CN113038947A - 醛酮还原酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN113038947A CN201980074553.2A CN201980074553A CN113038947A CN 113038947 A CN113038947 A CN 113038947A CN 201980074553 A CN201980074553 A CN 201980074553A CN 113038947 A CN113038947 A CN 113038947A
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威廉·格林利
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Abstract

使用具有化学式I‑III的醛酮还原酶(AKR)抑制剂治疗与NO/SNO缺乏相关的疾病。

Description

醛酮还原酶抑制剂及其用途
相关申请
本申请要求于2018年9月21日提交的临时申请号为62/734560的美国临时申请的优先权，其主题通过引用其全部内容并入本申请。
技术领域
本申请涉及能够用作醛酮还原酶(AKR)抑制剂的化合物，特别地，涉及该化合物作为AKR抑制剂以治疗与NO/SNO缺乏相关的病症的用途。
背景技术
化合物一氧化氮是一种化学式为NO的气体。NO是生物系统中已知的很少数的气态信号分子之一，并在控制各种的生物事件中起到重要的作用。例如，内皮使用NO向周围的小动脉的壁上的平滑肌发信号使其放松，导致血管舒张，提高流向缺氧组织的血流量。NO还涉及调节平滑肌增殖、血小板功能、和神经传递，并在宿主防御中起到重要的作用。尽管NO具有高反应活性，有几秒的寿命，但它既能够通过膜自由扩散，还能够与许多靶分子结合。这些属性使NO有能力控制相邻细胞和细胞内之间的生物事件，但在调节其活性方面的能力存在问题。
作为自由基气体，NO是具有反应活性的且不稳定的，因此NO在体内存活时间短，在生理条件下具有3–5秒钟的半衰期或更少。在氧或金属存在的情况下，NO能够与硫醇结合产生一种在生物学上重要的稳定的NO加合物，称作S-亚硝基硫醇(SNO's)。考虑到NO在细胞内稳态中的中心地位，这种稳定的NO池已被假定为生物活性NO的调控源，由此，在健康和疾病中似乎是重要的(Stamler et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:7674-7677(1992))。蛋白质SNO's在心脏血管、呼吸、新陈代谢、胃肠、免疫和中枢神经系统的功能中发挥广泛作用(Foster et al.,Trends in Molecular Medicine,9(4):160-168,(2003))。低分子量SNOs提供了NO生物活性，该NO生物活性是分子特有的性质。迄今为止，低分子量SNOs的生物学由S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)识别。
目前，在本领域中，非常需要针对于与NO合成的增加和/或NO生物学活性的提高相关的医疗疾病的诊断、预防、改善和治疗。需要调节个人的SNO。此外，显著需要用于预防、改善或扭转其他与SNO相关的疾病的新的化合物、组合物、和方法。提高GSNO的唯一可用的方式是通过抑制已知的GSNO还原酶，主要是ADH3(依赖谷胱甘肽的甲醛脱氢酶)和羰基还原酶。
发明内容
本发明所述的实施方案涉及能够用作醛酮还原酶(AKR)抑制剂的化合物以及其在调节蛋白质亚硝基化和治疗与NO/SNO缺乏相关的疾病中的用途。本发明所述的化合物可具有选自以下的化学式：
Figure BDA0003061868300000021
及其药学上可接受的盐；
其中，X1和X3各自独立地为CH2、NH、或O；
X2和X4各自独立地为直链或支链的亚烷基、亚炔基(alkylyne)、O、或不存在；
R1和R4各自独立地为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的含有4–6个环原子的杂环基(其中环原子中的1个原子独立地选自O)；
R2、R3、R5和R6各自独立地为H、卤素基团、C1–C6烷基、C1–C6烷氧基、C1–C6烷基硫基(alkylsulfide)、C1–C6烷基亚磺酰基、C1–C6烷基磺酰基、-CF3、-S-CF3、-SO2CF3、CO-N(Ra)-Rb、C1–C6烷基醇、C1–C6烷基醚、硝基、C1–C6烷基硫醚(alkyl sulfide)、C1–C6烷基胺、C1–C6烷基酯、羧酸、C1–C6环烷基或C1–C6杂环基；并且
Ra和Rb各自独立地为H或C1–C6烷基。
在一些实施方案中，当2-C为环丙基或环丁基，X1为NH，且X2不存在时，式(I)的化合物的7-C不包含选自氢、环丙基、氟的R2基团。
在其他实施方案中，R1和R4各自独立地为取代或未取代的环丙基、环丁基、双环丁基或氧杂环丁基(oxacyclobutyl)。
在一些实施方案中，X1和X3为NH。
在其他实施方案中，X2和X4不存在。
在其他实施方案中，R2、R3、R5和R6各自独立地为H、卤素基团、或C1–C6烷基。
在又其他实施方案中，该化合物可具有如下式(III)所示的化学式，
Figure BDA0003061868300000022
或其药学上可接受的盐，
其中，X1为CH2、NH、或O；
R2和R3各自独立地为H、卤素基团、C1–C6烷基、C1–C6烷氧基、C1–C6烷基硫基、C1–C6烷基亚磺酰基、C1–C6烷基磺酰基、-CF3、-S-CF3、-SO2CF3、CO-N(Ra)-Rb、C1–C6烷基醇、C1–C6烷基醚、硝基、C1–C6烷基硫醚、C1–C6烷基胺、C1–C6烷基酯、羧酸、C1–C6环烷基、或C1–C6杂环基；
Ra和Rb各自独立地为H或C1–C6烷基；并且
R7和R8各自独立地为H、卤素基团、或C1–C6烷基。
在一些实施方案中，所述化合物的7-C不包含选自氢、环丙基、和氟的R2基团。
在一些实施方案中，该化合物可具有选自以下的化学式：
Figure BDA0003061868300000031
Figure BDA0003061868300000041
Figure BDA0003061868300000042
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物可具有选自以下的化学式：
Figure BDA0003061868300000051
Figure BDA0003061868300000061
，及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物可具有如下式(IV)所示的化学式，
Figure BDA0003061868300000062
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物可具有如下式(IVa)所示的化学式，
Figure BDA0003061868300000063
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物具有如下式(IVb)所示的化学式，
Figure BDA0003061868300000064
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物可包含化学式如式(IV)所示的化合物的光学异构体。在一些实施方案中，该化合物可包含化学式如式(IV)所示的化合物的IVa或IVb光学异构体中至少一种的混合物。例如，该化合物可包含以下混合物：小于约50重量％的化学式如(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与大于约50重量％的化学式如(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、小于约25重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与大于约75重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、小于约10重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与大于约90重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、小于约1重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与大于约99重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、大于约50重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与小于约50重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、大于约75重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与小于约25重量％的的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、大于约90重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与小于约10重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、大于约99重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与小于约1重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物。
在又一个实施方案中，该化合物可以主要由化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体组成，或由其组成。在又另一个实施方案中，该化合物可以主要由化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体组成，或由其组成。
在其他实施方案中，该化合物不具有选自如下的化学式：
Figure BDA0003061868300000071
Figure BDA0003061868300000072
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物为选择性或部分选择性的AKR1A1抑制剂。例如，该化合物可具有至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5或更多的AKR1A1相对于AKR1B1的选择性(AKR1A1/AKR1B1)。
发现AKR1A1能够降低SNO-辅酶A(SNO-CoA)—内源性亚硝基化剂，因此负责多种新蛋白质的去亚硝基化。AKR1A1也被发现代谢GSNO—已知的亚硝基化剂。抑制AKRs(例如，AKR1A1)能够提高SNO水平，增加特定蛋白质组的S-亚硝基化，调节新陈代谢。给药于受试者的本发明所述的AKR抑制剂能够提高受试者的SNO水平，促进蛋白的S-亚硝基化，并治疗与NO/SNO缺乏相关的疾病。
多种疾病和病理病症与蛋白的S-亚硝基化的扰乱(disruption)有关。例如，事实表明，红细胞(RBCs)的储存会导致组织氧输送的主要调节器—S-亚硝基化的血红蛋白(SNO-Hb)的快速损耗。此外，心脏病、糖尿病、囊性纤维化病、哮喘、镰状细胞病、肺动脉高血压症、中风、多发性硬化、和局部缺血包括于以减少的SNOs为特征的诸多疾病中。SNO-Hb的减少也会损害输血后库血扩张血管的能力，导致由贫血引起的组织氧合减少的加剧而不是纠正。SNO CoA-代谢酶被认为是胆固醇代谢和固醇生物合成的调节器。此外，通过新陈代谢重编程，SNO-CoA代谢酶有再生能力和保护功能，并可以对急性损伤(例如，心肌梗塞、急性肾损伤、心搏停止、中风、急性肺损伤、肝损伤、和外伤性脑损伤)、以及退变性疾病(例如，心力衰竭、阿尔茨海默氏症、亨廷顿病、ALS、和帕金森氏症)有用。
因此，在一些实施方案中，能够将本发明所述的AKR抑制剂给药于受试者以提高SNO水平，提高受试者中的蛋白的S-亚硝基化，治疗与NO/SNO缺乏或蛋白的S-亚硝基化中的扰乱有关的疾病，促进维持(或恢复)SNO-Hb水平(“重新亚硝基化(renitrosylation)”)，降低胆固醇水平，治疗局部缺血，并治疗与NO/SNO缺乏有关的疾病(例如，囊性纤维化病、哮喘、炎性肠病、高血压、心力衰竭、急性冠状脉综合征、阳痿、中风、败血病性休克)，以及促进肝脏再生、干细胞增强、抗菌活性，并预防局部缺血性损伤(包括肾脏局部缺血和心脏局部缺血)。
本发明所述的其他实施方案涉及在有需要的受试者中通过NO供体治疗法减轻的疾病的治疗方法。这种方法包括给药治疗上有效量的药物组合物，该药物组合物包含本发明所述的AKR抑制剂或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或其代谢物，与至少一种药学上可接受的载体组合。
附图说明
图1至图4示出了色谱图和核磁共振波谱图，其显示了JSD-26-1的对映体的分离与表征。
具体实施方式
为方便起见，在这里收集了说明书、示例和所附的权利要求中使用的某些术语。除非另有定义，本发明中使用的所有技术和科学术语都具有与本申请所属领域普通技术人员的一般理解相同的含义。
本发明中使用的冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”指的是一个或多个(即至少一个)冠词的语法宾语。例如，“一个/种元素(an element)”指的是一个元素或多个元素。
所使用的术语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(including)”、“有(have)”和“有(having)”是包含的、开放的含义，意指可以包含额外的元素。本发明中使用的术语“例如(such as)”、“例如(e.g.)”是非限制性的，仅是为了说明。“包括(including)”和“包括但不限于”可以互换使用。
除非上下文另有明确的说明，本发明中使用的“或”应理解为“和/或”。
如本发明中使用的术语“约(about)”或“约(approximately)”是指量(quantity)、水平、数值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量(amount)、重量或长度相对于参考量、水平、数值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度变化多达15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一个实施方案中，术语“约(about)”或“约(approximately)”是指在参考量、水平、数值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度附近±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、或±1％的量(quantity)、水平、数值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量(amount)、重量或长度的范围。
值得注意的是，本申请的一些化合物的结构包括不对称的(手性的)碳原子或硫原子。因此，除非另有说明，应理解为本发明包括由这种不对称产生的异构体。通过典型的分离技术和立体化学控制合成，能够获得基本上纯的这种异构体。本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，因此能够生产单独的立体异构体或混合物。
术语“异构”是指具有相同的分子式，但性质或其原子的键合顺序或其原子在空间中的排列顺序不同的化合物。其原子在空间上排列不同的异构体称为“立体异构体”。非互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时也称为光学异构体。与四个不全同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”，而一个硫与三个或四个不同的取代基键合的硫(例如亚砜或亚砜亚胺(sulfinimide))也被称为“手性中心”。
术语“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。它有两种手性相反的映体形式，可以作为单独的对映体或作为对映体的混合物存在。含有等量的手性相反的单独的对映体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物有2n-1个对映体对，其中n为手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映体存在，或可以作为非对映体的混合物存在，被称为“非对映的混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可由该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。或者，当存在一个或多个手性中心时，立体异构体可以被表征为(+)或(-)。绝对构型是指手性中心上取代基在空间上的排列。根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则，对所考虑的手性中心上连接的取代基进行排序(Cahn et al,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J Chem.Soc.1951(London),612；Cahn etal.,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)。
术语“几何异构体”是指由于双键的旋转受阻而存在的非对映体。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这些构型通过名称中的前缀cis和trans、或Z和E来区分，该前缀表示基团在分子双键的同侧或相反侧。此外，本申请中讨论的结构和其他化合物包含其所有的阿托(atropic)异构体。
术语“阿托异构体”是一种立体异构体，其中两个异构体的原子在空间上排列不同。阿托异构体是由于中心键周围大基团的转动受阻引起的受限制的旋转而存在。这种阿托异构体通常以混合物的形式存在，但是由于色谱技术的最新进展，在某些情况下，可能将两种阿托异构体的混合物分离。
术语“晶体多晶型物”或“多晶型物”或“晶体形状”是指其中化合物(或其盐或其溶剂化物)结晶成不同的晶体包装(packing)排列的结晶结构，所有不同的晶体包装排列具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度等因素可能导致一种晶体形式占主导地位。可以通过在不同的条件下结晶制备化合物的晶体多晶型物。
术语“衍生物”是指具有共同核心结构并被本发明所述的各种基团取代的的化合物。
术语“生物电子等排物(bioisostere)”是指由一个原子或原子基团与另一个大致相似的原子或原子基团交换而产生的化合物。生物电子等排取代的目的是创造一种与母体化合物具有相似生物学特性的新化合物。生物电子等排取代可以是基于物理化学或拓扑的。羧酸生物电子等排物的示例包括酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸盐和磷酸盐。参见，例如，Patani和LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176(1996)。
术语“肠胃外给药(parenteral administration)”和“肠胃外给药(administeredparenterally)”是本领域公认的术语，包括除了肠内和局部给药以外的给药方式，例如注射，包括但不限于，静脉、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、角质层下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内的注射和输注。
术语“治疗”是本领域公认的，包括抑制受试者的疾病(disease)、病(disorder)或病症(condition)(例如，阻碍其发展)；及减轻疾病、病或病症(例如，引致疾病、病和/或病症的退化)。治疗疾病或病症包括改善特定疾病或病症的至少一种症状，即使没有影响到潜在的病理生理学。
术语“预防”是本领域公认的，包括阻止疾病、病或病症发生于可能易患但尚未被诊断患有该疾病、病和/或病症的受试者身上。预防与疾病有关的病症包括在病被诊断之后但在病症被诊断之前停止病症的发生。
术语“药物组合物”是指以适合于给药于受试者的形式包含所公开的化合物的制剂。在一个优选实施方案中，所述药物组合物为散装或单位剂型。单位剂型是各种剂型(例如，包括胶囊、静脉输液袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶)中的任何一种。组合物的单位剂量中的有效成分(例如，所公开的化合物或其盐的制剂)的数量是有效量，并根据涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解的是，有时有必要根据病人的年龄和病症对剂量进行常规变化。剂量也将取决于给药途径。考虑多种途径，包括口腔、肺、直肠、肠外、经皮、皮下、静脉、肌肉内、腹腔内、鼻内、吸入等。本发明所述的化合物的局部的或经皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、药膏、膏剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片、雾化化合物和吸入剂。在一个优选实施方案中，在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体以及所需的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
术语“闪释剂量”是指快速分散剂型的化合物制剂。
术语“立即释放”被定义为在相对较短的时间内(一般最多约60分钟)，从剂型中释放化合物。术语“调节释放”被定义为包括延迟释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”被定义为药从剂型中的一系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”被定义为在长时间内从剂型中化合物的连续释放。
短语“药学上可接受”是本领域公认的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他材料和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用，没有过度的毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，符合合理的利益/风险比。
短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，包括，例如药学上可接受的材料、组合物或载体(vehicles)(例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料)，涉及携带或运输任何主题组合物从一个器官或身体的一部分至另一个器官或身体的另一部分。每个载体必须在与主题组合物的其他成分相容，且不伤害患者的意义上是“可接受的”。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是非热原性的。可以作为药学上可接受载体的材料的一些示例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)黄蓍粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)辅料，例如可可油和栓剂蜡；(9)油脂，例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热源的(pyrogen-free)水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)酒精；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)制剂中使用的其他无毒相容物质。
本申请的化合物能够进一步形成盐。本发明中还考虑了所有这些形式。
化合物的“药学上可接受的盐”是指在药学上可接受并具有期望的母体化合物药理活性的盐。例如，盐可能为酸加成盐。酸加成盐的一种实施方案为盐酸盐。药学上可接受的盐能够由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般来说，这种盐能够通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备；一般来说，优选非水性介质(例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)。盐的清单见Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed(MackPublishing Company，1990)。
还能够将本发明所述的化合物制备为酯类(例如，在药学上可接受的酯类)。例如，化合物中的羧酸官能团能够转化为相应的酯(例如，甲酯、乙酯或其他酯)。同样，化合物中的醇基能够转化为相应的酯(例如，醋酸酯、丙酸酯或其他酯)。
本发明所述的化合物还能够制备为前药(例如，在药学上可接受的前药)。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本发明中可以互换使用，是指在体内释放活性母药的任何化合物。由于前药已知提高药物的许多理想品质(例如溶解度、生物利用度、制造等)，因此化合物能够以前药的形式递送。因此，本发明所述的化合物旨在涵盖目前所要求保护的化合物的前药、递送该化合物的方法以及含有该化合物的组合物。“前药”旨在包括当将前药给药于受试者时在体内释放活性母药的任何共价键合的载体。前药是通过修饰化合物中存在的官能团来制备，以使修饰以常规操作或在体内裂解时，变成母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基键合至可在体内裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基的任何基团的化合物。前药还可包含本发明所述化合物的前体(先导物)，该前体在成为本发明所述活性或更活性的药理学试剂或活性化合物之前通过代谢过程进行化学转化。
前药的实例包括但不限于，羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲氨基羰基)；羧基官能团的酯基团(例如，乙酯、吗啉基乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如，N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮；化合物中酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮(ketal)和烯醇酯，等；以及氧化生成亚砜或砜的硫化物。
术语“保护基团”是指一组原子，当它们连接至分子掩膜(mask)中的反应基团上时，会减少或阻止这种反应性。保护基团的实例见于Green和Wuts，Protective Groups inOrganic Chemistry(Wiley,2.sup.nd ed.1991)；Harrison和Harrison等,Compendium ofSynthetic Organic Methods,Vols.1-8(John Wiley和Sons,1971-1996)；和Kocienski,Protecting Groups,(Verlag,3rd ed.2003)。
此外，本发明所述的化合物的盐，能够以水合或未水合(无水)的形式存在，或作为其他溶剂分子的溶剂化物。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性示例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
术语“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂量的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，则形成的溶剂化物为醇化物。水合物是由一个或多个水分子与一种物质的组合形成的，其中水保持其分子态为H2O，这种组合能够形成一种或多种水合物。
本发明所述的化合物、盐和前药可以以几种互变异构形式(包括烯醇和亚胺形式、酮和烯胺形式)以及几何异构体及其混合物存在。互变异构体以互变异构组的混合物形式存在于溶液中。在固体形式中，通常一个互变异构体占主导地位。即使可以描述了一个互变异构体，本申请包括本发明化合物的所有互变异构体。互变异构体是处于平衡状态且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或多种结构异构体之一。该反应导致氢原子的形式迁移伴随着相邻共轭双键的转变。在可能互变异构化的溶液中，将会达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。可以通过互变异构化互变的互变异构体的理念称为互变异性。
在各种可能的互变异性类型中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异性中，同时发生电子和氢原子的转移。
可通过以下方式催化互变异构化：碱：1.去质子化；2.形成非定域化的阴离子(例如，烯醇化物)；3.在阴离子的不同位置进行质子化；酸：1.质子化作用；2.形成非定域化的阳离子；3.在与正离子相邻的不同位置进行脱质子化。
术语“类似物”是指在结构上与另一种相似但组成略有不同的化合物(如用不同元素的原子替换一个原子或存在特定的官能团，或用另一个官能团取代一个官能团)。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物相似或相当，但在结构或起源上不相似或相当的化合物。
待通过主题方法治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”可以指人类或非人类动物(例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物)。因此，本发明公开的方法的受试者可以为人、非人灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在覆盖成年和新生受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。一方面，所述受试者为哺乳动物。患者是指患有疾病或病的受试者。
术语“预防性”或“治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括给药宿主一种或多种主题组合物。如果在不良病症的临床表现(例如宿主动物的疾病或其他不良状态)之前给药，则该治疗是预防性的，即，它保护宿主免于发展不良状况，而如果在表现出不良病症之后给药，则该治疗是治疗性的(即，旨在减轻、改善或稳定现有的不良病症或其副作用)。
术语“治疗试剂”，“药(drug)”，“药物(medicament)”和“生物活性物质”是本领域公认的，并且包括局部或全身性地作用于患者或受试者以治疗疾病或病症的生物学上、生理上或药理学上活性物质的分子和其他试剂。该术语包括但不限于其药学上可接受的盐和前药。这样的试剂可以为酸性的、碱性的或盐类。它们可以为中性分子、极性分子或能够形成氢键的分子配合物；它们可以为醚、酯、酰胺等形式的前药，该前药在给药于患者或受试者时被生物活化。
短语“治疗有效量”或“药学上有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指在适用于任何医疗的以合理的效益/风险比产生某种期望效果的治疗试剂的量。在某些实施方案中，该术语是指消除、减少或维持特定治疗方案的目标所必需或足够的量。有效量可以根据例如治疗的疾病或病症、所给药的特定靶向构建物、受试者的大小或疾病或病症的严重性等因素而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定特定化合物的有效量，而不必进行过度的实验。在某些实施方案中，用于体内使用的治疗试剂的治疗有效量可能取决于许多因素，包括：试剂从聚合物基质中释放的速率，这将部分取决于聚合物的化学和物理特性；试剂的身份；给药的方式和方法；以及除试剂外并入聚合物基质的任何其他材料。
术语“IC50”或“半数最大抑制浓度”是指50％抑制生物学过程或过程的组分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)所需的物质(例如化合物或药物)的浓度。
关于任何化合物，本申请旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般性而非限制性的示例，氢的同位素包括氘和氚，碳的同位素包括C-13和C-14。
当取代基的键显示与环上连接两个原子的键交叉时，该取代基可以键合至环上的任何原子。当列出取代基而没有指明该取代基通过哪个原子与给定化学式的化合物的其余部分键合时，则这种取代基可以通过该取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但是仅当这样的组合产生稳定的化合物时。
当原子或化学部分后面跟着下标数字范围(例如，C1–6)时，其是指涵盖在该范围内的每个数字以及所有中间范围。例如，“C1–6烷基”是指包括1、2、3、4、5、6、1–6、1–5、1–4、1–3、1–2、2–6、2–5、2–4、2–3、3–6、3–5、3–4、4–6、4–5和5–6个碳的烷基基团。
术语“烷基”旨在包括支链的(例如，异丙基、叔丁基、异丁基)、直链的(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)和环烷基(例如，脂环族)基团(例如，环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。这种脂肪族烃基团具有指定数目的碳原子。例如，C1–6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。如本发明所使用的“低级烷基”是指在碳链的主链中具有1至6个碳原子的烷基。“烷基”还包括具有氧、氮、硫或磷原子取代一个或多个烃主链碳原子的烷基基团。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，直链为C1–C6、支链为C3–C6)，例如四个或更少。同样的，某些环烷基在其环结构中具有三个至八个碳原子，例如在环结构中具有五个或六个碳。
术语“烷氧基”是指通过单个末端醚键键合的烷基基团；即，“烷氧基”基团可以表示为-O-烷基，其中烷基如上述定义。“低级烷氧基”基团是指含有1至6个碳原子的烷氧基基团，并且例如，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。优选的取代基被认定为“C1–C6烷氧基”或本发明中含有1至3个碳原子的“低级烷氧基”，并且特别优选的这种取代基含有1或2个碳原子(即，甲氧基和乙氧基)。
术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭环结构(例如3至10元、或4至7元环)，该闭环结构包括一个或多个杂原子。“杂原子”包括除碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。
杂环基可以是饱和或不饱和的，并且包括吡咯烷、氧戊环(oxolane)、四氢噻吩(thiolane)、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(例如氮杂环丁酮类和吡咯烷酮)、磺内酰胺和磺内酯。例如吡咯和呋喃的杂环基团具有芳香族的特性。它们包括稠环结构(例如喹啉和异喹啉)。杂环基团的其他实例包括吡啶和嘌呤。杂环可以在一个或多个位置上被如上所述这种取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸盐、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基(alkylthiocarbonyl)、烷氧基、磷酸盐、膦酸基、次膦酸基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基(alkylarylamino))、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、氨基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯(thiocarboxylate)、硫酸盐、磺酸盐(sulfonato)、胺磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、或芳族或杂芳族部分。杂环基团也可能在一个或多个组成原子上被例如低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基(alkylthio)、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、或-CN、或等取代。
术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是氟、氯、溴和碘。“反离子(counterion)”用来表示小的带负电荷的物质(例如，氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、醋酸根和硫酸根)。
术语亚砜是指硫连接到2个不同碳原子和一个氧上，并且S-O键能够用双键(S＝O)、不带电荷的单键(S-O)或带有电荷的单键[S(+)-O(-)]形象地表示。
在“取代的烷基”等中的术语“取代的”是指在烷基或其他部分中，至少一个与碳原子(或其他原子)键合的氢原子被一个或多个非氢取代基取代。此类取代基的实例包括但不限于：官能团，例如卤素、羟基、甲硅烷基、巯基、C1–C24烷氧基、C2–C24烯氧基(alkenyloxy)、C2–C24炔氧基(alkynyloxy)、C5–C20芳氧基、酰基(包括C2–C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6–C20芳基羰基(-CO-芳基)、酰氧基(-O-酰基)、C2–C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6–C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2–C24烷基碳酸根(alkylcarbonato)(-O-(CO)-O-烷基)、C6–C20芳基碳酸根(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(carboxylato)(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、单-(C1–C24烷基)取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1–C24烷基))、二-(C1–C4烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-N(C1–C24烷基)2)、单-取代的芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-ON+C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、单-和二-(C1–C24烷基)-取代的氨基、单-和二-(C5–C20芳基)-取代的氨基、C2–C24烷基酰胺基(NH-(CO)-烷基)、C6–C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢、C1–C24烷基、C5–C20芳基、C6–C24烷基芳基、C6–C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)、其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺基(-SO2-OH)、磺酸根(-SO2-O-)、C1–C24烷基硫烷基(-S-烷基；也称为“烷硫基”)、芳基硫烷基(-S-芳基；也称为“芳硫基”)、C1–C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5–C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1–C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5–C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸根(-P(O)(O-)2)、次膦酸根(-P(O)(O-))、磷酸基(-PO2)和膦基(-PH2)；以及烃基部分C1–C24烷基、C2–C24烯基、C2–C24炔基、C5-C20芳基、C6–C24烷芳基和C6–C24芳烷基。
此外，如果特定的基团允许，上述的官能团可以进一步被一个或多个另外的官能团或一个或多个烃基部分(例如上述特别列举的那些)取代。类似地，上述的烃基部分可以进一步被一个或多个官能团或另外的烃基部分(例如特别列举的那些)取代。
“任选的(optional)”或“任选地(optionally)”是指随后描述的情况可以发生或可以不发生，因此该描述包含该情况发生的示例和该情况不发生的示例。例如，短语“任选地被取代”是指在给定原子上可以存在或可以不存在非氢取代基，因此，该描述包括其中存在非氢取代基的结构和其中不存在非氢取代基的结构。
纵观说明书，当组合物被描述为具有(having)、包括(including)、或包含(comprising)特定的成分时，预期组合物也主要由所列举的成分组成，或者由所列举的成分组成。类似地，当方法或过程被描述为具有(having)、包括(including)、或包含(comprising)特定的过程步骤时，过程也主要由所列举的处理步骤组成，或者由所列举的处理步骤组成。此外，应该理解的是，只要本发明所述的组合物和方法依然可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是不重要的。此外，两个或多个步骤或动作可以同时进行。
除另有说明外，本发明所使用的所有百分比和比率均按重量计算。
术语“健康”和“正常”在本发明中交换使用，是指缺乏(至少在检测限的程度上)疾病病症的受试者或特定细胞或组织。
本发明所述的实施方案涉及用作醛酮还原酶(AKR)抑制剂的化合物以及其在调节蛋白质亚硝基化和治疗与NO/SNO缺乏相关的疾病中的用途。本发明所述的化合物可具有选自以下的化学式：
Figure BDA0003061868300000161
及其药学上可接受的盐；
其中，X1和X3各自独立地为CH2、NH、或O；
X2和X4各自独立地为直链或支链的亚烷基、亚炔基、O、或不存在；
R1和R4各自独立地为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的含有4–6个环原子的杂环基(其中环原子中的1个原子独立地选自O)；
R2、R3、R5和R6各自独立地为H、卤素基团、C1–C6烷基、C1–C6烷氧基、C1–C6烷基硫基、C1–C6烷基亚磺酰基、C1–C6烷基磺酰基、-CF3、-S-CF3、-SO2CF3、CO-N(Ra)-Rb、C1–C6烷基醇、C1–C6烷基醚、硝基、C1–C6烷基硫醚)、C1–C6烷基胺、C1–C6烷基酯、羧酸、C1–C6环烷基或C1–C6杂环基；并且
Ra和Rb各自独立地为H或C1–C6烷基。
在一些实施方案中，如果2-C为环丙基或环丁基，X1为NH，且X2不存在时，式(I)的化合物的7-C不包含选自氢、环丙基、氟的R2基团。
在其他实施方案中，R1和R4各自独立地为取代或未取代的环丙基、环丁基、双环丁基或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，X1和X3为NH。
在其他实施方案中，X2和X4不存在。
在其他实施方案中，R2、R3、R5和R6各自独立地为H、卤素基团、或C1–C6烷基。
在又其他实施方案中，该化合物可具有如式(III)所示的化学式，
Figure BDA0003061868300000171
或其药学上可接受的盐，
其中，X1为CH2、NH、或O；
R2和R3各自独立地为H、卤素基团、C1–C6烷基、C1–C6烷氧基、C1–C6烷基硫基、C1–C6烷基亚磺酰基、C1–C6烷基磺酰基、-CF3、-S-CF3、-SO2CF3、CO-N(Ra)-Rb、C1–C6烷基醇、C1–C6烷基醚、硝基、C1–C6硫醚(alkyl sulfide)、C1–C6烷基胺、C1–C6烷基酯、羧酸、C1–C6环烷基或C1–C6杂环基；
Ra和Rb各自独立地为H或C1–C6烷基；并且
R7和R8各自独立地为H、卤素基团、或C1–C6烷基。
在一些实施方案中，所述化合物的7-C不包含选自氢、环丙基、和氟的R2基团。
在一些实施方案中，该化合物可具有选自以下的化学式：
Figure BDA0003061868300000181
Figure BDA0003061868300000191
Figure BDA0003061868300000192
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物可具有选自以下的化学式：
Figure BDA0003061868300000201
，及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物可具有如式(IV)所示的化学式，
Figure BDA0003061868300000211
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物可具有如式(IVa)所示的化学式，
Figure BDA0003061868300000212
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物可具有如式(IVb)所示的化学式，
Figure BDA0003061868300000213
及其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，该化合物可包含化学式如式(IV)所示的化合物的光学异构体。在一些实施方案中，该化合物可包含化学式如式(IV)所示的化合物的IVa或IVb光学异构体中的至少一种的混合物。例如，该化合物包含以下混合物：小于约50重量％的化学式如(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与大于约50重量％的化学式如(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、小于约25重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与大于约75重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、小于约10重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与大于约90重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、小于约1重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与大于约99重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、大于约50重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与小于约50重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、大于约75重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与小于约25重量％的的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、大于约90重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与小于约10重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物、或大于约99重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体与小于约1重量％的化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体的混合物。
在又一实施方案中，该化合物可主要由化学式如式(IV)所示的化合物的(IVa)光学异构体组成，或由其组成。在又另一个实施方案中，该化合物可主要由化学式如式(IV)所示的化合物的(IVb)光学异构体组成，或由其组成。
在其他实施方案中，该化合物不具有选自如下的化学式：
Figure BDA0003061868300000221
Figure BDA0003061868300000222
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物可为部分选择性的AKR1A1抑制剂和/或部分选择性的AKR1B1抑制剂。例如，AKR抑制剂能同时抑制AKR1A1和AKR1B1，与AKR1A1相比，在较低的IC50抑制AKR1B1，或与AKR1B1相比，在较低的IC50抑制AKR1A1。
在一些实施方案中，AKR1A1抑制剂可具有5μM以下、1μM以下、或100nM以下的IC50。在其他实施方案中，AKR1A1抑制剂对AKR1A1的选择性可以是对AKR1B1选择性的2倍以上、5倍以上、10倍以上、20倍以上、30倍以上、40倍以上、50倍以上或更多倍。在其他实施方案中，AKR1A1抑制剂对AKR1A1的选择性可以是对其他AKRs的选择性的2倍以上、5倍以上、10倍以上、20倍以上、30倍以上、40倍以上、50倍以上或更多倍。在又另外的实施方案中，AKR1A1抑制剂可具有400nM以下、300nM以下、200nM以下、100nM以下、50nM以下、或25nM以下的AKR1A1的IC50以及500nM以下、400nM以下、300nM以下、200nM以下(例如，少于100nM)的AKR1B1与AKR1A1组合的IC50。
在一些实施方案中，使用S-亚硝基辅酶A(SNO-CoA)作为底物来测量相对于其他AKRs(例如AKR1B1)AKR抑制剂对AKR1A1抑制的选择性。在使用SNO-CoA作为底物来测定AKR活性的情况下，AKR1A1抑制剂对AKR1A1的选择性是对AKR1B1选择性的1倍以上、2倍以上、5倍以上、10倍以上、20倍以上、30倍以上、40倍以上、50倍以上或更多倍。举例来说，下面实施例中描述的JSD-26-1具有的AKR1A1/AKR1B1选择性至少为9。在一些实施方案中，AKR抑制剂对SNO-CoA的AKR1B1活性的抑制忽略不计，特别是与AKR1A1活性相比。
发现AKR1A1降低SNO-辅酶A(SNO-CoA)—内源性亚硝基化剂，因此它负责去亚硝基化多种新的蛋白质。还发现AKR1A1代谢GSNO—已知的亚硝基化剂。抑制AKRs(例如，AKR1A1)能够提高SNO水平，并增加特定蛋白质组的S-亚硝基化，调节细胞代谢。向受试者给药本发明所述的AKR抑制剂能够提高受试者的SNO水平，促进蛋白的S-亚硝基化，并治疗与NO/SNO缺乏相关的疾病。
多种疾病和病理病症与蛋白的S-亚硝基化的扰乱有关。例如，事实表明，红细胞(RBCs)的储存会导致组织氧输送的主要调节器—S-亚硝基化的血红蛋白(SNO-Hb)的快速损耗。此外，心脏病、糖尿病、囊性纤维化病、哮喘、镰状细胞病、肺动脉高血压症、中风、多发性硬化、和局部缺血包括于以减少的SNOs为特征的诸多疾病中。SNO-Hb的减少也会损害输血后库血扩张血管的能力，导致由贫血引起的组织氧合减少的加剧而不是纠正。此外，SNOCoA-代谢酶被认为是胆固醇代谢、固醇生物合成和细胞代谢的调节器，并具有再生潜能。
因此，在一些实施方案中，能够将本发明所述的AKR抑制剂给药于受试者以提高SNO水平，提高受试者中的蛋白的S-亚硝基化，治疗与NO/SNO缺乏或蛋白的S-亚硝基化中的扰乱有关的疾病，促进维持(或恢复)SNO-Hb水平(“重新亚硝基化(renitrosylation)”)，降低胆固醇水平，治疗局部缺血，治疗与NO/SNO缺乏有关的疾病(例如，囊性纤维化病、哮喘、炎性肠病、高血压、心力衰竭、急性冠状脉综合征、阳痿、中风、败血病性休克)，以及促进肝脏再生、肾脏再生、并预防神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、ALS、亨廷顿氏症、外伤性脑损伤、中风)、促进干细胞增强，抗菌活性，并预防局部缺血性损伤(包括肾脏局部缺血和心脏局部缺血)。
在一些实施方案中，能够将本发明所述的AKR抑制剂提供于药物组合物中。该包含AKR抑制剂的组合物可以任何药学上可接受的剂型使用，包括但不限于，注射剂型、液体分散剂、凝胶剂、气溶胶、药膏、乳膏、冻干制剂、干粉、片剂、胶囊、缓释制剂、速溶制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动(pulsatile)释放制剂、立即释放和控制释放混合的制剂等。特别地，可将AKR抑制剂配制成：(a)以通过选自口服、肺、静脉、动脉内、鞘内、关节内、直肠、眼、结肠、肠外、肠腔内、阴道内、腹腔内、局部(local)、颊、鼻、和局部给药的方式给药；(b)选自液体分散剂、凝胶剂、气溶胶、药膏、乳膏、片剂、药囊(sachet)、和胶囊的剂型；(c)选自冻干制剂、干粉、速溶制剂、控制释放制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂、立即释放和控制释放混合的制剂的剂型；或(d)它们的任何组合。
对于呼吸疾病，吸入制剂能够用于达到高的局部浓度。适合吸入的制剂包括能够通过吸入器或喷雾器分配到感染的患者的支气管内或鼻腔内以治疗上呼吸道和下呼吸道细菌感染的干粉，或者雾化或汽化的溶液、分散体或悬浮体。
用于肠外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮体包含如下组分的一种或多种：(1)无菌稀释剂(例如注射用水、生理盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其他合成的溶剂)；(2)抗菌剂(例如苯甲醇或苯甲酸甲酯)；(3)抗氧化剂(例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)；(4)螯合剂(例如乙二胺四乙酸)；(5)缓冲液(例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)；和(5)用于调节肌肉弹性的试剂(例如氯化钠或右旋葡萄糖)。能够用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。胃肠外制剂能够装封在安瓶、一次性注射器、或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
注射用药物组合物可以包含用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌水溶液(水溶的)或分散体和无菌粉末。用于静脉给药的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL(BASF,Parsippany,N.J.)、或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物应该是无菌的，并且应该是流动以达到易于注射能力存在的液体。该药物组合物在制造和储存条件下应该是稳定的，并应该保存以防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。
载体可能为溶剂或分散介质，例如，包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)、及其它们合适的混合物。例如，通过使用涂层(例如卵磷脂)、通过在分散的情况下保持要求的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂能够保持适当的流动性。防止微生物的活动能通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)实现。在许多情况下，优选地组合物中包含等渗剂，例如糖类、多元醇(例如甘露醇或山梨醇)、和无机盐(例如氯化钠)。通过在该组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，能够使可注射组合物的吸收延长。
根据需要，可通过将活性试剂以所需要的量与上述列举成分的一种或组合一起并入适当溶剂中，然后过滤杀菌，制备无菌注射溶液。通常，通过将至少一种本发明的化合物并入到含有碱性分散介质和任何其他必要成分的无菌载体中来制备分散体。至于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，制备方法的实例包括真空干燥和冷冻干燥，这两种方法均得到本发明的化合物的粉末和来自先前的其无菌过滤溶液的任何额外期望的成分。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的载体。例如，它们能够封装在明胶胶囊中或压缩成药片。为了口服治疗给药的目的，本发明所述的化合物能够与赋形剂混合，并以药片、片剂、或胶囊的形式使用。还能够使用流体载体制备用作漱口水的口腔组合物，其中将流体载体中的化合物口服施用，并冲洗(swished)、吐痰或吞咽。药学上兼容的粘合剂、和/或辅料能够作为组合物的一部分包含于其中。
对于吸入给药，该化合物以气溶胶喷雾的形式从含有推进剂(例如，来自适当的装置的气体如二氧化碳、雾化液体、或干粉)的压力容器或分配器递送。对于经粘膜(transmucosal)或经皮给药，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域中众所周知的，例如，包括用于经粘膜给药的洗液、胆汁盐类和夫西地酸衍生物。经粘膜给药能够通过鼻用喷雾剂或栓剂来完成。对于经皮给药，将活性试剂配制成如本领域中众所周知的药膏(ointments)、油膏(salves)、凝胶、或乳膏。这些试剂也能够配制成栓剂(例如，以常规的栓剂为基础(例如可可脂和其他甘油脂))或用于直肠递送的保留灌肠剂的形式。
在一个实施方案中，可以使用保护以防止从体内快速消除的载体(carrier)制备本发明所述的AKR抑制剂。例如，可以使用控制释放制剂，包括植入物和微胶囊化的传递系统。可以使用生物可降解的生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原质、聚原酸酯、和聚乳酸。这些制剂的制备方法对于本领域技术人员是显而易见的。
脂质体悬浮液(包括靶向感染细胞的具有针对病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)，也可被用作药物上可接受的载体。这些能够根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如专利号为4522811的美国专利中所述的。
此外，本发明所述的化合物的悬浮液可以制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体(vehicles)包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯、甘油三酯、或脂质体)。非脂类聚阳离子氨基聚合物也可以用于递送。任选地，该悬浮液还可包含稳定剂或试剂以增加化合物的溶解度，并允许制备高浓度的溶液。
特别有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物，易于给药和剂量均匀。如本发明使用的剂量单位形式是指适用于待治疗受试者的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算的预定量的本发明所述的化合物，以与所需的药物载体结合产生预期的治疗效果。本发明的剂量单位形式的规范取决于并直接依赖于本发明所述化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果，以及化合物(诸如活性试剂)领域对于个体治疗的固有局限性。
在一些实施方案中，包含AKR抑制剂的药物组合物可包含一种或多种药物赋形剂。此类赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、和其他赋形剂。这样的赋形剂是本领域已知的。示例性的赋形剂包括：(1)包括各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、黄蓍胶、和明胶的粘合剂；(2)填充剂(例如各种淀粉、乳糖、乳糖一水合物、和无水乳糖)；(3)分裂剂(例如藻酸、原凝胶(Primogel)、玉米淀粉、轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、马铃薯淀粉、玉米淀粉(maize starch)、和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交叉聚维酮(cross-povidone)、羧基乙酸淀粉钠、以及它们的混合物)；(4)润滑剂，包括对压缩粉末的流动性起作用的试剂，包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、和硅胶；(5)助流剂，例如二氧化硅胶体；(6)防腐剂，例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如对羟基苯甲酸丁酯、醇例如乙醇或苄醇、酚类化合物例如苯酚、或四元化合物例如苯扎氯铵；(7)稀释剂，例如药学上可接受的惰性填充剂(如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类、和/或前述任何的混合物)；稀释剂的实例包括微晶纤维素；乳糖，例如乳糖一水合物、和无水乳糖；磷酸氢钙、甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖；(8)甜味剂，包括任何天然或人工甜味剂，例如蔗糖、糖精蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、和安赛蜜；(9)调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、橘子调味剂、泡泡糖调味剂、水果调味剂等；和(10)泡腾剂，包括泡腾对，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和藻酸以及酸酐和酸盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、赖氨酸碳酸盐、和精氨酸碳酸盐。或者，仅可以存在泡腾对的碳酸氢钠成分。
在一些实施方案中，能够将本发明所述的AKR抑制剂用于预防或治疗(例如，缓解一种或多种症状)医疗病症的方法。该方法包括将治疗上有效量的AKR抑制剂给药于有需要的患者或受试者。该组合物也能够用于预防性治疗。
患者可为任何动物，驯养的、家畜，或野生的，包括但不限于猫、狗、马、猪、和牛，并且优选人类患者。如本文中所用，术语患者和受试者可以互换使用。
通常，剂量即治疗上有效量，范围为每天1μg/kg治疗的受试者的体重至10g/kg治疗的受试者的体重，通常范围为每天10μg/kg治疗的受试者的体重至1g/kg治疗的受试者的体重或10μg/kg治疗的受试者的体重至100mg/kg治疗的受试者的体重。
在一些实施方案中，能够将包含AKR抑制剂的药物组合物用于治疗患有通过NO供体治疗法减轻的疾病的受试者的方法。这样的方法包括向受试者给药治疗上有效量的AKR抑制剂。
疾病可包括与低氧血症和/或肺部和气道平滑肌收缩和/或肺部感染和/或肺部炎症和/或肺部损伤相关的肺部疾病(例如，肺动脉高压症、ARDS、哮喘、肺炎、肺纤维化/间质性肺疾病、囊性纤维变性、COPD、急性肺损伤)；心血管疾病和心脏病(例如，高血压、缺血性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化、心力衰竭、青光眼)；以血管生成为特征的疾病(例如冠状动脉疾病)；有血栓症风险的疾病；有发生再狭窄风险的疾病；炎性疾病(例如，与AIDS有关的痴呆、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、结肠炎、和牛皮癣)；功能性肠病(例如肠道易激综合症(IBS))；有发生凋亡风险的疾病(例如，心力衰竭、动脉粥样硬化、退行性神经疾病、关节炎、和肝损伤(缺血性或酒精性或非酒精性或脂肪性肝病))；阳萎；睡眠呼吸暂停；糖尿病伤口愈合；皮肤感染；牛皮癣的治疗；因渴望食物而进食引起的肥胖症；中风；再灌注损伤(例如心脏或肺部的外伤性肌肉损伤或挤压伤)；和对心脏或大脑的预处理以针对随后的缺血性事件进行NO保护是有益的病症，中枢神经系统(CNS)病症(例如焦虑症、抑郁症、精神病、和精神分裂症)；和对再生有益的病症，包括神经退行性疾病(阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、ALS等)、急性器官损伤和细菌引起的感染(例如结核病、艰难梭菌感染等)。
在其他实施方案中，能够将AKR抑制剂用于治疗表现出缺血性组织或由局部缺血损伤的组织的至少一种症状的受试者。在特定的实施方案中，受试者为患有缺血性组织或由局部缺血损伤的组织、或具有患有缺血性组织或由局部缺血损伤的组织的风险的受试者，例如患有糖尿病、周围血管疾病、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、心血管疾病、冠状动脉疾病或心力衰竭、或脑血管疾病、心血管疾病或脑血管疾病的受试者。
遗传病症、综合征、外伤、慢性疾病、医学干预、或其他引起局部缺血或与局部缺血相关的疾病、或增加受试者局部缺血或急性损伤的风险、或使受试者表现出更多或更多的局部缺血病症，并因此适合使用本发明所述方法治疗或改善的说明性示例包括但不限于，急性冠脉综合征、急性肺损伤(ALI)、急性心肌梗塞(AMI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉闭塞性疾病、动脉硬化、关节软骨缺损、无菌性全身炎症、动脉粥样硬化性心血管疾病、自身免疫性疾病、骨折、骨折、脑水肿、脑低灌注、伯格氏病、烧伤、癌症、心血管疾病、软骨损伤、脑梗塞、脑局部缺血、脑中风、脑血管疾病、化疗致周围神经病、急性肾损伤、慢性感染、慢性肠系膜局部缺血、跛行、充血性心力衰竭、结缔组织损伤、挫伤、冠状动脉疾病(CAD)、严重肢体局部缺血(CLI)、克罗恩病、深静脉血栓症、深创面、溃疡愈合延迟、伤口愈合延迟，糖尿病(I型和II型)、糖尿病性神经病、糖尿病诱发的局部缺血、弥散性血管内凝血(DIC)、栓塞性脑局部缺血、移植物抗宿主病、肝损伤、冻伤、遗传性出血性毛细血管扩张(hereditaryhemorrhagic telengiectasia)缺血性血管疾病、高氧肺损伤、组织缺氧、炎症、炎性肠病、炎性疾病、肌腱损伤、间歇性跛行、肠道局部缺血、局部缺血、局部缺血性脑病、局部缺血性心脏病、局部缺血性周围血管疾病、局部缺血性胎盘、局部缺血性肾脏疾病、缺血性血管疾病、局部缺血再灌注损伤、撕裂伤、左主冠状动脉疾病、肢体局部缺血、下肢局部缺血、心肌梗塞、心肌局部缺血、器官局部缺血、骨关节炎、骨质疏松症、骨肉瘤、帕金森氏病、周围动脉疾病(PAD)、周围动脉疾病、周围局部缺血、周围神经病、周围血管疾病、癌前病变、肺水肿、肺栓塞、重塑障碍、肾脏局部缺血、视网膜局部缺血、视网膜病变、败血症、皮肤溃疡、实体器官移植、脊椎损伤、中风、软骨下-骨囊肿、血栓症、血栓性脑局部缺血、组织局部缺血、短暂性脑缺血性发作(TIA)、外伤性脑损伤、溃疡性结肠炎、肾脏血管疾病、血管炎性疾病、冯·希珀尔·林道综合征、以及组织或器官的伤口。
遗传病症，综合征疾病，外伤，慢性疾病，医学干预，或其他引起局部缺血或与局部缺血相关的、或增加受试者局部缺血的风险、或使受试者表现出越来越多的适合使用本发明所述方法治疗或改善的局部缺血症状的病症的示例性示例包括由于手术、化疗、放射治疗或细胞、组织或器官移植或移植(graft)造成的局部缺血。
在各个实施方案中，该方法可用于治疗脑血管局部缺血、心肌局部缺血、肢体局部缺血(CLI)、心肌局部缺血(特别是慢性心肌局部缺血)、局部缺血性心肌病、脑血管局部缺血、肾脏局部缺血、肺局部缺血、肠局部缺血等。
在各种实施方案中，本发明所述的药物组合物可用于治疗缺血性组织，在该缺血性组织中期望增加血流量、氧气供应、葡萄糖供应、或向组织供应营养。
在一个实施方案中，AKR抑制剂或其药物上可接受的盐、或其前药或代谢物，能够与包括SNO-CoA在内的NO供体联合给药，被证明在调节固醇生物合成和CoA代谢方面具有新的活性。NO供体贡献一氧化氮或相关的氧化还原物种，更普遍地提供一氧化氮生物活性，即通过一氧化氮识别的活性，例如血管舒张或受体蛋白(例如ras蛋白、肾上腺素能受体，NFκB)的刺激或抑制。本发明中使用的NO供体包括S-亚硝基、O-亚硝基、C-亚硝基、和N-亚硝基化合物及其硝基衍生物和金属NO配合物，但不排除其他产生NO生物活性的化合物，记载于“Methods in Nitric Oxide Research”Feelisch等编，第71-115页(J.S.,JohnWiley&Sons,NewYork,1996)，在此通过引用并入本申请。本发明中使用的NO供体(其为C-亚硝基化合物，其中的亚硝基连接到叔碳上)包括那些在专利号为6359182的美国专利和WO 02/34705中所述的那些NO供体。S-亚硝基化合物(包括本发明中使用的S-亚硝基硫醇)的示例例如包括S-亚硝基谷胱甘肽、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基-半胱氨酸及其乙醇酯、S-亚硝基半胱氨酸甘氨酸、S-亚硝基-γ-甲基-L-高半胱氨酸、S-亚硝基-L-高半胱氨酸、S-亚硝基-γ-硫代-L-亮氨酸、S-亚硝基-δ-硫代-L-亮氨酸、和S-亚硝基白蛋白。本发明中使用的其他NO供体的示例为硝普化钠(硝普钠，nipride)、亚硝酸乙酯、异山梨醇、硝化甘油、为吗多明的SIN 1、呋喃糖胺(furoxamines)、N-羟基(N-亚硝胺)和已被NO或疏水性NO供体饱和的全氟化碳。本发明中所述的AKR抑制剂也能够与氨氯地平的R(+)对映异构体(已知的NO释放剂)组合(Zhang at al.,J.Cardiovasc.Pharm.39:208-214(2002))。
在一些实施方案中，能够将AKR抑制剂在包括将AKR抑制剂和一种或多种额外的活性试剂一起给药的组合疗法或联合疗法中给药。短语“组合疗法”或“联合疗法”包括AKR抑制剂和一种或多种治疗试剂的给药，作为旨在由这些治疗试剂的共同作用提供有益效果的特定的治疗方案的一部分。这些治疗试剂的联合给药通常是在限定的时间段内(通常为分钟、小时、天或周，取决于选择的联合)进行。“组合疗法”或“联合疗法”旨在包括按顺序给药这些治疗试剂，即其中每种治疗试剂在不同的时间给药，以及这些治疗试剂或至少两种治疗试剂以基本上同时的方式给药。例如，可通过向受试者给药每种或多种治疗试剂具有固定比例的单一剂量或针对每种治疗试剂的多个单独剂量实现基本上同时给药。每种治疗试剂的顺序或基本同时给药受通过任何合适的途径(包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径、和通过粘膜组织的直接吸收)实现。治疗试剂能够通过相同途径或通过不同途径给药。给药治疗试剂的顺序不是严格意义上的关键。
在一些实施方案中，AKR抑制剂能够与活性试剂(例如血管扩张剂、前列腺素类受体激动剂、抗雄激素、环孢菌素及其类似物、抗菌剂、三萜烯)单独或以混合物的形式联合给药。血管扩张剂可包括钾通道受体激动剂，包括米诺地尔(minoxidil)及其衍生物、亚美尼斯(aminexil)和专利号为3382247、5756092、5772990、5760043、5466694、5438058、4973474的美国专利中所述的化合物、chromakalin和二氮嗪。抗雄激素可包括5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺和专利号为5516779美国专利中所述的化合物)、环丙氯地孕酮醋酸酯、壬二酸、其盐和其衍生物、以及在专利号为5480913的美国专利中所述的化合物、氟他胺和专利号为5411981、5565467和4910226的美国专利中所述的化合物。所述杀菌化合物可包括硒衍生物、酮康唑、三氯卡班、三氯生、吡啶硫酮锌、伊曲康唑、吡啶酸、桧木醇(hinokitiol)、米吡曲班(mipirocine)、和EP 680745中所述的化合物、clinycine盐酸盐、过氧化苯甲酰(benzoyl orbenzyl peroxide)、和二甲胺四环素。抗炎剂可包括Cox-2特异性的抑制剂，例如NS-398和DuP-697(B.Batistini et al.,DN&P 1994；7(8):501-511)和/或脂肪氧合酶的抑制剂，尤其是5-脂肪氧合酶，例如齐留通(zileuton)(F.J.Alvarez&R.T.Slade,Pharmaceutical Res.1992；9(11):1465-1473)。
存在于药学和/或化妆品组合物中的活性化合物包括亚美尼斯及其衍生物、60-[(9Z,12Z)十八烷-9,12-二烯酰]吡喃己糖、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、雌二醇、马来酸氯苯那敏、叶绿素衍生物、胆固醇、半胱氨酸、蛋氨酸、烟酸苄酯、薄荷醇、薄荷油、泛酸钙、泛醇、间苯二酚、蛋白激酶C抑制剂、前列腺素H合成酶1或COX-1激活剂、或COX-2激活剂、糖苷酶抑制剂、糖胺聚糖酶抑制剂、焦谷氨酸酯、己糖酸(hexosaccharidic acid)或酰基己糖酸、取代亚乙芳基类化合物、N-酰化氨基酸、类黄酮、子囊霉素的衍生物及其类似物、组胺拮抗剂、三萜类化合物(如熊果酸，专利号为5529769、5468888、5631282的美国专利中所述的化合物)、皂苷类、蛋白聚糖酶抑制剂、雌激素激动剂和拮抗剂、假蝶素(pseudopterins)、细胞因子和生长因子促进剂、IL-1或IL-6抑制剂、IL-10促进剂、TNF抑制剂、维生素(如维生素D、维生素B12和泛戊醇(panthotenol)的类似物)、羟基酸、二苯甲酮、酯化的脂肪酸和乙内酰脲(hydantoin)。
在本发明所述的又其他实施方案涉及一种治疗受病理增殖细胞折磨的受试者的方法，该方法包括将有效量的AKR抑制剂给药于受试者。
在一些实施方案中，病理增殖细胞可以为病理增殖的哺乳动物细胞。如本发明所用的术语“病理增殖的哺乳动物细胞”是指在哺乳动物体内在尺寸或者数量上增长，对哺乳动物或者其器官造成有害影响的哺乳动物细胞。例如，该术语包括引起再狭窄的病理增殖或扩大(enlarging)的细胞、引起良性前列腺肥大的病理性增殖或扩大的细胞、引起心肌肥大的病理增殖细胞、以及炎性部位的增殖细胞(例如关节炎中的滑膜细胞或与细胞增殖性病症相关的细胞)。
如本发明所用的术语“细胞增殖性病症”是指细胞的不受调控的生长和/或异常生长导致不希望的病症或疾病的发展，其可以是癌性的或非癌性的，例如银屑病。如本发明所用的术语“银屑病”是指涉及角质细胞增殖、炎症细胞浸润和细胞因子改变的疾病。细胞增殖性病症可以是一种癌前病症或癌症。这种癌症可以是原发性癌症或转移性癌症，或两者兼有。
如本发明所用的术语“癌症”包括实体肿瘤如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、鳞状癌、肉瘤、恶性胶质瘤、平滑肌肉瘤、肝癌、头颈癌、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤(例如，白血病、儿童白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤、何杰金氏病、淋巴细胞和皮肤来源的淋巴瘤)、急性和慢性白血病(如急性淋巴母细胞性、急性髓细胞性或慢性髓细胞性白血病)、浆细胞肿瘤、淋巴肿瘤、以及与艾滋病有关的癌症。
除了银屑病，可以使用本发明所述的组合物治疗的增殖性疾病的类型为表皮和皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细血管和皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣病变、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤病、骨成形性肿瘤和其他发育不良肿块等。在一个实施方案中，增殖性疾病包括发育不良及类似的疾病。
在一些实施方案中，治疗癌症包括肿瘤尺寸减小、肿瘤数量减少、肿瘤生长延迟、远离原发肿瘤部位的其他组织或器官的转移性病变减少、提高患者的存活率(survival)、或改善患者的生活质量，或以上至少两项。
在另一个实施方案中，治疗细胞增殖性疾病包括细胞增殖速率降低、增殖细胞比例降低、细胞增殖区域的大小减少、具有异常外观或形态的细胞的比例或数量减少，或以上至少两种。
在另一个实施方案中，将本发明中所述的AKR抑制剂与第二化疗试剂或生物试剂联合给药。在另一个实施方案中，第二化疗试剂选自他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、洛伐他汀(lovastatin)、米诺斯(minosine)、吉西他滨(gemcitabine)、araC、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲氨蝶呤(methotrexate)、多西他赛(docetaxel)、长春新碱(goserelin)、长春花碱(vincristin)、长春碱(vinblastin)、诺考达唑(nocodazole)、替尼泊苷(teniposide)、依托泊苷(etoposide)、埃博霉素(epothilone)、那韦尔滨(navelbine)、喜树碱(camptothecin)、柔红霉素(daunonibicin)、放线菌素(dactinomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星imatanib(idarubicin imatanib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinibmalate)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)、和贝伐珠单抗(bevacizumab)。
在一个实施方案中，AKR抑制剂能够与施加亚硝化或氧化应激的试剂联合给药。与AKR抑制剂联合治疗的、用于选择性施加亚硝化应激以抑制病理性增殖细胞增殖的试剂(agent)及其给药的剂量和给药途径包括专利号为6057367的美国专利中公开的那些，其被并入本文。与AKR抑制剂联合治疗的、用于施加氧化应激(即，增加GSSG(氧化型谷胱甘肽)/GSH(谷胱甘肽)比或增加NAD(P)/NAD(P)H比或增加硫代巴比妥酸衍生物的试剂)的补充试剂包括，例如，以标准剂量和标准给药途径的L-丁硫氨酸-S-砜亚胺(BSO)、谷胱甘肽还原酶抑制剂(例如，BCNU)、线粒体呼吸抑制剂或解偶联剂、以及增加活性氧物种(ROS)的药物(例如阿霉素)。
AKR抑制剂也可以与磷酸二酯酶抑制剂(例如，咯利普兰(rolipram)、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)，VIAGRA(枸橼酸西地那非，sildenifil citrate)、CLALIS(他达拉非，tadalafil)、LEVITRA(伐地那非，vardenifi)l等)、β-激动剂、类固醇、或白三烯拮抗剂(LTD-4)。本领域技术人员可以容易地确定适当的治疗有效量，这取决于待改善的疾病。
AKR抑制剂可以用作改善β-肾上腺素信号传导的手段。特别是，AKR抑制剂单独或与β-激动剂组合用于治疗或预防心力衰竭或其他血管疾病(例如高血压和哮喘)。AKR抑制剂还能够通过增强Gs G-蛋白(导致平滑肌松弛(例如，气道和血管))，和通过减弱Gq G蛋白调节G蛋白偶联受体(GPCRs)，从而防止平滑肌收缩(例如，在气道和血管中)。
在一些实施方案中，本发明所述的用于治疗患有通过NO供体治疗法减轻的疾病的受试者的AKR抑制剂的有效量是在体内抑制AKR和/或SNO-CoAR的量，该量导致正在治疗的疾病得到改善或预防与疾病相关的风险。例如，对于哮喘，治疗有效量是扩张支气管的有效量；对于囊性纤维化病，治疗有效量是改善气道阻塞的有效量；对于ARDS，治疗有效量是改善低氧血症的有效量；对于心脏病，治疗有效量是缓解心绞痛或诱导血管生成的有效量；对于高血压，治疗有效量是降低血压的有效量；对于缺血性冠状动脉疾病，治疗有效量是增加血流量的有效量；对于动脉粥样硬化，治疗有效量是逆转内皮功能障碍的有效量；对于青光眼，治疗有效量是降低眼内压的有效量；对于以血管生成为特征的疾病，治疗有效量是抑制血管生成的有效量；对于有发生血栓症风险的疾病，治疗有效量是预防血栓症的有效量；对于有发生再狭窄风险的疾病，治疗有效量是抑制再狭窄有效量；对于慢性炎性疾病，治疗有效量是减轻炎症的有效量；对于有发生细胞凋亡风险的疾病，治疗有效量是预防细胞凋亡的有效量；对于阳萎，治疗有效量是达到勃起或维持的有效量；对于肥胖症，治疗有效量是引起饱腹感的有效量；对于中风，治疗有效量是增加血流量或保护TIA有效量；对于再灌注损伤，治疗有效量是增加功能的有效量；对于心脏和大脑的预处理，治疗有效量是保护细胞的有效量，例如通过肌钙蛋白或CPK测定的量。
用于治疗受病理性增殖细胞折磨的受试者的治疗有效量是指体内抑制AKR的量，其是抗增殖有效量。本发明中所用的这种抗增殖有效量是指使增殖率降低至少约20％、至少约10％、至少约5％、或至少约1％的量。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不旨在限制权利要求的范围。
实施例
化合物的合成
Figure BDA0003061868300000321
步骤1(化合物3的合成)
在N2气氛下，向搅拌过的化合物1(1g，3.86mmol)和化合物2(0.996g，11.53mmol)在二氧六环：水(20mL：5mL)中的溶液中加入K2CO3(1.6g，11.58mmol)。将反应混合物用氮气脱气15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.315g，0.386mmol)，再次脱气10min，加热至80℃，持续16h。完成后，将反应混合物通过Celite的小垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，加水，用乙酸乙酯萃取，先后用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到粗品，该粗品通过柱色谱法(10％EA/HEX)纯化，得到期望的化合物3(800mg，94％)，为黄色树胶(gum)。
步骤2(化合物4的合成)
在密闭管中于0℃下，向搅拌过的化合物3(1g，4.54mmol)在氨甲醇(5mL)中的溶液中加入钛酸异丙酯(1.5mL，13.63mmol)，然后将反应混合物在60℃下搅拌12h。起始原料完全消耗(通过TLC监控)后，将其过滤并直接进行下一步，无需检查。
步骤3和步骤4(化合物5的合成)
向上述搅拌过的粗化合物4(2g)在甲醇氨(10mL)中的溶液中，缓慢加入TMSCN(3.42mL，27.27mmol)，用氮气吹扫并在室温下搅拌2h，然后在密封管中于60℃下加热12小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将所得浆液通过硅藻土垫过滤，将所收集的滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(1.8g)，将其直接用于下一步反应中。
在密封管中，向搅拌过的上述粗品在甲醇中的溶液中加入KCN(1.77g，27.27mmol)和碳酸铵(8.73g，90.90mmol)，并在80℃下加热48h。起始原料完全消耗(通过TLC监测)后，将反应物料用3N HCl淬灭直至变成酸性，并用水和乙酸乙酯稀释。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，先后用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到粗品，该粗品通过柱色谱法(30％EA/HEX)纯化，得到期望的化合物6(400mg，20％)，为白色固体。如图1至图4中的色谱和核磁共振结果所示，更活跃的对映体显示为峰1。
手性HPLC法
在上述方法之后通过Agilent-HPLC 1200系列进行手性HPLC：
柱：Chiralpak IC(4.6×250mm)，5μ
流动相：己烷/乙醇/异丙胺(IPamine)：80/20/0.1
流速：1.0mL/min
运行时间：15min
波长：282nm
溶解度：甲醇
从上述本发明的描述中，本领域技术人员将意识到改进、改变和修改。在本领域技术中的这种改进、改变和修改旨在涵盖于所附权利要求书中。本申请中引用的所有参考文献、出版物和专利的全部内容均通过引用并入本文。

Claims (21)

1.一种化合物，所述化合物具有选自以下的化学式：
Figure FDA0003061868290000011
及其药学上可接受的盐；
其中，X1和X3各自独立地为CH2、NH、或O；
X2和X4各自独立地为直链或支链的亚烷基、亚炔基、O、或不存在；
R1和R4各自独立地为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的含有4至6个环原子的杂环基(其中环原子中的1个原子独立地选自O)；
R2、R3、R5和R6各自独立地为H、卤素基团、C1–C6烷基、C1–C6烷氧基、C1–C6烷基硫基、C1–C6烷基亚磺酰基、C1–C6烷基磺酰基、-CF3、-S-CF3、-SO2CF3、CO-N(Ra)-Rb、C1–C6烷基醇、C1–C6烷基醚、硝基、C1–C6烷基硫醚、C1–C6烷基胺、C1–C6烷基酯、羧酸、C1–C6环烷基或C1–C6杂环基；并且
Ra和Rb各自独立地为H或C1–C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当2-C为环丙基或环丁基，X1为NH，且X2不存在时，式(I)所示的化合物的7-C不包含选自氢、环丙基、氟的R2基团。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R4各自独立地为取代或未取代的环丙基、环丁基、二环丁基或氧杂环丁基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X3为NH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X2和X4不存在。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R5和R6各自独立地为H、卤素基团、或C1–C6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(III)所示的化学式，
Figure FDA0003061868290000021
或其药学上可接受的盐，
其中，X1为CH2、NH、或O；
R2和R3各自独立地为H、卤素基团、C1–C6烷基、C1–C6烷氧基、C1–C6烷基硫基、C1–C6烷基亚磺酰基、C1–C6烷基磺酰基、-CF3、-S-CF3、-SO2CF3、CO-N(Ra)-Rb、C1–C6烷基醇、C1–C6烷基醚、硝基、C1–C6烷基硫醚、C1–C6烷基胺、C1–C6烷基酯、羧酸、C1–C6环烷基或C1–C6杂环基；
Ra和Rb各自独立地为H或C1–C6烷基；
R7和R8各自独立地为H、卤素基团、或C1–C6烷基；及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物的7-C不包含选自氢、环丙基、和氟的R2基团。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有选自以下的化学式：
Figure FDA0003061868290000022
Figure FDA0003061868290000031
Figure FDA0003061868290000041
Figure FDA0003061868290000042
及其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有选自以下的化学式：
Figure FDA0003061868290000043
Figure FDA0003061868290000051
Figure FDA0003061868290000052
及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物不具有选自以下的化学式：
Figure FDA0003061868290000061
Figure FDA0003061868290000062
及其药学上可接受的盐。
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备药物组合物中的用途。
13.权利要求1至11中任一项所述的化合物作为AKR抑制剂的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述化合物为选择性或部分选择性AKR1A1抑制剂。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述化合物的AKR1A1相对于AKR1B1的选择性(AKR1A1/AKR1B1)为至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约11、至少约12、至少约13、至少约14、至少约15或更多。
16.根据权利要求13所述的用途，将所述化合物以有效量给药于受试者，以提高受试者的蛋白质的S-亚硝基化。
17.根据权利要求13所述的用途，将所述化合物给药于有需要的受试者，以治疗与NO/SNO缺乏相关的疾病或那些受益于提高受试者的SNO的疾病。
18.根据权利要求13所述的用途，将所述化合物以有效量给药，以提高有需要的受试者的血液或组织中的SNO水平。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述病症包括局部缺血。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述局部缺血包括缺血性组织或因局部缺血而受损的组织。
21.根据权利要求13所述的用途，将所述化合物给药于受试者，以治疗急性冠脉综合征、急性肺损伤(ALI)、急性心肌梗塞(AMI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉闭塞性疾病、动脉硬化、关节软骨缺损、无菌性全身炎症、动脉粥样硬化性心血管疾病、自身免疫性疾病、骨折、骨折、脑水肿、脑低灌注、伯格氏病、烧伤、癌症、心血管疾病、软骨损伤、脑梗塞、脑局部缺血、脑中风、脑血管疾病、化疗致周围神经病、慢性感染、慢性肠系膜局部缺血、跛行、充血性心力衰竭、结缔组织损伤、挫伤、冠状动脉疾病(CAD)、严重肢体局部缺血(CLI)、克罗恩氏病、深静脉血栓症、深创面、溃疡愈合延迟、伤口愈合延迟，糖尿病(I型和II型)、糖尿病性神经病、糖尿病诱发的局部缺血、弥散性血管内凝血(DIC)、栓塞性脑局部缺血、移植物抗宿主病、冻伤、遗传性出血性毛细血管扩张症、缺血性血管疾病、高氧肺损伤、组织缺氧、炎症、炎性肠病、炎性疾病、肌腱损伤、间歇性跛行、肠道局部缺血、局部缺血、脑缺血性疾病、缺血性心脏病、缺血性周围血管疾病、缺血性胎盘、缺血性肾脏疾病、缺血性血管疾病、缺血性再灌注损伤、撕裂伤、左主冠状动脉疾病、肢体局部缺血、下肢局部缺血、心肌梗塞、心肌局部缺血、器官局部缺血、骨关节炎、骨质疏松症、骨肉瘤、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或其他神经退行性疾病、周围动脉疾病(PAD)、周围动脉疾病、周围局部缺血、周围神经病、周围血管疾病、癌前病变、肺水肿、肺栓塞、重塑障碍、肾脏局部缺血、视网膜局部缺血、视网膜病变、败血症、皮肤溃疡、实体器官移植、脊椎损伤、中风、软骨下-骨囊肿、血栓症、血栓性脑局部缺血、组织局部缺血、短暂性脑缺血性发作(TIA)、外伤性脑损伤、溃疡性结肠炎、肾脏血管疾病、血管炎性疾病、冯·希珀尔·林道综合征、肝损伤或组织、皮肤或器官的伤口中的至少一种。
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