JP2019510780A - 癌治療用ｌｌｓ化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ベンズアミダゾール化合物、及び当該化合物をガレクチン−１インヒビターとして使用する方法を提供する。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月７日に出願された米国仮出願第６２／３５９６０４号明細書及び２０１６年４月４日に出願された第６２／３１８０８５号明細書の優先権を主張し、それぞれその全体であらゆる目的のために本明細書に援用する。
連邦支援の研究開発の下でなされた発明の権利に関する声明
本研究は国立癌研究所のＧｒａｎｔ ５Ｒ３３ＣＡ１６０１３２−０３による支援を受けた。連邦政府は本発明に一定の権利を有する。
ガレクチン−１（ｇａｌ−１）は、様々な細胞表面受容体上のβ−ガラクトシド基に結合する、やや遍在性の炭水化物結合タンパク質である。ガレクチン−１（ｇａｌ−１）は、細胞内に存在するか、又は細胞外空間に分泌され得る。前立腺癌を含むいくつかの癌において、ｇａｌ−１が腫瘍間質で極めて高いことが、しばしば見られる。腫瘍及び腫瘍を支持する結合組織によるｇａｌ−１発現の増加は、しばしば腫瘍の攻撃性及び転移性表現型の獲得と相関する、悪性進行の明確な徴候とみなされる（Ingrassia (2006) Curr.Med.Chem.13:3513; Rorive (2001) Glia 33:241; van den Brule (2001) J. Pathol.193:80）。ｇａｌ−１は、腫瘍形質転換、腫瘍細胞増殖、細胞凝集、接着、遊走、アポトーシス、及び免疫調節において重要な役割を果たすことが示されている。さらに、ｇａｌ−１は、患者の予後不良に関連しており、しばしば、長距離（転移）又は周囲の正常組織への腫瘍細胞の播種に関連する。Castronovoグループからの研究は、細胞周囲に蓄積するｇａｌ−１が、エフェクターＴ細胞の生存又は分極を調節する（Rubinstein (2004) Cancer Cell 5:241）活性化Ｔ細胞アポトーシス（van den Brule (2003) Lab.Investigation 83:377）を誘導することによって免疫学的遮蔽物として作用する可能性があることを示唆している。したがって、癌細胞生物学への直接的な関与に加えて、ｇａｌ−１はまた、腫瘍免疫エスケープの過程に直接関与している。ｇａｌ−１は、ＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２）の細胞表面保持を延長し、ＶＥＧＦ非依存性腫瘍血管新生を刺激する（Croci (2014) Cell 156:744）。ｇａｌ−１は、腫瘍免疫エスケープ及び転移をもたらすメカニズムを介して腫瘍の進行を促進する（Rubinstein, op. cit.; Banh (2011) Cancer Res.71:4423; Dalotto-Moreno (2013) Cancer Res.73: 1107）。興味深いことに、ｇａｌ−１は、低酸素状態（Bahn, op. cit.）によって制御され、ＥＣシグナリング（Hsieh (2008) Oncogene 27:3746）、ＶＥＧＦＲ輸送（D’Haene (2013) PloS One 8:e67029）、及び腫瘍血管新生（Thijssen (2006) PNAS USA 103:15975; Laderach (2013) Cancer Res.73:86; Mathieu (2012) J. Investigat.Dermat.132:2245）を制御する。したがって、ｇａｌ−１は、多数の異なるタイプの癌との戦いにおいて重要な治療標的を提供することができ得る。
ｇａｌ−１の腫瘍形成の役割は認められているので、研究者は、その機能を阻害する分子の同定に力を注いできた。今日までに報告された化合物のほとんどは、標準的な炭水化物結合部位を標的とする有機部分で修飾されたβ-ガラクトシド類似体、糖模倣物、ペプチド、又は炭水化物である。ほとんどの化合物は、ｇａｌ−１にかなり弱く結合し（Ｋｄ＞１００μＭ）、全てのガレクチン間のβ−ガラクトシド結合部位の保存された構造的相同性に主に起因して非特異的に結合する。さらに、生物学的利用能が低いため、これらの化合物のうちインビボで試験されているものは少ない。小分子は、血漿プロテアーゼ及びグリコシダーゼに対して耐性であるため、より良好な生体内曝露を有するはずである。
一実施形態において、本発明は、式Ｊの構造を有する化合物を与え、
式ＪのＡｒは、Ｃ６〜１２アリール又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、Ａｒは、０〜４個のＲ５基で置換されていることができる。Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていても良い。Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式ＩのＲ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又はＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記ヘテロアリールはＣ１〜６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、又はＣ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であることができる。あるいは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳであり得る０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記Ｃ３〜８-ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよい。各Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又はＣ６〜１２アリールであることができる。式ＩのＲ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、０〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよい。各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又は−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールであることができる。式ＩのＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであることができる。各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式Ｉの各Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式ＩのＲ７は、水素又は１〜４個のＲ７ａ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２アリールであることができる。各Ｒ７ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６ハロアルコキシであることができる。式ＩのＸ１は、Ｃ１〜６アルキレンであることができる。式ＩのＸ２は存在しないか、又はＣ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−であることができる。式Ｉの下付き文字ｎ及びｍは、独立して、０〜３の整数であることができる。式Ｉの化合物は、その薬剤的に許容できる塩及び異性体であることもできる。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物を与え、
式ＩのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていても良い。Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式ＩのＲ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又はＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記ヘテロアリールはＣ１〜６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、又はＣ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であることができる。あるいは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳであり得る０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよい。各Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又はＣ６〜１２アリールであることができる。式ＩのＲ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、０〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよい。各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又は−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールであることができる。式ＩのＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであることができる。各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式Ｉの各Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式ＩのＲ７は、水素又は１〜４個のＲ７ａ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２アリールであることができる。各Ｒ７ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６ハロアルコキシであることができる。式ＩのＸ１は、Ｃ１〜６アルキレンであることができる。式ＩのＸ２は存在しないか、又はＣ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−であることができる。式Ｉの下付き文字ｎ及びｍは、独立して、０〜３の整数であることができる。下付き文字ｑは０〜４の整数であることができる。式Ｉの化合物は、その薬剤的に許容できる塩及び異性体であることもできる。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明の化合物を製造するための合成スキームを示す。
免疫細胞化学（抗切断カスパーゼ３抗体）を用いてビーズ結合ＳＶＯＶ３卵巣癌細胞を染色するスクリーニング実験の顕微鏡写真の結果を示す。
ＬＬＳ２での治療により死滅した細胞のヨウ化プロピジウム染色を示す。
様々な濃度のビオチン化ＬＬＳ２で７２時間治療したＳＫＯＶ３細胞の細胞生存率アッセイを示す。
様々な癌細胞株由来の細胞を殺す可溶性ＬＬＳ２の能力を示す。
（ａ）ＬＬＳ２単独、ＰＴＸ単独、及びＬＬＳ２とＰＴＸの併用の細胞傷害性を示す。（ｂ）ＬＬＳ２とＰＴＸの併用の治療の併用指数（Ｃ．Ｉ．）を示す。Ｃ．Ｉ．＜０．９は相乗作用を示し、Ｃ．Ｉ．＝０．９〜１．１０は相加的相互作用を示し、Ｃ．Ｉ．＞１．１は拮抗作用を示す。（ｃ）種々の濃度でのＬＬＳ２によるＰＴＸの抗癌効果の増強を示す。（ｄ）ＳＫＯＶ３細胞における併用治療後のアポトーシスの増加を示す。
（ａ）異種移植腫瘍を示す。（ｂ）腫瘍増殖曲線を示す。（ｃ）接種を受けたヌードマウスにおける異種移植片の腫瘍重量を示す。（ｄ）ヌードマウスの体重を示す。簡潔には、２．５×１０６個のＳＫＯＶ３細胞を、雌の先天性胸腺欠損ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの背側側腹部の右側に皮下注射した。腫瘍を約１００ｍｍ３まで増殖させた。次に、マウスを無作為に対照群と治療群に分けた（ｎ＝５）。マウスは、５日間連続して毎日静脈内投与を受けた。
（ａ）ＬＣ ＭＳ／ＭＳによるガレクチン−１としてのプルダウンアッセイからの溶出タンパク質の同定を示す。（ｂ）抗ガレクチン−１ Ａｂ（１：ブランクビーズ、２：ＬＬＳ２−ｂｅａｓｄ、３：小分子ビーズ対照）を用いたイムノブロット解析を用いたＬＣ ＭＳ／ＭＳ結果の検証を示す。（ｃ）ＬＬＳ２がガレクチン−１と共局在することを明らかにする免疫染色結果を示す（ＳＫＯＶ３、Ａ５４９、ＰＣ３、及びＸＰＡ３細胞をビオチン化ＬＬＳ２（緑色）、Ｇａｌ−１抗体（赤色）によって染色し、核をＤＡＰＩ（青色）で染色した）。（ｄ）ＬＬＳ２がガレクチン−１ダイマーの界面に結合することを示すコンピュータモデリングを示す。（ＬＬＳ２から３．５オングストローム以内の残留物が示されている。スケールバー：５０μｍ。）
（ａ）ガレクチン−１とＨ−Ｒａｓの共局在を示す。（ｂ）ＥＧＦによって活性化されると、Ｈ−Ｒａｓは原形質膜に部分的に輸送され、Ｅｒｋ経路の活性化をもたらす。ＬＬＳ２（２５μＭ）での１５分間の治療後、膜局在化Ｈ−Ｒａｓの損失があった。なお、細胞内Ｈ−Ｒａｓは、ＬＬＳ２治療の３０分後に増強された。（ｃ）緩衝液（−）又はＬＬＳ２（＋）で治療した後のイムノブロット解析による膜結合性Ｈ−Ｒａｓ（活性型）の定量を示し、ＬＬＳ２が膜結合性Ｈ−Ｒａｓのレベルを低下させることができることが示された。（ｄ）ＬＬＳ２はまた、ＥＧＦ刺激Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ）を誤った場所へと局在化させたが、Ｎ−Ｒａｓ（Ｑ６１Ｄ）ではそのようなことはなかった。（ｆ）ホスホ−Ｍｅｋ及びホスホ−Ｅｒｋは、ＬＬＳ２で２時間治療した後にダウンレギュレートされた。
（Ａ）（ａ）ＰＣ３馴化培地（ＣＭ）、（ｂ）ＰＣ３ ＣＭ＋ＬＬＳ２（１０μＭ）、（ｃ）ガレクチン−１（１μＭ）、及び（ｄ）ガレクチン−１（１μＭ）＋ＬＬＳ２（１０μＭ）を用いてMatrigelコートプレート上で培養したＨＵＶＥＣを示す。（Ｂ）位相差顕微鏡下で２４時間培養した後の分岐節の数を定量することによって判定される管形成を示す。
本発明の化合物での治療に応答した異種移植腫瘍増殖の阻害を示す。
（ａ）ＬＬＳ３０（２５μＭ）は、ＭＰＮＳＴ細胞上のＭＥＫ／ＥＲＫ経路を抑制することを示す。（ｂ）ＬＬＳ３０はＭＰＮＳＴ細胞に死をもたらすことを示す。
Enzalutamide（上パネル）又はDocetaxel（ＰＣ３、下パネル）とのＬＬＳ３０の相乗的な抗癌効果を示す。
本発明のビーズ結合ベンズイミダゾール系小分子のライブラリーの合成スキームを示す。
図１３の合成スキームで使用するためのアミノ酸の構造を示す。
図１３の合成スキームで使用するための第一級アミンの構造を示す。
図１３の合成スキームで使用するためのアルデヒドの構造を示す。
発明の詳細な説明
Ｉ．一般
本発明は、炭水化物結合タンパク質ガレクチン−１を阻害し、それにより有益な治療効果を提供することができる化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物でガレクチン−１を阻害することによって疾患及び障害を治療する方法も提供する。
ＩＩ．定義
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物分野におけるそれらの従来の意味を有する。
置換基は、置換基の従来の化学式によって特定されており、左から右に書かれている場合、構造を右から左へ書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含する。例えば−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である。
「アルキル」は、示された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を指す。アルキルは、任意の数の炭素、例えばＣ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ１〜９、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６、及びＣ５〜６を含むことができる。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルはまた、限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの、２０個以下の炭素原子を有するアルキル基を指すこともできる。アルキル基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。
「ヒドロキシアルキル」又は「アルキルヒドロキシ」は、水素原子の１つ以上がヒドロキシ基で置換されている、上で定義したアルキル基を指す。アルキル基に関して、アルキルヒドロキシ基は、任意の適当な数の炭素原子、例えばＣ１〜６を有することができる。例示的なアルキルヒドロキシ基には、限定はされないが、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシは１位又は２位にある）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシは１位、２位、又は３位にある）、ヒドロキシブチル（ヒドロキシは１位、２位、３位、又は４位にある）、ヒドロキシペンチル（ヒドロキシは１位、２位、３位、４位、又は５位にある）、ヒドロキシヘキシル（ヒドロキシは、１位、２位、３位、４位、５位、又は６位にある）、１，２−ジヒドロキシエチルなどが含まれる。
「アルキレン」は、示された炭素原子数を有し、少なくとも２つの他の基を連結する、すなわち二価炭化水素基である、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を指す。アルキレンに結合している２つの部分は、アルキレン基の同じ原子又は異なる原子に結合していることができる。例えば、直鎖アルキレンは、−（ＣＨ２）ｎ−の二価基であることができ、ｎは１、２、３、４、５、又は６である。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。
「アルコキシ」は、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：アルキル−Ｏ−を指す。アルキル基に関して、アルコキシ基は、任意の適当な数の炭素原子、例えばＣ１〜６を有することができる。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。アルコキシ基は、記載の種々の置換基でさらに置換されていることができる。アルコキシ基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されている、上で定義したアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、任意の適当な数の炭素原子、例えばＣ１〜６を有することができる。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが含まれる。いくつかの例では、「パーフルオロ」という用語を用いて、全ての水素がフッ素で置き換えられた化合物又は基を定義することができる。例えば、パーフルオロメタンには１，１，１−トリフルオロメチルが含まれる。
「ハロアルコキシ」は、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を指す。アルキル基に関して、ハロアルコキシ基は、任意の適当な数の炭素原子、例えばＣ１〜６を有することができる。アルコキシ基は、１、２、３、又はそれ以上のハロゲンで置換されていることができる。全ての水素がハロゲン、例えばフッ素で置換されている場合、化合物は、全置換、例えば全フッ素置換されている。ハロアルコキシには、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、３〜１２個の環原子又は示された原子の数を含む、飽和又は部分不飽和、単環式、縮合二環式又は架橋多環式環集合体を指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素、例えばＣ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１、及びＣ３〜１２を含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが含まれる。飽和二環式及び多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、及びアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基は、環内に１つ以上の二重結合又は三重結合を有して、部分的に不飽和であることもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−及び１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−、及び１，５−異性体）、ノルボルネン、並びにノルボルナジエンが含まれる。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキルである場合、例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１２の環構成要素並びにＮ、Ｏ、及びＳの１〜４のヘテロ原子を有する飽和環系を指す。他のヘテロ原子も有用であり得、例えば、限定はされないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、及びＰが含まれる。ヘテロ原子は、限定はされないが−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−など、酸化されていることもできる。ヘテロシクロアルキル基は、任意の数の環原子、例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、又は３〜１２の環構成要素を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基には、任意の適当な数、例えば、１、２、３、若しくは４、又は１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４、若しくは３〜４のヘテロ原子が含まれることができる。ヘテロシクロアルキル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−、及び１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、又はジチアンなどの基を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基を、芳香族又は非芳香族環系に縮合させて、インドリンを含むがこれに限定されない構成要素を形成することもできる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、他の多くのものの中で、Ｃ１〜６アルキル又はオキソ（＝Ｏ）で置換されていることができる。
ヘテロシクロアルキル基は、環上の任意の位置を介して結合していることができる。例えば、アジリジンは、１−又は２−アゼリジンであることができ、アゼチジンは、１−又は２−アゼチジンであることができ、ピロリジンは、１−、２−、又は３−ピロリジンであることができ、ピペリジンは、１−、２−、３−、又は４−ピペリジンであることができ、ピラゾリジンは、１−、２−、３−、又は４−ピラゾリジンであることができ、イミダゾリジンは、１−、２−、３−、又は４−イミダゾリジンであることができ、ピペラジンは、１−、２−、３−、又は４−ピペラジンであることができ、テトラヒドロフランは、１−又は２−テトラヒドロフランであることができ、オキサゾリジンは、２−、３−、４−、又は５−オキサゾリジンであることができ、イソオキサゾリジンは、２−、３−、４−、又は５−イソオキサゾリジンであることができ、チアゾリジンは、２−、３−、４−、又は５−チアゾリジンであることができ、イソチアゾリジンは、２−、３−、４−、又は５−イソチアゾリジンであることができ、モルホリンは、２−、３−、又は４−モルホリンであることができる。
ヘテロシクロアルキルが３〜８の環構成要素及び１〜３のヘテロ原子を含む場合、代表的な環構成要素には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、及びジチアンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、５〜６の環構成要素及び１〜２のヘテロ原子を有する環を形成することもでき、代表的な環構成要素には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、及びモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」は、任意の適当な数の環原子及び任意の適当な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、任意の適当な数の環原子、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６の環原子、並びに６〜１０、６〜１２、又は６〜１４の環構成要素を含むことができる。アリール基は、単環式であること、縮合して二環式若しくは三環式基を形成すること、又は結合によって連結してビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン結合基を有するベンジルが含まれる。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチル、又はビフェニルなど、６〜１２の環構成要素を有する。他のアリール基は、フェニル又はナフチルなど、６〜１０の環構成要素を有する。いくつかの他のアリール基は、フェニルなど、６の環構成要素を有する。アリール基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。
「アルキル−アリール」は、アルキル構成要素とアリール構成要素とを有する基を指し、アルキル構成要素はアリール構成要素と結合点をつなぐ。アルキル構成要素は、アリール構成要素及び結合点につながるように、アルキル構成要素が少なくとも２価のアルキレンであることを除いて、上記で定義した通りである。アルキル構成要素は、任意の数の炭素、例えばＣ０〜６、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６、及びＣ５〜６を含むことができる。場合によっては、アルキル構成要素は存在しないことができる。アリール構成要素は上記で定義した通りである。アルキル−アリール基の例には、ベンジル及びエチル−ベンゼンが含まれるが、これらに限定されない。アルキル−アリール基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。
「ヘテロアリール」は、１〜５の環原子がＮ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子である、５〜１６の環原子を含む単環式又は縮合二環式若しくは三環式芳香族環集合体を指す。さらなるヘテロ原子も有用であり得、例えば、限定はされないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、及びＰが含まれる。ヘテロ原子は、限定はされないが−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−など、酸化されていることもできる。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、又は３〜１２の環構成要素を含むことができる。ヘテロアリール基には、任意の適当な数、例えば、１、２、３、４、若しくは５、又は１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、若しくは３〜５のヘテロ原子が含まれることができる。ヘテロアリール基は、５〜８の環構成要素及び１〜４のヘテロ原子、又は５〜８の環構成要素及び１〜３のヘテロ原子、又は５〜６の環構成要素及び１〜４のヘテロ原子、又は５〜６の環構成要素及び１〜３のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、及び１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、並びにイソキサゾールなどの基を含むことができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香環系に縮合して、インドール及びイソインドールなどのベンゾピロール、キノリン及びイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジン及びシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、並びにベンゾフランを含むがこれらに限定されない構成要素を形成することもできる。他のヘテロアリール基には、ビピリジンなどの、結合によって連結されたヘテロアリール環が含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して結合していることができる。例えば、ピロールは１−、２−、及び３−ピロールを含み、ピリジンは２−、３−、及び４−ピリジンを含み、イミダゾールは１−、２−、４−、及び５−イミダゾールを含み、ピラゾールは１−、３−、４−、及び５−ピラゾールを含み、トリアゾールは１−、４−、及び５−トリアゾールを含み、テトラゾールは１−及び５−テトラゾールを含み、ピリミジンは２−、４−、５−、及び６−ピリミジンを含み、ピリダジンは３−及び４−ピリダジンを含み、１，２，３−トリアジンは４−及び５−トリアジンを含み、１，２，４−トリアジンは３−、５−、及び６−トリアジンを含み、１，３，５−トリアジンは２−トリアジンを含み、チオフェンは２−及び３−チオフェンを含み、フランは２−及び３−フランを含み、チアゾールは２−、４−、及び５−チアゾールを含み、イソチアゾールは３−、４−、及び５−イソチアゾールを含み、オキサゾールは２−、４−、及び５−オキサゾールを含み、イソキサゾールは３−、４−、及び５−イソキサゾールを含み、インドールは１−、２−、及び３−インドールを含み、イソインドールは１−及び２−イソインドールを含み、キノリンは２−、３−、及び４−キノリンを含み、イソキノリンは１−、３−、及び４−イソキノリンを含み、キナゾリンは２−及び４−キナゾリンを含み、シンノリンは３−及び４−シンノリンを含み、ベンゾチオフェンは２−及び３−ベンゾチオフェンを含み、ベンゾフランは２−及び３−ベンゾフランを含む。
いくつかのヘテロアリール基には、５〜１０の環構成要素及びＮ、Ｏ、又はＳを含む１〜３の環原子を有するもの、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、及び１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、並びにベンゾフランが含まれる。他のヘテロアリール基には、５〜８の環構成要素及び１〜３のヘテロ原子を有するもの、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、及び１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、並びにイソキサゾールが含まれる。いくつかの他のヘテロアリール基には、９〜１２の環構成要素及び１〜３のヘテロ原子を有するもの、例えば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、及びビピリジンが含まれる。さらなる他のヘテロアリール基には、５〜６の環構成要素及びＮ、Ｏ、又はＳを含む１〜２の環ヘテロ原子を有するもの、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソキサゾールが含まれる。
いくつかのヘテロアリール基には、５〜１０の環構成要素及び窒素ヘテロ原子のみが含まれ、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、及び１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、並びにシンノリンが挙げられる。他のヘテロアリール基には、５〜１０の環構成要素及び酸素ヘテロ原子のみが含まれ、例えばフラン及びベンゾフランが挙げられる。いくつかの他のヘテロアリール基には、５〜１０の環構成要素及び硫黄ヘテロ原子のみが含まれ、例えばチオフェン及びベンゾチオフェンが挙げられる。さらなる他のヘテロアリール基には、５〜１０の環構成要素及び２種以上のヘテロ原子が含まれ、例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−、及び１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、並びにシンノリンが挙げられる。
「アルキル−ヘテロアリール」は、アルキル構成要素とヘテロアリール構成要素とを有する基を指し、アルキル構成要素はヘテロアリール構成要素と結合点をつなぐ。アルキル構成要素は、ヘテロアリール構成要素及び結合点につながるように、アルキル構成要素が少なくとも２価のアルキレンであることを除いて、上記で定義した通りである。アルキル構成要素は、任意の数の炭素、例えばＣ０〜６、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６、及びＣ５〜６を含むことができる。場合によっては、アルキル構成要素は存在しないことができる。ヘテロアリール構成要素は定義した通りである。アルキル−ヘテロアリール基は、置換されていること、又は置換されていないことができる。
「塩」は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩又は塩基塩を指す。薬剤的に許容できる塩の実例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第４級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬剤的に許容できる塩は非毒性であることが理解される。適当な薬剤的に許容できる塩に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用される、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985で見ることができる。
本発明の酸性化合物の薬剤的に許容できる塩は、塩基で形成される塩、すなわちアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩などのカチオン性塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、並びにアンモニウム塩、例えばアンモニウム塩、トリメチル−アンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩である。
同様に、鉱酸、有機カルボン酸及び有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの酸付加塩も、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成するならば可能である。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって、再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なるが、そうでなければ塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
「水和物」は、１つ以上の水分子と複合体化している化合物を指す。本発明の化合物は、１〜１０の水分子と複合体化していることができる。
「異性体」は、同じ化学式を有するが、構造的に区別可能である化合物を指す。本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、全て本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、ある形態から別の形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性体及び立体異性体を、混合物又は純粋な形態若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで含む。本発明の化合物は、炭素原子に不斉中心を有することができ、したがって、本発明の化合物は、ジアステレオマー形態若しくはエナンチオマー形態又はそれらの混合物で存在することができる。全ての配座異性体（例えば、シス及びトランス異性体）並びに全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）、ラセミ体、ジアステレオマー、並びにこのような異性体の他の混合物、並びに溶媒和物、水和物、異種同形体、多形、及び互変異性体は、 本発明の範囲内である。本発明に係る化合物は、出発物質としてジアステレオマー、エナンチオマー、又はラセミ混合物を用いて製造することができる。さらに、ジアステレオマー及びエナンチオマー生成物を、クロマトグラフィー、分別晶出、又は当業者に公知の他の方法によって分離することができる。
「薬剤的に許容できる賦形剤」及び「薬剤的に許容できる担体」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助ける物質を指し、患者に重大で有害な毒性効果を引き起こすことなく、本発明の組成物に含めることができる。薬剤的に許容できる賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤、及び着色剤などが含まれる。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認めるであろう。
「接触」は、２つ以上の別個の種を接触させて、互いに反応できるようにする、又は一方が他方に影響を及ぼすように相互作用できるようにするプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加した試薬間の反応から直接、又は反応混合物中で製造することができる１種以上の添加した試薬からの中間体から、製造することができることを理解されたい。
「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」は、障害、病態、又は状態の治療又は改善における成功の兆候を指し、客観的又は主観的パラメータ、例えば、寛解、緩解、症状の軽減、又は障害、病態、若しくは状態を患者にとってより許容しやすくすること、縮退速度又は減少速度の低下、縮退の最終点の消耗性を低下させること、患者の肉体的又は精神的健康の改善が含まれる。症状の治療又は改善は、客観的又は主観的パラメータ、例えば、身体検査、神経精神医学検査、及び／又は精神医学的評価の結果に基づくことができる。
「患者」又は「治療を必要とする対象」は、本明細書で提供される医薬組成物の投与によって治療することができる状態に罹患している、又はその傾向がある、生きている生物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳類、及び他の非哺乳類動物が含まれる。
「障害」又は「状態」は、本発明のガレクチン−１（ｇａｌ−１）インヒビターで治療することができる患者又は対象の状態又は健康状態を指す。障害又は状態の例には、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、膵臓癌、結腸癌、及び非小細胞肺癌が含まれるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」は、癌を治療又は改善するために有用な化合物又は医薬組成物を指す。当該薬剤を、治癒目的で、延命する目的で、又は症状を軽減する目的で、与えることができる。
本発明の化合物の記載は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、１つの基が１つ以上の多数の置換基で置換されていてもよい場合、そのような置換は化学結合の原理に従うように、本質的に不安定ではない化合物を与えるように選択され、かつ／又は水性、中性、若しくは生理的条件などの周囲条件下では不安定である可能性があることが当業者には分かり得る。
ＩＩＩ．化合物
本発明は、式Ｉ及びＪの多くのガレクチン−１（ｇａｌ−１）インヒビターを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造を有する化合物を与え、
式ＪのＡｒは、Ｃ６〜１２アリール又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、Ａｒは、０〜４個のＲ５基で置換されていることができる。Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていても良い。Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式ＩのＲ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又はＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記ヘテロアリールはＣ１〜６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、又はＣ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であることができる。あるいは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳであり得る０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記Ｃ３〜８-ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよい。各Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又はＣ６〜１２アリールであることができる。式ＩのＲ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、０〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよい。各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又は−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールであることができる。式ＩのＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであることができる。各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式Ｉの各Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式ＩのＲ７は、水素又は１〜４個のＲ７ａ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２アリールであることができる。各Ｒ７ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６ハロアルコキシであることができる。式ＩのＸ１は、Ｃ１〜６アルキレンであることができる。式ＩのＸ２は存在しないか、又はＣ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−であることができる。式Ｉの下付き文字ｎ及びｍは、独立して、０〜３の整数であることができる。式Ｉの化合物は、その薬剤的に許容できる塩及び異性体であることもできる。
いくつかの実施形態において、Ａｒは、Ｃ６〜１２アリール又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、Ａｒは、０〜４個のＲ５基で置換されていることができる。代表的なアリール基及びヘテロアリール基には、限定されるものではないが、フェニル、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン 、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランが含まれる。いくつかの実施形態において、Ａｒは、フェニル又はピリジルであることができる。いくつかの実施形態において、Ａｒは、フェニルであることができる。いくつかの実施形態において、Ａｒは、ピリジルであることができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造を有する化合物を与え、
式ＩのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていても良い。Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式ＩのＲ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又はＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１２ヘテロアリールでることができ、前記ヘテロアリールはＣ１〜６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、又はＣ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であることができる。あるいは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳであり得る０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよい。各Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又はＣ６〜１２アリールであることができる。式ＩのＲ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、０〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよい。各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又は−ＳＯ２−Ｃ６〜１２-アリールであることができる。式ＩのＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであることができる。各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式Ｉの各Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。式ＩのＲ７は、水素又は１〜４個のＲ７ａ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２アリールであることができる。各Ｒ７ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６ハロアルコキシであることができる。式ＩのＸ１は、Ｃ１〜６アルキレンであることができる。式ＩのＸ２は存在しないか、又はＣ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−であることができる。式Ｉの下付き文字ｎ及びｍは、独立して、０〜３の整数であることができる。下付き文字ｑは０〜４の整数であることができる。式Ｉの化合物は、その薬剤的に許容できる塩及び異性体であることもできる。
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていても良い。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、-Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていても良い。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキル、又はＣ５〜６ヘテロアリールであることができ、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、１、２、又は３のＮ原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、アダマンチル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、及びイミダゾリルであることができ、前記フェニルは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。Ｒ１ａ又はＲ１ｂのアルキルは、独立して、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルなどの任意の適当なアルキル基であることができる。
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ１は、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又はＣ６〜１２アリールであることができる。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ｃは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６ハロアルコキシであることができる。いくつかの実施形態において、各Ｒ１ｃは、独立して、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＦ３であることができる。
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又はＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１２ヘテロアリールであることができ、前記ヘテロアリールはＣ１〜６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、式ＩのＲ２はＮＲ２ａＲ２ｂであることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、又はＣ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、又はＳであり得る０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記Ｃ３〜８-ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、４−モルホリノ又は４−メチルピペラジン−１−イルを形成する。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又はＣ６〜１２アリールであることができる。いくつかの実施形態において、各Ｒ２ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。各Ｒ２ｃのアルキルは、独立して、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルなどの任意の適当なアルキル基であることができる。
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、０〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜１２ヘテロアリールであることができ、アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、又はＣ５〜６ヘテロアリールであることができ、アリール及びヘテロアリールは、１〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、シクロヘキシル、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、及びチオフェニルであることができ、フェニル、ピロリル、及びチオフェニルは、１〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又は−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールであることができる。いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、又は−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールであることができる。いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ５〜６ヘテロアリール、又は−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールであることができ、前記ヘテロアリールは、１、２、又は３のＮ原子を有する。いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａは、独立して、ブロモ、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、又は−ＳＯ２−フェニルであることができる。
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであることができる。いくつかの実施形態において、各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであることができる。各Ｒ４ａ及びＲ４ｂのアルキルは、独立して、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルなどの任意の適当なアルキル基であることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ７は、水素又は１〜４個のＲ７ａ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２アリールであることができる。いくつかの実施形態において、各Ｒ７ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６ハロアルコキシであることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
いくつかの実施形態において、式ＩのＸ１は、Ｃ１〜６アルキレンであることができる。Ｘ１のアルキレンは、とりわけ、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンなどの任意の適当なアルキレン基であることができる。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、メチレン、エチレン、又はプロピレンであることができる。いくつかの実施形態において、式ＩのＸ２は、存在しないことができる。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−であることができる。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、メチレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−であることができる。
いくつかの実施形態において、式Ｉの下付き文字ｎ及びｍは、独立して、０〜３の整数であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、０又は１であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、０である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｎは、１である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｍは、０、１、２、又は３であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｍは、０又は１であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｍは、０である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｍは、１である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは０〜４の整数であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、０、１、２、３、又は４であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、０、１、２、又は３であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、０又は１であることができる。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、０である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造を有することができ、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎ、及びｑは、上記で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造を有することができ、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ１、及びＸ２は、上記で定義した通りである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
であることができる。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下であることができる。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下であることができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、
であることができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、
であることができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下であることができる。
本発明の化合物は、その塩及び異性体であることもできる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、その塩形態を含む。適用可能な塩形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を純粋な又は適当な不活性溶媒中の充分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。許容できる酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogencarbonic）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸由来の塩、並びに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩に変換されることを可能にする塩基性酸性官能基を含む。適当な薬剤的に許容できる塩に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用される、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985で見ることができる。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって、再生される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。通常、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在し得る。通常、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途では均等であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸では（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として、絶対立体化学の観点から定義され得る立体異性体形態、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成及び／又は単離するにはあまりにも不安定であることが当該分野で公知のものは含まない。本発明は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルな出発材料若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分離され得る。
異性体は、同じ数及び種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造的配置又は立体配置に関して異なる化合物を含む。
本発明の特定の化合物が互変異性体の形態で存在し得ることは当業者には明らかであり、化合物の全てのこのような互変異性体の形態は本発明の範囲内である。互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造も、構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心についてのＲ及びＳ立体配置を含むことが意図されている。したがって、本発明の化合物の単一立体化学異性体並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
特に明記しない限り、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上に、人為的割合の原子の同位体を含む場合もある。例えば、本発明の化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１３（１３Ｃ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていることがあり得る。放射性であろうとなかろうと、本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、本発明の範囲内に包含される。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素又は化学試薬で、経皮パッチリザーバーに入れられたときに、本発明の化合物にゆっくりと変換されることができる。
本発明の化合物は、当業者に公知の様々な方法（Comprehensive Organic Transformations Richard C. Larock, 1989参照）によって、又は一般的によく知られている合成方法の適当な組み合わせによって合成することができる。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、関連技術分野の当業者にすぐに分かるものであり、かつ、利用可能である。以下の考察は、本発明の化合物を構築する際に利用可能な多様な方法のうちのいくつかを例示するために与えられる。しかしながら、考察は、本発明の化合物を製造するのに有用な反応又は反応順序の範囲を定義することが意図されてはいない。当業者は、他の化合物製造方法が本発明において有用であることを認めるであろう。記載されたいくつかの化合物は相対的立体化学を示し得るが、化合物はラセミ混合物として又はいずれかのエナンチオマーとして存在し得る。
ＩＶ．医薬組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、薬剤的に許容できる賦形剤及び本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、追加の化学療法剤も含む。
化学療法剤
本発明との使用に適した化学療法剤には、癌の治療又は改善に有用な薬剤が含まれ、限定はされないが、アルデスロイキン、アレクチニブ未分化リンパ腫キナーゼ、カボザンチニブ、エロツズマブ、フルオキシメステロン、ヨーベングアン、イミキモド、インターフェロン、イキサゾミブ、ランレオチド、レンチナン、ミトタン、ナブ−パクリタキセル、ネチツムマブ、オクトレオチド、ソマトスタチン、オマセタキシン、シプロイセル−Ｔ、テガフール／ギメラシル／オテラシル、及びテガフール／ウラシルが含まれる。
本発明と使用するのに適した別の化学療法剤には、限定はされないが、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン、テガフール、チオグアニン、トリフルリジン／チピラシル、メトトレキセート、ペメトレキセド、プララトレキセート、ラルチトレキセド、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、トポテカン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、エトポシド、テニポシド、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、フォテムスチン、イフォスファミド、ロムスチン、メルファラン、ストレプトゾトシン、テモゾロミド、トラベクテジン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ダクチノマイシン、エリブリン、エストラムスチン、イクサベピロン、マイトマイシン、プロカルバジン、アバレリクス、アビラテロン、アナストロゾール、ビカルタミド、シプロテロン、デガレリクス、エンザルタミド、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、レトロゾール、ロイプロリド、ミフェプリストン、ニルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、トリプトレリン、イブリツモマブ・チウキセタン、ラジウムＲａ２２３二塩化物、ストロンチウム−８９、サマリウム（１５３Ｓｍ）、レキシドロナム、トシツモマブ、トラスツズマブエタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アファチニブ、アフリバーセプト、アキシチニブ、ボスチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、エベロリムス、テムシロリムス、アリトレチノイン、ベキサロテン、イソトレチノイン、タミバロテン（tamibarotene）、トレチノイン、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロエート、ボリノスタット、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲレリンワクチン（Bacillus Calmete-Guerin vaccine）、セリチニブ、ダブラフェニブ、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、イデラリシブ、イブルチニブ、オラパリブ、パルボシクリブ、ソニデギブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、ベムラフェニブ、及びビスモデギブが含まれる。
本発明の化学療法剤には、塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグ形態も含まれる。本発明の化合物には、上記のものの異性体及び代謝産物も含まれる。
塩には、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、ホスホン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩）が含まれる。他の塩には、限定はされないが、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、並びにアンモニウム塩を含む無機塩基との塩が含まれる。有機塩基との他の塩には、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が含まれる。
化学療法剤の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、親抗炎症グルココルチコステロイドを従来の方法で単離することによって、再生することができる。抗炎症グルココルチコステロイドの親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なるが、そうでなければ塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
本発明の特定の化学療法剤は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。通常、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在し得る。通常、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途では均等であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明の特定の化学療法剤は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、アミノ酸では（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として、絶対立体化学の観点から定義され得る立体異性体形態、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成及び／又は単離するにはあまりにも不安定であることが当該分野で公知のものは含まない。本発明は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図されている。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルな出発材料若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分離され得る。
本発明はまた、プロドラッグ形態である化学療法剤も提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素又は化学試薬で、経皮パッチリザーバーに入れられたときに、本発明の化合物にゆっくりと変換されることができる。
Ｖ．製剤
本発明の組成物は、多種多様の経口、非経口、及び局所剤形で製造することができる。経口製剤には、患者による摂取に適した錠剤、丸薬、散剤、糖剤、カプセル、液剤、ロゼンジ、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などが含まれる。本発明の組成物は、注射により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に、投与することもできる。また、本明細書に記載の組成物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の組成物は経皮的に投与することができる。本発明の組成物は、眼内、膣内、及び直腸内経路により、例えば、坐剤、吸入剤、散剤、及びエアロゾル製剤によって投与することもできる（ステロイド吸入剤の例は、Rohatagi, J. Clin.Pharmacol.35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995参照）。したがって、本発明は、薬剤的に許容できる担体又は賦形剤及び本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬剤的に許容できる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であることができる。製剤化及び投与のための技術の詳細は、科学文献及び特許文献に充分に記載されており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")の最新版を参照されたい。
散剤では、担体は微粉活性成分と混合されている微粉固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％〜７０％の本発明の化合物を含有する。
好適な固体賦形剤には、限定はされないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、低融点ワックス、カカオバター、炭水化物、糖類、例えば限定はされないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトール、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、又は他の植物由来のデンプン、セルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにアラビアゴム及びトラガカントゴムを含むガム類、並びにタンパク質、例えば限定はされないが、ゼラチン及びコラーゲンを含まれる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤又は可溶化剤を添加し得る。
糖剤のコアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適当な有機溶媒又は溶媒混合物も含み得る、濃縮糖溶液などの適当なコーティングが施される。製品識別のため、又は活性化合物の量（すなわち、投与量）を明らかにするために、染料又は顔料を錠剤又は糖剤コーティングに添加し得る。本発明の医薬製剤はまた、例えば、ゼラチン製の押し込み式カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティングでできた軟質密封カプセルを使用して経口的に使用することもできる。押し込み式カプセルは、本発明の化合物を、ラクトース又はデンプンなどの充填剤又は結合剤と、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と、必要に応じて安定剤との混合で含むことができる。軟質カプセルでは、本発明の化合物は、安定剤を含むか、又は含まない脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解又は懸濁されていることがあり得る。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスをまず融解し、本発明の化合物を攪拌によりそれに均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却させて凝固させる。
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射用に、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することができる。
経口使用に適した水溶液は、本発明の化合物を水に溶解し、所望により適当な着色剤、着香剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって、調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、粘性物質、例えば、天然ゴム若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアゴム、分散剤若しくは湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）と共に微粉活性成分を水に分散させることによって製造することができる。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース、アスパルテーム、又はサッカリンも含むことができる。製剤をオスモル濃度について調整することができる。
また、使用直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換されることが意図された固体形態の製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油、若しくは液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物に本発明の化合物を懸濁させることによって調製することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤を、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。注射可能な油性賦形剤の一例として、Minto, J. Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102, 1997を参照されたい。本発明の医薬製剤は、水中油型乳濁液の形態であることもできる。油相は、上記の植物油若しくは鉱油、又はこれらの混合物であることができる。好適な乳化剤には、天然ゴム、例えばアカシアゴム及びトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。乳濁液はまた、シロップ及びエリキシルの製剤におけるように、甘味剤及び矯味剤を含有することもできる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、又は着色剤を含有することもできる。
本発明の組成物はまた、体内徐放用のミクロスフェアとして送達されることもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下に徐々に放出する薬剤含有ミクロスフェアの皮内注射による投与用に（Rao, J. Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645, 1995参照）、 生分解性注射用ゲル製剤として（例えばGao Pharm.Res.12:857-863, 1995参照）、又は経口投与用ミクロスフェアとして（例えばEyles, J. Pharm.Pharmacol.49:669-674, 1997参照）製剤化することができる。経皮経路及び皮内経路の両方が、数週間又は数ヶ月にわたって一定の送達をもたらす。
別の実施形態では、本発明の組成物は、非経口投与、例えば、静脈内（ＩＶ）投与、又は体腔若しくは器官の内腔への投与用に製剤化することができる。投与用製剤は、通常、薬剤的に許容できる担体に溶解された本発明の組成物の溶液を含む。使用することができる許容できる賦形剤及び溶媒には、水及びリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムがある。さらに、無菌不揮発性油は、通常、溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に同様に使用することができる。これらの溶液は無菌であり、通常望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。製剤は、生理的条件に近づけるために必要とされる薬剤的に許容できる補助物質、例えばｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有し得る。これらの製剤中の本発明の組成物の濃度は、大きく異なり得、選択された特定の投与様式及び患者の必要性に応じて、主として、流体容量、粘度、体重などに基づいて選択される。静脈内投与の場合、製剤は、無菌注射用水性又は油性懸濁液などの無菌注射用製剤であることができる。この懸濁液は、それらの適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオールの溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であることもできる。
別の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合する、又はエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスをもたらす、リポソームに結合しているか、又はオリゴヌクレオチドに直接結合しているリガンドを使用することによって、送達することができる。リポソームを用いることにより、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを保有する場合、又は別様に特定の器官を選択的に対象とする場合、生体内で標的細胞へ本発明の組成物の送達を集中させることができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp.Pharm.46:1576-1587, 1989参照）。
脂質ベースの薬剤送達系には、脂質溶液、脂質乳濁液、脂質分散物、自己乳化薬剤送達系（ＳＥＤＤＳ）、及び自己マイクロエマルジョン化薬剤送達系（ＳＭＥＤＤＳ）が含まれる。特に、ＳＥＤＤＳ及びＳＭＥＤＤＳは、水性媒体中に自発的に分散し、微細エマルジョン（ＳＥＤＤＳ）又はマイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ）を形成することができる脂質、界面活性剤、及び共界面活性剤の等方性混合物である。本発明の製剤に有用な脂質には、天然又は合成の脂質、例えば、限定はされないが、ゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、ピーナッツ油、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Labrafil（登録商標）、Labrasol（登録商標）、Cremophor（登録商標） 、Solutol（登録商標）、Tween（登録商標）、Capryol（登録商標）、Capmul（登録商標）、Captex（登録商標）、及びPeceol（登録商標）が含まれる。
ＶＩ．投与
本発明の化合物及び組成物は、経口、非経口、及び局所的方法を含む任意の適当な手段によって送達することができる。局所経路による経皮投与法は、アプリケータスティック、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、及びエアロゾル剤として処方することができる。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。当該形態では、製剤は、適当な量の本発明の化合物及び組成物を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された製剤、別個の量の製剤を含有するパッケージ、例えば、バイアル又はアンプル中の小包にされた錠剤、カプセル剤、及び散剤であることができる。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはロゼンジ自体であることができ、又はパッケージ化された形態の適当な数のこれらのうちのいずれかであることができる。
本発明の化合物及び組成物は、他の薬剤と同時投与することができる。同時投与には、本発明の化合物又は組成物を他の薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に投与することが含まれる。同時投与には、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、若しくは３０分以内）、又は任意の順序で逐次的に投与することも含まれる。さらに、本発明の化合物及び組成物は、１日当りの好ましい投与量レベルを与えるように、それぞれ１日に１回又は１日当り２回、３回、若しくはそれ以上の回数で投与することができる。
いくつかの実施形態では、同時投与は、同時製剤化、すなわち、本発明の化合物及び組成物並びに任意の他の薬剤を含む単一の医薬組成物の調製によって達成することができる。あるいは、種々の成分を別々に製剤化することができる。
本発明の化合物及び組成物並びに任意の他の薬剤は、任意の適当な量で存在することができ、対象の体重及び年齢、疾患の状態などを含むが、これらに限定されない様々な要因に依存し得る。適当な投与量範囲には、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、又は約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇが含まれる。適当な投薬量にはまた、約１ｍｇ、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００ｍｇが含まれる。
組成物は、他の適合性の治療剤を含有することもできる。本明細書に記載の化合物は、互いとの併用、グルココルチコイド受容体を調節するのに有用であることが知られている他の活性薬剤との併用、又は単独では有効ではないかもしれないが、活性薬剤の効能に寄与し得る補助剤との併用で使用することができる。
ＶＩＩ．障害の治療方法
いくつかの実施形態において、本発明は、障害を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、障害を治療することを含む、前記方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化学療法剤であるガレクチン−１（ｇａｌ−１）インヒビターである。化学療法剤は、本明細書で使用される場合、癌を治療又は改善するために有用な化合物又は医薬組成物を指す。当該薬剤を、治癒目的で、延命する目的で、又は症状を軽減する目的で、与えることができる。
いくつかの実施形態において、有効量の本発明のｇａｌ−１インヒビターでの治療は、変異した癌原遺伝子Ｈ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ）を形質膜ではなく細胞内区画へと誤った場所に局在化させることができる。いくつかの実施形態において、有効量の本発明のｇａｌ−１インヒビターによる治療は、Ｈ−Ｒａｓの発現をダウンレギュレートすることができる。いくつかの実施形態において、有効量の本発明のｇａｌ−１インヒビターでの治療は、変異した癌原遺伝子Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ）を形質膜ではなく細胞内区画へと誤った場所に局在化させることができる。いくつかの実施形態において、有効量の本発明のｇａｌ−１インヒビターによる治療は、Ｋ−Ｒａｓの発現をダウンレギュレートすることができる。いくつかの実施形態において、有効量の本発明のｇａｌ−１インヒビターによる治療は、リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）又はリン酸化されたＭＥＫキナーゼの発現をダウンレギュレートすることができる。
本発明を用いる使用に適した障害又は状態の例には、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳癌、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣細胞腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、胃カルチノイド、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部及び視覚路神経膠腫、小児期、眼内メラノーマ、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫、髄芽細胞腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平頸部癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄球性白血病、成人急性、骨髄増殖性障害、慢性、粘液腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非メラノーマ皮膚癌、メラノーマメルケル細胞皮膚癌、小腸癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平頸部癌、胃癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、絨毛性腫瘍、妊娠性、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍が含まれる。
本発明のｇａｌ−１インヒビターは、様々なアッセイで癌細胞死を誘発するそれらの能力について試験することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のベンゾイミダゾール化合物を、細胞接着リガンドも提示するビーズ上で合成する。生細胞を、細胞がビーズによって捕捉され、捕捉された細胞の細胞膜がガレクチン−１インヒビターに曝される条件下でビーズと共に培養する。比色分析を用いて、固定された細胞中の切断されたカスパーゼ−３を検出し、アポトーシスを誘発する化合物を同定する。いくつかの実施形態において、ヨウ化プロピジウムを使用して、後期アポトーシス細胞を染色する。
本発明のｇａｌ−１インヒビターは、様々なアッセイで生体内腫瘍増殖を阻害するそれらの能力について試験することができる。例えば、いくつかの実施形態では、癌細胞を先天性胸腺欠損マウスに皮下注射する。マウスの背側側腹部に注射するこができる。腫瘍を所定のサイズまで増殖させる。所定のサイズは、約１００ｍｍ３とすることができる。次いで、腫瘍サイズ及び体重を測定して、治療マウスに所与の用量の本発明の化合物を与える。ｇａｌ−１インヒビターの調剤は、相乗効果の研究を可能にするために、１つ以上の他の化学療法剤を有することもできる。いくつかの実施形態において、調剤は毎日投与される。いくつかの実施形態において、調剤は５日間連続して投与される。
ＶＩＩＩ．実施例
図１は、本発明の化合物を調製するために使用することができる一般的な合成手順を示す。出発物質は、商業的供給源から、及び、公知の合成方法を用いることにより、得ることができる。０．５ｍｍｏｌ／ｇ充填量のフルオロエニルメチルオキシカルボニル（Fluoroenylmethyloxycarbonyl）（Ｆｍｏｃ）保護Ｒｉｎｋアミド樹脂をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で２時間膨潤させる。次いで、Ｆｍｏｃを、５分間のインキュベーション、続いて１５分間のインキュベーションで、２０％４−メチルピペリジン／ＤＭＦで除去する。濾過後、ビーズをＤＭＦで３回、メタノール（ＭｅＯＨ）で３回、再びＤＭＦで３回洗浄する。６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ）及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）各々３当量の溶液に３当量のＡｌｌｏｃ骨格を加え、５分間混合し、ビーズに添加し、カイザー試験が陰性になるまで約２時間回転させる。ビーズをＤＭＦで５回洗浄する。ＤＭＦ中の３当量のＲ１ＮＨ２及び６当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の溶液をビーズに添加し、一晩回転させる。ＮＯ２還元は、ＤＭＦ中の２Ｍ ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ溶液を用いて一晩、２〜３回繰り返すことにより達成される。ＤＭＦ中の４当量のアルデヒドＲ2ＣＨＯの溶液をビーズに添加し、一晩回転させる。骨格上のＡｌｌｏｃ基をジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４／ＰｈＳｉＨ３溶液で３０分間、２回脱保護する。ビーズを、以下の方法の１つを用いてＲ３とカップリングする。
方法Ａ：ＨＯＢｔ／ＤＩＣの存在下で４当量のＢｏｃ−アミノ酸をビーズに加え、２〜４時間回転させる。側鎖保護基を除去し、生成物を９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、２．５％トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、及び２．５％水の混合物で切断する。
方法Ｂ：ＤＭＦ中の１０当量のＤＩＥＡの存在下で５当量のイソシアネートをビーズに添加し、２〜４時間回転させる。化合物を、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水の混合物により切断する。
方法Ｃ：ＤＭＦ中の５当量のアルデヒド又は２％酢酸を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とＭｅＯＨの７：３混合物をビーズに添加する。次いで、２％酢酸を含有するＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムをビーズに添加する。混合物を室温で２〜１２時間回転させる。化合物を、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水の混合物により切断する。
方法Ｄ：ＤＭＦ中の１．５当量のハロゲン化アルキル及び３当量のＤＩＥＡをビーズに添加する。混合物を室温で１〜２日間回転させる。化合物を、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水の混合物により切断する。
化合物ＬＬＳ２２及びＬＬＳ７６を、Ｒ３をカップリングしないで合成し、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水の混合物によりＡｌｌｏｃ脱保護の後、ビーズから切断する。
切断液を回収する。ＴＦＡ及び溶媒を蒸発させた後、濃縮された切断生成物を低温ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで沈殿させ、セミ分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製する。Ｒ２ａ位及びＲ２ｂ位の一方又は両方にヒドロキシエチル基を有する化合物について、切断前１２〜１６時間ヒドラジンとＤＭＦとの１：７混合物を用いて、又はＴＦＡ切断及び生成物沈殿後５〜１２時間水酸化カリウム水溶液を用いて、アセチル基を除去する。
以下の構造例は、CambridgeSoft ChemDraw命名パッケージを使用して、標準ＩＵＰＡＣ命名法に従って命名されている。
実施例１ ＬＬＳ１．（２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミドを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 643.35.
実施例２ ＬＬＳ２．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 809.28.1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 9.23 (br. s, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 8.18 (br. s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.29 (2, 1H), 7.25 (two signals, d, 1H each), 7.03 (d, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.69 (d, 2H), 5.38 (app. quin, 1H), 4.20 (app. q, 4H), 4.07 (m, 1H), 3.72 (app q, 4H), 3.16 (dd, 1H, 3JHH = 14.2 Hz, 2JHH = 6.6 Hz), 3.02 (dd, 1H, 3JHH = 14.2 Hz, 2JHH = 6.6 Hz), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.98 (s, 6H).13C (DMSO-d6, 150 MHz) δ 171.0, 170.2, 166.5, 158.2, 152.3, 150.4, 150.2, 149.8, 148.7, 148.1, 135.8, 131.7, 131.4, 130.8, 130.6, 130.2, 129.9, 123.7, 123.4, 118.1, 118.0, 115.9, 111.9, 60.9, 53.1, 50.2, 49.0, 41.7, 36.1, 20.7.
実施例３ ＬＬＳ３．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 695.32.
実施例４ ＬＬＳ４．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロピル）ヘキサンアミド
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロピル）ヘキサンアミドを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 512.39.
実施例５ ＬＬＳ５．２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテート
２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテートを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 767.35.
実施例６ ＬＬＳ６．（（４−（１−（（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（１−（（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 831.38.
実施例７ ＬＬＳ７．３−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 694.29.
実施例８ ＬＬＳ８．（（４−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 742.43.
実施例９ ＬＬＳ９．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 825.39.
実施例１０ ＬＬＳ１０．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 809.30.
実施例１１ ＬＬＳ１１．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 776.78.
実施例１２ ＬＬＳ１２．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−１−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−オキソプロピル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−１−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−オキソプロピル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 725.29.
実施例１３ ＬＬＳ１３．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−１−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−オキソプロピル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−１−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−オキソプロピル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 725.35.
実施例１４ ＬＬＳ１４．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 668.20.
実施例１５ ＬＬＳ１５．（（４−（５−（３−アミノ−１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｂで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 815.32.
実施例１６ ＬＬＳ１６．（（４−（５−（３−アミノ−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｂで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 781.29.
実施例１７ ＬＬＳ１７．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 7752.31.
実施例１８ ＬＬＳ１８．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−１−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−オキソプロピル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミド
（（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−１−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−オキソプロピル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパンアミドを、方法Ａで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 693.36.
実施例１９ ＬＬＳ１９．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 668.27.
実施例２０ ＬＬＳ２０．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 784.22.
実施例２１ ＬＬＳ２１．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 768.30.
実施例２２ ＬＬＳ２２．（（４−（５−（１，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（１，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、Ｒ３をカップリングしないで、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水の混合物によりビーズを切断して、上記で詳述した手順を用いて調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 644.37.
実施例２３ ＬＬＳ２３．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 800.37.
実施例２４ ＬＬＳ２４．３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 698.29.
実施例２５ ＬＬＳ２５．（（４−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（ビス（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（ビス（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｄで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 932.37.
実施例２６ ＬＬＳ２６．（（４−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 774.43.
実施例２７ ＬＬＳ２７．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 718.32.
実施例２８ ＬＬＳ２８．３−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 690.40.
実施例２９ ＬＬＳ２９．３−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ビス（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ビス（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｄで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 849.71.
実施例３０ ＬＬＳ３０．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 700.25.
実施例３１ ＬＬＳ３１．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 684.27.
実施例３２ ＬＬＳ３２．２−（（４−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテート
２−（（４−（１−（（（１ｓ，３ｓ）−アダマンタン−１−イル）メチル）−５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 732.44.
実施例３３ ＬＬＳ３３．２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテート
２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 742.23.
実施例３４ ＬＬＳ３４．２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテート
２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 726.33.
実施例３５ ＬＬＳ３５．２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテート
２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 758.30.
実施例３６ ＬＬＳ３６．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 716.32.
実施例３７ ＬＬＳ３７．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（４−（ビス（２−アセトキシエチル）アミノ）ベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（４−（ビス（２−アセトキシエチル）アミノ）ベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 903.44.
実施例３８ ＬＬＳ３８．３−（（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 735.34.
実施例３９ ＬＬＳ３９．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）アセトアミド）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）アセトアミド）プロパンアミドを、上記に詳述した手順を使用して調製したが、Ａｌｌｏｃ脱保護後にアミノ基にＦｍｏｃ−グリシンを結合し、続いてＦｍｏｃ脱保護及び方法Ｃを用いたアルデヒドのカップリングをした。MALDI-TOF MS: m+H = 757.23.
実施例４０ ＬＬＳ４０．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 771.38.
実施例４１ ＬＬＳ４１．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパンアミドを、方法Ｄで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 568.40.
実施例４２ ＬＬＳ４２．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 654.18.
実施例４３ ＬＬＳ４３．２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテート
２−（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 696.18, 698.18.
実施例４４ ＬＬＳ４３Ａｃ．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 738.15, 740.15.
実施例４５ ＬＬＳ４４．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 667.57.
実施例４６ ＬＬＳ４５．３−（１−（２−アミノエチル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド
３−（１−（２−アミノエチル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 623.18, 625,18 (M+Na).
実施例４７ ＬＬＳ４５Ａｃ．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 685.23, 687.23.
実施例４８ ＬＬＳ４６．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 667.42.
実施例４９ ＬＬＳ５１．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 726.41.
実施例５０ ＬＬＳ５２．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 728.42.
実施例５１ ＬＬＳ５２Ａｃ．（（４−（５−（３−アミノ−３−オキソ−１−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
ＬＬＳ５２Ａｃ．（（４−（５−（３−アミノ−３−オキソ−１−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）プロピル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 812.25.
実施例５２ ＬＬＳ５３．３−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 648.32.
実施例５３ ＬＬＳ５３Ａｃ．（（４−（５−（１−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
ＬＬＳ５３Ａｃ．（（４−（５−（１−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 732.39.
実施例５４ ＬＬＳ５４．３−（１−（３−アミノプロピル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（（５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド
３−（１−（３−アミノプロピル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（（５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 625,27.
実施例５５ ＬＬＳ５５．３−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 688.23.
実施例５６ ＬＬＳ５６．（Ｚ）−６−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）ヘキセ−５−エナミド
（Ｚ）−６−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）ヘキセ−５−エナミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 614.41.
実施例５７ ＬＬＳ５６Ａｃ．（（４−（５−（３−アミノ−１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（３−アミノ−１−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 698.50.
実施例５８ ＬＬＳ５８．３−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）プロパンアミド
３−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 659.47.
実施例５９ ＬＬＳ５８Ａｃ．（（４−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（３−アミノ−３−オキソ−１−（（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
ＬＬＳ５８Ａｃ．（（４−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（３−アミノ−３−オキソ−１−（（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 743.54.
実施例６０ ＬＬＳ５９．３−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 634.49.
実施例６１ ＬＬＳ６３．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 698.32.
実施例６２ ＬＬＳ６４．３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 695.81.
実施例６３ ＬＬＳ６５．３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 649.35.
実施例６４ ＬＬＳ６６．２−（（４−（５−（１−（（（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテート
２−（（４−（５−（１−（（（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 673.41.
実施例６５ ＬＬＳ６７．２−（（４−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（３−アミノ−３−オキソ−１−（（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテート
２−（（４−（１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（３−アミノ−３−オキソ−１−（（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 701.48.
実施例６６ ＬＬＳ６９Ａｃ．（（４−（５−（１−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（１−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 731.25.
実施例６７ ＬＬＳ７１．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 638.17.
実施例６８ ＬＬＳ７３．３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）プロパンアミド
３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 682.67.
実施例６９ ＬＬＳ７６．（（４−（５−（１，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（１，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、Ｒ３をカップリングしないで、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、及び２．５％水の混合物によりＡｌｌｏｃ脱保護後にビーズを切断して、上記の手順を用いて調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 624.33.
実施例７０ ＬＬＳ７７．３−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−３−（２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 672.34.
実施例７１ ＬＬＳ７８．（（４−（５−（１−（（（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテート
（（４−（５−（１−（（（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジアセテートを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 715.44.
実施例７２ ＬＬＳ８０．３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 636.35.
実施例７３ ＬＬＳ８２．３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）プロパンアミドを、方法Ｃで上記に詳述した手順を使用して調製した。MALDI-TOF MS: m+H = 650.36.
実施例エラー！参照元が見つかりません。−１００化合物ＬＬＳ８２Ａ〜ＬＬＳ１０９
実施例１０１ 免疫細胞化学を用いた化合物のハイスループットスクリーニング
各ビーズがその表面上に細胞捕捉分子ＬＸＹ３０及びベンズイミダゾール化合物を提示するビーズのライブラリーを作製した。ＬＸＹ３０分子は、アルファ−３−ベータ−１インテグリン結合リガンドである。抗切断カスパーゼ３抗体を用いて、ライブラリービーズに結合した細胞の免疫細胞化学染色を行った。陽性結果の例を図２に示す。陽性ビーズを手持ち式マイクロピペットで物理的に単離し、その化学的同一性を、自動Ｅｄｍａｎマイクロシークエンシングによるビーズ結合ペプチドタグの化学的解読化によって決定した。細胞死を、図３に示すように、ヨウ化プロピジウムを用いた後期アポトーシス細胞の染色によって確認した。
実施例１０２ ＬＬＳ２誘発細胞死の確認
ビオチン化ＬＬＳ２を溶液中で合成し、それをストレプトアビジンをコートしたプレート上にロードした。プレート上に固定化したビオチン化ＬＬＳ２は、１００μＭロード時にＳＫＯＶ３卵巣癌細胞の約２１％、５０μＭで１６％、及び２５μＭで１４％を死滅させた（図４）。ＬＬＳ２化合物の死滅効果も溶液中で試験した。ＬＬＳ２は、ＳＫＯＶ３細胞を１５．７μＭのＩＣ５０値で死滅させることが分かった（図５）。さらに、ＬＬＳ２は、膵臓癌細胞株ＸＰＡ３、前立腺癌細胞株ＰＣ３、結腸癌細胞株ＨＴ２９、乳癌細胞株ＭＣＦ７、及び肺癌細胞株Ａ５４９を死滅させることができる（図４）。
実施例１０３ 癌細胞に対するパクリタキセル抗腫瘍活性の増強
ドセタキセル、パクリタキセル、５−Ｆｕ、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、及びゲムシタビンを含む現在の化学療法薬とのＬＬＳ２の相乗効果をインビトロで試験した。これらの化学療法薬の中でも、パクリタキセルは、多くの癌細胞株においてＬＬＳ２と相乗効果を有するため、特に興味深いものであった。パクリタキセルは、前立腺癌ＰＣ３癌細胞に対して中程度の細胞傷害性を示すことが観察されたが、特定濃度でＳＫＯＶ３細胞に対してはほとんど効果がなかった。ＬＬＳ２との併用治療後、より強力な抗増殖効果が達成された（図６ａ）。この相乗効果は、併用指数（ＣＩ）（図６ｂ）を測定することによって確認し、様々な濃度のＬＬＳ２及びパクリタキセルでＳＫＯＶ３においてさらに判定した（図６ｃ）。アポトーシスの増加は、２４時間の併用ＬＬＳ２／パクリタキセル治療後に観察された（図６ｄ）。
実施例１０４ ＬＬＳ２単独又はパクリタキセルとの併用での生体内抗腫瘍活性
ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞をマウスの背側側腹部に皮下注射した。ＬＬＳ２治療の結果は、ＬＬＳ２治療マウスにおいて腫瘍サイズの低下（図７ａ及び図７ｂ）並びに体重の低下（図７ｃ）を示した。なお、ＬＬＳ２単独又はパクリタキセル単独で治療した群と比較して、腫瘍増殖の有意な抑制が、併用ＬＬＳ２／パクリタキセルで治療した群で観察された（図７ａ〜図７ｃ）。さらに、体重増加は、ＬＬＳ２／パクリタキセル併用レジメンが耐容性であり、有意な副作用がないことを示した（図７ｄ）。これらの結果は、現在臨床で広く使用されている非常に重要な抗癌剤であるパクリタキセルのための新しい有効な併用レジメンを明らかにしている。
実施例１０５ ＬＬＳ２の標的タンパク質としてのガレクチン−１の同定
ＬＬＳ２をビオチン化し、細胞膜タンパク質調製物と共にインキュベートし、結合したタンパク質を固定化ストレプトアビジン樹脂でプルダウンした。結合したタンパク質を溶出し、ＬＣ ＭＳ／ＭＳにより同定に付した。ＭＳの結果は、ガレクチン−１をＬＬＳ２の推定標的タンパク質として同定した（図８ａ）。ＬＬＳ２の標的タンパク質としてのガレクチン−１の同一性は、ウェスタンブロットプローブとして抗ガレクチン−１抗体を使用して、（ｉ）ブランクストレプトアビジン−ビーズ、（ｉｉ）ビオチン−ＬＬＳ２／ストレプトアビジンビーズ、及び（ｉｉｉ）ビオチン化された無関係な小分子／ストレプトアビジンビーズから溶出されたタンパク質のイムノブロット分析によって確認した（図８ｂ）。図８ｂに示すように、ガレクチン−１に対応する１４ｋｄのタンパク質はレーン２で同定され、レーン２のみで、ＬＬＳ２が親和性リガンドとして使用され、ＬＬＳ２の標的タンパク質が実際にガレクチン−１であることが示された。次に、固定及び透過されたＳＫＯＶ３細胞を（ｉ）ビオチン−ＬＬＳ２に続いてストレプトアビジン−フルオロフォア、及び（ｉｉ）抗ガレクチン−１抗体で染色し、ＬＬＳ２及びガレクチン−１によって誘発された蛍光シグナルが、共局在化したことが実証された（図８ｃ）。
コンピュータモデリングによって予測された二量体ガレクチン−１に対するＬＬＳ２の推定結合部位を図８ｄに示す。ガレクチン−１モノマー及び二量体構造に対するＬＬＳ２の結合を理解するために、複数のコンピュータドッキングシミュレーションを行った。ブラインドドッキング研究を最初に実施して、タンパク質表面を迅速にスキャンし、推定結合表面を同定した。これらの最初の研究の後に、以前に同定された結合界面全体にわたって、より正確できめの細かいドッキングシミュレーションを行った。ガレクチン−１二量体を用いたＬＬＳ２のこれらのドッキング研究は、ホモ二量体複合体の両方の成分に及ぶ安定した結合相互作用を示唆している（図８ｄ）。ＬＬＳ２は二量体結合ポケットとの良好な形状相補性を示す。ＬＬＳ２の「Ｒ２」基は、ガレクチン−１二量体との水素結合ネットワークを形成し、一方、ＬＬＳ２の芳香族基は、結合ポケットの疎水性コアに対して良好に詰まる。
実施例１０６ Ｈ−ＲＡＳ（Ｇ１２Ｖ）及びＫ−ＲＡＳ（Ｇ１２Ｖ）局在並びにＭＡＰＫ／ＥＲＫ発現に対するＬＬＳ２の効果
ガレクチン−１は、図９ａに示すように、Ｈ−Ｒａｓシグナル伝達及び細胞形質転換において協働することが知られている。リアルタイム共焦点像は、ＬＬＳ２（２５μＭ）で３０分間治療した後、ＥＧＦ刺激ＧＦＰ−Ｈ−Ｒａｓ（１２Ｖ）が細胞内区画に誤って局在することを明らかにした（図９ｂ）。膜結合性Ｈ−Ｒａｓの定量化は、未治療ＭＤＣＫ細胞における発現と比較して、ＬＬＳで治療したＭＤＣＫ細胞におけるＨ−Ｒａｓの有意な発現低下を示した（図９ｃ）。ＬＬＳ２治療はまた、ＥＧＦ刺激Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ）を誤った場所へと局在化させるが、ＥＧＦ刺激Ｎ−Ｒａｓ（Ｑ６１Ｄ）の局在は変化しない（図９ｄ）。Ｒａｓ活性アッセイは、ＬＬＳ２治療がＫ−Ｒａｓ−ＧＴＰのＥＧＦ刺激レベルを低下させることを示している（図９ｄ、図９ｅ）。図９ｆは、ホスホ−ＭＥＫ及びホスホ−ＥＲＫの発現レベルもＬＬＳ２で２時間治療した後にダウンレギュレートされることを示す。特定の理論に拘束されるものではないが、これは、ＬＬＳ２がＲＡＳ−ＥＲＫ経路の抑制を介して細胞死を誘発することを意味する。
実施例１０７ ＬＬＳ２治療による血管新生の抑制
ヒト臍血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、図１０に示すように、Matrigelコートプレート上での管形成アッセイに使用した。６つの異なる癌細胞株における分泌されたｇａｌ−１の発現レベルを、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて求めた。結果は、（ｉ）ＰＣ３アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞、次いでＳＫＯＶ３細胞が、培地中に最高レベルのｇａｌ−１を分泌したことと、（ｉｉ）ＰＣ３馴化培地が培養ＨＵＶＥＣの管形成を刺激したことと、（ｉｉｉ）ＰＣ３馴化培地の管形成活性がＬＬＳ２（１０μＭ）の添加により中和されたこととを示した。添加されたｇａｌ−１の血管新生効果もＬＬＳ２によって阻害された。まとめると、このデータは、ｇａｌ−１が管形成を刺激することができることと、管形成をＬＬＳ２によって抑制することができることとを示す。
実施例１０８ ＬＬＳ３０及びＰＴＸの相乗的抗腫瘍活性
ＬＬＳ３０は、ＰＣ３細胞及びＳＫＯＶ３細胞に対してそれぞれ９．２μＭ及び１０．２μＭのＩＣ５０を有し、インビトロ細胞増殖アッセイにおいて、ＬＬＳ２よりも約２倍強力であることが分かった。インビボでの有効性試験（ｉ．ｖ． ｑ３ｄ×４）は、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＬＬＳ３０がＰＣ３腫瘍の増殖を有意に抑制し、ＬＬＳ３０とＰＴＸとの併用が腫瘍退縮を引き起こすことを示した（図１１）。また、４コースの治療後、ＣＢＣ、血小板、肝機能検査、及び腎臓パネルの結果は、全て正常範囲内にとどまった。切除した腫瘍の組織学的分析により、動物をＬＬＳ３０で治療した後に多くの壊死細胞が存在することが明らかになった。さらに、Ｋｉ−６７はダウンレギュレートされ、より多くの切断されたカスパーゼ３陽性細胞がＬＬＳ３０で治療した腫瘍で観察された。
実施例１０９ 神経線維腫症細胞に対するＬＬＳ３０の治療効果
ｓＮＦ９６．２及びｓＮＦ２．２悪性末梢神経脳膜腫瘍（ＭＰＮＳＴ）細胞に対するＬＬＳ３０の生化学的及び生物学的効果を評価した。ＥＲＫのリン酸化は、２５μＭＬＬＳ３０での２４時間の治療後に完全に抑制された（図１２ａ）。ＬＬＳ３０は、ｓＮＦ９６．２及びｓＮＦ２．２ ＭＰＮＳＴ細胞に対して細胞傷害性であり、ＩＣ５０値はそれぞれ１６μＭ及び２６．４μＭであった（図１２ｂ）。併用研究は、ＬＬＳ３０がＰＴＸ、特にｓＮＦ２．２ ＭＰＮＳＴ細胞に対して強力な相乗効果を示し、Ｃ．Ｉ．が０．１であったことを示した。
実施例１１０ ＬＬＳ１〜ＬＬＳ４１の抗癌活性
卵巣癌細胞ＳＫＯＶ３に対する化合物ＬＬＳ１〜ＬＬＳ４１の抗癌活性を以下の表１に示す。
実施例１１１ 前立腺癌細胞生存率に対するＬＬＳ化合物治療の効果
７２時間の治療後のＰＣ３前立腺癌細胞の生存率に対する化合物ＬＬＳ４２〜ＬＬＳ８０の効果を以下の表２に示す。
７２時間の治療後の２２ＲＶ１前立腺癌細胞の生存率に対する化合物の効果を以下の表３に示す。
実施例１１２ ベンズイミダゾール系１ビーズ２化合物（ＯＢ２Ｃ）小分子ライブラリーの設計及び合成
ビーズ結合ライブラリーを、図１４に示すように、位相的に分離した三官能二重層ビーズ上で合成した。ライブラリーでは、ランダム小分子は、ビーズ表面上にビオチンを同時提示し（それぞれ、単一ビーズの総充填量の１０％を有する）、（図１５に示されている）４２のシーケンスできるα−アミノ酸からなるトリペプチドコーディングタグ（総充填量の８０％）がビーズの内側に存在する。ビーズ表面上に提示されるビオチン分子は、（リガンド−ビオチン）−ニュートラアビジン−（ビオチン−ビーズ）結合を介して細胞捕捉リガンドＬＸＹ３０を連結するために使用した。化学コーディングタグの解読化は、エドマン（Edman）マイクロシークエンシングを用いる自動タンパク質マイクロシーケンサーで容易に達成することができる（Liu, Lam, 2001, Anal.Biochem, 2001, 295: 9-16）。ライブラリーには、それぞれ、４２種類の第一級アミン（図１４のＲ１ＮＨ２）、４２種類のアルデヒド（図１４のＲ２ＣＨＯ）、並びに、Ｌ−アミノ酸及びＤ−アミノ酸、天然及び非天然アミノ酸の両方を含む４２種類のアミノ酸（図１４のＸ３）からの３種類の多様性がある。それゆえ、ＯＢ２Ｃライブラリーの順列は、４２×４２×４２＝７４，０８８である。
図１４の合成アプローチを用いてライブラリーを合成するための固体支持体として、TentaGel Ｓ ＮＨ２樹脂（ドイツのテュービンゲンのRapp Polymere）を用いた。三官能二重層ビーズ２は、二相溶媒法を用いて調製した（Liu, Marik, Lam, J Am Chem Soc, 2002, 124: 7678-7680）。誘導体化試薬は、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕとＡｌｌｏｃ−ＯＳｕの混合物（１：１、ビーズ充填量の合計２０％）であった。TentaGel Ｓ−ＮＨ２樹脂ビーズ（６．０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、充填０．２４ｍｍｏｌ／ｇ）を水中で２４時間膨潤させた。水を濾過により除去し、ＤＣＭ／ジエチルエーテル（３００ｍｌ、５５／４５）混合物中のＦｍｏｃ−ＯＳｕ（４８．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＡｌｌｏｃ−ＯＳｕ（２８．７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を湿ったビーズに添加し、次いでＤＩＥＡ（２０１μＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間激しく振とうした。濾過により液体を除去した後、ビーズをＤＭＦ（５×３００ｍＬ）で洗浄してビーズ内部から水を除去し、続いてＭｅＯＨ（３×３００ｍＬ）及びＤＭＦ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．００６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．６０６ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液をビーズに添加した。スラリービーズを室温で１時間振とうした。Ｆｍｏｃを除去し、洗浄した後、ＮＭＰ（４５ｍＬ）中のＤ−ビオチン（１７５．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２５１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物をビーズに添加した。カイザー試験が陰性になるまでカラムを回転させた。樹脂ビーズ３を洗浄し、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６．５ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）及びＰｈＳｉＨ３（３５５μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を用いてＡｌｌｏｃ脱保護に４５分間２回かけた。脱保護後、ビーズをＤＣＭ（６×４５ｍＬ）、ＤＭＦ（３×４５ｍＬ）、ＤＭＦ中の０．５％ＤＩＥＡ（３×４５ｍＬ）、ＤＭＦ溶液中の０．５％ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（３×４５ｍＬ）、ＤＭＦ中の５０％ＤＣＭ（３×４５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×４５ｍＬ）、及びＤＭＦ（３×４５ｍＬ）で順次洗浄した。ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の骨格（２２４．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＣ（１１１．５μＬ、０７２ｍｍｏｌ）の溶液をビーズに添加した。カップリングを室温で２時間行い、ビーズ４を得た。次いで、ビーズを３０分間、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ（１２ｍＬ）で処理して、ビーズ内部のＢｏｃを除去した。ビーズをＤＭＦ中の２％ＤＩＥＡ（２×１２ｍＬ）で中和し、ＤＭＦ（３×１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１２ｍＬ）、及びＤＭＦ（３×１２ｍＬ）で洗浄した後、４２のアミノ酸のスプリットミックス（split-mix）カップリングを行った。ポリエチレンフリット（５ｍＬ）を有する４２個の使い捨てポリプロピレンカラムでビーズを４２等分に分割した。
図１５に示された４２の異なるＦｍｏｃ−アミノ酸（ビーズ総置換量に対して４当量）をＤＭＦ中の６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（４当量）及びＤＩＣ（４当量）の溶液（２ｍＬ）に別々に溶解し、４２のカラムに加え、各カラムは１アミノ酸を受け入れた。カイザー試験が陰性になるまでカップリングを室温で実施してビーズ５を得た。４２種類の第一級アミン（図１６、ビーズ充填まで４当量）を８当量のＤＩＥＡの存在下でビーズに添加し（各カラムは１種類のアミンを受け入れた）、一晩回転させてビーズ６を得た。ビーズをカラムにプールし、排出し、洗浄し、ＮＯ２を２Ｍ ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏで３日間還元してビーズ７を得た。洗浄後、ビーズを４２個のカラムに分割し、４２種類のアルデヒドとカップリングさせ（図１７）、各カラムは１種類のアルデヒドを受入れ、一晩回転させてビーズ８を得た。次いで、Ｆｍｏｃをそれぞれ別個のカラムで脱保護し、ビーズを上記のように４２種類のＦｍｏｃ−アミノ酸の１つとカップリングさせてビーズ９を得た。全てのビーズを１つのカラムでまとめ、洗浄した。上記のように、Ｆｍｏｃ及びＡｌｌｏｃを順次脱保護した。ビーズを再び４２個のカラムに分割し、ビーズの各部分を４２種類のＦｍｏｃ−アミノ酸の１つとカップリングさせた。カップリングの最後のサイクルの後、ビーズをまとめて、Ｆｍｏｃを脱保護した。ビーズをＤＭＦ（３×１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１２ｍＬ）、及びＤＣＭ（３×１２ｍＬ）でそれぞれ３回洗浄した。次いでビーズを真空下で乾燥させた。側鎖脱保護は、ＴＦＡカクテル（８２．５％ＴＦＡ：５％フェノール：５％チオアニソール：５％水：２．５％ＴＩＳ，ｖ／ｖの混合物）を用いて４時間で達成した。５％ＤＩＥＡ／ＤＭＦ（２×１２ｍＬ）で中和した後、ビーズをＤＭＦ（３×１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１２ｍＬ）、ＤＣＭ（３×１２ｍＬ）、ＤＭＦ（３×１２ｍＬ）、５０％ＤＭＦ／水（３×１２ｍＬ）、水（３×１２ｍＬ）、及び７０％エタノール／水（３×１２ｍＬ）でそれぞれ順次に洗浄した。ビーズライブラリーを７０％エタノール／水に保存し、スクリーニングの準備を整えた。
前述の発明は、理解を明確にするために、例示及び実施例によって幾分詳細に記載されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修正を実施できることを理解するであろう。さらに、本明細書に与えられる各参考文献は、各参考文献が個々に参照により援用されるのと同じ程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。本出願と本明細書で与えられる参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優位であるものとする。

Claims (34)

  1. 式：
    を有する化合物であって、
    Ａｒは、Ｃ６〜１２アリール及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、Ａｒは、０〜４個のＲ５基で置換されており、
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていてもよく、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、ＯＲ２ａ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、及びＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールはＣ１〜６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、及びＣ１〜６アルキル−ＮＲ２ｄＲ２ｅからなる群から選択されるか、若しくはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ６〜１２アリールからなる群から選択され、
    Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、若しくはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、０〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、及び−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールからなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択され、
    各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７は、水素及びＣ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２アリールからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４個のＲ７ａ基で置換されていてもよく、
    Ｘ１はＣ１〜６アルキレンであり、
    Ｘ２は存在しないか、若しくはＣ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され、
    下付き文字ｎ及びｍは、それぞれ独立して、０〜３の整数である、
    前記化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び異性体。
  2. Ａｒが、フェニル及びピリジルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式：
    を有し、
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていてもよく、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、及びＣ１〜６アルキル−Ｃ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールはＣ１〜６ヒドロキシアルキルで置換されていてもよく、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、及びＣ１〜６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択されるか、若しくはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ１ｃ及びＲ２ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及びＣ６〜１２アリールからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、０〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ３ａは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、及び−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールからなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択され、
    各Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７は、水素及びＣ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２アリールからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜４個のＲ７ａ基で置換されていてもよく、
    Ｘ１はＣ１〜６アルキレンであり、
    Ｘ２は存在しないか、若しくはＣ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され、
    下付き文字ｎ及びｍは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、
    下付き文字ｑは０〜４の整数である、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び異性体。
  4. Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、-Ｃ６〜１２アリール、及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ１ｃが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、アダマンチル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、及びイミダゾリルからなる群から選択され、前記フェニルが、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ１ｃが、独立して、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ２ｃが、独立して、Ｃ１〜６アルキルである、
    請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、４−モルホリノ又は４−メチルピペラジン−１−イルを形成する、請求項１から５又は７の何れか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールが、１〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ３ａが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、及び−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールからなる群から選択される、
    請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、水素、シクロヘキシル、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、及びチオフェニルからなる群から選択され、フェニル、ピロリル、及びチオフェニルが、１〜４個のＲ ３ａ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ３ａが、独立して、ブロモ、クロロ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、及び−ＳＯ２−フェニルからなる群から選択される、
    請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
  12. ｍ及びｑが０である、請求項２から１１の何れか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ７がＨである、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
  14. 下付き文字ｎが１である、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
  15. 式：
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  16. 式：
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ２、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、-Ｃ６〜１２アリール、及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールは、１〜４個のＲ１ｃ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ１ｃが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択されるか、若しくはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有するＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、１〜４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ２ｃが、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｒ３が、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、及びＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールが、１〜４個のＲ３ａ基で置換されていてもよく、
    各Ｒ３ａが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、及び−ＳＯ２−Ｃ６〜１２アリールからなる群から選択され、
    Ｘ１が、Ｃ１〜６アルキレンであり、
    Ｘ２が存在しないか、若しくはＣ１〜６アルキレン及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び異性体。
  19. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び異性体。
  20. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 式：
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  22. 式：
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  23. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  25. 式：
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  26. 請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  27. 追加の化学療法剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記追加の化学療法剤がパクリタキセルである、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  30. 前記障害が、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される癌である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記癌が卵巣癌である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記癌が前立腺癌である、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記対象に追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項２９から３２の何れか一項に記載の方法。
  34. 前記追加の化学療法剤がパクリタキセルである、請求項３３に記載の方法。
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