PT975618E

PT975618E - Novo processo para a preparacao de 3-n,n-diciclobutilamino-8-fluoro-3,4-dihidro-2h-1-benzopirano-5-carboxamida

Info

Publication number: PT975618E
Application number: PT98917895T
Authority: PT
Inventors: Lars Johansson; Sverker Hanson; Daniel D Sohn
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-04-17
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2002-03-28
Also published as: ID22651A; ES2165676T3; AU7093798A; SK135599A3; US6197978B1; EE9900455A; HUP0001852A2; SE9701438D0; ZA982925B; TR199902584T2; DE69802176D1; SK282739B6; KR100463962B1; HK1024690A1; DE69802176T2; IL132353A; IS5201A; IL132353A0; AU730108B2; UA61949C2

Description

DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3 -N,W-DICICLOBUTILAMINO-8-5 FLUORO-3,4-DIHIDRO-2H-1-BENZOPIRANO-5-CARBOXAMIDA" Área da Invenção 10 A presente invenção relaciona-se com um novo processo para a preparação de 3-2V,2\7-diciclobutilamino-8-f luoro-3,4-dihidro-2íf-l-benzopirano-5-carboxamida, especialmente (J?) —3 — N, N-diciclo-butilamino-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxamida e com intermediários para a sua preparação. 15

Antecedentes da Invenção A (R) -3-N,l\r-diciclo-butilamino-8-f luoro-3,4-dihidro-2íí-l-benzopirano-5-carboxamida está descrita na WO 95/11891 bem como 20 um processo para a preparação deste composto. O referido processo compreende diversos passos reaccionais. O átomo de flúor é introduzido no núcleo de benzopirano por bromação selectiva na posição 8, seguida por N, N-benzilação, seguida por permuta com halogéneo-lítio do composto bromado e reacção com 25 um agente fluorante adequado. O (R) -3-l\T,N-dibenzilamino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2íf-l-benzopirano obtido é. então submetido a desbenzilação, N,N-dialquilação por alquilação redutiva com ciclobutanona; desmetilação; e conversão catalítica utilizando um metal de transição, monóxido, de 30 carbono e um álcool apropriado, resultando na produção do intermediário (R) -3-N, N-diciclobutilamino-8-f luoro-3,4-dihidro-2JY-l-benzopirano-5-carboxilato de alquilo. A hidrólise do éster ao ácido carboxílico, seguida por tratamento do ácido com cloreto de tionilo dá o cloreto de ácido que por tratamento com 35 amónia dá a (i?) -3-N, N-diciclobutilamino-8-f luoro-3,4-dihidro-2íf-l-benzopirano-5-carboxamida desejada. 1

Apesar do que foi referido acima existe ainda a necessidade de processos novos, mais convenientes e eficientes para o fabrico de (i?)-3-N,.N-diciclobutilamino-8-f luoro-3,4-dihidr o - 2 Η-1 -benzopirano - 5 - carboxamida. O processo de acordo com a presente invenção para a preparação de 3-W,i\T-diciclobutilamino-8-f luoro-3,4-dihidro-2íf-l-benzopirano-5-carboxamida é mais vantajoso do ponto de vista técnico do que o processo descrito na WO 95/11891. O processo reivindicado utiliza um material de partida que tem o substituinte flúor no local adequado e não necessita do passo de fluoração indesejado. A introdução posterior do flúor de acordo com o processo convencional requer litiação a baixa temperatura e reacção com um agente fluorante dispendioso, perigoso e possivelmente tóxico. Além disso, esta reacção dá uma quantidade substancial de (i?) -3-N,.N-dibenzilamino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano como um produto secundário que tem de ser separado do produto final fluorado desejado por um método cromatográfico dispendioso e tecnicamente difícil. O processo de acordo com a presente invenção é portanto comercialmente mais vantajoso do que o processo conhecido da WO 95/11891.

Breve Descricão da Invenção A presente invenção é dirigida a um novo processo para o fabrico do composto racémico 3-N, N-diciclobutilamino-8-fluoro-3,4-dihidro-2íí-l-benzopirano-5-carboxamida de fórmula (I), do seu enantiómero R (fórmula e do seu enantiómero S (fórmula 5-(1)). 2

e dos seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. 5

Descricão Pormenorizada da Invenção

Descreve-se a seguir a nova via sintética para o fabrico dos compostos de fórmulas (I), J?-(I) e S-(I). O processo para o 10 fabrico de (R) -3-N,.ZV-diciclobutilaiiiino-8-f luoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxamida é o processo importante principal. 15 20 25 O composto material de partida (II) pode ser adquirido de, por exemplo, Frinton Laboratories, Inc., EUA. No processo de acordo com a invenção o composto (III) , em que R é C1-C4 alquilo e.g. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, é preparado por (a) esterificação do composto (II) com um ortoformato de trialquilo num solvente anidro tal como o correspondente álcool alquílico. A esterificação é catalisada por um ácido tal como H2SO4, a uma temperatura entre 0°C e 100°C. A reacção também pode ser realizada por outros métodos de esterificação tais como aquecimento do cdmposto (II) a uma temperatura entre 40°C e 100°C num álcool apropriado tal como metanol, etanol ou propanol na presença de um ácido tal como H2SO4. O ácido carboxílico (III) também'pode ser protegido por outros grupos protectores conhecidos pelos especialistas na matéria, ver por exemplo: Protective Groups in Organic Synthesis; Second Edition; Theodora w. Green e Feter G. M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc.; 1991. 3 30

co2h co2r O composto (IV) é preparado por (b) alquilação do composto (III) com halogenetos de propargilo e.g. brometos, 5 cloretos ou iodetos, ou com álcool propargílico activado como um sulfonato e.g. p-toluenossulfonato, num solvente orgânico na presença de uma base a uma temperatura entre 20°C e 100°C. Exemplos de bases que podem ser utilizadas são carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou aminas tais 10 como trialquilaminas, e.g. trietilamina, mas outras bases possíveis serão conhecidas pelo especialista na matéria. Preferencialmente utiliza-se carbonato de potássio. O solvente orgânico pode ser seleccionado de acetona, isobutil metil cetona, acetonitrilo e tolueno, mas outros solventes orgânicos 15 adequados serão conhecidas pelo especialista na matéria. Preferencialmente utiliza-se acetona.

O composto (V) é preparado por (c) aquecimento do composto (IV) puro ou num solvente aromático apropriado tal como dietilanilina, dimetilanilina, éter difenílico ou num solvente aromático e.g. tolueno ou xileno, a pressões elevadas, 25 ou num hidrocarboneto superior saturado, e.g. undecano ou dodecano, a temperaturas entre 150°C e 250°C, preferencialmente a uma temperatura entre 210°C e 230°C. 4

O composto (VI) é preparado por (d) hidrólise, na presença de uma base ou de um ácido, numa mistura de um solvente orgânico e água a uma temperatura entre 20°C e 100°C. O solvente orgânico pode ser seleccionado de metanol, etanol, etileno glicol ou suas misturas, mas outros solventes ou misturas de solventes adequados serão conhecidas pelo especialista na matéria. Preferencialmente Utiliza-se metanol. Também se pode utilizar bases diferentes tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio ou um ácido tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido trifluorometanossulfónico. 5 10 15 0 composto (VII) é preparado por (e(i)) reacção do composto (VI) a uma temperatura entre 0°C e 100°C com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo com ou sem a presença de um solvente orgânico ou mistura de solventes orgânicos, seguida pela reacção com amoníaco ou hidróxido de amónio. O solvente 20 orgânico utilizado pode ser, por exemplo, cloreto de metileno, acetato de etilo ou tolueno, ou suas misturas. 0 composto (VII) também pode ser preparado por (e(ii)) reacção do composto ' (V) com amoníaco num solvente apropriado a uma temperatura entre 20°C e 200°C com ou sem pressão. A reacção pode' s'er realizada 25 na presença ou na ausência de quantidades catalíticas de ácidos ou de bases, e.g. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido· de lítio, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou um ácido sulfónico. Outros catalisadores que podem ser utilizados serão conhecidos pelo especialista na matéria. O solvente pode 30 ser seleccionado de um álcool, água ou tolueno, ou suas misturas, mas outros solventes serão conhecidos pelo especialista na matéria. 0 composto (VII) também pode ser 5

preparado por reacção do composto (V) com uma amida adequada, e.g. formamida, numa reacção de transamidação na presença de um catalisador adequado, e.g. cianeto.

5 CONH2 10 15 O composto (VIII) é preparado por (f) reacção do composto (VII) com iodo ou outros agentes iodantes e.g. monocloreto de iodo, e um sal nitrito tal como nitrito de prata, nitrito de sódio ou nitrito de tetrabutilamónio num solvente orgânico tal còmo acetato de etilo, etanol, etileno glicol, tetrahidrof urano, mono- ou diglima ou metanol ou uma sua mistura na presença ou na ausência de água a uma temperatura entre 0°C e 100°C.

CONH2 (VII)

NO, (vm; 0 composto (IX) é preparado por (g) reacção do composto (VIII) com um agente redutor tal . como borohidreto de sódio, 20 cianoborohidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio ou outro agente redutor adequado na presença de etileno glicol ou silicatos e de um solvente orgânico tal como acetato de etilo, cloreto de metileno, metanol ou etanol na presença ou na ausência de água e/ou de ácido acético a uma temperatura entre 6

/Τ (- -20°C e 100°C, preferencialmente a uma temperatura entre 0°C e 20°C. 5

ίο 15 O composto (X) é preparado por (h) redução do composto (IX) com, por exemplo, zinco e ácido clorídrico em ácido acético a uma temperatura entre 20°C e 150°C, ou por hidrogenação na presença de um catalisador tal como platina, paládio ou níquel de Raney e hidrogénio gasoso num solvente orgânico tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, um álcool inferior ou uma sua mistura preferencialmente na presença de um ácido, e.g. ácido clorídrico, a uma temperatura entre -20°C e 100°C. Também podem ser utilizados outros agentes redutores adequados conhecidos pelos especialistas na matéria.

0 enantiómero (J?) do composto (XI) é obtido de acordo com 20 métodos conhecidos, tais como cristalização fraccionada de sais diastereoméricos. O sal diastereomérico é formado por (i) tratamento do composto (X) com um enantiómero puro de um ácido carboxílico quiral tal como um ácido carboxílico ou um ácido sulfónico num solvente apropriado tal como metanol, etanol, 25 acetato de etilo ou água mas outros solventes e/ou misturas de solventes serão conhecidos pelos especialistas na matéria. O ácido pode ser seleccionado dos enantiómeros puros do ácido tartárico, ácido mandélico e ácido canfânico mas outros ácidos 7

Ο7 serão conhecidos pelo especialista na matéria. Preferencialmente utiliza-se ácido L-( + )-tartárico. 0 composto R-(XI) puro é obtido por tratamento do sal com uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de 5 cálcio, hidróxido de sódio ou amónia e extraído com um solvente orgânico adequado e,g, éter dietílico. O enantiómero (5) do composto (XI) é obtido de acordo com o procedimento descrito para o composto R-(XI) por (i) 10 utilização do enantiómero complementar do ácido utilizado para a obtenção de R-(XI). Preferencialmente utiliza-se ácido D-(-)-tartárico.

Os compostos (I), R-(I) e S-(I) são preparados por (j) 15 alquilação dos compostos (X), i?-(XI) e S-(XI), respectivamente, por métodos conhecidos tais como alquilação redutiva utilizando ciclobutanona na presença, de um agente redutor tal como borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou um catalisador de hidrogenação tal como paládio ou' platina na 20 presença de hidrogénio, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, tolueno, ácido acético ou acetato de etilo ou suas misturas.

Alternativamente, os compostos (I), i?-(I) e S-(I) podem 25 ser preparados por (j) alquilação dos compostos (X), i?-(XI) e S-(XI) , respectivamente, com um agente alquilante.. tal como um halogeneto de ciclobutilo ou mesilato ou tosilato de ciclobutanol num solvente orgânico adequado na presença de uma base e/ou de um catalisador. O solvente orgânico pode ser 30 seleccionado de acetonitrilo ou etanol, mas outros solventes adequados serão.conhecidos pelo especialista na matéria. A base pode ser seleccionada do carbonato de sódio, carbonato de potássio ou trietilamina mas outras bases possíveis serão conhecidas pelo especialista na matéria. O catalisador é um 35 iodeto, preferencialmente iodeto de sódio. 8

R-(XI) S-(XI) nh2 conh2

conh2 □

(I)

R-{ I) S-(I)

Um sal dos compostos (I), R-(I) e S-(I) pode ser preparado por métodos convencionais. 5

Intermediários A presente invenção ' também é dirigida a novos 10 intermediários, nomeadamente intermediários de fórmulas (III) a (X) , J?-(XI) e S-(XI) ’ ' ·

Os intermediários especialmente preferidos são os seguintes:

Um composto de fórmula (V) 9 15 Γ\

co2r (V) em que R é C1-C4 alquilo; 5 um composto de fórmula (VII)

F

CONH2 (VII) um composto de fórmula (X) 10

(X) NH2 A invenção será agora descrita em mais pormenor através dos exemplos seguintes. ; . 15

Exemplo 1 .

Preparação de 4-Fluoro-3-hidroxibenzoato de metilo (Composto (XIX))

Dissolveu-se ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzóico (20,0 g, 0,13 mol) em metanol anidro (160 mL) , misturou-se com ortoformato de trimetilo (25 mL) seguido pela adição de H2SO4 concentrado (3 mL) e a reacção foi aquecida a 40-55°C de um dia 10

para o outro. Metade do solvente foi removida sob vácuo, a solução remanescente foi vertida numa mistura de gelo/H20 e o produto foi extraído duas vezes com éter dietílico. As fases etéreas combinadas foram lavadas duas vezes com H20, tratadas 5 com uma solução fria saturada de NaHC03 < tratadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com MgS04, filtradas, e o solvente foi removido sob vácuo para dar 21,6 g (99% de rendimento) de um sólido branco como o composto em epígrafe (p.f. 93,5-94,5°C) . Espectro de massa (7.0 eV) m/z (intensidade 10 relativa) 170 (44, M+) , 139 (100), 111 (83), 83 (83), 82 (16), 81 (11) , 53 (11), 57 (24) .

Exemplo 2 15 Preparação de 4-Fluoro-3-propargiloxibenzoato de metilo (Composto (IV))

Dissolveu-se 4-fluoro-3-hidroxibenzoato de metilo (20,0 mL, 0,118 mol) em acetona anidra (450 mL) , misturou-se 20 com bromeco de propargilo (26,2 g, 0,177 mol) seguido pela adição de K2CO3 em pó (32,4 g, 0,236 mol) e a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado 4 25 vezes con H2O, tratado com solução saturada de cloreto de sódio, filtrado, e o solvente removido sob vácuo para dar 25,5 g (100% de rendimento) de um sólido cor de pêssego claro como o composto em .epígrafe (p.f. 60,5-61,5°C). Espectro de massa (70 eV) m/z (intensidade relativa) 208 (27, M+), 207 (100), 193 30 (22), 177 (20), 149 (50), 82 (21), 81 (10).

Exemplo 3

Preparação de 8-Fluoro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo 35 (Composto (V)) 11

Combinou-se 4-fluoro-3-propargiloxibenzoato de metilo (14,0 mL, 67,2 mmol) com Ν,Ν-dietilanilina e a reacção foi aquecida a 220°C durante 5 horas. A mistura reaccional negra foi deixada arrefecer, dissolvida em éter dietílico (600 mL) e 5 lavada com HCl 2 M em porções (1 L). As lavagens aquosas foram reextraídas com éter dietílico, as fases etéreas combinadas foram lavadas com H2O até à neutralidade, tratadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com MgSC>4, filtradas, e o solvente foi removido sob vácuo para dar um resíduo em bruto 10 castanho escuro. O sólido em bruto foi crornatografado em sílica (eluente: cloreto de metileno/tetracloreto de carbono 1:1) para dar 11,9 g (85% de rendimento) de um sólido amarelo acastanhado como o composto em epígrafe (p.f. 73,5-74,5°C). EIMS (70 eV) m/z (intensidade relativa) 208 (65, M+) , 207 (42), 194 (12), 15 193 (100), 177 (32), 149 (10), 148 (12).

Exemplo 4

Preparação de Ácido 8-fluoro-2ff-l-benzopirano-5-carboxxlico 20 (Composto (VI))

Dissolveu-se 8-fluoro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (7,36 g, 35,4 mmol) em etanol absoluto (220 mL) , adicionou-se NaOH (2,0 g, 49,6 mmol) em H2O (25 mL) , e a 25 mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura reaccional- foi- arrefecida e o solvente foi removido sob vácuo. O sólido amarelo foi dissolvido em H2O (150 mL) , adicionou-se carvão activade e em seguida separou-se por filtração. O-· líquido de cor clara resultante foi lavado /'Cóm 30 éter dietílico, a solução aquosa foi acidificada com HCl 2 M e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etilo. As porções orgânicas combinadas foram tratadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com MgS04, filtradas, e o

solvente foi removido sob vácuo para dar 6,64 g (97% de 35 rendimento) de um sólido amarelado (seco num exsicador sobre P2O5) como o composto em epígrafe (p.f. 224-226°C). EIMS 12

194 (93, M+), 193 (100), 149 75 (28), 74 (21), 60 (12) . (70 eV) m/z (intensidade relativa) (56), 148 (68), 120 (13), 88 (25),

Exemplo 5 5

Preparação de 8-Fluoro-2íf-l-benzopirano-5-carboxamida (Composto (VII))

Adicionou-se cloreto de tionilo (60 mL) a ácido 8-fluoro-10 2£T-l-benzopirano-5-carboxílico e a solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O excesso de cloreto de tionilo foi removido sob vácuo, adicionou-se tolueno anidro e o solvente foi removido sob vácuo. O cloreto de ácido foi dissolvido em cloreto de metileno (60 mL) e foi adicionado 15 gota a gota a amónia concentrada arrefecida (banho de gelo) (60 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Adicionou-se acetato de etilo à mistura reaccional e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi reextraída com uma mistura cloreto de metileno/acetato de etilo e as fases 20 orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas, e o solvente foi removido sob vácuo para dar 1,91 g (98% de rendimento) de um sólido branco como o composto em epígrafe (p.f. 194,5-195,0°C) . EIMS (70 eV) m/z (intensidade relativa) 193 (51, M+), 192 (19), 176 (11), 175 (33) 174 (100), 149 (20), 25 148 (38), 101 (14), 75 (17).

Exemplo 6

Preparação de 8-Fluoro-3-nitro-2H-l-benzopi'rano-5-carboxamida 30 (Composto (VIII)) A uma solução de 8-fluoro-2H-l-benzopirano-5-na-rboxamida (4,46 g, 23,1 mmol) em acetato de etilo (220 mL) , adicionou-se etileno glicol (4,0 mL) e uma solução de nitrito de sódio 35 (6,52 g, 92,4 mmol) em H2O (11 mL) seguidos por iodo (9,0 g, 34,7 mmol). A reacção foi aquecida a refluxo durante 24 13

horas e durante este tempo adicionou-se H2O (22 mL) e etileno glicol (4,0 mL) em porções. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com acetato de etilo, lavada com uma solução de NaS203 a 5%, tratada com solução saturada de cloreto 5 de sódio, seca com MgS04, filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo para dar um sólido amarelo em bruto. O sólido foi recristalizado de etanol absoluto para dar 1,3 g (24% de rendimento) de cristais amarelos brilhantes como o composto em epígrafe (p.f. 227,8-228,2°C) . EIMS (70 eV) m/z (intensidade 10 relativa) 238 (57, M+) , 221 (100), 192 (71), 191 (46), 190 (10), 148 (14), 109 (16), 94 (12).

Exemplo 7 15 Preparação de 8-Fluoro-3-nitro-3,4-dihidro-2fT-l-benzopirano-5-carboxamida (Composto (XX)) 8-F.luoro-3-nitro-2ff-l-benzopirano-5-carboxamida (730 mg, 3,1 mmol) foi suspensa em clorofórmio (75 mL) e álcool 20 isopropílico (25 mL) . À mistura com agitação adicionou-se sílica gel (2,2 g, 230-240 mesh ASTM) seguida por borohidreto de sódio em pó (255 mg, 6,2 mmol) em porções ao longo de um período de 15 minutos. Uma vez completada a adição, a reacção foi agitada durante 20 min e a reacção foi então desativada 25 pela adição de ácido acético (2 mL) e agitada durante mais 30 min. O material insolúvel foi separado por filtração e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo, as f ases de acetato de etilo combinadas foram 30 tratadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com

MgS04, filtradas, e o solvente foi removido sob vácuo para dar 0,67 g (91% de rendimento) de um sólido esbranquiçado como o composto em epígrafe (p.f. 191,0-191,5°C). EIMS (70 eV) m/z (intensidade relativa) 240 (1, M+) , 195 (.17), 194 (100), 193 35 (17), 177 (26), 151 (44), 149 (27), 148 (18), 123 (23), 103 (48), 102 (11), 101 (29), 96 (13), 95 (15), 94 (11), 88 (41), 14

83 (14), 77 (25), 76 (11), 75 (39), 74 (23), 70 (10), 63 (11), 60 (11), 51 (17) , 50 (10) .

Exemplo 8 5

Preparação de 3-A-mirio-8-£l uoro-3,4-rlihidro-2If- 1-benzopirano-5-carboxamida (Composto (X)) 8-Fluoro-3-nitro-3,4-dihidro-2íf-l-benzopirano-5-carbo-10 xamida (9,0 g, 37,5 mmol) dissolvida em tetrahidrof urano (100 mL) e etanol absoluto (400 mL) foi submetida a condições de hidrogenação atmosférica utilizando níquel de Raney (W-2, 9 g) à temperatura ambiente. A reacção estava completa após 48 horas, altura em que o catalisador foi removido por filtração, 15 lavado com etanol quente e os solventes combinados foram removidos sob vácuo dar 7,8 g (99% de rendimento) de um sólido esbranquiçado. Uma porção foi recristalizada de acetato de etilo para dar cristais brancos como o composto em epígrafe (p.f. 187-188°C). EIMS (70 eV) m/z (iiitensidade relativa) 210 20 (6, M+), 194 (30), 193 (100), 192 (20), 178 (12).

Exemplo 9

Preparação de (R)-3-Amino-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l- 25 benzopirano-5-carboxamida (Composto J?-(XI))

Dissolveu-se ácido L-(+)-tartárico (7 g, 47 mmol) numa mistura de 30% de etanol em água (300 .mL) e aqueceu-se até à ebulição. Adicionou-se a amina racémica de ‘-fórmula (X) 30 (8 g, 38 mmol) . A solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol para dar 4,7 g (65%) de cristais ligeiramente castanhos (p.f. 175°C). [a]23D +67° (c 0,01, H2O). 35 A base livre foi preparada por adição de tuna solução de

Na2C03 a uma suspensão do tartarato em etanol. A mistura foi 15 r? Γ filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. O residuo foi dissolvido em 200 mL de acetato de etilo/etanol (95:5) à ebulição e filtrado através de celite. A solução foi evaporada até o produto começar a cristalizar, altura em que se deixou 5 que atingisse lentamente a temperatura ambiente. O precipitado foi separado por filtração, lavado com acetato de etilo e seco ao ar para dar 1,4 g da base livre como cristais brancos (p.f. 196°C dec.). [α]23ρ -43° (c 0,005, MeOH) . EIMS (70 eV) m/z (intensidade relativa) 210 (5, M+) , 194 (31), 193 (100) , 192 10 (13), 178 (17), 148 (11).

Exemplo 10

Preparação de (.?)-3-Amino-8-f luoro-3,4-dihidro-2i?-l- 15 benzopirano-5-carboxamida (Composto S-(XI))

O enantiómero (S) , obtido tomando as águas-mães da resolução descrita acima e libertando a base (4 g, 19 mmol), foi dissolvido em metanol (20 mL) e ádicionou-se uma solução de 20 ácido D-(-)-tartárico (3 g, 20 mmol) dissolvido em 20 mL de metanol (20 mL). 0 sólido cristalino obtido foi filtrado e recristalizado de uma solução de 40% de etanol em água (100 mL) . Obteve-se 3 g de cristais incolores (p.f. 173°C dec.). [CX]23d -91o (c 0,005, H2O) . A base livre foi preparada 25 da mesma maneira que para o enantiómero (R) para dar 1 g de cristais brancos (p.f. 197°C dec.). [oc]23d +44° (c 0,005,

MeOH). EIMS (70 eV) m/z (intensidade relativa) 210 (4, M+) , 194 (32), 193 (100), 192-(12), 178 (16). 30 Exemplo 11

Preparação de (Jt)-3-W>W-Dicialobutilamino-8-fluoro-3,4-dihidro-2ff-l-benzopirano-5-carboxamida (Composto Λ-(Ι)) 35 [R) -3-Amino-8-f luoro-3,4-dihidro-2íf-l-benzopirano-5- carboxamida (0,5 g, 2,4 mmol) foi dissolvida em metanol anidro 16 (10 mL) e a esta solução com agitação adicionou-se HOAc (140 mg, 2,4 mmol) , ciclobutanona (0,5 g, 7 mmol) e NaCNBH3 (0,3 g, 5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi aquecida a 5 60 °C e adicionou-se quantidades adicionais de ciclobutanona (0,8 g, 11 mmol), NaCNBH3 (200 mg, 3,2 mmol) e HOAc (100 mg, 1,7 mmol) em porções ao longo de 6 dias. A solução foi evaporada sob vácuo, o resíduo foi misturado com uma solução de NH3 2 M e em seguida extraída duas vezes com acetato de etilo. 10 As porções de acetato de etilo combinadas foram secas com Na2SC>4, filtradas, e o solvente foi removido sob vácuo para dar

o resíduo em bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo) deu 0,5 g (82%) do composto em epígrafe como cristais brancos (p.f. 138-139°C) . [CC]22d -134° (c 0,006, CH2CI2) - EIMS 15 (70 eV) m/z (intensidade relativa) 318 (3, M+) , 193 (55), 177 (11), 176 (21), 149 (18), 148 (31), 98 (54), 70 (100), 69 (40), 68 (11), 55 (40), 54 (34), 44 (17), 42 (19), 41 (59), 39 (29).

Lisboa, 14 de Dezembro de 2001

AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o fabrico do composto racémico de fórmula (I), o seu enantiómero R (fórmula R-(I)) e do seu enantiómero S (fórmula S-(X) ) ,

S-( I) e de um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, compreendendo os seguintes passos reaccionais: a) esterif icação do composto (II) para dar o composto (III)

F

C02H OH a (II) -^ b) propargilação do composto (III) na presença de uma base para dar o composto (IV) F

co2r (IV) II c) aquecimento do composto (IV) para dar o composto (V) 1

d) hidrólise do composto (V) na presença de um catalisador base ou ácido para dar o composto (VI)

e) ou (i) reacção do composto (VI) com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo, seguida por amoníaco ou (ii) reacção do composto (V) com amoníaco na presença de um catalisador base ou ácido para dar o composto (Vil)

f) reacção do composto (VII) com iodeto e um sal nitrito para dar o composto (VIII)

2

θ7 g) reacção do composto (VIII) com um agente redutor para dar o composto (IX)

CONH2 h) redução do composto (IX) para dar o composto (X)

i) quando se deseja o enantiómero (R) ou (S) do composto (I) , reacção do composto (X) com o enantiómero puro apropriado de um ácido quiral, seguida por cristalização fraccionada e tratamento do sal resultante com uma base para dar o composto R-(XI) ou S-(XI)

j) alquilação dos compostos R-(XI) ou S-(XI) para dar os compostos de fórmulas J?-(I) ou S-(I), ou alquilação do compostos (X) para dar o produto racémico de fórmula (I) , k) tratamento opcional dos compostos obtidos no passo j) de modo convencional para dar um seu sal ou solvato. 3
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no passo a) a esterificação é realizada utilizando um ortoformato de trialquilo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o ortoformato de trialquilo é ortoformato de trimetilo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no passo b) a propargilação é realizada utilizando brometo de propargilo.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no passo c) o aquecimento é realizado na presença de um solvente aromático e.g. dietilanilina.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador utilizado no passo d) é hidróxido de sódio.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o nitrito utilizado no passo f) é nitrito de sódio.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente redutor utilizado no passo g) é borohidreto de sódio.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido L-(+)-tartárico é o ácido quiral utilizado no passo i) para dar o composto J?-(XI).

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que no passo j) a alquilação é realizada por aminação redutiva de ciclobutanona na presença de um agente redutor.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o agente redutor é cianoborohidreto de sódio. 4

em que R é C1-C4 alquilo. Composto de fórmula (VII)

(VII)

14. Composto de fórmula (X)

15. Composto de fórmula (VIII)
5 16. Composto de formula (IX)

Lisboa, 14 de Dezembro de 2001

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