CZ364399A3 - Nový způsob přípravy racemické sloučenin - Google Patents

Nový způsob přípravy racemické sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ364399A3
CZ364399A3 CZ19993643A CZ364399A CZ364399A3 CZ 364399 A3 CZ364399 A3 CZ 364399A3 CZ 19993643 A CZ19993643 A CZ 19993643A CZ 364399 A CZ364399 A CZ 364399A CZ 364399 A3 CZ364399 A3 CZ 364399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
reacting
process according
acid
Prior art date
Application number
CZ19993643A
Other languages
English (en)
Inventor
Sverker Hanson
Lars Johansson
Daniel D. Sohn
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Priority to CZ19993643A priority Critical patent/CZ364399A3/cs
Publication of CZ364399A3 publication Critical patent/CZ364399A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Způsob přípravy racemické sloučeniny vzorce (I),jejího Renantiomeru vzorce R-(I) ajejího S-enantiorreru vzorce S-(I) a farmaceuticky vhodných solí a/nebo solvátů těchto látek, stejnějako nových meziproduktů získaných a použitých při tomto způsobu přípravy.

Description

Oblast techniky
Poskytnutý vynález se vztahuje k novému způsobu přípravy 3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu, zejména (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu a novým meziproduktům připraveným tímto způsobem.
Dosavadní stav techniky (R)-3-N,N-Dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid je popsán v WO 95/11891 stejně jako způsob jeho přípravy. Zmíněný postup obsahuje značný počet reakčních stupňů. Atom fluoru se zavádí do benzopyranového jádra selektivní bromací v poloze 8, po které následuje Ν,Ν-dibenzylace, po ní následuje záměna halogenu za lithium u bromsloučeniny a reakce vhodným fluoračním činidlem. Získaný (R)-3-N,N-dibenzylamin-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran se potom podrobí debenzylaci,
Ν,Ν-dialkylaci redukční alkylací s cyklobutanonem, demethylaci a katalytické záměně za použití atomu kovu, oxidu uhelnatého a vhodného alkoholu, za vzniku meziproduktu alkyl-[(R)-3-N,N-dicyklobutylamin-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylatu]. Hydrolýzou esteru na karboxylovou kyselinu, následovanou reakcí kyseliny s thionylchloridem vznikne chlorid kyseliny, který následnou reakcí s amoniakem dá vzniknout požadovanému (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu.
Přes existenci způsobu uvedeného výše je stále potřeba nových, vhodnějších a účinnějších způsobů přípravy (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy podle poskytnutého vynálezu pro přípravu 3-N, N-dicyklobutylamino-8-f luor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu je z technického hlediska výhodnější než způsob přípravy popsaný ve WO 95/11891. Poskytovaný způsob přípravy využívá výchozí sloučeninu, která má v dané poloze fluor jako substituent, a proto nevyžaduje nežádoucí krok fluorace. Pozdější zavedení fluoru podle konvenčního způsobu přípravy vyžaduje lithiaci za nízké teploty a reakci s drahým, nebezpečným a potenciálně toxickým fluoračním činidlem. Navíc při této reakci vzniká značné množství (R)-3-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu jako vedlejšího produktu, který se musí oddělit od požadovaného fluorovaného výsledného produktu pomocí drahé a technicky odlišné chromatografické metody. Způsob přípravy podle poskytnutého vynálezu je proto komerčně výhodnější než způsob přípravy popsaný ve WO 95/11891.
Stručný popis vynálezu
Poskytnutý vynález je zaměřen na nový způsob přípravy racemické sloučeniny 3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu, který má vzorec (I), jeho R-enantiomer vzorce R-(I) a jeho S-enantiomer vzorce S-( I)
a farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátu těchto látek.
• ·
Podrobný popis vynálezu
Nový způsob výroby sloučenin, které mají obecné vzorce (I), R-(l) a S-(I), je popsán dále. Nejdůležitějším je způsob výroby (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu.
Výchozí sloučeninu vzorce (II) lze koupit například u Frinton Laboratories, Inc. USA. Při postupu podle vynálezu je sloučenina vzorce (III), ve které R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.-butyl, připravena (a) esterifikací sloučeniny vzorce (II) s trialkyl-orthoformiatem v bezvodém rozpouštědle, jako je odpovídající alkylalkohol. Esterifikace je katalyzována kyselinou, například kyselinou sírovou, při teplotě mezi 0 °C a 100 °C. Reakce se rovněž může provést jiným způsobem esterif ikace, například zahříváním sloučeniny vzorce (II) na teplotu mezi 40 °C a 100 °C ve vhodném alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo propanolu za přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové. Karboxylové kyselina vzorce (III) se může rovněž chránit jinou ochrannou skupinou, která je známa odborníkovi v oboru, viz například: Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
2. vydání, John Wiley and Sons, Inc., (1991).
Sloučenina vzorce (IV) se připraví (b) alkylací sloučeniny vzorce (III) propargylhalogenidy, například propargylbromidy, propargylchloridy nebo propargyljodidy, nebo propargylalkoholem aktivovaným jako sulfonat, například para-toluensulfonat, v organickém rozpouštědle za přítomnos· ti baze při teplotě mezi 20 °C a 100 °C. Jako baze se mohou použit například uhličitany, například uhličitan sodný a uh· ličitan draselný, nebo aminy, jako jsou trialkylaminy, například triethylamin. Další vhodné baze budou známy odborníkovi v oboru. Přednostně se používá uhličitan draselný. Organické rozpuštědlo lze vybrat z acetonu, isobutylmethylketonu, acetonitrilu a toluenu, ale jiná vhodná rozpouštědla budou známa odborníkovi v oboru. Přednostně se používá aceton .
Sloučenina vzorce (V) se připraví (c) zahříváním slou čeniny vzorce (IV) bez příměsi nebo ve vhodném aromatickém rozpouštědle, například diethylanilinu, dimethylanilinu, di fenyletheru nebo v aromatickém rozpouštědle, například tolu enu nebo xylenu za zvýšeného tlaku, nebo v nasyceném uhlovo díku s delším řetězcem, například undekanu nebo dodekanu, při teplotě mezi 150 °C a 250 °C, přednostně při teplotě me zi 210 °C a 230 °C.
Sloučenina vzorce (VI) se připraví (d) hydrolýzou za přítomnosti baze nebo kyseliny ve směsi organického rozpouš tědla a vody při teplotě mezi 20 °C a 100 °C. Organické roz puštědlo lze vybrat z methanolu, ethanolu, ethylenglykolu nebo ze směsi těchto látek, avšak jiná vhodná rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel budou známa odborníkovi v oboru.
• · · • « · · · · • » • · · ♦
Přednostně se používá methanol. Mohou se použít různé baze, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný nebo různé kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina trifluormethansulfonová.
Sloučenina vzorce (VII) se připraví (e(i)) reakcí sloučeniny vzorce (VI) při teplotě mezi 0 °C a 100 °C s oxalylchloridem nebo thionylchloridem bez rozpouštědla nebo v přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel, po které následuje reakce s amoniakem nebo hydroxidem amonným. Jako organické rozpouštědlo lze použít například methylenchlorid, ethylacetát nebo toluen nebo směs těchto rozpouštědel. Sloučeninu vzorce (VII) lze rovněž připravit (e(ii)) reakcí sloučeniny vzorce (V) s amoniakem ve vhodném rozpouštědle při teplotě mezi 20 °C a 200 °C, a to buď za zvýšeného tlaku nebo bez zvýšeného tlaku. Reakce se může provést buď za přítomnosti nebo bez přítomnosti katalytických množství kyselin nebo baží, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného, kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sufonové. Další katalyzátory, které lze použít, bude znát odborník v oboru. Rozpouštědlo lze vybrat z alkoholu, vody nebo toluenu nebo ze směsi těchto rozpouštědel, avšak další rozpouštědla bude znát odborník v oboru. Sloučenina (VII) se rovněž připraví reakcí sloučeniny (V) s vhodným amidem, například formamidem, pomocí transamidační reakce za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například kyanidu.
« · · · · · » · · * · • » ·a· a·· a * ♦ »aa· ·» · * • · * · · » h · · * · v · · « t · • a · · · ·
Sloučenina vzorce (VIII) se připraví (f) reakcí sloučeniny vzorce (VII) s jodem nebo jiným jodačním činidlem, například chloridem jodným a dusitanové soli, například dusitanu stříbrného, dusitanu sodného nebo dusitanu tetrabutylamoniového v organickém rozpouštědle, například ethylacetatu, ethanolu, ethylenglykolu, tetrahydrofuranu, ethylenglykoldimethyletheru nebo 2-methoxyethyletheru nebo methanolu nebo směsi těchto látek v přítomnosti nebo bez přítomnosti vody při teplotě mezi 0 °C a 100 °C.
Sloučenina vzorce (IX) se připraví (g) reakcí sloučeniny (VIII) s redukčním činidlem, například tetrahydroboratem sodným, kyantrihydroboratem sodným, hydridem hlinitolithným nebo jiným vhodným redukčím činidlem za přítomnosti ethylenglykolu nebo křemičitanů a organického rozpouštědla, například ethylacetátu, methylenchloridu, methanolu nebo ethanolu za přítomnosti nebo bez přítomnosti vody a/nebo kyseliny octové při teplotě mezi -20 °C a 100 °C, výhodně při teplotě mezi 0 °C a 20 °C.
Sloučenina vzorce (X) se připraví (h) redukcí sloučeniny vzorce (IX) například se zinkem a kyselinou chlorovodíkovou v kyselině octové při teplotě mezi 20 °C a 150 °C nebo
• · · · » · · « » · · 1 • · · · · < • « • · · · hydrogenaci za přítomnosti katalyzátoru, například platiny, palladia nebo Raneyova niklu a plynného vodíku v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, ethylacetátu, nižším alkoholu, nebo směsi těchto rozpouštědel, výhodně v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, při teplotě mezi -20 °C a 100 °C. Lze použít také jiná vhodná redukční činidla, známá odborníkovi v oboru.
(R)-Enantiomer sloučeniny vzorce (XI) se získá známými způsoby, například frakční krystalizaci diastereomerní soli. Diastereomerní sůl se připraví (i) reakcí sloučeniny vzorce (X) s čistým enantiomerem chirální kyseliny, například karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu ethylacetátu nebo vodě, ale další rozpouštědla a/nebo směsi rozpouštědel, která lze použít, bude znát odborník v oboru. Kyselinu lze vybrat z čistých enantiomerů kyseliny vinné, kyseliny mandlové a kyseliny kamfanové, ale další kyseliny bude znát odborník v oboru. Nejvhodnější je použití kyseliny L-(+)-vinné. Čistá sloučenina vzorce R-(XI) se získá reakcí soli s baží, například uhličitanem sodným, uhličitanem draselným, hydroxidem vápenatým, hydroxidem sodným nebo amoniakem a extrahuje se do vhodného organického rozpouštědla, například diethyletheru.
(S)-Enantiomer sloučeniny vzorce (XI) se získá způsobem popsaným pro sloučeninu vzorce R-(XI) použitím (i) opačného enantiomerů kyseliny, než pro přípravu sloučeniny vzorce R-(XI). Vhodně se použije kyseliny D-(-)-vinné.
Sloučeniny vzorců (I), R-(I) a S-(I) se připraví (j) • · alkylací sloučenin vzorců (X), R-(X) a S-(X) známými způsoby, například redukční alkylací za použití cyklobutanonu v přítomnosti redukčního činidla, například tetrahydroboratu sodného, kyantrihydroboratu sodného nebo katalytickou hydrogenací, například palladia nebo platiny za přítomnosti vodíku v organickém rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, toluenu, kyselině octové nebo ethylacetátu nebo směsi těchto rozpouštědel.
Alternativně lze sloučeniny vzorců (I), R-(I) a S-(I) připravit (j) alkylací sloučenin vzorců (X), R-(X) a S-(X) pomocí alkylačního činidla, například cyklobutylhalogenidu nebo mesylatu nebo tosylatu cyklobutanolu ve vhodném organickém rozpouštědle v přítomnosti baze a/nebo katalyzátoru. Organické rozpouštědlo lze vybrat z acetonitrilu nebo ethanolu, ale další vhodná rozpouštědla bude znát odborník v oboru. Baze lze vybrat z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo triethylaminu, ale další možné baze bude znát odborník v oboru. Katalyzátorem je jodid, výhodně jodid sodný.
• 9 • · · · • ·
Soli sloučenin vzorců (I), R-(I) a S-(I) lze připravit běžnými způsoby přípravy.
Me z iprodukty
Poskytnutý vynález je rovněž zaměřen na nové meziprodukty, jmenovitě meziprodukty vzorců (III) až (X), R-(XI) a S-(XI).
Zvláště přednostní jsou následující meziprodukty:
Sloučenina obecného vzorce (V)
(V) ve kterém
R je alkylová skupina s 1 až 4 a sloučenina vzorce (VII) atomy uhlíku;
• · • · ·
Vynález bude nyní popsán podrobněji následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava methyl-[4-fluor-3-hydroxybenzoatu] (sloučeniny vzorce (III))
20,0 g (0,13 mol) 4-fluor-3-hydroxybenzoové kyseliny se rozpustí ve 160 ml bezvodého methanolu, smísí s 25 ml trimethyl-orthoformiatu, potom se přidají 3 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu 40 až 55 °C. Polovina rozpouštědla se odpaří ve vakuu, zbylý roztok se vlije do směsi ledu a vody a produkt se dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené etherové fáze se dvakrát promyjí vodou, vystaví působení chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vznikne 21,6 g (výtěžnost 99 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé pevné látky (teplota tání 93,5 až 94,5 °C).
Hmotnostní spektrum (70 eV) m/z (relativní intenzita)
170 (44, M+), 139 (100), 111 (83), 83 (83), 82 (16), 81 (11), 63 (11), 57 (24).
Příklad 2
Příprava methyl-4-fluor-3-propargyloxybenzoatu (sloučeniny vzorce (IV))
20,0 ml (0,118 mol) methyl-4-fluor-3-hydroxybenzoatu se rozpustí ve 450 ml bezvodého acetonu, smíchá s 26,2 g (0,177 mol) propargylbromidu, potom se přidá 32,4 g (0,236 mol) práškovaného uhličitanu draselného a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs • ·
se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v diethyletheru, promyje čtyřikrát vodou, nechá zreagovat s roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vznikne 25,5 g (výtěžnost 100 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě pevné látky světlebroskvové barvy (teplota tání 60,5 až 61,5 °C).
Hmotnostní spektrum (70 eV) m/z (relativní intenzita) 208 (27, M+), 207 (100), 193 (22), 177 (20), 149 (50), 82 (21), 81 (10).
Příklad 3
Příprava methyl-[8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboxylatu] (sloučeniny vzorce (V))
14,0 g (67,2 mmol) methyl-[4-fluor-3-propargyloxybenzoatu] se smíchá s Ν,Ν-diethylanilinem a reakční směs se zahřívá na teplotu 220 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs černé barvy se nechá ochladit, rozpustí v 600 ml diethyletheru a promyje 1 litrem 2-molární kyseliny chlorovodíkové po částech. Vodná fáze se znovu extrahuje diethyletherem, spojené etherové fáze se promyji vodou až do neutrální reakce, vystaví působení roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vznikne nezpracovaný odparek tmavohnědé barvy. Tento odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo je směs methylenchloridu a tetrachlormethanu v poměru 1:1). Dostane se 11,9 g (výtěžnost 85 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě pevné látky hnědožluté barvy (teplota tání 73,5 až 74,5 °C).
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 208 (65, M+), 207 (42), 194 (12), 193 (100), 177 (32), 149 (10), 148 (12).
Příklad 4
Příprava 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce (VI))
7,36 g (35,4 mmol) methyl-[8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboxylatu] se rozpustí v 220 ml absolutního ethanolu, přidá se 2,0 g (49,6 mmol) hydroxidu sodného ve 25 ml vody a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Pevný odparek žluté barvy se rozpustí ve 150 ml vody, přidá aktivní uhlí a pak se odfiltruje. Vzniklá světle zbarvená kapalina se promyje diethyletherem, vodný roztok se okyselí 2-molární kyselinou chlorovodíkovou a produkt se potom dvakrát extrahuje ethylacetatem. Spojené části organického extraktu se vystaví působení roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpa ří ve vakuu. Získá se 6,64 g (výtěžnost 97 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě pevné látky nažloutlé barvy (vysuší se v exsikatoru nad oxidem fosforečným), (teplota tání 224 až 226 °C).
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 194 (93, M+), 193 (100), 149 (56), 148 (68), 120 (13), 88 (25), 75 (28), 74 (21), 60 (12).
Příklad 5
Příprava 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu (sloučeniny vzorce (VII)) ml thionylchloridu se přidá do 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboxylové kyseliny a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytečný thionylchlorid se od paří ve vakuu, přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se od paří ve vakuu. Chlorid kyseliny se rozpustí v 60 ml methy• · · · · • · ··· ··· • ·
lenchloridu a po kapkách se přidá do 60 ml studeného koncentrovaného roztoku amoniaku (chlazeného v ledové lázni). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se opět extrahuje směsí methylenchloridu a ethylacetátu a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Dostane se 1,91 g (výtěžnost 98 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé pevné látky (teplota tání 194,5 až 195,0 °C).
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 193 (51, M+), 192 (19), 176 (11), 175 (33), 174 (100), 149 (20), 148 (38),
101 (14), 75 (17).
Příklad 6
Příprava 8-fluor-3-nitro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu (sloučeniny vzorce (VIII))
Do roztoku 4,46 g (23,1 mmol) 8-fluor-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu v 220 ml ethylacetátu se přidají 4,0 ml ethylenglykolu a roztok 6,52 g (92,4 mmol) dusitanu sodného v 11 ml vody a poté 9,0 g (34,7 mmol) jodu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a během této doby se po částech přidá 22 ml vody a 4,0 ml ethylenglykolu. Reakční směs se ochladí, zředí ethylacetátem, promyje 5% roztokem thiosíranu sodného, vystaví působení roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Dostane se nezpracovaný pevný odparek žluté barvy. Rekrystalizací z absolutního ethanolu vznikne 1,3 g (výtěžnost 24 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě třpytivě žlutých krystalů (teplota tání 227,8 až 228,2 °C).
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 238 (57, M+), 221 (100), 192 (71), 191 (46), 190 (10), 148 (14), 109 (61), 94 (12) .
Příklad 7
Příprava 8-fluor-3-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu (sloučeniny vzorce (IX))
730 mg (31, mmol) 8-fluor-3-nitro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu se suspenduje v 75 ml chloroformu a 25 ml isopropylalkoholu. Do promíchané směsi se přidá 2,2 g silikagelu (o rozměrech částic 38 až 67 um) a potom po částech 255 mg (6,2 mmol) tetrahydroboratu sodného během 15 minut.
Po přidání celého množství se míchá 20 minut a reakce se ukončí přidáním 2 ml kyseliny octové a míchá dalších 30 minut. Nerozpustná látka se odfiltruje a rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené ethylacetatové fáze se zpracují s roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vznikne 0,67 g (výtěžnost 91 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bělavé pevné látky (teplota tání 191,0 až 191,5 °C).
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 240 (1, M+), 195 (17), 194 (100), 193 (17), 177 (26), 151 (44), 149 (27),
148 (18), 123 (23), 103 (48), 102 (11), 101 (29), 96 (13), (15), 94 (11), 88 (41), 83 (14), 77 (25), 76 (11), 75 (39), 74 (23), 70 (10), 63 (11), 60 (11), 51 (17), 50 (10).
Příklad 8
Příprava 3-amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu (sloučeniny vzorce (X))
• · ·
9,0 g (37,5 mmol) 8-fluor-3-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a 400 ml absolutního ethanolu a podrobí se hydrogenaci za atmosferického tlaku při teplotě místnosti za použití 9 g Raneyova niklu (W-2). Reakce je dokončena za 48 hodin, potom se katalyzátor odfiltruje, reakční směs se promyje horkým ethanolem a spojená rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Dostane se 7,8 g (výtěžnost 99 %) bělavé látky, jejíž část se rekrystaluje z ethylacetátu a vzniknou bílé krystaly sloučeniny pojmenované v nadpisu (teplota tání 187 až 188 °C) .
EIMS (70 ev) m/z (relativní intenzita) 210 (6, M+), 194 (30), 193 (100), 192 (20), 178 (12).
Příklad 9
Příprava (R)-3-amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu (sloučeniny vzorce R-(XI)) g (47 mmol) L-(+)-vinné kyseliny se rozpustí ve 300 ml směsi 30% ethanolu ve vodě a zahřeje k varu. Přidá se 8 g (38 mmol) racemického aminu vzorce (X). Směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem. Získá se 4,7 g (výtěžnost 65 %) nahnědlých krystalů (teplota tání 175 °C). [α]23β +67° (c 0,01, H20)
Volná baze se připraví přidáním roztoku uhličitanu sodného do suspenze vínanu v ethanolu. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 200 ml vroucí směsi ethylacetátu s ethanolem v poměru 95:5 a zfiltruje přes rozsivkovou zeminu (celit). Roztok se odpařuje až produkt začne krystalizovat. V tomto okamžiku se nechá pomalu vychadnout na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší na vzduchu. Dostane se 1,4 g baze ve formě bílých krystalů (teplota tání 196 °C). [α]23θ -43° (c 0,005, MeOH).
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 210 (5, M+), 194 • · ·.· • · • · · · « • · ··· ··· (31), 193 (100), 192 (13), 178 (17), 148 (11).
Příklad 10
Příprava (S)-3-amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu (sloučeniny vzorce S-(XI)) g (19 mmol) (S)-enantiomeru, získaného z matečného louhu z výše uvedeného štěpení a po uvolnění baze, se rozpustí ve 20 ml methanolu a přidá se roztok 3 g (20 mmol) D-(-)-vinné kyseliny rozpuštěné ve 20 ml methanolu. Získaná krystalická látka se zfiltruje a rekrystalizuje ze 100 ml 40% roztoku ethanolu ve vodě. Dostanou se 3 g bezbarvých krystalů (teplota tání 173 °C, rozklad). [a]23D -91° (c 0,005, H2O). Volná baze se připraví stejným způsobem jako pro (R)-enantiomer, aby se dostal 1 g bezbarvých krystalů (teplota tání 197 °C, rozklad). [a]23D +44° (c 0,005, MeOH). EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 210 (4, M+), 194 (32), 193 (100), 192 (12), 178 (16).
Příklad 11
Příprava (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu (sloučeniny vzorce R-(I))
0,5 g (2,4 mmol) (R)-3-amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu se rozpustí v 10 ml bezvodého methanolu a za míchání se přidá 140 mg (2,4 mmol) kyseliny octové, 0,5 g (7 mmol) cyklobutanonu a 0,3 g (5 mmol) kyantrihydroboratu sodného. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se zahřeje na 60 °C a po částech se přidá během 6 dnů 0,8 g (11 mmol) cyklobutanonu, 200 mg (3, mmol) kyantrihydroboratu sodného a 100 mg (1,7 mmol) kyseliny octové. Roztok se odpaří ve vakuu, odparek se smíchá s 2-molárním roztokem amoniaku a potom dvakrát extrahuje ethylacetatem. Spojené ethylacetatové části se vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Dostane se surový odparek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo je ethylacetat) se získá 0,5 g (82 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílých krystalů (teplota tání 138 až 139 °C). [a]22D -134° (c 0,006, CH2C12).
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 318 (3, M+), 193 (55), 177 (11), 176 (21), 149 (18), 148 (31), 98 (54), 70 (100), 69 (40), 68 (11), 55 (40), 54 (34), 44 (17), 42 (19), 41 (59), 39 (29).

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy racemické sloučeniny vzorce (I), jeho R-enantiomer vzorce R-(I) a jeho S-enantiomer vzorce S-(I), a farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solváty těchto látek, vyznačující se tím, že zahrnuje následující reakční stupně:
    a) esterifikaci sloučeniny vzorce (II) sloučenina vzorce (III) kterou vznikne
    b) baze, v přítomnosti propargylaci sloučeniny vzorce (III) kterou vznikne sloučenina vzorce (IV)
    F (IV)
    c) zahřívání sloučeniny vzorce (IV), kterou vznikne sloučenina vzorce (V) ··« ·
    d) hydrolýzu sloučeniny vzorce (V) v přítomnosti baze nebo kyseliny jako katalyzátoru, kterou vznikne sloučenina vzorce (VI) (VI)
    COH
    e) buď (i) reakci sloučeniny vzorce (VI) s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, po které následuje reakce s amoniakem, nebo (ii) reakci sloučeniny vzorce (V) s amoniakem v přítomnosti baze nebo kyseliny jako katalyzátoru, kterou vznikne sloučenina vzorce (VII) (VH)
    f) reakci sloučeniny vzorce (VII) s jodem a dusitanovou solí, kterou vznikne sloučenina vzorce (VIII)
    g) reakci sloučeniny vzorce (VIII) s redukčním činidlem, kterou vznikne sloučenina vzorce (IX)
    h) redukci sloučeniny vzorce (IX), kterou vznikne sloučenina vzorce (X)
    i) kde je požadován (R)- nebo (S)-enantiomer sloučeniny vzorce (I), reakci sloučeniny vzorce (X) s vhodným čistým enantiomerem chirální kyseliny, po které následuje frakční krystalizace a reakce výsledné soli s baží, kterou vznikne (S)-(XI) sloučenina vzorce (R)-(XI) nebo
    NH, nebo
    j) alkylaci sloučenin vzorce R-(XI) nebo S-(XI), kterou vzniknou sloučeniny vzorců R-(I), respektive S-(I), nebo alkylaci sloučeniny vzorce (X), kterou vznikne racemická sloučenina vzorce (I)
    - 21 • e » · β · «9 · ·
    k) popřípadě reakci sloučenin, získaných ve stupni j) obvyklým způsobem, aby vznikly jejich soli nebo solváty.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že ve stupni a) se esterifikace provádí použitím trialkyl-orthoformiatu.
  3. 3. Způsob podle nároku 2,vyznačuj ící se tím, že trialkyl-orthoformiatem je trimethyl-orthoformiat.
  4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že ve stupni b) se propargylace provádí použitím propargylbromidu.
  5. 5. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že ve stupni c) se zahřívání provádí za přítomnosti aromatického rozpouštědla, například diethylanilinu.
  6. 6. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že katalyzátorem, použitým ve stupni d), je hydroxid sodný.
  7. 7. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že dusitanovou solí, použitou ve stupni f), je dusitan sodný.
  8. 8. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že redukčním činidlem, použitým ve stupni g), je tetrahydroborat sodný.
  9. 9. Způsob podle nároku l,vyznačuj ící se tím, že L-(+)-vinná kyselina je chirální kyselinou použitou ve stupni i), aby vznikla sloučenina vzorce R-(XI).
  10. 10. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že ve stupni j) se alkylace provádí redukční aminací cyklobutanonu v přítomnosti redukčního činidla.
    • · · · • · · ·
  11. 11. Způsob podle nároku 10,vyznačuj ící se tím, že redukčním činidlem je kyanotrihydroborat sodný.
  12. 12. Sloučenina vzorce R-(I) podle nároku 1, připravená způsobem přípravy podle nároku 1.
  13. 13. Meziprodukty z látek připravených způsobem podle nároku
    1.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce (V)
    F
    CO2 R (V) ve kterém je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
    Sloučenina vzorce (VII)
    CONH.
    ‘2 (VII)
    Sloučenina vzorce (X)
CZ19993643A 1998-04-14 1998-04-14 Nový způsob přípravy racemické sloučenin CZ364399A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19993643A CZ364399A3 (cs) 1998-04-14 1998-04-14 Nový způsob přípravy racemické sloučenin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19993643A CZ364399A3 (cs) 1998-04-14 1998-04-14 Nový způsob přípravy racemické sloučenin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ364399A3 true CZ364399A3 (cs) 2000-04-12

Family

ID=5467042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993643A CZ364399A3 (cs) 1998-04-14 1998-04-14 Nový způsob přípravy racemické sloučenin

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ364399A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5000841B2 (ja) クロピドグレルの製造方法
KR20030081398A (ko) 클로피도그렐의 제조방법
GB2060618A (en) 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
SU651704A3 (ru) Способ получени производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, или их солей
EP4015519A1 (en) Method of preparing asenapine
MXPA03003459A (es) Base venlafaxina cristalina y polimorfos novedosos de clorhidrato de venlafaxina, procesos para su preparacion.
CA2468728A1 (en) Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
US6197978B1 (en) Process for the manufacture of 3-N-N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide
CZ282068B6 (cs) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
CZ364399A3 (cs) Nový způsob přípravy racemické sloučenin
HK1024690B (en) A new process for the preparation of 3-n,n-dicycobutylamino-8-fluoro-3, 4-dihydro-2h-1-benzopyran-5-carboxamide
HRP980472A2 (en) A new process
CN109678701A (zh) 一种维兰特罗中间体的制备方法
ES2214167T3 (es) Procedimiento para la preparacion de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano.
US7601847B2 (en) Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
CN111303001A (zh) 吲哚单取代的2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法
US20050171145A1 (en) Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives
JP3144920B2 (ja) α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用
EP1721889A1 (en) Process for the preparation of phenethylamine derivatives
JPH0768194B2 (ja) ５−（１−ブチン−３−イル）オキシ−４−クロロ−２−フルオロアセトアニリドおよびその製造法
HRP990135A2 (en) Process for the preparation of selegilin hydrochlorides
CS262412B2 (en) Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid
AU6444894A (en) Piperazinylpyridinyl water clathrates
PL145341B1 (en) Method of obtaining derivatives of n-acyl-l-proline

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic