CN110914270B - 吡吲哚对映异构体及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备吡吲哚对映异构体或其药用盐的改善方法。

Description

吡吲哚对映异构体及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备吡吲哚对映异构体或其药用盐的改善方法。
背景技术
也称为PyrazidoleTM的式I的吡吲哚(pirlindole)(8-甲基-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑)
Figure BDA0002252077070000011
代表一类新的原始四环抗抑郁药，吡嗪并咔唑衍生物。该药物于在20世纪60年代末合成并表征，并于1975年作为抗抑郁药上市。当前临床试验已证明是一种高效的短效(短时起作用，short-acting)且安全的药物。
吡吲哚是MAO-A的一种选择性可逆抑制剂。体外证据表明，MAO-A可以将吡吲哚催化氧化为脱氢吡吲哚。脱氢吡吲哚可以是MAO-A的一种更强效的缓慢可逆抑制剂，并且这可以解释MAO-A的体内抑制作用的持久性(MAO-The mother of all amine oxidases,JohnP.M.Finberg et al.1998,Springer)。
吡吲哚化学结构由一个立体异构中心组成，该立体异构中心指示存在两种对映异构体，即(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚。
尽管对外消旋体进行了吡吲哚药理学数据和临床应用，但近来人们对每种对映异构体的药理学特征越来越感兴趣(WO2015/171005A1)。
2014年5月9日提交的国际专利公开WO 2015/171003A1公开了将外消旋吡吲哚拆分成光学活性吡吲哚的方法。所描述的拆分-外消旋化-再循环(RRR)合成涉及通过制备由光学活性有机酸产生的盐形式的非对映异构体对来衍生。这些非对映异构体可以通过常规技术例如结晶分离。尽管制备实验室规模或临床前批次的(R)-或(S)-吡吲哚是一种非常有效的程序，但在工业规模上经济上不够便利，因为该方法依赖于吡吲哚外消旋体作为起始原料。
Andreeva等人(Pharmaceutical Chemistry 1992,26,365-369)公开了分离形式的吡吲哚对映异构体的第一次分离。通过外消旋吡吲哚盐与(+)-樟脑-10-磺酸的分步结晶，式II的(R)-吡吲哚
Figure BDA0002252077070000021
由外消旋碱分离为盐酸盐。式III的(S)-吡吲哚
Figure BDA0002252077070000022
也分离为盐酸盐，但是经由从6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮IV的不对称合成
Figure BDA0002252077070000031
使式IV的化合物与手性助剂(S)-(-)-α-甲基苄胺反应，从而得到不对称的(S)-6-甲基-N-(1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-亚胺V
Figure BDA0002252077070000032
用硼氢化钠的乙醇溶液将式V的化合物进行立体选择性还原。根据Andreeva等人，该反应可通过在式V的化合物与还原剂之间形成复合物(complex，配合物)后的直接分子内氢化物转移而发生，从而得到(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺VI
Figure BDA0002252077070000033
通过在碱性条件下形成乙烯桥，使式VI的化合物与乙二醇二甲苯磺酸酯反应，从而得到(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑VII
Figure BDA0002252077070000041
在二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，碱性试剂是氢化钠(NaH)。
碱性试剂、式VI的化合物和乙二醇二甲苯磺酸酯(ethylene glycol ditosylate)之间的比例为1.2:1:1。
环化反应在室温下进行4.5小时的时间段。
使式VII的化合物经受催化氢解条件，从而得到期望的式III的化合物的盐酸盐。
通过钯/炭(钯碳，palladium on charcoal)(Pd含量0.1g，9mol％)来催化氢解反应，并且氢解反应在甲醇中进行。在1.8-2.0MPa的氢气压力下在22℃下将式VII的化合物转化为式III的化合物，持续17h的时间段。
氢解反应的后处理条件包括用氨溶液中和，然后苯重结晶。式III的化合物的盐酸盐通过将盐酸加入到游离碱的乙醇溶液中而形成。
该方法产生(S)-吡吲哚盐酸盐，相对于中间体VI，最终产率为10％。
氢化钠与DMSO的混合物生成二甲基亚砜阴离子(dimsyl anion)。该阴离子经常用于实验室规模，但由于其不稳定，因此其大规模使用应在特定预防措施下。二甲基亚砜阴离子分解是放热的。据报道，二甲基亚砜阴离子分解甚至在20℃时开始，而在高于40℃时，它会以相当大的速率分解(Lyness,W.I.et al.,U.S.3,288,860 1966,Cl.260-607)。
DMF和氢化钠的混合物在‘Sax&Lewis’s Dangerous Properties of IndustrialMaterials’中报道，在高于50℃下点燃(着火，ignition)时会发生剧烈反应。Buckey,J.etal.,Chem.Eng.News 1982,60(28),5描述了一种从50℃开始的包含氢化钠和DMF的中试工厂反应器的热失控。加速量热法(ARC)测试显示放热活性低至26℃。对于DMA也可以看到类似的行为。De Wall,G.et al.,Chem.Eng.News 1982,60(37),5报道了类似事件，其中失控始于40℃，并且在不到10分钟的时间内升至100℃，蒸发掉了大部分DMF。
需要安全、工业化和生态友好的方法来制备吡吲哚对映异构体。公开这些事实是为了说明本公开解决的技术问题。
发明内容
本文公开的方法提供了吡吲哚对映异构体或其药用盐的工业上可应用的合成。本发明涉及式VI的化合物((S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺)转化为式(VII)的化合物((S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑)可在偶极非质子传递溶剂如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(1,3-dimethyl-2-imidazolidinone,DMI)中进行。将DMI与合适的碱性试剂(特别是DMI与氢化钠(NaH))一起使用的优点如下：DMI对NaH具有热稳定性，因此该混合物可以在安全条件下加热，其致使例如式VI的化合物到式VII的化合物的转化的转化率提高和反应产率提高(参见表1和2)。该反应的后处理包括加入甲醇(MeOH)以沉淀式VII的化合物。由于DMI很容易溶于二氯甲烷(DCM)，因此用二氯甲烷萃取母液可以回收DMI，其可在以后重复使用。
通过该方法获得的式VII的化合物的催化氢解产生需要简单的纯化步骤(由于不需要碱化)的高纯度的粗制式III的化合物((S)-吡吲哚)。
本公开涉及一种用于合成式II和III的吡吲哚对映异构体
Figure BDA0002252077070000061
或其药用盐的方法，包括以下步骤：
在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)中，在合适的碱性试剂存在下，式VI的化合物(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺或其式VIII的对映异构体化合物(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺
Figure BDA0002252077070000062
与式X的化合物之间的环化反应
Figure BDA0002252077070000063
其中L是选自-OTs、-OMs、-OTf、-Cl或-Br、-I的离去基团，从而产生(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑VII或对映异构体(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑IX
Figure BDA0002252077070000071
并使式VII或IX的化合物进行催化氢解。出乎意料的是，使用DMI使现在公开的方法的产率显著提高，并且还分别提供了化合物VI或VIII到化合物VII或IX的反应转化率显著提高。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比可以为1:1:1至5:1:3。更特别地，摩尔比为1:1:1；1:1:1.2；1:1:1.5；1:1:2；1:1:3；1.2:1:1；1.2:1:1.2；1.2:1:1.5；1.2:1:2；1.2:1:3；2.2:1:1；2.2:1:1.2；2.2:1:1.5；2.2:1:2；2.2:1:3；2:1:1；2:1:1.2；2:1:1.5；2:1:2；2:1:3；3:1:1；3:1:1.2；3:1:1.5；3:1:2；3:1:3；4:1:1；4:1:1.2；4:1:1.5；4:1:2；4:1:3；5:1:1；5:1:1.2；5:1:1.5；5:1:2；5:1:3。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比可以为2.2:1:1.2至4:1:2，优选为3:1:1.2至4:1:1.5，甚至更优选为3:1:1.2至4:1:1.2。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比可以为4:1:2。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，合适的碱性剂可以是氢化钠。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，式X的化合物的L可以优选为-OTs。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，吡吲哚对映异构体III或II的药用盐可以是乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐或磷酸盐。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，药用盐可以是盐酸盐或甲磺酸盐。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，药用盐可以是其为乳酸盐、乙磺酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐药用盐。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，式VI的化合物(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺或其式VIII的对映异构体化合物(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺与式X的化合物之间的环化步骤可以在50℃至120℃的温度下，优选在60℃下进行。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，催化氢解可以在20-70℃的温度下，优选在50℃下进行。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，催化氢解可以进行2-8小时，优选为5小时。
具体实施方式
本发明提供了一种用于合成可易于转化为相应酸式盐的吡吲哚对映异构体的方法。
在一个实施方式中，本发明的方法使用式VI的中间体化合物(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺
Figure BDA0002252077070000091
式VI的化合物可以以两个步骤制备：
式IV的化合物6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮与手性助剂(S)-(-)-α-甲基苄胺的1-缩合，
Figure BDA0002252077070000092
然后：用硼氢化钠进行2-立体选择性还原。
式VI化合物可环化产生式VII的化合物(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑
Figure BDA0002252077070000093
其可以进行催化氢解，从而得到式III的化合物(S)-吡吲哚。
在一个实施方式中，本发明涉及式II的(R)-吡吲哚的制备。其中式VI的化合物的对映异构体(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺VIII
Figure BDA0002252077070000101
由式IV的化合物与(R)-(+)-α-甲基苄胺的缩合得到。式VIII的化合物可以环化产生式IX的化合物
Figure BDA0002252077070000102
其可以进行催化氢解，从而得到式II的化合物(R)-吡吲哚。
在一个实施方式中，本发明涉及产生式VII的中间体化合物(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑的环化反应。
在一个实施方式中，在合适的溶剂中并且在合适的碱性试剂存在下，使式VI的化合物与式X的化合物反应，其中L为离去基团。
Figure BDA0002252077070000103
在一个实施方式中，离去基团的实例包括但不限于，磺酸醇如-OTs、-OMs、-OTf，或者卤素如-Cl、Br、-I，优选地L为-OTs。
在一个实施方式中，式X的化合物是乙烷-1,2-二基双(4-甲基苯磺酸酯)。
在一个实施方式中，式X的化合物可以在合适的试剂(例如选自由亚硫酰氯、磺酰卤如磺酰氯、磺酰酸酐(sulfonyl anhydride)和卤化磷(phosphorous halides，磷卤化物)组成的组的试剂)存在下由乙二醇原位制备。优选地，该试剂选自由以下组成的组：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲烷磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。更优选地，该试剂是对甲苯磺酰氯。
在一个实施方式中，根据本发明的合适的碱性试剂选自但不限于碱金属的碳酸盐或氢化物盐，例如碳酸铯或氢化钠，或甚至碱金属的磷酸盐，例如，三聚磷酸钾(potassiumtriphosphate)。优选地，并且为了获得甚至更好的结果，碱性试剂是氢化钠。
在一个实施方式中，用于制备根据本发明的式VII的化合物的合适的溶剂选自极性非质子环脲(cyclic urea)，例如DMI和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)。优选地，并且为了获得甚至更好的结果，溶剂是DMI。
在一个实施方式中，优选地，环化反应组分碱性试剂、中间体VI和化合物X之间的摩尔比为1:1:1至5:1:3，更优选地，并且为了获得甚至更好的结果，其为4:1:2(参见表1)。
在一个实施方式中，环化反应在50℃至120℃的温度下，优选在60℃下进行。
在一个实施方式中，环化反应进行1至20小时，优选为1至5小时，更优选为2小时。
在一个实施方式中，通过根据本发明的方法获得的中间体VII(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑可以进行催化氢解或酸性苯基乙基裂解。在酸化有机溶剂混合物中的催化氢解得到式III的化合物(S)-吡吲哚。催化氢解在氢气压力下或在转移氢解条件下进行。
在一个实施方式中，通过根据本发明的方法获得的中间体IX(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑可以进行催化氢解或酸性苯基乙基裂解。在酸化有机溶剂混合物中的催化氢解得到式II的化合物(R)-吡吲哚。催化氢解在氢气压力下或在转移氢解条件下进行。
在一个实施方式中，优选地通过酸性裂解试剂如三卤化硼或三卤化铝进行酸性苯基乙基裂解。更优选地，酸性裂解剂为三氯化硼、三溴化硼或氯化铝。
在一个实施方式中，优选地，催化氢解使用非均相催化剂并且在氢气压力下进行。优选地，非均相催化剂是钯/炭。更优选地，非均相催化剂将具有约3.2mol％的钯含量。优选地，用于催化氢解的氢气压力为500-2000KPa(5-20巴)，更优选地其为700KPa(7巴)。优选地，催化氢解的温度可以为20-70℃。更优选地，温度为50℃。优选地，催化氢解反应持续2至8小时，更优选5小时的时间段。合适的催化氢解酸化溶剂混合物可以是选自乙酸乙酯、DMF、MeOH、乙醇、异丙醇(iPrOH)和DCM的有机溶剂的混合物，优选地，该溶剂混合物由质子溶剂与DCM的混合物组成，更优选地，MeOH与DCM的混合物组成。
在一个实施方式中，催化氢解在20-70℃下进行，优选进行2-8小时，并且氢气压力为500KPa-2000 KPa(5-20巴)。
在一个实施方式中，溶剂混合物的酸化优选通过吸收HCl气体而发生。
在一个实施方式中，获得的高纯度的粗制式III或式II化合物不需要任何碱中和，并且迅速从水和/或质子溶剂中重结晶。
本发明的一个具体实施方式是包括以下步骤的方法：
将式X的化合物置于DMI中；
小心地添加碱金属氢化物；
在足以使反应发生的温度和持续时间下向之前获得的组合中加入(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺(式VI的化合物)或(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺(式VIII的化合物)在DMI中的混合物；
向前一步中的冰水冷却的反应混合物中加入MeOH；
使悬浮液在0℃下搅拌；
过滤式VII的固体化合物或式IX的化合物，并用水-MeOH洗涤；
用DCM萃取母液；
蒸发DCM以保留回收的DMI溶剂；
使式VII的化合物或式IX的化合物进行催化氢解，以获得式III的化合物或式II的化合物的盐形式。
本发明的方法适用于工业用途，并具有生态优势，例如再循环该方法中涉及的溶剂(DMI)的可能性。
根据本发明的药用盐包括式II和III的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸式盐形式。
在一个实施方式中，作为碱以其游离形式存在的式II或III化合物的酸加成盐形式可以通过用适当的酸处理游离碱而获得，所述酸例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，诸如例如乙酸、柠檬酸、无水柠檬酸、扁桃酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、丙二酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、酒石酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸等。
在一个实施方式中，可以通过用碱处理将盐形式转化为游离形式。
在一个实施方式中，式II或III的化合物及其盐可以是溶剂化物的形式，其包括在本发明的范围内。这样的溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。
在所有上述范围内，光学活性中心可以采取构型‘R’-或‘S’-。
式I、II和III的化合物以及所有中间体在其结构中具有一个或两个立体异构中心。该立体异构中心可以R或S构型存在，所述R和S符号与Pure Appl.Chem.45(1976)11-30中描述的规则相对应地使用。
本发明涉及式I、II和III的化合物和中间体的所有立体异构形式，例如对映异构体和非对映异构体形式。
在一个实施方式中，由式IV的化合物开始的式III的化合物或式II的化合物的制备可以在一系列单独的反应中进行，由此分离出每种中间体，或者可以可嵌入式合成(一锅合成，telescopic synthesis)的形式进行。
为了本发明的目的，当对映异构体纯度等于或大于97％时，其被视为对映异构体纯。
在一个实施方式中，(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑，式VII的化合物的制备如下进行。
在一个实施方式中，在配备有磁力搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中，装入乙二醇二甲苯磺酸酯(73g,197mmol)和DMI(240mL)。向所得的澄清溶液中，小心地添加NaH(在矿物油中的60％悬浮液,15.8g,394mmol)。在60℃下，向所得悬浮液中滴加VI((S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺)(30g,98.5mmol)在DMI(60mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后在冰水冷却下缓慢加入MeOH。出现白色沉淀，并且搅拌所得悬浮液，然后过滤。将过滤的产物用水-MeOH洗涤。将产物真空干燥，从而得到24.9g的式VII的化合物(75.2mmol，产率：76％)。纯度>99.9面积％(HPLC)。
在一个实施方式中，如下进行式III的化合物(S)-吡吲哚的盐酸盐的制备。
在一个实施方式中，将游离胺VII((S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑)(8.32g，25mmol)溶于DCM(42mL)中，并加入过量的HCl的MeOH溶液(42mL)。减压蒸发溶剂至干，以得到黄色油。将残余物溶解在MeOH(120mL)中，并加入到Pd/C(1,74g,约50％的水)在MeOH(20mL)中的分散体中。将反应混合物在50℃在750KPa(7.5巴)的氢气压力下搅拌5h。完成(HPLC)后，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用MeOH洗涤。检查所得溶液的pH(<3)，将其蒸发，以得到粗制式III的化合物的盐酸盐。向粗物质中加入iPrOH，并将悬浮液在回流下搅拌。过滤悬浮液，并将产物真空干燥，从而得到式III的化合物(S)-吡吲哚的盐酸盐(5.11g,19.5mmol,产率：77％)。纯度>99.5％(HPLC)。对映异构体纯度99.5％(手性HPLC)。MS(ESI)：m/z 227.2(M+H)+。
表1和2中公开的数据包括分离的产率或反应转化率。反应转化率反映了反应物到产物的转化率，可以通过HPLC分析获得并表示为面积％。
在一个实施方式中，DMI且特别是使用DMI以及碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为1:1:1的组合，提供了由化合物VI或VIII分别到化合物VII或IX的产率和反应转化率的预料不到的增加。优选地，为了甚至更好的结果，使用DMI和碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为1.2:1:1-4:1:2，提供了由化合物VI或VIII分别到化合物VII或IX的产率和反应转化率的预料不到的增加。
在一个实施方式中并且为了获得甚至更好的结果，DMI与表1和2中公开的摩尔比的组合出乎意料地提供了由化合物VI或VIII分别到化合物VII或IX的甚至更高的产率和比较反应转化率(comparative reaction conversions)。
表1.使用DMI作为溶剂的比较产率
Figure BDA0002252077070000161
Figure BDA0002252077070000171
a通过HPLC分析[面积％]确定反应物的转化率。
表2.使用碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为1.2:1:1与不同溶剂的比较产率
Figure BDA0002252077070000172
本领域普通技术人员将理解，除非本文另外指出，否则所描述的步骤的特定顺序仅是说明性的，并且在不脱离本公开的情况下可以改变。因此，除非另有说明，否则所描述的步骤是无序的，意味着在可能的情况下，可以任何方便或期望的顺序来执行步骤。
不应以任何方式将本公开视为局限于所描述的实施方式，并且本领域普通技术人员将预见到对其修改的许多可能性。
上述实施方式是可组合的。
所附权利要求进一步阐述了本公开的特定实施方式。

Claims (17)

1.一种用于合成以下式II或III的吡吲哚对映异构体或其药用盐的方法：
Figure FDA0003539403920000011
包括以下步骤：
在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)中，在合适的碱性试剂存在下，以下式VI的化合物(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺或其对映异构体式VIII的化合物(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺：
Figure FDA0003539403920000012
与以下式X的化合物之间进行环化：
Figure FDA0003539403920000013
其中L是选自-OTs、-OMs、-OTf的离去基团，从而产生(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑VII或对映异构体(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑IX：
Figure FDA0003539403920000021
以及使式VII或IX的化合物进行催化氢解，从而得到式II或III的吡吲哚对映异构体或其药用盐，
所述合适的碱性试剂选自碱金属的碳酸盐、碱金属的氢化物盐或碱金属的磷酸盐，并且
所述合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为1:1:1至5:1:3。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为1.2:1:1至5:1:3。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为2.2:1:1.2至4:1:2。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为3:1:1.2至4:1:1.5。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为3:1:1.2至4:1:1.2。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述合适的碱性试剂:中间体VI或VIII:式X的化合物的摩尔比为4:1:2。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述合适的碱性试剂是氢化钠。
8.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中L是-OTs。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述式X的化合物是乙烷-1,2-二基双(4-甲基苯磺酸酯)。
10.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述药用盐是乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐或磷酸盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述药用盐是盐酸盐。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述药用盐是甲磺酸盐。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述药用盐是乳酸盐、乙磺酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐。
14.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中环化步骤在50℃至120℃的温度下进行。
15.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述催化氢解在20-70℃下进行，并且氢气压力为500-2000KPa。
16.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中环化步骤在60℃下进行。
17.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述催化氢解在20-70℃下进行2-8小时，并且氢气压力为500-2000KPa。
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