CN106543089A - 一种达沙替尼中间体的合成方法 - Google Patents

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赵孝杰
张敏
刘远慧
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Abstract

本发明公开了一种达沙替尼中间体的合成方法。该方法由2‑甲基‑4‑氨基‑6‑氯嘧啶和双(2‑氯乙基)胺反应生成2‑甲基‑6‑氯‑嘧啶‑4‑基哌嗪，然后再与2‑氯乙醇反应生成2‑[4‑(2‑甲基‑6‑氯‑嘧啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基]乙醇。本发明的方法原料简单易得，操作简单，产品收率高，纯度高，易于工业化生产。

Description

一种达沙替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种达沙替尼中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
达沙替尼是由百时美施贵宝公司研发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其适应症为甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼在产品问世当年即取得了良好的销售业绩。
2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇(CAS:127116-19-2)是合成达沙替尼的一种重要的中间体。中国专利200580011916.6公开的合成方法中，采用4，6-二氯-2-甲基嘧啶(化合物7A)和1-(2-羟基乙基)哌嗪(化合物7B)反应得到2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇(化合物7C)，它可以进一步与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(化合物5C)反应生成达沙替尼(Ⅳ)。
上述合成路线中，4，6-二氯-2-甲基嘧啶和1-(2-羟基乙基)哌嗪之间的缩合反应不容易进行，需要采用2倍用量的1-(2-羟基乙基)哌嗪，这必然造成大量的原料浪费。同时目前1-(2-羟基乙基)哌嗪的主要合成方法是CN103298806 A公开的方法，先由1-BOC-哌嗪和2-溴乙醇反应，然后再脱去BOC保护得1-(2-羟基乙基)哌嗪，此反应的副产物(如脱去的BOC)较多，给产品的工业化生产带来了较大的环保压力。
发明内容
本发明克服现有技术的不足，提供了一种达沙替尼中间体2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇的合成方法。该方法由2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶和双(2-氯乙基)胺反应生成2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基哌嗪，然后再与2-氯乙醇反应生成2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇。本发明的方法原料简单易得，操作简单，产品收率高，纯度高，易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种达沙替尼中间体2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶(化合物Ⅰ)和双(2-氯乙基)胺(化合物Ⅱ)反应生成2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基哌嗪(化合物Ⅲ)；
(2)化合物Ⅲ和2-氯乙醇反应生成2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇。
具体反应方程式如下所示：
上述合成方法，具体包括以下步骤：
(1)反应器中加入溶剂氯仿、2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶、双(2-氯乙基)胺和碳酸钾(缚酸剂)加热回流反应4～6小时；降至室温后过滤除去不溶固体，滤液经盐洗后，得含化合物Ⅲ的反应液；
(2)向步骤(1)所得反应液中加入2-氯乙醇和三乙胺(缚酸剂)，加热回流反应3～5小时，反应完毕后降至室温，经酸洗、碱洗及水洗后，减压浓缩有机层至干，然后加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂进行打浆，再经抽滤、烘干得到产物。
优选的，所述2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶与双(2-氯乙基)胺的摩尔比为1：1.0～1.5。
优选的，所述2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶与碳酸钾的摩尔比为1：1.2～2.0。
优选的，所述2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶与2-氯乙醇的摩尔比为1：1.0～1.5。
优选的，所述2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶和三乙胺的摩尔比为1：1.2～2.0。
优选的，所述步骤(2)正己烷和乙酸乙酯的体积比为3.5～4.5：1，优选4：1。
优选的，所述步骤(2)加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂后先加热至45～55℃，搅拌0.5-1.5小时，然后降温至2-5℃继续搅拌10-60分钟，再进行下步抽滤。采用二者的混合溶剂进行打浆，起到打浆和除杂的双重目的。
本发明的有益效果是：本发明的合成方法不需要先合成1-(2-羟基乙基)哌嗪，直接采双(2-氯乙基)胺和2-氯乙醇在反应过程中生成产物中的1-(2-羟基乙基)哌嗪结构部分，不仅简化了反应过程，也避免了1-(2-羟基乙基)哌嗪原料浪费的问题。本发明采用的原料简单易得，操作简单，产品收率高(≥85.0％)，纯度高(≥99.5％)，易于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
(1)向1000ml反应瓶中加入氯仿500ml、2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶60g、双(2-氯乙基)胺71.2g、碳酸钾87g，开启搅拌，加热回流反应5小时，降至室温后过滤除去不溶固体，滤液用200ml饱和氯化钠溶液洗涤；
(2)然后滤液加入2-氯乙醇40.4g、三乙胺63g，加热回流反应4小时，反应完毕，降至室温，用1mol/L的盐酸100ml洗涤，然后用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，100ml纯化水洗涤一次，然后减压浓缩有机层，加入440g正己烷和110g乙酸乙酯，加热至50℃，搅拌1小时；降温至5℃继续搅拌30分钟，抽滤、烘干得91.5g类白色固体，收率85.3％，纯度99.8％。
实施例2：
(1)向1000ml反应瓶中加入氯仿500ml、2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶60g、双(2-氯乙基)胺71.0g、碳酸钾85g，开启搅拌，加热回流反应6小时，降至室温后过滤除去不溶固体，滤液用200ml饱和氯化钠溶液洗涤；
(2)然后滤液加入2-氯乙醇40.0g、三乙胺60g，加热回流反应5小时，反应完毕，降至室温，用1mol/L的盐酸100ml洗涤，然后用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，100ml纯化水洗涤一次，然后减压浓缩有机层，加入440g正己烷和110g乙酸乙酯，加热至50℃，搅拌1小时；降温至5℃继续搅拌30分钟，抽滤、烘干得91.2g类白色固体，收率85.1％，纯度99.9％。
实施例3：
(1)向1000ml反应瓶中加入氯仿500ml、2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶60g、双(2-氯乙基)胺71.8g、碳酸钾90g，开启搅拌，加热回流反应4.5小时，降至室温后过滤除去不溶固体，滤液用200ml饱和氯化钠溶液洗涤；
(2)然后滤液加入2-氯乙醇41.0g、三乙胺65g，加热回流反应3.5小时，反应完毕，降至室温，用1mol/L的盐酸100ml洗涤，然后用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，100ml纯化水洗涤一次，然后减压浓缩有机层，加入440g正己烷和110g乙酸乙酯，加热至50℃，搅拌1小时；降温至5℃继续搅拌30分钟，抽滤、烘干得91.8g类白色固体，收率85.5％，纯度99.8％。

Claims (9)

1.一种达沙替尼中间体的合成方法，
所述达沙替尼中间体为2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇，该方法包括以下步骤：
(1)2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶和双(2-氯乙基)胺反应生成2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基哌嗪；
(2)2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基哌嗪和2-氯乙醇反应生成2-[4-(2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇。
2.如权利要求1所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，
(1)反应器中加入溶剂氯仿、2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶、双(2-氯乙基)胺和碳酸钾加热回流反应4～6小时；降至室温后过滤除去不溶固体，滤液经盐洗后，得含2-甲基-6-氯-嘧啶-4-基哌嗪的反应液；
(2)向步骤(1)所得反应液中加入2-氯乙醇和三乙胺，加热回流反应3～5小时，反应完毕后降至室温，经酸洗、碱洗及水洗后，减压浓缩有机层至干，然后加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂进行打浆，再经抽滤、烘干得到产物。
3.如权利要求2所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，所述2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶与双(2-氯乙基)胺的摩尔比为1：1.0～1.5。
4.如权利要求2所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，所述2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶与碳酸钾的摩尔比为1：1.2～2.0。
5.如权利要求2所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，所述2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶与2-氯乙醇的摩尔比为1：1.0～1.5。
6.如权利要求2所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，所述2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶和三乙胺的摩尔比为1：1.2～2.0。
7.如权利要求2所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(2)正己烷和乙酸乙酯的体积比为3.5～4.5：1。
8.如权利要求7所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(2)正己烷和乙酸乙酯的体积比为4：1。
9.如权利要求7或8所述的一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征是，所述步骤(2)加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂后先加热至45～55℃，搅拌0.5-1.5小时，然后降温至2-5℃继续搅拌10-60分钟，再进行下步抽滤。
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