CN107674023A - 一种瑞巴派特的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞巴派特的合成方法。本发明以甘氨酸甲酯为起始原料，然后经过酰化、氯代反应制得氯代亚胺中间体，氯代亚胺中间体与溴甲基喹啉酮发生取代反应，然后水解得瑞巴派特。本发明具有起始原料廉价易得、反应收率高、易于工业化等优点。

Description

一种瑞巴派特的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种瑞巴派特的合成方法。
背景技术
瑞巴派特(Rebamipide，1)，是一种化学式如(1)所示的喹啉酮类化合物，化学名称为：2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(2-(1H)-喹啉酮-4-基)丙酸，原研厂家为日本大冢制药株式会社。瑞巴派特是主动型新一代的胃粘膜保护剂，能提高胃溃疡的组织学愈合质量，并降低溃疡复发，治疗因非甾体类抗炎药(NSAIDs)、酒精等因素引起的胃粘膜损伤有良好作用，对于未能根除H.pylori感染的胃粘膜病变仍具有良好疗效，且是唯一兼具增加PG合成与清除并抑制自由基作用的胃粘膜保护剂，具有较高的临床应用价值。
瑞巴派特的制备方法，通常有以下三种合成方法：方法一，日本专利JP2008-143794A公开的合成路线，双乙酰苯胺经溴代、闭环生成4-溴甲基-(2-氧-1,2-二氢喹啉)(2)，2与2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(3)在碱的作用下反应生成2-乙酰胺基-2-(2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)丙二酸二乙酯(4)，化合物4在酸性条件下脱去乙酰基和羧基得到3-(2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-氨基丙酸(5)，化合物5与对氯苯甲酰氯(6)反应生成瑞巴派特1。其反应过程如下式所示：
方法二，专利US2003087930报道了一种新制备工艺，化合物2与2-对氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯(7)在碱性条件下反应得到2-对氯苯甲酰胺基-2-((2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)丙二酸二乙酯(8)，化合物8酸性条件下脱去乙酰基、脱去羧基得到化合物1。反应过程如下式所示：
方法三，Morita等人在1991年提出，化合物2在三氯氧磷作用下生成4-溴甲基-2-氯喹啉(9)，9与2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(10)反应得到4-((5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-2-氯喹啉(11)，经开环得到3-(2-氧-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-氨基丙酸甲酯(12)，化合物12酸性条件下水解生成化合物5，化合物5与化合物6反应生成瑞巴派特。其反应过程如下式所示：
上述三种制备方法，起始原料昂贵，生产工艺复杂，成本高，不易于工业化，生产工艺不具备市场竞争优势，本发明使用廉价原料，开发了一种原料易得、成本低、可工业化的瑞巴派特制备新工艺。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种瑞巴派特合成的新工艺，解决现有技术存在起始原料昂贵、生产工艺复杂、成本高和不易于工业化等技术问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种瑞巴派特的合成方法，工艺路线如下：
包括如下步骤：
1)以甘氨酸甲酯13为起始原料，与对氯苯甲酰氯6发生酰化反应得化合物14；
2)化合物14发生氯代反应得化合物15；
3)化合物15与化合物2发生取代反应得化合物16；
4)化合物16碱性条件下水解得化合物1即瑞巴派特。
进一步，具体步骤包括：
步骤1)的化合物14为对氯苯甲酰甘氨酸甲酯的合成；将起始原料甘氨酸甲酯加入到反应溶剂中，再加入碱性物质，然后冷却0～5℃，然后滴加对氯苯甲酰氯于20～25℃下进行酰化反应。反应完全后，分出有机层，再将有机层水洗至中性，加入干燥剂充分干燥后，滤掉干燥剂，减压浓缩至无溜出物为止，即得到对氯苯甲酰甘氨酸甲酯；
上述的甘氨酸甲酯与对氯苯甲酰氯的摩尔比可为1:1～2，反应时间为3～5h。
步骤2)的化合物15为氯代亚胺中间体的合成：将步骤1)得到的对氯苯甲酰甘氨酸甲酯加入反应溶剂中，然后加入氯代试剂进行氯代反应，反应温度为60～110℃，搅拌反应1.5-5h，确认反应完全后，减压旋干溶剂得油状物即为氯代亚胺中间体；
所述的对氯苯甲酰甘氨酸甲酯与氯代试剂的摩尔比可为1:1.5～2.5。
步骤3)的化合物16为取代物的合成：将步骤2)合成的氯代亚胺中间体加入反应溶剂中，然后加入溴甲基喹诺酮和碱性物质，进行取代反应，反应温度为60～80℃，搅拌反应4-6h，确认反应完全后，降温至20～25℃，分离有机层，并将其加水洗至中性，然后加入干燥剂充分干燥，抽滤，真空烘干，旋干得白色固体即化合物16；
所述的氯代亚胺中间体与溴甲基喹诺酮的摩尔比可为1:0.9～1.5。
步骤4)的化合物1为瑞巴派特的合成：将步骤3)合成的化合物16加入反应溶剂中，再加入碱性物质，升温至60～65℃，搅拌反应2～4小时，确认反应完全后，降温至5～15℃，并向上述溶液加酸将其pH值调为3～5，析出白色固体，过滤，真空烘干，得固体即为产物瑞巴派特。
在步骤1)中，甘氨酸甲酯与对氯苯甲酰氯在碱性条件下发生酰胺化反应生成化合物14。其中反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲苯中的一种或多种，优选溶剂为二氯甲烷；碱性物质为三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种，优选三乙胺；反应温度选自-10～25℃。
优选工艺数据统计如下。
在步骤2)中，化合物14与氯代试剂发生反应生成化合物15。其中反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种，优选二氯乙烷；氯代试剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种，优选五氯化磷；反应温度选自60～110℃。
优选工艺数据统计如下。
编号 反应溶剂 氯代试剂 收率
2-1 二氯乙烷 五氯化磷 86％
2-2 甲苯 三氯氧磷 84％
2-3 异丙醚 三氯氧磷 66％
2-4 氯仿 三氯化磷 77％
在步骤3)中，化合物15在碱性条件下与化合物2发生取代反应生成化合物16。其中反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲苯、二氯甲烷、DMF中的一种或多种，优选溶剂为DMF；碱性物质为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选甲醇钠。
优选工艺数据统计如下。
编号 溶剂 碱性物质 收率
3-1 甲苯 三乙胺 80％
3-2 DMF 甲醇钠 88％
3-3 乙醇 乙醇钠 84％
3-4 四氢呋喃 碳酸钠 56％
3-5 二氯甲烷 三乙胺 75％
在步骤4)中，化合物16在碱性条件下水解生成化合物1。其中反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、DMF中的一种或多种，优选溶剂为甲醇和水的混合物；碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种，优选氢氧化钠；酸为盐酸、稀硫酸、磷酸、甲酸、乙酸一种或多种，优选盐酸。
优选工艺数据统计如下。
编号 溶剂 碱性物质 收率
4-1 甲醇 氢氧化钠 94％
4-2 95％乙醇 氢氧化钠 93％
4-3 丙酮 碳酸钠 86％
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
①成本大大降低，以甘氨酸甲酯为起始原料，代替了乙酰氨基丙二酸二乙酯，工艺更简单，成本更低；②工艺条件温和，避免脱羧步骤产生气泡时反应不彻底的问题，易于工业化；③利用氯代亚胺活化了甘氨酸甲酯羰基α位，使其与4-溴甲基-(2-氧-1,2-二氢喹啉)直接发生取代反应成为可能，大大简化了瑞巴派特合成工艺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
1)对氯苯甲酰甘氨酸甲酯的合成(化合物14)：
将12.5g(100mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐加入到装有125ml二氯甲烷的反应瓶中，充分搅拌溶解，再加入30.3g的三乙胺，然后冷却0～5℃，向上述反应液中滴加18.4g(105mmol)对氯苯甲酰氯进行酰化反应，加完后升温25℃反应4h，TLC监控反应物完全转化为产物(展开剂为二氯甲烷)。反应完毕，加入水30mL搅拌，分出有机层，水层加二氯甲烷30ml提取二次，合并有机层，水洗至中性，加入20g无水硫酸钠干燥，滤掉干燥剂，减压浓缩至无溜出物为止，得固体21.5g，收率95％，不用精制直接用于下步反应。ESI-MS(m/z):228[M+1]+。
2)氯代亚胺中间体的合成(化合物15)：
将步骤1)得到的21.5g(94mmol)对氯苯甲酰甘氨酸甲酯溶于120ml二氯乙烷中，然后加入39.5g(188mmol)的五氯化磷进行氯代反应，升温至83℃左右，搅拌反应2h，TLC监控反应完全(展开剂为乙酸乙酯:二氯甲烷(v/v)＝1:3)，减压旋干溶剂得20g油状物即为氯代亚胺中间体，收率86.5％。ESI-MS(m/z):247[M+1]+。
3)取代物的合成(化合物16)：
将步骤2)合成的20g(81mmol)氯代亚胺中间体溶于100mL甲苯中，然后加入21.2g化合物2(85.8mmol)和12.3g(121mmol)三乙胺，进行取代反应，加毕，升温至70～80℃反应5h，TLC监控反应物完全转化为产物(展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷(v/v)＝1:1)。降温至室温，依次加水30ml洗3遍至中性，加入元明粉干燥，抽滤，旋干得白色固体，50℃真空烘干3小时得26.1g化合物16，收率80％。ESI-MS(m/z):404[M+1]+。
4)瑞巴派特的合成(化合物1)：
将步骤3)合成的26.1g(64.7mmol)化合物16溶于100ml甲醇中，再加入8g氢氧化钠(10％氢氧化钠80ml)，升温至60～65℃，搅拌反应3h，TLC监控反应物完全转化为产物(展开剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝1:3)。反应完全后，降温至10℃左右，5％盐酸调节pH值至4左右，析出白色固体，过滤，50℃真空烘干3小时得固体22.5g即瑞巴派特，收率94％。ESI-MS(m/z):371[M+1]+。
实施例2
1)对氯苯甲酰甘氨酸甲酯(化合物14)：
将12.5g(100mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐加入到装有125ml乙醚的反应瓶中，充分搅拌溶解，再加入25.2g(300mmol)的碳酸氢钠，然后冷却0～5℃，滴加18.4g(105mmol)对氯苯甲酰氯，加完后升温25℃反应4h，TLC监控反应物完全转化为产物(展开剂为二氯甲烷)。反应完毕，加入水30mL搅拌，分出有机层，水层加二氯甲烷30ml提取二次，合并有机层，向有机层依次加入50ml水洗3遍至中性，加入无水硫酸钠干燥，滤掉干燥剂，减压浓缩至无溜出物为止，得20.6g固体对氯苯甲酰甘氨酸甲酯，收率91％，不用精制直接用于下步反应。ESI-MS(m/z):228[M+1]+。
2)氯化亚胺中间体的合成(化合物15)：
将步骤1)得到的20.6g(91mmol)对氯苯甲酰甘氨酸甲酯溶于120ml甲苯中，然后加入25g(182mmol)的五氯化磷进行氯代反应，升温至70℃左右，搅拌反应3h，TLC监控反应完全(展开剂为乙酸乙酯:二氯甲烷(v/v)＝1:3)，减压旋干溶剂得18.8g油状物即化合物15，收率84％。ESI-MS(m/z):247[M+1]+。
3)取代物的合成(化合物16)：
将步骤2)合成的18.8g(76.4mmol)氯代亚胺中间体溶于100mLDMF中，然后加入19.7g(80mmol)溴甲基喹诺酮和6.2g(114mmol)甲醇钠，进行取代反应，加毕，升温至60℃反应5h，TLC监控反应物完全转化为产物(展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1)。反应完毕后加水100ml，加二氯甲烷100ml，分离有机层，水层加入50ml二氯甲烷50ml提取2次，合并有机层，依次加入30ml水洗3至中性，加入元明粉干燥，抽滤、旋干得白色固体，50℃真空烘干3小时得27g化合物16，收率88％。ESI-MS(m/z):404[M+1]+。
4)瑞巴派特的合成(化合物1)：
将步骤3)合成的27g(67.2mmol)白色固体溶于100ml95％乙醇中，再加入8g氢氧化钠(10％氢氧化钠80ml)，升温至60～65℃，搅拌反应3h，TLC监控反应物完全转化为产物(展开剂为甲醇：二氯甲烷＝1:3)。反应完毕后，降温至10℃左右，滴加5％盐酸调节上述溶液pH值至4左右，析出白色固体，过滤，50℃真空烘干3小时得23.1g固体即瑞巴派特，收率93％。ESI-MS(m/z):371[M+1]+。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种瑞巴派特的合成方法，其特征在于，工艺路线如下：
该工艺包括以下步骤：
1)以甘氨酸甲酯13为起始原料，与对氯苯甲酰氯6发生酰化反应得化合物14；
2)化合物14发生氯代反应得化合物15；
3)化合物15与化合物2发生取代反应得化合物16；
4)化合物16碱性条件下水解得化合物1即瑞巴派特。
2.根据权利要求1所述瑞巴派特的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，化合物13与化合物6在碱性条件下发生酰化反应生成化合物14；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲苯中的一种或多种；碱性物质为三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述瑞巴派特的合成方法，其特征在于：在步骤2)中，化合物14发生氯代反应生成化合物15；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；氯代试剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述瑞巴派特的合成方法，其特征在于：在步骤3)中，化合物15在碱性条件下与化合物2发生取代反应生成化合物16；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲苯、二氯甲烷、DMF中的一种或多种；碱性物质为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述瑞巴派特的合成方法，其特征在于：在步骤4)中，化合物16在碱性条件下水解生成化合物1；反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、DMF中的一种或多种；碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种；酸为盐酸、稀硫酸、磷酸、甲酸、乙酸一种或多种。
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