JP7121749B2 - ピリンドールエナンチオマーおよびその塩の調製方法 - Google Patents
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Description
また、式(III):
式(V):
式(VI):
式(VII):
本明細書に開示される方法は、ピルリンドールエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩の工業的に適用可能な合成を提供する。本開示は、式(VI)の化合物((S)-6-メチル-N-((S)-1-フェニルエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1-アミン)の式(VII)の化合物((S)-8-メチル-3-((S)-1-フェニルエチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[3,2,1-jk]カルバゾール)への変換に関し、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)などの双極性非プロトン性溶媒中で実施できる。適切なアルカリ剤、特に水素化ナトリウム(NaH)を含むDMIを使用したDMIの利点は次のとおりである:DMIはNaHに対して熱的に安定しているため、この混合物は安全な条件で加熱され得、これにより、例えば、式(VI)の化合物から式(VII)の化合物への変換率と反応収率が増加する(表1および2を参照)。この反応のワークアップには、式(VII)の化合物を沈殿させるためのメタノール(MeOH)の添加が含まれる。DMIはジクロロメタン(DCM)に非常に溶けやすいため、ジクロロメタンで母液を抽出すると、DMIを回収して後で再利用できる。
式(II)、式(III)で示されるピルリンドールエナンチオマー:
式(VI):
式(VIII):
で示されるそのエナンチオマー化合物である、(R)-6-メチル-N-((R)-1-フェニルエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1-アミンと、
式(X):
ここで、
Lは、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)中の-OT、-OM、-OTf、-Clまたは-Br、-Iから選択される脱離基であり、
適切なアルカリ剤の存在下で、
式(VII):
式(IX):
式(VII)または式(IX)の化合物を触媒水素化分解に供する。意外なことに、DMIの使用により、ここに開示されている方法の収率が大幅に向上し、化合物(VI)または(VIII)からそれぞれ化合物(VII)または(IX)への反応変換も大幅に向上する。
式(IV):
水素化ホウ素ナトリウムによる2-立体選択的還元、により調製できる。
で示される化合物(S)-8-メチル-3-((S)-1-フェニルエチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[3,2,1-jk]カルバゾールを生じることができ、これを触媒水素化分解に供して、式(III)の化合物(S)-ピルリンドールを得ることができる。
式(X)の化合物をDMIに配置する;
アルカリ金属水素化物を注意深く追加する;
反応が起こるのに十分な温度と時間で以前に得られた組み合わせに、DMI中の(S)-6-メチル-N-((S)-1-フェニルエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1-アミン(式(VI)の化合物)または(R)-6-メチル-N-((R)-1-フェニルエチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1-アミン(式(VIII)の化合物)の混合物を追加する;
前のステップにおける、氷水で冷却した反応混合物にMeOHを加える;
懸濁液を0℃で攪拌する;
式(VII)の固体化合物または式(IX)の化合物をろ過し、水-MeOHで洗浄する;
DCMで母液を抽出する;
DCMを蒸発させて、回収されたDMI溶媒を残す;
式(VII)の化合物または式(IX)の化合物を触媒水素化分解に供して、式(III)の化合物または式(II)の化合物の塩形態を得る。
化合物VIまたはVIIIからそれぞれ化合物VIIまたはIXへの収率および反応転化率の予想外の増加を提供する。より良い結果を得るために、DMIと、1.2:1:1から4:1:2のアルカリ剤:中間体VIまたはVIII:式Xの化合物のモル比の使用は、化合物VIまたはVIIIからそれぞれ化合物VIIまたはIXへの収率および反応転化率が予想外に増加させる。
Claims (16)
- 式(II)、式(III)で示されるピルリンドールエナンチオマー:
式(VI):
式(VIII):
式(X):
ここで、
Lは、-OT、-OM、-OTf、-Clまたは-Br、-Iから選択される脱離基であり、
適切なアルカリ剤の存在下で、
式(VII):
式(IX):
式(VII)または式(IX)の化合物を触媒水素化分解に供して、式(II)もしくは式(III)のピルリンドールエナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩を得る、方法。 - 前記適切なアルカリ剤:式(VI)または式(VIII)で示される中間体:式(X)で示される化合物のモル比が1:1:1から5:1:3である、請求項1に記載の方法。
- 前記適切なアルカリ剤:式(VI)または式(VIII)で示される中間体:式(X)で示される化合物のモル比が1.2:1:1から5:1:3である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記適切なアルカリ剤:式(VI)または式(VIII)で示される中間体:式(X)で示される化合物のモル比が2.2:1:1.2から4:1:2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記適切なアルカリ剤:式(VI)または式(VIII)で示される中間体:式(X)で示される化合物のモル比が3:1:1.2から4:1:1.5である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記適切なアルカリ剤:式(VI)または式(VIII)で示される中間体:式(X)で示される化合物のモル比が3:1:1.2から4:1:1.2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記適切なアルカリ剤:式(VI)または式(VIII)で示される中間体:式(X)で示される化合物のモル比が4:1:2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記適切なアルカリ剤が水素化ナトリウムである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- Lが-OTsである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Xで示される化合物がエタン-1,2-ジイルビス(4-メチルベンゼンスルホネート)である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、エタンスルホン酸塩、グルタミン酸塩またはリン酸塩である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項11に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がメタンスルホン酸塩である、請求項11に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩が乳酸塩、エタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩またはコハク酸塩である、請求項11に記載の方法。
- 前記環化のステップが、50℃から120℃の間の温度で実行される、請求項1から14のいずれかに記載の方法。
- 前記触媒水素化分解が、20~70℃で、2~8時間、500~2000KPaの水素圧力で行われる、請求項1から15のいずれかに記載の方法。
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