EA038552B1 - Способ получения пиперазинового кольца для синтеза производных пиразинокарбазола - Google Patents
Способ получения пиперазинового кольца для синтеза производных пиразинокарбазола Download PDFInfo
- Publication number
- EA038552B1 EA038552B1 EA201992384A EA201992384A EA038552B1 EA 038552 B1 EA038552 B1 EA 038552B1 EA 201992384 A EA201992384 A EA 201992384A EA 201992384 A EA201992384 A EA 201992384A EA 038552 B1 EA038552 B1 EA 038552B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- process according
- alkaline agent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 13
- NSZFLMNSYSRWSJ-UHFFFAOYSA-N 11h-pyrazino[2,3-a]carbazole Chemical class C1=CC2=NC=CN=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 NSZFLMNSYSRWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 229950002220 pirlindole Drugs 0.000 claims abstract description 33
- IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N LSM-1636 Chemical compound C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 17
- -1 tetrahydro-1H-carbazole-1-amine compound Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VBHFPIWVTVHWES-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetamide Chemical group C1=CC=C2NC(CC(=O)N)=CC2=C1 VBHFPIWVTVHWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CEPBVJYGKONNDA-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydrocarbazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(=O)CC=C3C2=C1 CEPBVJYGKONNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- KCWLEYXMVGFASS-YWZLYKJASA-N (1s)-6-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-1-amine Chemical compound C1([C@@H](N[C@@H]2C3=C(C4=CC(C)=CC=C4N3)CCC2)C)=CC=CC=C1 KCWLEYXMVGFASS-YWZLYKJASA-N 0.000 claims description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N [AlH3].COCCO[Na] Chemical compound [AlH3].COCCO[Na] RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- GNVBGFAKJVJGJT-JTSKRJEESA-N (5S)-12-methyl-4-[(1S)-1-phenylethyl]-1,4-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,15]hexadeca-9(16),10(15),11,13-tetraene Chemical compound C1([C@@H](N2[C@@H]3C=4N(C5=CC=C(C)C=C5C=4CCC3)CC2)C)=CC=CC=C1 GNVBGFAKJVJGJT-JTSKRJEESA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SVWIFMOPOCWQOQ-KKSFZXQISA-N ac1lf4cp Chemical compound C1([C@@H](N2C(CN3C4=C(C5=CC(C)=CC=C53)CCC[C@@H]42)=O)C)=CC=CC=C1 SVWIFMOPOCWQOQ-KKSFZXQISA-N 0.000 description 2
- SVWIFMOPOCWQOQ-IIBYNOLFSA-N ac1lf4d4 Chemical compound C1([C@H](N2C(CN3C4=C(C5=CC(C)=CC=C53)CCC[C@H]42)=O)C)=CC=CC=C1 SVWIFMOPOCWQOQ-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IQXWDPHAMGTVOX-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-a]carbazol-2-one Chemical class N=1C(C=NC2=CC=C3C=4C=CC=CC=4N=C3C2=1)=O IQXWDPHAMGTVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KCWLEYXMVGFASS-FOIQADDNSA-N (1r)-6-methyl-n-[(1r)-1-phenylethyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-1-amine Chemical compound C1([C@H](N[C@H]2C3=C(C4=CC(C)=CC=C4N3)CCC2)C)=CC=CC=C1 KCWLEYXMVGFASS-FOIQADDNSA-N 0.000 description 1
- GNVBGFAKJVJGJT-VGOFRKELSA-N (5R)-12-methyl-4-[(1R)-1-phenylethyl]-1,4-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,15]hexadeca-9(16),10(15),11,13-tetraene Chemical compound C[C@@H](N1CCn2c3[C@H]1CCCc3c1cc(C)ccc21)c1ccccc1 GNVBGFAKJVJGJT-VGOFRKELSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWUGZSJDMBOPH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3,4,9-tetrahydrocarbazol-1-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC2=C1CCCC2=O ITWUGZSJDMBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012770 industrial material Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000006349 photocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- LIFOOCLGAAEVIF-UHFFFAOYSA-N pirlindole hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 LIFOOCLGAAEVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007100 recyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical group ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу синтеза пиперазинового кольца, в частности, для получения гетероциклических соединений, применяемых в качестве промежуточных соединений в синтезе пиразинокарбазолов, таких как антидепрессант пирлиндол. Описанный способ применяется для получения энантиомеров пирлиндола или их фармацевтически приемлемой соли
Description
Область техники
Изобретение относится к улучшенному способу синтеза пиперазинового кольца, в частности, для получения гетероциклических соединений, применяемых в качестве промежуточных соединений в синтезе пиразинокарбазолов, таких как антидепрессант пирлиндол. Описанный способ применяется для получения энантиомеров пирлиндола или их фармацевтически приемлемых солей.
Уровень техники
Гидрохлорид пирлиндола представляет собой соединение, представленное формулой I |Н3С. У )
Ту/ НС| ЧУ'· Ν ΝΗ \—/ I.
Это тривиальное название гидрохлорида 8-метил-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1H-пиразино[3,2,1-jk]карбазола, который представляет собой активный фармацевтический ингредиент, представленный на рынке под названием Pyrazidol™ Соединение является эффективным в качестве антидепрессивного средства.
В отношении химической структуры пирлиндол принадлежит к группе пиразинокарбазолов. Он состоит из одного стереогенного центра, который определяет существование двух энантиомеров: (R)пирлиндола формулы II и (S)-пирлиндола формулы III
Хотя исследования в отношении фармакологических данных пирлиндола и клинического применения проводили с использованием рацемата, в последнее время наблюдается повышенный интерес к фармакологическому профилю каждого энантиомера (WO 2015/171005 А1).
В документе WO 2015/171003 A1 (Tecnimede group), поданном 9-го мая 2014 года, раскрыто разделение рацемического пирлиндола с получением оптически активного пирлиндола. Описанный синтез по методу разделение-рацемизация-рециклизация (RRR) включает дериватизацию путем получения пар диастереомеров в виде солей из оптически активной органической кислоты. Такие диастереомеры могут быть разделены посредством традиционных методик, таких как кристаллизация. Хотя это очень эффективная процедура для получения в лабораторном масштабе или доклинической партии (R)- или (S)пирлиндола, она является экономически нецелесообразной в промышленном масштабе, поскольку способ основан на рацемате пирлиндола в качестве исходного материала.
Способы получения пирлиндола включают образование пиперазинового кольца. В уровне техники раскрыты различные способы образования пиперазинового кольца, но они в основном характеризуются многостадийным подходом и обладают недостатками, заключающимися в низких показателях выхода, дорогостоящих реактивах, или, как заявлено, не являются успешными (Roderick et al. Journal of Medicinal Chemistry 1966, 9, 181-185).
В случае первого асимметричного синтеза энантиомеров пирлиндола, описанного Andreeva et al. (Pharmaceutical Chemistry 1992, 26, 365-369), раскрыт одностадийный способ получения пиразинокарбазолпиперазиновой кольцевой системы из амина тетрагидрокарбазола. Раскрыто, что способ характеризуется очень низким выходом (23,8%), и в нем предусмотрено применение гидрида натрия (NaH) в присутствии диметилсульфоксида (DMSO) или диметилформамида (DMF), причем оба условия описаны как приводящие к экзотермическому распаду, который может обуславливать воспламенение в ходе реакции или неуправляемый нагрев в ходе реакции.
В смеси гидрида натрия с DMSO образуется димсил-анион. Данный анион очень часто применяют в лабораторных масштабах, но, поскольку он нестабилен, его применение в большом масштабе следует осуществлять с соблюдением особых мер предосторожности. Распад димсил-аниона является экзотермическим. Заявлено, что распад димсил-аниона начинается даже при 20°C, а при температуре выше 40°C он распадается со значительной скоростью (Lyness et al. US 3288860).
Смесь DMF и гидрида натрия описана в Sax & Lewis's Dangerous Properties of Industrial Materials как приводящая к бурной реакции с воспламенением при температуре выше 50°C. В Buckey et al., (Chemical & Engineering News, 1982, 60(28), 5) описан неуправляемый нагрев реактора опытной установки, содержащего гидрид натрия и DMF, при температуре от 50°C. Испытания с применением калориметрии при различной скорости нагрева (ARC) показали экзотермическую активность до 26°C. Подобное поведение также наблюдали с DMA. В De Wall et al. (Chem. Eng. News, 1982, 60(37), 5) описан подобный случай, где неуправляемый нагрев начинается при 40°C, а температура достигает 100°C за менее чем 10 мин с выпариванием большей части DMF.
Альтернативный способ получения пиперазиновой кольцевой системы из производного пиразинокарбазола может включать образование лактамного кольца с помощью подхода, предусматривающего три стадии:
- 1 038552
1) осуществления реакции N-ацилирования;
2) осуществления внутримолекулярной циклизации с участием индолацетамидной группы с получением лактамного кольца;
3) восстановления лактама.
Внутримолекулярная циклизация с участием индолхлорацетамидной группы с получением лактамного кольца была описана Bokanov et al. (Pharmaceutical Chemistry Journal 1988, 23, 12, 1311-1315), в частности, в неэнантиоселективном синтезе производных пиразинокарбазолона. Bokanov et al. не описывали восстановление лактама с получением пиперазинового кольца.
Внутримолекулярная циклизация с участием индолхлорацетамидной группы с получением лактамного кольца также была описана как Rubiralta et al. (Journal of Organic Chemistry 1989, 54, 23, 5591-5597), так и Bennasar et al. (Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4, 1239-1251) в качестве неожиданного результата реакции фотоциклизации. Уровень превращения лактама был низким (выход <11%).
Восстановление с помощью лактама пиразинона в пиперазиновые кольцевые системы раскрыто как Aubry et al. (Bioorganic Medicinal Chemistry 2007, 17, 2598-2602), так и Saito et al. (Tetrahedron 1995, 51, 30, 8213-8230) в полном синтезе алкалоидных природных соединений.
Существует потребность в улучшенных способах получения производных с пиперазиновым кольцом, в частности энантиоселективных способах получения промежуточных соединений пиразинокарбазоловых предшественников соединений, представляющих собой энантиомеры пирлиндола формулы II и III.
Такие факты раскрыты с целью иллюстрации технической задачи, рассматриваемой в изобретении.
Общее описание
Раскрытый в данном документе способ обеспечивает улучшенный способ получения пиперазинового кольца, в частности получения пиразинокарбазолов, таких как энантиомеры II и III пирлиндола, или их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение относится к превращению соединения формулы VI ((S)-6-метил-N-((S)-1фенилэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин) в соединение формулы IV (S)-8-метил-3-((S)-1фенилэтил)-3а,4,5,6-тетрагидро-1H-пиразино[3,2,1-jk]карбазол-2(3H)-он), которое может быть получено с помощью подхода, предусматривающего две стадии и один реакционный сосуд, который включает Nацилирование и внутримолекулярную циклизацию с участием индолацетамидной группы. Реакцию Nацилирования проводят при двухфазных щелочных условиях; непрореагировавшее соединение формулы VI выделяют с помощью фильтрации в виде гидрохлоридной соли и повторно используют на стадии Nацетилирования. Внутримолекулярную циклизацию с участием индолацетамидной группы также осуществляют в двухфазной щелочной системе в условиях межфазного катализатора. Количество применяемого межфазного катализатора являлось очень сниженным, в частности менее 0,1 эквивалента по отношению к соединению формулы X, более точно 0,01 эквивалента.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза энантиомеров пирлиндола формулы II или III
или их фармацевтически приемлемых солей, предусматривающему следующие стадии:
осуществление реакции соединения формулы VI, (S)-6-метил-N-((S)-1-фенилэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина, или соединения формулы VIII, (R)-6-метил-N-((R)-1-фенилэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1 H-карбазол-1 -амина
и ацилирующего соединения формулы XII
О
I L1 XII, где L1 представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -OTs, -OMs, ОН, -OR1, -OCOR1 и имидазола;
R1 представляет собой водород, C1-C6-αлкильную цепь или арил, в первом апротонном растворителе в присутствии щелочного средства с получением соединения формулы X, 2-замещенного N-((S)-6-метил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил)-N-((S)-1-фенилэтил)ацетамида, или соединения формулы XI, 2замещенного N-((R)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)ацетамида
- 2 038552
осуществление внутримолекулярной циклизации с участием индолацетамидной группы соединения формулы X или соединения формулы XI, где L2 представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -I, -OTs, -OMs, -ОН, -OR1, во втором апротонном растворителе в присутствии щелочного средства и межфазного катализатора с получением соединения формулы IV, (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6-тетрагидро-1H-пиразино[3,2,1jk]карбазол-2(3H)-она, или соединения формулы XIV, (R)-8-метил-3-((R)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6-тетрагидро-1H-пиразино[3,2,1-j k]карбазол-2(3H)-она,
восстановление лактамного кольца соединения формулы IV или соединения формулы XIV с получением соединения формулы V или соединения формулы IX соответственно в третьем апротонном растворителе в присутствии восстановителя
каталитический гидрогенолиз или отщепление фенильной группы под действием кислоты с получением энантиомеров пирлиндола формулы II или III или их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте осуществления щелочное средство может быть выбрано из третичного органического амина, например пиридина или триметиламина; карбонатной соли щелочного металла, например карбоната калия или карбоната натрия; гидрокарбонатной соли щелочного металла, например гидрокарбоната натрия или гидрокарбоната калия; гидроксида натрия и гидроксида калия.
В одном варианте осуществления щелочное средство представляет собой гидроксид натрия, в частности щелочное средство представляет собой 50% (вес./об.) водный раствор гидроксида натрия.
В одном варианте осуществления первый апротонный растворитель и второй апротонный растворитель могут быть независимо выбраны из хлороформа, дихлорметана, диметоксиэтана, диэтилового эфира и толуола, предпочтительно первый апротонный растворитель может представлять собой толуол; второй апротонный растворитель также может представлять собой толуол.
В одном варианте осуществления третий апротонный растворитель может быть выбран из дихлорметана, тетрагидрофурана, диэтилового эфира и толуола, предпочтительно он может представлять собой тетрагидрофуран.
В одном варианте осуществления L1 может представлять собой -Cl. В одном варианте осуществления L2 может представлять собой -Cl.
В одном варианте осуществления R1 может представлять собой C1-C6-алкильную цепь.
В одном варианте осуществления молярное соотношение щелочное средство:соединение формулы VI или VIII:соединение формулы XII может составлять от 1:1:1 до 15:1:4, предпочтительно 10:1:3.
Способ по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение щелочное средство:соединение формулы X или XI:межфазный катализатор может составлять от 1:1:0,005 до 15:1:0,1, предпочтительно 10:1:0,01.
В одном варианте осуществления молярное соотношение восстановитель:соединение формулы IV или соединение формулы XIV может составлять от 1:1 до 4:1, предпочтительно 3,3:1.
В одном варианте осуществления восстановитель может быть выбран из алюмогидрида лития (LiAlH4), гидрида диизобутилалюминия (Dibal-H), гидрида алюминия (AlH3), бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия и комплекса боран-тетрагидрофуран (THF), предпочтительно бис(2-метоксиэток- 3 038552 си)алюмогидрида натрия.
В одном варианте осуществления межфазный катализатор может быть выбран из галогенсодержащих солей четвертичного аммония, таких как бромид тетрабутиламмония, бромид тетраэтил аммония, бромид бензилтрибутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония и хлорид бензилтрибутиламмония.
В одном варианте осуществления ацилирующее соединение XII представляет собой хлорацетилхлорид.
В одном варианте осуществления межфазный катализатор представляет собой бромид тетрабутиламмония.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль энантиомера III или II пирлиндола может представлять собой ацетатную соль, хлористоводородную соль, гидробромидную соль, манделатную соль, цитратную соль, сукцинатную соль, тартратную соль, малонатную соль, малеатную соль, метансульфонатную соль, лактатную соль, этансульфонатную соль, глутаматную соль, фосфатную соль.
В одном варианте осуществления каталитический гидрогенолиз можно осуществлять при 20-70°C, предпочтительно 50°C.
В одном варианте осуществления каталитический гидрогенолиз можно осуществлять в течение 2-8 ч, предпочтительно 5 ч.
В одном варианте осуществления каталитический гидрогенолиз можно осуществлять при давлении водорода 500-2000 кПа (5-20 бар), более предпочтительно 700 кПа (7 бар).
В одном варианте осуществления каталитический гидрогенолиз осуществляют при 20-70°C, предпочтительно в течение 2-8 ч и при давлении водорода 500-2000 кПа (5-20 бар).
В одном варианте осуществления каталитический гидрогенолиз можно проводить с применением подкисленной смеси растворителей, выбранных из этилацетата, диметилформамида, метанола, этанола, изопропанола и дихлорметана, предпочтительно подкисленная смесь растворителей представляет собой смесь протонного растворителя с дихлорметаном, более предпочтительно метанола с дихлорметаном.
В одном варианте осуществления соединение, представляющее собой производное пиразинокарбазола формулы V, получали путем селективного восстановления лактамного кольца соединения формулы IV с получением пиперазинового кольца.
В одном варианте осуществления каталитический гидрогенолиз соединения формулы V, полученного с помощью данного способа, обеспечивает высокую чистоту неочищенного соединения формулы III ((S)-пирлиндола), которое требует простых стадий очистки, поскольку подщелачивание не является необходимым.
Подробное описание
В изобретении представлен способ синтеза пиперазиновых колец, в частности, для получения гетероциклических соединений, применяемых в качестве промежуточных соединений в синтезе пиразинокарбазолов. Такие промежуточные соединения являются подходящими для применения в асимметричном синтезе энантиомеров пирлиндола, которые легко превращаются в соответствующие соли кислот.
Настоящее изобретение относится к реакциям N-ацилирования и внутримолекулярной циклизации с получением производного пиразинокарбазолона формулы IV, (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6тетрагидро-1H-пиразино[3,2,1-jk]карбазол-2(3H)-она
Другой аспект относится к селективному восстановлению соединения формулы IV с получением соединения производного пиперазина формулы V, (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1 H-пиразино [3,2,1-j k]карбазола
которое можно подвергать каталитическому гидрогенолизу с получением соединения (S)пирлиндола формулы III.
В одном варианте осуществления соединение формулы VI, (S)-6-метил-N-((S)-1-фенилэтил)-2,3,4,9
- 4 038552 тетр агидро-1 H-кар базол- 1-амин
представляет собой промежуточное соединение в синтезе пиразинокарбазола V и может быть получено посредством двух стадий:
- конденсация соединения формулы VII, 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-она,
Н3С
Η О VII, с хиральным вспомагательным веществом, (S)-(-)-α-метилбензиламином, с последующим
- стереоселективным восстановлением с помощью борогидрида натрия.
В одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению представляет собой получение (R)-пирлиндола формулы II, где энантиомер соединения формулы VI, (R)-6-метил-N-((R)-1фенилэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин (формула VIII)
получают посредством конденсации соединения формулы VII с (R)-(+)-α-метилбензиламином.
В одном варианте осуществления соединение формулы VIII может быть ацилировано, циклизировано и восстановлено с получением соединения формулы IX, (R)-8-метил-3-((R)-1-фенилэтил)2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1 H-пиразино [3,2,1-j k]карбазола
которое можно подвергать каталитическому гидрогенолизу с получением соединения (R)-пирлиндола формулы II.
Другой аспект настоящего изобретения относится реакции N-ацилирования соединения формулы VI с получением соединения формулы X, 2-замещенного N-((S)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол1-ил)-N-((S)-1-фенилэтил)ацетамида
Другой аспект настоящего изобретения относится к реакции N-ацилирования соединения формулы VIII с получением соединения формулы XI, 2-замещенного N-((R)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)ацетамида
- 5 038552
В одном варианте осуществления соединение формулы VI или соединение формулы VIII вводят в реакцию с соединением формулы XII, где L1 и L2 представляют собой уходящие группы, в подходящем
растворителе и в присутствии подходящего щелочного средства
О L1 XII.
Примеры уходящих групп включают без ограничения галогены, такие как -Br, -Cl, или производные сульфоновых спиртов, такие как -OTs и -OMs, или гидроксильные группы -ОН, или алкоксигруппы, такие как -OR1, или ангидриды карбоновых кислот, такие как -OCOR1, или имидазол. Предпочтительно L1 представляет собой -Cl. R1 представляет собой водород, C1-C6-алкил или арил.
Соединение формулы XII также может быть представлено кетеном формулы XIII
L2
О ХШ.
Кетенное соединение формулы XIII может быть получено коммерческим путем, или оно может быть получено in situ из соединения формулы XII. В уровне техники раскрыты процедуры получения кетена из ацилирующего средства XII (например, Brady et al. Journal of Organic Chemistry 1981, vol. 46, 20 p. 4047-4050).
В одном варианте осуществления подходящий растворитель для превращения соединения формулы VI в соединение формулы X согласно настоящему изобретению выбран без ограничения из апротонных растворителей, таких как хлороформ, дихлорметан (DCM), диметоксиэтан (DME), диэтиловый эфир и толуол.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов вышеуказанный подходящий растворитель предпочтительно представляет собой толуол.
В одном варианте осуществления подходящее щелочное средство согласно настоящему изобретению выбрано без ограничения из третичных органических аминов, таких как пиридин и триэтиламин, карбонатной или гидрокарбонатной соли щелочных металлов, такой как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, гидроксида натрия (NaOH) и гидроксида калия (KOH).
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов щелочное средство предпочтительно представляет собой гидроксид натрия, еще более предпочтительно щелочное средство представляет собой 50% (вес./об.) водный раствор гидроксида натрия.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов молярное соотношение компонентов реакции ацилирования, представляющих собой щелочное средство, соединение формулы VI и соединение формулы XII предпочтительно составляет от 1:1:1 до 15:1:4, более предпочтительно оно составляет 10:1:3.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов молярное соотношение компонентов реакции ацилирования, представляющих собой щелочное средство, соединение формулы VIII и соединение формулы XII, предпочтительно составляет от 1:1:1 до 15:1:4, более предпочтительно оно составляет 10:1:3.
В одном варианте осуществления реакцию проводят при температуре от -10 до 20°C, предпочтительно при 0-5°C в течение периода от 30 мин до 10 ч, более предпочтительно в течение 4 ч.
В одном варианте осуществления соединения формулы XII предпочтительно представляют собой ацилгалогенид.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к внутримолекулярной циклизации с участием индолацетамидной группы соединения формулы X с получением соединения формулы IV, где L2 представляет собой уходящую группу в подходящем растворителе и в присутствии подходящего щелочного средства и межфазного катализатора.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к внутримолекулярной циклизации с участием индолацетамидной группы соединения формулы XI с получением соединения формулы XIV, (R)-8-метил-3-((R)-1-фенилэтил)-3а,4,5,6-тетрагидро-1Н-пиразино[3,2,1-jk]карбазол-2(3H)-она
- 6 038552
где L2 представляет собой уходящую группу в подходящем растворителе и в присутствии подходящего щелочного средства и межфазного катализатора.
Примеры уходящих групп включают без ограничения галогены, такие как -Br, -Cl, -I, или производные сульфоновых спиртов, такие как -OTs и -OMs, или алкоксигруппы, такие как -OR1. Предпочтительно L2 представляет собой -Cl. R1 представляет собой водород, C1-C6-алкил или арил.
В одном варианте осуществления соединение формулы XII предпочтительно представляет собой хлорацетилхлорид.
В одном варианте осуществления подходящее щелочное средство согласно настоящему изобретению выбрано без ограничения из третичных органических аминов, таких как пиридин и триметиламин, карбонатной или гидрокарбонатной соли щелочных металлов, такой как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, гидроксида натрия и гидроксида калия.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов щелочное средство предпочтительно представляет собой гидроксид натрия, еще более предпочтительно щелочное средство представляет собой 50% (вес./об.) водный раствор гидроксида натрия.
В одном варианте осуществления подходящий растворитель согласно настоящему изобретению выбран без ограничения из апротонных растворителей, таких как хлороформ, дихлорметан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и толуол. Предпочтительно растворитель представляет собой толуол.
В одном варианте осуществления подходящий межфазный катализатор согласно настоящему изобретению выбран без ограничения из группы, содержащей соли четвертичного аммония, такие как бромид тетрабутиламмония, бромид тетраэтиламмония, бромид бензилтрибутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония и хлорид бензилтрибутиламмония.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов межфазный катализатор предпочтительно представляет собой бромид тетрабутиламмония.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов молярное соотношение компонентов реакции циклизации, представляющих собой щелочное средство, соединение формулы X и межфазный катализатор, предпочтительно составляет от 1:1:0,005 до 15:1:0,1. Более предпочтительно оно составляет 10:1:0,01.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов молярное соотношение компонентов реакции циклизации, представляющих собой щелочное средство, соединение формулы XI и межфазный катализатор, предпочтительно составляет от 1:1:0,005 до 15:1:0,1. Более предпочтительно оно составляет 10:1:0,01.
В одном варианте осуществления реакцию циклизации проводят при температуре от 20 до 100°C, предпочтительно при 65°C в течение периода от 30 мин до 2 ч, более предпочтительно в течение 1 ч.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к реакции селективного восстановления лактама соединения формулы IV с получением соединения формулы V в подходящем растворителе, в частности в апротонном растворителе, и с подходящим восстановителем.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к реакции селективного восстановления лактама соединения формулы XIV с получением соединения формулы IX в подходящем растворителе, в частности в апротонном растворителе, и с подходящим восстановителем.
Согласно настоящему изобретению подходящий восстановитель включает без ограничения литийорганические реагенты, такие как алюмогидрид лития (LiAlH4), гидрид диизобутилалюминия (Dibal-H), гидрид алюминия (AlH3) или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, а также борорганический реагент или комплекс, такой как комплекс боран-THF.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов восстановитель предпочтительно представляет собой бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия.
В одном варианте осуществления подходящий растворитель для получения соединения формулы V или соединения формулы IX согласно настоящему изобретению включает без ограничения апротонный растворитель, такой как дихлорметан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол.
В одном варианте осуществления, а также для получения даже лучших результатов апротонный растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран.
В одном варианте осуществления молярное соотношение компонентов для восстановления лактама восстановитель:соединение формулы IV предпочтительно составляет от 1:1 до 4:1, более предпочтительно оно составляет 3,3:1.
В одном варианте осуществления молярное соотношение компонентов для восстановления лактама
- 7 038552 восстановитель:соединение формулы XIV предпочтительно составляет от 1:1 до 4:1, более предпочтительно оно составляет 3,3:1.
В одном варианте осуществления восстановление лактама проводят при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при 50°C в течение периода от 30 мин до 5 ч, предпочтительно в течение периода от 30 мин до 3 ч, более предпочтительно в течение 1 ч.
В одном варианте осуществления промежуточное соединение V, полученное с помощью способа согласно настоящему изобретению, может быть подвергнуто каталитическому гидрогенолизу или отщеплению фенилэтилгруппы под действием кислоты. Каталитический гидрогенолиз в подкисленной смеси органических растворителей обеспечивает получение соединения формулы III, (S)-пирлиндола. Каталитический гидрогенолиз происходит при давлении водорода или при условиях гидрогенолиза с переносом водорода.
В одном варианте осуществления промежуточное соединение IX, полученное с помощью способа согласно настоящему изобретению, может быть подвергнуто каталитическому гидрогенолизу или отщеплению фенилэтилгруппы под действием кислоты. Каталитический гидрогенолиз в подкисленной смеси органических растворителей обеспечивает получение соединения формулы III, (R)-пирлиндола. Каталитический гидрогенолиз происходит при давлении водорода или при условиях гидрогенолиза с переносом водорода.
В одном варианте осуществления отщепление фенилэтильной группы под действием кислоты предпочтительно проводят с применением средства для кислотного расщепления, такого как тригалогенид бора или алюминия. Более предпочтительно средство для кислотного отщепления представляет собой трихлорид бора, трибромид бора или хлорид алюминия.
В одном варианте осуществления при каталитическом гидрогенолизе предпочтительно применяют гетерогенный катализатор и проводят его под давлением водорода. Предпочтительно гетерогенный катализатор представляет собой палладий на угле. Более предпочтительно гетерогенный катализатор будет характеризоваться содержанием палладия, составляющим примерно 3,2 мол.%.
В одном варианте осуществления давление водорода для каталитического гидрогенолиза предпочтительно составляет 500-2000 кПа (5-20 бар), более предпочтительно оно составляет 700 кПа (7 бар).
В одном варианте осуществления температура для каталитического гидрогенолиза предпочтительно может составлять 20-70°C. Более предпочтительно температура составляет 50°C.
В одном варианте осуществления каталитический гидрогенолиз предпочтительно протекает в течение периода от 2 до 8 ч, более предпочтительно 5 ч.
В одном варианте осуществления подходящая подкисленная смесь растворителей для каталитического гидрогенолиза может представлять собой смесь из органических растворителей, выбранных из этилацетата, диметилформамида, метанола, этанола, изопропанола и дихлорметана, предпочтительно смесь растворителей состоит из смеси протонного растворителя с дихлорметаном, более предпочтительно метанола с дихлорметаном.
В одном варианте осуществления подкисление смеси растворителей предпочтительно проводят путем поглощения газа HCl.
В одном варианте осуществления полученное неочищенное соединение формулы III или формулы II высокой чистоты не требует какой-либо нейтрализации основанием, и его быстро перекристаллизуют из воды и/или протонного растворителя.
Один конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ, включающий следующие стадии:
помещение соединения формулы VI или VIII в толуол;
добавление 50% (вес./об.) водного NaOH при 0-5°C;
добавление смеси хлорацетилхлорида в толуоле в полученную ранее комбинацию при температуре и в течение периода времени, достаточных для обеспечения протекания реакции, в частности при 0-5°C в течение 4 ч;
добавление воды в охлажденную с помощью ледяной воды реакционную смесь из предыдущей стадии;
разделение фаз и экстрагирование водной фазы с помощью толуола;
обработка органической фазы раствором органических или неорганических кислот и фильтрование полученной суспензии, в частности 2М водной HCl;
выделение и повторное использование отфильтрованного твердого вещества, идентифицированного как соль соединения формулы VI или соль соединения формулы VIII, на стадии хлорацетилирования;
разделение фаз исходного раствора и экстрагирование водной фазы с помощью толуола;
высушивание органической фазы, фильтрование и концентрирование при пониженном давлении с получением смеси неочищенного соединения формулы X или XI в толуоле;
добавление межфазного катализатора и 50% (вес./об.) водного гидроксида натрия к смеси неочищенного продукта (в частности, в толуоле), полученной на предыдущей стадии при температуре и в течение периода времени, достаточных для обеспечения протекания реакции, в частности при 65°C в течение 1 ч;
- 8 038552 добавление воды к смеси при 0°C и разделение фаз; промывание органического слоя с помощью водной HCl и воды;
высушивание органического слоя, фильтрование и выпаривание с получением соединения формулы
IV или XIV;
помещение соединения формулы IV или соединения формулы XIV в THF;
добавление смеси бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в THF в смесь THF, полученную ранее при температуре и в течение периода времени, достаточных для обеспечения протекания реакции (может потребоваться дополнительное количество смеси бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле);
добавление 5% (вес./об.) водного NaOH, воды и DCM; разделение фаз и экстрагирование водной фазы с помощью DCM;
высушивание органической фазы, фильтрование и выпаривание растворителя с получением неочищенного продукта формулы V или IX;
помещение неочищенного продукта, полученного на предыдущей стадии, в DCM и добавление метанола (МеОН) с получением соединения формулы V или IX.
Способ по настоящему изобретению подходит для промышленного применения и предоставляет преимущества, такие как применение смеси хлорангидрида, в частности ацетилхлорида, в двухфазной системе, состоящей из смеси толуола и 50% (вес./об.) водного раствора гидроксида натрия, в качестве альтернативы нестабильной смеси триметиламина и хлорангидрида; а также загрузка применяемого межфазного катализатора является очень сниженной, в частности менее 0,1 эквивалента относительно соединения формулы X.
Способ по настоящему изобретению также описывает селективное восстановление лактамного кольца с получением пиперазина.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают терапевтически активную нетоксичную форму соли кислоты, которую способны образовывать соединения формулы II и III.
Форма соли присоединения кислоты соединения формулы II и III, которая существует в своей свободной форме в виде основания, может быть получена путем обработки свободного основания подходящей кислотой, такой как неорганическая кислота, например хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная кислота и т.п.; или органическая кислота, такая как, например, уксусная, лимонная, лимонная безводная, миндальная, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, малеиновая, малоновая, фумаровая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, винная, п-толуолсульфоновая, цикламовая, этансульфоновая, глутаминовая, 1,2-этандисульфоновая кислота и т.п.
В одном варианте осуществления форму соли можно превратить в свободную форму путем обработки основанием.
В одном варианте осуществления соединения формулы II и III и их соли могут быть в форме сольвата, который включен в объем настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
В одном варианте осуществления во всех вышеуказанных объектах оптически активный центр может предусматривать обе конфигурации R- или S-.
В одном варианте осуществления соединения формулы I, II и III и некоторые промежуточные соединения имеют один или два стереогенных центра в своей структуре. Данный стереогенный центр может присутствовать в R- или S-конфигурации, указанные обозначения R и S применяют в соответствии с правилами, описанными в Pure Applied Chemistry 1976, 45, 11-30.
Настоящее изобретение относится ко всем стереоизомерным формам, таким как энантиомерные и диастереомерные формы соединений формулы I, II и III или промежуточных соединений.
Получение соединения формулы III, исходя из соединения формулы VII, можно осуществлять с помощью серий отдельных реакций, посредством которых выделяют каждое промежуточное соединение, или можно осуществлять в качестве телескопического синтеза.
Применительно к настоящему изобретению энантиомерно чистым считают, если энантиомерная чистота равна 97% или больше.
В соответствии с настоящим изобретением энантиомер II и III пирлиндола, полученный посредством способа по настоящему изобретению, может быть получен в виде фармацевтических композиций, которые, в частности, применимы для лечения нарушений ЦНС, в частности депрессии. Такие композиции содержат (R)-пирлиндол II или (S)-пирлиндол III с фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами, известными специалисту в данной области техники.
Пример 1. Получение (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6-тетрагидро-1H-пиразино[3,2,1jk]карбазол-2(3H)-она (формула IV)
- 9 038552
В одном варианте осуществления получение (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6-тетрагидро1H-пиразино[3,2,1-jk]карбазол-2(3H)-она (формула IV) проводили следующим образом. К раствору VI, (S)-6-метил-N-((S)-1-фенилэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина, (30 г, 98,5 ммоль) в толуоле (300 мл) добавляли по каплям 50% (вес./об.) водный NaOH (79 г) при 0-5°C, затем добавляли по каплям раствор хлорацетилхлорида (12 мл, 148 ммоль, 1,5 эквив.) в толуоле (15 мл) при 0-5°C. Смесь перемешивали при 0-5°C в течение примерно 2,5 ч и добавляли по каплям дополнительный хлорацетилхлорид (12 мл, 148 ммоль, 1,5 эквив.) в толуоле (15 мл) при 0-5°C. Смесь перемешивали при 0-5°C в течение примерно 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду при поддержании температуры ниже 5°C. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Органическую фазу обрабатывали с помощью 2М водной HCl. Полученную суспензию фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество идентифицировали как HCl-соль VI, которую можно высвободить и возвратить на стадию хлорацетилирования. Фазы исходного раствора разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью толуола. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 350 мл в виде раствора в толуоле. Толуольный раствор неочищенного продукта соединения формулы X вводили в реакцию на следующей стадии.
В одном варианте осуществления в том же реакционном сосуде к толуольному раствору неочищенного промежуточного соединения, полученного на предыдущей стадии, добавляли ТВАВ (0,394 г, 1,22 ммоль, 1% вес./вес. для теоретического выхода на предыдущей стадии) и 50% (вес./об.) водный NaOH (8,1 г, 10 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 65°C до завершения реакции. К смеси добавляли воду при 0°C и фазы разделяли, органическую фазу промывали с помощью водной HCl и воды, затем высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 32,87 г соединения IV, (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6-тетрагидро-1H-пирαзино[3,2,1-jk]карбαзол-2(3H)-онα, (выход: 97% для двух стадий) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт вводили в реакцию на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 2. Получение (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1H-пирaзино[3,2,1jk]карбазола (формула V)
В одном варианте осуществления получение (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1H-пирαзино[3,2,1-jk]карбαзола (формула V) проводили следующим образом. К перешиваемому раствору 32,87 г IV, (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6-тетрагидро-1H-пирαзино[3,2,1-jk]карбαзол2(3H)-она, (95,4 ммоль) в сухом THF (170 мл) добавляли по каплям 66 мл раствора бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле (70% вес./вес., 237 ммоль, 2,5 эквив.). Реакционную смесь нагревали до 40°C и по окончании добавления смесь перемешивали при 50°C до полного поглощения исходного материала. По каплям добавляли дополнительные 22 мл раствора бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (70% вес./вес., 79 ммоль, 0,8 эквив.). После завершения смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли 5% водный NaOH. Воду и DCM добавляли к смеси, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением коричневого твердого вещества (28,8 г). Данный неочищенный продукт растворяли в DCM и добавляли МеОН. В осадок выпадало белое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и промывали с помощью МеОН с получением V, (S)-8-метил-3-((S)-1фенилэтил)-2,3,3a,4,5,6-гексaгидро-1H-пиразино[3,2,1-jk]кaрбазолa, 14,6 г (выход: 46%) в виде грязнобелого хлопкоподобного твердого вещества.
Пример 3. Получение гидрохлорида (S)-пирлиндола (формула III).
В одном варианте осуществления получение гидрохлорида (S)-пирлиндола формулы III проводили следующим образом. Свободный амин V, ((-S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1Hпирαзино[3,2,1-jk]карбαзол), (8,32 г, 25 ммоль) растворяли в DCM (42 мл) и добавляли избыток HCl в
- 10 038552
МеОН (42 мл). Растворители выпаривали при пониженном давлением до сухого состояния с получением желтого масла. Остаток растворяли в МеОН (120 мл) и добавляли к дисперсии Pd/C (1,74 г, ~50% воды) в МеОН (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C при давлении водорода 750 кПа (7,5 бар) в течение 5 ч. После завершения (HPLC) суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали с помощью МеОН. Уровень рН полученного раствора проверяли (<3) и выпаривали его с получением неочищенной гидрохлоридной соли соединения формулы III. К неочищенному материалу добавляли iPrOH и обеспечивали перемешивание суспензии с обратным холодильником. Суспензии фильтровали и высушивали продукт под вакуумом с получением гидрохлоридной соли (S)-пирлиндола, соединения формулы III (5,11 г, 19,5 ммоль, выход: 77%). Чистота >99,5% (HPLC). Энантиомерная чистота 99,5% (хиральная HPLC). MS (ESI): масса/заряд 227,2 (М+Н)+.
Сравнительные выходы
| Выход Nацилирован ия (%) | Циклизация с участием индолацетам идной группы (лактам) выход (%) | Восстановлени е лактама (пиперазин) выход (%) | Г идрогенолиз (пирлиндол) выход (%) | |
| Настоящее изобретение | 97 | 46 | 77 | |
| Andreeva et al. 1992 | 23,8 | 42 | ||
| Bokanov et al. 1988 | 81 | 52 | - | - |
Неожиданно способ по настоящему изобретению для синтеза энантиомеров пирлиндола формулы II или III обеспечивает более высокие показатели отдельного и общего выхода, чем способы, уже раскрытые в литературе. В частности, более высокий выход образования лактамного кольца, в настоящем изобретении описан 97% выход, в то время как Bokanov et al. сообщают о 42% выходе. Более высокие показатели выхода также наблюдались в случае образования пиперазинового кольца, в настоящем изобретении описан 45% выход вместо 23,8%, продемонстрированных у Andreeva et al. To же наблюдали в случае гидрогенолиза, у Andreeva et al. раскрыт 42% выход для выделения соли пирлиндола, а в настоящем изобретении описан 77% выход в случае того же превращения. Дополнительным преимуществом способа, раскрытого в настоящем документе, является возможность удаления бензола, токсичного соединения, из каталитического гидрогенолиза. Еще одним дополнительным преимуществом является то, что способ, раскрытый в настоящий момент, также является более безопасным, чем, например, способ, раскрытый у Andreeva et al. 1992, где используется гидрид натрия (NaH) в присутствии диметилсульфоксида (DMSO) или диметилформамида (DMF). Способ, раскрытый в настоящем документе, является более безопасным, поскольку указанный способ не приводит к возникновению экзотермического распада.
Термин содержащий, где бы ни применялся в данном документе, предназначен для обозначения наличия заявленных признаков, целых чисел, стадий, компонентов, но не для исключения наличия или добавления одного или более других признаков, целых чисел, стадий, компонентов или их групп.
Обычному специалисту в данном уровне техники будет понятно, что, если в данном документе не указано иное, конкретная описанная последовательность стадий является лишь иллюстративной и может варьироваться без отступления от изобретения. Таким образом, если не указано иное, описанные стадии являются неупорядоченными в том смысле, что, если возможно, стадии можно выполнять в любом удобном или необходимом порядке.
Изобретение не следует рассматривать как каким-либо образом ограниченное описанными вариантами осуществления, и обычный специалист в данном уровне техники предусмотрит множество возможностей для его модификаций.
Вышеописанные варианты осуществления можно комбинировать.
В следующей формуле изобретения дополнительно изложены варианты осуществления данного изобретения.
Claims (31)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ синтеза энантиомеров пирлиндола формулы II или IIIили их фармацевтически приемлемых солей, предусматривающий следующие стадии: осуществление реакции соединения формулы VI, (S)-6-метил-N-((S)-1-фенилэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина, или соединения тетрагидро-1H-карбазол-1 -амина формулы VIII, (R)-6-метил-N-((R)-1-фенилэтил)-2,3,4,9-и ацилирующего соединения формулы XII где L1 представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -OTs, -OMs, ОН, -OR1, -OCOR1 и имидазола;R1 представляет собой водород, C1-C6-αлкильную цепь или арил, в первом апротонном растворителе в присутствии щелочного средства с получением соединения формулы X, 2-замещенного N-((S)-6-метил2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил)-N-((S)-1-фенилэтил)ацетамида, или соединения формулы XI, 2замещенного N-((R)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)ацетамидаосуществления внутримолекулярной циклизации с участием индолацетамидной группы соединения формулы X или соединения формулы XI, где L2 представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -I, -OTs, -OMs, -ОН, -OR1, во втором апротонном растворителе в присутствии щелочного средства и межфазного катализатора с получением соединения формулы IV, (S)-8-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6-тетрагидро-1H-пиразино[3,2,1jk]карбазол-2(3H)-она, или соединения формулы XIV, (R)-8-метил-3-((R)-1-фенилэтил)-3a,4,5,6-тетрагидро-1H-пиразино[3,2,1jk]карбазол-2(3H)-онавосстановление лактамного кольца соединения формулы IV или соединения формулы XIV с получением соединения формулы V или соединения формулы IX соответственно в третьем апротонном растворителе в присутствии восстановителя- 12 038552каталитический гидрогенолиз или отщепление фенильной группы под действием кислоты с получением энантиомеров пирлиндола формулы II или III или их фармацевтически приемлемых солей.
- 2. Способ по предыдущему пункту, где щелочное средство выбрано из третичного органического амина, карбонатной соли щелочного металла и гидрокарбонатной соли щелочного металла.
- 3. Способ по предыдущему пункту, где третичный органический амин представляет собой пиридин или триметиламин.
- 4. Способ по п.2, где карбонатная соль щелочного металла представляет собой карбонат калия или карбонат натрия.
- 5. Способ по п.2, где гидрокарбонатная соль щелочного металла представляет собой гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия.
- 6. Способ по п.1, где щелочное средство представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия.
- 7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где щелочное средство представляет собой гидроксид натрия, в частности щелочное средство представляет собой 50% (вес./об.) водный раствор гидроксида натрия.
- 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где первый апротонный растворитель и второй апротонный растворитель независимо выбраны из хлороформа, дихлорметана, диметоксиэтана, диэтилового эфира и толуола.
- 9. Способ по любому из предыдущих пунктов, где первый апротонный растворитель представляет собой толуол.
- 10. Способ по любому из предыдущих пунктов, где второй апротонный растворитель представляет собой толуол.
- 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где третий апротонный растворитель выбран из дихлорметана, тетрагидрофурана, диэтилового эфира и толуола.
- 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где третий апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
- 13. Способ по любому из предыдущих пунктов, где L1 представляет собой -Cl.
- 14. Способ по любому из предыдущих пунктов, где L2 представляет собой -Cl.
- 15. Способ по любому из предыдущих пунктов, где Ri представляет собой C1-C6-алкильную цепь.
- 16. Способ по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение щелочное средство:соединение формулы VI или VШ:соединение формулы XII составляет от 1:1:1 до 15:1:4.
- 17. Способ по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение щелочное средство:соединение формулы VI или VШ:соединение формулы XII составляет 10:1:3.
- 18. Способ по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение щелочное средство:соединение формулы X или XI:межфαзный катализатор составляет от 1: 1:0,005 до 15:1:0,1.
- 19. Способ по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение щелочное средство:соединение формулы X или XI:межфaзный катализатор составляет 10:1:0,01.
- 20. Способ по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение восстановитель:соединение формулы IV или соединение формулы XIV составляет от 1:1 до 4:1.
- 21. Способ по любому из предыдущих пунктов, где молярное соотношение восстановитель:соединение формулы IV или соединение формулы XIV составляет 3,3:1.
- 22. Способ по любому из предыдущих пунктов, где восстановитель выбран из алюмогидрида лития (LiAlH4), гидрида диизобутилалюминия (Dibal-H), гидрида алюминия (AlH3), бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия и комплекса боран-тетрагидрофуран (THF), предпочтительно бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия.
- 23. Способ по любому из предыдущих пунктов, где межфазный катализатор выбран из галогенсодержащей соли четвертичного аммония, такой как бромид тетрабутиламмония, бромид тетраэтиламмония, бромид бензилтрибутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония и хлорид бензилтрибутиламмония.
- 24. Способ по любому из предыдущих пунктов, где ацилирующее соединение XII представляет собой хлорацетилхлорид.
- 25. Способ по любому из предыдущих пунктов, где межфазный катализатор представляет собой бромид тетрабутиламмония.- 13 038552
- 26. Способ по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтически приемлемая соль энантиомераII или III пирлиндола представляет собой ацетатную соль, гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, манделатную соль, цитратную соль, сукцинатную соль, тартратную соль, малонатную соль, малеатную соль, метансульфонатную соль, лактатную соль, этансульфонатную соль, глутаматную соль, фосфатную соль.
- 27. Способ по любому из предыдущих пунктов, где каталитический гидрогенолиз осуществляют при 20-70°C, предпочтительно 50°C.
- 28. Способ по любому из предыдущих пунктов, где каталитический гидрогенолиз осуществляют в течение 2-8 ч, предпочтительно 5 ч.
- 29. Способ по любому из предыдущих пунктов, где каталитический гидрогенолиз осуществляют при давлении водорода 500-2000 кПа, более предпочтительно 700 кПа.
- 30. Способ по любому из предыдущих пунктов, где каталитический гидрогенолиз осуществляют при 20-70°C в течение 2-8 ч и при давлении водорода 500-2000 кПа.
- 31. Способ по любому из предыдущих пунктов, где каталитический гидрогенолиз осуществляют с применением подкисленной смеси растворителей, выбранных из этилацетата, диметилформамида, метанола, этанола, изопропанола и дихлорметана, предпочтительно подкисленная смесь растворителей представляет собой смесь протонного растворителя с дихлорметаном, более предпочтительно метанола с дихлорметаном.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT11003717 | 2017-04-21 | ||
| EP17167851.9A EP3392250A1 (en) | 2017-04-21 | 2017-04-24 | Process for the preparation of piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives |
| PCT/IB2018/052753 WO2018193414A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | Process for the preparation of piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201992384A1 EA201992384A1 (ru) | 2020-02-19 |
| EA038552B1 true EA038552B1 (ru) | 2021-09-14 |
Family
ID=58632260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201992384A EA038552B1 (ru) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | Способ получения пиперазинового кольца для синтеза производных пиразинокарбазола |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11008327B2 (ru) |
| EP (2) | EP3392250A1 (ru) |
| JP (1) | JP7121750B2 (ru) |
| KR (1) | KR102525824B1 (ru) |
| CN (1) | CN110831943B (ru) |
| AU (1) | AU2018254238B2 (ru) |
| CL (1) | CL2019002967A1 (ru) |
| CO (1) | CO2019012592A2 (ru) |
| CY (1) | CY1125139T1 (ru) |
| EA (1) | EA038552B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP19076875A (ru) |
| IL (1) | IL270048B (ru) |
| MA (1) | MA50149B1 (ru) |
| MX (1) | MX387253B (ru) |
| PE (1) | PE20191739A1 (ru) |
| PH (1) | PH12019550211B1 (ru) |
| PT (1) | PT3612534T (ru) |
| SA (1) | SA519410309B1 (ru) |
| UA (1) | UA123692C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018193414A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201907517B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111620882B (zh) * | 2020-06-12 | 2021-08-31 | 欧洛德(武汉)光电科技有限公司 | 新型用于有机电致发光器件的化合物及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288859A (en) | 1965-03-30 | 1966-11-29 | Procter & Gamble | Reactions of alkali metal salts of sulfinyl carbanions and alkanesulfenates with epoxy compounds and novel compounds derived therefrom |
| IT1312539B1 (it) * | 1999-04-16 | 2002-04-22 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione del pirlindolo cloridrato. |
| MA39450B2 (fr) * | 2014-05-09 | 2021-10-29 | Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S | Sels pharmaceutiquement acceptables d'énantiomères de pirlindole s'utilisant en médecine |
| HUE046437T2 (hu) | 2014-05-09 | 2020-03-30 | Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S | Eljárás optikailag aktív pirlindol enantiomerek és sóik elõállítására |
| NZ726132A (en) | 2014-05-09 | 2019-02-22 | Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S | (s)-pirlindole or its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine |
| CN104774208A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-15 | 南京靖龙药物研发有限公司 | 一种氘标记吡吲哚盐酸盐的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-24 EP EP17167851.9A patent/EP3392250A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-04-20 PH PH1/2019/550211A patent/PH12019550211B1/en unknown
- 2018-04-20 JP JP2019557487A patent/JP7121750B2/ja active Active
- 2018-04-20 WO PCT/IB2018/052753 patent/WO2018193414A1/en not_active Ceased
- 2018-04-20 EA EA201992384A patent/EA038552B1/ru unknown
- 2018-04-20 UA UAA201910930A patent/UA123692C2/uk unknown
- 2018-04-20 MX MX2019012511A patent/MX387253B/es unknown
- 2018-04-20 CN CN201880028465.4A patent/CN110831943B/zh active Active
- 2018-04-20 PE PE2019002065A patent/PE20191739A1/es unknown
- 2018-04-20 AU AU2018254238A patent/AU2018254238B2/en active Active
- 2018-04-20 US US16/607,046 patent/US11008327B2/en active Active
- 2018-04-20 IL IL270048A patent/IL270048B/en unknown
- 2018-04-20 KR KR1020197033652A patent/KR102525824B1/ko active Active
- 2018-04-20 PT PT187256425T patent/PT3612534T/pt unknown
- 2018-04-20 EP EP18725642.5A patent/EP3612534B1/en active Active
- 2018-04-20 MA MA50149A patent/MA50149B1/fr unknown
-
2019
- 2019-10-16 SA SA519410309A patent/SA519410309B1/ar unknown
- 2019-10-17 CL CL2019002967A patent/CL2019002967A1/es unknown
- 2019-10-30 EC ECSENADI201976875A patent/ECSP19076875A/es unknown
- 2019-11-12 CO CONC2019/0012592A patent/CO2019012592A2/es unknown
- 2019-11-13 ZA ZA201907517A patent/ZA201907517B/en unknown
-
2022
- 2022-03-04 CY CY20221100187T patent/CY1125139T1/el unknown
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A. I. BOKANOV, IVANOV, P.YU.; AKALAEVA, T.V.; BOGDANOVA, G.A.; SHVEDOV, V.I.: "SYNTHESIS OF HETEROCYCLES ON THE BASIS OF IMINOTETRAHYDROCARBAZOLES. i. 3-BENZYL-8-METHYL-2-OXO-2,3,3a,4,5,6-HEXAHYDRO-IH-PYRAZINO[3,2,I-j,k]", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. 23, no. 12, 1 January 1987 (1987-01-01), pages 1311 - 1315, XP055382884 * |
| N I ANDREEVA, BOGDANOVA G A, BOKANOV A I, YU P, IVANOV M D, MASHKOVSKII V I, SHVEDOV: "MOLECULAR BIOLOGICAL PROBLEMS OF THE CREATION OF DRUGS AND STUDY OF THE MECHANISM OF THEIR ACTION SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF PYRAZIDOLE ENANTIOMERS", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, vol. 26, no. 5, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 365 - 369, XP055382874 * |
| P. YU IVANOV, ALEKSEEVA L. M, BOKANOV A. I, SHVEDOV V. I, SHEINKER YU. N: "New approach to the synthesis of pyrazidol", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, SPRINGER NEW YORK LLC, US, vol. 21, no. 1, 1 January 1987 (1987-01-01), US, pages 62 - 65, XP055382890, ISSN: 0091-150X, DOI: 10.1007/BF00764890 * |
| RODERICK W R , PLATTE H J, POLLARD C B: "Derivatives of Piperazine. XXXV. Synthesis of 2-Phenylpiperazine and Some Derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, 1 January 1966 (1966-01-01), US, pages 181 - 185, XP002290305, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00320a005 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3060592A1 (en) | 2018-10-25 |
| IL270048B (en) | 2022-06-01 |
| CN110831943B (zh) | 2022-05-03 |
| MX387253B (es) | 2025-03-18 |
| PT3612534T (pt) | 2022-03-22 |
| PH12019550211B1 (en) | 2023-11-15 |
| UA123692C2 (uk) | 2021-05-12 |
| AU2018254238B2 (en) | 2022-02-24 |
| PH12019550211A1 (en) | 2020-10-26 |
| ZA201907517B (en) | 2020-11-25 |
| MA50149B1 (fr) | 2022-03-31 |
| CY1125139T1 (el) | 2023-06-09 |
| JP7121750B2 (ja) | 2022-08-18 |
| US11008327B2 (en) | 2021-05-18 |
| BR112019022073A2 (pt) | 2020-08-18 |
| KR102525824B1 (ko) | 2023-04-25 |
| CL2019002967A1 (es) | 2020-04-13 |
| PE20191739A1 (es) | 2019-12-12 |
| KR20200006544A (ko) | 2020-01-20 |
| EP3392250A1 (en) | 2018-10-24 |
| SA519410309B1 (ar) | 2021-11-17 |
| CN110831943A (zh) | 2020-02-21 |
| MA50149A (fr) | 2021-05-26 |
| CO2019012592A2 (es) | 2020-01-17 |
| NZ758426A (en) | 2024-10-25 |
| WO2018193414A1 (en) | 2018-10-25 |
| JP2020517664A (ja) | 2020-06-18 |
| EA201992384A1 (ru) | 2020-02-19 |
| ECSP19076875A (es) | 2020-02-28 |
| AU2018254238A1 (en) | 2019-10-31 |
| EP3612534A1 (en) | 2020-02-26 |
| EP3612534B1 (en) | 2021-12-22 |
| US20200131186A1 (en) | 2020-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011514892A (ja) | モルホリン誘導体の調製 | |
| EP1772455A2 (en) | Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate | |
| CN110831943B (zh) | 制备用于合成吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环的方法 | |
| CN110914270B (zh) | 吡吲哚对映异构体及其盐的制备方法 | |
| CA3060592C (en) | Process for the preparation of piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives | |
| ES2909394T3 (es) | Procedimiento para la preparación de un anillo de piperazina para la síntesis de derivados de pirazinocarbazol | |
| BR112019022073B1 (pt) | Processo para preparação de anel de piperazina para a síntese de derivados de pirazinocarbazol | |
| CA3060593C (en) | Process for the preparation of pirlindole enantiomers and its salts | |
| ES2900563T3 (es) | Proceso para la preparación de enantiómeros de pirlindol y sus sales | |
| HK1226396A1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| HK1226396B (zh) | 用於大规模生产1-[(2-溴苯基)磺醯基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-呱嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 |