CN101367771A - 1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物或其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为1－取代－5－巯基－四氮唑类化合物或其盐的合成方法。其过程为：伯胺基化合物(RNH2)在一叔胺催化剂存在下与二硫化碳在醇－水混合溶剂中反应形成二硫代胺基甲酸铵盐；二硫代胺基甲酸铵盐与一种烷基化试剂反应形成磺甲基胺基二硫代甲酸酯；取代胺基二硫代甲酸酯或其钠、钾盐与叠氮钠反应生成相应的1－取代－5－巯基四氮唑。本工艺过程三步反应总收率达80％以上，操作简单，成本低，大大降低污染，适用面广。
Description
技术领域：
本发明涉及1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物或其盐的制备方法。
发明背景：
1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物，如1-磺甲基-5-巯基-四氮唑双钠盐、1-乙酸基-5-巯基-四氮唑及其双钠盐，1-羟乙基-5-巯基-四氮唑及其钠盐、1-(N，N-二甲基胺基乙基)-5-巯基-四氮唑及其钠盐、1-苯基-5-巯基-四氮唑等为重要的医药中间体，用于头孢等类医药合成中。
当1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物的中1-位取代基为惰性基团如烷基、芳基等时，通常的合成方法为相应的胺基化合物与二硫化碳在碱性条件下反应生成相应的二硫代胺基甲酸盐，然后与适当的试剂反应生成异硫氰酸酯，后者再与叠氮钠反应形成1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物。但对羟乙基、羧乙基、磺甲基、及其他羟烷基、羧烷基、磺酸烷基、取代胺基烷基、磷酸烷基胺等类胺基化合物，其相应的异硫氰酸酯或者不稳定、或者难从反应体系中分离出来，所以不能用此法来制备。即使对于能生成稳定的异硫氰酸酯的胺类化合物，以上方法亦存在异硫氰酸酯产率低的缺点。中国专利CN1562980A介绍了一种经由硫氰酸苯苄酯与叠氮钠反应形成5-苄硫基四氮唑然后依次引入1-位取代基、金属钠还原去除5-位苄基的方法，但操作中使用钠及液氨，有一定的操作难度。
1-磺甲基-5-巯基-四氮唑双钠盐作为头孢尼西钠侧链在美国专利US 415937
3中提供了一种由氨基甲磺酸与二硫化碳在氢氧化钾存在下形成磺甲基胺基二硫代甲酸二钾盐，尔后与碘甲烷反应生成磺甲基胺基二硫代甲酸甲酯钾盐，后者再与叠氮钠环化形成四氮唑环的制备方法，但其中用碘甲烷为烷基化原料，成本很高。中国专利CN1212963A提供了一种由溴乙烷代替碘甲烷与磺甲基胺基二硫代甲酸二钾盐生成磺甲基胺基二硫代甲酸乙酯钾盐，然后与叠氮钠环化的制备方法，从而节约了成本.这两个方法的共同点是先由氨基甲磺酸与氢氧化钾、二硫化碳反应生成磺甲基胺基二硫代甲酸二钾盐，再与相应的烷基化试剂反应形成相应的酯。这两种方法的共同缺点是在氢氧化钾条件下伯胺与二硫化碳形成磺甲基胺基二硫代甲酸二钾盐的反应易形成恶臭的硫化物等副反应，造成收率低及严重的环境污染，产物以钾盐的形式进入产品，需通过离子交换树脂处理，费事费时。而且以上两种方法所得的总收率都很低(低于35％)。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率、低污染的1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物或其盐的合成方法。
本发明1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物或其盐的合成方法，其特征是：(1)一种伯胺化合物RNH2在叔胺催化剂存在下、在醇-水混合溶剂中与二硫化碳反应形成二硫代胺基甲酸铵盐；(2)二硫代胺基甲酸铵盐与一种烷基化试剂反应形成二硫代胺基甲酸酯，然后用一种无机碱中和使叔胺复原得到回收，使二硫代胺基甲酸酯以酯或其钠或其钾盐从溶液中结晶沉淀出来；(3)二硫代胺基甲酸酯或其钠或其钾盐与叠氮钠反应生成相应的1-取代-5-巯基四氮唑。
本发明所述的1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物的结构如下图：
其中1-位的取代基R可为：羟烷基、羧烷基、磺酸烷基、取代芳基、烷基、二取代胺基烷基、磷酸烷基等，但不局限于以上所提到的取代基。作为更具体的例子，典型的取代基可为羟乙基、羧乙基、磺甲基、苯基、甲基、N，N-二甲基胺基乙基等。特别适合于含对异硫氰酸酯敏感的基团或异硫氰酸酯难以分离的基团如有羟基、羧基及磺酸基等胺基化合物。
在本发明第(1)步中，伯胺化合物与二硫化碳反应形成二硫代胺基甲酸盐的反应温度为-10～100℃，更好的温度范围为-5～50℃；取代胺基化合物(伯胺化合物)与二硫化碳的物质量(mol/mol)比例为1:1～1.5，更佳的比例为1:1～1.15。所用溶剂为醇-水混合物，其中醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，根据产物的溶解性来选择不同的醇及调节不同的水-醇质量比(1:5-5:1)，使反应在均相中进行。
在本发明第(1)步中伯胺化合物与二硫化碳反应中，所需叔胺为三乙胺、三甲胺、吡啶、三乙烯二胺等。当伯胺化合物中的取代基R为中性时，伯胺与叔胺的物质量(mol/mol)比例为1：1～1.3；当取代胺基化合物中的取代基R为含酸性基团(如羧基、磺酸基)时，取代胺基化合物与叔胺的物质量(mol/mol)比例为1：2～2.5。
在本发明第(2)步中，二硫代胺基甲酸酯的形成反应中烷基化试剂可为：硫酸二甲酯、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、氯化苄类烷基化试剂。其中取代胺基化合物与硫酸二甲酯的物质量(mol/mol)比例为1：0.5～0.75；取代胺基化合物与溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、氯化苄等的物质量(mol/mol)比例为1：1～1.3。其中二硫代胺基甲酸铵盐与烷基化试剂反应形成取代胺基二硫代甲酸酯的烷基化反应温度为10～90℃，更好的范围为20～70℃。
在本发明第(2)步中无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾等，根据产品的要求及使二硫代胺基甲酸酯容易结晶分离而选择。
在本发明第(3)步中，取代胺基二硫代甲酸甲酯或其钠或其钾盐与叠氮钠的物质量(mol/mol)比例为1：1～1.4。更好的范围为1：1.1～1.3。
在本发明第(3)步中，取代二硫代胺基甲酸甲酯或其钠或其钾盐与叠氮钠环化反应温度为60～105℃，更好的温度范围为70-90℃；反应时间为4～12小时，更好的反应时间为5～10小时。
本发明操作简单，总收率比现有方法大大提高，大大降低了成本及环境污染，适用面广。
具体实施方式
本发明可通过如下实施例说明，但不局限于如下产品。
1-磺甲基-5-巯基-四氮唑双钠盐的制备，可通过如下反应式加以说明：
本发明在1-磺甲基-5-巯基-四氮唑双钠盐制备中，磺甲基胺基二硫代甲酸盐的形成中以醇-水的混合物为溶剂，以三乙胺代替氢氧化钾，反应为均相，加快了反应速度，减少了副反应，无恶臭的硫化物生成，所形成的铵盐与氯化苄等烷基化试剂形成磺甲基胺基二硫代甲酸酯的反应亦属均相反应，大大的提高了磺甲基胺基二硫代甲酸酯的收率；然后用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等中和形成磺甲基胺基二硫代甲酸甲酯钠盐或钾盐，以较好的结晶从溶液中沉淀出来，容易分离，后者与叠氮钠反映得到1-磺甲基-5-巯基四氮唑二钠盐。而所用的醇及叔胺可通过蒸馏回收，经气相色谱分析，可再利用，减少了环境污染。
本发明的方法可通过如下实施例来说明，但不仅限于如下实施例，还可适用于其他1-取代-5-巯基-四氮唑衍生物的合成。
实施例1.1-磺甲基-5-巯基-四氮唑双钠盐(简称双钠盐)
在一500mL三口瓶里加入33.3g(0.30mol)胺基甲磺酸，60.0mL去离子水，100.0mL甲醇，机械搅拌器，在冰水浴，于搅拌下加入60.6g(0.60mol)三乙胺，继续搅拌10分钟，使胺基甲磺酸溶解，然后在从滴液漏斗中慢慢滴加24.0g(0.31mol)二硫化碳，滴加完毕后，继续搅拌10小时，期间温度自然升至25℃。此时从从滴液漏斗中慢慢滴加19.0g(0.15mol)硫酸二甲酯，反应釜温度自然升至35℃，加料毕，在35-40℃下反应4小时，冷却至15-20℃，从滴液漏斗中慢慢滴加33.6g(0.60mol)氢氧化钾与100.0mL水形成的溶液，加料毕继续反应5-10分钟，在搅拌下使将反应釜冰水冷却至0-5℃，有大量结晶析出。产品减压抽滤，得到白色至淡黄色结晶。结晶用2:1(w/w)的水-甲醇混合溶剂洗涤、2:1(w/w)的水-甲醇混合溶剂重结晶并减压抽滤，然后用2:1(w/w)的水-甲醇混合溶剂洗涤。所得产品在50℃下真空干燥10小时，得白色晶体磺甲基胺基二硫代甲酸甲酯钾盐64.5g，收率为90％。
在一500mL三口反应瓶中加入250mL水，47.8g磺甲基胺基二硫代甲酸甲酯钾盐(0.20mol)，16.3g(0.25mol)叠氮钠，加热到80℃，于80-85℃下回流反应5小时，同时用10％(质量浓度，下同)氢氧化钠溶液吸收尾气。将反应液冷却至20℃，搅拌下用10％(质量浓度)盐酸中和至pH值2-3。反应瓶加热至60-65℃，搅拌0.5小时，同时用10％NaOH溶液吸收尾气。反应液冷却至室温，过滤，然后过732阳离子交换树脂，收集溜出液至pH值3.5。将溜出液浓缩至干，然后用150mL水溶解，用10％NaOH中和至pH值8-10，加入5g活性炭，于70-80℃脱色0.5小时，然后热过滤，滤液浓缩至有少量结晶析出，停止加热，冷却至5-10℃，有大量产品结晶，过滤，滤饼80℃下真空干燥10小时，得到双钠盐白色结晶，产品重44.7g，产品经分析含水3.5％，液相色谱分析纯度(面积归一化)为99.9％，熔点为280-282℃。本步收率为90％。
实施例2.1-磺甲基-5-巯基-四氮唑双钠盐
在一500mL三口瓶里加入33.3g(0.30mol)胺基甲磺酸，60.0mL去离子水，100.0mL甲醇，机械搅拌器，在冰水浴，于搅拌下加入60.6g(0.60mol)三乙胺，继续搅拌10分钟，使胺基甲磺酸溶解，然后在从滴液漏斗中慢慢滴加25.0g(0.33mol)二硫化碳，滴加完毕后，继续搅拌10小时，期间温度自然升至25℃。此时从从滴液漏斗中慢慢滴加40.0g(0.32mol)氯化苄，反应釜温度自然升至38℃，加料毕，温度升至60℃，在60-65℃下反应6小时，冷却至15-20℃，从滴液漏斗中慢慢滴加24.0g氢氧化钠与100.0mL水形成的溶液，加料毕继续反应20分钟，在搅拌下使将反应釜在冰水中冷却至5-8℃，有
大量结晶析出。产品减压抽滤，得到淡黄色结晶。结晶用2:1(w/w)的水-甲醇混合溶剂重结晶并减压抽滤，滤饼先用2:1的水-甲醇混合溶剂洗涤。所得产品在50℃下真空干燥10小时，得产品磺甲基胺基二硫代甲酸苄酯钠盐82.5g，收率为92％。
在一500mL三口反应瓶中加入250mL水，59.8g磺甲基胺基二硫代甲酸苄酯钠盐(0.20mol)，16.3g(0.25mol)叠氮钠，加热到80℃，于回流下、80-85℃反应8小时。将反应液冷却至20℃，倒入分液漏斗中静置分层、分离，下层水溶液分别用30mL二氯乙烷萃取两次，并入上层有机层，留待回收苄硫醇。水溶液倒入三口瓶中，搅拌下用10％盐酸中和至pH值2-3。反应瓶加热至60-65℃，搅拌0.5小时，同时用10％(质量浓度，下同)NaOH溶液吸收尾气。将水溶液浓缩至干，然后用150mL水溶解，用10％NaOH中和至pH值8-10，加入5g活性炭，于70-80℃脱色0.5小时，趁热过滤，滤液80-90℃下抽真空浓缩至有少量结晶析出，停止加热，冷却至5-10℃，有大量产品结晶，过滤，滤饼80℃下真空干燥10小时，得到双钠盐产品45.2g，产品经分析含水3.3％，液相色谱分析纯度(面积归一化)为99.6％，熔点为283-286℃。本步收率为91％。
实施例3.1-磺甲基-5-巯基-四氮唑双钠盐
在一500mL三口瓶里加入33.3g(0.30mol)胺基甲磺酸，60.0mL去离子水，100.0mL甲醇，机械搅拌器，在冰水浴，于搅拌下加入60.6g(0.60mol)三乙胺，继续搅拌10分钟，使胺基甲磺酸溶解，然后在从滴液漏斗中慢慢滴加25.0g(0.33mol)二硫化碳，滴加完毕后，继续搅拌10小时，期间温度自然升至25℃。此时从从滴液漏斗中慢慢滴加40.0g(0.32mol)氯化苄，反应釜温度自然升至38℃，加料毕，温度升至60℃，在60-65℃下反应6小时，冷却至15-20℃，从滴液漏斗中慢慢滴加24.0g氢氧化钠与100.0mL水形成的溶液，加料毕继续反应30分钟。加入23.5g(0.36mol)叠氮钠，慢慢加热，同时蒸馏出甲醇、三乙胺及水，加热到80℃，于回流下、80-85℃反应8小时。将反应液冷却至20℃，倒入分液漏斗中静置分层、分离，下层水溶液分别用30mL二氯乙烷萃取两次，并入上层有机层，留待回收苄硫醇及三乙胺。水溶液倒入三口瓶中，搅拌下用10％盐酸中和至pH值2-3。反应瓶加热至60-65℃，搅拌0.5小时，同时用10％NaOH溶液吸收尾气。将水溶液浓缩至干，然后用150mL水溶解，用10％NaOH中和至pH值8-10，加入5g活性炭，于70-80℃脱色0.5小时，趁热过滤，滤液80-90℃下抽真空浓缩至有少量结晶析出，停止加热，冷却至5-10℃，有大量产品结晶，过滤，滤饼80℃下真空干燥10小时，得到双钠盐产品45.2g，产品经分析含水3.3％，液相色谱分析纯度(面积归一化)为99.8％，熔点为283-286℃。本步收率为91％。
实施例4.1-羟乙基-5-巯基-四氮唑
在一500mL三口瓶里加入17.1g(0.30mol)乙醇胺，100.0mL去离子水，50.0mL甲醇，机械搅拌器，在冰水浴，加入30.3g(0.30mol)三乙胺，开动搅拌，从滴液漏斗中慢慢滴加25.0g(0.33mol)二硫化碳，滴加完毕后，继续搅拌10小时，期间温度自然升至25℃。此时从从滴液漏斗中慢慢滴加40.0g(0.32mol)氯化苄，反应釜温度自然升至38℃，加料毕，温度升至60℃，在60-65℃下反应6小时，冷却至15-20℃，从滴液漏斗中慢慢滴加12.0g氢氧化钠与60.0mL水形成的溶液，加料毕继续反应20分钟，在搅拌下使将反应液温度升至室温，反应液分为两层，分液漏斗分离。下层水溶液用20mL甲苯萃取三次，并入上层有机层。有机层用旋转蒸发仪脱溶剂，得产品2-羟乙基胺基二硫代甲酸苄酯56.1.0g，收率为82.4％。
在一500mL三口反应瓶中加入250mL水，44.2g2-羟乙基胺基二硫代甲酸苄酯，(0.20mol)，16.3g(0.25mol)叠氮钠，加热到80℃，于回流下、80-85℃反应8小时。将反应液冷却至20℃，倒入分液漏斗中静置分层、分离，下层水溶液分别用30mL二氯乙烷萃取两次，并入上层有机层，留待回收苄硫醇。水溶液倒入三口瓶中，搅拌下用10％盐酸中和至pH值1-2。反应瓶加热至60-65℃，搅拌0.5小时，同时用10％NaOH溶液吸收尾气。将溜出液浓缩至干，然后用150mL乙醇溶解，过滤，滤液加入5g活性炭，于60-70℃脱色0.5小时，然后热过滤，滤液浓缩至有少量结晶析出，停止加热，冷却至3-5℃，有大量产品结晶，过滤，滤饼60℃下真空干燥10小时，得到1-羟乙基-5-巯基-四氮唑，产品重26.5g，产品经分析含水0.5％，液相色谱分析纯度(面积归一化)为99.8％。本步收率为91.0％。
实施例5.1-苯基-5-巯基-四氮唑
在一500mL三口瓶里加入27.9g(0.30mol)苯胺，60.0mL去离子水，100.0mL甲醇，装上机械搅拌器，在冰水浴，加入30.3g(0.30mol)三乙胺，开动搅拌，从滴液漏斗中慢慢滴加25.0g(0.33mol)二硫化碳，滴加完毕后，继续搅拌10小时，期间温度自然升至25℃。此时从从滴液漏斗中慢慢滴加40.0g(0.32mol)氯化苄，反应釜温度自然升至38℃，加料毕，温度升至60℃，在60-65℃下反应6小时，冷却至15-20℃，从滴液漏斗中慢慢滴加12.0g氢氧化钠与60.0mL水形成的溶液，加料毕继续反应20分钟，在搅拌下使将反应釜在冰水中冷却至5-8℃，有大量结晶析出。产品减压抽滤，得到淡黄色结晶。结晶用2.5:1(w/w)的水-甲醇混合溶剂重结晶并减压抽滤，滤饼先用2.5:1(w/w)的水-甲醇混合溶剂洗涤。所得产品在50℃下真空干燥10小时，得产品苯基胺基二硫代甲酸苄酯73.8g，收率为95％。
在一500mL三口反应瓶中加入250mL水，51.8g苯基胺基二硫代甲酸苄酯，(0.20mol)，16.3g(0.25mol)叠氮钠，加热到80℃，于回流下、80-85℃反应8小时。将反应液冷却至20℃，倒入分液漏斗中静置分层、分离，下层水溶液分别用30mL二氯乙烷萃取两次，并入上层有机层，留待回收苄硫醇。水溶液倒入三口瓶中，搅拌下用10％盐酸中和至pH值1-2。反应瓶加热至60-65℃，搅拌0.5小时，同时用10％NaOH溶液吸收尾气。将溜出液浓缩至干，然后用150mL乙醇溶解，过滤，滤液加入5g活性炭，于60-70℃脱色0.5小时，然后热过滤，滤液浓缩至有少量结晶析出，停止加热，冷却至3-5℃，有大量产品结晶，过滤，滤饼60℃下真空干燥10小时，得到1-苯基-5-巯基-四氮唑，产品重32.0g，产品经分析含水0.5％，液相色谱分析纯度(面积归一化)为99.7％。本步收率为90.0％。
Claims (9)
1.一种1-取代-5-巯基-四氮唑类化合物或其盐的合成方法，其特征是：
(1)一种伯胺化合物RNH2在叔胺催化剂存在下、在醇-水混合溶剂中与二硫化碳反应形成二硫代胺基甲酸铵盐；
(2)二硫代胺基甲酸铵盐与一种烷基化试剂反应形成二硫代胺基甲酸酯，然后用一种无机碱中和使叔胺复原得到回收，使二硫代胺基甲酸酯以酯或其钠或其钾盐从溶液中结晶沉淀出来；
(3)二硫代胺基甲酸酯或其钠或其钾盐与叠氮钠反应生成相应的1-取代-5-巯基四氮唑。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的伯胺化合物的取代基R为：羟烷基、羧烷基、磺酸烷基、磺酸芳基、烷基、二取代胺基烷基或磷酸烷基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的伯胺化合物的取代基R为羟乙基、羧乙基、磺甲基、取代苯基、甲基或N，N-二甲基胺基乙基。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，伯胺化合物与二硫化碳的反应温度为-10～100℃，伯胺化合物与二硫化碳的摩尔比为1:1～1.5，所用溶剂为醇-水混合物，其中醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，水、醇质量比为1：5～5：1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述催化剂叔胺为三乙胺、三甲胺、吡啶或三乙烯二胺，当伯胺化合物中的取代基R为中性时，伯胺与叔胺的摩尔比为1：1～1.3，当伯胺化合物中的取代基R为含酸性基团时，伯胺与叔胺的摩尔比为1：2～2.5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的烷基化试剂为：硫酸二甲酯、溴乙烷、或氯化苄，其中伯胺化合物与硫酸二甲酯的摩尔比例为1：0.5～0.75，伯胺化合物与溴乙烷或氯化苄等的摩尔比例为1：1～1.3，二硫代胺基甲酸铵盐与烷基化试剂的反应温度为10～70℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述二硫代胺基甲酸酯或其钠或其钾盐与叠氮钠的摩尔比例为1：1～1.4。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述二硫代胺基甲酸酯或其钠或其钾盐与叠氮钠环化反应温度为70～105℃，反应时间为4～12小时。
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