CN101012185B - 盐酸维拉帕米的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学领域，涉及一种盐酸维拉帕米的精制方法。该方法是将盐酸维拉帕米粗品溶于适量水和丙酮或异丙醇热溶液，加活性炭过滤，冷却析出盐酸维拉帕米精品，重结晶一次，即能使其纯度提高至99.5％以上，熔点达到141.5-145℃，从而得到高纯度的产品，降低了原料生产成本，所得产品易过滤，干燥，滤液可回收循环使用，工业操作简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种盐酸维拉帕米的精制方法。
技术背景
苯乙腈基本取代物式(I)：
式中R′，R″，R″′，R1，R2和R3是氢原子，卤原子，低级烷烃，低级烷氧烃，低级烷硫基或氨基，优选单或双取代低级烷级；R4是含有1-6个碳原子的直链或支链脂肪烃，或含有5-6个碳原子的饱和或不饱和脂肪烃，R5是氢原子或低级烷烃。
盐酸维拉帕米化学名称是α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐
本品为钙离子拮抗剂，能选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量；能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速。也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于房室交界区心动过速疗效也较好；亦可 用于心房颤动心房扑动，房性早搏。
关于盐酸维拉帕米的精制方法现有申请日：1977.7.5，申请号：812898，90US4115432，1978.9.19“制备苯乙腈基本取代物的方法”该专利记载一种制备苯乙腈基本取代物(1)的方法，这种取代物包含一种水解而成的腈的乙缩醛的结构(2)，这种结构在含水酸中成为一种乙醛腈的结构(3)。文章指出，乙醛腈结构可以和结构(4)氢化从而聚合在一起。
本发明讲的是一种制备苯乙腈基本取代物的方法：这些物质，特别是α-异丙基-α-[(N-甲基-N-高藜芦基)-γ-氨丙基]-3，4-二甲氧苯乙腈(维拉帕米)，适合于治疗冠状动脉血管的疾病。有很多已知的制备它的方法。
根据本发明，一种新的制备上述化合物的方法已经被发现，这种方法进行平稳而且有较高的收率。
根据本发明，向结构(I)的苯乙腈的基本取代物，其中A、C、D、E、F是氢、卤素或低级烷氧基，B是卤素或低级烷氧基，R1是低级烷基，由乙醛腈如结构(II)处理后制得，其中A、B、C含有上述提到的物质，R2是低级烷基，在含水酸的作用下，就得到了后面的结构(III)。并且与一种胺如结构(IV)作用得到一种氢化缩合物，其中D、E、F、R1含有上述提到的物质。结构(II)中乙醛腈通过相应的核取代物α-异丙苯基腈与乙醛如结构(V)缩合而得到，其中R2含有上述提到的物质，Hal是卤素。
结构(II)中乙醛的水解可以在适当的有机溶媒中用稀的含水酸如硫酸、盐酸、乙酸或酒石酸反应。没必要分离出乙腈，它可以在纯的形态中形成，事实上，它们可以用天然产物与结构(IV)中的胺缩合氢化。这个反应在含有镍或钴的催化剂的催化下特别成功，例如雷尼镍，如果反应伴随物不含卤素，贵金属催化剂如Pd/C和PtO2也可以进行。氢化缩合在常压室温或略高于室温下进行有较好的收率，反应在低级醇或冰醋酸中进行的更好。
结构(II)中乙醛腈可以用相应的核取代物如α-异丙苯基腈和β-卤丙酸二烃基乙醛酯在氨基锂或氨基钠或有机金属化合物如丁基锂或苯基钠中缩合，合适的溶酶有四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯。
新方法的收率较高，每步的收率总计约85-95％，遵循规律可以计算获得α-异丙苯基腈取代物的收率为75-85％，它的价值远在那些迄今为止制备 上述化合物的方法之上。以后，新的方法将比已知方法更容易获得。
为更好的理解本发明，为了更好的明确在下面特例中的优势，下面将做出阐明。
例1
(a)573g(2.62mol)α-异丙基-藜芦基腈和481g(1.1×2.62mol)β-氯丙酸二烃基乙醛二乙酯，溶解在2.7L干燥甲苯中加热，393g 30％氨基钠混悬于甲苯中(117.6g或1.15×2.62mol NaNH2)的体系中逐滴加入到沸腾溶解的溶液中，强力搅拌，滴加1小时，3个小时后，反应液变冷，用3L冰水混合物洗一次，然后用1L水洗2次。干燥甲苯层，并且浓缩蒸馏，残留物得到772g α-异丙基-α-(γ-二乙氧丙基)-藜芦基腈，bp＝160-163℃，nD 25＝1.5000，收率84.3％。
(b)445g(1.274mol)的物质通过(a)获得，溶于2.9L丙酮中，45分钟后，127.5g(1.1×1.274mol)草酸的1150ml水溶液逐滴加入并且搅拌。保持溶液温度40℃3个小时，然后冷却到5-10℃，用饱和K2CO3水溶液调pH＝6.0，过滤出草酸钾沉淀，滤液中的丙酮用旋蒸除去，分离出来的乙醛油状物用二乙醚处理，用K2CO3干燥，蒸发后得到413g黄色油，包含85％的α-异丙基-α-(γ-氧丙基)-藜芦基腈，bp＝148-149℃(半卡巴腙)，产量很大。
如果使用2％硫酸代替草酸结果一样。
(c)91.1g黄色油通过(b)的方法获得(相应77.4g(0.281mol)纯的α-异丙基-α-(γ-氧丙基)-藜芦基腈)，和54.9g(0.281mol)N-甲基-高藜芦基胺溶解在400ml乙醇中，与10g10％Pd/C在40-45℃氢化。最后催化剂抽滤分离，蒸干滤液。把油状物溶解在500ml甲苯中，用250ml水洗2次，除去水层，甲苯层用150ml 2N盐酸洗2次，用150ml温水洗2次，击中水层，用氢氧化钠调成碱性，用甲苯提取。干躁，蒸发干，油状物溶在异丙醇中，通入HCl气体后，就分离出来127.0g盐酸维拉帕米，mp＝139.5-141.5℃，收率92％。
如果氢化反应中使用雷尼镍、雷尼钴或氧化铂，收率在90-95％。
例2
(a)417.2g(1.673mol)α-异丙基-3，4，5-三甲氧苯基腈溶在830ml 四氢呋喃中，逐滴加入到557.4g(2×1.673mol)β-氯丙酸二烃基乙醛酯的1.1L四氢呋喃和550g(2×1.673mol)30％NaNH2的甲苯混悬液中，滴加1小时，温度78℃，20分钟后，反应降温过滤，滤蒸干，残留物在乙烷中重结晶。得到595.4g α-异丙基-α-(γ-二乙氧丙基)-3，4，5-三甲氧苯基腈，mp＝64.5-67℃，收率93.8％。
(b)上述化合物，通过类似例1(b)的过程，可以得到α-异丙基-α-(γ-氧丙基)-3，4，5-三甲氧苯基腈，收率特别好，bp＝195-200℃。
(c)通过(b)氢化并与N-甲基-高藜芦基胺通过例1(c)反应得到化合物，纯的α-异丙基-α-[(N-甲基-N-高藜芦基)-γ-胺丙基]-3，4，5-三甲氧苯基腈盐酸盐通过在水中结晶后再热的HCl中结晶提取出来。这个盐在共沸脱水后，残留油溶解在异丙醇中，冷却后，白色结晶的松散粉末就分离出来了，mp＝146-147.5℃，收率91.6％。
通过例1和例2，下列化合物就按各自的相关收率制备出来了，α-异丙基-α-[(N-甲基-N-β-苯乙基)-γ-胺丙基]-3，4-二甲氧苯基腈，bp＝180-195℃，盐酸盐mp＝150-151℃，草酸氢盐mp＝131-133℃。
α-异丙基-α-[(N-甲基-N-4-氯苯乙基)-γ-胺丙基]-3，4-二甲氧苯基腈bp＝220-225℃，盐酸盐mp＝162-163℃。
α-异丙基-α-(N-甲基-N-β-苯乙基-γ-胺丙基]-3，4，5-三甲氧苯基腈bp＝180℃，盐酸盐mp＝156-159℃。
1、制备苯乙腈基本取代物(1)的方法，其中A、C、D、E、F是氢、卤素、低级烷氧基，B是卤素或低级烷氧基，R1是低级烷基，这个方法包含水解乙醛腈(2)，其中A、B、C含有上述提到的物质，R2是低级烷基，在含水酸中得到(3)，然后文献指出乙醛腈与结构(4)中的胺氢化缩合，其中D、E、F和R1是上述提到的物质。
2、主张1中的方法指出乙醛腈由相关的核取代物α-异丙苯基腈(5)缩合而成，其中R2和主张1种一样，Hal是卤素。
另有文献报道，据德国专利144052报道，使用异丙醇，丙酮单一溶剂或异丙醇与乙酸乙酯重结晶，能使盐酸维拉帕米粗品的纯度提高，经我们研究表明，该方法的确能使盐酸维拉帕米纯度达98.4％，熔点139-143，该法需多次重结晶才能达到要求，从而增加了生产成本。
中国药典规定盐酸维拉帕米纯度大于99.5％，熔点为141.5-145℃。美国药典记载其可能杂质多达11个，而我们在合成中，粗品需要反复精制才能符合上述药典要求。
由于杂质对人体的毒性远未所知，所以控制药品质量，提高药品纯度，降低杂质含量，成为合理用药的前提，由于盐酸维拉帕米精制难度较大，需要多次精制才能达到药典要求，提高了原料生产成本，故研究盐酸维拉帕米精制方法，具有重要的实用价值。
发明内容：
本发明的目的在于研究盐酸维拉帕米精制方法，提高药品纯度，降低杂质含量，降低原料生产成本。
为了达到本发明的目的，提供一种盐酸维拉帕米式(I)的精制方法，
其特征在于将式(I)化合物的粗品，加入装有搅拌和回流冷凝器的的圆底反应瓶中，加入用有机溶剂和水组成的混合溶剂，加热回流使其溶解，其比例为有机溶剂∶水＝1∶0.01-0.5(v/v)，所述的有机溶剂是丙酮或异丙醇；混合溶剂的用量以体积计是盐酸维拉帕米的1.5-20倍，加活性炭过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶；过滤，异丙醇淋洗，100℃干燥得盐酸维拉帕米。
所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于所述混合溶剂的用量以体积计是盐酸维拉帕米的1.5-10倍。
所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于所述混合溶剂的用量以体积计是盐酸维拉帕米的5-7倍。
所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于混合溶剂为丙酮的水溶 液，其比例为丙酮∶水＝1∶0.01-0.5(v/v)。
所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于混合溶剂为丙酮的水溶液，比例为丙酮∶水＝1∶0.02-0.1(v/v)。
所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于混合溶剂为异丙醇的水溶液，其比例为异丙醇∶水＝1∶0.01-0.5(v/v)。
所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于混合溶剂为异丙醇的水溶液，比例为异丙醇∶水＝1∶0.02-0.1(v/v)
本发明的效果：维拉帕米类化合物在有机溶剂和水组成的混合溶剂中重结晶时，重结晶一次，即能使其纯度提高至99.5％以上，熔点达到141.5-145℃，从而得到高纯度的产品，降低了原料生产成本，所得产品易过滤，干燥，滤液可回收循环使用，工业操作简单，适于工业化生产。
下面通过实施例和对比实验对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：
将25克(HPLC为96.5％)的盐酸维拉帕米加入装有搅拌和回流冷凝器的250毫升的圆底反应瓶中，加入175毫升丙酮和5毫升水，加热回流使其溶解后，加入1.2克活性炭，过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶。过滤，丙酮淋洗，100℃干燥得产品19.7克，HPLC显示纯度大于99.5％(面积归一化法)，熔点：141.5-145℃。
实施例2：
将25克(HPLC为96.5％)的盐酸维拉帕米加入装有搅拌和回流冷凝器的250毫升的圆底反应瓶中，加入125毫升异丙醇和5毫升水，加热回流使其溶解后，加入1.2克活性炭，过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶。过滤，异丙醇淋洗，100℃干燥得产品21.2克，HPLC显示纯度大于99.5％(面积归一化法)，熔点：141.5-145℃。
实施例3：
将50公斤(HPLC为96.5％)的盐酸维拉帕米加入装有搅拌和回流冷凝器的500升的反应釜中，加入350升丙酮和5升水，加热回流使其溶解后，加入1.2公斤活性炭，过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶。过滤，丙酮淋洗，100℃干燥得产品44.5公斤，HPLC显示纯度大于99.5％(面积归一化 法)，熔点：141.5-145℃。
实施例4：
将50公斤(HPLC为96.5％)的盐酸维拉帕米加入装有搅拌和回流冷凝器的500升的反应釜中，加入250升异丙醇和5升水，加热回流使其溶解后，加入1.2公斤活性炭，过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶。过滤，异丙醇淋洗，100℃干燥得产品45.5公斤，HPLC显示纯度大于99.5％(面积归一化法)，熔点：141.5-145℃。
比较例1：
将25克(HPLC为96.5％)的盐酸维拉帕米加入装有搅拌和回流冷凝器的250毫升的圆底反应瓶中，加入175毫升异丙醇与乙酸乙酯(1∶1.5)混合液，加热回流使其溶解后，加入1.2克活性炭，过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶。过滤，异丙醇与乙酸乙酯(1∶1.5)混合液淋洗，100℃干燥得产品20.2克，HPLC显示纯度大于98.1％(面积归一化法)，熔点：139-141℃。
比较例2：
将25克(HPLC为96.5％)的盐酸维拉帕米加入装有搅拌和回流冷凝器的500毫升的圆底反应瓶中，加入350毫升丙酮，加热回流使其溶解后，加入1.2克活性炭，过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶。过滤，丙酮淋洗，100℃干燥得产品19.5克，HPLC显示纯度大于98.5％(面积归一化法)，熔点：139-142℃。
比较例3：
将25克(HPLC为96.5％)的盐酸维拉帕米加入装有搅拌和回流冷凝器的500毫升的圆底反应瓶中，加入300毫升异丙醇，加热回流使其溶解后，加入1.2克活性炭，过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶。过滤，异丙醇淋洗，100℃干燥得产品20.3克，HPLC显示纯度大于98.4％(面积归一化法)，熔点：139-142℃。
Claims (7)
1.盐酸维拉帕米式(I)的精制方法，
其特征在于将式(I)化合物的粗品，加入装有搅拌和回流冷凝器的的圆底反应瓶中，加入用有机溶剂和水组成的混合溶剂，加热回流使其溶解，其比例为有机溶剂∶水＝1∶0.01-0.5(v/v)，所述的有机溶剂是丙酮或异丙醇；混合溶剂的用量以体积计是盐酸维拉帕米的1.5-20倍，加活性炭过滤，搅拌下冷却至15℃析出结晶；过滤，异丙醇淋洗，100℃干燥得盐酸维拉帕米。
2.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于所述混合溶剂的用量以体积计是盐酸维拉帕米的1.5-10倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于所述混合溶剂的用量以体积计是盐酸维拉帕米的5-7倍。
4.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于混合溶剂为丙酮的水溶液，其比例为丙酮∶水＝1∶0.01-0.5(v/v)。
5.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于混合溶剂为丙酮的水溶液，比例为丙酮∶水＝1∶0.02-0.1(v/v)。
6.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于混合溶剂为异丙醇的水溶液，其比例为异丙醇∶水＝1∶0.01-0.5(v/v)。
7.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米的精制方法，其特征在于混合溶剂为异丙醇的水溶液，比例为异丙醇∶水＝1∶0.02-0.1(v/v)。
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