CN108218769A - 一种柳氮磺吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及柳氮磺技术领域，具体为一种绿色环保柳氮磺吡啶的合成工艺，本发明采用亚硝基化合物与氨缩合得到柳氮磺吡啶，采用本发明的技术方案，原料廉价易得且稳定，并且会避免产生不稳定的重氮盐，从而避免副产物的产生，利用本发明的技术方案，产物柳氮磺吡啶可以通过简单处理直接析出，反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及柳氮磺吡啶的技术领域，尤其涉及一种柳氮磺吡啶的合成方法。
背景技术
柳氮磺吡啶(SASP)，又名为5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸。分子式为C18H14N4O5S，分子量：398.39。其分子结构式如下：
SASP主要用于治疗非特异性溃疡性结肠炎，本品对结缔组织有特别的亲和力，并以肠壁中释放磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而起治疗作用，临床还用于治疗风湿性关节炎。该产品尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。
现有技术中，对其制备方法的研究披露甚少。英国专利GB 11296655公开了一种柳氮磺吡啶的合成方法，该方法以4-(4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮)-苯磺酰氯为起始原料，在吡啶作用下和2-氨基吡啶缩合，然后在盐酸作用下水解生成。
此方法的起始原料4-(4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮)-苯磺酰氯目前没有市售且合成较为困难方法，来源较少；另外，该方法由于存在水解反应，其收率和产品的纯度不够理想。
目前柳氮磺吡啶的合成主要以磺胺吡啶为原料，亚硝酸钠为重氮化试剂，在水相中经重氮化反应后再与水杨酸耦合而得，例如可以参见WO2002018330中提供的制备方法；也有以亚硝酸异戊酯为重氮化试剂，反应在有机溶剂中进行，例如可以参见Apoptosis2005,10(3)，481-491中提供的方法，但目前的合成方法均存在反应时间长，局部反应过热，需严格控制反应温度，重氮盐容易发生水解等问题，产生副产物，致使柳氮磺吡啶的收率低。
合成化学20(4),524-526,2012在这些文献的基础上进行了改进，使得反应收率得到了提高，但是其提供的方法需要在管式反应器中进行，这在工业化大生产中就存在诸多的限制，并且从其公开的对比试验可以看出，该温度对该反应收率会产生影响，前文也提到温度高，重氮盐容易发生水解，并且与亚硝酸钠的反应是放热的，故在反应中需严格控制反应液温度，确保温度不过高，因此对温度的要求较高。
因此有必要开发新的柳氮磺制备工艺，以解决现有技术中存在的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于针对现有技术所存在的不足而提供一种柳氮磺吡啶的制备方法，经该制备方法原料易得并且得到的提纯产品的纯度较高和收率本发明采用如下技术方案：
一种柳氮磺吡啶的制备方法，室温下，4-亚硝基磺吡啶在溶剂中，滴入到1当量5-氨基水杨酸的盐酸水溶液中，酸性条件下升温反应制备柳氮磺吡啶，反应完毕后冷却至0℃析晶，过滤，烘干得到柳氮磺吡啶。
优选地，4-亚硝基磺吡啶与5-氨基水杨酸的摩尔比为1:0.5-1.5
优选地，4-亚硝基磺吡啶由4-氨基磺吡啶制备。
优选地，所用溶剂为甲醇与水。
优选地，所用溶剂的体积比为甲醇：水＝1:5。
优选地，反应在酸性条件下进行，所用酸为盐酸。
优选地，反应体系酸性为PH＝2-4。
优选地，反应温度为45-55℃。
优选地，析晶温度为0℃。
优选地，所述4-亚硝基磺吡啶的制备方法为4-氨基磺吡啶于甲醇中，加入亚硝酸钠，稀盐酸，60℃加热反应3h，反应完毕移除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯有机相合并干燥旋干，所得固体粗品用丙酮重结晶得到4-亚硝基磺吡啶。
本发明的有益效果如下：
a)本发明采用一步合成法，避免产生重氮盐这种易于分解的中间体。
b)相对目前报道的合成方法，本发明的反应步骤少，所用溶剂、试剂安全环保。
c)本发明反应完毕直接析出柳氮磺吡啶，能够方便快捷地得到目标产物。
d)本发明所用原料4-亚硝基磺吡啶廉价易得，相对专利CN106032358所用5-亚硝基水杨酸更加稳定。
e)本发明相对目前合成方法安全、高效、简单、绿色环保。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，本发明的范围不受这些实施例的限制。本发明的范围在权利要求书中提出。
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
4-亚硝基磺吡啶的制备方法：
4-氨基磺吡啶于甲醇中，加入亚硝酸钠(1.1eq)，稀盐酸(2.0eq)，60℃加热反应3h。反应完毕移除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯有机相合并干燥旋干，所得固体粗品用丙酮重结晶得到4-亚硝基磺吡啶。
实施例1
20～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸调节PH至3搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶7g，收率92.5％。
实施例2
20～25℃下将式5-氨基水杨酸1.45g加到50ml水里搅拌下加入盐酸调节PH至3搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶3.5g，收率46.3％。
实施例3
20～25℃下将式5-氨基水杨酸4.35g加到50ml水里搅拌下加入盐酸调节PH至3搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.9g，收率91.2％。
实施例4
20～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸调节PH至3搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至45℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.8g，收率89.9％。
实施例5
20～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸调节PH至3搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至55℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.9g，收率91.2％。
对比例1
20～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸调节PH至3搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至40℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.5g，收率85.9％。
对比例2
20～25℃下将式5-氨基水杨酸2.9g加到50ml水里搅拌下加入盐酸调节PH至3搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至60℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.7g，收率88.6％。
对比例3
20～25℃下将式5-氨基水杨酸5.8g加到50ml水里搅拌下加入盐酸调节PH至3搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入4-亚硝基磺吡啶5g的甲醇10ml溶液，滴毕升温至50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至0℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶6.8g，收率89.9％。
对比例4
根据专利CN 106032358所述的制备方法，如下制备：
20～25℃下将式5-亚硝基水杨酸(2g,8mmol)加到2-20ml水里搅拌下加入盐酸(1.62g 16mmol)搅拌溶解，升温至30～35℃保温。再30～35℃滴加入氨基磺吡啶的甲醇(10-50ml)溶液，滴毕升温至45～50℃保温反应至反应完全。保温毕，冷却至10～15℃抽滤，抽干烘料，得柳氮磺吡啶2.96g。
对比例5
与实施例1相同制备，除了不加入盐酸，收率15％。
对比例6
与实施例1相同制备，除了反应体系PH调节为1，收率76％。
对比例7
与实施例1相同制备，除了反应体系PH调节为5，收率45％。
综合上述有限实施例与对比例：
对比实施例1与实施例2、3，4-亚硝基磺吡啶与5-氨基水杨酸的摩尔比为1:1为最佳。对比实施例1与实施例4、5，反应温度范围45-55℃都可以，收率差别不明显，超过本优选范围收率略微降低，对比实施例1与对比例6、7，反应体系酸度对反应收率影响较大，应该优选为3。对比实施例1与对比例4，本发明采用的原料廉价易得且更加稳定，所得产物纯度高，收率稳定。
综合所述，本发明所用原料廉价易得，反应绿色环保，反应条件温和，工艺简单，适合工业化生产。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种柳氮磺吡啶的制备方法，室温下，4-亚硝基磺吡啶在溶剂中，滴入到1当量5-氨基水杨酸的盐酸水溶液中，酸性条件下升温反应制备柳氮磺吡啶，反应完毕后冷却至0℃析晶，过滤，烘干得到柳氮磺吡啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，4-亚硝基磺吡啶与5-氨基水杨酸的摩尔比为1:0.5-1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，4-亚硝基磺吡啶由4-氨基磺吡啶制备。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所用溶剂为甲醇与水。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所用溶剂的体积比为甲醇：水＝1:5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，反应在酸性条件下进行，所用酸为盐酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，反应体系酸性为PH＝2-4。
8.根据权利要求1所述的制备方法，反应温度为45-55℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，析晶温度为0℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，所述4-亚硝基磺吡啶的制备方法为4-氨基磺吡啶于甲醇中，加入亚硝酸钠，稀盐酸，60℃加热反应3h，反应完毕移除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯有机相合并干燥旋干，所得固体粗品用丙酮重结晶得到4-亚硝基磺吡啶。
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