CN115524417A - 一种瑞巴派特片有关物质及异构体的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种瑞巴派特片有关物质及异构体的分析方法，属于医药检测技术领域。包括如下步骤：采用HPLC法，以十六烷基键合硅胶为填料，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，进入检测器进行检测，所述的流动相A为磷酸盐缓冲液，所述的流动相B为三乙胺、甲醇和异丙醇混合液；所述杂质为杂质A(间氯异构体)、杂质B(邻氯异构体)、杂质C(脱苯酰体)、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H。该检测方法能将瑞巴派特及上述7种杂质进行有效分离，峰形良好，检出能力强，适合有关物质及异构体的研究和控制。

Description

一种瑞巴派特片有关物质及异构体的分析方法
技术领域
本发明属于医药检测技术领域，具体涉及一种瑞巴派特片有关物质及异构体的分析方法。
背景技术
瑞巴派特是一种日本大冢制药公司开发的抗溃疡药物，可用于改善糜烂、出血、红肿、水肿等胃粘膜的病变，急性胃炎、慢性胃炎的急性发作。该物质为胃粘膜保护剂。有预防溃疡发生和促进溃疡愈合作用，可增加胃粘膜血流量、前列腺素E2的合成和胃粘液分泌。可清除氧自由基，促进消化性溃疡的愈合及炎症的改善。
瑞巴派特，化学名为：(±)2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-[2(1H)-喹啉酮-4]丙酸，分子式为：C19H15ClN2O4；分子量为：370.79；结构式如下：
Figure BDA0003851888070000011
经检索发现瑞巴派特片质量标准在JP17中有收载，未控制有关物质，安全风险较高，结合目前市面上已有原料药厂家的工艺路线，瑞巴派特片中需研究的杂质有7个，具体如下：
杂质A：2-(3-氯苯甲酰氨基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸(间氯异构体)
Figure BDA0003851888070000012
杂质B：2-(2-氯苯甲酰氨基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸(邻氯异构体)
Figure BDA0003851888070000013
杂质C：2-氨基-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸(脱苯酰体)
Figure BDA0003851888070000021
杂质D：4-氯-N-[2-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)乙基]苯甲酰胺
Figure BDA0003851888070000022
杂质E：4-氯-N-甲酰基苯甲酰胺
Figure BDA0003851888070000023
杂质F：对氯苯甲酸
Figure BDA0003851888070000024
杂质H：2-(3,4-二氯苯甲酰胺基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸
Figure BDA0003851888070000025
上述杂质中还包括异构体杂质，安全性风险较高，因此实现瑞巴派特片中各杂质的检出和分离，保证方法的专属性，在制剂的质量控制方面具有重要的现实意义，故重新开发瑞巴派特片有关物质检测方法。
国内专利201210592349.X中描述了一种瑞巴派特有关物质的分析方法，但是该专利仅收载4个瑞巴派特工艺杂质，采用该方法无法将所需研究的7个杂质完全分离。
国内专利202011621474.X中描述了一种瑞巴派特有关物质的检测方法，但是该专利未收载间氯异构体杂质，重现该方法，发现间氯异构体与主成分重叠、所用稀释剂与杂质C重叠。
国内专利202010655949.0中描述了一种用HPLC测定瑞巴派特有关物质的分析方法，重现该方法，发现间氯异构体与主成分分离度较差。
国内专利202011617158.5中描述了一种分离瑞巴派特与间氯瑞巴派特的色谱分析方法，重现该方法，发现间氯异构体与主成分之间，已知杂质之间分离度较差。
因此，需要开发一种能够将所需研究的7个杂质完全分离的检测瑞巴派特片的分析方法。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种分离瑞巴派特片有关物质及异构体的分析方法，该检测方法可以有效分离瑞巴派特及各杂质峰，峰型良好，分离度达到要求。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种瑞巴派特片有关物质及异构体的分析方法，包括如下步骤：
采用HPLC法，以十六烷基键合硅胶为填料，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，进入检测器进行检测。
其中，所述流动相A为含8-12mmol/L的乙酸二己基铵的磷酸盐缓冲；所述的流动相B为体积比2-4:850:150的三乙胺、甲醇和异丙醇混合液。
优选地，所述梯度洗脱过程设置如下表1：
表1
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0-28 45 55
28-40 45-25 55-75
40-55 25 75
55-56 25-45 75-55
56-65 45 55
优选地，所述流动相A的混合溶液中乙酸二己基铵加入量为10mmol/L。
优选地，所述流动相B中三乙胺的浓度为0.2％。
所述的流动相B中三乙胺、甲醇和异丙醇的体积比为2:850:150。
优选地，所述色谱柱的温度为30-40℃，优选为35℃。
优选地，样品检测过程中的进样量为10μL。
优选地，所述检测器的检测波长为235nm。
优选地，所述的梯度洗脱的流速为0.5mL/min。
检测过程中需要配制供试品和对照品，所述的供试品制备方法为：取瑞巴派特片用玛瑙研钵研磨后，称取粉末置于量瓶中，加入流动相B，超声振摇后，再加入流动相A，继续超声，用流动相A稀释至刻度，摇匀，过滤，即得。
所述的流动相B与粉末的体积质量比为9:17(mg/mL)。
与现有技术相比的有益效果在于：
在本发明的分析方法下能够将瑞巴派特及杂质A-H进行有效分离，分离度达到1.5以上，峰形良好，检出能力高，检测限仅为供试品浓度的0.01％，适合有关物质及异构体的研究和控制。
附图说明
图1为实施例1瑞巴派特片有关物质-空白溶液色谱图；
图2为实施例1瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图3为实施例2瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图4为实施例3瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图5为实施例4瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图6为对比例1瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图7为对比例2瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图8为对比例3瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图9为对比例4瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图10为对比例5瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图11为对比例6瑞巴派特片有关物质-分离度溶液色谱图(仅含杂质A及瑞巴派特)；
图12为对比例7瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图13为对比例8瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图；
图14为对比例9瑞巴派特片有关物质-专属性溶液色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得；且不同来源对产品性能不具有显著性影响。
1、本发明中的具体实施过程中使用的试剂信息如下：
(1)瑞巴派特片的来源为浙江和沐康医药科技有限公司，批号：220201S；规格0.1g；杂质A为2-(3-氯苯甲酰氨基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸；杂质B为2-(2-氯苯甲酰氨基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸；杂质C为2-氨基 -3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸；杂质D为4-氯-N-[2-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)乙基]苯甲酰胺；杂质E为4-氯-N-甲酰基苯甲酰胺；杂质F为对氯苯甲酸；杂质H为2-(3,4-二氯苯甲酰胺基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸。
(2)对照品来源信息如下：
瑞巴派特对照品：苏州正济药业有限公司生产，浙江和沐康医药科技有限公司标化；批号：WRS3A09211104；含量：98.4％；
杂质A对照品：QCC；批号：12-APR-21-01；含量：96.18％。
杂质B对照品：QCC；批号：16-APR-21-02；含量：98.22％。
杂质C对照品：QCC；批号：13-DEC-20-03；含量：99.27％。
杂质D对照品：QCC；批号：18-OCT-21-04；含量：98.01％。
杂质E对照品：QCC；批号：10-JAN-21-28；含量：99.19％。
杂质H对照品：QCC；批号：16-JAN-21-08；含量95.29％。
杂质F对照品：阿拉丁；批号：H2112065；含量：99.191000％。
2、本发明具体实施过程中使用的高效液相色谱仪均为Thermo U3000。
实施例1一种瑞巴派特片有关物质及异构体的分析方法
包括如下步骤：
(1)配制供试品：取瑞巴派特片20片，用玛瑙研钵研磨10分钟，精密称取供试品粉末85mg，置100mL量瓶中，加入流动相B 45mL，超声10分钟后振摇5分钟，加入流动相A 20mL，再继续超声5分钟，用流动相A稀释至刻度，摇匀，过滤，即得；
(2)配置对照品：精密称取瑞巴派特对照品20mg，置100ml量瓶中，用稀释剂(流动相A-流动相B(60:40))溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5ml，置 100ml量瓶中，用稀释剂(流动相A-流动相B(60:40))稀释至刻度，摇匀，即得；
(3)采用HPLC法，以十六烷基键合硅胶为填料，采用流动相A和流动相 B进行梯度洗脱，进入检测器进行检测。
检测条件：
色谱柱：用十六烷基硅烷键合硅胶为填充剂(
Figure BDA0003851888070000061
RP-Amide C16 4.6*250mm，5μm)；
流动相A：含磷酸盐缓冲液[磷酸二氢钾6.8g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液 152ml，加乙酸二己基铵(约0.5mol/L)20ml，用水稀释至1000ml，磷酸调pH 至6.5]；
流动相B：体积比为850:150:2的甲醇、异丙醇和0.2％的三乙胺的混合溶液；
洗脱梯度如下表2：
表2梯度洗脱过程
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 45 55
28 45 55
40 25 75
55 25 75
56 45 55
65 45 55
检测器：UV；
检测波长：235nm；
流速：0.5ml/min；
柱温：35℃；
进样体积：10μl；
色谱工作站：变色龙。
检测结果：
1、制备专属性溶液：取瑞巴派特及各杂质适量，用稀释剂(流动相A-流动相B(45:55))溶解并稀释，得到瑞巴派特浓度为0.5mg/ml，其他杂质为1μg/ml 的系统测试液；
2、制备杂质定位溶液：分别取杂质A-杂质H适量用甲醇溶解后，用稀释剂 (流动相A-流动相B(60:40))稀释，得到杂质浓度为1μg/ml的定位溶液；
检测结果见附图1-2和下表3-4：
表3实施例1专属性
Figure BDA0003851888070000071
表4实施例1灵敏度
Figure BDA0003851888070000072
实施例2
与实施例1相比，区别在于流动相A中乙酸二己基铵含量的不同。
流动相A：含磷酸盐缓冲液[磷酸二氢钾6.8g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液 152ml，加乙酸二己基铵(0.5mol/L)16ml，用水稀释至1000ml，磷酸调pH至 6.5]。
实施例3
与实施例1相比，区别在于流动相A中乙酸二己基铵含量的不同。
流动相A：含磷酸盐缓冲液[磷酸二氢钾6.8g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液 152ml，加乙酸二己基铵(0.5mol/L)24ml，用水稀释至1000ml，磷酸调pH至 6.5]。
实施例4
与实施例1相比，区别在于流动相B中三乙胺含量的不同。
流动相B：体积比为850:150:4的甲醇、异丙醇和0.4％的三乙胺的混合溶液；
检测结果见附图3-5和下表5-6：
表5实施例2-4专属性
Figure BDA0003851888070000081
表6实施例2-4灵敏度
Figure BDA0003851888070000082
对比例1
与实施例1相比，区别在于流动相体系及色谱柱不同，为JP药典有关物质方法重现。
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters
Figure BDA0003851888070000083
C18 4.6*250mm，5μm)；
流动相：1-庚烷磺酸钠溶液(取1-庚烷磺酸钠2.44g，加水1000ml溶解)- 甲醇-磷酸(1000:1000:10)。
检测器：UV；检测波长：232nm；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；进样体积：10μl；色谱工作站：变色龙。
色谱图见附图6。
对比例2
与实施例1相比，区别在于流动相体系及色谱柱不同，为JP药典间氯异构体方法重现。
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX SB-C18 4.6*250mm，5μm)；
流动相A：水相{pH6.2的磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾9.08g，用水1000ml 溶解，称取无水磷酸氢二钠9.46g，用水1000ml溶解。取磷酸二氢钾溶液800ml 加上磷酸氢二钠溶液200ml混合均匀。如果需要的话，再用磷酸二氢钾溶液或磷酸氢二钠溶液调节pH到6.2)300ml加上水750ml，混匀。}-乙腈(830:170)。
检测器：UV；检测波长：222nm；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；进样体积：10μl；色谱工作站：变色龙。
色谱图见附图7。
对比例3
与实施例1相比，为国内专利201210592349.X的重现结果。
色谱图见附图8。
对比例4
与实施例1相比，为国内专利202011621474.X的重现结果。
色谱图见附图9。
对比例5
与实施例1相比，为国内专利202010655949.0的重现结果。
色谱图见附图10。
对比例6
与实施例1相比，为国内专利202011617158.5的重现结果。
色谱图见附图11。
对比例7
与实施例1相比，区别仅在于流动相A中乙酸二己基铵浓度为5Mmol/L。
色谱图见附图12。
对比例8
与实施例1相比，区别仅在于流动相B中三乙胺浓度为0.1％。
色谱图见附图13。
对比例9
与实施例1相比，区别仅在于离子对试剂为四丁基氢氧化铵。
色谱图见附图14。
测试结果：
根据附图6-14可以看出：
与实施例1相比，对比例1中杂质A与瑞巴派特峰重叠；
对比例2中杂质F与杂质B未达到基线分离，且杂质D、杂质H无法洗脱出来；
对比例3中杂质A与瑞巴派特几乎重叠；
对比例4中空白干扰杂质C的检出，杂质A与瑞巴派特峰重叠，杂质E与杂质F未达到基线分离；
对比例5中，杂质A与瑞巴派特峰，杂质E与杂质F，杂质D与杂质H均未达到基线分离；
对比例6中，杂质A与瑞巴派特峰未达到基线分离；
对比例7中，杂质D与杂质H几乎重叠；
对比例8中，杂质E与杂质F重叠；
对比例9中，杂质E与杂质F重叠，杂质D与杂质H未达到基线分离。
故以上对比例均无法同时有效分离各已知杂质及异构体，无法准确定量各已知杂质及异构体的含量。只有使用本发明公开的分析方法才能够将瑞巴派特及杂质A-H进行有效分离，分离度达到1.5以上，峰形良好，检出能力高，检测限仅为供试品浓度的0.01％，适合有关物质及异构体的研究和控制。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种瑞巴派特片有关物质及异构体的分析方法，其特征在于：包括如下步骤：
采用HPLC法，以十六烷基键合硅胶为填料，采用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，进入检测器进行检测；
所述的流动相A为磷酸盐缓冲液，所述的流动相B为三乙胺、甲醇和异丙醇混合液。
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：所述的流动相A为含8-12mmol/L乙酸二己基铵的磷酸盐缓冲液，所述的流动相B为体积比2-4：850:150的三乙胺、甲醇和异丙醇混合液。
3.根据权利要求2所述的分析方法，其特征在于：所述的流动相A为含10mmol/L乙酸二己基铵的磷酸盐缓冲液；所述的流动相B为体积比2:850:150的三乙胺、甲醇和异丙醇混合液。
4.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：所述梯度洗脱过程为：
0-28分钟，流动相A用量为45％，流动相B用量为55％；
28-40分钟，流动相A用量为45-25％，流动相B用量为55-75％；
40-55分钟，流动相A用量为25％，流动相B用量为75％；
55-56分钟，流动相A用量为25-45％，流动相B用量为75-55％；
56-65分钟，流动相A用量为45％，流动相B用量为55％。
5.根据权利要求4所述的分析方法，其特征在于：所述梯度洗脱过程为：
0分钟，流动相A用量为45％，流动相B用量为55％；
28分钟，流动相A用量为45％，流动相B用量为55％；
40分钟，流动相A用量为25％，流动相B用量为75％；
55分钟，流动相A用量为25％，流动相B用量为75％；
56分钟，流动相A用量为45％，流动相B用量为55％；
65分钟，流动相A用量为45％，流动相B用量为55％。
6.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：所述色谱柱的温度为30-40℃，优选为35℃。
7.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：所述检测器的检测波长为235nm。
8.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：所述的梯度洗脱的流速为0.5mL/min。
9.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：检测过程中需要配制供试品，所述的供试品制备方法为：取瑞巴派特片用玛瑙研钵研磨后，称取粉末置于量瓶中，加入流动相B，超声振摇后，再加入流动相A，继续超声，用流动相A稀释至刻度，摇匀，过滤，即得；
所述的流动相B与粉末的体积质量比为9:17mg/mL。
10.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：所述的有关物质及异构体为杂质A：2-(3-氯苯甲酰氨基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸；杂质B：2-(2-氯苯甲酰氨基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸；杂质C：2-氨基-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸；杂质D：4-氯-N-[2-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)乙基]苯甲酰胺；杂质E：4-氯-N-甲酰基苯甲酰胺；杂质F：对氯苯甲酸；杂质H：2-(3,4-二氯苯甲酰胺基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸。
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