JP7121750B2 - ピラジノカルバゾール誘導体の合成のためのピペラジン環の調製方法 - Google Patents

ピラジノカルバゾール誘導体の合成のためのピペラジン環の調製方法 Download PDF

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Description

本開示は、ピペラジン環の合成のための、特に抗うつ薬ピルリンドールなどのピラジノカルバゾールの合成における中間体として有用な複素環式化合物の調製のための改善された方法に関する。記載の方法は、ピルリンドールエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用である。
ピルリンドール塩酸塩は、式Ｉで表される化合物である。
Figure 0007121750000001
 Ｉ
これは、ピラジドール（商標）という名前で市販されている医薬品有効成分である８－メチル－２，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール塩酸塩の一般名である。この化合物は抗うつ剤として有効である。
ピルリンドールの化学構造は、ピラジノカルバゾール群に属する。それは、２つのエナンチオマー、式ＩＩの（Ｒ）－ピルリンドールおよび式ＩＩＩの（Ｓ）－ピルリンドールの存在を予測する１つの立体中心からなる。
Figure 0007121750000002
ピルリンドールの薬理データと臨床使用はラセミ体で行われたが、近年、各エナンチオマーの薬理プロファイルへの関心が高まっている（ＷＯ２０１５／１７１００５Ａ１）。
２０１４年５月９日に提出された文書ＷＯ２０１５／１７１００３Ａ１（Ｔｅｃｎｉｍｅｄｅ ｇｒｏｕｐ）は、ラセミ体ピルリンドールの光学活性ピルリンドールへの分割を開示している。記載の分割－ラセミ化－リサイクル（ＲＲＲ）合成には、光学活性有機酸からの塩の形態のジアステレオマーの対の調製による誘導体化が含まれる。これらのジアステレオマーは、結晶化などの従来技術によって分離することができる。実験室規模または（Ｒ）もしくは（Ｓ）ピルリンドールの前臨床バッチを調製することは非常に効率的な手順であるが、本方法は出発物質としてピルリンドールラセミ体に依存しているため、工業規模では経済的に便利ではない。
ピルリンドールを調製する方法には、ピペラジン環の形成が含まれる。最新技術では、ピペラジン環形成のさまざまな方法が開示されているが、それらは一般に多段階アプローチであり、低収率、高価な試薬によって妨げられているか、不成功に終わると報告されている（Ｒｏｄｅｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９６６， ９， １８１－１８５）。
Ａｎｄｒｅｅｖａらによって説明されたピルリンドールエナンチオマーの最初の不斉合成（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２、２６、３６５－３６９）は、テトラヒドロカルバゾール－アミンからピラジノカルバゾールピペラジン環系を調製する一段階法を開示している。この方法は非常に低い収率（２３．８％）を開示し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で水素化ナトリウム（ＮａＨ）を使用し、両条件は、反応発火または反応熱暴走を引き起こす可能性のある発熱分解を発生させるとして説明されている。
水素化ナトリウムとＤＭＳＯとの混合は、ジムシルアニオンを生成する。このアニオンは実験室規模で非常に頻繁に使用されるが、不安定であるため、大規模での使用は特定の予防措置の下で行う必要がある。ジムシルアニオン分解は発熱性である。ジムシルアニオンの分解は２０℃でも始まり、４０℃を超えるとかなりの速度で分解すると報告されている（Ｌｙｎｅｓｓら米国特許第３２８８８６０号明細書）。
ＤＭＦと水素化ナトリウムとの混合は、Ｓａｘ ＆ Ｌｅｗｉｓ’ｓ Ｄａｎｇｅｒｏｕｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓに報告されており、５０℃を超えると発火を伴う激しい反応を起こす。Ｂｕｃｋｅｙら（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ， １９８２， ６０（２８）， ５）は、水素化ナトリウムとＤＭＦを含むパイロットプラント反応器の５０℃からの熱暴走について説明している。加速熱量測定（ＡＲＣ）試験では、２６℃という低い発熱活性が示された。ＤＭＡでも同様の挙動が見られた。Ｄｅ Ｗａｌｌら（Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｎｅｗｓ， １９８２， ６０（３７）， ５）は同様の出来事を報告しており、暴走は４０℃で始まり、１０分未満で１００℃上昇し、ほとんどのＤＭＦを煮沸除去した。
ピラジノカルバゾール誘導体のピペラジン環系を調製するための代替方法は、３段階アプローチでのラクタム環の形成を含むことができる：
１．Ｎ－アシル化反応；
２．ラクタム環を得るための分子内インドールアセトアミド環化；
３．ラクタム還元。
ラクタム環を生成するための分子内インドールクロロアセトアミド環化は、Ｂｏｋａｎｏｖ ｅｔ ａｌ． （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １９８８， ２３， １２， １３１１－１３１５）によって、特にピラジノカルバゾロン誘導体の非エナンチオ選択的合成において説明されている。Ｂｏｋａｎｏｖらは、ピペラジン環へのラクタム還元については説明していない。
ラクタム環を生成するための分子内インドールクロロアセトアミド環化は、Ｒｕｂｉｒａｌｔａ ｅｔ ａｌ． （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８９， ５４， ２３， ５５９１－５５９７）およびＢｅｎｎａｓａｒ， ｅｔ ａｌ． （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６， ６１， ４， １２３９－１２５１）によっても、光環化反応の予期せぬ結果として説明されている。ラクタム変換率は低かった（＜１１％収率）。
ピペラジン環系へのピラジノンのラクタム還元は、Ａｕｂｒｙ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７， １７， ２５９８－２６０２）およびＳａｉｔｏ ｅｔ ａｌ． （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５， ５１， ３０， ８２１３－８２３０）の両方によって、アルカロイド天然物の全合成において開示されている。
ピペラジン環誘導体の調製のための改善された方法、特に、式ＩＩおよびＩＩＩのピルリンドールエナンチオマー化合物のピラジノカルバゾール中間体前駆体の調製のためのエナンチオ選択的方法の必要性が存在する。
これらの事実は、本開示により対処される技術的問題を説明するために開示されている。
本明細書に開示される方法は、ピペラジン環の調製、特にピルリンドールエナンチオマーＩＩおよびＩＩＩなどのピラジノカルバゾールまたはそれらの薬学的に許容される塩の調製のための改善された方法を提供する。
本開示は、式ＶＩの化合物（（Ｓ）－６－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－アミン）の式ＩＶの化合物（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オン）への変換に関し、これはＮ－アシル化および分子内インドールアセトアミド環化を伴う２段階、１反応容器アプローチで調製できる。Ｎ－アシル化反応は、二相性アルカリ条件下である；式ＶＩの未反応化合物は、濾過により塩酸塩の形態で回収され、Ｎ－アセチル化工程で再利用される。分子内インドールアセトアミド環化は、相間移動触媒条件下で二相アルカリ系でも実施される。使用される相間移動触媒の量は大幅に減少し、特に式Ｘの化合物に関して０．１当量未満、より具体的には０．０１当量であった。
本開示は、式ＩＩまたはＩＩＩのピルリンドールエナンチオマー
Figure 0007121750000003
またはそれらの薬学的に許容される塩の合成方法であって、以下の工程を含む方法に関する：
式ＶＩの化合物（Ｓ）－６－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－アミンまたは式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－アミンと、
Figure 0007121750000004
式ＸＩＩのアシル化化合物
Figure 0007121750000005
 ＸＩＩ
とを反応させる工程
（式中、
Ｌ１は、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＴ、－ＯＭ、ＯＨ、－ＯＲ１、－ＯＣＯＲ１またはイミダゾールから選択される脱離基であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル鎖またはアリールであり、第１非プロトン性溶媒中、アルカリ剤の存在下で、式Ｘの化合物、２－置換Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アセトアミドまたは式ＸＩの化合物、２－置換Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アセトアミドを生成する
Figure 0007121750000006
)；
式Ｘの化合物または式ＸＩの化合物の分子内インドールアセトアミド環化工程
（式中、Ｌ２は、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｉ、－ＯＴ、－ＯＭ、－ＯＨ、－ＯＲ１から選択される脱離基であり、第２非プロトン性溶媒中、アルカリ剤および相間移動触媒の存在下で、式ＩＶの化合物、（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オンまたは式ＸＩＶの化合物（Ｒ）－８－メチル－３－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オンを生成する
Figure 0007121750000007
 ）；
式ＩＶの化合物または式ＸＩＶの化合物のラクタム環を、第３非プロトン性溶媒中、還元剤の存在下で、それぞれ式Ｖの化合物または式ＩＸの化合物に還元する工程
Figure 0007121750000008
 ならびに
接触水素化分解または酸性フェニル開裂により、式ＩＩもしくはＩＩＩのピルリンドールエナンチオマーまたはそれらの薬学的に許容される塩を生成する工程。
一実施形態では、アルカリ剤は、第３級有機アミン、例えばピリジンもしくはトリメチルアミン；アルカリ金属塩の炭酸塩、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム；アルカリ金属塩の炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム；またはアルカリ金属塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムから選択されてもよい。
一実施形態では、アルカリ剤は水酸化ナトリウムであり、特にアルカリ剤は水酸化ナトリウムの５０％（ｗ／ｖ）水溶液である。
一実施形態では、第１非プロトン性溶媒および第２非プロトン性溶媒は、独立して、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはトルエンから選択されてもよく、好ましくは第１非プロトン性溶媒はトルエンであり得る；第２非プロトン性溶媒もトルエンであってもよい。
一実施形態では、第３非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエンから選択されてもよく、好ましくはテトラヒドロフランであってもよい。
一実施形態では、Ｌ１は－Ｃｌであってもよい。
一実施形態では、Ｌ２は－Ｃｌであってもよい。
一実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキル鎖であってもよい。
一実施形態では、アルカリ剤：化合物式ＶＩまたはＶＩＩＩ：化合物式ＸＩＩのモル比は、１：１：１～１５：１：４、好ましくは１０：１：３であり得る。
アルカリ剤：式ＸまたはＸＩの化合物：相間移動触媒のモル比が１：１：０．００５～１５：１：０．１の間、好ましくは１０：１：０．０１であり得る、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
一実施形態では、還元剤：化合物式ＩＶまたは化合物式ＸＩＶのモル比は、１：１～４：１の間、好ましくは３．３：１であり得る。
一実施形態では、還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ－Ｈ）、水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたはボランテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）錯体から選択されてもよく、好ましくは水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
一実施形態では、相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよびベンジルトリブチルアンモニウムクロリドなどの第４級アンモニウムハロゲン塩から選択されてもよい。
一実施形態では、アシル化化合物ＸＩＩはクロロアセチルクロリドである。
一実施形態では、相間移動触媒はテトラブチルアンモニウムブロミドである。
一実施形態では、ピルリンドールエナンチオマーＩＩＩまたはＩＩの薬学的に許容される塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、エタンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、リン酸塩であり得る。
一実施形態では、接触水素化分解は、２０～７０℃、好ましくは５０℃で実施され得る。
一実施形態では、接触水素化分解は、２～８時間、好ましくは５時間実施され得る。
一実施形態では、接触水素化分解は、５００ＫＰａ～２０００ＫＰａ（５～２０バール）、より好ましくは７００ＫＰａ（７バール）の水素圧で実施され得る。
一実施形態では、接触水素化分解は、２０～７０℃で、好ましくは２～８時間、５００ＫＰａ～２０００ＫＰａ（５～２０バール）の水素圧で実施される。
一実施形態では、接触水素化分解は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびジクロロメタンから選択される酸性化溶媒混合液で実施されてもよく、好ましくは、酸性化溶媒混合液はプロトン性溶媒とジクロロメタンとの混合液であり、より好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合液である。
一実施形態では、式Ｖのピラジノカルバゾール誘導体化合物は、式ＩＶの化合物のラクタム環の選択的還元により得られ、ピペラジン環をもたらした。
一実施形態では、この方法により得られる式Ｖの化合物の接触水素化分解は、塩基性化が必要ではないため簡単な精製工程を必要とする式ＩＩＩの高純度クルード化合物（（Ｓ）－ピリンドール）を生成する。
本開示は、ピペラジン環の合成のための、特にピラジノカルバゾールの合成における中間体として有用な複素環式化合物の調製のための方法を提供する。これらの中間体は、対応する酸塩に容易に変換可能なピルリンドールエナンチオマーの不斉合成での使用に適している。
本開示は、式ＩＶのピラジノカルバゾロン誘導体、（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オンを得るためのＮ－アシル化および分子内環化反応に関する。
Figure 0007121750000009
 ＩＶ
別の態様は、式ＩＶの化合物の式Ｖのピペラジン誘導体化合物（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾールへの選択的還元に言及し、
Figure 0007121750000010
 Ｖ
これを接触水素化分解して式ＩＩＩの（Ｓ）－ピルリンドール化合物を得ることができる。
一実施形態では、式ＶＩの化合物、（Ｓ）－６－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－アミン
Figure 0007121750000011
 ＶＩ
は、ピラジノカルバゾールＶの合成における中間体であり、２つの工程で調製できる：
‐式ＶＩＩの化合物、６－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－オン
Figure 0007121750000012
 ＶＩＩ
とキラル補助剤（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンとの１－縮合、続いて：
‐水素化ホウ素ナトリウムによる２－立体選択的還元。
一実施形態では、本開示の方法は、式ＩＩの（Ｒ）－ピルリンドールの調製であり、ここで式ＶＩの化合物のエナンチオマー、（Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－アミン（式ＶＩＩＩ）
Figure 0007121750000013
 ＶＩＩＩ
は、化合物式ＶＩＩと（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンとの縮合から得られる。
一実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物をアシル化、環化および還元して、式ＩＸの化合物（Ｒ）－８－メチル－３－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾールを得ることができ、
Figure 0007121750000014
 ＩＸ
これを接触水素化分解して式ＩＩの（Ｒ）－ピルリンドール化合物を得ることができる。
本開示の別の態様は、式ＶＩの化合物のＮ－アシル化反応に関し、式Ｘの化合物、２－置換Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アセトアミド
Figure 0007121750000015
 Ｘ
を生成する。
本開示の別の態様は、式ＶＩＩＩの化合物のＮ－アシル化反応に関し、式ＸＩの化合物、２－置換Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アセトアミド
Figure 0007121750000016
 ＸＩ
を生成する。
一実施形態では、式ＶＩの化合物または式ＶＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中および適切なアルカリ剤の存在下で、Ｌ１およびＬ２が脱離基である式ＸＩＩの化合物と反応する。
Figure 0007121750000017
 ＸＩＩ
脱離基の例には、－Ｂｒ、－Ｃｌなどのハロゲン、または－ＯＴや－ＯＭなどのスルホンアルコール、またはヒドロキシル基－ＯＨ、または－ＯＲ１などのアルコキシ基、または－ＯＣＯＲ１などのカルボン酸の無水物、またはイミダゾールが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｌ１は－Ｃｌである。Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリールである。
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩのケテンで表すこともできる
Figure 0007121750000018
 ＸＩＩＩ
式ＸＩＩＩのケテン化合物は市販されているか、または式ＸＩＩの化合物からｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。最新技術は、アシル化剤ＸＩＩからケテンを調製する手順を開示している（例えば、Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８１， ｖｏｌ． ４６， ２０ ｐ． ４０４７ － ４０５０）。
一実施形態では、本開示による式ＶＩの化合物の式Ｘの化合物への変換に適した溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチルエーテルまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒から選択されるが、これらに限定されない。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、上記の適切な溶媒は好ましくはトルエンである。
一実施形態では、本開示による適切なアルカリ剤は、ピリジンもしくはトリエチルアミンなどの第３級有機アミン、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属塩の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、または水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）や水酸化カリウム（ＫＯＨ）などのアルカリ金属塩から選択されるが、これらに限定されない。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、好ましくはアルカリ剤は水酸化ナトリウムであり、さらにより好ましくはアルカリ剤は水酸化ナトリウムの５０％（ｗ／ｖ）水溶液である。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、好ましくは、アシル化反応成分アルカリ剤、化合物式ＶＩ、および化合物式ＸＩＩのモル比は１：１：１～１５：１：４であり、より好ましくは１０：１：３である。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、好ましくは、アシル化反応成分アルカリ剤、化合物式ＶＩＩＩ、および化合物式ＸＩＩのモル比は１：１：１～１５：１：４であり、より好ましくは１０：１：３である。
一実施形態では、反応は、－１０℃～２０℃、好ましくは０～５℃の温度で、３０分～１０時間、より好ましくは４時間起こる。
一実施形態では、好ましくは式ＸＩＩの化合物はハロゲン化アシルである。
本開示の別の実施形態は、式Ｘの化合物の式ＩＶの化合物への分子内インドールアセトアミド環化に関し、式中Ｌ２は、適切な溶媒中および適切なアルカリ剤および相間移動触媒の存在下での脱離基である。
本開示の別の実施形態は、式ＸＩの化合物の式ＸＩＶの化合物、（Ｒ）－８－メチル－３－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オンへの分子内インドールアセトアミド環化に関し、
Figure 0007121750000019
 ＸＩＶ
式中Ｌ２は、適切な溶媒中および適切なアルカリ剤および相間移動触媒の存在下での脱離基である。
脱離基の例には、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｉなどのハロゲン、または－ＯＴや－ＯＭなどのスルホンアルコールまたは－ＯＲ１などのアルコキシ基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｌ２は－Ｃｌである。Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアリールである。
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物は、好ましくは塩化クロロアセチルである。
一実施形態では、本開示による適切なアルカリ剤は、ピリジンもしくはトリメチルアミンなどの第３級有機アミン、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属塩の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、または水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩から選択されるが、これらに限定されない。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、アルカリ剤は、好ましくは水酸化ナトリウムであり、さらにより好ましくは、アルカリ剤は水酸化ナトリウムの５０％（ｗ／ｖ）水溶液である。
一実施形態では、本開示による適切な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒から選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、溶媒はトルエンである。
一実施形態では、本開示による適切な相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよびベンジルトリブチルアンモニウムクロリドなどの第４級アンモニウムハロゲン塩を含む群から選択されるが、これらに限定されない。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、好ましくは相間移動触媒はテトラブチルアンモニウムブロミドである。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、モル比は、好ましくは、環化反応成分のアルカリ剤、式Ｘの化合物、および相間移動触媒の間で１：１：０．００５～１５：１：０．１である。より好ましくは、１０：１：０．０１である。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、モル比は、好ましくは、環化反応成分のアルカリ剤、式ＸＩの化合物、および相間移動触媒の間で１：１：０．００５～１５：１：０．１である。より好ましくは、１０：１：０．０１である。
一実施形態では、環化反応は、２０℃～１００℃の温度で、好ましくは６５℃で３０分～２時間、より好ましくは１時間起こる。
本開示の別の実施形態は、適切な溶媒、特に非プロトン性溶媒中、および適切な還元剤での式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物への選択的ラクタム還元反応に関する。
本開示の別の実施形態は、適切な溶媒、特に非プロトン性溶媒中、および適切な還元剤での式ＸＩＶの化合物の式ＩＸの化合物への選択的ラクタム還元反応に関する。
本開示によれば、適切な還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などの有機リチウム試薬、水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ－Ｈ）、水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムだけではなく、ボランＴＨＦ錯体などの有機ホウ素試薬もしくは錯体も含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、好ましくは、還元剤は、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
一実施形態では、本開示による化合物式Ｖまたは式ＩＸの化合物の調製に適した溶媒には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびトルエンなどの非プロトン性溶媒が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、さらに良好な結果を得るために、非プロトン性溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
一実施形態では、好ましくは、ラクタム還元成分還元剤：化合物式ＩＶのモル比は１：１～４：１であり、より好ましくは３．３：１である。
一実施形態では、好ましくは、ラクタム還元成分還元剤：化合物式ＸＩＶのモル比は１：１～４：１であり、より好ましくは３．３：１である。
一実施形態では、ラクタム還元は、室温～１００℃の温度で、好ましくは５０℃で３０分～５時間、好ましくは３０分～３時間、より好ましくは１時間起こる。
一実施形態では、本開示による方法によって得られた中間体Ｖを、接触水素化分解または酸性フェニルエチル切断にかけることができる。酸性化有機溶媒混合液中での接触水素化分解により、式ＩＩＩの化合物（Ｓ）－ピリンドールが得られる。接触水素化分解は、水素圧下または転移水素化分解条件下である。
一実施形態では、本開示による方法によって得られた中間体ＩＸを、接触水素化分解または酸性フェニルエチル切断にかけることができる。酸性化有機溶媒混合液中での接触水素化分解により、式ＩＩＩの化合物（Ｒ）－ピリンドールが得られる。接触水素化分解は、水素圧下または転移水素化分解条件下である。
一実施形態では、好ましくは、酸性フェニルエチル開裂は、三ハロゲン化ホウ素またはアルミニウムなどの酸性開裂剤によって行われる。より好ましくは、酸性開裂剤は三塩化ホウ素、三臭化ホウ素または塩化アルミニウムである。
一実施形態では、好ましくは、接触水素化分解は不均一触媒を使用し、水素圧下で起こる。好ましくは、不均一触媒は木炭上のパラジウムである。より好ましくは、不均一触媒は、約３．２モル％のパラジウム含有量を有することになる。
一実施形態では、好ましくは、接触水素化分解の水素圧は、５００ＫＰａ～２０００ＫＰａ（５～２０バール）、より好ましくは７００ＫＰａ（７バール）である。
一実施形態では、好ましくは、接触水素化分解の温度は２０～７０℃であり得る。より好ましくは、温度は５０℃である。
一実施形態では、好ましくは、接触水素化分解は、２～８時間、より好ましくは５時間続く。
一実施形態では、適切な接触水素化分解酸性化溶媒混合液は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびジクロロメタンから選択される有機溶媒の混合液であり得、好ましくは、溶媒混合液は、プロトン性溶媒とジクロロメタンとの混合液、より好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合液から構成される。
一実施形態では、溶媒混合液の酸性化は、好ましくは、ＨＣｌガスの吸収により生じる。
一実施形態では、得られる式ＩＩＩまたは式ＩＩの高純度クルード化合物は、塩基中和を必要とせず、水および／またはプロトン性溶媒から即座に再結晶化される。
本開示の特定の一実施形態は、以下の工程を含む方法である：
式ＶＩ、またはＶＩＩＩの化合物をトルエンに入れる；
５０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液を０～５℃で加える；
クロロアセチルクロリドのトルエン混合液を、前に得た組み合わせに、反応が起こるのに十分な温度と時間、特に０～５℃で４時間加える；
前の工程で得た氷水冷却反応混合液に水を加える；
相を分離し、水相をトルエンで抽出する；
有機相を有機酸または無機酸溶液で処理し、得られた懸濁液を濾過する、特に２Ｍ ＨＣｌ水溶液；
式ＶＩの化合物の塩または式ＶＩＩＩの化合物の塩として同定した濾過固体を回収し、クロロアセチル化工程で再利用する；
母液の相を分離し、水相をトルエンで抽出する；
有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、式Ｘ、またはＸＩのクルード化合物のトルエン混合液を得る；
相間移動触媒と５０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を、前工程で得たクルード生成物（特にトルエン）混合液に、反応が起こるのに十分な温度と時間、特に６５℃で１時間加える；
水を混合液に０℃で加え、相を分離する；
有機層をＨＣｌ水溶液と水で洗浄する；
有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、式ＩＶ、またはＸＩＶの化合物を得る；
式ＩＶの化合物、または式ＸＩＶの化合物をＴＨＦに入れる；
水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのＴＨＦ混合液を、前に調製したＴＨＦ混合液に、反応が起こるのに十分な温度と時間で加える（追加の水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン混合液が必要な場合がある）；
５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液、水およびＤＣＭを加える；
相を分離し、水相をＤＣＭで抽出する；
有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、式Ｖ、またはＩＸのクルード生成物を得る；
前の工程で得たクルード生成物をＤＣＭに入れ、メタノール（ＭｅＯＨ）を加えて式Ｖ、またはＩＸの化合物を得る。
本開示の方法は、産業利用に適しており、トリメチルアミンと酸塩化物の不安定な混合物の代替としての、トルエンと水酸化ナトリウムの５０％（ｗ／ｖ）水溶液の混合液で作られた二相系における、酸塩化物、特に塩化アセチルの混合物の使用などの利点を示す；；また、使用される相間移動触媒の負荷は大幅に減少し、特に式Ｘの化合物に関して０．１当量未満であった。
本開示の方法は、ラクタム環のピペラジンへの選択的還元も記載している。
一実施形態では、本開示による薬学的に許容される塩には、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物が形成することができる治療効果のある無毒酸塩形態が含まれる。
塩基として遊離形態で生じる式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；または、有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、クエン酸無水物、マンデル酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、p－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、１，２－エタンジスルホン酸などの適切な酸で処理することにより得ることができる。
一実施形態では、塩基での処理により、塩形態を遊離形態に変換することができる。
一実施形態では、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは本開示の範囲内に含まれる。そのような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。
一実施形態では、上述の全ての範囲において、光学活性中心は、配置「Ｒ」または「Ｓ」の両方を想定することができる。
一実施形態では、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物ならびにいくつかの中間体は、それらの構造内に１つまたは２つの立体中心を有する。この立体中心は、ＲまたはＳ配置で存在することができ、ＲおよびＳ表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７６， ４５， １１－３０に記載されている規則に対応して使用される。
本開示は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物または中間体のエナンチオマーおよびジアステレオマーなどの全ての立体異性体に関する。
式ＶＩＩの化合物から出発する式ＩＩＩの化合物の調製は、各中間体が単離される一連の別個の反応で実施することができ、または伸縮合成として実施することができる。
本開示の目的のために、エナンチオマー純度が97％以上である場合、エナンチオマー的に純粋であると見なされる。
本開示によれば、本開示の方法によって生成されるピルリンドールエナンチオマーＩＩおよびＩＩＩは、ＣＮＳ障害、特にうつ病の治療に特に有用な医薬組成物として調製することができる。そのような組成物は、（Ｒ）－ピルリンドールＩＩまたは（Ｓ）－ピルリンドールＩＩＩを、当業者に知られている薬学的担体および／または賦形剤と共に含む。
（実施例１：（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オンの調製：式ＩＶ）
Figure 0007121750000020
 ＩＶ
一実施形態では、（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オン（式ＩＶ）の調製を次のように実施した。ＶＩ（Ｓ）－６－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－アミン（３０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３００ｍＬ）に、５０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（７９ｇ）を０～５℃で滴加し、その後、塩化クロロアセチル（１２ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のトルエン溶液（１５ｍＬ）を０～５℃で滴加した。混合液を０～５℃で約２．５時間撹拌し、トルエン（１５ｍＬ）中の追加の塩化クロロアセチル（１２ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０～５℃で滴加した。混合液を０～５℃で約１．５時間撹拌した。水を反応混合液に加え、温度を５℃未満に保った。相を分離し、水相をトルエンで抽出した。有機相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理した。得られた懸濁液を濾過した。濾過固体はＶＩのＨＣｌ塩として同定され、これは遊離し、クロロアセチル化工程に戻すことができる。母液の相を分離し、水相をトルエンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、トルエン中の溶液として約３５０ｍＬになるまで減圧濃縮した。式Ｘの化合物のクルード生成物のトルエン溶液を次の工程で反応させた。
一実施形態では、同じ反応容器内で、前の工程で得られたクルード中間体のトルエン溶液に、ＴＢＡＢ（０．３９４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、前工程の理論収率に対して１ｗ／ｗ％）および５０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（８．１ｇ、１０当量）を加えた。反応が完了するまで、反応混合液を６５℃で１時間撹拌した。混合液に水を０℃で加え、相を分離し、有機相をＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて３２．８７ｇの化合物ＩＶ（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オン（収率：２工程で９７％）を茶色固体として得た。クルード生成物は、さらに精製することなく次の工程で反応させた。
（実施例２：（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾールの調製：式Ｖ）
Figure 0007121750000021
 Ｖ
一実施形態では、（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール（式Ｖ）の調製を次のように実施した。ＩＶ（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オン（９５．４ｍｍｏｌ）の３２．８７ｇの乾燥ＴＨＦ（１７０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０ｗ／ｗ％、２３７ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン溶液６６ｍＬを滴加した。反応混合液を４０℃に加温し、添加の終わりに、混合液を５０℃で出発物質が全て消費されるまで撹拌した。追加の２２ｍＬの水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム溶液（７０ｗ／ｗ％、７９ｍｍｏｌ、０．８当量）を滴加した。完了後、混合液を室温まで冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液を慎重に加えた。水とＤＣＭを混合液に加え、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色固体を得た（２８．８ｇ）。このクルード生成物をＤＣＭに溶解し、ＭｅＯＨを加えた。白色固体が沈殿した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、Ｖ（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール１４．６ｇ（収率：４６％）を、オフホワイトの綿状固体として得た。
（実施例３：（Ｓ）－ピルリンドール塩酸塩の調製：式ＩＩＩ）
一実施形態では、（Ｓ）－ピルリンドール塩酸塩ＩＩＩの調製を以下のように実施した。遊離アミンＶ（（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール）（８．３２ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中の過剰のＨＣｌ（４２ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、黄色油を得た。残渣をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．７４ｇ、～５０％水）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）分散液に加えた。反応混合液を、５０℃で７５０ＫＰａ（７．５バール）の水素圧下で５時間撹拌した。完了後（ＨＰＬＣ）、懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液のｐＨをチェックし（＜３）、蒸発させ、式ＩＩＩの化合物のクルード塩酸塩を得た。クルード物質にｉＰｒＯＨを加え、懸濁液を還流させながら撹拌した。懸濁液を濾過し、生成物を真空下で乾燥させ、（Ｓ）－ピルリンドールの塩酸塩、式ＩＩＩの化合物（５．１１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、収率：７７％）を得た。純度＞９９．５％（ＨＰＬＣ）。エナンチオマー純度９９．５％（キラルＨＰＬＣ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0007121750000022
驚くべきことに、式ＩＩまたはＩＩＩのピルリンドールエナンチオマーの合成のための本開示の方法は、文献に既に開示されている方法よりも高い個々のおよび全体的な収率に関与する。特により高いラクタム環形成収率において、本開示は９７％の収率を記載しているが、Ｂｏｋａｎｏｖらは収率４２％を報告している。より高い収率はピペラジン環形成についても観察され、本開示は、Ａｎｄｒｅｅｖａらにより示された２３．８％の代わりに４５％の収率を記載している。同じことが水素化分解についても見られ、Ａｎｄｒｅｅｖａらはピルリンドール塩単離について４２％収率を展開し、本開示は同じ変換について７７％収率を記載している。本開示の方法のさらなる利点は、毒性化合物であるベンゼンを接触水素化分解から除去する可能性である。さらなる利点は、本開示の方法が、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で水素化ナトリウム（ＮａＨ）を使用するＡｎｄｒｅｅｖａ ｅｔ ａｌ． １９９２に開示されている方法よりも安全であることである。本開示の方法は、前記方法から発熱分解が生じないため、より安全である。
本書で使用される「含む」という用語は、記載されている機能、整数、工程、成分の存在を示すことを意図しているが、１つ以上の他の機能、整数、工程、成分、またはそれらの群の存在もしくは追加を排除するものではない。
本明細書で特に明記しない限り、記載の特定の一連の工程は例示にすぎず、本開示から逸脱することなく変更することができることを当業者は理解するであろう。したがって、特に明記しない限り、記載の工程は順不同であるため、可能な場合、任意の便利なまたは望ましい順序で工程を実行することができることを意味する。
本開示は、記載の実施形態に限定されるものとは決して見なされるべきではなく、当業者は、その修正に対する多くの可能性を予見するであろう。
上述の実施形態は組み合わせ可能である。
以下の請求項は、本開示の特定の実施形態をさらに説明する。

Claims (31)

  1. 式ＩＩまたはＩＩＩのピルリンドールエナンチオマー
    Figure 0007121750000023
     またはそれらの薬学的に許容される塩の合成方法であって、
    式ＶＩの化合物（Ｓ）－６－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－アミンまたは式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－アミンと、
    Figure 0007121750000024
     式ＸＩＩのアシル化化合物
    Figure 0007121750000025
     とを反応させる工程と
    （式中、
    Ｌ１は、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＴ、－ＯＭ、ＯＨ、－ＯＲ１、－ＯＣＯＲ１またはイミダゾールから選択される脱離基であり、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル鎖またはアリールであり、第１非プロトン性溶媒中、アルカリ剤の存在下で、式Ｘの化合物、２－置換Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アセトアミドまたは式ＸＩの化合物、２－置換Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アセトアミドを生成する
    Figure 0007121750000026
     式Ｘの化合物または式ＸＩの化合物の分子内インドールアセトアミド環化工程と
    （式中、Ｌ２は、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｉ、－ＯＴ、－ＯＭ、－ＯＨ、－ＯＲ１から選択される脱離基であり、
    第２非プロトン性溶媒中、アルカリ剤および相間移動触媒の存在下で、式ＩＶの化合物、（Ｓ）－８－メチル－３－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オンまたは式ＸＩＶの化合物（Ｒ）－８－メチル－３－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－３ａ，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［３，２，１－ｊｋ］カルバゾール－２（３Ｈ）－オンを生成する
    Figure 0007121750000027
     式ＩＶの化合物または式ＸＩＶの化合物の前記ラクタム環を、第３非プロトン性溶媒中、還元剤の存在下で、それぞれ式Ｖの化合物または式ＩＸの化合物に還元する工程と、
    Figure 0007121750000028
     接触水素化分解または酸性フェニル開裂により、式ＩＩもしくはＩＩＩのピルリンドールエナンチオマーまたはそれらの薬学的に許容される塩を生成する工程と、を含む方法。
  2. 前記アルカリ剤が、第３級有機アミン、アルカリ金属塩の炭酸塩、アルカリ金属塩の炭酸水素塩、またはアルカリ金属塩から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第３級有機アミンがピリジンまたはトリメチルアミンである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記アルカリ金属塩の炭酸塩が炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
  5. 前記アルカリ金属塩の炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムである、請求項２に記載の方法。
  6. 前記アルカリ金属塩が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項２に記載の方法。
  7. 前記アルカリ剤が水酸化ナトリウムである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 第１非プロトン性溶媒および第２非プロトン性溶媒が、独立して、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはトルエンから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 第１非プロトン性溶媒がトルエンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 第２非プロトン性溶媒がトルエンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 第３非プロトン性溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエンから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 第３非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｌ１が－Ｃｌである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. Ｌ２が－Ｃｌである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. Ｒ１がＣ１－Ｃ６アルキル鎖である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. アルカリ剤：化合物式ＶＩまたはＶＩＩＩ：化合物式ＸＩＩのモル比が１：１：１～１５：１：４である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. アルカリ剤：化合物式ＶＩまたはＶＩＩＩ：化合物式ＸＩＩのモル比が１０：１：３である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. アルカリ剤：式ＸまたはＸＩの化合物：相間移動触媒のモル比が１：１：０．００５～１５：１：０．１である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. アルカリ剤：化合物式ＸまたはＸＩ：相間移動触媒のモル比が１０：１：０．０１である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記還元剤：化合物式ＩＶまたは化合物式ＸＩＶのモル比が１：１～４：１である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 還元剤：化合物式ＩＶまたは化合物式ＸＩＶのモル比が３．３：１である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ－Ｈ）、水素化アルミニウム（ＡｌＨ３）、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたはボランテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）錯体から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよびベンジルトリブチルアンモニウムクロリドなどの第４級アンモニウムハロゲン塩から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記アシル化化合物ＸＩＩがクロロアセチルクロリドである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロミドである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ピルリンドールエナンチオマーＩＩまたはＩＩＩの薬学的に許容される塩が、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、エタンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、リン酸塩である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記接触水素化分解が２０～７０℃で実施される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記接触水素化分解が２～８時間実施される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記接触水素化分解が５００～２０００ＫＰａの水素圧で実施される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記接触水素化分解が２０～７０℃で、２～８時間、５００ＫＰａ～２０００ＫＰａの水素圧で実施される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記接触水素化分解が、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびジクロロメタンから選択される酸性化溶媒混合液で実施される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
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