BRPI0611424A2 - produtos derivados do fluoreno, medicamentos e composições que os contêm e utilização - Google Patents

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BRPI0611424A2
BRPI0611424A2 BRPI0611424-5A BRPI0611424A BRPI0611424A2 BR PI0611424 A2 BRPI0611424 A2 BR PI0611424A2 BR PI0611424 A BRPI0611424 A BR PI0611424A BR PI0611424 A2 BRPI0611424 A2 BR PI0611424A2
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Luc Bertin
Fabienne Thompson
Jean-Marie Ruxer
Fabienne Pilorge
Didier Bernard
Herve Minoux
Chantal Carrez
Helene Goulaouic
Thierry Guyon
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Aventis Pharma Sa
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Abstract

PRODUTOS DERIVADOS DO FLUORENO, MEDICAMENTOS E COMPOSIçõES QUE OS CONTêM E UTILIZAçãO. A invenção refere-se aos novos produtos de fórmula (I): na qual A1, A2, A3 e A4 representam CRa ou N; R1 e R1' são tais que um representa H, Hal, C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, alquil-OH, CF3, dano, carbóxi e boxamido; e o outro representa H; HAL; CF3; OH; SH; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquila, NH-CO-NH2; carbóxi; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-alquila; X-(CH2)m-cicloalquila; X-(CH2)m- hetero-cicloalquila; X-(CH2)m-arila ou X-(CH2)m- hetero-arila com X = ligação simples, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH,CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH,~NH~C(O),-NH-C(O)-C(O)-,-NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) ou NH-S(O)2; com m = 0,1 ou 2; Ri e RI' formam com O ao qual são ligados um radical = O; = S; = N-OH; = N-NH2; = N-NH-CO-NH2; =CH-OH; = YI-(CH2)m-arila ou = Y1-(CH2)m- hetero-arila, no qual Y1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O ou N-NH-, com m = 0,1 ou 2, um ciclo, R2 e R'2, representa H, halogênio, CF3, nitro, ciano, alquila, hidróxi, mercapto, amino, alquil amino, dialquil amino, alcóxi, alquiltio, carbóxi livre ou esterificado, carboxamida, CO-NH(alquila) e CO N(alquila)2, p = 1 a 3 e p'= 1 a 4; Ra representa H; halogênio; CF3; hidróxi; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carbóxi; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila, Y-(CH2)n-hetero-cicloalquila, Y-(CH2) n-arila ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) ou NH-S(O)2, com n = 0, 1, 2, ou 3, todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila e hetero-arila eventualmente substituidos, esses produtos estando sob todas as formas tautómeras e isómeras e os sais, a título de medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRODUTOSDERIVADOS DO FLUORENO, MEDICAMENTOS E COMPOSIÇÕES QUEOS CONTÊM E UTILIZAÇÃO".
A presente invenção refere-se aos novos compostos químicos,derivados do fluoreno e mais particularmente a novos derivados de 4-(benzimidazol-2-il) fluoreno ou de 4-(azabenzimidazol-2-il) fluoreno ou de 4-(aza benzimidazol-2-il) fluoreno, composições que os contêm, e sua utiliza-ção como medicamentos.
Mais particularmente, a invenção refere-se, segundo um primeiroaspecto, de novos derivados de 4-(benzimidazol-2-il) fluoreno ou de 4-(azabenzimidazol-2-il) fluoreno que apresenta uma atividade anticanceríge-na, e em particular uma atividade inibidora da proteína chaperona Hsp90, e,mais particularmente, via a inibição da atividade catalítica de ATPásico daproteína chaperona Hsp90.
Proteínas Chaperonas
As chaperonas moleculares da família "Heat Schock Proteins"(HSPs), classificadas em função de sal massa molecular (Hsp27, Hsp70,Hsp90...), são elementos chaves do equilíbrio entre a síntese e degradaçãodas proteínas celulares, responsáveis pela dobra correta das proteínas. Elasexercem um papel vital em resposta ao estresse celular. Os HSPs, e em par-ticular Hsp 90, são também implicadas na regulagem de diversas funçõesmaiores da célula, via sua associação com diversas proteínas-clientes impli-cadas na proliferação celular ou na apoptose (Jolly C. e Morimoto R.I., J.N.Câncer Inst. (2000), 92, 1564-72; Smith D.F. e al., Pharmacological Ver.(1998), 50, 493-513; Smith D.F., Molecular Chaperonas in the Cell1 165-178,Oxford University Press 2001).
Diversas patologias humanas são a conseqüência de uma dobraincorreta de proteínas-chaves, levando notadamente a doenças neurodege-nerativa em, conseqüência da agregação de certas proteínas como nos Ma-Ies de Alzheimer e de Huntington ou nas doenças ligadas aos prions (TytellM. e Hooper P.L., Emering Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796). Nessas pa-tologias, abordagens visando a inibir Hsp90 com a finalidade de ativar asvias de estresse (Hsp70, por exemplo) poderiam se r benéficas.Chaperona Hsp90 e inibidores de Hsp90 no tratamento dos cânceres:
A Chaperona Hsp90, que representa 1 a 2% do conteúdo protei-co da célula foi recentemente colocada em evidência como um alvo particu-larmente prometedor em terapia anticancerígena (cf para revista: Moloney Ae Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24; Choisis e al, DrugDiscovery Today (2004), 9, 881-888). Esse interesse se refere, em particularàs interações citoplásmicas fe Hsp90 com as principasi proteínas-clientes deHsp90, proteínas que são implicadas nos seis mecanismos de progressãodos tumores, tais como definidos por Hanahan D. e Weinberg R. A. (Cell(2002), 100, 57-70), a saber:
- uma capacidade de proliferar na ausência de fatores de cres-cimento: EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf1 MEK, Bcr-Abl, Flt3...
- uma capacidade para escapar à apoptose: forma mutata deP53, Akt, survivina;
- uma insensibilidade aos sinais de parada de proliferação:Cdk4, PIK, Wee 1...
- uma capacidade para ativar a angiogênese: VEGF-R1 FAK1HIF-1, Akt...
- uma capacidade de proliferar sem limite replicativo: hTert...
- uma capacidade de invadir novos tecidos e d e metastasar: c-Met
Dentre outars proteínas-clientes de Hsp90, dos receptores aoshormônios esteroidianos, tais como o receptor ao estrogênio ou o receptorao androgênio, apresentam também um interesse importante no âmbito dasterapias anticancerígenas.
Foi mostrado recentemente que a forma alfa de ChaperonaHsp90 tinha também um papel extracelular via sua interação com a metalo-protease MMP-2, ela própria implicada na invasão tumoral (Eustace B.K. eal. Nature Cell Biology (2004) 6, 507-514.
Hsp90 é constituída de dois domínios N- e C-terminais separa-dos por uma região muito carregada. A interação dinâmica entre esses doisdomínios, coordenada pela fixação de nucleotídeos e cochaperonas, deter-mina a conformação da chaperona e seu estado de ativação. A associaçãodas proteínas-clientes depende principalmente da natureza das cochapero-nas Hsp70/Hsp40, Hop60 etc... e da natureza do nucleotídeo ADP ou ATP,ligada ao domínio N-terminal de Hsp90. Assim, a hidrólise da ATP em ADP eo fator de troca ADP/ ATP controlam o conjunto da "maquinaria" chaperona,e foi mostrado que basta prevenir a hidrólise da ATP em ADP _ atividadeATPásica de Hsp90- para liberar no citoplasma proteínas-cliente que serãoentão degradadas ao proteasoma (Neckers L e Meckeres K, Expert Opin.Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckeres L, Current Medicinal Chemis-try, (2003), 10, 733-739; Piper P.W., Current Opin.lnvest. New Drugs (2001),2, 1606-1610).
Papel de Hsp90 e de seus inibidores em patologias diferentes do câncer
I) Mal de Huntington: essa doença neurodegenerativa é devido auma extensão de triplets CAG no exon 1 do gene codificando para a proteí-na huntingtin. Foi mostrado que a geldanamicina inibe a agregação dessaproteína devido à superexpressão das Chaperona Hsp70 e Hsp40 (HumanMolecular Genetics 10: 1307, 2001);
II) O Mal de Parkinson: essa doença é devido à perda progressi-va dos neurônios dopaminérgicos e caracterizada pela agregação da proteí-na alfa-synuclein. Foi mostrado que a geldanamicina é capaz de proteger adrosofila contra a toxicidade da alfa-synuclein sobre os neurônios dopami-nérgicos.
III) A isquemia cerebral focai: foi mostrado em um modelo animede rato que a geldanamicina protege o cérebro contra a isquemia cerebral, eisto devido ao efeito de estímulo da transcrição dos genes codificando paraas "Choque térmico Proteins" por um inibidor de Hsp90.
IV) O Mal de Alzheimer e a esclerose em placas: essas doençassão devido em parte à expressão de citoquinas pro-inflamatórias e da formaindúctil da NPS (Nitric oxide synthase) no cérebro e essa expressão deleté-ria é suprimida pela resposta ao estresse. Em particular, os inibidores deHsp90 são capazes de enceleirar essa resposta ao estresse, e foi mostradoin vitro que a geldanamicina e o 17-AAG apresentam uma atividade anti-inflamatória em células gliais de cérebro (J. Neurscience Res. 67: 461,2002).
V) A esclerose lateral amiotrófica: essa doença neurodegenera-tiva é devido à perda progressiva dos neurônios motores. Foi mostrado queo arimoclomol, um indutor das proteínas de choque térmico, retarda a evolu-ção da doença no modelo animal (Nature Medicine 10: 402, 2004). Conside-rando-se que um inibidor de Hsp90 é também um indutor das proteínas heat-shock (Mol. Cell Biol. 19: 8033, 1999; Mol. Cell Biol. 18: 4949, 1998), é pro-vável que um efeito benéfico poderia ser obtido também nessa patologia pa-ra esse tipo de inibidores.
Por outro lado, um inibidor da proteína Hsp90 poderia ser poten-cialmente útil em diversas doenças, diferentes do câncer citadas anterior-mente, tais como infecções parasitárias, virais, fúngicas, ou doenças neuro-degenerativas e isto por uma ação direta sobre Hsp90 e das proteínas-clientes particulares. Alguns exemplos são apresentados abaixo:
VI) A malária: a proteína Hsp90 de Plasmodium falcipar um a-presenta 59% de identidade e 69% de similaridade com a proteína Hsp90humana, e foi mostrado que a geldanamicina inibe o crescimento do parasitain vitro (Malaria Journal 2: 30, 2003; J. Biol. Chem. 278: 18336, 2003; J. Biol.Chem. 279: 46692, 2004);
VII) As filarioses de Brugia e de Bancroft: esses parasitas filareslinfáticos possuem uma proteína Hsp90 que pode potencialmente ser inibidapor inibidores da proteína humana. Com efeito, foi mostrado para um outroparasita próximo, o Brugia pahangi, que este é sensível à inibição pela gel-danamicina. As seqüências de B. pahangi e humanas são idênticas a 80% esimilares a 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005);
VIII) A toxoplasmose: toxoplasma gondii, o parasita responsávelpela toxoplasmose, possui uma proteína Chaperona Hsp90, para a qual foimostrada a indução no decorrer da conversão taquizoita- bradizoita, corres-pondente à passagem da infecção crônica para a toxoplasmose ativa. Alémdisso, a geldanamicina bloqueia in vitro essa conversão taquizoite-bradyzoite(J. Mol. Biol. 350: 723, 2005);
IX) As micoses resistentes aos tratamentos: é possível que aproteína Hsp90 potencialize a evolução da resistência a fármacos, permitin-do a novas mutações se desenvolver. Por conseguinte, um inibidor deHsp90, sozinho ou em combinação com um outro tratamento antifúngico,poderia se revelar útil no tratamento de certas cepas resistentes (Science309: 2158, 2005). Além disso, o anticorpo anti-Hsp90 desenvolvido por NeuTec Pharma demonstra uma atividade contra C; albicans, sensível e resis-tente ao fluconazol, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. Iusitaniae e C. parapsilosis in vivo (Current Mlecular Medicine 5: 403, 2005);
X) a hepatite B: Hsp90 é uma das proteínas do hóspede que in-terage com a transcriptase inversa do vírus da hepatite B no decorrer do ci-elo de replicação do vírus. Foi mostrado que geldanamicina inibe a replica-ção do DNA viral e o encapsulamento do RNA viral (Proc. Natl. Acad. Sei.USA 93: 1060, 1996);
XI) A hepatite C: a proteína Hsp90 humana participa da etapa declivagem entre as proteínas NS2 e NS3 pela protease viral. A geldanamicinae o radicicol são capazes de inibir essa clivagem NS2/3 in vitro (proc. Natl.Acad. Sei. USA 98: 13931, 2001)
XII) Vírus de herpes: a geldanamicina demonstrou atividades deinibição da replicação do vírus HSV-1 in vitro, e isto com um bom índice te-rapêutico (Antimicrobial Agentes and Chemotherapy 48: 867, 2004). Os au-tores descobriram também uma atividade de geldanamicina sobre os outrosvírus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 e o coronavírus SARS (dados não mostra-dos);
XIII) A dengue (ou gripe tropical): foi mostrado que a proteínahumana Hsp90 participa da etapa de entrada do vírus, formando um com-plexo contendo também Hsp70 que serve de receptor ao vírus; um anticorpoanti-Hsp90 diminui o poder infeccioso do vírus in vitro (J. of Virology 79:4557, 2005);
XIV) A atrofia muscular espinhal e bulbar: (SBMA: Spinal andbulbar muscular atrophy), uma doença neurodegenerativa hereditária, carac-terizada pelo fato de apresentar uma extensão de triplets CAG no gene doreceptor aos andrógenos. Foi mostrado que o 17-AAG, um derivado da gel-danamicina, apresenta uma atividade in vivo sobre animais transgênicos queservem de modelos experimentais dessa doença (Nature Medicine 11: 1088,2005).
Inibidores de Hsp90
Os primeiros inibidores conhecidos de Hsp90 são compostos dafamília das amsamicinas, em particular a geldanamicina (1) e a HerbimicinaA. estudos de raio X mostraram que a geldanamicina se liga ao portal ATPdo domínio N-terminal de Hsp90 onde ela in ibe a atividade ATPásica dachaperona (Prodromou C. e al., Cell (1997), 90, 65-75).
Atualmente o NIH e Kosam BioSciences asseguram o desenvol-vimento clínico do 17AAG (2), que é um inibidor de Hsp90 derivado da gel-danamicina (1), que bloqueia atividade ATPásica de Hsp90, ligando-se aoportal de reconhecimento de N-terminal de ATP. Os resultados dos testesclínicos de fase I do 17AAG (1) levam atualmente a iniciar testes de fase II,mas orientam também as pesquisas para derivados mais flexíveis tal como oanálogo (3) (17DMAG de Kosan BioScience), portador de uma cadeia dime-tilaminada no lugar do resíduo metóxi, e para formulações otimizadas do17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics):
<formula>formula see original document page 7</formula>
O radicicol (4) é também um inibidor de Hsp90 de origem natural(Roe S.M. e al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Todavia, se este for delonge o melhor inibidor in vitro de Hsp90, sua instabilidade metabólica faceaos nucleófilos sulfurados o torna dificilmente utilizável in vivo. Derivadosoximas então mais estáveis, tais como o KF 55823 (5) ou o KF 25706 foramdesenvolvidos pela sociedade Kyowa Hakko Kogyo (Soga e al, Câncer Re-search (1999), 59, 2931-2938)<formula>formula see original document page 8</formula>
Estruturas de origem natural aparentadas com o radicicol foramtambém recentemente descritas, como a zearalenona (6) pela sociedadeConforma Therapeurtics (WO 03041643) ou os compostos (7-9).
<formula>formula see original document page 8</formula>
Um inibidor de Hsp90 de origem natural, a novobiocina (10) seliga a um portal ATP diferente situado no domínio C-terminal da proteína (I-toh H. e al., Biochem J. (1999), 343, 697-703).
Um depsipeptídeo, denominado Pipalamicina ou ICI101 acaba
<formula>formula see original document page 8</formula>
de ser recentemente
descrito como inibidor não competitivo do portal ATP de Hsp90 (J. Pharma-col. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).
Purinas, como os compostos PU3 (11) (Chiosis e al., Chem. Biol.(2001), 8, 289-299) e PU24FCI (12) (Chiosis e al., Curr. Canc. Drug Targets(2003), 3, 371-376), foram também descritas como inibidores de Hsp90:<formula>formula see original document page 9</formula>
O Pedido de patente W02004/072080 (Cellular Genomics) rei-vindica uma família de 8-hetero-aril-6-fenil- imidazol [1,2-a] pirazinas comomoduladores da atividade Hsp90.
O Pedido de patente W02004 /050087 (Ribotarget/Vernalis) rei-vindica uma família de pirazóis úteis para tratar patologias ligadas à inibiçãodas "Choque térmico Proteins", tais como a Chaperona Hsp90.
O pedido de patente WO 2004/056782 (VernaIis) reivindica umanova família de pirazóis úteis para tratar patologias ligadas à inibição dos"Choque térmico Proteins", tais como a Chaperona Hsp90.
O Pedido de patente W02004/07051 (VernaIis) reivindica deri-vados de arilisoxazóis úteis para tratar patologias ligadas à inibição das"Choque térmico Proteins", tais como a Chaperona Hsp90.
O Pedido de patente W02004 /096212 (VernaIis) reivindica umaterceira família de pirazóis úteis para tratar patologias ligadas à inibição das"Choque térmico Proteins", tais como a Chaperona Hsp90.
O Pedido de patente W02005/00300 (VernaIis) reivindica demaneira mais geral dos heterociclos com 5 cadeias, substituídos por radicaisarilas, úteis para tratar patologias ligadas à inibição das "Choque térmicoProteins", tais como Chaperona Hsp90.
O pedido de patente W02005/00778 (Kyowa Hakko Kogyo) rei-vindica uma família de derivados de benzo fenona, como inibidores deHsp90, úteis para o tratamento dos tumores.
O Pedido de patente W02005/215528 (VernaIis) reivindica umafamília de derivados de pirimido tiofeno, úteis para tratar das patologias liga-das à inibição das "Choque térmico Proteins", tais como Chaperona Hsp90.European Journal of Medicinal Chemistry 1988, 23(2(, 165-172descreve o preparo e a atividade inibidora de aldol reductase do compostoCAS 116792-62-2 abaixo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
A presente invencao refe-se aos produtos de formula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual:
A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou Nou NRb; com Rb representa alquila, alcóxi ou OH,
R1 e R1' são tais que: R1 e R1' idênticos ou diferentes são taisque um de R1 e R1' representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ouum radical escolhido dentre C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, alquil-OH, CF3,ciano, carbóxi e carboxamido;
E o outro de R1 e R1' é escolhido no grupo constituído por H;halogênio; CF3; hidroxila; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-OaIquiIa1 NH-CO-NH2; carbóxi; CN; C0-NH2; X-(CH2)m-alquila; X-(CH2)m-cicloalquila; X-(CH2)m- hetero-cicloalquila; X-(CH2)m-arilaou X-(CH2)m- hetero-arila com X = ligação simples, CH2, CH=CH1 CH2-0,CH2-NH,CH2-C(0), CH2-C(0)-0, CH2-C(0)-NH, CH2-NH-(C0), CH2-NH-S(O)1 CH2-NH-S(0)2, O, S, NH1 O-C(O)1 C(O)-NH1-NH-C(O)1-NH-C(O)-C(O)-,-NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) ou NH-S(0)2-NH-C0-CH2-0-;-NH-C0-CH2-S-CH2-C0-NH-;-NH-C0-(CH2)2-S02-;-NH-C0-CH2-N(CH3)-C0-;com m = O, 1 ou 2, todos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila,arila e hetero-arila sendo eventualmente substituídos, o radical cicloalquilacontendo de 3 a 10 cadeias, o radical arila contendo de 6 a 10 cadeias, e osradicais hetero-cicloalquila e hetero-arila eventualmente substituídos, con-tendo de 4 a 10 cadeias das 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, Nou NR3 com R3 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituí-do, seja R1 e R1' formam junto com o átomo de carbono ao qual são ligadosum radical = O; = S; = N-OH; = N-NH2; = N-NH-CO-NH2; =CH-OH; = Y1-(CH2)m-arila ou = Y1-(CH2)m- hetero-arila, no qual Y1 representa CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O ou N-NH-, com m = 0, 1 ou 2 e nos quais arila ehetero-arila são tais como definidos acima e eventualmente substituídos,
Seja R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono aos quaissão ligados um ciclo parcialmente saturado constituído de 4 a 6 cadeias econtendo eventualmente de 1 a 3 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, Nou NR4 com R4 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído;
R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são independentemente sele-cionados no grupo constituído por H, halogênio, CF3, nitro, ciano, alquila,hidróxi, mercapto, amino, alquil amino, dialquil amino, alcóxi, alquiltio (metil-tio), carbóxi livre ou esterificado por um radical alquila, carboxamida, CO-NH(alquila) e CO N(alquila)2. Todos radicais alquila, alcóxi e alquiltio sendoeventualmente substituídos;
P e p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;
Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; CF3;hidróxi;°CF3; S02-NH2; S02-N(alq)2; mercapto; nitro; amino; NH(alq);N(alq)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carbóxi livre ou esterificado por umradical alquila ele próprio eventualmente substituído; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila, Y-(CH2)n-hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n-arila ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y representa uma ligação simples ouentão = O, S, NH, O-C(O)1 C(O)-NH,-C(0)N(CH3)-; CO; NH-C(O)1 NH-S(O)ou NH-S(0)2, com η = O, 1, 2, ou 3 radicais nos quais os radicais alquila,cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmente substi-tuídos, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias, o radical arila contémde 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventual-mente substituído, contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4 hetero-átomosescolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquila ele pró-prio eventualmente substituído,
Todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila dos substituintes do produtos de fórmula (I)sendo eventualmente substituídos, esses produtos de fórmula (I) estandosob todas as formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiô-meras e diastéreoisômeras, assim como os sais de adição com os ácidosminerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtosde fórmula (I).
A presente invenção se refere assim aos produtos de fórmula (I)nos quais:
AA, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou Nou NRb com Rb representa CH3 ou OH;
Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; CF3;hidróxi;°CF3; S02-NH2; S02-NHCH3, S02-N(CH3)2; mercapto; nitro; ami-no; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carbóxi livre ouesterificado por um radical alquila ele próprio eventualmente substituído;C02-CH3; C02-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; Y-(CH2) n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila, Y-(CH2) n- hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n- arila ou Y-(CH2) n-hetero-arila, com Y representa uma ligação simples ou então = O1-C(O)-NH--C(0)N(CH3)-; CO, com η = 0, 1, 2, ou 3 radicais, nos quais os radicais al-quila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmentesubstituídos, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias, o radical arilacontém de 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila,eventualmente substituído, contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4 hete-ro-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquilaele próprio eventualmente substituído;
os outros substituintes R1, R1', R2, R2' desses produtos de fór-mula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima, todosos radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila ehetero-arila dos substituintes dos produtos de fórmula (I) sendo eventual-mente substituídos, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as for-mas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoi-sômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicosou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção se refere aos produtos de fórmula (I), taiscomo definidos acima, na qual:
A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou N;R1 e R1' são tais que:
R1 e R1', idênticos ou diferentes, são tais que um de R1 e R1'representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um radical escolhidodentre C1-C3- alquila, C1-C3- alcóxi, alquil-OH, CF3, ciano, carbóxi e carbo-xamido; e o outro de R1 e R1'é escolhido no grupo constituído por H; halo-gênio; CF3; hidroxila; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-O alquila, NH-CO-NH2; carbóxi; CN; CO-NH2; X-(CH2)m- alqui-Ia; X-(CH2) m- cicloalquila; X-(CH2)m- hetero-cicloalquila; X-(CH2) m-arilaou X-(CH2)m- hetero-arila com X = ligação simples, CH2, CH=CH, CH2-0,CH2-NH, CH2-C (O)1 CH2-C(0)-0, CH2-C(0)-NH, CH2-NH-(C0), CH2-NH-S(O)1 CH2-NH-S(0)2, O, S, NH, O-C(O)f C(O)-NH,-NH-C(O)1-NH-C(O)-C(O)-,-NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) ou NH-S(0)2, com m = O, 1 ou 2,todos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arilasendo eventualmente substituídos, o radical cicloalquila contendo de 3 a 10cadeias, o radical arila contendo de 6a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventualmente substituídos, contendo de 4 a 10cadeias, das quais 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3com R3 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído,
R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono aos quais sãoligados um radical =0; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-C0-NH2, =CH-OH;=Y1-(CH2)m-arila ou Y1-(CH2)m-hetero-arila, no qual Y1 representa CH,CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O ou N-NH-, com m = O, 1 ou 2, e nos quais arilae hetero-arila são tais como definidos acima e eventualmente substituídos,
R1 e R11 formam junto com o átomo de carbono ao qual são li-gados um ciclo parcialmente saturado constituído de 4 a 6 cadeias e conten-do eventualmente de 1 a 3 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR4com R4 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído;
R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são independentemente sele-cionados no grupo constituído por H, halogênio, CF3, nitro, ciano, alquila,hidróxi, mercapto, amino, alquil amino, dialquil amino, alcóxi, alquiltio, carbó-xi livre ou esterificado, carboxamida, CO-NH(alquil) e CO N(alquila)2,
P e p1, idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;
Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; CF3;hidróxi; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-C0-NH2; carbóxi;CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-alquila; Y(CH2)n-cicloalquila, Y-(CH2)n- hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n-arila ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y = O, S, NH1 O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) ou NH-S(0)2, com η = O, 1, 2 ou 3, radi-cais nos quais os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e he-tero-arila são eventualmente substituídos, o radical cicloalquila contém de 3a 10 cadeias, o radical arila contém de 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventualmente substituído, contêm de 4 a 10 ca-deias, das quais 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 comR3 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído, todos osradicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hete-ro-arila dos substituintes dos produtos de fórmula (I) sendo eventualmentesubstituídos, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I) e no que se segue, os termos indi-cados têm as significações que se seguem:
- o termo halogênio designa os átomos de flúor, de cloro, debromo ou de iodo e, de preferência, de flúor, cloro ou bromo;
- o termo radical alquila designa um radical linear ou ramificado,contendo no máximo 12 átomos de carbono escolhido dentre os radicais me-tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila,isopentila, sec-pentila, terc-pentila, neo-pentila, hexila, iso-hexila, sec-hexila,terc-hexila e também heptila,0CtiIa, nonila, decila, undecila e dodecila, assimcomo seus isômeros de posição, lineares ou ramificados. Citam-se mais par-ticularmente os radicais alquila tendo no máximo 6 átomos de carbono e no-tadamente os radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, pentila, linear ou ramificado, hexila, lineares ou ramificados;
- o termo radical alquenila designa um radical linear ou ramifica-do, contendo no máximo 12 átomos de carbono e preferencialmente 4 áto-mos de carbono escolhido, por exemplo, dentre os seguintes valores: etenilaou vinila, propenil ou alila, 1-propenila, n-butenila, 3-metil but-2-enila, n-pentenila, hexenila, heptenila,0CteniIa, ciclo-hexil butenila e decenila, assimcomo seus isômeros de posição lineares ou ramificados. Dentre os valoresalquenila, citam-se mais particularmente os valores alquila ou butenila;
- o termo radical alquinila designa um radical linear ou ramifica-do, contendo no máximo 12 átomos de carbono e preferencialmente 4 áto-mos de carbono escolhido, por exemplo, dentre os seguintes valores: etinila,propinila ou porpargila, butinila, n-butinila, i-butinila, 3-metil but-2-inila, penti-nila ou hexinila, assim como seus isômeros de posição lineares ou ramifica-dos. Dentre os valores alquinila, cita-se mais particularmente o valor propargila;
- o termo radical alcóxi designa um radical linear ou ramificadocontendo no máximo 12 átomos de carbono e preferencialmente 6 átomosde carbono escolhido, por exemplo, dentre os radicais metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi linear, secundário ou terciário, pentóxi, hexóxi e heptóxi,assim como seus isômeros de posição lineares ou ramificados;
- o termo alquiltio ou alquil-S- designa um radical linear ou rami-ficado, contendo no máximo 12 átomos de carbono e representa notadamen-te os radicais metiltio, etiltio, isopropiltio e heptiltio. Nos radicais que compor-tam um átomo de enxofre, o átomo de enxofre pode ser oxidado em radicalSO ou S(0)2;
- o termo radical acila ou r-CO- designa um radical linear ou ra-mificado, contendo no máximo 12 átomos de carbono, no qual o radical representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, cicloalquila, ciclo al-quenila, cicloalquila, hetero-cicloalquila ou arila, esses radicais tendo os va-lores indicados acima e sendo eventualmente substituídos conforme indica-do: citam-se, por exemplo, os radicais formila, acetila, propionila, butirila oubenzoíla, ou ainda valerila, hexanoíla, acriloíla, crotonoíla ou carbamoíla;
- o termo radical cicloalquila designa um radical carbocíclico mo-nocíclico ou bicíclico contendo de 3 a 10 cadeias e designam notadamenteos radicais ciclopropila, ciclo butila, ciclopentila e ciclo-hexila;
- o termo radical cicloalquil alquila designa um radical no qualcicloalquila e alquila são escolhidos dentre os valores indicados acima: esseradical designa assim, por exemplo, os radicais ciclopropil metila, ciclopentilmetila, ciclo-hexil metila e ciclo-heptil metila;
- por radical acilóxi, são entendidos os radicais acil-O- nos quaisacil tem a significação indicada acima: citam-se, por exemplo, os radicaisacetóxi ou propionilóxi;
- por radical acil amino, são entendidos os radicais acil-N- nosquais acil tem a significação indicada acima;
- o termo radical arila designa os radicais insaturados, monocí-clicos ou constituídos de ciclos condensados, carbocíclicos. Como exemplosdesse radical arila, podem ser citados os radicais fenila ou naftila;
- por aril alquila, são entendidos os radicais resultantes da com-binação dos radicais alquila citados anteriormente eventualmente substituí-dos e os radicais arilas também citados acima, eventualmente substituídos:citam-se, por exemplo, os radicais benzila, fenil etila, 2-fenetila, trifenil metilaou naftileno metila;
- o termo radical hetero-cíclico designa um radical carbocíclicosaturado (hetero-cicloalquila) ou parcialmente ou totalmente insaturado (he-tero-arila), monocíclico ou bicíclico, constituído de 4 a 10 cadeias interrompi-dos por um ou vários hetero-átomos, idênticos ou diferentes, escolhidos den-tre os átomos de oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre.
Como radicais hetero-cicloalquilas, podem ser citados notada-mente os radicais dioxolano, dioxano, ditiolano, tio-oxolano, tio-oxano, oxira-nila, oxolanila, dioxolanila, piperazinila, piperidila, pirrolidinila, imidazolidinila,diazepinila, imidazolidina - 2,4- diona, pirazolidinila, morfolinila ou ainda te-tra-hidro furinila, hexa-hidro pirano, tetra- hidro tienila, cromanila, di-hidrobenzo furanila, indolinila, per-hidro piranila, pirindolinila, tetra-hidro quinolei-nila, tetra-hidro isoquinoleinila ou tioazolidinila, todos esses radicais sendoeventualmente substituídos.
Dentre os radicais heterocicloalquilas, podem-se citar notada-mente os radicais piperazinila eventualmente substituído, N-metil piperazini-Ia, piperidila, eventualmente substituídos, pirrolidinila eventualmente substi-tuído, imidazolidinila, pirazolidinila, morfolinila, hexa-hidro pirano ou tiazolidinila.
Por radical hetero-cicloalquil alquila, são entendidos os radicais,nos quais os restos hetero-cicloalquila ou alquila têm as significações prece-dentes, dentre os radicais hetero-arilas com 5 cadeias, podem ser citados osradicais 2-furila, 3-furila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila,diazolila, tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiatriazolila, oxazolila, oxadiazolila,isoxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tienila, 2-tienila,3-tienila, grupos triazolila.
Dentre os radicais hetero-arilas com 6 cadeias, podem-se citarnotadamente os radicais piridila, tal como 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, pi-rimidila, tal como, por exemplo, 2-pirimidila, pirimidinila, tal como, por exem-plo, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, piridazinila, tal como, por exemplo 3-pirazinila, 4-pirazinila.
Como radicais hetero-arilas, condensados contendo pelo menosum hetero-átomo escolhido dentre o enxofre, o nitrogênio e o oxigênio, po-dem-se citar, por exemplo, benzotienila, tal como 3-benzotienila, benzofurila,benzo furanila, benzo pirrolila, benzimidazolila, benzoxazolila, tio naftila, in-dolila, purinila, quinolila, isoquinolila, aza indolila e naftiridinila.
Dentre os radicais hetero-arilas condensados, podem-se citarmais particularmente os radicais benzo tienila, benzo furanila, indolila, ben-zimidazolila, benzo tiazolila, naftiridinila, indazolila, quinoleíla, tal como 4-quinolila, 5-quinolila, isoquinolila, azaindolila, tal como o 4-azaindolil, 3 aza-indolila, imidazo (4,5) piridina, cromenila, indolizinila, quinazolinila, essesradicais sendo eventualmente substituídos conforme indicado para os radi-cais hetero-arilas.
Por radical alquil amino, são entendidos os radicais nos quais oradical alquila é escolhido dentre os radicais alquila citados acima. São pre-feridos os radicais alquila, tendo no máximo 4 átomos de carbono e podemser citados, por exemplo, os radicais metil amino, etil amino, propil amino oubutil amino, linear ou ramificado.
Por radical dialquil amino, são entendidos os radicais, nos quaisos radicais alquila, idênticos ou diferentes, são escolhidos dentre os radicaisalquila citados acima. Conforme anteriormente, são preferidos os radicaisalquila, tendo no máximo 4 átomos de carbono e podem-se citar, por exem-plo, os radicais dimetil amino, dietil amino, metil etil amino, linear ou ramificado.
O termo amina cíclica designa um radical monocíclico ou bicícli-co, contendo de 3 a 10 cadeias no qual pelo menos um átomo de carbono ésubstituído por um átomo de nitrogênio, esse radical cíclico podendo contertambém um ou vários outros hetero-átomos escolhido(s) dentre O, S, S02,N ou NR3 com R3, tal como definido acima: como exemplos dessas aminascíclicas, podem-se citar, por exemplo, os radicais pirrolila, imidazolila, indoli-la, piperidila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, indolinila, pirindolinila outetra-hidro quinolila. São preferidos os radicais piperidinila, morfolinila ou pi-perazinila.
O termo paciente designa os seres humanos, mas também osoutros mamíferos.
O termo pró-fármaco designa um produto que pode ser trans-formado in vivo por mecanismos metabólicos (tal como a hidrólise) em umproduto de fórmula (I). Por exemplo, um éster de um produto de fórmula (I),contendo um grupo hidroxila, pode ser convertido por hidrólise in vivo emsua molécula-mãe. Ou ainda um éster de um produto de fórmula (I), conten-do um grupo carbóxi pode ser convertido por hidrólise in vivo em sua molé-cula-mãe.
Podem-se citar, a título de exemplos, ésteres de produtos defórmula (I), contendo um grupo hidroxila, tais como os acetatos, citratos, Iac-tatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fu-maratos, maleatos, metileno-bis-b-hidróxi naftoatos, gentisatos, isotionatos,di-p-toluoil tartratos, metano- sulfonatos, etano- sulfonatos, benzeno-sulfonatos, p-tolueno- sulfonatos, ciclo- hexil sulfamatos e quinatos.Esteres de produtos de fórmula (I) particularmente úteis conten-do um grupo hidroxila podem ser preparados a partir de restos ácidos, taiscomo aqueles descritos por Bundgaard e al., J. Med. Chem., 1989, 32, pági-na 2503-2507: esses ésteres incluem notadamente (amino metil)- benzoatossubstituídos, dialquil amino- metil benzoatos, nos quais os dois grupamentosalquila podem ser ligados juntos ou podem ser interrompidos por um átomosde oxigênio ou por um átomo de nitrogênio eventualmente substituído, sejaum átomo de nitrogênio alquilado ou ainda morfolino-metil) benzoatos, porexemplo, 3- ou 4-(morfolino metil)- benzoatos, e (4-alquil piperazin-1-il) ben-zoatos, por exemplo, 3- ou 4-(4-alquil piperazin-1-il) benzoatos.
O ou os radicais carbóxi dos produtos de fórmula (I) podem sersalificados ou esterificados pelos grupamentos diversos conhecidos do téc-nico dentre os quais podem-se citar, a título de exemplos não-limitativos, osseguintes compostos:
- dentre os compostos de salificação, bases minerais tais como,por exemplo, um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, demagnésio, ou de amônio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, a me-tilamina, a propilamina, a trimetilamina, a dietilamina, a trietilamina, a N,N-dimetil etanol amina, o tris (hidróxi metil) amino metano, a etanol amina, apiridina, a picolina, a diciclo- hexilamina, a morfolina, a benzilamina, a proca-ína, a lisina, a arginina, a histidina, a N-metil glucamina;
- dentre os compostos de esterificação, os radicais alquila paraformar grupos alcoxicarbonila, tais como, por exemplo, metoxicarbonila, eto-xicarbonila, ter-butóxi- carbonila, ou benziloxicarbonila, esses radicais alqui-Ias podendo ser substituídos por radicais escolhidos, por exemplo, dentre osátomos de halogênio, os radicais hidroxila, alcóxi, acila, acilóxi, alquiltio, a-mino ou arila como, por exemplo, nos grupamentos cloro metila, hidróxi pro-pila, metóxi- metila, propionilóxi metila, metiltio metila, dimetil- amino etila,benzila ou fenetila.
Por carbóxi esterificado, são entendidos, por exemplo, os radi-cais, tais como os radicais alquiloxicarbonila, por exemplo metoxicarbonila,etoxicarbonila, propoxicarbonila, butil ou terc-butiloxicarbonila, ciclo butiloxi-carbonila, ciclo pentiloxicarbonila, ou ciclo-hexiloxicarbonila.Podem-se também citar os radicais formados com os restos és-teres facilmente cliváveis, tais como os radicais metóxi metila, etóxi metila;os radicais acilóxi alquila, tais como pivaloilóxi metila, pivaloilóxi etila, acetóximetila ou acetóxi etila; os radicais alquiloxicarbonilóxi alquila, tais como osradicais metoxicarbonilóxi metila ou etila, os radicais isopropiloxicarbonilóximetila ou etila.
Uma lista desses radicais ésteres pode ser encontrada, por e-xemplo, na patente européia EP O 034 536.
Por carbóxi amidificado, são entendidos os radicais do tipo-CONH2, cujos átomos de hidrogênio são eventualmente substituídos por umou dois radicais alquila para formar radicais alquil amino ou dialquil aminoeles próprios eventualmente substituídos conforme indicado acima ou abai-xo, esses radicais podendo também formar com o átomo de nitrogênio aoqual são ligados uma amina cíclica, tal como definida acima.
Por carbóxi salificado, entendem-se os sais formados, por e-xemplo, com um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, demagnésio ou de amônio. Podem-se citar também os sais formados com asbases orgânicas, tais como a metilamina, a propilamina, a trimetilamina, adietilamina, a trietilamina. Prefere-se o sal de sódio.
Quando os produtos de fórmula (I) comportam um radical aminosalificável por um ácido, naturalmente que esses sais de ácidos fazem tam-bém parte da invenção. Podem-se citar os sais fornecidos com os ácidosclorídrico ou metano-sulfônico, por exemplo.
Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos pro-dutos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os áci-dos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiônico,acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tár-trico, cítrico, hexálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoil mono-sulfônicos, tais como, por exemplo, o ácido metano- sulfônico, o ácido etano-sulfônico, o ácido propano- sulfônico, os ácidos alcoil dissulfônicos, tais co-mo, por exemplo, o ácido metano dissulfônico, o ácido alfa, beta- etano dis-sulfônico, os ácidos arilmono-sulfônicos, tais como o ácido benzeno- sulfôni-co e os ácidos aril dissulfônicos.Pode-se lembrar que a estereoisomeria pode ser definida emseu amplo sentido, como a isomeria de compostos que têm as mesmas fór-mulas desenvolvidas, mas cujos diferentes grupos são dispostos diferente-mente no espaço, tais como notadamente em ciclo-hexanos mono-substituídos, cujo substituinte pode estar em posição axial ou equatorial, eas diferentes conformações rotacionais possíveis dos derivados do etano.
Todavia, existe um outro tipo de estereoisomeria, devido às disposições es-paciais diferentes de substituintes fixados, seja sobre duplas ligações, sejasobre ciclos, que se denomina freqüentemente isomeria geométrica ou iso-meria cis-trans. O termo estereoisomeria é utilizado no presente pedido emseu sentido mais amplo e se refere, portanto, ao conjunto dos compostosindicados acima.
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, nos quais:
A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou N;
Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; hidróxi;mercapto; amino; Y-(CH2)n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila; Y-(CH2)n-hetero-cicloalquila; Y-(CH2)n-arila; ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y = O, com η = 0,1, 2, ou 3, radicais nos quais todos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmente substituídos e os radicaishetero-cicloalquila e hetero-arila contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H oualquila ele próprio eventualmente substituído, os outros substituintes R1, R1',R2, R2' desses produtos de fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualqueruma das definições acima, esses produtos de fórmula (I) estando sob todasas formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e dias-téreoisômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e or-gânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (1).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, nos quais A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, repre-sentam CRa ou N;
Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; hidróxi;Y-(CH2)n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila; Y-(CH2)n-hetero-cicloalquila; Y-(CH2)n-arila; ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y = O, com η = 0, 1, 2, ou 3, to-dos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arilasão eventualmente substituídos e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4 hetero-átomos escolhidosdentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquila ele próprio eventu-almente substituído, os outros substituintes R1, R1\ R2, R2' desses produtosde fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, nos quais:
A1, A2, A3 e AA são tais que seja todos os 4 representam CRa,seja um representa CRa e os três outros, idênticos ou diferentes, represen-tam N ou CRa, com Ra representa H; halogênio; hidróxi ou alcóxi;
os outros substituintes R1, R1', R2, R2' desses produtos de fór-mula (I) sendo os outros substituintes R1, R1', R2, R2' desses produtos defórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima, es-ses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras e isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Quando Ra representa alcóxi, Ra representa notadamente metóxi.
Mais particularmente, a presente invenção tem por objeto osprodutos de fórmula (I) acima, nos quais um de A2 ou A3 representa Neooutro de A2 ou A3, assim como A1 e A4 representa CH1 os outros substi-tuintes R1, R1\ R2, R2' desses produtos de fórmula (I) sendo escolhidosdentre qualquer uma das definições acima, esses produtos de fórmula (I)estando sob todas as formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas,enantiômeras e diastéreoisômeras, assim como os sais de adição com osácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dessesprodutos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) tais como acima nos quais R2 e R'2, idênticos ou diferentes, sãoindependentemente selecionados no grupo constituído por H, halogênio, me-tila, etila, amino, metóxi, CH2-NH2, CH2-NHalq, CH2-N(alq)2, CH2-OH,CH2-Oalq,
P e p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;
Os outros substituintes A1, A2, A3, A4, R1 e R1' desses produ-tos de fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições aci-ma, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, nos quais R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são indepen-dentemente selecionados no grupo constituído por H, halogênio, metila, etila,amino, metóxi;
Pe p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;
Os outros substituintes A1, A2, A3, A4, R1 e R1' desses produ-tos de fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições aci-ma, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, nos quais R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são indepen-dentemente selecionados no grupo constituído por H, metila,
P e p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;
Os outros substituintes A1, A2, A3, A4, R1 e R1' desses produ-tos de fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições aci-ma, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Notadamente nos produtos de fórmula (I) da presente invenção,R2 e R2' podem ser tais que R2' representa hidrogênio e R2 é escolhidodentre todos ao valores indicados acima para R2 e R2".
Notadamente R2 e R2' representam ambos hidrogênio.
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, nos quais R1 e R1' são tais que:
R1 e R1', idênticos ou diferentes, são tais que um de R1 e R1'representa um átomo de hidrogênio, e o outro de R1 e R1' é escolhido nogrupo constituído por H; halogênio; hidroxila; amino; NH-CO-H; NH-CO-OH,NH-CO-Oalquila, NH-C0-NH2; carbóxi; CN; C0-NH2; X-(CH2)m-alquila; X-(CH2)m-cicloaiquila; X-(CH2)m- hetero-cicloalquila; X-(CH2)m-arila ou X-(CH2)m- hetero-arila com X = ligação simples, CH2, CH=CH, CH2-C(0), NH,O-C(O)1 C(O)-NH,-NH-C(O)1-NH-C(O)-C(O)-,-NH-C(O)-NH-; NH-CS1 NH-S(O) ou NH-S(0)2 com m = O, todos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila sendo eventualmente substituídos, o radicalcicloalquila contendo de 3 a 10 cadeias, o radical arila contendo de 6 a 10cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila eventualmente substi-tuídos, contendo de 4 a 10 cadeias das 1 a 4 hetero-átomos escolhidos den-tre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquila ele próprio eventualmen-te substituído, seja R1 e R1' formam junto com o átomo de carbono aosquais são ligados um radical = O; = S; = N-OH; = N-NH2; = N-NH-C0-NH2;=CH-OH; = Y1-(CH2)m-arila ou = Y1-(CH2)m- hetero-arila, no qual Y1 re-presenta CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O ou N-NH-, com m = O1 1 ou 2 enos quais arila e hetero-arila são tais como definidos acima e eventualmentesubstituídos,
R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono ao qual são li-gados um ciclo parcialmente saturado constituído de 5 a 6 cadeias e conten-do eventualmente de 1 a 3 hetero-átomos escolhidos dentre O1 S1 N ou NR4com R4 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído;
os outros substituintes A1, A2, A3, A4, R2 e R21 desses produtosde fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer das definições acima, essesprodutos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras e isômeraspossíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assim como os saisde adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais eorgânicas desses produtos de fórmula (I).
Notadamente, nos produtos de fórmula (I), tais como definidosacima, quando R1 e RV são tais que um de R1 e R1' representa um átomode hidrogênio e o outro de R1 e RV representa X-(CH2)m- cicloalquila; X-(CH2)m- hetero-cicloalquila; X-(CH2)m- arila ou X-(CH2)m- hetero-arila en-tão X representa notadamente ligação simples NH1 O-C(O), C(O)-NH1-NH-C(O)1-NH-C(O)-C(O)-,-NH-C(O)-NH-; NH-CS ou NH-S(0)2, com m = O, to-dos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arilasendo eventualmente substituídos.
A presente invenção tem mais particularmente por objeto osprodutos de fórmula (I) acima, nos quais A1, A2, A3 e A4, idênticos ou dife-rentes, representam CRa ou N ou NRb com Rb representa CH3 ou OH;
Ra é selecionado no grupo constituído por H; CH3; CH2-NH2;halogênio; CF3; hidróxi;°CF3; S02-NH2; S02-N(CH3)2; mercapto; nitro; a-mino; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-C0-NH2; carbóxi livre ouesterificado por um radical alquila ele próprio eventualmente substituído;C02- CH3; C02-(CH2)3-N-(CH3)2; CN; C0-NH2; CO-N(CH3)23; C0-CH3,C0-(CH2)3-0-CH3); morfolinila; piperazinil-CH3; imidazolinil-CH3; diazepin-CH3;-CO-piperazinil-CH3;-CO-pirrolidinila; Y-(CH2)n- alquila; Y-(CH2)n- ci-cloalquila, Y-(CH2)n- hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n- arila ou Y-(CH2)n- hete-ro-arila, com Y representa uma ligação simples ou então = O1-C(O)-NH-,-C(0)N(CH3)-; CO, com η = O, 1, 2 ou 3 radicais nos quais os radicais alquila,cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmente substi-tuídos, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias, o radical arila contémde 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventual-mente substituído, contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4 hetero-átomosescolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquila ele pró-prio eventualmente substituído;
R1 e R1' são tais que: seja um de R1 e R1' representa um átomode hidrogênio e o outro de R1 e R1' é escolhido no grupo constituído por X-(CH2)m- hetero-cicloalquila, X-(CH2)m- arila e X-(CH2)m- hetero-arila, e no-tadamente X-(CH2)m- hetero-arila, com X representa-O-C(O),-NH-C(O)1 ouNH-CS,-NH-C0-CH2-0;-NH-C0-CH2-S-CH2-C0-NH-;-NH-C0-(CH2)2-S02-;-NH-C0-CH2-N(CH3)-C0-; e m= 0;
seja R1 e R'1 formam junto com o átomos de carbono aos quaissão ligados um radical =N-OH ou =N-NH2,
R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são independentemente sele-cionados no grupo constituído por H, halogênio, metila, etila, amino, metóxi,CH2-NH2, CH2-NHalq, CH2-N(alq)2, CH2-OH, CH2-Oalq;
P e p', idênticos ou diferentes representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;
Todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila dos substituintes dos produtos de fórmula (I)sendo eventualmente substituídos;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem mais particularmente por objeto osprodutos de fórmula (I) acima, nos quais R1 e R1' são tais que: seja um deR1 e R1' representa um átomo de hidrogênio e o outro de R1 e R1' é esco-lhido no grupo constituído por X-(CH2)m- hetero-cicloalquila, X-(CH2)m- ari-la, e X- (CH2)m- hetero-arila, e notadamente X-(CH2)m- hetero-arila, com Xrepresenta-O-C(O),-NH-C(O) ou NH-Cs e m = 0,
seja R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono, ao qualsão ligados um radical =N-OH ou =N-NH2, todos os radicais hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila sendo eventualmente substituídos os outrossubstituintes A1, A2, A3, A4, R2 e R2' desses produtos de fórmula (I) sendoescolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I), tais como definidos acima e abaixo,todos radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila ehetero-arila são eventualmente substituídos por um ou vários radicais, idên-ticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de halogênio; os radicaishidroxila; ciano; mercapto, nitro; carbóxi livre, salificado ou esterificado; te-trazolila;-NH2,-NH(alq),-N(alq)(alq);-S02-NH-CO-NH- alquila;-S02-NH-C0-NH- fenila;-C(0)-NH2; CO alquila, C0NH2,-C(0)-NH(alq);-C(0)-N(alq)(alq),C0-NH-laq-0-alq,-NH-C(0)-(alq),-N(alq)-C(0)-(alq);-NH-C00 alquila, NH-CO-NH2, alquila, acila; alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, hetero-arila, alcóxi e fenóxi eles próprios eventualmente substituídos por um ou vá-rios radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxi-Ia, alcóxi, alquila,-NH2,-NH(alq) e-N(alq) (alq).
Notadamente, todos radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila,hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila definidos acima podem ser eventual-mente substituídos por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentesescolhidos dentre halogênio, OH, CN, SH, NH2, NHalq, N(alq)2, COOH,COOaIq1 C0NH2, CO-NH-alquila, CO-NH-alq-O-alq, COalq, NH-COO alqui-la, NH-C0-NH2, NHCO alq, alquila, hidróxi alquila, alcóxi, cicloalquila, hete-ro-ciclo alq, arila e hetero-arila.
Notadamente alquila é eventualmente substituído por um ou vá-rios substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre NH2, COOH,COO alq, C0NH2, CO alquila, NH-COO alq, NH-C0-NH2, arila, hetero-arila.
Notadamente hetero-arila é eventualmente substituído por um ouvários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre halogênio,OH, CN, SH, NH2, NHCOalq, NHalq, N(alq)2, Alquila, hidróxi alquila(CH20H), alcóxi, COOH, COOalq, C0NH2, CO-NH_Alquila, CO-NH-AIq-O-alq, CO alquila, NH-COO alquila, NH-C0-NH2, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, hetero-arila.
Notadamente hetero-arila é eventualmente substituída por um ouvários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre F, Cl, Br, OH,ΝΗ2, NHCOaIq1 tal como NHC0CH3, NHaIq1 N(alq)2, alquila, hidróxi alquila,tal como CH20H ou COOalq.
A presente invenção tem mais particularmente por objeto osprodutos de fórmula (I) acima, nos quais A1, A2, A3 e A4, idênticos ou dife-rentes, representam CRa ou N ou NRb com Rb representa CH3 ou OH;
Ra é selecionado no grupo constituído por H; CH3; CH2-NH2;halogênio; CF3; hidróxi;°CF3; S02-NH2; S02-N(CH3)2; mercapto; nitro; a-mino; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH1 NH-CO-H; NH-C0-NH2; carbóxi livre ouesterificado por um radical alquila ele próprio eventualmente substituído;C02-CH3; C02-(CH2)3-N(CH3)2; CN; C0-NH2; CO-N(CH3)2; C0-CH3,C0-(CH2)3-0-CH3); morfolinila; piperazinil-CH3; imidazolinil-CH3; diazepin-CH3;-CO-piperazinil-CH3;-CO-pirrolidinila; Y-(CH2)n- alquila; Y-(CH2)n- ci-cloalquila, Y-(CH2)n- hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n- arila ou Y-(CH2)n- hete-ro-arila, com Y representa uma ligação simples ou então =Oj-C(O)-NH-,-C(0)N(CH3)-; CO, com η = O1 1, 2 ou 3 radicais ou então =O1-C(O)-NH-,-C(0)N(CH3)-; CO, com η = O1 1, 2 ou 3 radicais nos quais os radicais alquila,cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmente substi-tuídos, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias, o radical arila contémde 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventual-mente substituído, contêm de 4 a 10 cadeias dos quais 1 a 4 hetero-átomosescolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquila ele pró-prio eventualmente substituído,
R1 e R1' são tais que: seja um de R1 e R1' representa um átomode hidrogênio e o outro de R1 e R1' é escolhido no grupo constituído por X-(CH2)m- hetero-cicloalquila, com X representa-0-C(0),-NH-C(0), NH-CS,-NH-C0-CH2-0-;-NH-C0-CH2-N(CH3)-C0-; e m = 0,Seja R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono aos quais são ligadosum radical =N-OH ou =N-NH2,
R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são independentemente sele-cionados no grupo constituído por H, halogênio, metila, etila, amino, metóxi,CH2-NH2, CH2-NHalq, CH2-N(alq)2, CH2-OH, CH2-Oalq;
P e p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila dos substituintes dos produtos de fórmula (I)sendo eventualmente substituídos, esses produtos de fórmula (I) estandosob todas as formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiô-meras e diastéreoisômeras, assim como os sais de adição com os ácidosminerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtosde fórmula (I).
A presente invenção tem mais particularmente por objeto osprodutos de fórmula (I) acima, nos quais R1 e R1' são tais que: seja um deR1 e R'' representa um átomo de hidrogênio e o outro de R1 e R1' é esco-lhido no grupo constituído por X-(CH2)m- hetero-cicloalquila, X-(CH2)m-arilae X-(CH2)m-hetero-arila, e notadamente X-(CH2)m- hetero-arila, com X re-presenta-O-C(O),-NH-C(O) ou NH-CS e m = O,
R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono ao qual são Ii-gados um radical =N-OH ou =N-NH2, todos os radicais hetero-cicloalquila,arila e hetero-arila sendo eventualmente substituídos, os outros substituintesAl, A2, A3, A4, R2 e R2' desses produtos de fórmula (I) sendo escolhidosdentre qualquer uma das definições acima, esses produtos de fórmula (I)estando sob todas as formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas,enantiômeras e diastéreoisômeras, assim como os sais de adição com osácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dessesprodutos de fórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I), tais como definidos acima e abaixo,todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilae hetero-arila são eventualmente substituídos por um ou vários radicais, i-dênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de halogênio; os radi-cais hidroxila; ciano; mercapto, nitro; carbóxi livre, salificado ou esterificado;tetraz0lila;-NH2,-NH(alq),-N(alq)(alq);-S02-NH-C0-NH-alquila;-S02-NH-C0-NH-fenila;-C(0)-NH2; Coalquila, C0NH2,-C(0)-NH(alq);-C(0)- N(alq)(alq),C0-NH-alq-0-alq,-NH-C(0)-(alq),-N(alq)-C(0)-(alq);-NH-C00alquila, NH-CO-NH2, alquila, acila; alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, hetero-arila, alcóxi e fenóxi eles próprios eventualmente substituídos por um ou vá-rios radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxi-la1 alcóxi, alquila,-NH2,-NH(alq) e-N(alq)(alq).
Notadamente, todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloal-quila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila definidos acima podem ser e-ventualmente substituídos por um ou vários substituintes idênticos ou dife-rentes escolhidos dentre halogênio, OH1 CN1 SH, NH2, NHalq, N(alq)2, CO-OH, COOaIq1 C0NH2, CO-NH-alquila, CO-NH-alq-O-alq, COalquila, NH-COOalquila, NH-C0-NH2, NHCOaIq1 alquila, hidróxi alquila, alcóxi, cicloal-quila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila.
Notadamente alquila é eventualmente substituída por um ou vá-rios substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre NH2, COOH,COOalq, C0NH2, CO alquila, NH-COOalquila, NH-C0-NH2, arila, hetero-arila.
Notadamente, hetero-arila é eventualmente substituída por umou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre halogênio,OH, CN, SH, NH2, NHCOalq, NHalq, N(alq)2, alquila, hidróxi alquila(CH20H), alcóxi, COOH, COOalq, C0NH2, CO-NH_alquila, CO-NH-AIq-O-Alq, COalquila, NH-COOalquila, NH-C0-NH2, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, hetero-arila.
Notadamente hetero-arila é eventualmente substituída por um ouvários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre F, Cl, Br, OH1NH2, NHCOalq, tal como NHC0CH3, NHalq, N(alq)2, alquila, hidróxi alquila,tal que CH20H ou COOalq.
Nos produtos de fórmula (I) acima, notadamente os radicais al-quila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila dossubstituintes dos produtos de fórmula (I) são eventualmente substituídos porum ou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre os áto-mos de halogênio e os radicais alquila, OH, Oalquila, NH2, NH(alq), N(alq)2,e os radicais fenila, piperazinila, e pirrolidinila eles próprios eventualmentesubstituídos por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos dehalogênio e os radicais alq, OH, Oalquila, NH2, NH(alq) e N(alq)2.
Nos produtos de fórmula (I) acima, notadamente os radicais al-quila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila dossubstituintes dos produtos de fórmula (I) são eventualmente substituídos porum ou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos dentre os áto-mos de halogênio e os radicais CH3, OH,°CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 eos radicais fenila, piperazinila e pirrolidinila eles próprios eventualmentesubstituídos por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos dehalogênio e os radicais CH3, OH,°CH3, NH2, NH(CH3) e N(CH3)2.
A presénte invenção se refere notadamente aos compostos, nosquais R1 e R'1 são tais que um de R1 e R'1 representa um átomo de hidro-gênio e o outro representa o radical-X-(CH2)m- hetero-arila, no qual X repre-senta-CO-NH- eme hetero-arila têm as significações indicadas acima: indi-ca-se a título de exemplos os radicais-X-(CH2)m- hetero-arila a seguir:
<formula>formula see original document page 31</formula>
A presente invenção se refere notadamente aos radicais-X-(CH2)m-hetero-arila, a seguir:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Sob um outro aspecto, a presente invenção se refere tambémparticularmente os compostos nos quais o radical:
<formula>formula see original document page 32</formula>
representa seja um radical benzimidazol no qual A1, A2, A3 e A4, idênticosou diferentes, são escolhidos dentre os valores de CRa, tais como definidasacima, seja um radical azabenzimidazol, no qual um ou dois de A1, A2, A3 eA4, representa N e os três outros ou os dois outros, idênticos ou diferentes,são escolhidos dentre os valores de CRa, tais como definidos acima.
Indicam-se assim a título de exemplos os radicais de tipo benzi-midazol ou azabenzimidazol a seguir:
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>
Indicam-se mais particularmente a título de exemplos os radicaisde tipo benzimidazol ou azabenzimidazol a seguir:
<formula>formula see original document page 33</formula>A presente invenção se refere notadamente aos produtos defórmula geral (I), tais como definidos acima em qualquer uma das reivindica-ções, nos quais R'2 representa um átomo de hidrogênio, com p' igual a 3, eR2 representa um átomo de hidrogênio ou um radical amino, naturalmenteque as posições 5, 6 e 8 do núcleo fluoreno são substituídas preferencial-mente por um átomo de hidrogênio e que a posição a 7 do núcleo fluoreno épreferencialmente substituída por um átomo de hidrogênio ou um radical a-mino. A presente invenção se refere notadamente aos produtos de fórmulageral (I), tais como definidos acima, nos quais:
R'2 representa um átomo de hidrogênio, com p' igual a 3, e R2representa um átomo de hidrogênio ou um radical amino, naturalmente queas posições 5, 6 e 8 do núcleo fluoreno são substituídas preferencialmentepor um átomo de hidrogênio e que a posição a 7 do núcleo fluoreno é prefe-rencialmente substituída por um átomo de hidrogênio ou um radical amino;
R1 e R'1 são tais que um de R1 e R'1 representa um átomo dehidrogênio e o outro é selecionado dentre o grupo constituído de:
<formula>formula see original document page 34</formula>
e o radical
<formula>formula see original document page 34</formula>
representa notadamente os seguintes radicais benzimidazol e azabenzimi-dazóis:<formula>formula see original document page 35</formula>
A presente invenção se refere notadamente aos enantiômerosdextrógiros dos compostos acima.
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtosacima, cujos nomes são apresentados a seguir:
- a 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (Z1 E)
- a N-[4(1H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9- ilideno]-hidrazina, mistura 60/40 de isômeros EeZ
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-il]-amidado ácido quinoleína-5-carboxílico
- enantiômero dextrógiro do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- a 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- fluoreno-9- ona oxima (E).
- o trifluoroacetato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirazol- 4-carboxílico
- a trifluoroacetato do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- succinamida
- o trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-il}- amida do ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1H-indazol-5-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 1H- indol-6- carboxílico.
- a N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R.S)-il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (RjS)-H]- ami-da do ácido 1H-indol-4-carboxílico
- o trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido quinoleína-5-carbotioico
- a 2 acetil amino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido quinoleína-4- carboxílico
- a 2-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida
- a 2-etil-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida
- a [4-(6-flúor-1 H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9 (R.S)-il]- ami-da do ácido quinoleína-5-carboxílico
- a 2-cloro- N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 2-amino-pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a 2-hidróxi metil-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- isonicotinamida
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- 3-metil- isonicotinamida
- o cloridrato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1,8-naftiridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1-metil- 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-carboxílico
- a 2-bromo-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida- a 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-H]- isonicotinamida
- a 3-amino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida
- éster de metila do ácido 4- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-ilcarbamoil]- piridina - 2-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (RjS)-N]- 2-metil amino-isonicotinamida
- a N-[4-(6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 6-bromo- 3H-imidazo [4,5-b]piridina-7-carboxílico
- éster de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-ila do ácido isonicotínico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 2-ter-butoxicarbonil amino-isonicotínico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-amida do ácido 3-cloro-6-metóxi- quinoleína-4-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 3-hidróxi-quinoleína-4-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 3-bromo-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R1S)-H]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 9H- purina-6-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 2-amino-6-metil-pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoreno-9 (R1S)-H]-amida do ácido 5-amino-3H-pirrolo-1, 2,3-triazol-4-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 6-metil- 2- metil amino-pirimidina-4-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 6-metóxi-quinoleína-4-carboxílico
- o 3,5- di-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (RjS)-H]- benzamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido pirimidina-4-carboxílico
- o 4-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- benzamida
- o 2,4-di-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- benzamida
- a [4-(5-ciano-6-flúor-1 H- benzimidazol-2-il) [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- o 4-(1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9 (R,S)-il]- amida doácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxilico
- a [4-(5-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9 (R1S)-H]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 2,3 dimetil-quinoxalina-3-carboxílico.
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoreno-9 (R1S)-H]-amida do ácido 3-amino 1H-pirazol-4-carboxílico;
- o enantiômero dextrógiro do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
- o enantiômero levógiro do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R1S)-H]- amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoreno-9 (R1S)-H]-amida do ácido 3-metil-quinoxalina-5- carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoreno-9 (R1S)-H]-amida do ácido quinoxalina-5-carboxílico- a [4-(9H- purina-8-il)-9H-fluoreno-9 (R1S)-N]- amida do ácido1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4-(1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9 (R,S)-il]- amida doácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4-(5- trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9 (R1S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4- (5-metoxicarbonil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4- (5-carbóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4- (4-metil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4- (5- carboxamido-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R1S)-Il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4- (6-sulfamoil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4- (5-trifluorometóxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- a [4- (5-ciano-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
- o diastéreo isômero D da [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-Il]- amida do ácido 2-(3-acetil-2,2-dimetil- ciclo butan-1-il) acético
- a [4- (6-cloro- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- (5-flúor- 6-morfolino-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- (6-cloro- 5-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- (4l5,6,7-tetra-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [2- amino-5-(1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (5-hidróxi- 5H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- (5-hidróxi- 1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- (5-metil amino carbonil- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluore-no-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- (5-dimetil amino carbonil- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluo-reno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- 5-(2- dimetil amino etil) amino carbonil- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- (4,5,6,7- tetraflúor- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- [5-(3-metóxi propil) amino carbonil- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o 4-[5- (4-metil-piperazina-1-il)-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluo-reno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- (6-dimetil sulfamoil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4- [5-(pirrolidin-1-il) carbonil)-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluo-reno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro do ácido 2-{9(R,S)-[(1H- pirrolo [2,3-b]piridina-4-carbonil)-amino]-9H- fluoren-il}-1H-benzimidazol-5-carboxílico
- {{4-{5-[2- (pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]-1 H- benzimidazol-2-il}-9H- fluoreno-9(R,S)-il}} amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- car-boxílico
- a [4-(6- dimetil amino-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico
- o {4- [6-(4- metil-piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il]-9H- fluo-ren-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico
- a [4-[6-(metil-4(5)- imidazolin-2-il)- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico
- o {{4-{5-[(3- dimetil amino-propil) amino carbonil]-1H- benzimi-dazol-2-il}-9H- fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico
- o {4-[5-flúor-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoren-9(R,S)-il}} amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico
- o {{4-{5-[(3-dimetil amino- propil) carbonilóxi]- 1H- benzimida-zol-2-il}-9H- fluoreno-9(R,S)-il}} amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6- amino-1h- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9(R,S)il]- ami-da do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6-metil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o {{4-{5- [(3-hidróxi-propil) amino carbonil]-1 H- benzimidazol-2-il}-9H- fluoreno-9(R,S)- il}}- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina- 4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro da {4-[5-ciano-1 H- benzimidazol-2-il]-9H- fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] pirin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amidado ácido 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(6-amino-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9(R,S)-il]- ami-da do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro do {4-[5-flúor-1H-benzimidazol-2-il]-9H- fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o éster metílico do ácido 2-{9(,S)-[(1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4-carbonil)- amino]-9H-fluoren- 4-il}-1H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxílico
a [4-(6-flúor-5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
a [4-(6-flúor-5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
o {4-[5-flúor-6(3-metóxi-propóxi)-1H-benzimidazol-2-il]-9H-fluoren- 9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o {4-[6- (3-dimetil amino-propóxi)-5-flúor-1H-benzimidazol-2-il]-9H-fluoren- 9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, cujos nomes são apresentados a seguir:
- a 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E)
- a N-[4-(1H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ilideno]- hi-drazina, mistura 60/40de isômeros EeZ
- 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9- (RjS)-H] amidado ácido quinoleína-5-carboxílico.
- enantiômero dextrógiro do [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 R,S)-il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- a 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (E)
- o trifluoroacetato da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirazol-4-carboxílico
- o trifluoroacetato da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- succinamida
- o trifluoroacetato do [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]- amida do ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico
- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 1 H-indazol-5-carboxílico
- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1 H-indol-6-carboxílico
- a N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-isonicotinamida
- a N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 1 H-indol-4-carboxílico
- o trifluoroacetato do N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- amida do ácido quinoleína-5-carbotioico
- o 2-acetil amino- N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- isonicotinamida- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido quinoleína-4-carboxílico
- o 2-amino- N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida
- o 2- etil-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-N]- isonicotinamida
- a [4-(6-flúor-1H-benzimidazo-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amidado ácido quinoleína-5-carboxílico
- o 2-cloro-n- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 2-amino- pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1H- pirrolo [2,3-b]- piridina-4-carboxílico
- o 2-hidróxi metil-N- [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9(R,S)- il]- isonicotinamida
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-3-metil- isonicotinamida
- o cloridrato do- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 1,8-naftiridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico
- o 2-bromo- N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- o 3-hidróxi- N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- o 3 amino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- éster de metila do ácido 4- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-il carbamoil]- piridina - 2-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-M]-metil amino-isonicotinamida
- a N-[4-(6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 6-bromo-3H-imidazo [4,5-b] piridina-7-carboxílico
- éster de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9-ila doácido isonicotínico,
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, cujos nomes são apresentados a seguir:
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- enantiômero dextrógiro do- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-il]-amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 ona oxima (E)
- o trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-isonicotinamida
- o trifluoroacetato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-amida do ácido quinoleina-5-carbotioico
- a 2-acetil amino-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R, S)- il]- isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (RfS)-N]-amida do ácido quinoleína-4-carboxílico
- a 2-amino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- a 2-etil-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 2-amino-pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico
- a 2-bromo-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- a 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- a 3-amino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- éster de metila do ácido 4- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-il carbamoil]- piridina - 2-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 6-bromo- 3H-imidazo [4,5-b] piridina-7-carboxílico
- éster de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-ila do ácido isonicotínico esses produtos de fórmula (I) estando sob todas asformas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasté-reoisômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgâ-nicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, cujos nomes são os seguintes:
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-isonicotinamida
- o 2-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- o 2-etil-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 2-amino- pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico
- o 3-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 6-bromo- 3H-imidazo [4,5-b] piridina-7-carboxílico esses pro-dutos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras e isômeraspossíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assim como os saisde adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais eorgânicas desses produtos de fórmula (I).
A invenção tem também por objeto processos de preparo deprodutos de fórmula (I), tais como definidos acima.
De maneira geral, produtos de fórmula geral (I), de acordo com ainvenção, podem ser preparados segundo diversos métodos descritos por K.H. Wünsch e A.J. Boulton em Advances in Heterocyclic Chemistry Vol. 8, 277-302.
De maneira geral, produtos de fórmula geral (I), de acordo com ainvenção, podem ser vantajosamente preparados por pelo menos um dosquatro métodos gerais de síntese indicados abaixo.
Métodos gerais de sínteses
Um primeiro método geral de síntese foi desenvolvido a partir deum ácido 9-H-fluoren- 9-ona-4-carboxílico ou de seu cloreto - tal como o clo-reto do ácido 9-H-fluoren-9-on-4-carboxílico comercial - por formação do nú-cleo de tipo benzimidazol. Foi descoberto particularmente vantajoso, no âm-bito da presente invenção, operar em duas etapas sucessivas, segundo oesquema 1:
ESQUEMA 1<formula>formula see original document page 47</formula>
Quando se utiliza um acido flouren-9-ona-4-carboxilico, e parti-cularmente vantajoso ativar esse ácido com o auxílio de um agente de aco-plamento conhecido da técnica, tal como cloridrato de 1-(3-dimetil aminopropil)-3- etilcarbodi-imida (EDCI)1 em presença de 1-hidroxibenzo triazol
(HOBT).
Diversas condições de ciclização da mistura de amidas interme-diárias podem ser utilizadas no âmbito da invenção, tais como o ácido acéti-co ou uma mistura de ácido e de anidrido trifluoroacéticos. Também é parti-cularmente vantajoso no âmbito da invenção efetuar esse tipo de ciclizaçãotérmica em meio ácido por aquecimento em um reator micro-onda.
A reação pode ser também feita em uma única etapa por aque-cimento em um agente, tal como o ácido polifosfórico ou no tricloreto de fós-foro.
Um segundo método geral de síntese vantajosa no âmbito dainvenção consiste em, a partir de um 9H- fluoren-9-ona-4-carboxaldeído- talcomo 9H- fluoren- 9-ona-4-carboxaldeído, que pode ser obtido segundoHelv. Chim. Acta 1972, 55, 1973-8 - por formação do núcleo de tipo benzimi-dazol ou aza- benzimidazol, segundo o esquema 2:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 47</formula>
Nesse caso, é particularmente vantajoso no âmbito da invençãooperar:- seja por aquecimento micro-ondas em presença de sílica, se-gundo Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84;
- seja em presença de dicloro-diciano-benzoquinona (DDQ)1 se-gundo Tetrahedron 1995, 51, 5813-18;
- seja em presença de uma mistura de cloreto de tionila e de pi-ridinas egundo E.P. 51187.
Nesse caso, é mais particularmente vantajoso no âmbito da in-venção, operar em presença de cloreto férrico, segundo Eur. J. Med. Chem.2006, 31, 635- 42.
Um terceiro método geral de síntese consiste em acoplar uma9H-4-halo- fluoren-9-ona- tal como a 9H-4-bromo-fluoren-9-ona, que podeser obtida segundo J. Amer. Chem. Soe. 1935, 2443-6 ou a 9H-4-iodo- fluo-ren-9-ona, que pode ser obtida segundo Helv. Chim. Acta 1973, 3044-9- comum derivado organometálico derivado de um benzimidazol- ou de um aza-benzimidazol- cuja função NH é protegida, segundo o esquema 3:
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 48</formula>
No âmbito da invenção, é particularmente vantajoso utilizar umgrupo benzila (Bn) ou (tri metilsililetil) oximetila (SEM) para proteger o deri-vado de benzimidazol.
No âmbito da invenção, é particularmente vantajoso utilizar sejaum litiano, seja um ácido borônico, como derivado organometálico de benzi-midazol.
No âmbito da invenção, é particularmente vantajoso efetuar oacoplamento em presença de um catalisador derivado de paládio (0), nascondições de uma reação de tipo Suzuki.
O acoplamento inverso pode também ser considerado, em parti-cular utilizando-se derivados de 2-iodo-benzimidazol - ou de aza-análogo debenzimidazóis- cuja função NH é protegida, como derivados organometáli-cos de fluoren-9-onas - cuja função carbonila é protegida, segundo o es-quema 3':
<formula>formula see original document page 49</formula>
A transformação do radical C=O em radicais CR1R'1, tais comodefinidos na fórmula geral (I) pode ser feita segundo os métodos gerais co-nhecidos do técnico, em particular aqueles descritos em Comprehensive Or-ganic Chemistry, por D.Barton e al. (Pergamon Press); Advanced OrganicChemistry, por J. Marsh (Wiley Interscience).
Um quarto método geral de síntese consiste em efetuar inicial-mente a transformação do radical C =O de um éster de ácido de 9-oxo-fluoreno-4-carboxílico em radicais CR1R'1, tais como definidos na fórmulageral (I), depois em formar o radical de tipo benzimizadol ou aza-benzimidazol, segundo o esquema abaixo:
<formula>formula see original document page 49</formula>
No âmbito da invenção, é particularmente vantajoso formar oradical de tipo benzimidazo ou aza-benzimidazol por reação:
- seja diretamente a partir do éster (X = C02Me ou C02Et), ope-rando-se a o refluxo de um solvente, tal como tolueno em presença de trime-til alumínio;
- seja em transformar o éster em ácido (X = C02H) ou em clore-to de ácido (X = COCI) e em operar nas condições descritas no método ge-ral 1;
- seja em transformar o éster em aldeído (X = CHO) e em operarnas condições descritas no método geral 2.
Neste último caso, é particularmente vantajoso no âmbito da in-venção operar em duas etapas: reduzindo-se inicialmente o éster em álcoolprimário (X = CH20H), em particular como auxílio de hidreto de di-isopropilalumínio; depois reoxidando-se o álcool primário formado em aldeído (X =CHO), em particular como auxílio de N-óxido de 2,2,6,6- tetra metil- piperidina.
Os produtos objeto da presente invenção são dotados de propri-edades farmacológicas interessantes: constatou-se que possuíam notada-mente propriedades inibidoras da atividade ATPásica de proteínas chaperonas.
Dentre essas proteínas chaperonas, cita-se notadamente Hsp90.
Os produtos correspondentes à fórmula geral (IO, tais comodefinidos acima apresentam assim uma atividade inibidora da chaperonaHsp90 importante.
Testes apresentados na parte experimental a seguir ilustram aatividade inibidora de produtos da presente invenção presente invenção facea essas proteínas.
Essas propriedades tornam, portanto, os produtos de fórmulageral (I) da presente invenção utilizáveis, como medicamentos para o trata-mento de tumores malignos.
Os produtos de fórmula (I) podem também ser utilizados no do-mínio veterinário.
A invenção tem, portanto, por objeto a aplicação, a título de me-dicamentos, dos produtos de fórmula geral (I), farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção tem particularmente por objeto a aplicação, a títulode medicamentos, dos produtos, cujos nomes são os seguintes:
- a 4-(3H- imidazol [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (Z,E)
- a N-{4-(1 H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9- ilideno]- hi-drazina, mistura 60/40 de isômeros EeZ
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9- (R1S)- il] a-mida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- enantiômero dextrógiro do 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9- (R1S)-H] amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- a 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9- ona oxima (E)
- o trifluorato do 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]- amida do ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico
- o trifluorato do 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]- succinamida
- o trifluorato do 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]- amida do ácido 1H- benzotriazol-5-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 1 H-indazol-5-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1H-indol-6-carboxílico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1 H-indol-4-carboxílico
- o trifluorato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]-amida do ácido quinoleína-5-carbotioico
- a 2-acetil amino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R1S)- il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido quinoleína-4-carboxílico
- a 2-amino- N [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida
- a 2-etil- N [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]-isonicotinamida
- a [4-(6- flúor-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- o 2-cloro-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 2-amino- pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o 2-hidróxi metil-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R1S)- il]-isonicotinamida
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-3-metil- isonicotinamida
- o cloridrato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]-amida do ácido 1,8-naftiridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-3-carboxílico
- o 2-bromo- N [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida
- o 3-hidróxi- N [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]-isonicotinamida
- o 3-amino- N [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]-isonicotinamida
- o éster de metila do ácido 4-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)9H- fluoren-9 (R1S)- ilcarbamoil]-piridina - 2- carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1H- indazol-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- 2-metil amino-isonicotinamida
- a [4-(6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)- 9H- fluoren-9 (R,S)- il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 6-bromo-3H-imidazo [4,5-b] piridina-7-carboxilico
- o éster de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- ila do ácido isonicotinamida- ο Ν-[4-(3Η- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9Η- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 2-ter- butoxicarbonil amino- isonicotínico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 3-cloro-6-metóxi- quinoleína-4-carboxílico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 3-hidróxi-quinoleína-4-carboxílico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 2-amino-5-cloro- pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 3-bromo-1 H- pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 9H- purina-6-carboxílico
-o N-[-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 2-amino-6-metil-pirimidina-4-carboxilico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 5-amino-3H-1,2,3- triazol-4-carboxílico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 6-metil-2-metil amino-pirimidina-4-carboxílico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 6-metóxi- quinoleína-4-carboxílico
- o 3,5-di- hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R1S)- il]- benzamida
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido pirimidina-4-carboxílico
- o 4-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]-benzamida
- o 2,4-di-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R1S)- il]- benzamida
- a [4-(5-ciano-6-flúor-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9 (R1S)- il]-amida doácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(5-flúor-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)- il]-amida do ácido 2-amino-5-cloro- pirmidina-4-carboxílico
- a [4-(5-flúor-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 2,3-dimetil-quinoxalina-5-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoreno-9 (R1S)- il]-amida do ácido 3-amino-1H-pirazol-4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
- o enantiômero levógiro do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 3-metil-quinoxalina-5-carboxílico.
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoreno-9 (R,S)- il]-amida do ácido quinoxalino-5-carboxílico
- a [4-(9H- purina-8-il) 9H- fluoreno-9 (R1S)- il]- amida do ácido1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9 (R1S)- il]-amida doácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-trifluorometil-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9(R,S)- il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-metoxicarbonil-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9(R1S)- il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-carbóxi-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(4-metil-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- ami-da do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-carboxamido-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4-(6-sulfamoil-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-trifluorometóxi- 1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9(R1S)- il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-ciano-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9 (R1S)- il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o diastereoisômero D da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H-fluoren-9 (R1S)- il]- amida do ácido 2-(3-acetil-2,2-dimetil-ciclo butan-1-il)acético
- a [4-(6-cloro-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- ami-da do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-flúor-6- morfolino-1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9(R1S)- il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6-cloro-5-flúor-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9 (R1S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(4,5,6,7-tetra- hidro-1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [2-amino-5-(1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-hidróxi-5H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R,S)- il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9 (R1S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-metil amino carbonil-1 H- benzimidazol-2-il)- 9H- fluore-no-9 (R1S)- il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-dimetil amino carbonil-1 H- benzimidazol-2-il)- 9H- fluo-reno-9 (R,S)- il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-5-(2-dimetil amino-etil) amino carbonil-1 H- benzimidazol-2-il)- 9H- fluoreno-9 (R1S)- il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(4,5,6,7- tetra flúor-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R1S)- il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxilico
- o 4[5-(3-metóxi propil) amino carbonil-1 H- benzimidazol-2-il)9Η- fluoreno-9 (R1S)- il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-(4- metil- piperazina-1-il) carbonil-1H- benzimidazol-2-il)9H- fluoren-9 (R1S)- il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6-dimetil sulfanoil-1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(5-(pirrolidin-1-il)carbonil)-1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluo-reno-9 (R1S)- il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro do ácido 2- {9(R,S)-[(1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4-carbonil)- amino]-9H- fluoren-4-il}-1H-benzimidazol-5-carboxílico
- o {{4-{5-[2- (pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]-1 H- benzimidazol-2-il}-9H- fluoreno-9 (R1S)- il}}- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6- dimetil amino-1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o {4-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R1S)- il}- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-[6-(metil-4(5)- imidazolin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- amidado ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o {{4-{5-[(3- dimetil amino-propil) amino carbonil]-1H- benzimi-dazol-2-il}-9H- fluoreno-9 (R,S)- il}}- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridi-na-4-carboxílico
- o {4-[5- flúor-6-(4- metil-piperazin- 1-il)-1H- benzimidazol-2-il}-9H- fluoreno-9 (R,S)- il}}- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o {{4-{5-[(3- dimetil amino-propil) carbonilóxi]-1 H- benzimidazol-2-il}-9H- fluoreno-9 (R1S)- il}}- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6-amino-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6-metil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- ο {{4-{5-[(3- hidróxi- propil) amino carbonil]-1H- benzimidazol-2-il}-9H- fluoreno-9 (R1S)- íI»— amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro do {4-[5-ciano-1 H- benzimidazol-2-il)9H- fluoreno-9 (R,S)- il}- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 7H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6-amino-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o enantiômero dextrógiro do {4-[5-flúor-1 h- benzimidazol-2-il]-OH- fluoreno-9(R.S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o éster metílico do ácido 2-{9(R,S)- [(1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4- carbonil)- amino]- 9H- fluoren- 4-il}-1H-imidazol [4,5-c] piridina-6-carboxílico
- a [4-(6-flúor-5-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9(R,S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(6-flúor-5-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il) 9H- fluoreno-9(R1S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o {4-[5-flúor-6-(3-metóxi-propóxi)-1H- benzimidazol-2-il]- 9H-fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- o {4-[6-(3- dimetil amino-propóxi)-5-flúor-1 H- benzimidazol-2-il]-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico,
assim como esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produ-tos de fórmula (I).
A invenção tem mais particularmente por objeto a aplicação, atítulo de medicamentos, dos produtos, cujos nomes são apresentados a seguir:- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido quinoleína-5-carboxílico
- enantiômero dextrógiro do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
a 4-(3H- imidazol [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E)- o trifIuoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1H- benzotriazol-5- carboxílico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (RfS)- il]-isonicotinamida
- o trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R,S)- il]-amida do ácido quinoleína-5-carbotioico
- o 2-acetil amino-N-[4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoeren-9(R,S)-il]- isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido quinoleína-4-carboxílico
- o 2-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- o 2-etil-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 2-amino- pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxilico
- o 2-bromo-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida
- o 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida
- o 3-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]-isonicotinamida
- o éster de metila do ácido 4-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- ilcarbamoil]-piridina - 2-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 6-bromo- 3H-indazo[4,5-b] piridina-7-carboxílico
- o éster de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R1S)- ila do ácido isonicotínico,
assim como seus pró-fármaco, esses produtos de fórmula (I) estando sobtodas as formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômerase diastéreoisômeras, assim como os sais de adição com os ácidos mineraise orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente acei-táveis desses produtos de fórmula (I).
A invenção tem ainda mais particularmente por objeto a aplica-ção, a título de medicamentos, produtos, cujos nomes são apresentados aseguir:
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido quinoleína- 5-carboxílico
- o N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-isonicotinamida
- o 2-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida
- o 2-etil-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 2-amino-pirimidina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico
- o 3-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R1S)- il]- isonicotinamida
- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)- il] ami-da do ácido 6-bromo-3H-imidazo [4,5-b] pirimidina-7-carboxílico assim comoseus pró-fármaco, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as for-mas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoi-sômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicosou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dessesprodutos de fórmula (I).
Os produtos podem ser administrados por via parenteral, bucal,perlingual, retal ou tópica.
A invenção tem também por objeto as composições farmacêuti-cas, caracterizadas pelo fato de conterem, a título de princípio ativo, pelomenos um dos medicamentos de fórmula geral (I).
Essas composições podem ser apresentadas sob a forma desoluções ou de suspensões injetáveis, de comprimidos, de comprimidos re-vestidos, de cápsulas, de xaropes, de supositórios, de cremes, de pomadasou de loções. Essas formas farmacêuticas são preparadas segundo os mé-todos usuais. O princípio ativo pode ser incorporado a excipientes habitual-mente empregados nessas composições, tais como os veículos aquosos ounão, o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, amanteiga de cacau, os corpos graxos de origem animal ou vegetal, os deri-vados parafínicos, os glicóis, os diversos agentes umedecedores, dispersan-tes ou emulsionantes, os conservantes.
A dose usual, variável segundo o sujeito tratado e a afecção emcausa, pode ser, por exemplo, de 10 mg a 500 mg por dia no homem, por viaoral.
A presente invenção se refere assim à utilização de produtos defórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de medicamentos desti-nados a inibir a atividade de proteínas chaperonas.
A presente invenção se refere assim particularmente à utilizaçãode produtos de fórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceutica-mente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) na qual a proteína chapero-na é Hsp90.
A presente invenção se refere também à utilização de produtosde fórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I) na qual a proteína quinase está em umacultura celular e também a essa utilização em um mamífero.
A presente invenção se refere assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento destina-do a prevenir ou a tratar uma doença caracterizada pelo fato de pelo desre-gulamento da atividade de uma proteína quinase e notadamente essa doen-ça em um mamífero.
A presente invenção se refere à utilização de produtos de fórmu-la (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveis des-ses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento destinado aprevenir ou a tratar uma doença pertencente ao seguinte grupo: distúrbiosda proliferação de vasos sangüíneos, fibróticos, da proliferação de célulasmesangiais, metabólicos, alergias, asma, tromboses, doenças do sistemanervoso, retinopatias, psoríase, artrite reumatoide, diabetes, degeneraçãomuscular, doenças em oncologia, cânceres.
A presente invenção se refere assim à utilização de produtos defórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitáveisdesses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento destina-do a tratar doenças em oncologia.
A presente invenção se refere particularmente à utilização deprodutos de fórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceutica-mente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medi-camento destinado a tratar cânceres.
Dentre esses cânceres, a presente invenção se interessa parti-cularmente pelo tratamento dos tumores sólidos e pelo tratamento de cânce-res resistentes aos agentes citotóxicos.
A presente invenção se refere assim notadamente à utilizaçãode produtos de fórmula (I), tal como definida em qualquer uma das reivindi-cações precedentes ou de sais farmaceuticamente aceitáveis desses produ-tos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento destinado a tratar cân-ceres dentre os quais os cânceres do pulmão, de mama e do ovário, os glio-blastomas, as Ieucemias mielóides crônicas, as Ieucemias linfoblásticas a-gudas, os cânceres de próstata, do pâncreas e do cólon, os melanomas me-tastáticos, os tumores da tireoide e os carcinomas renais.
Também dentre as principais indicações potenciais de inibidoresde Hsp90, podem-se citar, a título não-limitativo:
- os cânceres do pulmão "em não pequenas células", os cânce-res de mama, os cânceres do ovário e os glioblastomas que superexpres-sam EGF-R ou HER2;
- as Ieucemias mielóides crônicas que superexpressam Bcr-Abl;
- as Ieucemias linfoblásticas agudas que superexpressam Flt-3;
- os cânceres de mama, da próstata, do pulmão, do pâncreas,do cólon ou do ovário que superxpressam Akt;
- os melanomas metastáticos e os tumores da tireoide que su-perexpressam a forma mutada da proteína B-Raf;
- os cânceres da próstata andrógena-dependentes e andrógena-independentes;
-os cânceres de mama estrogênio-dependentes e estrogênio-independentes;
- os carcinomas renais que superexpressam HIF-Ia ou a proteí-na c-met mutada.
A presente invenção se interessa ainda mais particularmentepelo tratamento do câncer de mama, do cólon, e dos pulmões.
A presente invenção se refere também à utilização de produtosde fórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I) para o preparo de um medicamento des-tinado à quimioterapia de cânceres.
A título de medicamento, de acordo com a presente invençãodestinados à quimioterapia de cânceres, os produtos de fórmula (I), segundoa presente invenção, podem ser utilizados sozinhos ou em associação comquimioterapia ou radioterapia ou alternadamente em associação com outrosagentes terapêuticos.
A presente invenção se refere assim notadamente às composi-ções farmacêuticas, tais como definidas acima, contendo, além disso, princí-pios ativos de outros medicamentos de quimioterapia contra o câncer.
Esses agentes terapêuticos podem ser agentes antitumorais uti-Iizados comumente.
Como exemplos de inibidores conhecidos de proteínas quinases,podem-se citar notadamente a butirolactona, o flavopiridol, a 2-(2-hidróxi etilamino)-6-benzila amino-9- metil purina, a olomucina, o Glivec1 assim como aIressa.
Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção, po-dem assim também ser vantajosamente utilizados em combinação com a-gentes antiproliferativos: a título de exemplos desses agentes antiproliferati-vos, mas sem, todavia, se limitar a essa lista, podem-se citar os inibidores dearomatase, os antiestrogênios, os inibidores de topoisomerase I, os inibido-res de topoisomerase II, os agentes ativos sobre os microtúbulos, os agen-tes de alquilação, os inibidores de histona desacetilase, os inibidores de far-nesil transferase, os inibidores de COX-2, os inibidores de MMP, os inibido-res de mTOR, os antimetabólitos antineoplásicos, os compostos da platina,os compostos que fazem diminuir a atividade das proteínas quinases e tam-bém os compostos antiangiogênicos, os agonistas da gonadorelina, os anti-andrógenos, as bengamidas, os bifofonatos e o trastuzumab.
Podem-se citar assim, a título de exemplos, agentes anti-microtúbulos como os taxóides, vinca-alcalóides, agentes de alquilação, taiscomo ciclofosfamida, agentes DNA-intercalando como o cis-platinum, agen-tes interativos sobre topoisomerase como a camptotecina e derivados, asantraciclinas como o adriamicina, antimetabólitos como o 5-fluorouracila ederivados e análogos.
A presente invenção se refere, portanto, aos produtos de fórmula(I), como inibidores de proteínas chaperonas, esses produtos de fórmula (I)estando sob todas as formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas,enantiômeras e diastéreoisômeras, assim como os sais de adição com osácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas dessesprodutos de fórmula (I), assim como seus pró-fármaco.
A presente invenção se refere particularmente produtos de fór-mula (I), tais como definidos acima, como inibidores de Hsp90.
Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção, po-dem ser preparados pela aplicação ou pela adaptação de métodos conheci-dos e notadamente métodos descritos na literatura como, por exemplo, a-queles descritos por R.C.Larock em Comprehensive Organic Transformati-ons, VCH publishers, 12989.
Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário protegergrupos funcionais reagentes, tais como, por exemplo grupamentos hidróxi,amino, imino, tio ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final,mas quando sua participação não é desejada nas reações de síntese dosprodutos de fórmula (I). Podem-se utilizar grupo protetores convencionaisem acordo com as práticas usuais padrão como aqueles descritos por e-xemplo por T.W. Greene and P.G.M.Wuts em "Protective Groups in OrganicChemistry" John Wiley and Sons, 1991.
A parte experimental a seguir dá exemplos não-limitativos deprodutos de partida podem ser encontrados no comércio ou preparados se-gundo os métodos usuais conhecidas do técnico.
Exemplos que ilustram a invenção
Os exemplos cujo preparo é apresentado ilustram a presenteinvenção, sem, todavia, limitá-la.
Todos os exemplos descritos foram caracterizados por espec-troscopia RMN do próton e por espectroscopia de massa, a maioria dessesexemplos foi também caracterizada em espectroscopia Infra Vermelho.
EXEMPLO 1: síntese da 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona
Etapa 1: em um gargalo triplo de 1 L, são dissolvidos 6,75 g de3,4-diamino- piridina em 500 ml de diclorometano, depois, são acrescenta-dos sucessivamente à temperatura ambiente 11,49 ml de trietilamina, previ-amente seca sobre potássio e 10 g de cloreto do ácido fluoren- 9-ona-4-carboxílico. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitadoformado é seco, lavado com uma são introduzidos de hidrogenocarbonatode sódio, depois com água e seco em estufa a 50°C durante uma noite. Sãoobtidos assim 10,5 g da mistura equimolecular de amidas utilizada tal qualna etapa seguinte.
Etapa 2: em um reator micro-ondas de 100 W, aquece-se, a109°C durante 20 minutos, uma solução de 20 g da mistura de amida, obtidaanteriormente, em uma mistura de 40 ml de anidrido trifluoroacético, 80 mlde ácido clorídrico a 36% e 312 ml de ácido trifluoroacético, a reação sendorealizada por frações de 50 ml. Após resfriamento, as diversas operaçõessão juntadas e adicionadas de 1 L de água e 1 L de diclorometano. A faseorgânica é separada, depois a fase aquosa é levada ao pH = 8-9 por adiçãode uma solução saturada de hidrogenocarbonato de potássio. O precipitadoformado é seco, lavado com água e seco em estufa a 50°C. São obtidos as-sim 18,8 g de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona, sob a formade um pó amarelo, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão Kofler = 236-38°C
Espectro de massa (E/l): m/z = 297 (M+)
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO): 7,40 (td, J = 7,5 e1,0 Hz, 1H); 7,49 (td, J = 7,5 e 1,0 Hz, 1H); 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,62 a7,73 (m, 3H); 7,82 (dd, J = 7,5 e 1,0 Hz, 1H); 7,90 (dd, J = 7,5 e 1,0 Hz, 1H);8,41 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 9,08 (s amplo, 1H); de 12,5 a 13,5 (m muitoimóvel, 1H).
A 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona pode tam-bém ser obtida em uma etapa seja por aquecimento a 200°C no ácido poli-fosfórico de uma mistura equimolar de 3,4-diamino- piridina e de ácido fluo-reno-4 ona-9- carboxílico, seja por aquecimento no ácido acético entre 90 e100°C.
EXEMPLO 2: síntese da (6-cloro- piridin-3-il- metil)- amida do ácido 4-(1H-imidazol [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9 (R,S)- carboxílico
Em tubo de 5 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 100mg de cloridrato do ácido 4-(1H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoreno-9(R,S)- carboxílico, obtido no exemplo 29, em 1 ml de diclorometano, depoissão acrescentados sucessivamente 46 ml de trietilamina, 47 ml de Ν,Ν'-di-isopropilcarbo di-imida e 41 mg de 1-hidroxibenzotriazol e agita-se durante10 minutos. Depois se acrescenta uma solução de 43 mg de 5- amino metil-2-cloro piridina em 1 ml e agita-se durante 6 horas à temperatura ambiente.
O meio reacional é derramado sobre 20 ml de uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio e extraído 2 vezes com 10 ml de diclorome-tano, depois com 10 ml de acetato de etila. As fases orgânicas juntadas sãolavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressãoreduzida. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-63 μιη), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(95-5, depois 90-10 em volumes), são obtidos 21 mg do (6-cloro- piridin-3-il-metil)- amida do ácido 4-(1H- imidazol [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)- carboxílico, sob a forma de um merengue bege, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 451 (M+)
EXEMPLO 3: síntese da 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoreno-9(R1S)- ol
Em um balão de 25 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvi-dos 100 mg de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoren-9 (R,S)- ona, obtidano exemplo 1, em 3 ml de metanol. Após resfriamento a 0°C, são acrescen-tados em 2 vezes 13 mg de borohidreto de sódio e agita-se durante 15 minu-tos até dissolução total. O meio reacional é derramado sobre água, depoisextraído 2 vezes com 10 ml de acetato de etila. As fases orgânicas juntadassão lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradassob pressão reduzida. Após purificação por cristalização no mínimo de óxidode dietila, são obtidos 88 mg de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluore-no-9 (R,S)- ol, sob a forma de um pó amarelo-claro, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 299 (M+)
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO): 5,58 (d, J = 8,0 Hz,1H); 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,19 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (t amplo, J= 7,5 Hz, 2H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz1 1H); de 7,58 a 7,70 (m, 3H); 7,80 (d amplo,J = 7,5 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,02 (s amplo, 1H); 13,4 (m, 1H).
EXEMPLO 4: síntese da cloridrato do (piridin-4-il metil) amida do ácido 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9 (R,S)- carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 2, a partir de 100 mg de cloridratodo ácido 4-(1 H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9 (R,S)- carboxílico,preparado no exemplo 29, mas com 31 μΙ de 4-picolilamina. Após purificaçãopor cromatografia sobre sílica-gel (40- 63 μιη), purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 29 mgdo cloridrato do (piridin-4-il metil) amida do ácido 4-(3H- imidazo [4,5-c] piri-din-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)- carboxílico, sob a forma de um merengue begecujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 453 (M+)
EXEMPLO 5: síntese da 4-(3H- imidazol [4,5-c] piridin-2-il) fluoreno-9-onaoxima (Z,E)
Em um gargalo tripo de 500 ml, são dissolvidos 20 g 4-(3H- imi-dazol [4,5-c] piridin-2-il) fluoreno-9-ona, obtida no exemplo 1, em 328 ml deetanol, depois são acrescentados sucessivamente 14,02 g de cloridrato dehidroxilamina e 27,59 g de acetato de sódio seco. Após uma noite de agita-ção à temperatura ambiente, diluem-se 328 ml de água. O precipitado for-mado é seco, lavado com água e seco em estufa a 50 São obtidos assim18,6 g da mistura equimolecular das oximas Z e E da 4-(3H- imidazol [4,5-c]piridin-2-il) fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó amarelo-pálido, de purezaRMN superior a 95%, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 312 (M+)
Espectro RMN RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO):7,24 (m,1H); de 7,30 a 7,37 (m, 1H); 7,40 (m, 0,5H); 7,49 (m, 0.5H); 7,54 (t, J = 7,5Hz, 0,5H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); de 7,67 a 7,80 (m, 3H); 7,95 (m, 0,5H);de 8,40 a8,47 (m, 2H); 8,63 (m, 0,5H); 9,11 (s amplo, 1H); de 12,7 à 12,8 (mamplo, 1H).
EXEMPLO 6: síntese da 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoreno-9(R,S)-amina
Em uma autoclave de 211 ml, são dissolvidos 6,99 g de misturaequimolecular das oximas Z e E da 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluore-no-9(R,S)-ona, obtida no exemplo 5, em uma mistura de 30 ml de etanol eml de tetra-hidrofurano, são acrescentados 108 mg de níquel ativado se-gundo Raney, depois se submete a uma pressão inicial de hidrogênio de 0,1Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60°C durante 20 horas. Após resfria-mento, o volume de hidrogênio absorvido é de 175 ml. Após purificações aoargônio, a autoclave é aberta, são acrescentados 10 g de Celite e filtra-se(catalisador + celite). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, são ob-tidos assim 5,15 g de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-amina, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 298 (M+)
Estectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, CD30D):4,94 (s, 1H);7,05 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,14 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (t amplo,J = 7,5 Hz, 1H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,72 (m,2H); 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 8,99 (s, 1H).
EXEMPLO 7: síntese da 2-(9H-fluoren-4-il)-3H-imidazo [4,5-c]piridina
Etapa 1: em um gargalo triplo de 250 ml, agita-se durante 1 horaà temperatura ambiente 1,99 g de ácido fluoreno-4-carboxilico em 40 ml decloreto de tionila. Após concentração sob pressão reduzida, o cloreto de áci-do obtido é dissolvido em 40 ml de diclorometano, depois são acrescentados1,55 g de 3,4-diamino piridina e 2,65 ml de trietilamina. Agita-se durante umanoite à temperatura ambiente. O precipitado formado é seco e lavado ao di-clorometano. São obtidos assim 3,08 g de um produto contendo majoritaria-mente uma mistura equimolecular de amidos, utilizado tal qual na etapa se-guinte.
Etapa 2: em um gargalo triplo de 25 ml, são obtidos 1,3 g damistura de amidas obtida na etapa precedentes em 50 ml de dioxano e 5 mlde oxicloreto de fósforo. Agita-se então durante 2 horas a 120°C, depois sãoacrescentados 20 ml de oxicloreto de fósforo e aquece-se de novo durante20 horas a 120°C. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo épurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (malha 70-230 Me-sh), purificando-se com uma mistura de diclorometano, de metanol e de a-moníaco (95-5- 0,2 em volumes). É obtido assim 1,68 g de 2-(9H- fluoren-4-il)-3H- imidazo [4,5-c] piridina, sob a forma de um pó bruto, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 283 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO): 4,06 (s, 2H);7,18 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,37 (d amplo,J = 7,5 Hz, 1H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,60 a 7,68 (m, 3H); 7,81 (damplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 9,03 (s amplo, 1H).
EXEMPLO 8: síntese da N-benzil-N'- [4-(1H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluo-ren-9-ilideno]-hidrazina, mistura 55/45 de isômeros E e Z.Em um balão de 10 ml, são obtidos 100 mg 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- fluoreno-9-ona, obtida no exemplo 1, em 3 ml de metanol, depoissão acrescentados sucessivamente 197 mg de dicloridrato de benzil-hidrazina e 138 mg de acetato de sódio seco e aquece-se a 50- 55°C, duran-te 5 horas. O meio reacional resfriado é derramado sobre 10 ml de água,extraído ao acetato de etila, depois 2 vezes ao diclorometano. As fases or-gânicas juntadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de cloretode sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressãoreduzida. Após purificação por cromatografia sobre sílica-gel (40- 63 pm),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (93-7 emvolumes), são obtidos 37 mg de N-benzil-N'- [4-(1 H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9-ilideno]-hidrazina, sob a forma de um merengue amarelo cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 401 (M+).
EXEMPLO 9: síntese da N- [4-(1H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9-ilideno]-hidrazina, mistura 60/40 de isômeros E e Z.
Em um balão de 10 ml, são dissolvidos 100 mg de [4-(3H- imida-zo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona, obtida no exemplo 1, em 3 ml de me-tanol, depois são acrescentados sucessivamente 96 μΙ de hidrato de hidrazi-na e 57,6 μΙ de ácido acético, depois se aquece a 50-55°C, durante 3 horas.
O meio reacional resfriado é derramado sobre 10 ml de água. O precipitadoformado é filtrado, dissolvido de novo em uma mistura de metanol e de diclo-rometano. Após secagem sobre sulfato de sódio, depois concentração sobpressão reduzida, o resíduo é purificado por cristalização no mínimo de óxi-do de dietila. São obtidos assim 70 mg de N- [4-(1 H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9-ilideno]-hidrazina, mistura 60/40 de isômeros E e Z, sob a formade um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 311 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): de 7,00 a7,30 (m, 2H); 7,39 (t, J = 7,5 Hz1 0,5H); de 7,45 a 7,76 (m, 3H); 7,88 (m, 0,5H); de 8,21 a 8,47 (m, 3H); 9,06 (s amplo, 1H); de 13,1 a 13,7 (m muitoimóvel, 1H).
EXEMPLO 10: síntese da 2-[9(R,S)- flúor-9H-fluoren-4-il]-1H- imidazo [4,5-c]piridina
Em um balão de 10 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvi-dos 85 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ol, obtido no e-xemplo 3, em 3 ml de diclorometano. Resfria-se a solução obtida à cerca de-60°C, depois são acrescentados, gota gota com a seringa, 41 μΙ de dietil a -mino- triflúor-suIfeto (DAST). Deixa-se voltar à temperatura ambiente e agita-se durante 45 minutos, depois se derrama o meio reacional sobre uma solu-ção aquosa a 10% de hidrogeno carboneto de sódio e extrai-se 2 vezes aodiclorometano. As fases orgânicas juntadas são secas sobre sulfato de sódioe concentradas sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografiasobre sílica-gel (40- 63 μιη), purificando-se com uma mistura de diclorome-tano e de metanol (5-5 em volumes), são obtidos 44 mg de 2-[9(R,S)- flúor-9H-fluoren-4-il]-1 H- imidazo [4,5-c] piridina
sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 301 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz1 & em ppm, DMSO-d6): 6,60 (d, J = 52,0Hz, 1H); 7,31 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,38 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47(d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (d amplo, J = 5,5 Hz,1H); 7,70 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,77 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,78 (damplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,04 (s amplo, 1H); de 13,2a 13,6 (m muito imóvel, 1H).
EXEMPLO 11: síntese da 0-(piridin-3-il) metil [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9- ona oxima (Ζ, E).
Em um balão de 10 ml, são dissolvidos 100 mg [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9- ona, obtida no exemplo 1, em 3 ml de etanol,depois são acrescentados sucessivamente 66,2 mg de dicloridrato de [(piri-din-3- il)metil] hidroxilamina, que pode ser obtida segundo DE 2119012, e276 mg de acetato de sódio seco. Após uma noite de agitação à temperaturaambiente, dilui-se com 30 ml de água. O precipitado formado é seco, lavadocom água e seco na estufa a 50°C. São obtidos assim 43 mg da mistura e-quimolecular dos isômeros Z e E da 0-(piridin-3-il) metil [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9- ona oxima (Ζ, E), sob a forma d e um pó amarelo,cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 476 (M+)
EXEMPLO 12: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9(R1S)-H]- formamida
A [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina,obtida no exemplo 6, pode ser cristalizada sob a forma de triformiato por tra-tamento com excesso de ácido fórmico no metanol. 65 mg de triformiato de4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9 (R,S)-amina são dissolvidos em1,5 ml de uma mistura de dimetilformamida e de diclorometano (50- 50 emvolumes), depois são acrescentados 43 mg de EDCI1 30 mg de HOBT e 200μΙ de dietil isopropilamina e agita-se à temperatura ambiente, durante 22 ho-ras. O meio reacional é derramado em 5 ml de uma solução aquosa satura-da de di-hidrogeno fosfato de potássio, depois extraído 3 vezes por 10 ml deacetato de etila. Após purificação por HPLC/MS sobre uma coluna de sílicaX-Terra, purificando-se por um gradiente de água a 100% (tamponada compH = 9) à acetonitrila a 100%, depois liofilização das frações contendo oproduto de massa esperada, são obtidos 6 mg de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- fluoren-9 (R1S)-H]- formamida, sob a forma de um sólido branco,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 326 (M+).
EXEMPLO 13: síntese da [4-(1H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-(9) ili-deno]- metanol, mistura equimolecular dos isômeros ZeE.
Em um balão de 50 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvi-dos 200 mg de 2-(9H- fluoren-4 il)-3H-imidazo [4,5-c] piridina, obtida no e-xemplo 7, em 10 ml de tetra-hidrofurano e resfria-se a solução a aproxima-damente-10°C. São acrescentados então 2,83 ml de uma solução molar deterc-butilato de potássio no tetra-hidrofurano, depois 628 mg de formiato deetila. Agita-se durante 12 minutos a aproximadamente-10°C, depois se a-crescenta uma solução aquosa normal de ácido clorídrico até pH neutro eenfim 20 ml de acetato de etila. A fase orgânica é decantada, lavada comágua, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida.
São obtidos assim 95 mg de [4-(1 H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-(9)ilideno]- metanol, em mistura equimolecular dos isômeros ZeE1 sob a formade um merengue amarelo, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 476 (M+).
EXEMPLO 14: síntese [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9(R,S)- il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
Em um gargalo triplo de 50 ml, são dissolvidos 605 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9 (R,S)-amina, obtida no exemplo 6,em 30,17 ml de dimetilformamida, depois são acrescentados sucessivamen-te 530 g de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbo di-imida (ED-Cl), 373 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e 319 mg de ácido quinoleína-5- carboxílico, depois se agita durante 20 horas à temperatura ambiente. São acrescentados então 100 ml de água, e seca-se o precipitado formadoque é em seguida lavado com água, depois com uma solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio. O sólido bruto obtido é purificado por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (malha 70- 230), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes). São obtidosassim 650 mg (78%) de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9(R,S)- il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico, sob a forma de um póamarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 254- 8°C (decomposição).
Espectro de massa (E/l): m/z = 453 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, & em ppm, DMSO-d6): 6,44 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,27 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,39 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H);7,48 (m amplo, 1H); 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,60 a 7,85 (m, 5H); 7,87 (damplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,92 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,14 (d amplo, J = 8,5Hz, 1H); 8,40 (d amplo, J = 5,5 Hz1 1H); 8,87 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); de8,93 a 9,10 (m imóvel, 1H); 8,99 (dd, J = 2,0 e 4,0 Hz, 1H); 9,39 (d, J = 8,5Hz, 1H); de 13,3 a 13,5 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 14A: síntese da enantiômero dextrógiro do [4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico103 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9
(R,S)- il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico, obtidos no exemplo 14,são injetados sobre uma coluna quiral preparatória, contendo 600 g de sílicaChiracel OJ. Purifica-se com uma mistura de n.heptano, de metanol, de eta-nol e trietilamina (50-25-25-0,1 em volumes). Recuperando-se e concentran-do-se sob pressão reduzida a primeira fração purificada, são obtidos 41,8mg de enantiômero dextrógiro, cujas características são as seguintes:
Qd20 = +131,1 +/-1,8° (c = 0,5; MeOH)
EXEMPLO 14B: síntese síntese da enantiômero levógiro do [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- amida do ácido quinóleína-5-carboxílico
Operando-se conforme o exemplo 14A, mas recuperando-se econcentrando-se sob pressão reduzida a segunda fração purificada, são ob-tidos 33,1 mg de enantiômero levógiro, cujas características são as seguintes:
Qd20 =-123,5 +/- 1,8 0 (c = 0,5; MeOH)
EXEMPLO 15: síntese da 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona0-(4-bromo-3-hidróxi- benzil)- oxima.
Opera-se conforme o exemplo 11, a partir de 100 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona, obtida no exemplo 1, e de 42 mg(4-bromo-3-hidróxi- benzil) hidroxilamina, que pode ser obtida segundo J.Pharm. Exp. Ther. 1971, 179, 619-33, em 3 ml de metanol. São obtidos as-sim 22 mg da mistura 60/40 dos isômeros Z e E da 4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- fluoreno-9-ona 0-(4-bromo-3-hidróxi-benzil)-oxima, sob a formade um pó amarelo-alaranjado, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 496 (M+).
EXEMPLO 16: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-fenetil- amina.
Em um reator micro-ondas, a uma solução de 84 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona, obtida no exemplo 1, em 0,5 mlde etanol, são acrescentados 81 μΙ de 2-fenil- etilamina, 18 μΙ de dietil iso-propilamina e 182 μΙ tetra-isopropilato de titânio. Depois se leva sucessiva-mente a-60°C, durante 5 minutos, a 70°C durante 20 minutos, a 100°C, du-rante 15 minutos, e enfim a 130°C, durante 30 minutos. Após resfriamento àtemperatura ambiente, são acrescentados 25 mg de ciano borohidreto desódio e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. O meio reacionalé derramado em 5 ml de uma solução aquosa saturada de di-hidrogeno fos-fato de potássio, depois extraído 3 vezes por 10 ml de diclorometano. Apóspurificação sobre sílica-gel, purificando-se com misturas de diclorometano ede metanol (98-2, depois 96-4 em volumes), são obtidos 4,8 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)-il]-fenetil- amina, sob a formade um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 402 (M+).
EXEMPLO 17: síntese da 2- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-(9E,Z)-ilideno]-N- piridin-3- il-acetamida
Etapa 1: em um gargalo triplo de 100 ml, são dissolvidos 594 mgde 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9-ona, obtida no exemplo 1,em 15 ml de acetonitrila e são acrescentados sucessivamente 654 mg deanidrido de terc-butiloxicarbonila e 12 mg de 4-dimetil amino-piridina. A solu-ção obtida é agitada 20 horas à temperatura ambiente, depois o meio rea-cional é derramado em 100 ml de água gelada e extraído 3 vezes ao acetatode etila. As fases orgânicas juntadas são lavadas com água, secas sobresulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. São obtidos as-sim 695 mg de éster terc- butila do ácido 2-(9-oxo 9H-fluoren-4-il)-imidazo[4,5-c] piridina-3-carboxílico, sob a forma de cristais castanhos utilizados taisquais na etapa seguinte.
Etapa 2: em um gargalo triplo de 25 ml sob atmosfera de nitro-gênio, são dissolvidos 695 mg de éster terc-butílico do ácido 2-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)- imidazo [4,5-c] piridina-3-carboxílico, obtida na etapa preceden-te, em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro, depois são acrescentados 126 mg dehidreto de sódio e se agita em 10 minutos. Derrama-se em seguida, gota agota em 30 minutos, uma solução de 588 mg de fosfono acetato de trietilaem 5 ml de tetra-hidrofurano anidro, depois se agita durante 16 horas à tem-peratura ambiente. O meio reacional é concentrado sob pressão reduzida,depois retomado por uma mistura de água e de acetato de etila. A fase or-gânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida. Após purificação sobre sílica-gel, purifi-cando-se com misturas de diclorometano e de acetato de etila (90-10, depois80-20, depois 70-30 em volumes), são obtidos 432 mg de éster terc-butílicodo ácido 2-{9- [1- etoxicarbonil- metilideno]-9H- fluoren-4-il}-3H-pirrolo [3,2-c]piridina-3-carboxílico, em mistura equimolecular dos isômeros ZeE, sob aforma de um óleo viscoso amarelo, utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 3: em um gargalo triplo de 25 ml, agita-se durante 12 ho-ras à temperatura ambiente uma solução de 400 mg de éster terc-butílico doácido 2-{9- [1- etoxicarbonil- metilideno]-9H- fluoren-4-il}-3H-pirrolo [3,2-c]piridina-3-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 10 ml de tetra-hidrofurano em presença de 2 ml de uma solução aquosa normal de hidróxi-do de sódio. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduoé por uma mistura de água e de acetato de etila. A fase aquosa é acidificadacom pH = 2, depois extraída 4 vezes ao acetato de etila. As fases orgânicasjuntadas são lavadas com água e concentradas sob pressão reduzida. Oresíduo branco obtido é cristalizado no óxido de di-isopropila, são obtidosassim 60 mg de ácido [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9- ilideno]-acético, em mistura 40-60 dos isômeros ZeE, sob a forma de um pó bran-co, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 339 (M+).
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 45 mg deácido [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9- ilidenoj-acético, obtido naetapa precedente, e de 18,7 mg de 3-amino piridina em presença de 38,1mg de EDCI e de 30,5 mg de HOBT. Após purificação por precipitação naágua, são obtidos 26 mg de 2-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9-ilideno]-N-piridin-3-il- acetamida, em mistura 40-60 dos isômeros ZeE, soba forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 415 (M+)
Espectro de RMN
(Espectro de RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO): 7,15 (d, J = 7,5Hz, 0,4H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz1 1H); de 7,30 a 7,49 (m, 3,6H); 7,53 (t, J = 7,5Hz, 0,6H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz1 0,4H); de 7,62 a 7,75 (m, 2H); 7,92 (d amplo, J= 7,5 Hz1 0,6H); 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H); 8,23 (m amplo, 1H); 8,35 (samplo, 1H); 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,75 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H); 8,41 (samplo, 1H); 8,95 (d, J = 8,5 Hz, 0,6Hz); 9,05 (s amplo, 1H); 10,89 (s, 0,4H);10,91 (s, 0,6H); de 13,2 a 13,6 (m muito imóvel, 1H).
EXEMPLO 18: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)9H- fluoren-9 (R1S)- il]-(1H- indol-5-il metil)- aminaEm um gargalo triplo de 5 ml, são dissolvidos 74 mg de 4-(3H-imizado [4,5-c} piridin-2-il)- fluoreno-9 (R,S)-amina, isolada sob a forma dediclo hidrato, em 0,5 ml de etanol, são acrescentados 45 mg de 5-formil- on-dol e 70 μΙ de di-isopropil etilamina e agita-se durante 2 horas e 30 minutos àtemperatura ambiente. São acrescentados em seguida 28 mg de boro- hidre-to de sódio, depois se agita durante 18 horas à temperatura ambiente. Omeio reacional é derramado em 5 ml de uma solução aquosa saturada de di-hidrogeno fosfato de potássio, depois extrai-se 3 vezes por 10 ml de diclo-rometano. Após purificação sobre sílica-gel, purificando-se com misturas dediclorometano e de metanol (98-2, depois 96-4 em volumes), são obtidos 34mg de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-(1H- indol-5-il metil)- amina sob a forma de um sólido branco, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 427 (M+)
EXEMPLO 19: síntese da 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-fluoreno-9-onaoxima (Z).
103 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-fluoreno-9-ona oxima(Ζ, E), obtida no exemplo 5, são injetados sobre uma coluna quiral prepara-tória contendo 700 g de sílica Chiralpak AS (20 pm). Purifica-se com umamistura de n.heptano, de metanol, de isopropanol e de trietilamina (90- 2,5-2,5- 0,1 em volumes). Recuperando-se e concentrando-se sob pressão re-duzida a segunda fração purificada, são obtidos 23,8 mg de oxima Z.EXEMPLO 20: síntese da éster etílico do ácido [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9 R, S)-il]- carbamoico
Em um gargalo triplo de 25 ml sob atmosfera de argônio, a umasuspensão resfriada a 5°C de 225 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-fluoreno-9 (R,S)-amina, obtida no exemplo 6, em 3 ml de tetra-hidrofurano e113 μΙ de trietilamina, são acrescentados 72 μΙ; de cloroformiato de etila. Omeio reacional é agitado durante 1 hora, deixando voltar à temperatura am-biente, depois concentrado sob pressão reduzida. Após purificação por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (96-4 em volumes), são obtidos 138 mg de ésteretílico do ácido [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-fluoren-9 R, S)-il]- carba-moico, sob a forma de um sólido amarelo-pálido, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 370 (M+)
EXEMPLO 21: síntese da N[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R1
S)-il]- 2-(pirimidin-3-il)-acetamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 85,2 mg 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-fluoreno-9 (R, S)-amina, obtida no exemplo 6, e de21 mg de ácido (piridin-3-il) acético em presença de 44 mg de EDCI e de 31mg de HOBT em 1 ml de diclorometano e 1 ml de DMF, durante 20 horas.
Após diluição com 25 ml de água, o precipitado formado é seco, lavado comágua e seco sob pressão reduzida a 50°C. São obtidos assim 20 mg de N[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R, S)-il]- 2-(pirimidin-3-il)-acetamida, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 417 (M+).
EXEMPLO 22: síntese da N[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-il]- (1H- indol-6-ilmetil)-amina
Opera-se conforme o exemplo 18, a partir de 94 mg de diclori-drato de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9 (R1S)- amina, 55 mg de6-formil- indol e 90 μΙ de di-isopropil etilamina em 0,7 ml de etanol durante 2horas à temperatura ambiente, depois são acrescentados 28 mg de boro-hidreto de sódio e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Apóspurificação sobre sílica-gel, purificando-se com misturas de diclorometano ede metanol (95-5 em volumes), são obtidos 58 mg de N[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R, S)-il]- (1H- indol-6-ilmetil)-amina, sob a formade um sólido rosa-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 427 (M+)
EXEMPLO 23: síntese da 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9-onaoxima (E).
103 mg de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9-ona oxi-ma (Z,E), obtida no exemplo 5, são injetados sobre uma coluna quiral prepa-ratória, contendo 700 g de sílica Chiralpak AS (20 pm). Purifica-se com umamistura de n.heptano, de metanol, de isopropanol e de trietilamina (90-2,5-2,5-0,1 em volumes). Recuperando-se e concentrando sob pressão reduzidaa primeira fração purificada, são obtidos 37 mg de oxima E, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO: de 7,18 à 7,28(m, 2H); 7,33 (m, 1H); 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (m imóvel, 1H); 7,72 (damplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,76 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 5,5 Hz,1H); 8,62 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 9,04 (s amplo, 1H).
EXEMPLO 24: síntese da trifluoroacetato de 2-(2-amino-tiazol-4-il)-N 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R, S)- il]-acetamida
Em um gargalo triplo de 10 ml sob atmosfera de argônio, a umasuspensão de 80 mg de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, em 2 ml de tolueno, são acrescentados 210 μΙde uma solução a 2M de trimetil alumínio no tolueno e aquece-se a 80°C,durante 20 minutos. São acrescentados de novo 90 μΙ de solução a 2M detrimetil alumínio no tolueno e aquece-se de novo 10 minutos a 80°C. Sãoacrescentados 45 mg de éster etílico do ácido (2-amino-tiazol-4-il) acético emantém-se o aquecimento a 80°C durante 2 horas. O meio reacional é der-ramado em 5 ml de uma solução aquosa saturada de di-hidrogeno fosfato depotássio, depois extraído 3 vezes por 10 ml de diclorometano. Após purifica-ção por HPLC/MS sobre uma coluna de sílica Symmetry C18 (5 pm), purifi-cando-se por um gradiente de água a 100% (contendo 0,07% de TFA), sãoobtidos 7 mg de trifluoroacetato de 2-(2-amino-tiazol-4-il)- N- [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]-acetamida, sob a forma de um sóli-do branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 438 (M+).
EXEMPLO 25: síntese da 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)-il]-acetamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 101,3 mg 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)-amina, obtida no exemplo 6, ede 39 g de ácido (2-cloro- piridin-5-il) acético em presença de 65,4 mg deEDCI e de 46,1 mg de HOBT em 1,8 ml de diclorometano e 1,8 ml de DMF1durante 20 horas. Após purificação por cristalização na água, são obtidos 16mg de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)-il]-acetamida, sob a forma de um pó amarelo, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 451 (M+)
EXEMPLO 26: síntese da trifluoroacetato de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-quinolin-5-ilmetil-amina
Opera-se conforme o exemplo 18, a partir de 100 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9 (R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e 59mg de quinoleína-5-carboxaldeído em 1 ml de etanol durante 3 horas à tem-peratura ambiente, depois são acrescentados 29 mg de borohidreto de sódioe agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Após purificação porHPLC/MS sobre uma coluna de sílica Symmetry C18 (5 pm), purificando-sepor um gradiente de água a 100% (contendo 0,07% de TFA) à acetonitrila a100% (contendo 0,07% de TFA), são obtidos 49,5 mg de trifluoroacetato de-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-quinolin-5-ilmetil-amina, sob a forma de um sólido amarelo-pálido, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 439 (M+)
EXEMPLO 27: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2-(4- metóxi- fenil)-acetamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 99,2 mg-4-(3H- imi-dazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de 37mg de ácido (4-metóxi- fenil) acético em presença de 64 mg de E DCI e de45,1 mg de HOBT em 1,5 ml de diclorometano e 1,5 ml de DMF, durante 20horas. Após purificação por cristalização na água, são obtidos 35 mg de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2-(4- metóxi- fenil)-acetamida, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 446 (M+).
EXEMPLO 28: síntese da trifluoroacetato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-ureia
Em um gargalo de 10 ml sob atmosfera de argônio, a uma sus-pensão de 80 mg de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- ami-na, obtida no exemplo 6, em 1 ml de tolueno anidro, são acrescentados 210μl de uma solução a 2M de trimetil alumínio. A suspensão obtida é agitadadurante 15 minutos à temperatura ambiente, depois 15 minutos a 80°C. Sãoacrescentados então 30 mg de carbamato de 2-cloro-etila, depois se agitadurante 1 hora a 40°C. Após adição de 0,5 ml de água, o precipitado forma-do é seco. Após purificação por HPLC/MS sobre uma coluna de sílica Sym-metry C18 (5 pm), purificando-se por um gradiente de água a 100% (conten-do 0,07% de TFA) à acetonitrila a 100% (contendo 0,07% de TFA), depoisliofilização dasfrações contendo o produto de massa esperada, são obtidos18 mg de trifluoroacetato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-ureia, sob a forma de um sólido branco, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 341 (M+)
EXEMPLO 29: síntese da cloridrato do ácido 4-(1H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)- carboxílico
Etapa 1: em um gargalo triplo de 500 ml sob atmosfera de argô-nio, são dissolvidos 1,4 g de éster de terc-butila do ácido fluoren-4- carboxíli-co, que pode ser obtido segundo Helv. Chim. Acta 1984, 67, 2009-16, em 50ml de tetra-hidrofurano. Após resfriamento a -20°C, são acrescentados 1,18g de terc-butilato de potássio, depois após 10 minutos de agitação a - 20°C,são acrescentados à solução violeta obtida 0,995 g de cloroformiato de meti-la e agita-se durante 1 hora a - 20°C. O meio reacional é então diluído com200 ml d e acetato de etila, lavado com uma solução saturada de di-hidrogeno fosfato de sódio. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfatode magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Após purificação sobresílica-gel (malha 70-230), purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de n.heptano (66-34 em volumes), são obtidos 1,4 g de éster 4-terc-butílico9,9-dimetílico do ácido fluoreno- 4,9,9-tricarboxílico, sob a forma de um óleoincolor viscoso utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 2: em um gargalo triplo de 500 ml, são dissolvidos 1,4 gde éster 4-terc-butila 9,9-dimetila do ácido fluoreno-4,9,9-tricarboxílico, obti-do na etapa precedente, em 10 ml de diclorometano, depois após resfria-mento a 0°C, são acrescentados 10 ml de ácido trifluoroacético e agita-sedurante 1 hora a 0°C. Após concentração sob pressão reduzida, são obtidos1,2 g de éster 9,9-dimetílico do ácido fluoreno-4,9,9- tricarboxílico, sob aforma de um pó branco utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 3: em um gargalo triplo de 500 ml, agitam-se, durante umahora e quinze minutos à temperatura ambiente, 1,2 g de éster 9,9-dimetílicodo ácido fluoreno-4,9,9-tricarboxílico, obtido na etapa precedente em 35 mlde cloreto de tionila. Após concentração sob pressão reduzida, o cloreto deácido obtido (1,33 g) é dissolvido em 40 ml de diclorometano, depois sãoacrescentados 0,6 g de 3,4-diamino piridina e agita-se durante uma hora etrinta minutos à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (malha 70-230), purificando-se com uma misturade diclorometano e de metanol (96-4 em volumes), são obtidos 1,3 g de umamistura equimolar de éster dimetílico do ácido 4-(4- amino- piridin-3-ilcarbamoil)- fluoreno-9,9-dicarboxílico e de éster dimetílico do ácido 4-(3-amino- piridin-4-ilcarbamoil)- fluoreno-9,9-dicarboxílico, sob a forma de umpó bege utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 4: em um gargalo triplo de 25 ml, são dissolvidos 1,3 g damistura de amidas obtida na etapa precedentes em 35 ml de ácido trifluoroa-cético, 3,5 ml de anidrido trifluoroacético e 1,5 ml de ácido clorídrico a 36%.
Agita-se então durante 2 dias a 90°C, depois se acrescentam em três vezes8,5 ml de ácido clorídrico a 35% e aquece-se de novo durante 60 horas a90°C. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (malha 70-230), purificando-secom uma mistura de diclorometano e de metanol (95-5, depois 90-10 emvolumes). Obtém-se assim 1 g de cloridrato do ácido 4-(1H- imidazo [4,5-c][iridin-2-il)- 9H- fluoreno-9(R,S)- carboxílico, sob a forma de um pó, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 363 (M+)
EXEMPLO 30: síntese da trifluoroacetato de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9-ona semicarbazona (Z,E)
Em um gargalo triplo de 5 ml, agita-se, durante 6 horas à tempe-ratura ambiente, uma suspensão contendo 35 mg de 4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- fluoreno-9-ona, obtida no exemplo 1, 29 mg de acetato de sódioe 20 mg de cloridrato de semicarbazida em 0,4 ml de uma solução aquosa a50% de etanol. São acrescentados 29 mg de acetato de sódio e 20 mg decloridrato de semicarbazida, depois se agita de novo durante 18 horas àtemperatura ambiente. Após adição de 2 ml de água, o precipitado formadoé seco e lavado 2 vezes com 1 ml de água. Após purificação por HPLC/MSsobre uma coluna de sílica Symmetry C18 (5 μιτι), purificando-se por umgradiente de água a 100% (contendo 0,07% de TFA) à acetonitrila a 100%(contendo 0,07% de T FA), são obtidos 5,5 mg de trifluoroacetato de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno- 9-ona semicarbazona (Ζ, E), sob a formade um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 354 (M+)
EXEMPLO 31: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 2-hidróxi- quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 189 mg de ácido 2-hidróxi- quinoleína-4- carboxílico em presença de 211mg de EDCI e de 149 mg de HOBT em 7 ml de DMF durante 20 horas. Apóspurificação por precipitação na água, depois lavagens sucessivas com umasolução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com o isopropa-nol, são obtidos 450 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 2-hidróxi- quinoleína-4-carboxílico, sob a forma deum sólido castanho, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 469 (M+)
EXEMPLO 32: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido tetra-hidro-piran-4- carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 202 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de80 mg de ácido tetra-hidro-piran-4- carboxílico em presença de 177 mg deEDCI e de 125 mg de HOBT em 3,4 ml de DMF durante 20 horas. Após puri-ficação por precipitação na água, depois lavagens sucessivas com uma so-lução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com o éter de petró-leo, são obtidos 253 mg de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] ρiridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido tetra-hidro-piran-4- carboxílico, sob a forma de umsólido branco cristalino, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 410 (M+)
EXEMPLO 33: síntese da éster de terc-butila do ácido 4-[4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-piperidina- 1-carboxílico
Opera-se, conforme o exemplo 14, a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R,S)-amina, obtida no exemplo 6, ede 145,4 mg de ácido terc-butoxicarbonil-nipecótico em presença de 182 mgde EDCI e de 128,5 mg de HOBT em 3,5 ml de DMF durante 20 horas. Apóspurificação por precipitação na água, depois lavagens sucessivas com umasolução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com o éter de pe-tróleo, são obtidos 195 mg de éster de terc-butila do ácido 4-[4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-piperidina- 1-carboxílico,sob a forma de um sólido bege cristalino, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 509 (M+).
EXEMPLO 34: síntese da cloridrato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6- hidróxi-naftaleno-1-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de119 mg 6-hidróxi-naftaleno-1-carboxílico em presença de 182 mg de EDCI ede 128,5 mg de HOBT em 3,5 ml de DMF, durante 20 horas. Após purifica-ção por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-sepor uma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são ob-tidos 100 mg de cloridrato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6- hidróxi-naftaleno-1-carboxílico, sob a forma deum sólido branco cristalino, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 468 (M+).
EXEMPLO 35: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido isoquinoleína-5-carboxílico
Opera-se, conforme o exemplo 14, a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 110 mg de ácido isoquinoleína-5- carboxílico em presença de 182 mg deEDCI e de 128,5 mg de HOBT em 10,5 ml de DMF, durante 20 horas. Apóspurificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purifi-cando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volu-mes), são obtidos 106 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido isoquinoleína-5-carboxílico, sob a forma de umsólido amarelo cristalino, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 453 (M+)
EXEMPLO 36: síntese da 2-furan-3-il-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2-oxo-acetamida.
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 351 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de150 mg de ácido 3-furil glioxílico em presença de 308 mg de EDCI e de 217mg de HOBT em 5,9 ml de DMF durante 20 horas. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se poruma mistura de diclorometano e de metanol (97,5-2,5 em volumes), são ob-tidos 96 mg de 2-furan-3-il-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2-oxo-acetamida sob a forma de um sólido amarelo-pálido cristali-no, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 420 (M+).
EXEMPLO 37: síntese da trifluoroacetato do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2- piridin-4-il-acetamida
Opera-se conforme o exemplo 24 a partir de 50 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, 300ml de uma solução a 2M de trimetil alumínio no tolueno e 46 μΙ de éster etíli-co do ácido (4- piridil) acético em 2 ml de tolueno e 0,5 ml de N-metil pirroli-dona durante 10 minutos à temperatura ambiente, depois 10 minutos a 60°Cem um reator micro-ondas. Após purificação por HPLC/MS sobre uma colu-na de sílica Symmetry C18 (5 μιη), purificando-se por um gradiente de águaa 100% (contendo 0,07% de TFA) à acetonitrila a 100% (contendo 0,07% deTFA), são obtidos 7,8 mg de trifluoroacetato do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] pi-ridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2- piridin-4-il-acetamida, sob a forma de umsólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 417 (M+)
EXEMPLO 38: síntese da trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 2H- 1-benzopiran-5-carboxílicoOpera-se conforme o exemplo 14 a partir de 74 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de39 mg de ácido 2H-1- benzopiran-5-carboxílico, em presença de 57,5 mg deEDCI, 40,5 mg de HOBT e 70 μΙ de di-isopropil etilamina em 1 ml de DMF,durante 24 horas. Após purificação por HPLC/MS sobre uma coluna de sílicaSymmetry C18 (5 pm), purificando-se por um gradiente de água a 100%(contendo 0,07% de TFA) à acetonitrila a 100% (contendo 0,07% de TFA),são obtidos 21 mg de trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 2H- 1-benzopiran-5-carboxílico, sob aforma de um sólido bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 456 (M+).
O ácido 2H-1- benzo piran-5-carboxílico pode ser obtido, segun-do W02005012291.
EXEMPLO 39: síntese da trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-15 il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- pirazol-3-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de42 mg de 1H- pirazol-3-carboxílico, em presença de 72 mg de EDCI, 51 mgde HOBT e 131 μΙ de di-isopropil etilamina em 1,25 ml de DMF, e 1,25 ml dediclorometano durante 24 horas. Após purificação por HPLC/MS sobre umacoluna de sílica Symmetry C18 (5 pm), purificando-se por um gradiente deágua a 100% (contendo 0,07% de TFA) à acetonitrila a 100% (contendo0,07% de TFA), são obtidos 58,5 mg de trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- pirazol-3-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 392 (M+)
EXEMPLO 40: síntese da trifluoroacetato do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- succinamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 74,6 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de43,9 mg de ácido succinâmico, em presença de 71,9 mg de EDCI de 50,7mg de HOBT e 131 μΙ de di-isopropil etilamina em 1,25 ml de diclorometano,e 1,25 ml de DMF1 durante 20 horas. Após purificação por HPLC/MS sobresílica Symmetry C18 (5 μιη), operando-se nas condições descritas no exem-plo 28, são obtidos 63 mg de trifluoroacetato do N [4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- succinamida, sob a forma de um sólidobranco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 397 (M+)
EXEMPLO 41: síntese da trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- benzotriazol- 5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 74,62 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de61,2 mg de ácido 1H-benzo triazol-5-carboxílico, que pode ser obtido segun-do Archiv. Pharm. 1989, 322, 457-59, em presença de EDCIm de 50,7 mg deHOBT e 131 μΙ de di-isopropilamina em 1,25 ml de diclorometano, e 1,25 mlde DMF, durante 20 horas. Após purificação por HPLC/MS nas condiçõesdescritas no exemplo 28, são obtidos 66,5 mg de trifluoroacetato do [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- benzo-triazol- 5-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 443 (M+)
Espectro RMN
1H (300 MHz, .5em ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,27 (tamplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,38 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,54 a 7,67 (m,3H); 7,77 (d amplo, J = 7,5 Hz1 1H); 7,85 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,88 a8,13 (m muito imóvel, 2H); 8,15 (d amplo, J = 6,5 Hz, 1H); de 8,50 a 8,70 (mmuito imóvel, 1H); 8,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 9,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,53 (samplo, 1H); de 14,1 a 15,2 (m muito imóvel, 1H); de 15,7 a 16,3 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 42: síntese da trifluoroacetato do N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2-(5-mercapto-4H-1,2,4- triazol-3-il)- acetamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de44 mg de ácido (5- mercapto-4H-1,2,4- triazol-3-il)-acético, em presença de72 mg de EDCI, 51 mg de HOBT e 131 μΙ de di-isopropil etilamina em 1,25ml de DMF e 1,25 ml de diclorometano durante 24 horas. Após purificaçãopor HPLC/MS sobre uma coluna de sílica Symmetry C18 (5 pm), purificando-se por um gradiente de água a 100% (contendo 0,07% de TFA) à acetonitrilaa 100% (contendo 0,07% de TFA), são obtidos 67,5 mg de trifIuoroacetatodo N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2-(5-mercapto-4H-1,2,4- triazol-3-il)- acetamida, sob a forma de um sólido amarelo-pálido,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 439 (M+).
EXEMPLO 43: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 2-oxo-2,3- di-hidro-1 H-benzimidazol- 5-carboxílicoOpera-se conforme o exemplo 14 a partir de 202 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de110 mg de ácido 2-oxo-2,3- di-hidro-1 H- benzimidazol-5-carboxílico, em pre-sença de 177 mg de EDCI e de 125 mg de HOBT em 5,9 ml de DMF durante20 horas. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(70-230 M), purificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol(95-5 em volumes), são obtidos 139 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 2-oxo-2,3- di-hidro-1 H-benzimidazol- 5-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo-pálido crista-lino, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 458 (M+)
EXEMPLO 44: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6-cloro-1H- benzimidazol- 4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 200 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de120 mg de 6-cloro-1H-benzimidazol-4-carboxílico, em presença de 175 mgde EDCI e de 124 mg de HOBT em 5,8 ml de DMF durante 20 horas. Apóspurificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purifi-cando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volu-mes), são obtidos 40 mg de
[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6-cloro-1H- benzimidazol- 4-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo-pálido cristalino, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 476 (M+)
EXEMPLO 45: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- indazol- 5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 200 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de122,5 mg de cloridrato do ácido 1H-indazol-5-carboxílico, em presença de177 mg de EDCI de 124 mg de HOBT e de 122 μΙ de di-isopropilamina em5,8 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação por cromatografia instan-tânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se por uma mistura de diclo-rometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos 87 mg [4-(3H- imida-zo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- indazol- 5-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo-pálido cristalino, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 442 (M+).EXEMPLO 46: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- indol- 6-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 204 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de100 mg de ácido 1H-indol-6-carboxílico, em presença de 179 mg de EDCI ede 126 mg de HOBT em 3 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificaçãopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se poruma mistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obti-dos 54 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amidado ácido 1H- indol- 6-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo-pálido,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 441 (M+)
EXEMPLO 47: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de78 mg de ácido isonicotínico, em presença de 182 mg de EDCI e de 128 mgde HOBT em 3,5 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se por uma mis-tura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos 90 mgde N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinami-da, sob a forma de um sólido branco cristalino, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 403 (M+).
Espectro RMN
(300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,26 (tamplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,48 a 7,60 (m,3H); de 7,65 a 7,77 (m, 3H); 7,87 (d amplo, J = 6,0 Hz, 2H); 8,39 (d, J = 5,5Hz, 1H); 8,75 (d amplo, J = 6,0 Hz, 2H); 9,04 (s amplo, 1H); 9,47 (d, J = 8,5Hz, 1H); de 13,0 a14,0 (m muito imóvel, 1H).
EXEMPLO 48: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- nicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de78 mg de ácido nicotínico, em presença de 182 mg de EDCI e de 128 mg deHOBT em 3,5 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se por uma mistu-ra de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos 78 mg deN-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- nicotinamida, soba forma de um sólido verde-pálido cristalino, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 403 (M+).
EXEMPLO 49: síntese da cloridrato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 4-oxo- pentanoico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de73,6 mg de ácido levulínico, em presença de 182 mg de EDCI e de 128 mgde HOBT em 3,5 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se por uma mis-tura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos 62 mgde [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido4-oxo- pentanoico, sob a forma de um sólido branco cristalino, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 396 (M+).
EXEMPLO 50: síntese da cloridrato de 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- benzamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 208 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de87,5 mg de ácido 3-hidróxi-benzoico, em presença de 182 mg de EDCI e de128 mg de HOBT em 3,5 ml de DMF1 durante 20 horas. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se poruma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos34 mg de cloridrato de 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]- benzamida, sob a forma de um sólido verde-pálido cristali-no, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 418 (M+)
EXEMPLO 51: síntese da trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido morfolino- 4-carboxílico
Em um balão de 10 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvi-dos 34 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9 (R,S)-amina, obti-da no exemplo 6, em 0,5 ml de tetra-hidrofurano, contendo 9,5 μΙ de piridina,depois são acrescentados 23 mg de cloroformiato de p.nitro fenila e agita-sedurante 2 horas a 20°C. São acrescentados então 2 μΙ de piridina e 2,5 mgde cloroformiato de p.nitro fenila suplementares e agita-se de novo durante 2horas à temperatura ambiente. São acrescentados enfim 70 μΙ de morfolinaem solução em 0,5 ml de diclorometano e agita-se durante 3 dias à tempera-tura ambiente. O meio reacional é concentrado sob pressão reduzida. Apóspurificação por HPLC/MS nas condições descritas no exemplo 28, são obti-dos 4,7 mg de trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9(R,S)-il]- amida do ácido morfolino- 4-carboxílico, sob a forma de umsólido amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 411 (M+)
EXEMPLO 52: síntese da trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 5-dimetil amino- naftaleno-1- sulfônicoEm um balão de 10 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvi-dos 72 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9 (R,S)-amina, obti-da no exemplo 6, em 1,2 ml de tetra-hidrofurano, contendo 40 μΙ de trietila-mina, depois são acrescentados 72 mg de cloreto de dansila e agita-se du-rante 3 horas à temperatura ambiente. O meio reacional é concentrado sobpressão reduzida. Após purificação por HPLC/MS nas condições descritasno exemplo 28, são obtidos 18,5 mg de trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 5-dimetil amino- naf-taleno-1- sulfônico, sob a forma de um sólido amarelo, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 458531 (M+)
Espectro RMN
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 2,90 (s, 6H); 5,42(d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,85 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,07 a 7,16 (m, 2H);7,20 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,32 a 7,40 (m, 2H); 7,47 (d amplo, J = 8,0Hz, 1H); de 7,63 a 7,72 (m, 3H); 8,20 (m imóvel, 1H); 8,36 (d amplo, J = 8,0Hz, 1H); 8,43 (d amplo, J= 8,0 Hz, 1H); 8,57 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 8,65(d, J = 6,5 Hz, 1H); 8,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 9,55 a 9,64 (m muito imóvel,1H); de 14,4 a 14,9 (m muito imóvel, 1H).
EXEMPLO 53: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- indol- 4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de60 mg de ácido 1H-indol-4-carboxílico, em presença de 72 mg de EDCI, 51mg de HOBT e de 131 μΙ de di-isopropil etilamina em 125 ml de DMF e 1,25ml de diclorometano, durante 24 horas. Após purificação por HPLC/MS so-bre uma coluna de sílica Symmetry C18 (5 pm), purificando-se por um gradi-ente de água 100% (contendo 0,07% de TFA) à acetonitrila a 100% (conten-do 0,0 7% de TFA), depois cromatografia instantânea sobre um cartucho desílica SCX MegaBond Elut, purificando-se com metanol, são obtidos 54,5 mgdo [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido1H- indol- 4-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo-pálido, cujas ca-racterísticas são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 441 (M+).
EXEMPLO 54: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6-amino- naftaleno- 1-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 414 mg de4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo6, e de 274 mg de ácido 6-nitro-naftaleno-1-carboxílico, em presença de 363mg de EDCI e de 256 mg de HOBT em 3,5 ml de DMF1 durante 20 horas.
Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M),purificando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em vo-lumes), são obtidos 300 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6-nitro- naftaleno- 1-carboxílico, sob a formade um sólido amarelo cristalino, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 497 (M+).
Etapa 2: 524 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6-nitro- naftaleno- 1-carboxílico, obtido comona etapa precedente, são hidrogenados em solução em 30 ml de etanol e 40ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente em autoclave sob 0,1 Mpa(1 bar) de pressão durante 20 horas, em presença de 16 mg de paládio so-bre carvão a 10%. Após filtragem sobre Celite, o filtrado é concentrado sobpressão reduzida. Após purificação por cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel (70-230 M), purificando-se por uma mistura de diclorometano e demetanol (95-5 em volumes), são obtidos 176 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6-amino- naftaleno- 1-carboxílico, sob a forma de um sólido branco cristalino, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 467 (M+)
EXEMPLO 55: síntese da trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido quionoleína- 5-carbotioico
157 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido quinoleico- 5-carboxílico, obtido como no exemplo 14, sãodissolvidos em 10 ml de dioxano e aquecidos durante 15 horas a uma tem-peratura próxima de 100°C em presença de 80 mg de reagente de Lawes-son. Após resfriamento o meio reacional é concentrado sob pressão reduzi-da. Após purificação por HPLC/MS nas condições descritas no exemplo 28,são obtidos 42 mg de trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido quionoleico- 5-carbotioico, sob a formade um sólido cristalino amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 469 (M+)
Espectro RMN
1H (300 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 7,31 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H);de 7,37 a 7,49 (m, 2H); de 7,60 a 7,70 (m, 4H); de 7,75 a 7,84 (m, 2H); 7,90(d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,06 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,11 (d amplo, J =8,0 Hz, 1H); 8,22 (d amplo, J = 6,5 Hz, 1H); de 8,64 a 8,73 (m, 2H); 8,96 (dd,J = 2,0 e 4,0 Hz, 1H); 9,59 (s amplo, 1H); 11,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H); de 14,2 a15,0 (m muito imóvel, 2H).
EXEMPLO 56: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- 1-óxi- nicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 212 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de90 mg de N-óxido do ácido nicotínico, em presença de 186 mg de EDCI e de131 mg de HOBT em 5,2 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se poruma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos109 mg de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- 1-óxi-nicotinamida, sob a forma de um sólido cristalino verde-pálido, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 419 (M+).
EXEMPLO 57: síntese da éster de terc-butila do ácido {(S)-2- carbamoil-1-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 212 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de150 mg de N-aspargina, em presença de 186 mg de EDCI e de 131 mg deHOBT em 5,2 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação por precipita-ção na água, depois lavagens sucessivas com uma solução saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, depois com o éter de petróleo, são obtidos 220mg de éster de terc-butila do ácido {(S)-2- carbamoil-1-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, sob a formade um sólido amarelo cristalino, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 512 (M+)
EXEMPLO 58: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2-ureído-acetamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 212 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de76,4 mg de ácido hidantoico, em presença de 186 mg de EDCI e de 131 mgde HOBT em 5,2 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação por precipi-tação na água, depois lavagens sucessivas com uma solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio, depois com o éter de petróleo, são obtidos161 mg de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2-ureído-acetamida, sob a forma de um sólido amarelo cristalino, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 398 (M+)
EXEMPLO 59: síntese da éster do terc-butila do ácido {(R)-1-carbamoil-2- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}- carba-moico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 297 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de210 mg de N-Boc-isoasparagina, em presença de 260 mg de EDCI e de 183mg de HOBT em 7,3 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação porprecipitação na água, depois lavagens sucessivas com uma solução satura-da de hidrogenocarbonato de sódio, depois com o éter de petróleo, são obti-dos 176 mg de éster do terc-butila do ácido {(R)-1-carbamoil-2- [4-(3H- imi-dazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}- carbamoico, soba forma de um sólido amarelo-pálido cristalino, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 512 (M+)
EXEMPLO 60: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1-oxo- indan- 4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 183 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de100 mg de ácido indanona-4-carboxílico, em presença de 163 mg de EDCI ede 115 mg de HOBT em 4,6 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificaçãopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se poruma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos84 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida doácido 1-oxo- indan- 4-carboxílico, sob a forma de um sólido cristalino branco,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 456 (M+)
EXEMPLO 61: síntese da éster de terc-butila do ácido {(R)-2-carbamoil-1 - [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 212,3 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de150 mg de N-Boc-D-aspargina, em presença de 186 mg de EDCI e de 131mg de HOBT em 5,2 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purificando-se poruma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos280 mg de éster de terc-butila do ácido {(R)-2-carbamoil-1- [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, sob aforma de um sólido cristalino branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 512 (M+)
EXEMPLO 62: síntese da (R)- 2-amino N4-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- succinamida.
São dissolvidos 144 mg de éster de terc-butila do ácido {(R)-1-carbamoil-2- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, obtido no exemplo 59, em 5 ml de dioxano eacrescenta-se 1 ml de uma solução a 4M de ácido clorídrico no dioxano. A-pós 5 horas de agitação à temperatura ambiente, o sólido formado é seco.
Após lavagens sucessivos por uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois por diclorometano, são obtidos 145 mg de (R)- 2-amino N4-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- succina-mida, sob a forma de um sólido cristalino verde-pálido, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 412 (M+)
EXEMPLO 63: síntese da cloridrato do (S)-2-amino-N1- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- succinamida
São dissolvidos 200 mg de éster de terc-butila do ácido {(S)-2-carbamoil-1- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, obtido no exemplo 57, em 5 ml de dioxano e 4ml de diclorometano, depois se acrescentam 0,87 ml de uma solução a 4Mde ácido clorídrico no dioxano. Após 15 horas de agitação à temperaturaambiente, o sólido formado é seco. Após lavagem sucessiva por uma mistu-ra de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos 54 mg decloridrato do (S)-2-amino-N1- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- succinamida, sob a forma de um sólido cristalino amarelo-pálido,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 412 (M+)
EXEMPLO 64: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido isoquinoleína- 1-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 202,5 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de106,8 mg de ácido isoquinoleína-1-carboxílico, em presença de 177,4 mg deEDCI e de 125 mg de HOBT em 5,9 ml de DMF, durante 20 horas. Após pu-rificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purifi-cando-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volu-mes), são obtidos 80 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido isoquinoleína- 1-carboxílico, sob a forma de umsólido cristalino amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 453 (M+)
EXEMPLO 65: síntese da cloridrato do (R)-2- Amino-Nl- [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- succinamida
São dissolvidos 244 mg de éster de terc-butila do ácido {(R)-2-carbamoil-1- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilcarbamoil]-etil}-carbamoico, obtido no exemplo 61, em 5 ml de diclorometa-no, depois se acrescenta 1 ml de uma solução a 4M de ácido clorídrico nodioxano. Após 5 horas de agitação à temperatura ambiente, o sólido formadoé seco e lavado com água. São obtidos assim 160 mg de cloridrato do(R)-2-Amino-Nl- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- succi-namida, sob a forma de um sólido cristalino amarelo-pálido, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 412 (M+)
EXEMPLO 66: síntese da 2-acetil amino N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 212,3 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 116,6 mg de ácido 2-acetil amino- isonicotínico, em presença de 186 mgde EDCI e de 131 mg de HOBT em 5,2 ml de DMF durante 20 horas. Apóspurificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (70-230 M), purifi-cando-se por uma mistura de diclorometano e de etanol (95-5 em volumes),são obtidos 108 mg de 2-acetil amino N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)9H- fluoren-9 (R1S)- il]- isonicotinamida, sob a forma de um sólido amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 460 (M+)
Espectro RMN
1H (300 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 2,12 (s, 3H); 6,34 (d, J = 8,5 Hz,
1H); 7,25 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t amplo, J = 7,5 Hz1 1H); de 7,48 a7,59 (m, 4H); de 7,62 a 7,76 (m, 3H); de 8,37 a 8,44 (m, 2H); 8,55 (s amplo,1H); 9,04 (s amplo, 1H); 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 10,6 (s amplo, 1H); 13,4 (mmuito imóvel, 1H).
EXEMPLO 67: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]- amida do ácido quinoleína-4- carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 212,3 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 112 mg de ácido quinoleína-4-carboxílico, em presença de 186 mg deEDCI e de 131 mg de HOBT em 5,2 ml de DMF durante 20 horas. Após puri-ficação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, depois com diclorometano, são obtidos 213 mgde [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- amida do ácidoquinoleína-4-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo-pálido, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 453 (M+)
EXEMPLO 68: síntese da 4-(1H- benzimidazol-2-il)- fluoren- 9-ona oxima (Z, E).
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, a partir de2,01 g de o-fenileno diamina em 5 ml de diclorometano, 3,4 ml de trietilaminae 3g de cloreto do ácido fluoren-4-ona-9-carboxílico. Após 2 horas e 30 mi-nutos de agitação à temperatura ambiente, o meio reacional é derramado naágua e extraído ao diclorometano. As fases orgânicas são lavadas com umasolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfa-to de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Após purificação porempastamento no óxido de dietila, são obtidos assim 3,4 g do (2-amino- fe-nil) amida do ácido 9-oxo- 9H-fluoreno-4-carboxílico, utilizado tal qual na e-tapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 314 (M+)
Etapa 2: em um gargalo triplo de 50 ml sob atmosfera de argô-nio, aquece-se, a 80°C durante 2 horas, uma solução de 3 g de (2-amino-fenil) amida do ácido 9-oxo- 9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa pre-cedente, em 150 ml de ácido acético. Após resfriamento, o precipitado for-mado é seco. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se por misturas de diclorometano e de acetato de etila (90-10, depois 80-20 e enfim 70-30 em volumes), sob 1,73 g de 4-(1H- benzimi-dazol-2-il)-fluoren-9-ona, sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual naetapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 296 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, a partir de 1,7 g de 4-(1H- benzimidazol-2-il)- fluoren-9-ona, obtida na etapa precedente, de 1,196g de cloridrato de hidroxilamina e de 2,53 g de acetato de sódio aquecidos a60°C, durante 3 horas em 30 ml de etanol. Após concentração do solventesob pressão reduzida, o resíduo é retomado sucessivamente pela água, de-pois tolueno e enfim empastado no óxido de etila, é obtido assim 1,62 g de4-(1 H- benzimidazol-2-il)-fluoren-9- ona oxima, em mistura 50-50 dos isôme-ros ZeE, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 311 (M+)
EXEMPLO 69: síntese da 4-(6- flúor-1H-benzimidazol-2-il)-fluoren-9-ona
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, a partir de2,34 g de 4-fluoro benzeno-1,2- diamina em 5 ml de diclorometano, 3,445 mlde trietilamina e 3g de cloreto do ácido fluoren-4-ona-9-carboxílico. Após 1noite de agitação à temperatura ambiente, são obtidos assim 3,37 g (82%)da mistura equimolecular de amidas utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 2: em um gargalo triplo de 50 ml sob atmosfera de argô-nio, aquece-se, a 100°C durante 4 horas, uma solução de 3,37 g da misturade amidos, obtida na etapa precedente, em 168 ml de ácido acético. Apósresfriamento, o precipitado formado é seco, depois triturado no óxido de die-tila e seco de novo. Após lavagem com óxido de dietila, depois secagem emestufa sob pressão reduzida a 35°C, são obtidos 2,81 g de 4-(1H- benzimi-dazol-2-il)- fluoren-9-ona, sob a forma de um pó amarelo, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 314 (M+)
EXEMPLO 70: síntese da 4-(6-flúor- 1 H-benzimidazol-2-il)- fluoren-9-onaoxima (Ζ, E).
Opera-se conforme o exemplo 5, a partir de 2,6 g de 4-(1 H- ben-zimidazol-2-il)- fluoren-9-ona, obtida no exemplo 69, de 1,744 g de cloridratode hidroxilamina e de 3,43 g de acetato de sódio à temperatura ambiente,durante 20 horas em 45 ml de etanol. Após concentração do solvente sobpressão reduzida, o resíduo é retomado sucessivamente pela água, depoistolueno e enfim empastado no óxido dietila, é obtido assim 1,94 g de 4-(6-flúor-1H- benzimidazol-2-il)- fluoren-9-ona oxima, em mistura 40-60 dos isô-meros ZeE, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 329 (M+)
EXEMPLO 71: síntese da 4-(6- flúor-1H- benzimidazol-2-il)- fluoren-9 (R1S)-ilamina
Opera-se conforme o exemplo 6, a partir de 1,7 g de 4-(6- flúor-1Η- benzimidazol-2-il)- fluoren-9-ona oxima (Ζ, Ε), obtida no exemplo 70 ede 60 mg de Níquel de Raney em 90 ml de etanol e 90 ml de tetra-hidrofurano, durante 4 horas a 60°C sob uma pressão de 0,1 MPa (1 bar) dehidrogênio. Após purificação por empastamento no óxido de di-isopropila,são obtidos 1,58 g de 4-(6- flúor-1 H- benzimidazol-2-il)- fluoren-9(R,s)- ila-mima, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 315 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 170-72°C.
EXEMPLO 72 e 73: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9 (R,S)-il]-acetamida e do 2-amino-N-[[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)-il]-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazol [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6 e de153,3 mg de ácido 2-amino- isonicotínico, em presença de 319 mg de EDCIe de 225 mg de HOBT em 17 ml de DMF, durante 20 horas. Após purifica-ção por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (malha 70-230), purifican-do-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes),são obtidos:
a) recuperando-se a primeira fração cromatografada, 22 mg deN-[4- (3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9(R,S)- il]-acetamida, sob aforma de um merengue branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 340 (M+)
b) recuperando-se a segunda fração cromatografada, 30 mg de2-amino- N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(RS)-il]- isonicoti-namida, sob a forma de um merengue branco, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 418 (M+)
Espectro RMN
(300 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 6,11 (s amplo, 2H); 6,31 (d, J = 8,5Hz, 1H); de 6,90 a6,95 (m, 2H); 7,24 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (t amplo,J = 7,5 Hz, 1H); de 7,45 a 7,57 (m, 3H); 7,62 (m muito imóvel, 1H); de 7,66 a7,72 (m, 2H); 7,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H); de 8,93 a9,10 (m imóvel, 1H); 9,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H); de 13,2 a 13,5 (m muito imóvel,1H).
EXEMPLO 74: síntese da 1-furan-2-ilmetil-3-[4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R,S)- iljureia
Opera-se conforme o exemplo 77, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazol [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 29 μΙ de isocianato de furfurila em 1,25 ml de tetra-hidrofurano, contendo41 μΙ de trietilamina durante 3 horas à temperatura ambiente. O resíduo ob-tido é retomado com 5 ml de diclorometano, depois seco e lavado ao diclo-rometano. São obtidos assim 90 mg da 1-furan-2-ilmetil-3-[4- (3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R,S)- il]ureia, sob a forma de um sólidobranco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 421 (M+)
EXEMPLO 75: síntese da 1-(4-flúor-benzil)-3- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- iljureia
Opera-se conforme o exemplo 77, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e33,6 μΙ de isocianato de 4-fluoro benzila em 1,25 ml de tetra-hidrofurano con-tendo 41 μΙ de trietilamina, durante 3 horas à temperatura ambiente. O resí-duo obtido é retomado com 5 ml de diclorometano, depois seco e lavado aodiclorometano. são obtidos assim 96 mg de 1-(4-flúor-benzil)-3- [4- (3H- imi-dazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- iljureia, sob a forma de um sóli-do amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 449 (M+).
EXEMPLO 76: síntese da 1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3- [4- (3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- iljureia
Opera-se conforme o exemplo 77, a partir de 75 mg de 4- (3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, e36,5 mg de isocianato de 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila em 1,25 ml de tetra-hidrofurano, contendo 41 μΙ de trietilamina, durante 3 horas à temperaturaambiente. O resíduo obtido é retomado com 5 ml de diclorometano, depoisseco e lavado com diclorometano. São obtidos assim 95 mg de 1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-3- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9(R1S)- il]ureia, sob a forma de um sólido branco, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 436 (M+)
EXEMPLO 77: síntese da éster de etila do ácido 3-{3- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]ureído}-propiônico
A uma solução de 75 mg de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, em 1,25 ml de tetra-hidrofurano, contendo 41 μΙ de trietilamina, são acrescentados 35 μΙ de 3-isocianato- propionato de etila. A suspensão branca obtida é agitada durante3 horas à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é retomado com 5 ml de diclorometano, depois seco e la-vado com diclorometano. São obtidos assim 80 mg de éster de etila do ácido3-{3- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]ureído}-propiônico, sob a forma de um sólido branco, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 441 (M+).
EXEMPLO 78: síntese da éster de etila do ácido {3- [4- (3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]ureído}-acético
Opera-se conforme o exemplo 77, a partir de 75 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e33 μΙ de isocianato acetato de etila. São obtidos assim 81 mg de éster deetila do ácido {3- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)-il]ureído}-acético, sob a forma de um sólido branco, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 427 (M+).
EXEMPLO 79: síntese da trifluoroacetato do 3-{3- [4- (3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R,S)- il]ureído}-propionamida
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 77, a partir de 75 mg de4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo6, e 41 μl de 3-isocianato propionato de etila. São obtidos assim 80 mg deéster de etila do ácido 3-{3- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9(R1S)- il]ureído}-propiônico, sob a forma de um sólido branco, cujas caracte-rísticas são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 441 (M+)
Etapa 2: uma solução de 15 mg de éster de etila do ácido 3-{3-[4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]ureído}-propiônico,obtido na etapa precedente, em 2 ml de amoníaco a 7N no metanol é aque-cida em tubo chumbado em um reator micro-ondas durante 20 minutos a120°C, depois 35 minutos a 130°C. Após concentração, depois purificaçãopor HPLC/MS sobre uma coluna de sílica Symmetry C18 (5 minutos), purifi-cando-se por um gradiente de água a 100% (contendo 0,07% de TFA), sãoobtidos 3,5 mg de trifluoroacetato de 3-{3- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]ureído}-propionamida, sob a forma de um sólidobranco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 412 (M+)
EXEMPLO 80: síntese da 3- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-imidazolidina - 2,4-diona
Em um aparelho micro-ondas (EmrgsTM Personal Chemistry),aquece-se, durante 15 minutos a 120°C, 15 mg de éster de etila do ácido {3-[4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]ureído}-acético,obtido no exemplo 78, em 2 ml de uma solução a 7M de amoníaco no meta-nol. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é retomado no mí-nimo de óxido de dietila e seco. São obtidos assim 13 mg de 3- [4- (3H- imi-dazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-imidazolidina - 2,4-diona, soba forma de um sólido amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 381 (M+)
Espectro RMN
1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): de 3,80 a4,20 (m muito imóvel,2H); de 6,02 a 6,23 (m imóvel, 1H); de 7,17 a 7,32 (m, 2H); de 7,32 a 7,49(m, 2H); de 7,53 a 7,62 (m, 2H); de 7,67 a 7,78 (m, 2H); de 7,80 a8,61 (mmuito imóvel, 1H); 8,28 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 8,96 (s, 1H); de 12,5 a14,0 (m muito imóvel, 1H).
EXEMPLO 81: síntese da N- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-1- óxi-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de139 mg do N-óxido do ácido isonicotínico, em presença de 211 mg de EDCIe de 148,6 mg de HOBT em 7,2 ml de DMF durante 20 horas. Após purifica-ção por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio, depois com água e isopropanol, são obtidos 45 mg deN- [4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluoren-9 (R1S)- il]-1- óxi-isonicotinamida, sob a forma de um sólido bege, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 419 (M+)
EXEMPLO 82: síntese da 2-etil-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9 (R,S)-il]-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14 a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de151,2 mg do ácido 2-etil-isonicotínico, que pode ser obtido segundo J. Biol.Chem. 2002, 277, 12824-29, em presença de 211 mg de EDCI e de 148,6mg de HOBT em 7,2 ml de DMF durante 20 horas. Após purificação por la-vagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois com água e isopropanol, são obtidos 310 mg de 2-etil-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)-il]-isonicotinamida,sob a forma de um sólido bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 431 (M+)
EXEMPLO 83: síntese da [4-(1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 6, a partir de 1,57 g de 4-(1H- benzimidazol-2-il)-fluoren-9- ona oxima (Ζ, E), obtida no exemplo 68, ede 56 mg de Níquel de Raney em 80 ml de etanol e 80 ml de tetra-hidrofurano durante 4 horas a 60°C sob uma pressão de 0,1 MPa (1 bar) dehidrogênio. Após purificação por empastamento no óxido de di-isopropila,são obtidos 1,31 g de 4-(1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-ilamina,sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 297 (M+)
Etapa 2:
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(1H-benzimidazol-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- ilamina, obtida na etapa precedente, ede 120 mg de ácido quinoleína-5-carboxílico, em presença de 193 mg deEDCI e de 135 mg de HOBT em 2 ml de DMF durante 20 horas. Após purifi-cação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se comuma mistura de diclorometano e de etanol (95-5 em volumes), são obtidos125 mg de [4-(1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9 (R1S)-M]- amida do ácidoquinoleína-5-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 493 (M+)Espectro RMN 1H (300 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 6,43 (d, J= 8,5 Hz, 1H); de 7,21 a 7,33 (m, 3H); 7,37 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,52a 7,61 (m, 3H); de 7,65 a 7,90 (m, 7H); 8,14 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 8,87(d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 8,99 (dd, J = 2,0 e 4,0 Hz, 1H); 9,37 (d, J = 8,5 Hz,1H); 12,9 (s amplo, 1H).
EXEMPLO 84: síntese da [4-(6-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R.S)-il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(6-flúor-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)- ilamina, obtida no exemplo71, e de 113 mg de ácido quinoleína-5-carboxílico, em presença de 182,4mg de EDCI e de 128,5 mg de HOBT em 2 ml de DMF durante 20 horas.
Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), sãoobtidos 134 mg de [4-(6-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido quinoleína-5-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 470 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,43 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,14 (t amplo, J = 10,0 Hz, 1H); 7,26 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H);7,38 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H); de 7,35 à 7,61 (mmuito imóvel, 2H); de 7,65 à 7,70 (m, 2H); 7,73 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H);7,80 (m, 1H); de 7,86 à 7,90 (m, 2H); 8,14 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 8,86 (damplo, J = 8,5 Hz, 1H); 8,99 (dd, J = 2,0 e 4,0 Hz, 1H); 9,38 (d, J = 8,5 Hz,1H); 13,1 (s amplo, 1H).
EXEMPLO 85: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]-amida do ácido 2-ciclopropil- quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 364 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 286 mg de ácido 2-ciclopropil- quinoleína-4-carboxílico, em presença de234 mg de EDCI e de 165 mg de HOBT em 10 ml de DMF durante 20 horas.
Após purificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa satura-da de hidrogenocarbonato de sódio, depois com água e éter de di-isopropila,são obtidos 334 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]-amida do ácido 2-ciclopropil- quinoleína-4-carboxílico, sob a forma de um póbege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 493 (M+)
EXEMPLO 86: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]-amida do ácido pirazina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-15 imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9 (R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 124 mg de ácido piridazina-4-carboxílico, em presença de 211 mg deEDCI e de 148,6 mg de HOBT em 7,2 ml de DMF durante 20 horas. Apóspurificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio, depois com água e isopropanol, são obtidos210 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácidopirazina-4-carboxílico, sob a forma de um pó castanho, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 404 (M+)
EXEMPLO 87: síntese da 2-cloro-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 157,6 mg de ácido 2-cloro- isonicotínico, em presença de 211 mg de ED-Cl e de 148,6 mg de HOBT em 7,2 ml de DMF durante 20 horas. Após purifi-cação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio, depois com a água e isopropanol, são obtidos 405mg de 2-cloro-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] iso-nicotinamida, sob a forma de um pó castanho, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 437 (M+)
EXEMPLO 88: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il]amida do ácido 2,6- di-hidróxi- pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 156 mg de ácido 2,6-di-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico, em presença de211 mg de EDCI e de 148,61 mg de HOBT em 7,2 ml de DMF durante 20horas. Após purificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com a água e o isopropa-nol, são obtidos 365 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il] amida do ácido 2,6- di-hidróxi- pirimidina-4-carboxílico, sob a forma de umpó castanho, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 436 (M+)
EXEMPLO 89: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il]amida do ácido 2-hidróxi- pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 140 mg de ácido 2,6-di-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico, em presença de211 mg de EDCI e de 148,61 mg de HOBT em 7,2 ml de DMF durante 20horas. Após purificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com a água e o isopropa-nol, são obtidos 195 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il] amida do ácido 2-hidróxi- pirimidina-4-carboxílico sob a forma de um pócastanho, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 420 (M+)
EXEMPLO 90: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il]amida do ácido 2-metil- quinoleína-5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 138 mg de ácido 2-metil-quinoleína-5-carboxílico, que pode ser obtido,segundo J. Med. Chem. 2002, 4647, em presença de 128,4 mg de EDCI ede 90,5 mg de HOBT em 5,5 ml de DMF durante 20 horas. Após purificaçãopor lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois com a água e o oxido de di-isopropila, são obti-dos 70 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il] amida doácido 2-metil- quinoleína-5-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 467 (M+)
EXEMPLO 91: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il]amida do ácido 2-amino- pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 214,5 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 100 mg de ácido 2-amino-pirimidina-4-carboxílico, em presença de 151,6mg de EDCI e de 107 mg de HOBT em 5 ml de DMF durante 20 horas. Apóspurificação por lavagens sucessivos com uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio, depois com a água e o isopropanol, são obti-dos 190 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il] amida doácido 2-amino- pirimidina-4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 419 (M+)
EXEMPLO 92: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 171 mg de ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]-pirimidina-4-carboxílico, que pode serobtido segundo WO 2003/000688, em presença de 212 mg de EDCI e de150 mg de HOBT em 10 ml de DMF durante 20 horas. Após purificação porlavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois com a água e o isopropanol, são obtidos 245 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradi-ço, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 442 (M+)Ponto de fusão (KofIer) = 236°C
EXEMPLO 93: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il]amida do ácido 6-hidróxi- pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 106,55 mg de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo6, e de 50 mg de ácido 6-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico, em presença de75,3 mg de EDCI e de 53 mg de HOBT em 2,5 ml de DMF durante 20 horas.
Após purificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa satura-da de hidrogenocarbonato de sódio, depois com a água e o isopropanol, sãoobtidos 65 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il] amidado ácido 6-hidróxi- pirimidina-4-carboxílico, sob a forma de um pó castanho,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 420 (M+)
O ácido 6-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico pode ser obtido porhidrólise do éster de metila do ácido 6-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico, quepode ser obtido segundo J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4002.
EXEMPLO 94: síntese da 2-hidróxi metil N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 97,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 50 mg de ácido 2-hidróxi metil isonicotínico, em presença de 68,8 mg deEDCI e de 48,5 mg de HOBT em 2,5 ml de DMF durante 20 horas. Após pu-rificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, depois com a água e o isopropanol, são obtidos70 mg de 2-hidróxi metil-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-il] isonicotinamida, sob a forma de um pó bege, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 433 (M+)O ácido 2-hidróxi metil- isonicotinamida pode ser obtido por sa-ponificação do éster de metila do ácido 2-hidróxi metil- isonicotínico, que po-de ser obtido segundo E.P. 533131.
EXEMPLO 95: síntese da 2-flúor-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 141 mg de ácido 2-flúor- isonicotínico, em presença de 211 mg de EDCI ede 148,65 mg de HOBT em 7 ml de DMF durante 20 horas. Após purificaçãopor lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois com a água e o isopropanol, são obtidos 290 mgde 2-flúor-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida, sob a forma de um pó bege, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 421 (M+).
EXEMPLO 96: síntese da N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-3-metil-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-i!)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 137 mg de ácido 3-metil-isonicotínico, em presença de 211 mg de EDCI ede 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF durante 20 horas. Após purificaçãopor lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois com a água e o isopropanol, são obtidos 290 mgde N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-3-metil-isonicotinamida, sob a forma de um pó bege, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 417 (M+)
EXEMPLO 97: síntese da cloridrato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-9-il]-amida do ácido 1,8- naftiridina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 174,2 mg de cloridrato do ácido 1,8-naftiridina-4-carboxílico, em presençade 211 mg de EDCI e de 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF durante 20horas. Após purificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com a água e o isopropa-nol, são obtidos 435 mg de cloridrato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-9-il]-amida do ácido 1,8- naftiridina-4-carboxílico, sob aforma de um pó castanho-claro, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 4547 (M+)
EXEMPLO 98: síntese da 3-bromo-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 202 mg de ácido 3-bromo-isonicotínico, em presença de 211 mg de EDCIe de 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF durante 20 horas. Após purifica-ção por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio, depois com a água e o isopropanol, são obtidos 435mg de 3-bromo-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida, sob a forma de um pó castanho, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 482 (M+)
EXEMPLO 99: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-(R,S)-9-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 170 mg de ácido 1H- pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carboxílico, em presença de287 mg de EDCI e de 202 mg de HOBT em 5 ml de DMF durante 20 horas.
Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes),são obtidos 155 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-(R.S)-9-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-carboxílico, sob a forma deum pó branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 442 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 225°C (decomp.)
O ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico pode ser prepa-rado segundo WO 04 111048.
EXEMPLO 100: síntese da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-(R,S)-il]-2(R,S)-(piridin-3-il)-propionamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 138,3 mg de cloridrato do ácido 2-(piridin-3-il) propanoico, em presençade 128,4 mg de EDCI1 de 45,3 mg de HOBT e de 140 ml de trietilamina em 5ml de DMF durante 20 horas. Após purificação por cromatografia instantâneasobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de me-tanol (90-10 em volumes), são obtidos 444 mg de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-(R,S)-il]-2(R,S)-(piridin-3-il)-propionamida, sob a for-ma de um pó amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 431 (M+)
O cloridrato do ácido 2-(piridin-3-il) propanoico pode ser obtidosegundo WO 95 10516.
EXEMPLO 101: síntese da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-2(R,S)-il] amida do ácido 1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico.
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de185 mg de ácido 1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico, em presen-ça de 287 mg de EDCI e de 202 mg de HOBT em 5 ml de DMF durante 20horas. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volu-mes) são obtidos 165 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-2(R,S)-il] amida do ácido 1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico, sob a forma de um sólido branco quebradiço, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 456 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 204°C (decomp.)
O ácido 1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carboxílico pode serobtido segundo WO 96 11929.
EXEMPLO 102: síntese da 2-bromo-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-(R,S)-il]-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9 (R1S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 203 mg de ácido 2-bromo- isonicotínico, em presença de 211 mg de ECIe de 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após puri porlavagens sucessivas com u a solução aquosasaturada de hidrogenocarbona-to de sódio, depois com água e isopropanol, são obtidos 345 mg de 2-bromo-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida, sob a forma de um sólido de um pó castanho, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 482 (M+)
EXEMPLO 103: síntese da 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 400 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de196 mg de ácido 3-hidróxi- isonicotínico, em presença de 211 mg de EDCI ede 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificaçãopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 250 mgde 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida, sob a forma de um sólido bege, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 419 (M+).
EXEMPLO 104: síntese da 3-amino- N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren 9-(R,S)-il]-isonicotinamida.
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de138 mg de ácido 3- amino- isonicotínico, em presença de 211 mg de EDCI ede 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificaçãopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes), são obtidos 176 mgde 3-amino- N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren 9-(R,S)-il]-isonicotinamida, sob a forma de um sólido amarelo-pálido, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 418 (M+)
EXEMPLO 105: síntese da 2-ciano-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de148 mg de ácido 2-ciano- isonicotínico, em presença de 211 mg de EDCI ede 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificaçãopor lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois com água e isopropanol, são obtidos 388 mg de2-ciano-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida, sob a forma de um pó castanho, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 428 (M+).
EXEMPLO 106: síntese da N-[4-(6-metóxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluo-ren-9(R,S)-il]-isonicotinamida
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, a partir de2,562 g de 4-metóxi-o-fenileno diamina em 150 ml de diclorometano, 3,445ml de trietilamina e 3g de cloreto do ácido fluoren-4-ona carboxílico durante20 horas de agitação à temperatura ambiente. Após purificação por croma-tografia instantânéa sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com umamistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos2,97 g da mistura das amidas regioisômeras, utilizada tal qual na etapa seguinte.
Etapa 2: em um gargalo de 500 ml sob atmosfera de argônio,aquece-se, a 100°C durante 5 horas, uma solução de 2,97 g da mistura dasamidas, obtida na etapa precedente, em 150 ml de ácido acético. Após res-friamento, o precipitado formado é seco. Após purificação por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (9-1 em volumes, são obtidos 1,71 g de 4-(6-metóxi-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9-ona, sob a forma de um pó cas-tanho, utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, a partir de 1 g de 4-(6-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-ona, obtida na etapa precedente,de 0,639 g de cloridrato de hidroxilamina e de 1,257 g de acetato de sódioagitados à temperatura ambiente, durante 20 horas em 17 ml de etanol. A-pós purificação por empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos 959mg de 4-(6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9-ona oxima, em mistu-ra 50-5-0 dos isômeros ZeE, sob a forma de um pó marron, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 341 (M+)1Η (300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 3,92 (s, 3H); 6,78 (d amplo, J =8,5 Hz, 0,5 Hz); 6,93 (d amplo, J = 8,5 Hz, 0,5H); de 7,25 a 7,52 (m, 4H); de7,59 a 7,72 (m, 1H); de 7,79 a 7,92 (m, 2,5H); 8,08 (d amplo, J = 8,5 Hz,0,5H); 8,47 (d amplo, J = 8,5 Hz, 0,5H); 8,73 (d amplo, J = 8,5 Hz, 0,5H).
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6, a partir de 900 mg de4-(6- metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-ona oxima (Ζ, E), obtida naetapa precedente, e de 1,55 mg de Níquel de Raney em 50 ml de etanol e50 ml de tetra-hidrofurano, durante 16 horas a 60°C sob uma pressão de 0,1MPa (1 bar) de hidrogênio. Após purificação por empastamento no óxido dedi-isopropila, são obtidos 631 mg de 4-(6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ilamina, sob a forma de um pó castanho, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 327 (M+)Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de44-(6- metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- ilamina, obtida naetapa precedente, e de 118,6 mg de ácido isonicotínico, em presença de263,4 mg de EDCI e de 185,7 mg de HOBT em 3 ml de DMF durante 20 ho-ras. Após purificação por cromatografia instantânea sucessivas sobre cartu-cho de sílica Isoluta, purificando-se com misturas de acetato de etila e demetanol (99-1 depois 98-2 em volumes), são obtidos 9,1 mg de N-[4-(6-metóxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida, sob aforma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 432 (M+)
EXEMPLO 107: síntese da 4-(6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)- fluoren-9- onaoxima (Ζ, E).
Etapa 1: em um gargalo triplo de 50 ml sob atmosfera, são dis-solvidos 700 mg de 4-(6-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-ona, ob-tida na etapa 2 do exemplo 106, em 10 ml de diclorometano, depois são a-crescentados gota a gota 5,35 ml de uma solução a 1m de tribrometo de bo-ro, no diclorometano e agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente. Omeio reacional é derramado em 50 ml de água. O precipitado formado é se-co e lavado com água, depois com tolueno e enfim seco. Após purificaçãopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 363 mgde 4-(6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)- fluoren-9- ona, sob a forma de um pócastanho, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 312 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 5, a partir de 571 mg de4-(6- hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-fluoren-9-ona, obtida na etapa preceden-te, de 381 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 750 mg de acetato de só-dio agitados à temperatura ambiente durante 20 horas em 11 ml de etanol.
Após purificação por empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos539 mg de 4-(6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)- fluoren-9- ona oxima, em mis-tura 50- 50 dos isômeros Z e E1 sob a forma de um pó marrom, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 327 (M+)
EXEMPLO 108: síntese da éster de metila do ácido 4-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- ilcarbamoil]-piridina - 2- carboxílico.
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 597 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9 (R,S)-amina, obtida no exemplo 6 e de362 mg do 2-éster de metila do ácido piridina - 2,4-dicarboxílico, em presen-ça de 422 mg de EDCI e de 297 mg de HOBT em 14 ml de DMF durante 20horas. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volu-mes), são obtidos 610 mg de éster de metila do ácido 4-[4-(3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- ilcarbamoil]-piridina - 2- carboxílico,sob a forma de um sólido bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 461 (M+)
O 2-éster de metila do ácido piridina - 2,4-dicarboxílico pode serobtido segundo EP 479177.
EXEMPLO 109: síntese do ácido 4-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- ilcarbamoil]-piridina - 2- carboxílico
Em um gargalo de 50 ml são dissolvidos em 20 ml de metanol500 mg de éster de metila do ácido 4-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- ilcarbamoil]-piridina - 2- carboxílico, obtido no exemplo 108,depois se acrescenta uma solução de 60,8 mg de hidróxido de potássio em10 ml de água e agita-se à temperatura ambiente durante 20 horas. O meioreacional é concentrado sob pressão reduzida, dissolve-se em 50 ml de á-gua e extrai-se 2 vezes por 50 ml de óxido de dietila. A fase aquosa é acidifi-cada com pH 4 por adição de uma solução aquosa normal de ácido clorídri-co. O precipitado formado é seco, lavado com água e com óxido de di-isopropila. São obtidos assim 410 mg de ácido 4-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piri-din-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- ilcarbamoil]-piridina - 2- carboxílico, sob a formade um sólido bege, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 447 (M+)
EXEMPLO 110: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, a partir de2,023 g de 2,3-diamino-piridina em 150 ml de diclorometano, 3,445 ml detrietilamina e 3 g de cloreto do ácido fluoren-4-ona-9 carboxílico durante 20horas de agitação à temperatura ambiente. Após purificação por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com misturas dediclorometano e de metanol (98-2, depois 95-5 em volumes), são obtidos1,495 g da mistura das amidas regioisômeras, utilizada tal qual na etapa se-guinte.
Etapa 2: em um gargalo triplo de 250 ml sob atmosfera de argô-nio, aquece-se, a 100°C durante 2 horas e 30 minutos, uma solução de 1,49g da mistura dos amidos, obtida na etapa precedente, em 75 ml de ácidoacético. Após resfriamento, o precipitado formado é seco. Após purificaçãopor empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos 1,40 g de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9- ona, sob a forma de um pó amareloutilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, a partir de 1,4 g de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-ona, obtida na etapa preceden-te, de 1 g de cloridrato de hidroxilamina e de 1,93 g de acetato de sódio agi-tados à temperatura ambiente durante 20 horas em 25 ml_ de etanol. Apóspurificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-secom misturas de diclorometano e de amoníaco em solução a 7M no metanol(90-10, depois 85-15 em volumes), são obtidos 1,32 g de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-ona oxima, em mistura 50-50 dos isômeros Z eE, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 312 (M+)
Espectro RMN 1H (300 MHz1 jSem ppm, DMSO-d6): 7,26 (tamplo, J = 7,5 Hz, 0.5H); de 7,30 a 7,48 (m, 2H); de 7,57 a 7,69 (m, 1,5H);de 7,77 a 7,86 (m, 2,5H); 8,04 (d amplo, J = 8,5 Hz, 0,5H); 8,48 (d amplo, J =8,5 Hz, 0,5H); de 8,67 a 8,75 (m, 1,5H); 8,78 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H).
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6, a partir de 1,30 g de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-ona oxima (Z,E), obtida na eta-pa precedente, e de 2,45 mg de Níquel de Raney em 65 ml de etanol e 65 mlde tetra-hidrofurano durante 5 horas a 60°C sob uma pressão de 0,1 MPa (1bar) de hidrogênio. Após purificação por empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos 1,06 g de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9-(R,S)-ilamina, sob a forma de um pó branco, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 298 (M+).
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9-(R,S)-ilamina, obtida na etapaprecedente, e de 130 mg de ácido isonicotínico, em presença de 289,3 mgde EDCI e de 204 mg de HOBT em 3 mL de DMF durante 20 horas. Apóspurificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio, depois com água e empastamento no óxidode di-isopropila, são obtidos 227 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida, sob a forma de um pó bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 403 (M+).
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,38 (s,1H); 7,29 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,39 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (t, J =7,5 Hz, 1H); de 7,63 a 7,70 (m, 2H); de 7,74 a 7,85 (m, 2H); 7,88 (d amplo, J= 7,5 Hz1 1H); 8,34 (d amplo, J = 6,0 Hz, 2H); 8,67 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H);8,77 (d amplo, J = 5,0 Hz, 1H); 9,04 (d amplo, J = 6,0 Hz, 2H).
EXEMPLO 111: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]-amida do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico.Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9(R,S)-
amina, obtida no exemplo 6, e de 171 mg de ácido 1 H-indazol-4- carboxílico,em presença de 212 mg de EDCI e de 150 mg de HOBT em 3 ml_ de DMFdurante 20 horas. Após purificação por cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 154 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]-amida do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico, sob a formade um sólido amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 442 (M+).
Ponto de fusão (KofIer) = 230-35°C.
EXEMPLO 112: síntese da 4-{[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]-amida}-2- [(3-metóxi-propil)-amida] do ácido piridina - 2- dicarboxí-lico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 62,6 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de50 mg do 2-[(3-metóxi- propil)- amida do ácido piridina - 2,4- dicarboxílico,em presença de 44,3 mg de EDCI e de 31,2 mg de HOBT em 2 ml de DMFdurane 20 horas. Após purificação por lavagens sucessivas com uma solu-ção aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com água eisopropanol, são obtidos 70 mg do 4-{[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- il]-amida}-2- [(3-metóxi-propil)-amida] do ácido piridina - 2-dicarboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 518 (M+)
EXEMPLO 113: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]-amida do ácido 2-(furan-2-il)-quinoléina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de239 mg de ácido 2-(furan-2-il)- quinoleína-4-carboxílico, em presença de 211mg de EDCI e de 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF durante 20 horas.Após purificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa satura-da de hidrogenocarbonato de sódio, depois com água e isopropanol, sãoobtidos 440 mg do [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]-amida do ácido 2-(furan-2-il)-quinoleína-4-carboxílico, sob a forma de um pócastanho, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 519 (M+)EXEMPLO 114: síntese da 3-flúor-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- il]- isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)- fluoren-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de141 mg de ácido 3-flúor-isonicotínico, em presença de 211 mg de EDCI e de148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação porlavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois com água e isopropanol, são obtidos 350 mg 3-flúor-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- isonicotinamida, soba forma de um pó castanho, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 421 (M+)
EXEMPLO 115: síntese da 3-amino-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- il]- benzamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de137 mg de ácido 3-amino- benzoico, em presença de 211 mg de EDCI e de148,6 mg de HOBT em 3 ml durante 20 horas. Após purificação por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura diclo-rometano e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 230 mg de 3-amino-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- benzami-da, sob a forma de um sólido amarelo-pálido, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 417 (M+)EXEMPLO 116: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- 2-metil amino- isonicotinamida
Em uma autoclave de 30 ml, aquece-se durante 20 horas a90°C, uma solução de 230 mg de 2-bromo-N- [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R, S)-il]- isonicotinamida, obtido no exemplo 102, em 6 mlde etanol e 6 ml de metilamina. O meio reacional é concentrado sob pressãoreduzida, depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel,purificando-se com misturas de diclorometano e de metanol (97,5-2,5, de-pois 95-5 em volumes). São obtidos, assim, após lavagem com uma solu-ção aquosa decinormal de hidróxido de sódio, 20 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- 2- metil amino- isonicotinamida, soba forma de um sólido castanho, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 432 (M+).EXEMPLO 117: síntese da N-[4-(6-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- isonicotinamida
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 6, a partir de 500 mg de4-(6-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-fluoren-9-ona oxima (Z,E), obtida no e-xemplo 107, e de 5 mg de Níquel de Raney em 25 ml de etanol e de 25 mlde tetra-hidrofurano durante 5 horas a 60°C sob uma pressão de 0,1 MPa (1bar) de hidrogênio. Após purificação por empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos 385 mg de 4-(6-hidróxi-1 H-benzimidazol-2-il)- fluoren-9(R,S)- ilamina, sob a forma de um pó castanho, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 313 (M+)Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de4-(6-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)- fluoren-9(R,S)- ilamina, obtida na etapaprecedente, e de 130 mg de ácido isonicotínico, em presença de 275 mg deEDCI e de 194 mg de HOBT em 3 ml de DMF durante 20 horas. Após purifi-cação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio, depois com água e empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos 87 mg de N-[4-(6-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- il]- isonicotinamida, sob a forma de um pó bege, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 418 (M+)EXEMPLO 118: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- amida do ácido 6-bromo-3H- imidazo [4,5-b] piridina-7-carboxílicoOpera-se conforme o exemplo 14, a partir de 149 mg de4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo6, e de 121 mg de ácido 6-bromo-3H-imidazo [4,5-b] piridina-7-carboxílico,em presença de 105,4 mg de EDCI e de 74,3 mg de HOBT em 3,5 ml deDMF1 durante 20 horas. Após purificação por cromatografia instantânea so-bre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de meta-nol (90-10 em volumes), são obtidos 100 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piri-din-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- amida do ácido 6-bromo-3H- imidazo [4,5-b]piridina-7-carboxílico, sob a forma de um sólido verde-pálido, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 522 (M+)
EXEMPLO 119: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- amida do ácido 2-piperidin-1-il- quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de256,3 mg de ácido 2-piperidin-1-il-quinoleína-4-carboxílico (ou 2-piperidino-cinconínico), em presença de 211 mg de EDCI e de 148,6 mg de HOBT em7 ml de DMF, durante 20 horas. Após purificação por lavagens sucessivascom uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depoiscom água e isopropanol, são obtidos 495 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piri-din-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]-amida do ácido 2-piperidin-1-il-quinoleína-4-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 536 (M+)
EXEMPLO 120: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- 2-pirrolidin-1-il- isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de199,2 mg de ácido 2-pirrolidin- Ί —il— isonicotínico, em presença de 211 mg deEDCI e de 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após pu-rificação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, depois com água e isopropanol, são obtidos 260mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- 2-pirrolidin-1-il- isonicotinamida, sob a forma de um pó amarelo, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 472 (M+)EXEMPLO 121: síntese da 2-hidróxi- N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- il]- 6-metil- isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298,4 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de153 mg de ácido 2-hidróxi-6-metil- isonicotínico, em presença de 211 mg deEDCI e de 148,6 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após pu-rificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obti-dos 340 mg de 2-hidróxi- N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il]- 6-metil- isonicotinamida, sob a forma de um sólido bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 433 (M+)EXEMPLO 122: síntese da éster de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ila do ácido isonicotínico
Em um balão de 25 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvi-dos 299,3 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-ol, obtidono exemplo 3, em 5 ml de piridina. A essa solução resfriada a 0°C, são a-crescentados 356 mg de cloridrato do cloreto do ácido isonicotínico; depois eagita durante 18 horas à temperatura ambiente. O meio reacional é concen-trado, depois derramado em 10 ml de água. O precipitado formado é seco elavado sucessivamente por 10 ml de uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, 2 vezes 120 ml de água e 2 vezes 10 ml de oxi-do de di-isopropila. São obtidos assim, após secagem sob pressão reduzidaa 50°C, 335 mg de éster de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ila do ácido isonicotínico, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 404 (M+)EXEMPLO 123: síntese da 2-cloro-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-6- metil- isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 400 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de241,6 mg de ácido 2-cloro- 6-metil- isonicotínico, em presença de 270 mg deEDCI e de 91 mg de HOBT em 7 ml de DMF durante 20 horas. Após purifi-cação por lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio, depois com água e isopropanol, sob 332 mg de 2-cloro-N-[ 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-6-metil- iso-nicotinamida, sob a forma de um sólido bege, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 433 (M+)Ponto de fusão (KofIer) = 250°C
EXEMPLO 124: síntese da éster de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ila do ácido 5-quinoleína- carboxílico
Em um balão de 50 ml, são introduzidos sucessivamente 347 mgdo ácido 5-quinoleína- carboxílico, duas gotas de dimetilformamida e 15 mlde diclorometano. Após resfriamento a 0°C, são acrescentados 206 μΙ decloreto de oxalila e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Evapo-ra-se o solvente, depois são acrescentados 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-ol, sintetizado conforme o exemplo 3, em soluçãoem uma mistura de 5 ml de piridina e 2 ml de diclorometano. Ao cabo de 5minutos á temperatura ambiente, acrescenta-se 1 ml de água, depois o sol-vente é evaporado. O meio reacional pastoso é jogado em 20 ml de soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O sólido obtido é filtrado,depois sucessivamente lavado com água (2 χ 10 ml) e com éter di-isopropílico (2x10 ml). Após purificação por cromatografia instantânea so-bre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de metanol (95-05 em volumes), sob 120 mg do éster de-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ila do ácido 5-quinoleína- carboxílico, sob aforma de um merengue branco quebradiço, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (LCMS): m = 455 (M+)Espectro RMN 1H (300 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6)
EXEMPLO 125: síntese da N- [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 2-terc- butoxicarbonil amino-isonicotínico, em pre-sença de 2,3 g de EDCI e de 1,6 g de HOBT em 80 ml de DMF durante 20horas. Após lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, depois com água e isopropanol, são obtidos 5,4g de N- [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do áci-do 2-terc- butoxicarbonil amino-isonicotínico, sob a forma de um sólido bege,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 518 (M+)
O ácido 2-terc-butoxicarbonil amino-isonicotínico pode ser obtidosegundo WO 2001074788.
EXEMPLO 126: síntese de N- [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isoftalamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 325 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de180 mg de ácido isoftalâmico, em presença de 230 mg de EDCI e de 162 mgde HOBT em 8 ml de DMF, durante 20 horas. Após lavagens sucessivascom uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, comágua, depois com o éter isopropílico, são obtidos 380 mg de N- [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isoftalamida carbonil amino-isoftalamida, sob a forma de um sólido bege, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 445 (M+)
O ácido isoftalâmico pode ser obtido segundo WO 2000021920.
EXEMPLO 127: síntese da N- [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-4-metóxi-benzamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 400 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de200 mg de ácido 4-metóxi benzoico, em presença de 270 mg de EDCI e de91 mg de HOBT em 14 ml de DMF, durante 20 horas. Após lavagens suces-sivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio,depois com água, a mistura bruta é purificada por cromatografia instantâneasobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de me-tanol (95-05 em volumes), são obtidos 78 mg de N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-4-metóxi-benzamida, sob a forma de umsólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 432 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 194°C.EXEMPLO 128: síntese da N- [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 3-cloro-6-metóxi-quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de238 mg de ácido 3-cloro-6-metóxi-quinoleína-4-carboxílico, em presença de211 mg de EDCI e de 148 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas.Após lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dediclorometano e de uma solução a 7N de metanol amoniacal (95-05, em vo-lumes), são obtidos 310 mg de N- [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9(R,S)-il]-amida do ácido 3-cloro-6-metóxi-quinoleína-4-carboxílico, soba forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 517 (M+)
EXEMPLO 129: síntese da cloridrato do 4-amino-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- benzamida
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 800 mg de4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo6, e de 640 mg de ácido 4-terc- butoxicarbonil amino- benzoico, em presen-ça de 540 mg de EDCI e de 180 mg de HOBT em 14 ml de DMF, durante 20horas. Após lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificadapor cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de metanol (95-05 em volumes), são obtidos 168 mgdo éster de terc-butila do ácido 4-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9 (R,S)-ilcarbamoil]-fenil}- carbamoico, sob a forma de um sólido branco,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 517 (M+)Etapa 2: são dissolvidos 88 mg de éster de terc-butila do ácido4-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R,S)-ilcarbamoil]-fenil}-carbamoico, obtido na etapa 1, em 5 ml de diclorometano e são acrescenta-dos 6 ml de uma solução a 4M de ácido clorídrico no dioxano. Após 20 horasde agitação à temperatura ambiente, o sólido formado é seco. Após lava-gens por duas vezes 3 ml de éter isopropílico e secagem, são obtidos 89 mgde cloridrato de 4-amino- N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R1S)-H]- benzmida sob a forma de um pó branco, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 417 (M+)
EXEMPLO 130: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 3-hidróxi- quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 370 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de300 mg de ácido 3-hidróxi- quinoleína-4-carboxílico, em presença de 240 mgde EDCI e de 84 mg de HOBT em 5 ml de DMF, durante 15 horas. Após la-vagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de dicloro-metano e de uma solução a 7N de metanol amoniacal (90- 10 em volumes),são obtidos 73 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)-il]-amida do ácido 3-hidróxi- quinoleína-4-carboxílico sob a forma de um sóli-do amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 511 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 250°C
O ácido 3-hidróxi-quinoleína-4-carboxílico pode ser obtido se-gundo Organic Syntheses, 40, 54-60; 1960.
EXEMPLO 131: síntese da N- 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- il] amida do ácido 2- amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 8,6 g de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 2-amino-5-cloro- pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 8,6 g de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de5 g de ácido 2-amino-5-cloro- pirimidina-4-carboxílico, em presença de 5,6 gde EDCI e de 1,9 g de HOBT em 115 ml de DMF durante 15 horas. Apóslavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois com água a mistura bruta é purificada por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de dicloro-metano e de uma solução a 7N de metanol amoniacal (95-05 em volumes),são obtidos 6,1 g de N- 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2- amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico sob a forma deum pó branco, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 453 (M+)Ponto de fusão (KofIer) = 216°C
EXEMPLO 132: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 3-bromo-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico.
Em um balão de 100 ml, são dissolvidos 700 mg de [4-(3H- imi-dazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina 4-carboxílico, obtida conforme o exemplo 92, em 15 ml de ácidoacético glacial. Após resfriamento a 10°C, são acrescentados 89,4 Tl debromo e agita-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. Água é adi-cionada (1 ml), depois o solvente é evaporado. O sólido obtido é lavado su-cessivamente com água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois água. Após purificação por cromatografia instantâneasobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometa-no e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 670 mg do [4-(3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren- 9(R,S)-il]- amida do ácido 3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b] pridina-4-carboxílico, sob a forma de um merengue amarelo, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m = 521 (MH+)EXEMPLOS 133 a 150: os produtos dos exemplos 133 a 150 foram prepa-rados em paralelo, de acordo com o seguinte o modo operacional:
A 100 mg (0,335 mmol) de amina e χ mg (0,335 mmol, 1,0 eq)de ácido em 2,5 ml de DMF são acrescentados 71 mg (0,370 mmol, 1,1 eq)de cloridrato, 47 μΙ (0,335 mmol, 1,0 eq) de TEA são acrescentados. O meioreacional é agitado durante 20 horas à temperatura ambiente (25°C), depoisconcentrado.
O produto bruto sólido ou pastoso é retomado em 4 ml de águae filtrado, lavado sucessivamente por 4 ml de água, 2 vezes 4 ml de soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 4 ml de água, depois 2vezes 5 ml de éter isopropílico.
Os produtos isolados nas condições acima apresentam uma pu-reza LC/MS superior a 90% nas seguintes condições:
Coluna Hypersil Gold C18 3x50 mm (diâmetro partículas: 3 pm)Detecção U.V. DAD (200 < λ < 400 nm)
Gradiente de solventes A (água contendo 0,1% de ácido fórmi-co) e (acetonitrila) a uma vazão de 0,8 ml/min<table>table see original document page 130</column></row><table>
Quando uma purificação complementar tiver sido necessária, ascondições dessa purificação são aquelas descritas na tabela abaixo quecontém também as massas obtidas e as características dos compostos dosexemplos 133 a 150 (espectro de massa e tempo de retenção por análise(LC/MS)
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>
O composto do exemplo 145 pode ser também caracterizadopelo seguinte espectro de RMN (400 MHz - δ em ppm - DMSO-d6): 0,80 (s,3H); 1,33 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 2,17 (dd, J = 8,5 e14,0 Hz, 1H); 2,25 (dd, J = 7,5 e 14,0 Hz, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,96 (m, 1H);6,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,32 (t, J = 7,5 Hz1 1H); de7,44 à 7,53 (m, 3H); de 7,59 à 7,69 (m, 3H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,52 (d,J = 8,5 Hz, 1H); 9,02 (s, 1H); 13,4 (m muito imóvel, 1H).
EXEMPLO 151: [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amidado ácido indol-3-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de169 mg de ácido indol-3-carboxílico, em presença de 211 mg de EDCI e de149 mg de HOBT em 5 ml de DMF durante 72 horas. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (15-40 pm), purificando-se comuma mistura de metanol e diclorometano (10-90 em volumes), recuperam-se112 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida doácido indol- 3-carboxílico sob a forma de um pó bege, cujas característicassão as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 210°C decomp.Espectro RMN (1H (300 MHz1 DMSO-d6) δ em ppm: 6,43 (d, J = 8,5Hz, 1H); de 7,12 a 7,27 (m, 3H); 7,33 (dt, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); de 7,41 a7,72 (m, 6H); 7,75 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,31(m, 1H); 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,05 (s amplo, 1H);11,55 (m amplo, 1H); 13,35 (m amplo, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 442 (M+)
EXEMPLO 152: síntese da enantiômero dextrógiro do [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
8 g de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il-9H-fluoren-9(R,S)-il] a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 92,são purificados, em fase supercrítica, sobre uma coluna quiral preparatóriade 5 cm de diâmetro, contendo 350 g de sílica Chiracel 20 pm, em 20 inje-ções sucessivas. Purifica-se, a uma vazão de 250 ml/min, com 10 MPa (100bar) de gás carbônico em presença 30% de metanol e 0,1% de trietilaminacomo cossolvente. Recuperando-se e concentrando-se sob pressão reduzi-da as primeiras frações purificadas, são obtidos 3,59 g de enantiômero dex-trógiro, sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:Espectro RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6; δ em ppm): 6,42 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47(d, J = 5,0 Hz, 1H); de 7,50 a 7,57 (m, 2H); de 7,60 a 7,72 (m, 4H); 7,79 (d, J= 7,5 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,04 (samplo, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (s amplo, 1H); 13,35 (m imóvel, 1H).
ÔD20 = +136,5 +/- 2o (c = 0,507; DMSO).
EXEMPLO 153: síntese da enantiômero levógiro do [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Operando-se conforme o exemplo 153, mas recuperando-se econcentrando-se sob pressão reduzida as segundas frações purificadas, sãoobtidos 3,53 g de enantiômero levógiro, cujas características são as seguin-tes:
ÔD20 =-117,5 +1-2 0 (c = 0,5; DMSO).EXEMPLO 154: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 3-hidróxi-2-metil-quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 200 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de143 mg de ácido 3-hidróxi-2- metil-quinoleína-4-carboxílico, em presença de135 mg de EDCI e de 45 mg de HOBT em 2 ml de DMF1 durante 20 horas.
Após lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (5-05 em volumes), são obtidos 16 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 3-hidróxi-2-metil-quinoleína-4-carboxílico, sob a forma de um sólido amarelo, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 483 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 240°C.
EXEMPLO 155: síntese de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-3,5-dimetóxi-benzamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 150 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, ede 92 mg de ácido 3,5-dimetóxi- benzoico, em presença de 98 mg de EDCI ede 34 mg de HOBT em 2 ml de DMF, durante 20 horas. Após lavagens su-cessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de só-dio, depois com água a mistura bruta é purificada por cromatografia instan-tânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano ede metanol (95-05 em volumes), são obtidos 18 mg de N-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-3,5-dimetóxi-benzamida, sob a formade um merengue branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 462 (M+)
EXEMPLO 156: [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amidado ácido bromo-6- hidróxi-2-quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de282 mg de ácido bromo-6- hidróxi-2-quinoleína-4-carboxílico em presença de211mg de EDCI e de 149 de HOBT em 5 ml de DMF durante 20 horas. A-pós evaporação a seco sob vácuo, retoma-se o resíduo com 100 ml de ace-tato de etila e 50 ml de uma solução de bicarbonato de sódio saturado. Amistura é filtrada sobre vidro calcinado e o sólido seco sob vácuo a 40°C.
São obtidos 513 mg do [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]amida do ácido bromo-6- hidróxi-2-quinoleína-4-carboxílico, sob a forma deum sólido bege, cujas características são as seguintes:Espectro de 1H - RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ em ppm: 6,29 (d, J = 8,5 Hz,1H); 6,72 (s, 1H); 7,22 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,26 a 7,34 (m, 2H); 7,42(m, 2H); 7,64 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,68 (m amplo, 1H); 7,73 (dd, J = 2,0e 8,5 Hz, 1H); 7,84 (m amplo, 1H); 8,02 (m amplo, 1H); 8,09 (d, J = 2,0 Hz11H); 8,27 (m amplo, 1H); 8,79 (s amplo, 1H); 9,51 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 12,2(m imóvel, 2H).
Espectro de massa (ES): m/z = 548 (M+)
EXEMPLO 157: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridiη-2-iI)-9H-fIuoren-9(R,S)-il] amida do ácido 9H-purina-6-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de182 mg de ácido 9H-purina-6-carboxílico, em presença de 212 mg de EDCIe de 70 mg de HOBT em 4 ml de DMF, durante 15 horas. Após lavagenssucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio, com água, depois com o éter isopropílico, são obtidos 400 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 9H-purina-6-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 444 (M+)
EXEMPLO 158: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2-amino-6-metil-pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de170 mg de ácido 2-amino-6-metil-pirimidina-4-carboxílico, em presença de212mg de EDCI e de 68 mg de HOBT em 4 ml de DMF durante 4 horas.Após lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dediclorometano e de uma solução a 7N de metanol amoniacal (95-05 em vo-lumes), são obtidos 50 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2-amino-6-metil-pirimidina-4-carboxílico, sob a for-ma de um sólido amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 433 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 210°C.
EXEMPLO 159: síntese da 2-etil-6-hidróxi-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de185 mg de ácido 2-etil-6-hidróxi-isonicotínico, em presença de 212 mg deEDCI e de 68 mg de HOBT em 7 ml de DMF1 durante 20 horas. Após Iava-gens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio, depois com água, depois com o éter isopropílico, são obtidos 330mg de 2-etil-6-hidróxi-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] isonicotinamida sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 447 (M+)O ácido 2-etil-6-hidróxi-sionicotínico pode ser obtido segundoEP542059.
EXEMPLO 160: síntese de 3,5-dicloro-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de193 mg de ácido 3,5-dicloro- isonicotínico, em presença de 212 mg de EDCIe de 68 mg de HOBT em 10 ml de DMF, durante 15 horas. Após lavagenssucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por cromatografia ins-tantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 250 mg de 3,5-dicloro-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] isonicotinamida, sob aforma de um pó sólido branco, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (LC/MS): m/z = 472 (M+)Ponto de fusão (KofIer) = 240°C.
EXEMPLO 161: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 4-amino-3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de135 mg de ácido 5-amino-3H- 1,2,3-triazol-4-carboxílico em 3 ml de dimetil-formamida, em presença de 289 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino pro-pil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e de 204 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT),durante 20 horas. Após purificação por cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e demetanol (9/1, depois 85/15 em volumes), são obtidos 100 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 4-amino-3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 408 (M+)EXEMPLO 162: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 6-metil-2- metil amino-pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 90 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de50 mg de ácido 6- metil-2-metilamino-pirimidina-4-carboxílico, em presençade 64 mg de EDCI e de 20 mg de HOBT em 2 ml de DMF, durante 6 horas.Após lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, depois com água a mistura bruta é purificada por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de di-clorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 35 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 6-metil-2-metil amino-pirimidina-4-carboxílico sob a forma de um pó branco, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 447 (M+)Ponto de fusão (KofIer) = 196°C
O ácido 6-metil-2-metil amino-pirimidina-4-carboxílico pode serobtido por hidrólise do éster metílico correspondente, segundo HelveticaChimica Acta1 81(2), 231-235; 1998.
EXEMPLO 163: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 5-amino-2,6- di-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de172 mg de ácido 5-amino-2,6-di-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico, em presen-ça de 212 mg de EDCI e de 68 mg de HOBT em 15 ml de DMF1 durante 15horas. Após lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificadapor cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes), são obtidos 210 mgde N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 5-amino-2,6- di-hidróxi-pirimidina-4-carboxílico sob a forma de um pó branco,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 451 (M+)EXEMPLO 164: síntese da N-[4-(9H-purin-8-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amidado ácido isonicotínico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo, 1, a partir de2 g de 4,5-diamino pirimidina em 150 ml de diclorometano, 3,4 ml de trietila-mina e 3 g de cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico. Após 20 horasde agitação à temperatura ambiente, o meio reacional é derramado sobreum solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraído aodiclorometano. As fases orgânicas são lavadas com água, secas sobre sulfa-to de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 mm), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (98/2, depois 95/5 em volumes),são obtidos 1,1 g do (5-amino-pirimidin-4-il) amida do ácido 9-oxo- 9H-fluoreno-4-carboxílico, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 316 (M+)
Etapa 2: em um balão de 250 ml sob atmosfera de argônio, aquece-se a95°C, durante 5 horas, uma solução de 1,1 g de (5-amino-pirimidin-4-il) ami-da do ácido 9-oxo- 9H- fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente,em 55 ml de ácido acético. Após resfriamento, leva-se a seco sob pressãoreduzida. Purifica-se por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63μm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2em volumes), depois empastamento no éter isopropílico, são obtidos assim565 mg de 4(9H- purin-8-il)-fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó amarelo-pálido utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 298 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 7,42 (t, J = 7,5Hz1 1H); 7,50 (dt, J = 1,0 e 7,5 Hz1 1H); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J =7,5 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7,5Hz, 1H); 9,00 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 14,5 (s amplo, 1H).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, a partir de 564 mg de4-(9H- purin-8-il)- fluoreno-9-ona, obtida na etapa precedente, de 394 mg decloridrato de hidroxilamina e de 776 mg de acetato de sódio em 12 ml deetanol durante 20 horas à temperatura ambiente. Após concentração do sol-vente sob pressão reduzida, o resíduo é retomado sucessivamente pela á-gua, depois tolueno, e enfim empastado no óxido di-isopropila, são obtidosassim 502 mg de 4-(9H- purin-8-il)-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), em mistura50-59 dos isômeros ZeE, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 313 (M+)
Etapa 4: opera-se, conforme o exemplo 6, em autoclave, a partirde 450 mg de 4-(9H- purin-8-il)-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), obtida na etapaprecedente, em solução em uma mistura de 25 ml de etanol e 25 ml de tetra-hidrofurano, em presença de Níquel ativado segundo Raney, sob uma pres-são inicial de hidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar), a 60°C durante 20 horas. Apósfiltragem do catalisador sobre Celite, concentração do filtrado sob pressãoreduzida, são obtidos assim 384 mg de 4-(9H- purin-8-il)-9H- fluoreno-9(R,S)- amina, sob a forma de um pó bege, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 299 (M+)1Η (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 4,83 (s, 1H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H);7,31 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,57 (d amplo, J = 8,0 Hz,1H); 7,65 (d, J = 7,5 Hz1 1H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 7,5 Hz,1H); 8,90 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
Etapa 5: opera-se, conforme o exemplo 14, a partir de 300 mgde 4-(9H- purin-8-il)-9H- fluoreno-9(R,S)- amina, obtida na etapa precedente,e de 129 mg de ácido isonicotínico em 3 ml de dimetilformamida, em pre-sença de 288 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbo di-imida (EDCI) e 204 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) durante 20 horas àtemperatura ambiente. Após purificação por cromatografia instantânea sobresílica-gel (40-63 μιη), purificando-se com uma mistura de diclorometano e demetanol (95/5, depois 9/1 em volumes), são obtidos 230 mg de N-[4-(9H-purin-8-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido isonicotínico, sob a formade um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EI/LCMS): m/z = 404 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,37 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,54 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,88 (damplo, J = 6,0 Hz, 2H); 8,75 (d amplo, J = 6,0 Hz1 2H); 9,00 (s, 1H); 9,22 (samplo, 1H); 9,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13,95 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 165: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 3-amino quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de189 mg de ácido 3-amino- quinoleína-4-carboxílico, em presença de 212 mgde EDCI e de 68 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 15 horas. Após la-vagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de dicloro-metano e de uma solução a 7N de metanol amoniacal (95-05 em volumes),são obtidos 230 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 3-amino quinoleína-4-carboxílico sob a forma deum pó branco, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 468 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 234°C.
0 ácido 3-amino-quinoleína-4-carboxílico pode ser obtido se-gundo o Journal of Heterocyclic Chemistry, 17(3), 465-73; 1980.
EXEMPLO 166: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 6-metóxi-quinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de300 mg de ácido 6-metóxi- quinoleína-4-carboxílico, em presença de 422 mgde EDCI e de 297 mg de HOBT em 7 ml de DMF1 durante 15 horas. Apóslavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificado por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de dicloro-metano e de uma solução a 7N de metanol amoniacal (95-05 em volumes),são obtidos 180 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 6-metóxi-quinoleína-4-carboxílico sob a forma deum sólido amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 483 (M+)
EXEMPLO 167 e 172: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 3,4-diamino- benzoico e do N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 4-amino-3-hidróxi- benzoico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 600 mg de4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo6, e de 424 mg de ácido 3,4-dinitro-benzoico, em presença de 422 mg deEDCI e de 300 mg de HOBT em 14 ml de DMF, durante 15 horas. Após la-vagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de dicloro-metano e de uma solução a 7N de metanol amoniacal (95-05 em volumes),são obtidos 215 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 3,4-dinitro- benzoico sob a forma de um sólido a-marelo, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 492 (M+)
Etapa 2: em uma autoclave de 45 ml, são dissolvidos 365 mg deN-[4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido3,4-dinitro-benzoico, obtida na etapa 1, em uma mistura de 60 ml de etanol,são acrescentados 78 mg de Paládio sobre carvão a 10%, depois se subme-te a uma pressão inicial de hidrogênio de 0,1 MPa (1bar) durante 20 horas.Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de 100 ml. Após pu-rificações ao argônio, a autoclave é aberto, filtra-se sobre celite e enxágua-se com etanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de uma solução a 7N de metanol amoniacal (95-05em volumes), são obtidos:
- por um lado 70 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 3,4-diamino- benzoico sob a forma de ummerengue amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 432 (M+);
- e, por outro lado, 150 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 3,4-diamino- benzoico sob a forma deum merengue amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 433 (M+)
EXEMPLO 168: síntese de 3,5-di-hidróxi-N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] benzamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de308 mg de ácido 3,5-di-hidróxi- benzoico, em presença de 422 mg de EDCIe de 297 mg de HOBT em 7 ml de DMF durante 20 horas. Após lavagenssucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por HPLC preparatóriasobre Coluna Kromasil C8, purificando-se com uma mistura de água adicio-nada de 0,1% de ácido e de metanol (80-20 em volumes), são obtidos 170mg de 3,5-di-hidróxi-N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]benzamida sob a forma de um merengue amarelo-pálido, cujas característi-cas são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 483 (M+)
EXEMPLO 169: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de118 mg de ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico em 3 ml de dimetilformamida, empresença de 289 mg de cloridrato de 1-(3- dimetil amino propil)-3- etilcarbo-di-imida (EDCI) e 204 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), durante 20 horasà temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia instantânea so-bre sílica-gel (40-63 μηι), purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de amoníaco 7N no metanol (95/5, depois 9/1 em volumes), são obtidos 52mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido1 H-imidazol-4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (EI/LCMS): m/z = 392 (M+)
EXEMPLO 170: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 5-amino-2H-1,2,4- triazol-3-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-il]- amina, obtida no exemplo 6, ede 144 mg de ácido 5-amino-2H-1,2,4- triazol-3-carboxílico em 5 ml de dime-tilformamida, em presença de 289 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil aminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 204 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT),durante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι), purificando-se com uma misturade diclorometano e de metanol (9/1, depois 8/2 em volumes), são obtidos124 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida doácido 5-amino-2H-1,2,4- triazol-3-carboxílico, sob a forma de um pó brancoquebradiço, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 408 (M+)
EXEMPLO 171: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 2-metil-benzoxazol-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoren-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de178 mg de ácido 2-metil- benzoxazol-4-carboxílico, em preseça 212 mg deEDCI e de 68 mg de HOBT em 7 ml de DMF1 durante 20 horas. Após lava-gens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio, com água, depois com éter isopropílico, são obtidos 310 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 2-metil-benzoxazol-4-carboxílico sob a forma de um pó cinza, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 457 (M+)Ponto de fusão (KofIer) = 200°C EXEMPLO 172: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amido do 4-amino-3-hidróxi-benzoico.
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de153 mg de ácido de 4-amino-3-hidróxi- benzoico em 5 ml de dimetilformami-da, em presença de 289 mg de cloridrato de 1 -(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 204 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), durante20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia instan-tânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclo-rometano e de metanol (8/2, depois 5/5 em volumes), são obtidos 100 mg de[4-(3H-imidázo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amido do 4-amino-3-hidróxi-benzoico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 433 (M+)
EXEMPLO 173: síntese de 2-carbamoil-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] isonicotinamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de175 mg de ácido carbamoil-2-isonicotínico, em presença de 210 mg de EDCIe de 148 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após lavagenssucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio, com água, depois com isopropanol, são obtidos 160 mg de 2-carbamoil-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] isonicoti-namida, sob a forma de um sólido marron, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 446 (M+)
EXEMPLO 174: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido piridina-3-metil éster 3,4-dicarboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de183 mg de ácido piridina-3-metil éster 3,4-dicarboxílico, em presença de 212mg e de EDCI e de 68 mg de HOBT em 7 ml de DMF1 durante 20 horas. A-pós lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio com água, acetato de etila, depois com éter isopropílico,são obtidos 110 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido piridina-3-metil éster 3,4-dicarboxílico sob a formade um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 461 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 196°C
EXEMPLO 175: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 5-hidróxi-4H-1,2,4- triazol-3-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 330 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e150 mg de ácido 5-hidróxi-4H-1,2,4- triazol-3- carboxílico em 3,3 ml de dime-tilformamida, em presença de 318 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil aminopropii)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 224 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT),durante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma misturade diclorometano e de metanol (9/1 em volumes), são obtidos 164 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 5-hidróxi-4H-1,2,4- triazol-3-carboxílico, sob a forma de um pó branco, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 409 (M+)
EXEMPLO 176: síntese da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6 e de126 mg de ácido pirimidina-4-carboxílico, em presença de 212 mg de EDCI ede 68 mg de HOBT em 7 ml de DMF1 durante 6 horas. Após lavagens su-cessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de só-dio, com água, depois com o éter isopropílico, são obtidos 90 mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido pirimidi-na-4-carboxílico sob a forma de um sólido marron, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 404 (M+)Ponto de fusão (KofIer) = 192°C
EXEMPLO 177: síntese da N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6 e de192 mg de ácido 1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H- isoindol-5-carboxílico, em pre-sença de 212 mg de EDCI e de 150 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante20 horas. Após lavagens sucessivas com uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio, com água, com metanol, depois com o éterisopropílico, são obtidos 122 mg de N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 471 (M+)Ponto de fusão (KofIer) = 258°C.
EXEMPLO 178: síntese de 4-hidróxi-N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] benzamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de139 mg de ácido 4-hidróxi- benzoico, em presença de 212 mg de EDCI e de150 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após lavagens suces-sivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio,com água, a mistura bruta é purificada por cromatografia instantânea sobresílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de uma solu-ção a 7N de metanol amoniacal (90-10 em volumes), são obtidos 283 mg de4-hidróxi-N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] benzamidasob a forma de um sólido amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 418 (M+)
EXEMPLO 179: síntese de 2,4- di-hidróxi-N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-benzamida
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de155 mg de ácido 2,4-di-hidróxi- benzoico, em presença de 212 mg de EDCIe de 150 mg de HOBT em 7 ml de DMF, durante 20 horas. Após lavagenssucessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio, depois com água, a mistura bruta é purificada por cromatografia ins-tantânea sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de uma solução a 7N de metanol amoniacal (90-10 em volumes), são obti-dos 168 mg de 2,4- di-hidróxi-N- [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-benzamida sob a forma de um sólido amarelo, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 434 (M+)EXEMPLO 180: [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amidado ácido 6-cloro-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico
Etapa 1: a uma suspensão de 5,2 g de cloreto de alumínio em4,5 ml de diclorometano anidro, são adicionados 2,9 ml de cloreto de tricloroacetila. A mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente sobargônio, depois são acrescentados 2,0 g de 6-cloro-1 H-pirrolo [2,3-b] piridi-na, que pode ser preparada segundo Synthesis 1992, 661, por pequenasfrações, depois se aquece ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento àtemperatura ambiente, a mistura reacional é derramada sobre 80 g de gelo.O sólido pastoso é recuperado por decantação, retomado por 15 ml de águae 8 ml de soda a 35%, depois aquecido a 90°C, durante 15 minutos. Apósresfriamento o meio reacional é filtrado, o filtrado acidificado pelo ácido clorí-drico concentrado, o sólido filtrado e seco ao ar. É obtido assim um sólidobege, contendo 50% de ácido 6-cloro-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico,utilizado tal qual na etapa seguinte e cujas características são as seguintes:Espectro de RMN 1H (400 MHz - DMSO-d6) δ em ppm: 7,28 (d, J = 8,5 Hz11H); 8,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 12,35 (m imóvel, 1H);12,6 (s amplo, 1H.
Espectro de massa (ES): m/z =197 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo6, e de 216 mg de ácido 6-cloro-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico brutopreparado anteriormente, em presença de 211 mg de EDCI e de 149 mg deHOBT, em 15 ml de DMF durante 42 horas. O meio reacional é derramadosobre 75 ml de água, depois extraído com 3 vezes 35 ml de uma mistura dediclorometano e de metano (90/10 em volumes). As fases orgânicas são la-vadas com 35 ml de água destilada, 35 ml de uma solução saturada de bi-carbonato de sódio enfim, 35 ml de água, secas sobre sulfato de sódio e e-vaporadas a seco sob vácuo. O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel,purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (90/10 emvolumes). Após evaporação a seco sob vácuo, tritura-se o resíduo com 3,5ml de éter etílico e o sólido é filtrado e seco sob vácuo a 40°C. São obtidos200 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida doácido 6-cloro-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico, sob a forma de um só-lido bege, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H (400 MHz - DMSO-d6) δ em ppm: 6,41 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,33 (tparcialmente mascarado, J = 7,5 Hz, 1H); 7,50 (d parcialmente mascarado, J= 7,5 Hz1 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,63 (mimóvel, 1H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 3,0Hz, 1H); 8,40 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 8,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,78 (d, J =8,5 Hz, 1H); 9,07 (m imóvel, 1H); 12,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 13,45 (m imóvel, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 477 (M+).
EXEMPLO 181: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 3-benzil- isoxazol-5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 280 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e200 mg de ácido 3-benzil-isoxazol-5-carboxílico em 3 ml de dimetilformami-da, em presença de 270 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 190 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT), durante20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia instan-tânea sobre sílica-gel (40-63 μηι), purificando-se com uma mistura de diclo-rometano e de metanol (95/5 em volumes), são obtidos 235 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 3-benzil- iso-xazol-5-carboxílico, sob a forma de um pó branco, cujas características sãoas seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 192-194°C
Espectro de massa (LCMS): m/z = 485 (M+)
EXEMPLO 182: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 5-(4-hidróxi-fenil)-3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 280 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e200 mg de ácido 5-(4-hidróxi-fenil)-3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico em 3 ml dedimetilformamida, em presença de 270 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil ami-no propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 190 mg de 1-hidroxibenzo triazol(HOBT), durante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (95/5, depois 9/1 em volumes),depois uma mistura de diclorometano e de amoníaco a 7N no metanol (9/1em volumes) e enfim uma mistura de diclorometano e de metanol (8/2 emvolumes) são obtidos 163 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 5-(4-hidróxi-fenil)-3H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 485 (M+).
EXEMPLO 183: síntese da [4-(5-ciano-6-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Agita-se à temperatura ambiente 20 mg de 4,5-diamino-2-flúor-benzonitrila, que pode ser preparado segundo W0992694A1, 40 mg de [4-formil- 9H-fluoreno- 9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, que pode ser obtido conforme a etapa 6 do exemplo 234, e 18mg de cloreto férrico em solução em 2 ml de dimetilformamida. A agitação éparada após 60 horas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Oóleo escuro obtido é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com um gradiente de misturas de diclorometano e de me-tanol (de 100/0 a 90/10 em volumes) para levar a 22 mg do [4-(5-ciano-6-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (ESI+): m/z = 485 (MH+)
EXEMPLO 184: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida no exemplo 6, e de167 mg de ácido 2-amino-4-metil- tiazol-5-carboxílico que pode ser obtidosegundo W02004/099156, em 3 ml de dimetilformamida, em presença de289 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI)e 204 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT), durante 20 horas à temperaturaambiente. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(95/5, depois 9/1 em volumes), são obtidos 85,2 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 224-226°C.
Espectro de massa (E/l): m/z = 438 (M+)
EXEMPLO 185: síntese da [4-(1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]amida do ácido 2-amino-5-cloro- pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- ilamina, obtida no exemplo 83, e 193mg de ácido 2-amino-5-cloro- pirimidina-4-carboxílico em 3 ml de dimetilfor-mamida, em presença de 213 mg de cloridrato de 1-(3- dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 68 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), durante20 horas à temperatura ambiente, Após purificação por cromatografia instan-tânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclo-rometano e de metanol (98/2 em volumes), são obtidos 270 mg de [4-(1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (EI/LCMS): m/z = 452 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,25 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,12 (s amplo, 2H); de 7,21 a 7,33 (m, 3H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H);de 7,51 a 7,60 (m, 4H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz1 1H);7,76 (d, J = 7,5 Hz1 1H); 8,39 (s, 1H); 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 12,95 (s, 1H).
EXEMPLO 186: síntese da [4-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(6-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-ilamina, obtida no exemplo71, e de 181 mg de ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico em 3 mlde dimetilformamida, em presença de 200 mg de cloridrato em 3 ml de dime-tilformamida, em presença de 200 mg de cloridrato de 1-(3- dimetil aminopropil)-3-etilcarbo diiimida (EDCI) e 64 mg de 1- hidroxibenzo triazol (HOBT),durante vinte horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι), purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes), depois sobre gel dealumina 90, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(98/2 em volumes), são obtidos 186 mg de [4-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EI/LCMS): m/z = 470 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,24 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,11 (s amplo, 2H); 7,14 (m parcialmente mascarado, 1H); 7,25 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (m imóvel, 1H); de 7,50 a7,58 (m, 3H); 7,63 (m imóvel parcialmente mascarado, 1H); 7,66 (d, J = 7,5Hz1 1H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz1 1H); 8,39 (s, 1H); 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13,05(m imóvel, 1H).
EXEMPLO 187: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido pirimidina-5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de127 mg de ácido pirimidina-5-carboxílico, em presença de 212 mg de clori-drato em 3 ml de dimetilformamida, em presença de 200 mg de (EDCI) e de68 mg de (HOBT)1 em 7 ml de DMF, durante 15 horas. Após lavagens su-cessivas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de só-dio, com água, depois com éter isopropílico, a mistura bruta é purificada porHPLC preparatória sobre coluna Xterra RP18, 5 μηι, purificando-se com umamistura de acetonitrila 35% e de tampão NH4HC03 (20 mMol, ph = 9), sãoobtidos 67 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] a-mida do ácido pirimidina-5-carboxílico, sob a forma de um sólido bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 404 (M+)
Ponto de fusão (KofIer) = 192°C
EXEMPLO 188: síntese da [4-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(6-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-ilamina, obtida no exemplo71, e de 170 mg de ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico que podeser obtido segundo WO 2003/000688, em 3 ml de dimetilformamida, em pre-sença de 200 mg de cloridrato de 1-(3- dimetil amino propil)-3-etilcarbo diii-mida (EDCI) e 64 mg de 1- hidroxibenzo triazol (HOBT), durante vinte horasà temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia instantânea so-bre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de metanol (98-2 em volumes), são obtidos 243 mg de [4-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-5-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 459 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-Ò6): 6,41 (d, J = 8,5Hz1 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,38 (m parcialmente mascarado, 1H); 7,46 (d,J = 5,0 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,55 à 7,67 (m, 4H); 7,75 (d, J =7,5 Hz1 1H); 7,79 (m parcialmente mascarado, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H);9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (s amplo, 1H); 13,05 (s amplo, 1H).
EXEMPLO 189: [4-(3H-benzimidazol-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-íl]amida do ácido isoquinoleína-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 298 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de173 mg de ácido isoquinoleína-4-carboxílico, em presença de 211 mg deEDCI e 68 mg de HOBT, em 5 ml de DMF, durante vinte horas. Após purifi-cação por cromatografia instantânea sobre alumina, purificando-se com umamistura de metanol e de diclorometano (5/95 em volumes), depois cristaliza-ção em 20 ml de óxido de isopropila, são obtidos 40 mg de [4-(3H-benzimidazol-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido isoqui-noleína-4-carboxílico, sob a forma de um sólido bege, cujas característicassão as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 200°C
Espectro RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) Ôem ppm: 6,44 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 7,5 Hz,1H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (d amplo, J = 5,5 Hz1 1H); 7,71 (d, J = 7,5Hz1 1H); 7,78 (m, 2H); 7,95 (m, 2H); 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,39 (d, J =5,5 Hz, 1H); 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 9,42 (s, 1H);9,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
Espectro de massa (ES): m/z = 454 (MH+)
EXEMPLO 190: síntese da [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2,3-dimetil-quinoxalina-5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de224 mg de ácido 2,3-dimetil- quinoxalina-5-carboxílico em 3 ml de dimetil-formamida, em presença de 212 mg de cloridrato, de 1-(3- dimetil aminopropil)-3-etilcarbo diiimida (EDCI) e 68 mg de 1- hidroxibenzo triazol (HOBT),durante vinte horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μηι), purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes), depois sobre gel (40-63 pmO, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(95/5 em volumes),são obtidos 295 mg de [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2,3-dimetil-quinoxalina-5-carboxílico,sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 482 (M+)
EXEMPLO 191: síntese da [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e141 mg de ácido 3-amino-!H- pirazol-4-carboxílico em 3 ml de dimetilforma-mida, em presença 289 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 204 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), durantehoras à temperatura ambiente. Após purificação por CLAE uma colunaXTERRA de sílica RP18 5 μιτι (30 χ 150 mm), purificando-se com uma mistu-ra (75/25) de acetonitrila e de tampão pH = 9 (amoníaco/formiato de amônio20 mMols), são obtidos 8 mg de [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-reno-9(R,S)-il] amida do ácido 3-amino-1H-pirazol-4-carboxílico, sob a formade um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EI/LCMS): m/z = 407 (M+)
Espectro RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6; δ em ppm): 6,25 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,10 (s amplo, 2H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H);de 7,48 a 7,59 (m, 3H); 7,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H); de 7,68 a 7,74 (m, 2H); 8,37(d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
EXEMPLO 192: síntese da enantiômero dextrógiro do N-[4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico
150 mg de N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2 amino-5-cloro- pirimidina-4-carboxílico, obtido noexemplo 131, são injetados sobre uma coluna quiral preparatória, contendo300 g de sílica Whelk 01 RR 10 μιτι. Purifica-se com uma mistura den.heptano, de metanol, de etanol e de trietilamina (60-10-30-0,2 em volu-mes). Recuperando-se e concentrando-se sob pressão reduzida a primeirafração purificada, são obtidos 70,9 mg de enantiômero dextrógiro, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
5D20 = +117,3 +1-2 0 (c=0,5; MeOH).
EXEMPLO 193: síntese da enantiômero levógiro do N-[4-(3H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 2-amino-5-cloro- pirimidina-4-carboxílico
Operando-se conforme o exemplo 192, mas recuperando-se econcentrando sob pressão reduzida a segunda fração purificada, são obtidos68,7 mg de enantiômero levógiro, cujas características são as seguintes:
ÔD20 =-77 +1-2 0 (c = 0,3; MeOH)
EXEMPLO 194: síntese da [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido-1 H-benzimidazol-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6, e de179 mg de ácido 1H-benzimidazol-4-carboxílico em 3 ml de dimetilformami-da, em presença de 200 mg de cloridrato em 3 ml de dimetilformamida, empresença de 212 mg de cloridrato de 1-(3- dimetil amino propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) e 68 mg de 1- hidroxibenzo triazol (HOBT), durantevinte horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia ins-tantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (95/5, depois 9/1 em volumes), são obtidos as-sim 144 mg de [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] ami-da do ácido-1 H-benzimidazol-4-carboxílico, sob a forma de um pó brancoquebradiço, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 442 (M+)
EXEMPLO 195: síntese da [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 3-metil-quinoxalina- 5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, mas partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6,200 mg de ácido 3-metil- quinoxalina-5-carboxílico, 212 mg de cloridrato de1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi imida (EDCI), e 68 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 3 ml de dimetilformamida, durante 20 horas àtemperatura ambiente. Leva-se a seco o dimetilformamida, acrescenta-seágua, e seca-se o precipitado formado que é em seguida lavado com água,depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% ede novo com água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm) purificando-se com umamistura de diclorometano e de metanol (95-5 em volumes). Após empasta-mento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 308 mg (65%) de [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 3-metil-quinoxalina- 5-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas característicassão as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C.
Espectro de massa (LCMS): m/z = 468 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 2,59 (s, 3H); 6,44(d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (damplo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (m amplo, 1H); 7,71 (d,J = 7,5 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,98 (d, J =7,5 Hz, 1H); 8,25 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,55 (damplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,04 (s amplo, 1H); 10,6 (d, J = 7,5 Hz,1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 196: síntese da [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido-quinoxalina- 5-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 300 mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6,192 mg de ácido quinoxalina-5-carboxílico, 212 mg de cloridrato de 1-(3- di-metil amino propii)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 68 mg de 1-hidropxi benzotrialzol (HOBT) em 3 ml de dimetilformamida, acrescenta-se água, depois seseca o precipitado foram do que é em seguida lavado com água, depois comuma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e de novo naágua. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado por cromatografia ins-tantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (95/5 em volumes). Após empastamento ao éterdi-isopropílico, são obtidos assim 294 mg de [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido-quinoxalina- 5-carboxílico, sob aforma de um pó amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:ponto de fusão (KofIer) = > 260°C.
Espectro de massa (EI/LC/MS): m/z = 454 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 6,50 (d, J = 8,0Hz, 1H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (d amplo, J =8,0 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,71 (m,2H); 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 8,32 (d amplo, J = 8,0Hz, 1H); 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,62 (d amplo, J = 7,5 Hz1 1H); 8,97 (d, J =2,0 Hz, 1H); 9,04 (m amplo, 2H); 10,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 197: síntese da [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2-furan-2-il-3H-benziimidazol- 4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 300 mg [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2-furan-2-il-3H-benzimidazol- 4-carboxílico, 212 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil ami-no propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), e 68 mg de 1-hidroxibenzo triazol(HOBT) em 3 ml de dimetilformamida durante 20 horas à temperatura ambi-ente. Leva-se a seco o dimetilformamida, acrescenta-se água, e seca-se oprecipitado formado que é em seguida lavado com água, depois com umasolução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e de novo com á-gua. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado por cromatografia instan-tânea sobre sílica-gel (40-63 pm) purificando-se com uma mistura de diclo-rometano e de amoníaco em solução a 7N no metanol (9/1 em volumes).Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 195 mg de [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2-furan-2-il-3H-benziimidazol- 4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 252°C
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 508 (M+)
EXEMPLO 198: síntese da [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 2-tiofen-2-il-3H-benziimidazol- 4-carboxílicoOpera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 300 mg [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6,do ácido 2-tiofen-2-il-3H-benziimidazol- 4-carboxílico, 212 mg de cloridratode 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI)1 e 68 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 3 ml de dimetilformamida durante 20 horas àtemperatura ambiente. Leva-se a seco o dimetilformamida, acrescenta-seágua, e seca-se o precipitado formado que é em seguida lavado com água,depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% ede novo com água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm) purificando-se com umamistura de diclorometano e de amoníaco em solução a 7N no metanol (95/5,depois 9/1 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, sãoobtidos assim 347 mg de [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-R,S)-il] amida do ácido 2-tiofen-2-il-3H-benziimidazol- 4-carboxílico, sob aforma de um pó branco quebradiço, cujas características são as seguintes:Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C.
Espectro de massa (LCMS): m/z = 524 (M+)
EXEMPLO 199: síntese da [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido quinoxalina- 6-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 300 mg [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo6, 193 mg de ácido quinoxalina-6-carboxílico, 212 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), e 68 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 3 ml de dimetilformamida durante 20 horas à temperaturaambiente. Leva-se a seco o dimetilformamida, acrescenta-se água, e seca-se o precipitado formado que é em seguida lavado com água, depois comuma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e de novocom água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (40-63 pm) purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (95/5, depois 9/1 em volumes). Após empasta-mento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 306 mg de [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido quinoxalina- 6-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas característicassão as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C.Espectro de massa (LC/MS): m/z = 454 (M+)
EXEMPLO 200: síntese da [4-(9H-purina-8-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amidado ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina- 4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 100 mg [4-(9H-purina-8-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 164, 60 mg deácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, 70 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), e 23 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 1 ml de dimetilformamida durante 20 horas à temperaturaambiente. Leva-se a seco o dimetilformamida, acrescenta-se água, e seca-se o precipitado formado que é em seguida lavado com água, depois comuma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e de novocom água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι) purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (98/2, depois 95/5 em volumes). Após empas-tamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 53,3 mg de [4-(9H-purina-8-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina- 4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C
Espectro de massa (LCMS): m/z = 443 (M+)
Espectro RMN (300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz,1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,58 a 7,66 (m,3H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz11H); 9,00 (s, 1H); 9,22 (s, 1H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H);13,95 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 201: síntese da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2-hidróxi-quinazolina- 4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 400 mg [4-(3H-imidazo-[4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida no exemplo 6,do ácido 2-tiofen-2-il-3H-benziimidazol- 4-carboxílico, 283 mg de cloridratode 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI)1 91 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) e 255 mg de ácido 2-hidróxi-quinazolina-4-carboxílico em 100 ml de dimetilformamida durante 20 horas à temperaturaambiente. Acrescenta-se então 100 ml de água, e seca-se o precipitado for-mado que é em seguida lavado com água, depois com uma solução satura-da de hidrogenocarbonato de sódio. O sólido bruto obtido é seco, depoispurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm) purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníaco em solução a7N no metanol (90/10 em volumes). São obtidos assim 50 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2-hidróxi-quinazolina- 4-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) > 260°C
Espectro de massa (LCMS): m/z = 470 (M+).
EXEMPLO 202: síntese da cloridrato do [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 6-(2- amino- etil amino)- nicotínico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 645mg de 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida noexemplo 6, 456 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), 146 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) e 608 mg de ácido 6-(2- terc- butoxicarbonil amino-etil amino)-nicotínico em 15 ml de dimetilfor-mamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. São acrescentados en-tão 50 ml de água, e seca-se o precipitado formado que é sem seguida lava-do com água, depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato desódio. O sólido bruto obtido é purificado por cromatografia instantânea sobresílica-gel (malha 70-230), purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de metanol (90/10 em volumes). São obtidos assim 540 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 6-(2-terc-butoxicarbonil amino - etil amino)-nicotínico, sob a forma de um pó bege,cuja característica é a seguinte:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 561 (M+)
Etapa 2: São dissolvidos 320 mg de [4-(3H-imidazo [4,5-c] piri-din-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 6-(2-terc-butoxicarbonil amino-etil amino)-nicotínico, obtido acima, em 10 ml de dioxano, depois são acres-centados 2 ml de uma solução a 4M de ácido clorídrico no dioxano. Após 20horas de agitação à temperatura ambiente, o sólido formado é seco e lavadocom etanol, depois com o éter etílico. São obtidos assim 280 mg de do [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 6-(2-amino- etil amino)- nicotínico, sob a forma de um pó amarelo-pálido, cujascaracterísticas são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) > 260°C
Espectro de massa (LCMS): m/z = 571 (M+)
EXEMPLO 203: síntese da [4-(1H-imidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]- ami-da do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 300 mg [4-(1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-ilamina, obtido no exemplo 83, 180mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 213 mg de cloridrato de1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), e 68 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 3 ml de dimetilformamida durante 20 horas àtemperatura ambiente. Leva-se a seco o dimetilformamida, acrescenta-seágua, e seca-se o precipitado formado que é em seguida lavado com água,depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% ede novo com água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm) purificando-se com umamistura de diclorometano e de amoníaco em solução a 7N no metanol (95/5em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim202 mg de [4-(1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco que-bradiço, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 220°C
Espectro de massa (El): m/z = 441 (M+)
Espectro de RMN (300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (m amplo, 1H); 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,28 (m amplo, 2H);7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de7,58 à 7,64 (m, 4H); 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,76(m imóvel parcialmente mascarado, 1H); 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,28 (d, J =8,5 Hz1 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 12,95 (m amplo, 1H).EXEMPLO 204: síntese da [4-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluo-reno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 2,6 mg de 3,4-diamino benzo trifluorometila em 85 ml de diclorometa-no, 3,4 ml de trietilamina e 3 g de cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico. Apó 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o meio rea-cional é derramado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio a 10%, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sobpressão reduzida. Após purificação por cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel (40-63 Mm), purificando-se com diclorometano, depois por uma mistu-ra de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes). São obtidos assim 2,6g do (2-amino-5-trifluorometil-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguin-te, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 382 (M+).Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 500ml sob atmosfera de argônio, aquece-se a 120°C, durante 1 hora e 15 minu-tos, uma solução de 2,6 g de (2-amino-5-trifluorometil-fenil) amida do ácido9-ΟΧΟ-9Η- fluoreno-4- carboxílico, obtido na etapa precedente, em 130 ml deácido acético. Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Puri-fica-se por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purifican-do-se por uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes),depois por uma mistura de diclorometano e de amoníaco em solução a 7Nno metanol. Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos 2,1 g de4-(5-trifluorometil- 1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, sob a forma deuma resina alaranjada utilizada tal qual na etapa seguinte, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (EI/LC/MS): m/z = 364 (M+).
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 7,40 (t amplo, J =7,5 Hz, 1H); 7,50 (dt, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,61 a7,71 (m, 3H); 7,83 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,08 (s amplo,1H); 13,5 (m muito imóvel, 1H).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 2,1 gde 4-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, obtida na eta-pa precedente, 1,2 g de cloridrato de hidroxilamina e 2,4 g de acetato de só-dio em 100 ml de etanol durante 20 horas à temperatura ambiente. Apósconcentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomado su-cessivamente pela água, depois tolueno, levado a seco e enfim empastadomo óxido di-isopropila, filtrado e lavado duas vezes. São obtidos assim 2,3 gde 4-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E),em mistura 50-50 dos isômeros ZeE, sob a forma de um pó bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 379 (M+).
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6. Em uma autoclave de528 ml, são dissolvidos 2,2 g de 4-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E), obtida na etapa precedente, em uma mistura de80 ml de etanol e 80 ml de tetra-hidrofurano, acrescenta-se uma espátula deNíquel ativado segundo Raney, depois se submete a uma pressão inicial dehidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60°C durante 4 ho-ras. Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de 412 ml. Apósfiltragem do catalisador sobre Celite, concentra-se sob pressão reduzida. Éobtido assim 1,73 g de 4-(5-trifluorometil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, sob a forma de uma espuma cinza, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 365 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 365mg [4-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno 9(R,S)- amina, obti-da na etapa precedente, 178 mg de ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, 210 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), e 68 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 3,6 ml de dime-tilformamida durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco odimetilformamida, acrescenta-se água, e seca-se o precipitado formado queé em seguida lavado com água, depois com uma solução saturada de hidro-genocarbonato de sódio a 10% e de novo com água. O sólido bruto obtido éseco, depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63μm) purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2,depois 95/5 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, sãoobtidos assim 221 mg de 4-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol- 2-il)- 9H- fluo-reno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob aforma de um pó bege, cujas características são as seguintes:Ponto de fusão (KofIer) = 220°CEspectro de massa (LC/MS): m/z = 509 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,42 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J =7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,55 à 7,64(m, 4H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,86 (m imóvel,1H); 8,05 (m imóvel, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H);11,85 (m amplo, 1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 205: síntese da [4-(5-metoxicarbonil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 4,9 g de 3,4-diamino benzoato de metila, em 170 ml de diclorometano,6,9 ml de trietilamina e 6 g de cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9- carboxílico.Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitado formado éfiltrado, lavado com água, depois com uma solução aquosa saturada de hi-drogenocarbonato de sódio a 10%, e de novo com água. Após empastamen-to no éter di-isopropílico, são obtidos assim 6,5 g do (2-amino-5-metoxicarbonil-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob aforma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 372 (M+).Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 1 Lsob atmosfera de argônio, aquece-se, a 135°C, durante 2 horas, uma solu-ção de 6,5 g de (2-amino-5-metoxicarbonil-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 320 ml de ácido acé-tico. Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Após empas-tamento no éter di-isopropílico, são obtidos 6,1 g de éster de metila do ácido2-(9H- fluoren-9-ona-4-il) benzimidazol-4-carboxílico, sob a forma de um póamarelo utilizado talqual na etapa seguinte, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (El): m/z = 354 (M+)
Espectro de (400 MHz, «Sem ppm, DMSO-d6): 3,90 (s, 3H); 7,40 (tamplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,50 (dt, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); 7,59 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,5 Hz,1H); 7,82 (dd, J = 1,0 e 7,5 Hz1 1H); 7,90 (dd, J = 1,0 e 8,0 Hz, 1H); 7,94 (dd,J = 1,5 e 8,5 Hz, 1H); 8,31 (s amplo, 1H); 13,1 (m muito imóvel, 1H).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 6,1 gde éster de metila do ácido 2-(9H- fluoren-9-ona-4-il) benzimidazol-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, de 3,6 g de cloridrato de hidroxila-mina e de 7 g de acetato de sódio em 300 ml de etanol agitados durante 4horas à temperatura ambiente, depois a 80°C, durante 2 horas. Após con-centração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomado sucessi-vamente pela água, depois o tolueno, levado a seco e enfim empastado noóxido di-isopropila. São obtidos assim 6,1 g de éster de metila do ácido 2-(9H- fluoren-9-oximino-4-il) benzimidazol-4-carboxílico, em mistura 50-50dos isômeros ZeE, sob a forma de um pó amarelo-pálido utilizado tal qualna etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El/Cl): m/z = 369 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6. Em uma autoclave de955 ml, são dissolvidos 6,1 g de éster de metila do ácido 2-(9H-fluoren-9-oximino-4-il) benzimidazol-4-carboxílico, obtida na etapa precedentes, emuma mistura de 230 ml de etanol e 230 ml de tetra-hidrofurano, acrescenta-se uma espátula de Níquel ativado segundo Raney, depois se submete auma pressão inicial de hidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autocla-ve a 60°C durante 6 horas. Após resfriamento, o volume de hidrogênio ab-sorvido é de 979 ml. Após filtragem do catalisador sobre Celite, concentra-sesob pressão reduzida. O sólido bruto obtido é empastado no éter di-isopropílico, são obtidos assim 5,7 g de éster de metila do ácido 2-(9H-fluoren-9(R,S)- amino-4-il)benzimidazol-4-carboxílico, sob a forma de um póbege utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 355 (M+).
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 2,5 g deéster de metila do ácido 2-(9H- fluoren-9(R,S)- amino-4-il) benzimidazol-4-carboxílico, obtida na etapa precedente, 1,25 g de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico, 1,48 g de cloridrato de 1-(3- dimetil amino porpil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 475 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 25 mlde dimetilformamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se aseco o dimetilformamida, acrescenta-se água, e seca-se o precipitado for-mado que é em seguida lavado com água, depois com uma solução satura-da de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e de novo com água. O sólidobruto obtido é seco, depopis purificado por cromatografia instantânea sobresílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e demetanol (98/2, depois 95/5 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 2,35 g de [4-(5-metoxicarbonil-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas características sãoas seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 222-226°C
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 499 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, ôem ppm, DMSO-d6): para essecomposto observa-se uma mistura de 50%-50% de tautômeros com: 3,91 (s,3H); 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,54 (m, 1,5H);7,63 (m, 2,5H); 7,70 (m, 1,5H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,84 à 7,99 (m,1,5H); 8,19 (s amplo, 0,5H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,38 (s amplo, 0,5H);9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,35 (m amplo, 1H).
EXEMPLO 206: síntese da [4-(5-carbóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Em um balão de 30 ml sob argônio, são dissolvidos 500 mg [4-(5- metoxicarbonil-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]- amida doácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtida nop exemplo 205, em 10ml de metanol, depois são acrescentados 2,4 ml de uma solução aquosa1,25 M de hidróxido de lítio, leva-se ao refluxo durante 20 horas. O meio re-acional é resfriado e acidificado com pH 4-5 por uma solução aquosa 1M deácido clorídrico. O sólido bruto é seco, depois purificado por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (9/1 em volumes). Após empastamento no éterdi-isopropílico, são obtidos assim 210 mg de [4-(5-carbóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 485 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): para essecomposto observa-se uma mistura de 50%-50% de tautômeros com: 6,42 (d,J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35(t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,56 à7,67 (m, 3,5H); 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,82 (m,0,5H); de 7,87 à 7,97 (m, 1H); 8,17 (s amplo, 0,5H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz1 1H);8,35 (s amplo, 0,5H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 12,7 (mmuito imóvel, 1H); 13,25 (m amplo, 1H).
EXEMPLO 207: síntese da [4-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 2,932 g de 2,3-diamino tolueno, 5,622 ml de trietilamina e 4,85 g decloreto do ácido fluoreno-4-ona- q carboxílico em 100 ml de diclorometano.Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitado formado éfiltrado, lavado ao diclorometano, com água, depois com uma solução aquo-sa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e enfim na água. Apósempastamento com éter di-isopropílico, são obtidos assim 5 g do (2-amino-6- metil- fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico sob a formade um pó laranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 328 (M+)Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 250ml, sob atmosfera de argônio, aquece-se ao refluxo durante 6 horas, umasuspensão de 5 g de (2-amino-6-metil-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H- fluo-reno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 100 ml de ácido acético.
Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Retoma-se o resí-duo em 25 ml de água, depois se lava com pH = 8 por adição de uma solu-ção aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O precipitado forma-do é filtrado, lavado com água, é empastado no éter di-isopropílico, são obti-dos assim 4,7 g de 4-(4-metil-1H-benziimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, soba forma de um pó laranja, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 310 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 4,7 gde 4-(4- metil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapa pre-cedente, 3,16 g de cloridrato de hidroxilamina e 6,21 g de acetato de sódioem 65 ml de etanol, agitados durante 20 horas à temperatura ambiente. A-pós concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomadosucessivamente pela água, filtrado, lavado com água, empastado no éter di-isopropílico. São obtidos assim 4 g de 4-(4- metil-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), sob a forma de um pó bege utilizado tal qual naetapa seguinte.
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6, mas a partir de 4g de4-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), obtida naetapa precedente e 0,7 g de Níquel de Raney em 100 ml de etanol e 100 mlde tetra-hidrofurano durante 10 horas a 60°C sob uma pressão inicial de 0,1MPa (1 bar) de hidrogênio. Após filtragem do catalisador, depois da purifica-ção por empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos assim 2,7 g de4-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il- amina, sob a forma deum pó bege utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 311 mg de4-(4-metil-1H-benzimidazo-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-ilamina, obtida na etapaprecedente, 162 mg de ácido 1H-pirrolo-[ 2,3-b] piridina-4-carboxílico, 211mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e148 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 7 ml de dimetilformamida, du-rante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (40-63 μιη), purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol (95/5 em volumes), depois empastamento nodiclorometano, são obtidos assim 255 mg de [4-(4-metil-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)- il]- amida do ácido IH-PirroIo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 455 (M+)
Espectro RMN (400 MHz1 ôem ppm, DMSO-d6): para esse compostoobserva-se uma mistura de 50%-50% de tautômeros com: 2,55 (s, 1,5H);2,62 (s, 1,5H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 6,90 (d amplo, J = 3,5 Hz, 1H); 7,07(d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,24 (m amplo, 1H); 7,33 (t, J =7,5 Hz1 1H); 7,39 (m amplo, 0,5 H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,51 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,51 (m mascarado, 0,5H); de 7,55 a 7,64 (m, 2,5H); 7,67 (d, J =7,5 Hz, 1H); de 7,70 a 7,78 (m, 1,5H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (damplo, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,4 (m amplo, 1H).
EXEMPLO 208: síntese da [4-(5- carboxamido-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico.
Em um balão de 10 ml, são dissolvidos 300 mg de [4-(5-carbóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)- il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 206, em 3,5 ml de dimetilforma-mida, depois são acrescentados sucessivamente 66 mg de cloreto de amô-nio, 480 mg de hexa fluoro fosfato de benzo triazol-1-il óxi-triespirrolidinofosfônio (PYBOP), 125 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 0,41 ml de N,Ndi-isopropil etilamina (DIPEA), depois se agita durante 20 horas à temperatu-ra ambiente. Leva-se a seco dimetilformamida, acrescenta-se água, e aceta-to de etila, há formação de um precipitado que se filtra e que é em seguidalavado com água, depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonatode sódio a 10% e de novo com água. Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 100 mg de [4-(5- carboxamido-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 484 (M+)
EXEMPLO 209: síntese da N-[4-(1H- imidazo [4,5c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido ciclo-hexan-3-ona-4(R,S)- carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 100 mg de (1H-imidazo [4,5c] piridin-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)- il-amina, obtida no exemplo 6,47 mg de ácido ciclo-hexan-3-ona-4(R,S)- carboxílico, 71 mg de cloridrato de1-(3-dimetil amino porpil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 50 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 2,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horasà temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia instantânea so-bre sílica-gel (40-64 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de metanol (98-2 em volumes), são obtidos assim 123 mg de N-[4-(1H-imidazo [4,5c] piridin-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido ciclo-hexan-3-ona-4(R,S)- carboxílico, sob a forma de um pó branco, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 422 (M+)
EXEMPLO 210: síntese da [4-(5,7-diflúor-1H- benzimidazol-2-il)]-9H- fluore-no-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 2,1 g de 1,2-diamino-3,5-difluoro benzeno, 3,4 ml de trietilamina e 3 gde cloreto do cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico em 85 ml de di-clorometano. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipi-tado é filtrado, lavado ao diclorometano, com água, depois com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, e de novo comágua. Após secagem, depois empastamento no éter di-isopropílico, são obti-dos assim 2,8 g do (2-amino-3,5-diflúor-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H- fluo-reno-4-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo-pálido utilizado tal qual naetapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 350 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68, a partir de 500 ml sobatmosfera de argônio, aquece-se a 135°C, durante 10 horas, uma soluçãode 2,8 g de (2-amino-3,5-diflúor-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H- fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 140 ml de ácido acético. Apósresfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Após empastamento noéter di-isopropílico, são obtidos 2,6 g de [4-(5,7-diflúor-1H- benzimidazol-2-il)]-9H- fluoreno-9- ona, sob a forma de um pó verde-pálido utilizado tal qualna etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 332 (M+).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir d e 2,6 gde 4-(5,7- diflúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9-ona, obtida na etapaprecedente, de 1,6 g de cloridrato de hidroxilamina e de 3,2 g de acetato desódio em 130 ml de etanol agitados durante 20 h à temperatura ambiente.Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomadosucessivamente pela água, depois tolueno, levado a seco e enfim empasta-do no óxido di-isopropila. É obtido assim 1,85 g de [4-(5,7-diflúor-1H- benzi-midazol-2-il)]-9H- fluoreno-9-ona oxima (Z,E) em mistura 50-50 dos isômerosZeE, para formar um pó bege utilizado tal qual na etapa seguinte, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (EI/CI/LC/MS): m/z = 347 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6. Em uma autoclave de211 ml, é dissolvido 1,85 g de [4-(5,7-diflúor-1H- benzimidazol-2-il)]-9H- fluo-reno-9-ona oxima (Ζ, E), obtida na etapa precedente, em uma mistura de 70ml de etanol e de 70 ml de tetra-hidrofurano, acrescenta-se uma espátula deNíquel ativado segundo Raney, depois se submete a uma pressão inicial dehidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60°C durante 6 ho-ras. Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de 342 ml. Apósfiltragem do catalisador sobre o filtrado, o filtrado é concentrado sob pressãoreduzida, depois retomado em uma mistura de diclorometano com um poucode metanol e sevado sobre sulfato de magnésio, o sólido bruto obtido é em-pastado no éter di-isopropílico. É obtido assim 1,32 g de [4-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-il)]-9H- fluoreno-9(R,S)-amina, sob a forma de um pó cinzautilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 333 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 330mg de [4-(5,7-diflúor-1H- benzimidazol-2-il)]-9H- fluoreno-9(R,S)-amina, obti-da na etapa precedente, 177 mg de ácido 1H- pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico, 209 mg de cloridrato de 1-(3- dimetil amino propil)-3-etilcarbo di-imida (EDCI) e 67 mg de 1- hidroxibenzo triazol (HOBT) em 3,3 ml de dime-tilformamida durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco di-metilformamida, acrescenta-se água, depois se seca o precipitado formadoque é em seguida lavado com água, depois com uma solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio a 10% e de novo com água. O sólido bruto ob-tido é seco, depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-64 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(98/2, depois 95/5 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico,são obtidos assim 280 mg de [4-(5,7-diflúor-1H- benzimidazol-2-il)]-9H- fluo-reno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico, soba forma de um pó branco quebradiço, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 238- 240°C
Espectro de massa (E/l): m/z = 477 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz1 ôem ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (m amplo, 1H); 7,16 (t amplo, J = 10,5 Hz, 1H); de 7,23 à 7,41(m mascarado, 1H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d,J = 5,0 Hz1 1H); 7,52 (m, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,78 (d,J = 7,5 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 11,85 (mamplo, 1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 211: [4-(6-sulfamoil- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]amida de ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: em um balão de 250 ml, é dissolvido 0,94 g de 4-sulfonamido- benzeno- 1,2- diamina em 15 ml de tetra-hidrofurano, depoissão acrescentados, sucessivamente a 0°C, 121 g de cloreto do ácido fluo-ren-4- ona-9-carboxílico e 0,42 g de hidrocarboneto de sódio. Após 1 hora deagitação à temperatura ambiente, a mistura é levada a 40°C, durante 2 ho-ras. São acrescentados 10 ml de água, depois 10 ml de uma solução aquosa1M de ácido clorídrico, depois se extrai ao óxido de dietila. A fase aquosa édecantada, depois leva-se ao pH = 10 com poir adição de uma solução a-quosa 1M de hidróxido de sódio e extraída com 3 vezes com 20 ml de aceta-to de etila. Após concentração a seco do acetato de etila, são obtidos assim80 mg de uma mistura bruta contendo majoritariamente (2-amino-4-sulfamoil-fenil)- amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico.
Etapa 2: em um balão de 10 ml, a mistura obtida na etapa pre-cedente em 15 ml de ácido acético e aquece-se a 1100C, durante 2 horas.
Após resfriamento e concentração do solvente, são acrescentados 5 ml deágua e a fase aquosa é levada com pH = 8-9 por adição de uma soluçãosaturada de hidrogenocarbonato de potássio. O sólido bruto obtido é purifi-cado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníaco a 7N no metanol (90-10 em volumes). São obtidos assim 58 mg de 2-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-1 H-benzimidazol-5-sulfonamida sob a forma de um pó amarelo, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (Ε /I): m/z = 376 (M+).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 56 mg2-(9-oxo- 9H-fluoren-4-il)-1H_benzimidazol-5-sulfonamida, obtido na etapaprecedente, de 31 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 62 mg de acetatode sódio em 5 ml de etanaol agitados durante 1 hora à temperatura ambien-te, depois a 80°C, durante 3 horas. Após concentração do solvente sobpressão reduzida, o resíduo é retomado sucessivamente pela água, depoistolueno, levado a seco e enfim empastado no óxido di-isopropila. São obti-dos assim 50 mg de 2-[9(Z,E)- hidróxi-imino-9H-fluoren- 4-il]-1H-benzimidazol-5-sulfonamida, em mistura 50-50 dos isômeros ZeE, sob aforma de um pó âmbar, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (El/Cl): m/z = 391 (M+).
Etapa 4. Opera-se conforme o exemplo 6. Em uma autoclave de25 ml, são dissolvidos 50 mg 2-[9(Z,E)- hidróxi-imino-9H-fluoren-4-il]-1H-benzimidazol-5-sulfonamida, obtido na etapa precedente, em uma misturade 5 ml de etanol e 5 ml de tetra-hidrofurano, acrescenta-se uma espátula deNíquel ativado segundo Raney, depois se submete a uma pressão inicial dehidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60 durante 12horas. Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de 20 ml. A-pós filtragem do catalisador, concentração do solvente sob pressão reduzidae purificação por empastaamento ao oxido di-isopropila, são obtidos assim45 mg de 2-[9(R,S)- amino-9H-fluoren-4-il]- 1H benzomidazol-5-sulfonamidasob a forma de um pó bege, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 377 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 35mg 2-[9(R,S)- amino-9H-fluoren-4-il}- 1H benzoimidazol-5-sulfonamida, obti-do na etapa precedente, 16 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 20 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 14 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 5 ml de dimetil-formamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sííica-gel (40-64 pm), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de amoníaco a 7N no metanol (90-10 emvolumes), são obtidos assim 19 mg de [4-(6-sulfamoil- 1H benzoimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó âmbar, cujas características sãó as se-guintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 521 (M+)
Espectro RMN RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): para essecomposto, observa-se uma mistura de 50/50 de tautômeros com: 6,41 (d, J =8,5 Hz, 1H); 6,91 (m amplo, 1H); de 7,23 a 7,38 (m, 4H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz,1H); de 7,49 a 7,66 (m, 4H); 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,73 a 7,86 (m, 4H);8,15 (m imóvel, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85(m amplo, 1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 212: síntese da 4-(4,5- diflúor-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 0,793 g de 1,2-diamino-3,4-difluoro benzeno, 1,406 ml de trietilamina e1,213 g de cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico em 25 ml de diclo-rometano. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitadoformado é filtrado, lavado com água, depois com uma solução aquosa satu-rada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e enfim com água. Após em-pastamento no éter disopropílico, é obtido assim 1,7 g do (6-amino-2,3-diflúor- fenil) amida do ácido 9-oxo-9H- fluoreno-4-carboxílico sob a forma deum pó laranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 350 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 100ml sob atmosfera de argônio, aquece-se a 115°C durante 6 horas, uma sus-pensão de 1,7 g de (6-amino-2,3-diflúor- fenil) amida do ácido 9-oxo-9H- flu-oreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 35 ml de ácido acético.Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Retoma-se o resí-duo na água e leva-se com pH = 8 por adição de uma solução aquosa satu-rada de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, na água. O precipitado forma-do é filtrado, lavado com água, enxágua-se com o éter di-isopropílico, é obti-do assim 1,5 g de 4-(4,5-diflúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona,sob a forma de um pó laranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 332 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, a partir de 1,5 g de 4-(4,5-diflúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapa pre-cedente, de 0,941 g de cloridrato de hidroxilamina e de 1,85 g de acetato desódio em 25 ml de etanol agitados durante 20 horas à temperatura ambiente.Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomadopela água, filtrado, lavado com água, e empastado no éter di-isopropílico. Éobtido assim 1,5 g de 4-(4,5-diflúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E) em mistura 5-50 dos isômeros ZeE, sob a forma de um póbege utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 4. Opera-se conforme o exemplo 6, a partir de 4 g de 4-(4,5-diflúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E), obtida naetapa precedente, e 0,27 g de Níquel de Raney em 35 ml de etanol e 35 mlde tetra-hidrofurano durante 10 horas a 60°C sob uma pressão inicial de 0,1MPa (1 bar) de hidrogênio. Após filtragem do catalisador, e purificação porempastamento no óxido de di-isopropila, sob assim 1 g de 4-(4,5-diflúor- 1H-benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il-amina, sob a forma de um pó begeutilizado tal qual na etapa seguinteEtapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de 333 mg de4-(4,5-diflúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-ilamina, obtida naetapa precedente, 162 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico,211 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI)e 148 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 7 ml de dimetilformamida, du-rante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura dediclorometano e de metanol amoniacal 7N (97,5/2,5 em volumes), depoisempastamento ao diclorometano, sob assim 296 mg de [4-(4,5-diflúor- 1H-benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 477 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (mparcialmente mascarado, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,44 (m imóvel, 1H);7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,50 (d parcialmente mascarado, J = 8,0 Hz, 1H);7,53 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,63 (m, 2H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,79 (d, J =7,5 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (mamplo, 1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 213: síntese da [4-(5-trifluorometóxi- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 1 g de 1,2-diamino-4-(trifluorometóxi) benzeno, 1,3 ml de trietilamina e1,15 g de cloreto do ácido fluoreno-4- ona-9- carboxílico em 30 ml de diclo-rometano. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitadoformado é filtrado, lavado com diclorometano, com água, depois com umasolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, e enfimcom água. Após secagem e empastamento no éter di-isopropílico, são obti-dos assim 485 mg do (2-amino-4-trifluorometóxi- fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual naetapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 350 (M+)Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 250ml sob atmosfera de argônio, aquece-se, a 135°C durante 2 horas, uma so-lução de 1,12 g de (2-amino-4-trifluorometóxi- fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 50 ml de ácidoacético. Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. O produtobruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-63 plm),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 emvolumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos 550 mgde 4-(5- trifluorometóxi-1h-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, sob a formade um pó amarelo-pálido utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 380 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 1 g de4-(5- trifluorometóxi-1h-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapaprecedente, de 580 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 1,1 g de acetatode sódio em 50 ml de etanol agitados durante 20 h à temperatura ambiente.Após concentração so solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomadosucessivamente pela água, depois tolueno, levado a seco. O produto bruto épurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volu-mes). São obtidos assim 730 mg de 4-(5- trifluorometóxi-1h-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z1E) em mistura 50-5 0 dos isômeros ZeE, soba forma de uma espuma amarelo-pálido utilizada tal qual na etapa seguinte,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EI/LC/MS): m/z = 395 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6. Em uma autoclave de111 ml, são dissolvidos 730 mg de 4-(5- trifluorometóxi-1 h-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E), obtida na etapa precedente, em uma mistu-ra de 25 ml de etanol e 25 ml de tetra-hidrofurano, acrescenta-se uma espá-tula de Níquel ativado segundo Raney, depois se submete a uma pressãoinicial de hidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60 du-rante 4 horas. Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de122 ml. Após filtragem do catalisador sobre Célie, o filtrado é concentradosob pressão reduzida, depois retomado em diclorometano e seco sobre sul-fato de magnésio. São obtidos assim 640 mg de 4-(5- trifluorometóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, sob a forma de uma espumabege utilizada tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 381 (M+)Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, a partir de300 mg de 4-(5- trifluorometóxi-1 h-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida na etapa precedente, 140 mg de 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 166 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 53 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 3 ml de dimetil-formamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco dime-tilformamida, acrescenta-se água e seca-se o precipitado formado que é emseguida lavado com água, depois com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio a 10% e de novo com água. O sólido bruto obtido é seco,depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2, de-pois 95/5 em volumes). Após empastamento ao éter di-isopropílico, são obti-dos assim 213 mg de [4-(5- trifluorometóxi-1 h-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a for-ma de um pó branco, cujas características são as seguintes:ponto de fusão (KofIer) = 204- 206°C
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 525 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): para este loteobserva-se uma mistura de tautômeros com: 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91(dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,26 (m, 2H); 7,35 (dt, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); 7,47(d, J = 5,0 Hz1 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,57 a 7,80 (m, 7H); 8,30 (d, J= 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,86 (m amplo, 1H); 13,3 (m imóvel,1H).
EXEMPLOS 214, 215, 217 e 218: separação do 4 enantiômeros do [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2-(3-acetil-2,2-dimetil-ciclo butan-1-il) acético
Etapa 1: Separação dos pares diastereoisómeros180 mg de [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 2-(3-acetil- 2,2-dimetil-ciclo butan-1-il) acético, obtido con-forme o exemplo 145, são cromatografados sobre uma coluna de sílica Chi-ralpak AD 20 μΜ, de comprimento de 35 cm e de diâmetro de 8 cm, purifi-cando-se a uma vazão de 150 ml/min com uma mistura de n-heptano de e-tanol e de metanol (85/10/5 em volumes). Recuperando-se a primeira fraçãopurificada, são obtidos assim 82,6 mg do par dos diastereoisômeros A e C.Recuperando-se a segunda fração purificada, são obtidos assim 85 mg dopar dos diastereoisômeros BeD.
Etapa 2: Descobramento dos pares de diastereoisômerosCromatografam-se separadamente 82,6 mg do par de diastere-oisômeros A e C e 85 mg do par dos diastereoisômeros B e D, sobre umacoluna de sílica Chiralpak OJ-H, de comprimento de 25 cm e de diâmetro de2 cm, purificando-se por uma fase móvel supercrítica constituída de dióxidode carbono, de etanol e de ácido trifluoroacético (70/30/0,1 em volumes), auma vazão de 100 ml/min sob uma pressão de 12,6 MPa (126 bar). São ob-tidos assim:
42,3 mg de diastereoisômero A (exemplo 217): ÔD20 = +104 +1-20 (c = 0,5; DMSO);
37,6 mg de diastereoisômero C (exemplo 215): ÔD20 =-81,2 +/-1,8 °(c = 0,5; DMSO);
42.3 mg de diastereoisômero B (exemplo 214): ÔD20 = +102,3+/-(c = 0,5; DMSO);
36.4 mg de diastereoisômero A (exemplo 218): 5D20 =-91 +/-2,1° (c = 0,5; DMSO).
EXEMPLO 216: síntese da [4-(5-ciano-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 2,4 g de 3,4-diamino benzonitrila e 30 ml de tetra-hidrofurano, 4,6 mlde trietilamina e 4 g de cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico em 115ml de diclorometano. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, oprecipitado formado é filtrado, lavado ao diclorometano, com água, depoiscom uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% eenfim com água. Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidosassim 3,8 g do (2-amino-5-ciano- fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico sob a forma de um pó bege utilizado tal qual na etapa seguinte,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 339 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 500ml sob atmosfera de argônio, aquece-se a 135°C, durante 4 horas, uma so-lução de 3,8 g de (2-amino-5-ciano-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 190 ml de ácido acético. Apósresfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Após empastamento noéter di-isopropílico, são obtidos 3,7 g de 4-(5-ciano-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó bege utilizado tal qual na etapaseguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (EI/LC/MS): m/z = 321 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 7,40 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,49 (dt, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,65 a7,72 (m, 3H); 7,83 (m, 2H); 7,90 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,26 (s amplo,1H); 13,0 (m muito imóvel, 1H).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 3,7 gde 4-(5-ciano-4-1 H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapaprecedente, de 2,4 g de cloridrato de hidroxilamina e de 4,7 g de acetato desódio em 185 ml de etanol agitados durante 20 horas à temperatura ambien-te. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é reto-mado sucessivamente pela água, depois tolueno, levado a seco. O produtobruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μηι),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníaco em solu-ção a 7N no metanol (98/2 depois 95/5 em volumes). São obtidos assim 2,11g de 4-(5-ciano-4-1 H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E) emmistura 50-50 dos isômeros ZeE, sob a forma de um pó bege utilizado talqual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 336 (M+)Etapa 4: em um balão de 100 ml sob atmosfera de argônio, édissolvido 1,58 g de mistura equimolecular de 4-(5-ciano-4-1 H- benzimida-zol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona oxima (Ζ,Ε), obtida na etapa precedente, emuma mistura de 10 ml de etanol e 10 ml de água e 10 ml de ácido acético, àtemperatura ambiente, é acrescentado em três vezes 1,2 g de zinco, entrecada acréscimo, agita-se aproximadamente durante uma a duas horas. A-crescenta-se Celite e filtra-se. O filtrado é concentrado sob pressão. O pro-duto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63μιτι), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (9/1 emvolumes), depois uma mistura de diclorometano e de amoníaco em soluçãoa 7N no metanol (95/5 em volumes). É obtido assim 1,4 g de 4-(5-ciano-4-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-amina sob a forma de um pósbranco, utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 1,4 gde 4-(5-ciano-4-1 H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida naetapa precedente, 720 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico,850 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI)e 300 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 15 ml de dimetilformamidadurante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco dimetilformamida,acrescenta-se água, e seca-se o precipitado formado que é em seguida la-vado com água, depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonatode sódio a 10% e de novo com água. O sólido bruto obtido é seco, depoispurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (98 12, depoiscom 95/5 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, é obti-dos assim 1,6 g de 4-(5-ciano-4-1 H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il]amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de umpó rosado, cujas características são as seguintes:Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 466 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J =7,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J =7,5 Hz, 1H); de 7,57 a 7,67(m, 4H); 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz1 1H); 7,81 (d amplo, J =8,5 Hz, 1H); 8,22 (s amplo, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz,1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,5 (m muito imóvel, 1H).
EXEMPLO 219: (6-cloro- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- amidado ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: a uma mistura de 2,84 g de cloro-4-diamino-1,2-benzeno e de 5,6 ml de trietilamina em 80 ml de diclorometano são acres-centados sob argônio e à temperatura ambiente 4,35 g de cloreto do ácido 9-fluorenona- 4-carboxílico por pequenas partes no espaço de 30 minutos. Omeio reacional é agitado à temperatura ambiente sob argônio durante a noi-te. Após 30 minutos de agitação, nota-se o aparecimento de um precipitado.Na manhã seguinte o meio reacional é filtrado e o sólido lavado sucessiva-mente com 50 ml de diclorometano, 50 ml de água, 2 vezes 50 ml de umasolução saturada de bicarbonato de sódio e enfim 50 ml de água. O sólidoamarelo é retomado com 100 ml de tolueno e o conjunto evaporado a secosob vácuo. O resíduo é triturado em 150 ml de éter di-isopropílico, filtrado eseco sob vácuo a 40°C, durante 1 noite. São obtidos assim 3,05 g de (2-amino-4-cloro-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob aforma de um sólido bege, cujas características são as seguintes:Pomo de fusão (KofIer) = 226°C
CCM (Si02) Rf = 0,6 (metanol-diclorometano 10/90 em volumes)
Etapa 2: uma mistura de 3,0 g de (2-amino-4-cloro- fenil) amidado ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico em 120 ml de ácido acético glacialé aquecida sob refluxo durante durante 2 horas e 30 minutos. Deixa-se voltarà temperatura ambiente e evapora se o meio reacional a seco sob vácuo. Oresíduo é retomado por 75 ml de diclorometano, a fase orgânica é lavadacom 2 vezes 50 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 50 mlde uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfatode magnésio, a fase orgânica é evaporada a seco sob vácuo. São obtidosassim 3,12 g de 4-(6-cloro-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9- ona sob aforma de uma espuma bege, cujas características são as seguintes:
CCM(Si02) Rf = 0,6 (metanol- diclorometano 10/90 em volumes)
Etapa 3: agita-se à temperatura ambiente sob argônio uma mis-tura de 2,0 g de 4-(6-cloro- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9- ona, de 1,26g de cloridrato de hidroxilamina e de 2,48 g de acetato de sódio em 100 mlde etanol. Na manhã seguinte, evapora-se a seco sob vácuo o meio reacio-nal, retoma-se o resíduo por 100 ml de diclorometano e lava-se com 100 mlde água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada aseco sob vácuo. Após secagem a 40°C sob vácuo, é obtido 1,88 g de 4-(6-cloro- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9-ona oxima (Z,E), sob a forma deum sólido bege, cujas características são as seguintes:Ponto de fusão (KofIer) = 200°C (decomp.)
CCM (Si02) Rf = 0,4 (metanol- diclorometano 10/90 em volumes)
Espectro RMN 1H (400 MHz - δ em ppm - DMSO-d6):para este loteobserva-se uma mistura de sômeros de 50%-50% com: de 7,21 a 7,41 (m,3,5H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,52 (d amplo, J = 8,0 Hz, 0.5H); 7,56 (t, J =7,5 Hz, 0,5H); de 7,63 a 7,77 (m, 3,5H); 7,91 (d amplo, J = 7,5 Hz, 0,5H);8,43 (d amplo, J = 7,5 Hz, 0,5 H); 8,60 (d amplo, J = 8,0 Hz, 0,5H); de 12,5 a13,5 (m imóvel, 2H).
Etapa 4: agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 345de 4-(6-cloro- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9- ona oxima (Z,E) em umamistura de 2 ml de ácido acético, de 2 ml de etanol e de 2 ml de água empresença de 65 mg de zinco em pó. Após 1 hora e 3 horas, são acrescenta-dos ainda cada vez 65 mg de zinco em pó e mantém-se a agitação aproxi-madamente durante 4 horas. Acrescenta-se celite, filtra-se sobre vidro calci-nado e lava-se o precipitado com 200 ml de uma mistura de metanol e dediclorometano (20/80 em volumes). O filtrado é evaporado a seco sob vácuo,são acrescentados 2 vezes 50 ml de tolueno e evapora-se de novo cada veza seco sob vácuo. O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano-solução a 7N de amoníaco no meta-nol (90-10 em volumes). São obtidos assim 275 mg de 4-(6-cloro- 1H- ben-zimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-amina, sob a forma de uma espuma bege,cujas características são as seguintes:
CCM (Si02) Rf = 0,5 (metanol-diclorometano 20/80 em volumes).
Etapa 5: agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 238mg de 4-(6-cloro- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-amina, de 152mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3- etilcarbodi-imida (EDCI), de106 mg de 1-hidroxibenzotriazol )HOBT) e de 128 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico em 5 ml de dimetilformamida seco. Após 2 ho-ras evapora-se a seco sob vácuo o meio reacional, retoma-se o resíduo por50 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, tritura-se a suspen-são e filtra-se o precipitado sobre vidro calcinado. O sólido é lavado com 80ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, depois 80 ml de água. Osólido é retomado em 75 ml de tolueno e o conjunto evaporado a seco sobvácuo. O sólido é cromatografado sobre sílica-gel, purificando-se com umamistura de metanol e de diclorometano (7,5/92,5 em volumes). São obtidosassim 180 mg de 4-(6-cloro- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de umaespuma bege, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 212°C (decomp.)
CCM(Si02_ Rf = 0,3 (metanol-diclorometano 10/90 em volumes)Espectro RMN (400 MHz - δ em ppm - DMSO-d6) 6,41 (d, J = 8,5 Hz,1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,31 (dd, J = 2,0e 8,5 Hz1 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,52 (t, J =7,5 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,62 (m, 2H); de 7,64 a 7,78 (m imóvel,2H); 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz,1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,15 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 220: (6-bromo- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- ami-da do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: a uma mistura de 2g de bromo-4-diamino-1,2- benzenoe de 3,0 ml de trietilamina em 60 ml de diclorometano, são acrescentadossob argônio e à temperatura ambiente 2,36 g de cloreto do ácido 9-fluoreno-4-carboxílico por pequenas partes no espaço de 20 minutos. O meio reacio-nal é agitado à temperatura ambiente sob argônio durante a noite. Após 30minutos de agitação, nota-se o aparecimento de um precipitado. Na manhãseguinte o meio reacional é filtrado e o sólido lavado sucessivamente com50 ml de diclorometano, 50 ml de água, 2 vezes 50 ml de uma solução satu-rada de bicarbonato de sódio e enfim 50 ml de água. O sólido amarelo é tri-turado em 100 ml de éter di-isopropílico, filtrado e seco sob vácuo a 40°C,durante 1 noite. É obtido assim 1,61 g de (2-amino-4-bromo-fenil) amida doácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico sob a forma de um sólido amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 252°C
CCM (Si02) Rf = 0,5 (metanol- diclorometano 10/ 90 em volumés)
Etapa 2: uma mistura de 1,61 g de (2-amino-4-bromo-fenil) ami-da do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico em 80 ml de ácido acético gla-ciai é aquecido sob refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Deixa-se voltar àtemperatura ambiente e evapora-se o meio reacional a seco sob vácuo. Oresíduo é retomado por 50 ml de diclorometano, a fase orgânica é lavadacom 2 vezes 50 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 50 mlde uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfatode magnésio, a fase orgânica é evaporada a seco sob vácuo. O resíduo écromatografado sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de metanole de diclorometano (5/95 em volumes). É obtido assim 1,5 g de 4-(6-bromo-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9-ona, cujas características são as seguintes:
CCM (Si02) Rf = 0,6 (metanol- diclorometano 10: 90 em volumes)
Espectro de RMN 1H (400 MHz - δ em ppm - DMSO-d6): 7,39 (dt, J =1,0 e 7,5 Hz, 1H); 7,44 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H); 7,49 (dt, J = 1,0 e 7,5 Hz,1H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,63 a 7,70 (m, 3H); 7,81 (dd, J = 1,0 e 7,5Hz, 1H); 7,86 (dd, J = 1,0 e 7,5 Hz, 1H); 7,90 (d amplo, J = 2,0 Hz, 1H); 13,2(m imóvel, 1H).
Etapa 3: agita-se à temperatura ambiente sob argônio uma mis-tura de 1,13 g de 4-(6-bromo- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9-ona, de0,628 g de cloridrato de hidroxilamina e de 1,24 g de acetato de sódio em 50ml de etanol. Na manhã seguinte evapora-se a seco sob vácuo o meio rea-cional, retoma-se o resíduo por 100 ml de água, filtra-se o sólido, depois élavado com 100 ml de água. Após secagem a 40°C sob vácuo, é obtidos1,17 g de 4-(6-bromo- 1H benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-ona oxima (Ζ, E),cujas características são as seguintes:
CCM (Si02) Rf = 0,4 (metanol-diclorometano 10/90 em volumes)Etapa 4: agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 390mg de 4-(6-bromo- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9-ona oxima (Z1E) emuma mistura de 2 ml de ácido acético, 2 ml de etanol e 2 ml de água em pre-sença de 65 mg de zinco em pó. Após 30 minutos, são acrescentados ainda65 mg de zinco em pó e mantém-se a agitação aproximadamente durante 3horas. Acrescenta-se celite, filtra-se sobre vidro calcinado e lava-se o preci-pitado com 200 ml de uma mistura de metanol e de diclorometano (20/80 emvolumes). O filtrado é evaporado a seco sob vácuo, são acrescentados 2duas vezes 50 ml de tolueno e evapora-se de novo cada vez a seco sob vá-cuo. O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel, purificando-se com umamistura de diclorometano e de uma solução a 7N de amoníaco no metanol(90/10 em volumes). São obtidos assim 69 mg de 4-(6-bromo-1 H benzimida-zol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- amina sob a forma de uma espuma bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
CCM(Si02) Rf = 0,5 (metanol-diclorometano 20/80 em volumes).Etapa 5: agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 220mg de 4-(6-bromo-1 H benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- amina, 123 mgde cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3- etilcarbodi-imida (EDCI), 87 mgde 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e de 105 mg de ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piri-dina-4-carboxílico em 5 ml de dimetilformamida seco. Após 1 hora e 30 mi-nutos, evapora-se a seco sob vácuo o meio reacional, retoma-se o resíduopor 50 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, tritura-se asuspensão e filtra-se o precipitado sobre vidro calcinado. O sólido é lavadocom 75 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, depois 100 ml deágua. O sólido é retomado em tolueno e o conjunto evaporado a seco sobvácuo. O sólido é cromatografado sobre sílica-gel, purificando-se com umamistura de metanol e de diclorometano (5/95 em volumes). São obtidos as-sim 214 mg de 4-(6-bromo-1 H benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)- amidado ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico sob a forma de um sólidobranco quebradiço, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 206°C (decomp).CCM(Si02) Rf = 0,4 (metanol-diclorometano 10/90 em volumes)Espectro RMN (400 MHz - δ em ppm - DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5 Hz11H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz1 1H); 7,26 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (damplo, J = 7,5 Hz1 1H); 7,42 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz1 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz,1H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,56 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,60 a 7,69(m, 4H); 7,76 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,87 (m imóvel, 1H); 8,30 (d, J = 5,0Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 10,85 (m amplo, 1H); 13,15 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 221: síntese da 4-(5-flúor- 6-morfolino- 1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa do exemplo 1, mas a partirde 1,5 g de 1,2-diamino-4-flúor-5-morfolino-benzeno em 50 ml de diclorome-tano e 15 ml de tetra-hidrofurano, 1,95 ml de trietilamina e 1,7 g de cloretodo ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico. Após 20 horas de agitação à tempera-tura ambiente, o precipitado formado é filtrado, lavado com diclorometano,com água, depois com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbona-to de sódio a 10% e enfim com água. Após empastamento no éter disopropí-lico, são obtidos assim 2,2 g do (2-amino-5-flúor-4-morfolino-fenil) amida doácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico sob a forma de um pó laranja utilizadotal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 417 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 500ml sob atmosfera de argônio, aquece-se a 135°C, durante 4 horas, uma so-lução de 2,2 g de (2-amino-5-flúor-4-morfolino-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 110 ml de ácidoacético. Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. O sólidobruto obtido é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníacoem solução a 7N no meatnol (98/2 em volumes). Após empastamento noéter di-isopropílico, é obtido 1,8 g de 4-(5-flúor- 6-morfolino- 1H- benzimida-zol-2-il)- 9H-fluoren-9-ona, sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qualna etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 399 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 1,8 gde 4-(5-fluoro 6-morfolino- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9-ona, obtidana etapa precedente, de 956 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 1,9 g deacetato de sódio em 95 ml de etanol agitados durante 20 horas à temperatu-ra ambiente, depois aquecidos a 60°C, durante 2 horas. Após concentraçãodo solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomado sucessivamentepela água, depois pelo tolueno, levado a seco. O produto bruto é purificado-por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-secom uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volumes), depoiscom uma mistura de diclorometano e de amoníaco em solução a 7N no me-tanol (98/2, depois 95/5 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,7 g de 4-(5-flúor-6-morfolino- 1H- benzimida-zol-2-il)- 9H-fluoren-9-ona oxima (Z1E) em mistura 50-50 dos isômeros Z eE, sob a forma de um pó amarelo-pálido utilizado tal qual na etapa seguinte,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 414 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6. Em uma autoclave de211 ml, são dissolvidos 1,7 g de 4-(5-flúor-6-norfolino- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9-ona oxima (Z,E), obtida na etapa precedente, em uma mis-tura de 58 ml de etanol e de 58 ml de tetra-hidrofurano, acrescenta-se umaespátula de Níquel ativado, segundo Raney, depois se submete a uma pres-são inicial de hidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60°Cdurante 5 horas. Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de250 ml. Após filtragem sobre Celite, o filtrado é concentrado sob pressãoreduzida, depois retomado em diclorometano e seco sobre sulfato de mag-nésio. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel (40-63 plm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e deamoníaco em solução a 7N no metanol (9/1 em volumes). Após empasta-mento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 732 mg de 4-(5-flúor-6-morfolino- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-amina sob a forma deum pó branco utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (El/Cl): m/z 400 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 350mg de 4-(5-flúor-6-morfolino- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida na etapa precedente, 156 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridi-na-4-carboxílico, 184 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 59 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 3,5 mlde dimetilformamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se aseco dimetilformamida, acrescenta-se água, e seca-se o precipitado formadoque é em seguida lavado com água, depois com uma solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio a 10% e de novo com água. O sólido bruto ob-tido é seco, depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(95/5, depois 9/1 em volumes), depois diclorometano e de amoníaco em so-lução a 7N no metanol (9/1, depois 85/15 em volumes), Após empastamentono éter di-isopropílico, são obtidos assim 127 mg de 4-(5-flúor- 6-morfolino-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 544 (M+)Espectro RMN (400 MHz1 d em ppm, DMSO-d6): para esse compostoobserva-se uma mistura de tautômero com: 3,05 (m, 4H); 3,81 (m, 4H); 6,40(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (m amplo, 1H); de 7,10 a 7,66 (m, 9H); 7,46 (d, J =5,0 Hz, 1H); 7,74 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,27 (d,J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 12,85 (m amplo, 1H).
EXEMPLO 222: síntese da 4-(6-cloro- 5-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 1g de 1,2-diamino-4-cloro-5-flúor-benzeno, 1,75 ml de trietil amino e1,5 g de cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico em 45 ml de dicloro-metano. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitadoformado é filtrado, lavado ao diclorometano, com água, depois com uma so-lução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e enfim comágua. Após empastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,5 g do (2-amino-5-cloro-4-flúor-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílicosob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+-): m/z = 366 (M+)Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 500ml sob atmosfera de argônio, aquece-se a 135°C durante 4 horas, uma solu-ção de 1,5 g de (2-amino- 5-cloro-4-flúor-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 75 ml de ácido acéti-co. Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Após empas-tamento no éter di-isopropílico, são obtidos 1,3 g de 4-(6-cloro- 5-flúor-1H-benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó amarelo utiliza-da tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 348 (M+)Espectro RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 7,40 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,74 (d, J= 9,5 Hz1 1H); 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,91 (d, J =7,0 Hz, 1H); 13,0 (m muito imóvel, 1H).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 1,3 gde 4-(6-cloro- 5-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona, obtida naetapa precedente, de 800 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 1,6 g deacetato de sódio em 70 ml de etanol agitados durante 20 horas à temperatu-ra ambiente. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resí-duo é retomado sucessivamente pela água, depois pelo tolueno, levado aseco. Após empastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,1 g de 4-(6-cloro-5-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E) emmistura 50-50 dos isômeros ZeE, sob a forma de um pó branco quebradiço,utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (LC/MS/EI): m/z = 363 (M+).
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 216. Em um balão de100 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 1,1 g de 4-(6-cloro-5-flúor-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9- ona oxima (Ζ, E), obtida na etapa pre-ecedente, em uma mistura de 6,7 ml de etanol e 6,7 ml de água e 6,7 ml deácido acético, à temperatura ambiente, são acrescentados em três vezes782 mg de zinco, entre cada acréscimo, agita-se aproximadamente duranteuma a duas horas. Acrescenta-se Celite e filtra-se. O filtrado é concentradosob pressão. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea so-bre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de amoníaco em solução a 7N no metanol (9/1 em volumes). Após empas-tamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 860 mg de 4-(6-cloro-5-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)- amina sob a forma de umpó branco quebradiço, utilizada tal qual na etapa seguinte, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 349 (M+)Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 350mg de 4-(6-cloro-5-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)- amina,obtida na etapa precedente, 178 mg de 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 211 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 67 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 3,5 ml de dimetil-sulfóxido, durante 20 horas à temperatura ambiente. Acrescenta-se água, eseca-se o precipitado formado que é em seguida lavado com água, depoiscom uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e de no-vo com água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel (40-63 plm), purificando-se com uma misturade diclorometano e de metanol (98/2, depois 95/5 em volumes). Após em-pastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 296 mg de 4-(6-cloro-5-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradi-ço, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 493 (M+)Espectro RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, J = 8,5 Hz,1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,26 (t amplo, J = 7,5 Hz1 1H); 7,35 (tamplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,57(d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,66 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,72(d amplo, J = 9,5 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,88 (m imóvel, 1H); 8,30(d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,25 (mmuito imóvel, 1H).
EXEMPLO 223: [4-(4,5,6,7- tetra-hidro-1H- benzimidazol)-9H-fluoren-il]- a-mida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílicoEtapa 1: opera-se conforme a etapa 1, do exemplo 14, mas apartir de 1,29 g de cis-ciclo- hexano-1,2-diamina em 100 ml de diclorometa-no, 1,52 g de trietilamina e 1,82 g de cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico durante 20 horas à temperatura ambiente. Após tratamento con-forme a etapa 1 do exemplo 1, são obtidos 700 mg de (2-amino- ciclo-hexil)-amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a forma de um pó ama-relo utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 321 (M+)
Etapa 2: em um balão de 25 ml, aquecem-se a 150°C, durante30 minutos, 0,68 g de (2-amino- ciclo-hexil)- amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 5 ml de ácido polifos-fórico (PPA). Após resfriamento, neutraliza-se com pH = 6 por adição deuma solução aquosa a 38% de hidróxido de sódio. O precipitado formado éfiltrado, depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (90-10 em volumes). É obtido assim 0,36 g de 4-(3a, 4,5,6,7,7a- hexa-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-ona, sob a forma de um pó amarelo utilizadotal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 303 (M+)
Etapa 3: em um tubo chumbado de 20 ml, são dissolvidos 330mg de 4-(3a, 4,5,6,7,7a- hexa-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-ona,obtida na etapa precedente, em 12 ml de dimetilsulfóxido, depois se aquecea 200°C durante uma hora. Após resfriamento, são acrescentados 30 ml deágua, depois extrai-se 3 vezes por 100 ml de acetato de etila. O sólido brutoobtido é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (97/3 emvolumes), são obtidos assim 210 mg de 4-(4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-ona, sob a forma de um pó amarelo utilizadotal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 301 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 200mg de (4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-ona, obtida naetapa precedente, de 139 mg de cloridrato de hidroxilamina, e de 273 mg deacetato de sódio em 22 ml de etanol agitados durante 1 hora à temperaturaambiente, depois durante 3 horas a 80°C. Após concentração do solventesob pressão reduzida, o resíduo é retomado sucessivamente pela água, de-pois tolueno, levado a seco e enfim empastado no óxido de di-isopropila.São obtidos assim 44 mg de (4,5,6,7- tetra-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-ona oxima (Z,E), em mistura 50-50 dos isômeros ZeE, sob a for-ma de um pó âmbar utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (El/Cl): m/z = 316 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 6. Em uma autoclave de25 ml, são dissolvidos 43 mg (4,5,6,7- tetra-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-ona oxima (Z,E), obtida na etapa precedente, em uma mistura de4 ml de etanol e 4 ml de tetra-hidrofurano, acrescenta-se uma espátula deNíquel ativado segundo Raney, depois se submete a uma pressão inicial dehidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60°C, durante 12horas. Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de 12 ml. A-pós filtragem do catalisador, concentração a seco sob pressão reduzida epurificação por empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos assim40 mg de (4,5,6,7- tetra-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9(R,S)-íl-amina, sob a forma de um pó bege utilizado tal qual na etapa seguinte, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 302 (M+)Etapa 6: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 35mg de (4,5,6,7- tetra-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9(R,S)-il-amina,obtida na etapa precedente, 20 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 26 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 18 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 4 ml de dimetil-formamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (malha 70-230), purificando-secom uma mistura de diclorometano e de amoníaco a 7N no metanol (90/10em volumes), é obtido assim 19 mg de (4,5,6,7- tetra-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico,sob a forma de um pó âmbar, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (LC/MS): m/z = 446(M+)Espectro RMN (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 1,83 (m, 4H); de2,55 a 2,67 (m amplo, 4H); 6,34 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 6,90 (dd, J = 1,5 e 3,5Hz, 1H); de 7,26 a 7,35 (m, 2H); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,44 a 7,49 (m,2H); de 7,50 a 7,60 (m, 2H); 7,61 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz1 1H); 8,10 (d amplo, J= 8,0 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (mamplo, 1H); 12,0 (s, 1H).
EXEMPLO 224: síntese da 4-(5,6- diflúor-1 H- benzimidazol)-9H-fluoren-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 1 g de 1,2-diamino-4,5-diflúor-benzeno, 1,9 ml de trietilamina e 1,7 g decloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico em 50 ml de diclorometano.Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitado formado éfiltrado, lavado ao diclorometano, com água, depois com uma solução aquo-sa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e enfim com água. Apósempastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,4 g do (2-amino-4,5-diflúor- fenil) amida do ácido 9-oxo- 9H-fluoreno-4-carboxílico sob a forma deum pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte na etapa seguinte, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 350 (M+)Etapa 2: opera-se como no exemplo 68. Em um balão de 250 mlsob atmosfera de argônio, aquece-se a 135°C, durante 4 horas, uma soluçãode 1,4 g de (2-amino-4,5- diflúor-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 70 ml de ácido acético. Apósresfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. O sólido bruto obtido épurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníaco em solução a7N no metanol (98/2 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, obtido 1,1 g de 4-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 332 (M+)Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 1,1 gde 4-(5,6- diflúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9-ona, obtida na etapaprecedente, de 690 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 1,4 g de acetatode sódio em 60 ml de etanol agitados durante 20 horas à temperatura ambi-ente. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é re-tomado sucessivamente pela água, depois tolueno, levado a seco. Apósempastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 830 mg de 4(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno- 9-ona oxima (Z,E) em mistura 50-50 dos isômeros ZeE, sob a forma de um pó bege utilizado tal qual na eta-pa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 347 (M+)Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 216. Em um balão de100 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 830 mg de 4-(5,6- diflúor-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), obtida na etapa pre-cedente, em uma mistura de 5,5 ml de etanol e 5,5 ml de água e 5,5 ml deácido acético, à temperatura ambiente, são acrescentados em três vezes624 mg de zinco, entre cada acréscimo, agita-se aproximadamente duranteuma a duas horas. Acrescenta-se Celite e filtra-se. O filtrado é concentradosob pressão. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea so-bre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometanoe de amoníaco em solução a 7N no metanol (98/2 em volumes). Após em-pastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 653 mg de 4-(5,6-diflúor-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)- amina sob a forma de umpó branco, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 333 (M+)Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 330mg de 4-(5,6-diflúor-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)- amina, obtidana etapa precedente, 178 mg de ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 211 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 67 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 3,5 ml de dimetil-formamida durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco dime-tilformamida, acrescenta-se água e seca-se o precipitado formado que é emseguida lavado com água, depois com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio a 10% e enfim com água. O sólido bruto obtido é seco,depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2, de-pois 95/5 em volumes) Após empastamento no éter di-isopropílico, são obti-dos assim 259 mg de 4-(5,6-diflúor-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)- il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a for-ma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 477 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, J = 8,5Hz1 1H); 6,91 (d amplo, J = 3,5 Hz1 1H); 7,25 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35(t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de7,54 à 7,79 (m, 7H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85(m amplo, 1H); 13,2 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 225: síntese da [4-(5- metil-5H- imidazo [4,5-c] piri-din-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Em um balão monogargalo de 5 ml, são dissolvidos 442 mg de[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 92, em 4 ml de dimetilfor-mamida. A solução amarela obtida é adicionada gota a gota de uma soluçãode 62 μΙ de iodeto de metila em 1 ml de dimetilformamida. Após uma noitede agitação à temperatura ambiente, a análise por CCM e LC/MS do meioreacional revela o consumo total do produto de partida. O óleo castanho,obtida após evaporação do solvente sob pressão reduzida, é purificado porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente CH2CI2/MeOH: de100/0 a 80/20. São obtidos assim 343 mg de [4-(5-metil-5H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 456 (M+)Espectro de RMN (400 MHz, Ôem ppm, DMSO-d6): 4,29 (s, 3H); 6,39(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,21 (t amplo, J = 7,5 Hz,1H); 7,31 (t amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,44 (t parcialmente mascarado, J = 7,5Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,58 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,62 (tamplo, J = 3,5 Hz, 1H); 7,67 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 7,0 Hz,1H); 7,91 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,15 (d amplo, J = 7,0 Hz, 1H); 8,25 (damplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,09 (s amplo, 1H); 9,25 (d,J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H).
EXEMPLO 226: síntese da [2-amino-5-(1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: em um gargalo triplo de 50 ml, colocam-se em suspen-são 1,615 g de ácido 7-nitro 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, que pode serobtido segundo W02003057145, em 30 ml diclorometano, depois são acres-centados sucessivamente 567 μΙ de cloreto de oxalila e 1 gota de dimetilfor-mamida. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, é acrescentado0,779 de 1,2-diamino-benzeno e 1,686 ml de trietilamina. Após 20 horas deagitação à temperatura ambiente, o precipitado formado é filtrado, lavadocom água, depois com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbona-to de sódio a 10% e enfim com água. Após empastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,6 g do (2-amino-fenil) amida do ácido 7-nitro 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a forma de um pó laranja utilizado tal qualna etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 359 (M+)Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 100ml sob atmosfera de argônio, aquece-se a 130°C durante 4 horas, uma sus-pensão de 1,6 g de (2-amino-fenil) amida do ácido 7-nitro 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 30 ml de ácido acético. Apósresfriamento, o insolúvel formado é filtrado, lavado sucessivamente com á-gua, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio,depois com água. Após purificação por cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e demetanol amoniacal 7N (9/1 em volumes), depois empastamento no éter dedi-isopropílico, são obtidos assim 550 mg de 5-(1H- benzimidazol-2-il)- 2-nitro- 9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual naetapa seguinte, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 341 (M+)Espectro de RMN (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6 + TFAd) 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 7,67 (m, 2H); 7,84 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,96 (m, 2H); 8,10 (damplo, J = 7,5 Hz, 2H); de 7,33 à 7,39 (m, 2H).
Etapa 3: em um balão de 100 ml sob atmosfera de argônio, 550mg de 5-(1H benzimidazol-2-il)-2-nitro-9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapaprecedente, são agitados durante 2 horas ao refluxo, em presença de 2,513g de ferro e de 313 μΙ de uma solução aquosa a 37% de ácido clorídrico, em3,2 ml de água e 25 ml de etanol. Após resfriamento, filtra-se o insolúvel so-bre celite, depois se lava com água e com uma solução aquosa de hidroge-nocarbonato de sódio. Esse insolúvel é em seguida retomado em dimetilfor-mamida. Após concentração de dimetilformamida sob pressão reduzida, oproduto bruto obtido é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de me-tanol amoniacal 7N (95/5 em volumes). É obtido assim 0,45 g 2-amino 5-(1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó castanho,utilizado tal qual na etapa seguinte
Espectro de massa (E/l): m/z = 311 (M+)Etapa 4: Em um balão de 100 ml sob atmosfera de argônio, 0,3g de 2-amino 5-(1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapaprecedente, são agitados em 10 ml de acetonitrila, durante 20 horas, à tem-peratura ambiente, em presença de 0,631 g de dicarbonato de terc-butila ede 11,8 mg de 4-dimetil amino-piridina. Após concentração do solvente sobpressão reduzida, o resíduo é dissolvido em 50 ml de acetato de etila, depoisa fase orgânica é lavada com água seca sobre sulfato de magnésio e con-centrada a seco sob pressão reduzida. O sólido bruto obtido é purificado porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se comuma mistura de acetato de etila e de diclorometano (5/95 em volumes). Éobtido assim 0,3 g de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)- benzimidazol-2-il]-7-(terc-butoxicarbonil amino)- 9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de um merengue a-marelo utilizado tal qual na etapa seguinte.Espectro de massa (E/l): m/z = 511 (M+)
Etapa 5; opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 300mg de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)- benzimidazol-2-il]-7-(terc- butoxicarbonilamino)- 9H-fluoreno-9-ona, obtida etapa precedente, de 122 mg de cloridratode hidroxilamina e de 240 mg de acetato de sódio em 4 ml de etanol agita-dos durante 20 horas à temperatura ambiente. Após empastamento no éterdi-isopropílico, são obtidos assim 250 mg de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)- ben-zimidazol-2-il]-7-(terc- butoxicarbonil amino)- 9H-fluoreno-9-ona oxima (Z1E)em mistura 50/50 dos isômeros Z e E1 sob a forma de um pó laranja utilizadotal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (E/l): m/z = 526 (M+)
Etapa 6: opera-se conforme o exemplo 6, mas a partir de 250mg de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)- benzimidazol-2-il]-7-(terc- butoxicarbonilamino)- 9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), obtida na etapa precedente, e de 29mg de Níquel de Raney em 4 ml de etanol e 4 ml de tetra-hidrofurano duran-te 10 horas a 60°C sob uma pressão inicial de 0,1 MPa (1 bar) de hidrogê-nio. Após filtragem do catalisador, e empastamento no óxido de di-isopropila,são obtidos assim 250 mg de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)- benzimidazol-2-il]-7-(terc- butoxicarbonil amino)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il- amina, sob a forma de umpó laranja utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 7: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 250mg de 5-[1-(terc-butoxicarbonil)- benzimidazol-2-il]-7-(terc- butoxicarbonilamino)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il-amina, obtida na etapa precedente, 79 mg deácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 103 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 72 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 3,5 ml de dimetilformamida, durante 72 horas à tempera-tura ambiente. Após purificação por empastamento no éter di-isopropílico,são obtidos assim 300 mg de {5-[1-(terc-butoxicarbonil)- benzimidazol-2-il]-7-(terc- butoxicarbonil amino)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il}-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó laranja, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 656 (M+)
Etapa 8: Em um balão de 100 ml sob atmosfera de argônio, sãodissolvidos 300 mg de {5-[1-(terc-butoxicarbonil)- benzimidazol-2-il]-7-(terc-butoxicarbonil amino)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtida na etapa precedente, em 1,5 ml de dioxano,depois se derrama, gota a gota, 1,45 ml de uma solução 4N de ácido clorí-drico no dioxano e agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente. Apósconcentração do solvente sob pressão reduzida, o meio reacional é retoma-do na água, levado com pH = 8 por adição de uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio. O precipitado formado é seco, depois puri-ficado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volumes). Éobtido assim 15 mg de [2-amino-5-(1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a for-ma de um pó amarelo, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 456 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 5,39 (s amplo,2H); 6,25 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 6,39 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H); 6,81 (s amplo,1H); 6,93 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); de 7,20 a 7,35 (m, 4H); 7,48 (d, J = 5,0Hz, 1H); de 7,51 a 7,64 (m, 4H); 7,75 (m amplo, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz,1H); 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 12,8 (m amplo, 1H).
EXEMPLO 227: síntese da [4-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 3H- imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
São acrescentados à temperatura ambiente e sob argônio 174mg de borohidreto de sódio à suspensão de 70 mg de [4-(5-metil-5H- imida-zo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridi-na-4-carboxílico, obtido conforme o exemplo 225, em 7 ml; de metanol ani-dro. O desaparecimento do produto de partida é constatado por CCM, após1 hora de agitação à temperatura ambiente. A adição de 2 ml de uma solu-ção de cloreto de amônio saturada permite neutralizar o excesso de hidreto.Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo sólido é puri-ficado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (gradiente CH2CI2 Me-OH: de 100/0 a 70/30. São obtidos 70 mg de [4-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco, cujas caracterís-ticas são as seguintes:Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 (MH+)Espectro RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 2,90 (s, 3H); 3,04(m amplo, 2H); 3,50 (m amplo, 2H); 4,24 (m amplo, 2H); 6,35 (d, J = 8,5 Hz,1H); 6,89 (m amplo, 1H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H)7,43 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H)7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,61 (t, J = 3,5 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H)7,92 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz,1H); 11,95 (m amplo, 1H); 12,8 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 228: síntese da 4-(5-metóxi 4-(6-flúor-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 10 g de 1,2-diamino-4-metóxi benzeno, 20 ml de trietilamina e 17 g decloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico em 600 ml de diclorometano.Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o precipitado formado éfiltrado, lavado ao diclorometano, com água, depois com uma solução aquo-sa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, e enfim com água. A-pós empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 6,2 g do (2-amino-4-metóxi-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico sob aforma de um pó marron utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 344 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 1 Isob atmosfera de argônio, aquece-se a 110°C durante 5 horas, uma soluçãode 6,2 g de (2-amino-4-metóxi-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 300 ml de ácido acético. Apósresfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. O sólido bruto obtido épurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (99/1, depois98/2 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidosassim 5,1 g de 4-(5-metóxi-1 H benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, sob aforma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 326 (M+)Espectro RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 3,84 (s, 3H); 6,92 (dd, J= 2,0 e 8,5 Hz, 1H); 7,15 (m amplo, 1H); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,49 (t, J =7,5 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,59 (m amplo, 1H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz11H); de 7,74 à 7,79 (m, 2H); 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 12,9 (m imóvel, 1H).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 1 g de4-(5- metóxi-1H benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9-ona, obtida na etapa pre-cedente, de 640 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 1,3 g de acetato desódio em 17 ml de etanol agitados, durante 20 horas à temperatura ambien-te. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é reto-mado sucessivamente pela água, depois tolueno, levado a seco. Após em-pastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 890 mg de 4-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E) em mistura 50-50 dos isômeros Z e E1 sob a forma de um pó bege, utilizado tal qual na eta-pa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 341 (M+).
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 216. Em um balão de100 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 890 mg de 4-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E), obtida na etapa prece-dente, em uma mistura de 5,9 ml de etanol e 5,9 ml de água e 5,9 ml de áci-do acético, à temperatura ambiente, são acrescentados em três vezes 682mg de zinco, entre cada acréscimo, agita-se aproximadamente uma hora aduas hora. Acrescenta-se Celite e filtra-se. O filtrado é concentrado sobpressão. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobresílica-gel (40-63 μιτι), purificando-se com uma mistura de diclorometano e deamoníaco em solução a 7N no metanol (95/5 em volumes). Após empasta-mento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 716 mg de 4-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)- amina sob a forma de um pó bege,utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 327 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 330mg de 4-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-amina, obtidana etapa precedente, 180 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 213 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 68 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 3,5 ml de dimetil-formamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco dime-tilformamida, acrescenta-se água e seca-se o precipitado formado que é emseguida lavado com água, depois com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio a 10% e enfim na água. O sólido bruto obtido é seco,depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 emvolumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 278mg de 4-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]- amida doácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó brancoquebradiço, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 471 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): para estecomposto, observa-se uma mistura de 50%-50% de tautômeros com: 3,84(s, 3H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H); de 6,85 a 6,95 (m, 2H); 7,05 (d, J = 2,5 Hz,0,5H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz,1H); de 7,44 a 7,53 (m, 2,5H); de 7,59 a 7,67 (m, 4,5H); 7,74 (d amplo, J =8,0 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (mamplo, 1H); 12,75 (s, 0,5H); 12,8 (s, 0,5H).
EXEMPLO 229: síntese do-[4-(5-hidróxi-5H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Em um balão de monogargalo de 5 ml, são dissolvidos 2 mg detrimetiloxo-rênio em 1 ml; de dimetilformamida. São acrescentados 147 μΙ deperóxido de hidrogênio 30% e agita-se 15 minutos à temperatura ambiente.
A solução amarela obtida é adicionada gota a gota de uma solução de 160mg de N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácido1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 92, em 1 ml dedimetilformamida. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, ataxa de conversão atinge 50% e não evolui mais. A evaporação do solventesob pressão reduzida leva a um óleo laranja que é purificado por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (gradiente CH2CI2/MeOH: de 100/0 a70/30). São obtidos 83 mg de [4-(5-hidróxi-5H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, soba forma de um pó amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 (M+)
Espectro de RMN (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (m amplo, 1H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H);7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,63(m, 2H); 7,68 (m, 2H); 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,10 (dd, J = 2,0 e 7,0 Hz11H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,70 (m amplo, 1H); 9,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H);11,9 (m amplo, 1H); 13,5 (m muito imóvel, 1H).
EXEMPLO 230: síntese da 4-(5-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: Em um balão de 50 ml sob atmosfera de argônio, dis-solve-se 1 g de 4-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, obtidana etapa 2 do exemplo 228, em 15 ml de diclorometano, resfria-se a 0°C esão acrescentados 7,7 ml de tribrometo de boro em solução a 1m no diclo-rometano. Após 20 horas de agitação, o meio reacional é derramado sobreágua, o insolúvel é seco, lavado com água, depois seco. O produto bruto épurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2, depois95/5 em volumes). Após empastamento com o éter di-isopropílico, são obti-dos assim 360 mg de 4-(5-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-onasob a forma de um pó amarelo, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 312 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, ôem ppm, DMSO-d6): para estecomposto observa-se uma mistura de tautômeros de 70-30% com: 70 % - 30% avec: 6,77 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 6,90 (s amplo, 0,7H); 7,07 (s amplo,0,3H); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,45 a 7,61 (m mascarado, 1H); 7,50 (t, J =7,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,75 (mmascarado, 0,3H); 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 8,0 Hz1 1H); 7,85 (mamplo parcialmente mascarado, 0,7H); 9,10 (s amplo, 0,3H); 9,32 (s amplo,0,7H); 12,65 (s amplo, 0,7H ); 12,75 (s amplo, 0,3H).
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 360mg de 4-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapaprecedente, de 240 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 470 mg de aceta-to de sódio em 18 ml de etanol agitados durante 20 horas, à temperaturaambiente. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo éretomado sucessivamente pela água, depois tolueno, levado a seco. Apósempastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 358 mg de 4-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E) em mistura 50-50 dos isômeros Ze E, sob a forma de um pó marrom utilizado tal qual naetapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 327 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 216. Em um balão de 50ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 355 mg de mistura equimolarde 4-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), obtidana etapa precedente, em uma mistura de 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água e2,5 ml de ácido acético, à temperatura ambiente, são acrescentados em trêsvezes 283 mg de zinco, entre cada acréscimo, agita-se aproximadamente 1a 2 horas. Acrescenta-se Celite e filtra-se. O filtrado é concentrado sob pres-são. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de a-moníaco em solução a 7N no metanol (9/1 em volumes). Após empastamen-to no éter di-isopropílico, são obtidos assim 232 mg de 4-(5-hidróxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-amina sob a forma de um pó brancoquebradiço, utilizado tal qual na etapa seguinte na etapa seguinte, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 313 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 230mg de 4-(5-hidróxi-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, obtidana etapa precedente, 131 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 155 mg de cloridrato 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 49 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) em 5 ml de dimetil-formamida, durante 20 horas, à temperatura ambiente. Leva-se a seco dime-tilformamida, acrescenta-se água, e seca-se o precipitado formado que é emseguida lavado com água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volumes). Após em-pastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 220 mg de 4-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradi-ço cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 457 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): para estecomposto observa-se uma mistura de tautômero de 70%/30% com: 6,39 (d,J = 8,5 Hz, 1H); 6,75 (d amplo, J = 9,0 Hz, 0,7H); 6,80 (d amplo, J = 9,0 Hz,0,3H); 6,90 (m amplo parcialmente mascarado, 0,7H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5Hzl 1 H);7,07 (m amplo, 0,3H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,35 (m amplo parcialmente mascarado, 0,7H); 7,44 (m amploparcialmente mascarado, 0,3H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H); de 7,58 à 7,66 (m, 3H); 7,72 (d amplo, J = 8,0Hz, 1,4H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,05 (m amplo, 0,3H); 9,26 (m amploparcialmente mascarado, 0,7H); 9,27 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 11,85 (m amplo,1H); 12,5 (s amplo, 0,7H ); 12,6 (s amplo, 0,3H).
EXEMPLO 231: síntese da [4-(5-metil amino carbonil-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 208, mas a partir de 200 mg de[4-(5-carbóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtida no exemplo 206, 55 mg de clori-drato de metilamina, 321 mg de hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-il-óxi-trispirrolidino fosfônio (PYBOP), 83 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e272 μΙ de N,N di-isopropil etilamina (DIPEA) em 2 ml de dimetilformamida,durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco o dimetilformami-da, acrescenta-se água, seca-se o precipitado que é em seguida lavado comágua, depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a10% e enfim com água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificado porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 Mm), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (95/5, depois 9/1 em volumes).Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 129 mg de [4-(5-metil amino carbonil-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amidado ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó bran-co, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 498 (M+)
Espectro RMN RMN 1H (300 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 2,84 (d, J =5,0 Hz1 3H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz1 1H); 7,25 (t,J = 7,5 Hz1 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J =7,5 Hz, 1H); de 7,57 a 7,77 (m, 5H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,82 (d amplo,J = 8,0 Hz, 1H); 8,21 (m imóvel, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,46 (q amplo,J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,2 (mimóvel, 1H).
EXEMPLO 232: sínrtese do [4-(5-dimetil amino carbonil-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 208, mas a partir de 200 mg de[4-(5- carbóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 206, 67 mg decloridrato de dimetilamina, 321 mg de hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-il-óxi-triespirrolidino fosfônio (PYBOP), 83 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT)e 272 μΙ de N,N di-isopropiletilamina (DIPEA) em 2,5 ml de dimetilformamida,durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco dimetilformamida,acrescenta-se água, seca-se o precipitado que é em seguida lavado comágua, depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a10% e enfim com água. O sólido bruto é seco, depois purificado por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι), purificando-se com umamistura de diclorometano e de metanol (95/5, depois 9/1 em volumes). Apósempastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 126 mg de [4-(5-dimetil amino carbonil-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida doácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó brancoquebradiço, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (Kõfler)= 220°C
Espectro de massa (El/Cl): m/z = 512 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 3,03 (s, 3H); 3,04(s, 3H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); de 7,20 a7,35 (m, 3H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz1 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,56 à 7,67(m, 4H); 7,68 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,77 à 7,82 (m, 2H); 8,30 (d, J =5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,15 (m amplo,1H).
EXEMPLO 233: síntese da 4-[5-(2-dimetil amino-etil) amino carboniMH-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico
Em um balão de 10 ml são dissolvidos 200 mg de [4-(5-carbóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 206, em 2,5 ml de dimetilforma-mida, depois são acrescentados sucessivamente 100 μΙ de Ν,Ν-dimetil etile-no diamina, 79 mg de cloridrato de 1-(3-dime til amino propil)-3-etilcarbo di-imida (EDCI) e 28 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT), depois se agita du-rante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco dimetilformamida,acrescenta-se água e seca-se o precipitado formado que é em seguida lava-do com água, depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato desódio a 10% e enfim na água. O sólido bruto obtido é seco, depois purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-secom uma mistura de diclorometano e de amoníaco a 7N no metanol (95/5,depois 9/1 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, sãoobtidos assim 103 mg de 4-[5-(2-dimetil amino-etil) amino carboniMH-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Ponto de fusão (Kõfler) = > 260°C
Espectro de massa (LC/MS/ES+-): m/z = 555 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 2,21 (s, 6H); 2,45(t, J = 6,5 Hz1 2H); 3,41 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd,J = 2,0 e 3,5 Hz1 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de7,43 a 7,86 (m, 2H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,62(m, 2H); 7,69 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,82 (damplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,20 (m imóvel, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,42 (tamplo, J = 6,5 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,2(m imóvel, 1H).
EXEMPLO 234: síntese da [4-(4,5,6,7-tetraflúor- 1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 1, mas a partir de 16,7 mlde metanol 22,98 ml de trietilamina e 20 g de cloreto do ácido 9H- fluoreno-9-ona-4-carboxílico em 750 ml de diclorometano. Após 20 horas de agitaçãoà temperatura ambiente, são acrescentados 150 ml de água. A fase orgânicaé decantada, lavada com água, depois com uma solução aquosa saturadade hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concen-trada sob pressão reduzida. Após empastamento no éter di-isopropílico, sãoobtidos assim 18 g de éster metílico do ácido fluoren-9-ona-4-carboxílico,sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 238 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 20 gde éster metílico do ácido 9H-fluoren-9-ona-4-carboxílico, obtido na etapaprecedente, de 17,5 g de cloridrato de hidroxilamina e de 34,45 g de acetatode sódio, agitados durante 20 horas à temperatura ambiente em 350 ml deetanol. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o meio reacio-nal é retomado em 1000 ml de acetato de etila, lavado com água, depoiscom uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfatode magnésio e concentrado sob pressão reduzida. Após empastamento noéter di-isopropílico, são obtidos assim 22 g de 4-(metoxicarbonil)-9H- fluore-no-9- ona oxima (Z,E), em mistura 50/50 dos isômeros ZeE, sob a forma deum pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 6, mas a partir de 22 gde 4-(metoxicarbonil)-9H- fluoreno-9-ona oxima (Z,E), obtida na etapa pre-cedente, e de 5 g de Níquel de Raney em 900 ml de etanol e 900 ml de te-tra-hidrofurano, durante 6 horas a 60°C, sob uma pressão inicial de 0,1 MPa(1 bar) de hidrogênio. Após filtragem do catalisador, concentração sob pres-são reduzida e empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos 20 g doéster metílico do ácido 9(R,S)-amino-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a formade um sólido verde utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 10 gde éster metílico do ácido 9(R,S)- amino-9H- fluoreno-4-carboxílico, obtidona etapa precedente, 6,44 g de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico,8,37 g de cloridratio de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e5,9 g de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 150 ml de dimetilformamida, du-rante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por empastamentono éter di-isopropílico, são obtidos 12,4 de éster metílico do ácido 9(R,S)-[(1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)- amino]-9H-fluoreno-4-carboxílico, soba forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 383 (M+)
Espectro de RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 3,99 (s, 3H); 6,33(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,88 (m amplo, 1H); de 7,38 a 7,49 (m, 4H); 7,62 (m, 2H);7,78 (m, 2H); 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,22 (d, J =8,5 Hz, 1H); 11,85 (m imóvel, 1H).
Etapa 5. Em tricol de 100 ml sob argônio, leva-se ao refluxo umasuspensão de 1 g de éster metílico do ácido 9(R,S)-[(1H-pirrolo-[2,3-b] piridi-na-4-carbonil)- amino]-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa preceden-te, em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, depois são acrescentados, gota agota, 7,825 ml de uma solução de hidreto de di-isopropil alumínio (DIBAL-H)a 20% no tolueno. Após 15 minutos de agitação ao refluxo, são acrescenta-dos de novo 2,6 ml da solução precedente de DIBAL-H e se mantém o reflu-xo durante 15 minutos suplementares. Após resfriamento à temperatura am-biente, o meio reacional é derramado, gota a gota, em 25 ml de uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio, depois extraído 3 vezes por 25 ml deacetato de etila. As fases orgânicas juntadas são secas sobre sulfato demagnésio e concentradas a seco sob pressão reduzida. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (97,5/2,5 em volumes), depoisempastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 200 mg de 9(R,S)-[(1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)-amino]-9H- fluoreno-4-metanol, sob aforma de um sólido bege utilizado, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 355 (M+)Etapa 6: em um tricol de 100 ml, a uma solução de 500 mg de9(R,S)- [(1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)-amino]-9H- fluoreno-4-metanol, preparado na etapa precedente, em 40 ml de dimetilformamida, sãoacrescentados 440 mg de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (TEMPO)e 278,6 mg de cloreto ferroso e agita-se durante 6 horas à temperatura am-biente, fazendo-se borbulhar lentamente o ar no meio reacional. São acres-centados então 220 mg de TEMPO e 139,8 mg de cloreto ferroso suplemen-tare e mantém-se a agitação durante 20 horas além disso sob borbulha dear. Após diluição com 50 ml de água, leva-se com pH = 2 por adição de umasolução aquosa 5M de ácido clorídrico e extrai-se 3 vezes ao acetato de eti-la. As fases orgânicas juntadas são lavadas com água, secas sobre sulfatode magnésio e concentradas a seco sob pressão reduzida. Após purificaçãopor empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidos assim 380 mg de[4[formil-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um sólido castanho-claro, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 353 (M+)
Espectro de RMN (300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,36 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,89 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H); de 7,45 a7,53 (m, 2H); de 7,56 a 7,70 (m, 3H); 7,89 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,02 (d,J = 7,5 Hz1 1H); 8,29 (d amplo, J = 5,0 Hz, 1H); 8,61 (m, 1H); 9,23 (d, J = 8,5Hz, 1H); 10,6 (s, 1H); 11,85 (m imóvel, 1H).
Etapa 7: Em um balão de 100 ml sob atmosfera de argônio, agi-ta-se, durante 20 horas à temperatura ambiente, uma suspensão de 100 mgde [4-formil-9H- fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, 51 mg de 1,2-diamino-3,4,5,6-tetrafluoro benzeno e 2,35 mg de cloreto férrico em 6 ml de metanol e 2 mlde dimetilformamida. Após concentração do solvente sob pressão reduzida,o meio reacional é retomado em uma mistura de água e de diclorometano. Afase orgânica é lavada com água, depois com uma solução saturada de clo-reto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a seco sobpressão reduzida. Após purificação por cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e demetanol (95/5 em volumes), depois de empastamento no éter di-isopropílico,são obtidos assim 15 mg de [4-(4,5,6,7-tetraflúor- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico,sob a forma de um pó castanho, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 513 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,41 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (m amplo, 1H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz1 1H);7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,51 (m amplo parcialmente mascarado, 1H); 7,53(t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,70 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,79 (d, J =7,5 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 11,85 (mamplo, 1H); 14,2 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 235: síntese da 4-[5-(3- metóxi propil) amino carboniMH- benzii-midazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 233, mas a partir de 200 mg de[4-(5-carbóxi-1 H- benziimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 206, 84 μΙ de 3-metóxi propilamina, 79 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 28 mg 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 2,5 ml dedimetilformamida, acrescenta-se água, seca-se o precipitado formado que éem seguida lavado com água, depois com uma solução saturada de hidro-genocarbonato de sódio a 10% e enfim com água. O sólido bruto obtido éseco, depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5,depois 9/1 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, sãoobtidos assim 153 mg de 4-[5-(3- metóxi propil) amino carboniMH- benziimi-dazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradiço, cujas característicassão as seguintes:
Ponto de fusão (Kõfler) = 234-236°C
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 556 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 1,81 (m, 2H);3,26 (s, 3H); 3,36 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 6,42 (d, J = 8,5Hz1 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz1 1H); 7,23 (m imóvel parcialmentemascarado, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,40 a7,90 (m mascarado, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H);7,62 (m, 2H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,83 (damplo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,15 (m imóvel, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,51 (tamplo, J = 6,5 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,2(m imóvel, 1H).
EXEMPLO 236: síntese da 4-[5-(4- metil piperazina-1-il) carboniMH- benzii-midazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 233, mas a partir de 200 mg de 4-[5-carbóxi-1 H- benziimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 206, 50 μΙ de 1-metilpiperazina, 79 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 28 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 2,5 ml de dimetil-formamida durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco dime-tilformamida, acrescenta-se água e seca-se o precipitado formado que é emseguida lavado com água, depois com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio a 10% e enfim na água. O sólido bruto obtido é seco,depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníaco em solu-ção no metanol (95/5, depois 9/1 em volumes). Após empastamento no éterdi-isopropílico, são obtidos assim 129 mg de 4-[5-(4- metil piperazina-1-il)carboniMH- benziimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó branco quebradi-ço, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (Kõfler) = > 260°C.
Espectro de massa (LC/MS/ES +/-): m/z = 567 (M+)(400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 2,22 (s, 3H); 2,36 (m amplo, 4H); 3,56 (mamplo, 4H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,27 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 7,31 (m imóvel, parcialmente mascarado, 1H); 7,35 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,57 à 7,83 (m,5H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz1 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz,1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,15 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 237: síntese da [4-(6-dimetil sulfamoil- 1H benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Em um aparelho micro-ondas (Biotage), aquece-se, durante 1hora a 220°C, 20 mg de [4-formil-9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido na etapa 6 do exemplo 234, e13,4 mg de 4-N,N- dimetil sulfonamida-benzeno-1,2-diamina em 1,5 ml denitrobenzeno. Após retorno à temperatura ambiente, são acrescentados 2 mlde água e extraído com 3 vezes com 15 ml de acetato de etila. As fases or-gânicas juntadas são concentradas a seco sob pressão reduzida e o resíduoé purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníaco a 7N no meta-nol (90-10 em volumes). São obtidos assim 2 mg de [4-(6-dimetil sulfamoil-1H benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó âmbar, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 549 (M+)
EXEMPLO 238: síntese da 4-[5-(pirrolidin-1-il)carbonil) 1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Opera-se conforme o exemplo 233, a partir de 143 mg de 4-[5-carbóxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 206, 27 μΙ de pirroli-dina, 56 mg de cloridrato de 1 -(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida(EDCI) e 20 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 1,5 ml de dimetilfor-mamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco o dimetil-formamida, acrescenta-se água e seca-se o precipitado formado que é emseguida lavado na água, depois com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio a 10% e de novo na água. O sólido bruto obtido é seco,depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5, de-pois 9/1 em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, são obti-dos assim 89,5 mg de 4-[5-(pirrolidin-1-il)carbonil) 1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico,sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 538 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 1,88 (m amplo,4H); 3,52 (t amplo, J = 6,5 Hz, 4H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0e 3,5 Hz, 1H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,47 (d, J =5,0 Hz1 1H); 7,47 (m parcialmente mascarado, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz1 1H);de 7,58 à 7,95 (m, 5H); 7,68 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz11H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H);13,1 (m imóvel, 1H).
EXEMPLOS 239 e 240: desdobramento dos enantiômeros do éster de metilado ácido 2-{9(R,S)-[(1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)-amino] 9H-fluoren-4-il}- 1H- benzimidazol-5-carboxílico
Operando-se conforme o exemplo 153, a partir de 200 mg deéster de metila do ácido 2-{9(R,S)-[(1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)-amino] 9H-fluoren-4-il}- 1H- benzimidazol-5-carboxílico, obtido conforme oexemplo 205, mas utilizando-se uma coluna quiral de tipo Pirkle Whelk 01SS, purificando-se com uma mistura de n-heptano 50% EtOH 50% TEA0,1% e detectando-se os produtos purificados por espectroscopia UV a 254nM, são obtidos recuperando-se e concentrando-se sob pressão reduzida asprimeiras frações purificadas 63,4 mg de enantiômero dextrógiro do ácido 2-{9(R,S)-[(1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)-amino] 9H-fluoren-4-il}- 1H-benzimidazol-5-carboxílico, sob a forma de um sólido amorfo amarelo-pálido,cujas características são as seguintes:
5D20 = +168,8 + /-2,2 0 (c = 0,5; DMSO)
Recuperando-se e concentrando-se sob pressão reduzida assegundas frações purificadas, são obtidos 78,9 mg de enantiômero levógirodo ácido 2-{9(R,S)-[(1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)-amino] 9H-fluoren-4-il}- 1H- benzimidazol-5-carboxílico, contendo aproximadamente 1% de e-nantiômero dextrógiro, sob a forma de um sólido amorfo amarelo-pálido, cu-jas características são as seguintes:20 =-155,75 +/-2,1 0 (c = 0,5; DMSO)
EXEMPLO 241: síntese da {{4-{5[2-(pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]- 1H-benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il} amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico
Etapa 1: em um balão de 50 ml sob atmosfera de argônio, dis-solve-se 1 g de [4-(5-metoxicarbonil-1H- benzimidazol-2-il) 9H-fluoreno- 9-ona, obtida conforme a etapa 2 do exemplo 205, em 15 ml de metanol, de-pois são acrescentados 5,9 ml de uma solução aquosa 1,2 M de hidróxidode lítio e leva-se ao refluxo durante 24 horas. Leva-se a seco sob pressãoreduzida. Acrescenta-se água, resfria-se a 10°C, depois se acidifica com pH4-5 por uma solução aquosa 1 M de ácido clorídrico. O sólido bruto é filtrado,lavado com água, depois seco. Empasta-se o sólido obtido no éter di-isopropílico, filtra-se e enxágua-se. São obtidos assim 919 mg de 4-(5-carbóxi-1H- benzimidazol-2-il) 9H-fluoreno- 9-ona, sob a forma de um póamarelo, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 340 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 234, mas a partir de 380mg de [4-(5-carbóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, obtida na eta-pa precedente, 140 mg de N-(2-amino etil) pirrolidina, 214 mg de cloridratode 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 75 de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 4 ml de dimetilformamida, durante 20 horasà temperatura ambiente. Após empastamento do produto bruto no éter di-isopropílico, filtrado e enxaguado, são obtidos assim 472 mg de {{4-{5[2-(pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9-ona,sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 436 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 380mg de {{4-{5[2-(pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9, obtida na etapa precedente, de 225 mg de cloridrato de hidroxi-Iamina e de 442 mg de acetato de sódio em 6 ml de etanol agitados durante20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia instan-tânea sobre sílica-gel (40-63 μηι), purificando-se com uma mistura de diclo-rometano e de amoníaco em solução a 7N no metanol (95/5, depois 9/1 emvolumes), depois empastamento no éter di-isopropílico, filtra-se e enxágua-se. São obtidos assim 303 mg de {{4-{5[2-(pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]-1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), sob a forma de umsólido branco quebradiço utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 451 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 216. Em um balão de 20ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 303 mg de 4-{5[2-(pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E),obtida na etapa precedente, em uma mistura de 1,5 ml de etanol e 1,5 ml deágua e 1,5 ml de ácido acético, à temperatura ambiente. São acrescentadosem três vezes 175 mg de zinco, entre cada acréscimo, agita-se aproxima-damente uma a duas horas. Acrescenta-se Celite e filtra-se. O filtrado é con-centrado sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia instantâ-nea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de dicloro-metano e de amoníaco em solução no metanol (9/1 em volumes), depoisempastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 257 mg de 4-{5[2-(pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-amina sob a forma de um sólido bege, utilizado tal qual na etapa seguinte,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El/Cl): m/z = 437 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 257mg de 4-{5[2-(pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida na etapa precedente, 95 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 112 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil ami-no propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 40 mg de 1-hidroxibenzo triazol(HOBT) em 2,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas à temperatura am-biente. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníacoem solução a 7N no metanol (95/5, depois 9/1 em volumes), depois empas-tamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 196 mg de {{4-{5[2-(pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]- 1Η- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il} amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de umsólido amarelo-pálido, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 581 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 1,69 (m, 4H);2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,31 (m mascarado, 4H); 3,43 (m, 2H); 6,41 (d, J =8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); de 7,50 a 7,89 (m, 4H); 7,53 (t, J =7,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,83 (d amplo,J = 8,0 Hz, 1H); 8,19 (m imóvel, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,47 (t amplo,J = 6,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,2 (mimóvel, 1H).
EXEMPLO 242: Síntese da {4-{5-flúor-6-(4-metil-per-hidro-1,4-diazepin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il}-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 2,86 g de 4-flúor-5-(4-metil-per-hidro-1,4-diazepin-1-il)-benzeno-1,2-diamina, que pode ser preparada, segundo J.Het. Chem. 2005, 42 (1), 67-71, 2,81 ml de trietilamina e 2,427 g de cloreto do ácido 9H-fluoreno-9-ona-4-carboxílico em 50 ml de diclorometano durante 20 horas à temperatura am-biente. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μηι), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(95/5 em volumes), depois empastamento no éter di-isopropílico, são obtidosassim 950 mg de [2-amino-5- flúor-4- (4-metil- per-hidro- 1,4-diazepin-1-il)-fenil]- amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a forma de um pólaranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 444 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 100ml sob atmosfera de argônio, aquece-se ao refluxo, durante 6 horas, umasuspensão de 950 mg do [2-amino-5- flúor-4- (4-metil- per-hidro-1,4- diaze-pin-1-il)-fenil]- amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na e-tapa precedente, em 15 ml de ácido acético. Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 950 mg de 4-[5- flúor-6- (4-metil- per-hidro-1,4- diazepin-1-il) 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-oxo, sob a forma deum pó laranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 426 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 950mg de 4-[5- flúor-6- (4-metil- per-hidro-1,4- diazepin-1-il) 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapa precedente, de 464 mg de cloridratode hidroxilamina e de 914 mg de acetato de sódio em 45 ml de etanol agita-dos durante 20 horas à temperatura ambiente. Após concentração do sol-vente sob pressão reduzida, o resíduo é retomado sucessivamente pela á-gua, filtrado, lavado com água, enxaguado no éter di-isopropílico e dissolvidode novo no tolueno. Após concentração a seco sob pressão reduzida, sãoobtidos assim 950 mg de 4-[5- flúor-6- (4-metil- per-hidro-1,4- diazepin-1-il)1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-oxo oxima (Z1E) em mistura 50-50 dosisômeros ZeE, sob a forma de um pó castanho utilizado tal qual na etapaseguinte.
Espectro de massa (LCMS): m/z = 441 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6, mas a partir de 950mg de 4-[5- flúor-6- (4-metil- per-hidro-1,4- diazepin-1-il) 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-oxo oxima (Z,E), obtida na etapa precedente, e de 135 mgde Níquel de Raney em 20 ml de etanol e 20 ml de tetra-hidrofurano, durante16 horas a 60°C sob uma pressão inicial de 0,1 MPa (1 bar) de hidrogênio.Após filtragem do catalisador, concentração a seco sob pressão reduzida,depois purificação por empastamento no óxido de di-isopropila, são obtidosassim 700 mg de 4-[5- flúor-6- (4-metil- per-hidro-1,4- diazepin-1-il) 1H- ben-zimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-i!amina, sob a forma de um pó laranja utili-zado tal qual na etapa seguinte.
Espectro de massa (LCMS): m/z = 427 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 700mg de 4-[5- flúor-6- (4-metil- per-hidro-1,4- diazepin-1-il) 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-ilamina, obtida na etapa precedente, 162 mg de ácido1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 211 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e de 148 mg de 1-hidroxibenzo tria-zol (HOBT) em 7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas à temperaturaambiente. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-63 μητι), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanolamoniacal 7N (95/5 em volumes), depois empastamento no metanol, sãoobtidos assim 255 mg de 4-[5- flúor-6- (4-metil- per-hidro-1,4- diazepin-1-il)1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 571 (M+)
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 1,96 (m, 2H);2,32 (s, 3H); 2,63 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 3,36 (t amplo, J = 5,5 Hz, 4H); 6,40(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,90 (d amplo, J = 3,5 Hz, 1H); 7,05 (m imóvel, 1H); de7,20 a 7,80 (m mascarado, 1H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,57 à 7,68 (m, 4H);7,72 (d amplo, J = 8,0 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,26 (d, J = 8,5 Hz,1H); 11,85 (m amplo, 1H); 12,7 (m imóvel, 1H).
EXEMPLOS 243 e 244: síntese da 2-bromo-5-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-ona e da 2,7-dibromo-5-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9-ona
Etapa 1: Em um balão de 100 ml, equipado com uma agitaçãomecânica, agita-se 4,48 g de ácido 9H-fluoreno- 4-carboxílico em suspensãoem 40 ml de ácido trifluoroacético e de 12 ml de ácido sulfúrico comcentra-do. A essa mistura reacional escura, são acrescentados 5,33 g de N-bromo-succinimida em um período de 9 horas. A taxa de conversão do produto departida é acompanhada por LC/MS, e a reação é parada, quando ela chegaa 75%. O precipitado amarelo formado é filtrado sobre calcinado, lavado 3vezes com 20 ml de ácido trifluoroacético e 6 vezes com 50 ml de água, de-pois seco na estufa a 50°C sob vácuo impulsionado. São obtidos 6,6 g deum pó amarelo, composto de uma mistura 55/45 de ácido 2-bromo-9H-fluoren- 9-ona-4-carboxílico e de ácido 2,7-dibromo-9H-fluoren- 9-ona-4-carboxílico, utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 2: Em um balão de 10 ml, coloca-se em suspensão 150mg da mistura obtida na etapa 1 em 2 ml de diclorometano adicionados de40 μΙ de dimetilformamida. São acrescentados 70 mg de cloreto de oxalila eagita-se a mistura reacional à temperatura ambiente, durante 30 minutos.Após diluição por 10 ml de diclorometano, a solução obtida é acrescentadagota a gota em 20 minutos e sob argônio, a uma suspensão de 61 mg de3,4-diamino piridina e de 102 mg de trietilamina em 2 ml de diclorometano. Oprecipitado obtido é filtrado e lavado por 3 vezes com 20 ml de diclorometa-no para levar a 110 mg de uma mistura de 65/35 de (3-amino-piridin-4-il)amida do ácido 7-bromo 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico e de (3-amino- piri-din-4-il)- amida do ácido 2,7-dibromo 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico sob aforma de um pó amarelo.
Etapa 3: uma suspensão de 80 mg da mistura, obtida na etapa2, em 2 ml de ácido acético é aquecida ao refluxo, durante 45 minutos. Omeio reacional é adicionado de 30 ml de água, depois levado com pH = 9por adição de uma solução aquosa 1N de hidróxido de sódio. O precipitadoamarelo formado é filtrado, lavado por 3 vezes com 20 ml de água e seco naestufa sob vácuo a 50°C, durante 4 horas. O pó amarelo obtido é purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se com um gradi-ente de misturas de diclorometano e de metanol (de 100/0 a 90/10 em volu-mes) para levar:
- a 29 mg de 2-bromo-5- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9- ona (exemplo 243), sob a forma de um pó amarelo, cujas caracte-rísticas são as seguintes:
Espectros de massa (El): m/z = 376 (M+)
Espectro de RMN RMN (300 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 7,62 (t, J =7,5 Hz, 1H); 7,69 (d amplo, J = 5,5 Hz, 1H); 7,72 (dd parcialmentemascarado, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H); de 7,79 à 7,86 (m, 3H); 7,95 (d amplo, J =7,5 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,05 (s amplo, 1H); 13,5 (m muitoimóvel, 1H).
- e a 14 mg de 2,7-dibromo-5-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9-oxo-9H-fluoren-9-ona (exemplo 244), sob a forma de um pó amarelo, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 454 (M+).EXEMPLO 245: síntese da [4-(6- dimetil amino-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Em um monocol de 20 ml, são introduzidos sucessivamente sobatmosfera de argônio, 23 mg de N4,N4- dimetil-benzeno-1,2,4-triamina, quepode ser obtida por hidrogenação catalítica da N4,N4-dimetil-2-nitro-benzeno-1,4-diamina em presença de paládio a 10% sobre carvão sob umapressão inicial de 0,5 Mpa (5 bar) de hidrogênio a 20°C, 53 mg de (4-formil-9H-fluoreno- 9(R,S)-il) amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, preparado conforme a etapa 6 do exemplo 234, e 24 mg de clo-reto férricoe 2 ml de dimetilformamida. Após 3 horas de agitação a 20°C,concentra-se a solução sob pressão reduzida, depois retoma-se o resíduoobtido em 4 ml de água. Após secagem do insolúvel formado sobre placaporosa, lavagem por ml de acetato de etila e secagem ao ar, são obtidosassim 41 mg de [4-(6- dimetil amino-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a formade pó violeta, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 487 (M+)
Espectro RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO): 3,08 (s amplo, 6H); 6,41(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,89 (m amplo, 1H); de 6,95 a 7,34 (m imóvel, 3H); 7,31(t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,60 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,73 (d, J =8,5 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 5,0Hz, 1H); 9,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,9 (m amplo, 1H); 14,8 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 246: síntese da {4-[6-(4-metil-piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il} amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 2,06 g de 4-(4-metil- piperazin-1-il)benzeno-1,2-diamina, 2,85 ml detrietilamina e 2,43 g decloreto do ácido 9H-fluoreno- 9-ona-4-carboxílico em50 ml de diclorometano, durante 20 horas à temperatura ambiente. Apóspurificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μητι), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volu-mes), depois empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 4 g de[2-amino-4- (4-metil- piperazin-1 -il)-fenil]- amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a forma de um pó laranja utilizado tal qual na etapa se-guinte na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 412 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 250ml sob atmosfera de argônio, aquece-se ao refluxo, durante 6 horas, umasuspensão de 4 g do [2-amino-4- (4-metil- piperazin-1-il)-fenil]- amida do áci-do 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 64 ml deácido acético. Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim2,5 g de 4- [6-(4-metil- piperazin-1-il)-1 H- benzimidazol-2-il]-9H- fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó laranja, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 394 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 2,5 gde 4-[6-(4- metil-piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il] 9H-fluoreno- 9-ona,obtida na etapa precedente, de 1,32 g de cloridrato de hidroxilamina e de 2,6g de acetato de sódio em 130 ml de etanol agitados durante 20 horas à tem-peratura ambiente. Após purificação por empastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,5 g de 4-[6-(4- metil-piperazin-1-il)- 1H- benzi-midazol-2-il] 9H-fluoreno- 9-ona oxima (Z,E) em mistura 50-50 dos isômerosZeE, sob a forma de um pó castanho utilizado tal qual na etapa seguinte naetapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 409 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6, mas a partir de 1,5 gde 4-[6-(4- metil-piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il] 9H-fluoreno- 9-onaoxima (Z,E) obtida na etapa precedente, e de 229 mg de Níquel de Raneyem 35 ml de etanol e 35 ml de tetra-hidro- furano durante 48 horas a 60°Csob uma pressão inicial de 0,1 MPa (1 bar) de hidrogênio. Após filtragem docatalisador, concentração a seco à pressão reduzida e purificação por em-pastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,3 g de 4-[6-(4- metil-piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il] 9H-fluoreno- 9(R,S)-il-amina, sob aforma de um pó laranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracterís-ticas são as seguintes:Espectro de massa (LCMS): m/z = 427 (M+)Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 416mg de 4-[6-(4- metil-piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il] 9H-fluoreno-9(R,S)-il-amina, obtida na etapa precedente, 162 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 211 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino pro-pil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 148 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em7 ml de dimetilformamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Apóspurificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol amoniacal 7N(97,5/2,5 em volumes), depois empastamento ao éter di-isopropílico, sãoobtidos assim 250 mg de {4-[6-(4- metil-piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il]9H-fluoreno- 9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 539 (M+)
Espectro RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): para esse composto,observa-se uma mistura de tautômeros 50%- 50% com: 2,25 (s, 3H); 2,51 (mparcialmente mascarado, 4H); 3,15 (m, 4H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 6,91 (d,J = 3,5 Hz1 1H); de 6,93 a 7,10 (m imóvel, 1,5H); de 7,15 a 7,70 (m imóvelparcialmente mascarado, 1,5 H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,49 (t parcialmente mascarado, J = 7,5 Hz,1H); de 7,57 a 7,64 (m, 3H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,5 Hz,1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H);12,6 (m imóvel, 0,5H); 12,65 (m imóvel, 0,5H).
EXEMPLO 247: [[6-(metil-4(5)(R,S)- imidazolin-2-il) 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoren- 9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Agita-se, à temperatura ambiente sob argônio, uma mistura de94 mg de (4-formil-9H-fluoreno- 9(R,S)-il)- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico, preparado conforme a etapa 6 do exemplo 234, de 60mg de cloridrato de 2-(3,4- diamino fenil)-4(5) (R,S)-metil-2-imidazolina, quepode ser preparada segundo a patente DE 2.804.835 e 43 mg de tricloretoférrico em 3 ml de DMF seca. Após 50 horas, evapora-se a seco o meio rea-cional e purifica-se o resíduo por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-63 μm) sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de metanol e dediclorometano (10-90 em volumes). São obtidos assim 105 mg de [[6-(metil-4(5)(R,S)- imidazolin-2-il) 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoren- 9(R,S)-il] amidado ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de uma espu-ma bege, cujas características são as seguintes:
CCM (Si02) Rf = 0,3 (metanol-diclorometano 20: 80 em volumes)
Espectro de RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 1,41 (d, J = 6,5Hz1 3H); 3,62 (dd, J = 8,0 e 11,0 Hz, 1H); 4,16 (t, J = 11,0 Hz, 1H); 4,50 (m,1H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,90 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,24 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,43 a 7,68 (m mascarado, 1H); 7,46 (d,J = 5,0 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,60 a 7,66 (m, 2H); 7,72 (d, J =7,5 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,85 a 7,98 (m imóvel, 2H); 8,30 (d,J = 5,0 Hz, 1H); 8,46 (m imóvel, 1H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 10,6 (mimóvel, 2H); 11,9 (m amplo, 1H); 13,6 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 248: síntese da {{4-{5[(3-dimetil amino-propil) amino carbonil]-1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il}} amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 233, mas a partir de 400mg de [4- (5-carbóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-fluoren-9-ona, obtida na etapa 1do exemplo 241, 220 μΙ de N,M-dimetil-1,3- propano diamina, 225 mg de clo-ridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e de 79 mg de1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 4 ml de dimetilformamida, durante 20 ho-ras à temperatura ambiente. Após purificação por cromatografia instantâneasobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometa-no e de amoníaco em solução a 7N no metanol (95/5, depois 9/1 em volu-mes), depois Após empastamento no no éter di-isopropílico, são obtidos as-sim 273 mg de 4-{5[(3-dimetil amino-propil) amino carbonil]- 1H- benzimida-zol-2-il}-9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de um sólido amarelo utilizado talqual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 424 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 273mg de 4-[5-(3- dimetil amino-propil- amino carbonil)-1H- benzimidazol-2-il]-9Η- fluoreno-9- ona, obtida na etapa precedente, de 134 mg de cloridrato dehidroxilamina e de 264 mg de acetato de sódio em 10 ml de etanol, agitadosdurante 20 horas à temperatura ambiente. Após concentração do solventesob pressão reduzida, o resíduo é derramado sobre água, contendo algunsml de amoníaco em solução a 7N no metanol, depois extraído pelo acetatode etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e levada a secosob pressão reduzida. O produto bruto é empastado no éter di-isopropílico,filtrado e enxaguado. São obtidos assim 229 mg de 4-{5[(3-dimetil amino-propil) amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9-ona oxima(Z,E), sob a forma de um sólido amarelo-pálido utilizado tal qual na etapaseguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+.-): m/z = 439 (M+).
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 216. Em um balão de 10ml sob atmosfera de argônio. são dissolvidos 229 mg de 4-{5[(3-dimetil ami-no-propil) amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9-ona oxima(Z,E), obtida na etapa precedente, em uma mistura de 1,3 ml de etanol, 1,2ml de água e 1,2 ml de ácido acético. À temperatura ambiente, são acres-centados em três vezes 136 mg de zinco. Entre cada acréscimo, agita-seaproximadamente durante uma a duas horas. Acrescenta-se Celite e filtra-se. O filtrado é concentrado sob pressão. O produto é purificado por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com umamistura de diclorometano e de amoníaco em solução a 7N no metanol (9/1em volumes). Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim150 mg de 4-{5[(3-dimetil amino-propil) amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)- amina sob a forma de um pó branco quebradiço, utili-zado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El/Cl): m/z = 425 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 150mg de de 4-{5[(3-dimetil amino-propil) amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, obtida na etapa precedente, 57 mg de ácido1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 68 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 24 mg de 1-hidroxibenzo triazol(HOBT) em 2,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas à temperatura am-biente. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníacoem solução a 7n no metanol (9/1, depois 85/15 em volumes), depois empas-tamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 32 mg de {{4-{5[(3-dimetilamino-propil) amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il}}-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de umpó branco quebradiço, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 569 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, ôem ppm, DMSO-d6): 1,70 (m, 2H); 2,16(s, 6H); 2,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,32 (m parcialmente mascarado, 2H); 6,41(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 2,0 e 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H);7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,42 a 7,88 (m mascarado, 1H); 7,47 (d, J = 5,0Hz, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,77(d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,81 (m imóvel, 1H); de 8,05 a 8,35 (m imóvel, 1H); 8,30(d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,55 (m imóvel, 1H); 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (mamplo, 1H); 13,2 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 249: síntese da {4-{5-flúor-6-(4- metil-piperazin-1-il)- 1H- benzi-midazol-2-il}-9H-fluoren-9(R,S)-il} amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 2,69 g de 4-flúor-5-(4-metil-piperazin-1-il)- benzeno-1,2-diamina, quepode ser preparado segundo J. Het. Chem. 2005, 42(1), 67-71, 2,82 ml detrietilamina e 2,43 g de cloreto do ácido 9H-fluoreno- 9-ona-4-carboxílico em50 ml de diclorometano durante 20 horas à temperatura ambiente. Após puri-ficação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purifican-do-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volumes),depois empastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1 g de [2-amino-4- flúor-5-(4-metil- piperazin-1 -il)-fenil]- amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a forma de um pó laranja utilizado tal qual na etapa seguin-te, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 430 (M+)
Obtém-se também 1 g de [2-amino- 5-flúor-4- (4-metil- piperazin-1-il)-fenil]- amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a forma deum pó laranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características sãoas seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 430 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 250ml sob atmosfera de argônio, aquece-se ao refluxo durante 6 horas umasuspensão de 1g do [2-amino- 5-flúor-4- (4-metil- piperazin-1 -il)-fenil]- amidado ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico e de 1 g do [2-amino-4- flúor-5- (4-metil- piperazin-1-il)-fenil]- amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico,obtidos na etapa precedente, em 30 ml de ácido acético. Após purificaçãopor empastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,9 g de 4-[5- flúor-6- (4-metil piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-ona, sob aforma de um pó laranja, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas caracterís-ticas são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 412 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 1,9 gde 4-[5- flúor-6- (4-metil piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapa precedente, de 960 mg de cloridrato de hidroxilamina ede 1,89 g de acetato de sódio em 95 ml de etanol agitados durante 20 horasà temperatura ambiente. Após purificação por empastamento no éter di-isopropílico, é obtido assim 1,95 g de 4-[5- flúor-6- (4-metil piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E) em mistura 50-50 dosisômeros ZeE, sob a forma de um pó laranja utilizado tal qual na etapa se-guinte:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 427 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6, a partir de 1,95 g de 4-[5- flúor-6- (4-metil piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-onaoxima (Z,E), obtida na etapa precedente, e de 285 mg de Níquel de Raneyem 40 ml de etanol e 40 ml de tetra-hidrofurano durante 16 horas a 60°C sobuma pressão inicial de 0,1 MPa (1 bar) de hidrogênio. Após filtragem do ca-talisador, concentração a seco sob pressão reduzida e purificação por em-pastamento no éter di-isopropílico, sob assim 1,7 g de 4-[5- flúor-6- (4-metilpiperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il-amina, sob a for-ma de um pó laranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 413 (M+).
Esse composto contém aproximadamente 50% de um análogoN-acetilado inseparável nesse etapa.
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 689mg de 4-[5- flúor-6- (4-metil piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il-amina, obtida na etapa precedente em mistura a 50% comum análogo N-acetilado, 162 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 211 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 148 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 7 ml de dimetil-formamida, durante 20, à temperatura ambiente. Após purificação por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιη), purificando-se com umamistura de diclorometano e de metanol amoniacal 7N (97,5/2,5 em volumes),depois empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 175 mg de{4-[5- flúor-6- (4-metil piperazin-1-il)- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a for-ma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 557 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H); 2,54(m parcialmente mascarado, 4H); 3,06 (m, 4H); 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91(d, J = 3,5 Hz, 1H); de 7,10 a 7,80 (m mascarado, 2H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz,1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H);de 7,59 a 7,66 (m, 4H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H);9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,9 (m amplo, 1H); 12,85 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 250: Síntese de N-{4-[5-flúor-6-(4- metil-piperazin-1-il)- 1H- ben-zimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il} acetamida
Quando da purificação por cromatografia instantânea do produtoda etapa 5 do exemplo 249, isola-se um produto secundário. Após empas-tamento no óxido de di-isopropila, são obtidos assim 135 mg de n{4-[5-flúor-6-(4- metil-piperazin-1 -il)-1 H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoren-9(R,S)-il} aceta-mida, sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 455 (M+)
EXEMPLO 251: síntese da {{4-{5[(3-dimetil amino-propil) carbonilóxi]- 1H-benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il}}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 233, mas a partir de 500mg de 4-[5- carbóxi- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-ona, obtida na eta-pa 1 do exemplo 241, 261 ml de 3-dimetil amino propanol, 280 mg de clori-drato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), 50 mg de N1Ndimetil amino piridina (DMAP) em uma mistura de 4 ml de diclorometano, 2ml de tetra-hidrofurano e 1 ml de dimetilformamida, durante 20 horas à tem-peratura ambiente. Após purificação por cromatografia instantânea sobresílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e demetanol (9/1 em volumes), depois de diclorometano e de amoníaco em solu-ção a 7N no metanol (9/1 em volumes), são obtidos assim 582 mg de 4-{5[(3- dimetil amino-propil)carbonilóxi]-1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de uma resina amarela, utilizada tal qual na etapa seguinte,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 425 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 582mg de 4-{5[(3- dimetil amino propil) carbonilóxi]- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9-ona, obtida na etapa precedente, de 283 mg de cloridrato de hi-droxilamina e de 561 mg de acetato de sódio em 30 ml de etanol agitadosdurante 20 horas à temperatura ambiente. Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 468 mg de 4-{5-[(3- dimetil amino- propil)carbonilóxi]- 1H- benzimidazol-2-il]}-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), sob aforma de um sólido amarelo-pálido utilizado tal qual na etapa seguinte, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 440 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 216. Em um balão de 20ml sob atmosfera de argônio, é dissolvido 468 mg de 4-{5-[(3- dimetil amino-propil) carbonilóxi]- 1H- benzimidazol-2-il]}-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E),obtida na etapa precedente, em uma mistura de 2,5 ml de etanol, 2,5 ml deágua e 2,5 ml de ácido acético, à temperatura ambiente. São acrescentadosem três vezes 278 mg de zinco. Entre cada acréscimo, agita-se durante umaa duas horas. Acrescenta-se Celite 545 e filtra-se. O filtrado é concentradosob pressão. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-63 μηι), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de amonía-co em solução a 7N no metanol (9/1 em volumes), depois empastamento noéter di-isopropílico, sob assim 327 mg de 4-{5-[(3- dimetil amino- propil) car-bonilóxi]- 1H- benzimidazol-2-il]}-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, sob a forma deum sólido branco quebradiço, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 426 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 327mg de 4-{5-[(3- dimetil amino- propil) carbonilóxi]- 1H- benzimidazol-2-il]}-9H-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida na etapa precedente, 124 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 147 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil ami-no propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 52 mg de 1-hidroxibenzo triazol(HOBT) em 3,5 ml de dimetilformamida, durante 20 horas, à temperaturaambiente. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel(40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de amonía-co em solução a 7N no metanol (95/5, depois 9/1 em volumes), depois em-pastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 258 mg de {{4-{5[(3-dimetil amino-propil) o carbonilóxi]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il}}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob aforma de um sólido branco quebradiço, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 570
Espectro RMN 1H (400 MHz1 δ em ppm, DMSO-d6): 1,90 (m, 2H);2,17 (s, 6H); 2,39 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 6,42 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (m amplo, 1H); 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H);7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,57 a 7,64 (m, 3H); 7,70(d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,75 (m imóvel, 1H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,93 (d, J =8,5 Hz, 1H); 8,28 (m imóvel, 1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,28 (d, J = 8,5Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 13,3 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 252: síntese de [4-(6-nitro-1H- benzimidazol-2-il)- 9H- fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Em um monocol de 20 ml, são introduzidos sucessivamente, sobatmosfera de argônio, 23 mg de 4-nitro-benzeno-1,2-diamina, 53 mg de (4-formil-9H- fluoren-9-il)- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, preparado conforme a etapa 6 do exemplo 234, 24 mg de cloretoférrico e 2 ml de dimetilformamida. Após 16 horas de agitação a 20°C, con-centra-se a solução sob pressão reduzida, depois retoma-se o resíduo obti-do em 5 ml de água. Após secagem do insolúvel formado sobre placa poro-sa, lavagem por 4 vezes 2 m de água e secagem a 40°C sob pressão redu-zida, são obtidos 72 mg de [4-(6-nitro-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a formade pó violeta, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 486 (M+)
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO): para esse compos-to, observa-se uma mistura de 70%- 30% de rotâmeros com:6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (s amplo, 1H); de 7,00 a8,00 (m imóvelmascarado, 1H); 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J =5,0 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,58 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,63 (m,2H); 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,22 (m amplo, 1H);8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,45 (m amplo, 0,3H); 8,68 (m amplo, 0,7H); 9,29 (d,J = 8,5 Hz, 1H); 11,86 (m amplo, 1H); 13,7 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 253: síntese da [4-(6-metil-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 5 g de 1,2-diamino-4-metil benzeno, 12 ml de trietil amino e 10 g decloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico em 300 ml de diclorometano.
Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional élavada pela água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada a secosob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantâneasobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de diclorometa-no e de metanol (95/5 em volumes). São obtidos assim 11,5 g do (2-amino-4-metil- fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a formade um sólido laranja utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas característicassão as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 328 (M+)Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 500ml sob atmosfera de argônio, aquece-se a 110°C, durante 6 horas, uma so-lução de 11,5 g de (2-amino- 4- metil-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtida na etapa precedente, em 300 ml de ácido acé-tico. Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. O sólido brutoobtido é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μηι),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (99/1 emvolumes). São obtidos assim 5,3 g de 4-(6-metil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno- 9-ona, sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapaseguinte na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 310 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 1 g de4-(6-metil-1 H- benzimidazol-2-il) 9H-fluoreno- 9-ona, obtida na etapa prece-dente, de 672 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 1,3 g de acetato de só-dio em 45 ml de etanol agitados durante 20 horas à temperatura ambiente.Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomadosucessivamente pela água, filtrado e enxaguado no éter isopropílico. Obtém-se assim 1g (95%) de 4-(6-metil-1 H- benzimidazol- 2-il)-9H-fluoreno- 9-onaoxima (Z1E) em mistura 50-50 dos isômeros Z e E, sob a forma de um sólidobege, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (El): m/z = 325 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 6. Em uma autoclave de100 ml, é dissolvido 1g de 4-(6-metil-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno- 9-ona oxima (Z,E), obtida na etapa precedente, em uma mistura de 40 ml deetanol e 40 ml de tetra-hidro- furano, é acrescentada uma espátula de Níquelativado segundo Raney, depois se submete a uma pressão inicial de hidro-gênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60°C, durante 3 horas.Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de 142 ml. Após "FiI—tragem do catalisador sobre Celite, o filtrado é concentrado sob pressão re-duzida, depois retomado no éter de petróleo e filtrado. São obtidos assim720 mg de 4-(6-metil-1 H- benzimidazol-2-il) 9H-fluoreno- 9(R,S)- amina, soba forma de um sólido bege utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 311 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 370mg de 4-(6-metil-1 H- bénzimidazol-2-il) 9H-fluoreno- 9(R,S)- amina, obtidana etapa precedente, 162 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 210 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 148 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 7 ml de dimetil-formamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Leva-se a seco o di-metilformamida, acrescenta-se água e seca-se o precipitado formado que éem seguida lavado com água, depois com uma solução saturada de hidro-genocarbonato de sódio a 10% e enfim na água. O sólido bruto obtido é se-co, depois purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63μιτι), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5em volumes). São obtidos assim 290 mg de 4-(6-metil-1 H- benzimidazol-2-il)9H-fluoreno- 9(R,S)- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico,sob a forma de um sólido bege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 455 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): para este com-posto, observa-se uma mistura de 50%-50% de rotânero com: de 2,47 a 2,51(s mascarado, 3H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 1,5 e 3,5 Hz, 1H);7,10 (m, 1H); 7,24 (t, J = 7,5 Hz1 1H); de 7,30 a 7,37 (m, 2H); de 7,43 a 7,67(m, 7H); 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,26 (d, J = 8,5 Hz11H); 11,85 (m amplo, 1H); 12,7 (m amplo, 0,5H); 12,8 (m amplo, 0,5H).
EXEMPLO 254: síntese da 5(-1H- benzimidazol-2-il)-2-bromo- 9H-fluoreno-9-ona
Etapa 1: Em um balão de gargalo triplo de 100 ml, equipado comuma agitação mecânica, agitam-se 4,48 g de ácido 9H-fluoreno- 9-ona-4-carboxílico em suspensão em 40 ml de ácido trifluoroacético e de 12 ml deácido sulfúrico concentrado. A essa mistura reacional escura, são acrescen-tados 5,33 g de N-bromo-succinimida em um período de 9 horas. O precipi-tado amarelo formado é filtrado sobre calcinado, lavado por 3 vezes 20 ml deácido trifluoroacético e 6 vezes 50 ml de água, depois seco na estufa a 50°C,sob vácuo impulsionado. São obtidos 6,6 g de um pó amarelo, composto deuma mistura 55/45 de ácido 2-bromo-9H-fluoreno- 4-carboxílico e de ácido2,7-dibromo-9-oxo-9H-fluoreno- carboxílico, utilizado tal qual na etapa se-guinte.
Etapa 2: Em um balão de 250 ml, agitam-se 3,80 g da misturaobtida na etapa 1 em 100 ml de diclorometano adicionados de 1 ml de dime-tilformamida. É acrescentado 1,93 g de cloreto de oxalila e agita-se a misturareacional à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução amarelaobtida é acrescentada sob argônio e gota a gota em 20 minutos, a uma solu-ção de 1,78 g de ortofenileno diamina e de 3,12 g de trietilamina em 100 mlde diclorometano. O precipitado formado é filtrado e lavado por 2 vezes com50 ml de diclorometano e 50 ml de água, para levar, após secagem a 50°Cna estufa sob vácuo, a 4,90 g de uma mistura 60/40 de 2-amino benzoil ami-da do ácido 7-bromo-9-oxo-9H-fluoreno- 4-carboxílico e de 2-amino benzoilamida do ácido 2,7-dibromo-9-oxo- 9H-fluoreno-4-carboxílico sob a forma deum pó amarelo, utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 3: uma suspensão de 4,30 g da mistura obtida na etapa 2em 200 ml de ácido acético é aquecida ao refluxo durante 1 hora e 30 minu-tos. A evaporação do ácido acético sob pressão reduzida leva a uma pastaamarela que é retomada em 250 ml de água. O pH do sobrenadante é Ieva-do a 9 por adição de uma solução aquosa 5N de hidróxido de sódio. O pre-cipitado amarelo obtido é filtrado sobre calcinado, lavado com água e seco a50°C na estufa sob vácuo. Após recristalização em 100 ml de dimetilforma-mida, o produto sendo isolado por filtragem a uma temperatura de 80°C, éobtido assim 1,57 g de 5(1 H- benzimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-9-onasob a forma de cristais amarelos, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 375 (M+).
Espectro de RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 7,30 (m, 2H);7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,73 (dd, J = 2,0 e 8,0 Hz, 1H); 7,80 (d,J = 2,0 Hz1 1H); 7,81 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,92(d amplo, J = 7,5 Hz, 1H); 13,0 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 255: síntese da {{4-{5[(3-hidróxi-propil) amino carbonil]- 1H- ben-zimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il}}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piri-dina-4-carboxílicoEm um balão de 30 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvi-dos 300 mg de [4-(5- metoxicarbonil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido noexemplo 205, em 5 ml de 3-aminopropanol, depois se aquece a 170°C, du-rante 2 horas e 30 minutos. O meio reacional é derramado sobre água con-tendo alguns ml de amoníaco em solução a 7N no metanol de cloreto de só-dio, extrai-se pelo acetato de etila, a fase orgânica é em seguida lavada comuma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio elevada a seco sob pressão reduzida. O sólido bruto obtido é purificado porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol (95/5, depois 9/1 em volumes).Após empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 38 mg de {{4-{5[(3-hidróxi-propil) amino carbonil]- 1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoreno-9(R,S)-il}}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob aforma de um pó branco quebradiço, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) > 260°C.
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 542 (M+)
Espectro de RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 1,73 (m, 2H);3,38 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 6,41 (d, J =8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 1,5 e 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,35 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); de 7,49 a 7,71 (m mascarado, 1H);7,53 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,62 (m, 3H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz1 1H); 7,78 (d, J =7,5 Hz, 1H); 7,82 (m amplo, 1H); de 8,00 a 8,39 (m imóvel, 1H); 8,30 (d, J =5,0 Hz1 1H); 8,48 (t amplo, J = 6,5 Hz, 1H); 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (mamplo, 1H); 13,15 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 256: síntese da 4-[5- amino metil- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico. Em uma autoclave de 67 ml, são dissolvidos 425 mg de [4-(5-ciano-1H- benzimidazol-2-il) 9H-fluoreno- 9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido no exemplo 216, em uma misturade 15 ml de etanol e 15 ml de tetra-hidrofurano, acrescenta-se uma espátulade Níquel ativado segundo Raney, depois se submete a uma pressão inicialde hidrogênio de 0,1 Mpa (1 bar) e aquece-se a autoclave a 60°, durante 10horas. Após resfriamento, o volume de hidrogênio absorvido é de 69 ml. A-pós filtragem do catalisador sobre celite, o filtrado é concentrado sob pres-são reduzida, o sólido bruto obtido é purificado por cromatografia instantâ-nea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma mistura de dicloro-metano e de amoníaco em so 7N no metanol (95/5, depois 9/1 em volumes).
Após no éter di-isopropílico, são obtidos assim 220 mg de 4-[5- amino metil-1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, cujas característi-cas são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = > 260°C.
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 470 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 3,93 (s amplo,2H); 6,41 (d, J = 8,5 Hz1 1H); 6,91 (dd, J = 1,5 e 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,31 (m mascarado, 1H); 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,42 a 7,57 (m15 mascarado, 1H); 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,58 a7,78 (m, 4H); de 7,70 a 7,81 (m, 2H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz1 1H); 9,28 (d, J =8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H); 12,85 (m amplo, 1H).
EXEMPLOS 257 e 258: desdobramento dos enantiômeros do 4-[5- ciano-1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Operando-se conforme o exemplo 153, a partir de 422 mg de 4-[5- ciano- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtido como exemplo 216, mas utilizan-do-se uma coluna quiral de tipo Chiracel OJ20 pm, de comprimento 25 emede diâmetro 5cm, purificando-se com uma fase móvel supercrítica compostade dióxido de carbono, de etanol e de ácido trifluoroacético (75/25/0,1) auma vazão de 150 ml/min e sob uma pressão de 12,4 Mpa (124 bar), e de-tectando-se os produtos purificados por espectroscopia UV a 254 nM, sãoobtidos, recuperando-se e concentrando-se sob pressão reduzida as primei-ras frações purificadas, 205 mg de enantiômero dextrógiro do 4-[5- ciano-1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um sólido amorfo branco, cujas ca-racterísticas são as seguintes:ÔD20 = +157 +/-2,3 0 (c = 0,468; DMSO).
Recuperando-se e concentrando-se sob pressão reduzida assegundas frações purificadas, são obtidos 206 mg de enantiômero levógirodo 4-[5- ciano- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, contendo aproximadamente 1,2% deenantiômero dextrógiro, sob a forma de um sólido amorfo branco, cujas ca-racterísticas são as seguintes:
ÔD20 = 156,7 +/-2,2 0 (c = 0,56; DMSO).
EXEMPLO 259: síntese da 4-[3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 7H-pirrolo-[2,3-b] pirimidina-4-carboxílico
Etapa 1: em um gargalo triplo de 1 L, são introduzidos sob agita-ção 11,8 g de 4-cloro- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina e 137 ml de tolueno, de-pois 16,11 g de cloreto 4-metil- benzeno-sulfonila, 5,2 g de hidrogeno-sulfatode tetra-n-butila- amônio, depois se derramam gota a gota 275 ml de umasolução aquosa, contendo 30,7 g de hidróxido de sódio. Após 30 minutos àtemperatura ambiente, são acrescentados 200 ml de acetato de etila e 200ml de água. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio,concentrada sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia ins-tantânea sobre sílica-gel, purificando-se ao diclorometano, são obtidos 22,6g de 4-cloro-7-(4- metil- benzeno- sulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina, sob aforma de um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 307 (M+)
Etapa 2: em uma autoclave, são introduzidos sucessivamente 1g de 4-cloro-7-(4- metil benzeno- sulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina, obtidona etapa precedente, 0,18 g de 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno, 0,073 g deacetato de paládio (II), 0,53 g de acetato de sódio e 20 ml de etanol. Agita-sedurante 24 horas a 100°C sob uma pressão de 2 MPa (20 bar) de monóxidode carbono. Após evaporação do solvente e cromatografia instantânea sobresílica-gel, purificando-se com uma mistura de acetato de etila e de dicloro-metano (95/5 em volumes), é obtido 0,78 g de éster etílico do ácido 7-(4-metil-benzeno-sulfonil)-7H- pirrolo [2,3-d] piridina-4-carboxílico, sob a formade um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 345 (M+)Etapa 3: é dissolvido 0,16 g de éster etílico do ácido 7-(4-metil-benzeno-sulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-carboxílico, obtido na etapaprecedente, em 10 ml de tetra-hidrofurano; depois se derramou, a 20°C em20 minutos, 1,38 ml de uma solução molar no tetra-hidrofurano de fluoretode tetra-n-butil amônio. Após 2 horas a 20°C, retoma-se o meio reacional por10 ml de água e 20 ml de acetato de etila. Após decantação, lavagem comágua da fase orgânica, secagem sobre sulfato de magnésio, e concentraçãoa seco sob pressão reduzida, são obtidos 70 mg de éster etílico do ácido 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-carboxílico, sob a forma de um sólido esbranqui-çado, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z =191 (M+)
Espectro de RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H);4,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 3,5 Hz1 1H);8,90 (s, 1H); 12,5 (m imóvel, 1H).
Etapa 4: em um gargalo triplo de 100 ml, são dissolvidos 100 mgde 4(1 H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-ilamina, obtida con-forme o exemplo 6 e 64 mg de éster etílico do ácido 7H-pirrolo [2,3-d] pirimi-dina-4-carboxílico, obtido na etapa precedente, em 10 ml de tetra-hidrofurano; depois se derramam, gota a gota, 6 ml de uma solução 2,0 M detrimetil alumínio no tolueno e agita-se a 20°C, durante 5 horas. O meio rea-cional é retomado com 50 ml de água e 50 ml de acetato de etila. Após de-cantação, lavagem com água da fase orgânica, secagem sobre sulfato demagnésio, e concentração a 30°C sob pressão reduzida, são obtidos 133 mgde um resíduo que é recolocado em suspensão em 5 ml de acetato de etila.
O precipitado é seco, lavado 2 vezes por 2 ml de acetato de etila e seco, sãoobtidos assim 93 mg de 4-[3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 7H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma deum pó acinzentado, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 260°C
Espectro de massa (E/l): m/z = 443 (M+)
Espectro de RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO): 6,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H);7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,31 (t amplo, J = 7,5 Hz,1H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,51 (m mascarado, 1H); 7,56 (d, J = 7,5 Hz,1H); 7,67 (m mascarado, 1H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 7,5 Hz,1H); 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,04 (s,1H); 9,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 12,4 (m amplo, 1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 260: síntese da éster metílico do ácido 2-{9-[(Z,E)- hidróxi-imino]-9H-fluoren- 4-il}-1 H- imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxílico
Etapa 1: Em um balão de 500 ml sob atmosfera de argônio, a-quece-se ao refluxo durante 24 horas, uma suspensão de 3 g de mono-hidrato do ácido 4-amino-5-nitro- piridina - 2-carboxílico em 300 ml de meta-nol em presença de 6 ml de ácido sulfúrico concentrado a 98%. Após resfri-amento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em 200ml de água, resfria-se em um banho de gelo, neutraliza-se com pH = 8 comuma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O precipita-do formado é filtrado, lavado com água, e enxaguado no éter di-isopropílico.São obtidos assim 2,5 g do éster metílico do ácido 4-amino-5-nitro-piridina -2-carboxílico, sob a forma de um pó bege utilizado tal qual na etapa seguin-te, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 197 (M+)
Etapa 2: em uma autoclave, são dissolvidos 2,5 g de éster metí-lico do ácido 4-amino-5-nitro-piridina - 2-carboxílico, obtido na etapa prece-dente, em 300 ml de etanol e agita-se em presença de 179 mg de paládio a10% sobre carvão durante 6 horas a 60°C sob uma pressão inicial de 0,1MPa (1 bar) de hidrogênio. Após filtragem do catalisador, concentração dofiltrado sob pressão reduzida e empastamento no éter di-isopropílico, sãoobtidos assim 2,1 g do éster metílico do ácido 4,5-diamino-piridina- 2-carboxílico, sob a forma de um pó bege, utilizado tal qual na etapa seguinte,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 167 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, mas a par-tir de 2,1 g do éster metílico do ácido 4,5-diamino-pridina - 2-carboxílico, de3,55 ml de trietilamina e 3,05 g de cloreto do ácido fluoreno- 9-ona-4-carboxílico em 50 ml de diclorometano, durante 20 horas à temperatura am-biente. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μm), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(95/5 em volumes), depois empastamento no éter di-isopropílico, são obtidosassim 2,5 g do éster metílico do ácido 5-amino-4-[(9-oxo-9H-fluoren-4-il) car-boxamidoj-piridina - 2-carboxílico, sob a forma de um pó laranja utilizado talqual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 373 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 250ml sob atmosfera de argônio, aquece-se, ao refluxo durante 30 horas, umasuspensão de 2,5 g do éster metílico do ácido 5-amino-4- [( 9-oxo-9H-fluoren-4-il)-carboxamido]- piridina - 2-carboxílico, obtido na etapa preceden-te, em 44 ml de ácido acético. Após resfriamento, é seco sob pressão redu-zida. Retoma-se o resíduo na água, neutraliza-se ao pH = 8 por adição deuma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O precipita-do formado é filtrado, lavado com água, enxágua-se com éter di-isopropílico.
O produto bruto recristalizado em uma mistura de diclorometano e de meta-nol (7/3 em volume). É obtido 1,5 g de éster metílico do ácido 2-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-1 H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxílico, sob a forma de um póamarelo utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as se-guintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 355 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 1,35 gde éster metílico do ácido 2-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-1 H- imidazo [4,5-c] pirdi-na-6-carboxílico, obtido na etapa precedente, de 792 mg de cloridrato dehidroxilamina e de 1,55 g de acetato de sódio em 80 ml de etanol agitadosdurante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma misturade diclorometano e de metanol (95/5 em volumes), depois empastamento noéter di-isopropílico, são obtidos assim 950 mg de éster metílico do ácido 2-{9-[(Z,E)-hidróxi-imino]-9H-fluoren-4-il}-1H- imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxílico, em mistura 50-50 dos isômeros ZeE, sob a forma de um póbege, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 370 (M+)
Espectro de RMN RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): para estecomposto, observa-se uma mistura 50%-50% de isômeros: 3,92 (s, 3H); 7,24(m, 1H); de 7,31 a 7,36 (m, 1H); 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,49 (d, J = 7,5Hz, 0,5H); 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,72 (d, J =7,5 Hz, 0,5 H); 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H); 7,96 (d,J = 7,5 Hz1 0,5H); 8,36 (s amplo, 1H); 8,44 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H); 8,64 (d, J =7,5 Hz, 0,5H); 9,11 (s amplo, 1H); 12,78 (s, 0,5H); 12,82 (s, 0,5H); 13,8 (mimóvel, 1H).
EXEMPLO 261: [4-(6-amino-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-(R,S)-il] amidado ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico
Em uma autoclave de hidrogenação, são introduzidos sucessi-vãmente 3 mg de paládio a 10% sobre carvão, 20 mg de [4-(6-nitro-1 H- ben-zimidazol-2-il)-9H-fluoren-(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico, obtida conforme o exemplo 252, 10 ml de álcool etílico. Agita-sedurante 18 horas a 15°C sob uma pressão inicial de 0,1 Mpa (1 bar) de hi-drogênio. Após filtragem do catalisador, depois concentração a seco sobpressão reduzida, são obtidos, após secagem na estufa a 40°C, 15 mg de[4-(6-amino-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-(R,S)-il] amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico, sob a forma de um sólido bege, cujascaracterísticas são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 456 (M+)
Espectro RMN 1H (300 MHz, δ em ppm, DMSO): 6,27 (d, J = 8,5 Hz,1H); 7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (t amplo, J = 7,5Hz1 1H); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,51 (m mascarado, 1H); 7,56 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,67 (m mascarado, 1H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,04(s, 1H); 9,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 12,4 (m amplo, 1H); 13,4 (m imóvel, 1H).
EXEMPLO 262: síntese da [5-(-1H- benzimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido-1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 5-(1H-benzimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-9-ona, obtida conforme o exemplo254, 285 mg de cloridrato de hidroxilamina e 560 mg de acetato de sódio, aorefluxo durante 14 horas em 30 ml de etanol. O pó amarelo, obtido após e-vaporação do solvente sob pressão reduzida, é retomado em 80 ml de água,filtrado, lavado por 2 vezes com 50 ml de água e sec a 50°C na estufa sobvácuo, são obtidos assim 530 mg de 5-(1H- benzimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-9-ona oxima, em mistura 50/50 dos isômeros ZeE, sob a forma deum pó branco quebradiço que é utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 2: colocam-se em suspensão 500 mg de 5-(1H- benzimi-dazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-9-ona oxima (Z1E) em uma mistura de 3,5 mlde água, 7 ml de etanol e 3,5 ml de ácido acético. São acrescentados 335mg de pó de zinco e agita-se à temperatura ambiente durante 19 horas. Osresíduos insolúveis são filtrados sobre calcinado e enxaguados ao etanol. Aevaporação do solvente sob pressão reduzida leva a uma espuma incolorque é retomada em suspensão em 100 ml de água. O pH do sobrenadante éentão levado a 9 por adição de uma solução aquosa 1N de hidróxido de só-dio, e o precipitado persistente é filtrado, lavado por 3 vezes com 50 ml deágua e 2 com vezes com 100 ml de éter isopropílico. Após secagem a 50°Cna estufa sob vácuo, é obtido assim 1,08 g de 5-(1H- benzimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, sob a forma de um pó branco utilizado talqual na etapa seguinte.
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 500mg de 5-(1H- benzimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, obtidana etapa precedente, 237 mg de ácido 1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 280 de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida(EDCI) e 203 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 10 ml de dimetilfor-mamida durante 1h30. Após purificação por cromatografia instantânea sobresílica-gel, purificando com um gradiente de mistura de diclorometano e demetanol (de 100/0 a 90/10 em volumes), são obtidos assim 169 mg de 5-(1H- benzimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma um pó branco quebradiço,cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (ESI): m/z = 520 (MH+)
Espectro de RMN (400 MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 6,40 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 1,5 e 3,5 Hz1 1H); 7,29 (m amplo, 2H); 7,48 (d, J = 5,0Hz, 1H); 7,49 (m mascarado, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60 (m imóvel,1H); 7,63 (t, J = 3,5 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,72 a 7,80 (m, 4H);8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,9 (m amplo, 1H); 12,95(m amplo, 1H).
EXEMPLOS 263 e 264: desdobramento dos enantiômeros do 4-[5-flúor-1 H-benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carboxílico
Operando-se conforme o exemplo 153, a partir de 2,65 g de 4-[5-flúor-1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, obtida conforme o exemplo 188, masutilizando-se uma coluna quiral de tipo Chiracel OJ20 pm, de comprimentode 35 cm e de 5 cm de diâmetro, purificando-se com uma fase móvel super-crítica composta de dióxido de carbono e de metanol (70/30) a uma vazãode 250 ml/min e sob uma pressão de 12 MPa (20 bar), em 16 injeções su-cessivas e detectando-se os produtos purificados por espectroscopia UV a254 nM, são obtidos, recuperando-se e concentrando-se sob pressão redu-zida as primeiras frações purificadas, 1,15 g de enantiômero dextrógiro do 4-[5-flúor-1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um sólido amorfo branco,cujas características são as seguintes:
ÔD20 = + 146,2 +/- 1,9 0 (c = 0,51; metanol)
Recuperando-se e concentrando-se sob pressão reduzida assegundas frações purificadas, são obtidos 1,01 g de enantiômero levógiro do4-[5-flúor-1 H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um sólido amorfo branco,cujas características são as seguintes:
5D20 =-159,3 +/-2,1 0 (c = 0,48; metanol)
EXEMPLO 265: síntese da éster metílico do ácido 2-{9(R,S)- [(1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)- amino]-9H-fluoren-4-il}-1H-imidazo [4,5-c] piridi-na-6-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme o exemplo 6, a partir de 800 mg doéster metílico do ácido 2-{9-[(Z,E)- hidróxi-imino]-9H- fluoren-4-il}- 1H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxílico, obtido no exemplo 260, e de 135 mg deNíquel de Raney em 21 ml de etanol e 21 ml de tetra-hidrofurano, durante 8horas a 60°C sob uma pressão inicial de 0,1 MPa (1 bar) de hidrogênio. A-pós filtragem do catalisador, concentração do filtrado sob pressão reduzida epurificação por empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 700mg do éster metílico do ácido 2-{9(R,S)- amino]-9H-fluoren-4-il}-1H-imidazo[4,5-c] piridina-6-carboxílico, sob a forma de um pó laranja utilizado tal qual5 na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 356 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 700mg do éster metílico do ácido 2-{9(R,S)- amino]-9H-fluoren-4-il}-1H-imidazo[4,5-c] piridina-6-carboxílico obtido na etapa precedente, 319 mg de ácido1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 414 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilamino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 292 mg de 1-hidroxibenzo triazol(HOBT) em 14 ml de dimetilformamida, durante 20 horas à temperatura am-biente. Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιη), purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol(95/5 em volumes) e empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos 650mg de sólido bege que contém uma mistura de éster metílico e de éster etíli-co do produto esperado. Após uma cromatografia suplementar sobre colunaKromasil C8 20 μιτι, de comprimento de 35 cm e de 8 cm de diâmetro, purifi-cando-se com uma fase de uma mistura de tampão de acetato de amônio(pH = 4,9) e de acetonitrila (65/35) a uma vazão de 70 ml/min, e detectando-se o produto purificado por espectroscopia UV a 254 nM, são obtidos 87 mgde éster metílico do ácido 2-{9(R,S)- [(1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)-amino]-9H-fluoren-4-il}-1H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxílico sob a formade um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES+/-): m/z = 500 (M+)
Espectro RMN 1H (400MHz, δ em ppm, DMSO-d6): 3,88 (s, 3H);
6,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,31 (t, J = 7,5Hz, 1H); de 7,36 a 7,51 (m, 2H); 7,59 (d, J = 7,5 Hz1 1H); 7,62 (s, 1H); 7,69(d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,01 (m imóvel, 1H); 8,28 (s,1H); 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,94 (s, 1H); 9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (mamplo, 1H); 12,9 (m amplo, 1H).
EXEMPLO 266: síntese da [5-(1H- benzimidazol-2-il)-2-ciano- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílicoEtapa 1: uma suspensão de 250 mg de 5-(-1 H- benzimidazol-2-il)-2-bromo-9H-fluoren-9-ona, obtida na etapa 3 do exemplo 254, e de 179mg de cianeto de cobre em 15 ml de N-metil pirrolidinona é agitada em tubochumbado a 220°C sob micro-ondas durante 50 minutos. A mistura reacionalé derramada sobre 250 ml de gelo. Após 15 minutos de agitação à tempera-tura ambiente, o precipitado verde formado é filtrado, lavado por 3 vezescom 50 ml de água, depois seco a 50°C na estufa sob vácuo. O pó verdeassim obtido é retomado em 50 ml de dimetilformamida e a suspensão éaquecida ao refluxo durante 30 minutos. Os resíduos insolúveis são filtradosa quente e lavados por 50 ml de dimetilformamida fervente. A evaporação dofiltrado leva a 210 mg de um pó alaranjado que é retomado em 50 ml de umamistura de diclorometano e de metanol (90/10 em volumes). A suspensão éaquecida ao refluxo durante 30 minutos. O precipitado persistente é filtrado,lavado por 2 vezes de 25 ml de diclorometano e de éter di-isopropílico. sãoobtidos assim 140 mg de 5-(-1H- benzimidazol-2-il)-9-oxo -9H-fluoreno- 2-carbonitrila, sob a forma de um pó amarelo que é utilizado sem outra purifi-cação.
Etapa 2: agitam-se 136 mg de 5-(-1H- benzimidazol-2-il)-9-oxo-9H-fluoreno- 2-carbonitrila, obtida na etapa precedente, em suspensão em 3ml de N-metilpirrolidinona e são acrescentados 88 mg de cloridrato de hidro-xilamina e 173 mg de acetato de sódio. A mistura é aquecida a 60°C, duran-te 1 hora e 30 minutos. A solução amarelo-claro obtida é derramada em 100ml de água gelada. O precipitado amarelo formado é filtrado, lavado comágua, depois seco a 50°C na estufa sob vácuo durante 18 horas. São obti-dos assim 83 mg de um pó amarelo, cuja análise por LC/MS mostra a pre-sença de 30% aproximadamente de 5-(1H-benzimidazol-2-il)-9(Z,E)- oximi-no-9H-fluoreno-2-carbonitrila, e que é utilizada sem purificação na etapa se-guinte.
Etapa 3: a mistura obtida na etapa precedente é dissolvida emuma mistura de 2 ml de etanol, 1 ml de água e 1 ml de ácido acético. Sãoacrescentados 58 mg de pó de zinco e a mistura reacional é agitada à tem-peratura ambiente durante 1 hora e 30 minutos. O excesso de zinco é filtra-do sobre celite e lavado no etanol. A evaporação do filtrado sob pressão re-duzida leva a um pó branco que é retomado em 50 ml de uma solução a-quosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 50 ml de uma mistura dediclorometano e de metanol (90/10 em volumes). O insolúvel é filtrado, e afase aquosa do filtrado é extraída por 3 vezes de 50 ml de uma mistura dediclorometano e de metanol (90/10 em volumes). As fases orgânicas sãoreunidas, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas a seco sob pres-são reduzida. São obtidos assim 33 mg de um pó branco, que é utilizado talqual na etapa seguinte na etapa seguinte.
Etapa: o pó obtido na etapa precedente é dissolvido em 3 ml dedimetilformamida, depois são acrescentados sucessivamente 16 mg de áci-do 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico, 13 mg de hidrato de hidroxibenzo-triazol (HOBT) e 19 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI). A mistura reacional é agitada durante 17 horas àtemperatura ambiente. A evaporação do solvente sob pressão reduzida levaa um óleo amarelo que é purificado por cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel, purificando-se com um gradiente de misturas de diclorometano e demetanol (de 100/0 a 90/10 em volumes). São obtidos assim 19 mg de [5-1H-benzimidazol-2-il)-2-ciano-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a forma de um pó bege-claro, cujas carac-terísticas são as seguintes:
Espectro de massa (ESI): m/z = 467 (M+)EXEMPLO 267: Síntese da (3-dietil amino-propil)-amida do ácido 2{9(R,S)-[(1H-pirrolo-[2,3-b]piridina-4-carbonil)-amino]-9H-fluoren-4-il}-1H-benzimida-zol-5-carboxílico.
Etapa 1: são obtidos 500 mg de 4-(5-carbóxi-1H- benziimidazol-2-il)-fluoreno-9-ona, obtida conforme a etapa 1 do exemplo 241, em 10 ml dedimetilformamida. São acrescentados sucessivamente 191 mg de 3-dietilamino propilamina, 225 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT) e 281mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI). Asolução obtida é agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A pastaamarela obtida após evaporação do solvente sob pressão reduzida é reto-mada em uma mistura de 50 ml de água e de 50 ml de uma solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída por 4 vezes de 100 mlde uma solução composta de 90 ml de diclorometano e 10 ml de metanolamoniacal 7N. As fases orgânicas juntadas são secas sobre sulfato de mag-nésio. O óleo amarelo obtido após evaporação do solvente sob pressão re-duzida é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purifican-do-se com um gradiente de diclorometano e de metanol (de 100 /0 a 90/10em volumes). São obtidos 457 mg do (3-dietil amino- propil)- amida do ácido2-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-1H-benzimidazol-5-carboxílico sob a forma de umpó amarelo utilizado tal qual na etapa seguinte.
Etapa 2: são dissolvidos 340 mg do (3-dietil amino- propil)- ami-da do ácido 2-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-1H-benzimidazol-5-carboxílico, obtidana etapa precedente, em 200 ml de etanol. A solução amarela obtida é adi-cionada de 308 mg de acetato de sódio e de 156 mg de cloridrato de hidroxi-lamina. A suspensão é agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. Oetanol é evaporado sob pressão reduzida e o pó branco obtido é retomadoem 100 ml de água, depois extraído por 3 vezes de 100 ml de uma soluçãocomposta de 90 ml de diclorometano e 10 ml de metanol amoniacal a 7N. Asfases orgânicas juntadas são em seguida secas sobre sulfato de magnésio.
Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, são obtidos 346 mg do(3-dietil amino- propil)- amida do ácido 2-{9(Z,E)-[hidróxi-imino]-9H-fluoren-4-il}-1H-benzimidazol-5-carboxílico, em mistura 50/50 dos isômeros ZeE1 soba forma de um pó branco quebradiço.
Etapa 3: são dissolvidos 333 mg de (3-dietil amino- propil)- ami-da do ácido 2-{9(Z,E)-[hidróxi-imino]-9H-fluoren-4-il)-1H-benzimidazol-5-carboxílico, obtido na etapa precedente, em uma mistura de 2 ml de água,de 4 ml de etanol e de 1,9 ml de ácido acético. A solução incolor obtida éadicionada de 186 mg de pó de zinco. A suspensão é agitada à temperaturaambiente, durante 2 horas. O óleo rosado obtido após evaporação do sol-vente sob pressão reduzida é solubilizado em 90 ml de diclorometano e 10ml de metanol amoniacal 7N. Essa solução é lavada por 100 ml de uma so-lução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa éseparada e reextraída por duas vezes 100 ml de uma solução composta de90 ml de diclorometano e 10 ml de metanol amoniacal 7N. As fases orgâni-cas são reunidas e secas sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dosolvente sob pressão reduzida, são obtidos 330 mg do (3-díetil amino- pro-pil)- amida do ácido 2-(9(R,S)-amino-9H-fluoren-4-il)-1H-benzimidazol-5-carboxílico, sob a forma de um pó ligeiramente azulado utilizado tal qual naetapa seguinte.
Etapa 4: são dissolvidos 330 mg de (3-dietil amino- propil)- ami-da do ácido 2-(9(R,S)-amino-9H-fluoren-4-il)-1H-benzimidazol-5-carboxílico,obtido na etapa precedente, em 6 ml de dimetilformamida. São acrescenta-dos 118 mg do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 56 mg de hidra-to de hidroxibenzotriazol (HOBT) e 139 mg de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI). A solução amarela obtida é agitada à temperaturaambiente, durante 1 hora e 30 minutos. A goma amarela obtida após evapo-ração do solvente sob pressão reduzida é retomada em uma mistura de 100ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 90 mlde diclorometano e 10 ml de metanol amoniacal 7N. O precipitado formado éfiltrado, lavado com água, depois com diclorometano e com metanol, paralevar, após 16 horas de secagem a 50°C na estufa sob vácuo, a 112 mg do(3-dietil amino- propil)- amida do ácido 2-{9(R,S)-[(1 H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carbonil)-amino]-9H-fluoren-4-il}-1 H-benzimidazol-5-carboxílico sob a for-ma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (ESI): m/z = 598 (M+)
Espectro RMN 1H (400 MHz, δ em ppm DMSO-d6): 3,93 (s, 3H); 6,40(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 1,5 e 3,5 Hz, 1H); 7,23 (m mascarado, 1H);7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,50(t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,57 (m imóvel, 1H); 7,62 (m, 4H); 7,74 (d, J = 7,5 Hz,1H); 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 11,85 (m amplo, 1H);12,9 (m amplo, 1H).
EXEMPLO 268: síntese da [4-(6-flúor-5-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílicoEtapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 1, a partir de 1g de 4-flúor-5-metóxi-2-nitro-fenilamina, que pode ser preparada segundo ChemPharm Bull 37(6), 1517-1523, 1989, em 20 ml de diclorometano e 10 ml detetra-hidrofurano, 1,5 ml de trietilamina e 1,3 g de cloreto do ácido fluoreno-4-ona-9-carboxílico, durante 20 horas à temperatura ambiente, depois 5 ho-ras ao refluxo 5 horas e enfim 72 horas à temperatura ambiente. Após purifi-cação por empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 700 mgdo (4-flúor-5-metóxi-2-nitro-fenil) amida do ácido 9-oxo- 9H- fluoreno-4-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguin-te, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 392 (M+)
Etapa 2: Em um balão de 100 ml sob atmosfera de argônio, a-quece-se, a 90°C durante 4 horas, uma solução de 700 mg de (4-flúor-5-metóxi-2-nitro- fenil) amida do ácido 9-oxo-9H- fluoreno-4-carboxílico, obtidana etapa precedente, e de 300 mg de ferro, em uma mistura de 45 ml deetanol, 5 ml de água e 70 μΙ de uma solução aquosa a 37% de ácido clorídri-co. Após resfriamento, ajusta-se com pH = 9 por adição de uma solução a -quosa saturada de carbonato de sódio, filtra-se o insolúvel que é lavado comuma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois comágua, leva-se a seco sob pressão reduzida. As fases aquosas são extraídasduas vezes ao acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com água,secas sobre sulfato de magnésio e levadas a seco sob pressão reduzida.
Após purificação por empastamento no éter di-isopropílico, são obtidos 200mg de (2-amino-4-flúor-5-metóxi-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, sob a forma de um pó amarelo utilizado tal qual na etapa seguin-te, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 362 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme o exemplo 68. Em um balão de 25ml sob atmosfera de argônio, aquece-se, a 140°C, durante 1 hora, uma solu-ção de 200 mg de (2-amino-4-flúor-5-metóxi-fenil) amida do ácido 9-oxo-9H-fluoreno-4-carboxílico, obtida na etapa precedente, em 9 ml de ácido acético.
Após resfriamento, leva-se a seco sob pressão reduzida. Após empastamen-to no éter di-isopropílico, são obtidos 170 mg de 4-(5-flúor-6-metóxi-1 H- ben-zimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, sob a forma de um pó amarelo-pálido utili-zado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 344 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 170mg de 4-(5-flúor-6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona, obtidana etapa precedente, de 103 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 203 mgde acetato de sódio em 3 ml de etanol agitados durante 20 horas à tempera-tura ambiente. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resí-duo é retomado sucessivamente pela água, depois tolueno, levado a seco.
São obtidos assim 141 mg de 4-(5-flúor-6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-ona oxima (Z,E), em mistura 50-50 dos isômeros ZeE, sob aforma de um pó bege utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (El/Cl): m/z = 359 (M+)
Etapa 5: opera-se conforme a etapa 4 do exemplo 216. Em umbalão de 30 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 140 mg de misturaequimolar de 4-(5-flúor-6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9-onaoxima (Z,E), obtida na etapa precedente, em uma mistura de 0,7 ml de eta-nol, 0,7 ml de água e 0,7 ml de ácido acético. À temperatura ambiente, sãoacrescentados em três vezes 100 mg de zinco, entre cada acréscimo, agita-se aproximadamente durante 1 hora a 2 horas. Após purificação por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μητι), purificando-se com umamistura de diclorometano e de amoníaco em solução a 7N no metanol (95/5em volumes), são obtidos assim 127 mg de 4-(5-flúor-6-metóxi-1 H- benzimi-dazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-amina, sob a forma de uma resina bege utili-zado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 345 (M+)
Etapa 6: opera-se conforme o exemplo 14. Em um balão de 10ml, são dissolvidos 1127 mg de 4-(5-flúor-6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)- amina, obtida na etapa precedente, 60 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 70 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil aminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e 25 mg 1-hidroxibenzo triazol (HOBT), em2 ml de dimetilformamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Apóspurificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιτι), purifi-cando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2, depois95/5 em volumes), depois empastamento no éter di-isopropílico, são obtidosassim 95,5 mg de [4-(5-flúor-6-metóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob a formade um pó bege, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (KofIer) = 200-2100C (gomoso)
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 489 (M+)
EXEMPLO 269: síntese da [4-(6-flúor-5-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: opera-se conforme a etapa 1 do exemplo 230. Em umbalão de 50 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 1,07 g de 4-(5-flúor-6-metóxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9-ona, obtida na etapa 3 doexemplo 268, em 20 ml de diclorometano, resfria-se a 0°C e são acrescen-tados 7,8 ml de uma solução molar no diclorometano de tribrometo de boro.Após 20 horas de agitação, o meio reacional;é derramado sobre água, o in-solúvel é seco, lavado com água, depois seco. Após purificação por empas-tamento no éter di-isopropílico, são obtidos assim 914 mg de 4-(5-flúor-6-hidróxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9-ona, sob a forma de um pó mar-rom, utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS/ES/+/-): m/z = 330 (M+)
Etapa 2: opera-se conforme o exemplo 5, mas a partir de 914mg de 4-(5-flúor-6-hidróxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9-ona, obtida naetapa precedente, de 580 mg de cloridrato de hidroxilamina e de 1,1 g deacetato de sódio em 17 ml de etanol agitados durante 20 horas à temperatu-ra ambiente. Após concentração do solvente sob pressão reduzida, o resí-duo é retomado sucessivamente pela água, depois tolueno e levado a seco.Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 μιη),purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5, de-pois 9/1 em volumes), depois empastamento no éter di-isopropílico, são ob-tidos assim 667 mg de 4-(5-flúor-6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9-ona oxima (Z,E), em mistura 50-50 dos isômeros ZeE, cujas característi-cas são as seguintes:
Espectro de massa (El/Cl): m/z = 345 (M+)
Etapa 3: opera-se conforme a etapa do exemplo 216. Em umbalão de 30 ml sob atmosfera de argônio, são dissolvidos 667 mg de misturaequimolar de 4-(5-flúor-6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9-onaoxima (Z1E)1 obtida na etapa precedente, em uma mistura de 3,5 ml de eta-nol e 3,5 ml de água e 3,5 ml de ácido acético; à temperatura ambiente, sãoacrescentados, em três vezes, 500 mg de zinco. Entre cada acréscimo, agi-ta-se aproximadamente uma a duas horas. Após purificação por cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se com uma misturade diclorometano e de amoníaco em solução a 7N no metanol (9/1, depois85/15 em volumes), são obtidos assim 456 mg de 4-(5-flúor-6-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-amina, sob a forma de um pó bege,utilizado tal qual na etapa seguinte, cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 331 (M+)
Etapa 4: opera-se conforme o exemplo 14, mas a partir de 450mg de 4-(5-flúor-6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-amina,obtida na etapa precedente, 220 mg de ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, 260 mg de cloridrato de 1-(3-dimetil amino propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) e de 92 mg de 1-hidroxibenzo triazol (HOBT) em 7 ml de dime-tilformamida, durante 20 horas à temperatura ambiente. Após purificação porcromatografia instantânea sobre sílica-gel (40-63 pm), purificando-se comuma mistura de diclorometano e de amoníaco 7N no metanol (95/5, depois9/1 em volumes), depois Após empastamento no éter di-isopropílico, sãoobtidos assim 492 mg de [4-(5-flúor-6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluo-ren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, sob aforma de um pó branco, cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (Kofler): = > 260°C
Espectro de massa (LC/MS): m/z = 475 (M+)
EXEMPLO 270: síntese da {4-(5-flúor-6-(3-metóxi-propóxi)-1H- benzimida-zol-2-il]-9H- fluoren-9(R,S)-il}-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: em um gargalo triplo de 250 ml, sob atmosfera de argô-nio, 1 g de 3-metóxi-1-propanol em 20 ml de tetra-hidrofurano são resfriadosa 0°C com o auxílio de um banho de gelo, depois 450 mg de hidreto de sódioa 50% no óleo de vaselina são introduzidos por frações. Após 15 minutos deagitação a 0°C, é acrescentado, em 5 minutos, uma solução de 1,5 g de 4,5-diflúor-2-nitro anilina em 20 ml de tetra-hidrofurano, depois se aquece a a-proximadamente 70°C durante 1 hora e 30 minutos. A mistura reacional éderramada sobre 200 ml de água, extrai-se por três vezes 50 ml de acetatode etila. As fases orgânicas juntadas são secas sobre sulfato de magnésio elevadas a seco sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (15-20 μηι), purificando-se com uma mistura deciclo-hexano e de acetato de etila (80-20 em volumes), é obtido assim 1 g de4-flúor-5-(3-metóxi-propóxi)-2-nitro- fenilamina sob a forma de um sólidovermelho, utilizado tal qual na etapa seguinte e cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (LCMS): m/z = 244 (M+)
Etapa 2: em uma autoclave de 25 ml, são dissolvidos 330 mg de4-flúor-5- (3-metóxi-propóxi) 2-nitro- fenilamina, obtida na etapa precedente,em 20 ml de etanol, são acrescentados 40 mg de paládio sobre carvão a10%, depois se submete a uma pressão inicial de hidrogênio de 0,1 Mpa (1bar) e a 20°C, durante 16 horas. Após resfriamento, o volume de hidrogênioabsorvido é de 91 ml. Após filtragem do catalisador, depois concentração aseco sob pressão reduzida, são obtidos 290 mg de 4-flúor-5- (3-metóxi-propóxi)-benzeno-1,2-diamina, sob a forma de um óleo viscoso negro, utili-zado tal qual na etapa seguinte e cujas características são as seguintes:
Espectro de massa (El): m/z = 214 (M+)
Etapa 3: agita-se, à temperatura ambiente sob argônio, uma mis-tura de 100 mg de (4-formil-9H-fluoren-9(R,S)-il)- amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, preparado conforme o exemplo 234, de 60 mgde 4-flúor-5- (3-metóxi-propóxi)-benzeno-1,2-diamina, preparada na etapaprecedente, e 46 mg de tricloreto férrico em 5 ml de DMF anidra. Após 48horas, evapora-se a seco o meio reacional e purifica-se o resíduo por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (20-40 pm), purificando-se com umamistura de metanol e de diclorometano (10-90 em volumes). São obtidosassim 58 mg de {4-(5-flúor-6-(3-metóxi-propóxi)-1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il}-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, soba forma de um sólido laranja e cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (Kofler): > 260°C
Espectro de massa (El): m/z = 547 (M+)EXEMPLO 271: {4-[6-(3-dimetil amino-propóxi)-5-flúor-1 H- benzimidazol-2-il]-9H- fluoren-9(R,S)-il}-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico
Etapa 1: em um gargalo triplo de 250 ml, sob atmosfera de argô-nio, 5,3 g de 3-dimetil amino-1-propanol, em solução em 100 ml de tetra-hidro- furano, são resfriados a 0°C com o auxílio de um banho de gelo, de-pois são introduzidos 2,3 g de hidreto de sódio a 50% no óleo de vaselina.
Após 1 hora de agitação a O0C, acrescenta-se rapidamente uma solução de3g de 4,5-diflúor-2-nitroanilina em 100 ml de tetra-hidro- furano, depois seaquece a aproximadamente 70°C, durante 1 hora. A mistura reacional é der-ramada sobre 100 ml de água, extraída por três vezes 100 ml de acetato deetila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e levada a seco sobpressão reduzida. O sólido obtido é lavado ao pentano, filtrado e seco sobcesto. São obtidos assim 3,5 g de 5-(3- dimetil amino-propóxi)-4-flúor-2-nitro-fenilamina sob a forma de sólido amarelo, cujas características são as se-guintes:
Ponto de fusão (Kofler): 128°C
Espectro de massa (LCMS): m/z = 257 (M+)
Etapa 2: em uma autoclave de 25 ml, são dissolvidos 350 mg de5-(3-dimetil amino- propóxi)-4-flúor- 2-nitro- fenilamina, obtida na etapa pre-cedente, em 20 ml de etanol, são acrescentados 40 mg de paládio sobrecarvão a 10%, depois se submete a uma pressão inicial de hidrogênio de 0,1Mpa (1 bar) e a 20°C durante 16 horas. Após resfriamento, o volume de hi-drogênio absorvido é de 123 ml. Após filtragem do catalisador, depois con-centração a seco sob pressão reduzida, são obtidos 280 mg de 4-(3-dimetilamino-propóxi)-5-flúor- benzeno-1,2-diamina, sob a forma de um óleo visco-so negro, utilizado tal qual na etapa seguinte e cujas características são asseguintes:
Espectro de massa (E/l): m/z = 227 (M+)
Etapa 3: agita-se, à temperatura ambiente sob argônio, uma mis-tura de 100 mg de (4-formil-9H-fluoren-9(R,S)-il-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico, preparada conforme o exemplo 234, de 65 mgde 4-(3-dimetil amino-propóxi)-5-flúor-benzeno-1,2-diamina, preparada naetapa precedente e 46 mg de tricloreto férrico em 5 ml de dimetilformamidaanidro. Após 48 horas, evapora-se a seco o meio reacional, depois se purifi-ca o resíduo por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (20-40 pm), puri-ficando-se com uma mistura de diclorometano e de amoníaco em solução a7N no metanol (95/5, depois 9/1 em volumes). São obtidos assim 42 mg de{4-[6-(3-dimetil amino-propóxi)-5-flúor-1 H- benzimidazol-2-il]-9H- fluoren-9(R,S)-il}-amida do ácido 1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-4-carboxílico sob a formade um sólido amarelo e cujas características são as seguintes:
Ponto de fusão (Kofler): 226°C
Espectro de massa (El): m/z = 560 (M+)
272: composição farmacêutica:
Foram preparados comprimidos correspondentes à seguinte
Produto do exemplo 87 0,2 g
Excipiente para um comprimido pronto em 1 g(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de mag-
273: composição farmacêutica
Foram preparados comprimidos correspondentes à seguinte
Produto do exemplo 92 0,2 g
Excipiente para um comprimido pronto 1 g(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de mag-
Testes biológicos, permitindo caracterizar biologicamente os produtos dainvenção:
O fosfato inorgânico liberado durante a hidrólise de ATP pelaatividade ATPásica de Hsp82 é quantificado pleo método da green Malachi-te. Em presença desse reagente, há formação do complexo fosfato inorgâni-co, molibdato- verde de malaquita que absorve a um comprimento de ondade 620 nm.
Os produtos a avaliar são incubados em um volume reacional de30 μl, e presença de Hsp82 a 1 μΜ e de 250 μΙ de substrato (ATP) em umtampão composto de Hepes-NaOH a 50 mM (pH 7,5), DTT a 1 mM, 5 mMMgCI2 e KCI a 50 mM a 37°C durante 60 minutos. Paralelamente, uma faixade fosfato inorgânico compreendida entre 1 a 40 μΜ é constituída no mesmotampão. A atividade ATPásica é em seguida revelada pela adição de 60 μΙdo reagente biomol green (Tebu). Após 20 minutos de incubação à tempera-tura ambiente, a absorbância dos diferentes poços é medida com o auxíliode uma leitora de microplaca a 620 nm. A concentração em fosfato inorgâni-co de cada amostra é então calculada a partir da curva de aferição. A ativi-dade ATPásica de Hsp82 é expressa em concentração de fosfato inorgânicoproduzido em 60 minutos. O efeito dos diversos produtos testados é expres-sa em percentagem de inibição da atividade ATPásica.
No teste acima, o composto A000187458 tem uma concentraçãoinibidora 50% (CI50) igual a 2,5 μιτι.
A formação de ADP devido à atividade ATPásica de Hsp82 foiutilizada para desenvolver um outro método de avaliação da atividade enzi-mática dessa enzima por aplicação de um sistema de acoplamento enzimá-tico, fazendo intervir a piruvato quinase (PK) e a Iactato desidrogenase (L-DH). Nesse método espectrofotométrico de tipo cinética, a PK catalisa aformação de ATP e de piruvato a partir de fosfenol-piruvato (PEP) e de ADPproduzido por HSP82. O piruvato formado, substrato da LDH, é em seguidatransformado em Iactato em presença dé NADH. Nesse caso, a diminuiçãoda concentração em NADH, medida pela diminuição da absorbância nocomprimento de onda de 340 nm é proporcional à concentração em ADPproduzido por HSP82.
Os produtos testados são incubados em um volume reacional de10 μΙ de tampão composto de 100 nM Hepes-NaOH (pH 7,5), MgCI2 a 5mM,1 mM DTT, KCI a 150 mM, NADH a 0,3 mM, PEP a 2,5 mM e ATP a 250 μιτι.
Essa mistura é pré-incubada a 37°C durante 30 minutos antes da adição de3,77 unidades de LDH e 3,77 unidades de PK. A reação é iniciada por adi-ção do produto a avaliar, em concentrações variáveis, e de Hsp82, à con-centração de 1 μΜ. A medida da atividade enzimática de Hsp82 é então rea-lizada, em contínuo, em uma leitora de microplaca, a 37°C, no comprimentode onda de 340 nm. A velocidade inicial da reação é obtida pela medida dainclinação da tangente na origem da curva registrada. A atividade enzimáticaé expressa em μΜ de ADP formado por minuto. O efeito dos diversos produ-tos testados é expresso em percentagem de inibição da atividade ATPásica,segundo a codificação abaixo:
A: IC50 < 1 μΜ
Β: 1 μΜ < IC50 < 10 μΜC: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ
Tabela de resultados
<table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table><table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table>

Claims (36)

1. Produtos, caracterizados pelo fato de que a fórmula (I): <formula>formula see original document page 266</formula> na qual:A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou Nou NRb; com Rb representa alquila, alcóxi ou OH1R1 e R1' são tais que: R1 e RV idênticos ou diferentes são taisque um de R1 e RV representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ouum radical escolhido dentre C1-C3-alquila, C1-C3-alcóxi, alquil-OH, CF3,ciano, carbóxi e carboxamido;e o outro de R1 e RV é escolhido no grupo constituído por H;halogênio; CF3; hidroxila; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquila, NH-C0-NH2; carbóxi; CN; C0-NH2; X-(CH2)m-alquila; X-(CH2)m-cicloalquila; X-(CH2)m- hetero-cicloalquila; X-(CH2)m-arilaou X-(CH2)m- hetero-arila com X = ligação simples, CH2, CH=CH1 CH2-0,CH2-NH,CH2-C(0), CH2-C(0)-0, CH2-C(0)-NH, CH2-NH-(C0), CH2-NH-S(O)1 CH2-NH-S(0)2, O, S, NH1 O-C(O), C(O)-NH1-NH-C(O)1-NH-C(O)-C(O)-,-NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) ou NH-S(0)2-NH-C0-CH2-0-;-NH-C0-CH2-S-CH2-C0-NH-;-NH-C0-(CH2)2-S02-;-NH-C0-CH2-N(CH3)-C0-;com m = O, 1 ou 2, todos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila,arila e hetero-arila sendo eventualmente substituídos, o radical cicloalquilacontendo de 3 a 10 cadeias, o radical arila contendo de 6 a 10 cadeias, e osradicais hetero-cicloalquila e hetero-arila eventualmente substituídos, con-tendo de 4 a 10 cadeias dos 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, Nou NR3 com R3 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituí-do, R1 e RV formam junto com o átomo de carbono ao qual são ligados umradical = O; = S; = N-OH; = N-NH2; = N-NH-C0-NH2; =CH-OH; =Y1-(CH2)m-arila ou = Y1-(CH2)m- hetero-arila, no qual Y1 representa CH1CH-CO-, CH-CO-NH1 N1 N-O ou N-NH-, com m = O, 1 ou 2 e nos quais arilae hetero-arila são tais como definidos acima e eventualmente substituídos,R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono ao qual são Ii-gados um ciclo parcialmente saturado constituído de 4 a 6 cadeias e conten-do eventualmente de 1 a 3 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR4com R4 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído;R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são independentemente sele-cionados no grupo constituído por H, halogênio, CF3, nitro, ciano, alquila,hidróxi, mercapto, amino, alquil amino, dialquil amino, alcóxi, alquiltio (metil-tio), carbóxi livre ou esterificado por um radical alquila, carboxamida, CO-NH(alquila) e CO N(alquila)2. Todos radicais alquila, alcóxi e alquiltio sendoeventualmente substituídos;ρ e p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; CF3;hidróxi;°CF3; S02-NH2; S02-N(alq)2; mercapto; nitro; amino; NH(alq);N(alq)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-C0-NH2; carbóxi livre ou esterificado por umradical alquila ele próprio eventualmente substituído; CN; C0-NH2; Y-(CH2)n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila, Y-(CH2)n-hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n-arila ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y representa uma ligação simples ouentão = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH,-C(0)N(CH3)-; CO; NH-C(O), NH-S(O)ou NH-S(0)2, com η = O, 1, 2, ou 3 radicais nos quais os radicais alquila,cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmente substi-tuídos, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias, o radical arila contémde 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventual-mente substituídos, contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquilaele próprio eventualmente substituído,todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilae hetero-arila dos substituintes do produtos de fórmula (I) sendo eventual-mente substituídos,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
2. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que:A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou Nou NRb com Rb representa CH3 ou OH;Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; CF3;hidróxi;°CF3; S02-NH2; S02-NHCH3, S02-N(CH3)2; mercapto; nitro; ami-no; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; carbóxi livre ouesterificado por um radical alquila ele próprio eventualmente substituído;C02-CH3; C02-(CH2)3-N(CH3)2; CN; C0-NH2; Y-(CH2) n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila, Y-(CH2) n- hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n- arila ou Y-(CH2) n-hetero-arila, com Y representa uma ligação simples ou então = O1-C(O)-NH-C(0)N(CH3)-; CO, com η = O, 1, 2, ou 3 radicais, nos quais os radicais al-quila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmentesubstituídos, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias, o radical arilacontém de 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila,eventualmente substituídos, contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4 hete-ro-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquilaele próprio eventualmente substituído;os outros substituintes R1, R1\ R2, R2' desses produtos de fór-mula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima,todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilae hetero-arila dos substituintes dos produtos de fórmula (I) sendo eventual-mente substituídos,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
3. Produtos, caracterizados pelo fato de que a fórmula (I):<formula>formula see original document page 269</formula>na qual:A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou N;R1 e R1' são tais que:R1 e R1\ idênticos ou diferentes, são tais que um de R1 e Rirepresenta um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um radical escolhidodentre C1-C3- alquila, C1-C3- alcóxi, alquil-OH, CF3, ciano, carbóxi e carbo-xamido; e o outro de R1 e R1' é escolhido no grupo constituído por H; halo-gênio; CF3; hidroxila; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH1 NH-CO-O alquila, NH-C0-NH2; carbóxi; CN; C0-NH2; X-(CH2)m- alqui-la; X-(CH2) m- cicloalquila; X-(CH2)m- hetero-cicloalquila; X-(CH2) m-arilaou X-(CH2)m- hetero-arila com X = ligação simples, CH2, CH=CH, CH2-0,CH2-NH, CH2-C (O), CH2-C(0)-0, CH2-C(0)-NH, CH2-NH-(C0), CH2-NH-S(O)1 CH2-NH-S(0)2, O, S, NH, O-C(O)1 C(O)-NH1-NH-C(O)1-NH-C(O)-C(0)-,-NH-C(0)-NH-; NH-CS, NH-S(O) ou NH-S(0)2, com m = O, 1 ou 2,todos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arilasendo eventualmente substituídos, o radical cicloalquila contendo de 3 a 10cadeias, o radical arila contendo de 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventualmente substituídos, contendo de 4 a 10cadeias, das quais 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3com R3 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído,R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono ao qual são li-gados um radical =0; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-C0-NH2, =CH-OH; =Y1-(CH2)m-arila ou Y1-(CH2)m-hetero-arila, no qual Y1 representa CH, CH-CO-CH-CO-NH, N, N-O ou N-NH-, com m = O, 1 ou 2, e nos quais arila e hete-ro-arila são tais como definidos acima e eventualmente substituídos,R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono ao qual são Ii-gados um ciclo parcialmente saturado constituído de 4 a 6 cadeias e conten-do eventualmente de 1 a 3 hetero-átomos escolhidos dentre O, S1 N ou NR4com R4 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído;R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são independentemente sele-cionados no grupo constituído por H1 halogênio, CF3, nitro, ciano, alquila,hidróxi, mercapto, amino, alquil amino, dialquil amino. Alcóxi, alquiltio, carbó-xi livre ou esterificado, carboxamida, CO-NH(alquila) e CO N(alquila)2,P e p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; CF3;hidróxi; mercapto; nitro; amino; NH-OH; NH-CO-H; NH-C0-NH2; carbóxi;CN; C0-NH2; Y-(CH2)n-alquila; Y(CH2)n-cicloalquila, Y-(CH2)n- hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n-arila ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y = O, S, NH, O-C(O)1 C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) ou NH-S(0)2, com η = O, 1, 2 ou 3, radi-cais nos quais os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e he-tero-arila são eventualmente substituídos, o radical cicloalquila contém de 3a 10 cadeias, o radical arila contém de 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventualmente substituídos, contêm de 4 a 10 ca-deias, das quais 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 comR3 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído,todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arilae hetero-arila dos substituintes dos produtos de fórmula (I) sendo eventual-mente substituídos, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as for-mas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoi-sômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicosou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
4. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, repre-sentam CRa ou N;Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; hidróxi;mercapto; amino; Y-(CH2)n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila; Y-(CH2)n-hetero-cicloalquila; Y-(CH2)n-arila; ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y = O, com η = O, 1, 2, ou 3, radicais nos quais todos os radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmente substituídos e os radicaishetero-cicloalquila e hetero-arila contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H oualquila ele próprio eventualmente substituído,os outros substituintes R1, R1\ R2, R2' desses produtos de fórmula (I) sendoescolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
5. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que A1, A2, A3 e A4, idênticosou diferentes, representam CRa ou N;Ra é selecionado no grupo constituído por H; halogênio; hidróxi;Y-(CH2)n-alquila; Y-(CH2)n-cicloalquila; Y-(CH2)n-hetero-cicloalquila; Y-(CH2)n-arila; ou Y-(CH2)n- hetero-arila, com Y = O, com η = 2 ou 3, todos osradicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são even-tualmente substituídos e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila contêmde 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, Nou NR3 com R3 representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituí-do, os outros substituintes R1, R1\ R2, R2' desses produtos de fórmula (I)sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
6. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A1, A2, A3 e A4 são taisque todos os 4 representam CRa, um representa CRa e os três outros, idên-ticos ou diferentes, representam N ou CRa, com Ra representa H; halogênio;hidróxi ou alcóxi;os outros substituintes R1, R1', R2, R2' desses produtos de fór-mula (I) sendo os outros substituintes R1, R1', R2, R2' desses produtos defórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
7. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das ou-tras reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R2 e R'2, idênticosou diferentes, são independentemente selecionados no grupo constituído porH, halogênio, metila, etila, amino, metóxi, CH2-NH2, CH2-NHalq, CH2-N(alq)2, CH2-OH, CH2-Oalq,ρ e p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;os outros substituintes A1, A2, A3, A4, R1 e R1' desses produtosde fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
8. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que R2 e R'2, idênticos oudiferentes, são independentemente selecionados no grupo constituído por H,halogênio, metila, etila, amino, metóxi;ρ e p', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;os outros substituintes A1, A2, A3, A4, R1 e R1' desses produtosde fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
9. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que R2 e R'2, idênticos oudiferentes, são independentemente selecionados no grupo constituído por H,metila,ρ e ρ', idênticos ou diferentes, representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;os outros substituintes A1, A2, A3, A4, R1 e RV desses produtosde fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
10. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que :R1 e RV são tais que: R1 e RV, idênticos ou diferentes, são taisque um de R1 e RV representa um átomo de hidrogênio,e o outro de R1 e RV é escolhido no grupo constituído por H; halogênio; hi-droxila; amino; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-Oalquila, NH-CO-NH2; car-bóxi; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-alquila; X-(CH2)m-cicloalquila; X-(CH2)m- he-tero-cicloalquila; X-(CH2)m-arila ou X-(CH2)m- hetero-arila com X = ligaçãosimples, CH2, CH=CH, CH2-C(0), NH, O-C(O)1 C(O)-NH1-NH-C(O)1-NH-C(O)-C(O)-,-NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) ou NH-S(0)2 com m = O, todosos radicais alquila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila sendoeventualmente substituídos, o radical cicloalquila contendo de 3 a 10 cadei-as, o radical arila contendo de 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila eventualmente substituídos, contendo de 4 a 10cadeias dos 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3representa H ou alquila ele próprio eventualmente substituído,seja R1 e RV formam junto com o átomo de carbono ao qual é ligado umradical = O; = S; = N-OH; = N-NH2; = N-NH-C0-NH2; =CH-OH; = Y1-(CH2)m-arila ou = Y1-(CH2)m- hetero-arila, no qual Y1 representa CH1 CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O ou N-NH-, com m = O, 1 ou 2 e nos quais arila ehetero-arila são tais como definidos acima e eventualmente substituídos, R1e R'1 formam junto com o átomo de carbono ao qual são ligados um cicloparcialmente saturado constituído de 5 a 6 cadeias e contendo eventualmen-te de 1 a 3 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR4 com R4 repre-senta H ou alquila ele próprio eventualmente substituído;os outros substituintes A1, A2, A3, A4, R2 e R2' desses produtosde fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
11. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, re-presentam CRa ou N ou NRb com Rb representa CH3 ou OH;Ra é selecionado no grupo constituído por H; CH3; CH2-NH2;halogênio; CF3; hidróxi;°CF3; S02-NH2; S02-N(CH3)2; mercapto; nitro; a-mino; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-C0-NH2; carbóxi livre ouesterificado por um radical alquila ele próprio eventualmente substituído;C02- CH3; C02-(CH2)3-N-(CH3)2; CN; C0-NH2; CO-N(CH3)23; CO-CH3,C0-(CH2)3-0-CH3); morfolinila; piperazinil-CH3; imidazolinil-CH3; diazepin-CH3;-CO-piperazinil-CH3;-CO-pirrolidinila; Y-(CH2)n- alquila; Y-(CH2)n- ci-cloalquila, Y-(CH2)n- hetero-cicloalquila, Y-(CH2)n- arila ou Y-(CH2)n- hete-ro-arila, com Y representa uma ligação simples ou então = O1-C(O)-NH-,-C(0)N(CH3)-; CO, com η = O, 1, 2 ou 3 radicais nos quais os radicais alquila,cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila são eventualmente substi-tuídos, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias, o radical arila contémde 6 a 10 cadeias, e os radicais hetero-cicloalquila e hetero-arila, eventual-mente substituídos, contêm de 4 a 10 cadeias, das quais 1 a 4 hetero-átomos escolhidos dentre O, S, N ou NR3 com R3 representa H ou alquilaele próprio eventualmente substituído;R1 e R1' são tais que: um de R1 e R1' representa um átomo dehidrogênio e o outro de R1 e R1' é escolhido no grupo constituído por X-(CH2)m- hetero-cicloalquila, X-(CH2)m- arila e X-(CH2)m- hetero-arila, e no-tadamente X-(CH2)m- hetero-arila, com X representa-O-C(O),-NH-C(O)1 ouNH-CS,-NH-C0-CH2-0;-NH-C0-CH2-S-CH2-C0-NH-;-NH-C0-(CH2)2-S02-;-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-; e m= 0;R1 e R'1 formam junto com os átomos de carbono aos quais sãoligados um radical =N-OH ou =N-NH2,R2 e R'2, idênticos ou diferentes, são independentemente sele-cionados no grupo constituído por H, halogênio, metila, etila, amino, metóxi,CH2-NH2, CH2-NHalq, CH2-N(alq)2, CH2-OH, CH2-Oalq;Pep', idênticos ou diferentes representam respectivamente osnúmeros inteiros 1 a 4 e 1 a 3;todos os radicais alquila, alcóxi, alquiltio, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila dos substituintes dos produtos de fórmula (I)(IO sendo eventualmente substituídos;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
12. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1a 8, 1a11,1a11, caracterizados pelo fato de que: R1 eR1' são tais que: um de R1 e Ri representa um átomo de hidrogênio e ooutro de R1 e R1' é escolhido no grupo constituído por X-(CH2)m- hetero-cicloalquila, X-(CH2)m- arila, e X- (CH2)m- hetero-arila, e notadamente X-(CH2)m- hetero-arila, com X representa-O-C(O),-NH-C(O) ou NH-Cs em = 0,seja R1 e R'1 formam junto com o átomo de carbono, aso quais são ligadosum radical =N-OH ou =N-NH2,os radicais hetero-cicloalquila, arila e hetero-arila sendo eventualmentesubstituídosos outros substituintes A1, A2, A3, A4, R2 e R2' desses produtosde fórmula (I) sendo escolhidos dentre qualquer uma das definições acima,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
13. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que são selecionados apartir de:- a 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E)- a N-[4(1H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoren-9- ilideno]-hidrazina, mistura 60/40 de isômeros EeZ- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9(R,S)-il]-amidado ácido quinoleína-5-carboxílico- enantiômero dextrógiro do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico- a 4-(3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)- 9H-fluoreno-9- ona oxima (E).- o trifluoroacetato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirazol- 4-carboxílico- o trifluoroacetato da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- succinamida- o trifluoroacetato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-il}- amida do ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1 H-indazol-5-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1H- indol-6- carboxílico.- a N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-isonicotinamida- o [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1H-indol-4-carboxílico- o trifluoroacetato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido quinoleína-5-carbotioico- a 2-acetilamino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- isonicotinamida- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido quinoleína-4-carboxílico- a 2-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-H]- isonicotinamida- a 2-etil-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-H]- isonicotinamida- a [4-(6-flúor-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido quinoleína-5-carboxílico- a 2-cloro- N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-H]- isonicotinamida- o [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 2-amino-pirimidina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a 2-hidróxi metil-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- isonicotinamida- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- 3-metil- isonicotinamida- o cloridrato do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-H]- amida do ácido 1,8-naftiridina-4-carboxílico- o [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-carboxílico- o [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1-metil-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-carboxílico- a 2-bromo-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-H]- isonicotinamida- a 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-H]- isonicotinamida- a 3-amino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida- éster de metila do ácido 4- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)--9H-fluoren-9 (R1S)-HcarbamoiI]- piridina - 2-carboxílico- o [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- 2-metil amino-isonicotinamida- a N-[4-(6-hidróxí-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-isonicotinamida- o [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 6-bromo- 3H-imidazo [4,5-b]piridina-7-carboxílico- éster de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-ila do ácido isonicotínico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 2-ter-butoxicarbonil amino-isonicotínico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 3-cloro-6-metóxi- quinoleína-4-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 3-hidróxi-quinoleína-4-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico- o [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R.S)-il]- ami-da do ácido 3-bromo-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- o enantiômero dextrógiro do [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R1S)-H]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 9H- purina-6-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 2-amino-6-metil-pirimidina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoreno-9 (R1S)-H]-amida do ácido 5-amino-3H-pirrolo-1, 2,3-triazol-4-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 6-metil- 2- metil amino-pirimidina-4-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]-amida do ácido 6-metóxi-quinoleína-4-carboxílico- a 3,5- di-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- benzamida- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido pirimidina-4-carboxílico- a 4-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R1S)-M]- benzamida- o 2,4-di-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- benzamida- a [4-(5-ciano-6-flúor-1 H- benzimidazol-2-il) [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R1S)-H]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- o 4-(1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9 (R1S)-M]- amida doácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico- a [4-(5-flúor- 1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoreno-9 (R1S)-H]- a-mida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R.S)-il]- ami-da do ácido 2,3 dimetil-quinoxalina-3-carboxílico.- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoreno-9 (R1S)-H]-amida do ácido 3-amino 1H-pirazol-4-carboxílico;- o enantiômero dextrógiro da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-ii)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico- o enantiômero levógiro da N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)--9H-fiuoren-9 (R1S)-H]- amida do ácido 2-amino-5-cloro-pirimidina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fiuoreno-9 (R.S)-il]-amida do ácido 3-metil-quinoxalina-5- carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fiuoreno-9 (R,S)-il]-amida do ácido quinoxalina-5-carboxílico- a [4-(9H- purina-8-il)-9H-fluoreno-9 (R,S)-il]- amida do ácido-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4-(1 H- benzimidazol-2-il)-9H-fiuoreno-9 (R1S)-H]- amida doácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4-(5- trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9 (R1S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4- (5-metoxicarbonil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R1S)-H]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4- (5-carbóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-H]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4- (4-metil-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-H]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4- (5- carboxamido-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R1S)-N]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4- (6-sulfamoil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4- (5-trifluorometóxi-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R1S)-N]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- a [4- (5-ciano-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-carboxílico- o diastéreo isômero D do[4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoreno-9 (R1S)-N]- amida do ácido 2-(3-acetil-212-dimetil- ciclo butan-1-il)acético- a [4- (6-cloro- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (5-flúor- 6-morfolino-1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxilico- a [4- (6-cloro- 5-flúor-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (4,5l6,7-tetra-hidro-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- o [2- amino-5-(1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (5-hidróxi- 5H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (5-hidróxi- 1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (5-metil amino carbonil- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluore-no-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (5-dimetil amino carbonil- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluo-reno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- 5-(2- dimetil amino etil) amino carbonil- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (4,5,6,7- tetraflúor- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- [5-(3-metóxi propil) amino carbonil- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- o 4-[5- (4-metil-piperazina-1-il)-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluo-reno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- (6-dimetil sulfamoil-1H-benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9(R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4- [5-(pirrolidin-1-il) carbonil)-1H- benzimidazol-2-il)-9H- fluo-reno-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- o enantiômero dextrógiro do ácido 2-{9(R,S)-[(1 H- pirrolo [2,3-b]piridina-4-carbonil)-amino]-9H- fluoren-il}-1H-benzimidazol-5-carboxílico- {{4-{5-[2- (pirrolidin-1-il) etil amino carbonil]-1H- benzimidazol-2-il}-9H- fluoreno-9(R,S)-il}} amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- car-boxílico- a [4-(6- dimetil amino-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico- o {4- [6-(4- metil-piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il]-9H- fluo-ren-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico- a [4-[6-(metil-4(5)- imidazolin-2-il)- 1H- benzimidazol-2-il]-9H-fluoren-9(R,S)-il]-amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico- o {{4-{5-[(3- dimetil amino-propil) amino carbonil]-1H- benzimi-dazol-2-il}-9H- fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina--4- carboxílico- o {4-[5-flúor-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il}-9H-fluoren-9(R,S)-il}} amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4- carboxílico- o {{4-{5-[(3-dimetil amino- propil) carbonilóxi]- 1H- benzimida-zol-2-il}-9H- fluoreno-9(R,S)-il}} amida do ácido 1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4-(6- amino-1 h- benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9(R,S)il]- ami-da do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4-(6-metil-1 H- benzimidazol-2-il)-9H- fluoreno-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- o {{4-{5- [(3-hidróxi-propil) amino carbonil]-1H- benzimidazol-2-il}-9H- fluoreno-9(R,S)- il}}- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 4-carboxílico- o enantiômero dextrógiro do {4-[5-ciano-1 H- benzimidazol-2-il]-9H- fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- amidado ácido 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-carboxílico- a [4-(6-amino-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoren- 9(R,S)-il]- ami-da do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- o enantiômero dextrógiro do {4-[5-flúor-1H-benzimidazol-2-il]-9H- fluoreno-9(R,S)-il}- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- o éster metílico do ácido 2-{9(,S)-[(1H- pirrolo [2,3-b] piridina-4-carbonil)- amino]-9H-fluoren- 4-il}-1 H-imidazo [4,5-c] piridina-6-carboxílico- a [4-(6-flúor-5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílicoa [4-(6-flúor-5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-il)-9H-fluoreno-9(R,S)-il]- amida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílicoo {4-[5-flúor-6(3-metóxi-propóxi)-1H-benzimidazol-2-il]-9H-fluoren- 9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- o {4-[6- (3-dimetil amino-propóxi)-5-flúor-1H-benzimidazol-2-il]-9H-fluoren- 9(R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílicoesses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
14. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que são selecionados de:- a 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E)- a N-[4-(1 H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ilideno]- hi-drazina, mistura 60/40de isômeros EeZ- 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9- (R,S)-il] amidado ácido quinoleína-5-carboxílico.- enantiômero dextrógiro da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 R,S)-il]- amida do ácido quinoleína-5-carboxílico- a 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (E)- o trifluoroacetato da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico- o trifluoroacetato da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- succinamida- o trifluoroacetato da [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido 1 H-benzotriazol-5-carboxílico- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R.S)-il]- ami-da do ácido 1 H-indazol-5-carboxílico- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1 H-indol-6-carboxílico- a N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-isonicotinamida- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido 1 H-indol-4-carboxílico- o trifluoroacetato da N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- amida do ácido quinoleína-5-carbotioico- o 2-acetil amino- N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- isonicotinamida- a [4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]- ami-da do ácido quinoleína-4-carboxílico- o 2-amino- N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida- o 2- etil-N-[4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida- a [4-(6-flúor-1H-benzimidazo-2-il)- 9H-fluoren-9 (RjS)-M]- amidado ácido quinoleína-5-carboxílico- o 2-cloro-n- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]- isonicotinamida- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R.S)-il]- ami-da do ácido 2-amino- pirimidina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-H]- ami-da do ácido 1H- pirrolo [2,3-b]- piridina-4-carboxílico- o 2-hidróxi metil-N- [4-(3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluo-ren-9(R,S)- il]- isonicotinamida- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-3-metil- isonicotinamida- o cloridrato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]- amida do ácido 1,8-naftiridina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R.S)-il]-amida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 1-metil-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico- o 2-bromo- N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida- o 3-hidróxi- N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida- o 3 amino-N- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida- éster de metila do ácido 4- [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H-fluoren-9 (R,S)-il carbamoil]- piridina - 2-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-amida do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R,S)-il]-metil amino-isonicotinamida- a N-[4-(6-hidróxi-1H- benzimidazol-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-isonicotinamida- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoren-9 (R1S)-N]-amida do ácido 6-bromo-3H-imidazo [4,5-b] piridina-7-carboxílico- éster de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H- fluóren-9-ila doácido isonicotínico,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).
15. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que são selecionados apartir de:- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido quinoleína-5-carboxílico- enantiômero dextrógiro da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)9H- fluoren-9 (R,S)- il]-amida do ácido quinoleína-5-carboxílicoa 4-(3H- imidazol [4,5-c] piridin-2-il)- fluoreno-9-ona oxima (Ζ, E)- o trifIuoroacetato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R,S)- il]-amida do ácido 1H- benzotriazol-5- carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]-isonicotinamida- o trifluoroacetato da [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluo-ren-9 (R1S)- il]-amida do ácido quinoleína-5-carbotioico- o 2-acetil amino-N-[4- (3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)- 9H-fluoern-9(R,S)-il]- isonicotinamida- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido quinoleína-4-carboxílico- o 2-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida- o 2-etil-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)-il]-isonicotinamida- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 2-amino- pirimidina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R,S)- il]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- o 2-bromo-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida- o 3-hidróxi-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R,S)- il]-isonicotinamida- o 3-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il) 9H- fluoren-9(R1S)- il]-isonicotinamida- o éster de metila do ácido 4-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)--9H- fluoren-9 (R1S)- ilcarbamoil]-piridina - 2-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 1 H-indazol-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 6-bromo- 3H-indazo[4,5-b] piridina-7-carboxílico- o éster de 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R,S)- ila do ácido isonicotínico,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos defórmula (I).
16. Produtos de fórmula (I)1 de acordo com qualquer uma da rei-vindicações 1 a 15, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partirde- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido quinoleína- 5-carboxílico- a N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-isonicotinamida- o 2-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren--9(R,S)-il]- isonicotinamida- o 2-etil-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R1S)- il]-isonicotinamida- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]-amida do ácido 2-amino-pirimidina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-carboxílico- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-ií)-9H- fluoren-9 (R1S)- il]- a-mida do ácido 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico- o 3-amino-N-[4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9(R1S)- il]- isonicotinamida- a [4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-9H- fluoren-9 (R1S)- il] ami-da do ácido 6-bromo-3H-imidazo [4,5-b] pirimidina-7-carboxílicoesses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tautômeras eisômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisômeras, assimcomo os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as ba-ses minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos defórmula (I).
17. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que contêm osprodutos de fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, assim como seus pró-fármacos, esses produtos de fórmula (I) estan-do sob todas as formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enanti-ômeras e diastéreoisômeras, assim como os sais de adição com os ácidosminerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtosde fórmula (I).
18. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que os produtosde fórmula (I), como definidos em uma das reivindicações 13 a 16, assimcomo seus pró-fármacos, esses produtos de fórmula (I) estando sob todasas formas tautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e dias-téreoisômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e or-gânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I).
19. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de quecontêm como título de princípio ativo pelo menos um dos medicamentos,como definidos nas reivindicações 17 ou 18.
20. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadas pelo fato de que contêm, ainda, princípios ativos de ou-tros medicamentos de quimioterapia contra o câncer.
21. Composições farmacêuticas, de acordo com qualquer umadas reivindicações 10 a 20, caracterizadas pelo fato de serem utilizadas co-mo medicamentos, em particular para a quimioterapia de cânceres.
22. Utilização de produtos de fórmula (I), como definidos emqualquer uma das reivindicações 17 a 16 ou de sais farmaceuticamente a-ceitáveis desses produtos de fórmula (I), caracterizada pelo fato de ser parao preparo de medicamentos destinados a inibir a atividade da proteínasHSP90.
23. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 22 ou de sais farmaceuticamente aceitáveis desses produtos defórmula (I), caracterizada pelo fato de que a proteína HSP90 está em umacultura celular.
24. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 22 ou de sais farmaceuticamente aceitáveis desses produtos defórmula (I), caracterizada pelo fato de que na qual a proteína HSP90 está emum mamífero.
25. Utilização de produtos de fórmula (I), como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou de sais farmaceuticamente acei-táveis desses produtos de fórmula (I) caracterizada pelo fato de que o prepa-ro de um medicamento destinado a prevenir ou tratar uma doença caracteri-zada pela desregulagem da atividade da proteína HSP90.
26. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 25, caracterizada?pelo fato de que a doença a prevenir ou tratarestá em um mamífero.
27. Utilização de produtos de fórmula (I)1 como definidos emqualquer uma das 1 a 16 ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dessesprodutos de fórmula (I), caracterizada pelo fato de ser para o preparo de ummedicamento destinado a prevenir ou a tratar uma doença pertencente aoseguinte grupo: desordens da proliferação dos vasos sangüíneos, fibróticas,metabólicas, alergias, asma, tromboses, doenças do sistema nervosos, reti-nopatias, psoríase, artrite reumatóide, diabetes, degeneração muscular, do-enças em oncologia, cânceres.
28. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 27 ou de sais farmaceuticamente aceitáveis desses produtos defórmula (I), caracterizada pelo fato de que para o preparo de um medicamen-to destinado a tratar cânceres.
29. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 28, caracterizada pelo fato de que a doença a tratar é um câncerde tumores sólidos ou líquidos.
30. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 29, caracterizada pelo fato de que a doença a tratar é um câncerresistente aos agentes citotóxicos.
31. Utilização de produtos de fórmula (I), como definidos emqualquer uma das reivindicações precedentes ou de sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos de fórmula (I), caracterizada pelo fato de ser pa-ra o preparo de um medicamento destinado a tratar cânceres, dentre osquais os cânceres do pulmão, do seio e do ovário, os glioblastomas, as Ieu-cemias mielóides crônicas, as Ieucemias linfoblásticas agudas, os cânceresde próstata, do pâncreas e do cólon, os melanomas metastáticos, os tumo-res da tireoide e os carcinomas renais.
32. Utilização de produtos de fórmula (I), como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou de sais farmaceuticamente acei-táveis desses produtos de fórmula (I), caracterizada pelo fato de ser para opreparo de um medicamento destinado à quimioterapia de cânceres.
33. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 32 definidos em qualquer uma das reivindicações precedentes oude sais farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), carac-terizada pelo fato de ser para o preparo de medicamentos destinados à qui-mioterapia de cânceres utilizados sozinhos ou em associação.
34. Utilização de produtos de fórmula (I), como definidos comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou de sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), caracterizada pelo fatode ser para o preparo de medicamentos destinados a serem utilizados sozi-nhos ou em associação com quimioterapia ou radioterapia ou alternadamen-te em associação com outros agentes terapêuticos.
35. Utilização de produtos de fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 34, caracterizada pelo fato de que os agentes terapêuticos po-dem ser agentes antitumorais utilizados comumente.
36. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, caracterizados pelo fato de serem usados como inibi-dores de HSP90, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formastautômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreoisô-meras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos oucom as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dessesprodutos de fórmula (I).
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