CN104230925A - 盐酸莫西沙星的新制备方法 - Google Patents
盐酸莫西沙星的新制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104230925A CN104230925A CN201410405140.7A CN201410405140A CN104230925A CN 104230925 A CN104230925 A CN 104230925A CN 201410405140 A CN201410405140 A CN 201410405140A CN 104230925 A CN104230925 A CN 104230925A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- solvent
- moxifloxacin hydrochloride
- moxifloxacin
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- -1 Moxifloxacin hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 4
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 abstract 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 11
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1CCNN2CCCC21 OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005950 photosensitized reaction Methods 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种制备莫西沙星中间体以及盐酸莫西沙星的方法，包括如下步骤：以结构如式（I）所示的主环螯合物和（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，吸酸剂存在条件下，在溶剂中进行缩合反应后，经处理酸化成盐、结晶、过滤、洗涤、干燥得到盐酸莫西沙星，其特征在于，缩合反应的溶剂为醇。本发明具有如下技术效果：在醇溶剂中控温30-80℃进行缩合反应，优选在较低温度下进行，反应条件温和，极大地减少了杂质的生成，节约能源，且使用醇溶剂可以考虑反应充分后直接酸化，省去了蒸去乙腈的繁杂步骤，步骤大大简化，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢--4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染；本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物。
文献报道的盐酸莫西沙星合成主要有以下几种方法。
欧洲专利EP550903《Quinolone-and naphthyridone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents》公开的盐酸莫西沙星的合成方法,路线如下：
该方法简单直接，但通过实验分析，发现杂质种类略多，且随反应时间增加杂质量逐渐变多；该方法步骤较多且每步收率不高，影响了最终的莫西沙星收率。
专利WO2005012285《AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE》公开的盐酸莫西沙星合成方法，路线如下：
该方法的杂质种类有明显的减少，但较高的回流反应温度使得杂质量随反应的进行增加较为明显，且螯合物与杂氮小环反应后，使用正己烷洗晶，再用NaOH及乙酸处理得羧酸莫西，再盐酸处理成盐；如此导致步骤繁杂，所需物料较多，不适于工业化生产。
专利CN102276603B《一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法》公开的盐酸莫西沙星合成方法，路线如下：
该方法在WO2005012285的基础上，直接使用盐酸处理脱去螯合,其取代反应仍使用较高的反应温度,回流反应，能耗较高，且必须蒸去原溶剂乙腈补加醇后才能进行酸化操作，此外杂质量随反应的进行增加较明显。
发明内容
本发明目的在于提供一种反应条件温和、步骤简捷、成本低、收率高，易于工业化生产的一种盐酸莫西沙星的制备方法。
已有技术未见在醇溶剂中进行主环螯合物与氮杂双环的取代反应，申请人研究中意外发现，缩合反应使用醇溶剂，仍可顺利反应，省去了蒸去乙腈再醇溶解的步骤，步骤大大简化，有必要时仍可蒸去醇溶剂，正己烷或石油醚洗晶纯化后再补加醇溶解、酸化成盐。
本发明中提供了结构如式(II)所示的盐酸莫西沙星的制备方法，包括如下步骤：
以结构如式(I)所示的主环螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，吸酸剂存在条件下，在溶剂中进行缩合反应后，经处理酸化成盐、结晶、过滤、洗涤、干燥得到盐酸莫西沙星，缩合反应的溶剂为醇。
所述的主环螯合物、溶剂、吸酸剂、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为1：(2-10)：(0.08-0.96)：(0.30-0.59)。
所述的醇溶剂为碳数小于等于4的一元醇或二元醇中的一种或任意多种的混合溶剂。
所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或任意多种的混合溶剂。
所述的醇溶剂为乙醇或异丙醇。
所述的醇溶剂为乙醇。
所述吸酸剂为有机碱或无机碱。
所述吸酸剂为三乙胺。
所述的缩合反应温度为30-80℃。
所述的经处理酸化成盐方法为直接向反应溶液中加入盐酸酸化成盐，或者先减压蒸去醇溶剂后用正己烷或石油醚洗晶再补加醇溶剂溶解后加入盐酸酸化成盐。
所述的经处理酸化成盐方法如下：直接向反应溶液中滴加3-12mol/L的盐酸调至pH≤1，充分搅拌，酸化成盐；或者先控温在40-80℃，减压蒸去醇溶剂，用正己烷或石油醚洗晶，再补加与缩合反应步骤相同醇溶剂，醇溶剂重量为主环螯合物的4倍，搅拌溶解,再向溶液中滴加3-12mol/L的盐酸调至pH≤1，充分搅拌，酸化成盐。
所述的结晶、过滤、洗涤、干燥方法如下：酸化成盐后，保温0-20℃，搅拌1-2h养晶，过滤，用95％乙醇分两次洗滤饼，控制温度40-100℃，真空干燥至水分≤5.0％，得盐酸莫西沙星干粉。
所述的结构如式(I)所示的主环螯合物的合成方法如下：乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，水洗、过滤、洗晶，干燥得螯合物；其中所述的乙酸酐、硼酸、喹啉羧酸酯的重量比为(2.0-5.0)：(0.3-0.5)：1。
所述的主环螯合物的合成方法中，所述的水洗、过滤、洗晶方法如下：先缓慢加入足量冰水，然后加入0-5℃的足量冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，足量水洗涤，干燥；所述的喹啉羧酸酯的重量与三次所用水的体积的重量体积比为1:(4-14):(4-14):(4-14)。
所述的主环螯合物的合成方法中，所述的干燥方法如下：控温40-60℃，真空干燥至水分≤5.0％。
本发明还提供了制备结构如式(Ⅲ)所示的莫西沙星中间体的方法，包括如下步骤：
以结构如式(I)所示的主环螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，吸酸剂存在条件下，在溶剂中进行缩合反应，缩合反应的溶剂为醇。
其中所述的主环螯合物、溶剂、吸酸剂、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为1：(2-10)：(0.08-0.96)：(0.30-0.59)。
所述的醇溶剂为碳数小于等于4的一元醇或二元醇中的一种或任意多种的混合溶剂。
所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或任意多种的混合溶剂。
所述的醇溶剂为乙醇或异丙醇。
所述的醇溶剂为乙醇。
所述吸酸剂为有机碱或无机碱。
所述吸酸剂为三乙胺。
所述的缩合反应温度为30-80℃。
本方法的反应路线如下：
本发明具有如下技术效果：在醇溶剂中控温30-80℃进行缩合反应，优选在较低温度下进行，反应条件温和，极大地减少了杂质的生成，节约能源，且使用醇溶剂可以考虑反应充分后直接酸化，省去了蒸去乙腈的繁杂步骤，步骤大大简化，适合工业化生产。
相对于现有专利，本发明的反应操作步骤得到了简化，与专利CN102276603B相比，产品质量相当；更重要的是，实际放大生产中可采用缩合反应——酸化处理的一锅法，简化了反应步骤，缩短了反应时间，减少了物料消耗与能耗，大大降低了生产成本。
人用药品注册技术要求国际协调会颁布了《杂质：残留溶剂的指导原则》(ICH.Q3C)，明确了溶剂毒性等级及控制要求，本发明避开了第二类溶剂(应限制溶剂)乙腈，优选醇溶剂为碳数小于等于4的一元醇或二元醇中的一种或任意多种的混合溶剂。进一步优选为乙醇、异丙醇(属于第三类、低毒性溶剂)；
同规格等级的低级醇类溶剂成本远低于乙腈，其中乙醇成本最低；本发明进一步优选乙醇作为缩合反应的溶剂。
附图说明
图1为实施例7的盐酸莫西沙星的HPLC检测图谱；
图2为实施例7的盐酸莫西沙星的红外吸收光谱。
具体实施方式
实施例1 主环螯合物的制备
小型反应釜中投入240g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入36g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入120g1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入480ml冰水，然后加入0-5℃的480ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，480ml水洗涤，40℃真空干燥至水分2.1％，得156.6g主环螯合物。
实施例2 主环螯合物的制备
反应瓶中投入120g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入12g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入30g1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入210ml冰水，然后加入0-5℃的210ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，210ml水洗涤，50℃真空干燥至水分2.6％，得38.2g主环螯合物。
实施例3 主环螯合物的制备
反应瓶中投入100g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入10g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入20g1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入200ml冰水，然后加入0-5℃的200ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，200ml水洗涤，50℃真空干燥至水分3.9％，得26.0g主环螯合物。
实施例4 主环螯合物的制备
反应瓶中投入100g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入15g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入50g1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入200ml冰水，然后加入0-5℃的200ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，200ml水洗涤，40℃真空干燥至水分2.9％，得62.3g螯合物。
实施例5 主环螯合物的制备
反应瓶中投入175g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入20g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入50g1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓 慢加入600ml冰水，然后加入0-5℃的600ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，600ml水洗涤，50℃真空干燥至水分2.7％，得60.0g螯合物。
实施例6 主环螯合物的制备
反应瓶中投入240g乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入25g硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入50g1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，先缓慢加入700ml冰水，然后加入0-5℃的700ml冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，700ml水洗涤，50℃真空干燥至水分2.7％，得58.8g螯合物。
实施例7 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物50g、无水乙醇200g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.7g和三乙胺12.0g，控温70℃反应4.0h；反应结束，控温30℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h，控温至10℃，养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉60℃真空干燥至水分2.8％，得盐酸莫西沙星干粉45.0g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
对所得盐酸莫西沙星精制品进行分析，结果如图1和图2所示。
如图1所示，HPLC检测图谱中可以看出，本品的总杂为0.07％，与乙腈法缩合反应的产品质量相当。
如图2所示，本品的红外吸收光谱与购自欧盟药典委员会的盐酸莫西沙星对照品的图谱一致。
实施例8 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物50g、异丙醇150g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷29.5g和三乙胺48.0g，控温80℃反应3.0h；反应结束后，控温60℃，减压蒸去异丙醇，用200ml石油醚洗晶，过滤，抽干，加入200g异丙醇，充分搅拌溶解；控温50℃向溶液中滴加8mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h；降温至0℃，搅拌养晶1.5h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉40℃真空干燥至水分3.1％，得盐酸莫西沙星干粉41.3g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0 的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例9 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物50g、甲醇100g、乙醇100g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.0g和三乙胺4.5g，控温30℃反应5.0h；反应结束，控温10℃向溶液中滴加3mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h，控温20℃，养晶1h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉100℃真空干燥至水分2.1％，得盐酸莫西沙星干粉41.0g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例10 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物5g、无水甲醇10g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷1.5g和三乙胺0.4g，控温70℃反应4.0h；反应结束，控温30℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h，控温至10℃，养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次5g；湿粉60℃真空干燥至水分2.5％，得盐酸莫西沙星干粉5.0g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例11 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物5g、95％乙醇30g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷2.2g和三乙胺2.6g，控温70℃反应4.0h；反应结束，控温30℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h，控温至10℃，养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次5g；湿粉60℃真空干燥至水分2.7％，得盐酸莫西沙星干粉4.8g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例12 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入主环螯合物5g、95％乙醇20g、异丙醇30g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷2.9g和三乙胺4.8g，控温70℃反应4.0h；反应结束，控温30℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调pH至1，保温搅拌1h，控温 至10℃，养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次5g；湿粉60℃真空干燥至水分2.6％，得盐酸莫西沙星干粉4.6g，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％；以乙醇—水精制后，含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，总杂质＜0.1％。
实施例13 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、无水乙醇200g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.7g和三乙胺12.0g，控温30℃反应5h；反应结束，保温30℃向溶液中滴加12mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调PH至1，保温搅拌1h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉50℃真空干燥至水分2.8％，得盐酸莫西沙星干粉45.0g；含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％。
实施例14 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、甲醇200g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.2g和三乙胺15.0g，控温50℃反应3.5h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉60℃真空干燥至水分2.4％，得盐酸莫西沙星干粉43.3g。含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％。
实施例15 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、无水乙醇250g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷23.5g和三乙胺24.0g，控温80℃反应3h；反应结束，降温至40℃，真空减压抽去乙醇，残留物用120ml正己烷洗，过滤后250g无水乙醇溶解滤饼，向乙醇溶液中滴加4mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调PH至1后再滴已滴入量10％的盐酸，保温搅拌3h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉95℃真空干燥至水分2.5％，得盐酸莫西沙星干粉41.5g；含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％。
实施例16 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、无水乙醇80g、甲醇80g、异丙醇80g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷20.0g和三乙胺18.0g，控温60℃反应4h；(前面缺内容)反应结束，降温至40℃，真空减压抽去乙醇，残留物用120ml石油醚洗，过滤后250g无水乙醇溶解滤饼，向乙醇溶液中滴加4mol/L的盐酸，边滴边充分搅拌，调PH至1后再滴已滴入量10％的盐酸，保温搅拌3h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉95℃真空干燥至水分2.5％，得盐酸莫西沙星干粉41.0g；含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％。
实施例17 盐酸莫西沙星的制备
在反应瓶中加入螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯)50g、异丙醇200g、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.5g和三乙胺15.0g，控温40℃反应5h；降温至5℃，搅拌养晶2h；养晶结束后，过滤，用95％乙醇洗两次，每次50g；湿粉60℃真空干燥至水分2.9％，得盐酸莫西沙星干粉41.3g。含量≥99％，符合欧洲药典EP-7.0的本品质量标准要求，单个杂质≤0.1％，总杂质≤0.2％。
Claims (24)
1.结构如式(II)所示的盐酸莫西沙星的制备方法，包括如下步骤：
以结构如式(I)所示的主环螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，吸酸剂存在条件下，在溶剂中进行缩合反应后，经处理酸化成盐、结晶、过滤、洗涤、干燥得到盐酸莫西沙星，其特征在于，缩合反应的溶剂为醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所述的主环螯合物、溶剂、吸酸剂、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为1：(2-10)：(0.08-0.96)：(0.30-0.59)。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为碳数小于等于4的一元醇或二元醇中的一种或任意多种的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或任意多种的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求5所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为乙醇。
7.根据权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述吸酸剂为有机碱或无机碱。
8.根据权利要求7所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述吸酸剂为三乙胺。
9.根据权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应温度为30-80℃。
10.根据权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星的制备方法，所述的经处理酸化成盐方法为直接向反应溶液中加入盐酸酸化成盐，或者先减压蒸去醇溶剂后用正己烷或石油醚洗晶再补加醇溶剂溶解后加入盐酸酸化成盐。
11.根据权利要求10所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的经处理酸化成盐方法如下：直接向反应溶液中滴加3-12mol/L的盐酸调至pH≤1，充分搅拌，酸化成盐；或者先控温在40-80℃，减压蒸去醇溶剂，用正己烷或石油醚洗晶，再补加与缩合反应步骤相同醇溶剂，醇溶剂重量为主环螯合物的4倍，搅拌溶解,再向溶液中滴加3-12mol/L的盐酸调至pH≤1，充分搅拌，酸化成盐。
12.根据权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的结晶、过滤、洗涤、干燥方法如下：酸化成盐后，保温0-20℃，搅拌1-2h养晶，过滤，用95％乙醇分两次洗滤饼，控制温度40-100℃，真空干燥至水分≤5.0％，得盐酸莫西沙星干粉。
13.根据权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的结构如式(I)所示的主环螯合物的合成方法如下：乙酸酐加热到70℃，在70-90℃之间缓慢加入硼酸，升温回流1h，然后冷却至70℃，搅拌下加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至100-105℃之间反应1h，冷却至0℃，水洗、过滤、洗晶，干燥得螯合物；其中所述的乙酸酐、硼酸、喹啉羧酸酯的重量比为(2.0-5.0)：(0.3-0.5)：1。
14.根据权利要求13所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的水洗、过滤、洗晶方法如下：先缓慢加入足量冰水，然后加入0-5℃的足量冷水，保持在0-5℃之间2h，产物析出，过滤，足量水洗涤，干燥；所述的喹啉羧酸酯的重量与三次所用水的体积的重量体积比为1:(4-14):(4-14):(4-14)。
15.根据权利要求13所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，所述的干燥方法如下：控温40-60℃，真空干燥至水分≤5.0％。
16.制备结构如式(Ⅲ)所示的莫西沙星中间体的方法，包括如下步骤：
以结构如式(I)所示的主环螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，吸酸剂存在条件下，在溶剂中进行缩合反应，其特征在于，缩合反应的溶剂为醇。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，其中所述的主环螯合物、溶剂、吸酸剂、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的重量比为1：(2-10)：(0.08-0.96)：(0.30-0.59)。
18.根据权利要求16或17所述的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为碳数小于等于4的一元醇或二元醇中的一种或任意多种的混合溶剂。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或任意多种的混合溶剂。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为乙醇或异丙醇。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为乙醇。
22.根据权利要求16或17所述的制备方法，其特征在于，所述吸酸剂为有机碱或无机碱。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述吸酸剂为三乙胺。
24.根据权利要求16或17所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应温度为30-80℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410405140.7A CN104230925B (zh) | 2013-08-15 | 2014-08-15 | 盐酸莫西沙星的新制备方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310355630.6 | 2013-08-15 | ||
| CN201310355630 | 2013-08-15 | ||
| CN2013103556306 | 2013-08-15 | ||
| CN201410405140.7A CN104230925B (zh) | 2013-08-15 | 2014-08-15 | 盐酸莫西沙星的新制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104230925A true CN104230925A (zh) | 2014-12-24 |
| CN104230925B CN104230925B (zh) | 2018-03-20 |
Family
ID=52219921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410405140.7A Active CN104230925B (zh) | 2013-08-15 | 2014-08-15 | 盐酸莫西沙星的新制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104230925B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104725377A (zh) * | 2014-04-04 | 2015-06-24 | 江苏天一时制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的新晶型及其制备方法 |
| CN104817557A (zh) * | 2014-04-04 | 2015-08-05 | 江苏天一时制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的稳定晶型及其制备方法 |
| CN105237535A (zh) * | 2015-11-15 | 2016-01-13 | 青岛麦瑞特医药技术有限公司 | 一种制备盐酸莫西沙星的方法 |
| CN105669671A (zh) * | 2016-03-10 | 2016-06-15 | 陈红 | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN108570061A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-09-25 | 北京汇林思生物科技有限公司 | 扎布沙星的制备方法 |
| CN115536658A (zh) * | 2022-09-09 | 2022-12-30 | 天方药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012285A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| CN102250088A (zh) * | 2011-05-06 | 2011-11-23 | 南京大海药物研究有限公司 | 一种n-甲基化的8-甲氧基喹诺酮甲酸类化合物的盐、制备方法及应用 |
| CN102276603A (zh) * | 2011-07-14 | 2011-12-14 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法 |
-
2014
- 2014-08-15 CN CN201410405140.7A patent/CN104230925B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012285A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| CN102250088A (zh) * | 2011-05-06 | 2011-11-23 | 南京大海药物研究有限公司 | 一种n-甲基化的8-甲氧基喹诺酮甲酸类化合物的盐、制备方法及应用 |
| CN102276603A (zh) * | 2011-07-14 | 2011-12-14 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法 |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104725377A (zh) * | 2014-04-04 | 2015-06-24 | 江苏天一时制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的新晶型及其制备方法 |
| CN104817557A (zh) * | 2014-04-04 | 2015-08-05 | 江苏天一时制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的稳定晶型及其制备方法 |
| CN104725377B (zh) * | 2014-04-04 | 2017-06-06 | 江苏天一时制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 |
| CN105237535A (zh) * | 2015-11-15 | 2016-01-13 | 青岛麦瑞特医药技术有限公司 | 一种制备盐酸莫西沙星的方法 |
| CN105669671A (zh) * | 2016-03-10 | 2016-06-15 | 陈红 | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 |
| CN108570061A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-09-25 | 北京汇林思生物科技有限公司 | 扎布沙星的制备方法 |
| CN108570061B (zh) * | 2018-08-06 | 2021-03-02 | 沈阳林特制药有限公司 | 扎布沙星的制备方法 |
| CN115536658A (zh) * | 2022-09-09 | 2022-12-30 | 天方药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104230925B (zh) | 2018-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104230925A (zh) | 盐酸莫西沙星的新制备方法 | |
| CN104230924B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的合成方法 | |
| CN101941969B (zh) | 盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN102276603B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法 | |
| CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN1321121C (zh) | 左氧氟沙星制备及后处理方法 | |
| CN105294534A (zh) | 制备阿普司特及其中间体的产业化方法 | |
| CN102050737B (zh) | 一种截短侧耳素的提取纯化方法 | |
| CN103087059B (zh) | 一种高纯度盐酸奥普力农的制备方法 | |
| CN102617622A (zh) | 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法 | |
| CN103467466A (zh) | 一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法 | |
| CN104031043B (zh) | 一种盐酸莫西沙星合成方法 | |
| CN104829590B (zh) | 一种纯化曲格列汀的方法 | |
| CN102485723A (zh) | 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备 | |
| CN103420979B (zh) | 埃索美拉唑钠的精制方法 | |
| CN106279175A (zh) | 一种厄他培南单钠盐的制备方法 | |
| CN109503568A (zh) | 一种达沙替尼的制备方法 | |
| CN105503854A (zh) | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 | |
| CN105254629B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN109988167A (zh) | 一种他达拉非的制备方法 | |
| CN107522718B (zh) | 一种马波沙星的合成方法 | |
| CN104327049A (zh) | 右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法 | |
| KR101485418B1 (ko) | 고순도 미르타자핀의 제조방법 | |
| CN104031078A (zh) | 一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法 | |
| CN107652230B (zh) | 一种2-甲氧基-7，8-二氢喹啉-6（5h）-酮的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |