CN106632029A - 瑞巴派特的合成工艺 - Google Patents

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张艳华
张媛
张荣玉
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
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Abstract

本发明提出了一种瑞巴派特的合成工艺，以氨基丙二酸二乙酯、4‑氯苯甲酰氯为原料底物，制得中间体4‑氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯，然后与4‑溴甲基喹诺酮反应得2‑(4‑氯苯酰氨基)‑2‑乙氧基甲酰‑3‑[2(1H)‑喹喏酮‑4‑基]丙酸乙酯，最后在醇钠溶液中加热回流，经浓缩、重结晶得终产品，本发明制得的瑞巴派特收率高，纯度可达99.2％。

Description

瑞巴派特的合成工艺
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种瑞巴派特的合成工艺。
背景技术
瑞巴派特能够提高胃动力，冶疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎的急性恶化造成的胃粘膜损伤。其系统命名为：2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，CAS登录号为111911-87-6，其化学式如下
瑞巴派特的制备方法，多个专利及文献都有报道，常见的如日本专利(JP2008143794A)公开的合成路线如下：
采用上述工艺制得产物中，杂质含量多，且产物纯度低，难以获得高纯度的瑞巴派特。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提出了一种瑞巴派特的合成工艺，制得的产品收率高，纯度好，且工艺简单，便于工业化生产。
为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：
瑞巴派特的合成工艺，包括以下步骤：
1)将氨基丙二酸二乙酯与三乙胺加入到三氯甲烷中，在室温下搅拌30-40min，然后冷却到0～5℃，向反应液中滴加4-氯苯甲酰氯，滴加完毕后，在室温下反应2-2.5h，点板确定反应结束后，用水、碳酸钠溶液来洗涤反应液，分层，减压浓缩有机溶剂，得到产品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯；
2)将适量钠加入无水乙醇中，加热搅拌直到钠完全溶解在乙醇中，冷却到室温备用；然后将步骤1)制得的产品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯加入到乙醇钠溶液中，在室温条件下搅拌1.5-2h，再向反应液中滴加4-溴甲基喹喏酮，在室温的条件搅拌到原料点的消失，反应结束后减压浓缩乙醇，得到粗品2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯，将粗品置于溶剂中重结晶，得到精品2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯；
3)将氢氧化钠溶于一定量的水中，搅拌至氢氧化钠完全溶解得氢氧化钠溶液，然后向其中加入氢氧化钠溶液2倍体积的乙醇得混合液，再将步骤2)中制得的2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯加入到混合液中，加热回流水解，直到原料消失，浓缩乙醇，浓缩液加入到1N盐酸中，搅拌，静置，过滤，得到粗品2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，再用溶剂进行重结晶，得到精品2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，即为瑞巴派特。
优选的，步骤1)中氨基丙二酸二乙酯与三乙胺的添加质量比为1：1，4-氯苯甲酰氯的滴加量为三乙胺质量的80-85％。
优选的，步骤1)中用于洗涤的碳酸钠质量分数为5％。
优选的，步骤2)中4-溴甲基喹喏酮的滴加量为金属钠质量的10.3-10.5倍。
优选的，步骤2)中用于重结晶的溶剂为二氯甲烷或乙醇或丙酮或乙酸乙酯与水的混合溶剂。
优选的，步骤3)中氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量分数为5％。
优选的，步骤3)用于重结晶的溶剂为二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。
由于采用上述的技术方案，本发明的有益效果是：本发明以氨基丙二酸二乙酯、4-氯苯甲酰氯为原料底物，制得中间体4-氯苯甲酰胺基丙二酸二乙酯，然后与4-溴甲基喹诺酮反应得2-(4-氯苯酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯，最后在醇钠溶液中加热回流，经浓缩、重结晶得终产品，本发明制得的瑞巴派特收率高，纯度可达99.2％。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
瑞巴派特的合成工艺，步骤如下：
1)将10g氨基丙二酸二乙酯与10g三乙胺加入到200ml三氯甲烷中，在室温下搅拌30min，然后冷却到5℃，向反应液中滴加8.2g 4-氯苯甲酰氯，滴加完毕后，在室温下反应2h，点板确定反应结束后，用200ml水、40ml 5％碳酸钠溶液来洗涤反应液，分层，减压浓缩有机溶剂，得到产品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯13.4g(收率90％，熔点89-90.3℃)；
本步合成步骤如下：
2)将0.96g钠加入200ml无水乙醇中，加热搅拌直到钠完全溶解在乙醇中，冷却到室温备用；然后将13.2g步骤1)制得的产品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯加入到乙醇钠溶液中，在室温条件下搅拌1.5h，再向反应液中滴加9.8g 4-溴甲基喹喏酮，在室温的条件搅拌到原料点的消失，反应结束后减压浓缩乙醇，得到粗品2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯，将粗品置于二氯甲烷和水的混合溶剂中重结晶，得到精品2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯17.6g(收率：88％，熔点213-214.5℃)；
本步合成步骤如下：
3)将适量的氢氧化钠溶于一定量的水中，搅拌至氢氧化钠完全溶解得5％氢氧化钠溶液，然后向其中加入氢氧化钠溶液2倍体积的乙醇的混合液，再将10g步骤2)中制得的2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯加入到混合液中，加热回流水解，直到原料消失，浓缩乙醇，浓缩液加入到1N盐酸中，搅拌，静置，过滤，得到粗品2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，再用二甲基甲酰胺与水的混合溶剂进行重结晶，得到精品2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，即为瑞巴派特7.15g(收率：94％，熔点288-288.9℃)。
本步合成步骤如下：
总合成工艺路线如下：
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (7)

1.瑞巴派特的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氨基丙二酸二乙酯与三乙胺加入到三氯甲烷中，在室温下搅拌30-40min，然后冷却到0～5℃，向反应液中滴加4-氯苯甲酰氯，滴加完毕后，在室温下反应2-2.5h，点板确定反应结束后，用水、碳酸钠溶液来洗涤反应液，分层，减压浓缩有机溶剂，得到产品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯；
2)将适量钠加入无水乙醇中，加热搅拌直到钠完全溶解在乙醇中，冷却到室温备用；然后将步骤1)制得的产品4-氯苯甲酰氨基丙二酸二乙酯加入到乙醇钠溶液中，在室温条件下搅拌1.5-2h，再向反应液中滴加4-溴甲基喹喏酮，在室温的条件搅拌到原料点的消失，反应结束后减压浓缩乙醇，得到粗品2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯，将粗品置于溶剂中重结晶，得到精品2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯；
3)将适量的氢氧化钠溶于一定量的水中，搅拌至氢氧化钠完全溶解得氢氧化钠溶液，然后向其中加入氢氧化钠溶液2倍体积的乙醇得混合液，再将步骤2)中制得的2-(4-氯苯甲酰氨基)-2-乙氧基甲酰-3-[2(1H)-喹喏酮-4-基]丙酸乙酯加入到混合液中，加热回流水解，直到原料消失，浓缩乙醇，浓缩液加入到1N盐酸中，搅拌，静置，过滤，得到粗品2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，再用溶剂进行重结晶，得到精品2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，即为瑞巴派特。
2.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成工艺，其特征在于：步骤1)中氨基丙二酸二乙酯与三乙胺的添加质量比为1：1，4-氯苯甲酰氯的滴加量为三乙胺质量的80-85％。
3.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成工艺，其特征在于：步骤1)中用于洗涤的碳酸钠质量分数为5％。
4.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成工艺，其特征在于：步骤2)中4-溴甲基喹喏酮的滴加量为金属钠质量的10.3-10.5倍。
5.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成工艺，其特征在于：步骤2)中用于重结晶的溶剂为二氯甲烷或乙醇或丙酮或乙酸乙酯与水的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成工艺，其特征在于：步骤3)中氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量分数为5％。
7.根据权利要求1所述的瑞巴派特的合成工艺，其特征在于：步骤3)用于重结晶的溶剂为二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。
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