KR102526439B1 - 펄린돌 거울상이성질체와 그 염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펄린돌 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다.

Description

펄린돌 거울상이성질체와 그 염의 제조 방법
본 발명은 펄린돌 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
Pyrazidole™으로도 기술된 화학식 I의 펄린돌 (8-메틸-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸)은
Figure 112019116819943-pct00001
화학식 I 화합물
새로운 유형의 원래의 사환식 항우울제인, 피라지노카바졸 유도체를 나타낸다. 이 약물은 1960년대 말에 합성되고 특성화되었으며 1975년에 항우울제로 판매되었다. 현재의 임상 시험은 매우 효과적인 단기-작용 및 안전한 약물로 입증되었다.
펄린돌은 MAO-A의 선택적, 가역적 억제제이다. 시험관내 근거는 MAO-A에 의한 펄린돌의 디하이드로(dehydro)-펄린돌로의 촉매 산화를 시사한다. 디하이드로-펄린돌은 MAO-A의 더 강력하고 천천히 가역적인 억제제일 수 있으며, 이는 체내에서 MAO-A 억제의 지속성을 설명할 수 있다(MAO-The mother of all amine oxidases, John P.M. Finberg et al. 1998, Springer).
펄린돌 화학 구조는 2개의 거울상이성질체, (R)-펄린돌 및 (S)-펄린돌의 존재를 나타내는 하나의 입체 중심으로 구성된다.
펄린돌 약학적 데이터 및 임상 용도는 라세미체에서 수행되었지만, 최근에 각각의 거울상이성질체의 약학적 프로파일에 대한 관심이 증가하고 있다(WO 2015/171005 A1).
2014년 5월 9일자로 출원된 국제특허공개 WO 2015/171003A1은 라세미 펄린돌의 광학 활성 펄린돌로의 변환을 개시하고 있다. 기술된 RRR(Resolution-Racemization-Recycle) 합성은 광학 활성 유기산으로부터 염 형태의 부분입체이성질체 쌍을 제조하는 것에 의한 유도체화를 포함한다. 이들 부분입체이성질체는 결정화와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. (R)- 또는 (S)-펄린돌의 실험실 규모 또는 전-임상 배치(pre-clinical batch)를 준비하는 것은 매우 효율적인 절차이지만, 이 방법은 출발 물질로서의 펄린돌 라세미체에 의존하기 때문에 산업 규모에서 경제적으로 편리하지 않다.
Andreeva et al.(Pharmaceutical Chemistry 1992,　26, 365-369)은 분리된 형태의 펄린돌 거울상이성질체의 첫번째 분리를 개시한다. 화학식 II의 (R)-펄린돌을
Figure 112019116819943-pct00002
(+)-캄포-10-설폰산에 의한 라세미 펄린돌 염의 분별 결정화에 의해 라세미 염기로부터 하이드로클로라이드 염으로서 분리하였다. (S)-펄린돌 화학식 III을 또한
Figure 112019116819943-pct00003
6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-온 IV로부터 비대칭 합성을 통해 하이드로클로라이드 염으로서 분리하였다.
Figure 112019116819943-pct00004
화학식 IV의 화합물을 키랄 보조제 (S)-(-)-α-메틸벤질아민과 반응시켜 비대칭 (S)-6-메틸-N-(1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-이민 V를 수득하였다.
Figure 112019116819943-pct00005
화학식 V의 화합물을 에탄올 중 수소화붕소 나트륨으로 입체선택적 환원시켰다. Andreeva et al.에 따르면 반응은 (S)-6-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민 VI를 제공하기 위해 화학식 V의 화합물과 환원제 사이에 복합체를 형성한 후 지시된 분자 내 수소화물 전달을 통해 일어날 수 있다.
Figure 112019116819943-pct00006
화학식 VI의 화합물을 알칼리성 조건 하에서 에틸렌 브릿지 형성에 의해 에틸렌 글리콜 디토실레이트와 반응시켜 (S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸 VII를 수득한다.
Figure 112019116819943-pct00007
알칼리제는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아미드(DMF)의 존재하에서, 수소화 나트륨(NaH)이다.
알칼리제, 화학식 VI의 화합물 및 에틸렌 글리콜 디토실레이트 사이의 비는 1.2:1:1이다.
고리화 반응은 4.5시간 동안 실온에서 일어난다.
화학식 VII의 화합물에 촉매적 가수소분해 조건을 적용하여 화학식 III의 화합물의 목적하는 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
가수소분해 반응은 차콜(charcol)상의 팔라듐(Pd 함량 0.1 g, 9 mol%)에 의해 촉매화되고 메탄올에서 수행되었다. 화학식 VII의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 것은 17시간 동안 22℃에서 1.8-2.0 MPa의 수소압 하에서 수행되었다.
가수소분해 반응의 워크-업(work-up) 조건은 암모니아 용액으로 중화한 후 벤젠 재결정화를 수반한 것이었다. 화학식 III의 화합물의 하이드로클로라이드 염은 염산을 에탄올 중 유리 염기의 용액에 첨가하여 형성되었다.
상기 방법은 중간체 VI에 대하여 10%의 최종 수율로 (S)-펄린돌 하이드로클로라이드를 수득하였다.
수소화 나트륨과 DMSO의 혼합물은 dimsyl 음이온을 생성한다. 이 음이온은 실험실 규모로 자주 사용되지만, 불안정하기 때문에 대규모로 사용하는 경우 특정 예방조치를 취해야 한다. dimsyl 음이온 분해는 발열성이다. dimsyl 음이온 분해는 20℃에서도 시작되고, 40℃ 이상에서는 상당한 속도로 분해되는 것으로 보고되었다(Lyness W. I. et al., U.S. 3,288,860 1966, Cl. 260-607).
DMF 및 수소화 나트륨의 혼합물은 Sax & Lewis의 Dangerous Properties of Industrial Materials에서 50℃ 이상의 점화와 격렬한 반응을 제공하는 것으로 보고된다. Buckey, J. et al., Chem. Eng. News 1982, 60(28), 5는 수소화 나트륨 및 DMF를 50℃에서 포함하는 파일럿 플랜트 반응기의 열 폭주를 설명한다. ARC(Accelerated Rate Calorimetry) 테스트는 26℃ 만큼 낮은 발열 활성을 보여주었다. DMA에서도 유사한 작용이 나타났다. De Wall, G. et al., Chem. Eng. News 1982, 60(37), 5도 유사한 경우를 보고했는데, 이 경우 폭주는 40℃에서 시작하여, 10분 이내에 100℃ 상승하여, 대부분의 DMF를 끓게 했다.
펄린돌 거울상이성질체의 제조를 위한 안전하고, 산업적이며- 친환경적인 방법이 요구된다. 이들 사실은 본 명세서에 의해 제시된 기술적 문제를 설명하기 위해 개시된다.
일반적인 설명
본 명세서에 개시된 방법은 산업적으로 적용가능한 펄린돌 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성을 제공한다. 본 발명의 명세서는 화학식 VI ((S)-6-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민) 화합물의 화학식 VII ((S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸)의 화합물로의 변형이 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)과 같은 이극성 비양성자성 용매에서 수행될 수 있다는 것에 관한 것이다. 적합한 알칼리제, 특히 수소화 나트륨(NaH)을 함유한 DMI로 DMI를 사용하는 이점은 다음과 같다: DMI는 NaH에 대해 열적으로 안정적이므로 이러한 혼합물은 안전한 조건에서 가열될 수 있으며, 이는 예를 들어 화학식 VI의 화합물의 화학식 VII의 화합물로의 전환율 및 반응 수율을 증가시킨다(표 1 및 2 참조). 이 반응의 워크-업에는 메탄올(MeOH)을 첨가하여 화학식 VII의 화합물을 침전시키는 것이 포함된다. DMI는 디클로로메탄(DCM)에 매우 가용성이므로, 디클로로메탄으로 모액을 추출하면 나중에 재사용할 수 있는 DMI를 회수할 수 있다.
이 방법에 의해 수득된 화학식 VII의 화합물의 촉매적 가수소분해는 염기성화가 필요하지 않으므로, 간단한 정제 단계를 요구하는 화학식 III의 고순도 미정제 화합물 ((S)-펄린돌)을 생성한다.
본 발명의 명세서는 하기 단계를 포함하는 화학식 II 또는 III의 펄린돌 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112019116819943-pct00008
화학식 VI (S)-6-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민의 화합물 또는 이의 거울상이성질체 화학식 VIII (R)-6-메틸-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민의 화합물,
Figure 112019116819943-pct00009
및 화학식 X의 화합물 사이의 고리화; 및
Figure 112019116819943-pct00010
(상기에서 L은 (S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸 VII 또는 거울상이성질체 (R)-8-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸 IX를 생성하기에 적합한 알칼리제의 존재하에서, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 중의 -OTs, -OMs, -OTf, -Cl 또는 -Br, -I로부터 선택된 이탈기임
Figure 112019116819943-pct00011
)
화학식 VII 또는 IX의 화합물을 촉매적 가수소분해에 적용하는 단계. 예상치 못하게, DMI의 사용은 현재 개시된 방법의 수율을 현저하게 증가시키고 또한 화합물 VI 또는 VIII의 화합물 VII 또는 IX 각각으로의 반응 전환을 증가시킨다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비는 1:1:1 내지 5:1:3일 수 있다. 보다 특히 몰비는 1:1:1; 1:1:1.2; 1:1:1.5; 1:1:2; 1:1:3; 1.2:1:1; 1.2:1:1.2; 1.2:1:1.5; 1.2:1:2; 1.2:1:3; 2.2:1:1; 2.2:1:1.2; 2.2:1:1.5; 2.2:1:2; 2.2:1:3; 2:1:1; 2:1:1.2; 2:1:1.5; 2:1:2; 2:1:3; 3:1:1; 3:1:1.2; 3:1:1.5; 3:1:2; 3:1:3; 4:1:1; 4:1:1.2; 4:1:1.5; 4:1:2; 4:1:3; 5:1:1; 5:1:1.2; 5:1:1.5; 5:1:2; 5:1:3.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비는 2.2:1:1.2 내지 4:1:2, 바람직하게는 3:1:1.2 내지 4:1:1.5, 보다 더 바람직하게는 3:1:1.2 내지 4:1:1.2일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비는 4:1:2일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 적합한 알칼리제는 수소화 나트륨일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 화학식 X의 화합물의 L은 바람직하게는 -OTs일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 펄린돌 거울상이성질체 III 또는 II의 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 염, 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 만델레이트 염, 시트레이트 염, 숙시네이트 염, 타르트레이트 염, 말로네이트 염, 말레에이트 염, 메탄설포네이트 염, 락테이트 염, 에탄설포네이트 염, 글루타메이트 염, 포스페이트 염일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염 또는 메탄설포네이트 염일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 약학적으로 허용가능한 염은 락테이트 염, 에탄설포네이트 염, 만델레이트 염, 시트레이트 염 또는 숙시닉 염인 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 화합물 화학식 VIII과 화학식 X의 화합물 사이의 고리화 단계는 50℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 촉매적 가수소분해는 20-70℃, 바람직하게는 50℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 촉매적 가수소분해는 2-8시간, 바람직하게는 5시간 동안 수행될 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 상응하는 산 염으로 쉽게 전환될 수 있는 펄린돌 거울상이성질체의 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 방법은 화학식 VI, (S)-6-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민의 중간체 화합물을 사용한다.
Figure 112019116819943-pct00012
화학식 VI의 화합물은 두 단계로 제조될 수 있다:
1 - 키랄 보조제 (S)-(-)-α-메틸벤질아민과 화학식 IV, 6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-온
Figure 112019116819943-pct00013
의 화합물의 축합, 이어서 2 - 수소화붕소 나트륨에 의한 입체선택적 환원.
화학식 VI의 화합물은 고리화되어 화학식 VII, (S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸의 화합물을 생성할 수 있으며,
Figure 112019116819943-pct00014
이는 촉매적 가수소분해되어 화학식 III 화합물 (S)-펄린돌을 수득할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 (R)-펄린돌의 제조에 관한 것이다. 화학식 VI의 거울상이성질체 화합물에서, (R)-6-메틸-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민 VIII은
Figure 112019116819943-pct00015
화학식 IV 화합물과 (R)-(+)-α-메틸벤질아민의 축합으로부터 수득된다. 화학식 VIII의 화합물은 고리화되어 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있고
Figure 112019116819943-pct00016
이는 촉매적 가수소분해를 수행하여 화학식 II 화합물 (R)-펄린돌을 수득할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 VII, (S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸의 중간체 화합물을 생성하는 고리화 반응에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 VI의 화합물은 L이 적합한 용매 및 적합한 알칼리제의 존재하에 이탈기인 화학식 X의 화합물과 반응된다.
Figure 112019116819943-pct00017
본 발명의 일 구체예에서, 이탈기의 예는 설포닉 알코올, 예컨대 -OTs, -OMs, -OTf, 또는 할로겐, 예컨대 -Cl, Br, -I를 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 L은 -OTs이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 X의 화합물은 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 X의 화합물은 적합한 시약, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 설포닐 할라이드, 예컨대 설포닐 클로라이드, 설포닐 무수물 및 인 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 존재하에 에틸렌 글리콜로부터 계내에서 제조될 수 있다. 바람직하게는 시약은 티오닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐클로라이드, 메탄설포닉 무수물, p-톨루엔설포닉 무수물, 트리플루오로메탄설포닉 무수물, 포스포릴 클로라이드, 인 트리브로마이드 및 인 펜타클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 시약은 p-톨루엔설포닐 클로라이드이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 적합한 알칼리제는 탄산 세슘 또는 수소화 나트륨과 같은 알칼리 금속염의 탄산염 또는 수소화물, 또는 심지어 삼인산 칼륨과 같은 알칼리 금속의 인산염으로부터 선택되지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 보다 우수한 결과를 얻기 위해, 알칼리제는 수소화 나트륨이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 VII의 화합물의 제조에 적합한 용매는 극성 비양자성 시클릭 우레아 용매, 예컨대 DMI 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디논(DMPU)으로부터 선택된다. 바람직하게는, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 용매는 DMI이다.
본 발명의 일 구체예에서, 바람직하게는 고리화 반응 성분 알칼리제, 중간체 VI, 및 화합물 X 사이의 몰비는 1:1:1 내지 5:1:3이고, 더욱 바람직하게는, 보다 우수한 결과를 얻기 위해, 4:1:2이다(표 1 참조).
본 발명의 일 구체예에서, 고리화 반응은 50℃ 내지 120℃의 온도, 바람직하게는 60℃에서 일어난다.
본 발명의 일 구체예에서, 고리화 반응은 1 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 5시간, 보다 바람직하게는 2시간 동안 일어난다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 중간체 VII (S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸은 촉매적 가수소분해 또는 산성 페닐 에틸 절단될 수 있다. 산성화된 유기 용매 혼합물에서 촉매적 가수소분해는 화학식 III (S)-펄린돌의 화합물을 제공한다. 촉매적 가수소분해는 수소 압력 하에 또는 이동 가수소분해 조건하에 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 중간체 IX (R)-8-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸은 촉매적 가수소분해 또는 산성 페닐 에틸 절단될 수 있다. 산성화된 유기 용매 혼합물에서 촉매적 가수소분해는 화학식 II (R)-펄린돌의 화합물을 제공한다. 촉매적 가수소분해는 수소 압력 하에 또는 이동 가수소분해 조건하에 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 바람직하게는 산성 페닐 에틸 절단은 붕소 또는 알루미늄 트리할라이드와 같은 산성 절단제에 의해 수행된다. 더욱 바람직하게는, 산성 절단제는 삼염화붕소, 삼브롬화붕소 또는 염화알루미늄이다.
본 발명의 일 구체예에서, 바람직하게는 촉매적 가수소분해는 불균일 촉매를 사용하며 수소 압력 하에서 발생한다. 바람직하게는 불균일 촉매는 차콜(charcol)상의 팔라듐이다. 보다 바람직하게는 불균일 촉매는 대략 3.2몰%의 팔라듐 함량을 가질 것이다. 바람직하게는 촉매적 가수소분해를 위한 수소 압력은 500-2000 KPa(5-20 bar), 보다 바람직하게는 700 KPa(7 bar)이다. 바람직하게는 촉매적 가수소분해를 위한 온도는 20-70℃일 수 있다. 보다 바람직하게는 온도는 50℃이다. 바람직하게는 촉매적 가수소분해는 2 내지 8시간, 보다 바람직하게는 5시간 동안 지속된다. 적합한 촉매적 가수소분해 산성화된 용매 혼합물은 에틸아세테이트, DMF, MeOH, 에탄올, 이소프로판올(iPrOH) 및 DCM으로부터 선택된 유기 용매의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 용매 혼합물은 양성자성 용매와 DCM, 보다 바람직하게는 MeOH와 DCM의 혼합물로 구성된다.
본 발명의 일 구체예에서, 촉매적 가수소분해는 20-70℃에서, 바람직하게는 2-8시간 동안 및 500-2000 KPa(5-20 bar)의 수소 압력으로 수행된다.
본 발명의 일 구체예에서, 용매 혼합물의 산성화는 바람직하게는 HCl 기체의 흡수에 의해 발생한다.
본 발명의 일 구체예에서, 수득된 화학식 III 또는 화학식 II의 고순도 미정제 화합물은 어떠한 염기 중화도 필요로 하지 않으며, 물 및/또는 양성자성 용매로부터 즉시 재결정화 된다.
본 발명의 하나의 특정 구체예는 다음 단계들을 포함하는 방법이다:
DMI에 화학식 X의 화합물을 놓는 단계;
알칼리 금속 수소화물을 주의깊게 첨가하는 단계;
DMI 중의 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VIII의 화합물의 혼합물을 반응이 일어나기에 충분한 온도 및 시간 동안 전에 수득된 조합물에 첨가하는 단계;
이전 단계에서 냉수 냉각된 반응 혼합물에 MeOH를 첨가하는 단계;
현탁액을 0℃에서 교반하는 단계;
화학식 VII의 고체 화합물 또는 화학식 IX의 화합물을 여과하고 물-MeOH로 세척하는 단계;
DCM으로 모액을 추출하는 단계;
회수된 DMI 용매를 남기기 위해 DCM을 증발시키는 단계;
화학식 VII의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물을 촉매적 가수소분해시켜 화학식 III의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 염 형태를 수득하는 단계.
본 발명의 방법은 산업 용도에 적합하고 방법에 수반되는 용매(DMI)의 재활용 가능성과 같은 생태학적 이점을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II 및 III의 화합물이 형성될 수 있는 치료학적 활성의 비독성 산 염 형태를 포함한다.
자유 형태로 존재하는 화학식 II 및 III의 화합물의 산 부가 염 형태는 유리 염기를 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 시트르산 무수물, 만델산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 말산산, 메탄술폰산, 숙신산, 타르타르산, 글루타민산, p-톨루엔술폰산, 사이클람산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디설폰산 등과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 염 형태는 염기로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 II 및 III의 화합물 및 그의 염은 용매화물 형태일 수 있으며, 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등을 포함한다.
상기 언급된 모든 범위에서, 광학 활성 중심은 구성 'R'- 또는 'S'를 모두 가정할 수 있다.
화학식 I, II 및 III 화합물 및 모든 중간체는 그 구조에서 하나 또는 두 개의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 구성으로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기법은 Pure Appl. Chem. 45(1976) 11-30에 기술된 규칙에 대응하여 사용된다.
본 발명은 화학식 I, II 및 III의 화합물 및 중간체의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 IV의 화합물로부터 출발하는 화학식 III의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 제조는 일련의 개별 반응으로 수행될 수 있으며, 이에 따라 각각의 중간체가 단리되거나 텔레스코픽 합성(telescopic synthesis)으로서 수행될 수 있다.
본 명세서의 목적상, 거울상이성질체 순도가 97% 이상인 경우 거울상이성질체적으로 순수한 것으로 간주된다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 VII의 화합물인 (S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸을 다음과 같이 수행하였다.
본 발명의 일 구체예에서, 자석 교반기가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 에틸렌 글리콜 디토실레이트(73 g, 197 mmol) 및 DMI(240 mL)를 로딩하였다. 생성된 투명한 용액에, NaH(광유 중 60% 현탁액, 15.8 g, 394 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액에 DMI(60 mL) 중 VI ((S)-6-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민)(30 g, 98.5 mmol)의 용액을 60℃에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 냉수 냉각으로 MeOH를 천천히 첨가하였다. 백색 침전물이 나타났으며, 생성된 현탁액을 교반한 다음 여과하였다. 여과된 생성물을 물-MeOH로 세척하였다. 생성물을 진공 건조하여 24.9 g의 화학식 VII의 화합물(75.2 mmol, 수율: 76%)을 수득하였다. 순도 > 99.9 area%(HPLC).
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 III의 화합물인 (S)-펄린돌의 하이드로클로라이드 염의 제조는 다음과 같이 수행되었다.
본 발명의 일 구체예에서, 유리 아민 VII ((S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸)(8.32 g, 25 mmol)를 DCM(42 mL)에 용해시키고 MeOH(42 mL) 중 과량의 HCl을 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물은 MeOH(120 mL)에 용해시키고 MeOH(20 mL) 중 Pd/C(1.74 g, ~50% 물)의 분산액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 750 KPa(7.5 bar)의 수소 압력 하에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후 (HPLC) 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 생성된 용액의 pH를 확인하고(< 3), 증발시켜 화학식 III의 화합물의 미정제 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 미정제 물질에 iPrOH를 첨가하고 현탁액을 환류에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성물을 진공 건조시켜 화학식 III의 화합물 (S)-펄린돌의 하이드로클로라이드 염(5.11 g, 19.5 mmol, 수율: 77%)을 수득하였다. 순도 > 99.5%(HPLC). 거울상이성질체 순도 99.5%(Chiral HPLC). MS(ESI): m/z 227.2(M+H)+.
표 1 및 2에 개시된 데이터는 분리된 수율 또는 반응 전환을 포함한다. 반응 전환은 반응물을 생성물로 전환시키는 것을 반영하고, HPLC 분석에 의해 얻어질 수 있고 area %로 표시된다.
본 발명의 일 구체예에서, DMI의 조합, 특히 DMI의 사용 및 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 1:1:1의 몰비는 화합물 VI 또는 VIII의 화합물 VII 또는 IX 각각으로의 수율 및 반응 전환에서 예상치 못한 증가를 제공한다. 바람직하게는, 보다 나은 결과를 위해, DMI의 사용 및 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 1.2:1:1 - 4:1:2의 몰비가 화합물 VI 또는 VIII의 화합물 VII 또는 IX 각각으로의 수율 및 반응 전환에서 예상치 못한 증가를 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 보다 나은 결과를 얻기 위해, 표 1 및 2에 개시된 DMI의 조합 및 몰 비는 놀랍게도 화합물 VI 또는 VIII의 화합물 VII 또는 IX 각각으로의 훨씬 더 높은 수율 및 비교 반응 전환율을 제공한다.
용매로서 DMI를 사용한 비교 수율
알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비 화합물 VI 또는 VIII의 화합물 VII 또는 IX 각각으로의 수율(%) 화합물 VI 또는 VIII의 화합물 VII 또는 IX 각각으로의 반응 전환율(%)
1.2:1:1 31 54a
2.2:1:1.2 - 60a
3:1:1.2 - 67a
4:1:1.2 - 70a
4:1:1.5 - 75a
4:1:2 76 99.6a
a 반응물의 전환을 HPLC 분석에 의해 결정하였다[area %].
상이한 용매로의 1.2:1:1의 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비를 이용한 비교 수율
용매 화합물 VI 또는 VIII의
화합물 VII 또는 IX 각각으로의 수율(%)
DMSO 23.8
DMI 31
본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한, 기술된 특정 단계의 시퀀스는 단지 예시적인 것이며 본 명세서로부터 벗어나지 않고 변경될 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 기술된 단계는 순서가 없는 것을 의미하며, 가능한 경우, 단계는 임의의 편리하거나 바람직한 순서로 수행될 수 있다.
본 명세서는 설명된 구체예들로 제한되지 않아야 하며, 당업자는 이의 변형에 대한 많은 가능성을 예상할 것이다.
전술한 구체예는 결합 가능하다.
다음의 청구범위는 본 명세서의 특정 구체예를 추가로 설명한다.

Claims (16)

  1. 하기 단계를 포함하는 화학식 II 또는 III의 펄린돌 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 합성 방법:

    Figure 112019116819943-pct00018


    (1) 화학식 VI의 (S)-6-메틸-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민의 화합물 또는 이의 거울상이성질체 화학식 VIII의 (R)-6-메틸-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-1-아민의 화합물과 화학식 X의 화합물 사이의 고리화 단계;

    Figure 112019116819943-pct00019

    Figure 112019116819943-pct00020

    상기에서 L은 화학식 VII의 (S)-8-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸 또는 그 거울상이성질체인 화학식 IX의 (R)-8-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[3,2,1-jk]카바졸을 생성하기에 적합한 알칼리제의 존재하에서, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 중의 -OTs, -OMs, -OTf, -Cl 또는 -Br, -I로부터 선택된 이탈기이고,

    Figure 112019116819943-pct00021

    및

    (2) 화학식 VII 또는 IX의 화합물을 촉매적 가수소분해시켜 화학식 II 또는 III의 펄린돌 거울상이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비가 1:1:1 내지 5:1:3인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비가 1.2:1:1 내지 5:1:3인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비가 2.2:1:1.2 내지 4:1:2인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비가 3:1:1.2 내지 4:1:1.5인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비가 3:1:1.2 내지 4:1:1.2인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 적합한 알칼리제:중간체 VI 또는 VIII:화학식 X의 화합물의 몰비가 4:1:2인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 적합한 알칼리제가 수소화 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 L이 -OTs인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물이 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 아세테이트 염, 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 만델레이트 염, 시트레이트 염, 숙시네이트 염, 타르타르 염, 말로네이트 염, 말레에이트 염. 메탄설포네이트 염, 락테이트 염, 에탄설포네이트 염, 글루타메이트 염, 또는 포스페이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 하이드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 메탄설포네이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염이 락테이트 염, 에탄설포네이트 염, 만델레이트 염, 시트레이트 염 또는 숙시닉 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 고리화 단계는 50℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 촉매적 가수소분해가 20-70℃에서 2-8시간 동안 및 500-2000 KPa의 수소 압력으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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