BR112012007747B1 - compostos heterocíclicos úteis como inibidores de pdk1, sua composição farmacêutica e seus usos - Google Patents

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Timothy Chan
Kevin Guckian
Gnanasambandam Kumaravel
Wen-Cherng Lee
Edward Yin-Shiang Lin
Daniel Scott
Lihong Sun
Jermaine Thomas
Kurt van Vloten
Deping Wang
Lei Zhang
Daniel Erlanson
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Sunesis Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE PDK1, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS. A presente invenção fornece compostos úteis como inibidores de PDK1. A presente invenção também fornece composições dos mesmos, e métodos de tratamento de doenças mediadas por PDK1.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0001] A proteína quinase-1 dependente de 3-fosfoinositida (PDK1) inclui uma proteína de aminoácido 556, um domínio catalítico de terminal N, e um domínio de homologia à plequistrina de terminal C que ativa as quinases de substrato por meio da fosforilação da alça de ativação (Belham, C. e outro, Curr. Biol., 9, pp. R93-R96, 1999). PDK1 está envolvida na regulação da atividade de Subfamília AGC de prote- ína quinases (Alessi, D. e outro, Biochem. Soc. Trans, 29: 1 (2001)) tal como isoformas de proteína quinase B (PKB, também conhecida como AKT), p70 S6 quinase ribossômica (S6K) (Avruch, J. e outro, Prog. Mol. Subcell. Biol., 26: 115, (2001)), p90 S6 quinase ribossômica (Frodin, M. e outro, EMBO J., 19: 2924-2934, (2000)), e proteína quinase C (PKC) (uma enzima 80 kDa que é recrutada para a membrana plasmá- tica por diacilglicerol e, em muitos casos, por cálcio) (Le Good e outro, Science 281: 2042-2045 (1998). A sinalização mediada por PDK1 aumenta em resposta à insulina, fatores de crescimento, e ligação celular de matriz extracelular (sinalização de integrina) resultando em eventos celulares diversos tal como sobrevivência celular, crescimento, proliferação e regulação de glicose [(Lawlor, M. A. e outro, J. Cell Sci., 114, pp. 2903-2910, 2001), (Lawlor, M. A. e outro, EMBO J., 21, pp. 3728- 3738, 2002)]. A sinalização de PDK1 elevada foi detectada em diversos cânceres resultando em distintos eventos genéticos tal como mutações de PTEN ou superexpressão de certas proteínas regulatórias essenciais [(Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, pp. 103-113, 2002), (Brognard, J., e outro, câncer Res., 61, pp. 3986-3997, 2001)].
[0002] A fosfatase supressora de tumor com homologia de tensina (PTEN) é um importante regulador negativo da trilha de sinalização de Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 39/1104 2/1066 subrevivência celular iniciada por fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). A trilha de PDK1/Akt é ativada em muitos cânceres pormeio de muta- ções em Tirosina Quinases Receptoras (RTKs), Ras, PI-3 quinase ou PTEN (Cully e outro, Nature Reviews câncer 6:184-192 (2006)). O potencial de inibidores de PDK1 como compostos anticâncer foi demonstrado por transfecção de uma cepa de célula de câncer humano negativo de PTEN (U87MG) com oligonucleotídeos antissentido direcionados a PDK1. O decréscimo resultante em níveis de proteína de PDK1 levou a uma redução em proliferação e sobrevivência celular (Flynn, P., e outro, Curr. Biol., 10: 1439-1442 (2000)).
[0003] Além disso, inibidores atualmente conhecidos de PDK1 tipicamente afetam tanto fosforilação de Akt mediada por PDK1 quanto fosforilação de PKC mediada por PDK1 desse modo aumentando a preocupação com respeito aos efeitos colaterais clínicos. Feldman e outro, J. Biol. Chem. 280: 19867-19874 (2005).
[0004] Consequentemente, existe uma grande necessidade de inibidores efetivos de PDK1. A presente invenção satisfaz estas e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Foi atualmente descoberto que compostos desta invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são eficazes como inibidores de uma ou mais proteina quinases. Tais compostos são de fórmula I:
Figure img0001
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de A1, Anel A2, Anel A3, Anel A4, L1, L2, L3, X, e R1 são como finidos e descritos em classes e subclasses aqui. Os compostos fornecidos são úteis como inibidores de proteína quinases (por exemplo, PDK1), e desse modo são úteis, por exemplo, para o tratamento de doenças mediadas por PDK1.
[0006] Em certas outras modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, em que o composto está presente em uma quantidade efetiva para inibir a atividade de PDK1. Em certas outras modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da inven- ção e opcionalmente também compreendendo um agente terapêutico adicional. Todavia em outras modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de câncer.
[0007] Em todavia outro aspecto, a presente invenção fornece mé- todos para inibir a atividade de quinase (por exemplo, PDK1) em um paciente ou uma amostra biológica, compreendendo administrar ao referido paciente, ou contatar a referida amostra biológica com uma quantidade inibitória efetiva de um composto da invenção. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar qualquer distúrbio envolvendo a atividade de PDK1, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais métodos são descritos em detalhes aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES DA INVENÇÃO 1. Descrição Geral de Compostos da Invenção:
[0008] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:
Figure img0002
[0009] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00010] R1 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou:
[00011] R1 e um substituinte no Anel A4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído, tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; X é -C(O)- ou -S(O)2-,
[00012] L1 é uma ligação covalente ou um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno, ou C2-4 alquinileno em que uma ou mais unidades de metileno de L1 são opcionalmente e independentemente substituídas por -Cy1-, -O-, - S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, - N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, - OC(O)-, ou -C(O)O;
[00013] Cy1 é um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de fenileno, carbociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, heterociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou heteroarileno de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[00014] cada R2 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substiPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 42/1104 5/1066 tuído;
[00015] A1 é uma ligação covalente ou um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de carbociclileno monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, carbociclileno bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, heterociclileno monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, heterociclileno bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, fenileno, arileno bicíclico de 8 a 10 membros, heteroarileno monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou heteroarileno bicí- clico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[00016] L2 é uma ligação covalente, alquilidenileno, ou uma cadeia alquileno opcionalmente substituída em que uma ou mais unidades de metileno de L2 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, - N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, - N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-;
[00017] Anel A2 é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado monocíclido de 3 a 7 membros, a anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros , Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 43/1104 6/1066 um heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel tricíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 10 a 16 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx;
[00018] cada Rx é independentemente -R, alquilidenila opcionalmente substituída, oxo, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, - CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, - S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, -N(R)OR, - N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, - N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, ou -OC(O)N(R)2;
[00019] cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado monocíclido de 3 a 7 membros, a anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros , um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[00020] cada R é independentemente -R, ou dois R groups no Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 44/1104 7/1066 mesmo nitrogênio são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre;
[00021] L3 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-4 alquileno opcionalmente substituída em que uma ou mais unidades de metileno de L3 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, - S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, - N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, - OC(O)-, ou -C(O)O-;
[00022] Anel A3 é um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado monocí- clido de 3 a 7 membros, a anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros, um heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[00023] Anel A4 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que qualquer carbono substituível soPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 45/1104 8/1066 bre o Anel A4 é opcionalmente substituído por R3, R4, ou R5, e qualquer nitrogênio substituível sobre o Anel A4 é opcionalmente substituí- do por R6;
[00024] cada de R3, R4, e R5 é independentemente -R, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, - N(R)N(R)2, -N(R)OR,-N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, ou -OC(O)N(R)2; ou:
[00025] R3 e R4 ou R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;
[00026] cada R6 é independentemente -R, -C(O)R, -CO2R, - C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, ou - S(O)2N(R)2; ou:
[00027] R3 e R6 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00028] Em certas modalidades, quando A1 é bivalent monocyclic Anel e L1 é uma ligação covalente, L2 não é -O-. Em certas modalidades, quando A1 é um anel monocíclico ou bicíclico bivalente, L1 e L2 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 46/1104 9/1066 não ocorrem simultaneamente como uma ligação covalente.
[00029] Será apreciado por alguém versado na técnica que quando duas variáveis adjacentes são ligações covalentes, aquelas duas vari- áveis existem como uma ligação covalente. Por exemplo, Quando L2 e A1 são cada qual uma ligação covalente, L1 e o Anel A2 são ligados por meio de uma ligação covalente. Igualmente, quando L1 e A1 são cada qual uma ligação covalente, o Anel A2 e o Anel A4 são ligados por meio de uma ligação covalente. Em certas modalidades, L1, A1, e L2 não ocorrem simultaneamente como uma ligação covalente.
2. Compostos e Definições:
[00030] Definições de grupos funcionais específicos e termos quí- micos são descritos em maiores detalhes abaixo. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75a Ed., revestimento interno, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como descrito aqui. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; Carruthers, Some Modern Métodos of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; a íntegra de cada dos quais é incorporada aqui por referência.
[00031] A menos que de outro modo estabelecido, estruturas representadas aqui são também destinadas a incluir todas as formas isomé- ricas (por exemplo, formas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricasc (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 47/1104 10/1066 Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, isômeros estereoquímicos simples, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos incluem-se no escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção incluem-se no escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, as estruturas representadas aqui destinamse também a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um átomo enriquecido por 13C ou 14C incluem-se no escopo desta inven- ção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.
[00032] Onde um enantiômero particular é preferido, ele pode, em algumas modalidades, ser fornecido substancialmente livre do correspondente enantiômero, e pode também ser referido como "oticamente enriquecido." "Opticamente enriquecido," como usado aqui, significa que o composto é preparado de uma proporção significantemente maior de um enantiômero. Em certas modalidades o composto é preparado de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades o composto é preparado de pelo menos cerca de 95%, 98%, ou 99% em peso de um enantiômero preferido. Os enantiômeros preferidos podem ser isolados de misturas racêmicas por qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a forma- ção e cristalização de sais quirais ou preparados por sínteses assimé- tricas. Veja, por exemplo, Jacques e outro, Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, e outro, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 48/1104 11/1066 Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents e Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
[00033] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em N- pirrolidinila substituída)).
[00034] Como usado aqui uma "ligação direta" ou "ligação covalente" refere-se a uma ligação simples, dupla ou tripla. Em certas modalidades, uma "ligação direta" ou "ligação covalente" refere-se a uma ligação simples.
[00035] Os termos "halo" e "halogênio" Como usado aqui refere-se a um átomo selecionado de flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br), e iodo (iodo, -I).
[00036] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como usado aqui, denota uma porção hidrocarboneto que pode ser de cadeia linear (isto é, não ramificada), ramificada, ou cíclica (incluindo policíclica fundida, em ponte, e espiro-fundida) e pode ser completamente saturada ou pode conter uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromática. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 4 átomos de carbono, e todavia em outras modalidades grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono. Grupos alifáticos adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos alquila, alquenila, e alquinila lineares ou ramificados, e híbridos dos mesmos, tal como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 49/1104 12/1066
[00037] O termo "insaturado", como usado aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[00038] Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo", ou "carbocíclico", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, referem-se um sistema de anel monocíclico ou bicíclico alifático cíclico saturado ou parcialmente insaturado, como descrito aqui, tendo de 3 a 10 membros, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído como definido acima e descrito aqui. Grupos cicloalifáticos incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclo-octila, ciclo-octenila, e ciclo-octadienila. Em algumas modalidades, a cicloalquila tem 3 a 6 carbonos. Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo", ou "carbocíclico" também incluem aneis alifáticos que são fundidos a um ou mais aneis aromáticos ou não aromáticos, tal como decaidronaftila, tetrahidronaftila, decalina, ou biciclo[2,2,2]octano, onde o radical ou ponto de ligação é em um anel alifático.
[00039] Como usado aqui, o termo "cicloalquileno" refere-se a um grupo cicloalquila bivalente. Em certas modalidades, um grupo cicloalquileno é um grupo 1,1-cicloalquileno (isto é, um anel espirofundido). Exemplos de grupos 1,1-cicloalquileno incluem .
Figure img0003
[00040] Em outras modalidades, um grupo cicloalquileno é um grupo 1,2-cicloalquileno ou um grupo 1,3-cicloalquileno. Exemplos de grupos 1,2-cicloalquileno incluem e .
Figure img0004
[00041] Similarmente, o termo "carbociclileno" refere-se a um grupo carbocíclico bivalente. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 50/1104 13/1066
[00042] O termo "alquila," como usado aqui, refere-se radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturados derivados de uma porção alifática contendo entre um e seis átomos de carbono por remoção de um único átomo de hidrogênio. Em algumas modalidades, o grupo alquila empregado na invenção contém 1 a 5 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquila empregado contém 1 a 4 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alquila contém 1 a 3 átomos de carbono. Todavia em outra modalidade, o grupo alquila contém 1 a 2 carbonos. Exemplos de radicais alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isso-butila, sec-butila, sec-pentila, iso-pentila, terc-butila, n-pentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, n-heptila, n-octila, n-decila, n-undecila, dodecila, e similares.
[00043] O termo "alquenila," como usado aqui, denota um grupo monovalente derivado de uma porção alifática de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém 2 a 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém 2 a 5 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém 2 a 4 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquenila empregado contém 2 a 3 átomos de carbono. Grupos alquenila incluem, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, e similares.
[00044] O termo "alquinila," como usado aqui, refere-se a um grupo monovalente derivado de uma porção alifática de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo alquinila empregado na invenção contém 2 a 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, o grupo alquinila empregado na invenPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 51/1104 14/1066 ção contém 2 a 5 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquinila empregado na invenção contém 2 a 4 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquinila empregado contém 2 a 3 átomos de carbono. Grupos alquinila representativos incluem, porém não estão limitados a, etinila, 2-propinil (propargila), 1-propinila, e similares.
[00045] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma por- ção maior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", refere-se a sistemas de anel monocíclico ou bicíclico tendo um tota cinco a dez membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros de anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel arila". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, porém não está limitado a, fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que pode transportar um ou mais substituintes. Também incluído no escopo do termo "arila", como é usado aqui, é um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais aneis não aromáticos, tal como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila, ou tetra-hidronaftila, e similares. O termo "arileno" refere-se a um grupo arila bivalente.
[00046] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila", ou "heteroaralcóxi", refere-se a grupos tendo 5 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14  elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, em adição aos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 52/1104 15/1066 oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como usado aqui, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais aneis arila, cicloalifático, ou heterociclila. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4Hquinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e pirido[2,3-b]-1,4- oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com os termos "anel heteroarila", "grupo heteroarila", ou "heteroaromático", qualquer dos quais termos inclui aneis que são opcionalmente substituidos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmnete substituídas. O termo "heteroarileno" refere-se a um grupo heteroarila bivalente.
[00047] Como usado aqui, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são usados alternadamente e referem-se a uma porção heterocíclica monocíclica de 4 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é ou saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado, tendo 0 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pirrolidinila N-substituída). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 53/1104 16/1066
[00048] Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e qualquer dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmene insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetrahidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica", e "radical heterocíclico", são usados alternadamente aqui, e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido a um ou mais aneis arila, heteroarila, ou cicloalifático, tal como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, 2-azabiciclo[2,2,1]heptanila, octahidroindolila, ou tetra-hidroquinolinila. Um grupo heterociclila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas. O termo "heterociclileno" refere-se a um grupo heterocíclico bivalente.
[00049] Como usado aqui, o termo "parcialmente insaturado" referese a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre átomos de anel. O termo "parcialmente insaturado" destinase a abranger aneis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém não se destina a incluir porções arila ou heteroarila, como aqui definido.
[00050] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de hidrogênio de metileno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 54/1104 17/1066 incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[00051] Como definido aqui, uma cadeia alquileno também pode ser opcionalmente substituída por um grupo funcional. Uma cadeia alquileno é "substituída" por um grupo funcional quando uma unidade de metileno interna é substituída pelo grupo funcional. Exemplos de "grupos funcionais de interrupção" adequados são descritos na especifica- ção e reivindicações inclusas.
[00052] Geralmente, o sufixo "-eno" é usado para descrever um grupo bivalente. Desse modo, qualquer dos termos acima pode ser modificado com o sufixo "-eno" para descrever uma versão bivalente daquela porção. Por exemplo, um carbociclo bivalente é "carbociclileno", um anel arila bivalente é "arileno", um anel benzeno bivalente é "fenileno", um heterociclo bivalente é "heterociclileno", um anel heteroarila bivalente é "heteroarileno", uma cadeia alquila bivalente é "alquileno", uma cadeia alquenila bivalente é "alquenileno", uma cadeia alquinila bivalente é "alquinileno", e assim em diante.
[00053] Como descrito aqui, compostos da invenção podem conter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos por um substituinte adequado. A menos que de outro modo indicado, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequados em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer determinada estrutura podem ser substituídas por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser ou igual ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes considerados sob esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente praticáveis. O termo "estável", como usado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados Quando submetiPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 55/1104 18/1066 dos a condições para prover sua produção, detecção, e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui.
[00054] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente halogênio; -(CH2)0-4R; -(CH2)0-4OR; -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR)2; -(CH2)0-4SR; -(CH2)0-4Ph, que podem ser substituídos por R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que podem ser substituí- dos por R°; -CH=CHPh, que podem ser substituídos por R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R)2; -(CH2)0-4N(R)C(O)R; -N(R)C(S)R; -(CH2)0-4N(R)C(O)NR2; -N(R)C(S)NR2; -(CH2)0-4N(R)C(O)OR; -N(R)N(R)C(O)R; -N(R)N(R)C(O)NR2; -N(R)N(R)C(O)OR; -(CH2)0-4C(O)R; -C(S)R; -(CH2)0-4C(O)OR; -(CH2)0-4C(O)SR; -(CH2)0-4C(O)OSiR3; -(CH2)0-4OC(O)R; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R; -(CH2)0-4C(O)NR2; -C(S)NR2; - C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR2; -C(O)N(OR)R; -C(O)C(O)R; -C(O)CH2C(O)R; -C(NOR)R; -(CH2)0-4SSR; -(CH2)0- 4S(O)2R; -(CH2)0-4S(O)2OR; -(CH2)0-4OS(O)2R; -S(O)2NR2; -(CH2)0- 4S(O)R; -N(R)S(O)2NR2; -N(R)S(O)2R; -N(OR)R; -C(NH)NR2; -P(O)2R; -P(O)R2; -OP(O)R2; -OP(O)(OR)2; -SiR3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O-N(R)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R)2, em que cada R pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado, de 5 a 6 membros, ou arila, tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, a despeito da definição acima, duas ocorrências independentes de R, empregadas juntamente com seu(s) átomo(s) intermediário(s), formam um anel monoou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, de 3 a 12 membros, ou Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 56/1104 19/1066 arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que podem ser substituídos como definido abaixo.
[00055] Substituintes monovalentes adequados em R (ou o anel formado tomando duas ocorrências independentes de R juntamente com seus átomos intermediários), são independentemente halogênio, -(CH2)0-2R, -(haloR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(haloR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, - (CH2)0-2NR2, -NO2, -SiR3, -OSiR3, -C(O)SR, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR, ou -SSR em que cada R é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado, de 5 a 6 membros, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados on um átomo de carbono saturado de R incluem =O e =S.
[00056] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático que podem ser substituídos como definido abaixo, ou um anel saturado, parcialmente insaturado, não substituído, de 5 a 6 membros, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 57/1104 20/1066 6 alifático que podem ser substituídos como definido abaixo, ou um anel saturado, parcialmente insaturado, não substituído, de 5 a 6 membros, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00057] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2, ou -NO2, em que cada R é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado, de 5 a 6 membros, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00058] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, ou -N(R†)S(O)2R†; em que cada R† é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que podem ser substituídos como definido abaixo, -OPh não substituído, ou um anel saturado, parcialmente insaturado, não substituído, de 5 a 6 membros, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, a despeito da definição acima, duas ocorrências independentes de R†, empregadas juntamente com seu(s) átomo(s) intermediário(s) formam um anel mono- ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, não substituído, de 3 a 12 membros, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00059] Substituintes adequados no grupo alifático de R† são independentemente halogênio, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2, ou -NO2, em que cada R é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 58/1104 21/1066 com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado, de 5 a 6 membros, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
3. Descrição de Compostos Exemplares:
[00060] Como definido acima, L1 é uma ligação covalente ou um grupo bivalente opcionalmente substituído selecionado de C1-4 alquileno, C2-4 alquenileno, ou C2-4 alquinileno em que uma ou mais unidades de metileno de L1 são opcionalmente e independentemente substituí- das por -Cy1-, -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, - N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, ou -C(O)O, em que R2 é como definido e descrito aqui. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação covalente. Em certas modalidades, L1 é uma ligação simples. Em algumas modalidades, L1 é um grupo C1-4 alquileno opcionalmente substituído em que uma ou mais unidades de metileno de L1 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, - S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, ou -C(O)O. Em outras modalidades, L1 é um grupo C2-4 alquinileno opcionalmente substituído. Todavia em outras modalidades, L1 é um grupo C2-4 alquinileno opcionalmente substituído. Em certas modalidades, L1 é C1-3 alquileno opcionalmente substituído, C2-3 alquileno opcionalmente substituído, ou C2-3 alquinileno opcionalmente substituído. Em certas outras modalidades, L1 é -OC1-3 alquileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L1 é metileno opcionalmente substituído. Em certas modalidades, L1 é metileno não substituído. Em certas modalidades, L1 é propenileno ou propinileno. Em certas modalidades, L1 é -O-C2 alquileno opcionalmente substituído, C3 alquileno, ou C3 alquinileno. Em algumas modalidades, L1 é substituído por um grupo opcionalmente substituído selecioPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 59/1104 22/1066 nado de alquila, cicloalquila, arila, ou heteroarila. Em certas modalidades, L1 é -O-C2 alquileno, C3 alquenileno, ou C3 alquinileno, em que L1 é substituído por um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-4 alquila, um anel carbocíclico de 3 a 7 membros, um anel heterocí- clico de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, fenila, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre. Em certas modalidades, L1 é -O-C2 alquileno, C3 alquenileno, ou C3 alquinileno, em que L1 é substituído por metila, ciclopropila, oxetanila, azetidinila, fenila, ou piridila. Em certas modalidades, L1 é substituído por -(CH2)0-4CO2R ou -(CH2)0-4CON(R)2. Em certas modalidades, um substituinte em L1 é da estereoquímica de R. Em certas modalidades, um substituinte em L1 é da estereoquímica de S. Em certas modalidades, L1 é um dos seguintes:
Figure img0005
Figure img0006
[00061] em que o Anel B é um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e o Anel C é um anel heteroarila de 6 membros tendo 1 a 3 nitrogênios. Em certas modalidades, L1 é um dos seguintes:
Figure img0007
[00062] Em algumas modalidades, L1 compreende -Cy1-. Como definido acima, -Cy1- é um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de fenileno, carbociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, heterociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou heteroarileno de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, L1 compreende fenileno. Em algumas modalidades, L1 é fenileno. Em algumas modalidades, L1 compreende carbociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros. Em certas modalidades, L1 é carbociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros. Em algumas modalidades, L1 compreende heterociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, L1 é heterociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, L1 compreende a heteroarileno de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, L1 compreende a heteroarileno de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00063] Como definido acima, A1 é uma ligação covalente ou um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de carbociclileno monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, carbociclileno bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros , heterociclileno monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, heterociclileno biPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 62/1104 25/1066 cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, fenileno, arileno bicíclico de 8 a 10 membros, heteroarileno monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou heteroarileno bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, A1 é uma ligação covalente. Em certas modalidades, A1 é uma ligação simples.
[00064] Em algumas modalidades, A1 é um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de carbociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, carbociclileno bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros , heterociclileno saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou heterociclileno bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00065] Em algumas modalidades, A1 é opcionalmente substituído 5-10 membered carbociclileno. Em certas modalidades, A1 é ciclopentilene ou ciclo-hexilene. Em outras modalidades, A1 é opcionalmente substituído 5-10 membered heterociclileno. Em certas modalidades, A1 é oxiranileno, oxetanileno, tetra-hidrofuranileno, tetra-hidropiranileno, oxepaneileno, aziridineileno, azetidineileno, pirrolidinileno, piperidinileno, azepanileno, thiiranileno, tietanileno, tetra-hidrotiofenileno, tetrahidrotiopiranileno, tiepanileno, dioxolanileno, oxatiolanileno, oxazolidinileno, imidazolidinileno, tiazolidinileno, ditiolanileno, dioxanileno, morfolinileno, oxatianileno, piperazinileno, tiomorfolinileno, ditianileno, dioxepanileno, oxazepanileno, oxatiepanileno, ditiepanileno, diazepanileno, di-hidrofuranonileno, tetra-hidropiranonileno, oxepanonileno, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 63/1104 26/1066 pyrolidinonileno, piperidinonileno, azepanonileno, di-hidrotiofenonileno, tetra-hidrotiopiranonileno, tiepanonileno, oxazolidinonileno, oxazinanonileno, oxazepanonileno, dioxolanonileno, dioxanonileno, dioxepanonileno, oxatiolinonileno, oxatianonileno, oxatiepanonileno, tiazolidinonileno, tiazinanonileno, tiazepanonileno, imidazolidinonileno, tetrahidropirimidinonileno, diazepanonileno, imidazolidinadionileno, oxazolidinadionileno, tiazolidinadionileno, dioxolanodionileno, oxatiolanedionileno, piperazinadionileno, morfolinadionileno, tiomorfolinadionileno, tetra-hidropiranileno, tetra-hidrofuranileno, morfolinileno, tiomorfolinileno, piperidinileno, piperazinileno, pirrolidinileno, tetra-hidrotiofenileno, ou tetra-hidrotiopiranileno.
[00066] Em algumas modalidades, A1 é um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de fenileno, arileno bicíclico de 8 a 10 membros, heteroarileno de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou heteroarileno bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, A1 é fenileno. Em algumas modalidades, A1 é arileno de 8 a 10 membros. Em outras modalidades, A1 é heteroarileno de 5 a 10 membros. Em certas modalidades, A1 é heteroarileno de 5 a 6 membros. Em certas modalidades, A1 é tienileno, furanileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, isoxazolileno, oxadiazolileno, tiazolileno, isotiazolileno, tiadiazolileno, piridileno, piridazinileno, pirimidinileno, pirazinileno, indolizinileno, purinileno, naftiridinileno, pteridinileno, indolileno, isoindolileno, benzotienileno, benzofuranileno, dibenzofuranileno, indazolileno, benzimidazolileno, benztiazolileno, quinolileno, isoquinolileno, cinnolinileno, ftalazinileno, quinazolinileno, quinoxalinileno, 4H-quinolizinileno, carbazolileno, acridinileno, fenazinileno, fenotiazinileno, fenoxazinileno, tetra-hidroquinolinileno, tetra-hidroisoquinolinileno, pirido[2,3-b]-1,4- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 64/1104 27/1066 oxazin-3(4H)-onileno, ou cromanileno.
[00067] Em certas modalidades, A1 é um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de: ,
Figure img0008
[00068] Em certas outras modalidades, A1 é um anel bivalente opcionalmente substituído selecionado de: .
Figure img0009
[00069] Como definido acima, L2 é uma ligação covalente, alquilidenileno, ou uma cadeia alquileno opcionalmente substituída em que uma ou mais unidades de metileno de L2 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2) -, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-, em que R2 é como definido e descrito aqui. Em algumas modalidades, L2 é uma ligação covalente. Em certas modalidades, L2 é uma ligação simples, uma ligação dupla ou uma ligação tripla. Em certas modalidades, L2 é alquilidenileno. Em certas outras modalidades, L2 é -O-. Em outras modalidades, L2 não é um C1 alquileno substituído por um oxigênio bivalente. Em algumas modalidades, L2 é -N(R2)-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-. Em outras modalidades, L2 é uma cadeia alquileno opcionalmente substituída em que uma ou mais unidades de metileno de L2 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, - C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, - OC(O)N(R2)-, -SO2-, -SO2N(R2)-, -N(R2)SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-. Em algumas modalidades, L2 é C1-4 alquileno opcionalmente substituído. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 65/1104 28/1066 Em certas modalidades, L2 é metileno.
[00070] Como definido acima, Anel A2 é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado monocíclido de 3 a 7 membros, a anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros, uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel tricíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 10 a 16 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre, em que Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx, em que Rx é como definido e descrito aqui.
[00071] Em certas modalidades, o Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de fenila, um anel arila bicí- clico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00072] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel C8-10 arila bicíclico opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel fenila opcionalmente substituído. Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroá- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 66/1104 29/1066 tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila bicí- clico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00073] Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros opcionalmente substituí- do tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel bicíclico saturado de 7 a 10 membros opcionalmente substitu- ído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel bicíclico saturado 5,6 ou 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00074] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio, Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00075] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 67/1104 30/1066 saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio, Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00076] Grupos de Anel A2 exemplares incluem grupos octahidroazocinila, tiociclopentanila, tiociclo-hexanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidrotiofenila, ditiolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, dioxanila, tioxanila, morfolinila, oxatiolanila, imidazolidinila, oxatiolanila, oxazolidinila, ou tiazolidinila opcionalmente substituídos.
[00077] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 átomo de nitrogênio, e um heteroátomo adicional selecionado de enxofre ou oxigênio, OsgruPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 68/1104 31/1066 pos de Anel A2 exemplares incluem pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, ou oxadiaziolila opcionalmente substituídos.
[00078] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 nitrogênios. Em outras modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 nitrogênios. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 2 nitrogênios. Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 nitrogênio. Os grupos de Anel A2 exemplares incluem piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, ou tetrazinila opcionalmente substituídos.
[00079] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel monocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A2 é um grupo tetra-hidropiridinila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 10 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00080] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila 5,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila 5,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 69/1104 32/1066 des, o Anel A2 é um anel heteroarila 5,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um indol opcionalmente substituído. Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila 5,6-fundido opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um azaindol opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um indazol. Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila 5,6- fundido opcionalmente substituído tendo 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00081] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A2 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é a quinolina. De acordo com um aspecto, o Anel A2 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é uma quinazolina ou uma quinoxalina.
[00082] Em certas modalidades, o Anel A2 é um anel tricíclico saturado de 10 a 16 membros opcionalmente substituído tendo 0 a 4 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A2 é um anel tricíclico parcialmente insaturado de 10 a 16 membros opcionalmente substituído tendo 0 a 4 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 70/1104 33/1066 des, o Anel A2 é um anel tricíclico aromático de 10 a 16 membros opcionalmente substituído tendo 0 a 4 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00083] Em certas modalidades, o Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de: ,
Figure img0010
[00084] em que cada Rx em um nitrogênio é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila. Em algumas modalidades, um carbono em um dos anéis mostrados acima é substituído por Rx. Em certas outras modalidades, A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de:
Figure img0011
,
[00085] em que cada Rx em um nitrogênio é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila e cada R é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, ou dois R no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com o nitrogênio intermediário para formar um anel heterocí- clico de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, um carbono em um dos aneis mostrados acima é substituído por Rx.
[00086] Em certas modalidades, A2 é
Figure img0012
[00087] Em certas modalidades, A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de
Figure img0013
Figure img0014
em que cada Rx em um nitrogênio é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila.
[00088] Em certas modalidades, A2 opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de .
Figure img0015
Como definido acima, cada Rx é independentemente -R, opcionalmente substituído alquilidenila, oxo, -halo, -NO2, -CN, -OR, - SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, - S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, - N(R)N(R)2, -N(R)OR, -N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, ou -OC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, Rx é -R. Em certas modalidades, Rx é hidrogênio. Em certas modalidades, Rx é alquilidenila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, Rx é alquilidenila substituída por um grupo heteroarila. Em algumas modalidades, Rx é C1-4 alquila. Em certas modalidades, Rx é metila. Em algumas modalidades, Rx é - N(R)2. Em certas modalidades, Rx é -NH2. Em certas modalidades, Rx é -NH(R). Em algumas modalidades, Rx é -C(O)N(R)2. Em certas modalidades, Rx é -C(O)NH(R). Em certas modalidades, Rx é - C(O)NH(C1-4 alquila). Em certas modalidades, Rx é - C(O)NH(cicloalquila). Em algumas modalidades, Rx é um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, Rx é um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros tendo 1 nitrogênio. Em certas moPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 73/1104 36/1066 dalidades, Rx é azetidinila. Em certas modalidades, Rx é oxo. Em algumas modalidades, Rx é -N(R)OR. Em certas modalidades, Rx é - NHOCH3.
[00089] Como definido acima, L3 é uma ligação covalente ou uma cadeia C1-4 alquileno opcionalmente substituída em que uma ou mais unidades de metileno de L3 são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, - N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -SO2-, - SO2N(R2)-, -N(R2)SO2-, -OC(O)-, ou -C(O)O-, em que R2 é como definido e descrito aqui. Em algumas modalidades, L3 é uma ligação covalente. Em certas modalidades, L3 é uma ligação simples. Em algumas modalidades, L3 é C1-4 alquileno opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L3 é não substituído. Em algumas modalidades, L3 é um metileno opcionalmente substituído. Em certas modalidades, L3 é metileno não substituído. Em certas outras modalidades, L3 é metileno substituído. Em certas modalidades, L3 é metileno substituído por metila ou etila. Em certas modalidades, o substituinte em L3 é da estereoquímica de R. Em certas modalidades, o substituinte em L3 é da estereoquímica de S. Em certas modalidades,
Figure img0016
[00090] Como definido acima, Anel A3 é um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado monocíclido de 3 a 7 membros, a anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros , Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 74/1104 37/1066 um heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre.
[00091] Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel arila bicíclico de 8 a 10membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel fenila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel ciclopropila. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel ciclopentila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel ciclo-hexila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel ciclo-heptila opcionalmente substituído.
[00092] Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel heterocíclico saturado de 4 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um oxetano. Em algumas modalidades, o Anel A3 é uma azetidina. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel bicíclico saturado de 7 a 10 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel bicíclico saturado 5,6- ou 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00093] Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio, Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00094] Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 hetero- átomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio, Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00095] Grupos de Anel A3 exemplares incluem octa-hidroazocinila, tiociclopentanila, tiociclo-hexanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidrotiofenila, ditiolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, dioxanila, tioxanila, morfolinila, oxatiolanila, imidazolidinila, oxatiolanila, oxazolidinila, ou tiazolidinila opcionalmente substituídos.
[00096] Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 átomo de nitrogênio, e um heteroátomo adicional selecionado de enxofre ou oxigênio. Grupos de Anel A3 exemplares incluem grupo pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, ou oxadiazolila opcionalmente substituído.
[00097] Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 nitrogênios. Em outras modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 nitrogênios. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 2 nitrogênios. Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 nitrogênio. Grupos de Anel A3 exemplares incluem opcionalmente substituído piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, ou tetrazinila.
[00098] Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel monocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A3 é um Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 77/1104 40/1066 grupo tetra-hidropiridinila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel bicíclico parcialmente insaturado de 7 a 10 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[00099] Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmsente insaturado de 7 a 10 membros, opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel indolina. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel tetra-hidroisoquinolina. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila 5,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila 5,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um benzoxazol ou um benzimidazol. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel quinolina. Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila 5,6- fundido opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000100] Em certas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A3 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substiPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 78/1104 41/1066 tuído tendo 1 heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. De acordo com um aspecto, o Anel A3 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000101] Em certas modalidades, o Anel A3 é fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros , um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre, em que Anel A3 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo ou alquila.
[000102] Em certas modalidades, o Anel A3 é fenila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, o Anel A3 é substituído por pelo menos um halogênio. Em certas modalidades, o Anel A3 é substituído por pelo menos um flúor. Em outras modalidades, o Anel A3 é substitu- ído por pelo menos um cloro. Em outras modalidades, o Anel A3 é substituído por pelo menos um grupo alquila. Em algumas modalidades, o Anel A3 é substituído por pelo menos um grupo trifluorometila. Em outras modalidades, o Anel A3 é substituído por pelo menos um grupo metóxi. Em algumas modalidades, o Anel A3 é substituído na posição para. Em algumas modalidades, o Anel A3 é substituído na posição meta. Em certas modalidades, o Anel A3 é um dos seguintes: .
Figure img0017
Como definido acima, X é -C(O)- ou -S(O)2-. Em certas modalidades, X é -C(O)-. Em outras modalidades, X é -S(O)2-.
[000103] Como definido acima, o Anel A4 é um anel heteroarila de 5 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 79/1104 42/1066 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicí- clico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; em que qualquer carbono substituível sobre o Anel A4 é opcionalmente substituído por R3, R4, ou R5, e qualquer nitrogênio substituível sobre o Anel A4 é opcionalmente substituído por R6, em que R3, R4, R5, e R6 são como definido e descrito aqui. Alguém versado na técnica apreciará que o nitrogênio explícito de Anel A4 é alfa à mestina, isto é o ponto de ligação do Anel A4 a -L1-NH-.
[000104] Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. De acordo com um aspecto, Anel A4 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 nitrogênio, e um heteroátomo adicional selecionado de enxofre ou oxigênio, Grupos de Anel A4 exemplares incluem pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, ou oxadiaziolila opcionalmente substituído.
[000105] Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 nitrogênios. Em outras modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em algumas Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 80/1104 43/1066 modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído tendo 2 nitrogênios. Grupos A4 exemplares incluem um piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, ou tetrazinila opcionalmente substituído.
[000106] Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila bicíclico aromático de 8 a 10 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 5,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 5,6- fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 5,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 nitrogênio.
[000107] Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 2 nitrogênios. Em outras modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 1 nitrogênio. Em algumas modalidades, o Anel A4 é um anel quinolina. Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 6,6-fundido opcionalmente substituído tendo 2 nitrogênios.
[000108] Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 5,5-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 5,5-fundido opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, o Anel A4 é um Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 81/1104 44/1066 anel heteroarila 5,5-fundido opcionalmente substituído tendo 1 nitrogê- nio. Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 5,5- fundido opcionalmente substituído tendo 2 nitrogênios. Em certas modalidades, o Anel A4 é um anel heteroarila 5,5-fundido opcionalmente substituído tendo 1 nitrogênio e 1 a 2 outros heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000109] Em algumas modalidades, o Anel A4 é selecionado de: .
Figure img0018
[000110] Em certas modalidades, o Anel A4 é de fórmula: ,
Figure img0019
[000111] em que R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico bicí- clico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000112] Em certas modalidades, o Anel A4 é de fórmula:
Figure img0020
[000113] em que R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico bicí- clico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000114] Em certas modalidades, o Anel A4 é de fórmula: ,
Figure img0021
[000115] em que R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000116] Em certas modalidades, o Anel A4 é de fórmula: ,
Figure img0022
[000117] em que R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000118] Em certas modalidades, o Anel A4 é de fórmula: ,
Figure img0023
[000119] em que R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000120] Em certas modalidades, o Anel A4 é selecionado de: em que:
Figure img0024
[000121] R3 é hidrogênio, -Cl, ou -CF3;
[000122] R4 é hidrogênio, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6alquila, C1-6alquenil, C1- 6alquinila, -CN, -NO2, -NH2, -N(R)2, -NHC(O)C1-6alquila, -CO2H, - CO2C1-4alquila, -C(O)N(R)2, -NHS(O)C1-6alquila, -NHS(O)2C1-6alquila, - SC1-6alquila, -S(O)C1-6alquila, -S(O)2C1-6alquila, -S(O)N(R)2, - S(O)2N(R)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, benzilóxi, fenila; ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 5 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[000123] R5 é hidrogênio, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3 ou -NH2;
[000124] R6 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-4 alquila, fenila, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 84/1104 47/1066 ou enxofre; e
[000125] cada R é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, ou dois R no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com o nitrogênio intermediário para formar um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000126] Como definido acima, R1 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído, ou R1 e um substituinte no Anel A4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído, tendo 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alifático. Em algumas modalidades, R1 é C1-4 alquila. Em certas modalidades, R1 é metila.
[000127] Em algumas modalidades, R1 e um substituinte no Anel A4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído, tendo 0 a 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, R1 e um substituinte no Anel A4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio, ou enxofre. Em certas modalidades, R1 e um substituinte no Anel A4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 85/1104 48/1066 formar uma fundida pirimidinona, di-hidropirimidinona, dihidropiridinona, ou pirrolona.
[000128] Como definido acima, R2 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é opcionalmente substituído C1-6 alifático. Em certas modalidades, R2 é C1-4 alquila. Em certas modalidades, R2 é metila, etila, ou propila.
[000129] Como definido acima, R3 é -R, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, - N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, - S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, - N(R)N(R)2, -N(R)OR,-N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, ou -OC(O)N(R)2, em que R e R são como definido e descrito aqui, ou R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou R3 e R6 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, R3 é -R. Em certas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é halo. Em algumas modalidades, R3 é -OR, -SR, orN(R)2. Em algumas modalidades, R3 é -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 86/1104 49/1066 ou -C(O)CH2C(O)R. Em algumas modalidades, R3 é -S(O)R, -S(O)2R, - C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, - N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, - N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, ou -OC(O)N(R)2. Em certas modalidades, R3 é -Cl. Em certas modalidades, R3 é -CF3. Em certas modalidades, R3 é -CN.
[000130] Como definido acima, R4 é -R, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, - N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, - S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, - N(R)N(R)2, -N(R)OR,-N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, ou -OC(O)N(R)2, em que R e R são como definido e descrito aqui, ou R3 e R4 ou R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, R4 é -R. Em certas modalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é halo. Em certas modalidades, R4 é flúor. Em algumas modalidades, R4 é C1-6 alifático. Em certas modalidades, R4 é C1-4 alquila. Em certas modalidades, R4 é metila ou etila. Em certas modalidades, R4 é alquinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R4 é opcionalmente substituído alquenila. Em algumas modalidades, R4 é -CN, -NO2, -NH2, -NHC(O)C1-6alquila, -CO2H, -CO2C1-4alquila, -C(O)N(R)2, -NHS(O)C1- 6alquila, -NHS(O)2C1-6alquila, -SC1-6alquila, -S(O)C1-6alquila, -S(O)2C1- 6alquila, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, ou benziloxi. Em certas modalidades, R4 é halo, -NH2, -CN, -NO2, -SC1-4alquila, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 87/1104 50/1066 -S(O)C1-4 alquila, -S(O)2C1-4 alquila, -S(O)N(R)2, -CF3, -OCH3, - OCH2CH3, benzilóxi, -C(O)N(R)2, ou -NHC(O)C1-4alquila. Em certas modalidades, R4 é -CN, -NO2, -SC1-4alquila, -S(O)C1-4 alquila, -S(O)2C1- 4 alquila, -S(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, ou benziloxi.
[000131] Como definido acima, R5 é -R, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, - N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, - S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, - N(R)N(R)2, -N(R)OR,-N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, ou -OC(O)N(R)2, em que R e R são como definido e descrito aqui, ou R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, R5 é -R. Em certas modalidades, R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é halo. Em algumas modalidades, R5 é -OR, -SR, ou -N(R)2. Em algumas modalidades, R5 é -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, ou -C(O)CH2C(O)R. Em algumas modalidades, R5 é -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, - N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, -N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, - C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R, ou - OC(O)N(R)2. Em certas modalidades, R5 é -OCH3 ou -NH2. Em certas modalidades, R5 é -CF3.
[000132] Como definido acima, cada R6 é independentemente -R, - C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, - C(O)N(R)2, ou -S(O)2N(R)2. Em algumas modalidades, R6 é -R. Em Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 88/1104 51/1066 certas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6 é C1-6 alifático. Em certas modalidades, R6 é C1-4 alquila. Em certas modalidades, R6 é metila. Em algumas modalidades, R6 é -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, ou - S(O)2N(R)2. Em certas modalidades, R6 é fenila. Em algumas modalidades, R6 é um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, R6 é piridila.
[000133] Em certas modalidades, R1 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, R1 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar uma fundida pirimidinona, dihidropirimidinona, di-hidropiridinona, ou pirrolona.
[000134] Em certas modalidades, R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel benzeno fundido. Em outras modalidades, R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel carbocíclico parcialmente Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 89/1104 52/1066 insaturado de 4 a 7 membros fundido. Em certas modalidades, R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido ciclopenteno.
[000135] Em certas modalidades, R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros, tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000136] Em certas modalidades, R3 e R6 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000137] Como definido acima, cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado monocíclido de 3 a 7 membros, a anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 90/1104 53/1066 selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é um grupo C1-6 alquila. Em certas modalidades, R é um grupo C1-4 alquila. Em certas modalidades, R é metila, etila, ou propila. Em algumas modalidades, R é fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000138] Como definido acima, cada R é independentemente R, ou dois R groups no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com o nitrogênio intermediário para formar um anel opcionalmente substitu- ído de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R é a C1-6 alquila group. Em certas modalidades, R é um grupo C1-4 alquila. Em certas modalidades, R é metila, etila, ou propila. Em algumas modalidades, R é fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxiPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 91/1104 54/1066 gênio, ou enxofre. Em certas modalidades, dois grupos R no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com o nitrogênio intermediário para formar um anel opcionalmente substituído de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000139] Em certas modalidades, -A1-L1- é um dos seguintes: .
Figure img0025
[000140] Em certas modalidades, -L2-A1-L1- é -OCH2CH2-, - CH=CHCH2-, ou -C≡C-CH2-. Em certas modalidades, -L2-A1-L1- é opcionalmente substituído -O-C2 alquileno, C3 alquenileno, ou C3 alquinileno. Em certas modalidades, -L2-A1-L1- é: ,
Figure img0026
[000141] em que o Anel B é um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e o Anel C é um anel heteroarila de 6 membros tendo 1 a 3 nitrogênios. Em certas modalidades, -L2-A1-L1- é um dos seguintes: .
Figure img0027
[000142] Em certas modalidades, -L2-A1-L1- é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de: .
Figure img0028
[000143] Em certas modalidades, A2-L2-A1- é .
Figure img0029
[000144] Em certas outras modalidades, o Anel A2 é .
Figure img0030
[000145] Em algumas modalidades, -L3-Anel A3 é opcionalmente substituído benzil. Em certas modalidades, -L3-Anel A3 é um dos seguintes: .
Figure img0031
[000146] De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula II:
Figure img0032
[000147] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A4, X, Rx são como definido acima para a fórmula I e descrito aqui.
[000148] De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmulas II ou II-a:
Figure img0033
[000149] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A3, Rx, R1, R3, R4, e R5 são como definido acima para a fórmula I e descrito aqui. Em certas modalidades, R3 de fórmula II é hidrogênio, -Cl, ou -CF3. Em certas modalidades, R4 é -CN, -NO2, -SC1-4alquila, -S(O)C1-4 alquila, -S(O)2C1-4 alquila, -S(O)N(R)2, - S(O)2N(R)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, ou benzilóxi, em que cada R é independentemente hidrogênio ou C1-4alquila. Em certas modalidades, R5 é hidrogênio, -OCH3, ou -NH2. Em algumas modalidades, R1 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em algumas modalidades, R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um opcionalmente substituído ring selecionado de um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em outras modalidades, R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um opcionalmente substituído ring selecionado de um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 95/1104 58/1066 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000150] Em algumas modalidades, L3 de fórmula II é opcionalmente substituído metileno. Em certas modalidades, L3 é metileno não substituído. Em certas outras modalidades, L3 é metileno substituído por metila. Em algumas modalidades, o Anel A3 é opcionalmente substituído fenil. Em certas modalidades, o Anel A3 é fenil substituído por pelo menos um flúor na posição para ou meta position. Em algumas modalidades, L1 é opcionalmente substituído metileno, propilene, propinileno, ou -O-C1-3 alquileno. Em certas modalidades, L1 é opcionalmente substituído -O-C2 alquileno. Em certas modalidades, L1 é opcionalmente substituído metileno. Em certas modalidades, L1 é -CH2-.
[000151] Em algumas modalidades, A1 de fórmula II é um grupo opcionalmente substituído selecionado de:
Figure img0034
[000152] Em algumas modalidades, L2 de fórmula II é uma ligação covalente ou metileno. Em certas modalidades, o Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de: ,
Figure img0035
[000153] em que cada Rx em um nitrogênio é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, e cada R é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, ou dois R no mesmo nitrogênio são empregados junPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 96/1104 59/1066 tamente com o nitrogênio intermediário para formar um anel heterocí- clico de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[000154] Em algumas modalidades, L3 de fórmula II-a é uma ligação covalente. Em certas modalidades, Rx de fórmula II-a é C1-4 alquila, C1- 4 alquenila, ou C1-4 alquinila. Em algumas modalidades, Rx de fórmula II-a é um grupo metila. Em algumas modalidades, Rx de fórmula II-a é um grupo propargila.
[000155] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula III:
Figure img0036
[000156] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A3, R1, R3, e R4 são como definido acima para a fórmula I e descritos aqui.
[000157] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV:
Figure img0037
[000158] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é uma ligação simples ou dupla, e L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A3, R3, e R4 são como definido acima para a fórmula I e descritos aqui. Em certas modalidades, o composto de fórmula IV é de fórmula IV-a ou IV-b
Figure img0038
[000159] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula V:
Figure img0039
[000160] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A3, R1, e R6 são como definido acima para a fórmula I e descrito aqui.
[000161] Em certas modalidades, R6 de fórmula V é C1-4 alquila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Em certas modalidades, R6 é metila. Em certas modalidades, R6 é piridila.
[000162] Em certas modalidades, cada de L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A3, Anel A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R, e R é selecionado daqueles grupos representados nos Esquemas e Exemplos encontrados na se- ção Exemplos, infra.
[000163] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula VI:
Figure img0040
[000164] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1, L2, A1, Anel A2, X, R1, R3, R4 e R6 são como definido acima para a fórmula I e descrito aqui.
[000165] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula VII:
Figure img0041
[000166] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A3, e Anel A4 são como definido acima para a fórmula I e descrito aqui.
[000167] Em certas modalidades, L3 de fórmula VII é uma ligação covalente. Em algumas modalidades, o Anel A3 de fórmula VII é um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A3 é um heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Grupos de Anel A3 exemplares incluem azetidinila, benzoxazolila, benzimidazolila, tiazolila ou oxazolila opcionalmente substituído.
[000168] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula VIII:
Figure img0042
[000169] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0 ou 1, e em que L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A3, R3 e R4 são como definido acima para a fórmula I e descrito aqui. Em algumas modalidades de fórmula VIII, n é 0. Em algumas modalidades de fórmula VIII, n é 1.
[000170] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula VIII:
Figure img0043
[000171] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é uma ligação simples ou dupla, n é 0 ou 1, e em que X, L1, L2, L3, A1, Anel A2, Anel A3, e R1 são como definido acima para a fórmula I e descrito aqui. Em algumas modalidades de fórmula IX, n é 0. Em algumas modalidades de fórmula IX, n é 1.
[000172] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece os seguintes compostos: , , , ,
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
[000173] Em certas modalidades, a presente invenção fornece os seguintes compostos:
Figure img0050
4. Métodos
[000174] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de diminuir a atividade catalítica de PDK1. O método inclui contatar uma PDK1 quinase com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Portanto, a presente invenção também fornece um método de inibir a atividade catalítica de PDK1 contatando uma PDK1 quinase com um composto fornecido.
[000175] Atividade catalítica de PDK1, como usado aqui, refere-se à atividade catalítica de PDK1 quinase. Desse modo, onde a atividade catalítica de PDK1 é diminuída na presença de um composto fornecido, a fosforilação de um substrato de PDK1 (por exemplo Akt) é diminuída com relação à taxa de fosforilação na ausência do composto fornecido. Em algumas modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é menor do que 1 M. Em outras modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é menor do que 500 nM. Em outras modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é menor do que 100 nM. Em outras modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é menor do que 10 nM. Em outras modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é menor do que 1 nM. Em outras modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é de 0,1 nM a 10 M. Em outras modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é de 0,1 nM a 1 M. Em outras modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é de 0,1 nM a 100 nM. Em outras modalidades, o IC50 de um composto fornecido em oposição à PDK1 é de 0,1 nM a 10 nM.
[000176] Em outro aspecto, os compostos fornecidos são úteis para o tratamento de uma ou mais doenças, distúrbios, e/ou condições que podem ser aliviadas inibindo (isto é, diminuindo) a atividade catalítica de PDK1. Como usado aqui, os termos "tratamento," "tratar," e "tratanPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 106/1104 69/1066 do" refere-se a reverter, aliviar, retardar o início, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas do mesmo, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas ter se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, levando em consideração a história de sintomas e/ou levando em consideração fatores genéticos ou outros de suscetibilidade). O tratamento pode também ser continuado após os sintomas terem se resolvido, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[000177] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos incluem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido. O termo "câncer" inclui doenças ou distúrbios envolvendo crescimento e/ou proliferação celular anormal, tal como glioma, carcinoma de tireoide, carcinoma de mama, câncer de pulmão (por exemplo carcinoma de pulmão de célula pequena, carcinoma de pulmão de célula não pequena), carcinoma gástrico, tumores estromais gastrointestinais, carcinoma pancreático, carcinoma de duto biliar, carcinoma ovariano, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma de célula renal, linfoma de célula grande anaplásica, leucemia (por exemplo leucemia mieloide aguda, leucemia de célula T, leucemia linfocítica crônica), mieloma múltiplo, mesotelioma maligno, melanoma maligno, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorretal de alta instabilidade de microssatélite).
[000178] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para reduzir a fosforilação mediada por PDK1 de Akt. Os métodos fornecidos incluem contatar PDK1 com um composto fornecido na prePetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 107/1104 70/1066 sença de Akt. Em algumas modalidades, a fosforilação de Akt mediada por PDK1 é reduzida com relação à fosforilação de PKC mediada por PDK1 (por exemplo, as isoformas de PKC zeta, delta, e/ou teta). Em algumas modalidades, a fosforilação de Akt mediada por PDK1 é inibida pelo menos 5, 10, 50, 100, ou 1000 vezes com relação à fosforila- ção de PKC mediada por PDK1. Ensaios exemplares para determinar a inibição de fosforilação de Akt mediada por PDK1 são fornecidos nos exemplos abaixo.
[000179] Em algumas modalidades, a fosforilação de Akt mediada por PDK1 é reduzida em uma célula. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para reduzir a fosforilação de Akt mediada por PDK1 em uma célula. Em algumas modalidades, métodos fornecidos incluem contatar a célula com um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, a fosforilação de Akt mediada por PDK1 é reduzida com relação à fosforilação de PKC mediada por PDK1 (por exemplo, as isoformas de PKC zeta, delta, e/ou teta). Em algumas modalidades, a fosforilação de Akt mediada por PDK1 é inibida pelo menos 5, 10, 50, 100, ou 1000 vezes com relação à Fosforila- ção de PKC mediada por PDK1. Ensaios exemplares para determinar a inibição de fosforilação de Akt mediada por PDK1 são fornecidos nos exemplos abaixo. Em algumas modalidades, a célula em que a fosforilação de Akt mediada por PDK1 é reduced é uma célula mamífera, tal como um animal doméstico (por exemplo gato, cão, cavalo,vaca, etc.) ou humano.
5. Ensaios’’
[000180] Para desenvolver inibidores de PDK1 úteis, inibidores candidato capazes de diminuir a atividade catalítica de PDK1 podem ser identificados in vitro. A atividade de compostos fornecidos pode ser ensaiada utilizando métodos conhecidos na técnica e/ou aqueles mé- todos apresentados aqui.
[000181] Compostos que diminuem a atividade catalítica de PDK1 podem ser identificados e testados usando PDK1 biologicamente ativa, ou recombinante ou de ocorrência natural. PDK1 pode ser encontrada em células nativas, isoladas in vitro, ou co-expressas ou expressas em uma célula. A medição da redujção na atividade catalítica de PDK1 na presença de um inibidor com relação à atividade na ausência do inibidor pode ser realizada usando uma variedade de métodos conhecidos na técnica, tal como o ensaio descrito no exemplo 21. Outros métodos para ensaiar a atividade de PDK1 são conhecidos na técnica. A sele- ção de métodos de ensaio apropriados inclui-se bem nas capacidades daqueles versados na técnica.
[000182] Assim que os compostos são identificados serem capazes de reduzir a atividade catalítica de PDK1, os compostos podem ser também testados quanto à sua capacidade de seletivamente inibir PDK1 com relação a outras enzimas. Inibição por um composto da invenção é medida usando ensaios in vitro ou in vivo padrões, tais como aqueles bem conhecidos na técnica ou como de outro modo descrito aqui.
[000183] Compostos podem ser também testados em modelos celulares ou modelos animais quanto a sua capacidade de causar mudan- ças detectáveis em fenótipo com relação à atividade de PDK1. Em adição a culturas celulares, modelos animais podem ser usados para testar inibidores de PDK1 quanto a sua capacidade de tratar câncer em um modelo animal.
6. Composições farmacêuticas
[000184] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composi- ções farmacêuticas compreendendo um composto fornecido opcionalmente em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, veículo).
[000185] As composições farmacêuticas fornecidas incluem isômePetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 109/1104 72/1066 ros óticos, diastereômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Por exemplo, em algumas modalidades, composições farmacêuticas incluem um sal farmaceuticamente aceitá- vel. Um composto incluído na composição farmacêutica pode ser covalentemente ligado a um veículo farmacêuticamente aceitável. Alternativamente, o composto inventivo na composição farmacêutica não é covalentemente ligado a um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000186] Um "veículo farmaceuticamente aceitável," como usado aqui refere-se a excipientes farmacêuticos, por exemplo, substâncias veículo farmaceuticamente, fisiologicamente aceitáveis, orgânicas ou inorgânicas adequadas para aplicação enteral ou parenteral que não reagem deleteriamente com o extrato. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem água, soluções de sal (tal como solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas e carboidratos, tal como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácido graxo, hidroximetilcelulose, e polivinil pirrolidina. Tais preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturados com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, preservativos, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, substâncias colorantes, e/ou aromáticas e similares que não reagem deleteriamente com os compostos da invenção.
[000187] Os compostos fornecidos podem ser administrados sozinhos ou podem ser coadministrados a um paciente juntamente com um ou mais outros fármacos. Coadministração é entendida incluir administração simultânea ou sequencial dos compostos individualmente ou em combinação (mais do que um composto). Em algumas modalidades, as preparações são combinadas com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica).
A. Formulações
[000188] Compostos da presente invenção podem ser preparados e Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 110/1104 73/1066 administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem oral, parenteral e tópica. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos são administrados por injeção (por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente, intraduodenalmente, ou intraperitonealmente). Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui são administrados por Inálação, por exemplo, intranasalmente. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos são administrados transdermicamente. É também considerado que múltiplas rotinas de administração (por exemplo, intramuscular, oral, transdérmica) podem ser usadas para administrar os compostos da invenção. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos fornecidos e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[000189] Para preparar as composições farmacêuticas de compostos fornecidos, veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Em algumas modalidades, um veículo sólido é uma ou mais substâncias, que podem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, preservativos, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material de encapsulação.
[000190] Em algumas modalidades, quando a composição é um pó, o veículo é um sólido finamente dividido em uma mistura com o componente ativo finamente difidido. Em algumas modalidades, quando a composição é formulada para um comprimido, o componente ativo é misturado com o veículo tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
[000191] Em algumas modalidades, pós e comprimidos fornecidos contêm de 5% a 70% do composto ativo. Veículos adequados incluem Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 111/1104 74/1066 carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. Em algumas modalidades, a composição é formulada para um selo ou lozango. Em algumas modalidades, comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos, e/ou lozangos são usados com formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
[000192] Em algumas modalidades, para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o composto ativo é disperso homogeneamente ali. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar e solidificar.
[000193] Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propileno glicol. Em algumas modalidades, injeção parenteral, preparações lí- quidas podem ser formuladas em solução em solução de polietileno glicol aquosa.
[000194] Quando a aplicação parenteral é necessária ou desejada, misturas particularmente adequadas para os compostos da invenção são soluções estéreis injetáveis, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, bem como SUSpensões, emulsões ou implantes, incluindo supositórios. Em particular, veículos para administração parenteral incluem soluções aquosas de dextrose, salina, água pura, etanol, glicerol, propileno glicol, óleo de amendoim, óleo de gergelim, polímeros de bloco de polioxietileno, e similares. Ampolas são dosagens unitárias convenientes. Os compostos da invenção podem também ser incorporados em lipossomas ou administrados por meio de bombas ou emplatros transdérmicos. Misturas farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção incluem aquelas descritas, por exemplo, em PharPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 112/1104 75/1066 maceutical Sciences (17ª. Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) e WO 96/05309, cada das quais é pelo presente incorporada por referência.
[000195] Soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se agentes adequados colorantes, aromatizantes, estabilizantes, e espessantes como desejado. Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água, com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose só- dica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
[000196] São também incluídas preparações de forma sólida destinadas à conversão imediatamente antes do uso para preparações de forma líquida PAra administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes, e similares.
[000197] Em algumas modalidades, composições farmacêuticas fornecidas são em forma de dosagem unitária. Em tal forma a composi- ção é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades discretas de uma composição farmacêutica, tal como comprimidos empacotados, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é uma cápsula, comprimido, selo, ou o próprio lozango, ou é o número apropriado de qualquer destas em forma empacotada.
[000198] A quantidade de componente ativo em uma forma de dosagem unitária pode ser variada ou ajustada de 0,1 mg a 10000 mg, mais tipicamente 1,0 mg a 1000 mg, mais tipicamente 10 mg a 500 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 113/1104 76/1066 mg, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente ativo. Em algumas modalidades, as composições fornecidas contêm outros agentes terapêuticos compatíveis.
[000199] Alguns compostos podem ter solubilidade limitada em água e podem requerer um tensoativo ou outro cossolvente apropriado na composição composição. Tais cossolventes incluem: Polissorbato 20, 60 e 80, Pluronic F-68, F-84 e P-103, ciclodextrina, e óleo de rícino polyoxil 35. Tais cossolventes são tipicamente empregados em um ní- vel entre cerca de 0,01 % e cerca de 2% por peso.
[000200] Em algumas modalidades, viscosidade maior do que aquela de soluções aquosas simples pode ser desejável para diminuir a variabilidade em dispersão das formulações, para diminuir separação física de componentes de uma suspensão ou emulsão de formulação e/ou de outro modo melhorar a formulação. Tais agentes de constru- ção da viscosidade incluem, por exemplo, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, metil celulose, hidroxi propil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, hidroxi propil celulose, sulfato de condroitina e sais dos mesmos, ácido hialurônico e sais dos mesmos, combinações dos anteriores. Tais agentes são tipicamente empregados em um nível entre cerca de 0,01% e cerca de 2% em peso.
[000201] Composições fornecidas podem adicionalmente incluir componentes para fornecer liberação sustentada e/ou conforto. Tais componentes incluem alto peso molecular, polímeros mucomiméticos aniônicos, polissacarídeos de gelificação e substratos veículo de fármaco finamente divididos. Estes componentes são descritos em maiores detalhes nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.911.920, 5.403.841, 5.212.162, e 4.861.760. A íntegra destas patentes é incorporada aqui por referência em suas totalidades para todos os propósitos.
B. Dosagens Eficazes
[000202] As composições farmacêuticas fornecidas incluem composições em quevo ingrediente ativo é contido em uma quantidade terapeuticamente eficaz, isto é, em uma quantidade eficaz para atingir seu propósito pretendido. A quantidade eficaz real para uma aplicação particular dependerá, entre outras coisas, da condição que está sendo tratada. Em certas modalidades, quando administradas em métodos para tratar câncer, as composiçõesfornecidas conterão uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para obter o resultado desejado (por exemplo, diminuindo o número de células de câncer em um indivíduo).
[000203] A dosagem e frequência (dose única ou múltiplas) de administração a um mamífero pode variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a doença que resulta em atividade aumentada de PDK1, se o mamífero sofre de outra doença, e sua rotina de administração; tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal, índice de massa corporal, e dieta do receptor; natureza e extensão dos sintomas da doença que está sendo tratada (por exemplo, câncer), tipo de tratamento coincidente, complicações da doença que está sendotratada ou outros problemas relacionados com a saúde. Outros regimes ou agentes terapêuticos podem ser usados em conjunto com os métodos e compostos da invenção.
[000204] Para qualquer composto descrito aqui, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada de ensaios de cultura celular. Concentrações alvo serão aquelas concentrações de composto(s) ativo(s) que é(são) capaz(es) de reduzir a atividade de atividade catalítica de PDK1, quando medido, por exemplo, usando os métodos descritos aqui.
[000205] Quantidades terapeuticamente eficazes para usovem humanos podem ser determinadas de modelos animais. Por exemplo, a dose para humanos pode ser formulada para obter uma concentração que foi constatada ser eficaz em animais. A dosagem em humanos Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 115/1104 78/1066 pode ser ajustada monitorando-se inibição de PDK1 e ajustando-se a dosagem ascendente ou descendentemente, como acima descrito.
[000206] As dosagens podem ser variadas dependendo dos requisitos do paciente e do composto que está sendo empregado. Em algumas modalidades, a dose administrada a um paciente é suficiente para realizar uma resposta terapêutica benéfica no paciente em tempo prolongado. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza, e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. Em algumas modalidades, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menores do que a dose ideal do composto. A seguir, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até o efeito ideal sob circunstâncias ser atingido. Em uma modalidade da invenção, a faixa de dosagem é de 0,001% a 10% peso/volume. Em outra modalidade, a faixa de dosagem é de 0,1% a 5% peso/volume.
EQUIVALENTES
[000207] Os exemplos representativos que seguem são destinados a ajudar a ilustrar a invenção, e não se destinam a, nem devem ser construídos para limitar o escopo da invenção. De fato, várias modificações da invenção e muitas outras modalidades da mesma, além daquelas mostradas e descritas aqui, tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica de todo o conteúdo deste documento, incluindo os exemplos que seguem e as referências à literatura científica e de patente citadas aqui. Deve também ser apreciado que os conteú- dos daquelas referências citadas sejam incorporados aqui por referência para ajudar a ilustrar o estado da técnica.
[000208] Será apreciado que para preparações de composto descritas aqui, quando HPLC de fase reversa é usada para purificar um composto, um composto possa existir como um sal de ácido mono-, di- , ou tri-trifluoroacético.
[000209] Será também apreciado que a presente invenção contem ple compostos individuais descritos aqui. Onde compostos individuais exemplificados são isolados e/ou caracterizados como um sal, por exemplo, como um sal de ácido trifluoroacético, a presente invenção contempla uma base livre do sal, bem como outros sais farmaceuticamente aceitáveis da base livre.
[000210] Os seguintes exemplos contêm importante informação adicional, exemplificação e orientação que podem ser adaptadas à prática desta invenção em suas várias modalidades e as equivalentes das mesmas.
EXEMPLOS
[000211] Como representado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, apesar dos métodos sintéticos e esquemas representarem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada destes compostos, como descrito aqui. Exemplo 1
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[000212] Etapa 1: Síntese de 3-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)benzaldeído (Ex. 1,2): Um frasco carregado com 3-bromoPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 117/1104 80/1066 1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,1, preparado pelo método reportado no pedido WO2008005457) (3,0 g, 8,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (9,0 g, 35,6 mmol), KOAc (1,8 g, 17,8 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,23 g, 0,28 mmol) e DMSO (1 ml) foi inundado com nitrogênio. 1,4-Dioxano (30 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida para 90°C durante 2 h até ela ser resfriada para a temperatura ambiente. O composto 3-bromobenzaldeído (5,5 g, 17,8mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,23 g, 0,28 mmol), e K3PO4 (10 ml, 2M, 0,02mmol) foram adicionados e aquecidos para 90°C sob nitrogênio durante mais 5 hrs. Resfriados para a temperatura ambiente e extraí- dos com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada de éster combinada foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Purificação sobre sílica-gel com 14 % de acetato de etila em hexano fornece 2,43 g de composto 1,2 (58 %). ESI-MS (M+H+): 363,1.
[000213] Síntese de metil-2-aminonicotinato: Uma suspensão de ácido 2-aminonicotínico (13,8 g, 0,1 mol) e K2CO3 (27,6 g, 0,2 mol, 2,0 equiv.) em DMSO foi aquecida ao refluxo, e em seguida a solução foi resfriada para a temperatura ambiente. Iodometano (14,2 g, 0,1 mol, 1,0 equiv.) foi em seguida adicionado à mistura e a solução foi agitada durante 18 hrs. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica, eluindo com 5/95 (EtOH/CH2Cl2) contendo 0,1% de NH4OH. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi suspenso em Et2O, filtrado, e secado para produzir 2- aminonicotinato de metila (10,8 g, 71 %). ESI-MS (M+H+): 153,1.
[000214] Etapa 2: Síntese de 2-(3-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)benzil-amino)nicotinato de metila (Ex. 1,3): Uma solução de 3-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)benzaldeído (1,2) (4,85 g, 13,4 mmol), metil-2-aminonicotinato (2,05 g, 13,4 mmol) e catalisador de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (217 mg, 1,34 mmol) em tolueno ao refluxo com a remoção de água usando um apaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 118/1104 81/1066 rato Dean-Stark fixado com Na2SO4 anidroso e peneiras moleculares 4A. Após 18 hr, a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e o solvente orgânico foi em seguida removido para fornecer um produto bruto (6,65 g, 13,4 mmol), que foi dissolvido em methanol anidroso e lentamente adicionado NaBH3CN (12,6 g, 20 mmol) a 0 oC. A mistura resultada foi agitada em temperatura ambiente durante 5 hrs. TLC mostra que a reação foi concluída. O solvente orgânico foi em seguida removido para fornecer um produto bruto, que foi purificado através de coluna de sílica-gel (eluído com 33% de acetato de etila em éter de petróleo) para obter 2-(3-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)benzilamino)nicotinato (3,35 g), produção de 51 %. ESIMS (M+H+): 499,1.
[000215] Etapa 3: Síntese de ácido 2-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) benzilamino)nicotínico (Ex. 1,4): Uma solução de 2-(3-(1-(fenilsulfonil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)benzilamino)-nicotinato (3,347 g, 6,72 mmol) em um solvente misto (THF: MeOH: H2O = 3:2:1) foi lentamente adicionado LiOH (323 mg, 13,44 mmol) to a solução. A mistura resultada foi agitada em temperatura ambiente durante 15 hrs. TLC mostra que a reação foi concluída. O solvente orgânico foi em seguida removido para fornecer um produto bruto que foi purificado através de coluna de sílica-gel (eluído com 33 % de acetato de etila em éter de petró- leo) para obter ácido 2-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) benzilamino)nicotínico (1,2g), produção de 52 %. ESI-MS (M+H+): 345,1.
[000216] Ex. 1,5: Síntese de 2-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida: A uma solução de ácido 2- (3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)benzilamino)nicotínico (344 mg, 1 mmol) em DMF anidroso (20 ml) foi adicionado DIPEA (265 mg, 2 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida 3,4-difluorobenzilamina (286 mg, 2 mmol) e HATU (760 mg. 2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agiPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 119/1104 82/1066 tada em temperatura ambiente 18 horas. Após a reação finalizar, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado (100 mg), Produção de 22%. ESI-MS (M+H+): 470,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,15-9,30 (m, 2H), 8,16-8,27 (m, 4H), 7,85 (d,1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,29- 7,41 (m, 3H), 7,08-7,22 (m, 3H), 6,73-6,77 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,42 (d, 2H), 2,16 (s, 1H).
Exemplos 1.6 a 1.15 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 1.5.
[000217] Síntese de cloridrato de ciclopentilmetanamina, intermediá- rio para o Ex. 1.8 e 1.19: Uma solução de borano (tetra-hidrofurano a 1 M , 52,7 mL, 52,7 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionada gota a gota durante 2 h a uma solução agitada de ciclopentanocarbonitrila (4,56 g, 47,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 mL). A solução resultante foi refluxada com agitação durante 18 h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e cuidadosamente diluída em pequenas porções com metanol (67 mL). A solução foi resfriada sobre um banho de gelo, e gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado através da solução durante 0,5 h. A reação foi refluxada durante 1,5 h, e os voláteis foram removidos por evaporação giratória em vácuo. Metanol (50 mL) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi evaporada por rotação em vá- cuo. Este procedimento de adição de metanol foi repetido duas vezes para fornecer um sólido branco, que foi também purificado por precipitação de etanol: acetato de etila para fornecer 3,62 g (56 %) de cloridrato de (ciclopentilmetil) amina. ESI-MS (M+H+): 136,0.
[000218] Exemplos 1.16 a 1.19 foram preparados seguindo o mesmo esquema sintético como Ex. 1.5 a 1.15 iniciando com 5-bromotiofeno- 2-carbaldeído.
[000219] Ex. 1.20 foi preparado de uma maneira análoga ao Ex. 1.5. Exemplo 2
Figure img0052
[000220] Etapa 1. Síntese de (S)-2-amino-N-(1-(4-fluorofenil) etil)nicotinamida (Ex. 2.1): A uma solução de ácido 2-aminonicotínico (3 g, 21,7 mmol) em DCM (100 ml), foram adicionados HBTU (16,5 g, 43,4 mmol, 2,0 equiv.), (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (3,02 g, 21,7 mmol, 1,0 eq.) e TEA (10,97 g, 0,11 mol, 5,0 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi filtrado, e removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA = 2:1) para fornecer o produto desejado, 4,2 g (produção: 74 %). ESI-MS (M+H+): 260,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,03 (q, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 5,16-5,21 (q, 1H), 1,53 (d, 3H).
[000221] Etapa 2. Síntese de (S)-2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)- N-(1-(4-fluorofenil)etil)-nicotinamida: A uma solução de (S)-2-amino-N- (1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida (2,6 g, 10 mmol) em 5 mL de metanol foi adicionado 5-bromotiofeno-2-carbaldeído (2,29 g, 12 mmol, 1,2 eq.) em ta. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo e agitada durante 16 horas. Em seguida 10 mL de metanol e NaBH4 (380 mg, 10 mmol, 1,0 equiv.) foram adicionados à mistura reacional em ta. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em ta. O solvente foi removido por evaporação de rotação, e o resíduo foi purificado sobre cromatografia de sílica-gel (PE/EA=2:1) para fornecer o produto desejado, 2,48 g, (produção: 58 %). ESI-MS (M+H+): 434,0; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,28 -7,33 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,06-5,12 (q, 1H), 4,64 (s, 2H), 1,45 (d, 3H). dioxano dioxano Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 121/1104 84/1066
[000222] Etapa 3. (S)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(((5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il)metil)amino)nicotinamida: Um frasco carregado com (S)-2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(1- (4-fluorofenil)etil)nicotinamida (0,58 g, 1,4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (690 mg, 2,8 mmol, 2,0 equiv.), KOAc (248 mg, 2,8 mmol, 2,0 equiv.) e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (1,2 g, 1,5 mmol, 0,05 equiv.) foi inundado com nitrogênio. 1,4-Dioxano (20 ml) e DMSO (3 ml) foram adicionados e a reação foi agitada a 90°C durante 2 horas. A solução foi resfriada para ta. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EA=5:1) para fornecer o produto desejado 540 mg (produção: 61 %). ESI-MS (M+H+): 482,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,47 (d,1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 3H), 6,51-6,54 (q, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,20 (q, 1H), 4,89 (t, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,30 (s, 12H).
[000223] Ex. 2,4: Síntese de N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-({[5- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)piridina-3- carboxamida: Um frasco carregado com composto (S)-N-(1-(4- fluorofenil) etil)-2-(((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen- 2-il)metil)amino)nicotinamida (58 mg, 1,2 mmol), 6-iodo- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (29 mg, 1,2 mmol, preparado de acordo com um procedimento reportado em WO 2004/072033), K2CO3 a 2 M (1,20 mL) e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (9,8 mg, 0,012 mmol) foi inundado com nitrogênio. 1, 4-Dioxano (5 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida para 90°C durante 2 horas. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (S)-2-(((5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida (Ex. 2,4, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 122/1104 85/1066 11 mg, 19,4 %). ESI-MS (M+H+): 472,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,93 (br, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01-8,03 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,28-7,31(m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,81-6,85 (m, 1H), 5,06-5,11 (q, 1H), 4,77 (s, 2H), 1,44 (d, 3H).
Exemplos 2.5 a 2.14 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 2.4.
[000224] Síntese de 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina, intermediá- rio para o Ex. 2.13.1:
Figure img0053
[000225] Etapa 1: Uma solução de ácido 5-amino-2-cloroisonicotínico (1,3 g, 7,6 mmol), formimidamida (0,66 g, 15,1 mmol, 2,0 equiv.) em AcOH foi aquecida para 120°C durante 4 h. e em seguida o solvente foi removido, água foi adicionada e ajustado o pH para 8 com NaHCO3, filtrado para fornecer 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,1 g, produção de 81,5 %). ESI-MS (M+H+): 182,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 12,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). Etapa 2: Uma solução de SOCl2 (20 ml), 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin- 4(3H)-ona (1,81 g, 10 mmol), e DMF (quantidade cat) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Evaporados os solventes e o produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem outras purificações. ESI-MS (M+H+): 200,0.
[000226] Etapa 3: O produto acima (2 g, 10 mmol) foi dissolvido em amônia (20 ml), a reação foi agitada em ta durante 1 h, e filtrada para fornecer 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,56 g , 87 %). ESI-MS (M+H+): 181,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 8,93 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 2H).
[000227] Síntese de 2-(6-iodoquinazolin-4-ilamino)etanol, o intermeformimidamida diário para o Ex. 2.14:
Figure img0054
[000228] A uma solução de 4-cloro-6-iodoquinazolina (500 mg 1,72 mmol) em isopropanol (15 mL), foi adicionado 2-aminoetanol (213 mg, 3,4 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 100 0C durante 3 horas. Resfriada para a temperatura ambiente, os precipitados da mistura reacional foram coletados e lavados com éter de petróleo para fornecer o produto desejado (326 mg, 60 %). ESI-MS (M+H+): 316,0; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 9,35 (br, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 3,66 (s, 4H).
[000229] Síntese de (S)-2-(((5-(4-cloroquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida, o intermediário para o Ex. 2.15, seguindo o procedimento para o Ex. 2.4. ESI-MS (M+H+): 517,0; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,27 (s 1H), 8,97 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,29-8,31(m, 2H), 8,15 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,32- 7,36 (m, 3H), 7,02-7,06 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H), 5,24 (q, 1H), 4,9 (dd, 2H), 1,58 (d, 3H). Ex. 2.15: (S)-2-(((5-(4-(2-aminoetilamino)quinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida:
Figure img0055
[000230] A um frasco carregado com 10 ml de etano-1,2-diamina, (S)-2-(((5-(4-cloroquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida para 80 0C durante 2 horas. Resfriada para ta., evaporado o excesso de etano-1, 2-diamina e purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado (20 mg, 48 %). ESI-MS (M+H+): 542,0; 1H Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 124/1104 87/1066 RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,48 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 5,18 (q, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (t, 1H), 3,29 (t, 1H), 1,53 (d, 3H). Exemplos 2.16 a 2.39 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 2.4.
[000231] Síntese de intermediários para os Exemplos 2.16 a 2.19:
Figure img0056
[000232] Síntese de 6-bromo-N-metil-3-nitroquinolin-4-amina: A uma solução de 6-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina (4,5 g, 15,65 mmol, preparado de acordo com o procedimento reportado em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(3), 1027-1030; 2008.) em Et2O (20 ml), foi adicionado metanamina (0,58 g, 18,8 mmol, 1,2 equiv.) lentamente em ta. A mistura resultada foi agitada em ta durante 0,5 h, até a TLC mostrar que o material de partida desapareceu. A solução foi concentrada em vácuo e purificada por coluna de sílica-gel para fornecer o produto desejado (4,1 g, 93 %). ESI-MS (M+H+): 282,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,35 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 9,85 (br, 1H), 3,64 (d, 3H).
[000233] Síntese de 6-bromo-N4-metilquinolina-3,4-diamina: Uma mistura de 6-bromo-N-metil-3-nitroquinolin-4-amina (2 g, 7,1 mmol) e níquel Raney (0,2 g) em MeOH-THF (1:1, 50 mL) foi agitada sob 1,1 bar de H2 durante 1 h em temperatura ambiente. Em seguida o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE-EA 3:1) para Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 125/1104 88/1066 fornecer o produto desejado como um sólido esverdeado (1,78 g, 100 %). ESI-MS: 252,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 3,82 (br, 1H), 3,66 (br, 1H), 2,98 (d, 3H).
[000234] Síntese de 8-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 2(3H)-ona: A uma solução de 6-bromo-N4-metilquinolina-3,4-diamina (1,78 g, 7,06 mmol) em THF, foi adicionado CDI (2,28 g 14,12 mmol) a 0 ºC. Após a mistura reacional ser agitada durante 24 h em ta, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel para fornecer o produto desejado (0,78 g, 39 %). ESI-MS (M+H+): 278,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,77 (d, 3H), 7,73 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).
[000235] Síntese de 8-bromo-1,3-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 2(3H)-ona: A uma solução de 8-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-2(3H)-ona (400 mg, 1,4 mmol), foram adicionados Cs2CO3 (420 mg, 2,2 mmol) e CH3I (410 mg, 2,9 mmol). A mistura reacional foi agitada em ta durante 12 horas, e foi filtrada. O filtrados foram concentrados e purificados por coluna de sílica-gel para fornecer o produto (330 mg, 78 %). ESI-MS (M+H+): 292,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
[000236] Síntese de 8-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina: A uma solução de 6-bromo-N4-metilquinolina-3,4-diamina (1,35 g, 5,35 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado trietoximetano (1,6 g, 10,7 mmol). A mistura reacional foi agitada em ta durante 3 horas e em seguida foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (510 mg, 36 %). ESIMS (M+H+): 262, 264; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,33 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 4,30 (s, 3H). 8-Bromo-1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina foi preparaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 126/1104 89/1066 do similarmente de trietoxietano: ESI-MS (M+H+): 276,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,23 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). Síntese de intermediários para o Ex. 2.20:
Figure img0057
[000237] Etapa 1: Síntese de 4-cloro-5-iodo-7-(fenilsulfonil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina: A uma suspensão de 4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (ref. Young, e outro JMC (2008), 51(13), 3934- 3945) (2,5 g, 0,0089 mol), e N,N-di-isopropiletilamina (3 mL, 0,02 mol), 4-dimetilaminopiridina (0,01 g, 0,00009 mol) em cloreto de metileno (50 mL, 0,8 mol) foi adicionado cloreto de benzenossulfonila (1,4 mL, 0,011 mol) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h e isto tornou-se uma solução clara. LC-MS mostrou a reação concluída. Preparada com DCM e água. Secada sobre MgSO4 e concentrado. O resí- duo foi em seguida purificado sobre uma coluna de sílica-gel curta com DCM para fornecer o produto desejado como um sólido branco (3,0 g, 80 %). ES+/420,00.
[000238] Etapa 2: Síntese de 5-iodo-N-(4-metoxibenzil)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina: Uma mistura de 4- cloro-5-iodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (420 mg, 1 mmol), K2CO3 (280 mg, 2 mmol, 2 equiv.), e p-metoxibenzilamina (280 mg, 2 mmol) em dioxano (200 ml) foi aquecida para 90°C durante 1 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado sobre coluna de sílica-gel para fornecer o produto desejado (440 mg, 50 %). ESI-MS (M+H+): 521.
[000239] Etapa 3: Síntese de 5-iodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3- dioxano Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 127/1104 90/1066 d]pirimidin-4-amina: Uma solução de 5-iodo-N-(4-metoxibenzil)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (520 mg, 1 mmol) em ácido trifluoroacético (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 1 h. Evaporado o solvente e o resíduo foi neutralizado com NaHCO3 e purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto desejado (344 mg, 86 %). ESI-MS (M+H+): 401; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,22 (s, 1H), 8,15-8,13 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,69-7,65 (t, 2H), 7,0 (s, 2H).
[000240] Etapa 4: Síntese de (S)-2-(((5-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida: Uma mistura de (S)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)- 2-(((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2- il)metil)amino)nicotinamida (400 mg, 0,83 mmol), 5-iodo-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (332 mg, 0,83 mmol), K2CO3 a 2M (230 mg, 1,66 mmol) e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano(1:1) (34 mg, 0,02 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi aquecida para 90°C durante 3 h sob nitrogênio. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA = 1/2) para fornecer o produto desejado (84 mg, 16 %). ESI-MS (M+H+): 628,1.
[000241] Ex. 2.20: (S)-2-(((5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida: Uma mistura de (S)-2-(((5-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida (144 mg, 0,23 mmol) e K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol) em MeOH (20 ml) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. Purificada por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (40 mg, 35,6 %). ESIMS (M+H+): 488,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,19-8,17 (dd, 2H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 128/1104 91/1066 8,13 (br, 1H), 7,89-7,75 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,99- 6,97 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,62-6,58 (m, 1H), 5,20-5,15 (m, 1H), 4,79 (q, 2H), 1,52 (d, 3H). Síntese de intermediários para o Ex. 2.23:
Figure img0058
[000242] Etapa 1: Uma mistura de 2,4-dibromo-5-nitropiridina (700 mg, 2,5 mmol), MeNH2 (155 mg, 5mmol), e K2CO3 (690 mg, 5 mmol) em DCM/H2O foi agitada em ta durante 6 h. Evaporados os solventes para fornecer o produto, 2-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amina, que foi usado na etapa seguinte sem outras purificações. ESI-MS (M+H+): 232,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,97 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,06 (s, 3H).
[000243] Etapa 2: Uma mistura de 2-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4- amina (519 mg, 2,2 mmol), ferro (440 mg, 7,9 mmol), e NH4Cl (1,2 g, 22 mmol) em THF/H2O foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada, e THF foi removido sob vácuo para fornecer o produto, 6-bromo-N4-metilpiridina-3,4-diamina, que foi usado na etapa seguinte sem outras purificações. ESI-MS (M+H+):202,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,18 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,66 (s, 3H).
[000244] Etapa 3: Uma mistura de 6-bromo-N4-metilpiridina-3,4- diamina (390 mg, 1,94 mmol), H2O, e CNBr (1 g, 9,7 mmol) em THF foi agitada ao refluxo durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado sobre coluna de sílica-gel (DCM:MeOH = 20:1) para fornecer o produto desejado, 6-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- amina. ESI-MS (M+H+):227,0 Exemplo 3
Figure img0059
[000245] Síntese de 2-aminonicotinato de etila: Uma mistura de ácido 2-aminonicotínico (5,01 g, 0,0363 mol), etanol (50 mL, 0,8 mol) e ácido sulfúrico (6,0 mL, 0,11 mol) foi refluxada durante a noite. Água foi adicionada à solução reacional diluída e em seguida neutralizada com carbonato de sódio aquoso. A solução foi em seguida extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio e evaporados. Coletados 5,05 g de um sólido branco (84 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,21 (dd, J = 4,8;1,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,1;1,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 7,9;4,9 Hz, 1H), 6,47 (br s, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[000246] Síntese de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)nicotinato de etila: 2-Aminonicotinato de etila (5,00 g, 30,1 mmol) e 5-bromo-tiofeno- 2-carbaldeído (5,37 mL, 45,1 mmol) foram dissolvidos em 1,2- dicloroetano (120 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 5 horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (12,8 g, 60,2 mmol) foi adicionado porção a porção como um pó finamente moído. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. Na conclusão a reação foi saciada pela adição de ácido hidroclórico e agitação vigorosamente durante 1 hora. A mistura foi neutralizada com solução de Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 130/1104 93/1066 carbonato de sódio aquosa saturada extraída com acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, água, e em seguida salmoura. Secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O óleo foi purificado por cromatografia flash usando 10-30 % de um gradiente de acetato de etila:hexanos. Coletados 6,68 g de um óleo amarelo (65 %). ES (+) MS m/e = 341,0 (M+1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,32 (dd, J = 4,9;1,9 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 7,7;1,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,8;4,8 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 5,7;0,9 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[000247] Síntese de 2-(((5-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6- il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotinato de etila: 2-(((5-bromotiofen-2- il)metil)amino)nicotinato de etila, 3,2a (4,078 g, 0,01195 mol), (2,4- dimetoxibenzil)-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- quinazolin-4-il]-amina (6,057 g, 0,01438 mol) e complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (400 mg, 0,0005 mol) foram agitados em 1,4-dioxano (70 mL, 0,9 mol) e 25,6 mL de carbonato de sódio saturado em água. A reação foi aquecida a 90°C durante 1 hora, imaginada completa por HPLC-MS e resfriada para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celita, e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (70-100 % de gradiente de EtOAc:hexanos, 220 g de sílica). ES (+) MS m/e = 556,3 (M+1).
[000248] Síntese de ácido 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)nicotínico: Acetonitrila (30 mL, 500 mmol) foi adicionado a um frasco contendo 2-(((5-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6- il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotinato de etila, 3,3a (5,614 g, 10,10 mmol). Ácido trifluoroacético (44,4 mL, 576 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 60°C durante 6 horas. A reação foi saciada com carbonato de sódio aquoso saturado, e dividida entre 200 mL de EtOAc e 200 mL Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 131/1104 94/1066 de água. A fase orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, em seguida salmoura. Secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Coletados 3,93 g (96 %) de 2-(((5-(4- aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-nicotinato de etila como um sólido bruto. ES (+) MS m/e = 406,2 (M+1).
[000249] 2-(((5-(4-Aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)nicotinato de etila (1,516 g, 3,739 mmol) foi agitado em etanol (24,5 mL, 4,20E2 mmol). Adicionado 1,0 M de hidróxido de só- dio em água (11,2 mL, 11,2 mmol) e agitado a 40°C durante 3 horas. A reação foi neutralizada com HCl a 1 N (~11,2 mL), e reduzida em volume por evaporação rotatória. A suspensão resultante foi filtrada, e um sólido marrom amarelado (1,33 g, 94 %) foi isolado e secado durante a noite. ES (+) MS m/e = 378,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 2,27, 4,91 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,08, 7,74 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,08, 8,88 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 4,91, 7,55 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 6,04 Hz, 2H).
[000250] Síntese de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila: 3- aminopirazina-2-carboxilato de metila (3,690 g, 24,10 mmol), 5-bromotiofeno-2-carbaldeído (13,302 g, 69,627 mmol) foram agitados em 1,2- dicloroetano (87,2 mL). Adicionado ácido acético (2,60 mL, 45,7 mmol) e pré-agitado durante 15 minutos, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (14,53 g, 68,56 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Algum aldeído estava ainda presente por HPLC-MS, e 1 equiv de triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado e a reação foi agitada durante 24 horas. A reação foi saciada com 30 mL de HCl a 1M, agitada vigorosamente durante 30 minutos, e neutralizada com bicarbonato de sódio. A reação foi extraída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, em seguida Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 132/1104 95/1066 salmoura. Secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. A mistura foi purificada por cromatografia flash (0 - 25 % de acetato de etila:hexanos). Coletados 1,612 g de 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila como um sólido branco. ES (+) MS m/e = 328,0 (M+1).
[000251] Síntese de 3-((5-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6- il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazina-2-carboxilato de metila, 3,3b: 3- aminopirazina-2-carboxilato de metila, 3,2b (1,612 g, 4,912 mmol), (2,4-dimetóxi-benzil)-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- quinazolin-4-il]-amina (2,681 g, 6,363 mmol), complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (320 mg, 0,39 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (48,9 mL, 626 mmol). Adicionado carbonato de sódio saturado em água (7,84 mL, 14,7 mmol) e aquecido a 100°C. A reação foi monitorada por HPLCMS e imaginada completa após 1,5 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de celita e evaporada. A reação foi purificada por cromatografia flash (0-5 % de MeOH:DCM). Coletados 2,002 g de um sólido amorfo marrom. ES (+) MS m/e = 543,3 (M+1).
[000252] Síntese de 3-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)pirazina-2-carboxilato de metila, 3,4b: Ácido trifluoroacé- tico (10,00 mL, 129,8 mmol) foi adicionado a um frasco contendo 3,3b (1,89 g, 3,49 mmol) e agitado a 60°C durante 40 minutos. A reação foi considerada completa por LCMS e saciada com carbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi dividida entre 100 mL de EtOAc e 100 mL de água, e a fase orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, em seguida salmoura. Um sólido quebrado de solução e foi isolado por filtração de ambas as fases. A fase orgânica restante foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Os produtos foram idênticos por LCMS e combinados para fornecer 1,28 g de um sólido (94 %). ES (+) MS m/e = 393,2 (M+1). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 133/1104 96/1066
[000253] Síntese de ácido 3-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)pirazina-2-carboxílico, 3,5b: 1,0 M de hidróxido de sódio em água (7,25 mL, 7,25 mmol) foi adicionado a 3,4b (949 mg, 2,42 mmol) em metanol (16,8 mL, 415 mmol). A reação foi aquecida a 40°C durante 2 horas em seguida 60°C durante uma hora. Neutralizada com HCl a 1 N (~7,25 mL). O Metanol foi removido por evaporação rotatória e a suspensão resultante foi filtrada. Um sólido marrom foi isolado e colocado sobre o vácuo elevado durante a noite. Coletados 801mg de um material bruto. ES (+) MS m/e = 379,2 (M+1).
[000254] Procedimento Geral para Biblioteca: ácido 2-(((5-(4- aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotínico, 3,5a (80,0 mg, 0,175 mmol) e HATU (88,6 mg, 0,236 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,0 mL). A mistura foi brevemente agitada em temperatura ambiente antes de N,N-di-isopropiletilamina (92,3 µL, 0,530 mmol) e amina (0,318 mmol) serem adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por HPLC-MS. Na conclusão, 4 mL de DCM, 2 mL de água, e 2mL de salmoura foram adicionados e bem agitados. A fase orgânica foi coletada ao mesmo tempo que a fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com 1mL de DCM. Os extratos orgânicos foram combinados e evaporados. Purificação por HPLC preparatória seguida por liofilização produziu o produto como um sal de TFA. Estoiquiometria de TFA foi determinada por 19F-RMN quando possível. Em alguns casos, o composto foi em vez disso purificado por cromatografia de sílica-gel e isolado como a origem.
[000255] Ex. 3.6: 2-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il]metil}amino)-N-(2,5-difluorobenzil)piridina-3-carboxamida (sal de TFA): Exemplo 3.6 foi sintetizado de 3,5a usando o procedimento de biblioteca acima. ES (+) MS m/e = 503,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 9,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65-8,75 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 134/1104 97/1066 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,27- 7,11 (m, 5H), 6,69 (dd, J = 3,0;3,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
[000256] Exemplos 3.7-3.87 foram sintetizados de uma maneira aná- loga ao Exemplo 3.6 Exemplo 4
Figure img0060
[000257] Síntese de 2-(3-isopropóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilamino)nicotinato de etila: 2-aminonicotinato de etila (0,498 g, 3,00 mmol), ácido 3-formil-5-isopropoxifenilborônico (0,625 g, 3,00 mmol), e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (44 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em etanol (10,0 mL) e aquecidos a 100°C durante a noite. A reação foi evaporada e novamente dissolvida em 1,2-dicloroetano (12,0 mL). Triacetoxiboroidreto de sódio finamente moído (2,03 g, 9,58 mmol) foi adicionado porção a porção, e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada por agitação vigorosa com bicarbonato de sódio aquoso (20 mL). Adicionado acetato de etila (125 mL) e lavado duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, em seguida com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O ácido borônico bruto foi isolado como um óleo marrom (1,18 g). O ácido borônico bruto (1,18 g, 3,29 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (8,0 mL) e agitado com pinacol (0,578 g, 4,89 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-25 % de acetato de etila:hexanos, sílica). Coletado um óleo (537,7 mg, 41 % duranPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 135/1104 98/1066 te duas etapas).
[000258] Síntese de 2-(3-(5-(ciclopropilcarbamoil)-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-isopropoxibenzilamino)nicotinato de etila: Nciclopropil-3-iodo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida (preparação veja ref. : WO2008005457) (351,9 mg, 0,7531 mmol), 2-(3-isopropóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzilamino)nicotinato de etila (365,1 mg, 0,8291 mmol), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (53,8 mg, 0,0659 mmol) foram agitados em N,Ndimetilformamida (5,00 mL, 64,6 mmol). Adicionado 1,04 M de bicarbonato de sódio aquoso (2,17 mL, 2,25 mmol) e tratado por microondas a 100 graus Celcius durante 7,5 minutos. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em 200 mL de acetato de etila e lavada duas vezes com 150 mL de bicarbonato de sódio aquoso, em seguida com 150 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, evaporada, purificada por cromatografia flash (15-50 % de acetato de etila:hexanos, sílica), e secada por vácuo elevado. Coletados 327,0 mg de uma espuma laranja clara (66 %).
[000259] Síntese de cloreto de 2-(3-(5-(ciclopropilcarbamoil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-isopropoxibenzilamino)nicotinoíla: 2-(3-(5- (ciclopropilcarbamoil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5- isopropoxibenzilamino)nicotinato de etila (327,0 mg, 0,5002 mmol) foi dissolvido em etanol (9,4 mL) e 1,00 M de hidróxido de sódio aquoso (2,35 mL, 2,35 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 100°C e monitorada por LCMS. A reação foi concluída após 1,5 horas, porém foi aquecida durante um total de 2,5 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, e diluída com água (10 mL). A reação foi acidificada com 2,35 mL de ácido hidroclórico a 1 N e um precipitado branco quebrado. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada, lavada com água, e secada sob vácuo elevado. Coletados Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 136/1104 99/1066 222 mg do ácido carboxílico como um sólido amarelo (91 %). O sólido foi levado para a etapa seguinte por agitação em DCM (9,1 mL), adicionando cloreto de tionila (334 µL), seguido por trietilamina (500 µL) e agitação em temperatura ambiente. A reação foi feita instantaneamente, e a reação foi evaporada até a secura e o cloreto de ácido continuado bruto.
[000260] Ex. 4.1.1: Síntese de N-ciclopropil-3-(3-((3-(3,4- difluorofenilcarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-5-isopropoxifenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida: Uma solução de cloreto de 2-(3- (5-(ciclopropilcarbamoil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5- isopropoxibenzilamino)nicotinoíla (23,0 mg, 0,0456 mmol) em cloreto de metileno (2,00 mL) foi adicionada a um frasconete contendo 3,4- difluoroanilina (34,4 mg, 0,266 mmol) e agitada durante a noite. A rea- ção foi evaporada até a secura, novamente dissolvida em 1mL de DMSO, e filtrada por meio de um filtro de curso. A solução de DMSO foi purificada por HPLC preparativa Gilson e as frações foram liofilizadas. Coletado um pó amarelo (8,1 mg, 30 %). ES (+) MS m/e = 593,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 8,44 (br. s., 1H), 8,26 (dd, J = 1,89, 4,91 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,51, 7,55 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 1,70, 7,65, 13,31 Hz, 1H), 7,37 - 7,47 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 6,80 - 6,87 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 4,91, 7,55 Hz, 1H), 4,61 - 4,75 (m, 3H), 2,80 - 2,93 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,04 Hz, 6H), 0,66 - 0,76 (m, 2H), 0,53 - 0,62 (m, 2H).
Exemplos 4.1.2 a 4.1.18 foram sintetizados por métodos análogos ao Ex. 4.1.1.
[000261] Síntese de 6-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)quinazolin-4- amina:
Figure img0061
[000262] 6-Bromoquinazolin-4-ona (0,800 g, 3,56 mmol), cloreto de tionila (10,0 mL, 137 mmol), e N,N-dimetilformamida (0,100 mL, 1,29 mmol) foram combinados e refluxados durante 2 horas, em seguida evaporados até a secura. Adicionados isopropil álcool (10,0 mL, 131 mmol) e [B] 2,4-dimetóxi-benzilamina (0,655 g, 3,92 mmol) e refluxados durante 2,5 horas. Adicionados 150 mL de acetato de etila, e lavados com 2 x 75 mL de bicarbonato de sódio aquoso, e 1 x 75 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-5 % de metanol:diclorometano). Coletados 1,02 g de um pó amarelo (77 %). ES (+) MS m/e = 374,1 (M+1).
[000263] Síntese de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina: 6-Bromo-N-(2,4- dimetoxibenzil)quinazolin-4-amina (452,0 mg, 1,208 mmol), bis(pinacolato)diboro (338 mg, 1,33 mmol), acetato de potássio (440 mg, 4,48 mmol), e complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (49,9 mg, 0,0611 mmol) foram tratados com vácuo elevado durante 15 minutos, inundados com nitrogênio e adicionado sulfóxido de dimetila (5,5 mL, 78 mmol). A reação foi aquecida a 90°C durante 2 horas, dilu- ída com acetato de etila, e filtrada através de celita. A fase orgânica foi lavada três vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (30-100 % de acetato de etila:hexanos, sílica). Coletados 438 mg de um óleo amarelo (86 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,70 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8,2;1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,3;2,2 Hz, 1H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 138/1104 101/1066 6,24 (br t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,37 (s, 12H).
Figure img0062
[000264] Síntese de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida (4,2): 2-amino-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida (5,00 g, 19,0 mmol) foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (80,0 mL). Adicionado 5-bromo-tiofeno-2-carbaldeído (5,489 g, 28,73 mmol), pré-agitado durante 60 minutos, e em seguida adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (8,04 g, 37,9 mmol) porção a porção. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada com ácido hidroclórico aquoso a 1 M, agitada vigorosamente, em seguida neutralizada com carbonato de sódio aquoso. Adicionados 100 mL de acetato de etila, lavados com bicarbonato de sódio aquoso, água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada e purificada por cromatografia flash (20 a 50 % de acetato de etila:hexanos, sílica). Após cromatografia, a mistura foi mais purificada por precipitação de cloreto de metileno e hexanos para produzir 3,09 g de um sólido branco. Segunda colheita: 0,30 g de um pó amarelo claro (3,39 g, 41 %). ES (+) MS m/e = 438,1 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,46 (br t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 4,7;1,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5;1,8 Hz, 1H), 6,87- 6,65 (m, 5H), 6,55 (dd, J = 7,5;4,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 2H). dioxano dioxano Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 139/1104 102/1066
[000265] Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotinamida (4,3): Em um frasconete de micro-ondas foram adicionados 2-[(5-bromo-tiofen-2- ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-nicotinamida (2,19 g, 5,00 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,085 g, 20,02 mmol), acetato de potássio (2,72 g, 27,7 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (438,0 mg, 0,5363 mmol) e N,N-dimetilformamida (21,9 mL, 283 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi tratada por micro-ondas sobre 300 watts, 70°C durante 5 minutos. A mistura reacional bruta foi lavada com H2O (DI), foi extraído EtOAc, secada sobre MgSO4 e o solvente removido em vácuo. Uma eluição gradiente (0 -> 50%) EtOAc (B) em hexanos (A) foi usada para purificar o produto bruto. Coletados 2,42 g de composto relativamente puro 13.1 (75 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,5 min.; ES (+) MS m/e 486,3 (M+1).
[000266] Ex. 4.4: Síntese de 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida: 2-(((5-bromotiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida (4,2) (93,7 mg, 0,214 mmol), 10.3 (111,5 mg, 0,2646 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (2,00 mL, 25,6 mmol). Adicionado carbonato de sódio aquoso saturado (0,458 mL, 1,28 mmol) seguido por complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (15,8 mg, 0,0193 mmol). A reação foi aquecida a 100°C durante 2,5 horas, e resfriada para a temperatura ambiente. A reação foi dividida entre 30 mL de acetato de etila e 30 mL de água, agitada, e filtrada. A fase orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (50 a 100 % de acetato de etila:hexanos, sílica). O material foi mais purificado por trituração com 10 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 140/1104 103/1066 mL de acetato de etila. Coletado um pó bege (60,4 mg, 43 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD/DMSO- d6): 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 3,4;1,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,6;1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 5,8;1,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 6,6;1,5 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 5,7;3,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 6,2;1,6 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
[000267] O produto acima (293,3 mg, 0,4494 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5,00 mL) e ácido trifluoroacético (2,50 mL, 32,4 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada, e diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso, água, a seguir salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, evaporados e purificados por HPLC de fase reversa preparatória. Coletados 128,95 mg de um pó amarelo brilhante (57 %). ES (+) MS m/e = 503,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,88 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 9,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 12,7;1,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,6;1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,17-6,99 (m, 4H), 6,70 (dd, J = 7,8;4,8 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
[000268] Ex. 4,5: Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(quinolin-6- il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotinamida: N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2- il)metil)amino)nicotinamida (4,3) (100 mg, 0,206 mmol), 6- bromoquinolina (49,5 mg, 0,238 mmol), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (20,2 mg, 0,0247 mmol), 1,4-dioxano (2,00 mL, 25,6 mmol), e 1,88 M de carbonato de sódio aquoso (0,329 mL, 0,618 mmol) foram combiPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 141/1104 104/1066 nados e aquecidos em um reator de micro-ondas a 100°C durante 5 minutos. Acetato de etila foi adicionado e a reação foi filtrada através de celita, enxaguada com mais acetato de etila, e evaporada. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa preparatória. Coletados 13,75 mg de um pó amarelo brilhante (14 %). ES (+) MS m/e = 487,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 4,5;1,5 Hz, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 5,2;1,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15-8,13 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 8,3;5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17-7,00 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 7,7;4,9 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
[000269] Ex. 4.6 foi preparado de uma maneira similar ao Ex. 4.5 usando 6-iodoquinazolina.
[000270] Ex. 4.7: 2-(((5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida:
Figure img0063
[000271] 5-Bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (98,7 mg, 0,292 mmol), bis(pinacolato)diboro (73,2 mg, 0,288 mmol), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (23,5 mg, 0,0288 mmol), e acetato de potássio (86,2 mg, 0,878 mmol) foram agitados em 1,2-dimetoxietano (2,00 mL, 19,2 mmol) e aquecidos em um reator de micro-ondas a 150 graus durante 10 minutos. Adicionados complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (18 mg, 0,023 mmol), 1,88 M de carbonato de sódio em água (0,362 mL, 0,680 mmol) e aquecidos em um reator de micro-ondas a 130 1. pinacol-diborano desproteção Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 142/1104 105/1066 graus durante 10 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celita, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (0-100% de acetato de etila:hexanos). Coletados 80,0 mg de um óleo marrom (55 %) e levados para a etapa seguinte.
[000272] O produto acima (80,0 mg, 0,130 mmol), carbonato de potássio (93,3 mg, 0,675 mmol) e metanol (2,00 mL, 49,4 mmol) foram aquecidos a 100°C durante 1 hora. 75 mL de acetato de etila foram adicionados e lavados duas vezes com 75 mL de bicarbonato de sódio aquoso, em seguida 75 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por HPLC de fase reversa preparatória. Coletados 10,3 mg de um pó amarelo (17 %). ES (+) MS m/e = 477,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 13,19 (br s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,21 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,26 (dd, J = 4,8;1,8 Hz, 1H), 8,14-8,08 (m, 2H), 7,40 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,14-6,99 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 7,5;5,1 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
[000273] Ex. 4.8: 2-(((5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen- 2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida
Figure img0064
[000274] Etapa 1: Síntese de 4-cloro-5-iodo-7-(fenilsulfonil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina: A uma suspensão de 4-cloro-5-iodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (ref. Young, e outro JMC (2008), 51(13), 3934- 3945.) (2,5 g, 0,0089 mol), e N,N-di-isopropiletilamina (3 mL, 0,02 mol), 4-dimetilaminopiridina (0,01 g, 0,00009 mol), 4- dimetilaminopiridina em cloreto de metileno (50 mL, 0,8 mol) foi adicionado cloreto de benzenossulfonila (1,4 mL, 0,011 mol) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h e isto tornou-se uma solução clara. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 143/1104 106/1066 LC-MS mostrou reação concluída. Preparado com DCM e água. Secado sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo foi em seguida purificado sobre uma coluna de sílica-gel curta com DCM para fornecer o produto desejado como um sólido branco (3,0 g, 80 %). LCMS: TA 1,72 min, ES+/420,00.
[000275] Etapa 2: Síntese de 5-iodo-7-(fenilsulfonil)-N-(2,4,6- trimetoxibenzil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina: Uma suspensão de 4-cloro-5-iodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,5 g, 0,001 mol), cloridrato de 2,4,6-trimetoxibenzilamina (0,31 g, 0,0013 mol), e carbonato de césio (0,78 g, 0,0024 mol) em trifluorometilbenzeno (100 mL, 1 mol) foi aquecida ao refluxo durante a noite. LC-MS mostrou reação completa com somente formação do produto desejado (1,81 min, ES+/581,1). Evaporado o solvente e os ppts foram coletados e lavados com MeOH, água e em seguida secados para fornecer o produto desejado como um sólido não totalmente branco (0,5 g, 70 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,59 Hz, 2H), 7,39 - 7,68 (m, 5H), 6,60 - 6,72 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,79 (d, J = 5,27 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,82 (s, 3H).
[000276] Etapa 3: Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(7- (fenilsulfonil)-4-(2,4,6-trimetoxibenzilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotinamida: Uma mistura de 2-[(5-bromotiofen-2-ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-nicotinamida, 2-[(5- bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-nicotinamida (200 mg, 0,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (100 mg, 0,4 mmol), acetato de potássio (170 mg, 1,8 mmol), e complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (37 mg, 0,046 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,34 mL, 30,2 mmol) foi desgaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi tratada por micro-ondas em 150 watts, 90°C durante 10 minutos e LC-MS não mostrou mais nenhum material de partida. À mistura reacional Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 144/1104 107/1066 acima foram em seguida adicionados 5-iodo-7-(fenilsulfonil)-N-(2,4,6- trimetoxibenzil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 0,4 mmol) e 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,7 mL, 0,8 mmol) e foi tratada por micro-ondas em 150 watts, 90°C durante 10 minutos e LC-MS mostrou a formação do produto desejado (1,66 min, ES+/812,3). Preparado com água e DCM, secado sobre MgSO4. Purificado sobre coluna de sílica-gel com 0-60% de EtOAc em hexano para fornecer o produto desejado (100 mg, 30 %).
[000277] Síntese de 2-(((5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida (Ex. 4,8): N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(7-(fenilsulfonil)-4-(2,4,6- trimetoxibenzilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen-2- il)metil)amino)nicotinamida (0,1 g, 0,0001 mol) e carbonato de potássio (0,08 g, 0,0006 mol) em metanol (10 mL, 0,2 mol) foram aquecidos ao refluxo durante 1 h e LC-MS mostrou somente a formação do produto desejado (1,23 min, ES+/672,4). Evaporado o solvente. Preparado com EtOAc e água. Secado sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo acima foi dissolvido em cloreto de metileno (4 mL, 0,06 mol) e adicionado ácido trifluoroacético (1 mL, 0,01 mol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. LC-MS mostrou reação completa (0,955 min, ES+/492,20). Evaporados os solventes. Purificado sobre HPLC Gilson com 10 a 60% de B para fornecer o produto desejado como um sal de bis-TFA (10 mg, 20 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 8,26 - 8,30 (m, 1H), 8,16 (dd, J = 1,66, 5,74 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,19 (dt, J = 0,91, 3,51 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 6,88 - 6,99 (m, 3H), 6,79 - 6,86 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). MH+: 492,20. Ex. 4.9: Síntese de 2-(((5-(4-(azetidin-1-il)quinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida:
Figure img0065
[000278] 4-(Azetidin-1-il)-6-iodoquinazolina (Preparado de 4-cloro-6- iodoquinazolina e azetidina seguindo o mesmo procedimento como 2- (6-iodoquinazolin-4-ilamino)etanol na síntese de Ex. 2.14.) (299,7 mg, 0,9633 mmol), bis(pinacolato)diboro (270,2 mg, 1,064 mmol), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (39,3 mg, 0,0481 mmol), acetato de potássio (285,9 mg, 2,913 mol) foram combinados em um frasconete, evacuados durante 15 minutos, e inundados com gás de nitrogênio. Adicionado sulfóxido de dimetila (4,38 mL, 0,0616 mol) e aquecido a 90°C durante 2 horas. O progresso reacional foi monitorado pelo desaparecimento de 4- (azetidin-1-il)-6-iodoquinazolina por HPLC-MS e TLC. Na conclusão, adicionados 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida (107,1 mg, 0,2444 mmol) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (0,708 mL, 0,733 mmol). A reação foi aquecida a 110°C durante 1 hora, e resfriada para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila, e filtrada através de celita. A fase orgânica foi em seguida lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso e em seguida salmoura. Finalmente, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0 a 10% de metanol:diclorometano, sílica). Coletados 121,3 mg de um pó marrom (91 %). ES (+) MS m/e = 543,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,55 (s, 2H), 8,31 (dd, J = 4,9;1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9;1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8;1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 6,72 (tt, J = 8,9;2,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,5;4,8 Hz, 1H), 6,54 (br s, 1H), 4,89 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (quinteto, J = 7,7 Hz, pinacoldiborano Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 146/1104 109/1066 2H).
[000279] Ex. 4.10: Síntese de 2-(((5-(4-(ciclopropilamino)quinazolin- 6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida: Nciclopropil-6-iodoquinazolin-4-amina (Preparado de 4-cloro-6- iodoquinazolina e ciclopropilamina seguindo o mesmo procedimento como 2-(6-iodoquinazolin-4-ilamino)etanol na síntese de Ex. 2,14) (252,1 mg, 0,8103 mmol), bis(pinacolato)diboro (258,0 mg, 1,016 mmol), acetato de potássio (316,3 mg, 3,223 mmol), e complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (36,0 mg, 0,0441 mmol) foram tratados com vácuo elevado durante 15 minutos e inundados com nitrogênio. Adicionado sulfóxido de dimetila (4,0 mL, 56 mmol) e aquecido a 90°C durante 1 hora. A rea- ção foi diluída com 60 mL de acetato de etila, filtrada através de celita, e lavada com 60 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água, em seguida salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e evaporados. Coletado 0,38 g de um material heterogêneo bruto.
[000280] O material bruto (252,2 mg, 0,8103 mmol) foi combinado com 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida (107,1 mg, 0,2444 mmol) e complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (10,2 mg, 0,0125 mmol) em um frasconete de cintilação e secado sob vácuo elevado. Adicionados 1,4-dioxano (2,00 mL) e carbonato de só- dio aquoso saturado (0,52 mL, 1,5 mmol) antes de aquecimento a 110°C durante 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de celita. O extrato orgânico foi lavado duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso e uma vez com salmoura. Ele foi em seguida secado sobre sulfato de magnésio, filtrado, evaporado, e purificado por cromatografia flash (0 a 10% de metanol:diclorometano, sílica). O produto não estava puro e Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 147/1104 110/1066 repurificado por cromatografia flash (50-100% de acetato de etila;hexanos, sílica). Coletados 40,3 mg de um sólido amarelo amorfo (30 %). ES (+) MS m/e = 543,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,69 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 5,1;1,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7;1,5 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 7,6;1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 9,0;2,3 Hz, 1H), 6,62 (br s, 1H), 6,53 (dd, J = 7,9;5,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,06 (br s, 1H), 1,01-0,93 (m, 2H), 0,78-0,71 (m, 2H).
[000281] Ex. 4.11: N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(4-morfolinoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotinamida: O Ex. 4.11 foi preparado de uma maneira similar como nos exemplos 4.9 e 4.10 de N-ciclopropil-6- iodoquinazolin-4-amina (Preparado de 4-cloro-6-iodoquinazolina e morfolina seguindo o mesmo procedimento como 2-(6-iodoquinazolin- 4-ilamino)etanol na síntese de Ex. 2.14). ES (+) MS m/e 573,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,14 - 8,32 (m, 3H), 8,09 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,40 Hz, 1H), 6,94 - 7,19 (m, 4H), 6,71 (dd, J = 4,91, 7,55 Hz, 1H), 4,84 (br. s., 2H), 4,45 (d, J = 5,67 Hz, 2H), 4,23 (br. s., 4H), 3,78 (br. s., 4H).
[000282] Ex. 4.12: N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(4-(isopropilamino) quinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotinamida
Figure img0066
[000283] Síntese de 2-(((5-(4-cloroquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida: Em um frasconete Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 148/1104 111/1066 foram adicionados N-(3,4-difluoro-benzil)-2-{[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-nicotinamida (50,0 mg, 0,000103 mol), 4-cloro-6-iodo-quinazolina (36 mg, 0,00012 mol), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (10,1 mg, 0,0000124 mol), e N,N-dimetilformamida (0,6 mL, 0,007 mol). A mistura reacional foi dissolvida sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida foram adicionados carbonato de potássio (43 mg, 0,00031 mol) e 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (300,0 µL, 0,0003600 mol). A reação foi tratada por micro-ondas em 300 watts, 60°C durante 5 minutos. Mistura reacional bruta foi lavada (salmoura), foi extraído DCM, secado sobre sulfato de sódio e solvente removido em vácuo. Uma eluição de gradiente (0 -> 50 %) de EtOAc (B) em hexanos (A) foi usada para purificar o produto bruto. Coletados 27,3 mg do produto desejado (50 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,5 min.; ES (+) MS m/e 522,2 (M+1).
[000284] Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(4- (isopropilamino)quinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nicotinamida: Em um frasconete foram adicionados 2-{[5-(4-cloro-quinazolin-6-il)-tiofen- 2-ilmetil]-amino}-N-(3,4-difluoro-benzil)-nicotinamida (36,00 mg, 0,06897 mmol), 2-propanamina (41 µL, 0,48 mmol), cloreto de metileno (0,159 mL, 2,47 mmol) e trietilamina (0,0192 mL, 0,138 mmol). A reação foi tratada por micro-ondas em 300 watts, 110°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi filtrada, foi lavado H2O (DI), foi extraí- do EtOAc, secado sobre sulfato de sódio e solvente removido em vá- cuo. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 17,8 mg de pó amarelo sólido (47 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,2 min.; ES (+) MS m/e 545,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 9,19 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,78 - 8,92 (m, 2H), 8,66 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 1,94, 6,70 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 1,70, 7,74 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 149/1104 112/1066 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,40 Hz, 1H), 6,99 - 7,11 (m, 3H), 6,70 (dd, J = 4,91, 7,55 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,29 Hz, 2H), 4,73 (dq, J = 6,72, 13,83 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,67 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,80 Hz, 6H).
[000285] Ex. 4.13 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de 1-propanamina.
[000286] Ex. 4.14 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de cloridrato de metoxilamina.
[000287] Ex. 4.15 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de dimetilamina.
[000288] Ex. 4.16 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de etilamina.
[000289] Ex. 4.17 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de dietilamina.
[000290] Ex. 4.18 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de n-pentilamina.
[000291] Ex. 4.19 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de pirrolidina.
[000292] Ex. 4.20 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de 1-pirrolidinaetanamina.
[000293] Ex. 4.21 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de N-metil-ciclo-hexanamina.
[000294] Ex. 4.22 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de 2,2,2-trifluoro-etilamina.
[000295] Ex. 4.23 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de terc-butilamina.
[000296] Ex. 4.24 foi preparado de uma maneira consistente com o Ex. 4.12 de metilamina.
[000297] Ex. 4.25-32 foram preparados de uma maneira consistente com Ex. 4.12. Exemplo 5
Figure img0067
[000298] Síntese de ácido 3-((3-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)piridin-2- ilamino)metil)-5-isopropoxifenilborônico (5.1): Composto 5.1 foi sintetizado de uma maneira consistente com composto 3.3. A mistura reacional foi saciada com HCl a 1N (aq) e agitada vigorosamente. Neutralizada com Na2CO3(aq) e diluída com H2O. A camada orgânica foi extra- ída com EtOAc, lavada com uma solução de NaHCO3(aq)/salmoura, secada sobre MgSO4 e solvente removido em vácuo para produzir produto relativamente puro. Material bruto foi continuado sem outra purificação. LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,2 min.; ES (+) MS m/e 456,2 (M+1).
[000299] Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-isopropóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilamino)nicotinamida (5.2): ácido 3-((3-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-5- isopropoxifenilborônico (5,1, 1,73 g, 3,80 mmol), 2,3-dimetil-2,3- butanediol (1140 mg, 9,65 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (6,6 mL, 82 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Uma eluição de gradiente (0-60 %) de EtOAc (B) em hexano (A) foi usada para purificar o produto bruto. Produto final foi purificado por precipitação de dietil éter. Coletados 1,35 g de sólido Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 151/1104 114/1066 branco (66 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,6 min.; ES (+) MS m/e 538,4 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,68 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,89, 4,91 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,70, 7,74 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,94 - 7,15 (m, 5H), 6,63 (dd, J = 4,72, 7,74 Hz, 1H), 4,49 - 4,63 (m, 3H), 4,45 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 1,27 (s, 11H), 1,21 (d, 6H).
[000300] Ex. 5.3 foi sintetizado de uma maneira consistente com Ex. 4.5. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 38,7 mg de pó amarelo sólido (77 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,2 min.
[000301] Ex. 5.4 foi sintetizado de uma maneira consistente com Ex. 4.5. e Ex. 5.4. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 21,4 mg de pó não totalmente branco sólido (42 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,2 min.
[000302] Ex. 5.5 foi sintetizado de uma maneira consistente com Ex. 4.5. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 35,3 mg de pó não totalmente branco sólido (64 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,2 min.
[000303] Ex. 5.6: N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il)-5-isopropoxibenzilamino)nicotinamida foi sintetizado de uma maneira consistente com Ex. 4.5. ES (+) MS m/e 705,2 (M+1). O bruto foi desprotegido com TFA de uma maneira consistente com Ex. 4.4. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 30,1 mg de pó não totalmente branco sólido (58 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,2 min.
[000304] Ex. 5.7 foi sintetizado de uma maneira consistente com Ex. 4.5, de 3-iodo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, seguido com Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 152/1104 115/1066 desproteção de fenilsulfonila com potássio em metanol para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 30,6 mg de pó amarelo sólido (62 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,2 min.
[000305] Ex. 5.8 foi sintetizado de uma maneira consistente com Ex. 4.5, de 5-iodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, seguido com desproteção de fenilsulfonila com potássio em metanol para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 24,5 mg de pó amarelo sólido (49 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,1 min. Exemplo 6
Figure img0068
Ex. 6.1: Síntese de 2-(3-(4-aminoquinazolin-6-il) benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida
[000306] Etapa 1: Síntese de 2-(3-bromobenzilamino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida: 2-Amino-N-(3,4-difluoro-benzil)- nicotinamida (1,00 g, 3,80 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (19,00 mL, 241,2 mmol). A isto foram adicionados ácido acético (cat), 3-bromobenzaldeído (664 µL, 5,70 mmol), pré-agitados durante 60 minutos, e em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (1,61 g, 7,60 mmol). Após 2 horas nenhum progresso observado então ácido acético (216 µL, 3,80 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi saciada com HCl(aq) a 1M e agitada vigorosamente. Neutralizada com Na2CO3(aq) e diluída com H2O. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 153/1104 116/1066 A camada orgânica foi extraída com EtOAc, lavada com uma solução de NaHCO3(aq) / salmoura, secada sobre MgSO4 e solvente removido em vácuo. Uma eluição de gradiente (0 -> 50 %) de EtOAc (B) em hexanos (A) foi usada para purificar o produto bruto. Produto final foi precipitado de solução de DCM/Hexanos para fornecer intermediário desejado. Coletados 1,34 g (80 % de produção) como pó branco. LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,3 min.; ES (+) MS m/e 432,1 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,71 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,89, 4,91 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,89, 7,55 Hz, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 1H), 7,41 (dt, J = 1,75, 7,46 Hz, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 2H), 6,99 - 7,16 (m, 3H), 6,64 (dd, J = 4,72, 7,74 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 6,04 Hz, 2H).
[000307] Etapa 2: Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-(4-(2,4- dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il) benzilamino)nicotinamida: Em um frasconete foram adicionados 2-(3-bromo-benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-nicotinamida (95,00 mg, 0,2198 mmol), (2,4-dimetóxi-benzil)-[6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-il]-amina (111 mg, 0,264 mmol) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (22 mg, 0,026 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio em seguida foram adicionados N,N-dimetilformamida (1,02 mL, 13,2 mmol) e 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,549 mL, 0,659 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi tratada por micro-ondas em 300 watts, 85°C durante 10 minutos. Adicionado EtOAc e filtrado através de celita. Lavado com NaHCO3, salmoura, secado sobre MgSO4, e removido solvente em vácuo para fornecer o produto desejado sem outras purificações. LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,26 min.; ES (+) MS m/e 647,4 (M+1).
[000308] A mistura reacional bruta acima foi dissolvida em ácido trifluoroacético (4 mL, 50 mmol) e aquecida para 40 oC durante 1 hr. A Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 154/1104 117/1066 mistura reacional bruta foi dissolvida em EtOAc, lavado NaHCO3(aq) e extraído EtOAc. Solvente removido em vácuo. Purificação foi feita por HPLC para produzir o produto desejado 2-(3-(4-aminoquinazolin-6- il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil) nicotinamida (Ex. 6.1) como um sal de TFA. Coletados 86 mg de pó branco sólido (78 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,0 min.; ES (+) MS m/e 497,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (d, J = 17,00 Hz, 2H), 9,18 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,80 - 8,92 (m, 2H), 8,78 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 1,51, 8,69 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,51, 4,91 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,70, 7,74 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 1H), 7,39 - 7,47 (m, 1H), 6,97 - 7,15 (m, 3H), 6,67 (dd, J = 4,91, 7,93 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,91 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 5,67 Hz, 2H).
[000309] Ex. 6.2: Síntese de 2-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida: Em um frasco de base redonda foram adicionados 2-(3-bromo-benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-nicotinamida (50 mg, 0,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (32 mg, 0,13 mmol), acetato de potássio (34 mg, 0,35 mmol) complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (14 mg, 0,017 mmol) e sulfóxido de dimetila (0,8 mL, 10 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio (x3) e foi agitada durante 1,5 horas a 90°C para fornecer produto bruto relativamente claro sem outras purificações. LC-MS (Agilent 460, mé- todo acídico): TA: 1,5 min.; ES (+) MS m/e 480,3 (M+1).
[000310] À mistura reacional bruta acima de N-(3,4-difluoro-benzil)-2- [3-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-benzilamino]- nicotinamida (60,0 mg, 0,125 mmol) em solução foram adicionados 5- bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (63 mg, 0,19 mmol) e 2 M de carbonato de sódio em água (0,31 mL, 0,62 mmol) e foram desgaseificados sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 155/1104 118/1066 foi agitada a 90°C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Mistura reacional bruta foi filtrada e volume de solvente reduzido. Mistura reacional bruta foi lavada (salmoura), foi extraído EtOAc, secado sobre sulfato de sódio e solvente removido em vácuo. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado (Ex. 6.2) como um sal de TFA. Coletados 10,2 mg de pó amarelo sólido (17 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,0 min.; ES (+) MS m/e 471,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,48 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,51, 7,55 Hz, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,74 Hz, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 6,74 - 7,00 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 4,55 (s, 2H).
[000311] Ex. 6.3 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de (6-bromo-quinazolin-4-il)-ciclopropil-amina.
[000312] Ex. 6.4 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.2 de 2-bromobenzaldeído e 1-(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
[000313] Ex. 6.5 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-bromobenzaldeído e N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina.
[000314] Ex. 6.6 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-bromotiazol-5-carbaldeído e N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina.
[000315] Ex. 6.7 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 4-bromotiazol-2-carbaldeído e N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina.
[000316] Ex. 6.8 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-bromotiazol-4-carbaldeído e N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina.
[000317] Ex. 6.9 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-bromotiazol-4-carbaldeído e N-ciclopropil-6-(4,4,5,5-tetrametilPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 156/1104 119/1066 1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina.
[000318] Ex. 6.10 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.2 de 2-bromotiazol-5-carbaldeído e 1-benzenossulfonil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
[000319] Ex. 6.11 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.2 de 4-bromotiazol-2-carbaldeído e 1-benzenossulfonil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
[000320] Ex. 6.12 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.2 de 2-bromotiazol-4-carbaldeído e 1-benzenossulfonil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
[000321] Ex. 6.13 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.2 de 5-bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina e 2-[(2- bromo-tiazol-4-ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-nicotinamida.
[000322] Ex. 6.14 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 4-bromo-tiofeno-2-carbaldeído e (2,4-dimetóxi-benzil)-[6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-il]-amina.
[000323] Ex. 6.15 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.2 de 4-bromotiofeno-2-carbaldeído e 1-benzenossulfonil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Exemplo 7
Figure img0069
[000324] Etapa 1. Síntese de tiazol-2-ilmetilcarbamato de terc-butila: A uma solução de tiazol-2-ilmetanamina (1,14 g, 10 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados NaHCO3 (920 mg, 11 mmol, 1,1 equiv.) e (Boc)2O (2,18 g, 10 mmol, 1,05 equiv.) lentamente. A mistura resultada foi agitada em ta durante 2 horas. A reação foi filtrada por meio de uma almofada curta de sílica-gel e concentrada para fornecer tiazol-2- ilmetilcarbamato de terc-butila (2,05 g, 96 %). ESI-MS (M+H+): 215,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (s, 9H), 4,64 (d, 2H), 5,39 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,71 (d, 1H). Etapa 2. Síntese de (5-bromotiazol-2-il)metilcarbamato de terc-butila: A mistura de tiazol-2-ilmetilcarbamato de terc-butila (2 g, 9,5 mmol), NBS (1,78 g, 10 mmol, 1,1 equiv.) em DMF (20 mL) foi agitada em ta durante 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel para fornecer o produto desejado (2,24 g, 80 %). ESI-MS (M+H+): 293; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,57 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,55 (d, 2H), 1,47 (s, 9H).
[000325] Etapa 3. Síntese de (5-(4-(di-boc-amino)quinazolin-6- il)tiazol-2-il)metilcarbamato de terc-butila: Um frasco carregado com diBoc-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina composto (2,35 g, 5 mmol), (5-bromotiazol-2-il)metilcarbamato de tercbutila (1,46 g, 5 mmol, 1,0 equiv.), K2CO3 a 2M (5,0 mL, 2,0 equiv.) e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano(1:1) (210 mg, 0,25 mmol, 0,05 equiv.) foi inundado com nitrogênio. 1,4-Dioxano (30 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 90°C durante 2 horas. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=4:1) para fornecer o produto (1,5 g, 55 %). ESI-MS (M+H+): 558,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,25 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,01 (d, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,36 (s, 18H).
[000326] Etapa 4. Síntese de 6-(2-(aminometil)tiazol-5-il)quinazolin- 4-amina (7,1a): Uma solução de (5-(4-(di-boc-amino)quinazolin-6- il)tiazol-2-il)metilcarbamato de terc-butila (1,5 g, 2,7 mmol) em DCM/TFA (30 mL, 1:1) foi agitada em ta durante 30 min, em seguida o Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 158/1104 121/1066 solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em água. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado, sólido branco foi formado, filtrado para fornecer o produto desejado (690 mg, 100 %). ESI-MS (M+H+): 258; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,89 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,37-8,40 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,56 (s, 2H).
[000327] Ex. 7.1. Síntese de 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiazol-2- il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida: A mistura de 6-(2- (aminometil)tiazol-5-il)quinazolin-4-amina (258 mg, 1 mmol), 2-cloro-N- (3,4-difluorobenzil)nicotinamida (210 mg, 0,75 mmol, 0,75 equiv.) e NaHCO3 (160 mg, 2 mmol, 2,0 equiv.) em 1-pentanol (2 mL) foi agitada a 130°C durante 18 h, em seguida o solvente foi removido, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto (35 mg, 8 %). ESI-MS (M+H+): 504,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 8,39 (s, 2H), 8,22 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,14-7,25 (m, 3H), 6,69-6,71 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,52 (s, 2H).
[000328] Ex. 7.2 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 1-(tiofen-2-il)etanamina.
Figure img0070
[000329] 6-(5-(Aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) foi preparado seguindo o mesmo procedimento do 6-(2-(aminometil)tiazol- 5-il)quinazolin-4-amina (7.1a) no Ex. 7.1.
[000330] Ex. 7.3.1 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e 2-cloroPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 159/1104 122/1066 N-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoronicotinamida.
[000331] Ex. 7.3.2 foi preparado por um procedimento análogo ao Ex. 7.3.1. Preparação de 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4- metoxinicotinamida para uso na síntese de Ex. 7.4.
Figure img0071
[000332] Uma mistura de 2-cloro-4-iodonicotinato de etila (1,1 g, 3,5 mmol) e LiOH (255 mg, 10,5 mmol, 3,0 equiv.) em MeOH/água (33 ml, 10:1) foi agitada a 70°C durante 6 h. Após resfriar para a temperatura ambiente, a solução foi ajustada para pH=6, em seguida concentrada, dissolvida em MeOH/DCM (1:5), filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto ácido bruto sem outras purificações. ESI-MS (M+H+): 284.
[000333] A uma solução de do produto acima (890 mg, 3,2 mmol) em DMF anidroso (50 ml) foi adicionado DIPEA (830 mg, 6,4 mmol, 2,0 equiv.) em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min., e em seguida dFBnNH2 (456 mg. 3,2 mmol, 1,0 equiv.), HATU (2,4 g. 6,4 mmol, 2,0 equiv.) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Após a reação finalizar, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=4:1) para fornecer 2-cloro-N-(3,4- difluorobenzil)-4-iodonicotinamida, (1 g, 78 %). ESI-MS (M+H+): 409,0.
[000334] Uma mistura de -cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4- iodonicotinamida (500 mg, 1,2 mmol) e MeONa (65 mg, 1,2 mmol, 1,0 equiv.) em MeOH (15 ml) foi agitada a 70°C durante 18 horas. Em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=2:1) para fornecer o produto desejado, 2- cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-metoxinicotinamida (188 mg, 50 %). ESIMS (M+H+): 313,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,32 (t, 1H), 8,10 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 160/1104 123/1066 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,13-7,17 (m, 3H), 4,51 (d, 2H).
[000335] 2-Cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-etoxinicotinamida foi preparado similarmente. ESI-MS (M+H+): 327,1.
[000336] Ex. 7.4 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e 2-cloroN-(3,4-difluorobenzil)-4-metoxinicotinamida.
[000337] Ex. 7.5 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e 2-cloroN-(3,4-difluorobenzil)-4-etoxinicotinamida.
[000338] Ex. 7.6 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e (S)-2- cloro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-4-metoxinicotinamida.
[000339] Ex. 7.7 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e (S)-2- cloro-N-(1-(4-fluorofenil) etil)-4-etoxinicotinamida.
[000340] Preparação de 5-cloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3- d]pirimidin-4(3H)-ona para uso na síntese de Ex. 7.8.
Figure img0072
[000341] Uma mistura de 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4- iodonicotinamida (1 g, 2,46 mmol), p-metoxibenzilamina (0,62 g, 3,7 mmol), Cs2CO3 (1,6 g, 4,9 mmol) em dioxano foi agitada a 90 0C durante 4 h, em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto, 2-cloro-N-(3,4- difluorobenzil)-4-(4-metoxibenzilamino)nicotinamida (690 mg, 67,5 %). MS (M+H+): 418,1.
[000342] Uma solução do produto acima (690 mg, 1,65 mmol) em TFA (50 mL) foi agitada em ta durante 2 h, em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em água, NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado, sólido branco foi formado, filtrado para fornecer 4- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 161/1104 124/1066 amino-2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida (290 mg, 59,2 %). MS (M+H+): 298,1.
[000343] Uma solução de 4-amino-2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida (290 mg, 0,974 mmol) foi dissolvida em DMFDMA/Ac2O (50 ml, 1:4) e foi agitada a 120 0C durante a noite, em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel para fornecer o produto, 5-cloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (150 mg, (produção: 50 %). MS (M+H+): 308,0.
[000344] Ex. 7.8 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e 5-cloro- 3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
[000345] Ex. 7.9 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e (S)-5- cloro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
[000346] Exemplos 7.10 a 7.16 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 7.1.
[000347] Ex. 7.17 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e 5,7- dicloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
[000348] 5,7-Dicloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)- ona foi preparado de acordo com o procedimento para 5-cloro-3-(3,4- difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona de ácido 4-amino-2,6- dicloronicotínico (veja referência: Jang, M., e outro, Tetrahedron Letters (2006), 47(50), 8917).
Figure img0073
[000349] Síntese de 8-cloro-2-(3,4-difluorobenzil)-3,4-di-hidro-2,7- naftiridin-1(2H)-ona:
Figure img0074
[000350] A uma solução de 2-cloro-4-iodonicotinato de metila (4 g, 12,87 mmol) em 50 ml de DMF, 2-cianoacetato de terc-butila (3,6 g, 25,75 mmol, equiv.), K2CO3 (7,1 g, 51,5 mmol, 4equiv) e CuI (13 mg, 0,1 mmol, 0,01 equiv.) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite a 50 oC. Em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi purificado sobre coluna de sílica-gel para fornecer o produto, 4-(2-terc-butóxi-1-ciano-2-oxoetil)-2-cloronicotinato de metila (2,8 g, 66 %). ESI-MS (M+H+): 311,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,56 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,99(s, 3H), 1,48 (s, 9H).
[000351] A um frasco carregado com 4-(2-terc-butóxi-1-ciano-2- oxoetil)-2-cloronicotinato de metila (0,8 g, 2,6 mmol) foram adicionados 5 mL de DCM e 2 mL de TFA. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA = 3/1) para fornecer o produto, 2-cloro-4-(cianometil)nicotinato de metila (370 mg, 64 %). ESI-MS (M+H+): 211,0; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,51 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 2H).
[000352] A uma solução de 2-cloro-4-(cianometil)nicotinato de metila (0,35 g, 1,66 mmol) em EtOH (20 mL), foram adicionados 5% de Pt/C (0,07 g, 2 equiv.) e HCl concentrado (0,2 ml). Hidrogênio (1 atm) foi introduzido em temperatura ambiente durante 5 h. Quando TLC mostrou que o material de partida desapareceu, o catalisador foi filtrado através de celita e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em solução de NaHCO3 saturada (30 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi monitorada por LC-MS, após a reação Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 163/1104 126/1066 ser concluída, a solução foi extraída com 150 ml de DCM x 3. A camada orgânica foi concentrada e purificada por sílica-gel para fornecer o produto desejado, 8-cloro-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (0,2 g, 67 %). ESI-MS (M+H+): 183,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,46 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), δ: 3,01 (t, 2H).
[000353] A uma solução de 8-cloro-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)- ona (0,2 g, 1,1 mmol) em 10 ml de DMF, 50 % de NaH (100 mg, 2,2 mmol, 2,0 equiv.) foram adicionados e mantida a agitação durante 15 min em temperatura ambiente, seguida pela adição de 4-(bromometil)- 1,2-difluorobenzeno (0,27 g, 1,3 mmol, 1,2 equiv.). Quando TLC detectou a conclusão da reação, a mistura foi vertida em 100 mL de água gelada e extraída com 200 mL de DCM. A camada orgânica foi concentrada e purificada por sílica-gel para obter produto puro, 8-cloro-2- (3,4-difluorobenzil)-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (0,12 g, 35,5 %). ESI-MS (M+H+): 309; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,93 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,08-7,19 (m, 4 H), 6,79 (s, 1H), 8,37 (d, 1H).
[000354] Ex. 7.18 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e 8-cloro- 2-(3,4-difluorobenzil)-3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona.
[000355] Síntese de 4-cloro-2-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirrolo[3,4- c]piridin-3(2H)-ona:
Figure img0075
[000356] Uma mistura de 2-cloro-4-iodonicotinato de metila (2,0 g, 6,7 mmol), cianeto cuproso (0,60 g, 6,7 mmol) e NMP (1,0 mL) foi aquecida a 130 0C durante 5h, resfriada e diluída com EtOAc (50 mL). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (25 mL) e lavado com 2 x 10 mL de hidróxido de amônio, secado sobre MgSO4, e concentrado. O resíduo foi purificado Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 164/1104 127/1066 por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (fase móvel: EtOAc : petróleo = 3 % ~ 5 %), para fornecer o produto desejado, 2-cloro-4- cianonicotinato de metila, como um sólido branco. (1,0 g, 5,1 mmmol, 56 %). ESI-MS (M+H)+: 197,0; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,65 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H), 4,075 (s, 3H).
[000357] 2-Cloro-4-cianonicotinato de metila (392 mg, 2 mmol) foi hidrogenado na presença de 10 % de catalisador de Pt/C (150 mg) em pressão atmosférica em metanol absoluto (25 mL) durante 36 h. O catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado para fornecer 4- (aminometil)-2-cloronicotinato de metila como um sólido amarelo claro, (0,472 g, 100 %). ESI-MS (M-35)+ : 201,0.
[000358] A uma solução de 4-(aminometil)-2-cloronicotinato de metila (420 mg, 1,78 mmol) e 3,4-difuorobenzaldeído (379 mg, 2,67 mmol, 1,5 eq.) em DCE foi lentamente adicionado NaBH(OAc)3 (751 mg, 3,56 mmol, 2,0 eq.). Em seguida HOAc (325 mg, 5,34 mmol, 3,0 equiv.) foi adicionado e agitado ao refluxo durante 15 h. TLC mostrou que a rea- ção foi concluída. O solvente orgânico foi em seguida removido para fornecer um produto bruto, que foi purificado através de coluna de sílica-gel para fornecer 4-cloro-2-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirrolo[3,4- c]piridin-3(2H)-ona (240 mg, 45,9 %). ESI-MS (M+H)+: 294,9; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,53 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13-7,26 (m, 2H) 7,09 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,29 (s, 2H).
[000359] Ex. 7.19 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e 4-cloro- 2-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona.
[000360] Ex. 7.20: Síntese de 4-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-2-(3,4-difluorobenzil)-1-metileno-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- 3(2H)-ona
Figure img0076
[000361] Sob nitrogênio, etiniltrimetilsilano (426 mg, 4,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4- iodonicotinamida (1,2 g , 2,9 mmol), PdCl2(PPh3)2 (51 mg , 0,073 mmol), e CuI (55 mg , 0,29 mmol) em DIPEA e DMF (50 mL) em ta e agitado durante 3 h. Os precipitados foram coletados e lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL) e lavado com água (200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado em vácuo para fornecer 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-((trimetilsilil)etinil)nicotinamida (650 mg, 60 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,07 (t, 1H) 8,26 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,06-7,07 (br, 1H), 4,28-4,29 (d, 2H), 0,00 (s, 9H).
[000362] Uma mistura de 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4- ((trimetilsilil)etinil)nicotinamida (650 mg, 1,7 mmol), 6-(5- (aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) (660 mg, 2,6 mmol, 1,5 equiv.), e Cs2CO3 (1,1 g, 3,4 mmol, 2 equiv.) em 1-pentanol (1 ml) foi agitada a 130°C durante 16 h, em seguida o solvente foi removido, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (CH3CN/H2O 0,05% CF3COOH) para fornecer 4-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-2-(3,4-difluorobenzil)-1-metileno-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- 3(2H)-ona (Ex. 7.20) (70 mg, 6 %). ESI-MS (M+H+): 527,14; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,86 (bs, 1H), 9,76(bs, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,91 (br, 4H).
Figure img0077
[000363] Ex. 7.21.1 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (7.1b) e (S)- 2-cloro-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-5-iodonicotinamida. LCMS: TA 1,60 min.
[000364] Ex. 7.21.2 foi preparado de uma maneira análoga ao Ex. 7.21.1.
[000365] Ex. 7.22.1: Síntese de 2-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen- 2-il]metil}amino)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-5-(metilsulfonil)piridina-3- carboxamida: Uma solução de 2-{[5-(4-amino-quinazolin-6-il)-tiofen-2- ilmetil]-amino}-N-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-5-iodo-nicotinamida (Ex. 7.14, 150,0 mg, 0,23 mmol) em sulfóxido de dimetila (2 mL) em um frasco seco foi desgaseificadag durante 10 min. Uma mistura de sal de sódio de ácido metanossulfínico (159 mg, 1,56 mmol), sal de sódio de L-prolina (21,34 mg, 0,16 mmol, veja referência: W. Zhu; J. Org. Chem., 2005, 70 (7), pp 2696-2700 ), e iodeto de cobre (I) (11,86 mg, 0,006 mmol) foi em seguida adicionada. A mistura reacional manteve a desgaseificação durante mais 5 min. em seguida aquecida a 95°C durante a noite. A solução reacional foi diluída com 30 ml de EtOAc e lavada com água (5 vezes). A camada orgânica foi separada, secada sobre MaSO4, descolorida com carvão vegetal, e filtrada. A filtração foi concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer produto 2- ({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N-[(1S)-1-(4- fluorofenil)etil]-5-(metilsulfonil)piridina-3-carboxamida (Ex. 7.22,1) como um pó amarelo claro (36,7 mg, sal de TFA, 26 %). LCMS: TA 1,45 min.; MH+ 595,30; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (br. s., 2H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 167/1104 130/1066 9,41 (t, J = 6,15 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,72 - 8,89 (m, 1H), 8,66 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,63, 8,66 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 7,28 - 7,50 (m, 2H), 7,23 (ddd, J = 2,26, 4,27, 6,27 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 7,03 Hz, 1H), 4,91 (d, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
[000366] Ex. 7.22.2 foi preparado de uma maneira análoga ao Ex. 7.22.1.
[000367] Ex. 7.23.1: Síntese de ácido 6-((5-(4-aminoquinazolin-6- il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)nicotínico: Uma suspensão de 2-{[5-(4-amino-quinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-N- (3,4-difluoro-benzil)-5-iodo-nicotinamida (Ex. 8,3) (1,00 g, 1,59 mmol), trietilamina (1,11 mL, 8,0 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (60 mg, 0,08 mmol) em metanol (50 mL) e sulfóxido de dimetila (20 mL, 0,2 mol) foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio, purgada com monóxido de carbono (CO). A mistura foi agitada com aquecimento a 70°C durante a noite sob gás de CO em uma pressão de 7,03 kg/cm2 (100 psi). Resfriada, diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água (5 vezes). A camada orgânica foi secada e concentrada. O bruto foi purificado por precipitação de hexanos/cloreto de metileno para fornecer produto 6-((5-(4- aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)nicotinato de metila (0,66 g com ~10% de impureza como Ph3P=O baseado em RMN, a sobreposição direita do pico de impureza com o produto sobre LCMS) que foi usado diretamente sem outras purificações. LCMS: TA 1,49 min.; MH+ 561,30.
[000368] A uma solução agitada de metil éster de ácido 6-{[5-(4- amino-quinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-5-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-nicotínico (1,0 g, 1,8 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado 1,0 M de hidróxido de lítio em água (40 mL, 0,04 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 168/1104 131/1066 mol). A reação foi agitada em ta durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, acidificada com HCl a 2N, concentrada até a secura. O bruto foi novamente dissolvido em CH2Cl2/metanol, e filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer 0,69 g (71 %) do composto do título Ex. 7.23.1 que foi usado na etapa seguinte sem outras purifica- ções. Uma pequena porção do produto sólido foi purificada por HPLC para fornecer um pó amarelo claro de material puro para testar. LCMS: TA 1,35 min., MH+ 547,20; HPLC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (br. s., 1H), 9,79 (br. s., 2H), 9,24 - 9,55 (m, 2H), 8,69 - 8,91 (m, 2H), 8,57 (dd, J = 1,88, 16,44 Hz, 2H), 8,27 (dd, J = 2,01, 8,78 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,27 - 7,48 (m, 2H), 7,04 - 7,27 (m, 2H), 4,93 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 5,77 Hz, 2H).
[000369] Ex. 7.23.2 foi preparado de uma maneira análoga ao Ex. 7.23.1.
[000370] Ex. 7.24.1: Síntese de 2-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen- 2-il]metil}amino)-N~3~-(3,4-difluorobenzil)piridina-3,5-dicarboxamida: uma solução agitada de ácido 6-{[5-(4-amino-quinazolin-6-il)-tiofen-2- ilmetil]-amino}-5-(3,4-difluoro-benzilcarbamoil)-nicotínico (Ex. 7.23.1, 100 mg, 0,18 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (118 mg, 0,31 mol) e N,N-diisopropiletilamina (0,0956 mL, 0,549 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada em ta durante 1 h. 0,5 M de amônia em dioxano (3,66 mL, 1,8 mmol) foi em seguida adicionado. A mistura foi agitada em ta durante a noite, diluída com EtOAc, lavada com água (5 vezes). A camada orgânica foi secada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer produto desejado como um sal de TFA (37 mg, 37 %). LCMS: TA 1,25 min.; MH+ 546,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (br. s., 2H), 9,27 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 9,13 (t, J = 5,90 Hz, 1H), 8,69 - 8,87 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,26 Hz, 1H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 169/1104 132/1066 8,26 (dd, J = 1,76, 8,78 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 7,23 - 7,47 (m, 3H), 7,09 - 7,23 (m, 2H), 4,91 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 5,52 Hz, 2H).
[000371] Ex. 7.24.2 - 7.24.6 foram preparados de uma maneira aná- loga ao Ex. 7.24.1.
[000372] Ex. 7.25: (S)-5-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-3-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-di-hidropirido[4,3- d]pirimidina-8-carbonitrila:
Figure img0078
[000373] A uma solução de (S)-4-amino-2-cloro-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)nicotinamida (3,1 g, 10 mmol) em AcOH foi adicionado bromo (3,2 g, 20 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min antes de resfriada para 0 oC, ajustado o pH para 10 com amônia e extraída com EtOAc (200 mL), e lavada com água (200 mL x 3). Evaporado o solvente para fornecer (S)-4-amino-5-bromo-2- cloro-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)nicotinamida como um sólido marrom (2,88 g, 74 %). ESI-MS (M+H+): 392,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,16 (s, 1H), 7,26-7,13 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 6,07 (br, 2H), 5,27-5,22 (m, 1H), 1,59 (d, 3H).
[000374] A uma solução de (S)-4-amino-5-bromo-2-cloro-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)nicotinamida (1,3 g, 3,3 mmol), tiofen-2-ilmethanamina (0,75 g, 6,6 mmol) em álcool de amila (10 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (1,4 g, 16,45 mmol) e a reação foi aquecida para 130°C Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 170/1104 133/1066 durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel (PE: EA=3:1) para fornecer (S)-4-amino-5-bromo-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)-2-(tiofen-2-ilmetilamino)nicotinamida como um sólido branco (1,1 g, 71 %). ESI-MS (M+H+): 467,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,34-5,29 (m, 1H), 5,19-5,16 (m, 1H), 4,69 (AB, 2H), 1,48 (d, 3H).
[000375] Uma solução de (S)-4-amino-5-bromo-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)-2-(tiofen-2-ilmetilamino)nicotinamida (1,1 g, 2,3 mmol) em DMF/DMA (20 mL) foi aquecida para 120 oC durante 30 min, em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel (PE: EA=3:1) para fornecer (S)-8-bromo-3-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-5- (tiofen-2-ilmetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona como um sólido branco (180 mg, 46 %). ESI-MS (M+H+): 479; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,10 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 7,06-7,05 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,12 (q, 1H), 4,93-4,90 (m, 2H), 1,79 (d, 3H).
[000376] Uma mistura de (S)-8-bromo-3-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-5- (tiofen-2-ilmetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-4-(3H)-ona (480 mg, 1 mmol), CuCN (450 mg, 5 mmol), TEA (200 mg, 2 mmol), e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano(1:1) (4 mg, 0,05 mmol) em DMF (10 ml) foi aquecida para 120°C sob nitrogênio durante 2 horas. Em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE: EA=3:1) para fornecer (S)-3-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-4-oxo-5-(tiofen-2- ilmetilamino)-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila como um sólido branco (200 mg, 48 %). ESI-MS (M+H+): 423,9; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,55 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 3H), 7,12-7,11 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,11 (q, 1H), 5,01 (d, 2H), 1,81 (d, 3H).
[000377] NBS (110 mg, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 171/1104 134/1066 (S)-3-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-4-oxo-5-(tiofen-2-ilmetilamino)-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila (170 mg, 0,4 mmol) em DMF (10 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida a mistura reacional foi concentrada e usada diretamente para a etapa de reação seguinte sem outra purificação. ESI-MS (M+H+): 503,9.
[000378] Uma mistura do material bruto acima (120 mg, 0,24 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (130 mg, 0,48 mmol), Na2CO3 a 2M (0,2 mL), e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (10 mg, 0,012 mmol) em DMF (5 mL) foi inundada com nitrogênio e agitada a 80°C durante 1 h. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,05 % de TFA/H2O: CH3OH= 3:1) para fornecer (S)-5- (((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-3-(1-(3,4- difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila Ex. 7.25 como um sólido branco (12 mg, 5 %). ESI-MS (M+H+): 567,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3 / DMSO-d6) δ: 9,78 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 5,91 (q, 1H), 4,99 (d, 2H), 1,83 (d, 3H). Exemplo 8
Figure img0079
[000379] Síntese de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)-5-iodo-nicotinamida: Em um frasconete foi adicionado ácido 2-cloro-5-iodo-nicotínico (100,0 mg, 0,3528 mmol) em cloreto de metileno (2 mL, 30 mmol) seguido por cloreto de oxalila (89,6 µL, 1,06 mmol). A esta solução foi adicionado N,N-dimetilformamida (40 µL, 0,5 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. Solvent removido em vácuo. À mistura de cloreto de ácido bruta foram adicionados piridina (3,79 mL, 46,9 mmol) e 3,4-difluoro-benzilamina (83,5 µL, 0,706 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Solvente foi removido em vácuo. A mistura reacional bruta foi lavada com NaHCO3 (aq), foi extraída com EtOAc, secada sobre MgSO4 e solvente removido em vácuo. Material bruto foi continuado sem outra purificação. LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,5 min.; ES (+) MS m/e 409 (M+1).
[000380] O 2-cloro-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-iodo-nicotinamida bruto acima (140 mg, 0,00034 mol), (5-bromo-tiofen-2-il)-metilamina (132 mg, 0,000685 mol) carbonato de césio (450 mg, 0,0014 mol) e 1,4- dioxano (2,00 mL, 0,0256 mol). A mistura reacional foi aquecida a 130°C e foi agitada durante a noite. A mistura reacional bruta foi lavada com NaHCO3 (aq), foi extraída com EtOAc, secada sobre MgSO4 e o solvente removido em vácuo. Uma eluição de gradiente (0->100%) de EtOAc (B) em hexanos (A) foi usada para purificar o produto bruto. Coletados 82 mg de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)-5-iodonicotinamida purificado (42 % de produção). LCMS (Agilent 460, método acídico): TA: 2,2 min.; ES (+) MS m/e 564 (M+1).
[000381] Ex. 8.1.1 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5- iodonicotinamida e N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina. LC-MS (Agilent 460, método ací- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 173/1104 136/1066 dico): TA: 1,4 min.
[000382] Ex. 8.1.2 - 8.1.3 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 8.1.1.
[000383] Ex. 8.2 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5- nitronicotinamida e N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina. LC-MS (Agilent 460, método ací- dico): TA: 1,3 min.
[000384] Ex. 8.3 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5- iodonicotinamida e N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina. LC-MS (Agilent 460, método ací- dico): TA: 1,4 min.
[000385] Ex. 8.4: Síntese de 2-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-aminopiridina-3-carboxamida: Em um frasco de base redonda foi adicionado 2-{[5-(4-aminoquinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-nitronicotinamida (100 mg, 0,0002 mol). A isto foram adicionados 10% de paládio sobre carbono (1:9, Paládio : carbono preto, 40 mg, 0,00004 mol), metanol (2,0 mL, 0,049 mol), em seguida acetato de etila (2,0 mL, 0,020 mol) (devido a fraca solubilidade). A mistura reacional bruta foi desgaseificada, em seguida novamente inundada com hidrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1 hora. A mistura reacional bruta foi filtrada e o solvente removido em vácuo. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 17,3 mg de pó amarelo sólido (18 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,0 min.; MS m/e 518,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (br. s., 2H), 9,22 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,77 - 8,83 (m, 1H), 8,61 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,48 (br. s., 1H), 8,26 (dd, J = 1,89, 8,69 Hz, 1H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 174/1104 137/1066 8,05 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 3,40, 5,67 Hz, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,26 - 7,47 (m, 2H), 7,09 - 7,20 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,42 (d, J = 5,67 Hz, 2H).
Figure img0080
[000386] Ex. 8.5.1: Síntese de 5-(acetilamino)-2-({[5-(4- aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N-(3,4- difluorobenzil)piridina-3-carboxamida: A uma solução de 5-amino-2-{[5- (4-amino-quinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-N-(3,4-difluoro-benzil)- nicotinamida (50,000 mg, 9,6608E-5 mol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL, 0,037 mol) a 0°C foi adicionado um cloreto de acetila (8,2429 µL, 1,1593E-4 mol), em seguida trietilamina (13,465 µL, 9,6608E-5 mol) foi adicionado gota a gota com agitação. A mistura reacional foi lentamente aquecida para TA e foi agitada durante 1 hora. O solvente removido em vácuo e mistura reacional bruta foi dissolvida em DMSO. Purifica- ção foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 20,7 mg de pó amarelo sólido (38 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,10 min.; MS m/e 560,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 3H), 9,14 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,48 (br. s., 1H), 8,24 - 8,31 (m, 2H), 8,15 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 7,28 - 7,45 (m, 2H), 7,07 - 7,20 (m, 2H), 4,83 (d, J = 4,15 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 5,67 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H).
[000387] Exemplos 8.5.2 - 8.5.8 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 8.5.1.
[000388] Ex. 8.6.1: Síntese de 2-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-[(metilsulfonil)amino]piridina-3- carboxamida: A uma solução de 5-amino-2-{[5-(4-amino-quinazolin-6- il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-N-(3,4-difluoro-benzil)-nicotinamida (60,0 mg, 0,000116 mol) em cloreto de metileno (7,4310 mL, 0,11593 mol) a 0°C ou Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 175/1104 138/1066 foi adicionado a cloreto de metanossulfonila (50,0 µL, 0,000646 mol), em seguida foi adicionado, gota a gota com agitação, N,N-diisopropiletilamina (120 µL, 0,00069 mol). A mistura reacional foi lentamente aquecida para TA e foi agitada durante a noite. O solvente removido em vácuo. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 13,8 mg de pó amarelo sólido (20 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,2 min.; MS m/e 596,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (br. s., 1H), 9,72 - 9,83 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,24 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,76 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 1,89, 8,69 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,52 - 7,59 (m, 1H), 7,30 - 7,47 (m, 2H), 7,08 - 7,22 (m, 2H), 4,85 (d, J = 4,15 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 5,67 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H).
[000389] Exemplos 8.6.2 - 8.6.19 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 8.6.1.
Figure img0081
[000390] Síntese de 2-cloro-5-(clorossulfonil)nicotinato de etila: Um frasco carregado com etil éster de ácido 2-oxo-5-sulfo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (3,18 g, 12,9 mmol) foi suspenso em cloreto de tionila (18,77 mL, 257,3 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,1 mL). A reação foi aquecida ao refluxo (90°C) durante 2 horas. Removido o SOCl2 sob vácuo. O SOCl2 residual foi removido por coevaporação com tolueno (3 vezes) para fornecer produto bruto como óleo amarelo Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 176/1104 139/1066 claro que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outras purifica- ções. LCMS: TA: 1,60 min; MH+ 284,00.
[000391] Síntese de 2-cloro-5-(N-metilsulfamoil)nicotinato de etila: A uma solução de etil éster de ácido 2-cloro-5-clorossulfonil-nicotínico (0,50 g, 1,76 mmol) em acetato de etila (10 mL) a 0°C foram lentamente adicionados 2,0 M de metilamina em tetra-hidrofurano (0,79 mL, 1,58 mmol) e trietilamina (0,66 mL, 4,75 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 30 min. Removido o solvente sob vácuo. O resíduo foi apreendido em EtOAc, e lavado com salmoura e água. A camada orgânica foi em seguida separada, secada e concentrada. O bruto foi em seguida purificado por ISCO para fornecer produto como um sólido branco do composto do título (0,29 g, 66 %). LCMS: TA 1,19 min.; MH+ 279,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 2,51 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 2,51 Hz, 1H); 3,64 (q, J = 7,03 Hz, 2H); 1,80 (s, 3H); 0,61 (t, 3H).
[000392] Síntese de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-5-(Nmetilsulfamoil)nicotinato de etila: A uma solução de etil éster de ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-nicotínico (0,28 g, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionada uma solução de (5-bromo-tiofen-2-il)-metilamina, hidrobrometo (0,41 g, 1,51 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmol). A reação foi agitada a 80°C durante 1 h, resfriada, EtOAc foi adicionado, e a solução foi lavada com salmoura e água. A camada orgânica foi em seguida separada, secada e concentrada. O bruto (0,22 g, 50 %, ~90 % de pureza com base em HPLC e LCMS) foi usado diretamente na etapa seguinte sem outras purificações. LCMS: TA 1,76 min.; MH+ 434,10.
[000393] Síntese de ácido 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-5-(Nmetilsulfamoil)nicotínico: A uma solução de etil éster de ácido 2-[(5- bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-metilsulfamoil-nicotínico (0,22 g, 0,51 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado 1,0 M de hidróxido Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 177/1104 140/1066 de lítio em água (1,52 mL, 1,52 mmol). A reação foi agitada em ta durante a noite. Removido o solvente orgânico sob vácuo. O resíduo foi resfriado para 0°C, em seguida acidificado com HCl para pH = 1. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água gelada. O bruto foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado com solução de salmoura acidificada. A camada orgânica foi separada, secada e concentrada para fornecer produto desejado como um sólido branco (153 mg, 74 %) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outras purificações. HPLC (ACN/água 10/90 a 90/10): 1,417 min.
[000394] Síntese de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)-5-(N-metil-sulfamoil)nicotinamida: Uma solução de ácido 2-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-metilsulfamoil-nicotínico (0,12 g, 0,30 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,26 mmol) e hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (206,8 mg, 0,54 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada em ta durante 15 min. 3,4-Difluoro-benzilamina (0,06 mL, 0,50 mmol) foi em seguida adicionado, e a reação foi agitada em ta durante 1 h, diluí- da com EtOAc, lavagem com salmoura 2x, água 3x, a camada orgânica foi em seguida separada, secada e concentrada. O bruto foi purificado por precipitação de CH2Cl2/hexanos para fornecer 54 mg (34 %) de produto desejado como um pó amarelo claro. LCMS: TA 1,86 min.; MH+ 531,10. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 - 8,65 (m, 1H), 8,23 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,09 - 7,32 (m, 3H), 6,88 - 6,96 (m, 1H), 6,84 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
[000395] Ex. 8.7.1: Síntese de 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(N-metilsulfamoil)nicotinamida: A uma solução de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- quinazolin-4-ilamina (38 mg, 0,14 mmol) e 2-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)- amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-metilsulfamoil-nicotinamida (50 mg, 0,09 mmol) em sulfóxido de dimetila (1,0 mL) foram adicionados comPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 178/1104 141/1066 plexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (9 mg, 0,01 mol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (0,24 mL, 0,28 mmol). Desgaseificada com nitrogênio durante 5 min., o tubo selado e aquecido em micro-ondas a 90°C durante 10 min. A reação foi preparada com EtOAc e NaHCO3 aquoso. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, e concentradas. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado como um sal de TFA (15,5 mg, 30 %). LCMS: TA 1,25 min.; MH+ 596,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (br., s, 2H), 9,48 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 9,35 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,01, 8,78 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 7,32 - 7,45 (m, 2H), 7,29 (q, J = 4,94 Hz, 1H), 7,10 - 7,22 (m, 2H), 4,92 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 5,77 Hz, 2H).
[000396] Exemplos 8.7.2 - 8.7.13 foram preparados de uma maneira análoga ao 8.7.1.
Figure img0082
[000397] Ex. 8.8.1: Síntese de 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-5-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida: Em um frasconete foram adicionados 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-iodonicotinamida (90,0 mg, 0,143 mmol), cianeto de zinco (28 mg, 0,24 mmol), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (24,4 mg, 0,0299 mmol), e N-metilpirrolidinona (5 mL, 50 mmol). A mistura reacional bruta foi purgada sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi tratada por micro-ondas em 300 watts, 140°C durante 30 minutos. A mistura reacional bruta foi diluída com EtOAc e foi filtrada. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 179/1104 142/1066 O filtrado foi lavado (salmoura), foi extraído EtOAc, secado sobre sulfato de sódio e o solvente removido em vácuo. Purificação foi feita por HPLC para produzir produto desejado como um sal de TFA. Coletados 43,0 mg de pó amarelo sólido (56 % de produção). LC-MS (Agilent 460, método acídico): TA: 1,3 min.; MS m/e 528,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 2H), 9,40 - 9,48 (m, 1H), 9,24 - 9,34 (m, J = 5,29 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 7,31 - 7,49 (m, 2H), 7,09 - 7,24 (m, 2H), 4,92 (d, J = 5,29 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 5,29 Hz, 2H).
[000398] Exemplos 8.8.2 e 8.8.3 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 8.8.1.
[000399] Ex. 8.8.4 Síntese de 2-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(oxetan-3-il)nicotinamida
[000400] Uma mistura de 2-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-iodonicotinamida (400 mg, 0,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (180 mg, 0,70 mmol) em N,Ndimetilformamida (12 mL) foi desgaseificada durante 10 min, complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (52 mg, 0,064 mmol) e acetato de potássio (187 mg, 1,91 mmol) foram em seguida adicionados. Desgaseificados durante mais 5 min. A reação foi aquecida em micro-ondas a 90°C durante 20 min. LCMS mostrou que nenhum material de partida restou. O bruto foi dilu- ído com EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, secada sobre MaSO4, filtrada. O filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por ISCO (EtOAC/hexano, gradiente) para fornecer 125 mg do intermediário. LCMS: TA 0,98 min.; MH+ não visto. Somente 547,20 (ácido borônico). Empregados 60 mg (0,1 mmol) deste intermediário, dissolvidos em 1,4-dioxano (2 mL), desgaseificados durante 10 min. Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (8 mg, 0,01 mmol) foi Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 180/1104 143/1066 adicionado sob nitrogênio, seguido pela adição de 3-iodo-oxetano (176 mg, 0,955 mmol). A mistura foi em seguida aquecida a 120°C em micro-ondas durante 20 min. Diluída com EtOAc, lavada com salmoura, em seguida água. A fase orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer 2-((5-(4-aminoquinazolin-6- il)tiofen-2-il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(oxetan-3- il)nicotinamida como um pó amarelo claro (5,5 mg com pureza de ~90%). LCMS: TA 1,06 min.; MH+ 559,20. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,27 (t, J = 5,77 Hz, 1 H) 8,80 (s, 2 H) 8,59 (s, 1 H) 8,21 - 8,32 (m, 2 H) 8,18 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 3,51 Hz, 1 H) 7,30 - 7,46 (m, 2 H) 7,06 - 7,23 (m, 2 H) 4,79 - 4,94 (m, 4 H) 4,68 (t, J = 6,53 Hz, 2 H) 4,36 - 4,50 (m, 2 H) 4,22 (d, J = 8,03 Hz, 1 H).
[000401] Ex. 8.9 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5- bromonicotinamida e N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina.
Figure img0083
[000402] Ex. 8.10: Síntese de 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-etinilnicotinamida: 2-({[5-(4- aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5- bromopiridina-3-carboxamida (101,3 mg, 0,1742 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (39,3 mg, 0,0340 mmol), e iodeto de cobre (I) (16,4 mg, 0,0861 mmol) foram carregados para um frasconete e inundados com nitrogênio. Acetonitrila (3,8 mL), (trimetilsilil)acetileno Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 181/1104 144/1066 (98,5 µL, 0,697 mmol), e trietilamina (72,8 µL, 0,523 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 20 minutos. Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (24 mg) e mais (trimetilsilil)acetileno (24 µL) foram adicionados e a reação foi aquecida novamente durante 30 minutos. Na conclusão, a reação foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, em seguida salmoura. Finalmente, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0 a 10% de metanol:diclorometano) para produzir 68,2 mg de 2-(((5-(4- aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5- ((trimetilsilil)etinil)nicotinamida como um sólido marrom (65 %). ES (+) MS m/e = 599,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 9,0;2,2 Hz, 1H), 6,26 (br s, 2H), 4,85 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 0,23 (s, 9H).
[000403] 2-(((5-(4-Aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N- (3,4-difluorobenzil)-5-((trimetilsilil)etinil)nicotinamida (68,2 mg, 0,114 mmol) foi dissolvido em metanol (1,00 mL). Carbonato de potássio (46,8 mg, 0,339 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0 a 10% de metanol:diclorometano) para fornecer o produto desejado. Coletados 40,3mg de um pó bege. ES (+) MS m/e = 527,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 8,35-8,31 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 9,6;2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,80 (tt, J = 9,1;2,3 Hz, 1H), 4,89 (s, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 182/1104 145/1066 2H), 4,50 (s, 2H), 3,49 (s, 1H).
[000404] Ex. 8.11: Síntese de 2-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-etilpiridina-3-carboxamida: 2- (((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)-5-etinilnicotinamida (40,3 mg, 0,0765 mmol), 10% de paládio sobre carbono úmido (16 mg, 0,0076 mmol) foram combinados, evacuados, e inundados com gás de hidrogênio. Metanol (1,50 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais paládio sobre carbono úmido (25 mg) foi adicionado e a reação foi aquecida a 40°C durante 2 horas. A reação foi dilu- ída em metanol, filtrada através de celita, evaporada e purificada por HPLC de fase reversa preparatória. Coletados 13,1 mg de um pó amarelo (32 %). ES (+) MS m/e = 529,3 (M+1).
[000405] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,86 (br s, 1H), 9,77 (br s, 1H), 9,16 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7;1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16-7,06 (m, 2H), 7,06-6,97 (m, 2H), 4,84 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H). (Não compreendendo 2H ocultos sob pico de DMSO).
[000406] Ex. 8.12.1: Síntese de 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen- 2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(trifluorometil)nicotinamida: Uma solução de ácido 2-amino-5-trifluorometil-nicotínico (300,0 mg, 1,46 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,5 mL, 2,92 mmol) e hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (608,7 mg, 1,60 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) foi agitada em ta durante 15 min. 3,4-Difluoro-benzilamina (0,1722 mL, 1,46 mol) foi em seguida adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc, lavada com salmoura, em seguida água (5 vezes). A camada Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 183/1104 146/1066 orgânica foi em seguida separada, secada e concentrada. O bruto foi purificado por precipitação de CH2Cl2 / hexanos para fornecer 365 mg (75 %) de um pó branco. LCMS: TA 1,36 min.; MH+ 332,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,79 (br. s., 2H), 7,28 - 7,45 (m, 2H), 7,18 (ddd, J = 2,26, 3,83, 5,96 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,77 Hz, 2H).
[000407] A uma suspensão de 2-amino-N-(3,4-difluoro-benzil)-5- trifluorometil-nicotinamida (200,00 mg, 0,60 mmol) em trifluorometil benzeno (7 ml) foi adicionado 2-bromo-5-bromometil-tiofeno (232 mg, 0,91 mmol). A reação foi em seguida aquecida em micro-ondas a 135°C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com Na2CO3 aquoso, em seguida água. A camada orgânica foi separada, secada, e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC, seguido por neutralização com NaHCO3 aquoso para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (113 mg, 37 %). LCMS: TA 2,15 min.; MH+ 506,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (t, J = 5,77 Hz, 7H), 9,23 (t, J = 5,90 Hz, 1H), 8,50 - 8,61 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 2H), 7,11 - 7,23 (m, 1H), 7,03 (d, J = 3,77 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 5,77 Hz, 2H).
[000408] A uma solução de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-quinazolin-4-ilamina (64 mg, 0,24 mmol) e 2-[(5-bromo-tiofen-2- ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-trifluorometil-nicotinamida (100,00 mg, 0,20 mmol) em sulfóxido de dimetila (2 mL, 0,03 mol) foram adicionados complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (20 mg, 0,02 mmol) e 1,2 M de NaHCO3 aquoso saturado (0,3 mL, 0,0004 mol). Desgaseificados com nitrogênio durante 5 minutos, o tubo selado e aquecido em micro-ondas a 90°C durante 10 min. A rea- ção foi preparada com EtOAc e NaHCO3 aquoso. As camadas orgâniPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 184/1104 147/1066 cas foram combinadas e secadas sobre MgSO4. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer produto como um sal de TFA (48,6 mg, 43 %). LCMS: TA 1,44 min.; MH+ 571,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (br. s., 2H), 9,23 - 9,46 (m, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 1,51, 7,03 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,01, 8,78 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 7,29 - 7,47 (m, 2H), 7,07 - 7,24 (m, 2H), 4,92 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 5,52 Hz, 2H).
[000409] Exemplos 8.12.2-8.12.8 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 8.12.1.
[000410] Ex. 8.13: Síntese de 2-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(prop-1-en-2-il)piridina-3- carboxamida: 2-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N- (3,4-difluorobenzil)-5-bromopiridina-3-carboxamida (48,3 mg, 0,0831 mmol), pinacol éster de ácido isopropenilborônico (93,7 µL, 0,498 mmol), e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (10,1 mg, 0,0124 mmol) foram agitados em trietilamina (34,7 µL, 0,249 mmol) e acetonitrila (0,65 mL). A reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 5 minutos, seguida por 150°C durante 10 minutos. A mistura foi filtrada através de celita e lavada com acetato de etila e diclorometano. O filtrado foi evaporado, purificado por HPLC preparatória, e liofilizado. Coletados 2,3 mg de um pó amarelo (5,1 %). ES (+) MS m/e = 543,2 (M+1).
Figure img0084
[000411] Síntese de 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)quinolina-3- carboxamida, intermediário para Exemplo 8.14.1: A uma solução de ácido 2-cloro-quinolina-3-carboxílico (1,0 g, 0,0048 mol) e N,N-diisopropiletilamina (1,7 mL, 0,0096 mol) em N,N-dimetilformamida (20 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 185/1104 148/1066 mL, 0,2 mol) foi adicionado hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il)urônio (2,7 g, 0,0072 mol) e agitado durante 15 min antes de 3,4-difluoro-benzilamina (630 µL, 0,0053 mol) ser adicionado e agitado durante 1 h. LC-MS mostrou reação completa. Preparada com EtOAc e bicarbonato de sódio saturado, secada sobre MgSO4. Purificada sobre coluna de sílica-gel com 0-100% de EtOAc/DCM para fornecer o produto desejado (0,4g, 20 %).
[000412] Síntese de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)-quinolina-3-carboxamida, intermediário para Exemplo 8.14.1: Uma mistura de 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)quinolina-3- carboxamida (0,25 g, 0,00075 mol), (5-bromo-tiofen-2-il)-metilamina (0,29 g, 0,0015 mol), e carbonato de césio (500 mg, 0,002 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL, 0,2 mol) foi ........ A reação foi tratada por micro-ondas em 250 watts, 120°C durante 1 hora e LC-MS mostrou a maior formação do produto desejado (1,53 min, ES+/488,09n490,09). Preparada com EtOAc e água. Secada sobre MgSO4 e concentrada. Purificada sobre coluna de sílica-gel com 0- 75% de EtOAc em hexano para fornecer o produto desejado como um sólido esverdeado amarelo (0,18 g, 49 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,14 (m, 1H), 7,97 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6,90, 8,34 Hz, 1H), 7,47 - 7,60 (m, 2H), 6,98 - 7,17 (m, 4H), 6,80 (d, J = 3,70 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 6,42 - 6,56 (m, 1H), 4,80 (d, J = 5,40 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 5,84 Hz, 2H).
[000413] Ex. 8.14.1 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)quinolina-3-carboxamida e 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-ilamina.
[000414] Exemplos 8.14.2 - 8.14.4 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 8.14.1.
Figure img0085
[000415] Síntese de 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)-6,7-di-hidro-5Hciclopenta-[b]piridina-3-carboxamida, intermediário para Exemplo 8.15.1: 1 g de 5Å peneiras moleculares (Aldrich) foi aquecido durante 3 min e inundado com nitrogênio e resfriado para a temperatura ambiente. A isso foram adicionados cloreto de metileno anidroso (20 mL, 0,4 mol) e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (0,844 mL, 0,00636 mol) e agitados em temperatura ambiente durante 1 h até LC-MS mostrar a reação concluída (LC-MS: 0,32 min, ES+/252,18). A mistura reacional foi em seguida concentrada e purificada sobre uma coluna de sílica-gel curta com DCM para fornecer o produto desejado como um sólido branco, que foi em seguida dissolvido novamente em cloreto de metileno (20 mL) e adicionado 3,4-difluoro-benzilamina (1200 µL, 0,010 mol), seguido com adição de uma solução de tetracloreto de zircônio (0,5 g, 0,002 mol) em acetonitrila (5 mL, 0,1 mol) e agitado durante 1 h. LC-MS mostrou conversão clara para o produto desejado (1,58 min, ES+/323,25). A mistura foi em seguida diluída com EtOAc e filtrada através de uma massa de sílica-gel e lavada com EtOAc. Concentra- ção para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,9 g, 50 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,26 (s, 0H), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,01 - 7,09 (m, 1H), 6,84 - 7,01 (m, 2H), 4,69 (d, J = 5,90 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,59 Hz, 2H); Ref. A. Myers, J. Am. Chem. Soc., 2006 , 128, 16406.
[000416] Síntese de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carboxamida, intermediário para Exemplo 8.15.1: Preparado pelo mesmo procedimento como 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)quinolina-3-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 187/1104 150/1066 8,16 (s, 1H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 6,96 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 6,94 - 7,05 (m, 1H), 6,88 (dt, J = 1,00, 3,72 Hz, 1H), 4,88 (s, 4H), 4,72 - 4,84 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,32 - 3,36 (m, 1H), 3,26 - 3,32 (m, 1H), 3,05 (t, J = 7,72 Hz, 2H), 2,85 - 2,92 (m, 2H), 2,15 - 2,28 (m, 2H), 0,00 (s, 1H); MH+: 478,1/480,1.
[000417] Ex. 8.15.1 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 6.1 de 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carboxamida e 6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-ilamina.
[000418] Ex. 8.15.2 foi preparado de uma maneira análoga ao Ex. 8.15.1. Exemplo 9
Figure img0086
[000419] Síntese de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-nitroquinazolin-4- amina: (E)-N'-(2-ciano-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformimidamida (4,745 g, 0,02174 mol) e 2,4-dimetóxi-benzilamina (4,00 g, 0,0239 mol) foram agitados com ácido acético (21,8 mL, 0,383 mol) e aquecidos ao refluxo durante uma hora. A reação tornou-se homogênea, seguida pela lenta formação de um precipitado. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado foi lavado com ácido acético e dietil éter seguidos por secagem sob vácuo elevado. Coletados 3,745 g de um pó amarelo (20 %). ES (+) MS m/e = 341,1 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,47 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 9,26 (t, J = 5,29 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 2,45, 9,25 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,27, 8,31 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,29 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
[000420] Síntese de N4-(2,4-dimetoxibenzil)quinazolina-4,6-diamina: N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-nitroquinazolin-4-amina (102,3 mg, 0,3006 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 188/1104 151/1066 mmol), dicloreto de estanho (285 mg, 1,49 mmol), e etanol (3,00 mL, 51,4 mmol) foram combinados em um tubo selado e aquecidos a 80°C durante 1,5 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e saciada com 5 mL de KOH a 1N. Adicionados 3 mL de diclorometano, 2 mL de água e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura foi diluída com 30 mL de água, extraída três vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0 a 10% de metanol:diclorometano, sílica). Coletados 57,1 mg de um resíduo laranja (61 %). ES (+) MS m/e = 311,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 95,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 61,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,9;2,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 99,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,3;2,2 Hz, 1H), 6,32 (br s, 1H), 4,45 (d, J = 177,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,86 (br s, 2H)
[000421] Síntese de 6-azido-N-(2,4-dimetoxibenzil)quinazolin-4- amina: N4-(2,4-dimetoxibenzil)quinazolina-4,6-diamina (144,9 mg, 0,4669 mmol) foi agitado com metanol (567 µL, 14,0 mmol) seguido por ácido hidroclórico aquoso a 1,0 M (7,4 mL, 7,4 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida nitrito de sódio aquoso a 1,8 M (1,3 mL, 2,3 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado durante 30 minutos. Finalmente, azida de sódio aquosa a 1,3 M (3,59 mL, 4,67 mmol) foi adicionada em duas porções. A reação tornou-se viscosa e 0,3 mL de acetonitrila foi adicionado, e a reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Posteriormente, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada mais 2 horas antes de ser saciada com bicarbonato de sódio aquoso. A reação foi extraída com 3 x 75 mL de acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-100 % de acetato de etila:hexanos). Coletados 126,7 mg de um pó amarelo (81 %). ES (+) MS m/e = 337,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,61 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 189/1104 152/1066 1H), 7,37 (dd, J = 8,8;2,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (br tr, J = 6 Hz, 1H), 6,48-6,40 (m, 2H), 4,78 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
[000422] Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(prop-2- inilamino)nicotinamida: 2-cloro-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida (199,8 mg, 0,7068 mmol) e carbonato de césio (0,46 g, 1,4 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (2,8 mL, 36 mmol). Adicionado propargilamina (193,9 µL, 2,827 mmol) e agitado a 80°C durante a noite. Posteriormente, água (30 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio, evaporados, e purificados por cromatografia flash (0-100 % de acetato de etila:hexanos). Coletados 92,3 mg de um sólido amarelo (43 %). ES (+) MS m/e = 302,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 10,79 (br s, 1H), 8,20 (dd, J = 7,2;0,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,9;1,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
[000423] Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-((1-(4-(2,4- dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)metilamino)nicotinamida: N-(3,4-difluorobenzil)-2-(prop-2- inilamino)nicotinamida (45,9 mg, 0,152 mmol), 6-azido-N-(2,4- dimetoxibenzil)quinazolin-4-amina (52,2 mg, 0,155 mmol) foram agitados em água (1,00 mL, 55,5 mmol) e álcool de terc-butila (1,00 mL, 10,4 mmol). Adicionado ascorbato de sódio (13,8 mg, 0,0696 mmol) seguido por sulfato de cobre aquoso (II) 0,2 M (38,1 µL, 0,00762 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser diluída por 4 mL de 1:1 água:terc-butanol e aquecimento a 60°C durante 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com 175 mL de acetato de etila e lavada com 75 mL de 1:1 de cloreto de amônio (saturado, aquoso)/NaOH(1N, aquoso), 75 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 190/1104 153/1066 mL de bicarbonato de sódio aquoso, e 75 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada para produzir um pó. O pó foi triturado com cloreto de metileno seguido por acetato de etila para produzir um pó não totalmente branco (67,2 mg). ES (+) MS m/e = 638,4 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,11 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,69 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 9,0;2,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 5,1;1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9;1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,16 (br s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,8;4,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,2;2,3 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
[000424] Ex. 9.1: Síntese de 2-((1-(4-aminoquinazolin-6-il)-1H-1,2,3- triazol-4-il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida: N-(3,4- difluorobenzil)-2-((1-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)metilamino)nicotinamida (67,3 mg, 0,106 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3,00 mL) e aquecido a 60°C durante 3 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, dilu- ída com diclorometano, e neutralizada pela lenta adição de carbonato de sódio aquoso saturado acompanhado por vigorosa agitação. Acetato de etila (75 mL) foi adicionado à mistura e lavado duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por HPLC de fase reversa preparatória. Coletados 36,9 mg de um pó branco. ES (+) MS m/e = 488,3 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO): 9,90 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,29 (m, 2H), 7,17 (br s, 1H), 6,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,42 (d, J = 4,5 Hz, 2H).
[000425] O Exemplo 9.2 foi sintetizado de uma maneira análoga ao Ex. 9.1. Exemplo 10
Figure img0087
[000426] Síntese de 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)pirazina-2- carboxilato de metila: 3-aminopirazina-2-carboxilato de metila (3,690 g, 24,10 mmol), 5-bromo-tiofeno-2-carbaldeído (13,302 g, 69,627 mmol) foram agitados em 1,2-dicloroetano (87,2 mL). Adicionado ácido acético (2,60 mL, 45,7 mmol) e pré-agitado durante 15 minutos, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (14,53 g, 68,56 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Algum aldeído estava ainda presente pela HPLC-MS, e 1 equiv de triacetoxiboroidreto de sódio foi adicionado e a reação foi agitada durante 24 horas. A reação foi saciada com 30 mL de HCl a 1 M, agitada vigorosamente durante 30 minutos, e neutralizada com bicarbonato de sódio. A reação foi extraída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, em seguida salmoura. Secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. A mistura foi purificada por cromatografia flash (0- 25% de acetato de etila:hexanos). Coletados 1,612 g de um sólido branco. ES (+) MS m/e = 328,0 (M+1).
[000427] Síntese de 3-((5-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6- il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazina-2-carboxilato de metila: 3-((5- bromotiofen-2-il)metil)amino)pirazina-2-carboxilato de metila (1,612 g, 4,912 mmol), (2,4-dimetóxi-benzil)-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-il]-amina (2,681 g, 6,363 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (320 mg, 0,39 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (48,9 mL, 626 mmol). Adicionado carbonato de sódio saturado em Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 192/1104 155/1066 água (7,84 mL, 14,7 mmol) e aquecido a 100°C. A reação foi monitorada por HPLC-MS e considerada completa após 1,5 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de celita e evaporada. A reação foi purificada por cromatografia flash (0-5% de MeOH:DCM). Coletados 2,002 g de um sólido amorfo marrom. ES (+) MS m/e = 543,3 (M+1).
[000428] Síntese de ácido 3-((5-(4-(2,4- dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazina-2- carboxílico: 3-((5-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)pirazina-2-carboxilato de metila (270 mg, 0,498 mmol) foi agitado em metanol (3,00 mL) e adicionado 1,0 M de hidróxido de só- dio aquoso (1,49 mL, 1,49 mmol). O composto nunca dissolveu-se, porém ainda foi agitado a 40°C durante 2 horas. Ao longo do tempo, a reação solidificou-se. Metanol (3 mL) foi adicionado para auxiliar a solubilidade e a reação foi aquecida a 60°C durante 1 hora. Adicionado ácido clorídrico para acidificar, e basificado com excesso de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila, neutralizada, e adicionado EtOAc (algum sólido que ainda não dissolveu-se). Tentado acidificar água/HCl, entretanto a maior parte do material foi para a fase aquosa. Neutralizada com excesso de bicarbonato de sódio aquoso, e adicionados 300 mL de água e 300 mL de acetato de etila. As duas fases foram agitadas vigorosamente e filtradas para coletar 138,5 mg de um sólido amarelo claro (53 %). ES (+) MS m/e = 529,3 (M+1).
[000429] Ex. 10.1: Síntese de 3-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)pirazina-2-carboxamida: ácido 3- ((5-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)pirazina-2-carboxílico (88,6 mg, 0,168 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (83,8 mg, 0,220 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1,7 mL). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 193/1104 156/1066 Adicionado 3,4-difluoro-benzilamina (39,6 µL, 0,335 mmol) seguido por N,N-di-isopropiletilamina (58,4 µL, 0,335 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionados 75 mL de acetato de etila e lavados com 2 x 50 mL de bicarbonato de sódio aquoso, e 50 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-8 % de metanol:diclorometano). Coletados 120,9 mg de N-(3,4-difluorobenzil)- 3-((5-(4-(2,4-dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)pirazina-2-carboxamida como um pó amarelo (110 %, bruto). ES (+) MS m/e = 654,3 (M+1).
[000430] N-(3,4-difluorobenzil)-3-((5-(4-(2,4- dimetoxibenzilamino)quinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazina-2- carboxamida (120,9 mg, 0,1849 mmol) foi agitado em ácido trifluoroacético (2,0 mL) a 40°C durante 1,5 horas. A reação foi diluída com 2 mL de diclorometano, e lentamente saciada com carbonato de sódio aquoso saturado. Adicionados 75 mL de acetato de etila e lavados duas vezes com 50 mL de bicarbonato de sódio aquoso, em seguida 50 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magné- sio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-8% de metanol:diclorometano). Coletados 41,2 mg de um pó amarelo (44 %). ES (+) MS m/e = 504,2 (M+1); 1H RMN (300 MHz, DMSO): 9,49 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 9,12 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,7;1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (br s, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Figure img0088
[000431] Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazina- 2-carboxamida: ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico (1,51 g, 6,93 mmol), N,N-dimetilformamida (30 mL), 3,4-difluoro-benzilamina (1,23 mL, 10,4 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (2,40 mL, 13,8 mmol) foram combinados e agitados antes de adicionar hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (2,89 g, 7,60 mmol) porção a porção e agitação durante 2 horas. Acetato de etila (250 mL) e água (150 mL) foram adicionados, filtrados, e a fase orgâ- nica foi lavada também com 150 mL bicarbonato de sódio aquoso, e salmoura. Secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-50% de acetato de etila:hexanos). Coletado 0,899 g de um sólido amarelo (38 %). 1H RMN (300MHz, CDCl3) d = 8,25 (s, 1H), 8,04 (br. s., 1H), 7,24 - 7,00 (m, 3H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
[000432] Síntese de 6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-3-fluoropirazina- 2-carboxamida: 3-Amino-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazina-2- carboxamida (505 mg, 1,47 mmol) foi pesado em um frasconete reacional de polipropileno e dissolvido em piridina de fluoreto de hidrogênio (65 a 70%, 4,5 mL, 160 mmol). Resfriado em um banho de gelo, e adicionado nitrito de sódio (113,7 mg, 1,648 mmol). A reação começou para desenvolver um gás, e a reação foi agitada a 0°C durante 15 min antes de aquecer para a temperatura ambiente. Após agitar durante mais uma hora, a reação foi considerada completa por HPLC-MS, e saciada sobre gelo. Adicionado acetato de etila (75 mL) e lavado duas vezes com água (50 mL), em seguida salmoura (50 mL). Secado sobre Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 195/1104 158/1066 sulfato de magnésio, evaporado, e purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila:hexanos). ES (+) MS m/e = 346,0 (M+1); 1H RMN (CDCl3) δ: 8,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,03 - 7,24 (m, 3H), 4,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
[000433] Ex. 10.2: Síntese de 3-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il]metil}amino)-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazina-2-carboxamida: 6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-3-fluoropirazina-2-carboxamida (99,7 mg, 0,288 mmol), 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (90,5 mg, 0,353 mmol), foram agitados em 1,4-dioxano (3,00 mL) e trietilamina (80,3 µL, 0,576 mmol). Aquecidos a 50°C durante 1 hora e monitorados por HPLC-MS. Adicionados 75 mL de acetato de etila, lavados 2 x 50 mL de água, e 1 x 50 mL de salmoura. Secados sobre sulfato de magnésio, evaporados, e purificados por cromatografia flash (0 a 10% de metanol:diclorometano). Coletado um pó amarelo (139,3 mg, 83 %). ES (+) MS m/e = 582,2 (M+1); 1H RMN (300MHz ,DMSO-d6) δ = 9,35 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 9,16 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,98 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,83 (br. s., 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,44 - 7,30 (m, 2 H), 7,22 - 7,13 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,42 (d, J = 6,3 Hz, 2 H).
[000434] Síntese de Ex. 10.3 foi realizada usando uma sequência análoga àquela de Ex. 10.2 de 3-amino-N-(3,4-difluorobenzil)-6- fenilpirazina-2-carboxamida.
[000435] Síntese de 3-amino-N-(3,4-difluorobenzil)-6-fenilpirazina-2- carboxamida: 3-Amino-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazina-2- carboxamida (98,8 mg, 0,288 mmol), ácido fenilborônico (72,5 mg, 0,595 mmol), e complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (23,5 mg, 0,0288 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (2,96 mL). Adicionados 1,04 M de bicarbonato de sódio aquoso (0,834 mL, 0,864 mmol) e aquecidos Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 196/1104 159/1066 em um reator de micro-ondas a 130°C durante 5 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celita. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, em seguida salmoura. Secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-30 % de acetato de etila:hexanos). Coletados 92,7 mg de um pó branco (95 %).ES (+) MS m/e = 341,2 (M+1); 1H RMN (300MHz ,CDCl3) δ: 8,68 (s, 1 H), 8,41 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,90 - 7,79 (m, 2 H), 7,61 - 7,34 (m, 4 H), 7,26 - 7,03 (m, 3 H), 4,62 (d, J = 6,4 Hz, 2 H).
[000436] Síntese de Ex. 10.4 foi realizada usando uma sequência análoga àquela de Ex. 10.2 iniciando com 3,4-difluoro-benzilamida de ácido 3-amino-6-isopropil-pirazina-2-carboxílico.
[000437] Síntese de 3,4-difluoro-benzilamida de ácido 3-amino-6- isopropil-pirazina-2-carboxílico: 3,4-difluoro-benzilamida de ácido 3- amino-6-isopropenil-pirazina-2-carboxílico (106,4 mg, 0,3497 mmol), 10 % de paládio sobre carbono úmidos (57,7 mg, 0,0271 mmol), foram pesados em um frasconete que foi evacuado e inundado com gás de hidrogênio três vezes. Adicionado metanol (3,00 mL) e aquecido a 50°C durante 1 hora. A reação foi filtrada através de celita, e lavada com EtOAc, evaporada. LCMS (Agilent 460, 254nm) : M+1=307,2@1,5 9 min. O bruto é limpo e levado para a reação seguinte. Coletados 110,8 mg de um sólido amarelo. ES (+) MS m/e = 307,2 (M+1); 1H RMN (300MHz ,CDCl3) δ = 8,32 (br. s., 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,23 - 7,03 (m, 3 H), 4,59 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,98 (spt, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).
[000438] Síntese de Ex. 10.5 foi realizada usando uma sequência análoga àquela de Ex. 10.2 iniciando com 3-amino-N-(3,4- difluorobenzil)-6-(prop-1-en-2-il)pirazina-2-carboxamida.
[000439] Síntese de 3-amino-N-(3,4-difluorobenzil)-6-(prop-1-en-2- il)pirazina-2-carboxamida: 3-Amino-6-bromo-N-(3,4- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 197/1104 160/1066 difluorobenzil)pirazina-2-carboxamida (299,5 mg, 0,8728 mmol), pinacol éster de ácido isopropenilborônico (329 µL, 1,75 mmol), e complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (36,2 mg, 0,0443 mmol) foram agitados em N,Ndimetilformamida (4,5 mL, 58 mmol). Adicionados 1,04 M de bicarbonato de sódio aquoso (2,528 mL, 2,618 mmol) e aquecidos a 100°C durante 2,5 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celita. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, em seguida salmoura. Secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-30 % de acetato de etila:hexanos). Coletados 246 mg de um pó amarelo (93 %).
[000440] Síntese de Ex. 10.6 foi realizada usando uma sequência análoga àquela de Ex. 10.2 iniciando com 3,4-difluoro-benzilamida de ácido 3-fluoro-6-((E)-propenil)-pirazina-2-carboxílico.
[000441] Síntese de 3,4-difluoro-benzilamida de ácido 3-fluoro-6-((E)- propenil)-pirazina-2-carboxílico: 3-Amino-6-bromo-N-(3,4- difluorobenzil)pirazina-2-carboxamida (107,0 mg, 0,3092 mmol), ácido trans-1-propen-1-ilborônico (48,4 mg, 0,563 mmol), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (13,3 mg, 0,0163 mmol), 1,4-dioxano (3,00 mL, 38,4 mmol) e trietilamina (129,3 µL, 0,9275 mmol) foram combinados e aquecidos a 65°C durante 1,5 horas. Adicionados 75 mL de acetato de etila e lavados com 75 mL de água, 75 mL de bicarbonato de sódio aquoso, e 75 mL de salmoura. Secados sobre MgSO4, evaporados, e purificados por cromatografia flash (10-30 % de acetato de etila:hexanos, sílica). Coletados 90,3 mg de um sólido não totalmente branco (95 %). 1H RMN (300MHz ,CDCl3) δ = 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,18 - 7,92 (m, 1 H), 7,26 - 7,05 (m, 3 H), 6,81 (dq, J = 6,8, 15,7 Hz, 1 H), 6,52 (dq, J = 1,7, 15,7 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,98 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 3 H).
[000442] Síntese de Ex. 10.7: 3-({[5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 198/1104 161/1066 il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-6-propilpirazina-2-carboxamida: Ex. 10.6 (102,3 mg, 0,1882 mmol), 10% de paládio sobre carbono (úmido, 24,4 mg, 0,0115 mmol) foram combinados em um frasconete, evacuados, e inundados com hidrogênio. Adicionados metanol (2,00 mL), cloreto de metileno (1,00 mL) e aquecidos sob uma atmosfera de hidrogênio a 60°C durante 4 horas. Uma segunda porção de 10% de paládio sobre carbono (úmido, 40 mg) adicionada e aquecida durante a noite. A reação foi filtrada através de celita, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-6% de metanol:cloreto de metileno). Coletados 49,2 mg de um sólido branco (48 %). ES (+) MS m/e = 546,3 (M+1). 1H RMN (300MHz ,CDCl3) δ = 8,83 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,40 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,88 - 7,79 (m, 2 H), 7,24 - 6,97 (m, 5 H), 5,98 (br. s., 2 H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,69 - 2,58 (m, 2 H), 1,70 (sxt, J = 7,5 Hz, 2 H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
[000443] Síntese de Ex. 10.8 foi realizada usando uma sequência análoga àquela de Ex. 10.2 iniciando com [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)- etil]-amida de ácido 3-fluoro-6-(3-metóxi-prop-1-inil)-pirazina-2- carboxílico.
[000444] Síntese de [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 3- fluoro-6-(3-metóxi-prop-1-inil)-pirazina-2-carboxílico: (S)-6-bromo-N-(1- (3,4-difluorofenil)etil)-3-fluoropirazina-2-carboxamida (59,6 mg, 0,165 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (13,6 mg, 0,0166 mmol), e iodeto de cobre (I) (4,8 mg, 0,025 mmol) foram agitados em acetonitrila (3,30 mL, 63,2 mmol), trietilamina (69,2 µL, 0,496 mmol), e propargil éter de metila (55,9 µL, 0,662 mmol). A reação foi aquecida em um reator de microondas a 130°C durante 10 minutos. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de celita, lavada com acetato de etila, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-50 % de acetaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 199/1104 162/1066 to de etila:hexanos, sílica). Coletados 38,3 mg de um óleo avermelhado (66 %). ES (+) MS m/e = 350,2 (M+1); 1H RMN (300MHz ,CDCl3) δ = 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,25 - 7,10 (m, 3 H), 5,25 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).
[000445] Síntese de Ex. 10.9 foi realizada usando uma sequência análoga àquela de Ex. 10.2 iniciando com [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)- etil]-amida de ácido 3-amino-6-ciano-pirazina-2-carboxílico.
[000446] Síntese de [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 3- amino-6-ciano-pirazina-2-carboxílico: (S)-3-amino-6-bromo-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida (200,5 mg, 0,5614 mmol), cianeto de zinco (136,6 mg, 1,163 mmol), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (47,9 mg, 0,0586 mmol), e N-metilpirrolidinona (4,0 mL, 42 mmol) foram combinados e aquecidos em um reator de micro-ondas a 125°C durante 15 minutos. A reação foi dissolvida em acetato de etila e filtrada através de celita. As lavagens orgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso, água, em seguida salmoura. Secadas sobre sulfato de magnésio, evaporadas, e purificadas por cromatografia flash (0-25 % de acetato de etila:hexanos, sílica). Evaporação de frações produziu 106,3 mg de um pó branco (62 %). ES (+) MS m/e = 304,1 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CLOROFORM-d) d 8,78 (br. s., 1H), 8,45 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 7,04 - 7,25 (m, 3H), 5,80 (br. s., 1H), 5,15 (quin, J = 7,18 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 6,80 Hz, 3H).
[000447] Ex. 10.10 foi preparado de uma maneira análoga ao Ex. 10.2. Exemplo 11
Figure img0089
[000448] Síntese de 2-ciano-3-etoxiacrilato de (Z)-terc-butila: A uma solução de ácido 2-cianoacético (5 g, 0,059 mol) e terc-butanol (5,2 g, 0,07 mmol, 1,2 equiv.) em MeCN/MeOH (1:1), DCC (12 g, 0,059 mmol, 1 equiv.) foi adicionado em porções a 0 0C, e agitado durante 20 min. A mistura reacional foi filtrada, e a camada orgânica foi concentrada por evaporador a vácuo. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (PE/EA =10/1) para fornecer 2- cianoacetato de terc-butila 5,4 g (produção: 65 %). Trietoximetano (17 g, 0,115 mol, 1,2 equiv.) foi adicionado a uma solução de 2- cianoacetato de terc-butila (13,5 g, 0,0957 mol) em 200 ml de Ac2O. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 15 h, e em seguida removido o solvente sob vácuo para fornecer 2-ciano-3-etoxiacrilate de (Z)-terc-butila como um óleo vermelho (16 g, 85 %).
[000449] Síntese de 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de tercbutila: Composto 2-ciano-3-etoxiacrilato de (Z)-terc-butila (15 g, 76,14 mmol) e (E)-1-benzilideno-2-metilidrazina (referência: Y. Xia, JMC, 1997, 40, 4372) (12,3 g, 91,8 mmol, 1,2 equiv.) foram dissolvidos em 200 mL de metanol, e agitados durante 3 h em ta. Em seguida a mistura reacional foi refluxada durante 15 h após 5 ml de ácido clorídrico condensado serem adicionados. Finalmente a mistura foi purificada por sílica-gel para fornecer produto 5 g (produção: 33 %) MS (M+H+): 198,1.
[000450] Síntese de 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-1-metil-1Hpirazol-4-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 3-amino-1-metilPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 201/1104 164/1066 1H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (1,4 g 7,0 mmol) em 5 mL de metanol foi adicionado 5-bromotiofeno-2-carbaldeído (1,6 g, 8,4 mmol) em ta. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo e agitada durante 16 h. Em seguida 10 mL de metanol e NaBH4 (266 mg, 7,0 mmol, 1,0 equiv.) foram adicionados à mistura reacional em ta. A mistura reacional foi agitada durante 2 h em ta. O solvente foi removido por evapora- ção de rotação, e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel para fornecer produto (1,3 g, 49,4 %). MS (M+H+): 372,0.
[000451] Síntese de 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida: A uma solução de 3- ((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (1,3 g, bruto) em metanol e tetra-hidrofurano (40 ml, 1/1), hidróxido de sódio (4,0 g 0,1 mol) e 0,5 ml de água foram adicionados com agitação. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo e agitada durante 16 h. O solvente foi removido por evaporação de rotação, e 30 mL de água foram adicionados com agitação. O subproduto (5- bromotiofen-2-ila) foi extraído por CH2Cl2 (20 mL × 3). O pH da solução aquosa foi ajustado para 5, e extraído por acetato de etila (20 mL×3), concentrado para fornecer ácido 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico sem outras purificações (0,3 g, 27 %). ESI-MS (M+H+): 316,0.
[000452] A uma solução do bruto acima (110 mg, 0,35 mmol) em 1,0 mL de DMF, HATU (265 mg, 0,70 mmol, 2,0 equiv.) e DIPEA (250 mg, 1,75 mmol, 5,0 equiv.) foram adicionados com agitação. Em seguida (3,4-difluorofenil) metanamina (50 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em ta durante 16 h, concentrada e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel para fornecer o produto (80 mg, 52,6 %). ESI-MS (M+H+): 441,0.
[000453] Ex. 11.1: Síntese de 3-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida: Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 202/1104 165/1066
[000454] Um frasco carregado com 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (45 mg, 0,16 mmol), 3-((5- bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida (73 mg, 0,16 mmol, 1,0 equiv.), K2CO3 a 2M (45,6 mg, 0,32 mmol, 2,0 equiv.) e complexo de [1,1-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (13,4 mg, 1,6 mmol, 0,10 equiv.) foi inundado com nitrogênio. 1,4-Dioxano (10 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 90°C durante 2 horas. A solu- ção foi resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto (38 mg, 45,4 %). ESI-MS (M+H+): 506,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ:8,65 (s, 1H) 8,58 (d, 1H),8,33 (dd, 1H),7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
[000455] Ex. 11.2 foi preparado de uma maneira similar ao Ex. 11.1 de fenilhidrazina.
[000456] Ex. 11.3 foi preparado de uma maneira similar ao Ex. 11.1 de 2-hidrazinilpiridina.
[000457] Ex. 11.4-11.5 foram preparados de uma maneira similar ao Ex. 11.1. Exemplo 12
Figure img0090
[000458] Síntese de 4-aminotiazol-5-carboxilato de metila: metil éster de ácido 4-amino-2-metilsulfanil-tiazol-5-carboxílico (2,00 g, 9,79 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) (pode necessitar aquecer). Pó de zinco (3,84 g, 58,8 mmol) foi em seguida adicionado à solução. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 203/1104 166/1066 3 M de cloreto de hidrogênio em MeOH (20 mL) foram em seguida gota a gota adicionados à reação durante período de 10 minutos. Durante esta adição, evolução rápida de gás seguiu-se que foi passado do frasco reacional em um borbulhador de alvejante para capturar o metanotiol evoluído. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Zinco extra (1 g) foi adicionado. A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em uma mistura agitada de celita em 200 ml de Na2CO3 aquoso saturado. A mistura resultante foi filtrada e o sólido foi enxaguado com MeOH mínimo. Água (100 ml) foi adicionada ao filtrado, e ele foi extraído 3 vezes com CH2Cl2. Extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, evaporados em vácuo. O bruto foi purificado por precipitação de éter para produzir composto desejado como um sólido branco (0,80 g, 52 %). LCMS: TA 0,60 min. MH+ 159,00. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 6,99 (br. s., 2H), 3,73 (s, 3H).
[000459] Síntese de 4-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)tiazol-5- carboxilato de metila: A uma solução de metil éster de ácido 4-aminotiazol-5-carboxílico (500 mg, 3,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foram adicionados 5-bromo-tiofeno-2-carbaldeído (906 mg, 4,74 mmol) e ácido acético (0,180 mL, 3,16 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,34 g, 6,32 mmol) foi em seguida adicionado. A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada com água, agitada em temperatura ambiente durante 30 min. em seguida diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e purificada por HPLC para fornecer produto como um pó branco (0,346 g). LCMS: TA 1,76 min.; MH+ 333,00. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 7,55 (t, J = 6,27 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,77 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 4,66 - 4,84 (m, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 204/1104 167/1066 2H), 3,74 (s, 3H).
[000460] Síntese de 4-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)tiazol-5- carboxilato de metila: A uma solução de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-ilamina (163 mg, 0,000600 mol) e metil éster de ácido 4-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-5-carboxílico (200 mg, 0,0006 mol) em DMSO (3 mL) foram adicionados complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (49,0 mg, 0,0600 mmol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (2 mL, 2,0 mmol). Após desgaseificada durante 5 min., a reação foi aquecida em micro-ondas a 90°C durante 10 min. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água (5 vezes). A camada orgânica foi em seguida secada e concentrada. O bruto foi purificado por TLC preparativa para fornecer produto 9.3 (91 mg, 40 %). LCMS: TA 1,05 min.; MH+ 398,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 1,88, 8,66 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,54 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 4,85 - 4,96 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
[000461] Síntese de ácido 4-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)tiazol-5-carboxílico: A uma solução de metil éster de ácido 4-{[5-(4-amino-quinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-tiazol-5- carboxílico (90 mg, 0,23 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado 1,0 M de hidróxido de lítio em água (0,7 mL, 0,7 mmol). A reação foi agitada em ta durante 1 h. Removido o solvente orgânico em vá- cuo, o resíduo foi resfriado para 0°C, em seguida acidificado com HCl para pH = 1. O bruto foi inserido em EtOAc e lavado com solução de salmoura acidificada. A camada orgânica foi em seguida separada, secada sobre MgSO4 e concentrada para fornecer produto (84 mg, 97 %) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outras purifica- ções.
[000462] Ex. 12.1: Síntese de 4-((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 205/1104 168/1066 il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)tiazol-5-carboxamida: Uma solu- ção de ácido 4-{[5-(4-amino-quinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}- tiazol-5-carboxílico (80 mg, 0,17 mmol) , N,N-di-isopropiletilamina (0,07 mL, 0,4 mmol) e hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (87,26 mg, 0,23 mmol) em N,Ndimetilformamida (2,0 mL) foi agitada em ta durante 15 min. 3,4- Difluoro-benzilamina (0,02468 mL, 0,21 mmol) foi em seguida adicionado, e a reação foi agitada em ta durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, em seguida água. A camada orgânica foi separada, secada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer produto como um pó amarelo claro (18 mg, 21 %). LCMS: TA 1,21 min.; MH+ 509,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (br. s., 2H), 8,90 - 9,01 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,01, 8,78 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 6,40 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,47 - 7,61 (m, 1H), 7,22 - 7,44 (m, 2H), 6,98 - 7,19 (m, 2H), 4,73 - 4,95 (m, 2H), 4,34 (d, J = 5,27 Hz, 2H).
[000463] Exemplo 13. Síntese de 2-(4-(4-aminoquinazolin-6-il)tiazol- 2-ilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-nicotinamida
Figure img0091
[000464] A uma mistura de 2-amino-N-(3,4-difluoro-benzil)- nicotinamida (0,500 g, 1,90 mmol), 2,4-dibromo-tiazol (0,508 g, 2,09 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL, 190 mmol) foram adicionados fosfato de potássio (605 mg, 2,85 mmol) e a mistura de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (90 mg, 0,09 mmol) e xantphos (130 mg, 0,23 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. A reação foi em seguida aquecida em reator de microondas a 150°C durante 30min. A reação foi diluída com EtOAc e lavaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 206/1104 169/1066 da com NaHCO3 aquoso, em seguida água. A fase orgânica foi separada, secada, e concentrada. O bruto foi purificado por coluna (gradiente de EtOAc/DCM) para fornecer produto desejado 2-(4-bromotiazol- 2-ilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida como um pó amarelo claro (380 mg, 47 %), LCMS: 1,88 min.; MH+ 425,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,29 (s, 1H), 9,57 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,63, 4,89 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 1,76, 7,78 Hz, 1H), 6,98 - 7,28 (m, 5H), 4,55 (d, J = 6,02 Hz, 2H).
[000465] A uma suspensão de 2-(4-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(3,4- difluoro-benzil)-nicotinamida (3,1, 100 mg, 0,0002 mol), (2,4-dimetóxibenzil)-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-il]- amina (198 mg, 0,000470 mol) em 1,4-dioxano (4,00 mL, 0,0512 mol) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (97,5 mg, 0,000705 mol) em água (1,00 mL, 0,0555 mol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (41 mg, 0,000035 mol) foi adicionado. Desgaseificado durante mais 5 min. A reação foi aquecida a 130°C em micro-ondas (potência elevada) durante 1 h. Após resfriada, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso e em seguida água. A fase orgânica foi em seguida secada, concentrada. O bruto foi purificado por TLC preparativa para fornecer 35 mg do produto desejado 3.2 (com pureza de cerca de 80 % com base em LCMS) que foram usados diretamente na etapa seguinte sem outras purificações. LCMS: TA 1,55 min.; MH+ 640,30.
[000466] Uma suspensão de N-(3,4-difluoro-benzil)-2-{4-[4-(2,4- dimetóxi-benzilamino)-quinazolin-6-il]-tiazol-2-ilamino}-nicotinamida (3,2, 25 mg, 0,039 mmol) em ácido trifluoroacético (1,5 mL, 19 mmol) e cloreto de metileno (0,5 mL). A reação foi aquecida a 50°C durante 4 h. Após resfriada, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com água. A fase orgânica foi em seguida secada, concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer 2-(4-(4-aminoquinazolin-6-il)tiazol-2- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 207/1104 170/1066 ilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida (Ex. 13) como um pó amarelo claro (2,9 mg, 15 %). LCMS: TA 1,25 min.; MH+ 490,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 9,63 (t, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,89, 1,63 Hz, 2H), 8,43 (dd, J = 8,03, 1,76 Hz, 1H), 7,64 - 7,91 (m, 2H), 7,01 - 7,26 (m, 4H), 4,57 (d, 2H). Exemplo 14
Figure img0092
[000467] Síntese de 5-iodo-1-metil-1H-indazol-3-amina: Uma mistura de 2-fluoro-5-iodo-benzonitrila (2,00 g, 8,097 mmol) e N-metilhidrazina (4,308 mL, 80,97 mmol) em 1-butanol (50,0 mL) foi agitada a 100°C a 110°C durante 2 horas. A reação foi em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água, em seguida NaHCO3 aquoso, em seguida água. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, concentrada. O bruto foi purificado por precipitação de éter/hexanos para fornecer o produto como um pó não totalmente branco (1,66 g, 75 %). LCMS: TA 1,05 min.; MH+ 274,00. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 1,00 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,51, 8,78 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,70 (s, 3H) (Ref. JMC, 2007, 50, 1584-97).
[000468] Síntese de 1-metil-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-1H-indazol-3-amina: Uma mistura de 1-benzenossulfonil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (600,0 mg, 1,56 mmol) e 5-iodo-1-metil-1H-indazol-3-ilamina (26,4 mg, 1,561 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,00 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. Solução de bicarbonato de sódio aquodesproteção Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 208/1104 171/1066 sa saturada (1,00 mL) foi adicionada. Desgaseificada durante mais 5 min. Complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (128 mg, 0,156 mmol) foi adicionado. O frasconete reacional foi em seguida selado e aquecido em reator de microondas a 90°C durante 10 min. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água (5 vezes). A fase orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, concentrada. O bruto foi purificado por ISCO (DCM + 1%-5% de NH3 a 2M em MeOH) para fornecer o produto como um pó amarelo claro (350 mg, 56 %). LCMS: TA 1,31 min.; MH+ 404,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 - 8,52 (m, 2H), 8,02 - 8,26 (m, 4H), 7,68 - 7,80 (m, 2H), 7,56 - 7,68 (m, 2H), 7,34 - 7,50 (m, 2H), 5,34 - 5,72 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
[000469] Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(1-metil-5-(1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-indazol-3- ilamino)nicotinamida: A uma mistura de 2-cloro-N-(3,4-difluoro-benzil)- nicotinamida (100,0 mg, 0,35 mmol), em 1,4-dioxano (5,0 mL) foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (32,4 mg, 0,035mmol) e xantphos (49,1 mg, 0,085 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min., seguida por aquecimento a 150°C durante 1 h em micro-ondas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e purificada por TLC preparativa (DCM + 5% de NH3 a 2M em MeOH) para fornecer 117 mg (51 %) do produto. LC-MS: TA 1,55 min.; MH+ 650,30. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 9,37 (t, J = 5,90 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,51, 4,77 Hz, 1H), 8,13 - 8,30 (m, 6H), 8,03 (s, 1H), 7,75 - 7,84 (m, 1H), 7,66 - 7,75 (m, 2H), 7,58 - 7,66 (m, 2H), 7,34 - 7,48 (m, 3H), 7,22 (ddd, J = 2,38, 4,27, 6,40 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 4,89, 7,65 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H).
[000470] Ex. 14.1 foi preparado usando o mesmo procedimento descrito para o Ex. 5.7 usando carbonato de potássio em metanol. (40%). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 209/1104 172/1066
[000471] Ex. 14.2 foi preparado usando o mesmo procedimento descrito para o Ex. 14.1 de N-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina. Exemplo 15
Figure img0093
[000472] Síntese de (E)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-(2-oxoindolin-6- il)alilamino)-nicotinamida: Uma mistura de (E)-6-(3-aminoprop-1- enil)indolin-2-ona (ref. Lind, K.E., WO2008005457) (1,0 g, 0,0053 mol), N-(3,4-difluoro-benzil)-2-fluoro-nicotinamida (1,4 g, 0,0053 mol), e carbonato de césio (2,6 g, 0,0080 mol) em sulfóxido de dimetila (50 mL, 0,7 mol) foi aquecida a 130°C. LC-MS mostrou a formação do produto desejado (1,09 min, ES+/435,20). Resfriado para a temperatura ambiente e preparado com EtOAc e água. Secado sobre MgSO4. Purificado sobre coluna de sílica-gel com 0-100% de EtOAc em DCM e em seguida seguido com 0-20% de metanol em DCM para fornecer o produto desejado (1,1 g, 48 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 9,08 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 5,29 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,89, 4,91 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,89, 7,93 Hz, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 2H), 7,09 - 7,22 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 1,51, 7,93 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 4,91, 7,55 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 15,86 Hz, 1H), 6,26 - 6,39 (m, 1H), 4,42 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H)
[000473] Ex. 15.1 : Síntese de 2-((E)-3-((Z)-3-((1H-imidazol-5- il)metileno)-2-oxoindolin-6-il)alilamino)-N-(3,4- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 210/1104 173/1066 difluorobenzil)nicotinamida: Uma mistura de (E)-N-(3,4-difluorobenzil)- 2-(3-(2-oxoindolin-6-il)alilamino)nicotinamida (1,1 g, 0,0025 mol), piperidina (0,50 mL, 0,0051 mol) e etanol (10 mL, 0,2 mol) foi aquecida para a solução e em seguida adicionado 1H-imidazol-5-carbaldeído (290 mg, 0,0030 mol) e aquecido a 80°C em um tubo selado durante a noite. Resfriado para a temperatura ambiente e os sólidos foram coletados e purificados sobre coluna de sílica-gel com 0-20% de MeOH em EtOAc para fornecer o produto desejado como um sólido laranja (0,51 mg, 39 %). MH+: 513,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,69 (s, 1H), 9,10 (t, J = 5,83 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,76, 4,83 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,82, 7,78 Hz, 2H), 7,80 (br. s., 1H), 7,61 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,29 - 7,46 (m, 2H), 7,13 - 7,23 (m, 1H), 7,01 - 7,11 (m, 1H), 6,89 (br. s., 1H), 6,63 (dd, J = 4,77, 7,65 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,33 - 6,47 (m, 1H), 4,43 (d, J = 6,09 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,21 Hz, 1H).
[000474] Síntese de (S)-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-2-fluoro-5- (trifluorometil)nicotinamida: 2-Amino-N-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-5- trifluorometil-nicotinamida (330 mg, 0,96 mmol) foi agitado em 30 M de ácido hidrofluórico em piridina (3 mL, 90 mmol) em um frasconete PTFE. Resfriado em um banho de gelo e adicionado nitrito de sódio (76 mg, 1,1 mmol). Agitado em um banho de gelo durante 15 min. LCMS mostrou completa conversão (1,65 min, ES+/349,2). Saciado com água com resfriamento, e extraído com 50 mL de EtOAc. Secado sobre MgSO4 e evaporado. Purificado com uma coluna de sílica-gel curta com EtOAc para fornecer o produto desejado como sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,69 (dd, J = 2,64, 8,69 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 6,89 - 7,17 (m, 4H), 5,18 (dt, 1H), 1,52 (d, J = 6,80 Hz, 3H).
[000475] Síntese de (S,E)-N-(1-(3,4-difluorofenil) etil)-2-(3-(2- oxoindolin-6-il)alilamino)-5-(trifluorometil)nicotinamida: Preparado pelo mesmo procedimento como (E)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-(2- oxoindolin-6-il)alilamino)nicotinamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 211/1104 174/1066 10,34 (s, 1H), 9,07 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,94 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 0,88, 2,26 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,33 - 7,50 (m, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,38, 7,65 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,00 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,32 (dt, J = 5,77, 15,94 Hz, 1H), 5,06 - 5,16 (m, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 2H), 3,43 (s, 2H); MH+: 517,3.
[000476] Ex. 15.2-15.22 foram preparados de uma maneira análoga ao Ex. 15.1.
[000477] Exemplo 16.1: (R)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilóxi)-1-feniletilamino)nicotinamida:
Figure img0094
[000478] Uma mistura de 2-fenilglicinol (1,0 grama, 7,29 mmol), N- (3,4-difluorobenzil)-2-fluoronicotinamida (1,94 gramas, 7,29 mmol), 2- butanol (20 mL), e DIEA (3,81 mL, 21,87 mmol) foi aquecida com agitação a 110 oC durante 24 horas. A mistura reacional foi em seguida dividida entre acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila, e os orgânicos combinados e lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH 98:2) para produzir (R)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(2-hidróxi- 1-feniletilamino)nicotinamida como 1,5 gramas (69,89 %) de um óleo laranja. E/S MS m/e = 384,14 (M + 1).
[000479] Um frasco de base redonda de 250 mL foi carregado com Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 212/1104 175/1066 (R)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(2-hidróxi-1-feniletilamino)nicotinamida (2,79 gramas, 7,29 mmol) e DMF (25 mL). À solução agitada foram em seguida adicionados hidreto de sódio (321 mg, 8,02 mmol) e 5-fluoro- 2-nitroanilina (1,78 gramas, 11,49 mmol). O frasco reacional foi fechado e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio, em seguida deixado agitar em temperatura ambiente durante 24 horas. Na conclusão a mistura reacional foi transferida para um funil de separação com acetato de etila, e foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida por salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e os solventes removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM, 100 %) para produzir (R)-2-(2-(3-amino-4-nitrofenóxi)-1- feniletilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida como 1,13 gramas (29,8 %) de um óleo amarelo. E/S MS m/e = 520,17 (M + 1).
[000480] Um frasco de base redonda de 250 mL foi carregado com (R)-2-(2-(3-amino-4-nitrofenóxi)-1-feniletilamino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida (1,13 grams, 21,7 mmol), isopropil álcool (40 mL), metanol (20 mL) e ácido clorídrico a 1 N (21,7 mL, 21,7 mmol). À solução agitada foi em seguida adicionado pó de zinco (2,83 gramas, 43,53 mmol) porção a porção. A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Na conclusão, mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e acetato de etila (160 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente. O precipitado resultante foi filtrado através de uma almofada de celita, lavado com acetato de etila copioso. Os orgânicos combinados foram em seguida lavados com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida por salmoura, e secados sobre sulfato de magnésio. O orgânico foi filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir (R)-2-(2-(3,4-diaminofenóxi)-1-feniletilamino)-N- (3,4-difluorobenzil)nicotinamida como 840 miligramas (79 %) de um Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 213/1104 176/1066 óleo amarelo. E/S MS m/e = 490,20 (M + 1).
[000481] Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com (R)-2-(2-(3,4-diaminofenóxi)-1-feniletilamino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida (840 mg, 1,72 mmol), 1,1’- carbonildiimidazol (309 mg, 1,91 mmol) e DMF (6 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 oC durante 12 horas. Na conclusão a mistura reacional foi purificada por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH 98:2) para produzir (R)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(2-(2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-5-ilóxi)-1-feniletilamino)nicotinamida (Ex. 16,1, 32 mg, 3,6 %) de um sólido não totalmente branco. E/S MS m/e = 516,18 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d-4) δ 4,18 (d, 2H), 4,43 (d, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,61 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,23 (t, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).
[000482] Ex. 16.2 foi preparado seguindo o mesmo procedimento como no Ex. 16.1 de aminoetanol.
[000483] Ex. 16.3-16.12 foram preparados usando um procedimento análogo ao Ex. 16.1.
[000484] Ex. 16.13. N-((S)-1-(3,4-difluorofenil) etil)-2-((R)-2-(1-metil- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilóxi)-1- feniletilamino)nicotinamida:
Figure img0095
[000485] Ácido 5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]- piridin-2-ilamino}-2-fenil-etóxi)-2-nitro-benzoico: N-[(S)-1-(3,4-Difluorofenil)-etil]-2-((R)-2-hidróxi-1-fenil-etilamino)-nicotinamida (205 mg, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 214/1104 177/1066 0,515 mmol), e ácido 5-fluoro-2-nitro-benzoico (166 mg, 0,894 mmol) foram dissolvido em N,N-dimetilformamida (5,1 mL). Adicionados 60 % de dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (108 mg, 2,70 mmol) e agitados em ta. A reação borbulhada, tornada nublada, em seguida turnada vermelha e clara. A reação foi monitorada por LCMS. Após 1 hora, a reação requereu a adição de um segundo lote de hidreto de sódio em óleo mineral. A reação foi subsequentemente saciada com água, acidificada com ácido clorídrico concentrado, e extraída com 75 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada uma vez com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-100 % de acetato de etila:hexanos, sílica-gel). Coletados 258 mg de um sólido amarelo (89 %). ES (+) MS m/e = 563,2 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,94 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,51, 4,91 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 1,70, 7,74 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,16 - 7,51 (m, 10H), 6,67 (dd, J = 4,91, 7,55 Hz, 1H), 5,56 - 5,68 (m, 1H), 5,14 (quin, J = 7,18 Hz, 1H), 4,39 - 4,60 (m, 2H), 1,44 (d, J = 7,18 Hz, 3H).
[000486] N-[(S)-1-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-2-[(R)-2-(2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-ilóxi)-1-fenil-etilamino]-nicotinamida: ácido 5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-piridin-2-ilamino}-2- fenil-etóxi)-2-nitro-benzoico (258 mg, 0,459 mmol), pó de zinco (307 mg, 4,69 mmol), e ácido acético (4,5 mL) foram agitados em ta durante 15 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila, e filtrada através de celita. O filtrado foi enxaguado completamente com acetato de etila, e as lavagens orgânicas combinadas foram evaporadas até a secura. Coletado 0,246 g de um sólido amarelo. O material bruto, ácido 2- amino-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-piridin-2- ilamino}-2-fenil-etóxi)-benzoico, foi usado sem outra purificação. ES (+) MS m/e = 533,2 (M+1). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 215/1104 178/1066
[000487] Ácido 2-amino-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)- etilcarbamoil]-piridin-2-ilamino}-2-fenil-etóxi)-benzoico (246 mg, 0,463 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3,0 mL) e gelado em um banho de gelo. Adicionado N,N-carbonildiimidazol (90,0 mg, 0,555 mmol), aquecido para ta, e agitado durante 30 minutos. A reação foi monitorada por LCMS e mostrada estar incompleta. Portanto mais N,N-carbonildiimidazol (38 mg) foi adicionado e a reação foi concluída. Adicionados 75 mL de acetato de etila e lavados com 75 mL de bicarbonato de sódio saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-70 % de acetato de etila:hexanos, sílica). Coletados 155 mg de um pó amarelo (60 %). ES (+) MS m/e = 559,2 (M+1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,53 Hz, 1H), 7,73 (br. s., 1H), 7,63 (dd, J = 1,32, 7,74 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,18 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,04 - 7,22 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 6,52 - 6,63 (m, 1H), 6,27 (br. s., 1H), 5,70 (q, J = 6,04 Hz, 1H), 5,23 (quin, J = 6,99 Hz, 1H), 4,40 - 4,51 (m, 1H), 4,25 - 4,40 (m, 1H), 3,00 (s, 1H), 1,57 (d, J = 6,80 Hz, 3H). N-((S)-1-(3,4-difluorofenil)etil)-2-((R)-2-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilóxi)-1-feniletilamino)nicotinamida: N-[(S)- 1-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-2-[(R)-2-(2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2H-3,1- benzoxazin-6-ilóxi)-1-fenil-etilamino]-nicotinamida (155 mg, 0,278 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (7,0 mL). Adicionado N,N-di-isopropiletilamina (193 µL, 1,11 mmol) seguido por iodeto de metila (69,1 µL, 1,11 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Depois mais iodeto de metila (10 µL) e N,N-diisopropiletilamina (28 µL) foram adicionados e agitados durante 24 horas. A reação foi diluída com acetato de etila (75 mL) e lavada com 75 mL de água, e 75 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Coletados 170 mg de uma espuma Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 216/1104 179/1066 amarela, identificada como N-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-[(R)-2-(1- metil-2,4-dióxo-1,4-di-hidro-2H-3,1-benzoxazin-6-ilóxi)-1-feniletilamino]-nicotinamida, e levado o material bruto para a etapa seguinte.
[000488] N-[(S)-1-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-2-[(R)-2-(1-metil-2,4-dióxo- 1,4-di-hidro-2H-3,1-benzoxazin-6-ilóxi)-1-fenil-etilamino]-nicotinamida (170 mg, 0,297 mmol) e azida de sódio (116 mg, 1,78 mmol) foram agitados em água (4,0 mL) e aquecidos em um micro-ondas a 130°C durante 15 minutos. Adicionado acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio, e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por HPLC Gilson. Coletados 3,0 mg de N-((S)-1-(3,4-difluorofenil) etil)-2-((R)-2-(1-metil-2-óxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-5-ilóxi)-1-feniletilamino)nicotinamida como um pó branco como o sal de bis-TFA. ES (+) MS m/e = 544,2 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 10,67 (s, 1H), 8,91 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,89, 7,55 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,89, 4,91 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 2,64, 7,55, 11,71 Hz, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 3H), 7,11 - 7,29 (m, 4H), 6,86 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 4,91, 7,55 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 2,40, 7,30 Hz, 1H), 5,42 - 5,54 (m, 1H), 5,09 (quin, J = 7,27 Hz, 1H), 4,17 (tt, J = 5,15, 9,96 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,18 Hz, 3H).
[000489] Exemplo 17.1: N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-(1-oxoisoindolin-4- il)fenilamino)-nicotinamida
Figure img0096
A uma solução de ácido 3-iodo-2-metilbenzoico (10 gramas, 38,16 mmol) em diclorometano (20 mL) e metanol (5 mL) foi adicionaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 217/1104 180/1066 do gota a gota TMS-diazometano a 2,0 M em hexanos (38,16 mL, 76,32 mmol). A reação foi feita quando a cor amarela intensa restou, e todos os solventes foram removidos para produzir 3-iodo-2- metilbenzoato como um óleo amarelo (10,53 g, 100 %) sem outra purificação. E/S MS m/e = 277 (M + 1).
[000490] Uma solução de 3-iodo-2-metilbenzoato de metila (10,53 gramas, 38,16 mmol) em tetracloreto de carbono (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente até ficar homogênea. A esta mistura foram em seguida adicionados peróxido de benzoíla (184,8 mg, 0,763 mmol) e N-bromossuccinamida (6,79 gramas, 38,16 mmol). A solução reacional foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. Na conclusão, Nbromossuccinamida foi filtrado de solução por meio de uma frita filtrante média. Todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir 2-(bromometil)-3-iodobenzoato de metila (9,45 g, 70 %) de um sólido marrom amarelado. E/S MS m/e = 354,88 (M + 1).
[000491] A uma solução de produto 2-(bromometil)-3-iodobenzoato de metila (9,45 gramas, 26,71 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado amônia a 7N em metanol (100 mL). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente até a formação de um precipitado ser observada. Precipitados foram coletados e lavados com diclorometano, produzindo 4-iodoisoindolin-1-ona (2,99 g, 43,2 %) como um sólido branco. E/S MS m/e = 260 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,74 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,77 (s, 1H).
[000492] Uma mistura de 4-iodoisoindolin-1-ona (500 mg, 1,93 mmol), bis(pinocolato)diboro (538 mg, 2,12 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (157,6 mg, 0,193 mmol), acetato de potássio (663 mg, 6,76 mmol), e N,N-dimetilformamida (20 mL). A mistura reacional foi aquecida para 90 oC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. A mistura reacional foi usada sem outra preparação na seguinte reação Suzuki. E/S MS m/e = 260 (M + 1). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 218/1104 181/1066
[000493] Uma mistura do produto acima (181,3 mg, 0,700 mmol), N- (3,4-difluorobenzil)-2-(3-iodofenilamino)nicotinamida (295 mg, 0,634 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (52 mg, 0,0634 mmol), bicarbonato de sódio a 1,2 M (1,58 mL, 1,90 mmol), e N,Ndimetilformamida (15 mL) foi aquecida para 80 oC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1,5 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de celita e lavada com acetato de etila. Lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir N-(3,4- difluorobenzil)-2-(3-(1-oxoisoindolin-4-il)fenilamino)nicotinamida (Ex. 17.1) (20 mg, 6 %) como um sólido não totalmente branco. E/S MS m/e = 471,47 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d-6) δ 4,48 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,41 (t, 3H), 7,59 (d, 3H), 7,68 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,37 (t, 1H), 10,95 (s, 1H).
[000494] Ex. 17.2 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 17.1 de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-iodo-4-metilfenilamino)nicotinamida e 4-iodoisoindolin-1-ona.
[000495] Ex. 17.3 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 17.1 de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-iodofenilamino)nicotinamida e 8- iodo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (preparados seguindo o procedimento reportado na referência: Sun, Q., e outro, WO 2006138695).
[000496] Exemplo 18,1: 2-((4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2- ilmetil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida
Figure img0097
[000497] Uma mistura de 4-bromopirideno-2-carbonitrila (4,0 gramas, 21,85 mmol), bis(pinocolato)diboro (6,11 gramas, 24,04 mmol), dicloro(bis-difenilfosfina)paládio (II) (1,78 gramas, 2,185 mmol), acetato de potássio (7,51 gramas, 76,47 mmol), e N,N-dimetilformamida (60 mL) foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio a 80 oC durante 4 horas. Na conclusão a mistura foi filtrada por meio de uma almofada de celita e lavada com acetato de etila. Mistura foi em seguida dividida entre acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio, o orgânico foi coletado e lavado com salmoura, em seguida secado sobre sulfato de magnésio. A fase orgânica foi filtrada e evaporada para produzir 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrila (4,5 g, 89 %) como um sólido marrom. E/S MS m/e = 231,07 (M + 1).
[000498] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)picolinonitrila (2,51 gramas, 5,91 mmol), iodoazaindol (3,49 gramas, 9,09 mmol), dicloro(bis-difenilfosfina)paládio (II) (742 mg, 0,909 mmol), bicarbonato de sódio a 1,2 M (22,72 mL, 27,27 mmol), e N,Ndimetilformamida (45,5 mL) foi aquecida a 90 oC sob nitrogênio durante 3 horas. Na conclusão a mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de celita e lavada com acetato de etila. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi isolada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexanos / acetato de etila 97:3) para produzir 1,77 gramas (55,3 %) de um sólido de cor pêssego. E/S MS m/e =361 (M + 1). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 220/1104 183/1066
[000499] Um frasco agitador Parr foi carregado com 4-(1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)picolinonitrila (1,10 gramas, 2,805 mmol), metanol (30 mL), HCl conc. (3 mL), e 10% de paládio sobre carbono (concha). Colocado sobre aparato Parr e deixado reagir a 2,46 kg/cm2 durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de celita, e lavada com metanol. Os orgânicos foram evaporados sob pressão reduzida, e usados sem outra purifica- ção na reação seginte. Produziram (4-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)piridin-2-il)metanamina (820 mg, 73,2 %) como um sólido branco. E/S MS m/e = 365 (M + 1).
[000500] Ex. 18.1 foi preparado seguindo o procedimento para o Ex. 7.1 de (4-(1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2- il)metanamina e N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoronicotinamida.
Exemplo 19
[000501] Ex. 19.1: (S)-2-(2-(1H-indol-6-ilóxi)etilamino)-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)nicotinamida: A uma mistura de 6-hidroxiindol (1,0 g, 0,0075 mol) e t-butil éster de ácido (2-hidróxi-etil)carbâmico (2, 1,453 g, 0,009012 mol) em THF (20 mL, 0,2 mol) foram adicionados trifenilfosfina (2,955 g, 0,01126 mol) e azodicarboxilato de di-isopropila (2,218 mL, 0,01126 mol). A mistura reacional agitada em ta durante a noite. O bruto foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e filtrada. A filtração foi concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAC/hexano) para fornecer 0,55 g de produto desejado, terc-butil éster de ácido [2-(1H-Indol-6-ilóxi)-etil]- carbâmico. LCMS: TA 1,51 min.; MH+ 277,10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (br. s., 1H), 7,39 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 1H), 6,99 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,26, 8,53 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 6,02 Hz, 2H), 3,27 - 3,32 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 221/1104 184/1066
[000502] A uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-(1H-indol-6- ilóxi)-etil]-carbâmico (500 mg, 0,002 mol) em 1,4-dioxano (9 mL) foram adicionados 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 mL, 0,004 mol) a 40°C durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo. O bruto (370 mg) foi usado diretamente na etapa seguinte sem outras purifica- ções. LCMS: TA 0,71 min.; MH+ 177,20.
[000503] A uma mistura de cloridrato de 2-(1H-Indol-6-ilóxi)-etilamina bruto (4, 100,0 mg, 0,4702 mmol) em 1-butanol (5 mL, 0,05 mol) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,2457 mL, 1,410 mmol). Agitado durante 5 min, em seguida N-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-fluoronicotinamida (5, 131,8 mg, 0,4702 mmol) foi adicionado. A reação foi refluxada a 125°C durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo. O bruto foi purificado por HPLC seguida por TLC preparativa (DCM + 2% de NH3 a 2M /MeOH) para fornecer produto desejado, (S)-2-(2-(1Hindol-6-ilóxi)etilamino)-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)nicotinamida como um pó branco (110 mg, 54 %). LCMS: TA 1,49 min.; MH+ 437,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (br. s., 1H), 8,79 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,76, 4,77 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,88, 7,66 Hz, 1H), 7,29 - 7,49 (m, 3H), 7,22 (ddd, J = 2,38, 4,33, 6,34 Hz, 1H), 7,14 - 7,19 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 6,57 - 6,67 (m, 2H), 6,31 (t, J = 2,13 Hz, 1H), 5,12 (quin, J = 7,15 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,63 - 3,85 (m, 2H), 1,44 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
[000504] Ex. 19.2: (S,Z)-2-(2-(3-((1H-imidazol-5-il)metileno)-2- oxoindolin-6-ilóxi)etilamino)-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)nicotinamida: A uma solução de N-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-[2-(1H-indol-6-ilóxi)- etilamino]-nicotinamida (100 mg, 0,20 mol) em acetonitrila (3,0 mL) foram adicionados ácido acético (0,3 mL) e Bu4N-oxônio (0,18 g, 2,2 eq, FW 355,53). A reação foi agitada em ta durante 3 dias. O solvente foi removido sob vácuo. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer 24 mg (20 %) de produto desejado, N-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-[2- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 222/1104 185/1066 (2-óxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilóxi)-etilamino]-nicotinamida. LCMS: TA 1,11 min.; MH+ 453,20.
[000505] Uma solução de N-[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-[2-(2-óxo- 2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilóxi)-etilamino]-nicotinamida (7, 20 mg, 0,00004 mol), 1H-imidazol-5-carbaldeído (5,1 mg, 0,053 mmol) e piperidina (0,0087 mL, 0,088 mmol) em etanol (1 mL, 0,02 mol) foi refluxada a 80°C durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado, (S,Z)-2-(2-(3- ((1H-imidazol-5-il)metileno)-2-oxoindolin-6-ilóxi)etilamino)-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)nicotinamida (3,7 mg, 15 %). LCMS: TA 0,98 min.; MH+ 531,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,47 (br. s., 1H), 8,22 (dd, J = 1,76, 4,77 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,76, 7,78 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,27 - 7,51 (m, 2H), 7,21 (br. s., 1H), 6,66 (td, J = 3,14, 4,58 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,08 - 4,20 (m, 2H), 3,76 (br. s., 2H), 1,44 (d, J = 7,28 Hz, 3H). Exemplo 20
Figure img0098
[000506] Ex. 20.1: 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)piridina-3-sulfonamida: A uma solução resfriada de ácido clorossulfônico (58 mL) sob vigorosa agitação foi adicionado 5-bromo-2-piridinamina (4,3 g, 25 mmol) por- ção a porção a 0°C. A mistura reacional foi em seguida aquecida ao refluxo durante 16 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em gelo (100 g) com vigorosa agitação. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração por sucção, refluxo Piridina Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 223/1104 186/1066 lavado com água fria e éter de petróleo para fornecer cloreto de 2- amino-5-bromopiridina-3-sulfonila como sólido amarelo claro (5,0 g, produção: 74 %). ESI-MS (M+H+): 272,8; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 9,12 (br, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (d, 1H).
[000507] A uma solução de cloreto de 2-amino-5-bromopiridina-3- sulfonila (4,08 g, 15,0 mmol) em CH2Cl2 seco (100 mL) foram lentamente adicionados (3,4-difluorofenil)metanamina (2,15 g, 15,0 mmol) e trietilamina (5,8 mL, 45,0 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Solvente foi removido e a mistura bruta foi purificada por cromatografia de sílica-gel (PE/EA = 10/1) para fornecer 2-amino-5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)piridina-3-sulfonamida como um sólido rosa (2,32 g, produção: 40 %). ESI-MS (M+H+): 377,8; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,21 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 1H), 5,71 (br, 2H), 5,38 (t, 1H), 4,09 (d, 2H).
[000508] Nitrito de sódio (464 mg, 6,7 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de 2-amino-5-bromo-N-(3,4- difluorobenzil)piridina-3-sulfonamida (2,10 g, 5,6 mmol) em uma mistura de HF/piridina (40 mL) em um vaso reacional de polietileno, resfriado a 0°C. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 1 h, em seguida aquecida para 40-50°C e agitada nesta temperatura durante 1 h. A mistura reacional foi vertida em gelo esmagado (20 g), neutralizada com bicarbonato de sódio (pH=5), e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água, secada com sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob o vácuo para fornecer o produto, 5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoropiridina-3-sulfonamida, como um sólido marrom (1,2 g, produção: 60 %). ESI-MS (M+H+): 382,8; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,12- 7,05 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 5,42 (t, 1H), 4,26 (d, 2H).
[000509] A mistura de 5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoropiridina- 3-sulfonamida (1,20 g, 3,16 mmol), 6-(5-(aminometil)tiofen-2- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 224/1104 187/1066 il)quinazolin-4-amina (1,61 g, 6,32 mmol, 2,0 equiv.) e NaHCO3 (531 mg, 6,32 mmol, 2 equiv.) em n-pentanol (5 mL) foi agitada a 130°C durante 3 h, em seguida o solvente foi removido, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=2:1) para fornecer o produto, 2- (((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-bromo-N-(3,4- difluorobenzil)piridina-3-sulfonamida, como sólido amarelo claro (680 mg, produção: 36 %). ESI-MS (M+H+): 618,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 ( t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,34 (d, 2H) 7,98 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,83 (br, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,48 (d,1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 7,03-7,00 (br, 1H), 4,80 (d, 2H), 4,12 (d, 2H).
[000510] Ex. 20.2: 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)piridina-3-sulfonamida: 2-(((5-(4- aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-bromo-N-(3,4- difluorobenzil)piridina-3-sulfonamida (50 mg, 0,16 mmol) foi hidrogenado na presença de catalisador de Pd/C (25 mg) sob 1 atmosfera de hidrogênio em metanol (100 mL) durante 24 h. O catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado, precipitado de metanol para fornecer 2- (((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4- difluorobenzil)piridina-3-sulfonamida como um sólido amarelo claro (20 mg, produção: 47,0 %). ESI-MS (M+H+): 538,8.; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,38 (br, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,27- 7,13 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,73-6,69 (m, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,07 (d, 2H).
[000511] Síntese de 2-(9H-pirido[2,3-b]indol-7-ilóxi)etanamina, intermediário para o Ex. 21:
Figure img0099
[000512] Uma mistura de 2,3-dibromopiridina (1,01 g, 4,27 mmol), 3- (benzilóxi)anilina (0,93 g, 4,69 mmol, 1,1 eq.), Pd(OAc)2 (0,05 g, 0,22 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 225/1104 188/1066 mmol, 0,05 eq.), PPh3 (0,17 g, 0,43 mmol, 0,1 eq.) e tBuONa (0,49 g, 5,12 mmol, 1,2 eq.) em o-xileno (10 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante cerca de 5 min. em seguida a mistura foi aquecida para 120 oC durante 3 h. A mistura reacional foi deixada resfriar para ta, e em seguida Pd(OAc)2 (0,05 g, 0,22 mmol, 0,05 eq.), PCy3.HBF4 (0,16 g, 0,43 mmol, 0,1 eq.), DBU (1,30 g, 8,53 mmol, 2,0 eq.) e DMA (10 mL) foram adicionados ao vaso reacional. A mistura reacional foi desgaseificada novamente aquecida para 145 oC durante 30 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida em seguida dissolvida em acetato de etila (60 mL  4) ao mesmo tempo que aquecendo a 40 oC - 50 oC. A mistura foi lavada com água (10 mL  3), salmoura (5 mL  1) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel usando PE/EA (1/1) para fornecer 7- (benzilóxi)-9H-pirido[2,3-b]indol como sólido amarelo (440 mg, produ- ção: 38 %). LCMS (M+1+): 275,1. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,68 (s, 1H), 8,37-8,30 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,63-7,34 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05-6,91 (m, 1H), 5,22 (s, 2H).
[000513] 7-(Benzilóxi)-9H-pirido[2,3-b] (1,12 g, 4,09 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em THF (30 mL) e MeOH (30 mL), em seguida Pd/C (10 %, contendo 70 % de H2O) (1,73 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada sob atmosfera de H2 durante 20 h em ta. Em seguida a mistura foi filtrada e concentrada para fornecer 9H-pirido[2,3-b]indol-7-ol como sólido amarelo pálido (0,47 g, produção: 63 %). ESI-MS (M+1+): 185,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,46 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,28-8,24 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H).
[000514] A uma solução de 9H-pirido[2,3-b]indol-7-ol (211 mg, 1,15 mmol, 1,0 eq.) em 2-butanona (6 mL) foram adicionados BrCH2CN (206 mg, 1,72 mmol, 1,5 eq.), K2CO3 (318 mg, 2,30 mmol, 2,0 eq.) e KI (20 mg, 0,12 mmol, 0,1 eq.). A mistura foi agitada a 60 oC durante 3 h. Em seguida H2O (5 mL) foi adicionado. O solvente foi removido e o Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 226/1104 189/1066 resíduo foi dissolvido em EtOAc (30 mL), lavado com H2O (5 mL2), concentrado e purificado por cromatografia de coluna usando éter de petróleo/ acetato de etila (2/1) para fornecer 2-(9H-pirido[2,3-b]indol-7- ilóxi)acetonitrila como sólido branco (110 mg, produção: 45 %). LCMS (M+H+): 224,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,84 (s, 1H), 8,41- 8,34 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 5,28 (s, 2H).
[000515] A uma solução de 2-(9H-pirido[2,3-b]indol-7-ilóxi)acetonitrila (70 mg, 0,32 mmol) em MeOH (20 mL) e THF (20 mL) foi adicionado Pd/C (10%, contendo 70 % de H2O) (200 mg). Em seguida a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante 25 h. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer 2-(9H-pirido[2,3-b]indol-7-ilóxi)etanamina como sólido branco. LCMS (M+1+): 228,1
[000516] Ex. 21-24 foram sintetizados de uma maneira consistente com a etapa final de Ex. 19.2.
[000517] Síntese de intermediários de nicotinamida:
Figure img0100
5-Ciano-2-fluoro-N-(4-fluorobenzil)nicotinamida:
Figure img0101
[000518] Uma solução de ácido 2-amino-5-bromonicotínico (25 g, pinacolborano Catalisador de paládio Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 227/1104 190/1066 0,12 mol), DIPEA (38 mL, 0,24 mol, 2,0 eq.) e HBTU (48 g, 0,13 mol, 1,1 eq.) em DMF (400 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O (4-fluorofenil)metanamina [140-75-0] (13 mL, 0,12 mol, 1,0 eq.) foi em seguida adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h., em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e secada. A camada orgânica foi concentrada para fornecer 2-amino-5-ciano-N-(4-fluorobenzil)nicotinamida como um sólido não totalmente branco. (32,5 g, produção: 87 %). ESI-MS: 325,9 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,16 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 4,55 (d, 2H).
[000519] Uma mistura de 2-amino-5-bromo-N-(4- fluorobenzil)nicotinamida (25 g, 77,4 mmol), CuCN (10,3 g, 120 mmol, 1,5 eq.), TEA (32,5 mL, 230 mmol, 3,0 eq.) e PdCl2(dppf) (6,3 g, 7,7 mmol, 0,1 eq.) em DMF (400 mL) foi aquecida a 130 oC durante 15 h. Em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e extraída com EtOAc e água. A camada orgânica foi concentrada e purificada sobre coluna de sílica-gel com PE/EA = 2/1 para fornecer 2- fluoro-5-ciano-N-(4-fluorobenzil)nicotinamida como um sólido amarelo. (12,3 g, produção: 53 %). ESI-MS: 271,0 (M+H) +.
[000520] 2-Amino-5-ciano-N-(4-fluorobenzil)nicotinamida (12 g, 44,4 mmol) foi agitado em 70% de HF em piridina (140 mL, 4 mmol, 90 eq.) em um frasconete PTFE, resfriado em um banho de gelo e adicionado NaNO2 (7,66 g, 111,2 mmol, 2,5 eq.), agitado em um banho de gelo durante 4 h. Em seguida a mistura foi saciada com gelo e água, os precipitados foram coletados e lavados com água e secados, purificados por coluna de sílica-gel com PE/EA = 5/1 para fornecer 5-ciano-2- fluoro-N-(4-fluorobenzil)nicotinamida como um sólido não totalmente branco. (5,1 g, produção: 42 %). ESI-MS: 273,9 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,90-8,87 (m, 1H), 8,64-8,63 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 3H), 4,65 (d, 2H). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 228/1104 191/1066
[000521] Os seguintes intermediários foram preparados analogamente aos correspondentes materiais de partida: (S)-5-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-2-fluoronicotinamida de (S)-1-(3,4-difluorofenil)etanamina. ESI-MS: 306,0 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,84-8,81 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,20-7,08 (m, 3H), 6,94 (br, 1H), 5,28-5,24 (m, 1H), 1,59 (d, 3H); (S)-5-ciano-2-fluoro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida de (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,85-8,82 (m, 1H), 8,63-8,62 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,06-7,04 (m, 3H), 5,32- 5,29 (m, 1H), 1,61 (d, 3H). ESI-MS (M+H+): 288,0; 5-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoronicotinamida de (3,4- difluorofenil)metanamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,23 (t, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,78 (dd, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 4,48 (d, 2H). ESI-MS (M+H+): 292,0.
[000522] Síntese de 2-cloro-N-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)nicotinamida:
Figure img0102
[000523] A uma solução de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotínico (9 g, 40 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (30 mL) e DMF (15 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (4,7 g, 48 mmol, 1,2 eq.) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em ta durante 1 h. Em seguida TEA (16,9 mL, 120 mmol, 3 eq.) e 4-fluoroanilina (4,89 g, 44 mmol, 1,1 eq.) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1 h e em seguida concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (PE: EA = 10:1) para fornecer 2-cloro-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nicotinamida como um sólido branco (10 g, produção: 79 %). ESI-MS (M+H+): 318,7; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,78 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,11 (br, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H). cloreto de oxalila 4-fluoroanilina/TEA Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 229/1104 192/1066
[000524] Síntese de intermediários de pirazina:
Figure img0103
(S)-6-Ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-3-fluoropirazina-2- carboxamida:
[000525] Uma solução de ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico (10,1 g, 72,54 mmol), Et3N (41 mL, 290,1 mmol, 4,0 eq.) e HBTU (33,1 g, 87,05 mmol, 1,2 eq.) em DCM (200 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Em seguida cloridrato de (S)-1-(3,4- difluorofenil)etanamina (14 g, 72,54 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. EtOAc (300 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (300 mL × 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (PE: EA = 5:1) para fornecer (S)-3-amino-N-(1- (3,4-difluorofenil) etil)-pirazina-2-carboxamida como um óleo vermelho. (26 g, produção: 93 %). ESI-MS (M+H)+: 279,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,14-8,11 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,26-7,09 (m, 3H), 5,17-5,13 (m, 1H), 1,57-1,56 (d, 3H).
[000526] A uma solução de (S)-3-amino-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida (26 g, 93,5 mmol) em DMF (250 mL) foi adicionado NBS (25 g, 140,3 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida a mistura foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água (300 mL×3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (PE: EA = 5:1) para fornecer (S)-3-amino-6-bromo-N- (1-(3,4-difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida como um sólido amarelo (28 g, produção: 84 %). ESI-MS (M+H)+: 357,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,87 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,48 (br, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,23 (br, 1H), 5,10-5,06 (m, 1H), 1,48 (d, 3H).
[000527] Uma mistura de (S)-3-amino-6-bromo-N-(1-(3,4- catalisador de paládio ou Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 230/1104 193/1066 difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida (10 g, 28,1 mmol), CuCN (3 g, 33,7 mmol, 1,2 eq.), TEA (11,7 mL, 84,3 mmol, 3,0 eq.) e PdCl2(dppf)DCM (2,3 g, 2,8 mmol, 0,1 eq.) em DMA anidroso (30 mL) foi aquecida para 130 oC durante 2 h sob N2. Em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (250 mL) e filtrada através de celita. O filtrado foi lavado com NH3.H2O (250 mL × 3) e secado. A camada orgânica foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (PE: EA = 4:1) para fornecer (S)-3-amino-6-ciano-N-(1- (3,4-difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida como um sólido amarelo (3,83 g, produção: 45 %). ESI-MS (M+H)+: 304,1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,18 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,50- 7,21 (m, 3H), 5,11-5,07 (m, 1H), 1,48 (d, 3H).
[000528] (S)-3-Amino-6-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)pirazina-2- carboxamida (10 g, 33 mmol) foi dissolvido em 70% de HF em piridina (40 mL, 45 eq.) em um frasconete PTFE e gelado em banho de gelo, em seguida NaNO2 (9,1 g, 132 mmol, 4,0 eq.) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada durante 30 min sob banho de gelo. Em seguida a mistura foi saciada com gelo e água, os precipitados foram coletados e lavados com água (50 mL), o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (PE:EA = 4:1) para fornecer (S)-6-ciano-N-(1- (3,4-difluorofenil)etil)-3-fluoropirazina-2-carboxamida como um sólido branco (5,86 g, produção: 58 %). ESI-MS (M+H)+: 307,1. HPLC: 214 nm: 98,69 %; 254 nm: 91,23%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,46- 9,44 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,52-7,27 (m, 3H), 5,18-5,14 (m, 1H), 1,50 (d, 3H).
[000529] Os seguintes intermediários foram preparados analogamente aos correspondentes materiais de partida: (S)-6-Ciano-3-fluoro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)pirazina-2- carboxamida de (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina. ESI-MS: 289,1 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,74 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,39- 7,36 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 5,30-5,27 (m, 1H), 1,64 (d, 3H); 6-Ciano-3-fluoro-N-(4-fluorobenzil)pirazina-2-carboxamida de (4-fluorofenil)metanamina. ESI-MS: 275,1 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,74 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 2H), 4,64 (d, 2H); (6-Ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-3-fluoropirazina-2- carboxamida de (3,4-difluorofenil) metanamina. ESI-MS: 293,1(M+H) +; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,60 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,22-7,18(br, 1), 4,85 (d, 2H); 6-Ciano-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida de 4-fluoroanilina. ESI-MS: 260,9 (M+H) +; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 9,25 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H); 5-Ciano-2-fluoro-N-((5-fluoropiridin-3-il)metil)nicotinamida de (5-fluoropiridin-3-il)metanamina. ESI-MS (M+1)+: 275,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,88 (dd, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,73 (d, 2H).
[000530] Síntese de 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-6- (trifluorometil)pirazina-2-carboxamida:
Figure img0104
[000531] Síntese de 3-amino-6-bromo-N-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida:
[000532] Ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico (2,53 g, 11,6 mmol) e p-fluoroanilina (1270 µL, 13,3 mmol) foram agitados em dimetilformamida (57,5 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (6060 µL, 34,8 mmol). Adicionado hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (4,85 g, 12,8 mmol) e agitado durante a noite. A reação foi preparada diluindo com acetato de etila (250 mL) e laPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 232/1104 195/1066 vada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso (150 mL) e 150 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada em vácuo. O sólido bruto foi apreendido em 40 mL de diclorometano:hexanos (1:2) e coletado por filtração e lavado com 20 mL de diclorometano:hexanos (1:2). Coletados 2,49 g de um pó amarelo (69 %). ES (+) MS m/e = 310,8 (M+1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,44 (br. s., 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 2H), 7,00 - 7,17 (m, 2H).
[000533] Síntese de 6-bromo-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)pirazina-2- carboxamida:
[000534] 3-Amino-6-bromo-N-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (0,35 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em 30 M de ácido hidrofluórico em piridina (2,2 mL, 66 mmol). Resfriado em um banho de gelo e adicionado nitrito de sódio (85,4 mg, 1,24 mmol). A reação borbulhada e um sólido quebrado. A reação foi diluída com piridina (2 ml) para auxiliar a agitação. A reação foi saciada adicionando água (15 mL) seguida por acetato de etila (75 mL). A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (75 mL) e uma vez com salmoura (75 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada em vácuo para produzir 0,234 g de um sólido laranja (66 %). ES (+) MS m/e = 313,8 (M+1).
[000535] Síntese de 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-6- (trifluorometil)pirazina-2-carboxamida:
[000536] 6-Bromo-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxamida (234 mg, 0,745 mmol) e iodeto de cobre (I) (284 mg, 1,49 mmol) foram combinados com N,N-dimetilformamida (3,9 mL, 51 mmol), hexametilfosforamida (648 µL, 3,72 mmol) em seguida fluorosulfonildifluoroacetato de metila (474 µL, 3,72 mmol). O frasconete foi aquecido a 80°C durante 3 horas e reação foi monitorada por LCMS. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila (57 mL) antes de filtrar através de celita. A fase orgânica foi lavada duas Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 233/1104 196/1066 vezes com bicarbonato de sódio aquoso (75 mL), em seguida uma vez com água (75 mL), e salmoura (75 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada em vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (5-25% de acetato de etila:hexanos, sílica-gel). Coletados 55,9 mg de um pó amarelo brilhante que predominantemente consistia de produto por LCMS. ES (+) MS m/e = 303,9 (M+1).
[000537] Preparação de (S)-5-ciano-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzilamino)-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida e (S)-5-ciano-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzilamino)-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida:
Figure img0105
[000538] 4-Bromo-2-fluorobenzonitrila (2 g, 10,05 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em BH3 (2 M em THF, 8 mL), em seguida a mistura foi refluxada a 85 durante 2 horas. TLC mostrou que 27-01SM desapareceu, MeOH foi adicionado para saciar a reação, em seguida a mistura reacional foi concentrada para obter (4-bromo-2- fluorofenil)metanamina como sólido amarelo (bruto: 1,83 g, produção: 90 %). ESI-MS (M+3+): 205,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,42 (br, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 4,06 (s, 2H).
[000539] (4-Bromo-2-fluorofenil)metanamina (1,77 g, 8,71 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em THF (15 mL), em seguida Et3N (6,49 g, 36,50 mmol, 4,0 eq.) foi adicionado e agitado durante 10 min, em seguida (S)-5-ciano-2-fluoro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida (2,5 g, 8,71 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado. A mistura completa foi refluxada a 85 0C Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 234/1104 197/1066 durante 2 h, em seguida THF foi evaporado, e a mistura foi purificada por meio de coluna de sílica-gel (PE/EA=5:1) para fornecer (S)-2-(4- bromo-2-fluorobenzilamino)-5-ciano-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida como um sólido branco (1,64 g, produção: 40 %). ESI-MS (M+3+): 472,9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,18 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,06 (t, 2H), 6,64 (d, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,79-4,67 (m, 2H), 1,58 (d, 3H).
[000540] A uma solução de (S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzilamino)-5- ciano-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida (1,64 g, 3,49 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (13 mL), KOAc (0,684 g, 6,98 mmol, 2 eq.), DMSO (1 mL), e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,66 g, 10,47 mmol, 3 eq.) foram adicionados gradualmente, em seguida PdCl2(dppf) (0,142 g, 0,175 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada a 90 0C durante 4 h sob atmosfera de N2, em seguida a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por meio de coluna de sílica-gel (PE/EA=5:1) para obter (S)-5-ciano-2-(2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilamino)-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida como um sólido branco (1,40 g, produção: 77 %). ESI-MS (M+H+): 519,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,19 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 3H), 7,04 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 5,22-5,17 (m, 1H), 4,86-4,74 (m 2H), 1,57 (d, 3H), 1,32 (s, 12H).
[000541] (S)-5-Ciano-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzilamino)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida foi preparado similarmente usando 4-bromo-3-fluorobenzonitrila como material de partida. ESI-MS (M+H+): 519,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,26 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,46-6,42 (m, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,35 (s, 12H).
[000542] Exemplo 25: (S)-3-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) benzilamino)-6-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)pirazina-2- carboxamida:
Figure img0106
[000543] 4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilcarbamato de terc-butila: 5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (11,5 g, 54 mmol, 1,0 equiv.) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzilcarbamato de terc-butila (21,6 g, 65 mmol, 1,25 equiv.) foram dissolvidos em dioxano (240 mL). Uma solução de bicarbonato de só- dio (11,3 g, 135 mmol, 2,5 equiv.) em água (120 mL) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio durante 10 minutos. Pd(ciclo-hexil3P)2 (1,8 g, 2,7 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado e a mistura desgaseificada com uma corrente de nitrogênio durante mais 10 minutos. A solução foi refluxada durante 48 horas até o material de partida de brometo ser consumido. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (600 mL) e salmoura saturada (250 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com MTBE (100 mL) e coletado para fornecer 4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-il)benzilcarbamato de terc-butila (15,9 g, 87% de produção) como um sólido amarelo. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 236/1104 199/1066
[000544] 5-(4-(Aminometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina: 4- (3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilcarbamato de terc-butila (5,0 g, 14,8 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em dioxano (100 mL). Uma solução a 4M de HCl em dioxano (18,4 mL, 73,7 mmol, 5,0 equiv.) foi adicionada durante 2 minutos. A reação tornou-se uma suspensão laranja espessa que foi agitada durante 4 horas tempo no qual LC/MS indicou que a reação foi concluída. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com MTBE (250 mL) e filtrado. O sólido laranja foi secado em um forno a vácuo a 40 oC durante 4 horas para fornecer 5-(4-(aminometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (4,6 g, 95 % de produção) como o sal de HCl.
[000545] 5-(4-(Aminometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (102 mg, 0,176 mmol), [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 6- ciano-3-fluoro-pirazina-2-carboxílico (45,0 mg, 0,147 mmol) foram combinados e dissolvidos em sulfóxido de dimetila (2,00 mL). Adicionado trietilamina (81,8 µL, 0,587 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. Diluído com acetato de etila (75 mL) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso, água, seguidos por salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada. O material foi purificado por cromatografia flash (50-90 % de acetato de etila:hexanos, sílica). Coletados 43,0 mg de um pó amarelo. ES (+) MS m/e = 525,9 (M+1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,55 (br. s., 1H), 9,62 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 2H), 6,94 - 7,16 (m, 3H), 5,04 (quin, J = 7,18 Hz, 1H), 4,55 - 4,82 (m, 2H), 4,23 (br. s., 2H), 1,52 (d, J = 7,18 Hz, 3H).
[000546] Exemplos 26-35 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 25.
[000547] Exemplo 36: 5-(4-((5-ciano-3-(1-(3,4- difluorofenil)etilcarbamoil) pirazin-2-ilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 237/1104 200/1066 b]piridin-3-ilcarbamato de (S)-etila: (S)-3-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)benzilamino)-6-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)pirazina-2- carboxamida (100 mg, 0,190 mmol) foi dissolvido em piridina (1,00 mL) antes de tratar com cloroformiato de etila (21,8 µL, 0,228 mmol) e agitação durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila (75 mL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado, água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-100 % de acetato de etila:hexanos, sílica). Coletados 62,8 mg de um pó (55 %). ES (+) MS m/e = 597,9 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br. s, 1H), 10,12 (br. s, 1H), 9,76 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,47 - 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,37 (td, J = 8,50, 10,58 Hz, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 1H), 5,12 (quin, J = 7,27 Hz, 1H), 4,65 - 4,82 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,18 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 7,18 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 6,99 Hz, 3H).
[000548] Exemplo 37 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 36 usando cloreto de benzoíla.
[000549] Exemplo 38: 2-[4-(3-Amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- benzilamino]- N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-nicotinamida. 2-Cloro-N- (4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-nicotinamida (70,0 mg, 0,220 mmol), cloridrato de 5-(4-(aminometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (57,7 mg, 0,209 mmol), trietilamina (0,088 mL, 0,63 mmol) e sulfóxido de dimetila (1,0 mL, 14 mmol) foram combinados e aquecidos a 45°C durante 48 horas. Adicionado EtOAc (75 mL) em seguida lavado com NaHCO3, H2O, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido em vácuo. Composto bruto dissolvido (DCM) e purificado por eluição de gradiente (coluna 24 G ) (0- >10%) B (MeOH) em A (DCM). Coletados 41,1 mg de pó de sólido não totalmente branco (38 % de produção). ESI-MS (M+H +): 522,2. 1H Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 238/1104 201/1066 RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,93 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,27, 4,91 Hz, 2H), 7,67 - 7,76 (m, 2H), 7,42 - 7,66 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,77 (d, J = 5,67 Hz, 2H).
[000550] Exemplo 39: 3-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) benzilamino)-N-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazina-2-carboxamida. 3-Fluoro-N-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazina-2-carboxamida bruto (55,9 mg, 0,184 mmol) e bis sal de TFA de 5-(4-(aminometil)fenil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (85,4 mg, 0,183 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (1,00 mL). Adicionado trietilamina (77,1 µL, 0,553 mmol) e agitado durante 30 min. A reação foi diluída com acetato de etila (75 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso (75 mL), água (75 mL) e salmoura (75 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada e purificada por cromatografia flash (0 a 10% de metanol:diclorometano). LCMS revelou uma mistura de dois compostos então o material foi triturado com metanol antes de secar em vácuo. Coletados 65,9 mg de um pó amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 9,44 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,75 - 7,86 (m, 2H), 7,60 - 7,69 (m, J = 8,31 Hz, 2H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,18 - 7,28 (m, 2H), 5,61 (br. s, 2H), 4,80 (d, J = 5,67 Hz, 2H). ES (+) MS m/e = 522,9 (M+1).
[000551] Exemplo 40: 5-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) benzilamino)-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona. 5- Cloro-3-(3,4-difluoro-benzil)-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona (200,0 mg, 0,6500 mmol), di-cloridrato de 5-(4-(aminometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-amina (155 mg, 0,496 mmol), sulfóxido de dimetila (2,5 mL, 35 mmol) e trietilamina (345,4 µL, 2,478 mmol) foram combinados. A mistura reacional foi aquecida a 110°C durante a noite. O solvente removido e o resíduo purificado por HPLC para fornecer produto desejaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 239/1104 202/1066 do. Coletados 106,2 mg de composto purificado (42 % de produção). ESI-MS (M+H +):510,9; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (br. s., 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,26 - 7,53 (m, 4H), 7,20 (br. s., 1H), 6,70 (d, J = 5,67 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,72 (d, J = 5,29 Hz, 2H), 2,00 (s, 2H).
[000552] Síntese de N-(4-fluorofenil)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzilamino)-5-(trifluorometil)nicotinamida:
Figure img0107
[000553] A uma solução de (4-bromofenil)metanamina (6,4 g, 35 mmol, 1,1 eq.) em THF (25 mL) foi adicionado Et3N (12,9 g, 140 mmol, 4,0 eq.). Após agitar durante 10 min, 2-cloro-N-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)nicotinamida (10 g, 32 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 80 oC durante 2 h e em seguida concentrada para fornecer um produto bruto que foi purificado por coluna de sílicagel (PE:EA = 10:1) para fornecer 2-(4-bromobenzilamino)-N-(4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)nicotinamida como um sólido branco (9,5 g, produção: 64 %). ESI-MS (M+2) +: 469,7; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,74 (br, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (br, 1H), 7,51-7,43 (m, 5H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,08 (t, 2H), 4,71 (d, 2H).
[000554] A uma solução de 2-(4-bromobenzilamino)-N-(4-fluorofenil)- 5-(trifluorometil)-nicotinamida (4,5 g, 9,61 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (35 mL) e DMSO (2,5 mL) foram adicionados KOAc (1,87 g, 19 mmol, 2 eq.) e 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (7,32 g, 28,83 mmol, 3 eq.), em seguida PdCl2(dppf)DCM (784 mg, 0,96 mmol, 0,1 eq.) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada a 90 oC durante 2 h sob atmosfera de N2, em seguida a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por coluna de sílica-gel (PE:EA = Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 240/1104 203/1066 20:1) para fornecer N-(4-fluorofenil)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzilamino)-5-(trifluorometil)nicotinamida como um sólido branco (3,66 g, produção: 74 %). ESI-MS (M+H+): 515,7. HPLC: 4,45 % (ácido bóro) + 95,54 % (éster de bóro). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (br, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (br, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 4,77 (d, 2H), 1,32 (s, 12H). Exemplo 41: 2-[4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)- benzilamino]-5-ciano-N-[(S)- 1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida.
Figure img0108
[000555] 5-Ciano-2-fluoro-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida (4,46 g, 15,5 mmol), cloridrato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamina; (3,99 g, 14,8 mmol), sulfóxido de dimetila (40 mL, 600 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (7,73 mL, 44,4 mmol) foram combinados e agitados em ta durante 3 horas. LCMS indicou a reação completa. Adicionados 100 mL de acetato de etila e lavados com solução de bicarbonato de sódio seguida por água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magné- sio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado sem purificação. m/z= 501,28 [M+1].
[000556] Em um frasconete foram adicionados 5-ciano-N-[(S)-1-(4- fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- benzilamino]-nicotinamida (60,3 mg, 0,000120 mol), 7- benzenossulfonil-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (72,34 mg, 0,0001808 mol), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (11,81 mg, 1,446E-5 mol), N,N-dimetilformamida (0,6 mL, 0,008 mol) e 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,3 mL, 0,0004 mol). A reaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 241/1104 204/1066 ção foi tratada por micro-ondas em 300 watts, 65°C durante 20 minutos. O solvente removido e o resíduo purificado por cromatografia de coluna para fornecer produto desejado. ESI-MS (M+H+):646,9.
[000557] Isolado intermediário (S)-2-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-5-ciano-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida foi dissolvido em metanol (14,645 mL, 0,36153 mol) em seguida foi adicionado carbonato de potássio (83,28 mg, 0,0006026 mol) e foi aquecido ao refluxo (80°C) durante 1 hora. O solvente removido e resíduo purificado por cromatografia de coluna para fornecer produto desejado. Coletados 26,9 mg do composto purificado (44% de produção). ESI-MS (M+H +): 507,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (br. s., 1H), 9,36 (t, J = 5,48 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 8,42 - 8,67 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,31 - 7,59 (m, 6H), 7,00 - 7,30 (m, 3H), 5,77 - 6,18 (m, 1H), 5,10 (t, J = 7,18 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,29 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,18 Hz, 3H).
[000558] Exemplo 42: 3-((R)-1-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-il)fenil)etilamino)-6-ciano-N-((S)-1-(3,4-difluorofenil)etil)pirazina-2- carboxamida.
Figure img0109
(S)-6-Ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-3-fluoropirazina-2- carboxamida (500 mg, 1,63 mmol, 1,0 eq.) e (R)-1-(4- bromofenil)etanamina (358 mg, 1,80 mmol, 1,1 eq.) foram dissolvidos em THF (10 mL), em seguida Et3N (330 mg, 3,26 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado, a mistura reacional foi refluxada durante 2 horas. TLC mostrou que AAG-4 desapareceu, em seguida a mistura reacional foi concentrada e purificada por sílica-gel (PE:EA = 4:1) para fornecer 3- ((R)-1-(4-bromofenil)etilamino)-6-ciano-N-((S)-1-(3,4- difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida como um sólido amarelo (610 pinacolborano Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 242/1104 205/1066 mg, produção: 77 %). ESI-MS (M+H+): 486,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,68 (d, 1H), 9,34 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,34-7,21 (m, 4H), 5,16-5,08 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 6H)..
[000559] A uma solução de 3-((R)-1-(4-bromofenil)etilamino)-6-cianoN-((S)-1-(3,4-difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida (600 mg, 1,24 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (10 mL) e DMSO (1 mL) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (472 mg, 1,86 mmol, 1,5 eq.) e KOAc (244 mg, 2,48 mmol, 2 eq.), em seguida PdCl2(dppf)DCM (101 mg, 0,124 mmol, 0,1 eq.) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada a 90 oC durante 2 h sob atmosfera de N2, em seguida a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por meio de coluna de sílica-gel (PE/EA = 6:1) para obter o produto de boronato desejado como um sólido amarelo (550 mg, produção: 82 %). ESI-MS (M+H+): 534,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,67 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,19-7,10 (m, 3H), 5,31-5,26 (m, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 1,61-1,56 (m, 6H), 1,33 (s, 12H).
[000560] 5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (60 mg, 0,28 mmol), 6-ciano-N-((S)-1-(3,4-difluorofenil)etil)-3-((R)-1-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etilamino)pirazina-2- carboxamida (176 mg, 0,312 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,028 mmol, 0,1 eq.) e K3PO4 (120 mg, 0,56 mmol, 2,0 eq.) foram dissolvidos em H2O (10 mL) e dioxano (15 mL). A mistura foi agitada a 100 oC durante 16 h. LCMS mostrou que SM desapareceu. A mistura foi resfriada para ta e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com (CH2Cl2/CH3OH = 20/1) para fornecer 3-((R)-1-(4-(3-amino-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenil)etilamino)-6-ciano-N-((S)-1-(3,4- difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida como um sólido amarelo (80 mg, produção: 53 %). ESI-MS (M+H+): 540,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,03 (s, 1H), 9,81 (d, 1H), 9,41 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,42-7,37 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 243/1104 206/1066 (m, 1H), 7,27 (br, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,33-5,25 (m, 1H), 5,18-5,13 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 6H).
[000561] Síntese de 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-fluoro- 1H-benzo[d]imidazol.
Figure img0110
[000562] Ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotínico (450 mg, 2 mmol), 4-fluorobenzeno-1,2-diamina (408 mg, 4 mmol, 2 eq.), DCC (824 mg, 4 mmol, 2 eq.) e DMAP (24 mg, 0,2 mmol, 0,1 eq.) foram dissolvidos em DCM (20 mL). A mistura reacional foi agitada em ta durante 4 h (LCMS mostrou que SM desapareceu). Em seguida a mistura reacional foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (PE:EA = 4:1) para fornecer N-(2-amino-5-fluorofenil)-2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinamida como um sólido amarelo (350 mg, produção: 53 %). ESI-MS (M+H) +: 334,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (br, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,45 (s, 1H).
[000563] N-(2-Amino-5-fluorofenil)-2-cloro-5- (trifluorometil)nicotinamida (350 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em HOAc (5 mL). Em seguida a mistura reacional foi agitada a 90 oC durante 2 h (LCMS mostrou que o SM desapareceu). Em seguida a mistura reacional foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (PE: EA = 4:1) para fornecer 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-fluoro-1Hbenzo[d]imidazol como um sólido amarelo (200 mg, produção: 60 %). ESI-MS (M+H+): 316,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (dt, 1H).
[000564] Síntese de 5-fluoro-2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3- il)benzo[d]oxazol.
Figure img0111
[000565] A uma solução de 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (9 g, 55,6 mmol) em AcOH (75 mL) foi adicionado Br2 (5,8 mL, 113,2 mmol, 2 eq.) em ta. A mistura foi agitada em ta durante 2 h e em seguida NaOH (10 N) foi adicionado para ajustar o pH = 8 sob banho de gelo. A mistura foi filtrada e o resíduo foi dissolvido em Et2O (60 mL), a solu- ção foi lavada com Na2CO3 sat. (10 mL), Na2SO3 sat. (10 mL), salmoura (10 mL), secada sobre Na2SO4 e concentrada, o resíduo foi disperso em hexanos (60 mL) e filtrado para fornecer 3-bromo-5- (trifluorometil)piridin-2-amina (5,5 g, produção: 42 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,27 (s, 1H), 7,86 (s, 1H).
[000566] Uma mistura de 4-fluoro-2-nitrofenol (785 mg, 5 mmol), HC(OMe)3 (2,12 g, 20 mmol, 4 eq.), AcOH (3,0 g, 50 mmol, 10 eq.) e In (2,29 g, 20 mmol, 4 eq.) em benzeno (20 mL) foi aquecida para 90 oC durante 12 h. A mistura foi em seguida filtrada, lavada com NH4Cl sat. (10 mL) e extraída com DCM (10 mL X 2). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer um resí- duo, que foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA = 10:1) para fornecer 5-fluorobenzo[d]oxazol (400 mg, produção: 58 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,14 (dt, 1H).
[000567] A uma solução de 3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (300 mg, 2,2 mmol) e 5-fluorobenzo[d]oxazol (528 mg, 2,2 mmol, 1 eq.) em DMA (3 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (254 mg, 0,22 mmol, 0,1 eq.) e KOAc (431 mg, 4,4 mmol, 2 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 170 oC durante 4 h e em seguida concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 245/1104 208/1066 (PE:EA = 10:1) para fornecer 3-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-2-amina (550 mg, produção: 83 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+: 298,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,16 (dt, 1H), 2,45 (br, 2H).
[000568] 3-(5-Fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-2- amina (90 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em HF.Py (385 mg, 13,5 mmol, 45 eq.) sob banho de gelo. Após agitar durante 10 min, NaNO2 (52 mg, 0,75 mmol, 2,5 eq.) foi adicionado e agitação foi continuada durante 3 h. Gelo foi adicionado para saciar a reação e em seguida a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL X 2). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia de coluna (PE:EA = 10:1) para fornecer 5-fluoro-2-(2-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-3-il)benzo[d]oxazol (40 mg, produção: 45 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+: 301. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,90 (dd, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H).
[000569] Síntese de 6-fluoro-5-(oxazol-2-il)nicotinonitrila.
Figure img0112
[000570] A uma solução de oxazol (331 mg, 4,8 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 2,2 mL, 5,6 mmol) a - 60°C. Após agitar durante 10 min, ZnCl2 sólido (1,6 g, 12 mmol) foi adicionado porção a porção, em seguida a mistura foi aquecida para ta. Uma vez em temperatura ambiente, Pd(PPh3)4 (462 mg, 0,4 mmol) e 6-amino-5-bromonicotinonitrila (800 mg, 4 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 60°C durante 4 h. NH4Cl (4 mL) foi adicionado para saciar a reação e a mistura foi extraída com EA (10 mL X 3). Os orgânicos combinados foram concentrados e purificados por Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 246/1104 209/1066 cromatografia de coluna (PE:EA = 6:1) para fornecer 6-amino-5- (oxazol-2-il)nicotinonitrila como um sólido branco (400 mg, produção: 50 %). LCMS: (M+H)+ 187,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,29 (s, 1H).
[000571] A uma mistura de 6-amino-5-(oxazol-2-il)nicotinonitrila (450 mg, 2,4 mmol) em HF.Py (3,1 g, 108 mmol) foi adicionado NaNO2 (500 mg, 7,2 mmol) sob banho de gelo. A mistura resultante foi agitada durante 3 h. Gelo foi adicionado para saciar a reação e a mistura foi extraída com EA (10 mLx3). Os orgânicos combinados foram concentrados e purificados por coluna de sílica-gel (PE:EA = 10:1) para fornecer 6-fluoro-5-(oxazol-2-il)nicotinonitrila como sólido amarelo (50 mg, produção: 10 %). ESI-MS (M+H+): 190,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,77 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40 (s, 1H). Exemplo 43: Síntese de 6-(4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)benzilamino)-5-(oxazol-2-il)nicotinonitrila.
Figure img0113
[000572] A uma solução de ácido 4-((tercbutoxicarbonilamino)metil)fenilborônico (750 mg, 3 mmol) e 5-iodo-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,2 g, 3 mmol) em dioxano (10 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados PdCl2(dppf) (240 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (828 mg, 6 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida para 100 oC durante 2 h e em seguida concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA = 2:1) para fornecer 4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)benzilcarbamato de terc-butila (979 mg, Y: 68 %) como um sólido marrom. ESI-MS (M+H+): 519,0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,62-7,56 (m, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 247/1104 210/1066 4H), 7,45-7,37 (m, 5H), 4,98 (br, 1H), 4,39 (d, 2H), 1,48 (s, 9H). A uma solução de 4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)benzilcarbamato de terc-butila (380 mg, 0,79 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (384 mg, 3,94 mmol, 5 eq.). A mistura resultante foi agitada em ta durante 12 h e em seguida concentrada para fornecer 5- (4-(aminometil)fenil)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (280 mg, produção: 93 %) como um sólido marrom. ESI-MS (M+H+): 380,0.
[000573] A uma solução de 5-(4-(aminometil)fenil)-7-(fenilsulfonil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,52 mmol, 2 eq.) e 6- fluoro-5-(oxazol-2-il)nicotinonitrila (50 mg, 0,26 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado Et3N (132 mg, 1,3 mmol, 5 eq.). A mistura foi aquecida para 110 oC durante 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (10 mL*3). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA = 1:1) para fornecer 6-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) benzilamino)-5-(oxazol-2-il)nicotinonitrila (130 mg, produção: 91 %) como um sólido branco. ESI-MS (M+H+): 548,9; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,56 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,26-8,22 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,67-7,41 (m, 8H), 7,28 (d, 1H), 5,36 (br, 2H), 4,95 (d, 2H).
[000574] A uma solução de 6-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) benzilamino)-5-(oxazol-2-il)nicotinonitrila (130 mg, 0,24 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado K2CO3 (131 mg, 0,96 mmol, 4 eq.). A mistura foi aquecida para 75 oC durante 3 h e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (DCM:MeOH = 20:1) para fornecer 6-(4-(4-amino-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) benzilamino)-5-(oxazol-2-il)nicotinonitrila (15 mg, produção: 15 %) como um sólido branco. LCMS (M+H+): 409,0; 1H Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 248/1104 211/1066 RMN (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 9,67 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,96 (d, 2H).
[000575] Exemplo 44: 3-(4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)fenil)-3-(5-ciano-3-((S)-1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2- ilamino)propanoato de (R)-metila.
Figure img0114
[000576] A uma solução de composto ácido (R)-3-amino-3-(4- bromofenil)propanoico (3 g, 12 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado SOCl2 (1 mL) lentamente. Em seguida a solução reacional foi aquecida sob refluxo durante 16 h. O solvente foi removido em vácuo para fornecer (R)-metil-3-amino-3-(4-bromofenil)propanoato (3,4 g, produção: 100 %) como sólido branco. ESI-MS (M+H+): 258,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,73 (br, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 4,60 (br, 1H), 3,55 (s, 3H) 3,18 (d, 1H), 3,00 (d, 1H).
[000577] Uma mistura de (R)-metil-3-amino-3-(4- bromofenil)propanoato (3,4 g, 13 mmol), Boc2O (3,5 g, 16 mmol, 1,2 eq.) e NaHCO3 (6,0 g, 18,6 mmol, 2,0 eq.) em THF (100 mL) foi agitada em ta durante 1 h. Em seguida a mistura reacional foi filtrada e Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 249/1104 212/1066 concentrada para fornecer 3-(4-bromofenil)-3-(tercbutoxicarbonilamino)propanoato de (R)-metila (4,0 g, produção: 94 %) como sólido branco. ESI-MS (M+H+): 358,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,46 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 5,59 (d, 1H), 5,05 (br, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,83-2,81 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
[000578] Um frasco carregado com 3-(4-bromofenil)-3-(tercbutoxicarbonilamino)propanoato de (R)-metila (7 g, 19,6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10 g, 40 mmol, 2,0 eq.), KOAc (4 g, 40 mmol, 2,0 eq.) e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) com diclorometano(1:1) (0,8 g, 1 mmol, 0,05 eq.) foi inundado com nitrogênio. Em seguida dioxano (200 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 90°C durante 1 h. A solução foi resfriada para ta. e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (EA:PE = 1:10) para fornecer o produto 3-(tercbutoxicarbonilamino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propanoato de (R)-metila (7 g, produção: 89 %) como um sólido branco. ESI-MS (M+H+): 406,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,77 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,50 (br, 1H), 5,11 (br, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,84-2,82 (m, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,24 (s, 9H).
[000579] Uma mistura de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de (R)-metila (1,8 g, 4,4 mmol), 5-iodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,8 g, 4,4 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (1,2 g, 8,8 mmol, 2,0 eq.) e complexo de [1,1-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (180 mg, 0,22 mmol, 0,05 eq.) foi inundada com nitrogênio e a reação foi agitada a 100°C durante 2 horas. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EA = 1:4) para fornecer composto (R)-metil-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il)fenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato (870 mg, produção: Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 250/1104 213/1066 35,6 %). ESI-MS (M+H+): 552,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,25 (s, 1H), 8,18-8,16 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 4H), 7,58- 7,56 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 5,00 (br, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,79-2,75 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
[000580] Uma solução de composto (R)-metil-3-(4-(4-amino-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(tercbutoxicarbonilamino)propanoato (1,5 g , 2,7 mmol), HCl conc (0,25 mL, 2,7 mmol, 5 eq.) em MeOH (20 mL) foi agitada em ta durante 1 h. Após a reação concluída, o solvente foi removido para fornecer o produto 3-amino-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)fenil)propanoato de (R)-metila (1,1 g, produção: 89,4 %) como sólido amarelo. ESI-MS (M+H+): 452,1.
[000581] Uma solução de 3-amino-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoato de (R)-metila (1,5 g, 3,3 mmol), (S)-5-ciano-2-fluoro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida (0,95 g, 3,3 mmol, 1 eq.) e TEA (671 mg, 6,6 mmol, 2 eq.) em DMF (20 mL) foi agitada a 100 oC durante 1 h (LCMS mostrou que o SM desapareceu e produtos principais foram produto desejado e o ácido correspondente. Em seguida EA (60 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com H2O (20 mLx3) e secada. As fases orgânicas foram concentradas e purificadas sobre coluna de sílica-gel (EA: PE = 2:1) para fornecer 3- (4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5- ciano-3-((S)-1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoato de (R)-metila (520 mg, produção: 21,8 %) como um sólido amarelo (ESI-MS (M+H+): 719,2) e ácido (R)-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-ciano-3-((S)-1-(4- fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoico (1 g, produção: 42 %) como um sólido amarelo (ESI-MS (M+H+): 705,2).
[000582] A mistura de 3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-ciano-3-((S)-1-(4- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 251/1104 214/1066 fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoato de (R)-metila (520 mg, 0,72 mmol) e K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol, 2,0 eq.) em MeOH (15 mL) foi agitada a 50 oC durante 30 min. Em seguida a mistura reacional foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20:1) para fornecer o produto desejado 3-(4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-ciano-3-((S)-1-(4- fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoato de (R)-metila como sólido branco (300 mg, produção: 71,6 %). ESI-MS (M+H+): 579,0, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,82 (s, 1H), 9,66 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,56 (dd, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,45-7,44 (m, 6H), 7,25-7,17 (m, 3H), 5,99 (br, 2H), 5,78-5,72 (m, 1H), 5,15-5,11 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,06- 2,96 (m, 2H), 1,46 (d, 3H).
[000583] Exemplo 45: ácido (R)-3-(4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-ciano-3-((S)-1-(4- fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoico. A mistura de 3-(4- (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-ciano-3-((S)-1-(4- fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoato de (R)-metila (200 mg, 0,35 mmol) e K2CO3 (2M, 190 mg, 1,40 mmol, 4,0 eq.) em MeOH (15 mL) foi agitada a 50 oC durante 30 min. Em seguida a mistura reacional foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 10:1) para fornecer o produto desejado ácido (R)-3-(4- (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-ciano-3-((S)-1-(4- fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoico como sólido branco (300 mg, produção: 35,9 %). ESI-MS (M+H+): 565,2, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,78 (s, 1H), 12,32 (br, 1H), 9,67 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,56 (dd, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 9H), 7,17 (t, 2H), 5,77- 5,75 (m, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 2H), 1,47 (d, 3H).
[000584] Exemplo 46: 2-((R)-3-amino-1-(4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)fenil)-3-oxopropilamino)-5-ciano-N-((S)-1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida. A uma solução de ácido (R)-3-(4-(4-aminoPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 252/1104 215/1066 7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-ciano-3-((S)-1- (4-fluorofenil)etilcarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoico (500 mg, 0,71 mmol) em DCM (50 mL), foram adicionados HBTU (538 mg, 1,42 mmol, 2,0 eq.), NH4Cl (120 mg 2,13 mmol, 3,0 eq.) e TEA (360 mg 3,6 mmol, 5,0 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (PE/EA = 1:5) para fornecer a amida correspondente como um sólido branco (300 mg, produção: 60 %). ESI-MS (M+H+): 704,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,69-9,67 (m, 1H), 9,04-9,02 (m, 1H), 8,54-8,53 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,15-8,14 (m, 1H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 4H), 7,49-7,40 (m, 6H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 2H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,16-5,11 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 2H), 1,46 (d, 3H). O fenilsulfonila foi removido sob condição padrão para fornecer 2-((R)-3-amino-1-(4-(4-amino-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-oxopropilamino)-5-ciano-N-((S)-1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida como um sólido branco, produção: 29,2 %. ESI-MS (M+H+): 564,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,87 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32-8,23 (m, 2H), 7,58-7,40 (m, 4H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,11-7,07 (m, 2H), 5,83 (t, 1H), 5,23-5,19 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 1,56 (d, 3H).
[000585] Exemplos 47 e 48 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 46. Síntese de 4-(4-(aminometil)fenóxi)piridin-2-amina:
Figure img0115
[000586] Uma mistura de 2-amino-4-bromopiridina (200,0 mg, 1,156 mmol), nitrila de ácido 4-hidroxibenzoico (275 mg, 2,31 mmol), carbonato de potássio (319 mg, 2,31 mmol), óxido de cobre (I) (33,0 mg, 0,231 mmol) em piridina (1,90 mL, 23,5 mmol) foi aquecida a 120°C durante 18 horas. O solvente removido e resíduo purificado por cromaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 253/1104 216/1066 tografia de coluna para fornecer 4-(2-aminopiridin-4-ilóxi)benzonitrila (59,0 mg, 22 % de produção). ESI-MS (M+H +): 212,1.
[000587] A uma solução de 4-(2-amino-piridin-4-ilóxi)-benzonitrila (59,0 mg, 0,279 mmol) em tetra-hidrofurano (2,9 mL, 36 mmol) foi adicionado 1,00 M de borano em tetra-hidrofurano (0,8380 mL, 0,8380 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. Uma segunda adição de 1,00 M de borano em tetra-hidrofurano (0,8380 mL, 0,8380 mmol) foi adicionada em seguida refluxada durante mais 4 horas. A esta mistura reacional foram adicionados 1,25 M de cloreto de hidrogênio em metanol (2,682 mL, 3,352 mmol) e refluxados durante mais 2 horas. O solvente removido em vácuo. O 4-(4- (aminometil)fenóxi)piridin-2-amina bruto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. ESI-MS (M+H +): 216,1. Síntese de 6-(4-(aminometil)fenóxi)pirimidin-4-amina:
Figure img0116
[000588] Uma mistura de 6-cloropirimidin-4-amina (1,29 g, 10 mmol), 4-hidroxibenzonitrila (1,5 g, 15 mmol, 1,2 eq.), Cu2O (0,5 g, 2 mmol, 0,2 eq.), K2CO3 (2,76 g, 20 mmol, 2 eq.) e piridina (40 mL) foi refluxada a 125 oC durante 18 h. Piridina foi removido em vácuo e H2O (20 mL) foi adicionado, em seguida extraído com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com NaOH a 2N (20 mL) e salmoura (20 mL), respectivamente, em seguida secada e concentrada para fornecer 4-(6- aminopirimidin-4-ilóxi)benzonitrila bruto como sólido castanho (1,2 g, produção: 55 %). ESI-MS (M+H+): 213,1. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,95 (s, 2H).
[000589] Em um frasco de base redonda, uma mistura de 4-(6- aminopirimidin-4-il)óxi)benzonitrila (50 mg, 0,23 mmol), níquel Raney (15 mg, 0,23 mmol, 1 eq.), MeOH (20 mL) e 2 gotas de HCl concentrado foi agitada em ta sob H2 durante 16 h. Em seguida níquel Raney foi Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 254/1104 217/1066 removido por filtração, o filtrado foi concentrado para fornecer 6-(4- (aminometil)fenóxi)pirimidin-4-amina bruto como um sólido amarelo (35 mg, produção: 70 %). ESI-MS (M +H+): 217,1.
[000590] Síntese de (5-(7-ciclobutil-4-(4-metoxibenzilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen-2-il)metilcarbamato de terc-butila:
Figure img0117
[000591] A uma mistura de composto 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (5,8 g, 20,8 mmol, 1,0 eq.) e Cs2CO3 (33,9 g, 103,9 mmol, 5,0 eq.) em DMA anidroso foi adicionado bromociclobutano (3,4 g, 25,0 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada a 90 oC durante 16 h. Após a reação concluída, a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para obter produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE:EA = 0 ~ 50 %) para fornecer produto 4-cloro-7-ciclobutil-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina como um sólido branco (2,0 g, produção: 29 %). ESI-MS (M+H+): 331,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,30-5,26 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 2H), 2,50-2,45 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H).
[000592] A uma solução de 4-cloro-7-ciclobutil-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (400 mg, 1,20 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (465 mg, 3,60 mmol, 3,0 eq.) em DMSO foi adicionado PMBNH2 (165 mg, 1,20 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada a 100 oC durante 16 h. Em seguida a mistura foi diluída com água (150 mL) e extraída com EA (3 × 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio e concentrados. A mistura foi purificada por cromatografia de sílica-gel (PE:EA = 0~10 %) para fornecer 7-ciclobutil-5-iodo-N-(4-metoxibenzil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina como sólido branco. (286 mg, proPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 255/1104 218/1066 dução: 55 %). ESI-MS (M+H+): 435,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,56-2,49 (m, 2H), 2,44- 2,37 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H).
[000593] A uma mistura de (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)tiofen-2-il)metilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol, 2,0 eq.) e PdCl2(dppf)DCM (19 mg, 0,023 mmol, 0,05 eq.) em dioxano (10 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado (5-bromotiofen-2-il)metilcarbamato de terc-butila (156 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida para 90 oC durante 2h e em seguida diluída com água (30 mL), extraída com EA (3 × 20 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE:EA = 0~60 %) para fornecer (5-(7-ciclobutil-4-(4-metoxibenzilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen-2-il)metilcarbamato de terc-butila como um sólido cinza claro (86 mg, produção: 36 %). ESI-MS (M+H+): 520,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,39 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,87-6,82 (m, 3H), 6,81(s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56-2,52 (m, 2H), 2,46- 2,41 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
[000594] Síntese de 9-Iodo-3-metil-imidazo[1,2-c]quinazolina:
Figure img0118
[000595] (6-Iodo-quinazolin-4-il)-prop-2-inil-amina: 4-Cloro-6-iodoquinazolina (434 mg, 1,49 mmol) foi agitado em álcool de terc-butila (7,5 mL). Adicionado propargilamina (150 µL, 2,19 mmol) seguido por trietilamina (312 µL, 2,24 mmol) e aquecido a 40°C durante três dias. Adicionado acetato de etila (75 mL) à reação e lavado com bicarbonato de sódio aquoso, e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 256/1104 219/1066 fato de magnésio, e evaporada. Coletado um pó amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,89, 8,69 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 5,78 (t, J = 4,91 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 2,64, 5,29 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 2,64 Hz, 1H) ES (+) MS m/e = 310,0 (M+1).
[000596] 9-Iodo-3-metil-imidazo[1,2-c]quinazolina: (6-Iodo-quinazolin- 4-il)-prop-2-inil-amina (207 mg, 0,670 mmol), e iodeto de cobre (I) (19 mg, 0,099 mmol) foram combinados com acetonitrila (6,7 mL, 130 mmol) e trietilamina (187 µL, 1,34 mmol) e aquecidos a 90°C durante 16 horas. A reação foi apreendida em acetato de etila (75 ml) e lavada com hidróxido de amônio a 1M, bicarbonato de sódio aquoso, e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada, e purificada por cromatografia flash (0-100 % de acetato de etila:hexanos, sílica-gel). Coletados 126,1 mg de um pó amarelo claro (61 %) com uma quantidade mínima de regioisômero não desejado detectada por RMN. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 2,08, 8,50 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 2,62 (d, J = 1,13 Hz, 3H).
[000597] Exemplo 49 foi preparado de uma maneira análoga ao Ex. 2.4 de 9-iodo-3-metil-imidazo[1,2-c]quinazolina.
[000598] Exemplo 50: 2-(3-carbamoil-4-(1H-imidazol-1- il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida
Figure img0119
[000599] 5-((3-(3,4-Difluorobenzilcarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-2- (1H-imidazol-1-il)benzoato de metila. A uma solução de ácido 5-ciano- 2-fluorobenzoico (2,61 g, 16 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 257/1104 220/1066 SOCl2 (0,92 g, 8 mmol, 0,5 eq.) em ta, em seguida agitado durante 2 h a 85 oC. A mistura reacional foi concentrada para fornecer o produto bruto 5-ciano-2-fluorobenzoato de metila como sólido branco (2,87 g, produção: 100 %). ESI-MS (M+H)+: 180,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,24 (dd, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 3,92 (s, 3H). A uma solução de 5-ciano-2-fluorobenzoato de metila (3,77 g, 21 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado imidazol (2 g, 29 mmol, 1,4 eq.) em ta, em seguida agitado durante 3 h a 110 oC até a reação ser finalizada. A mistura foi diluída com NH4Cl sat. (40 mL), extraída com DCM (3 × 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada por salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4, concentrada para fornecer os resíduos que foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel usando éter de petróleo/acetato de etila (2/1) como eluente para fornecer 5-ciano-2-(1H-imidazol-1-il)benzoato de metila como o sólido amarelo leve (3,95 g, produção: 83 %). ESI-MS (M+H)+: 228,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,25 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 3,78 (s, 3H).
[000600] A uma solução de 5-ciano-2-(1H-imidazol-1-il)benzoato de metila (3,82 g, 16 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado NH3 aq. (30 %, 8 mL) em ta, em seguida níquel Raney (-1 g) foi adicionado à mistura sob N2. Em seguida a mistura foi agitada durante 18 h em ta sob H2. A mistura reacional foi filtrada, concentrada para fornecer o produto bruto 5-(aminometil)-2-(1H-imidazol-1-il)benzoato de metila como óleo amarelo leve (3,47 g, produção: 63 %). ESI-MS (M+H)+: 232,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,91-7,58 (m, 3H), 7,46-7,25 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
[000601] A uma solução de 5-(aminometil)-2-(1H-imidazol-1- il)benzoato de metila (3,27 g, 14 mmol) em DMF (40 mL) foram adicionados N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoronicotinamida (3,76 g, 14 mmol, 1 eq.) e Et3N (3,56 g, 35 mmol, 2,5 eq.) em ta, em seguida agitados duPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 258/1104 221/1066 rante 3 h a 110 oC. A mistura reacional foi diluída com H2O (40 mL), extraída com DCM (2×50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (60 mL), secada sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (20/1) como eluente para fornecer 5-((3-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)piridin-2- ilamino)metil)-2-(1H-imidazol-1-il)benzoato de metila como óleo amarelo (3,47 g, produção: 51 %). ESI-MS (M+H)+: 478,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,14 (t, 1H), 8,83 (t, 1H), 8,18-8,14 (m, 1H), 8,05- 7,99 (m, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,46-7,34 (m, 4H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,67-6,62 (m, 1H), 4,73 (d, 2H), 4,44 (d, 2H), 3,63 (s, 3H).
[000602] Ácido 5-((3-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)piridin-2- ilamino)metil)-2-(1H-imidazol-1-il)benzoico. A uma solução de 5-((3- (3,4-difluorobenzilcarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-2-(1H-imidazol-1- il)benzoato de metila (1,00 g, 2 mmol) em EtOH (40 mL) foram adicionados NaOH (419 mg, 10 mmol, 5 eq.) e H2O (4 mL) em ta. A mistura foi refluxada durante 1 h até a reação finalizar. A mistura foi ajustada para pH = 6 com 5% de HCl, em seguida concentrada. Os resíduos foram dispersos em DCM/EtOH (4:1, 400 mL), filtrados e concentrados para fornecer o ácido 5-((3-(3,4-difluorobenzilcarbamoil)piridin-2- ilamino)metil)-2-(1H-imidazol-1-il)benzoico bruto.
[000603] 2-(3-Carbamoil-4-(1H-imidazol-1-il)benzilamino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida. ácido 5-((3-(3,4- difluorobenzilcarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-2-(1H-imidazol-1- il)benzoico foi convertido para 2-(3-carbamoil-4-(1H-imidazol-1- il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida com NH4Cl e HATU como sólido amarelo leve (58 mg, produção: 29 %). (Fase móvel: MeOH/H2O=0-65 %). ESI-MS (M+H+): 463,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,13-8,09 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62- 7,56 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,31-7,04 (m, 5H), 6,66-6,58 (m, 1H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 259/1104 222/1066 4,76 (s, 2H), 4,49 (s, 2H).
[000604] Exemplo 51: (S)-2-(5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2- ilamino)-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)nicotinamida:
Figure img0120
[000605] 2-Bromo-5-nitrotiofeno (500 mg, 2,42 mmol), N,N-di-boc-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (1,37 g, 2,90 mmol, 1,2 eq.) e K2CO3 (668 mg, 4,84 mmol, 2,0 eq.) foram dissolvidos em dioxano (10 mL). PdCl2 (dppf)CH2Cl2 (99 mg, 0,12 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida para 90 oC durante 3 h na atmosfera de nitrogênio. Em seguida a mistura reacional foi resfriada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (PE/EA = 5/1) para fornecer 6-(5- nitrotiofen-2-il)-N,N-di-Boc-quinazolin-4-amina como sólido amarelo (650 mg, produção: 57 %). ESI-MS (M+H+): 473,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,33 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27-8,22 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 1,31 (s, 18H).
[000606] 6-(5-Nitrotiofen-2-il)-N,N-di-Boc-quinazolin-4-amina (350 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) em seguida Pd/C (35 mg) foi adicionado. A reação foi agitada em ta durante 16 h sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 6-(5- aminotiofen-2-il)-N,N-di-Boc-quinazolin-4-amina como sólido marrom (300 mg, produção: 91 %), que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. ESI-MS (M+H+): 443,1.
[000607] 6-(5-Aminotiofen-2-il)-N,N-di-Boc-quinazolin-4-amina (300 mg, 0,68 mmol), (S)-2-bromo-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)nicotinamida (277 mg, 0,81 mmol, 1,2 eq.) e Cs2CO3 (443 mg, 1,36 mmol, 2 eq.) foPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 260/1104 223/1066 ram adicionados em um tubo selado e dioxano (1 mL). Em seguida Pd2(dba)3 (62 mg, 0,07 mmol, 0,1 eq.) e Xantphos (40 mg, 0,07 mmol, 0,1 eq.) foram adicionados à mistura sob proteção de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida para 160 oC sob MW durante 70 min. Em seguida a mistura reacional foi resfriada, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,05% de TFA/100 %-50 % de H2O/0-50 % de MeOH) para fornecer (S)-2-(5-(4- aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-ilamino)-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)nicotinamida como sólido vermelho (13 mg, produção: 3,8 %). ESI-MS: (M+H+): 503,0. HPLC: 95,87 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,49 (s, 1H), 8,40-8,37 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,87- 6,84 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,19 (q, 1H), 1,52 (d, 3H).
[000608] Exemplo 52: Síntese de (S)-6-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil) etil)-3-(4-(3-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)benzilamino)pirazina-2-carboxamida:
Figure img0121
[000609] Síntese de 5-bromo-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- amina. A uma mistura de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (0,2 g, 0,9 mmol) e formaldeído (0,07 mL, 0,9 mmol) em ácido acético (5 mL, 90 mmol) foi adicionada uma solução de cianoboroidreto de só- dio (185 mg, 2,95 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL). A mistura foi em seguida agitada em ta durante a noite. Saciada com água, extraída com EtOAc, lavada com água, salmoura, em seguida NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O bruto foi em seguida purificado por TLC preparativa para fornecer produto desejado (38 mg) que foi usado na etapa seguinte sem outras Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 261/1104 224/1066 purificações. LCMS: TA 0,82 min., MH+ 227,6.
[000610] Síntese de (S)-6-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-3-(4-(3- (metilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)pirazina-2- carboxamida. Uma solução de [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 6-ciano-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- benzilamino]-pirazina-2-carboxílico (103 mg, 0,2 mmol) e (5-bromo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-metil-amina (30 mg, 0,10 mmol) em 1,4- dioxano (2,0 mL) foi desgaseificada durante 10 min, bis(triciclohexilfosfina)paládio (0) (8,8 mg, 0,01 mmol) e NaHCO3 aquoso saturado (0,3 mL, 0,4 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água (5x). A fase orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, e concentrada. O bruto foi em seguida purificado por HPLC para fornecer produto desejado 38 mg. LCMS: TA 1,66min.; MH+ 540,6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,05 (br. s., 1 H) 9,76 (t, J = 5,77 Hz, 1 H) 9,34 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 8,64 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,48 - 7,56 (m, 1 H) 7,33 - 7,46 (m, 3 H) 7,27 (br. s., 1 H) 6,23 (d, J = 5,02 Hz, 1 H) 4,99 - 5,22 (m, 1 H) 4,73 (t, J = 5,65 Hz, 2 H) 2,87 (d, J = 5,02 Hz, 3 H) 1,52 (d, J = 7,03 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSOd6) δ ppm -139,01 - -138,68 (m, 1 F), -141,62 - -141,28 (m, 1 F).
[000611] Exemplo 53: 2-(3-(5-(1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-5-isopropoxibenzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida:
Figure img0122
[000612] Uma solução de ácido 3-formil-5-isopropoxifenilborônico (2,5 g, 12 mmol) e 2-aminonicotinato de etila (3,0 g, 18 mmol) em tolueno (100 mL) foi aquecida para 120 oC durante 16 h. Em seguida o solvente foi removido e uma solução de NaBH4 (2,05 g, 54 mmol, 3 eq.) em MeOH (20 mL) foi adicionada lentamente, o resíduo foi agitado em ta durante 2 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e ajustada com HCl para pH = 3-4. Em seguida extraída com EtOAc (100 mLx3) e lavada com NaHCO3 saturado (100 mLx3) e secada. A fase orgânica foi concentrada para fornecer ácido 3-((3- (etoxicarbonil)piridin-2-ilamino)metil)-5-isopropoxifenilborônico (3,3 g, produção: 76 %) como um sólido amarelo. Este composto bruto foi usada para a etapa seguinte sem outra purificação. ESI-MS (M+H+): 359,2.
[000613] Uma mistura de ácido 3-((3-(etoxicarbonil)piridin-2- ilamino)metil)-5-isopropoxifenilborônico (3,3 g, 9,2 mmol), 5-bromo-3- iodo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,1 g, 11,1 mmol, 1,2 eq.), Pd(dppf)Cl2DCM (380 mg, 0,46 mmol, 0,05 eq.), K2CO3 (2,6 g, 18,5 mmol, 2 eq.) e H2O (2 mL) em dioxano (100 mL) foi agitada a 90 oC durante 3 h sob atmosfera de N2. Após a reação concluída, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por sílica-gel (PE/EA = 4:1) para fornecer 2-(3-(5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-5-isopropoxibenzilamino)nicotinato de etila (3,2 g, produ- ção: 53 %) como sólido amarelo. ESI-MS (M+H+): 651,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,19-8,13 (m, 5H), 7,89-7,86 (m, 3H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,62-6,59 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,36-4,31 (m, 4H), 1,39-1,35 (m, 9H).
[000614] Uma mistura de composto 2-(3-(5-bromo-1-(fenilsulfonil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-isopropoxibenzilamino)nicotinato de etila (1 g, 1,54 mmol), ácido 1H-pirazol-5-ilborônico (0,26 g, 2,3 mmol, 1,5 eq.), Pd(dppf)Cl2DCM (60 mg, 0,12 mmol, 0,05 eq.), Na2CO3 (330 mg, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 263/1104 226/1066 3,1 mmol, 2 eq.) e H2O (1 mL) em DMF (20 mL) foi agitada a 80 oC durante 1 h. Após a reação concluída, o solvente foi removido e o resí- duo foi purificado por sílica-gel (PE/EA = 1:5) para fornecer 2-(3- isopropóxi-5-(1-(fenilsulfonil)-5-(1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)benzilamino)nicotinato de etila (200 mg, produção: 21 %) como só- lido amarelo. ESI-MS (M+H+): 637,2.
[000615] A uma solução de 2-(3-isopropóxi-5-(1-(fenilsulfonil)-5-(1Hpirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)benzilamino)nicotinato de etila (200 mg, 0,314 mmol) em MeOH-H2O (1:1, 20 mL) foi adicionado NaOH (50 mg, 1,26 mmol, 4 eq.), em seguida a solução reacional foi aquecida ao refluxo durante 30 min, após a reação concluída, a mistura foi resfriada para a ta, acidificada para pH = 3-4, a mistura foi filtrada para fornecer o ácido correspondente com a fenilsulfonila também removido, que foi convertido para 2-(3-(5-(1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-5-isopropoxibenzilamino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida como um sólido branco. ESI-MS (M+H+): 594,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3 /CD3OD) δ: 8,62 (br, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 6,62 (br, 1H), 6,59-6,56 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,67-4,64 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 1,38 (d, 6H).
[000616] Exemplo 54: Síntese de 2-((4-(5-(1H-pirazol-5-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-il)metilamino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida:
Figure img0123
[000617] A uma solução de ácido 4-bromopicolínico (5 g, 24,8 mmol) Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 264/1104 227/1066 e NH4Cl (6,7 g, 124 mmol, 5 eq.) em DMF (200 mL) foi adicionado K2CO3 (34 g, 240 mmol, 10 eq.) em uma porção e em seguida HBTU (18,8 g. 240 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada em ta durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (EA) para fornecer o 4- bromopicolinamida (2,5 g, produção: 50 %) como sólido branco. ESIMS (M+H+): 201,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,12 (br, 2H).
[000618] Uma solução de 4-bromopicolinamida (1,85 g, 9,2 mmol) em BH3 (2M em THF, 100 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 h, em seguida a mistura reacional foi resfriada para ta e acidificada com c-HCl (20 mL) para pH = 6. O solvente foi removido em vácuo e dissolvido em EtOAc (200 mL), lavado com NaHCO3 sat (100 mL x3) e secado sobre Na2SO4 anidroso. A camada orgânica foi concentrada para fornecer (4-bromopiridin-2-il)metanamina (540 mg, 31 %) como sólido branco. ESI-MS (M+H+): 201,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,53- 8,51 (m, 1H), 8,33 (br, 2H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 4,23- 4,20 (m, 2H).
[000619] N-(3,4-difluorobenzil)-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metilamino)nicotinamida, preparado de (4- bromopiridin-2-il)metanamina e N-(3,4-difluorobenzil)-2- fluoronicotinamida em 2 etapas de uma maneira similar como anteriormente descrito (ESI-MS (M+H+): 481,1), e 5-bromo-3-iodo-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina forneceram 2-((4-(5-bromo-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-il)metilamino)-N-(3,4- difluorobenzil)nicotinamida. ESI-MS (M+H+): 691,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,62 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,62 (m, 4H), 7,61-7,55 (m, 3H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,58 (d, 2H).
[000620] 2-((4-(5-(1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 265/1104 228/1066 il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida foi preparado de 2-((4- (5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2- il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nicotinamida e ácido 1H-pirazol-5- ilborônico sob condição Suzuki padrão e em seguida desprotegido com carbonato de potássio em metanol. ESI-MS (M+H+): 537,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,17-7,07 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,66-6,62 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,44 (s, 2H).
[000621] Síntese de 3-iodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina:
Figure img0124
[000622] A uma solução de 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidina (500,0 mg, 3,700 mmol) em N,N-dimetilformamida (17,0 mL, 2,20E2 mmol) foi adicionado N-iodosuccinimida (915,7 mg, 4,070 mmol) e foi agitado a 80°C durante a noite. O solvente removido e resíduo purificado por cromatografia de coluna para fornecer 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (865 mg, 89 % de produção). ESI-MS (M+H +): 261,8.
[000623] A uma solução de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamina (671,0 mg, 2,571 mmol) em N,N-dimetilformamida (17 mL, 220 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (1660 mg, 12,0 mmol). A solução foi desgaseificada com N2, o frasconete foi selado e em seguida foi adicionado iodeto de metila (1,2 mL, 2,0E1 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente removido e resíduo purificado por HPLC para fornecer 3-iodo-1-metil-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina desejado. (120 mg, 17% de produção). ESI-MS (M+H +):275,8. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 266/1104 229/1066
[000624] Síntese de 6-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)- ona:
Figure img0125
[000625] Uma mistura de 5-bromopiridina-2,3-diamina (10 g, 44 mmol) e piridina (8,8 g, 88 mmol, 2,0 eq.) em THF (80 mL) foi agitada a 0 oC durante 30 min. Em seguida EtOCOCl (5,8 g, 44 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em ta durante 16 h. Em seguida a mistura foi concentrada e o sólido bruto foi lavado com CH3OH / EtOAc (1: 9, 100 mL) para fornecer 2-amino-5-bromopiridin-3- ilcarbamato de etila como sólido amarelo (7,2 g, produção: 53 %). ESIMS (M+H+): 261,9; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,11 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).
[000626] Em um frasco de base redonda, NaH (1,92 g, 80 mmol, 60 %, 4 eq.) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-amino-5- bromopiridin-3-ilcarbamato de etila (5,2 g, 20 mmol) em THF (100 mL) a 0 oC. A mistura reacional foi agitada a 0 oC durante 30 min em atmosfera de N2. MeI (2,84 g, 20 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado lentamente à solução acima, em seguida a mistura reacional foi agitada em r.t. durante 12 h. O precipitado foi filtrado e o sólido foi coletado, em seguida o sólido foi dissolvido em H2O (50 mL) e filtrado, o filtrado foi ajustado para pH= 6 com HCl diluído (1N), o precipitado foi formado e filtrado para obter 6-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-(3H)- ona como sólido amarelo (2,3 g, produção: 50 %). ESI-MS (M +2): 228,9. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,71 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
[000627] Síntese de (3-amino-6-bromopirazin-2-il)metanol:
Figure img0126
[000628] A uma mistura de ácido 3-amino-6-bromopirazina-2- carboxílico (500 mg, 2,3 mmol) em DME (15 mL) foram adicionados NMM (221 mg, 2,19 mmol, 0,95 eq.) e carbonocloridato de isobutila (298 mg, 2,19 mmol, 0,95 eq.). A mistura foi agitada a -20 oC durante 1 h. Em seguida o sólido foi filtrado e à solução foi adicionado MeOH (10 mL). A mistura foi agitada em ta durante 1 h. Em seguida o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (PE/EA = 5/1) para fornecer 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metila como sólido branco (377 mg, produção: 71 %). ESI-MS (M+3): 233,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,43 (s, 1H), 7,56 (br, 2H), 3,85 (s, 3H).
[000629] Hidreto de alumínio de lítio a 1,0 M em THF (1,43 mL, 1,43 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-amino-6-bromopirazina-2- carboxilato de metila (300 mg, 1,29 mmol) em THF (10 mL) a 0 oC sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a 0 oC durante 2 horas. Água (2 mL), hidróxido de sódio a 2 M (0,05 mL) e água (4 mL) foram adicionados sequencialmente e a mistura resultante agitada a 20 oC durante 30 min antes de filtração através de celita. A solução foi extraída com acetato de etila (30 mL X 3) e secada. As fases orgânicas foram concentradas para fornecer (3-amino-6-bromopirazin-2- il)metanol como um sólido marrom (180 mg, produção: 59 %), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. ESI-MS (M+3): 205,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (s, 1H), 6,44 (br, 2H), 5,39 (t, 1H), 4,43 (d, 2H).
[000630] Exemplo 55: Síntese de 2-(4-(4-amino-7-(3- (dimetilamino)propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-N-(3,4- difluorobenzil)-5-(trifluorometil)nicotinamida:
Figure img0127
[000631] A uma solução de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (40,0 mg, 0,000143 mol), 3-(dimetilamino)-1-propanol (29,53 µL, 0,0002863 mol), e trifenilfosfinas ligada à resina (1,00 mmol/g loading; 214,7 mg, 0,0002147 mol) em tetra-hidrofurano (10,45 mL, 0,1288 mol) foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (42,27 µL, 0,0002147 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi lavada, camada orgânica coletada e o solvente removido em vácuo. Produto levado sem outra purificação. ESI-MS (M+H +):364,7.
[000632] Em um frasconete foram adicionados [3-(4-cloro-5-iodopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-propil]-dimetil-amina (52,20 mg, 0,1432 mmol) e 0,5 M de amônia em 1,4-dioxano (2,00 mL, 1,00 mmol). A isto foi adicionado hidróxido de amônio (1,00 g, 28,5 mmol) e foi agitado a 105°C durante a noite. Produto foi diluído em MeOH e o solvente removido em vácuo. Produto levado sem outra purificação. ESI-MS (M+H +):345,9.
[000633] Em um frasconete foram adicionados N-(3,4-difluorobenzil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-5- trifluorometil-nicotinamida (86,20 mg, 0,1575 mmol), 7-(3-dimetilaminopropil)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (49,42 mg, 0,1432 mmol), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (14,03 mg, 0,01718 mmol), N,Ndimetilformamida (1,330 mL, 17,18 mmol) e 1,2 M de bicarbonato de sódio(aq) (596,5 µL, 0,7158 mmol). A reação foi tratada por microondas em 300W durante 30 min a 110 0C. O solvente removido e resí- duo purificado por HPLC para fornecer produto desejado. Coletados Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 269/1104 232/1066 21,3 mg de composto purificado (23 % de produção). ESI-MS (M+H +):638,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (td, J = 5,52, 22,09 Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,29 - 7,46 (m, 7H), 7,20 (br. s., 1H), 4,75 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,35 (br. s., 2H), 2,23 (br. s., 6H), 1,95 (quin, J = 6,96 Hz, 2H).
[000634] Exemplo 56: Síntese de 2-(((6-(4-amino-7-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)piridin-3-il)metil)amino)-N-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)nicotinamida:
Figure img0128
[000635] Síntese de 2-cloro-N-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)nicotinamida. Cloreto de oxalila (2,4 g, 19 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de ácido 2-cloro-5-trifluorometilnicotínico (1,7 g, 7,5 mmol) em DMF (0,1mL) e cloreto de metileno (100 mL) e agitado em ta durante 1 h. Evaporados os solventes e novamente dissolvidos em diclorometano e adicionados N,N-diisopropiletilamina (13 mL, 75 mmol) e p-fluoroanilina (0,72 mL, 7,5 mmol) e agitados durante 1 h em ta. LC-MS mostrou reação completa (1,53 min, ES+/318,8). Evaporados os solventes e preparados com EtOAc e água, secados sobre MgSO4 para fornecer 2,4 g de 2-cloro-N- (4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nicotinamida. pinacoldiborano pinacoldiborano piridina Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 270/1104 233/1066
[000636] Síntese de 2-(((6-cloropiridin-3-il)metil)amino)-N-(4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)nicotinamida. A uma solução de (6-cloropiridin-3-il)-metilamina (1,00 g, 7,01 mmol) e 2-cloro-N-(4-fluoro-fenil)- 5-trifluorometil-nicotinamida (2,23 g, 7,01 mmol) em N,Ndimetilformamida (10 mL, 0,2 mol) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (3,66 mL, 21,0 mmol). A reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, em seguida água. A fase orgânica foi separada, secada e concentrada. O bruto foi recristalizado de CH2Cl2/hexano para fornecer produto desejado como um pó não totalmente branco (2,84 g) que foi usado na etapa seguinte sem outras purificações. LCMS: TA 1,70 min., MH+ 424,80; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,50 (s, 1 H) 8,89 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 1,00 Hz, 1 H) 8,38 (dd, J = 16,94, 2,13 Hz, 2 H) 7,81 (dd, J = 8,28, 2,51 Hz, 1 H) 7,62 - 7,75 (m, 2 H) 7,45 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,15 - 7,28 (m, 2 H) 4,71 (d, J = 6,02 Hz, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -59,05 (s, 3 F), -118,20 (s, 1 F).
[000637] Síntese de 2-(((6-(4-amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)piridin-3-il)metil)amino)-N-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)nicotinamida.
[000638] Uma mistura de 5-iodo-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamina (50 mg, 0,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (56 mg, 0,22 mmol), acetato de potássio (72 mg, 0,72 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL) foi desgaseificada durante 10 min. Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (12,2 mg, 0,02 mmol) foi em seguida adicionado. A reação foi aquecida a 60°C durante o fim de semana. LCMS mostrou o intermediário desejado (boronato TA 1,05 min., MH+ 275,00). 2-((6-Cloropiridin-3- il)metilamino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nicotinamida (116,2 mg, 0,27 mol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (0,45 mL, 0,55 mmol) foram em seguida adicionados. A rea- ção foi aquecida em micro-ondas a 120°C durante 20 min. A mistura Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 271/1104 234/1066 reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água (3x). A fase orgânica foi separada, secada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado como um sal de TFA (23 mg). LCMS: TA 1,41 min.; MH+ 536,90; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,70 (br. s., 1 H) 10,52 (s, 1 H) 8,96 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 11,29 Hz, 3 H) 8,39 (d, J = 10,04 Hz, 3 H) 7,96 - 8,05 (m, 1 H) 7,87 - 7,95 (m, 1 H) 7,71 (dd, J = 8,78, 5,02 Hz, 2 H) 7,23 (t, J = 8,91 Hz, 2 H) 4,77 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H).
[000639] Exemplo 57: 2-(((6-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)piridin-3-il)metil)amino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nicotinamida.
[000640] Síntese de terc-butil éster de ácido (5-bromo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-carbâmico. 5-Bromo-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-ilamina (0,500 g, 2,35 mmol) e di-terc-butildicarbonato (0,598 g, 2,74 mmol) foram agitados em piridina (10,0 mL, 124 mmol). À mistura agitada foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (26 mg, 0,21 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em DCM, DMF. Sílica-gel foi adicionada e o solvente removido por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-100 % de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto a 1,27. LCMS m/z 312,80, 314,80 (M+1).
[000641] Síntese de terc-butil éster de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-carbâmico. Em um frasconete (uW) foram adicionados terc-butil éster de ácido (5- bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-carbâmico (0,126 g, 0,402 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,128 g, 0,505 mmol) e acetato de potássio (0,164 g, 1,68 mmol) e 1,2-dimetoxietano (1,54 mL, 14,8 mmol) e N,Ndimetilformamida (0,768 mL, 9,92 mmol). A mistura reacional foi evacuada, em seguida purgada com Ar (X5). A reação foi selada sob Ar e foi tratada por micro-ondas 110°C durante 10 minutos. LCMS mostra Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 272/1104 235/1066 boa conversão para um novo pico consistente com o éster de boronato (79 %, TA=0,72 min, m/z=179,00). Note-se que a massa observada é aquela do ácido borônico, -Boc. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, lavada com cloreto de sódio saturado, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. LCMS mostra que o produto é ainda a principal espécie embora o segundo pico seja agora maior. O resíduo foi usado no estado em que se encontrava na reação seginte. LCMS m/z 179,00.
[000642] Síntese de 2-(((6-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)piridin-3-il)metil)amino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nicotinamida. Uma solução de 2-((6-cloropiridin-3-il)metilamino)-5-ciano-N-(4- fluorofenil)nicotinamida (0,146 g, 0,383 mmol) e terc-butil éster de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-carbâmico (0,145 g, 0,402 mmol) [bruto de reação anterior] em 1,4-dioxano (1,9 mL, 25 mmol). Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (32 mg, 0,048 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (1,06 mL, 1,27 mmol). O vaso foi selado sob Ar. A reação foi agitada e aquecida em micro-ondas a 120°C durante 20 min. Nota-se que o éster de boronato SM está bruto na reação anterior, e é provavelmente o ácido borônico sem nenhum Boc. LCMS mostra o principal pico em ta=1,36 min (48 %, m/z=522,80). A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa GILSON (X4) para fornecer o produto. Nota-se que não existe nenhum Boc no produto, então este grupo de proteção exclui-se desta reação (ou mais provavelmente a reação anterior). LCMS m/z 522,80 (M+1) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,89 (br. s., 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,85 - 8,00 (m, 2H), 7,64 - 7,76 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,91 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 5,27 Hz, 2H).
[000643] Exemplo 58 foi sintetizado de uma maneira consistente com Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 273/1104 236/1066 Exemplo 57.
[000644] Síntese de 3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il) propilcarbamato de terc-butila
Figure img0129
[000645] 5-Bromo-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Uma solução de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (10,0 g, 50,5 mmol) e Niodosuccinimida (11,9 g, 53,0 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (300 mL) foi aquecida ao refluxo durante 6 h. Resfriada para TA e diluída com THF (300 ml). A solução resultante foi lavada com Na2S2SO4 aquoso saturado, em seguida salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi triturado com uma mistura 1:1 de DCM/éter, e em seguida éter para fornecer produto desejado como um sólido amarelo (12,4 g) que foi usado na etapa seguinte sem outras purificações. LCMS: TA 1,35 min.; MH+ 323,60. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,30 (br. s., 1 H) 8,64 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 2,26 Hz, 1 H).
[000646] 3-(5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilprop-2- in-1-amina. A uma mistura de 5-bromo-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- b]piridina (1,0 g, 3,1 mmol) e iodeto de cobre (I) (29 mg, 0,154 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (3,76 mL, 21,6 mmol) desgaseificado durante 10 min. Propargil(dimetilamina) (0,57 mL, 5,3 mmol) foi em seguida adiciPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 274/1104 237/1066 onado, seguido por complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,126 g, 0,154 mmol), continuada a desgaseificação durante 5 min. A reação foi em seguida agitada a 40°C durante 2 horas. A reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado, em seguida salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada. O bruto foi diluído com pequena quantidade de MeOH, e lavado com metanol, em seguida hexano para fornecer 3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (355 mg). LCMS: TA 0,69 min.; MH+ 278,90. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,18 (br. s., 1 H) 8,66 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 3,58 (s, 2 H) 2,29 (s, 6 H).
[000647] 3-(5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,Ndimetilpropan-1-amina. A uma mistura de 5% de Pd/C (7,6 mg, 0,072 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionadas algumas gotas de trietilamina e uma suspensão de [3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)- prop-2-inil]-dimetil-amina (100 mg, 0,36 mmol) em MeOH (5 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio (3x), em seguida com hidrogê- nio (3x). A reação foi em seguida agitada em ta sob balão de hidrogê- nio. Após 30 min, a mistura reacional foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado, purificado por TLC preparativa (5% de NH3/MeOH em DCM) para fornecer 3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (22 mg). MH+ 282,90
[000648] 5-Bromo-3-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. A uma mistura de platina (20 mg, 0,09 mmol) em metanol (5,0 mL) e acetato de etila (5,0 mL) foi adicionado [3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-prop- 2-inil]-dimetil-amina (50 mg, 0,0002 mol). A mistura foi desgaseificada com hidrogênio (3x). A reação foi em seguida agitada em ta sob balão de hidrogênio durante a noite. A reação foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado e purificado por TLC preparativa para fornecer Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 275/1104 238/1066 5-bromo-3-butil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (30 mg). MH+ 239,90; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,18 - 13,58 (m, 1 H) 8,35 - 8,71 (m, 2 H) 2,87 (t, J = 7,53 Hz, 2 H) 1,63 - 1,80 (m, 2 H) 0,93 (t, J = 7,28 Hz, 3 H).
[000649] 3-(5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)prop-2- inilcarbamato de terc-butila. A uma mistura de 5-bromo-3-iodo-1Hpirazolo[3,4-b]piridina (0,50 g, 1,5 mmol) e iodeto de cobre (I) (29,4 mg, 0,154 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,50 mL, 6,4 mmol) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (1,88 mL, 10,8 mmol) desgaseificado durante 10 min. t-Butil éster de ácido prop-2-inil-carbâmico (0,41 g, 2,6 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (63 mg, 0,08 mmol). A reação foi em seguida aquecida a 50°C durante 20 min. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, em seguida salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada (MgSO4) e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer 3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)prop-2- inilcarbamato de terc-butila (261 mg). LCMS: TA 1,50 min.; MH+ 350,80; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,19 (s, 1 H) 8,66 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 8,44 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,36 - 7,55 (m, 1 H) 4,08 (d, J = 5,52 Hz, 2 H) 1,42 (s, 9 H).
[000650] 3-(5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)propilcarbamato de terc-butila. Um frasco foi carregado com 5% de Pd/C (7,6 mg, 0,071 mmol). Metanol (10 mL) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada e novamente carregada com nitrogênio (3x). A mistura foi desgaseificada e novamente carregada com hidrogênio (3x). A reação foi em seguida agitada em ta sob balão de hidrogênio. Após 1 h, a mistura reacional foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado, purificado por TLC preparativa (CH2Cl2+ 5% de NH3 a 2M /MeOH) para fornecer 3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)propilcarbamato de terc-butila Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 276/1104 239/1066 (125 mg). LCMS: TA 1,39 min.; MH+ 354,80.
[000651] Síntese de 2-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)acetonitrila
Figure img0130
[000652] (5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina. A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-bromometil-pirazolo[3,4- b]piridina-1-carboxílico (100 mg, 0,26 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL, 0,04 mol) foi adicionado azida de sódio (18 mg, 0,28 mmol). A reação foi agitada em ta durante 1h. LCMS mostrou que nenhum SM restou. Trifenilfosfina (141 mg, 0,54 mmol), tetra-hidrofurano (3 mL) e água (1 mL) foram em seguida adicionados sob nitrogênio. A reação foi em seguida agitada em ta durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer 51 mg de (5-bromo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina. LCMS: TA 0,96 min, MH+ 226,90.
[000653] 1-(5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,Ndimetilmetanamina. A uma solução de terc-butil éster de ácido 5- bromo-3-bromometil-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxílico (100 mg, 0,26 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado cloridrato de dimetilamina (25 mg, 0,31 mmol). A reação foi aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer um 1-(5-bromo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina bruto que foi usado na etapa seguinte sem outras purificações. LCMS: TA 0,28 min.; MH+ Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 277/1104 240/1066 354,90.
[000654] 2-(5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetonitrila. A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-bromometil-pirazolo[3,4- b]piridina-1-carboxílico (100 mg, 0,26 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionada uma solução de cianeto de potássio (18 mg, 0,28 mmol) em água (0,50 mL). A reação foi agitada a 50°C durante 8 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura. A fase orgânica foi separada, secada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer 26 mg de 2-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)acetonitrila. LCMS: TA 0,92 min.; MH+ 236,80; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,94 (br. s., 1 H) 8,63 (dd, J = 11,67, 2,13 Hz, 2 H) 4,40 (s, 2 H).
[000655] 2-(5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetonitrila. Uma mistura de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (1,0 g, 4,7 mmol), t-butil éster de ácido (2-óxo-etil)carbâmico (1,12 g, 7,0 mmol) e ácido acético (0,27 mL, 4,69 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi agitada em ta durante 1 h. Triacetoxiboroidreto de sódio (2,0 g, 9,4 mmol) foi em seguida adicionado. A reação foi em seguida agitada em ta durante a noite. A reação foi saciada com água (1 mL), agitada em ta durante 30 min., diluída com DCM, lavada com NaHCO3 sat.. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), e concentrada. O bruto foi purificado por ISCO (gradiente de EtOAc/hexano) para fornecer 2- (5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetonitrila (0,74 g). LCMS: TA 1,28 min.; MH+ 355,80; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,15 - 12,34 (m, 1 H) 8,40 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,36 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 6,85 (br. s., 2 H) 3,23 - 3,33 (m, 2 H) 3,18 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 1,37 (s, 9 H).
[000656] Exemplo 59: Síntese de 2-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il) benzilamino)-N-(5-fluoro piridin-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida:
Figure img0131
[000657] Síntese de ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) benzilamino)-5-(trifluorometil)nicotínico. A uma mistura de ácido 2- cloro-5-trifluorometil-nicotínico (0,5 g, 2,0 mmol) e cloridrato de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzilamina (0,60 g, 2,2 mmol) em sulfóxido de dimetila (5,0 mL) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (1,2 mL, 6,6 mmol). A reação foi agitada a 80°C durante 2 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com 5% de solução de ácido cítrico aquosa. A camada orgânica foi em seguida separada, secada e concentrada. O precipitado formado foi filtrado e lavado com hexanos para fornecer ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzilamino)-5-(trifluorometil)nicotínico (0,46 g). MH+ 422,90; pequena porção foi purificada por HPLC para fornecer: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,71 (br. s., 1 H) 8,97 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,33 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 4,78 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 1,28 (s, 12 H).
[000658] Síntese de N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilamino)-5-(trifluorometil)nicotinamida. Uma solução de ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- benzilamino]-5-trifluorometil-nicotínico (100 mg, 0,24 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (0,14 g, 0,38 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,12 mL, 0,71 mmol) em N,Ndimetilformamida (1 mL) foi agitada em ta durante 15 min. 5-Fluoropiridin-2-ilamina (53 mg, 0,47 mmol) foi em seguida adicionado, e a Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 279/1104 242/1066 reação foi agitada a 45°C durante a noite. Diluída com EtOAc, lavada com salmoura, em seguida água (3x). A camada orgânica foi em seguida separada, secada e concentrada. O bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem outras purificações (119 mg). LCMS: TA 2,00 min.; MH+ 516,90; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,25 (s, 1 H) 8,87 (t, J = 5,77 Hz, 1 H) 8,37 - 8,57 (m, 3 H) 8,11 (dd, J = 9,16, 4,14 Hz, 1 H) 7,80 (td, J = 8,66, 3,01 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 7,78 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 4,74 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 1,28 (s, 12 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -59,16 (s, 3 F) -132,49 (s, 1 F).
[000659] Síntese de 2-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) benzilamino)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida. Uma solução de N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-5-trifluorometil-nicotinamida (100 mg, 0,2 mmol) e 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (49 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) foi desgaseificada durante 10 min, bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (13 mg, 0,019 mmol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (0,5 mL, 0,58 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água (5x). A fase orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer 2-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)-N-(5- fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida (42 mg). MH+ 522,90: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,26 (s, 1 H) 8,90 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 8,68 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 8,34 - 8,58 (m, 4 H) 8,12 (dd, J = 9,16, 4,14 Hz, 1 H) 7,81 (td, J = 8,72, 3,14 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 4,77 (d, J = 5,77 Hz, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -62,99 (s, 3 F) -78,50 (TFA, s, 4 F) -136,34 (s, 1 F).
[000660] Exemplo 60: Síntese de (S)-3-((4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 280/1104 243/1066 b]piridin-5-il)ciclo-hexil)metilamino)-6-ciano-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida:
Figure img0132
[000661] Síntese de (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)ciclo-hex-3-enil)metilcarbamato de terc-butila. 1,0 M de hexametildisilazida de lítio em tetra-hidrofurano (9,2 mL, 9,24 mmol) e 5 ml de THF seco foram resfriados para -78°C. Uma solução de terc-butil éster de ácido (4-óxo-ciclo-hexilmetil)-carbâmico (1,0 g, 4,4 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada sob argônio a -78°C durante 1,5 h. N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (1,57 g, 4,4 mmol) em THF seco (10 ml) foi lentamente adicionado a -78°C, e a mistura reacional foi agitada de -78 a 5°C durante 3 h. A mistura reacional foi saciada com NH4Cl aq. a 2M, extraí- da com éter, lavada com NaHCO3 aq., e salmoura. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada para fornecer o intermediá- rio de triflato como óleo amarelo claro que foi em seguida dissolvido em sulfóxido de dimetila (10 mL). A isto, bis(pinacolato)diboro (1,12 g, 4,4 mmol) foi adicionado. A solução reacional foi em seguida desgaseificada com argônio. Complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,36 g, 0,44 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,24 g, 0,44 mmol) e acetato de potássio (1,73 g, 17,6 mmol) foram em seguida adicionados. A reação foi em seguida aquecida a 80°C durante a noite. Resfriada, a mistura reacional foi filtrado por meio de uma almofada de sílica-gel, enxaguado com excesso de EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, em seguida água, secado e concentrado. O bruto foi em seguida carregado sobre pequena coluna de sílica-gel, eluído com 25/75 de EtOAc/hexanos, concentrado. O bruto foi em seguida purificado por Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 281/1104 244/1066 HPLC para fornecer (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enil)metilcarbamato de terc-butila como óleo amarelo claro (0,66 g). LCMS: TA 1,94 min; MH+ 238,00 (Produto-Boc) e 360,00 (P+Na). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,76 - 6,88 (m, 1 H) 6,40 (br. s., 1 H) 2,82 (t, J = 6,02 Hz, 2 H) 2,02 - 2,18 (m, 2 H) 1,85 - 1,99 (m, 1 H) 1,63 (d, J = 4,77 Hz, 3 H) 1,37 (s, 9 H) 1,18 (s, 13 H).
[000662] Síntese de (4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)ciclohex-3-enil) metilcarbamato de terc-butila. Uma mistura de 5-bromo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (140 mg, 0,68 mmol), terc-butil éster de ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ciclo-hex-3- enilmetil]-carbâmico (200 mg, 0,59 mmol) e 1,4-dioxano (4,0 mL) foi desgaseificada durante 10 min. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (69 mg, 0,06 mmol) e uma solução de fosfato de potássio (504 mg, 2,4 mmol) em água (1,0 mL) foram em seguida adicionados. A reação foi aquecida em micro-ondas a 120°C durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água (2x). A fase orgânica foi separada, secada, e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer (4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)ciclo-hex-3-enil) metilcarbamato de terc-butila (76 mg). LCMS: TA 1,15 min.; MH+ 344,00.
[000663] Síntese de carbamato de (4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)ciclo-hexil)metila de terc-butila. Uma mistura de terc-butil éster de ácido [4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-ciclo-hex-3- enilmetil]-carbâmico (70 mg, 0,2 mmol) e dióxido de platina (5 mg, 0,02 mmol) em metanol (5 mL) foi desgaseificada com argônio, em seguida novamente carregada com hidrogênio (3x). A reação foi agitada em ta sob balão de hidrogênio durante a noite. O sólido foi em seguida filtrado. O filtrado foi concentrado. O carbamato de (4-(3-amino-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)ciclo-hexil)metila de terc-butila bruto (45 mg) foi usado na etapa seguinte sem outras purificações. LCMS: TA 1,07 min. (método 10_90_2m); MH+ 246,00 (P-Boc). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 282/1104 245/1066
[000664] Síntese de 5-(4-(aminometil)ciclo-hexil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-amina. Uma mistura de terc-butil éster de ácido [4-(3-amino- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-ciclo-hexilmetil]-carbâmico (45 mg, 0,13 mmol), cloreto de metileno (2,0 mL, 0,031 mol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL, 2,0 mmol) foi agitada em ta durante 1 h. A reação foi neutralizada com NH3 a 2M em metanol, o solvente foi em seguida removido. O bruto (30 mg) foi usado na etapa seguinte sem outras purificações. LCMS: TA 1,45 min; MH+ 246,00.
[000665] Síntese de (S)-3-((4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)ciclo-hexil)metilamino)-6-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil)etil)pirazina-2- carboxamida. A uma solução de 5-(4-aminometil-ciclo-hexil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (30 mg, 0,1 mmol) e [(S)-1-(3,4-difluorofenil)-etil]-amida de ácido 6-ciano-3-fluoro-pirazina-2-carboxílico (87 mg, 0,28 mmol) em sulfóxido de dimetila (1,0 mL) foi adicionado N,Ndi-isopropiletilamina (0,055 g, 0,43 mmol). Agitado em ta durante 1 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, em seguida água. A fase orgânica foi separada, secada e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer (S)-3-((4-(3-amino-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)ciclo-hexil)metilamino)-6-ciano-N-(1-(3,4- difluorofenil)etil)pirazina-2-carboxamida (15 mg). LCMS: TA 1,29 min.; MH+ 532,00; ). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,59 - 12,25 (m, 1 H) 9,39 - 9,57 (m, 1 H) 9,31 (dd, J = 8,28, 3,51 Hz, 1 H) 8,73 (s, 1 H) 8,29 (dd, J = 14,81, 1,51 Hz, 1 H) 7,90 - 8,08 (m, 1 H) 7,45 - 7,57 (m, 1 H) 7,32 - 7,44 (m, 1 H) 7,27 (br. s., 1 H) 5,03 - 5,21 (m, 1 H) 3,61 (dd, J = 16,56, 7,53 Hz, 2 H) 2,64 - 2,79 (m, 1 H) 2,05 (br. s., 1 H) 1,57 - 1,93 (m, 8 H) 1,36 - 1,55 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d ppm - 139,01 - -138,71 (m, 1 F), -141,60 - -141,30 (m, 1 F).
[000666] Exemplo 61: (S)-2-(((1-(5-aminopirazin-2-il)piperidin-4- il)metil)amino)-5-ciano-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida:
Figure img0133
[000667] Uma mistura sólida de 5-bromo-pirazin-2-ilamina (0,25 g, 1,4 mmol), terc-butil éster de ácido piperidin-4-ilmetil-carbâmico (0,46 g, 2,2 mmol), iodeto de cobre (I) (0,0055 g, 0,029 mmol), carbonato de césio (0,94 g, 2,9 mmol) foi desgaseificada e inundada com nitrogênio com agitação magnética. A isto foi adicionado N,N-dimetilformamida (2 mL, 20 mmol) por meio de seringa e seguido com 2-isobutiril-ciclohexanona (0,048 g, 0,29 mmol). Aquecido para 90°C durante a noite e LC-MS não mostrou mais nenhum material de partida e a principal formação do produto desejado (0,81 min, ES+/308,20). Resfriado para a temperatura ambiente e preparado com EtOAc e água. Secado sobre MgSO4 e purificado sobre coluna de sílica-gel com 0-100 % de EtOAc em DCM para fornecer o produto desejado como um xarope marrom claro. (nota: o material de partida surgido da coluna de sílicagel pode devido a sua solubilidade limitada na mistura reacional e LCMS no sobrenadante não capturou material de partida sólido residual.) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,25 - 1,35 (m, 2 H) 1,43 (s, 9 H) 1,61 (d, J = 18,32 Hz, 1 H) 1,77 (d, J = 14,05 Hz, 2 H) 2,70 (td, J = 12,30, 2,51 Hz, 2 H) 3,03 (t, J = 6,27 Hz, 2 H) 3,99 (d, J = 12,55 Hz, 2 H) 4,05 - 4,15 (m, 2 H) 4,73 (br. s., 1 H) 7,65 (dd, J = 8,03, 1,51 Hz, 2 H) 7,80 - 8,08 (m, 1 H).
[000668] Uma solução de terc-butil éster de ácido [1-(5-aminopirazin-2-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbâmico (0,10 g, 0,00032 mol) em ácido trifluoroacético (1 mL, 0,02 mol) e cloreto de metileno (0,9 mL, 0,01 mol) foi agitada em temperatura ambiente durante 30min e LCMS mostrou reação completa (0,12 min, ES+/20,8,0). Concentrada para fornecer o produto bruto como um sal de TFA sem outras purifica- ções.
[000669] A uma solução do sal de TFA de 5-(4-aminometil-piperidinPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 284/1104 247/1066 1-il)-pirimidin-2-ilamina (50,0 mg, 0,000241 mol) em sulfóxido de dimetila (0,6 mL, 0,009 mol) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,126 mL, 0,000724 mol), seguido por 5-ciano-2-fluoro-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)-etil]-nicotinamida (69,3 mg, 0,000241 mol). A reação foi aquecida a 90°C durante 30 min. LC-MS mostrou reação concluída (1,24 min, ES+/475,2). Resfriada para a temperatura ambiente e preparada com EtOAc e água, secada sobre MgSO4. Purificada sobre a coluna de sílica-gel com 0-100 % de EtOAc em DCM para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo. (4 mg, 3 %). MS: ES+/475,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 - 1,49 (m, 2 H) 1,60 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 1,86 (d, J = 12,30 Hz, 3 H) 2,73 (t, J = 12,05 Hz, 2 H) 3,33 - 3,56 (m, 2 H) 3,98 - 4,07 (m, 4 H) 5,12 - 5,27 (m, 1 H) 6,61 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,04 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J = 7,91, 5,65 Hz, 2 H) 7,67 (d, J = 7,53 Hz, 2 H) 7,62 - 7,73 (m, 1 H) 7,89 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,88 - 9,09 (m, 1 H) 9,00 (t, J = 1,00 Hz, 1 H) 9,25 - 9,26 (m, 1 H).
[000670] Exemplo 62: Síntese de (S)-6-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil) etil)-3-(4-(3-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) benzilamino)pirazina-2-carboxamida:
Figure img0134
[000671] Síntese de 5-bromo-N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- amina. A uma mistura de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (200 mg, 0,9 mmol) e formaldeído (2,0 mL, 27 mmol) em ácido acético (10 mL, 180 mmol) foi adicionada uma solução de cianoboroidreto de sódio (195 mg, 3,10 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL). A mistura foi em seguida agitada a 0°C durante a noite. Saciada com água, extraída com EtOAc, lavada com água (2x), salmoura, e em seguida NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concenexcessivo HCHO Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 285/1104 248/1066 trada. O bruto foi (153 mg, pureza de ~60 %) usado diretamente na etapa seguinte sem outras purificações. LCMS: TA 1,09 min., MH+ 241,5.
[000672] Uma solução de [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 6-ciano-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- benzilamino]-pirazina-2-carboxílico (181 mg, 0,348 mmol) e (5-bromo- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-dimetil-amina (140 mg, 0,29 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi desgaseificada durante 10 min, bis(triciclohexilfosfina)-paládio (0) (19,4 mg, 0,029 mmol) e solução de NaHCO3 aquosa saturada em água (0,73 mL, 0,87 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água (5x). A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), e concentrada. O bruto foi em seguida purificado por HPLC para fornecer produto desejado 37 mg. LCMS: TA 1,82 min.; MH+ 554,2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,45 (s, 1 H) 9,75 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 9,33 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 8,66 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,52 (ddd, J = 11,92, 7,91, 2,01 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,33 - 7,40 (m, 1 H) 7,26 (br. s., 1 H) 5,12 (quin, J = 7,22 Hz, 1 H) 4,62 - 4,84 (m, 2 H) 3,05 (s, 6 H) 1,52 (d, J = 7,03 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -138,99 - -138,73 (m, 1 F), -141,59 - - 141,31 (m, 1 F).
[000673] Exemplo 63: 5-Ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{[5-(1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirazin-2-ilmetil]-amino}-nicotinamida:
Figure img0135
[000674] 5-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirazina-2-carbonitrila: Uma solução de 5-bromo-pirazina-2-carbonitrila (0,078 g, 0,00042 mol) e 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 286/1104 249/1066 (102 mg, 0,000416 mol) em 1,4-dioxano (1,70 mL) foi desgaseificada com argônio durante 5 min. Bis(triciclo-hexilfosfina)-paládio (0) (22 mg, 0,000033 mol) foi em seguida adicionado, seguido por 1,2 M de solu- ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (0,90 mL, 0,0011 mol). A reação foi aquecida em micro-ondas a 120°C durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado em seguida com cloreto de sódio saturado. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-10 % de metanol em cloreto de metileno como eluente. Isolados foram 23 mg (25 %) de produto (Rf=0,46 em 10 % de metanol em cloreto de metileno). ESI-MS (M+H+): 222,92.
[000675] 5-Ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{[5-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin- 5-il)-pirazin-2-ilmetil]-amino}-nicotinamida. Catalisador de ní- quel Raney (aprox. 50 mg) foi lavado 5X com metanol. Uma solução de 5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirazina-2-carbonitrila (0,0144 g, 0,0648 mmol) em 2,0 M de amônia em metanol (2,0 mL, 4,0 mmol) foi adicionada. A reação foi evacuada brevemente, em seguida foi agitada sob hidrogênio (balão) durante 90 min. A mistura foi diluída com metanol, em seguida filtrada por meio de um filtro de PTFE. O filtro foi em seguida lavado com ACN, em seguida com ACN-MeOH, e o filtrado foi concentrado em vácuo. A amostra foi diluída com metanol e evaporada (repetido). O resíduo foi apreendido em sulfóxido de dimetila (1,0 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (57 µL, 0,33 mmol), e 5-ciano-2-fluoroN-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida (22 mg, 0,076 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída em acetato de etila, lavada com água, lavada com cloreto de sódio saturado, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir 1,4 mg de produto, como sal de TFA (3,6 %). ESI-MS (M+H+): Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 287/1104 250/1066 493,90; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,84 (br. s., 1H), 9,61 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,24 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 5,65, 8,41 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,91 Hz, 2H), 5,13 (quin, J = 6,96 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 5,27 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 0,2 TFA por molécula.
[000676] Exemplo 64 foi sintetizado de uma maneira consistente com Exemplo 63.
[000677] Exemplo 65: 5-Ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{[6-(1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-piridin-3-ilmetil]-amino}-nicotinamida:
Figure img0136
[000678] 2-[(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-ciano-N-[(S)-1-(4- fluoro-fenil)- etil]-nicotinamida. A uma solução agitada de 5-ciano-2- fluoro-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida (0,400 g, 0,00139 mol) em sulfóxido de dimetila (8,5 mL) foi adicionado (6-cloro-piridin-3-il)- metilamina (401 mg, 0,00281 mol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (1,3 mL, 0,0075 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água, lavada com cloreto de sódio saturado, secada com sulfato de sódio, filtrada, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-50 % de acetato de etila em hexanos como eluente. Isolados foram 492 mg (86 %) de produto (Rf=0,79 em 1:1 hexanos/acetato de etila). ESI-MS (M+H+): 409,90.
[000679] 5-Ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{[6-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)-piridin-3-ilmetil]-amino}-nicotinamida. Uma solução de 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (43 mg, 0,00018 mol) em 1,4-dioxano (1,00 mL) foi desgaseificada Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 288/1104 251/1066 com argônio durante 5 min. Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (7 mg, 0,00001 mol) foi em seguida adicionado, seguido por 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (0,305 mL). O vaso foi evacuado e agitado sob Ar. A reação foi selada, agitada e aquecida em micro-ondas a 120°C durante 30 min. A mistura reacional foi diluí- da com acetato de etila, lavada com NaHCO3 saturado (adicionado NaCl saturado para reduzir a emulsão) em seguida com cloreto de só- dio saturado. Cada lavagem aquosa foi extraída com cloreto de metileno e os orgânicos foram combinados. Os orgânicos foram evaporados. O resíduo foi apreendido em DMSO, filtrado e purificado por HPLC preparativa. Isolados foram 45 mg (60 %) de produto como sal de TFA. ESI-MS(M+H+): 492,90. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (t, J = 5,90 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,76, 8,28 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,65, 8,41 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 5,10 (quin, J = 6,96 Hz, 1H), 4,66 - 4,81 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 0,9 TFA por molécula.
[000680] Exemplo 66: 2-{[6-(3-Amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- piridin-3-ilmetil]-amino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]- nicotinamida:
Figure img0137
[000681] 5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (0,500 g, 2,35 mmol) e di-terc-butildicarbonato (0,598 g, 2,74 mmol) foram agitados em piridina (10,0 mL). À mistura agitada foi adicionado 4- dimetilaminopiridina (26 mg, 0,21 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-100 % piridina Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 289/1104 252/1066 de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto (Rf=0,27 em 1:1 de hexanos/acetato de etila) em 328 mg de produção (45 %). ESI-MS(M-Boc+H): 212,90/214,80.
[000682] Ácido 3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilborônico. Em um frasconete foram adicionados terc-butil éster de ácido (5-bromo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-carbâmico (0,212 g, 0,677 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,216 g, 0,850 mmol) e acetato de potássio (0,277 g, 2,82 mmol) e complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (53 mg, 0,065 mmol) e 1,2-dimetoxietano (2,58 mL) e N,Ndimetilformamida (1,29 mL). A mistura reacional foi evacuada, em seguida purgada com Ar (X5). A reação foi selada sob Ar e foi tratada por micro-ondas a 110°C durante aprox. 2 h (em intervalos de 30 min). A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de só- dio saturado, lavada com cloreto de sódio saturado, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi usado no estado em que se encontrava na reação seginte. ESI-MS(M+H+): 179,00.
[000683] Exemplos 67-68 foram sintetizados de uma maneira consistente com Exemplo 66.
[000684] Exemplo 69: Síntese de 5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)- etil]-2-{[2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirimidin-5-ilmetil]-amino}- nicotinamida:
Figure img0138
terc-Butil éster de ácido (2-cloro-pirimidin-5-ilmetil)-carbâmico. Sal de cloreto de hidrogênio de (2-cloropirimidin-5-il)metanamina (0,501 g, 2,78 mmol) e di-terc-butildicarbonato (0,675 g, 3,09 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (38 mg, 0,31 mmol) foram agitados em cloreto de metileno (12,0 mL). A isto foi adicionado trietilamina (1940 µL, 13,9 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 290/1104 253/1066 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi diluída com DMF para auxiliar a solubilização e sílica-gel foi adicionada. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-50 % de metanol em cloreto de metileno como eluente. Isolados foram 212 mg (31 %). ESI-MS(M+H+): 243,9.
[000685] Ácido [2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirimidin-5-ilmetil]- carbâmico. Uma solução de terc-butil éster de ácido cloro-pirimidin-5- ilmetil)-carbâmico (0,212 g, 0,000870 mol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (236 mg, 0,000961 mol) em 1,4-dioxano (3,5 mL, 0,045 mol) foi desgaseificada com argônio durante 5 min. Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (60,0 mg, 0,0000899 mol) foi em seguida adicionado, seguido por 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (2,00 mL, 0,00240 mol). O vaso foi desgaseificado novamente e selado sob Ar. A reação foi agitada e aquecida em micro-ondas a 120°C durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado em seguida com cloreto de sódio saturado. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-100 % de acetato de etila em hexanos como eluente. Isolados foram 177 mg (62 %) de produto (Rf=0,45 em acetato de etila). ESI-MS(M+H+): 327,00.
[000686] 5-Ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{[2-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)-pirimidin-5-ilmetil]-amino}-nicotinamida. A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirimidin-5- ilmetil]-carbâmico (0,078 g, 0,24 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi evaporada sob pressão. O resíduo foi apreendido em DCM e evaporado. RepetiPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 291/1104 254/1066 do 2X. O resíduo foi apreendido em sulfóxido de dimetila (2,0 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (176 µL, 1,01 mmol) e 5-ciano-2-fluoro-N-[(S)- 1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida (53 mg, 0,18 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Ácido trifluoroacético (150 µL, 1,9 mmol) foi adicionado à reação e a mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa. As frações foram combinadas e o solvente evaporado. O resíduo foi mais purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-100 % de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto em 46,7 mg de produção (51 %). ESIMS(M+H+): 493,90. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,84 (br. s., 1H), 9,46 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 9,38 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,59 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 5,65, 8,41 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 5,10 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 4,64 - 4,79 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 0,3 TFA por molécula.
[000687] Exemplo 70: Síntese de 2-{4-[5-amino-6-(3-amino-propil)- pirazin-2-il]-benzilamino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]- nicotinamida:
Figure img0139
[000688] terc-Butil éster de ácido [3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)- prop-2-inil]-carbâmico. 3,5-Dibromopirazin-2-amina (1,002 g, 3,962 mmol) e t-butil éster de ácido prop-2-inil-carbâmico (0,743 g, 4,79 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,099 g, 0,52 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (14 mL) e trietilamina (5,6 mL, 40 mmol). A rea- ção foi evacuada e carregada com Ar. Repetido 5X. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,250 g, 0,216 mmol) foi adicionado e a reação foi selada e foi agitada sob Ar e foi aquecida a 120°C durante 15 minutos (micro-ondas). A reação foi diluída com DMF e filtrada. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-10 % de metanol em cloreto de metileno como eluente (Rf=0,19 em 5% de metanol/cloreto de metileno). Isolados foram 717 mg (55 %) de produto. ESI-MS(M+H+): 326,90,3
[000689] terc-Butil éster de ácido [3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)- propil]-carbâmico. terc-Butil éster de ácido [3-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-prop-2-inil]-carbâmico (0,107 g, 0,327 mmol) foi dissolvido em etanol (2,0 mL) e o vaso reacional foi evacuado, em seguida substituído com nitrogênio. Dióxido de platina (5mg, estimado) foi adicionado e o vaso reacional foi evacuado, em seguida substituído com hidrogênio. A reação foi agitada sob pressão de balão de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada por meio de um filtro de seringa de PTFE e evaporada para fornecer o produto em 118 mg de produção (>100 %, bruto). ESI-MS(M+H+): 332,90.
[000690] terc-Butil éster de ácido 3-{3-amino-6-[4-({5-ciano-3-[(S)-1- (4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-il}- propil)-carbâmico. Uma solução de 5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)- etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzilamino]- nicotinamida (163,2 mg, 0,0003261 mol) e terc-butil éster de ácido [3- (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-propil]-carbâmico (0,108 g, 0,000326 mol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) foi desgaseificada durante 10 min. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 293/1104 256/1066 Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (22 mg, 0,000033 mol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (0,80 mL, 0,00096 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida no microondas a 120°C durante 10 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água, em seguida com cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-10 % de metanol em cloreto de metileno como eluente para fornecer produto desejado em 56 mg (27 %) de produção. ESIMS(M+H+): 625,00.
[000691] 2-{4-[5-Amino-6-(3-amino-propil)-pirazin-2-il]-benzilamino}- 5-ciano-N-[(S)- 1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida. terc-Butil éster de ácido (3-{3-amino-6-[4-({5-ciano-3-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]- piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-il}-propil)-carbâmico (0,056 g, 0,090 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (1,0 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado, em seguida o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto em 28 mg de produção como sal de TFA. ESI-MS(M+H+): 525,00); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,32 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,68 (br. s., 2H), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,53 Hz, 2H), 5,08 (quin, J = 6,78 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 2,86 - 2,99 (m, 2H), 2,72 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,01 (quin, J = 7,22 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 6,78 Hz, 3H). 1,6 TFA por molécula.
[000692] Exemplos 71-95 foram sintetizados de uma maneira consistente com Exemplo 70, usando o éster de boronato e alquina apropriados. Etapa de desproteção (última) foi omitida quando o produto de acoplamento Suzuki não foi um carbamato de tBu.
[000693] Exemplos 96-157 foram sintetizados de uma maneira conPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 294/1104 257/1066 sistente com Exemplo 41.
[000694] Exemplo 158: Síntese de (S)-2-(4-(5-amino-6-(3- (dimetilamino)propil)pirazin-2-il)benzilamino)-5-ciano-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida:
Figure img0140
[000695] terc-Butil éster de ácido [3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)- propil]-carbâmico (100 mg, 0,302 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (1,0 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi evaporada até a secura (azeotropado 3X cloreto de metileno) e foi dissolvida em metanol (2,00 mL) e ácido acético (0,200 mL) e paraformaldeído (27 mg, 0,90 mmol) foi adicionado seguido por cianoboroidreto de sódio (101 mg, 1,61 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 4 d, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em acetato de etila, em seguida lavado com bicarbonato de sódio saturado, em seguida lavado com cloreto de sódio saturado, secado com sulfato de sódio, filtrado e evaporado. O resíduo foi dissolvido juntamente com 5- ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-nicotinamida (141 mg, 0,000282 mol) em 1,4-dioxano (1,5 mL). A reação foi desgaseificada evacuando, em seguida substituindo com Ar (X5). Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (28 mg, 0,000042 mol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio dioxano Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 295/1104 258/1066 aquosa saturada em água (0,60 mL, 0,00073 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 10 min. A mistura reacional foi evaporada em seguida apreendida em DMSO, filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer produto desejado em 49 mg de produção como sal de bis-TFA (25 %). ESI-MS(M+H+): 553,00; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (br. s., 1H), 9,33 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 5,65, 8,41 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 5,09 (quin, J = 7,03 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 3,10 - 3,21 (m, 2H), 2,81 (d, J = 4,77 Hz, 6H), 2,70 (t, J = 7,03 Hz, 2H), 2,03 - 2,19 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 2,2 TFA por molécula.
[000696] Exemplo 159: Síntese de 2-{4-[5-amino-6-((R)-pirrolidin-3- ilóxi)-pirazin-2-il]-benzilamino}-N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometilnicotinamida:
Figure img0141
[000697] terc-Butil éster de ácido (R)-3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2- ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico. Hidreto de sódio/óleo mineral(60:40, hidioxano Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 296/1104 259/1066 dreto de sódio:óleo mineral, 0,105 g, 2,62 mmol) foi lavado 2X com hexanos, em seguida foi apreendido em tetra-hidrofurano (2,0 mL). A isto foi adicionado terc-butil éster de ácido (R)-3-hidróxi-pirrolidina-1- carboxílico (0,350 g, 1,87 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, ponto no qual a reação tornou-se um gel. Uma solução de 3,5-dibromopirazin-2-amina (0,235 g, 0,929 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi aquecida a 50°C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e bicarbonato de sódio saturado foi adicionado. O todo foi em seguida extraído com acetato de etila, lavado com cloreto de sódio saturado, secado com sulfato de só- dio, filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash usando 0-70 % de acetato de etila em hexanos como eluente. Isolados (Rf=0,48 em 1:1 de hexanos/acetato de etila) foram 160 mg (48 %) de produto. ESI-MS(M+H+): 358,80.
[000698] terc-Butil éster de ácido (R)-3-[3-amino-6-(4-{[3-(4-fluorofenilcarbamoil)-5-trifluorometil-piridin-2-ilamino]-metil}-fenil)-pirazin-2- iloxi]-pirrolidina-1-carboxílico. Uma solução de N-(4-fluorofenil)-2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilamino)-5- (trifluorometil)nicotinamida (87 mg, 0,00017 mol) e terc-butil éster de ácido (R)-3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (0,053 g, 0,00015 mol) em 1,4-dioxano (1,00 mL) foi desgaseificada evacuando e substituindo com Ar (Repetido 5X). Bis(triciclohexilfosfina)paládio (0) (16 mg, 0,000024 mol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (0,35 mL, 0,00042 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 25 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água, em seguida com cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-100 % Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 297/1104 260/1066 de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer produto desejado em 55 mg (56 %) de produção (Rf=0,28 em 1:1 de hexanos/acetato de etila). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (br. s., 1H), 8,53 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,74 - 7,86 (m, 3H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,53 Hz, 2H), 5,62 - 5,81 (m, 1H), 4,90 - 5,05 (m, 2H), 4,80 (d, J = 5,02 Hz, 2H), 3,43 - 3,80 (m, 4H), 2,26 (br. s., 2H), 1,49 (br. s., 9H).
[000699] 2-{4-[5-Amino-6-((R)-pyrrolidin-3-ilóxi)-pirazin-2-il]- benzilamino}-N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-nicotinamida. terc-Butil éster de ácido (R)-3-[3-amino-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-5- trifluorometil-piridin-2-ilamino]-metil}-fenil)-pirazin-2-iloxi]-pirrolidina-1- carboxílico (0,055 g, 0,082 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,5 mL) e ácido trifluoroacético (0,50 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 15 min. A reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto em 27,5 mg de produção (42 %) como sal de bis-TFA. ESI-MS(M+H+): 568,52. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 9,00 (br. s., 2H), 8,90 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,63 - 7,74 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,91 Hz, 2H), 5,71 (br. s., 1H), 4,73 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 3,31 - 3,45 (m, 2H), 2,16 - 2,35 (m, 2H). 1,6 TFA por molécula.
[000700] Exemplos 160-173 foram sintetizados de uma maneira consistente com Exemplo 159.
[000701] Exemplo 174: Síntese de 2-[4-(4-amino-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-benzilamino]-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]- nicotinamida:
Figure img0142
[000702] Síntese de 5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina é descrita em WO2007056170A2. Síntese de 7-bromo-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-ilamina é descrita em WO2007056170A2.
[000703] 2-[4-(4-Amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-benzilamino]-5- ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida. Uma solução de 5- bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (0,0562 g, 0,264 mmol) e 5- ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-nicotinamida (0,145 g, 0,290 mmol) em 1,4-dioxano (4,00 mL) foi desgaseificada sob argônio (5x). Bis(triciclohexilfosfina)paládio (0) (0,0194 g, 0,0290 mmol) e 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,660 mL, 0,791 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada sob argônio em seguida aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi diluída em etilacetato e lavada com água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado como um sal de bis-TFA. ESI-MS(M+H+): 507,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,81 - 8,87 (m, 1H), 8,47 - 8,49 (m, 1H), 8,28 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,50 (s, 4H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 6,87 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 5,14 - 5,23 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 1,56 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 2 TFA por molécula.
[000704] Exemplos 175-181 foram sintetizados de uma maneira consistente com Exemplo 174.
[000705] Exemplo 182: Síntese de [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]- amida de ácido 3-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il)- benzilamino]-6-ciano-pirazina-2-carboxílico:
Figure img0143
[000706] 3-Amino-6-bromopirazina-2-carbonitrila. A uma mistura de cianeto de sódio (7,7 g, 156 mmol, 1,0 equiv.) e cianeto de cobre (I) (14,0 g, 156 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (400 mL) foi adicionada uma solução de 3,5-dibromopirazin-2-amina (39,5 g, 156 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (100 mL) por meio de um funil de adição a 120 oC durante 20 minutos. A reação foi aquecida a 120 oC durante a noite. Na conclusão, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (2 L) e lavado com água (1 L). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada (500 mL), secada sobre sulfato de só- dio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (600 g de sílica-gel), eluindo com 10 % de acetato de etila em heptano (4 L) e 20 % de acetato de etila em heptano (8 L) para fornecer o composto do título (16 g, 52 % de produção). EI-MS(M+): 197,9; 1H RMN (300MHz ,DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,39 (bs, 2H).
[000707] 6-Bromo-3-cloropirazina-2-carbonitrila. A uma suspensão de 3-amino-6-bromopirazina-2-carbonitrila (13,0 g, 65,3 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (520 mL) foi adicionada uma solução a 1,0 M de tetracloreto de titânio em diclorometano (65,3 mL, 65,3 mmol, 1,0 equiv.). A mistura foi resfriada para 0 oC e nitrito de t-butila (20,2 g, 196 mmol, 3,1 equiv.) foi adicionado a 0 oC. Após adição, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar em temperatudioxano micro-ondas Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 300/1104 263/1066 ra ambiente durante 2 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi saciada com água (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado sobre uma coluna AnaLogix (SF40-115 g). O gradiente utilizado para a purificação foi o heptano isocrático de 5 minutos seguido por uma rampa de 20 minutos para 15 % de acetato de etila em heptanos. As frações puras foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida para fornecer composto do título (12,0 g, 85 % de produção). ESIMS(M+H+): 217,9; 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H).
[000708] 5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina. A uma solução de 6-bromo-3-cloropirazina-2-carbonitrila (9,6 g, 43,9 mmol, 1,0 equiv.) em etanol (200 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (8,8 g, 176 mmol, 4,0 equiv.) e a reação foi aquecida para 80 oC durante a noite. Na conclusão, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila (500 mL), secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com MTBE (30 mL) para fornecer composto do título (6,5 g, 69 % de produção). ESI-MS(M+H+): 213,9; 1H RMN (300MHz ,DMSO-d6) δ 12,66 (bs, 1H), 8,54 (s, 1H), 5,84 (bs, 2H).
[000709] [(S)-1-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 3-[4-(3-amino- 1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il)-benzilamino]-6-ciano-pirazina-2- carboxílico. 5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-ilamina (0,0699 g, 0,327 mmol) e [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 6-ciano-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-pirazina-2- carboxílico (0,200 g, 0,385 mmol) foram apreendidos em 1,4-dioxano (1,7 mL). A mistura reacional foi evacuada e substituída com Ar (5x). Mono-hidrato de fosfato de potássio (0,165 g, 0,718 mmol) em água (0,42 mL, 23 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 301/1104 264/1066 evacuada e substituída com Ar (2x). Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (0,0160 g, 0,0239 mmol) foi em seguida adicionado, e a reação foi selada. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 90 minutos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com água, e em seguida com salmoura (2X). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e em seguida evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (66,2 mg, 38,5 % de produção). ESI-MS(M+H+): 526,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,41 (s, 1H), 9,77 (t, J = 5,90 Hz, 1H), 9,31 - 9,36 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,52 (ddd, J = 2,13, 7,91, 12,05 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,33 - 7,42 (m, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 5,09 - 5,17 (m, 1H), 4,73 - 4,78 (m, 2H), 1,49 - 1,54 (m, 3H). No TFA por molécula (origem).
[000710] Exemplos 183-184 foram sintetizados de uma maneira consistente com Exemplo 182.
[000711] Exemplo 185: Síntese de 2-[4-(5-amino-6-pyrrolidin-3- ilmetil-pirazin-2-il)-benzilamino]-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]- nicotinamida. Na reação foi dissolvido terc-butil éster de ácido 3-{3- amino-6-[4-({5-ciano-3-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-piridin-2- ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-ilmetil}-pirrolidina-1-carboxílico (0,065 g, 0,10 mmol) em cloreto de metileno (3,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,50 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 15 min. A reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto em 33,3 mg de produção (37 %) como sal de tri-TFA. ESI-MS(M+H+): 551,00. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,60 - 8,77 (m, 2H), 8,58 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 5,65, 8,66 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 5,09 (quin, J = 7,03 Hz, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 302/1104 265/1066 1H), 4,69 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 3,44 - 3,57 (m, 1H), 3,22 - 3,34 (m, 1H), 3,08 - 3,21 (m, 1H), 2,68 - 2,92 (m, 4H), 2,16 (dd, J = 5,65, 10,42 Hz, 1H), 1,59 - 1,72 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 2,6 TFA por molé- cula.
[000712] Exemplos 186-187 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 185.
[000713] Exemplo 188: Síntese de 2-{4-[5-amino-6-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-pirazin-2-il]-benzilamino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)- etil]-nicotinamida: Dioxano neat = puro
Figure img0144
[000714] Terc-Butil éster de ácido [(R)-1-(3-amino-6-bromo-pirazin-2- il)-piperidin-3-il]-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbâmico (0,098 g, 0,49 mmol) em 1,4-dioxano (0,50 mL) foram adicionados 3,5-dibromopirazin-2-amina (0,121 g, 0,478 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (100 µL, 0,574 mmol). A mistura foi tratada por micro-ondas durante 3 h a 150°C. A solução foi diluída com DCM e sílica-gel foi adicionada. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido. 138 mg (78 %) isolados, Rf=0,08 em 3:1 de hexanos/acetato de etila. ESI-MS(M+H+): 371,90/373,90. dioxano-H2O (puro) Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 303/1104 266/1066
[000715] terc-Butil éster de ácido ((R)-1-{3-amino-6-[4-({5-ciano-3- [(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]- pirazin-2-il}-piperidin-3-il)-carbâmico. Uma solução de 5-ciano-N-[(S)-1- (4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- benzilamino]-nicotinamida (76 mg, 0,00015 mol) e terc-butil éster de ácido [(R)-1-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (0,046 g, 0,00012 mol) em 1,4-dioxano (1,00 mL) foi desgaseificada evacuando e substituindo com Ar (Repetido 5X). Bis(triciclohexilfosfina)paládio (0) (9,4 mg, 0,000014 mol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (0,35 mL, 0,00042 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 25 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água, em seguida com cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-75% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer produto desejado em 69 mg (84 %) de produção. ESI-MS(M+H+): 666,00.
[000716] 2-{4-[5-Amino-6-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-pirazin-2-il]- benzilamino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida. Na reação foi dissolvido terc-butil éster de ácido ((R)-1-{3-amino-6-[4-({5- ciano-3-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)- fenil]-pirazin-2-il}-piperidin-3-il)-carbâmico (0,069 g, 0,10 mmol) em cloreto de metileno (3,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,50 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 15 min. A reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto em 55,0 mg de produção (66 %) como sal de bis-TFA. ESI-MS(M+H+): 566,00. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,92 (br. s., 3H), 7,84 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5,77, 8,53 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,14 (t, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 304/1104 267/1066 J = 8,78 Hz, 2H), 5,08 (quin, J = 7,03 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 1H), 3,47 (d, J = 12,55 Hz, 1H), 3,00 - 3,12 (m, 2H), 2,94 (br. s., 1H), 1,84 - 1,97 (m, 2H), 1,68 (br. s., 2H), 1,45 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 2,2 TFA por molécula.
[000717] Exemplos 189-199 foram sintetizados de uma maneira consistente com Exemplo 188 do éster de boronato e N-Boc-diamina apropriados.
[000718] Exemplo 200: Síntese de 2-{4-[5-amino-6-(2-amino-2-metilpropóxi)-pirazin-2-il]-benzilamino}-N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometilnicotinamida:
Figure img0145
[000719] terc-Butil éster de ácido [2-(3-amino-6-bromo-pirazin-2- ilóxi)-1,1-dimetil-etil]-carbâmico. 8-Quinolinol (0,0290 g, 0,200 mmol), 3,5-dibromopirazin-2-amina (0,253 g, 1,00 mmol), e mono-hidrato de fosfato de potássio (0,460 g, 2,00 mmol) foram adicionados a um frasconete de tampa rosca e tolueno (2 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi desgaseificada e substituída com Ar (3x). Iodeto de cobre (I) (0,0190 g, 0,100 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura foi novamente desgaseificada e substituída com Ar (2x). Uma solução de t-butil éster de ácido (2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-carbâmico (0,189 g, 1,00 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada a 110°C durante 16 horas, sob argônio. A mistura reacional foi diluída com DCM e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0-100 % de acedioxano tolueno quinolinol, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 305/1104 268/1066 tato de etila em hexanos) para fornecer o composto do título (10,8 mg, 3 % de produção). ESI-MS(M+H+): 361,07.
[000720] terc-Butil éster de ácido {2-[3-amino-6-(4-{[3-(4-fluorofenilcarbamoil)-5-trifluorometil-piridin-2-ilamino]-metil}-fenil)-pirazin-2- iloxi]-1,1-dimetil-etil}-carbâmico. Uma solução de N-(4-fluorofenil)-2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilamino)-5- (trifluorometil)nicotinamida (0,0252 g, 0,0000488 mol) e terc-butil éster de ácido [2-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-ilóxi)-1,1-dimetil-etil]-carbâmico (0,00980 g, 0,0000271 mol) em 1,4-dioxano (0,529 mL) foi desgaseificada evacuando e substituindo com Ar (Repetido 5X). Bis(triciclohexilfosfina)paládio (0) (0,00181 g, 0,00271 mmol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (154 µL, 0,000184 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 25 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água, em seguida com cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-50 % de EtOAc em hexanos como eluente para fornecer o produto em 15,7 mg de produção (86,4 %). ESI-MS(M+H+): 670,47.
[000721] 2-{4-[5-Amino-6-(2-amino-2-metil-propóxi)-pirazin-2-il]- benzilamino}-N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-nicotinamida. terc-Butil éster de ácido {2-[3-amino-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-5- trifluorometil-piridin-2-ilamino]-metil}-fenil)-pirazin-2-iloxi]-1,1-dimetiletil}-carbâmico (0,0157 g, 0,0234 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (3,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,50 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 15 min. A reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto em 2,9 mg de produção (18 %) como sal de mono-TFA. ESI-MS(M+H+): 570,16. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,24 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 1,00, 2,26 Hz, 1H), 8,31 - 8,33 Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 306/1104 269/1066 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 2H), 7,65 (ddd, J = 3,01, 4,89, 9,16 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,06 - 7,11 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 1,52 (s, 6H). 1,4 TFA por molécula.
[000722] Exemplo 201: Síntese de (S)-2-(4-(6-amino-5- carbamoilpiridin-3-il) benzilamino)-5-ciano-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida:
Figure img0146
[000723] A uma solução de ácido 2-amino-5-bromonicotínico (216 mg, 1,0 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados NH4Cl (265 mg, 5,0 mmol, 5,0 eq.), TEA (505 mg, 5,0 mmol, 5,0 eq.) e HATU (760 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacional foi agitada a 45°C durante 30 min. A mistura foi resfriada para ta e concentrada. H2O (20 mL) foi adicionado e o resíduo foi extraído com EA (30 mL*3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (PE/EA = 1/1) para obter composto 2-amino-5-bromonicotinamida como sólido amarelo (54 mg, produção: 25 %). ESI-MS (M+H+): 215,9; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,14 (br, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (br, 2H).
[000724] A uma solução de (S)-5-ciano-N-(1-(4-fluorofenil) etil)-2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilamino)nicotinamida (165 mg, 0,33 mmol, 1,1 eq.) em dioxano (2 mL) foram adicionados 2- amino-5-bromonicotinamida (65 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.), Pd(dppf)Cl2DCM (25 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq.) e uma solução de K2CO3 (82 mg, 0,6 mmol, 2,0 eq.) em H2O (0,4 mL). A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para ta e concentrada. H2O (30 mL) foi adicionado e o resíduo foi extraído com EA (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 307/1104 270/1066 de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para obter (S)-2-(4-(6-amino-5- carbamoilpiridin-3-il)benzilamino)-5-ciano-N-(1-(4- fluorofenil)etil)nicotinamida como um sólido branco (80 mg, produção: 53 %). ESI-MS (M+H+): 510,2. HPLC: 90,57 %. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,33 (s, 1H), 9,01-9,00 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (br, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 7H), 7,17-7,13 (m, 2H), 5,11-5,07 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,46-1,45 (m, 3H).
[000725] Exemplos 202-221 foram sintetizados de uma maneira consistente com Exemplo 201 do éster de boronato e amina apropriados. Uma desproteção acídica foi requerida como uma etapa final. Nota-se que para estas reações, hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (HATU) foi usado no lugar de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU) na etapa de acoplamento de amida, por analogia à síntese de [(S)-1-(3,4- difluoro-fenil)-etil]-amida de [(R)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico. Nota-se que para estes compostos, a etapa de acoplamento Suzuki foi feita com bis(triciclohexilfosfina)paládio (0) como catalisador, por analogia à síntese de 5- (1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirazina-2-carbonitrila.
[000726] Exemplo 222: Síntese de 5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)- etil]-2-{4-[6-(2-hidróxi-etilamino)-piridin-3-il]-benzilamino}-nicotinamida:
Figure img0147
[000727] 2-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-etanol. Uma mistura de 5- bromo-2-cloro-piridina (0,612 g, 3,18 mmol) em etanolamina (1,92 mL, 31,8 mmol) foi aquecida em um forno de micro-ondas durante 2 h a 170°C. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi saciada com água e extraída com etilacetato. A camada orgânica Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 308/1104 271/1066 combinada foi lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (cloreto de metileno) para fornecer o composto do título como um sólido branco em 71 % de produção. ESI-MS(M+H+): 216,9/218,9.
[000728] 5-Ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{4-[6-(2-hidróxietilamino)-piridin-3-il]-benzilamino}-nicotinamida. Uma solução de 5- ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-nicotinamida (0,1076 g, 0,2150 mmol) e 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanol (0,05601 g, 0,2580 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,00 mL, 25,8 mmol) foi desgaseificada sob argônio. Complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (0,0157 g, 0,0192 mmol) e 1,2 M de carbonato de sódio em água (0,538 mL, 0,645 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura foi aquecida a 70°C. Após 3 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+H+): 510,9; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,80 - 8,87 (m, 1H), 8,43 - 8,49 (m, 1H), 8,25 - 8,28 (m, 1H), 8,21 - 8,25 (m, 1H), 8,03 - 8,06 (m, 1H), 7,55 - 7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,18 - 7,21 (m, J = 0,50 Hz, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 5,14 - 5,22 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,84 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 2,67 (s, 1H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 2 TFA por molécula.
[000729] Exemplos 223-224 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 222.
[000730] Exemplo 225: Síntese de 5-ciano-2-{4-[5-(3-dimetilaminopropilamino)-pirazin-2-il]-benzilamino}-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]- nicotinamida:
Figure img0148
[000731] N'-(5-Bromo-pirazin-2-il)-N,N-dimetil-propano-1,3-diamina. N,N-di-isopropiletilamina (0,1740 mL, 0,9988 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,5-dibromo-pirazina (0,2376 g, 0,9988 mmol) e 1,3- propanodiamina, N,N-dimetil- (0,1020 g, 0,9988 mmol) em 1-butanol (3,00 mL, 32,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 160°C no micro-ondas durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluída em etilacetato e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10 % de MeOH em cloreto de metileno) para fornecer N'-(5-bromo-pirazin-2-il)-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina em 34% de produção. ESI-MS (M+H+): 260,2.
[000732] 5-Ciano-2-{4-[5-(3-dimetilamino-propilamino)-pirazin-2-il]- benzilamino}-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida. Uma solução de 5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-nicotinamida (0,130 g, 0,260 mmol) e N'-(5-bromo-pirazin-2-il)-N,N-dimetil-propano-1,3-diamina (0,0808 g, 0,312 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,00 mL, 64,6 mmol) foi desgaseificada sob argônio. Complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (0,0380 g, 0,0465 mmol) e uma solução de 1,2 M de carbonato de só- dio em água (0,650 mL, 0,779 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura foi aquecida a 70°C. Após 3 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída em etilacetato e lavada com água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+H+): 553,32; 1H RMN Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 310/1104 273/1066 (400 MHz, CD3OD) δ 8,81 - 8,85 (m, 1H), 8,54 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,82 - 7,87 (m, 2H), 7,38 - 7,44 (m, 4H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 5,16 - 5,22 (m, 1H), 4,77 (br. s., 2H), 3,77 (t, J = 6,53 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,15 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,01 - 2,11 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 2 TFA por molécula.
[000733] Exemplos 226 a 228 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 225.
[000734] Exemplo 229: Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(4-(5-(2- hidroxietilamino)pirazin-2-il) benzilamino)-5-(trifluorometil)nicotinamida:
Figure img0149
[000735] N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-5-trifluorometil-nicotinamida. N,N-diisopropiletilamina (5,0178 mL, 28,808 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-trifluorometil-nicotinamida (2,0204 g, 5,7615 mmol) e cloridrato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamina (1,5532 g, 5,7615 mmol) em sulfóxido de dimetila (16,355 mL, 230,46 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C. Após 3 horas, a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com etilacetato e lavada consecutivamente com bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título em 84 % de produção. ESI-MS (M+H+): 548,2.
[000736] 2-[4-(5-Cloro-pirazin-2-il)-benzilamino]-N-(3,4-difluorobenzil)-5-trifluorometil-nicotinamida. Uma solução de N-(3,4-difluoroPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 311/1104 274/1066 benzil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-5- trifluorometil-nicotinamida (2,64 g, 0,00482 mol) e 2-bromo-5-cloropirazina (0,933 g, 0,00482 mol) em N,N-dimetilformamida (37,3 mL, 0,482 mol) foi desgaseificada sob argônio durante 10 minutos. Complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (0,353 g, 0,000432 mol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (12,0 mL, 0,0145 mol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 70°C em um banho de óleo. Após 3 horas, a mistura reacional foi diluída com etilacetato, em seguida lavada com água e solução de cloreto de amônio saturada. A fase orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluído com 0-40 % de EtOAc em hexanos, para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+H+): 534,2; 1H RMN (400 MHz, DMF-d7) δ 9,30 - 9,40 (m, 2H), 9,08 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,35 - 7,44 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 4,77 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 5,77 Hz, 2H).
[000737] Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-2-(4-(5-(2- hidroxietilamino)pirazin-2-il) benzilamino)-5-(trifluorometil)nicotinamida: N,N-di-isopropiletilamina (0,0110 mL, 0,0634 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-(5-cloro-pirazin-2-il)-benzilamino]-N-(3,4-difluorobenzil)-5-trifluorometil-nicotinamida (0,028 g, 0,053 mmol) e etanolamina (0,00383 mL, 0,0634 mmol) em 1-butanol (2,00 mL, 21,9 mmol). A mistura foi aquecida no micro-ondas a 170°C durante 30 minutos. Análise de HPLC e LCMS mostrou que a reação não foi concluída. Desse modo, a mistura foi aquecida no micro-ondas durante mais 45 minutos a 180°C. A reação ainda não foi concluída. Desse modo, 0,1 mL de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado e, a reação foi aquecida Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 312/1104 275/1066 no micro-ondas em intervalos de 1 hora a 180°C e monitorada para conclusão por HPLC. A mistura foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluída com etilacetato e lavada com água (3x). A fase orgânica foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sal de TFA. ESI-MS(M+H+): 559,4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,81 - 8,87 (m, 1H), 8,47 - 8,51 (m, 1H), 8,35 - 8,39 (m, 1H), 8,23 - 8,28 (m, 1H), 8,13 - 8,17 (m, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 2H), 7,38 - 7,46 (m, 4H), 7,04 - 7,12 (m, 2H), 5,15 - 5,24 (m, 1H), 4,75 - 4,80 (m, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,56 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 2,69 (s, 1H), 1,56 (d, J = 7,28 Hz, 3H). 1 TFA por molécula.
[000738] Exemplos 230 a 231 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 225.
[000739] Exemplo 232: Síntese de 2-[4-(5-amino-6- dimetilaminometil-pirazin-2-il)-benzilamino]-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)-etil]-nicotinamida:
Figure img0150
[000740] Dimetilamida de ácido 3-amino-6-bromo-pirazina-2- carboxílico. Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (2,36 g, 6,19 mmol) foi adicionado a uma solução de N,N-di-isopropiletilamina (3,269 mL, 18,77 mmol), ácido 3- amino-6-bromopirazina-2-carboxílico (0,900 g, 4,13 mmol) e cloridrato de dimetilamina (0,3061 g, 3,754 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,9 mL, 2,70E2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas, após o que ela foi diluída em etilacetato e lavada com água. A fase orgânica foi em seguida lavada com cloreto de amônio aquoso saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido marrom avermelhado. ESI-MS (M+H+): 244,89. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 313/1104 276/1066
[000741] 6-Bromo-3-dimetilaminometil-pirazin-2-ilamina. 1 M de tetrahidroaluminato de lítio em tetra-hidrofurano (0,6984 mL, 0,6984 mmol) foi adicionado a uma solução de dimetilamida de ácido 3-amino-5- bromo-pirazina-2-carboxílico (0,1556 g, 0,6349 mmol) em tetrahidrofurano (4,00 mL, 49,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi em seguida saciada com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título em 38 % de produção. ESI-MS(M+H+): 230,8.
[000742] 2-[4-(5-Amino-6-dimetilaminometil-pirazin-2-il)-benzilamino]- 5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida. Uma solução de 5- bromo-3-dimetilaminometil-pirazin-2-ilamina (0,0554 g, 0,240 mmol) e 5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-nicotinamida (0,144 g, 0,288 mmol) em 1,4-dioxano (4,50 mL, 57,7 mmol) foi desgaseificada sob argônio. Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (0,0176 g, 0,0264 mmol) e 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,599 mL, 0,719 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada sob argônio, em seguida aquecida no micro-ondas a 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida diluída em etilacetato e lavada com água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. ESI-MS(M+H+): 525,49. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,81 - 8,86 (m, 1H), 8,55 (br. s., 1H), 8,46 - 8,48 (m, 1H), 8,25 - 8,27 (m, 1H), 7,94 - 7,99 (m, 2H), 7,37 - 7,46 (m, 4H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 5,14 - 5,22 (m, 1H), 4,77 (br. s., 2H), 4,44 (br. s., 2H), 3,11 (s, 6H), 1,55 (d, J = 7,28 Hz, 3H). 3 TFA por molécula. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 314/1104 277/1066
[000743] Exemplo 233: Síntese de 2-{4-[5-amino-6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirazin-2-il]-benzilamino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)-etil]-nicotinamida:
Figure img0151
[000744] terc-Butil éster de ácido 4-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)- 3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico. 3,5-Dibromopirazin-2-amina (0,4164 g, 1,646 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-di-hidropiridina-1-(2H)-carboxilato de terc-butila (0,5346 g, 1,729 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,09513 g, 0,08233 mmol) foram combinados em um tubo de micro-ondas de 10 mL. A mistura foi desgaseificada sob argônio, em seguida dimetoximetano (6,00 mL, 67,8 mmol) e 1,2 M de carbonato de sódio em água (3,00 mL, 3,60 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada sob argônio, selada e aquecida a 130°C durante 45 minutos no microondas. A mistura foi diluída em etilacetato e lavada com água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi absorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia flash (0-50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 69% de produção. ESI-MS (M+H+): 357,21.
[000745] terc-Butil éster de ácido 4-{3-amino-6-[4-({5-ciano-3-[(S)-1- (4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-il}- 3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico. Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxílico (0,0679 g, 0,191 mmol) e 5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)- etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzilamino]- nicotinamida (0,105 g, 0,210 mmol) em 1,4-dioxano (4,50 mL, 57,7 mmol) foi desgaseificada sob argônio. Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 315/1104 278/1066 (0) (0,0128 g, 0,0191 mmol) e uma solução de 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,478 mL, 0,573 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada sob argônio em seguida aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida diluída em etilacetato e lavada com água e em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi absorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia flash (0-100 % de EtOAC em hexanos) para fornecer o composto do título em 53 % de produção. ESI-MS(M+H+): 649,0.
[000746] 2-{4-[5-Amino-6-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-pirazin-2-il]- benzilamino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida. Ácido trifluoroacético (0,50 mL, 6,5 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 4-{3-amino-6-[4-({5-ciano-3-[(S)-1-(4-fluorofenil)-etilcarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,0662 g, 0,102 mmol) em cloreto de metileno (2,00 mL, 31,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. ESI-MS(M+H+): 549,4; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,81 - 8,85 (m, 1H), 8,77 - 8,89 (m, 1H), 8,47 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,85 - 7,90 (m, 2H), 7,37 - 7,44 (m, 4H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 6,38 - 6,42 (m, 1H), 5,13 - 5,23 (m, 1H), 4,76 (br. s., 2H), 3,89 - 3,94 (m, 2H), 3,54 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 2,92 - 2,98 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 1 TFA por molécula.
[000747] Exemplo 234: Síntese de 2-{4-[5-amino-6-(3-hidróxi-fenil)- pirazin-2-il]-benzilamino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]- nicotinamida:
Figure img0152
[000748] 3-(3-Amino-6-bromo-pirazin-2-il)-fenol. 3,5-Dibromopirazin- 2-amina (0,3041 g, 1,202 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametilborolan-2-il)fenol (0,2779 g, 1,262 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,06948 g, 0,06012 mmol) foram combinados em um tubo de micro-ondas de 10 mL. A mistura foi desgaseificada sob argônio, em seguida dimetoximetano (4,00 mL, 45,2 mmol) e uma solução de 1,2 M de carbonato de sódio em água (2,004 mL, 2,405 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada sob argônio, selada e aquecida no micro-ondas a 130°C durante 45 minutos. A mistura foi diluída em etilacetato e lavada com água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi absorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia flash (0-50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 60 % de produção. ESI-MS(M+H+): 268,0.
[000749] 2-{4-[5-Amino-6-(3-hidróxi-fenil)-pirazin-2-il]-benzilamino}-5- ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida. Uma solução de 3-(3- amino-6-bromo-pirazin-2-il)-fenol (0,0542 g, 0,204 mmol) e 5-ciano-N- [(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-benzilamino]-nicotinamida (0,112 g, 0,224 mmol) em 1,4-dioxano (4,00 mL, 51,2 mmol) foi desgaseificada sob argônio. Bis(triciclohexilfosfina)paládio (0) (0,01359 g, 0,02037 mmol) e uma solução de 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,5092 mL, 0,6111 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada sob argônio em seguida aquecida no micro-ondas a 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida diluída em etilacetato e lavada com água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 317/1104 280/1066 dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+H+): 560,5. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 - 8,48 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,90 - 7,94 (m, 2H), 7,36 - 7,45 (m, 5H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 5,14 - 5,21 (m, 1H), 4,75 - 4,78 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 2 TFA por molécula.
[000750] Exemplos 235 a 239 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 234.
[000751] Exemplo 240 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 225
[000752] Exemplos 241 a 242 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 240.
[000753] Exemplo 243: Síntese de 2-{4-[5-amino-6-(2,3-di-hidróxipropilamino)-pirazin-2-il]-benzilamino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)- etil]-nicotinamida:
Figure img0153
[000754] 5-Bromo-N(3)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-pirazina- 2,3-diamina. Uma mistura de 3,5-dibromopirazin-2-amina (0,2819 g, 1,115 mmol), (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina (0,1608 g, 1,226 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,2330 mL, 1,338 mmol) e 1,4- dioxano (3,00 mL, 38,4 mmol) foi aquecida no micro-ondas a 150°C durante 8 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída em etilacetato e lavada com água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título em 93 % de produção. ESI-MS (M+H+): 305,2.
[000755] 2-(4-{5-Amino-6-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil)-amino]- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 318/1104 281/1066 pirazin-2-il}-benzilamino)-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]- nicotinamida. Uma solução de 5-bromo-N(3)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-ilmetil)-pirazina-2,3-diamina (0,0984 g, 0,324 mmol) (13538-094) e 5- ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-benzilamino]-nicotinamida (0,148 g, 0,295 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL, 51 mmol) foi desgaseificada sob argônio. Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (0,0197 g, 0,0295 mmol) e uma solução de 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,738 mL, 0,885 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada sob argônio, em seguida aquecida no micro-ondas a 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida diluída em etilacetato e lavada com água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi absorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia flash (0-100 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 37 % de produção. ESI-MS (M+H+): 597,38.
[000756] 2-{4-[5-Amino-6-(2,3-di-hidróxi-propilamino)-pirazin-2-il]- benzilamino}-5-ciano-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida. Uma solução de 1 M de cloreto de hidrogênio em água (2,0 mL, 2,0 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(4-{5-amino-6-[(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-ilmetil)-amino]-pirazin-2-il}-benzilamino)-5-ciano-N-[(S)-1-(4- fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida (0,065 g, 0,11 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL, 6 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+H+): 557,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,80 - 8,85 (m, 1H), 8,47 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,86 - 7,90 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 4H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 5,14 - 5,23 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,97 - 4,04 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 4,27, 13,80 Hz, 1H), 3,57 - 3,65 (m, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 319/1104 282/1066 3H), 1,55 (d, J = 7,03 Hz, 3H). 1 TFA por molécula.
[000757] Exemplos 244 a 245 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 243.
[000758] Exemplo 246: Síntese de N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4- (1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-benzilamino]-5-trifluorometilnicotinamida:
Figure img0154
[000759] 2-Cloro-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-trifluorometilnicotinamida. N,N-di-isopropiletilamina (0,280 mL, 1,61 mmol) e hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (0,336 g, 0,885 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2- cloro-5-trifluorometil-nicotínico (0,133 g, 0,590 mmol) em N,Ndimetilformamida (3,0 mL, 39 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 15 minutos em seguida (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,0746 g, 0,536 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 3 horas após o que ela foi absorvida sobre sílica-gel sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (0-30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 45 % de produção. ESIMS(M+H+): 347,1.
[000760] N-[(S)-1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-il)-benzilamino]-5-trifluorometil-nicotinamida. Uma mistura de 2-cloroN-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-trifluorometil-nicotinamida (0,0410 g, 0,107 mmol) e 4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-benzilamina (53,2 mg, 0,118 mmol) foi dissolvida em sulfóxido de dimetila (0,494 mL, 6,96 mmol). Trietilamina (0,0596 mL, 0,428 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C. Após 4 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com etilacetato. A mistura foi lavada com NaHCO3, água, e salmoura (consecutivamente). A camada orgâ- Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 320/1104 283/1066 nica foi secada sobre MgSO4, filtrada, absorvida sobre sílica-gel e purificada por cromatografia flash (0-100 % de EtOAc em cloreto de metileno) para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+H+): 535,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 9,26 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,48 - 8,53 (m, 1H), 8,42 - 8,46 (m, J = 0,75 Hz, 1H), 8,39 - 8,42 (m, 1H), 8,18 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,69 - 7,71 (m, 1H), 7,67 - 7,69 (m, 1H), 7,37 - 7,46 (m, 4H), 7,11 - 7,20 (m, 2H), 5,14 (quin, J = 7,03 Hz, 1H), 4,66 - 4,79 (m, 2H), 1,48 (d, 3H).
[000761] Exemplo 247: Síntese de 2-(((5-(4-aminoquinazolin-6- il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)benzamida:
Figure img0155
[000762] A uma suspensão de ácido 5-ciano-2-fluorobenzoico (1,01 g, 0,00612 mol) em N,N-dimetilformamida (0,00474 mL, 0,0000612 mol) e cloreto de metileno (20 mL, 0,3 mol) foi adicionado cloreto de oxalila (0,776 mL, 0,00918 mol) e agitado em ta durante 1 h até mais nenhum borbulhamento e isto tornou-se uma solução clara. Evaporados os solventes. O resíduo foi em seguida dissolvido em piridina (4 mL, 0,05 mol) e em seguida adicionado 3,4-difluoro-benzilamina (0,760 mL, 0,00642 mol) e agitado em ta durante 1 h. LC-MS mostrou forma- ção limpa do produto desejado. (1,39 min, ES+/291,1). Evaporados os solventes e o resíduo foi preparado com DCM e água. Secado sobre MgSO4 e purificado sobre coluna de sílica-gel com 0-100 % de EtOAc em DCM para fornecer o produto desejado 5-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoro-benzamida como um sólido branco (1,5 g, 84 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,64 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 7,01 (br. s., 1 H) 7,04 - 7,23 (m, 3 H) 7,29 (dd, J = 11,17, 8,66 Hz, 1 H) 7,78 - 7,84 (m, 1 H) 8,49 (dd, J = 7,03, 2,26 Hz, 1 H). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 321/1104 284/1066
[000763] 5-Ciano-N-(3,4-difluoro-benzil)-2-fluoro-benzamida (0,1240 g, 0,4273 mmol), 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)quinazolin-4-amina (0,10 g, 0,39 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (3,8 mL, 54 mmol) e trietilamina (108,8 µL, 0,7802 mmol). A reação foi tratada por micro-ondas em 200 watts, PowerMAX capacitado, 120°C durante 25 horas. LCMS indicou a reação completa (1,34 min, ES+/527,2). A rea- ção foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e evaporada. Purificada por cromatografia flash (0-20 % de metanol em acetato de etila) para fornecer 2- (((5-(4-aminoquinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-ciano-N-(3,4- difluorobenzil)benzamida como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,36 (d, J = 5,52 Hz, 2 H) 4,67 (d, J = 5,52 Hz, 2 H) 6,86 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 3,76 Hz, 1 H) 7,10 - 7,17 (m, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 2 H) 7,43 (d, J = 3,76 Hz, 1 H) 7,54 - 7,63 (m, 2 H) 7,92 (dd, J = 8,66, 2,13 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,35 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 8,98 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 9,10 (t, J = 5,90 Hz, 1 H); MS: ES+/527,2.
[000764] Exemplo 248: Síntese de (S)-2-(4-(4-amino-7-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) benzilamino)-5-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-N-(1- (4-fluorofenil)etil)nicotinamida:
Figure img0156
[000765] Uma mistura de 2-[4-(4-amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)-benzilamino]-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-iodonicotinamida (100 mg, 0,16 mmol), 2-(2,5-di-hidro-furan-3-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (158 mg, 0,8 mmol) e 1,4-dioxano (3,0 mL) foi desgaseificada durante 10 min. Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (11mg, 0,016 mmol) e 1,2 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada em água (0,40 mL, 0,48 mmol) foram em seguida Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 322/1104 285/1066 adicionados. A reação foi aquecida em micro-ondas a 120°C durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água (2x). A fase orgânica foi separada, secada, e concentrada. O bruto foi purificado por HPLC para fornecer composto (S)-2-(4-(4-amino-7-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-5-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-N- (1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida (32 mg). LCMS: TA 1,24 min.; MH+ 564,00; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 8,84 (t, J = 5,65 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,19 (d, J = 3,51 Hz, 2 H) 7,58 (s, 1 H) 7,32 - 7,48 (m, 6 H) 7,16 (t, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,36 (s, 1 H) 5,10 - 5,18 (m, 1 H) 4,90 (br. s., 2 H) 4,62 - 4,78 (m, 4 H) 3,83 (s, 3 H) 1,49 (d, J = 7,03 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -78,50 (TFA, s, 6 F), -120,75 (s, 1 F).
[000766] Exemplo 249: Síntese de (S)-2-(3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-il)prop-2-inilamino)-5-ciano-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida:
Figure img0157
[000767] Etapa 1: Síntese de 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)prop-2- inilcarbamato de terc-butila: Uma mistura de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4- b]piridina (200,00 mg, 1,0100 mmol), t-butil éster de ácido prop-2-inilcarbâmico (0,392 g, 2,52 mmol), iodeto de cobre (I) (9,62 mg, 0,0505 mmol), complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,0825 g, 0,101 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1210 µL, 6,97 mmol), e N,N-dimetilformamida (2,00 mL, 25,8 mmol) foi dissolvida e um leito de argônio foi adicionado ao topo. A reação foi aquecida a 80 0C durante 4 h. A reação foi diluída (DCM), lavada (NaHCO3, salmoura), secada (MgSO4) e evaporada. Purificação SiO2 DCM → MeOH, 0,193 g de sólido bege foi recuperado. LCMS m/z 273 (M+1). Etapa 2: Síntese de 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)prop-2-in-1-amina: 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butila Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 323/1104 286/1066 (0,104 g, 0,382 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (3 mL, 50 mmol) e ácido trifluoroacético (1 mL, 10 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. LC-MS mostrou a formação de produto no tempo de eluição da HPLC com a massa correta. O bruto foi concentrado até a secura e cloreto de metileno foi adicionado e concentrado novamente para remover excesso de TFA. Uma vez seco o bruto foi levado diretamente para a etapa seguinte.
[000768] Etapa 3: Síntese de (S)-2-(3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)prop-2-inilamino)-5-ciano-N-(1-(4-fluorofenil)etil)nicotinamida: A uma solução de 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)prop-2-in-1-amina em sulfó- xido de dimetila (1,5 mL, 0,021 mol) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,329 mL, 0,00189 mol), seguido por 5-ciano-2- fluoro-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida (0,108 g, 0,000377 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS mostra completa conversão para um novo pico consistente com o produto (100 %, TA=1,61 min, m/z=440,00). A mistura reacional foi diretamente injetada sobre HPLC após acidificar com algumas gotas de TFA. O produto foi coletado e concentrado. LCMS m/z 440,00 (M+1), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 2,13, 3,14 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 5,52, 8,53 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,91 Hz, 2H), 5,11 (t, J = 7,15 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
[000769] Exemplo 250: Síntese de (S)-5-ciano-N-(1-(4-fluorofenil) etil)-2-(2-(2-(metilamino)quinazolin-6-ilóxi)etilamino)nicotinamida:
Figure img0158
[000770] Etapa 1: Síntese de 2-(2-bromoquinazolin-6- ilóxi)etilcarbamato de terc-butila: A mistura de t-butil éster de ácido (2- metilamina Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 324/1104 287/1066 hidróxi-etil)carbâmico (165 µL, 0,00107 mol), 2-bromo-quinazolin-6-ol (200 mg, 0,0009 mol), trifenilfosfina (2,80E2 mg, 0,00107 mol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (9 mL, 0,1 mol) e azodicarboxilato de diisopropila (0,210 mL, 0,00107 mol) foi adicionado gota a gota e agitado em temperatura ambiente. O produto surgiu a 1,44 (278,9, M+1, 100 % ). A mistura foi diluída com DCM e extraída 1x com 5% de ácido cítrico, 1x com bicarbonato de sódio, e 1x com salmoura, a camada orgâ- nica foi em seguida secada e concentrada. O bruto foi submetido à purificação de cromatografia com hexano/EA (0-100) sobre sílica para fornecer produto. LCMS m/z 278,9 (M+1).
[000771] Etapa 2: Síntese de 2-(2-(metilamino)quinazolin-6- ilóxi)etilcarbamato de terc-butila: 2-(2-bromoquinazolin-6- ilóxi)etilcarbamato de terc-butila (0,100 g, 0,272 mmol) e 2,0 M de metilamina em t (0,163 mL, 0,326 mmol) foram dissolvidos em 3-metil-1- butanol, (3 mL, 30 mmol) e a reação foi aquecida para 145 graus durante 12 horas. LC-MS mostrou formação de produto a 0,95 319 M+1. A reação foi diluída com cloreto de metileno e extraída 1x com ácido cítrico, 1x com bicarbonato de sódio e 1x com salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada. O bruto foi em seguida purificado por cromatografia de sílica-gel, 0-50 % de cloreto de metileno em metanol para fornecer 60 mgs de produto. LCMS m/z 319,00 (M+1).
[000772] Etapa 3: Síntese de 6-(2-aminoetóxi)-N-metilquinazolin-2- amina: 2-(2-(metilamino)quinazolin-6-ilóxi)etilcarbamato de terc-butila (0,060 g, 0,19 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (3 mL, 50 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL, 2 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. LC-MS mostrou a formação de produto no tempo de eluição da HPLC com a correta massa. O bruto foi concentrado até a secura e cloreto de metileno foi adicionado e concentrado novamente para remover excesso de TFA. Uma vez seco o bruto Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 325/1104 288/1066 foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z 219,00 (M+1).
[000773] Etapa 4: Síntese de (S)-5-ciano-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(2- (2-(metilamino)quinazolin-6-ilóxi)etilamino)nicotinamida: A uma solu- ção de 6-(2-aminoetóxi)-N-metilquinazolin-2-amina (0,041 g, 0,00019 mol) em sulfóxido de dimetila (0,75 mL, 0,010 mol) foi adicionado N,Ndi-isopropiletilamina (0,164 mL, 0,000939 mol), seguido por 5-ciano-2- fluoro-N-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida (0,0540 g, 0,000188 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS mostra completa conversão para um novo pico consistente com o produto (100 %, TA=1,26 min, m/z=485,9). A mistura reacional foi diretamente injetada sobre HPLC após acidificar com algumas gotas de TFA. O produto foi coletado e concentrado. LCMS m/z 485,9 (M+1), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (d, J = 5,27 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,58 (br. s., 1H), 7,49 (br. s., 2H), 7,41 (dd, J = 5,77, 8,53 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,91 Hz, 2H), 5,09 (t, J = 7,15 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 5,65 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 2,76, 5,52 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
[000774] Exemplos 251 a 254 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 250.
Figure img0159
[000775] Síntese de 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina: 6-Bromo-2- cloro-quinazolina (0,215 g, 0,883 mmol) e 2,0 M de metilamina em tetra-hidrofurano (0,530 mL, 1,06 mmol) foram dissolvidos em 3-metil-1- butanol, (9 mL, 80 mmol) e a reação foi aquecida para 145 graus durante 12 horas. LC-MS mostrou formação de produto a 0,95. A reação foi diluída com cloreto de metileno e extraída 1x com ácido cítrico, 1x com bicarbonato de sódio e 1x com salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada. O bruto foi em seguimetilamina ou amônia Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 326/1104 289/1066 da purificado por coluna, 0-50 % cloreto de metileno em metanol para fornecer 92 mgs de produto. LCMS m/z 237,9 (M+1).
[000776] Síntese de 6-bromoquinazolin-2-amina: 6-Bromo-2-cloroquinazolina (0,500 g, 2,05 mmol) e 7 M de amônia em metanol (0,352 mL, 2,46 mmol) foram dissolvidos em 3-metil-1-butanol, (20 mL, 200 mmol) e a reação foi aquecida para 145 graus durante 12 horas. LCMS mostrou formação de produto a 0,55 241,9 M+NH4+. Parece que o o produto precipitou-se após a reação, portanto a reação foi filtrada e lavada com água pata remover quaisquer sais. RMN do sólido foi consistente com produto portanto foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z 241,9 M+NH4+.
[000777] Exemplos 255 a 258 foram preparados de uma maneira análoga ao Exemplo 249 de t-butil éster de ácido prop-2-inilcarbâmico, e os apropriados 6-bromoquinazolina e nicotinamida halogenada.
[000778] Exemplo 259: Síntese de 1-(4-(5-aminopirazin-2-il)benzil)-3- (3,4-difluorobenzilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbonitrila:
Figure img0160
[000779] Uma mistura de 5-bromo-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (3,0 g, 9,3 mmol), 4-metoxibenzilbrometo (2,2 g, 11,1 mmol, 1,2 eq.) e NaOtBu (6,0 g, 18,6 mmol, 2,0 eq.) em DMF (100 mL) foi agitada a 20 oC durante 2 horas. Em seguida água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL). Os orgânicos foram lavados com água (100 mL x2) e concentrados para fornecer 5-bromo-3-iodo-1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,3 g, produção: 43 %) como sólido amarelo. ESI-MS (M+H+): 443,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Pinacolborano Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 327/1104 290/1066 δ: 8,73 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
[000780] Uma mistura de 5-bromo-3-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina (1,8 g, 4,1 mmol), CuI (234 mg, 1,2 mmol, 0,3 eq.), ácido pirrolidina-2-carboxílico (138 mg, 1,2 mmol, 0,3 eq.) e K2CO3 (2,7 g, 20 mmol, 5,0 eq.) em DMSO (50 mL) foi agitada a 100 oC durante 4 h. A mistura foi resfriada para ta e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com água (100 mLx3) e secado. A fase orgânica foi concentrada e purificada sobre sílica-gel (EA: PE=1:1) para fornecer 5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-1-(4-metoxibenzil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (700 mg, produção: 37,6 %) como um sólido branco. ESI-MS (M+H+): 459,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,49-8,43 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,09-7,02 (m, 3H), 6,79 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,43 (d, 2H), 3,69 (s, 3H).
[000781] Uma mistura de 5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (300 mg, 0,65 mmol), CuCN (116 mg, 1,3 mmol, 2,0 eq.), Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq.) e TEA (130 mg, 1,3 mmol, 2,0 eq.) em dioxano (100 mL) foi agitada a 130 oC durante 16 h sob atmosfera de N2. Após a reação concluí- da, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por sílica-gel (EA:PE = 2:1) para fornecer 5-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (150 mg, produção: 56,6 %) como sólido amarelo. ESI-MS (M+H+): 406,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,64 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,28-7,26 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,83-6,81 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,77 (s, 3H).
[000782] Uma solução de 5-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (400 mg, 1,0 mmol), BBr3 (375 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq.) e TEA (1,0 g, 10 mmol, 10 eq.) em DCM (20 mL) foi agitada a -10 oC durante 1 h e em seguida aquecida para ta durante 16 h. Após a reação concluída, o solvente foi removido Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 328/1104 291/1066 e o resíduo foi purificado por sílica-gel (EA:PE=4:1) para fornecer 3- (3,4-difluorobenzilamino)-1-(4-hidroxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina- 5-carbonitrila (230 mg, produção: 46 %) como sólido amarelo. ESI-MS (M+H+): 392,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,27 (br, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,31 (br, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,51 (d, 2H).
[000783] A uma solução de 3-(3,4-difluorobenzilamino)-1-(4- hidroxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbonitrila (230 mg, 0,59 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados Tf2O (332 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq.) e TEA (300 mg, 3,0 mmol, 5,0 eq.), em seguida a solução reacional foi agitada a -78 oC durante 30 min, aquecida para ta durante 1,5 h. Após a reação concluída, a mistura foi concentrada e purificada sobre sílica-gel (EA:PE = 1:2) para fornecer o correspondente triflato (100 mg, produção: 32,5 %) como sólido amarelo. ESI-MS (M+H+): 524,4.
[000784] Um frasco carregado com o triflato acima (170 mg, 0,32 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (163 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq.), KOAc (63 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq.) e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (26 mg, 0,032 mmol, 0,10 eq.) foi inundado com nitrogênio. Em seguida dioxano (50 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 90°C durante 1 h. A solução foi resfriada para ta e o resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS (M+H+): 502,3.
[000785] À mistura reacional acima foram adicionados 5- bromopirazin-2-amina (111 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq.), K2CO3 (88 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq.) e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (26 mg, 0,032 mmol, 0,10 eq.). A mistura foi carregada com nitrogênio e aquecida para 100°C durante 1 h. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificaPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 329/1104 292/1066 do por cromatografia de coluna (PE:EA = 1:4) para fornecer 1-(4-(5- aminopirazin-2-il)benzil)-3-(3,4-difluorobenzilamino)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-carbonitrila como um sólido amarelo (4 mg, produção: 2,6 %). ESI-MS (M+H+): 469,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,45- 7,32 (m, 3H), 7,22-7,19 (m, 3H), 6,57 (br, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,46 (d, 2H).
[000786] Exemplo 260: Síntese de 2-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)benzilamino)-N-ciclopropil-5-(trifluorometil)nicotinamida:
Figure img0161
[000787] 2-Cloro-N-ciclopropil-5-(trifluorometil)nicotinamida foi preparado de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotínico por meio de cloreto de ácido usando cloreto de oxalila. ESI-MS (M+H+): 265,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,92-8,91 (m, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 2,84- 2,78 (m, 1H), 0,74-0,71 (m, 2H), 0,56-0,55 (m, 2H).
[000788] Uma mistura de 2-cloro-N-ciclopropil-5-(trifluorometila) (200 mg, 0,76 mmol), 5-(4-(aminometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- amina (200 mg, 0,84 mmol, 1,1 eq.), TEA (230 mg, 2,28 mmol, 3,0 eq.) em DMSO (5 mL) foi agitada a 110 oC durante 2 horas. Em seguida a mistura foi vertida em água (20 mL) e filtrada para fornecer composto bruto. O composto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (CH2Cl2/CH3OH = 15/1) para fornecer 2-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)benzilamino)-N-ciclopropil-5-(trifluorometil)nicotinamida como um sólido amarelo (100 mg, produção: 28 %). ESI-MS (M+H+): 468,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,00 (s, 1H), 9,34 (t, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 2,84-2,80 (m, 1H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 330/1104 293/1066 0,71-0,70 (m, 2H), 0,60-0,59 (m, 2H).
[000789] Exemplos 261 a 309 foram preparados de uma maneira consistente com o Exemplo 260.
[000790] Exemplos 310 a 320 foram preparados de uma maneira consistente com o Exemplo 25.
[000791] Exemplos 321 a 324 foram preparados de uma maneira consistente com o Exemplo 38.
[000792] Exemplos 325 a 328 foram preparados de uma maneira consistente com o Exemplo 56.
[000793] Exemplos 329 a 334 foram preparados de uma maneira consistente com o Exemplo 55.
[000794] Exemplo 335 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 53.
[000795] Exemplo 337 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 54.
[000796] Exemplo 338 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 59.
[000797] Exemplos 339 a 340 foram preparados de uma maneira consistente com o Exemplo 60.
[000798] Exemplos 341 a 344 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 8,7,1.
[000799] Exemplos 345 a 346 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 61.
[000800] Exemplo 347 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 2,20.
[000801] Exemplos 348 a 352 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 43.
[000802] Exemplo 353 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 42.
[000803] Exemplo 354 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 3.6.
[000804] Exemplo 355: Síntese de 2-(4-(6-amino-5-metilpiridin-3-il) benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(trifluorometil)nicotinamida:
Figure img0162
[000805] Síntese de 5-(4-Aminometil-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina. 5-Bromo-3-metil-piridin-2-ilamina (109,5 mg, 0,5854 mmol), e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzilamina; cloridrato (144,7 mg, 0,5368 mmol) foram agitados em 1,4-Dioxano (3,00 mL, 38,4 mmol) e 1,04 M de bicarbonato de sódio em água (1,555 mL, 1,610 mmol). A mistura foi desgaseificada durante 10 minutos. Adicionado Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (28,0 mg, 0,0420 mmol) e tratada por micro-ondas a 120°C durante 10 minutos. Adicionado solução de bicarbonato de sódio saturada (~60 mL) e extraídos 3x60 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, e evaporados para produzir 50,0 mg de um pó amarelo claro (44%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, J = 8,31 Hz, 2H), 5,77 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,11 (s, 3H) ES (+) MS m/e = 214,1 (M+1).
[000806] Síntese de N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-fluoro-5-trifluorometilnicotinamida. 2-Amino-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-trifluorometilnicotinamida (9,5 g, 29 mmol) foi agitado em 30 M de ácido hidrofluórico em piridina (90 mL, 3000 mmol) em um frasconete PTFE. Resfriado em um banho de gelo e adicionado nitrito de sódio (2,3 g, 33 mmol). Agitado em um banho de gelo durante 30 min. LC-MS mostrou completa conversão (1,73 min, ES+/335,1) . Saciado com água com resfriPetição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 332/1104 295/1066 amento, e extraído com EtOAc. Secado sobre MgSO4 e evaporado. Purificado com uma coluna de sílica-gel curta com EtOAc para fornecer o produto desejado como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (dd, J = 2,32, 8,72 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 6,96 - 7,17 (m, 5H), 4,58 (d, J = 5,84 Hz, 3H).
[000807] Síntese de 2-(4-(6-amino-5-metilpiridin-3-il) benzilamino)-N- (3,4-difluorobenzil)-5-(trifluorometil)nicotinamida. 5-(4-Aminometilfenil)-3-metil-piridin-2-ilamina (48,6 mg, 0,228 mmol), N-(3,4-Difluorobenzil)-2-fluoro-5-trifluorometil-nicotinamida (95,6 mg, 0,286 mmol), sulfóxido de dimetila (1,00 mL, 14,1 mmol) e trietilamina (98,0 uL, 0,703 mmol) foram combinados e aquecidos a 100°C durante 2 horas. LCMS feita. Adicionados 10 mL de acetato de etila e lavados com 3 x 6mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. A fase orgânica foi estimulada através de um tampão de sulfato de sódio, enxaguada com 2 mL de acetato de etila e evaporada até a secura. O sólido resultante foi carregado sobre uma coluna de sílica-gel de 4 g e purificado por cromatografia flash (20 a 100% de acetato de etila:hexanos). Evaporado. Coletados 95,5 mg de um pó amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 9,35 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 9,26 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,30 - 7,45 (m, 4H), 7,14 - 7,24 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,67 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 5,67 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H); ES (+) MS m/e = 528,2 (M+1).
[000808] Exemplo 356: Síntese de 5-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-2- (4-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) benzilamino)nicotinamida:
Figure img0163
[000809] Síntese de 6-(4-(aminometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona. 6-Bromo-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (2,65 g, Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 333/1104 296/1066 12,4 mmol), e ácido 4-(N-Boc-aminoetil)fenilborônico (3,00 g, 11,9 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (60,0 mL, 769 mmol) e 1,04 M de bicarbonato de sódio em água (26,0 mL, 26,9 mmol). A mistura foi desgaseificada durante 10 minutos. Adicionado Bis(triciclohexilfosfina)paládio (0) (558,1 mg, 0,8364 mmol) e aquecido a 100°C durante a noite. A reação foi tratada com 200 mL de acetato de etila, 100 mL de água e 100 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada. A emulsão/precipitado resultante foi filtrada, lavada duas vezes com água, duas vezes com acetato de etila, e tratada com vácuo elevado durante a noite. Coletado 1,967g de um pó não totalmente branco (48%). LCMS (Agilent 460, 254nm): ES (+) MS m/e = 341,2 (M+1) @ 1,15 min. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (br. s., 1H), 8,14 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,54 - 7,65 (m, J = 7,93 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 5,67 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 1H), 4,16 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
[000810] Síntese de 5-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) benzilamino)nicotinamida. Sal de bis-TFA de 6-(4-(aminometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (100,0 mg, 0,2135 mmol), 5-ciano-N-(3,4-difluoro-benzil)-2-fluoronicotinamida (77,73 mg, 0,2669 mmol), sulfóxido de dimetila (1,00 mL, 14,1 mmol) e trietilamina (89,29 uL, 0,6406 mmol) foram aquecidos a 100°C durante 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e tratada com 5 mL de bicarbonato de sódio, e 5 mL de acetato de etila. Um sólido precipitou-se e foi coletado por filtração com 10 mL de água e 20 mL de acetato de etila. O composto foi aquecido em 10% de DMSO/acetato de etila, resfriado para a temperatura ambiente, centrifugado, e o solvente foi decantado. Agitado em DCM, centrifugado, e decantado para remover o DMSO residual. Evaporado até a secura. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (br. s., 1H), 10,92 (br. s., 1H), 9,38 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 9,26 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,76 Hz, 1H), Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 334/1104 297/1066 8,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9,29 Hz, 2H), 7,30 - 7,47 (m, 3H), 7,08 - 7,24 (m, 1H), 4,72 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 5,52 Hz, 2H); ES (+) MS m/e = 512,2 (M+1).
[000811] Exemplos 357 a 366 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 356.
[000812] Exemplos 367 a 385 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 355.
[000813] Exemplos 386 a 387 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 4,9.
[000814] Exemplo 388 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 25.
[000815] Exemplos 389 a 399 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 246.
[000816] Exemplos 400 a 401 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 182.
[000817] Exemplos 402 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 42.
[000818] Exemplos 403 a 405 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 38.
[000819] Exemplos 406 a 408 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 25.
[000820] Exemplos 409 a 410 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 182.
[000821] Exemplos 411 a 412 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 42.
[000822] Exemplo 413: Síntese de 3-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)benzilamino)-6-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-Nmetilpirazina-2-carboxamida.
Figure img0164
[000823] 3,4-Difluoro-benzilamina (1,213 g, 8,474 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (40 mL, 600 mmol). Adicionado trietilamina (1,18 mL, 8,47 mmol) seguido por cloroformiato de metila (0,66 mL, 8,5 mmol). Agitado em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados e purificados em Combiflash (0 a 30 % de EtOAc:Hexanos) para fornecer 1,35 g do produto desejado metil éster de ácido (3,4-difluoro-benzil)-carbâmico como um sólido cristalino branco.
[000824] Metil éster de ácido (3,4-difluoro-benzil)-carbâmico (1,346 g, 6,691 mmol) foi aquecido com 1,0 M de tetra-hidroaluminato de lítio em tetra-hidrofurano (23,4 mL, 23,4 mmol) a 60°C. LCMS após 50 minutos indicou que a conversão estava completa. Vertido sobre gelo, e adicionado éter e NaOH a 1N. A mistura foi agitada bem durante 10 minutos e filtrada. Os filtrados foram concentrados para fornecer 0,792 g do produto desejado como um óleo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 7,21-6,98 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
[000825] (3,4-Difluoro-benzil)-metil-amida de ácido 6-ciano-3-fluoropirazina-2-carboxílico, (preparado de 1-(3,4-difluorofenil)-Nmetilmethanamina analogamente a (S)-6-ciano-N-(1-(3,4-difluorofenil) etil)-3-fluoropirazina-2-carboxamida) (210,4 mg, 0,6870 mmol), dicloridrato de 5-(4-(aminometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (191,1 mg, 0,6121 mmol) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (3,00 mL, 42,3 mmol). Adicionado trietilamina (259,3 uL, 1,860 mmol) e agitados em temperatura ambiente. Preparação com EtOAc e água. Coletados 209,2 mg de 3-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) benzilamino)-6-ciano-N-(3,4-difluorobenzil)-N-metilpirazina-2- carboxamida como um pó amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6. Dois Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 336/1104 299/1066 conformadores observados) δ 12,01 (br. s., 1H), 8,62 - 8,69 (m, 1H), 8,61 (s, 0,48H), 8,56 (s, 0,52H), 8,47 - 8,55 (m, 1H), 8,37 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 2H), 7,31 - 7,52 (m, 4H), 7,19 - 7,27 (m, 0,47H), 7,09 - 7,19 (m, 0,53H), 5,61 (br. s., 2H), 4,71 (d, 0,95H), 4,70 (s, 0,96H), 4,66 (d, 1,05H), 4,54 (s, 1,04H), 2,97 (s, 1,54H), 2,93 (s, 1,46H); ES (+) MS m/e = 525,9 (M+1).
[000826] Exemplo 414 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 182.
[000827] Exemplo 415: Síntese de [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]- amida de ácido 3-{(R)-1-[6-(3-Amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- piridin-3-il]-etilamino}-6-ciano-pirazina-2-carboxílico.
Figure img0165
[(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 3-[(R)-1-(6- bromo-piridin-3-il)-etilamino]-6-ciano-pirazina-2-carboxílico.
[000828] N,N-Di-isopropiletilamina (0,9746 mL, 5,595 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-1-(6-Bromo-piridin-3-il)-etilamina (0,2250 g, 1,119 mmol) e [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 6-ciano-3-fluoro-pirazina-2-carboxílico (0,3770 g, 1,231 mmol) em sulfóxido de dimetila (8 mL, 100 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C no micro-ondas durante 1 hora. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída em acetato de etila. A mistura foi lavada com soludioxano pridina Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 337/1104 300/1066 ção de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada para secura sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (0 a 10% MeOH em cloreto de metileno) para fornecer o composto do título.
[000829] terc-Butil éster de ácido 5-bromo-3-tercbutoxicarbonilamino-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxílico. 5-Bromo-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (2,52 g, 11,8 mmol) e di-tercbutildicarbonato (5,42 g, 24,8 mmol; Fornecedor = Aldrich) foi agitado em piridina (47,8 mL, 591 mmol; Fornecedor = Acros). À mistura agitada foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (0,2312 g, 1,893 mmol). A mistura é homogênea e torna-se de uma cor amarela escura. A reação foi agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia flash usando 0 a 10% de MeOH em cloreto de metileno como o eluente.
[000830] Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilborônico. Uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-bromo-3-terc-butoxicarbonilamino-pirazolo[3,4-b]piridina-1- carboxílico (0,3124 g, 0,7559 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,4031 g, 1,587 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (0,09260 g, 0,1134 mmol; Fornecedor = Strem) e acetato de potássio (0,1558 g, 1,587 mmol; Fornecedor = Aldrich) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL, 100 mmol; Fornecedor = Acros) com agitação. A reação foi desgaseificada por evacuação e substituição com Ar (5X). A reação foi selada e aquecida a 90°C durante 1,5 horas no micro-ondas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida diluída com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados com sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 338/1104 301/1066 do título, que foi usado na etapa subsequente sem purificação.
[000831] terc-Butil éster de ácido {5-[5-((R)-1-{5-ciano-3-[(S)-1-(3,4- difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-pirazin-2-ilamino}-etil)-piridin-2-il]-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-carbâmico.
[000832] Uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(tercbutoxicarbonilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilborônico (0,06983 g, 0,1846 mmol) e [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 3-[(R)-1- (6-Bromo-piridin-3-il)-etilamino]-6-ciano-pirazina-2-carboxílico (0,0818 g, 0,168 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL, 51 mmol) foi desgaseificada sob argônio (5x). Bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (0) (0,02240 g, 0,03357 mmol) e 1,2 M de bicarbonato de sódio em água (0,6994 mL, 0,8393 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada sob argônio, em seguida aquecida no micro-ondas a 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi resfriadapara a temperatura ambiente, dilu- ída em acetato de etila e lavada com água, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secado sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título.
[000833] [(S)-1-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 3-{(R)-1-[6-(3- amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-piridin-3-il]-etilamino}-6-cianopirazina-2-carboxílico.
[000834] Ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido {5-[5-((R)-1-{5-ciano-3-[(S)-1-(3,4- difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-pirazin-2-ilamino}-etil)-piridin-2-il]-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-carbâmico (0,0095 g, 0,015 mmol) em cloreto de metileno (2 mL, 30 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, dissolvida em 1 mL de DMSO e purificada por HPLC prep. para fornecer o composto do título como um sal de bis-TFA (11 mg). ESI-MS (M+H+): 541,9; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,10 - 9,13 (m, 1H), 9,07 (d, J = Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 339/1104 302/1066 2,01 Hz, 1H), 8,85 - 8,87 (m, 1H), 8,74 - 8,76 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 - 8,15 (m, 1H), 7,98 - 8,02 (m, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 5,40 - 5,48 (m, 1H), 5,17 - 5,26 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
[000835] Exemplo 416 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 415.
[000836] Exemplo 417 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 25.
[000837] Exemplos 418 a 419 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 38.
[000838] Exemplo 420 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 36.
[000839] Exemplo 421 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 39.
[000840] Exemplos 422 a 424 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 42.
[000841] Exemplos 425 a 426 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 25.
[000842] Exemplos 427 a 428 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 39.
[000843] Exemplos 429 a 431 foram preparados de uma maneira consistente com Exemplo 174.
[000844] Exemplo 432 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 44.
[000845] Exemplo 433 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 38.
[000846] Exemplo 434 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 44.
[000847] Exemplo 435 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 42.
[000848] Exemplo 436 foi preparado de uma maneira consistente com o Exemplo 41.
[000849] Exemplos 437 a 440 foram preparados de uma maneira consistente com o Exemplo 38.
[000850] Exemplos 441 a 443 foram preparados de uma maneira consistente com o Exemplo 174. Tabela 1
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Exemplo 444
[000851] Um ensaio de PDK1 quinase foi realizado como segue. PDK1 (aminoácidos 51-359) e AKT2 (aminoácidos 140-467 fundidos a PIFtide, aminoácidos EEQEMFRDFDYIADW) foram expressas como proteínas de fusão GST N-terminalmente rotuladas em células de inseto e purificadas para homogeneidade. A atividade de enzima foi determinada em um ensaio de PDK1/AKT/FAM-crosstide acoplado e fosforilação de FAM-crosstide foi determinada por protocolo de IMAP padrão (Molecular Devices). Para estudos de inibição, os compstos foram titulados 4 vezes em DMSO e diluídos 40 vezes em tampão de Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 1086/1104 1049/1066 ensaio (10 mM de Tris HCl pH7,2; 10 mM de MgCl2; 0,01% de Triton X-100; 1 mM de DTT) contendo PDK1, AKT2, e FAM-crosstide (concentrações finais: 0,75 nM de PDK1, 10 nM de AKT2 não fosforilada, e 100 nM de substrato de crosstide). A reação de quinase foi iniciada adicionando-se ATP a uma concentração final de 40 M de PDK1 e incubada a 25 ºC durante 30 minutos. Para detectar o produto de ensaio, a reação de quinase foi combinada com Solução de Ligação Progressiva (1:600 Reagente de Ligação Progressiva, 50% de Tampão A, 50% de Tampão B, Molecular Devices) em uma relação de 1:3. A mistura foi incubada durante 2 horas a 25 ºC ۫ e a placa foi escaneada em um Analyst AD com excitação a 485 nm e emissão a 530 nm. O valor de polarização de fluorescência "P" é definido pela equação abaixo. O valor "mP" é gerado multiplicando-se p valor P para cada cavidade de reação por um fator de 1000. O valor "ΔmP" para cada cavidade é o valor mP para aquela cavidade menos o valor mP para o controle negativo médiol. Eq.: P = (Fpar - Fperp)/ (Fpar + Fperp)
[000852] onde "par" é a intensidade de fluorescência paralela ao plano de excitação; e "perp" é a intensidade de fluorescência perpendicular ao plano de excitação. Os valores ΔmP foram plotados como uma função de concentração de composto e os dados foram analisados com um ajuste de parâmetro 4 usando o software GraphPad Prism.
[000853] Os resultados dos testes in vitro são apresentados na Tabela 2. Exemplo 445
[000854] Determinação de EC50s para a inibição de fosfo-akt (Thr308) foi realizada por tratamento das células PC-3 com inibidores objeto durante 2 horas no soro, em seguida usando o kit ELISA Meso Scale Discovery (MSD) fosfo-akt 308 para detectar os níveis de p-akt (Thr308). Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 1087/1104 1050/1066 Células PC-3 foram colhidas por tripsina e contadas. As cé- lulas foram semeadas em placas de base plana de 96 cavidades revestida
[000855] (semear 15,000 células/cavidade em meio de crescimento de 100 ul (10% FBS, 1X pen-strep) e colocadas em uma incubadora durante a noite.
[000856] Inibidores objeto foram estocados a 50 mM, em seguida diluídos para 30 mM (4,8 l de cpd mais 1,6 ul de DMSO) em 100% de DMSO. Diluições de três vezes foram realizadas de 30 mM de cepo. (4 l em 8 ul de 100% de DMSO). Alíquotas de 1,0 l de solução inibidora foram transferidas para o Meio SF Medium (usando bloco de cavidade profunda).
[000857] As cavidades de controle foram preparadas como segue. Para controles elevados de DMSO, 1,0 l de 100% de DMSO foi adicionado em 1,0 ml de SF. Para baixos controles para células PC-3, 5 M de Wortmannin (10 l de 1 mM de cepo de Wortmannin foram adicionados em 2 ml de Meio SF. O meio de sobrenadante foi removido e a placa foi manchada. 100 l de controles/meio ou composto/meio foram adicionados às células e colocados em incubadora durante 2 horas. O meio de sobrenadante foi removido e a placa foi manchada. 55 l de tampão de lise completa MSD foram adicionados (10 mls tampão de Lise Tris, 200 ul de inibidor de protease, 100 ul de inibidor de Fosfatase 1, e 100 ul de inibidor de fosfatase II). A placa foi colocada sobre uma agitadora de placa durante 60 minutos a 4 graus.
[000858] As placas MSD foram bloqueadas durante 1 hora adicionando-se 150 l de Solução de Bloqueio (3% de BSA) a cada cavidade. As placas MSD foram lavadas 4X com TBST, e 50 l de lisados foram transferidos para placa MSD e colocados sobre sobre agitadora de placa agitada a 4 graus O/N, agitação leve (velocidade 3,5). A placa foi lavada 4X com TBST. Petição 870200046226, de 13/04/2020, pág. 1088/1104 1051/1066
[000859] Para detecção, a seguinte solução de anticorpo de detec- ção foi usada: 1 ml de Solução de Bloqueio (3% de cepo de BSA, 1% de BSA final); 2 mls de TBST; e 91 l de anticorpo de detecção de cepo (0,33 uM) (concentração final 10nM). 25 l de solução de detecção de Ab foram adicionados a cada cavidade. A placa foi selada e incubada 1 hora em RT, leve agitação (velocidade 3,5). A placa foi lavada 4 vezes com TBST. 150 l de Tampão de Leitura foram adicionados (5 mls 4x Tampão de Leitura MSD + 15 mls de água). Finalmente a placa foi lida Imediatamente na leitora de placa MSD.
[000860] Materiais: PC-3 (cultivada em meio F12K - Invitrogen cat# 21127-030 mais 10% de FBS e 1X pen-strep); kit Mesoscale Discovery phospho-akt (Thr 308) - cat# K151DYD-1 (inclui a placa MSD, Tampão de Lavagem Tris, Solução de Bloqueio A, tampão de Leitura, Tampão de Lise de Tris, inibidor de protease, inibidor de fosfatase I, inibidor de fosfatase II, e detecção); Wortmannin - Calbiochem, cat# 681675 (1 mM de cepo, aliquotado e armazenado a -20 graus); e placas revestidas por Poli-L-Lisina de 96 cavidades - Becton Dickinson cat# 35-4516 (armazenado em temperatura ambiente).
[000861] Os resultados são apresentados na Tabela 2.
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[000862] Na Tabela 2, os valores IC50 foram determinados com base na inibição de fosfo-PDK1 in vitro e os valores EC50 foram determinados com base na inibição de P308 Akt em células usando MSD. "A" indica um IC50 < 0,1 μM; "B" indica um IC50 de 0,1 μM a 1 μM; "C" indica um IC50 de 1 μM a 5 μM; e "D" indica um IC50 > 5 μM. Um "a" indica um EC50 < 1 μM; "b" representa um EC50 de 1 μM a 10 μM; e "c" representa um EC50 > 10 μM.
[000863] Ao mesmo tempo que são descritas diversas modalidades desta invenção, é evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, pretende-se que o escopo desta invenção seja definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula II,a fórmula III, a fórmula IV, ou a fórmula V:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: é uma ligação simples ou dupla; R1 é hidrogênio ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; -L2-A1-L1- é -OCH2CH2-, -CH=CHCH2-, ou -C≡C-CH2-; ou -L2-A1-L1- é opcionalmente substituído -O-C2 alquileno, C3 alquenileno, ou C3 alquinileno; ou -L2-A1-L1- é um dos seguintes:
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em que, o Anel B é um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e o Anel C é um anel heteroarila de 6 membros tendo 1 a 3 nitrogênios; ou -L2-A1-L1- é um dos seguintes:
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ou -L2-A1-L1- é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de:
Figure img0929
em que cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado, de 5 a 6 membros, ou arila, tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, a despeito da definição acima, duas ocorrências independentes de R, empregadas juntamente com seu(s) átomo(s) intermediário(s), formam um anel mono- ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, de 3 a 12 membros, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; Anel A2 é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado monocíclido de 3 a 7 membros, um anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros , um heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel tricíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 10 a 16 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx; cada Rx é independentemente -R, alquilidenila opcionalmente substituída, oxo, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, - C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, - C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, - N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, - N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, ou -OC(O)N(R')2; cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado monocíclido de 3 a 7 membros, um anel carbocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros , um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R' é independentemente -R, ou dois R' groups no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; L3 é uma ligação covalente ou um metileno opcionalmente substituído; Anel A3 é um anel fenila opcionalmente substituído ou piridinila opcionalmente substituído; cada de R3, R4, e R5 é independentemente -R, -halo, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, - N(R')N(R')2, -N(R')OR,-N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, - N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, ou -OC(O)N(R')2; ou: R3 e R4 ou R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente insaturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada R6 é independentemente -R, -C(O)R, -CO2R, - C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, ou - S(O)2N(R')2; ou: R3 e R6 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou C1-4 alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R3 é hidrogênio, -Cl, ou -CF3; R4 é -CN, -NO2, -SC1-4 alquila, -S(O)C1-4 alquila, -S(O)2C1-4 alquila, -S(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, ou benzilóxi; ou: R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente saturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; cada R' é independentemente hidrogênio ou C1-4alquila; e R5 é hidrogênio, -OCH3, ou -NH2; ou: R1 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido substituído ou não substituído selecionado de um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou: R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente saturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L3 é uma ligação covalente ou um metileno substituído ou não substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L3 é um metileno não substituído ou um metileno substituído com metila ou etila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Anel A3 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo ou alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A3 é fenila substituída por pelo menos um flúor na posição para ou na posição meta.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de fenila, um anel arila bicíclico de 8 a 10 membros, um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, preferivelmente em que o Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de:
Figure img0930
em que cada Rx em um nitrogênio é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A2 é não substituído ou substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de:
Figure img0931
em que: cada Rx em um nitrogênio é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila; e cada R' é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, ou dois R' no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com o nitrogênio intermediário para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A2 é:
Figure img0932
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A2 é:
Figure img0933
13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é C1-4 alquila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula II ou a fórmula III:
Figure img0934
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou C1-4 alquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou um sal HN O N HN farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R3 é hidrogênio, -Cl, ou -CF3; R4 é -CN, -NO2, -SC1-4 alquila, -S(O)C1-4 alquila, -S(O)2C1-4 alquila, -S(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, ou benzilóxi; ou: R3 e R4 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente saturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; cada R' é independentemente hidrogênio ou C1-4alquila; e R5 é hidrogênio, -OCH3, ou -NH2; ou: R1 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido substituído ou não substituído selecionado de um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou: R4 e R5 são empregados juntamente com seus átomos intermediários para formar um anel fundido opcionalmente substituído selecionado de um anel carbocíclico parcialmente saturado de 4 a 7 membros, fenila, um anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A3 é fenila substituída por pelo menos um flúor na posição para ou na posição meta.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L1 é opcionalmente substituído metileno.
19. Composto de acordo com a reivindicação 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Anel A2 é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos Rx e é selecionado de:
Figure img0935
em que cada Rx em um nitrogênio é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, e cada R' é independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila, ou dois R' no mesmo nitrogênio são empregados juntamente com o nitrogênio intermediário para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula IV:
Figure img0936
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula V:
Figure img0937
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é C1-4 alquila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0938
Figure img0939
Figure img0940
Figure img0941
Figure img0942
Figure img0943
Figure img0944
Figure img0945
Figure img0946
Figure img0947
23. Composição farmacêutica, caracterizada por conter um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Composição farmacêutica, caracterizada por conter um composto como definido na reivindicação 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por ser para preparar uma composição para tratar câncer.
26. Uso de um composto como definido na reivindicação 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por ser para preparar uma composição para tratar câncer.
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