UA123692C2 - Спосіб одержання піперазинового кільця для синтезу похідних піразинокарбазолу - Google Patents
Спосіб одержання піперазинового кільця для синтезу похідних піразинокарбазолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA123692C2 UA123692C2 UAA201910930A UAA201910930A UA123692C2 UA 123692 C2 UA123692 C2 UA 123692C2 UA A201910930 A UAA201910930 A UA A201910930A UA A201910930 A UAA201910930 A UA A201910930A UA 123692 C2 UA123692 C2 UA 123692C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- previous
- phenylethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- NSZFLMNSYSRWSJ-UHFFFAOYSA-N 11h-pyrazino[2,3-a]carbazole Chemical class C1=CC2=NC=CN=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 NSZFLMNSYSRWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229950002220 pirlindole Drugs 0.000 claims abstract description 34
- IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N LSM-1636 Chemical compound C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 alkali metal bicarbonate salt Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VBHFPIWVTVHWES-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetamide Chemical group C1=CC=C2NC(CC(=O)N)=CC2=C1 VBHFPIWVTVHWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical group ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical class CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000032325 CEBPE-associated autoinflammation-immunodeficiency-neutrophil dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IQXWDPHAMGTVOX-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-a]carbazol-2-one Chemical class N=1C(C=NC2=CC=C3C=4C=CC=CC=4N=C3C2=1)=O IQXWDPHAMGTVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000006349 photocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007100 recyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується поліпшеного способу синтезу піперазинового кільця, зокрема, для одержання гетероциклічних сполук, застосовних як проміжні сполуки у синтезі піразинокарбазолів, таких як антидепресант пірліндол. Описаний спосіб застосовується для одержання енантіомерів пірліндолу або їхньої фармацевтично прийнятної солі.
Description
Галузь техніки
Даний винахід стосується поліпшеного способу синтезу піперазинового кільця, зокрема, для одержання гетероциклічних сполук, застосовних як проміжні сполуки у синтезі піразинокарбазолів, таких як антидепресант пірліндол. Описаний спосіб застосовується для одержання енантіомерів пірліндолу або їхніх фармацевтично прийнятних солей.
Рівень техніки
Гідрохлорид пірліндолу являє собою сполуку, представлену формулою І: нс.
Щі Х неї
М МН
ХМ / |.
Це тривіальна назва гідрохлориду 8-метил-2,3,За, 4,5,6-гексагідро-1 Н-піразиноїЇ3,2,1- )ЮКкарбазолу, який являє собою активний фармацевтичний інгредієнт, представлений на ринку під назвою Ругалідо! М, Сполука є ефективною як антидепресивний засіб.
Щодо хімічної структури пірліндол належить до групи піразинокарбазолів. Він складається з одного стереогенного центру, який визначає існування двох енантіомерів: (К)-пірліндолу формули ІІ та (5)-пірліндолу формули ПП, ля увнннно пла и Фе ЧИ; 1 -- І у кій і 7» а М МА ий ем 7 - и , Р
Хоча дослідження для одержання даних щодо фармакологічних характеристик пірліндолу та щодо клінічного застосування здійснювали із застосуванням рацемату, останнім часом спостерігається підвищений інтерес до фармакологічного профілю кожного енантіомеру (М/О 2015/171005 АТ).
У документі УМО 2015/171003А1(Теспітеаде дгоир), поданого 9-го травня 2014 року, розкрито розділення рацемічного пірліндолу з одержанням оптично активного пірліндолу. Описаний синтез за методом розділення-рацемізація-рециклізація (ККК) включає дериватизацію шляхом одержання пар діастереомерів у вигляді солей з оптично активної органічної кислоти. Такі діастереомери можуть бути розділені за допомогою традиційних методик, таких як кристалізація. Хоча це дуже ефективна процедура для одержання у лабораторному масштабі або доклінічної партії (К)- або (5)-пірліндолу, вона є економічно недоцільною у промисловому масштабі, оскільки спосіб грунтується на використанні рацемату пірліндолу як вихідного матеріалу.
Способи одержання пірліндолу включають утворення піперазинового кільця. У рівні техніки
Зо розкриті різні способи утворення піперазинового кільця, але вони в основному характеризуються багатостадійним підходом та мають недоліки, які полягають у низьких показниках виходу, дорогих реактивах, або, як повідомляється, не є успішними (Коаегіск еї аї.
Уоштаї ої Медісіпа! Спетівігу 1966, 9, 181-185).
У випадку першого асиметричного синтезу енантіомерів пірліндолу, описаного Апагеема еї аІ. (Рпаптасешіса! Спетівігу 1992, 26, 365-369), розкритий одностадійний спосіб одержання піразинокарбазолпіперазинової кільцевої системи з аміну тетрагідрокарбазолу. Розкрито, що спосіб характеризується дуже низьким виходом (23,8 95), та у ньому передбачене застосування гідриду натрію (Ман) у присутності диметилсульфоксиду (ОМ5О) або диметилформаміду (ОМЕ), причому обидві умови описані як такі, що призводять до екзотермічного розкладу, який може зумовлювати спалахування під час реакції або некерований нагрів під час реакції.
У суміші гідриду натрію з 0ОМ5О утворюється димсил-аніон. Цей аніон дуже часто застосовують у лабораторних масштабах, але, оскільки він нестабільний, його застосування у великому масштабі слід здійснювати з дотриманням особливих запобіжних заходів. Розклад димсил-аніона є екзотермічним. Повідомляється, що розклад димсил-аніона починається навіть за 20 "С, а за температури вище 40 "С він розкладається зі значною швидкістю (І упез55 еїаІ. О5 з288860).
Суміш ОМЕ та гідриду натрію описана у Зах 5 І ем/із'є Оапдегои5 Ргорепіє5 ої Іпдивійаї
МаїгїегіаІі5 як така, що призводить до бурхливої реакції зі спалахуванням за температури вище "С. У ВискКеу єї аї., (Спетіса! 5 Епдіпеегіпд Мему5, 1982, 60(28), 5) описаний некерований 50 нагрів реактора дослідної установки, який містить гідрид натрію та ОМЕ, за температури від 50 "С. Випробування із застосуванням калориметрії за різної швидкості нагріву (АКС) показали екзотермічну активність до 26 "С. Подібну поведінку також спостерігали з ОМА. У Ое Умаї! еї аї. (Спет. Епд. Мемує, 1982, 60(37), 5) описаний подібний випадок, де некерований нагрів починається за 40 "С, а температура підіймалася до 100 "С за менше ніж 10 хвилин з випарюванням більшої частини ОМЕ.
Альтернативний спосіб одержання піперазинової кільцевої системи з похідної піразинокарбазолу може включати утворення лактамного кільця за допомогою підходу, який передбачає три стадії: здійснення реакції М-ацилювання; здійснення внутрішньомолекулярної циклізації за участю індолацетамідної групи з одержанням лактамного кільця; відновлення лактаму.
Внутрішньомолекулярна циклізація за участю індолхлорацетамідної групи з одержанням лактамного кільця була описана ВоКапом евї а!. (Рпаптасешіса! Спетівгу Уошитаї 1988, 23, 12, 1311-1315), зокрема, у неенантіоселективному синтезі похідних піразинокарбазолону. ВоКапом еїаї. не описували відновлення лактаму з одержанням піперазинового кільця.
Внутрішньомолекулярна циклізація за участю індолхлорацетамідної групи з одержанням лактамного кільця також була описана як Вибігаїа єї аІ. Шошитаї ої Огдапіс Спетівігу 1989, 54, 23, 5591-5597), так і Веппаваг, єї аї. (доштаї ої Огдапіс Спетівігу 1996, 61, 4, 1239-1251) як неочікуваний результат реакції фотоциклізації. Рівень перетворення лактаму був низьким (вихід «11 Об).
Відновлення за допомогою лактаму піразинону у піперазинові кільцеві системи розкрито як
Ацбргу єї аї. (Віогдапіс Медісіпа! Спетівігу 2007, 17, 2598-2602), так і Зайо еї аї. (Темганєдтоп 1995, 51, 30, 8213-8230) у повному синтезі алкалоїдних природних сполук.
Існує потреба у поліпшених способах одержання похідних з піперазиновим кільцем, зокрема, енантіоселективних способах одержання проміжних сполук піразинокарбазолових попередників сполук, які являють собою енантіомери пірліндолу формули ЇЇ та І.
Такі факти розкриті з метою ілюстрації технічної задачі, яку розглядають у даному винаході.
Загальний опис
Розкритий у даному документі спосіб забезпечує поліпшений спосіб одержання
Зо піперазинового кільця, зокрема, одержання піразинокарбазолів, таких як енантіомери ЇЇ та ПІ пірліндолу або їхні фармацевтично прийнятні солі.
Даний винахід стосується перетворення сполуки формули Мі, ((5)-6-метил-М-((5)-1- фенілетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-карбазол-1-амін), на сполуку формули ІМ, (5)-8-метил-3-((5)-1- фенілетил)-За, 4,5,6-тетрагідро-1Н-піразиноїЇ3,2,1-іК)карбазол-2(ЗН)-он), яка може бути одержана за допомогою підходу, що передбачає дві стадії та одну реакційну ємність, який включає здійснення М-ацилювання та внутрішньомолекулярної циклізації за участю індолацетамідної групи. Реакцію М-ацилювання проводять за двофазних лужних умов; сполуку формули МІ, яка не прореагувала, вилучають за допомогою фільтрації у вигляді гідрохлоридної солі та повторно застосовують на стадії здійснення М-ацетилювання. Внутрішньомолекулярна циклізація за участю індолацетамідної групи також здійснюється у двофазній лужній системі в умовах міжфазного каталізатора. Кількість міжфазного каталізатора, який застосовується, була дуже зниженою, зокрема, менше 0,1 еквіваленту відносно сполуки формули Х, більш точно 0,01 еквіваленту.
Даний винахід стосується способу синтезу енантіомерів пірліндолу формули ІЇ або І, п ТУ
Нас тку У / НВО и щі / зе чі -ї і | Ї ме
НМ 00 Ме ам МН х- у хм ' з або їхньої фармацевтично прийнятної солі, який включає наступні стадії: здійснення реакції сполуки формули Мі, (5)-6-метил-М-((5)-1-фенілетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-карбазол-1-аміну, або сполуки формули МІ, (К)-б-метил-М-(А)-1-фенілетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-карбазол-1 -аміну,
нас не й ук х ій ЩІ ї Щ Сто
А р с т а
М 5 / МО ох
Н нк-- Н м ак У
М-й м Ху М і адцилювальної сполуки формули ХІЇ, (6) ре
І. ХІ,, де 5 Ї1 являє собою групу, що відходить, вибрану з -Вг, -СІ, -ОТ5, -ОМ5, ОН, -ОН:, -ОСОНВ: або імідазолу;
Ві являє собою водень, Сі-Свалкільний ланцюг або арил, у першому апротонному розчиннику у присутності підлуговувального засобу з одержанням сполуки формули Х, 2- заміщеного /-М-(5)-6-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-карбазол-1-іл)-М-((5)-1-фенілетил)ацетаміду, або сполуки формули Хі, 2-заміщеного М-(В)-6-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-карбазол-1-іл)-М- (8)-1-фенілетил)ацетаміду, нс на. - Як З пит 5-5 У ке Х - хв
М т С
Н м-И М М- щу рі я о х 2 ой і хі х Х Н и М здійснення внутрішньомолекулярної циклізації за участю індолацетамідної групи сполуки формули Х або сполуки формули ХІ, де Ї» являє собою групу, що відходить, вибрану з -Вг, -СІ, -І. -ОТ5, -ОМ5, -ОН, -ОВІ;, у другому апротонному розчиннику у присутності підлуговувального засобу та міжфазного каталізатора з одержанням сполуки формули ІМ, (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-За, 4,5,6- тетрагідро-1 Н-піразиноїЇ3,2,1-ЇКІкарбазол-2(ЗН)-ону, або сполуки формули ХІМ, (К)-8-метил-3- (8)-1-фенілетил)-За, 4,5,6-тетрагідро-1Н-піразиної3,2,1-іК)карбазол-2(ЗН)-ону,
Но НЄ де «КУ спро щі Х чел к -6 Х КУ
М т От ту г
ИЙ іч щМ-- їй 5
С м СУ хм
Ши , Ше ; відновлення лактамного кільця сполуки формули ІМ або сполуки формули ХІМ з одержанням сполуки формули М або сполуки формули ІХ відповідно у третьому апротонному розчиннику у присутності відновника,
НАС Не
ГУ шк ГУ у у ш- 6 будки и о х ї х У ІЧ Й Є
СИ -й що 7 і; ми М ши ЇХ
Шан з й та здійснення каталітичного гідрогенолізу або відщеплення фенільної групи під дією кислоти з одержанням енантіомерів пірліндолу формули ЇЇ або Ії або їхніх фармацевтично прийнятних солей.
В одному варіанті здійснення підлуговувальний засіб може бути вибраний з третинного органічного аміну, наприклад, піридину або триметиламіну; карбонатної солі лужного металу, наприклад, карбонату калію або карбонату натрію; гідрокарбонатної солі лужного металу, наприклад, гідрокарбонату натрію або гідрокарбонату калію; або солі лужного металу, наприклад, гідроксиду натрію або гідроксиду калію.
В одному варіанті здійснення підлуговувальний засіб являє собою гідроксид натрію, зокрема, підлуговувальний засіб являє собою 50 95 (вага/об.) водний розчин гідроксиду натрію.
В одному варіанті здійснення перший апротонний розчинник та другий апротонний розчинник можуть бути незалежно вибрані з хлороформу, дихлорметану, диметоксиетану, діетилового етеру або толуолу, переважно перший апротонний розчинник може являти собою толуол; другий апротонний розчинник також може являти собою толуол.
В одному варіанті здійснення третій апротонний розчинник може бути вибраний з дихлорметану, тетрагідрофурану, діетилового етеру або толуолу, переважно він може являти собою тетрагідрофуран.
В одному варіанті здійснення Ії може являти собою -СІ.
В одному варіанті здійснення І 2 може являти собою -СІ.
В одному варіанті здійснення К: може являти собою С:і-Свалкільний ланцюг.
В одному варіанті здійснення молярне співвідношення підлуговувальний засіб:сполука формули МІ або МІП:сполука формули ХІЇ може становити від 1:1:1 до 15:1:4, переважно 10:1:3.
Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення підлуговувальний засіб'сполука формули Х або Хі:міжфазний каталізатор може становити від 1:1:0,005 до 15:1:0,1, переважно 10:1:0,01.
В одному варіанті здійснення молярне співвідношення відновник:сполука формули ІМ або сполука формули ХІМ може становити від 1:1 до 471, переважно 3,3:1.
В одному варіанті здійснення відновник може бути вибраний з алюмогідриду літію (ГіАІН»), гідриду дізобутилалюмінію (біра!-Н), гідриду алюмінію (АІНз), біс(2-метоксиетокси)алюмогідриду
Зо натрію або комплексу боран-тетрагідрофуран (ТНЕ), переважно біс(2- метоксиетокси)алюмогідриду натрію.
В одному варіанті здійснення міжфазний каталізатор може бути вибраний з галогеновмісних солей четвертинного амонію, таких як бромід тетрабутиламонію, бромід тетраєтиламонію, бромід бензилтрибутиламонію, гідросульфат тетрабутиламонію та хлорид бензилтрибутиламонію.
В одному варіанті здійснення ацилювальна сполука ХІЇ являє собою хлорацетилхлорид.
В одному варіанті здійснення міжфазний каталізатор являє собою бромід тетрабутиламонію.
В одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль енантіомеру ІШ або ЇЇ пірліндолу може являти собою ацетатну сіль, гідрохлоридну сіль, гідробромідну сіль, манделатну сіль, цитратну сіль, сукцинатну сіль, тартратну сіль, малонатну сіль, малеатну сіль, метансульфонатну сіль, лактатну сіль, етансульфонатну сіль, глутаматну сіль, фосфатну сіль.
В одному варіанті здійснення каталітичний гідрогеноліз можна здійснювати за 20-70 с, переважно 50 "С.
В одному варіанті здійснення каталітичний гідрогеноліз можна здійснювати протягом 2-8 годин, переважно 5 годин.
В одному варіанті здійснення каталітичний гідрогеноліз можна здійснювати за тиску водню 500 кПа - 2000 кПа (5-20 бар), більш переважно 700 кПа (7 бар).
В одному варіанті здійснення каталітичний гідрогеноліз здійснюють за 20-70 "С, переважно протягом 2-8 годин та за тиску водню 500 кПа - 2000 кПа (5-20 бар).
В одному варіанті здійснення каталітичний гідрогеноліз можна проводити із застосуванням підкисленої суміші розчинників, вибраних з етилацетату, диметилформаміду, метанолу, етанолу, ізопропанолу та дихлорметану, переважно підкислена суміш розчинників являє собою суміш протонного розчинника з дихлорметаном, більш переважно метанолу з дихлорметаном.
В одному варіанті здійснення сполуку, яка являє собою похідну піразинокарбазолу формули
М, одержували шляхом селективного відновлення лактамного кільця сполуки формули ІМ з одержанням піперазинового кільця.
В одному варіанті здійснення каталітичний гідрогеноліз сполуки формули У, одержаної за допомогою цього способу, забезпечує високу чистоту неочищеної сполуки формули ПІ, ((5)- пірліндолу), яка потребує простих стадій очищення, оскільки підлуговання не є необхідним. 60 Докладний опис
У даному винаході представлений спосіб синтезу піперазинових кілець, зокрема, для одержання гетероциклічних сполук, застосовних як проміжні сполуки у синтезі піразинокарбазолів. Такі проміжні сполуки є придатними для застосування у асиметричному синтезі енантіомерів пірліндолу, які легко перетворюються у відповідні солі кислот.
Даний винахід стосується реакцій М-ацилювання та внутрішньомолекулярної циклізації з одержанням похідної піразинокарбазолону формули ІМ (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-За, 4,5,6-тетрагідро-1 Н-піразиноїЇ3,2,1-іК)карбазол-2(ЗН)-ону:
Не
Сб
М т о 6)
ІМ.
Інший аспект стосується селективного відновлення сполуки формули ІМ з одержанням сполуки, яка являє собою похідну піперазину формули М, (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-2,3,За, 4,5,6-гексагідро-1 Н-піразиної3,2,1-|ІК|Ікарбазолу,
Нзе
Сб
М т що
У, яку можна піддавати каталітичному гідрогенолізу з одержанням сполуки (5)-пірліндолу формули ПІ.
В одному варіанті здійснення сполука формули МІ, (5)-6-метил-М-((5)-1-фенілетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-карбазол-1 -амін,
НзСе
Сб
М -
Нн 7
МІ, являє собою проміжну сполуку у синтезі піразинокарбазолу М та може бути одержана за допомогою двох стадій: 1 - здійснення конденсації сполуки формули МІЇ, б-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-1- ону, но
Со
М
НН ом, з хіральним допоміжним засобом, (5)-(-)--метилбензиламіном, з подальшим 2 - здійснення стереоселективного відновлення за допомогою борогідриду натрію.
В одному варіанті здійснення спосіб за даним винаходом являє собою одержання (В)- пірліндолу формули Ії, де енантіомер сполуки формули МІ, (Н)-6-метил-М-((Н)-1-фенілетил)- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-карбазол-1-амін (формула МІП),
Нзе бу
М КУ
Нн й
М, одержують за допомогою конденсації сполуки формули МІ! з (К)-(--)--метилбензиламіном.
В одному варіанті здійснення сполука формули МІ може бути ацильована, циклізована та відновлена з одержанням сполуки формули ІХ, (К)-8-метил-3-((Н)-1-фенілетил)-2,3,За, 4,5,6- гексагідро-1Н-піразиної3,2,1-іК)карбазолу,
Нзе бу
М Кк
ЩЕ
ІХ, яку можна піддавати каталітичному гідрогенолізу з одержанням сполуки формули ЇЇ, (К)- пірліндолу.
Інший аспект даного винаходу стосується реакції М-адцилювання сполуки формули МІ з одержанням сполуки формули Х, 2-заміщеного М-((5)-6-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-карбазол-1- іл)-М-((5)-1-фенілетил)ацетаміду,
Нзе
Со
М т 6
І. о
Х.
Інший аспект даного винаходу стосується реакції М-адилювання сполуки формули МІ з одержанням сполуки формули ХІ, 2-заміщеного М-((В)-б-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол- 1-іл)-М-((8)-1-фенілетил)ацетаміду,
Нзе
Сх
М Ку
У у
Ще
ХІ.
В одному варіанті здійснення сполуку формули МІ або сполуку формули МІ! вводять у реакцію зі сполукою формули ХІЇ, де І: та Ї2» являють собою групи, що відходять, у придатному розчиннику та у присутності придатного підлуговувального засобу. 6)
І Ж
1 ХІ!
Приклади груп, що відходять, включають без обмеження галогени, такі як -Вг, -СІ, або групи похідних сульфоспиртів, такі як -ОТ5 та -ОМ5, або гідроксильні групи -ОН, або алкоксигрупи, такі як -ОН;:, або ангідриди карбонових кислот, такі як -ОСОН;, або імідазол. Переважно І. являє собою -СІ. Ві являє собою водень, С:і-Свалкіл або арил.
Сполука формули ХІЇ також може бути представлена кетеном формули ХІІ:
І 2 дл ів) ХП.
Кетенна сполука формули ХІЇ може бути одержана комерційним шляхом, або вона може бути одержана іп 5йи зі сполуки формули ХІЇ. У рівні техніки розкриті процедури одержання кетену з ацилювального засобу ХІ! (наприклад, Вгаду еї аїІ. дУоштаї ої Огдапіс Спетівігу 1981, мої. 46, 20 р. 4047 - 4050).
В одному варіанті здійснення придатний розчинник для перетворення сполуки формули МІ на сполуку формули Х згідно з даним винаходом вибраний без обмеження з апротонних розчинників, таких як хлороформ, дихлорметан (ОСМ), диметоксиетан (ОМЕ), діетиловий етер або толуол.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів вищевказаний придатний розчинник переважно являє собою толуол.
В одному варіанті здійснення придатний підлуговувальний засіб згідно з даним винаходом вибраний без обмеження з третинних органічних амінів, таких як піридин або триетиламін, або карбонатної або гідрокарбонатної солі лужного металу, такої як карбонат калію, або карбонат натрію, або гідрокарбонат натрію, або гідрокарбонат калію, або солі лужного металу, такої як гідроксид натрію (Ммаон) та гідроксид калію (КОН).
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів підлуговувальний засіб переважно являє собою гідроксид натрію, ще більш переважно підлуговувальний засіб являє собою 50 95 (вага/об.) водний розчин гідроксиду натрію.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів молярне співвідношення компонентів реакції адилювання, які являють собою підлуговувальний засіб, сполуку формули МІ та сполуку формули ХІЇ, переважно становить від 1:1:1 до 15:1:4, більш переважно воно становить 10:1:3.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів молярне співвідношення компонентів реакції адмилювання, які являють собою підлуговувальний засіб, сполуку формули МІ та сполуку формули ХІЇ, переважно становить від 1:1:1 до 15:1:4, більш переважно воно становить 10:1:3.
В одному варіанті здійснення реакцію проводять за температури від -107С до 20 7сС, переважно за 0-5 "С, протягом періоду від 30 хвилин до 10 годин, більш переважно протягом 4
Зо годин.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ХіЇ переважно являють собою ацилгалогенід.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується внутрішньомолекулярної циклізації за участю індолацетамідної групи сполуки формули Х з одержанням сполуки формули ІМ, де 12
З5 являє собою групу, що відходить, у придатному розчиннику та у присутності придатного підлуговувального засобу та міжфазного каталізатора.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується внутрішньомолекулярної циклізації за участю індолацетамідної групи сполуки формули ХІ з одержанням сполуки формули ХІМ, (К)-8- метил-3-(В)-1-фенілетил)-За, 4,5,6-тетрагідро-1 Н-піразиної3,2,1-іКкарбазол-2(ЗН)-ону,
НзЗо.
М Х
- й (
ХІМ, де Ї2 являє собою групу, що відходить, у придатному розчиннику та у присутності придатного підлуговувального засобу та міжфазного каталізатора.
Приклади груп, що відходять, включають без обмеження галогени, такі як -Вг, -СІ, -І, або групи похідних сульфоспиртів, такі як -ОТ5 та -ОМ5, або алкоксигрупи, такі як -ОВ:. Переважно
Ї» являє собою -С1. Ві являє собою водень, С:і-Свалкіл або арил.
В одному варіанті здійснення сполука формули Хі переважно являє собою хлорацетилхлорид.
В одному варіанті здійснення придатний підлуговувальний засіб згідно з даним винаходом вибраний без обмеження з третинних органічних амінів, таких як піридин або триметиламін, або карбонатної або гідрокарбонатної солі лужного металу, такої як карбонат калію, або карбонат натрію, або гідрокарбонат натрію, або гідрокарбонат калію, або солі лужного металу, такої як гідроксид натрію та гідроксид калію.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів підлуговувальний засіб переважно являє собою гідроксид натрію, ще більш переважно підлуговувальний засіб являє собою 50 95 (вага/об.) водний розчин гідроксиду натрію.
В одному варіанті здійснення придатний розчинник згідно з даним винаходом вибраний без обмеження з апротонних розчинників, таких як хлороформ, дихлорметан, диметоксиетан, діетиловий етер або толуол. Переважно розчинник являє собою толуол.
В одному варіанті здійснення придатний міжфазний каталізатор згідно з даним винаходом вибраний без обмеження з групи, яка містить солі четвертинного амонію, такі як бромід тетрабутиламонію, бромід тетраєтиламонію, бромід бензилтрибутиламонію, гідросульфат тетрабутиламонію та хлорид бензилтрибутиламонію.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів міжфазний каталізатор переважно являє собою бромід тетрабутиламонію.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів молярне співвідношення компонентів реакції циклізації, які являють собою підлуговувальний засіб, сполуку формули Х та міжфазний каталізатор, переважно становить від 1:1:0,005 до 15:1:0,1.
Більш переважно воно становить 10:1:0,01.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів молярне співвідношення компонентів реакції циклізації, які являють собою підлуговувальний засіб, сполуку формули ХІ та міжфазний каталізатор, переважно становить від 1:1:0,005 до 15:1:041.
Більш переважно воно становить 10:1:0,01.
В одному варіанті здійснення реакцію циклізації проводять за температури від 20 С до 100 "С, переважно за 65 "С, протягом періоду від 30 хвилин до 2 годин, більш переважно протягом 1 години.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується реакції селективного відновлення лактаму сполуки формули ІМ з одержанням сполуки формули М у придатному розчиннику, зокрема, в апротонному розчиннику, та з придатним відновником.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується реакції селективного відновлення
Зо лактаму сполуки формули ХІМ з одержанням сполуки формули ІХ у придатному розчиннику, зокрема, в апротонному розчиннику, та з придатним відновником.
Згідно з даним винаходом придатний відновник включає без обмеження літійорганічні реагенти, такі як алюмогідрид літію (ГіАІН»), гідрид діїіззобутилалюмінію (бівра!-Н), гідрид алюмінію (АІНз) або біс(2-метоксиетокси)алюмогідрид натрію, а також борорганічний реагент або комплекс, такий як комплекс боран-ТНЕ.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів відновник переважно являє собою біс(2-метоксиетокси)алюмогідрид натрію.
В одному варіанті здійснення придатний розчинник для одержання сполуки формули М або сполуки формули ІХ згідно з даним винаходом включає без обмеження апротонний розчинник, такий як дихлорметан, тетрагідрофуран, діетиловий етер та толуол.
В одному варіанті здійснення, а також для одержання навіть кращих результатів апротонний розчинник переважно являє собою тетрагідрофуран.
В одному варіанті здійснення молярне співвідношення компонентів для відновлення лактаму відновник:сполука формули ІМ переважно становить від 1:1 до 4:11, більш переважно воно становить 3,3:1.
В одному варіанті здійснення молярне співвідношення компонентів для відновлення лактаму відновник:сполука формули ХІМ переважно становить від 1:1 до 4:1, більш переважно воно становить 3,3:1.
В одному варіанті здійснення відновлення лактаму проводять за температури від кімнатної температури до 100 "С, переважно за 50 "С, протягом періоду від 30 хвилин до 5 год., переважно протягом періоду від 30 хвилин до З год., більш переважно протягом 1 год.
В одному варіанті здійснення проміжна сполука М, одержана за допомогою способу згідно з даним винаходом, може бути піддана каталітичному гідрогенолізу або відщепленню фенілетилгрупи під дією кислоти. Каталітичний гідрогеноліз у підкисленій суміші органічних розчинників забезпечує одержання сполуки формули Ш, (5)-пірліндолу. Каталітичний гідрогеноліз відбувається під тиском водню або в умовах гідрогенолізу з переносом водню.
В одному варіанті здійснення проміжна сполука ІХ, одержана за допомогою способу згідно з даним винаходом, може бути піддана каталітичному гідрогенолізу або відщепленню фенілетилгрупи під дією кислоти. Каталітичний гідрогеноліз у підкисленій суміші органічних розчинників забезпечує одержання сполуки формули Ш, (К)-пірліндолу. Каталітичний гідрогеноліз відбувається під тиском водню або в умовах гідрогенолізу з переносом водню.
В одному варіанті здійснення відщеплення фенілетильної групи під дією кислоти переважно проводять за допомогою засобу для відщеплення під дією кислоти, такого як тригалогенід бору або алюмінію. Більш переважно засіб для відщеплення під дією кислоти являє собою трихлорид бору, трибромід бору або хлорид алюмінію.
В одному варіанті здійснення під час каталітичного гідрогенолізу переважно застосовують гетерогенний каталізатор та проводять його під тиском водню. Переважно гетерогенний каталізатор являє собою паладій на вугіллі. Більш переважно гетерогенний каталізатор буде характеризуватись вмістом паладію, що становить приблизно 3,2 мол. 95.
В одному варіанті здійснення тиск водню для каталітичного гідрогенолізу переважно становить 500 кПа - 2000 кПа (5-20 бар), більш переважно він становить 700 кПа (7 бар).
В одному варіанті здійснення температура для каталітичного гідрогенолізу переважно може становити 20-70 "С. Більш переважно температура становить 50 "С.
В одному варіанті здійснення каталітичний гідрогеноліз переважно триває протягом періоду від 2 до 8 годин, більш переважно 5 годин.
В одному варіанті здійснення придатна підкислена суміш розчинників для каталітичного гідрогенолізу може являти собою суміш органічних розчинників, вибраних з етилацетату, диметилформаміду, метанолу, етанолу, ізопропанолу та дихлорметану, переважно суміш розчинників складається з суміші протонного розчинника з дихлорметаном, більш переважно метанолу з дихлорметаном.
В одному варіанті здійснення підкислення суміші розчинників переважно проводять шляхом поглинання газоподібного НОСІ.
В одному варіанті здійснення одержана неочищена сполука формули І або формули ІЇ високої чистоти не потребує будь-якої нейтралізації за допомогою основи, та її швидко перекристалізовують з води та/або протонного розчинника.
Один конкретний варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб, який включає наступні стадії: поміщення сполуки формули МІ або МІЇ у толуол; додавання 50 95 (вага/об.) водного Маон за 0-5 С; додавання суміші хлорацетилхлориду у толуолі в одержану раніше комбінацію за температури та протягом періоду часу, достатніх для забезпечення перебігу реакції, зокрема, за 0-5 7С протягом 4 годин; додавання води в охолоджену за допомогою льодяної води реакційну суміш з попередньої стадії; розділення фаз та екстрагування водної фази за допомогою толуолу; обробка органічної фази розчином органічних або неорганічних кислот та фільтрування одержаної суспензії, зокрема, за допомогою 2 М водної НС; виділення та повторне застосування відфільтрованої твердої речовини, ідентифікованої як сіль сполуки формули МІ або сіль сполуки формули МІ, на стадії здійснення хлорацетилювання; розділення фаз вихідного розчину та екстрагування водної фази за допомогою толуолу; висушування органічної фази, фільтрування та концентрування за зниженого тиску з одержанням суміші неочищеної сполуки формули Х або Хі у толуолі; додавання міжфазного каталізатора та 50 95 (вага/об.) водного гідроксиду натрію до суміші неочищеного продукту (зокрема, у толуолі), одержаної на попередній стадії, за температури та протягом періоду часу, достатніх для забезпечення перебігу реакції, зокрема, за 65 "С протягом 1 години; додавання води до суміші за 0 "С та розділення фаз; здійснення промивання органічного шару за допомогою водної НСІ та води; висушування органічного шару, фільтрування та випарювання з одержанням сполуки формули ІМ або ХІМ; поміщення сполуки формули ІМ або сполуки формули ХІМ у ТНЕ; додавання суміші біс(2-метоксиетокси)алюмогідриду натрію у ТНЕ у суміш ТНЕ, одержану раніше за температури та протягом періоду часу, достатніх для забезпечення перебігу реакції (може знадобитися додаткова кількість суміші біс(2-метоксиетокси)далюмогідриду натрію у толуолі); додавання 5 95 (вага/06.) водного Маон, води та ОСМ; розділення фаз та екстрагування водної фази за допомогою ОСМ;
висушування органічної фази, фільтрування та випарювання розчинника з одержанням неочищеного продукту формули У або ІХ; поміщення неочищеного продукту, одержаного на попередній стадії, у ОСМ та додавання метанолу (МеонН) з одержанням сполуки формули М або ІХ.
Спосіб за даним винаходом придатний для промислового застосування та надає переваги, такі як застосування суміші хлорангідриду, зокрема, ацетилхлориду, у двофазній системі, яка складається з суміші толуолу та 5095 (вага/0б.) водного розчину гідроксиду натрію, як альтернатива нестабільної суміші триметиламіну та хлорангідриду; а також завантаження застосовного міжфазного каталізатора є дуже зниженим, зокрема, менше 0,1 еквіваленту відносно сполуки формули Х.
Спосіб за даним винаходом також описує селективне відновлення лактамного кільця з одержанням піперазину.
В одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятні солі згідно 3 даним винаходом включають терапевтично активну нетоксичну форму солі кислоти, яку здатні утворювати сполуки формули ЇЇ та ПП.
Форма солі приєднання кислоти сполуки формули ЇЇ та І, яка існує у своїй вільній формі у вигляді основи, може бути одержана шляхом обробки вільної основи придатною кислотою, такою як неорганічна кислота, наприклад, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна, азотна кислота тощо; або органічна кислота, така як, наприклад, оцтова, лимонна, лимонна безводна, мигдалева, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, малеїнова, малонова, фумарова, яблучна, метансульфонова, бурштинова, винна, п-толуолсульфонова, цикламова, етансульфонова, глутамінова, 1,2-етандисульфонова кислота тощо.
В одному варіанті здійснення форму солі можна перетворити на вільну форму шляхом обробки за допомогою основи.
В одному варіанті здійснення сполуки формули ЇЇ та ІП та їхні солі можуть бути у формі сольвату, який є включеним в обсяг даного винаходу. Такі сольвати включають, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо.
В одному варіанті здійснення у всіх вищевказаних об'єктах оптично активний центр може передбачати обидві конфігурації "К" або "5".
Зо В одному варіанті здійснення сполуки формули І, ІЇ та І та деякі проміжні сполуки мають один або два стереогенних центри у своїй структурі. Цей стереогенний центр може бути присутній у К- або 5-конфігурації, вказані позначення К та 5 застосовують згідно з правилами, описаними у Риге Арріїєд Спетівігу 1976, 45, 11-30.
Даний винахід стосується всіх стереоїзомерних форм, таких як енантіомерні та діастереомерні форми сполук формули І, ІІ та ЇЇ або проміжних сполук.
Одержання сполуки формули ПІ, виходячи зі сполуки формули МІЇ, можна здійснювати за допомогою серій окремих реакцій, за допомогою яких виділяють кожну проміжну сполуку, або можна здійснювати як телескопічний синтез.
Застосовно до даного винаходу енантіомерно чистим вважають, якщо енантіомерна чистота дорівнює 97 95 або більше.
Згідно з даним винаходом енантіомер ЇЇ та І пірліндолу, одержані за допомогою способу за даним винаходом, можуть бути одержані у вигляді фармацевтичних композицій, які, зокрема, є застосовними для лікування порушень ЦНС, зокрема, депресії. Такі композиції містять (К)- пірліндол ЇЇ або (5)-пірліндол ІЇЇ з фармацевтичними носіями та/або допоміжними речовинами, відомими фахівцю у даній галузі.
Приклад 1. Одержання (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-За, 4,5,6-тетрагідро-1 Н- піразиноїЇ3,2,1-ікК|Ікарбазол-2(ЗН)-ону. Формула ІМ:
НзС,
Со
М т
Є
ІМ.
В одному варіанті здійснення одержання (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-За, 4,5,6- тетрагідро-1Н-піразиної3,2,1-ЇКІкарбазол-2(ЗН)-ону (формула ІМ) проводили наступним чином.
До розчину МІ (5)-6-метил-М-((5)-1-фенілетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-1-аміну (30 г, 98,5 ммоль) у толуолі (300 мл) додавали краплями 50 95 (вага/об.) водний Маон (79 г) за 0-57С,
потім додавали краплями розчин хлорацетилхлориду (12 мл, 148 ммоль, 1,5 еквів.) у толуолі (15 мл) за 0-57С. Суміш перемішували за 0-57С протягом приблизно 2,5 год. та додавали краплями додаткову кількість хлорацетилхлориду (12 мл, 148 ммоль, 1,5 еквів.) у толуолі (15 мл) за 0-5 "С. Суміш перемішували за 0-5 "С протягом приблизно 1,5 год. До реакційної суміші додавали воду за підтримання температури нижче 5 "С. Фази розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою толуолу. Органічну фазу обробляли за допомогою 2 М водної НСІ.
Одержану суспензію фільтрували. Відфільтровану тверду речовину ідентифікували як НеСІ-сіль
МІ, яку можна вивільнити та повернути на стадію хлорацетилювання. Фази вихідного розчину розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою толуолу. Органічну фазу висушували над
Ма?5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску до приблизно 350 мл у вигляді розчину у толуолі. Толуольний розчин неочищеного продукту сполуки формули Х вводили у реакцію на наступній стадії.
В одному варіанті здійснення у тій же реакційній посудині до толуольного розчину неочищеної проміжної сполуки, одержаної на попередній стадії, додавали ТВАВ (0,394 г, 1,22 ммоль, 1 вага/вага 95 для теоретичного виходу на попередній стадії) та 50 95 (вага/об.) водний маон (8,1 г, 10 еквів.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. за 65 "С до завершення реакції. До суміші додавали воду за 0 "С та фази розділяли, органічну фазу промивали за допомогою водної НСІ та води, потім висушували над Ма»5О»х, фільтрували та випарювали з одержанням 32,87 г сполуки ІМ, (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-За, 4,5,6-тетрагідро-1 Н- піразиноїЇ3,2,1-ік|Ікарбазол-2(ЗН)-ону (вихід: 97 95 для двох стадій), у вигляді коричневої твердої речовини. Неочищений продукт вводили у реакцію на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 2. Одержання /(5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-2,3,3а, 4,5,6-гексагідро-1 Н- піразиної3,2,1-ік|карбазолу.Формула У:
НзС в,
М т ще
М.
В одному варіанті здійснення одержання (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-2,3,За, 4,5,6- гексагідро-1 Н-піразиноїЇ3,2,1-ЇКІкарбазолу (формула М) проводили наступним чином. До перемішуваного розчину 32,87 г ІМ, (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-За, 4,5,6-тетрагідро-1 Н- піразиноїЇ3,2,1-ік|Ікарбазол-2(ЗН)-ону (95,4 ммоль), у сухому ТНЕ (170 мл) додавали краплями 66
Зо мл розчину біс(2-метоксиетокси)алюмогідриду натрію у толуолі (70 вага/вага 95, 237 ммоль, 2,5 еквів.). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С та після завершення додавання суміш перемішували за 50"С до повного поглинання вихідного матеріалу. Додавали краплями додаткові 22 мл розчину біс(2-метоксиетокси)алюмогідриду натрію (70 вага/вага 95, 79 ммоль, 0,8 еквів.). Після завершення суміш охолоджували до кімнатної температури та обережно додавали 5 95 водний
Маон. Воду та ОСМ додавали до суміші, фази розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ. Органічну фазу висушували над Маг25О»:, фільтрували та розчинник випарювали з одержанням коричневої твердої речовини (28,8 г). Цей неочищений продукт розчиняли у ОСМ та додавали Меон. В осад випадала біла тверда речовина. Тверду речовину відфільтровували та промивали за допомогою МеоН з одержанням М, (5)-8-метил-3-((5)-1- фенілетил)-2,3,За, 4,5,6-гексагідро-1Н-піразиноїЇ3,2,1-ЇКІкарбазолу, 14,6 г (вихід: 46 95) у вигляді брудно-білої бавовноподібної твердої речовини.
Приклад 3. Одержання гідрохлориду (5)-пірліндолу. Формула ІПЇ
В одному варіанті здійснення одержання гідрохлориду (5)-пірліндолу формули ІІЇ проводили наступним чином. Вільний амін М, ((5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-2,3,За, 4,5,6-гексагідро-1 Н- піразиноїЇ3,2,1-ік|Ікарбазол) (8,32 г, 25 ммоль), розчиняли у ОСМ (42 мл) та додавали надлишок
НС у МеОн (42 мл). Розчинники випарювали за зниженого тиску до сухого стану з одержанням жовтого масла. Залишок розчиняли у МеОнН (120 мл) та додавали до дисперсії Ра/С (1,74 г, -50 9о води) у МеонН (20 мл). Реакційну суміш перемішували за 50 "С під тиском водню, що становив 750 кПа (7,5 бар), протягом 5 год. Після завершення (НРІ С) суспензію фільтрували через шар целіту та осад на фільтрі промивали за допомогою Меон. Значення рН одержаного розчину перевіряли («х3) та випарювали його з одержанням неочищеної гідрохлоридної солі сполуки формули ПШ. До неочищеного матеріалу додавали іРгОН та забезпечували перемішування суспензії за нагрівання зі зворотним холодильником. Суспензії фільтрували, і продукт висушували під вакуумом з одержанням гідрохлоридної солі (5)-пірліндолу, сполуки формули ПІ (5,11 г, 19,5 ммоль, вихід 77 95). Чистота » 99,5 95 (НРІ С). Енантіомерна чистота 99,5 95 (хіральна НРІ С). М5 (Е51): маса/заряд 227,2 (МАН) ».
Таблиця 1
Порівняні виходи . Циклізація за Відновлення й .
Вихід М- участю лактаму "Підрогеноліз ацилювання ацетамідної (піперазин), вихід (пірліндол), вихід (Ус) групи (лактам), (об) ' (Ус) вихід (95) Й (Вокапомеса. 1988. | 8 | 5 | - | -
Неочікувано спосіб за даним винаходом для синтезу енантіомерів пірліндолу формули ІІ або
І забезпечує більш високі показники окремого та загального виходу, ніж способи, вже розкриті у літературі. Зокрема, більш високий вихід утворення лактамного кільця, у даному винаході описаний 97 95 вихід, у той час як ВоКапом еї аІЇ. повідомляють про 42 95 вихід. Більш високі показники виходу також спостерігались у випадку утворення піперазинового кільця, у даному винаході описаний 45 95 вихід замість 23,8 956, продемонстрованих у Апагеема еї аЇ). Те ж спостерігали у випадку гідрогенолізу, у Апагеема еї аї. розкритий 42 95 вихід для виділення солі пірліндолу, а у даному винаході описаний 7795 вихід у випадку того ж перетворення.
Додатковою перевагою способу, розкритого у даному документі, є можливість видалення бензолу, токсичної сполуки, з каталітичного гідрогенолізу. Ще однією додатковою перевагою є те, що спосіб, розкритий у даному документі, також більш безпечний, ніж, наприклад, спосіб, розкритий у Апагеема еї а). 1992, де застосовується гідрид натрію (МаН) у присутності диметилсульфоксиду (0М5О) або диметилформаміду (ОМЕ). Спосіб, розкритий у даному документі, є більш безпечним, оскільки вказаний спосіб не призводить до виникнення екзотермічного розкладу.
Термін "такий, що містить", де б не використовувався у даному документі, призначений для позначення наявності заявлених ознак, цілих чисел, стадій, компонентів, але не для виключення наявності або додавання однієї або більше інших ознак, цілих чисел, стадій, компонентів або їхніх груп.
Рядовому фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що, якщо у даному документі не вказано інше, конкретна описана послідовність стадій є лише ілюстративною та може варіювати без відступу від даного розкриття. Таким чином, якщо не вказано інше, описані стадії є невпорядкованими у тому значенні, що, якщо можливо, стадії можна здійснювати у будь-якому
Зо зручному або необхідному порядку.
Даний винахід не слід розглядати як такий, що будь-яким чином обмежений описаними варіантами здійснення, та рядовий фахівець у даній галузі передбачить багато можливостей для його модифікацій.
Вищеописані варіанти здійснення є такими, що можна комбінувати.
У наступній формулі винаходу додатково викладені конкретні варіанти здійснення даного винаходу.
Claims (31)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 1. Спосіб синтезу енантіомерів пірліндолу формули ЇЇ або І нос КУ вк А МУ Кі З кт пу ШИК ван ШИТЕ ве ШИ: чия чи ЇЇ ПІ або їхньої фармацевтично прийнятної солі, який включає наступні стадії: здійснення реакції сполуки формули МІ, (5)-6-метил-М-((5)-1-фенілетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-карбазол-1-аміну, або сполуки формули МІ, (К)-6-метил-М-(А)-1-фенілетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-карбазол-1-аміну: не НІ й 3 о / У у Мт, рн Ох х М 5 М х нон но нм ) ря ем г ; МІ і адцилювальної сполуки формули ХІЇ: в)І. Ж 1 ; ХІЇ де Ї: являє собою відхідну групу, вибрану з -Вг, -СІ, -ОТ5, -ОМ5, ОН, -ОН:, -ОСОВ: або імідазолу, В: являє собою водень, Сі-Свалкільний ланцюг або арил, у першому апротонному розчиннику у присутності підлуговувального засобу з одержанням сполуки формули Х, 2-заміщеного М-((5)-6- метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-карбазол-1-іл)-М-(5)-1-фенілетил)ацетаміду, або сполуки формули ХІ, 2-заміщеного М-(ВА)-6-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-1-іл)-М-((А)-1- фенілетил)ацетаміду: М дж ра їі 7 х А а рани М ни М К М КУ вано; и- У "о зо ох их здійснення внутрішньомолекулярної циклізації за участю індолацетамідної групи сполуки формули Х або сполуки формули ХІ, де Ї» являє собою відхідну групу, вибрану з -Вг, -СІ, -І. -ОТ5, -ОМ5, -ОН, -ОН!:, у другому апротонному розчиннику у присутності підлуговувального засобу та міжфазного каталізатора з одержанням сполуки формули ІМ, (5)-8-метил-3-((5)-1-фенілетил)-За,4,5,6-тетрагідро-1 Н- піразиноїЇ3,2,1-ік|Ікарбазол-2(ЗН)-ону, або сполуки формули ХІМ, (К)-8-метил-3-((Н)-1- фенілетил)-За,4,5,6-тетрагідро-1 Н-піразиної3,2,1-ікК)Ікарбазол-2(ЗН)-ону: не НаЄ, С жо кв ран ха-е М щи М і М- Й М. АМ- м шч ше о є у а 2 у м с-м ХІМ відновлення лактамного кільця сполуки формули ІМ або сполуки формули ХІМ з одержанням сполуки формули М або сполуки формули ІХ відповідно у третьому апротонному розчиннику у присутності відновника: Нас На, бо у -і м че Ще що щк- Міли ше Му их та здійснення каталітичного гідрогенолізу або відщеплення фенільної групи під дією кислоти з одержанням енантіомерів пірліндолу формули ЇЇ або Ії або їхніх фармацевтично прийнятних солей.
- 2. Спосіб за попереднім пунктом, де підлуговувальний засіб вибраний з третинного органічного аміну, карбонатної солі лужного металу, гідрокарбонатної солі лужного металу або солі лужного металу.
- З. Спосіб за попереднім пунктом, де третинний органічний амін являє собою піридин або триметиламін.
- 4. Спосіб за п. 2, де карбонатна сіль лужного металу являє собою карбонат калію або карбонат натрію.
- 5. Спосіб за п. 2, де гідрокарбонатна сіль лужного металу являє собою гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію.
- 6. Спосіб за п. 2, де сіль лужного металу являє собою гідроксид натрію або гідроксид калію.
- 7. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де підлуговувальний засіб являє собою гідроксид натрію, зокрема підлуговувальний засіб являє собою 50 95 (вага/об.) водний розчин гідроксиду натрію.
- 8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де перший апротонний розчинник та другий апротонний розчинник незалежно вибрані з хлороформу, дихлорметану, диметоксієтану, діеєтилового етеру або толуолу.
- 9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де перший апротонний розчинник являє собою толуол.
- 10. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де другий апротонний розчинник являє собою толуол.
- 11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де третій апротонний розчинник вибраний з дихлорметану, тетрагідрофурану, діетилового етеру або толуолу.
- 12. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де третій апротонний розчинник являє собою тетрагідрофуран.
- 13. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де Ії являє собою -СІ.
- 14. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де І » являє собою -СІ.
- 15. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де Кі: являє собою С:і-Свалкільний ланцюг.
- 16. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення підлуговувальний засіб:'сполука формули МІ або МИ:сполука формули ХІЇ становить від 1:1:1 до 15:1:4.
- 17. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення підлуговувальний засіб:'сполука формули МІ або МИ:сполука формули ХІЇ становить 10:1:3.
- 18. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення підлуговувальний засіб:'сполука формули Х або ХіІ:міжфазний каталізатор становить від 1:1:0,005 до 15:1:0 1.
- 19. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення підлуговувальний засіб:сполука формули Х або Хі:міжфазний каталізатор становить 10:1:0,01.
- 20. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення відновник:сполука формули ІМ або сполука формули ХІМ становить від 1:1 до 4:1.
- 21. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де молярне співвідношення відновник:сполука формули ІМ або сполука формули ХІМ становить 3,3:1.
- 22. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де відновник вибраний з алюмогідриду літію (ЦАЇН»а), сгідриду діїзобутилалюмінію (ОібаІ-Н), гідриду алюмінію (АїІНз), біс(2- метоксіетоксі)залюмогідриду натрію або комплексу боран-тетрагідрофуран (ТНЕ), переважно біс(2-метоксіетоксі)залюмогідриду натрію.
- 23. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де міжфазний каталізатор вибраний з галогеновмісної солі четвертинного амонію, такої як бромід тетрабутиламонію, бромід тетраетиламонію, бромід бензилтрибутиламонію, гідросульфат тетрабутиламонію та хлорид бензилтрибутиламонію.
- 24. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де ацилювальна сполука ХіЇ являє собою хлорацетилхлорид.
- 25. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де міжфазний каталізатор являє собою бромід тетрабутиламонію.
- 26. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятна сіль енантіомера ЇЇ або Ш пірліндолу являє собою ацетатну сіль, гідрохлоридну сіль, гідробромідну сіль, манделатну сіль, цитратну сіль, сукцинатну сіль, тартратну сіль, малонатну сіль, малеатну сіль, метансульфонатну сіль, лактатну сіль, етансульфонатну сіль, глутаматну сіль, фосфатну сіль.
- 27. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де каталітичний гідрогеноліз здійснюють за 20- 70 "С, переважно 50 "С. 60 28. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де каталітичний гідрогеноліз здійснюють протягом
- 2-8 годин, переважно 5 годин.
- 29. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де каталітичний гідрогеноліз здійснюють за тиску водню 500-2000 кПа, більш переважно 700 кПа.
- 30. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де каталітичний гідрогеноліз здійснюють за 20- 70 7С протягом 2-8 годин та за тиску водню 500-2000 кПа.
- 31. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, де каталітичний гідрогеноліз здійснюють із застосуванням підкисленої суміші розчинників, вибраних з етилацетату, диметилформаміду, метанолу, етанолу, ізопропанолу та дихлорметану, переважно підкислена суміш розчинників являє собою суміш протонного розчинника з дихлорметаном, більш переважно метанолу з дихлорметаном.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PT11003717 | 2017-04-21 | ||
EP17167851.9A EP3392250A1 (en) | 2017-04-21 | 2017-04-24 | Process for the preparation of piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives |
PCT/IB2018/052753 WO2018193414A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | Process for the preparation of piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA123692C2 true UA123692C2 (uk) | 2021-05-12 |
Family
ID=58632260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201910930A UA123692C2 (uk) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | Спосіб одержання піперазинового кільця для синтезу похідних піразинокарбазолу |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11008327B2 (uk) |
EP (2) | EP3392250A1 (uk) |
JP (1) | JP7121750B2 (uk) |
KR (1) | KR102525824B1 (uk) |
CN (1) | CN110831943B (uk) |
AU (1) | AU2018254238B2 (uk) |
BR (1) | BR112019022073A2 (uk) |
CA (1) | CA3060592A1 (uk) |
CL (1) | CL2019002967A1 (uk) |
CO (1) | CO2019012592A2 (uk) |
CY (1) | CY1125139T1 (uk) |
EA (1) | EA038552B1 (uk) |
EC (1) | ECSP19076875A (uk) |
IL (1) | IL270048B (uk) |
MA (1) | MA50149B1 (uk) |
PE (1) | PE20191739A1 (uk) |
PT (1) | PT3612534T (uk) |
SA (1) | SA519410309B1 (uk) |
UA (1) | UA123692C2 (uk) |
WO (1) | WO2018193414A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201907517B (uk) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111620882B (zh) * | 2020-06-12 | 2021-08-31 | 欧洛德(武汉)光电科技有限公司 | 新型用于有机电致发光器件的化合物及应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3288859A (en) | 1965-03-30 | 1966-11-29 | Procter & Gamble | Reactions of alkali metal salts of sulfinyl carbanions and alkanesulfenates with epoxy compounds and novel compounds derived therefrom |
IT1312539B1 (it) | 1999-04-16 | 2002-04-22 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione del pirlindolo cloridrato. |
WO2015171003A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Tecnimede Sociedade Tecnico-Medicinal S.A. | Process for obtaining optically active pirlindole enantiomers and salts thereof |
WO2015171002A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Tecnimede Sociedade Tecnico-Medicinal S.A. | Pharmaceutically acceptable salts of pirlindole enantiomers for use in medicine |
NO3057589T3 (uk) | 2014-05-09 | 2017-12-30 | ||
CN104774208A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-07-15 | 南京靖龙药物研发有限公司 | 一种氘标记吡吲哚盐酸盐的制备方法 |
-
2017
- 2017-04-24 EP EP17167851.9A patent/EP3392250A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-04-20 EA EA201992384A patent/EA038552B1/ru unknown
- 2018-04-20 WO PCT/IB2018/052753 patent/WO2018193414A1/en active Application Filing
- 2018-04-20 BR BR112019022073-9A patent/BR112019022073A2/pt active Search and Examination
- 2018-04-20 AU AU2018254238A patent/AU2018254238B2/en active Active
- 2018-04-20 CA CA3060592A patent/CA3060592A1/en active Pending
- 2018-04-20 KR KR1020197033652A patent/KR102525824B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-20 MA MA50149A patent/MA50149B1/fr unknown
- 2018-04-20 PT PT187256425T patent/PT3612534T/pt unknown
- 2018-04-20 PE PE2019002065A patent/PE20191739A1/es unknown
- 2018-04-20 EP EP18725642.5A patent/EP3612534B1/en active Active
- 2018-04-20 US US16/607,046 patent/US11008327B2/en active Active
- 2018-04-20 UA UAA201910930A patent/UA123692C2/uk unknown
- 2018-04-20 IL IL270048A patent/IL270048B/en unknown
- 2018-04-20 CN CN201880028465.4A patent/CN110831943B/zh active Active
- 2018-04-20 JP JP2019557487A patent/JP7121750B2/ja active Active
-
2019
- 2019-10-16 SA SA519410309A patent/SA519410309B1/ar unknown
- 2019-10-17 CL CL2019002967A patent/CL2019002967A1/es unknown
- 2019-10-30 EC ECSENADI201976875A patent/ECSP19076875A/es unknown
- 2019-11-12 CO CONC2019/0012592A patent/CO2019012592A2/es unknown
- 2019-11-13 ZA ZA201907517A patent/ZA201907517B/en unknown
-
2022
- 2022-03-04 CY CY20221100187T patent/CY1125139T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO2019012592A2 (es) | 2020-01-17 |
CN110831943A (zh) | 2020-02-21 |
EA038552B1 (ru) | 2021-09-14 |
EP3392250A1 (en) | 2018-10-24 |
CN110831943B (zh) | 2022-05-03 |
PE20191739A1 (es) | 2019-12-12 |
JP2020517664A (ja) | 2020-06-18 |
IL270048B (en) | 2022-06-01 |
EA201992384A1 (ru) | 2020-02-19 |
EP3612534A1 (en) | 2020-02-26 |
SA519410309B1 (ar) | 2021-11-17 |
CA3060592A1 (en) | 2018-10-25 |
AU2018254238A1 (en) | 2019-10-31 |
BR112019022073A2 (pt) | 2020-08-18 |
US20200131186A1 (en) | 2020-04-30 |
MA50149A (fr) | 2021-05-26 |
KR20200006544A (ko) | 2020-01-20 |
ECSP19076875A (es) | 2020-02-28 |
KR102525824B1 (ko) | 2023-04-25 |
EP3612534B1 (en) | 2021-12-22 |
AU2018254238B2 (en) | 2022-02-24 |
ZA201907517B (en) | 2020-11-25 |
MA50149B1 (fr) | 2022-03-31 |
PT3612534T (pt) | 2022-03-22 |
CL2019002967A1 (es) | 2020-04-13 |
US11008327B2 (en) | 2021-05-18 |
CY1125139T1 (el) | 2023-06-09 |
WO2018193414A1 (en) | 2018-10-25 |
JP7121750B2 (ja) | 2022-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10040778B2 (en) | Anhydrous lenalidomide form-I | |
KR101630884B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조 | |
TWI291959B (en) | Process for preparing granisetron | |
UA123692C2 (uk) | Спосіб одержання піперазинового кільця для синтезу похідних піразинокарбазолу | |
WO2009136405A1 (en) | High purity palonosetron base and its solid state characteristics | |
CN110914270B (zh) | 吡吲哚对映异构体及其盐的制备方法 | |
ES2909394T3 (es) | Procedimiento para la preparación de un anillo de piperazina para la síntesis de derivados de pirazinocarbazol | |
PL234208B1 (pl) | Sposób wytwarzania bursztynianu solifenacyny | |
ES2900563T3 (es) | Proceso para la preparación de enantiómeros de pirlindol y sus sales | |
WO2003045906A2 (en) | Synthesis of 2-cyanoziridine-1-carboxamide | |
WO2012058031A2 (en) | Novel method for preparation of bisnorcymerine and salts thereof |