KR100720026B1 - 아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체및 이를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 - Google Patents

아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체및 이를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 파골 세포의 생성 및 골 흡수활성을 억제하는 효과가 우수하므로 골다공증을 포함하는 다양한 대사성 골 질환의 예방 및 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
Figure 112005033103537-pat00001
상기 화학식에서,
A는 N 또는 CH이고;
X는 수소 또는 할로겐이고;
Y는 수소, 할로겐 또는 CF3이고;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 헤테로아릴이거나 -(CH2)n-NR1R2이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1~8 알킬, C1~8 할로알킬, 하이드록시, C2~8 알케닐, C2~4 알키닐, C3~8 사이클로알킬, C3~8 사이클로알킬 C1~4 알킬, C1~4 알콕시 C1~4 알킬, C3~8 사이클로알콕시 C1~4 알킬, C1~8 알킬설포닐, 하나 이상의 N, O 또는 S-함유 C2~7 헤테로사이클릴 C1~4 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이거나, 함께 인접 질소와 융합하여 헤테로사이클을 형성한다.

Description

아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체 및 이를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물{ALPHA-ARYLMETHOXYACRYLATE DERIVATIVES HAVING AMINO SUBSTITUENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION AND TREATING OF METABOLIC BONE DISEASES CONTAINING THE SAME}
도 1a 및 도 1b는 난소 절제술로 골다공증을 유도한 번식을 마친 백서에 실시예 42의 화합물을 각각 피하주사 및 경구투여하여, 절제 전 및, 절제 후 2, 4, 6 및 8주의 골밀도를 나타낸 것이다.
본 발명은 아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체, 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
대사성 골 질환 중 가장 흔한 골다공증은 뼈 속의 단백질, 칼슘 및 인 등이 빠져나가면서 뼈에 구멍이 생겨 뼈가 마치 바람든 무처럼 되어 가벼운 충격에도 쉽게 골절될 수 있는 질환을 말한다. 골다공증은 남녀노소를 가리지 않지만 특히 폐경 여성에게 많이 발생하며 연령이 증가함에 따라 발생 빈도도 높아진다. 최근에는 전세계적인 노령화로 인해 골다공증 환자가 기하급수적으로 늘어나는 추세이므로, 골다공증의 예방 및 치료에 효과적인 약제의 개발이 요구되고 있다.
이러한 골다공증의 치료에 대한 연구로는 골절의 위험을 감소시키기 위해 뼈의 질량을 유지 또는 증가시키거나, 뼈의 재흡수 속도를 감소시켜 뼈 형성 속도를 증가시키는 쪽으로 진행되고 있다. 이중, 뼈의 재흡수를 막기 위한 방법에는 인터그린 αvβ3 대항제(antagonist), 카텝신(cathepsin) K 억제제 및 OPG/RANKL/RANK 시스템 억제제를 사용하는 방법이 연구되고 있고, 뼈 형성을 증가시키는 방법으로는 골다공증의 치료제로서 부갑상선(parathyroid) 호르몬 추출제가 활발히 연구되고 있으며, 예를 들면 부갑상선 호르몬 생성물, 선택적인 남성호르몬 리셉터 조절제(selective androgen receptor modulators(SARMs)), 성장 호르몬 분비 촉진제(secretagogues), 인슐린 유사(insulin-like) 성장 요소, 프로티오좀(proteosome) 억제제 및 스타틴(statins) 등이 있다.
뼈 손실을 늦추는 기존의 치료법으로는 에스트로겐, 비스포스포네이트, 칼시토닌 및 라록시펜 등의 화합물 투여가 일반적이나, 장기간 투여에 따른 부작용의 문제점이 있으며, 또한 파골세포의 형성과 관련된 것이 아닌 성숙한 파골세포의 활성과 연관되어 있으므로, 예를 들면, 에스트로겐의 경우 파골 세포의 세포사멸 (apoptosis)을 유도하거나, 칼시토닌의 경우 파골 세포가 뼈의 표면으로부터 수축되고 떨어지도록 야기하거나(Hughes et al., Nat. Med. 2:1132-1136, 1996; Jilka et al., Exp. Hematol. 23:500-506, 1995), 비스포스포네이트의 경우 파골 세포의 활성을 감소시키고 형태를 변형시켜 결과적으로 세포사멸을 증가시키는 문제점이 있다(Parfitt 등, J. Bone Miner Res., 11, 150-159, 1996; Suzuki 등, Endocrinology, 137, 4685-4690, 1996).
현재 사용 중인 골다공증 치료제 화합물은 비스포스포네이트 제제, 호르몬 제제, 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제 및 칼슘 제제 등이 있다. 이 중, 비스포스포네이트 제제는 골다공증 치료제 시장에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는데, 현재 시판되거나 임상시험 중에 있는 알렌드로네이트(머크사), 리사드로네이트(호프만 라록사), 졸레드로네이트(노바티스사, 유럽 특허 제275,821호), 이반드로네이트(호프만 라록사, 미국 특허 제4,942,157호) 및 미노드로네이트(야마노우치사, EP 354,806호) 등이 이에 포함된다. 이들 약제는 주로 경구용으로 시판되고 있는데, 위장 막의 흡수율이 10％ 이하로 저조하며, 식도염을 유발하는 부작용을 예방하기 위해 식전에 반드시 다량의 물과 함께 복용하고 복용 후 생활 자세에 주의를 기울여야 하는 불편함을 감수해야 한다.
한편, 호르몬 제제로 라록시펜(릴리사), 드롤록시펜(화이자사, EP 특허 제54168호), 라소폭시펜(화이자사, WO 97-16434호), FC-1271(호모스 메디칼사와 오리온사, WO 96-7402호), TES-424(리간드사와 웨이어스사, 미국 특허 제5,948,775호) 등이 시판 중이거나 임상시험 중에 있으나, 유방암 및 자궁암의 길항작용으로 장기 복용이 요구되어지는 골다공증 치료제로써는 사용상의 제한이 따른다. 또한, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가이면서 투여방법이 까다로우며, 칼슘 제제는 부작용은 적지만 골다공증의 치료보다는 예방에 국한된다는 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 효능 및 낮은 부작용을 나타내는 대사성 골 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 활성 성분으로 하기 화학식 1의 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체, 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 이를 포함하는, 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112005033103537-pat00002
상기 화학식에서,
A는 N 또는 CH이고;
X는 수소 또는 할로겐이고;
Y는 수소, 할로겐 또는 CF3이고;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 헤테로아릴이거나 -(CH2)n-NR1R2이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1~8 알킬, C1~8 할로알킬, 하이드록시, C2~8 알케닐, C2~4 알키닐, C3~8 사이클로알킬, C3~8 사이클로알킬 C1~4 알킬, C1~4 알콕시 C1~4 알킬, C3~8 사이클로알콕시 C1~4 알킬, C1~8 알킬설폰일, 하나 이상의 N, O 또는 S-함유 C2~7 헤테로사이클릴 C1~4 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이거나, 함께 인접한 질소와 함께 융합하여 헤테로사이클을 형성한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상기 화학식 1에서 질소-함유 헤테로아릴에는 5- 및 6-원 복소환식 그룹 및 이종의 방향족환 시스템이 포함되며, 특히 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀리놀 및 퀴나졸리놀 등이 포함된다.
또한, 상기 화학식 1의 아릴에는 페닐 및 나프틸이 포함된다
상기 화학식 1의 아릴 또는 헤테로아릴의 치환체로는 하나 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, C1~6 할로알킬, C1~6 할로알켄일, 하이드록시, C1~8 알킬, C2~8 알켄일, C2~4 알킨일, C3~8 사이클로알킬, C1~8 알콕시, C1~4 알콕시 C1~4 알킬, C3~8 사이클로알킬 C1~4 알킬, C1~4 다이알콕시 C1~4 알킬 (특히 다이메톡시메틸, 다이에톡시메틸), C2~8 알켄일옥시, C2~4 알킨일옥시, C3~8 사이클로알킬 C1~4 알콕시, 하이드록시 C1~4 알킬, C1~4 아실옥시, C1~4 알킬카보닐, C1~4 알킬카보닐옥시, C3~8 사이클로알킬카보닐옥시, C1~4 알콕시카보닐, C1~4 디알킬아미노 및 SO2NR3R4(여기서 R3와 R4는 독립적으로 수소 또는 C1~6 알킬임) 등이 포함된다.
아울러, 상기 화학식 1에서 N, O 또는 S를 포함하는 헤테로사이클에는 C2~7 헤테로사이클로 모포리닐, 티오모포리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, 피롤리도닐, 피페리도닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리디노닐, 이미다졸리디노닐 및 이미다졸로닐 등이 포함된다.
상기 화학식 1에서, 바람직한 X는 수소, 불소 또는 염소이고; 바람직한 Y는 수소 또는 불소이고; 바람직한 Z는 -(CH2)n-NR1R2이며, 이때 n은 0 또는 1이고, 바람직한 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1~8 알킬, C3~8 사이클로알킬, C3~8 사이클로알킬 C1~4 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이거나, 함께 인접 질소와 융합 하여 모포리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, 피롤리도닐, 피페리도닐, 옥사졸리디놀, 티오졸리디놀, 또는 이미다졸리디놀 등의 헤테로아릴을 형성하는 것이다.
또한, 화학식 1의 화합물의 구체적인 예로는
1) (E)-메틸 2-[2-((3-모포리노페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
2) (E)-메틸 2-[2-((3-모포리노페녹시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
3) (E)-메틸 2-[2-((3-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
4) (E)-메틸 2-[2-((4-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
5) (E)-메틸 2-[2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
6) (E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
7) (E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸-N-메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
8) (E)-메틸 2-[2-((4-(N-사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
9) (E)-메틸 2-[2-((4-(N-사이클로프로필메틸-N-메틸아미노)-2-플루오로페녹 시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
10) (E)-메틸 2-[2-((3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
11) (E)-메틸 2-[2-((2-플루오로-4-모포리노페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
12) (E)-메틸 2-[2-((3-(모포리노메틸)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
13) (E)-메틸 2-[2-((3-(N-메틸-N-페닐아미노)페녹시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
14) (E)-메틸 2-[2-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
15) (E)-메틸 2-[2-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
16) (E)-메틸 2-[2-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
17) (E)-메틸 2-[2-((5-(모포리노)피리딘-2-일옥시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
18) (E)-메틸 2-[2-((6-(모포리노)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 등이 포함된다.
본 발명의 조성물에는 상기 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 이때, 생리학적으로 허용 가능한 염이란 약학적으로 허용 가능한 모든 염, 예컨대 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 아민염, 산 부가염 또는 수화물 염 등을 의미하며, 비독성 및 수용성인 것이 바람직하다.
그러한 염으로는 칼륨 또는 나트륨 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄염; 테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 다이메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌 또는 N-메틸-D-글루카민과 같은 아민의 염; 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염; 아세트산염, 유산염, 주석산염, 안식향산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염 등이 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 그 염은 공지의 방법에 의해 용매화물로 변환될 수 있으며, 이 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
이러한 용매화물은 비독성 및 수용성인 것이 바람직하며, 물 및 알코올계 용매(특히, 에탄올 등)와 같은 용매화물이 적당하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 통상적인 친핵치환반응으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 염기존재 하에 화합물 2와 페놀 또 는 하이드록시 헤테로아릴 화합물인 화합물 3을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112005033103537-pat00003
상기 반응식에서, A, X, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에서 출발물질로 사용된 화합물 2는 본 출원인의 대한민국 특허출원 제2004-46644호, 및 유럽특허 제278,595호에 기재된 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있으며, 또다른 출발물질인 화합물 3은 통상적인 방법, 예를 들면 문헌 [Hassen, J. 등, Chemical Review, 102, 1359, 2002]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 특히, 화합물 3 중 Z가 -NR1R2인 경우(화합물 3a)에는, 하기 반응식 2에서와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005033103537-pat00004
상기 식에서, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고; L은 할로겐 또는 OSO2CF3이고; PG는 메틸, 벤질 또는 트리알킬실릴(예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 t-부틸디메틸실릴)이다.
즉, 화학식 3a의 화합물은 문헌 [Smith, M. B. 등, Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley & Sons 사, 850-893, 2001]에 기재된 통상적인 화학적 결합방법에 따라 화학식 4의 화합물과 아민을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻은 후, 문헌 [Greene, T. W. 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons 사, 23-148, 1999]에 기재된 통상적인 방법에 따라 화학식 5의 화합물을 탈보호시켜 제조할 수 있다.
상기에서, 화합물 4의 아민화 반응은 팔라듐 촉매와 적절한 염기 및 포스핀 리간드 존재 하에 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 이때, 팔라듐 촉매는 특별히 제한되지는 않으나 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 팔라듐(Ⅱ) 브로마이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 테트라키스(트리페닐포스 핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 중에서 선택하는 것이 바람직하고, 포스핀 리간드 또한 특별히 제한되지는 않으나 라세미체 또는 비라세미체의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 트리-O-톨릴포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 비스[(2-디페닐포스피노)페닐]에테르(DPEphos), 2-디사이클로헥실포스파닐-2'-디메틸아미노비페닐, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 및 9,9-디메틸-4,6-비스(디페닐포스피노)잔텐(xanthaphos) 중에서 선택하는 것이 바람직하며, 이때 팔라듐과 리간드는 통상적인 촉매량 범위로, 바람직하게는 각각 화합물 4의 0.1 내지 10몰％ 범위로 사용될 수 있다.
또한, 염기로는 나트륨 t-부톡사이드(t-BuONa) 혹은 무기염(예: K2CO3, Na2CO3, K2PO4 또는 Cs2CO3)을 사용할 수 있으며, 일반적으로 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체 하에 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매 중에서 80 내지 150℃의 승온 조건에서 3분 내지 30분 동안 수행할 수 있다.
화합물 4가 A가 질소이고 L이 피리딘의 6번 위치에서 치환된 화합물인 경우, 2차 아민(바람직하게는 모포린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, N-메틸피페라진)과의 아민화반응은 팔라듐 촉매 없이 수행될 수 있으며, 이때 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체 하에, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 테트라하이드로퓨란 등의 불활성 용매 중에서, 또는 아민 자체를 용매로 사용하여 100 내지 180℃의 승온 하에서 3분 내지 30분 동안 수행될 수 있다.
상기 반응들에서 승온공정은 전통적인 오일배스를 사용하여 수행할 수 있으며, 특히 통상적인 마이크로파(microwave)를 이용하여 수행할 수 있다.
또한, 화합물 5는, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 니트로 화합물인 화합물 6을 통상적인 방법에 따라 환원시켜 화합물 7을 제조한 후, 이를 R1-L과 알킬화 반응시켜 알킬이 하나 또는 두개가 치환된 화합물로 각각 분리하여 제조할 수 있다. 이때, 알킬이 하나 치환된 화합물은 다시 R2-L과 알킬화 반응시켜 화합물 5를 제조할 수 있다.
아울러, 화합물 3에서 Z가 -CH2-NR1R2인 경우(화합물 3b)에는, 하기 반응식 3에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005033103537-pat00005
상기 식에서, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
즉, 화합물 3b는 알데하이드 화합물인 화합물 8을 통상적인 방법에 따라 아민화시켜 제조할 수 있으며, 이때 아민화반응은 환원제 존재 하에 불활성 용매 중 에서 수행될 수 있다. 상기에서 사용되는 환원제는 특별히 제한되지는 않으나, 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4), 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 중 Z가 -NR1R2인 경우(화학식 1a)에는, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 통상적인 환원적 아민화반응 및 알킬화반응에 의해서도 제조될 수 있다.
Figure 112005033103537-pat00006
상기 반응식에서, A, X, Y, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
아울러, 화학식 1에서 Z가 -CH2-NR1R2인 경우(화학식 1b)에는, 하기 반응식 5에 나타낸 방법으로도 제조될 수 있다.
Figure 112005033103537-pat00007
상기 반응식에서, A, X, Y, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 골다공증 예방 및 치료용 약학 조성물에 사용된다. 상기 담체로는 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활탁제 또는 향미제 등이 있으며, 이러한 약학 조성물을 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 액제, 또는 비경구 투여용 제제와 같은 단위투여형 또는 수회 투여형 약제학적 제제로 제형화할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여 또는 경구 투여할 수 있으며, 하루를 기준으로 비경구 투여의 경우 0.5 내지 5 ㎎/㎏체중, 바람직하게는 1 내지 4 ㎎/㎏체중의 양으로, 경구 투여의 경우 5 내지 50 ㎎/㎏체중, 바람직하게는 10 내지 40 ㎎/㎏체중의 양으로 한번 이상 나누어 투여할 수 있다. 환자에 대한 투여 용량은 각 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 포함하는, 골다공증을 예방 또는 치료하기 위한 기능성 식품 또는 음료 조성물을 제공한다. 상기 효과를 나타내기 위하여 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어 각종 식품류, 육류, 음료수, 초콜렛, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 알코올 음료, 비타민 복합제 및 그 밖의 건강보조식품류 등이 있으나, 이에 한정 되는 것은 아니다.
상기 기능성 식품 또는 음료는 식품 제조 시 화학식 1의 화합물을 원료 물질에 첨가하거나 조리된 식품에 적절히 혼합하여 상기한 기능성 식품 또는 음료를 제조할 수 있으며, 이 경우 최종적으로 제조된 식품 또는 음료 중의 화학식 I의 화합물의 함량은 0.1 내지 80중량％ 범위이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: ( E )-메틸 2-[2-((3-모포리노페녹시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트 (화합물 번호: 40)의 합성
Figure 112005033103537-pat00008
<단계 1>
방법 1
1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠 526 ㎎(2.0 mmol), 모포린 209 ㎕(2.4 mmol), 나트륨 t-부톡사이드 283 ㎎(2.8 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라튬(0) 9 ㎎(0.005 mmol) 및 (±)-BINAP 19 ㎎(0.015 mmol)을 순서대로 플라스크에 넣은 후, 여기에 톨루엔 5 ㎖을 가하여 80℃에서 20시간 동안 교반반응 시켰다. 이를 상온으로 식힌 후 에틸아세테이트 20 ㎖를 가하고 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 반응 혼합액을 감압농축한 후, 수득된 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 30％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 4-(3-(벤질옥시)페닐)모포린 430 ㎎(수율 80％)을 제조하였다.
방법 2
플라스크 내에서 교반반응 시키는 대신 밀폐된 마이크로파(microwave) 반응용기 내에서 120℃에서 10분 동안 마이크로파 반응을 수행함을 제외하고, 상기 방법 1의 공정을 반복하여 4-(3-(벤질옥시)페닐)모포린 450 ㎎(수율 85％)를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.32 (m, 5H), 7.18 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.55-6.53 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.84 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.14 (t, 4H, J = 4.9 Hz).
<단계 2>
상기 단계 1에서 얻어진 4-(3-(벤질옥시)페닐)모포린 400 ㎎(1.4 mmol)을 메탄올 10 ㎖ 및 에틸아세테이트 5 ㎖의 혼합용액에 녹인 후, 여기에 10％ 팔라듐/탄소 32 ㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소화반응기에 장착시켜 30 내지 40 psi에서 36시간 동안 반응시킨 다음, 셀라이트를 이용하여 여과한 후 감압농축하였으며, 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 분리하여 고체상태의 3-모포리노페놀 240 ㎎(수율 80％)을 제조하였다.
녹는점: 116-118℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.40-6.32 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.85 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.15 (t, 4H, J = 4.8 Hz);
MS (EI) M+ 계산치: 179.0946(C10H13NO2, 실측치: 179)
<단계 3>
(E)-메틸 2-(2-브로모메틸-4-클로로)페닐-3-메톡시아크릴레이트 58 ㎎(0.42 mmol)을 아세토니트릴 2 ㎖에 녹이고, 여기에 K2CO3 110 ㎎(0.84 mmol) 및 상기 단계 2에서 얻어진 3-모포리노페놀 50 ㎎(0.28 mmol)을 첨가한 후 가열하면서 15시간 동안 환류교반시켰다. 생성된 반응물을 감압증류하여 용매를 제거하였고, 여기에 에틸아세테이트 10 ㎖를 첨가한 후 물로 2회 세척하였으며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압농축 하였다. 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 20％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 오일형태의 (E)-메틸 2-[2-((3-모포리노페녹시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트 70 ㎎(수율 60％)을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.56-7.09 (m, 4H), 6.54-6.39 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.07-3.02 (m, 4H);
MS (EI) M+ 계산치: 417.1343 (C22H24ClNO5, 실측치: 417)
실시예 2: ( E )-메틸 2-[2-((3-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 (화합물 번호: 42)의 합성
Figure 112005033103537-pat00009
<단계 1>
3-아미노페놀 10.91 g(100 mmol)을 톨루엔 100 ㎖에 녹인 후, 여기에 탄산수소나트륨 18.5 g(220 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄 16.0 ㎖(110 mmol)을 가하여 가열하면서 17시간 동안 환류교반 시켰다. 생성된 반응물을 상온으로 식힌 후 에틸 아세테이트 100 ㎖ 및 물 100 ㎖을 가하였다. 그후, 분리된 물층은 에틸 아세테이트 100 ㎖로 2회 더 추출하였고, 추출된 유기층들을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 20％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 고체상태의 3-(피페리딘-1-일)페놀 12.9 g(수율 73％)을 제조하였다.
녹는점: 112-114℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.41 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.60 (s, 1H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 6H);
MS (EI) M+ 계산치: 177.1154(C10H15NO, 실측치: 177)
<단계 2>
(E)-메틸 2-(2-브로모메틸)페닐-3-메톡시아크릴레이트 96 ㎎(0.33 mmol)을 아세토니트릴 2 ㎖에 녹인 후, 여기에 K2CO3 58 ㎎(0.42 mmol) 및 상기 단계 1에서 얻어진 3-(피페리딘-1-일)페놀 50 ㎎(0.28 mmol)을 첨가하여 가열하면서 15시간 동안 환류교반시켰다. 생성된 반응물을 감압증류하여 용매를 제거하고, 여기에 에틸아세테이트 10 ㎖를 첨가한 후 물로 2회 세척하였으며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압농축 하였다. 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 20％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 흰색 고체의 (E)-메틸 2-[2-((3-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 56 ㎎(수율 52％)을 제조하였다.
녹는점: 64-66℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.53-7.06 (m, 5H), 6.55-6.34 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 6H);
MS (EI) M+ 계산치: 381.194(C23H27NO4, 실측치: 381(10, M+), 205 (11), 145(36), 43(100))
실시예 3: ( E )-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트(화합물 번호: 79) 및 ( E )-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸-N-메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트(화합물 번호: 80)의 합 성
Figure 112005033103537-pat00010
<단계 1>
(E)-메틸 2-(2-브로모메틸)페닐-3-메톡시아크릴레이트 1.2 g(3.6 mmol)을 아세토니트릴 20 ㎖에 녹인 후, 여기에 K2CO3 1.0 g(7.2 mmol) 및 2-플루오르-4-니트로페놀 0.57 g(3.6 mmol)을 첨가하여 가열하면서 15시간 동안 환류교반시켰다. 생성된 반응혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하였고, 에틸아세테이트 50 ㎖를 첨가한 후 물로 2회 세척하였으며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압농축 하였다. 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 30％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 흰색 고체의 (E)-메틸 2-[2-((2-플루오르-4-니트로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 1.07 g(수율 82％)을 제조하였다.
<단계 2>
상기 단계 1에서 얻어진 (E)-메틸 2-[2-((2-플루오르-4-니트로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 1.0 g(2.7 mmol)을 메탄올 5 ㎖ 및 에틸아세테이트 5 ㎖의 혼합용액에 녹인 후 여기에 10％ 팔라듐/탄소 200 ㎎을 첨가하였다. 이 혼합물에 수소 풍선을 장착시켜 상온에서 18시간 교반하였으며, 생성된 반응혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과한 후 감압농축하였다. 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 40％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 (E)-메틸 2-[2-((2-플루오르-4-아미노페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 0.84 g(수율 92％)을 제조하였다.
<단계 3>
상기 단계 2에서 얻어진 (E)-메틸 2-[2-((2-플루오르-4-아미노페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 150 ㎎(0.45 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2 ㎖에 녹인 후, 여기에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 134 ㎎(0.63 mmol) 및 이소부틸알데하이드 41 ㎕(0.45 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반한 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 반응을 완결시켰으며, 분리된 두 층 중 물층을 메틸렌 클로라이드 10 ㎖로 2회 더 추출하였다. 추출된 유기층들을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축 하였으며, 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 20％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 오일상태의 ( E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸아미노)2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 103 ㎎(수율 60％)을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.38-6.21 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (bs, 1H), 2.83 (d, J = 6.6, 2H), 1.88- 1.79 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 6H).
<단계 4>
상기 단계 3에서 얻어진 (E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸아미노)2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 70 ㎎(0.18 mmol)을 메틸렌 클로라이드 1.5 ㎖에 녹인 후, 여기에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 57 ㎎(0.27 mmol) 및 포름알데하이드 30 ㎕(0.40 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 22시간 교반하고 탄산수소나트륨 포화용액으로 반응을 완결시킨 다음, 분리된 두 층 중 물층은 메틸렌 클로라이드 10 ㎖로 2회 더 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압농축 하였으며, 수득된 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 20％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 오일상태의 ( E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸-N-메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 50 ㎎(수율 73％)를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.45-6.23 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (d, J = 7.2, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 6H).
실시예 4: ( E )-메틸 2-[2-((3-(모포리노메틸)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레 이트(화합물 번호: 58)
Figure 112005033103537-pat00011
<단계 1>
(E)-메틸 2-(2-브로모메틸)페닐-3-메톡시아크릴레이트 1.2 g(4.0 mmol)을 아세토니트릴 20 ㎖에 녹이고, 여기에 K2CO3 1.11 g(8.0 mmol) 및 3-하이드록시벤즈알데하이드 0.59 g(4.8 mmol)을 가한 후 가열하면서 15시간 동안 환류교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트 50 ㎖를 첨가하였으며, 이를 물로 2회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압농축하였다. 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피로 분리하여 흰색 고체의 (E)-메틸 2-[2-((3-포밀페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 0.98 g(수율 75％)를 제조하였다.
<단계 2>
상기 단계 1에서 얻어진 ( E)-메틸 2-[2-((3-포밀페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 326 ㎎(1.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 5.0 ㎖에 녹인 후 여기에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 297 ㎎(1.4 mmol) 및 모포린 87 ㎕ (1.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 후 탄산수소 나트륨 포화용액으로 반응을 완결시켰으며, 분리된 두 층 중 물층은 메틸렌 클로라이드 20 ㎖로 2회 더 추출하였다. 추출된 유기층들을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축 하였으며, 수득된 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 3％ 메탄올/클로로포름)로 분리하여 오일상태의 (E)-메틸 2-[2-((3-(모포리노메틸)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 385 ㎎(수율 97％)를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.80-6.79 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H)
실시예 5: ( E )-메틸 2-[2-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트(화합물 번호: 69)
Figure 112005033103537-pat00012
<단계 1>
방법 1
건조시킨 마이크로파 반응용기에 2-(벤질옥시)-6-브로모피리딘 526 ㎎(2.0 mmol) 및 피롤리딘 1.70 ㎖(20 mmol)을 넣고 마이크로파(microwave)를 이용하여 150℃에서 10분 동안 반응시켰다. 생성된 반응액을 물 20 ㎖과 혼합한 후 에틸아세테이트 100 ㎖로 2회 추출하였으며, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 용매를 감압 제거한 다음 실리카 젤 관 크로마토그라피(10％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(벤질옥시)-6-(피롤리딘-1-일)피리딘 485 ㎎(수율 95％)을 얻었다.
방법 2
건조시킨 마이크로파 반응용기에 아르곤가스를 통과시키면서 2-(벤질옥시)-6-브로모피리딘 526 ㎎(2.0 mmol), 피롤리딘 200 ㎕(2.4 mmol), 나트륨 t-부톡사이드 283 ㎎(2.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐(0) 9 ㎎(0.005 mmol, 0.5 mol％ of Pd), (±)-BINAP 19 ㎎(0.015 mmol, 1.5mol％) 및 톨루엔 3 ㎖을 넣고 교반시킨 후 마이크로파를 이용하여 120℃에서 10분 동안 반응시켰다. 반응액을 에틸아세테이트 20 ㎖로 희석하고 셀라이트층을 통과하여 여과하였으며, 그 후 용매를 감압 제거하고 실리카 젤 관 크로마토그라피(10％ 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(벤질옥시)-6-(피롤리딘-1-일)피리딘 470 ㎎(수율 92％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.23 (m, 6H), 6.03-5.99 (m, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H);
MS (EI) M+ 계산치: 164.095(C9H12N2O 실측치: 254(23, M+), 163(52), 91(100), 70(40), 65(40))
<단계 2>
상기 단계 1에서 얻은 2-(벤질옥시)-6-(피롤리딘-1-일)피리딘 450 ㎎(1.7 mmol)을 메탄올 5 ㎖ 및 에틸아세테이트 5 ㎖의 혼합용액에 녹인 후 여기에 10％ 팔라듐/탄소 30 ㎎을 첨가하였다. 이 혼합물에 수소 풍선을 장착시킨 후 상온에서 18시간 교반시켰으며, 생성된 반응혼합물은 셀라이트를 이용하여 여과한 후 감압농축하였다. 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 50％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-올 260 ㎎(수율 92％)을 얻었다.
녹는점: 154-158 ℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (td, 1H, J = 8.7, 0.8 Hz), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.45- 3.39 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H);
MS (EI) M+ 계산치: 164.095 (C9H12N2O, 실측치: 164 (52, M+), 135 (45), 70 (85), 66 (28), 43 (100))
<단계 3>
건조시킨 반응용기에 K2CO3 63 ㎎(0.46 mmol) 및 상기 단계 2에서 얻어진 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-올 50 ㎎(0.30mmol)을 아세토니트릴 4 ㎖에 가하여 20분 동안 교반시킨 후, 여기에 (E)-메틸 2-(2-(브로모메틸)페닐)-3-메톡시아크릴레이트 104 ㎎ (0.36mmol)을 첨가하여 16시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 반응혼합물을 냉각시킨 후 감압증류하여 용매를 제거하였고, 여기에 에틸아세테이트 10 ㎖을 가한 후 물로 2회 세척하였으며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압농축 하였다. 얻어진 농축액을 관 크로마토그라피(컬럼: 실리카젤, 용출액: 30％ 에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 ( E)-메틸 2-[2-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 70 ㎎(수율 64％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.56-7.13 (m, 5H), 5.97-5.25 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43- 3.36 (m, 4H), 2.04-1.92 (m, 4H);
MS (EI) M+ 계산치: 368.1736(C21H24N2O4, 실측치: 368 (31, M+), 205 (44), 163 (46), 145 (100), 103 (36), 40 (74))
상기 실시예 1 내지 5 중에서 선택된 공정과 유사하게 수행하여 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체들을 제조하였으며, 제조된 대표적인 화합물들의 수소-핵 자기공명 스펙트럼 및 질량분석 데이터 결과를 하기 표 1a 내지 표 1n에 나타내었다.
Figure 112005033103537-pat00013
Figure 112005033103537-pat00014
Figure 112005033103537-pat00015
Figure 112005033103537-pat00016
Figure 112005033103537-pat00017
Figure 112005033103537-pat00018
Figure 112005033103537-pat00019
Figure 112005033103537-pat00020
Figure 112005033103537-pat00021
Figure 112005033103537-pat00022
Figure 112005033103537-pat00023
Figure 112005033103537-pat00024
Figure 112005033103537-pat00025
Figure 112005033103537-pat00026
실험예 1: 파골세포 생성에 대한 억제작용
상기 실시예에서 합성한 아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체들을 이용하여 파골세포의 성장 및 활성에 대한 억제작용을 확인하였다.
<1-1> 파골 전구세포의 순수분리 및 성숙한 파골세포로의 분화 유도
마우스로부터 파골 전구세포를 포함한다고 알려진 골수를 분리하기 위해 7 내지 9주된 웅성 마우스를 경부염전으로 희생시킨 후, 대퇴골 및 경골을 무균적으로 적출하였다. 적출된 뼈의 연조직을 제거하고 장골의 양끝을 절단한 다음, 26G 주사침으로 절단된 한쪽 끝의 골수강에 0.1％ 콜라게네이즈(collagenase)(Gibco), 0.05％ 트립신 및 0.5 mM EDTA(Gibco)가 포함된 효소용액 1 ㎖을 주사하여 골수를 꺼냈다. 이를 30분간 교반한 후 침전된 골수세포를 모아 10％ FBS(fetal bovine serum)가 포함된 α-MEM 배지에서 24시간 동안 전배양한 후 미부착 세포들을 회수하였다. 파골세포의 전구세포가 되는 미부착세포를 웰(well)당 2×105개의 세포가 되도록 분주하였으며, 20 ng/㎖ 마크로파지-콜로니 자극 인자(macrophage-colony stimulating factor; M-CSF, Peprotech, USA), 30 ng/㎖ RANKL(Peprotech, USA) 및 0.1, 0.3, 1.0 및 3 μM 농도의 실시예 화합물을 포함하는 α-MEM 배지 조건에서 8일 동안 상기 세포를 배양하였다. 이때, 실시예의 화합물을 첨가하지 않는 것을 제외한 동일한 조건에서 세포를 대조군으로 배양하였다.
<1-2> 파골세포(TRAP(+)인 다핵세포)의 생성 억제 측정
세포배양 8일 후, 부착세포를 PBS로 세척한 다음 시트레이트-아세테이트-포름알데히드로 5분간 고정시켰다. 고정된 세포에, 나프톨 AS-BI 포스페이트, 패스트 가닛(fast Garnet) GBC 용액 및 7 mM 타트레이트 완충액(tartrate buffer, pH 5)을 함유하는 아세테이트 완충액(pH 5.0)을 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 배양하여 TRAP(tartrate-resistant acid phosphatase) 염색을 수행하였다. 염색 후, 표지효소인 TRAP에 양성을 나타내면서 핵이 3개 이상인 다핵세포들을 파골세포로 간주하여(Minkin, C., Calcif. Tissue Int. 34:285-290, 1982 참조), 대조군 대비 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 μM 농도에서의 본 발명의 대표적인 실시예 화합물들의 생성 억제율을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112005033103537-pat00027
실험예 2: 조골세포에 대한 세포 독성 확인
조골세포에 대한 상기 실시예 화합물들의 독성을 확인하기 위해, 96-웰 배양 플레이트에 웰 당 2×105 개의 사람 골육종 유래 세포주인 MG-63(ATCC No. CRL-1427) 세포를 분주한 후 실시예 화합물들을 0.1, 0.3, 1 및 3 μM로 처리하여 10％ FBS(fetal bovine serum)의 DMEM 배지 조건에서 48시간 동안 배양하였다. 이때, 배양이 끝나기 3시간 전에 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액(농도: 50 ㎍/㎖)을 웰당 50 ㎕씩 첨가하였으며, 배양이 끝난 후 상층액을 제거하고 0.04 N HCl의 아이소프로판올 100 ㎕를 첨가하여 상온에서 30분 동안 반응시켜 침전된 염색제를 녹였다. 550 ㎚에서 상기 플레이트의 흡광도를 측정하고, 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군 대비 백분율로 계산하여 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112005033103537-pat00028
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 대조군 대비 실시예의 화합물이 조골세포에 대해 세포독성을 거의 나타내지 않음을 확인하였다.
실험예 3: 임상적 효능 실험
<3-1> 난소절제술을 시행한 자성 백서의 골밀도 측정(대조군)
난소절제술(Ovariectomy)로 골다공증을 유도시킨 자성 백서의 골밀도에 본 발명에 따른 화합물 42가 어떠한 영향을 미치는지를 확인하였다.
구체적으로, 대조군으로 사육중인 백서의 복강에 케타민(Ketamin) HCl(케타라(Ketara), 10 ㎎/㎏체중) 및 2％ 자일라진(xylazine) HCl(루푼(Roupun) 0.15 ㎖/㎏체중) 혼합액을 투여하여 전신 마취시킨 후, 통상의 방법에 따라 제모 및 시술전 무균처리 (10％ 프로비돈-아이오다인 스크럽 후 70％ 알콜 소독)를 수행하였다. 백서 복측 중앙을 1 ㎝ 가량 절개한 뒤 횡격막 또는 간과 같은 주요 장기에 손상이 가해지지 않도록 주의하며 자궁을 따라 난소를 확인하였다. 봉합용 실로 난소를 결찰한 뒤 양측으로 난소 절제를 수행하였으며, 각 장기를 복강 내로 재위치시킨 후 봉합용 실로 층별 봉합하였다. 수술 후 감염방지를 위해 항생제 겐타마이신(0.088 ㎎/㎏체중)을 주사하였다.
상기 백서의 골밀도 변화를 확인하기 위해, XCT 540 리서치(Research) SA(Stratec, 독일)를 사용하여 수술 전, 및 수술 후 각 2주 간격으로 8주간 골밀도를 측정하였다. 구체적으로, 복셀(voxel) 크기는 0.1 ㎜×0.1 ㎜, 역치(threshold)값은 280 ㎎/㎠(해면골 측정) 및 500 ㎎/㎠(치밀골 측정)로 설정하여 스카우트 스캔(Scout scan)(10 ㎜/sec)으로 경골(Proximal tibia)의 측정위치를 정하였다. CT 스캔(7 ㎜/sec)을 이용하여 정해진 위치에서 3개의 슬라이스(slice)로 골밀도 값을 측정하였으며, 동일 위치에서 2회 이상 촬영하였다.
<3-2> 번식을 마친(retired breeder) 백서의 난소절제 후 골밀도 측정
350 g 내외의 번식을 마친 백서를 골라 상기 <3-1>에서 제시한 방법에 따라 난소절제술을 시행하였으며, 난소 절제 후 2일 후부터 8주 후까지 화합물 번호 42의 화합물을 0.5 및 1 ㎎/kg체중/일 조건으로 피하주사 하거나, 2.5 및 7.5 ㎎/㎏체중/일 조건으로 경구투여 하였다. 이때, 상기 쥐의 골밀도는 절제 전, 절제 후 2주, 4주, 6주 및 8주에 측정하였다.
그 결과, 도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 난소절제 후 화합물을 투여하지 않은 대조군에서는 8주 후 급격한 골밀도 감소(피하주사: 15.4％, 경구투여: 15.6％)를 나타내었으나, 실시예 42의 화합물을 피하주사 투여한 경우에는 5.0％(0.5 ㎎/kg) 및 6.7％(1 ㎎/kg), 그리고 경구투여한 경우에는 10.6％(2.5 ㎎/kg) 및 10.2％(7.5 ㎎/kg)의 완만한 감소를 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트계 화합물이 골밀도 변화, 즉 골 형성에 영향을 미치며 골다공증 예방 및 치료에 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 4: 약동력학 실험
<4-1> 시험관 내(in vitro) 약동력학 측정
사람 간의 마이크로좀(microsome)을 대상으로 화합물 번호 40, 42, 45, 48, 53, 69, 70 및 80의 화합물의 대사안정성을 확인하였다.
간 마이크로좀(1 ㎎/㎖)에 각각 10 μM의 상기 화합물들을 2시간 동안 반응시킨 결과, 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 49 내지 89％의 안정성을 나타냄을 확인하였다.
Figure 112005033103537-pat00029
따라서, 본 발명에 따른 아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트계 화합물은 대사안정성이 높은 물질임을 알 수 있다.
<4-2> 생체(자성 백서) 내 약동력학 측정
<4-2-1> 실시예 화합물의 투여 및 혈청 분리
250 g 내외의 자성백서를 대상으로, 에테르(ether) 마취 후 대퇴 정맥과 동맥에 카테터를 삽입하여 화합물 번호 42, 58 및 69의 화합물을 각각 5 ㎎/㎏체중으로 1분 동안 정맥 주사하였으며, 이때, 각 실험군 당 자성백서 5마리씩 투여하였다. 정맥주사 후 0, 5, 10, 15 및 30분, 및 1, 2, 4, 6, 9 및 12시간에 대퇴동맥을 통해 혈액을 각각 0.3 ㎖씩 취하였다. 이 혈액을 즉시 얼음 수조(ice bath)에 30분간 방치한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층인 혈청을 분석 전까지 -20℃ 냉동고에 보관하였다.
<4-2-2> 혈청 중 화합물의 농도 측정
시약은 머크사의 HPLC 등급의 메탄올 및 아세토니트릴을 사용하였으며, 기기는 HPLC 시스템(시마쥬 LC-10AD, 시마쥬(Shimadzu)사)을 사용하였다.
표준 용액 (Standard solution): 화합물 번호 42, 58 및 69의 화합물을 각각 HPLC 등급의 메탄올(머크사)로 1 ㎎/㎖이 되도록 녹여 표준 저장용액(stock solution)을 만들었다. 이를 다시 메탄올로 희석하여 40, 20, 10, 2, 1 및 0.5 ㎍/㎖의 표준 용액(standard solution)을 만들었다.
표준 검량 곡선 (Standard calibration curve): 검량(calibration) 농도는 0.05, 0.1, 0.2, 1, 2 및 4 ㎍/㎖로 작성하였다.
공 혈청 100 ㎕에 상기 표준용액을 각각 10 ㎕씩 첨가하여 10배 희석하였다. 여기에 각각 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하여 10분간 원심분리 후 상층액을 취하였다. 상층액 300 ㎕를 질소가스 하에 증발 건조시킨 후, 메탄올 50 ㎕를 가하여 재구성(reconstitution)한 다음, 이 중 20 ㎕을 각각 HPLC로 분석하여 표준 검량 곡선을 작성하였다. 이때, HPLC 분석은, 이동상은 메탄올/물(90/10(v/v)), 칼럼은 시미다쥬 ODS2(4.6×250 ㎜, 5 ㎛), 유속은 1.2 ㎖/분, 그리고 검출(detection)은 파장 240 ㎚에서의 흡광도로 수행하였다.
추출(extraction): 상기 <4-2-1>에서 분리한 각 혈청 100 ㎕를 1 ㎖ 마이크로튜브(microtube)에 분주한 후 메탄올 10 ㎕를 첨가하여 혼합시켰다. 여기에 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하고 10분간 원심분리하여 상층액을 취하였다. 상층액 300 ㎕를 질소가스 하에 증발 건조시킨 후, 메탄올 50 ㎕를 가하여 재구성(reconstitution)하였고, 이 중 20 ㎕을 상기의 분석방법에 따라 HPLC로 분석하였다.
화합물 번호 42의 화합물에 대한 표준 검량 곡선을 작성한 결과, y=15927x-127.9(r2=0.9997)의 좋은 직선성을 나타내었으며, 화합물 번호 58 및 69의 화합물도 r2=0.99 수준의 좋은 직선성을 갖는 표준 검량 곡선을 얻었다.
<4-2-3> 약동력학 파라미터 산출
투여 후 시간에 따른 혈청 중 평균농도를 세미로그 스케일(semilog scale)로 플롯(plot)한 후, 윈논린 프로그램(WinNonlin program)을 이용하여 비구획 오픈 모델(non-compartment open model)로 각각의 약동력학 파라미터를 산출하여 그 평균값을 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112005033103537-pat00030
그 결과, 상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 번호 42, 58 및 69의 화합물을 정맥 투여 시 소실 반감기가 모두 약 7 내지 11시간 정도로 약물로서 적절한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실험예 5: 생체 내 독성 실험
6주령된 20 g 내외의 특정병원체-부재(specific pathogen-free, SPF) 쥐를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 화합물 번호 42의 화합물을 10％ 폴록사머(Poloxamer)에 계단희석하여 10, 5 및 2.5 ㎎/㎖이 되게 하였으며, 실험군 당 10 마리씩 20 ㎖/㎏체중의 용량으로 1회 강제 경구투여하였다. 화합물 투여 후 2주간 동물의 폐사여부, 임상증상 및 체중변화를 관찰하였고, 혈액학적 및 혈액생화학적 검사를 시행하였으며, 부검하여 복강장기 및 흉강장기의 이상여부를 관찰하고 투여용량에 따른 동물의 사망률을 플롯하여 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112005033103537-pat00031
그 결과, 상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 수컷 및 암컷에서의 경구 투여시 LD50이 각각 117.49 ㎎/㎏체중 및 128.8 ㎎/㎏체중으로 약효를 나타내는 2.5 ㎎/㎏에 비해 약 50배 정도 높아 치료 지수(therapeutic index)가 작은 약물임을 확인하였다.
제제예: 약학 조성물의 제조
화합물 번호 42의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제조하였다.
화합물 번호 42의 화합물 200 ㎎
비타민 C 50 ㎎
락토스(담체) 150 ㎎
총 400 ㎎
상기 성분들을 잘 혼합하여 경질 젤라틴 캅셀에 400 ㎎씩 충전하였다.
본 발명의 약학 조성물들은 비타민 C 외에 건강에 유익한 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 일반조제법에 따라 정제, 과립제, 산제, 마이크로캅셀, 드링크제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 기타 액제 등 각종 경구용 제제로 제조할 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트계 화합물은 기존의 골다공증 치료제의 문제점을 극복하면서 세포 및 생체에 대한 독성이 없거나 매우 낮으며, 파골세포의 생성 및 흡수활성을 우수하게 억제하므로, 골다공증과 같은 대사성 골 질환의 예방 및 치료 뿐 아니라 성장기의 골 형성에도 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 1의 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 파골세포의 생성 및 흡수 활성 억제에 의한 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112006088634627-pat00032
    상기 화학식에서,
    A는 N 또는 CH이고;
    X는 수소 또는 할로겐이고;
    Y는 수소, 할로겐 또는 CF3이고;
    Z는 치환되거나 치환되지 않은 질소-함유 헤테로아릴이거나, -(CH2)n-NR1R2이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1~8 알킬, C1~8 할로알킬, 하이드록시, C2~8 알케닐, C2~4 알키닐, C3~8 사이클로알킬, C3~8 사이클로알킬 C1~4 알킬, C1~4 알콕시 C1~4 알킬, C3~8 사이클로알콕시 C1~4 알킬, C1~8 알킬설포닐, 하나 이상의 N, O 또는 S-함유 C2~7 헤테로사이클릴 C1~4 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이거나, 함께 인접 질소와 융합하여 헤테로사이클을 형성하며,
    이때, 상기 질소-함유 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀리놀 및 퀴나졸리놀 중에서 선택되고,
    상기 N, O 또는 S 함유 헤테로사이클릴은 C2~7 헤테로사이클로 모포리닐, 티오모포리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, 피롤리도닐, 피페리도닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리디노닐, 이미다졸리디노닐 및 이미다졸로닐 중에서 선택되며,
    상기 질소-함유 헤테로아릴 또는 페닐 또는 나프틸의 치환체는 하나 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, C1~6 할로알킬, C1~6 할로알켄일, 하이드록시, C1~8 알킬, C2-8 알켄일, C2~4 알킨일, C3~8 사이클로알킬, C1~8 알콕시, C1~4 알콕시 C1~4 알킬, C3~8 사이클로알킬 C1~4 알킬, C1~4 다이알콕시 C1~4 알킬, C2~8 알켄일옥시, C2~4 알킨일옥시, C3~8 사이클로알킬 C1~4 알콕시, 하이드록시 C1~4 알킬, C1~4 아실옥시, C1~4 알킬카보닐, C1~4 알킬카보닐옥시, C3~8 사이클로알킬카보닐옥시, C1~4 알콕시카보닐, C1~4 디알킬아미노 및 SO2NR3R4(여기서 R3와 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬임) 중에서 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    Z가 -(CH2)n-NR1R2 (이때, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다)임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    n이 0 또는 1임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이,
    (E)-메틸 2-[2-((3-모포리노페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-모포리노페녹시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이 트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸-N-메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(N-사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(N-사이클로프로필메틸-N-메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((2-플루오로-4-모포리노페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-(모포리노메틸)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-(N-메틸-N-페닐아미노)페녹시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레 이트;
    (E)-메틸 2-[2-((5-(모포리노)피리딘-2-일옥시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트; 및
    (E)-메틸 2-[2-((6-(모포리노)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트로 이루어진 군 중에서 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    대사성 골 질환이 골다공증, 다발성 골수종, 골화석증, 고칼슘혈증, 골경화증, 진주종, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 치주염, 농축이골증 및 파제트씨병 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    대사성 골 질환이 골다공증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. (E)-메틸 2-[2-((3-모포리노페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-모포리노페녹시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(N-이소부틸-N-메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(N-사이클로프로필메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((4-(N-사이클로프로필메틸-N-메틸아미노)-2-플루오로페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((2-플루오로-4-모포리노페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-(모포리노메틸)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-(N-메틸-N-페닐아미노)페녹시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트;
    (E)-메틸 2-[2-((5-(모포리노)피리딘-2-일옥시)메틸)-4-클로로페닐]-3-메톡시아크릴레이트; 및
    (E)-메틸 2-[2-((6-(모포리노)피리딘-2-일옥시)메틸)페닐]-3-메톡시아크릴레이트 중에서 선택된 메톡시아크릴레이트 유도체.
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KR20050121491A (ko) * 2004-06-22 2005-12-27 한국화학연구원 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체를 함유하는 대사성골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물

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