KR101947307B1 - Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101947307B1
KR101947307B1 KR1020177034734A KR20177034734A KR101947307B1 KR 101947307 B1 KR101947307 B1 KR 101947307B1 KR 1020177034734 A KR1020177034734 A KR 1020177034734A KR 20177034734 A KR20177034734 A KR 20177034734A KR 101947307 B1 KR101947307 B1 KR 101947307B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ring
nitrogen
mmol
optionally substituted
membered
Prior art date
Application number
KR1020177034734A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170142992A (ko
Inventor
조셉 아른트
티모시 첸
케빈 국키안
그나나삼반담 구마라벨
웬-체르능 이
에드워드 인-시앙 린
다니엘 스콧
리홍 선
저메인 토마스
쿠르트 반 블로텐
데핑 왕
레이 장
다니엘 얼랜슨
Original Assignee
밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
선에시스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드, 선에시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 filed Critical 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20170142992A publication Critical patent/KR20170142992A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101947307B1 publication Critical patent/KR101947307B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 PDK1 의 저해제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이의 조성물 및 PDK1-매개 질환을 치료하기 위한 방법을 또한 제공한다.

Description

ＰＤＫ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물{Heterocyclic Compounds Useful as PDK1 Inhibitors}
3-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나아제-1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1, PDK1)은 556 아미노산 단백질, N-말단 촉매 도메인, 및 활성화 루프 인산화반응(activation loop phosphorylation)을 통한 기질 키나아제(substrate kinases)를 활성화시키는 C-말단 플렉스트린 상동(PH) 도메인(pleckstrin homology domain)을 포함한다(Belham, C. et al., Curr. Biol., 9, pp. R93-R96, 1999). PDK1 은, 단백질 키나아제 B의 아형(isoform)(PKB, AKT 로서 또한 알려짐), p70 리보솜의 S6 키나아제(S6K)(Avruch, J. et al., Prog . Mol . Subcell. Biol., 26: 115, (2001)), p90 리보솜의 S6 키나아제(Frodin, M. et al., EMBO J., 19: 2924-2934, (2000)), 및 단백질 키나아제 C(PKC)[디아실글리세롤(diacylglycerol)에 의해서, 및 많은 경우에, 칼슘에 의해서 원형질막(plasma membrane)에 모집된(recruited) 80 kDa 효소](Le Good et al., Science 281: 2042-2045 (1998))와 같은 단백질 키나아제(Alessi, D. et al., Biochem . Soc . Trans, 29: 1 (2001))의 AGC 서브패밀리(subfamily)의 활성도를 조절하는데에 관련되어 있다. PDK1 매개 신호전달(PDK1 mediated signaling)은 인슐린, 성장 인자(growth factor), 및 세포의 생존, 성장, 증식(proliferation) 및 글루코스 조절(glucose regulation)을 야기하는 세포외 기질 세포 결합(extracellular matrix cell binding)[인테그린 신호전달(integrin signaling)]에 대응해서 증가된다[(Lawlor, M. A. et al., J. Cell Sci., 114, pp. 2903-2910, 2001), (Lawlor, M. A. et al., EMBO J., 21, pp. 3728-3738, 2002)]. 증가된 PDK1 신호전달은 PTEN 돌연변이(mutations) 또는 특정한 중요한 조절 단백질(certain key regulatory proteins)의 과-발현(over-expression)과 같은 분명한 유전적 사건(distinct genetic events)의 결과로 인한 몇몇의 암에서 발견된다[(Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, pp. 103-113, 2002), (Brognard, J., et al., Cancer Res., 61, pp. 3986-3997, 2001)].
텐신 상동성을 갖는 종양-억제 포스파타아제(tumor-suppressor phosphatase with tensin homology)(PTEN)는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)에 의해 개시되는 세포-생존 신호 경로(cell-survival signaling pathway)의 중요한 음성 조절자(negative regulator)이다. PDK1/Akt 경로는 수용기 티로신 키나아제(Receptor Tyrosine Kinases, RTKs), 라스(Ras), PI-3 키나아제 또는 PTEN 에서의 돌연변이를 통해 많은 암에서 활성화된다(Cully et al., Nature Reviews Cancer 6:184-192 (2006)). 항-암 화합물(anti-cancer compounds)로서의 PDK1 저해제의 가능성은 PDK1 에 맞서(against) 유도된(directed) 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides)와 함께 PTEN 음성 인간 암 세포주(PTEN negative human cancer cell line)(U87MG)의 트랜스펙션(transfection)에 의해 입증되었다. PDK1 단백질 수준(levels)에서의 결과적으로 초래된 감소는 세포의 증식 및 생존에서의 감소로 이어진다(Flynn, P., et al., Curr . Biol ., 10: 1439-1442 (2000)).
게다가, PDK1 의 현재 알려진 저해제는 PDK1 매개 Akt 인산화반응(PDK1 mediated Akt phosphorylation) 및 PDK1 매개 PKC 인산화반응 둘 다에 일반적으로 영향을 미치고, 이로 인하여 임상의 부작용에 대한 우려(concerns)가 제기되었다. Feldman et al., J. Biol . Chem . 280: 19867-9874 (2005).
따라서, PDK1 의 효과적인 저해제에 대한 많은 필요성이 있다. 본 발명은 이러한 것들 및 그 밖의 필요성을 만족시킨다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 또는 그 이상의 단백질 키나아제(protein kinases)의 저해제(inhibitors)로서 효과적임을 현재 발견하였다. 이러한 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112017119803880-pat00001
이 식에서, 각각의 A1, 고리 A2, 고리 A3, 고리 A4, L1, L2, L3, X 및 R1 은 본원에서 나타낸 바와 같고, 본원에서의 강(綱, classes) 및 아강(亞綱, subclasses)에 기재되었다. 제공된 화합물은 단백질 키나아제의 저해제(예를 들어, PDK1)로서 유용하고, 따라서 예를 들어 PDK1-매개 질병의 치료에 유용하다.
특정한 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기에서 상기 화합물은 PDK1 활성도를 저해하기 위한 유효량으로 나타내었다. 특정한 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 임의적으로 추가의 부가적인 치료제(therapeutic agent)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 실시형태에서, 부가적인 치료제는 암의 치료를 위한 제제이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 효과적인 저해량(effective inhibitory amount)을 상기 환자에 투여하거나 또는 생물학적 샘플(biological sample)과 접촉시키는 것을 포함하는, 환자 또는 상기 생물학적 샘플에서의 키나아제(예를 들어, PDK1) 활성도(activity)를 저해하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 피검자(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, PDK1 활성도를 포함하는 모든 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 상세하게 기재되어 있다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 기술(General Description)
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112017119803880-pat00002
이 식에서,
R1 은 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족(optionally substituted C1- 6 aliphatic)이거나:
R1 및 고리(ring) A4 에서의 치환기(substituent)는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자(heteroatoms)를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 7원의 부분적으로 불포화된 또는 방향족 융합 고리(optionally substituted 5-7 membered partially unsaturated or aromatic fused ring)를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자(intervening atoms)와 함께 결합하고;
X 는 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이고,
L1 은 공유결합(covalent bond), 또는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌(alkenylene) 또는 C2-4 알키닐렌(alkynylene)으로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 기(bivalent group)이고, 이 식에서 L1의 하나 또는 그 이상의 메틸렌 단위(methylene units)는 -Cy1-, -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O 에 의해 임의적이고 독립적으로 대체되고(replaced);
Cy1 은, 페닐렌(phenylene), 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릴렌(carbocyclylene), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴렌으로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 고리(bivalent ring)이고;
각각의 R2 는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이고;
A1 은, 공유결합, 또는 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시클릴렌(monocyclic carbocyclylene), 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭(bicyclic) 카르보시클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릴렌(heterocyclylene), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릴 헤테로시클릴렌, 페닐렌, 8 내지 10 원의 비시클릴 아릴렌(arylene), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 모노시클릴 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 고리이고;
L2 는 공유결합, 알킬리데닐렌(alkylidenylene) 또는 임의적으로 치환된 알킬렌 사슬(alkylene chain)이고, 이 식에서 L2 의 하나 또는 그 이상의 메틸렌 단위(methylene units)는 -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O- 에 의해 임의적이고 독립적으로 대체되었고;
고리 A2 는 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 10 내지 16 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 트리시클릭 고리(aromatic tricyclic ring)이고, 이 식에서 고리 A2 는 1 내지 4 의 Rx 기로 임의적으로 치환되었고;
각각의 Rx 는 독립적으로 -R, 임의적으로 치환된 알킬리데닐(alkylidenyl), 옥소(oxo), -할로(halo), -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, 또는 -OC(O)N(R')2 이고;
각각의 R 은, 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족(aliphatic), 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
각각의 R' 은 독립적으로 -R 이거나, 또는 동일한 질소에서 두 개의 R' 기는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 8 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자(intervening atoms)와 함께 결합하고;
L3 은 공유결합 또는 임의적으로 치환된 C1-4 알킬렌 사슬이고, 이 식에서 L3 의 하나 또는 그 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 임의적이고 독립적으로 대체되고;
고리 A3 은 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리이고;
고리 A4 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리이고; 이 식에서 고리 A4에서의 모든 치환가능한 탄소(any substitutable carbon)는 R3, R4, 또는 R5 로 임의적으로 치환되고, 고리 A4 에서의 모든 치환가능한 질소는 R6 로 임의적으로 치환되고;
각각의 R3, R4, 및 R5 는 독립적으로 -R, -할로(halo), -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, 또는 -OC(O)N(R')2 이고; 또는:
R3 및 R4 또는 R4 및 R5 는, 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 부분적으로 불화된 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 융합 고리(fused ring)를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합되고;
각각의 R6 은 독립적으로 -R-, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, 또는 -S(O)2N(R')2 이고; 또는:
R3 및 R6 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 융합 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, A1 이 2가 모노시클릭 고리(bivalent monocyclic ring)이고, L1 이 공유결합 일 때, L2 는 -O-이 아니다. 특정 실시형태에서, A1 이 2가 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리일 때, L1 및 L2 는 동시에 공유결합으로서 동시에 존재하지 않는다(occur).
두 개의 인접한 변수(two adjacent variables)가 공유결합일 때, 이러한 두 개의 변이는 하나의 공유결합으로서 존재함을 본 분야에서의 일반적인 기술 중의 하나임을 인정할 수 것이다. 예를 들어, L2 및 A1 이 각각 공유결합일 때, L1 및 고리 A2 는 하나의 공유결합을 통해 부착된다(attached). 마찬가지로, L1 및 A1 이 각각 공유결합일 때, 고리 A2 및 고리 A4 는 하나의 공유결합을 통해 부착된다. 특정 실시형태에서, L1, A1 및 L2 는 공유결합으로서 동시에 공유결합으로서 동시에 존재하지 않는다.
2. 화합물 및 정의(Definition):
특정한 작용기(specific functional groups) 및 화학적인 용어(chemical terms)의 정의는 하기에 보다 자세히 기재하였다. 본 발명의 목적에 대해, 원소(chemical elements)는 표지 뒷면(inside cover) Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.에서의 CAS 버전(version), 주기율표(Periodic Table of the Elements)에 따라 확인하였고, 특정한 작용기는 본원에 기재된 바와 같이 일반적으로 나타내었다. 게다가, 유기 화학의 일반적인 원리 뿐만 아니라 특정한 기능적인 부분(functional moieties) 및 반응성(reactivity)은, 각각의 전체 목차가 본원의 참고문헌으로 포함된 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987;에 기재되었다.
다른 방식으로 기재하지 않는 한, 본원에서 그려진 구조는 상기 구조의 모든 동질이성질체(isomeric forms)[예를 들어, 거울상이성질체(enantiomeric), 부분입체이성질체(diastereomeric) 및 기하 이성질체(geometric)(또는 형태 이성질체(conformational))]를 포함하고; 예를 들어 각각의 비대칭 중심(asymmetric center)에 대한 R 및 S 입체배지(configuration) 및 Z 및 E 의 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체(conformational isomers). 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 다른 방식으로 기재하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체(tautomeric forms)는 본 발명의 범위 내에 있다. 게다가, 다른 방식으로 기재하지 않는 한, 본원에서 그림으로 나타낸 구조(structures)는 하나 또는 그 이상의 동위 원소 농축 원자(isotopically enriched atoms)가 있을 때에만 상이한 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다. 예를 들어, 수소를 대신한 듀테륨(deuterium) 또는 삼중수소(tritium), 또는 탄소를 대신한 13C- 또는 14C-풍부한(enriched) 탄소의 대체(the replacement of a carbon by a 13C- or 14C-enriched carbon)를 포함하는 본 구조식을 갖는 화합물은, 이러한 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 분석적인 도구(analytical tools)로서, 생물학적 검정(biological assays)에서의 프로브(probes)로서, 또는 본 발명에 따른 치료제(therapeutic agents)로서 유용하다.
특정한 거울상이성질체(enantiomer)가 바람직한 경우에, 몇몇의 실시형태에서, 이는 이에 해당하는 거울상이성질체가 없이 실질적으로 제공될 수 있고, 이는 또한 본원에서 사용된 바와 같은 "광학적으로 풍부한(optically enriched)", "광학적으로-풍부한(optically-enriched)"과 같은 의미로 언급될 수 있고, 상기 화합물은 하나의 거울상이성질체의 상당히 보다 큰 비율(greater proportion)로 구성함을 의미한다. 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 적어도 약 90 중량% 의 바람직한 이성질체로 구성되어 있다(at least about 90% by weight of a preferred enantiomer). 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 적어도 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량% 의 바람직한 거울상이성질체로 구성되어 있다. 바람직한 거울상이성질체는, 키랄의(chiral) 고성능 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography, HPLC) 및 비대칭합성(asymmetric syntheses)에 의해 제조되거나 또는 키랄 염(chiral salts)의 형성 및 결정화(crystallization)를 포함하는, 본 분야에서의 숙련자에게 알려진 모든 방법에 의해 라세미 혼합물(racemic mixtures)로부터 분리할 수 있다. 예를 들어 Jacques et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참고하라.
용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 하나 또는 그 이상의 산소, 황, 질소, 인(phosphorus) 또는 규소(silicon)를 의미한다[질소, 황, 인 또는 규소의 모든 산화된 형태(oxidized form); 모든 기본적인 질소의 4급 형태(quaternized form) 또는; 헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디히드로-2h-피롤릴의 경우와 같이), NH(피롤리디닐(pyrrolidinyl)의 경우와 같이), 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐의 경우와 같이)].
본원에서 사용된 바와 같은 "직접 결합(direct bond)" 또는 "공유결합(covalent bond)"은 단일(single), 이중(double) 또는 삼중 결합(triple bond)을 나타낸다. 특정 실시형태에서, "직접 결합" 또는 "공유결합"은 단일 결합을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로(halo)" 및 "할로겐(halogen)"은 플루오르(fluorine)(플루오로, -F), 염소(chlorine)(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br), 및 요오드[이오도(iodo), -I]로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "지방족(aliphatic)" 또는 "지방족 기(aliphatic group)"는 선형(straight-chain)[예를 들어, 갈라지지 않은(unbranched)], 분지형(branched) 또는 시클릭(cyclic)[융합된(fused), 가교(bridging) 및 스피로-융합된 폴리시클릭(spiro-fused polycyclic)]일 수 있고, 완전하게 포화될 수 있거나, 또는 불포화(unsaturation)의 하나 또는 그 이상의 단위를 포함하지만 방향족은 아닌 탄화수소의 일부(hydrocarbon moiety)를 나타낸다. 다른 방식으로 명시하지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 6 의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 4 의 탄소 원자를 포함하고, 다른 실시형태에서, 지방족 기는 1 내지 3 의 탄소 원자를 포함한다. 적절한 지방족 기는, 선형(linear) 또는 분지형(branched), 알킬, 알켄닐(alkenyl) 및 알키닐기(alkynyl groups) 및 (시클로알킬)알킬, (시클로알켄닐)알킬 또는 (시클로알킬)알켄닐과 같은 이의 혼합물(hybrid)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "불포화(unsaturated)"는 불포화의 하나 또는 그 이상의 단위(units)를 가짐을 의미한다.
단독 또는 더 큰 일부의 부분(part of a larger moiety)으로서의 사용된, 용어 "시클로지방족(cycloaliphatic)", "탄소고리(carbocycle)", "카르보시클릴(carbocyclyl)", "카르보시클로(carbocyclo)" 또는 "카르보시클릭(carbocyclic)"은 3 내지 10 원을 갖는, 본원에 기재된 바와 같은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 지방족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계(saturated or partially unsaturated cyclic aliphatic monocyclic or bicyclic ring systems)를 나타내고, 여기에서 지방족 고리계(aliphatic ring system)는 상기 기재되고 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 지환족(Cycloaliphatic groups)는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 시클로헥실, 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로헵테닐(cycloheptenyl), 시클로옥틸(cyclooctyl), 시클로옥테닐(cyclooctyl) 및 시클로옥타디에닐(cyclooctadienyl)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 시클로알킬은 3 내지 6 의 탄소를 갖는다. 용어 "시클로지방족(cycloaliphatic)", "탄소고리(carbocycle)", "카르보시클릴(carbocyclyl)", "카르보시클로(carbocyclo)" 또는 "카르보시클릭(carbocyclic)"은, 데카하이드로나프틸(decahydronaphthyl), 테트라히드로나프틸(decahydronaphthyl), 데칼린(decalin) 또는 비시클로[2.2.2]옥탄과 같은 하나 또는 그 이상의 방향족 또는 비방향족 고리(nonaromatic rings)가 융합되어 지방족 고리를 또한 포함하고, 여기에서 부착물(attachment)의 라디칼(radical) 또는 지점(point)은 지방족 고리에 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "시클로알킬렌(cycloalkylene)"은 2가 시클로알킬기를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 시클로알킬렌기는 1,1-시클로알킬렌 기[즉, 스피로-융합 고리(spiro-fused ring)]이다. 모범적인 1,1-시클로알킬렌기는
Figure 112017119803880-pat00003
을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 시클로알킬렌기는 1,2-시클로알킬렌기 또는 1,3-시클로알킬렌기이다. 모범적인 1,2-시클로알킬렌기는
Figure 112017119803880-pat00004
를 포함한다. 유사하게, 용어 "카르보시클릴렌(carbocyclylene)"은 2가 카르보시클릭기(bivalent carbocyclic group)를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 단일 수소 원자(single hydrogen atom)의 제거에 의해 1 내지 6 의 탄소원자를 포함하는 지방족의 일부(aliphatic moiety)로부터 유래된 포화, 직쇄(straight-) 또는 가지쇄(branched-chain) 탄화수소기(hydrocarbon radicals)를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 알킬기는 1 내지 5 의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 사용된 알킬기는 1 내지 4 의 탄소 원자를 포함한다. 여전히 또 다른 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 3 의 탄소 원자를 포함한다. 아직 또 다른 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 2 의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 라디킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, sec-펜틸, iso-펜틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸(neopentyl), n-헥실, sec-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-데실(decyl) , n-운데실(undecyl) 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐(alkenyl)"은 단일 탄소 원자의 제거에 의한 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 가지쇄 지방족 일부로부터 유도된 일가 기(monovalent group)를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 알케닐기는 2 내지 6 의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 알케닐기는 2 내지 5 의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 알케닐기는 2 내지 4 의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 사용된 알케닐기는 2 내지 3 의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐기는 예를 들어, 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐(alkynyl)"은, 단일 탄소 원자의 제거에 의한 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(triple bond)을 갖는 직쇄 또는 가지쇄 지방족 일부로부터 유도된 일가 기(monovalent group)를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 알키닐기는 2 내지 6 의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 알키닐기는 2 내지 5 의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명에서 사용된 알키닐기는 2 내지 4 의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 사용된 알키닐기는 2 내지 3 의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알키닐기는 에티닐(ethnyl), 2-프로피닐(propynyl)[프로파르길(propargyl)], 1-프로피닐 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "아랄킬(aralkyl)", "아랄콕시(aralkoxy)" 또는 "아릴옥시알킬(aryloxyalkyl)"의 경우와 같이 단독 또는 보다 더 큰 일부의 부분(part of a larger moiety)으로써 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 총 5 내지 10 고리 원(ring members)을 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 고리계(monocyclic and bicyclic ring systems)를 나타내고, 여기에서 시스템(system)에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템에서의 각각의 고리는 3 내지 7 고리 원(three to seven ring members)을 포함한다. 용어 "아릴(aryl)"은 용어 "아릴 고리(aryl ring)"와 교환가능하게 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴(aryl)"은, 하나 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있는(bear), 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실(anthracyl) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 방향족 고리계를 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에는, 인다닐, 프탈리미딜(phthalimidyl), 나프티미딜(naphthimidyl), 페난트리이디닐(phenantriidinyl) 또는 테트라히드로나프틸(tetrahydronaphthyl) 등과 같이, 방향족 고리가 하나 또는 그 이상의 비-방향족 고리에 융합된 기가 또한 포함된다. 용어 "아릴렌(arylene)"은 2가 아릴 기(bivalent aryl group)를 나타낸다.
단독으로 사용되거나, 또는 보다 큰 부분의 일부로서, 예를 들어 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)" 또는 "헤테로아랄콕시(heteroaralkoxy)"로 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는, 5 내지 10 고리 원자, 바람직하게 5, 6 또는 9 고리 원자를 갖는; 시클릭 배열(cyclic array)에서 공유된 6, 10 또는 14 π 전자(electrons)를 갖는; 및 탄소원자, 1 내지 5 의 헤테로원자를 갖는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 질소, 산소 또는 황을 나타내고, 질소 또는 황의 모든 산화된 형태 및 염기 질소(basic nitrogen)의 모든 사급 형태(quaternized form)를 포함한다. 헤테로아릴기는 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 푸리닐(purinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 및 프테리디닐(pteridinyl)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-(heteroar-)" 는, 헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)가 하나 또는 그 이상의 아릴, 시클로지방족(cycloaliphatic) 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 또한 포함한다. 제한되지 않는 예(Nonlimiting examples)는 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 디벤조푸라닐(dibenzofuranyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀸옥살리닐(quinoxalinyl), 4H-퀴놀리지닐(quinolizinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온[pyrido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one]을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노-(mono-) 또는 비시클릭(bicyclic)일 수 있다. 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은, 임의적으로 치환된 고리를 포함하는 모든 용어, 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"와 함께 교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 독립적으로 알킬 및 헤테로아릴은 임의적으로 치환된다. 용어 "헤테로아릴렌(heteroarylene)"은 2가 헤테로아릴기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로시클(heterocycle)", "헤테로시클릴(heterocyclyl)", "헤테로시클릭 라디칼(heterocyclic radical)" 및 "헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)"는, 포화된 또는 부분적으로 불포화되고, 뿐만 아니라 탄소 원자, 하나 또는 그 이상의, 바람직한 1 내지 4, 상기 기재된 바와 같은, 헤테로원자를 갖는, 안정된 4 내지 7 원의 모노시클릭 또는 7 내지 10 원의 비시클릭 헤테로시클릭 부분(bicyclic heterocyclic moiety)을 나타낸다. 헤테로시클릭의 고리 원자와 관련하여 사용되었을 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 한 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우와 같이), NH[피롤리디닐(pyrrolidinyl)의 경우와 같이], 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐의 경우와 같이)일 수 있다.
헤테로시클릭 고리는, 안정된 구조를 낳는, 모든 헤테로원자 또는 탄소 원자에 이의 부속기(pendant group)에 부착될 수 있고, 모든 고리 원자는 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리도닐(pyrrolidonyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 디옥사닐(dioxanyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 디아제피닐(diazepinyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 모르폴리닐(morpholinyl) 및 퀴누클리디닐(quinuclidinyl)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기(heterocyclic group)", "헤테로시클릭 부분(heterocyclic moiety)" 및 "헤테로시클릭 라디칼(heterocyclic radical)"은 본원에서 교환가능하게 사용되고, 또한 헤테로시클릭 고리가 하나 또는 그 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 인돌린(indolinyl), 3H-인돌릴(indolyl), 크로마닐(chromanyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl),2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐[2-azabicyclo[2.2.1]heptanyl], 옥타히드로인돌릴(octahydroindolyl), 또는 테트라히드로퀴놀리닐 (tetrahydroquinolinyl)과 같은 시클로지방족 고리에 융합되는 기를 포함한다. 헤테로시클릴 기는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 독립적으로 알킬 및 헤테로시클릴 부분(portions)은 임의적으로 치환되었다. 용어 "헤테로시클릴렌(heterocyclylene)"은 2가 헤테로시클릭기(heterocyclic group)를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "부분적으로 불포화된(partially unsaturated)"은 고리 원자 사이의 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 일부(ring moiety)를 나타낸다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 불포화의 다수의 위치(multiple sites)를 갖는 고리를 포함하지만, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴의 일부를 포함하는 것을 의도하는 것을 아니다.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 2가 알킬기를 나타낸다. "알킬렌 사슬(alkylene chain)"은 폴리메틸렌 기, 즉 -(CH2)n- 이고, 이 식에서 n 은 양의 정수, 바람직하게 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3 이다. 치환된 알킬렌 사슬은, 하나 또는 그 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 교체된 폴리메틸렌 기(polymethylene group)이다. 적절한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기에 기재된 이러한 것을 포함한다.
본원에서 나타낸 바와 같은, 알킬렌 사슬은 작용기(functional group)로 임의적으로 교체될 수 있다. 내부의 메틸렌 단위가 작용기로 교체되었을 때, 알킬렌 사슬은 작용기에 의해 "교체된다(replaced)". 적절한 "차단 작용기(interrupting functional groups)"의 예는 본원에서의 명세서 및 청구항에 기재되어 있다.
일반적으로, 접미사(suffix) "-엔(ene)"는 2가 기를 서술하기 위해 사용되었다. 따라서, 상기의 모든 용어는 그의 일부의 2가 버전(bivalent version of that moiety)을 서술하기 위해 접미사 "-엔"과 함께 변형될 수 있다. 예를 들어, 2가 카르보시클은 "카르보시클릴렌(carbocyclylene)"이고, 2가 아릴 고리는 "아릴렌(arylene)"이고, 2가 벤젠 고리는 "페닐렌(phenylene)"이고, 2가 헤테로시클(heterocycle)은 "헤테로시클릴렌"이고, 2가 헤테로아릴 고리는 "헤테로아릴렌(hereroarylene)"이고, 2가 알킬 사슬은 "알킬렌"이고, 2가 알케닐 사슬(alkenyl chain)은 "알케닐렌"이고, 2가 알키닐 사슬은 "알키닐렌" 등이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의적으로 치환된" 부분을 포함할 수 있다. 보통, 용어 "임의적으로"가 앞에 있거나 없든지 간에, 용어 "치환된(substituted)"은, 하나 또는 그 이상의 수소의 지정된 부분(designated moiety)이 적절한 치환기(substituent)로 교체됨을 의미한다. 다른 방식으로 나타내지 않는 한, "임의적으로 치환된" 기는 기(group)의 각각의 치환가능한 위치(substitutable position)에서 적절한 치환기를 가질 수 있고, 모든 주어진 구조에서의 하나 이상의 위치는 특정한 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다면, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명 하에서 구상된 치환기의 컴비네이션(Combination)은 안정되거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정된(stable)"은, 이들의 생산(production), 탐지(detection), 및 특정 실시형태에서 이들의 회복, 정제, 및 본원에서 나타낸 목적의 하나 또는 그 이상의 용도(use)를 가능하게 하기 위해서 조건에 처했을 때(when subjected to conditions), 실질적으로 바뀌지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서의 적절한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0- 4OR○; -O-(CH2)0- 4C(O)OR○; -(CH2)0- 4CH(OR○)2 ; -(CH2)0- 4SR○ ; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph ; R○로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; -NO2 ; -CN ; -N3 ; -(CH2)0-4N(R○)2; -(CH2)0- 4N(R○)C(O)R○ ; -N(R○)C(S)R○ ; -(CH2)0- 4N(R○)C(0)NR○ 2 ; -N(R○)C(S)NR○ 2 ; -(CH2)0- 4N(R○)C(O)OR○ ; -N(R○)N(R○)C(O)R○ ; -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2 ; -N(R○)N(R○)C(O)OR○ ; -(CH2)0- 4C(O)R○ ; -C(S)R○ ; -(CH2)0- 4C(O)OR○ ; -(CH2)0-4C(O)SR○ ; -(CH2)0- 4C(O)OSiR○ 3 ; -(CH2)0- 4OC(O)R○ ; -OC(O)(CH2)0- 4SR-, SC(S)SR○ ; -(CH2)0-4SC(O)R○ ; -(CH2)0- 4C(O)NR○ 2 ; -C(S)NR○ 2 ; -C(S)SR○ ; -SC(S)SR○ ; -(CH2)0-4OC(O)NR○ 2 ; -C(O)N(OR○)R○ ; -C(O)C(O)R○ ; -C(O)CH2C(O)R○ ; -C(NOR○)R○ ; -(CH2)0- 4SSR○ ; -(CH2)0- 4S(O)2R○ ; -(CH2)0- 4S(O)2OR○ ; -(CH2)0- 4OS(O)2R○ ; -S(O)2NR○ 2 ; -(CH2)0- 4S(O)R○ ; -N(R○)S(O)2NR○ 2 ; -N(R○)S(O)2R○ ; -N(OR○)R○ ; -C(NH)NR○ 2 ; -P(O)2R○ ; -P(O)R○ 2 ; -OP(O)R○ 2 ; -OP(O)(OR○)2 ; -SiR○ 3 ; -[C1-4 선형 또는 가지형 알킬렌(straight or branched alkylene)]O-N(R○)2 ; 또는 -(C1-4 선형 또는 가지형 알킬렌)C(O)O-N(R○)2 이고, 이 식에서 R○은 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 독립적으로 0 내지 4의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이고, 또는 상기에 나타낸 바에도 불구하고, 이들의 두 개의 독립된 R○의 존재(two independent occurrences of R○)는, 이들의 매개 원자(intervening atom)와 함께, 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자(heteroatoms)를 갖는 3 내지 12 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리(3-12 membered saturated, partially unsaturated, or aryl mono- or bicyclic ring)를 형성한다.
R○에서의 적절한 일가 치환기(monovalent substituents)[또는 이들의 매개 원자와 함께 두 개의 독립된 R○의 존재에 의해 형성된 고리(the ring formed by taking two independent occurrences of R○ together with their intervening atoms)]는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0- 2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0- 2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 가지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이고, 이 식에서 각각의 R●은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by "halo")이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1-4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 것이다. R○ 의 포화된 탄소 원자에서의 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 =O 및 =S 를 포함한다.
"임의적으로 치환된(optionally substituted)" 기의 포화된 탄소 원자에서의 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 이 식에서, 각각의 두 개의 독립된 R*의 존재는 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있는 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 고리로부터 선택된 것이다. "임의적으로 치환된"기의 인접한 치환가능한(vicinal substitutable) 탄소에 결합하는 적절한 이가 치환기(divalent substituents)는 -O(CR* 2)2 -3O- 을 포함하고, 이 식에서, 각각의 독립된 R*의 존재는 하기에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있는 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된 것이다.
R* 의 지방족 기에서의 적절한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2,을 포함하고, 이 식에서 각각의 R● 은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by halo)이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1-4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의적으로 치환된" 기의 치환가능한 질소에서의 적절한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R† 을 포함하고; 이 식에서, 각각의 R†은 하기에 나타낸 바와 같은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이고, 또는 상기에 나타낸 바에도 불구하고, 이들의 두 개의 독립된 R†의 존재(two independent occurrences of R†)는, 이들의 매개 원자(intervening atom)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자(heteroatoms)를 갖는 치환되지 않은 3 내지 12 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리(3-12 membered saturated, partially unsaturated, or aryl mono- or bicyclic ring)를 형성한다.
R† 의 지방족 기에서의 적절한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2 이고, 이 식에서, 각각의 R● 은 치환되지 않거나, "할로(halo)"에 앞선 곳(where preceded by halo)이 하나 또는 그 이상의 할로겐만으로 치환되고, 이는 C1-4　지방족(aliphatic), -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
3. 대표적인 화합물의 기재:
상기에 기재된 바와 같이, L1 은 공유 결합(covalent bond) 또는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, 또는 C2-4 알키닐렌으로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 기(bivalent group)이고, 이 식에서 L1의 하나 또는 그 이상의 메틸렌 단위(methylene units)는 -Cy1-, -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O 에 의해 임의적이고 독립적으로 대체되고(replaced), 이 식에서 R2 는 나타낸 바와 같이, 본원에 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 공유결합이다. 특정 실시형태에서, L1 은 단일결합(single bond)이다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 C1-4 알킬렌 기이고, 이 식에서, L1 의 하나 또는 그 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O 에 의해 임의적이고 독립적으로 대체된다. 그 밖의 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 C2-4-알케닐렌기(alkyenylene group)이다. 그 밖의 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 C2-4 알키닐렌기이다. 특정 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 C1-3 알킬렌, 임의적으로 치환된 C2-3 알킬렌, 또는 임의적으로 치환된 C2-3 알키닐렌이다. 특정한 또 다른 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 -O-C1-3 알킬렌이다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 메틸렌이다. 특정 실시형태에서, L1 은 치환되지 않은 메틸렌이다. 특정 실시형태에서, L1 은 프로페닐렌(propenylene) 또는 프로피닐렌(propynylene)이다. 특정 실시형태에서, L1은 임의적으로 치환된 -O-C2 알킬렌, C3 알킬렌 또는 C3 알키닐렌이다. 특정 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 -O-C2 알킬렌, C3 알킬렌 또는 C3 알키닐렌이다. 몇몇 실시형태에서, L1 은, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로 치환된다. 특정 실시형태에서, L1 은 -O-C2 알킬렌, C3 알케닐렌 또는 C3 알키닐렌이고, 이 식에서, L1 은, C1-4 알킬, 3 내지 7 원의 카르보시클릭 고리(carbocyclic ring), 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 헤테로시클릭 고리, 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로 치환된다. 특정 실시형태에서, L1 은 -O-C2 알킬렌, C3 알케닐렌, C3 알키닐렌이고, 이 식에서 L1 은 메틸, 시클로프로필, 옥세타닐(oxetanyl), 아제티디닐(azetidinyl), 페닐 또는 피리딜(pyridyl)로 치환된다. 특정 실시형태에서, L1 은 -(CH2)0- 4CO2R○ 또는 -(CH2)0- 4CON(R○)2 로 치환된다. 특정 실시형태에서, L1 에서의 치환기는 R 입체화학(stereochemistry)의 치환기이다. 특정 실시형태에서, L1 에서의 치환기는 S 입체화학의 치환기이다. 특정 실시형태에서, L1 은 하기의 것 중의 하나다 :
Figure 112017119803880-pat00005
Figure 112017119803880-pat00006
이 식에서, 고리 B 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 C 는 1 내지 3 의 질소를 갖는 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, L1 은 하기의 것 중 하나이다:
Figure 112017119803880-pat00007
Figure 112017119803880-pat00008
몇몇 실시형태에서, L1 은 -Cy1- 을 포함한다. 상기에 나타낸 바와 같이, -Cy1- 은, 페닐렌, 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클렌(carbocyclylene), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴렌(heterocyclylene), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴렌(heteroarylene)으로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 고리이다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 페닐렌을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 페닐렌이다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릴렌을 포함한다. 특정 실시형태에서, L1 은 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릴렌이다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴렌(heterocyclylene)을 포함한다. 특정 실시형태에서, L1 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴렌이다. 특정 실시형태에서, L1 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴렌(heteroarylene)을 포함한다.
상기에 나타낸 바와 같이, A1 은 공유결합, 또는 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시크릴렌(monocyclic carbocyclylene), 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 카르보시클릴렌(bicyclic carbocyclylene), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릴렌(heterocyclylene), 페닐렌, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴렌(bicyclic heteroarylene)으로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 고리(bivalent ring)이다. 몇몇 실시형태에서, A1 은 공유결합이다. 특정 실시형태에서, A1 은 단일결합이다.
몇몇 실시형태에서, A1 은, 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릴렌, 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 카르보시클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 원의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴렌(heterocyclylene), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 고리이다.
몇몇 실시형태에서, A1 은 임의적으로 치환된 5 내지 10 원의 카르보시클릴렌(carbocyclylene)이다. 특정 실시형태에서, A1 은 시클로펜틸렌(cyclopentylene) 또는 시클로헥실렌(cyclohexylene)이다. 또 다른 실시형태에서, A1 은 임의적으로 치환된 5 내지 10 원의 헤테로시클릴렌이다. 특정 실시형태에서, A1 은 옥시라닐렌(oxiranylene), 옥세타닐렌(oxetanylene), 테트라히드로푸라닐렌(tetrahydrofuranylene), 테트라히드로피라닐렌(tetrahydropyranylene), 옥세파네일렌(oxepaneylene), 아지리디네닐렌(aziridineylene), 아제티디네닐렌(azetidineylene), 피롤리디닐렌(pyrrolidinylene), 피페리디닐렌(piperidinylene), 아제파닐렌(azepanylene), 티이라닐렌(thiiranylene), 티에타닐렌(thietanylene), 테트라히드로티오페닐렌(tetrahydrothiophenylene), 테트라히드로티오피라닐렌(tetrahydrothiopyranylene), 티에파닐렌(thiepanylene), 디옥소라닐렌(dioxolanylene), 옥사티오라닐렌(oxathiolanylene), 옥사졸리디닐렌(oxazolidinylene), 이미다졸리디닐렌(imidazolidinylene), 티아졸리디닐렌(thiazolidinylene), 디티올라닐렌(dithiolanylene), 디옥살릴렌(dioxanylene), 모르폴리렌(morpholinylene), 옥사티아닐렌(oxathianylene), 피페라지닐렌(piperazinylene), 티오모르폴리닐렌(thiomorpholinylene), 디티아닐렌(dithianylene), 디옥세파닐렌(dioxepanylene), 옥사제파닐렌(oxazepanylene), 옥사티에파닐렌(oxathiepanylene), 디티에파닐렌(dithiepanylene), 디아제파닐렌(diazepanylene), 디히드로푸라노닐렌(dihydrofuranonylene), 테트라히드로피라노닐렌(tetrahydropyranonylene), 옥세파노닐렌(oxepanonylene), 피롤리디노닐렌(pyrolidinonylene), 피페리디노닐렌(piperidinonylene), 아제파노닐렌(azepanonylene), 디히드로티오페노닐렌(dihydrothiophenonylene), 테트라히드로티오피라노닐렌(tetrahydrothiopyranonylene), 티에파노닐렌(thiepanonylene), 옥사졸리디노닐렌(oxazolidinonylene), 옥사지나노닐렌(oxazinanonylene), 옥사제파노닐렌(oxazepanonylene), 디옥솔라노닐렌(dioxolanonylene), 디옥사노닐렌(dioxanonylene), 디옥세파노닐렌(dioxepanonylene), 옥사티오일리노닐렌(oxathiolinonylene), 옥사티아노닐렌(oxathianonylene), 옥사티에파노닐렌(oxathiepanonylene), 티아졸리디노닐렌(thiazolidinonylene), 티아지나노닐렌(thiazinanonylene), 티아제파노닐렌(thiazepanonylene), 이미다졸리디노닐렌(imidazolidinonylene),테트라히드로피리미디노닐렌(tetrahydropyrimidinonylene),디아제파노닐렌(diazepanonylene),이미다졸리디네디오닐렌(imidazolidinedionylene), 옥사졸리디네디오닐렌(oxazolidinedionylene), 티아졸리디네디오닐렌(thiazolidinedionylene), 디옥솔라네디오닐렌(dioxolanedionylene), 옥사티오일라네디오닐렌(oxathiolanedionylene), 피페라지네디오닐렌(piperazinedionylene), 모르폴리네디오닐렌(morpholinedionylene),티오모르폴리네디오닐렌(thiomorpholinedionylene), 테트라히드로피라닐렌(tetrahydropyranylene), 테트라히드로푸라닐렌(tetrahydrofuranylene), 포르폴리닐렌(morpholinylene), 티오모르폴리닐렌(thiomorpholinylene), 피페리디닐렌(piperidinylene), 피페라지닐렌(piperazinylene), 피롤리디닐렌(pyrrolidinylene), 테트라히드로티오페닐렌(tetrahydrothiophenylene), 또는 테트라히드로티오피라닐렌(tetrahydrothiopyranylene)이다.
몇몇 실시형태에서, A1 은 페닐렌, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴렌(bicyclic arylene), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 5 내지 6 원의 헤테로아릴렌(heteroarylene), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 고리이다. 특정 실시형태에서, A1 은 페닐렌이다. 몇몇 실시형태에서, A1 은 8 내지 10 원의 아릴렌이다. 그 밖의 실시형태에서, A1 은 5 내지 10 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 실시형태에서, A1 은 5 내지 6 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 실시형태에서, A1 은 티에틸렌(thienylene), 푸라닐렌(furanylene), 피롤일렌(pyrrolylene), 이미다졸릴렌(imidazolylene), 파라졸릴렌(pyrazolylene), 트리아졸릴렌(triazolylene), 테트라졸릴렌(tetrazolylene), 옥사졸릴렌(oxazolylene), 이속사졸일렌(isoxazolylene), 옥사디아졸릴렌(oxadiazolylene), 티아졸릴렌(thiazolylene), 이소티아졸릴렌(isothiazolylene), 티아디아졸릴렌(thiadiazolylene), 피리딜렌(pyridylene), 피리다지닐렌(pyridazinylene), 피리미디닐렌(pyrimidinylene), 피라지닐렌(pyrazinylene), 인돌리지닐렌(indolizinylene), 푸리닐렌(purinylene), 나프탈리디닐렌(naphthyridinylene), 프테리디닐렌(pteridinylene), 인돌릴렌(indolylene), 이소인돌릴렌(isoindolylene), 벤조티에닐렌(benzothienylene), 벤조푸라닐렌(benzofuranylene), 디벤조푸라닐렌(dibenzofuranylene), 인다졸릴렌(indazolylene), 벤즈이미다졸릴렌(benzimidazolylene), 벤즈티아졸릴렌(benzthiazolylene), 퀴놀릴렌(quinolylene), 이소퀴놀릴렌(isoquinolylene), 시놀리닐렌(cinnolinylene), 프탈라지닐렌(phthalazinylene), 퀴나졸리닐렌(quinazolinylene), 퀴녹살리닐렌(quinoxalinylene), 4H-퀴놀리지닐렌(quinolizinylene), 카르바졸릴렌(carbazolylene), 아크리디닐렌(acridinylene), 페나지닐렌(phenazinylene), 페노티아지닐렌(phenothiazinylene), 페녹사지닐렌(phenoxazinylene), 테트라히드로퀴놀리닐렌(tetrahydroquinolinylene), 테트라히드로이소퀴놀리닐렌(tetrahydroisoquinolinylene), 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-오닐렌[pyrido[2,3-b]-oxazin-3(4H)-onylene], 또는 크로마닐렌(chromanylene)이다.
특정 실시형태에서, A1 은 하기로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 고리이다:
Figure 112017119803880-pat00009
특정 다른 실시형태에서, A1 은 하기로부터 선택된 임의적으로 치환된 2가 고리이다:
Figure 112017119803880-pat00010
상기에 나타낸 바와 같이, L2 는 공유결합, 알킬리데닐렌(alkylidenylene)또는 임의적으로 치환된 알킬렌 사슬(alkylene chain)이고, 이 식에서 L2 의 하나 또는 그 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R2)-, -N(R2)S(O)2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O- 에 의해 임의적이고 독립적으로 대체되고, 이 식에서 R2 는 나타낸 바와 같이 본원에 기재되었다. 몇몇 실시형태에서, L2 는 공유결합이다. 특정 실시형태에서, L1 은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이다. 특정 실시형태에서, L2 은 알킬리데닐렌(alkylidenylene)이다. 특정 그 밖의 실시형태에서, L2 는 -O- 이다. 그 밖의 실시형태에서, L2 는 2가 산소(bivalent oxygen)로 대체되는 C1 알킬렌이 아니다. 몇몇 실시형태에서, L2 는 -N(R2)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 이다. 다른 실시형태에서, L2 는 임의적으로 치환된 알킬렌 사슬(alkylene chain)이고, 이 식에서 L2 의 하나 또는 그 이상의 메틸렌은 -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -SO2-, -SO2N(R2)-, -N(R2)SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O- 에 의해 임의적이고 독립적으로 대체된다. 몇몇 실시형태에서, L2 는 임의적으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 특정 실시형태에서, L2 는 메틸렌이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 고리 A2 는 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리(monocyclic heterocyclic ring), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리(bicyclic heterocyclic ring), 페닐 고리(phenyl ring), 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리(bicyclic aryl ring), 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 10 내지 16 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 트리시클릭 고리(aromatic tricyclic ring)이고, 이 식에서 고리 A2 는 1 내지 4 의 Rx 기로 임의적으로 치환되고, 이 식에서 Rx 는 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 1 내지 4 의 Rx 기로 임의적으로 치환되고, 페닐, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 것이다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 임의적으로 치환된 C8-10 비시클릭 아릴 고리(bicyclic aryl ring)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 임의적으로 치환된 페닐 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 4 내지 7 원의 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 6 원의 포화 모노시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 7 내지 10 원의 포화 비시클릭 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6- 또는 6,6-접합된(fused) 포화된 비시클릭 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A2 는 질소 또는 산소으로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 포화된 모노시클릭 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A2 는 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다.
모범적인 고리 A2 기는 임의적으로 치환된 옥타히드로아조시닐(octahydroazocinyl), 티오시클로펜타닐(thiocyclopentanyl), 티오시클로헥사닐(thiocyclohexanyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 테트라히드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 디티올라닐(dithiolanyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 티옥사닐(thioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 옥사티올라닐(oxathiolanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 옥사티올라닐(oxathiolanyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 또는 티아졸리디닐기(thiazolidinyl groups)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 1 질소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이고, 추가적인 헤테로원자는 황 또는 산소로부터 선택된 것이다. 모범적인 고리 A2 기는 임의적으로 치환된 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 또는 옥사디아지올릴(oxadiaziolyl)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 1 내지 3 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A2 는 1 내지 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 1 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 모범적인 고리 A2 기는 임의적으로 치환된 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl) 또는 테트라지닐(tetrazinyl)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 임의적으로 치환된 테트라히드로피리디닐기(tetrahydropyridinyl group)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 7 내지 10 원의 부분적으로 불포화된 비시클릭 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 5,6-접합된(fused) 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 임의적으로 치환된 인돌이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 임의적으로 치환된 아자인돌(azaindole)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 인다졸(indazole)이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 도는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 퀴놀린이다. 하나의 양상에 따라서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 퀴나졸린(quinazoline) 또는 퀴녹살린(quinoxaline)이다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 10 내지 16 원의 포화된 트리시클릭 고리(tricyclic ring)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 10 내지 16 원의 부분적으로 불포화된 트리시클릭 고리(tricyclic ring)이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A2 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 10 내지 16 원의 방향족 트리시클릭 고리(tricyclic ring)이다.
특정 실시형태에서, 고리 A2 는 1 내지 4 의 Rx 기로 임의적으로 치환되고, 하기로부터 선택된 것이다:
Figure 112017119803880-pat00011
이 식에서, 질소에서의 각각의 Rx 는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 상기에 나타낸 고리의 하나에서의 탄소는 Rx 로 치환된다. 특정한 다른 실시형태에서, A2 는 1 내지 4 의 Rx 기로 임의로 치환되고, 하기로부터 선택된 것이다:
Figure 112017119803880-pat00012
이 식에서, 질소에서의 각각의 Rx 는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, 각각의 R'은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 동일한 질소에서의 두 개의 R'은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해, 매개 질소와 함께 결합한다(two R' on the same nitrogen are taken together with the intervening nitrogen). 몇몇 실시형태에서, 상기 나타낸 고리의 하나에서의 탄소는 Rx 로 치환된다.
특정 실시형태에서, A2 는 하기와 같다:
Figure 112017119803880-pat00013
특정 실시형태에서, A2 는 1 내지 4 의 Rx 기로 임의적으로 치환되고, 하기로부터 선택된 것이고,
Figure 112017119803880-pat00014
이 식에서, 질소에서의 각각의 Rx 는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
특정 실시형태에서, A2 는 1 내지 4 의 Rx 기로 임의적으로 치환되고, 하기로 부터 선택된 것이다:
Figure 112017119803880-pat00015
상기에 나타낸 바와 같이, 각각의 Rx 는 독립적으로 -R, 임의적으로 치환된 알킬리데닐(alkylidenyl), 옥소(oxo), -할로(halo), -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, 또는 -OC(O)N(R')2 이다. 몇몇 실시형태에서, Rx 는 -R 이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 수소이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 임의적으로 치환된 알킬리데닐(alkylidenyl)이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 헤테로아릴기로 치환된 알킬리데닐이다. 몇몇 실시형태에서, Rx 는 C1-4 알킬이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 메틸이다. 몇몇 실시형태에서, Rx 는 -N(R')2 이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 -NH2 이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 -NH(R') 이다. 몇몇 실시형태에서, Rx 는 -C(O)N(R')2 이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 -C(O)NH(R') 이다. 몇몇 실시형태에서, Rx 는 -C(O)NH(C1-4 알킬)이다. 특정 실시형태에서, -C(O)NH(시클로알킬)이다. 몇몇 실시형태에서, Rx 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 헤테로시클릭 기이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 1 의 질소를 갖는 4 내지 7 원의 헤테로시클릭기이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 아제티디닐(azetidinyl)이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 옥소(oxo)이다. 몇몇 실시형태에서, Rx 는 -N(R')OR 이다. 특정 실시형태에서, Rx 는 -NHOCH3 이다.
상기에 나타낸 바와 같이, L3 은 공유 결합 또는 임의적으로 치환된 C1-4 알킬렌 사슬(alkylene chain)이고, 이 식에서 L3 의 하나 또는 그 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -N(R2)C(O)O-, -OC(O)N(R2)-, -SO2-, -SO2N(R2)-, -N(R2)SO2-, -OC(0)-, 또는 -C(O)0- 이고, 이 식에서 R2 는 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되었다. 몇몇 실시형태에서, L3 은 공유 결합이다. 특정 실시형태에서, L3 은 단일 결합이다. 몇몇 실시형태에서, L3 은 임의적으로 치환된 C1-4 알킬렌이다. 몇몇 실시형태에서, L3 은 치환되지 않았다. 몇몇 실시형태에서, L3 은 임의적으로 치환된 메틸렌이다. 특정 실시형태에서, L3 은 치환되지 않는 메틸렌이다. 특정한 다른 실시형태에서, L3 은 치환된 메틸렌이다. 특정 실시형태에서, L3 은 메틸 또는 에틸로 치환된 메틸렌이다. 특정 실시형태에서, L3 에서의 치환기는 R 입체화학의 치환기이다. 특정 실시형태에서, L3 에서의 치환기는 S 입체화학의 치환기이다. 특정 실시형태에서, L3 은 하기이다:
Figure 112017119803880-pat00016
상기에 나타낸 바와 같이, 고리 A3 은, 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모니시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 임의적으로 치환된 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 임의적으로 치환된 페닐 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 시클로프로필 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 임의적으로 치환된 시클로펜틸 고리(cyclopentyl ring)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 임의적으로 치환된 시클로헥실 고리(cyclohexyl ring)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 임의적으로 치환된 시클로헵틸 고리(cycloheptyl ring)이다.
몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 4 내지 7 원의 포화된 헤테로시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 4 원의 포화된 헤테로시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 옥세탄(oxetane)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 아제티딘(azetidine)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 7 내지 10 원의 포화된 비시클릭 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6- 또는 6,6-접합된 포화된 비시클릭 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리 A3 은 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 포화된 모노시클릭 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A3 은 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 포화된 모노시클릭 고리이다.
모범적인 고리 A3 기는 임의적으로 치환된 옥타히드로아조시닐(octahydroazocinyl), 티오시클로펜타닐(thiocyclopentanyl), 티오시클로헥사닐(thiocyclohexanyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 테트라히드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 디티오라닐(dithiolanyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 티옥사닐(thioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 옥사티오라닐(oxathiolanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 옥사티오라닐(oxathiolanyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 또는 티아졸리디닐(thiazolidinyl)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 1 의 질소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 모범적인 고리 A3 은 임의적으로 치환된 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 또는 옥사디아지올릴기(oxadiaziolyl group)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 1 내지 3 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A3 은 1 내지 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 1 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 모범적인 고리 A3 기는 임의적으로 치환된 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 또는 테트라지닐(tetrazinyl)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 임의적으로 치환된 테트라히드로피리디닐기(tetrahydropyridinyl group)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 7 내지 10 원의 부분적으로 불포화된 비시클릭 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 인돌린 고리(indoline ring)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 테트라히드로이소퀴놀린 고리(tetrahydroisoquinoline ring)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된(fused) 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된(fused) 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 벤조옥사졸(benzoxazole) 또는 벤즈이미다졸(benzimidazole)이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 퀴놀린 고리(quinoline ring)이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된(fused) 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된(fused) 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된(fused) 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시형태에서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된(fused) 헤테로아릴 고리이다. 하나의 양상에 있어서, 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된(fused) 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 페닐, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이 식에서 고리 A3 은 하나 또는 그 이상의 할로 또는 알킬기로 임의적으로 치환되었다.
특정 실시형태에서, 고리 A3 은 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 적어도 하나의 플루오린(fluorine)으로 치환된다. 다른 실시형태에서, 고리 A3 은 적어도 하나의 염소(chlorine)로 치환된다. 다른 실시형태에서, 고리 A3 은 적어도 하나의 알킬기로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 적어도 하나의 트리플루오로메틸기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 고리 A3 은 적어도 하나의 메톡시기로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 파라 자리(para position)에서 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 메타 자리(meta position)에서 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 하기 중 하나이다:
Figure 112017119803880-pat00017
상기에 나타낸 바와 같이, X 는 -C(O)- 또는 -S(O)2- 이다. 특정 실시형태에서, X 는 -C(O)- 이다. 또 다른 실시형태에서 X 는 -S(O)2- 이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 고리 A4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 헤테로아릴 고리이고; 이 식에서 고리 A4 에서의 모든 치환가능한 탄소(any substitutable carbon)는 R3, R4 또는 R5 로 임의적으로 치환되고, 고리 A4 에서의 모든 치환가능한 질소는 R6 로 임의적으로 치환되고, 이 식에서 R3, R4, R5 및 R6 은 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되었다. 본 분야에서의 일반적인 기술 중의 하나는, 고리 R4 의 분명한 질소가 메타인(methine)에 대한 알파, 즉 -L1-NH-에 대한 고리 R4 의 부착 지점임은 명백할 것이다(One of ordinary skill in the art will appreciate that the explicit nitrogen of Ring A4 is alpha to the methine, i.e. the point of attachment of Ring A4 to -L1-NH-).
특정 실시형태에서, 고리 R4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 R4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리 R4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 하나의 양상에 따라, 고리 R4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 R4 는 1의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 고리이고, 추가적인 헤테로원자는 황 또는 산소로부터 선택된 것이다. 모범적인 고리 R4 는 임의적으로 치환된 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 또는 옥사디아지올릴(oxadiaziolyl)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 1 내지 3 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리 A4 는 1 내지 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A4 는 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 모범적인 A4 기는 임의적으로 치환된 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl) 또는 테트라지닐(tetrazinyl)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 8 내지 10 원의 방향족 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리 A4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A4 는 1 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 5,6-접합된 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A4 는 1 내지 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리 A4 는 1 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A4 는 퀴놀린 고리(quinoline ring)이다. 특정 실시형태에서, 고리 A4 는 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 6,6-접합된 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,5-접합된 헤테로아릴 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A4 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,5-접합된 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에서, 고리 A4 는 1 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 5,5-접합된 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A4 는 2 의 질소를 갖는 임의적으로 치환된 5,5-접합된 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, 고리 A4 는 1 의 질소 및 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 의 그 밖의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5,5-접합된 헤테로아릴 고리이다.
몇몇 실시형태에서, 고리 A4 는 하기로부터 선택된 것이다:
Figure 112017119803880-pat00018
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 하기의 화학식이다:
Figure 112017119803880-pat00019
이 식에서, R3 및 R4 는, 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 하기의 화학식이다:
Figure 112017119803880-pat00020
이 식에서, R4 및 R5 는, 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 하기의 화학식이다:
Figure 112017119803880-pat00021
이 식에서, R4 및 R5 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 하기의 화학식이다:
Figure 112017119803880-pat00022
이 식에서, R4 및 R5 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 하기의 화학식이다:
Figure 112017119803880-pat00023
이 식에서, R3 및 R4 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 원의 헤테로아릴 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, 고리 A4 는 하기로부터 선택된 것이다:
Figure 112017119803880-pat00024
이 식에서:
R3 은 수소, -Cl, 또는 -CF3 이고;
R4 는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1- 6알킬, C1- 6알케닐, C1- 6알키닐, -CN, -NO2, -NH2, -N(R')2, -NHC(O)C1 - 6알킬, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -C(O)N(R')2, -NHS(O)C1 - 6알킬, -NHS(O)2C1 - 6알킬, -SC1- 6알킬, -S(O)C1- 6알킬, -S(O)2C1 - 6알킬, -S(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, 벤질옥시, 페닐; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 3 내지 5 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리이다.
R5 는 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3 또는 -NH2이고;
R6 는 수소, 또는 C1-4 알킬, 페닐 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 임의적으로 치환된 기이고; 및
각각의 R' 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 동일한 질소에서의 두 개의 R' 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 6 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 고리를 형성하기 위해 매개 원자와 함께 결합한다.
상기에 나타낸 바와 같이, R1 은 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이거나, 또는 R1 및 고리 A4 에서의 치환기는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 의 고리 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 7 원의 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 특정 실시형태에서, R1 은 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R1 은 C1-6 지방족이다. 몇몇 실시형태에서, R1 은 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, R1 및 고리 A4 에서의 치환기는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 의 고리(ring) 헤테로원자를 갖는 임의적으로 치환된 5 내지 7 원의 부분적으로 불포화된 또는 방향족 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 특정 실시형태에서, R1 및 고리 A4 에서의 치환기는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 융합 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 특정 실시형태에서, R1 및 고리 A4 에서의 치환기는, 접합된(fused) 피리미디논(pyrimidinone), 디히드로피리미디논(dihydropyrimidinone), 디히드로피리디논(dihydropyridinone), 또는 피롤로네(pyrrolone)를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
상기에 나타낸 바와 같이, R2 는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 실시형태에서, R2 는 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R2 는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 실시형태에서, R2 는 C1-4 알킬이다. 특정 실시형태에서, R2 는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
상기에 나타낸 바와 같이, R3 는 -R, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, 또는 -OC(O)N(R')2 이고, 이 식에서, R 및 R' 은 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되었거나, 또는 R3 및 R4 는, 4 내지 7 원의 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 융합 고리를 형성하기 위해 이들의 매개 원자와 함께 결합하거나, 또는 R3 및 R6 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된 또는 부분적으로 포화된 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 융합 고리를 형성하기 위해 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 몇몇 실시형태에서, R3 은 -R 이다. 특정 실시형태에서, R3 은 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R3 은 할로(halo)이다. 몇몇 실시형태에서, R3 은 -OR, -SR, 또는 -N(R')2 이다. 몇몇 실시형태에서, R3 은 -C(O)R, -CO2R, -C(0)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R 이다. 몇몇 실시형태에서, R3 은 -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, 또는 -OC(O)N(R')2 이다. 특정 실시형태에서, R3 은 -Cl 이다. 특정 실시형태에서, R3 은 -CF3 이다. 특정 실시형태에서, R3 은 -CN 이다.
상기에 나타낸 바와 같이, R4 는 -R, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, 또는 -OC(O)N(R')2 이고, 이 식에서, R 및 R'은 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되거나, 또는 R3 및 R4 또는 R4 및 R5 는, 4 내지 7 원의 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 부분적으로 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 융합 고리를 형성하기 위해 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 몇몇 실시형태에서, R4 는 -R 이다. 특정 실시형태에서, R4 는 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R4 는 할로이다. 특정 실시형태에서, R4 는 플루오린(fluorine)이다. 몇몇 실시형태에서, R4 는 C1-6 지방족이다. 특정 실시형태에서, R4 는 플루오린(fluorine)이다. 특정 실시형태에서, R4 는 C1-4 알킬이다. 특정 실시형태에서, R4 는 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시형태에서, R4 는 임의적으로 치환된 알키닐이다. 특정 실시형태에서, R4 는 임의적으로 치환된 알켄닐이다. 몇몇 실시형태에서, R4 는 -CN, -NO2, -NH2, -NHC(O)C1 - 6알킬, -CO2H, -CO2C1 - 4알킬, -C(O)N(R')2, -NHS(O)C1-6알킬, -NHS(O)2C1 - 6알킬, -SC1- 6알킬, -S(O)C1- 6알킬, -S(O)2C1 - 6알킬, -S(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 벤질옥시이다. 특정 실시형태에서, R4 는 할로, -NH2, -CN, -NO2, -SC1- 4알킬, -S(O)C1- 4알킬, -S(O)2C1 - 4알킬, -S(O)N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, 벤질옥시, -C(O)N(R')2, 또는 -NHC(O)C1 - 4알킬이다. 특정 실시형태에서, R4 는 -CN, -NO2, -SC1- 4알킬, -S(O)C1- 4알킬, -S(O)2C1 - 4알킬, -S(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 벤질옥시이다.
상기에 나타낸 바와 같이, R5 는 -R, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, 또는 -OC(O)N(R')2 이고, 이 식에서 R 및 R' 은 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되었거나, 또는 R4 및 R5 는, 4 내지 7 원의 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 융합 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 몇몇 실시형태에서, R5 는 -R 이다. 특정 실시형태에서, R5 는 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R5 는 할로이다. 몇몇 실시형태에서, R5 는 -OR, -SR, 또는 -N(R')2이다. 몇몇 실시형태에서, R5 는 -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, 또는 -C(O)CH2C(O)R 이다. 몇몇 실시형태에서, R5 는 -S(O)R, -S(O)R2, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')N(R')2, -N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, 또는 -OC(O)N(R')2 이다. 특정 실시형태에서, R5 는 -OCH3 또는 -NH2 이다. 특정 실시형태에서, R5 는 -CF3 이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 각각의 R6 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2, 또는 -S(O)2N(R')2 이다. 몇몇 실시형태에서, R6 는 -R 이다. 특정 실시형태에서, R6 는 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R6 는 C1-6 지방족이다. 특정 실시형태에서, R6 는 C1-4 알킬이다. 특정 실시형태에서, R6 는 메틸이다. 몇몇 실시형태에서, R6 는 -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R')2 또는 -S(O)2N(R')2 이다. 특정 실시형태에서, R6 는 페닐이다. 몇몇 실시형태에서, R6 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, R6 는 피리딜(pyridyl)이다.
특정 실시형태에서, R1 및 R5 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 특정 실시형태에서, R1 및 R5 는 접합된(fused) 피리미디논(pyrimidinone), 디히드로피리미디논, 디히드로피리디논(dihydropyridinone) 또는 피롤론(pyrrolone)을 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, R3 및 R4 는, 4 내지 7 원의 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 특정 실시형태에서, R3 및 R4 은 접합된 벤젠 고리(fused benzene ring)를 형성하기 위해 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 다른 실시형태에서, R3 및 R4 는, 접합된(fused) 4 내지 7 원의 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 특정 실시형태에서, R3 및 R4 는, 접합된 시클로펜텐 고리(fused cyclopentene ring)를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, R4 및 R5 는, 4 내지 7 원의 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, R3 및 R6 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 접합된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
상기에 나타낸 바와 같이, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리, 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다. 특정 실시형태에서, R 은 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R 는 임의적으로 치환된 C1-6 지방족기(aliphatic group)이다. 특정 실시형태에서, R 은 C1-6 알킬기이다. 특정 실시형태에서, R 은 C1-4 알킬기이다. 특정 실시형태에서, R 은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 몇몇 실시형태에서, R 은 임의적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에서, R 은 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 각각의 R' 은 독립적으로 R 이거나, 또는 동일한 질소에서의 두 개의 R' 기는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는, 임의적으로 치환된 4 내지 8 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 고리를 형성하기 위해, 매개 질소(intervening nitrogen)와 함께 결합한다. 특정 실시형태에서, R' 는 수소이다. 몇몇 실시형태에서, R' 은 임의적으로 치환된 C1-6 지방족기이다. 특정 실시형태에서, R' 은 C1-6 알킬기이다. 특정 실시형태에서, R' 은 C1-4 알킬기이다. 특정 실시형태에서, R' 은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 몇몇 실시형태에서, R' 은 임의적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에서, R' 은 8 내지 10 원의 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다. 특정 실시형태에서, 동일한 질소에서의 두 개의 R' 기는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는, 임의적으로 치환된 4 내지 8 원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 고리를 형성하기 위해, 매개 질소와 함께 결합한다.
특정 실시형태에서, -A1-L1- 은 하기 중의 하나이다:
Figure 112017119803880-pat00025
특정 실시형태에서, -L2-A1-L1- 은 -OCH2CH2-, -CH=CHCH2-, 또는 -C≡C-CH2- 이다. 특정 실시형태에서, -L2-A1-L1- 은 임의적으로 치환된 -O-C2 알킬렌, C3 알케닐렌, 또는 C3 알키닐렌이다. 특정 실시형태에서, -L2-A1-L1- 은:
Figure 112017119803880-pat00026
Figure 112017119803880-pat00027
이 식에서, 고리 B 는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 원의 헤테로아릴 고리이고, 고리 C 는 1 내지 3 의 질소를 갖는 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, -L2-A1-L1- 은 하기 중의 하나이다:
Figure 112017119803880-pat00028
특정 실시형태에서, -L2-A1-L1-은 1 내지 4 의 Rx 기로 임의적으로 치환되고, 하기로부터 선택된 것이다:
Figure 112017119803880-pat00029
특정 실시형태에서, -A2-L2-A1-은
Figure 112017119803880-pat00030
이다. 특정 다른 실시형태에서, 고리 R2 는
Figure 112017119803880-pat00031
이다.
몇몇 실시형태에서, -L3-고리 A3 은 임의적으로 치환된 벤질이다. 특정 실시형태에서, -L3 -고리 A3 은 하기 중의 하나이다:
Figure 112017119803880-pat00032
하나의 양상에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅰ-a]
Figure 112017119803880-pat00033
이 식에서, L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A4, X, Rx 는 화학식 Ⅰ에 대해서 상기 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다.
하나의 양상에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅱ 또는 Ⅱ-a 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112017119803880-pat00034
[화학식 Ⅱ-a]
Figure 112017119803880-pat00035
이 식에서, L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A3, Rx, R1, R3, R4, 및 R5 는 화학식 Ⅰ에 대해서 상기에 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되었다. 특정 실시형태에서, 화학식 Ⅱ의 R3 은 수소, -Cl, 또는 -CF3 이다. 특정 실시형태에서, R4 는 -CN, -NO2, -SC1- 4알킬, -S(O)C1-4 알킬, -S(O)2C1 -4 알킬, -S(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 벤질옥시이고, 이 식에서, 각각의 R' 은 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이다. 특정 실시형태에서, R5 는 수소, -OCH3, 또는 -NH2 이다. 몇몇 실시형태에서, R1 및 R5 는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 몇몇 실시형태에서, R3 및 R4 는, 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리를 형성하기 위해 이들의 매개 원자와 함께 결합한다. 다른 실시형태에서, R4 및 R5 는, 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의적으로 치환된 고리를 형성하기 위해, 이들의 매개 원자와 함께 결합한다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ 의 L3 은 임의적으로 치환된 메틸렌이다. 특정 실시형태에서, L3 은 치환되지 않은 메틸렌(unsubstituted methylene)이다. 특정 실시형태에서, L3 은 메틸로 치환된 메틸렌이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, 고리 A3 은 파라 자리 또는 메타 자리에서 적어도 하나의 플루오린(fluorine)으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 메틸렌, 프로필렌, 프로피닐렌(propynylene) 또는 -O-C1-3 알킬렌이다. 특정 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 -O-C2 알킬렌이다. 특정 실시형태에서, L1 은 임의적으로 치환된 메틸렌이다. 특정 실시형태에서, L1 은 -CH2- 이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ의 A1 은 하기로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이다:
Figure 112017119803880-pat00036
몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ의 L2 는 공유결합 또는 메틸렌이다. 특정 실시형태에서, 고리 A2 는 1 내지 4 의 Rx 기로 임의적으로 치환되고, 이는 하기로부터 선택된 것이다:
Figure 112017119803880-pat00037
이 식에서, 질소에서의 각각의 Rx 는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고, 각각의 R' 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 동일한 질소에서의 두 개의 R' 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해, 매개 질소와 함께 결합한다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ- a 의 L3 은 공유결합이다. 특정 실시형태에서, 화학식 Ⅱ- a 의 Rx 는 C1- 4알킬, C1-4 알케닐 또는 C1- 4알키닐이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ- a 의 L3 은 메틸기이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅱ- a 의 Rx 는 프로파르길 기(propargyl group)이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112017119803880-pat00038
이 식에서, L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A3, R1, R3, 및 R4 는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅳ]
Figure 112017119803880-pat00039
이 식에서,
Figure 112017119803880-pat00040
은 단일 또는 이중 결합이고, L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A3, R3, 및 R4 는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 화학식 Ⅳ 의 화합물은 화학식 IV-a 또는 IV- b 의 화합물이다:
[화학식 IV-a]
Figure 112017119803880-pat00041
[화학식 IV-b]
Figure 112017119803880-pat00042
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅴ]
Figure 112017119803880-pat00043
이 식에서, L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A3, R1, 및 R6 은 화학식 Ⅰ에 대해 상기에 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ⅴ의 R6 는 C1-4 알킬 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시형태에서, R6 는 메틸이다. 특정 실시형태에서, R6 는 피리딜(pyridyl)이다.
특정 실시형태에서, 각각의 L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A3, 고리 A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 및 R' 은 하기의 실시예 부분(Examples section)에서 발견된 도식(Scheme) 및 실시예에서 나타낸 이러한 군으로부터 선택된 것이다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅵ]
Figure 112017119803880-pat00044
이 식에서, L1, L2, A1, 고리 A2, X, R1, R3, R4 및 R6 은 화학식 Ⅰ에 대해 상기에 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅶ]
Figure 112017119803880-pat00045
이 식에서, L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A3, 및 고리 A4 는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ⅶ 의 L3 은 공유결합이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 Ⅶ 의 고리 A3 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7 원의 포화된 헤테로시클릭 고리이다. 몇몇 실시형태에서, 고리 A3 은, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 모범적인 고리 A3 기는 임의적으로 치환된 아제티디닐, 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl) 또는 옥사졸릴(oxazolyl)을 포함한다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅷ 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅷ]
Figure 112017119803880-pat00046
이 식에서, n 은 0 또는 1 이고, 이 식에서 L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A3, R3, 및 R4 는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다. 화학식 Ⅷ 의 몇몇 실시형태에서, n 은 0 이다. 화학식 Ⅷ 의 몇몇 실시형태에서, n 은 1 이다.
또 다른 양상에 따라, 본 발명은 화학식 Ⅷ 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ⅸ]
Figure 112017119803880-pat00047
이 식에서,
Figure 112017119803880-pat00048
은 단일 또는 이중 결합이고, n 은 0 또는 1 이고, 이 식에서, X, L1, L2, L3, A1, 고리 A2, 고리 A3, 및 R1 은 화학식 Ⅰ에 대해 상기에 나타낸 바와 같고, 본원에 기재되어 있다. 화학식 Ⅸ 의 몇몇 실시형태에서, n 은 0 이다. 화학식 Ⅸ 의 몇몇 실시형태에서, n 은 1 이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 하기의 화합물을 제공한다:
Figure 112017119803880-pat00049
Figure 112017119803880-pat00050
Figure 112017119803880-pat00051
Figure 112017119803880-pat00052
Figure 112017119803880-pat00053
Figure 112017119803880-pat00054
Figure 112017119803880-pat00055
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기의 화합물을 제공한다:
Figure 112017119803880-pat00056
Figure 112017119803880-pat00057
4. 방법
또 다른 양상에서, 본 발명은 PDK1 촉매 활성도(catalytic activity)를 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량과 PDK1 키나아제를 접촉시키는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가적으로 PDK1 키나아제와 제공된 화합물을 접촉시켜 PDK1 촉매 활성도를 저해하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은, PDK1 촉매 활성도(PDK1 catalytic activity)는 PDK1 키나아제 촉매 활성도(PDK1 kinase catalytic activity)에 관한 것이다. 따라서, PDK1 촉매 활성도가 제공된 화합물의 존재 하에서 감소한 경우에, PDK1 기질(예를 들어, Akt)의 인산화반응(phosphorylation)은 제공된 화합물의 부재(absence) 하에서 인산화 비율(phosphorylation rate)에 비례하여 감소되었다. 몇몇 실시형태에서, PDK1 에 대비한(against) 제공된 화합물의 IC50 은 1 μM 미만(less than)이다. 다른 실시형태에서, PDK1 에 대비한 제공된 화합물의 IC50 은 500 nM 미만이다. 다른 실시형태에서, PDK1 에 대비한 제공된 화합물의 IC50 은 100 nM 미만이다. 다른 실시형태에서, PDK1 에 대비한 제공된 화합물의 IC50 은 10 nM 미만이다. 다른 실시형태에서, PDK1 에 대비한 제공된 화합물의 IC50 은 1 nM 미만이다. 다른 실시형태에서, PDK1 에 대비한 제공된 화합물의 IC50 은 0.1 nM 내지 10 μM 이다. 다른 실시형태에서, PDK1 에 대비한 제공된 화합물의 IC50 은 0.1 nM 내지 1 μM 이다. 다른 실시형태에서, PDK1 에 대비한 제공된 화합물의 IC50 은 0.1 nM 내지 100 nM 이다. 다른 실시형태에서, PDK1 에 대비한 제공된 화합물의 IC50 은 0.1 nM 내지 10 nM 이다.
또 다른 양상에서, 제공된 화합물은, PDK1 촉매 활성도를 저해시켜(즉, 감소시켜) 완화시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 질병(diseases), 질환(disorders) 및/또는 상태(conditions)의 치료에 유용하다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료(treatment)", "치료하다(treat)", 및 "치료할(treating)" 은, 본원에 기재된 바와 같이, 질병 또는 질환, 또는 이의 하나 또는 그 이상의 증상(symptoms)의 발병(onset)을 전환(reversing), 완화(alleviating), 지연(delaying)시키거나, 또는 진행(progress)을 저해하는 것에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 하나 또는 그 이상의 증상이 생긴 후에 치료제(treatment)를 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료제를 증상이 없는 상태에서 투여할 수 있다. 예를 들어, 치료제를 증상의 발병 전에 민감한 사람(susceptible individual)[예를 들어, 증상의 병력(history of symptoms) 및/또는 유전적 또는 그 밖의 민감성 요인(susceptibility factors)을 고려하여서]에게 투여할 수 있다. 예를 들어 재발(recurrence)을 예방하거나 또는 지연시키기 위해, 이들의 증상이 경감된(resolved) 후에, 치료를 또한 지속할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 피검자(subject)에서의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 제공된 방법은 제공된 화합물의 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)을 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 용어 "암(cancer)"은, 신경교종(glioma), 갑상선암(thyroid carcinoma), 유방암(breast carcinoma), 폐암(lung cancer)[예를 들어, 소세포 폐암(small-cell lung carcinoma), 비소세포 폐암(non-small-cell lung carcinoma)], 위암(gastric carcinoma), 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumors), 췌장암(pancreatic carcinoma), 담관암(bile duct carcinoma), 난소암(ovarian carcinoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 전립선암(prostate carcinoma), 신장세포암(renal cell carcinoma), 악성의 대세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma), 백혈병(leukemia)[예를 들어, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), T-세포 백혈병(T-cell leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)], 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 대장암(colon cancer)[예를 들어, 고도 현미부수체 불안정성 대장암(microsatellite instability-high colorectal cancer)]과 같은, 비정상적인 세포 성장 및/또는 증식(proliferation)을 포함하는 질병 또는 질환을 포함한다.
그 밖의 양상에서, 본 발명은 Akt의 PDK1-매개 인산화반응(PDK1-mediated phosphorylation)을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 제공된 방법은 Akt 의 존재 하에서 제공된 화합물과 PDK1 을 접촉시키는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, Akt의 PDK1-매개 인산화반응은 PKC[예를 들어, PKC 이소폼 제타(PKC isoforms zeta), 델타(delta) 및/또는 세타(theta)]의 PDK1-매개 인산화반응에 비례하여 감소되었다. 몇몇 실시형태에서, Akt의 PDK1-매개 인산화반응은 PKC의 PDK1-매개 인산화반응에 비례하여 적어도 5-, 10-, 50-, 100- 또는 1000-배(fold)로 저해시킨다. Akt의 PDK1-매개 인산화반응의 저해를 결정하기 위한 대표적인 검정(Exemplary assays)은 하기의 실시예에 제공되었다.
몇몇 실시형태에서, Akt의 PDK1-매개 인산화반응은 세포에서 감소되었다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명은 세포에서의 Akt의 PDK1-매개 인산화반응을 감소시키는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 제공된 방법은 본 발명의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, Akt의 PDK1-매개 인산화반응은 PKC[예를 들어, PKC 이소폼 제타(PKC isoforms zeta), 델타(delta) 및/또는 세타(theta)]의 PDK1-매개 인산화반응에 비례하여 감소된다. 몇몇 실시형태에서, Akt의 PDK1-매개 인산화반응은 PKC의 PDK1-매개 인산화반응에 비례하여 적어도 5-, 10-, 50-, 100-, or 1000-배로 저해된다. Akt의 PDK1-매개 인산화반응의 저해를 측정하기 위한 대표적인 검정은 하기의 실시예에서 제공되었다. 몇몇 실시형태에서, Akt의 PDK1-매개 인산화반응이 감소된 세포는, 가축[예를 들어, 고양이, 개, 호스(hose), 젖소(cow) 등] 또는 사람과 같은 포유동물 세포(mammalian cell)이다.
5. 검정
유용한 PDK1 저해제를 개발하기 위해, PDK1 촉매 활성도를 감소시킬 수 있는 후보물질 저해제(candidate inhibitors)를 시험관 내(in vitro.)에서 확인할 수 있다. 제공된 화합물의 활성도는 본 분야에서 알려진 활용된 방법 및/또는 본원에서 나타낸 이러한 방법으로 검정할 수 있다.
PDK1 촉매 활성도를 감소시키는 화합물을 확인할 수 있고, 재조합 또는 자연적으로 발생된 생물학적으로 유효한 PDK1 을 사용하여 테스트할 수 있다. PDK1 은 천연 세포에서 발견될 수 있고, 시험관 내에서 분리될 수 있거나 또는 세포에서 공동으로 발현되거나 또는 발현될 수 있다. 저해제의 부재(absence) 하에서 활성도에 대한 저해제의 존재 하에서의 PDK1 촉매 활성도에서의 감소의 측정은, 실시예 21 에 기재된 검정과 같은 본 분야에서 알려진 다양한 방법을 사용하여 실시할 수 있다. PDK1 의 활성도를 검정하기 위한 다른 방법은 본 분야에서 알려져있다. 적절한 검정 방법(assay methods)의 선택은 본 분야에서의 이러한 기술의 역량(capabilities) 내에 있다.
화합물이 PDK1 촉매 활성도를 감소시킬 수 있음을 확인할 때, 상기 화합물은 그 밖의 다른 효소에 비례하는 PDK1을 선별적으로 저해하기 위한 이들의 능력을 추가적으로 테스트할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의한 저해는, 본 분야에서 잘 알려진 방법 또는 그외 본원에 기재된 방법과 같은 표준의 시험관 내 또는 생체 내(in vivo ) 검정을 사용하여 측정하였다.
화합물은, PDK1 활성도에 대한 표현형(phenotype)에서의 측정가능한 변화(detectable changes)를 야기하는 이들의 능력에 대해서 세포 모델 또는 동물 모델에서 추가적으로 테스트할 수 있다. 세포 배양에 더하여, 동물 모델은, 동물 모델에서의 암을 치료하는 이들의 능력에 대한 PDK1의 저해제를 테스트하는데 사용될 수 있다.
6. 약제학적 조성물
또 다른 양상에서, 본 발명은 제공된 화합물과 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)[예를 들어, 담체(carrier)]를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제공된 약제학적 조성물은 본원에서 나타낸 화합물의 광학이성질체(optical isomers), 부분입체 이성질체(diastereomers) 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적 조성물에서 포함된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체에 공유결합으로 부착될 수 있다. 그렇지 않으면, 약제학적 조성물에 포함된 독창적인 화합물(inventive compound)은 약제학적으로 허용가능한 담체에 공유결합으로 연결되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는, 약제학적 부형제, 추출물(extract)과 유해하게 반응하지 않는 장(enteral) 또는 비경구 적용(parenteral application)에 적합한, 예를 들어 약제학적으로, 생리학적으로, 받아들일 수 있는 유기물의, 또는 무기물의 담체 물질을 나타낸다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체는 물, 염 용액(salt solutions)[링거액(Ringer's solution)과 같은], 알코올, 오일, 젤라틴(gelatins) 및 락토오스(lactose), 아밀로오스(amylose) 또는 녹말과 같은 탄수화물(carbohydrates), 지방상 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스(hydroxymethycellulose), 및 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidine)을 포함한다. 이러한 제제(preparations)는 살균될 수 있고, 만약 원한다면, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는, 윤활제(lubricants), 보존제(preservatives), 안정화제(stabilizers), 습윤제(wetting agents), 유화제(emulsifiers), 삼투압에 영향을 주는 염, 완충용액(buffers), 착색(coloring), 및/또는 방향족 물질(aromatic substances) 등과 같은 보조제(auxiliary agents)와 혼합될 수 있다.
제공된 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 하나 또는 그 이상의 약물과 함께 환자에게 병용투여될 수 있다(coadministered). 병용투여(Coadministration)는 개별적으로 또는 결합하여(하나 이상의 화합물) 화합물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 제제는 그 밖의 활성 성분과 함께[예를 들어, 물질대사적 분해(metabolic degradation)를 감소시키기 위해] 결합된다.
A. 제형(Formulations)
본 발명의 화합물은, 매우 다양한 경구(oral), 비경구(parenteral) 및 국소(topical) 제형(dosage forms)으로 제조 및 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제공된 화합물은 주사(injection)[예를 들어, 정맥내(intravenously), 근육내(intramuscularly), 피부 내(intracutaneously), 피하 내(subcutaneously), 십이지장 내(intraduodenally), 또는 복막 내(intraperitoneally)]로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 흡입(inhalation), 예를 들어 비강 내(intranasally)로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제공된 화합물은 피부를 통해(transdermally) 투여될 수 있다. 투여의 다양한 경로[예를 들어, 근육 내(intramuscular), 경구(oral), 피부를 통해(transdermal)]는 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있음을 또한 계획할 수 있다. 본 발명은 하나 또는 그 이상의 제공된 화합물 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다.
제공된 화합물로부터의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체(solid) 또는 액체(liquid)일 수 있다. 고체형태의 제제(Solid form preparations)는 분말(powders), 정제(tablets), 알약(pills), 캡슐(capsules), 오블라토(cachet), 좌약(suppositories) 및 분산성 과립(dispersible granules)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 고형 담체(solid carrier)는, 희석제(diluent), 착향료(flavoring agents), 결합제(binders), 보존제(preservatives), 정제 붕해제(tablet disintegrating agents) 또는 캡슐화 물질(encapsulating material)로서 또한 작용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 조성물이 분말일 때, 담체는 곱게 분리된 유효 성분(finely divided active component)과 혼합된 곱게 분리된 고형물이다. 몇몇 실시형태에서, 조성물이 정제로 제형화되었을 때, 유효 성분은 적절한 비율로 필수 결합 성분을 갖는 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압축된다.
몇몇 실시형태에서, 제공된 분말 및 정제는 5 % 내지 70 % 의 유효 성분을 포함한다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘(magnesium carbonate), 마그네슘스테아레이트(magnesium stearate), 탈크(talc), 당(sugar), 락토오스(lactose), 펙틴(pectin), 덱스트린(dextrin), 녹말(starch), 젤라틴(gelatin), 트래거갠스(tragacanth), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose), 저융 왁스(a low melting wax), 코코아 버터(cocoa butter) 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 오블라토(cachet) 또는 로젠지(lozenge)로 제형화된다. 몇몇 실시형태에서, 정제, 분말, 캡술, 알약, 오블라토(cachets) 및/또는 로렌지(lozenges)는 경구 투여(oral administration)에 적절한 고형의 제형으로 사용되었다.
몇몇의 실시형태에서, 좌약의 제조에 있어서, 지방산 글리세라드(fatty acid glycerides) 또는 코코아버터의 혼합물과 같은 저융 왁스는 첫 번째 용해시키고, 유효 성분을 그 안에 균일하게 분산시킨다. 그리고 난 다음에 녹은 균질화된 혼합물을 통상적인 크기의 주형 내에 부어서, 냉각 및 굳어지게 하였다.
액체 형태의 제제(Liquid form preparations)는 용액, 현탁액(suspensions) 및 에멀전(emulsions), 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액(water/propylene glycol solutions)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 비경구 주사(parenteral injection)에 있어서, 액제 제제는 수성의 폴리에틸렌 글리콜 용액에 용액을 제형화될 수 있다.
비경구적 적용(parenteral application)이 필요하거나 또는 원할 때, 본 발명의 화합물에 특히 적절한 혼합물은 주사가능한(injectable), 멸균 용액(sterile solutions), 특히 현탁액, 에멀전 또는 좌약을 포함하는 주입한 물질(implants) 뿐만 아니라 바람직하게 유성 또는 수성의 용액이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로스(dextrose), 염분(saline), 순수(pure water), 에탄올(ethanol), 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 피넛 오일(peanut oil), 세서미오일(sesame oil), 폴리옥시에틸렌-블럭 중합체(polyoxyethylene-block polymers) 등의 수용액(aqueous solutions)을 포함한다. 앰플(Ampule)은 일반적인 유닛 제형(unit dosages)이다. 본 발명의 화합물은 리포솜(liposome) 내로 포함되거나 또는 경피 펌프(transdermal pumps) 또는 패치(patches)를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 약제학적 혼합물은, 이는 각각 본원의 참고문헌으로 포함되는, 예를 들어 Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309 에 기재되어 있는 것들을 포함한다.
경구 사용을 위한 적절한 수용액은 물에 유효 물질을 용해시키고, 원하는 만큼 적절한 착색제(colorants), 향미(flavors), 안정제(stabilizers) 및 농후제(thickening agents)를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구에 적절한 수성의 현택액은, 천연의 또는 합성의 검(natural or synthetic gums), 수지(resins), 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose) 및 그 밖의 잘 알려진 현탁제(suspending agent)와 같은 점성이 있는 물질(viscous material)과 함께 물에 곱게 분리된 유효 성분(finely divided active component)을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체형 제제로 사용하기 전에 전환(conversion)을 위한 의도로 고체 형태의 제제를 또한 포함한다. 이러한 액체 제형은 용액, 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 이러한 제제는, 유효성분에 더하여, 착색제(colorants), 향미(flavors), 안정화제(stabilizers), 완충용액, 인공의 및 천연의 감미료(artificial and natural sweeteners), 유처리제(dispersant), 증점제(thickeners), 가용화제(solubilizing agents) 등을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 제공된 약제학적 조성물은 단위 제형(unit dosage form)이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 유효 성분을 포함하는 단위 투여량 내에 세분화되었다(subdivided). 단위 제형은 패키지된 제제(packaged preparation), 바이알(vials) 또는 앰플(ampoules)에서의 패킷된 정제, 캡슐 및 분말과 같은 약제학적 조성물의 분리된 양을 포함하는 패키지일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단위 제형은 이 자체로 캡슐, 정제, 오블로토(cachet) 또는 로젠지(lozenge)이거나, 또는 이는 패키지된 형태에서 이러한 것들의 적절한 수 일 수 있다(it is the appropriate number of any of these in packaged form).
단위 제형에서의 유효 성분의 양은, 유효 성분의 특정한 적용(application) 및 효능(potency)에 따라 0.1 mg 내지 100000 mg, 보다 일반적으로 1.0 mg to 1000 mg, 가장 일반적으로 10 mg 내지 500 mg 로 다양할 수 있거나 또는 조절될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제공된 조성물은 그 밖의 양립될 수 있는 치료제(compatible therapeutic agents)를 포함한다.
몇몇 화합물은 물에서의 제한된 용해성(limited solubility)을 갖고, 이는 조성물에서의 계면활성제(surfactant) 또는 그 밖의 적절한 보조 용매(co-solvent 용매)를 필요로 한다. 이러한 보조 용매는 하기를 포함한다: 폴리소르베이트(Polysorbate) 20, 60 및 80, 플루로닉(Pluronic) F-68, F-84 및 P-103, 시클로덱스트린(cyclodextrin) 및 폴리옥실 35 파마자유(polyoxyl 35 castor oil). 이러한 보조 용매는 약 0.01 중량% 내지 약 2 % 중량 % 의 수준으로 일반적으로 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 단순한 수용액의 점성보다 높은 점성(viscosity)은, 제형의 현택액 또는 에멀젼의 성분의 물리적인 분리를 감소시키거나 및/또는 그렇지 않으면 제제를 개선시키기 위해, 제제를 조제하는데 있어서 가변성(variability)을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 점성 결합제(viscosity building agents)는, 예를 들어 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 메틸 셀룰로스(methyl cellulose), 히드록시 프로필 메틸셀룰로스(hydroxy propyl methylcellulose), 히드록시에틸 셀룰로스(hydroxyethyl cellulose), 카르복시메틸 셀룰로스(carboxymethyl cellulose), 히드록시 프로필 셀룰로스(hydroxy propyl cellulose), 황산 콘드로이친(chondroitin sulfate) 및 이의 염, 히알루론산(hyaluronic acid) 및 이의 염, 앞서 말한 것의 컴비네이션(combinations)을 포함한다. 이러한 제제는 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량% 의 수준으로 일반적으로 사용되었다.
제공된 조성물은 지속된 방출 및/또는 컴폴트(comfort)를 제공하기 위한 성분을 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량(high molecular weight), 음이온 무코미메틱 중합체(anionic mucomimetic polymers), 겔화 다당류(gelling polysaccharides) 및 곱게 나누어진 약물 담체 물질(finely-divided drug carrier substrates)을 포함한다. 이러한 성분은 U.S. Pat. Nos. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760 에 보다 자세하게 기재되었다. 이러한 특허의 전체 내용은 모든 목적으로 이들의 전체를 참고문헌으로 본원에 포함된다.
B. 유효 투여량
제공된 약제학적 조성물은 조성물을 포함하고, 여기에서 유효 성분은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount), 즉 이의 의도된 목적을 성취하기 위한 유효량을 포함한다. 특정한 적용을 위한 사실상의 유효량은 그 중에서도(inter alia ) 치료된 증상에 의존할 것이다. 특정 실시형태에서, 암을 치료하기 위한 방법에 있어서 투여할 때, 제공된 조성물은 원하는 결과(예를 들어, 피검자에서의 암 세포의 수의 감소)를 성취하는데 유효한 유효 성분의 양을 포함할 수 있다.
포유 동물에게 투여되는 투여량 및 빈도(단일 또는 다수의 투여)는 PDK1의 증가된 활성도를 야기에 의한 질병, 포유동물이 그 밖의 질병으로 고통받는지 여부, 및 이의 투여 경로: 크기, 나이, 성별, 건강, 몸무게, 체질량지수(body mass index), 및 수용자(recipient)의 식단(diet); 치료될 질병(예를 들어, 암)의 증상의 성질 및 정도, 수반된 치료(concurrent treatment)의 종류, 치료될 질병으로부터의 합병증(complications), 또는 그 밖의 건강-관련 문제를 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 그 밖의 치료상의 식이요법(therapeutic regimens) 또는 제제는 본 발명의 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 모든 화합물에 대해서, 치료학적으로 유효량은 세포 배양 검정으로부터 처음에 결정될 수 있다. 목표 농도(Target concentrations)는, 예를 들어, 본원에서 기재된 방법을 사용하여, 측정된 바와 같이, PDK1 촉매 활성도(catalytic activity)의 활성도를 감소시킬 수 있는 유효 성분의 이러한 농도일 수 있다.
사람에게 유용한 치료학적으로 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 사람에 대한 투여량은 동물에게 유효할 것으로 발견된 농도를 달성하기 위해 제형화 될 수 있다. 사람에서의 투여량은 상기에 기재된 바와 같이, PDK1 저해를 모니터하고 증가시키거나 또는 감소시킨 투여량을 조절하여, 조절할 수 있다.
투여량은 사용된 화합물 및 환자의 요건(requirements)에 따라 다양할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 환자에게 투여된 투여량은 시간 동안 환자에게 유익한 치료상의 반응(beneficial therapeutic response)을 가져오는데 충분하다. 투여량의 규모(size of the dose)는, 생활(existence), 성질(nature) 및 모든 좋지 않은 부작용의 정도(extent of any adverse side-effects)에 의해 또한 결정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 치료는 화합물의 최적의 투여량(optimum dose) 미만(less than)인 보다 작은 투여량(smaller dosages)으로 개시되었다(initiated). 그 후에, 환경(circumstances) 하에서 최적의 효과가 도달될 때까지, 투여량을 적은 증가(small increments)로 증가시켰다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 투여량 범위는 0.001 % 내지 10 % w/v 이다. 또 다른 실시형태에서, 투여량 범위는 0.1% 내지 5% w/v 이다.
등가물(Equivalents)
하기에 나타낸 대표적인 실시예는 본 발명의 설명의 돕기 위한 의도이고, 이는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것으로 의도는 아니다. 사실, 본원에 나태니고 기재된 것 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형(modifications) 및 이의 많은 추가적인 실시형태는, 본원에서 인용된 특허 문헌 및 체계적인 참고문헌 및 하기의 실시예를 포함하는, 이러한 문서의 전체 내용으로부터 본 분야에서 숙련자에게는 명백할 것이다. 이는, 이러한 인용된 참고문헌의 내용은 본 분야의 상태(state)의 설명을 돕는 참고문헌에 의해 본원에 포함됨을 추가적으로 인식해야한다.
본원에 기재된 화합물에 대해서, 역상(reverse phase) HPLC를 화합물을 정제하는데 사용하였을 때, 화합물은 모노(mono)-, 디(di)- 또는 트리(tri)- 트리플루오로아세트산 염으로서 존재할 수 있음은 분명할 것이다.
본 발명은 본원에 기재된 개별적인 화합물을 고려함을 추가적으로 인정할 수 있을 것이다. 예를 들어 개별적인 화합물을 분리시키고 및/또는, 염, 예를 들어 트리플루오로아세트산 염으로서 나타낸 경우, 본 발명은 염의 유리 염기(free base) 뿐만 아니라 그 밖의 유리 염기의 약제학적으로 허용가능한 염을 고려할 수 있다.
하기의 실시예는, 이의 다양한 실시형태 및 이의 등가물에 있어서의 이러한 발명의 실습에 적합할 수 있는 중요한 추가적인 정보, 예시 및 길잡이(guidance)를 포함한다.
[ 실시예 ]
하기의 실시예에 나타낸(depict) 바와 같이, 특정한 모범적인 실시형태에서, 화합물을 하기의 일반적인 절차(procedure)에 따라 제조하였다. 본원에 기재된 바와 같이, 합성 방법 및 도식(Scheme)은 본 발명의 특정 화합물의 합성을 묘사하긴 하지만, 하기의 방법 및 본 분야에서의 일반적인 기술로 알려진 그 밖의 방법을 모든 화합물 및 이러한 화합물의 서브클래스(subclasses) 및 종(species)에 적용될 수 있음을 인지할 수 있다.
[ 실시예 1]
Figure 112017119803880-pat00058
단계 1 : 3 - (1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일) 벤즈알데히드(Ex. 1.2)의 합성: 3-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.1, 출원 WO2008005457 에 보고된 방법에 의해 제조됨)(3.0 g, 8.9 mmol), 비스(피나콜라토)디보론[bis(pinacolato)diboron](9.0 g, 35.6 mmol), KOAc(1.8 g, 17.8 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.23 g, 0.28 mmol) 및 DMSO (1 ml)으로 충전된(charged) 플라스크를 질소로 씻어냈다(flushed). 1,4-디옥산(30 mL)을 첨가하였고, 실온으로 냉각될 때까지 반응물을 2 시간 동안 90 ℃ 로 가열하였다(the reaction was heated to 90℃ for 2 h until it was cooled to room temperature). 화합물 3-브로모벤즈알데히드(5.5 g, 17.8 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.23 g, 0.28 mmol), 및 K3PO4 (10 ml, 2 M, 0.02 mmol)을 첨가하고, 5 시간 동안 질소 하에서 90 ℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 에스테르 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산에서의 14 % 아세트산 에틸로 실리카 겔에서 정제하여 화합물 1.2(58 %)의 2.43 g 을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 363.1.
메틸 -2- 아미노니코티네이트 (methyl-2- aminonicotinate )의 합성 : DMSO 에서의 2-아미노니코틴산(13.8 g, 0.1 mol) 및 K2CO3 (27.6 g, 0.2 mol, 2.0 equiv)의 현탁액을 환류시키기 위해 가열한 다음, 용액을 주위 온도(ambient temperature)로 냉각시켰다. 요오드화메탄(14.2g, 0.1mol, 1.0 equiv.)을 혼합물에 첨가한 다음에, 용액을 18 hrs 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔여물(residue)을 0.1 % NH4OH를 함유하는 5/95(EtOH/CH2Cl2)로 용출시키면서, 실리카의 패드(pad of silica)를 통해 여과하였다. 결과적으로 생성된 용액을 농축시키고, 잔여물을 Et20 에서 현탁시키고(suspended), 여과시키고, 메틸 2-아미노니코티네이트(10.8 g, 71 %)를 수득하기 위해 건조시켰다. ESI-MS (M+H+): 153.1.
단계 2 : 메틸 2- (3-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일) 벤질 -아미노)니코티네이트(Ex. 1.3)의 합성 : Dean-Stark 장치(apparatus)를 사용하여 물을 제거하면서 톨루엔을 환류시키면서 3-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤즈알데히드(1.2)(4.85 g, 13.4 mmol), 메틸-2-아미노니코티네이트(2.05 g, 13.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 촉매(toluenesulfonic acid monohydrate catalyst)(217 mg, 1.34mmol)의 용액을 무수 Na2SO4 및 4A 몰레큘러시브(molecular sieves)로 고정시켰다. 18 시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음에, 유기 용매를 제거하여 정제되지 않은 산물(crude product)(6.65 g, 13.4 mmol)을 수득하고 이를 무수 메탄올에 용해시키고 0 ℃ 에서 NaBH3CN(12.6 g, 20 mmol)을 서서히 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 5 hrs 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 완료됨을 TLC 는 보여주었다. 그리고 난 다음에 유기 용매를 제거하여 정제되지 않은 산물을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 겔(silica column gel)[석유 에테르(petroleum ether)에서의 33 % 의 아세트산에틸로 용출시킴]을 통해 정제시켜 2-(3-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질아미노)니코티네이트(3.35 g), 수득률(yield) 51 % 를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 499.1.
단계 3 : 2 -(3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 벤질아미노 )니코틴산(Ex. 1.4)의 합성 : 혼합된 용매(THF: MeOH: H2O = 3:2:1)에서의 2-(3-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질아미노)-니코티네이트(3.347g, 6.72 mmol)의 용액을 LiOH (323 mg, 13.44 mmol)을 서서히 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 15 hrs 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 완료됨을 TLC 는 나타낸다. 그리고 난 다음에 유기 용매를 제거하여 정제되지 않은 산물을 수득하였고, 이를 실리카 컬럼 겔(석유 에테르에서의 33 % 의 아세트산 에틸로 용출시킴)을 통해 정제하여 2-(3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질아미노)니코틴산(1.2g), 수득률 52 % 를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 345.1.
Ex. 1.5: 2-(3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 벤질아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성 : 무수 DMF(20 ml)에서의 2-(3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질아미노)니코틴산(344 mg, 1 mmol)의 용액에 DIPEA(265 mg, 2 mmol) 한 방울씩(dropwise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시키고, 3,4-디플루오로벤질아민(286 mg, 2 mmol) 및 HATU (760 mg. 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 hrs 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후에, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물(100 mg), 수득률 22 % 를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 470.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.15-9.30 (m, 2H), 8.16-8.27 (m, 4H), 7.85 (d,1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.08-7.22 (m, 3H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 2.16 (s, 1H).
실시예 1.6-1.15 는 Ex. 1.5 와 유사한 방법으로 제조하였다.
Ex. 1.8 및 1.19 에 대한 시클로펜틸메탄아민 히드로클로라이드 , 중간물(intermediate)의 합성 : 건조 테트라히드로푸란(20 mL)에서의 시클로펜탄카르보니트릴(4.56 g, 47.9 mmol)의 교반시킨 용액에 보란(borane)의 용액(테트라히드로푸란에서의 1 M, 52.7 mL, 52.7 mmol, 1.1 equiv.)을 2 h 동안 한 방울씩 첨가하였다. 결과적으로 생성된 용액을 18 h 동안 교반시키면서 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 메탄올(67 mL)로 작은 부분을 조심스럽게 조금씩 희석시켰다. 용액을 얼음 수조(ice bath)에서 냉각시키고, 염화 수소 가스(hydrogen chloride gas)를 0.5 h 동안 용액을 통해 거품이 일게 하였다(bubbled). 반응물을 1.5 h 동안 환류시키고, 진공에서(in vacuo) 스핀 증발(spin evaporation)로 제거하였다. 메탄올(50 mL)을 잔여물에 첨가하였고, 혼합물을 진공에서 스핀 증발시켯다(spin evaporated). 이러한 메탄올 첨가 절차(methanol addition procedure)를 두 번 반복하여 백색의 고형물을 수득하고, 이를 추가적으로 에탄올 : 아세트산에틸로부터의 침전(precipitation)에 의해 추가적으로 정제하여 (시클로펜틸메틸)아민 히드로클로라이드의 3.62 g (56 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 136.0.
실시예 1.16- 1.19 를, 5-브로모티오펜-2-카르발데히드(5-bromothiophene-2-carbaldehyde)와 함께 Ex. 1.5-1.15로서의 하기의 동일한 합성 방법(ame synthetic scheme)으로 제조하였다.
Ex. 1.20 은 Ex. 1.5 를 유사한 방법으로 제조하였다.
[ 실시예 2]
Figure 112017119803880-pat00059
단계 1. (S)-2-아미노-N-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)니코틴아미드(Ex. 2.1)의 합성 : DCM (100 ml)에서의 2-아미노니코틴산(3g, 21.7 mmol)의 용액에 HBTU (16.5g, 43.4 mmol, 2.0 equiv), (S)-1-(4-플루오로페닐라)에탄아민[(S)-1-(4-fluorophenyla)ethanamine](3.02g 21.7mmol, 1.0 eq.) 및 TEA(10.97g 0.11mol, 5.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 h 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 여과시키고, 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)로 정제하여 원하는 산물 4.2 g(수득률 : 74 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 260.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.03 (q, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 5.16-5.21 (q, 1H), 1.53 (d, 3H).
단계 2. (S)-2-(((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-N-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-니코틴아미드의 합성 : 5 mL 의 메탄올에서의 (S)-2-아미노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(2.6 g 10 mmol)의 용액에 rt 에서 5-브로모티오펜-2-카르발데히드(2.29 g, 12 mmol 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 환류시키고 교반시키면서 가열하였다. 그리고 난 다음에 10 mL 의 메탄올 및 NaBH4 (380 mg, 10 mmol, 1.0 equiv)을 반응 혼합물에 rt 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 용매를 회전 증발(rotation evaporation)로 제고하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=2:1)에서 정제하여 원하는 산물, 2.48 g, (수득률: 58 %)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 434.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.10 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.06-5.12 (q, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.45 (d, 3H).
단계 3. (S)-N-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-2-(((5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일)-티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드: 디클로로메탄(1:1) (1.2 g, 1.5 mmol, 0.05 equiv)와 함께 (S)-2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(0.58g, 1.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolane))(690 mg, 2.8 mmol, 2.0 equiv), KOAc(248 mg, 2.8 mmol, 2.0 equiv) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체로 충전된 플라스크를 질소로 씻어 냈다(flushed). 1,4-디옥산(20 ml) 및 DMSO(3 ml)을 첨가하고, 반응물을 2 h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다. 용액을 rt 로 냉각시켰다. 용매를 제고하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=5:1)로 정제하여 원하는 산물 540 mg(수득률 : 61 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 482.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.47 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (d,1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 3H), 6.51-6.54 (q, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20 (q, 1H), 4.89 (t, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.30 (s, 12H).
Ex. 2.4: N-[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-2-({[5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티오펜-2-일]메틸}아미노)피리딘-3-카르복사미드의 합성: 디클로로메탄(1:1)(9.8mg, 0.012 mmol)과 함께 화합물 (S)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드(58 mg, 1.2 mmol), 6-이오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(29 mg, 1.2 mmol, WO 2004/072033 에 보고된 절차에 따라 제조됨), 2M K2CO3 (1.20 mL) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체로 충전된 플라스크를 질소로 씻어 냈다(flushed). 1,4-디옥산(5 mL)을 첨가하고, 반응물을 2 h 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 prep HPLE 로 여과하여 (S)-2-(((5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(Ex. 2.4, 11 mg, 19.4 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 472.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.93 (br, 1H), 8.35 (br, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01-8.03 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.28-7.31(m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.06-5.11 (q, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.44 (d, 3H).
실시예 2.5- 2.14 를 Ex. 2.4 와 유사한 방법으로 제조하였다.
Ex. 2.13.1 에 대한 중간물질(intermediate), 6- 클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00060
단계 1 : AcOH 에서의 5-아미노-2-클로로이소니코틴산(1.3 g, 7.6 mmol), 포름이미다미드(formimidamide)(0.66 g, 15.1 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 4 h 동안 120 ℃ 로 가열한 다음에, 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, NaHCO3 으로 8 까지 pH 를 조절하고, 여과하여 6-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(1.1 g, 수득률 81.5 %)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 182.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ: 12.77 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
단계 2 : SOCl2(20 ml), 6-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(1.81 g, 10 mmol), 및 DMF (cat 양)의 용액을 2 h 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 용매를 증발시키고, 정제되지 않은 산물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS (M+H+): 200.0.
단계 3 : 상기 산물(2 g, 10 mmol)을 암모니아(20 ml)에 용해시키고, 반응물을 1 h 동안 rt 에서 교반시키고, 6-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.56 g , 87 %)를 수득하기 위해 여과하였다. ESI-MS (M+H+): 181.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 2H).
Ex. 2.14 에 대한 중간물질, 2-(6- 이오도퀴나졸린 -4- 일아미노 )에탄올의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00061
이소프로판올(15 mL)에서의 4-클로로-6-이오도퀴나졸린(500 mg 1.72 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올(213mg, 3.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물로부터의 침전물을 수집하였고, 석유 에테르(petroleum ether)로 세척하여 원하는 산물(326 mg, 60 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 316.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.35 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 3.66 (s, 4H).
Ex. 2.4 에 대한 하기의 절차, Ex. 2.15 에 대한 중간물질, (S)-2-(((5-(4-클로로퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 합성. ESI-MS (M+H+): 517.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.27 (s 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29-8.31(m, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.02-7.06(m, 3H), 6.61 (dd, 1H), 5.24 (q, 1H), 4.9 (dd, 2H), 1.58 (d, 3H).
Ex. 2.15: (S)-2-(((5-(4-(2- 아미노에틸아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드 :
Figure 112017119803880-pat00062
10 ml 에탄-1,2-디아민으로 충전된 플라스크에, (S)-2-(((5-(4-클로로퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 80 ℃ 로 가열하였다. rt.로 냉각시키고, 과량의 에탄-1, 2-디아민을 증발시키고, prep HPLC 로 정제하여 원하는 산물(20 mg, 48 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 542.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H), 5.18 (q, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.93(t, 1H), 3.29 (t, 1H), 1.53 (d, 3H).
실시예 2.16- 2.39 를 Ex. 2.4 와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2.16-2.19 에 대한 중간물질의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00063
6- 브로모 -N- 메틸 -3- 니트로퀴놀린 -4- 아민의 합성 : Et2O (20 ml)에서의 6-브로모-4-클로로-3-니트로퀴놀린의 용액(4.5 g, 15.65 mmol, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(3), 1027-1030; 2008.에 보고된 절차에 따라 제조됨)에 rt. 에서 서서히 메탄아민(0.58g, 18.8 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을, TLC 가 출발 물질이 사라짐을 나타낼 때까지, 0.5 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼으로 여과시켜 원하는 산물(4.1 g, 93 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 282.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.35 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 9.85 (br, 1H), 3.64 (d, 3H).
6- 브로모 -N 4 - 메틸퀴놀린 -3,4- 디아민의 합성 : MeOH-THF(1:1, 50 mL)에서의 6-브로모-N-메틸-3-니트로퀴놀린-4-아민(2 g, 7.1 mmol) 및 레이니(Raney)-Ni (0.2 g)을 실온에서 1 h 동안 H2 의 1.1 bar 하에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에, 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE-EA 3:1)로 여과하여, 녹색을 띤 고형물(greenish solid)로서의 원하는 산물(desired product)(1.78 g, 100%)을 수득하였다. ESI-MS: 252.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.66 (br, 1H), 2.98 (d, 3H).
8- 브로모 -1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2(3H)-온의 합성 : THF 에서의 6-브로모-N4-메틸퀴놀린-3,4-디아민(1.78 g, 7.06 mmol)의 용액에, 0 ℃ 에서 CDI(2.28g 14.12mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 24 h 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고(evaporated off), 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 원하는 산물(0.78 g, 39%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 278.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.77 (d, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
8- 브로모 -1,3-디메틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -2(3H)-온의 합성 : 8-브로모-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온의 용액(400 mg, 1.4 mmol)에 Cs2CO3 (420 mg, 2.2 mmol) 및 CH3I (410 mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 교반시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 산물(330mg, 78%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 292.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
8- 브로모 -1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성 : MeOH(30 ml)에서의 6-브로모-N4-메틸퀴놀린-3,4-디아민(1.35 g, 5.35 mmol)의 용액에, 트리에톡시메탄(1.6 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 rt 에서 교반시킨 다음에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 갈색 고형물로서의 원하는 산물(510mg, 36%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 262, 264; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.33 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.30 (s, 3H).
8- 브로모 -1,2-디메틸-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린을 트리에톡시에탄으로부터 유사하게 제조하였다 : ESI-MS (M+H+): 276.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.23 (s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
Ex. 2.20 에 대한 중간물질의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00064
단계 1 : 4 - 클로로 -5-이오도-7-( 페닐술포닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성 : 메틸렌 클로라이드(50 mL, 0.8 mol)에서의 4-클로로-5-이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(ref. Young, et al. JMC (2008), 51(13), 3934-3945.)(2.5 g, 0.0089 mol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3 mL, 0.02 mol), 4-디메틸아미노피리딘(0.01 g, 0.00009 mol)의 현탁액에 벤젠술포닐 클로라이드(1.4 mL, 0.011 mol)을 첨가하고, 1h 동안 실온에서 교반시키면 이는 투명한 용액이 된다. LC-MS 는 반응이 완료됨을 나타낸다. DCM 및 물과 반응시켰다(Worked up with DCM and water). MgSO4 상에서 건조시키고, conctd. 그리고 난 다음에 잔여물을 DCM 으로 짧은 실리카 겔 컬럼으로 여과시켜 백색 고형물로서의 원하는 산물(3.0 g, 80 %)을 수득하였다. ES+/420.00.
단계 2 : 5 -이오도-N-(4-메톡시벤질)-7-( 페닐술포닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성 : 디옥산(200 ml)에서의 4-클로로-5-이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(420 mg, 1 mmol), K2CO3 (280 mg, 2 mmol, 2 equiv), 및 p-메톡시벤질아민(280 mg, 2 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 원하는 산물(440 mg, 50%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 521.
단계 3 : 5 -이오도-7-( 페닐술포닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 아민의 합성 : 트리플루오로아세트산(10 ml)에서의 5-이오도-N-(4-메톡시벤질)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(520 mg, 1 mmol)의 용액을 1 h 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 NaHCO3 로 중화시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물(344 mg, 86%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 401; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.69-7.65 (t, 2H), 7.0 (s, 2H).
단계 4 : (S)-2-(((5-(4-아미노-7-( 페닐술포닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 합성 : 1,4-디옥산(200 mL)에서의 디클로로메탄(1:1)(34 mg, 0.02 mmol)과 함께 (S)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드(400 mg, 0.83 mmol), 5-이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(332 mg, 0.83 mmol), 2M K2CO3 (230 mg, 1.66 mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 복합체의 혼합물을 질소 하에서 3 h 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/2)로 정제하여 원하는 산물(84 mg, 16%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 628.1.
Ex. 2.20: (S)-2-(((5-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드: MeOH (20 ml)에서의 (S)-2-(((5-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(144 mg, 0.23 mmol) 및 K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다(concentrated). prep HPLC 로 정제하여, 엷은 황색(light yellow)의 고형물로서의 원하는 산물(40 mg, 35.6%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 488.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.19-8.17 (dd, 2H),8.13 (br, 1H), 7.89-7.75 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.79 (q, 2H), 1.52 (d, 3H).
Ex. 2.23 에 대한 중간물질의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00065
단계 1 : 2,4-디브로모-5-니트로피리딘(700 mg, 2.5 mmol), MeNH2 (155 mg, 5mmol) 및 DCM/H2O 에서의 K2CO3(690 mg, 5 mmol)의 혼합물을 6 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 용매를 증발시켜 산물, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된 2-브로모-N-메틸-5-니트로피리딘-4-아민을 수득하였다. ESI-MS (M+H+):232.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.97(s, 1H), 6.93(s, 1H), 3.06(s, 3H).
단계 2 : 2-브로모-N-메틸-5-니트로피리딘-4-아민(519 mg, 2.2 mmol), 철(iron)(440 mg, 7.9 mmol) 및 THF/H2O에서의 NH4Cl (1.2 g, 22 mmol)의 혼합물을 2h 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, THF 를 진공 하에서 제거하여 산물, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된 6-브로모-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하였다. ESI-MS (M+H+):202.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.18 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 3 : 6-브로모-N4-메틸피리딘-3,4-디아민(390 mg, 1.94 mmol), 및 THF 에서의 CNBr (1 g, 9.7 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 환류시키면서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH = 20:1)으로 정제하여, 원하는 산물 6-브로모-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민을 수득하였다. ESI-MS (M+H+):227.0.
[ 실시예 3]
Figure 112017119803880-pat00066
에틸 2- 아미노니코티네이트의 합성 : 2-아미노니코틴산(5.01 g, 0.0363 mol), 에탄올(50 mL, 0.8 mol) 및 황산(6.0 mL, 0.11 mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 물을 반응 용액을 희석시키기 위해 첨가한 다음에, 수성의 탄산 나트륨(aqueous sodium carbonate)으로 중화시켰다. 그리고 난 다음에 용액을 3x100 mL 의 아세트산 에틸로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수집된 5.05g의 백색 고형물(84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.21 (dd, J=4.8;1.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.1;1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=7.9;4.9 Hz, 1H), 6.47 (br s, 2H), 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
에틸 2-(((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노) 니코티네이트의 합성 : 에틸 2-아미노니코티네이트(5.00 g, 30.1 mmol) 및 5-브로모-티오펜-2-카르발데히드(5.37 mL, 45.1 mmol)를 1,2-디클로로에탄(120 mL)에 용해시키고, 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로수화물(Sodium triacetoxyborohydride)(12.8 g, 60.2 mmol)을 곱게 빻은 분말(finely ground powder)로서 일정 비율 방식(portionwise)으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료되었을 때, 반응물을 염산을 가하고, 1 시간 동안 힘차게 교반시키면서 퀀칭시켰다(quenched). 혼합물을 아세트산에틸(300mL)로 추출한 포화 수성의 탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기상을 탄산 수소나트륨, 물로 세척한 다음에 브라인(brine)으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 오일을 10-30% 아세트산에틸:헥산 구배(gradient)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하였다. 수집된 6.68 g 의 황색 오일(65%). ES (+) MS m/e = 341.0 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.32 (dd, J=4.9;1.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J=7.7;1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=7.8;4.8 Hz, 1H), 4.81 (dd, J=5.7;0.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
에틸 2-(((5-(4-(2,4- 디메톡시벤질아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)니코티네이트의 합성 : 디클로로메탄(1:1) (400 mg, 0.0005 mol)과 함께 에틸 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)니코티네이트, 3.2a(4.078 g, 0.01195 mol), (2,4-디메톡시벤질)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민(6.057 g, 0.01438 mol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체를, 물에 용해시킨 1,4-디옥산(70 mL, 0.9 mol) 및 25.6 mL 의 포화된 탄산나트륨에서 교반시켰다. 반응물을 1 시간 동안 90 ℃ 에서 가열하고, HPLC-MS 에 의해 완전하게 여기고(deemed complete by HPLC-MS), 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 증발시켰다. 정제되지 않은 물질(crude material)을 플래쉬 크로마토그래피(70-100% EtOAc:헥산 구배, 220g 실리카)로 정제하였다. ES (+) MS m/e = 556.3 (M+1).
2-(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)니코틴산의 합성 : 아세토니트릴(Acetonitrile)(30 mL, 500 mmol)을 에틸 2-(((5-(4-(2,4-디메톡시벤질아미노)퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코티네이트, 3.3a(5.614 g, 10.10 mmol)을 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(44.4 mL, 576 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 60 ℃에서 교반시켰다. 반응물을 포화 수성의 탄산나트륨으로 퀀칭시키고, 200 mL EtOAc 과 200 mL 의 물 사이를 나누었다(partitioned between 200 mL EtOAc and 200 mL water). 유기 상을 분리하였고, 수성의 탄산수소나트륨, 물 그리고 난 다음 브라인으로 세척하였다. 황산마그네슘(magnesium sulfate) 상에서 건조시키고 증발시켰다. 정제되지 않은 고형물로서 수집된 3.93g (96%)의 에틸 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-니코티네이트. ES (+) MS m/e = 406.2 (M+1).
에틸 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코티네이트(1.516 g, 3.739 mmol)을 에탄올(24.5 mL, 4.20E2 mmol)에서 교반시켰다. 물(11.2 mL, 11.2 mmol)에 1.0 M 의 수산화나트륨을 첨가하고 3 시간 동안 40 ℃에서 교반시켰다. 반응물을 1N HCl (~11.2 mL)로 중화시키고, 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 다량으로 감소시켰다(reduced). 결과적으로 생성된 현탁액(suspension)을 여과시키고, 황갈색 고형물(1.33g, 94%)을 분리하고, 밤새 건조시켰다. ES (+) MS m/e = 378.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.27, 4.91 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.08, 7.74 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.08, 8.88 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 4.91, 7.55 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.04 Hz, 2H).
메틸 3- 아미노피라진 -2- 카르복실레이트의 합성 : 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트(3.690 g, 24.10 mmol), 5-브로모-티오펜-2-카르발데히드(13.302 g, 69.627 mmol)를 1,2-디클로로에탄(87.2 mL)에서 교반시켰다. 아세트산(2.60 mL, 45.7 mmol)을 첨가하고, 15 분 동안 예비 교반시킨(prestirred) 다음에, 나트륨 트리아세톡시보로수화물(sodium triacetoxyborohydride)(14.53 g, 68.56 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 몇몇 알데히드를 HPLC-MS 에 의해 여전히 나타나고, 1 equiv 의 나트륨 트리아세톡시보로수화물을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 30 mL 의 1 M HCl 로 퀀칭시키고, 30 분 동안 힘차게 교반시키고, 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 반응물을 아세트산 에틸로 추출하고 수성의 탄산수소 나트륨, 물 그리고 난 다음 브라인으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(0-25% 아세트산에틸:헥산)로 정제하였다. 백색 고형물로서, 수집된 1.612 g 의 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트. ES (+) MS m/e = 328.0 (M+1).
메틸 3-((5-(4-(2,4- 디메톡시벤질아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)피라진-2-카르복실레이트의 합성, 3.3b : 디클로로메탄(1:1) (320 mg, 0.39 mmol)과 함께 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트, 3.2b (1.612 g, 4.912 mmol), (2,4-디메톡시-벤질)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민(2.681 g, 6.363 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 복합체를 1,4-디옥산(48.9 mL, 626 mmol)에 교반시켰다. 물(7.84 mL, 14.7 mmol)에 포화 탄산나트륨을 첨가하고 100 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 HPLC-MS로 모니터하고, 1.5 시간 후에 완전한 것으로 간주하였다(deemed complete). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트로 여과하고 증발시켰다. 반응물을 플래쉬 크로마토그래피(0-5% MeOH:DCM)로 정제하였다. 수집된 2.002 g의 갈색의 무정형 고형물(amorphous solid). ES (+) MS m/e = 543.3 (M+1).
메틸 3-((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노) 피라진 -2- 카르복실레이트의 합성, 3.4b : 트리플루오로아세트산(10.00 mL, 129.8 mmol)을 3.3b (1.89 g, 3.49 mmol)를 포함하는 플라스크에 첨가하고, 40 분 동안 60 ℃에서 교반시켰다. 반응을 LCMS 에 의해 완전한 것으로 간주하였고, 포화 수성 탄산나트륨으로 퀀칭하였다. 혼합물을 100 mL EtOAc 및 100 mL 물 사이에 분할하고, 유기 상을 분리하고 수성의 탄산수소나트륨, 물 그리고 난 다음에 브라인으로 세척하였다. 고형물을 용액에서 추출되었고(A solid crashed out of solution), 이를 둘 다의 상(both phases)의 여과에 의해 분리하였다. 남아있는 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생산물을 LCMS 에 의해 동일하고, 1.28 g 의 고형물(94%)을 수득하기 위해 결합시켰다(combine). ES (+) MS m/e = 393.2 (M+1).
3-((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노) 피라진 -2- 카르복실산의 합성, 3.5b : 물(7.25 mL, 7.25 mmol)에서의 1.0 M 의 수산화나트륨을 메탄올(16.8 mL, 415 mmol)에 용해시킨 3.4b (949 mg, 2.42 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 40 ℃로 가열하고, 1 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 1N HCl (~7.25 mL)로 중화시켰다. 메탄올을 회전 증발로 제거하고, 결과적으로 생성된 현탁액을 여과하였다. 갈색의 고형물을 분리하고, 높은 진공(high vacuum)에서 밤새 두었다. 수집된 801 mg 의 정제되지 않은 물질. ES (+) MS m/e = 379.2 (M+1).
라이브러리(library)에 대한 일반적인 절차(General procedure) : 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴산, 3.5a(80.0 mg, 0.175 mmol) 및 HATU (88.6 mg, 0.236 mmol)을 DMF (2.0 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(92.3 μL, 0.530 mmol) 및 아민(0.318 mmol)을 첨가하기 전에, 혼합물을 실온에서 짧게 교반시켰다. 반응물을 실온에서 교반시키고, HPLC-MS에 의해 모니터하였다. 완료되었을 때, 4 mL DCM, 2 mL 물, 및 2 mL 브라인을 첨가하고, 잘 흔들었다(shaken). 수성 상(organic phase)을 1 mL DCM 으로 두 번 재추출하면서, 유기 상을 수집하였다. 유기 추출물을 결합하고, 증발시켰다. 예비 HPLC 에 의해 정제한 다음 동결 건조하여, TFA 염으로서의 생산물을 생산하였다. TFA 화학량론(stoichiometry)을 가능한 한 19F-NMR로 측정하였다(determined). 몇몇 경우에서, 그 대신에 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 모화합물(the parent)로서 분리하였다.
Ex. 3.6: 2-({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸 }아미노)-N-(2,5-디플루오로벤질)피리딘-3-카르복사미드(TFA 염): 실시예 3.6 을 상기의 라이브러리 절차(library procedure)를 사용하여 3.5a 로부터 합성하였다. ES (+) MS m/e = 503.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 9.11 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.65-8.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27-7.11 (m, 5H), 6.69 (dd, J=3.0;3.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H).
실시예 3.7- 3.87 을 실시예 3.6 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[ 실시예 4]
Figure 112017119803880-pat00067
에틸 2-(3- 이소프로폭시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 벤질아미노)니코티네이트의 합성 : 에틸 2-아미노니코티네이트(0.498 g, 3.00 mmol), 3-포르밀-5-이소프로폭시페닐보론산(isopropoxyphenylboronic acid)(0.625 g, 3.00 mmol), 및 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(toluenesulfonic acid monohydrate) (44 mg, 0.23 mmol)를 에탄올(10.0 mL)에 용해시키고, 100 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응물을 증발시키고, 1,2-디클로로에탄(12.0 mL)에 재용해시켰다(redissolved). 미세하게 빻은 나트륨 트리아세톡시보로수화물(2.03 g, 9.58 mmol)을 일정비율방식(portionwise)으로 첨가하였고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 수성의 탄산수소나트륨(20 mL) 으로 힘차게 교반시키면서 퀀칭하였다. 아세트산에틸(125 mL)을 첨가하고, 수성의 탄산수소나트륨으로 두 번 세척한 다음에, 브라인으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 정제되지 않은 보론산을 갈색의 오일(1.18 g)로서 분리하였다. 정제되지 않은 보론산(1.18 g, 3.29 mmol)을 테트라히드로푸란(8.0 mL)에 용해시키고, 피나콜(0.578 g, 4.89 mmol)로 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물을 TLC 로 모니터하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-25% 아세트산에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 수집된 오일[537.7 mg, 41% 두 단계 상에서(over two steps)].
에틸 2-(3-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-1-( 페닐술포닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-이소프로폭시벤질아미노)니코티네이트의 합성 : 디클로로메탄(1:1) (53.8 mg, 0.0659 mmol)과 함께, N-시클로프로필-3-이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드(제조 ref. : WO2008005457를 참고하라)(351.9 mg, 0.7531 mmol), 에틸 2-(3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질아미노)니코티네이트(365.1 mg, 0.8291 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 복합체를 N,N-디메틸포름아미드(5.00 mL, 64.6 mmol)에서 교반시켰다. 1.04 M 의 수성의 탄산수소나트륨 (2.17 mL, 2.25 mmol)을 첨가하고, 7.5 분 동안 100 섭씨(degrees Celcius)에서 전자레인지로 가열하였다(microwaved). 반응물을 실온으로 냉각하고, 200 mL 의 아세트산에틸 내에 붓고(poured), 150 mL 수성의 탄산수소나트륨으로 두 번 세척한 다음 150 mL 의 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(15-50% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)로 정제하고, 높은-진공으로 건조하였다. 수집된 327.0 mg 의 밝은 오렌지색 거품(light orange foam) (66%).
2-(3-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5- 이스포로폭시벤질아미노)니코틴오일 클로라이드의 합성 : 에틸 2-(3-(5-(시클로프로필카르바모일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-이소프로폭시벤질아미노)니코티네이트(327.0 mg, 0.5002 mmol)를 에탄올(9.4 mL)에 용해시키고, 1.00 M 의 수성 수산화나트륨(2.35 mL, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃ 로 가열하고, LCMS 에 의해 모니터하였다. 반응을 1.5 시간 후에 완료하였지만, 총 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물(10 mL)로 희석하였다. 반응물을 2.35 mL 1N 염산으로 산성화시키고, 백색의 침전물을 추출하였다(crashed out). 혼합물을 밤새 교반시키고, 여과하고, 물로 세척하고 높은-진공 하에서 건조시켰다. 황색 고형물(91%)로서의 수집된 222 mg 의 카르복실산. 고형물을 DCM (9.1 mL)에서 교반시키고, 염화티오닐(334 μL)을 첨가한 다음에 트리에틸아민(500 μL)을 첨가하고 실온에서 교반시켜, 다음 단계 내에서 실행하였다. 반응을 즉시 완료하였고, 반응물을 건조시키기 위해 증발시키고, 산염화물(acid chloride)을 정제되지 않은 물질(crude)로서 실행하였다(carried).
Ex. 4.1.1 : N-시클로프로필-3-(3-((3-(3,4-디플루오로페닐카르바모일)피리딘-2-일아미노)메틸)-5-이소프로폭시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드의 합성 : 염화메틸렌(methylene chloride)(2.00 mL)에서의 2-(3-(5-(시클로프로필카르바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-이소프로폭시벤질아미노)니코틴오일 클로라이드(23.0 mg, 0.0456 mmol)의 용액을 3,4-디플루오로아닐린(34.4 mg, 0.266 mmol)을 포함하는 유리병(vial)에 첨가하고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 건조시키기 위해 증발시키고, 1 mL DMSO에 재용해시키고, 코스 필터(course filter)를 통해 여과하였다. DMSO 용액을 Gilson Prep HPLC에 의해 정제하고, 분획물(fractions)을 동결건조시켰다. 수집된 황색의 분말(8.1 mg, 30%). ES (+) MS m/e = 593.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.26 (dd, J = 1.89, 4.91 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.51, 7.55 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 1.70, 7.65, 13.31 Hz, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 6.80 - 6.87 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 4.91, 7.55 Hz, 1H), 4.61 - 4.75 (m, 3H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.04 Hz, 6H), 0.66 - 0.76 (m, 2H), 0.53 - 0.62 (m, 2H).
실시예 4.1.2-4.1. 18 을 Ex. 4.1.1 와 유사한 방법으로 합성하였다.
6- 브로모 -N-(2,4- 디메톡시벤질 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00068
6-브로모퀴나졸린-4-온(0.800 g, 3.56 mmol), 염화티오닐(10.0 mL, 137 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(0.100 mL, 1.29 mmol)를 결합시키고 2 시간 동안 환류시킨 다음 건조시키기 위해 증발시켰다. 첨가된 이소프로필 알코올(10.0 mL, 131 mmol) 및 [B] 2,4-디메톡시-벤질아민(0.655 g, 3.92 mmol)을 첨가하고, 2.5 시간 동안 환류시켰다. 150 mL의 아세트산 에틸을 첨가하고, 2x75 mL 수성의 탄산수소나트륨 및 1x75 mL 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-5% 메탄올:디클로로메탄)으로 정제하였다. 수집된 1.02g 의 황색 분말(77%). ES (+) MS m/e = 374.1 (M+1).
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 퀴나졸린-4-아민의 합성 : 디클로로메탄(1:1) (49.9 mg, 0.0611 mmol)과 함께 6-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민(452.0 mg, 1.208 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(338 mg, 1.33 mmol), 아세트산 칼륨(440. mg, 4.48 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 혼합물을 15 분 동안 high-vac'd 였고, 질소로 씻어 내고(flushed), 디메틸설폭시화물(dimethyl sulfoxide)(5.5 mL, 78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 90 ℃ 에서 가열하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 물로 세 번(thrice) 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 정제되지 않은 물질을 플래쉬 크로마토그래피(30-100% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)에 의해 정제하였다. 수집된 438 mg 의 황색 오일(86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.70 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (dd, J=8.2;1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.3;2.2 Hz, 1H), 6.24 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
Figure 112017119803880-pat00069
2-(((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )니코틴아미드(4.2)의 합성 : 2-아미노-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(5.00 g, 19.0 mmol)를 1,2-디클로로에탄(80.0 mL)에 용해시켰다. 5-브로모-티오펜-2-카르발데히드(5.489 g, 28.73 mmol)를 첨가하고, 60 분 동안 예비-교반시킨(pre-stirred) 다음에, 나트륨 트리아세톡시보로수화물(8.04 g, 37.9 mmol)을 일정 비율 방식으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 1 M 의 수성의 염산으로 퀀칭시키고, 힘차게 교반시킨 다음에 수성의 탄산나트륨(aqueous sodium carbonate)으로 중성화시켰다. 100 mL 의 아세트산 에틸을 첨가하고, 수성의 탄산수소나트륨, 물로 세척하고 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황상 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(20-50% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 크로마토그래피 한 후에, 혼합물을 염화 메틸렌(methylene chloride) 및 헥산으로부터 석출(precipitation)하여 추가적으로 정제하여, 3.09 g 의 백색 고형물을 수득하였다. 두 번째 수득량(Second crop) : 0.30g 의 엷은 황색(light yellow)의 분말(3.39 g, 41%). ES (+) MS m/e = 438.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.46 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=4.7;1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.5;1.8 Hz, 1H), 6.87-6.65 (m, 5H), 6.55 (dd, J=7.5;4.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.3 Hz, 2H).
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(((5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드(4.3)의 합성 : 마이크로파 유리병(microwave vial) 내에 2-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(2.19 g, 5.00 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(5.085 g, 20.02 mmol), 아세트산 칼륨(2.72 g, 27.7 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1) (438.0 mg, 0.5363 mmol)을 갖는 복합체 및 N,N-디메틸포름아미드(21.9 mL, 283 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 대기 하에서 진공으로 만들었다(degassed). 반응물을 5 분 동안 300 watts, 70℃ 에서 전자레인지에서 가열하였다(microwaved). 정제되지 않은 반응 혼합물을 H2O (DI)로 세척하고, EtOAc 를 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 헥산(A)에서의 기울기 용리(gradient elution)(0->50%) EtOAc (B)를 정제되지 않은 산물을 정제하기 위해 사용하였다. 수집된 2.42 g 의 비교적 순수한 화합물 13.1 (75% 수득률). LC-MS [Agilent 460, 산성의 방법(acidic method)]: RT: 1.5 min.; ES (+) MS m/e 486.3 (M+1).
Ex. 4.4: 2-(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성 : 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(4.2)(93.7 mg, 0.214 mmol), 10.3 (111.5 mg, 0.2646 mmol)을 1,4-디옥산(2.00 mL, 25.6 mmol)에 용해시켰다. 포화된 수성의 탄산나트륨(0.458 mL, 1.28 mmol)을 첨가한 다음에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(1:1)(15.8 mg, 0.0193 mmol)을 갖는 복합체(complex)를 첨가하였다. 반응물을 2.5 시간 동안 100 ℃ 에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물은 30 mL 의 아세트산에틸과 30 mL 의 물 사이를 나누었고(partitioned), 교반시키고 여과하였다. 유기상을 분리하고, 수성의 탄산수소나트륨 및 브라인으로 세척한 다음에, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(50-100% 아세트산에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 물질을 10 mL 의 아세트산 에틸과 함께 추가적으로 분쇄(trituration)하여 정제하였다. 수집된 베이지색 분말(60.4 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD/DMSO- d 6 ): 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (dd, J=3.4;1.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=6.6;1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=5.8;1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=6.6;1.5 Hz, 2H), 6.87 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=5.7;3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=6.2;1.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
상기의 생산물(293.3 mg, 0.4494 mmol)을 염화메틸렌(5.00 mL) 및 트리플루오로아세트산(2.50 mL, 32.4 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 48 시간 동안 실온에서 교반시키고, 농축시키고 아세트산에틸로 희석시켰다. 유기 화합물(organics)을 수성의 탄산수소나트륨, 물로 세척한 다음에, 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키며, 예비 역-상(preparatory reverse-phase) HPLC 로 정제하였다. 수집된 128.95 mg의 밝은 황색(bright yellow)의 분말(57%). ES (+) MS m/e = 503.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 9.88 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 9.18 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.83 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=12.7;1.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (dd, J=7.6;1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.17-6.99 (m, 4H), 6.70 (dd, J=7.8;4.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2H).
Ex. 4.5: N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(((5-(퀴놀린-6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)니코틴아미드의 합성 : N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드(4.3)(100.mg, 0.206 mmol), 6-브로모퀴놀린(49.5 mg, 0.238 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (20.2 mg, 0.0247 mmol), 1,4-디옥산(2.00 mL, 25.6 mmol), 및 1.88 M 의 수성 탄산나트륨(0.329 mL, 0.618 mmol)을 결합시키고(combined), 5 분 동안 100 ℃ 로 마아크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 가열하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가적인 아세트산 에틸로 씻어 내고(rinse) 증발시켰다. 혼합물을 예비 역-상 HPLC(preparatory reverse-phase HPLC)로 정제하였다. 수집된 13.75 mg 의 밝은 황색의 분말(14%). ES (+) MS m/e = 487.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 9.27 (t, J=5.8 Hz, 1H), 9.05 (dd, J=4.5;1.5 Hz, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=5.2;1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.81 (dd, J=8.3;5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.76 (dd, J=7.7;4.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.47 (d, J=5.4 Hz, 2H).
Ex. 4.6 를 6-이오도퀴나졸린을 사용하여 Ex. 4.5 와 유사한 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.7: 2-(((5-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드 :
Figure 112017119803880-pat00070
5-브로모-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(98.7 mg, 0.292 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(73.2 mg, 0.288 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (23.5 mg, 0.0288 mmol), 및 아세트산 칼륨(86.2 mg, 0.878 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(2.00 mL, 19.2 mmol)에서 교반시키고, 10 분 동안 150 도로 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 물(0.362 mL, 0.680 mmol)에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체 (1:1) (18 mg, 0.023 mmol), 1.88 M 의 탄산나트륨을 첨가하고, 10 분 동안 130 도에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 정제되지 않는 물질을 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. 80.0 mg 의 갈색의 오일(55%)을 수집하였고, 이를 다음 단계에서 시행하였다.
상기 생산물(80.0 mg, 0.130 mmol), 탄산칼륨(93.3 mg, 0.675 mmol) 및 메탄올(2.00 mL, 49.4 mmol)을 1 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 75 mL 의 아세트산 에틸을 첨가하고, 75 mL 의 수성의 탄산수소나트륨으로 두 번 세척한 다음에, 75mL 의 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고 예비 역-상 HPLC(preparatory reverse-phase HPLC)로 정제하였다. 수집된 10.3 mg 의 황색의 분말(17%). ES (+) MS m/e = 477.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 13.19 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.21 (t, J=6.0 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.26 (dd, J=4.8;1.8 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.40 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.72 (dd, J=7.5;5.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.45 (d, J=5.7 Hz, 2H).
Ex. 4.8 : 2-(((5-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)티오펜-2-일) 메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드
Figure 112017119803880-pat00071
단계 1 : 4 - 클로로 -5-이오도-7-( 페닐술포닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성 : 염화 메틸렌(50 mL, 0.8 mol)에서의 4-디메틸아미노피리딘, 4-클로로-5-이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(ref. Young, et al. JMC (2008), 51(13), 3934-3945.)(2.5 g, 0.0089 mol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3 mL, 0.02 mol), 4-디메틸아미노피리딘(0.01 g, 0.00009 mol)의 현탁액에 벤질술포닐 클로라이드(1.4 mL, 0.011 mol)를 첨가하고, 1 h 동안 실온에서 교반시키고, 이는 맑은 용액이 되었다. LC-MS 은 반응이 완료됨을 나타낸다. DCM 및 물과 반응시켰다(worked up). MgSO4 상에서 건조시키고, conctd. 그리고 난 다음에 잔여물을 DCM 과 함께 짧은 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 백색의 고형물로서의 원하는 생산물(3.0g, 80%)을 수득하였다. LCMS: RT 1.72min, ES+/420.00.
단계 2 : 5 -이오도-7-( 페닐술포닐 )-N-(2,4,6- 트리메톡시벤질 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성 : 4-클로로-5-이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.5 g, 0.001 mol), 2,4,6-트리메톡시벤질아민 히드로클로라이드(0.31 g, 0.0013 mol) 및 트리플루오로메틸벤젠(100 mL, 1 mol)에 용해시킨 탄산 세슘(Cesium Carbonate)(0.78 g, 0.0024 mol)의 현탁액을 밤새 환류시키기 위해 가열하였다. LC-MS 는 원하는 생산물(1.81min, ES+/581.1) 의 형성 만을 갖는 완전한 반응을 나타낸다. 용매를 증발시키고, ppts 를 수집하고, MeOH 로 세척한 다음에 건조시켜, 황백색(offwhite)의 고형물로서의 원하는 생산물(0.5g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.59 Hz, 2H), 7.39 - 7.68 (m, 5H), 6.60 - 6.72 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.79 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H).
단계 3 : N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(((5-(7-(페닐술포닐)-4-(2,4,6-트리메톡시벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드의 합성 : 2-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드 2-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(200 mg, 0.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(100 mg, 0.4 mmol), 아세트산 칼륨(170 mg, 1.8 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), N,N-디메틸포름아미드(2.34 mL, 30.2 mmol)에 용해시킨 디클로로메탄(1:1) (37 mg, 0.046 mmol)을 갖는 복합체의 혼합물을 질소의 대기 하에서 진공으로 만들었다. 반응물을 10 분 동안 150 watts, 90 ℃ 에서 전자레인지로 가열하였고, LC-MS 는 더 이상의 출발 물질(starting materials)이 없음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 물(0.7 mL, 0.8 mmol)에 용해시킨 5-이오도-7-(페닐술포닐)-N-(2,4,6-트리메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(300 mg, 0.4 mmol) 및 1.2 M 의 탄산수소 나트륨을 첨가한 다음에, 10 분 동안 150 watts, 90 ℃ 로 전자레인지에서 가열하였고, LC-MS 는 원하는 생산물의 형성을 나타내었다(1.66min, ES+/812.3). 물 및 DCM 과 반응시키고(Worked up), MgSO4 상에서 건조시켰다. 헥산에서 0-60% EtOAc을 갖는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 원하는 산물(100mg, 30%)을 수득하였다.
2-(((5-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(Ex. 4.8)의 합성 : 메탄올(10 mL, 0.2 mol)에서의 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(((5-(7-(페닐술포닐)-4-(2,4,6-트리메톡시벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드(0.1 g, 0.0001 mol) 및 아세트산 칼륨(0.08 g, 0.0006 mol)을 1 h 동안 환류시키기 위해 가열하였고, LC-MS 은 원하는 생산물의 형성 만을 나타내었다(1.23min, ES+/672.4). 용매를 증발시켰다. EtOAc 및 물을 사용하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기의 잔여물을 염화 메틸렌(4 mL, 0.06 mol)에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL, 0.01 mol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반시켰다. LC-MS 는 반응이 완료됨을 나타내었다(0.955min, ES+/492.20). 용매를 증발시키고, 10-60%B 와 함께 Gilson HPLC에서 정제하여 비스-TFA 염으로서의 원하는 산물(10mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.26 - 8.30 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 1.66, 5.74 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.19 (dt, J = 0.91, 3.51 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 6.88 - 6.99 (m, 3H), 6.79 - 6.86 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.55 (s, 2H). MH+: 492.20.
Ex. 4.9: 2 -(((5-(4-( 아제티딘 -1-일) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00072
4-(아제티딘-1-일)-6-이오도퀴나졸린[Ex. 2.14.의 합성에서의 2-(6-이오도퀴나졸린-4-일아미노)에탄올같이 동일한 다음의 절차로 4-클로로-6-이오도퀴나졸린 및 아제티딘으로부터 제조됨](299.7 mg, 0.9633 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(270.2 mg, 1.064 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(39.3 mg, 0.0481 mmol), 아세트산 칼륨(285.9 mg, 2.913 mol)을 유리병에서 결합시키고(combined), 15 분 동안 가스를 제거하고(evacuated), 질소 가스(nitrogen gas)로 씻어 냈다(flushed). 디메틸술폭시화물(4.38 mL, 0.0616 mol)을 첨가하고, 2 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 HPLC-MS 및 TLC 에 의해 4-(아제티딘-1-일)-6-이오도퀴나졸린의 사라짐(disappearance)에 의해 모니터하였다. 완성하였을 때, 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(107.1 mg, 0.2444 mmol) 및 포화 수성의 탄산수소나트륨(0.708 mL, 0.733 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 110 ℃ 로 가열하였고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 그리고 난 다음에 유기상을 수성의 탄산수소 나트륨으로 두 번 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 최종적으로, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄, 실리카)으로 정제하였다. 수집된 121.3 mg 의 갈색 분말(91%). ES (+) MS m/e = 543.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.55 (s, 2H), 8.31 (dd, J=4.9;1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.9;1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.8;1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.72 (tt, J=8.9;2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=7.5;4.8 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 4.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.61 (t, J=7.6 Hz, 4H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.55 (quintet, J=7.7 Hz, 2H).
Ex. 4.10: 2-(((5-(4-( 시클로프로필아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성: N-시클로프로필-6-이오도퀴나졸린-4-아민[Ex. 2.14 의 합성에서의 2-(6-이오도퀴나졸린-4-일아미노)에탄올같이 다음의 동일한 절차로 4-클로로-6-이오도퀴나졸린 및 시클로프로필아민으로부터 제조됨](252.1 mg, 0.8103 mmol), 비스(피나콜라토)디보론[bis(pinacolato)diboron](258.0 mg, 1.016 mmol), 아세트산 칼륨(316.3 mg, 3.223 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(36.0 mg, 0.0441 mmol)를 15 분 동안 high-vac'd 하고, 질소로 씻어 내었다. 디메틸설폭시화물(4.0 mL, 56 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 60 mL 의 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트로 여과하고, 60 mL 의 아세트산에틸로 세척하였다. 결합된 유기 추출물(combined organic extracts)을 물로 두 번 세척한 다음에 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수집된 0.38g 의 정제되지 않은 이종의 물질(crude heterogeneous material).
정제되지 않은 물질(252.2 mg, 0.8103 mmol)을, 2-(((5-브로모테오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(107.1 mg, 0.2444 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (10.2 mg, 0.0125 mmol)를 섬광 유리병(scintiliation vial)에서 결합시키고, 높은-진공 하에서 건조시켰다. 1 시간 동안 110 ℃에서 가열하기 전에, 1,4-디옥산(2.00 mL) 및 포화 수성의 탄산나트륨(0.52 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 에틸을 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 추출물을 수성의 탄산수소나트륨으로 두 번 세척하고, 브라인으로 한 번 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음에, 여과시키고, 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄, 실리카)로 정제하였다. 생산물은 순수하지 않고, 플래쉬 크로마토그래피(50-100% 아세트산 에틸;헥산, 실리카)로 재-정제하였다(re-purified). 수집된 40.3 mg 의 무정형 황색의 고형물(30%). ES (+) MS m/e = 543.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.69 (s, 1H), 8.43 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=5.1;1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.7;1.5 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.67 (dd, J=7.6;1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.69 (tt, J=9.0;2.3 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 6.53 (dd, J=7.9;5.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.06 (br s, 1H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.78-0.71 (m, 2H).
Ex. 4.11: N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(((5-(4- 모르폴리노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드 : Ex. 4.11 를 N-시클로프로필-6-이오도퀴나졸린-4-아민으로부터의 실시예 4.9 및 4.10 의 경우와 같이, 유사한 방식으로 제조하였다[Ex. 2.14 의 합성에서 2-(6-이오도퀴나졸린-4-일아미노)에탄올과 같은 다음의 동일한 절차로 4-클로로-6-이오도퀴나졸린 및 모르폴린으로부터 제조됨]. ES (+) MS m/e 573.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.14 - 8.32 (m, 3H), 8.09 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 6.94 - 7.19 (m, 4H), 6.71 (dd, J = 4.91, 7.55 Hz, 1H), 4.84 (br. s., 2H), 4.45 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 4.23 (br. s., 4H), 3.78 (br. s., 4H).
Ex. 4.12: N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(((5-(4-( 이소프로필아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드
Figure 112017119803880-pat00073
2-(((5-(4- 클로로퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4- 디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성 : 유리병 내에 N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-{[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-니코틴아미드(50.0 mg, 0.000103 mol), 4-클로로-6-이오도-퀴나졸린(36 mg, 0.00012 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(complex with dichloromethane)(1:1)(10.1 mg, 0.0000124 mol), 및 N,N-디메틸포름아미드(0.6 mL, 0.007 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 대기(atmosphere) 하에서 용해시켰다. 그리고 난 다음에, 물에서의 1.2 M 의 탄산나트륨(300.0 μL, 0.0003600 mol) 및 탄산 칼륨(43 mg, 0.00031 mol)을 첨가하였다. 반응물을 5 분 동안 300 watts , 60 ℃ 에서 전자레인지로 가열하였다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 (브라인)으로 세척하고, DCM 으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 헥산 (A) 에서 기울기 용리(gradient elution)(0->50%) EtOAc (B)를 정제되지 않은 생산물을 정제하기 위해 사용하였다. 수집된 27.3 mg의 원하는 생산물(50% 수득률). LC-MS[Agilent 460, 산성 방법(acidic method)] : RT: 1.5 min.; ES (+) MS m/e 522.2 (M+1).
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(((5-(4-( 이소프로필아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드의 합성 : 유리병 내에 2-{[5-(4-클로로-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(36.00 mg, 0.06897 mmol), 2-프로판아민(Propanamine)(41 μL, 0.48 mmol), 염화 메틸렌(0.159 mL, 2.47 mmol) 및 트리에틸아민(0.0192 mL, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 300 watts, 110 ℃ 로 전자레인지로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, H2O (DI)로 세척하고, EtOAc 로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC 에 의해 정제를 하여 TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 17.8 mg 의 고체인 황색 분말(47% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.2 min.; ES (+) MS m/e 545.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 9.19 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 8.78 - 8.92 (m, 2H), 8.66 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 1.94, 6.70 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 1.70, 7.74 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 6.99 - 7.11 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 4.91, 7.55 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 4.73 (dq, J = 6.72, 13.83 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.80 Hz, 6H).
Ex. 4.13 을 1-프로판아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.14 을 메톡실아민 히드로클로라이드로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.15 을 디메틸아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.16 을 에틸아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.17 을 디에틸아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.18 을 n-펜틸아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.19 을 피롤리딘으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.20 을 1-피롤리딘에탄아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.21 을 N-메틸-시클로헥산아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.22 을 2,2,2-트리플루오로-에틸아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.23 을 tert-부틸아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.24 를 메틸아민으로부터의 Ex. 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
Ex. 4.25-32 을 Ex . 4.12 와 일관된 방식으로 제조하였다.
[ 실시예 5]
Figure 112017119803880-pat00074
3-((3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )피리딘-2- 일아미노 ) 메틸 )-5- 이소프로폭시페닐보론산(5.1)의 합성 : 화합물 5.1 을 화합물 3.3 과 함께 일관된 방식으로 제조하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(aq)로 퀀칭시키고, 힘차게 교반시켰다. Na2CO3(aq)로 중화시키고, H2O 로 희석시켰다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, NaHCO3(aq)/브라인 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 비교적 순수한 생산물을 수득하였다. 정제되지 않은 물질을 추가적인 정제 없이 앞서 실시하였다(carried forward). LC-MS (Agilent 460, 산성 방법(acidic method)): RT: 1.2 min.; ES (+) MS m/e 456.2 (M+1).
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(3- 이소프로폭시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란-2-일)벤질아미노)니코틴아미드(5.2)의 합성 : 3-((3-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)피리딘-2-일아미노)메틸)-5-이소프로폭시페닐보론산(5.1, 1.73 g, 3.80 mmol), 2,3-디메틸-2,3-부탄디올(1140 mg, 9.65 mmol)을 테트라히드로푸란(6.6 mL, 82 mmol)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 헥산 (A)에서의 기울기 용리(0-60%) EtOAc (B)를 사용하여, 정제되지 않은 생산물을 정제하였다. 최종 산물을 디에틸 에테르로부터 침전(precipitation)에 의해 정제하였다. 수집된 1.35g 의 백색의 고형물(66% yield). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.6 min.; ES (+) MS m/e 538.4 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.89, 4.91 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.70, 7.74 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 - 7.15 (m, 5H), 6.63 (dd, J = 4.72, 7.74 Hz, 1H), 4.49 - 4.63 (m, 3H), 4.45 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 1.27 (s, 11H), 1.21 (d, 6H).
Ex. 5.3 을 Ex 4.5 와 일관된 방식으로 합성하였다. HPLC 에 의해 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 38.7 mg 의 고형물 황색 분말(77% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.2 min.
Ex. 5.4 를 Ex. 4.5. 및 Ex. 5.4 와 일관된 방식으로 합성하였다. HPLC 에 의해 정제를 하여 TFA 염으로서의 원하는 산물을 수득하였다. 수집된 21.4 mg의 고형물 황백색(off white) 분말(42% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.2 min.
Ex. 5.5 를 Ex. 4.5.와 일관된 방식으로 합성하였다. HPLC 에 의해 정제를 하여 TFA 염으로서의 원하는 산물을 수득하였다. 수집된 35.3 mg의 고형물 황백색(off white)의 분말(64% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.2 min.
Ex. 5.6: N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-(4-(2,4-디메톡시벤질아미노)퀴나졸린-6-일)-5-이소프로폭시벤질아미노)니코틴아미드를 Ex. 4.5와 일관된 방식으로 합성하였다. ES (+) MS m/e 705.2 (M+1). 정제되지 않은 물질을 Ex. 4.4 와 일관된 방식으로 TFA와 함께 탈보호하였다(deprotected). HPLC 에 의해 정제하여 TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 30.1 mg의 고형물 황백색의 분말(58% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.2 min.
Ex. 5.7 를, 3-이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터의, Ex 4.5 와 일관된 방식으로 합성하고, 메탄올에 용해시킨 칼륨과 함께 페닐술포닐 탈보호(deprotection)하여 TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 30.6 mg 의 고형물 황색 분말(62% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.2 min.
Ex. 5.8 을, 5-이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터의, Ex 4.5 와 일관된 방식으로 합성하고, 메탄올에 용해시킨 칼륨과 함께 페닐술포닐 탈보호(deprotection)하여 TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 24.5 mg 의 고형물 황색 분말(49 % 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.1 min.
[ 실시예 6]
Figure 112017119803880-pat00075
Ex. 6.1: 2-(3-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일) 벤질아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )니코틴아미드의 합성
단계 1 : 2 -(3- 브로모벤질아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )니코틴아미드의 합성 : 2-아미노-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(1.00 g, 3.80 mmol)를 1,2-디클로로에탄(19.00 mL, 241.2 mmol)에 용해시켰다. 여기에 아세트산(cat), 3-브로모벤즈알데히드(664 μL, 5.70 mmol)를 첨가하고, 60 분 동안 예비-교반시킨(pre-stirred) 다음에, 나트륨 트리아세톡시보로수화물(1.61 g, 7.60 mmol)을 첨가하였다. 진행이 관찰되지 않는 2 시간 후에, 아세트산(216 mL, 3.80 mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl(aq) 로 퀀칭시키고, 힘차게 교반시켰다. Na2CO3(aq) 로 중화시키고, H2O 로 희석시켰다. 유기 층을 EtOAc 로 추출하고, NaHCO3 (aq)/브라인 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 헥산 (A)에서의 기울기 용리 (0->50%) EtOAc (B)를 사용하여 정제되지 않은 산물을 정제하였다. 최종 산물을 DCM/헥산 용액으로부터 침전시켜 원하는 중간물질(desired intermediate)을 수득하였다. 수집된 1.34g (80% 수득률)의 백색의 분말. LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.3 min.; ES (+) MS m/e 432.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 8.71 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.89, 4.91 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.89, 7.55 Hz, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.41 (dt, J = 1.75, 7.46 Hz, 1H), 7.22 - 7.35 (m, 2H), 6.99 - 7.16 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 4.72, 7.74 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.04 Hz, 2H).
단계 2 : N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(3-(4-(2,4- 디메톡시벤질아미노 ) 퀴나졸린-6-일)벤질아미노)니코틴아미드의 합성 : 유리병 내에 2-(3-브로모-벤질아미노)-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(95.00 mg, 0.2198 mmol) ,(2,4-디메톡시-벤질)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민(111 mg, 0.264 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(22 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 가스를 제거한(degassed) 다음에, 질소 대기 하에서, 물에 용해시킨 1.2 M 의 탄산수소 나트륨(0.549 mL, 0.659 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.02 mL, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 300 watts, 85 ℃ 로 전자레인지로 가열하였다. EtOAc 를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. NaHCO3, 브라인으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하여 추가적인 정제 없이 원하는 생산물을 수득하였다. LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.26 min.; ES (+) MS m/e 647.4 (M+1).
상기 정제되지 않은 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산(4 mL, 50 mmol)에 용해시키고, 1 hr 동안 40 ℃ 로 가열하였다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 EtOAc 에 용해시키고, NaHCO3 (aq) 로 세척하고, EtOAc 를 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC 에 의해 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 생산물 2-(3-(4-아미노퀴나졸린-6-일)벤질아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(Ex. 6.1)를 수득하였다. 수집된 86 mg 의 고형물 백색 분말(78% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.0 min.; ES (+) MS m/e 497.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.87 (d, J = 17.00 Hz, 2H), 9.18 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 8.80 - 8.92 (m, 2H), 8.78 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.51, 8.69 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.51, 4.91 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.70, 7.74 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 6.97 - 7.15 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 4.91, 7.93 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.91 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.67 Hz, 2H).
Ex. 6.2: 2-(3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일) 벤질아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성 : 둥근 바닥 플라스크 내에 2-(3-브로모-벤질아미노)-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(50 mg, 0.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(32 mg, 0.13 mmol), 아세트산 칼륨(34 mg, 0.35 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(14 mg, 0.017 mmol) 및 디메틸 술폭시드(0.8 mL, 10 mmol)를 갖는 복합체(1:1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소(x3) 대기 하에서 가스를 제거하고, 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반시켜, 추가적인 정제 없이 비교적 깨끗한 정제되지 않은 산물을 수득하였다. LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.5 min.; ES (+) MS m/e 480.3 (M+1).
용액에 용해시킨 N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(60.0 mg, 0.125 mmol)의 상기의 정제되지 않은 반응 혼합물에 물에 용해시킨 2 M 의 탄산나트륨(0.31 mL, 0.62 mmol) 및 5-브로모-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(63 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 질소 대기 하에서 가스를 제거하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 90 ℃ 에서 교반시켰다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 여과하고, 용매 부피를 감소시켰다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 (브라인)으로 세척하고, EtOAc 를 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC 에 의해 정제하여 TFA 염으로서의 원하는 생산물(Ex. 6.2)을 수득하였다. 수집된 10.2 mg 의 고형물 황색의 분말(17% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.0 min.; ES (+) MS m/e 471.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.48 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.51, 7.55 Hz, 1H), 8.08 - 8.15 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 6.74 - 7.00 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).
Ex. 6.3 를, (6-브로모-퀴나졸린-4-일)-시클로프로필-아민으로부터의 Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.4 를, 2-브로모벤즈알데히드 및 1-(페닐술포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터의 Ex. 6.2에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.5 를, 2-브로모벤즈알데히드 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터의 Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.6 을, 2-브로모티아졸-5-카르발데히드 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터의 Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.7 을, 4-브로모티아졸-2-카르발데히드 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터의 Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.8 을, 2-브로모티아졸-4-카르발데히드 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터의 Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.9 를, 2-브로모티아졸-4-카르발데히드 및 N-시클로프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터의 Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.10 을, 2-브로모티아졸-5-카르발데히드 및 1-벤젠술포닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터의 Ex. 6.2에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.11 을, 4-브로모티아졸-2-카르발데히드 및 1-벤젠술포닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터의 Ex. 6.2에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.12 를, 2-브로모티아졸-4-카르발데히드 및 1-벤젠술포닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터의 Ex. 6.2에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.13 을, 5-브로모-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 2-[(2-브로모-티아졸-4-일메틸)-아미노]-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드로부터의 Ex. 6.2에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.14 를, 4-브로모-티오펜-2-카르발데히드 및 (2,4-디메톡시-벤질)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민으로부터의 Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
Ex. 6.15 를, 4-브로모티오펜-2-카르발데히드 및 1-벤젠술포닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터의 Ex. 6.2 에 대한 하기의 절차로 제조하였다.
[ 실시예 7]
Figure 112017119803880-pat00076
단계 1. tert -부틸 티아졸-2- 일메틸카르바메이트의 합성 : THF (10 mL)에서의 티아졸-2-일메탄아민(1.14 g, 10 mmol)의 용액에 NaHCO3 (920 mg, 11 mmol, 1.1 equiv) 및 (Boc)2O (2.18 g, 10 mmol, 1.05 equiv)을 서서히 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 2 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 반응물을 짧은 통로(short path)의 실리카 겔을 통해 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 티아졸-2-일메틸카르바메이트(2.05g, 96%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 215.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 4.64 (d, 2H), 5.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).
단계 2. tert -부틸(5-브로모티아졸-2-일)메틸카르바메이트의 합성 : DMF (20 mL)에 용해시킨 tert-부틸 티아졸-2-일메틸카르바메이트(2 g, 9.5 mmol), NBS (1.78 g, 10 mmol, 1.1 equiv)의 혼합물을 2 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 반응물을 아세트산에틸로 희석시키고, 3 번 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔로 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물(2.24 g, 80%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 293; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. tert -부틸 (5-(4-(디-Boc-아미노)퀴나졸린-6-일)티아졸-2-일)메틸카르바메이트의 합성 : 화합물 디-Boc-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민(2.35 g, 5 mmol), tert-부틸(5-브로모티아졸-2-일)메틸카르바메이트(1.46 g, 5 mmol, 1.0 equiv), 2M K2CO3 (5.0 mL, 2.0 equiv) 및 디클로로메탄을 갖는 [1,1-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 복합체(1:1) (210 mg, 0.25 mmol, 0.05 equiv)으로 충전된 플라스크를 질소로 씻어 내다. 1, 4-디옥산(30 mL)을 첨가하고, 반응물을 2 h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4:1)로 정제하여 생산물(1.5 g, 55%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 558.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.25 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.01 (d, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.36 (s, 18H).
단계 4. 6-(2-( 아미노메틸 )티아졸-5-일) 퀴나졸린 -4- 아민(7.1a)의 합성 : DCM/TFA (30 mL, 1:1)에 용해시킨 tert-부틸 (5-(4-(디-Boc-아미노)퀴나졸린-6-일)티아졸-2-일)메틸카르바메이트: (1.5 g, 2.7 mmol)의 용액을 30 min 동안 rt 에서 교반시킨 다음에, 용매를 제거하고 잔여물을 물에 용해시켰다. Sat 수성 NaHCO3 를 첨가하고, 백색의 고형물을 형성하고, 여과시켜 원하는 생산물(690 mg, 100%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 258; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.89 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.37-8.40 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 4.56 (s, 2H).
Ex. 7.1. 2-(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티아졸-2-일) 메틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성: 1-펜타놀(2 mL)에서의 6-(2-(아미노메틸)티아졸-5-일)퀴나졸린-4-아민(258 mg, 1 mmol), 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(210 mg, 0.75 mmol, 0.75 equiv) 및 NaHCO3 (160 mg, 2 mmol, 2.0 equiv)의 혼합물을 18 h 동안 130 ℃ 에서 교반시킨 다음에 용매를 제거하고, 잔여물을 prep HPLC로 정제하여 생산물(35 mg, 8%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 504.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 8.39 (s, 2H), 8.22 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.14-7.25 (m, 3H), 6.69-6.71 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).
Ex. 7.2를 1-(티오펜-2-일)에탄아민으로부터의 Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 제조하였다.
Figure 112017119803880-pat00077
6-(5-( 아미노메틸 )티오펜-2-일) 퀴나졸린 -4- 아민(7.1b)을 Ex. 7.1에서의 6-(2-(아미노메틸)티아졸-5-일)퀴나졸린-4-아민(7.1a)과 같은 하기의 동일한 절차로 제조하였다.
Ex. 7.3.1 을 6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-플루오로니코틴아미드로부터의 Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 제조하였다.
Ex. 7.3. 2 를 Ex. 7.3.1 와 유사한 절차로 제조하였다.
Ex. 7.4 의 합성에 사용하기 위한 2- 클로로 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-4- 메톡시니코틴아미드의 합성.
Figure 112017119803880-pat00078
MeOH/물(33 ml, 10:1)에서의 에틸 2-클로로-4-이오도니코티네이트(1.1 g, 3.5 mmol) 및 LiOH (255 mg, 10.5 mmol, 3.0 equiv)의 혼합물을 6 h 동안 70 ℃ 로 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 pH=6 로 조정된 다음에 농축시키고, MeOH/DCM (1:5)에 용해시키고, 여과시키고, 여과물을 농축시켜, 추가적인 정제 없이 정제되지 않은 산 생산물(acid product)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 284.
무수의 DMF (50 ml)에서의 상기의 생산물(890 mg, 3.2 mmol)의 용액에, 일부에(in one portion) DIPEA (830 mg, 6.4 mmol, 2.0 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 실온에서 교반시키고, dFBnNH2 (456 mg. 3.2 mmol, 1.0 equiv), HATU (2.4 g. 6.4 mmol, 2.0 equiv) 를 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응이 끝난 뒤에, 용매를 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4:1)로 정제하여 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-이오도니코틴아미드(1 g, 78%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 409.0.
MeOH (15 ml)에서의 -클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-이오도니코틴아미드(500 mg, 1.2 mmol) 및 MeONa (65 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv)의 혼합물을 18 h 동안 70 ℃에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2:1)로 정제하여 원하는 생산물, 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메톡시니코틴아미드(188 mg, 50%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 313.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.32 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.51 (d, 2H).
2- 클로로 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-4- 에톡시니코틴아미드를 유사하게 제조하였다. ESI-MS (M+H+): 327.1.
6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메톡시니코틴아미드로부터의 Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 Ex. 7.4 를 제조하였다.
6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-에톡시니코틴아미드로부터의 Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 Ex. 7.5 를 제조하였다.
6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 (S)-2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-메톡시니코틴아미드로부터의 Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 Ex. 7.6 을 제조하였다.
6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 (S)-2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-메톡시니코틴아미드로부터의 Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 Ex. 7.7 을 제조하였다.
Ex. 7.8 의 합성에서 사용하기 위해 5- 클로로 -3- (3,4-디플루오로벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조.
Figure 112017119803880-pat00079
디옥산에서의 Cs2CO3 (1.6 g, 4.9 mmol), 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-이오도니코틴아미드(1 g , 2.46 mmol), p-메톡시벤질아민(0.62 g, 3.7 mmol)의 혼합물을 4h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생산물, 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-(4-메톡시벤질아미노)니코틴아미드(690 mg, 67.5%)를 수득하였다. MS (M+H+): 418.1.
TFA (50 mL)에서의 상기 생산물(690 mg, 1.65 mmol)의 용액을 2h 동안 rt 에서 교반시킨 다음에, 용매를 제거하고, 잔여물을 물에 용해시키고, sat 수성의 NaHCO3 를 첨가하고, 백색의 고형물이 형성되고 이를 여과시켜 4-아미노-2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(290 mg, 59.2%)를 수득하였다. MS (M+H+): 298.1.
4-아미노-2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(290 mg, 0.974 mmol)의 용액을 DMFDMA/Ac2O (50 ml, 1:4)에 용해시키고, 밤새 120 ℃ 에서 교반시킨 다음에, 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여, 생산물 5-클로로-3-(3,4-디플루오로벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(150 mg, 수득률: 50%)을 수득하였다. MS (M+H+): 308.0.
6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 5-클로로-3-(3,4-디플루오로벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온으로부터의 Ex. 7.1 에 대한 하기의 절차로 Ex. 7.8 을 제조하였다.
6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 (S)-5-클로로-3-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온으로부터의 Ex. 7.1 에 대한 하기의 절차로 Ex. 7.9 를 제조하였다.
실시예 7.10- 7.16 을 Ex. 7.1과 유사한 방식으로 제조하였다.
6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 5,7-디클로로-3-(3,4-디플루오로벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온으로부터의 Ex. 7.1 에 대한 하기의 절차로 Ex. 7.17 을 제조하였다.
5,7- 디클로로 -3- (3,4-디플루오로벤질)피리도[4,3-d]피리미딘 -4(3H)- 온을 4-아미노-2,6-디클로로니코틴산으로부터의 5-클로로-3-(3,4-디플루오로벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온에 대한 절차에 따라 제조하였다(참고문헌: Jang, M., et. al, Tetrahedron Letters (2006), 47(50), 8917을 참고하라).
Figure 112017119803880-pat00080
8- 클로로 -2-(3,4- 디플루오로벤질 )-3,4- 디히드로 -2,7- 나프티리딘 -1(2H)-온의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00081
50ml DMF 에서의 메틸 2-클로로-4-이오도니코티네이트(4 g, 12.87 mmol)의 용액에, tert-부틸 2-시아노아세테이트(3.6 g, 25.75 mmol, equiv), K2CO3 (7.1 g, 51.5 mmol, 4equiv) 및 CuI (13mg, 0.1mmol, 0.01equiv)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 용액을 50 ℃에서 밤새 교반시켰다. 그리고 난 다음에 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 생산물, 메틸 4-(2-tert-부톡시-1-시아노-2-옥소에틸)-2-클로로니코티네이트(2.8 g, 66%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 311.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.99(s, 3H), 1.48 (s, 9H)
메틸 4-(2-tert-부톡시-1-시아노-2-옥소에틸)-2-클로로니코티네이트(0.8g, 2.6mmol)로 충전된 플라스크에 5mL DCM 및 2mL TFA 를 첨가하였다. 용액을 6 h 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1)로 정제하여 생산물, 메틸 2-클로로-4-(시아노메틸)니코티네이트(370mg, 64%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 211.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.51 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (s, 2H).
EtOH (20 mL)에서의 메틸 2-클로로-4-(시아노메틸)니코티네이트(0.35g, 1.66 mmol)의 용액에, 5% Pt/C (0.07g, 2equiv) 및 농축된 HCl (0.2ml)을 첨가하였다. 수소(1atm)를 5 h 동안 실온에서 도입하였다(introduced). TLC 가 출발 물질이 사라짐을 나타내었을 때, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 포화 NaHCO3 용액(30ml)에 용해시키고, 1h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 LC-MS로 모니터하고, 반응이 완료된 후에, 용액을 150ml DCM x3 으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔에 의해 정제하여, 원하는 생산물 8-클로로-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(0.2g, 67%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 183.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.46 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), δ: 3.01 (t, 2H).
10 ml DMF 에서의 8-클로로-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(0.2 g, 1.1 mmol)의 용액에, 50% NaH (100 mg, 2.2 mmol, 2.0 equiv)를 첨가하고, 실온에서 15 min 동안 교반시킨 다음에, 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠(0.27g, 1.3 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하였다. TLC 가 반응의 완료를 발견하였을 때, 혼합물을 100 mL 얼음 물 내에 붓고, 200mL DCM 로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔로 정제하여 순수한 생산물, 8-클로로-2-(3,4-디플루오로벤질)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(0.12 g, 35.5%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+):309; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.93 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.08-7.19 (m, 4 H), 6.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).
Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 8-클로로-2-(3,4-디플루오로벤질)-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온으로부터의 Ex. 7.18 를 제조하였다.
4- 클로로 -2-(3,4- 디플루오로벤질 )-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -3(2H)-온의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00082
메틸 2-클로로-4-이오도니코티네이트(2.0 g, 6.7 mmol), 시안화 제1동(cuprous cyanide)(0.60 g, 6.7 mmol) 및 NMP (1.0 mL)의 혼합물을 5h 동안 130 ℃ 에서 가열하고, 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 여과시키고, 환산 압력(reduced pressure) 하에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (25 mL)에서 용해시키고, 2x10 mL 수산화암모늄으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔[이동상(mobile phase): EtOAc : 석유(petroleum) = 3%~5%]에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 고형물로서의 원하는 생산물 메틸 2-클로로-4-시아노니코티네이트를 수득하였다. (1.0 g, 5.1mmmol, 56%). ESI-MS (M+H)+: 197.0; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H),4.075 (s, 3H).
메틸 2-클로로-4-시아노니코티네이트(392 mg, 2mmol)를 36 h 동안 abs 메탄올(25 mL)에서의 대기압(atmospheric pressure)에서의 10% Pt/C (150 mg) 촉매의 존재 하에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고(filtered off), 용매를 증발시켜, 엷은 황색의 고형물로서의 메틸 4-(아미노메틸)-2-클로로니코티네이트(0.472 g, 100%)를 수득하였다. ESI-MS (M-35)+ : 201.0.
DCE 에서의 메틸 4-(아미노메틸)-2-클로로니코티네이트(420 mg, 1.78 mmol) 및 3,4-디플루오로벤즈알데히드(379 mg, 2.67 mmol, 1.5eq)의 용액에, NaBH(OAc)3 (751mg, 3.56 mmol, 2.0eq)을 서서히 첨가하였다. HOAc (325 mg, 5.34 mmol, 3.0 equiv)를 첨가한 다음에 15 h 동안 환류시키면서 교반시켰다. TLC 는 반응이 완료됨을 나타내었다. 유기 용매(organic solvent)를 제거한 다음에, 정제되지 않은 생산물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 4-클로로-2-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온(240mg, 45.9%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 294.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.13-7.26 (m, 2H) 7.09 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.29 (s, 2H).
Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 4-클로로-2-(3,4-디플루오로벤질)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온으로부터 Ex. 7.19 를 제조하였다.
Ex. 7.20: 4-((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-2-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸렌-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온의 합성
Figure 112017119803880-pat00083
질소 하에서, 에티닐트리메틸실란(ethynyltrimethylsilane)(426 mg,4.4 mmol)을, rt 에서 DIPEA 및 DMF (50 mL)에서의 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-이오도니코틴아미드(1.2 g , 2.9 mmol), PdCl2(PPh3)2 (51 mg , 0.073 mmol), 및 CuI (55 mg , 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 3 h 동안 교반시켰다. 침전물(precipitate)을 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 환산 압력 하에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (200 mL)에서 용해시키고, 물(200 mL) 및 브라인(200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 잔여물을 진공에서 증류하여(distilled) 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-((트리메틸실릴)에티닐)니코틴아미드(650 mg, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.07 (t, 1H) 8.26 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.06-7.07 (br, 1H), 4.28-4.29 (d, 2H), 0.00 (s, 9H).
1-펜타놀(1ml)에서의 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-((트리메틸실릴)에티닐)니코틴아미드(650 mg, 1.7 mmol), 6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) (660 mg, 2.6 mmol, 1.5 equiv), 및 Cs2CO3 (1.1 g, 3.4 mmol, 2 equiv)의 혼합물을 16 h 동안 130 ℃ 에서 교반시킨 다음에, 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC-예비(preparation)(CH3CN/H2O 0.05% CF3COOH)에 의해 정제하여, 4-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-2-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸렌-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온(Ex. 7.20) (70 mg, 6%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 527.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.86 (bs, 1H), 9.76(bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.91 (br, 4H).
Figure 112017119803880-pat00084
6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(7.1b) 및 (S)-2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-5-이오도니코틴아미드로부터 Ex. 7.1 에 대한 하기의 절차로 Ex. 7.21.1 을 제조하였다. LCMS: RT 1.60 min.
Ex. 7.21.1와 유사한 방식으로 Ex. 7.21.2 를 제조하였다.
Ex. 7.22.1: 2-({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸 }아미노)-N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(메틸술포닐)피리딘-3-카르복사미드의 합성 : 건조시킨 플라스크에서 디메틸술폭시화물(2 mL)에서의 2-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-5-이오도-니코틴아미드(Ex. 7.14, 150.0 mg, 0.23 mmol)의 용액을 10 분 동안 가스를 제거(degassing)하였다. 메탄술핀산 나트륨 염(methanesulfinic acid sodium salt)(159 mg, 1.56 mmol), L-프롤린 나트륨 염(proline sodium sal)(21.34 mg, 0.16 mmol, reference see: W. Zhu; J. Org . Chem ., 2005, 70 (7), pp 2696-2700 ), 및 요오드화 구리[copper (I) iodide](11.86 mg, 0.006 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 5 분 동안 가스를 제거한 다음에 밤새 95 ℃ 에서 가열하였다. 반응 용액을 30 ml 의 EtOAc로 희석시키고, 물로 (5 번) 세척하였다. 유기층을 분리하고, MaSO4 상에서 건조시키고, 숯(charcoal)으로 탈색하고(decolored) 여과시켰다. 여과(filtration)를 농축시켰다. 정제되지 않은 HPLC 에 의해 정제시켜, 엷은 황색 분말(36.7 mg, TFA salt, 26%)로서의 생산물 2-({[5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일]메틸}아미노)-N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-(메틸술포닐)피리딘-3-카르복사미드(Ex. 7.22.1)를 수득하였다. LCMS: RT 1.45 min.; MH+ 595.30; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83 (br. s., 2H), 9.41 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.72 - 8.89 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.63, 8.66 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 2.26, 4.27, 6.27 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 5.11 (quin, J = 7.03 Hz, 1H), 4.91 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
Ex. 7.22.1 와 유사한 방식으로 Ex. 7.22.2를 제조하였다.
Ex. 7.23.1: 6-((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)니코틴산의 합성 : 메탄올(50 mL) 및 디메틸 설폭시화물(20 mL, 0.2 mol)에서의 2-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-N-(3,4-디플루오로-벤질)-5-이오도-니코틴아미드(Ex. 8.3) (1.00 g, 1.59 mmol), 트리에틸아민(1.11 mL, 8.0 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(60 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 질소와 함께 10 분 동안 가스를 제거하고, 일산화탄소(carbon monoxide)(CO)와 함께 제거하였다(purged). 혼합물을 100 psi 의 압력에서 CO 가스 하에서 밤새 70 ℃ 에서 가열하면서 교반시켰다. 냉각시키고, EtOAc (200 ml)로 희석시키고, 물로 (5 번) 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 헥산/염화메틸렌으로부터의 침전(precipitation)에 의해 정제하여, 생산물 메틸 6-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-5-(3,4-디플루오로벤질-카르바모일)니코티네이트[NMR에 기초한 Ph3P=O 로서의 ~10 % 불순물을 갖는 0.66 g, 불순물 피크는 LCMS 에서의 생산물과 정확하게 중복된다(the impurity peak right overlap with the product on LCMS)]를 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LCMS: RT 1.49 min.; MH+ 561.30.
테트라히드로푸란(100 mL)에서의 6-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-5-(3,4-디플루오로-벤질카르바모일)-니코틴산 메틸 에스테르(1.0 g, 1.8 mmol)의 교반시킨 용액에 물(40 mL, 0.04 mol)에 용해시킨 1.0 M의 수산화리튬(lithium hydroxide)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 RT 에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 2N HCl 으로 산성화시키고, 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 CH2Cl2/메탄올에 재-용해시키고, 여과시켰다. 여과물을 농축시켜 0.69g (71%)의 표제 화합물(title compound) Ex. 7.23.1을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 사용하였다. 고체 생산물(solid product)의 일부(small portion)를 HPLC 에 의해 정제하여, 테스트를 위해 순수한 물질의 엷은 황색의 분말을 수득하였다. LCMS: RT 1.35 min., MH+ 547.20; HPLC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (br. s., 1H), 9.79 (br. s., 2H), 9.24 - 9.55 (m, 2H), 8.69 - 8.91 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 1.88, 16.44 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 2.01, 8.78 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 7.27 - 7.48 (m, 2H), 7.04 - 7.27 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.77 Hz, 2H).
Ex. 7.23.1 와 유사한 방식으로 Ex. 7.23.2 를 제조하였다.
Ex. 7.24.1: 2-({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸}아미노)-N~3~-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3,5-디카르복사미드의 합성: N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에서 6-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-5-(3,4-디플루오로-벤질카르바모일)-니코틴산(Ex. 7.23.1, 100 mg, 0.18 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(118 mg, 0.31 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.0956 mL, 0.549 mmol)의 교반시킨 용액을 1h 동안 RT 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 디옥산(3.66 mL, 1.8 mmol)에 용해시킨 0.5M 의 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반시키고, EtOAc 로 희석시키고, 물로 (5 번) 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, TFA 염(37 mg, 37%)으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. LCMS: RT 1.25 min.; MH+ 546.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (br. s., 2H), 9.27 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 5.90 Hz, 1H), 8.69 - 8.87 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.76, 8.78 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.23 - 7.47 (m, 3H), 7.09 - 7.23 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.52 Hz, 2H).
Ex. 7.24.1와 유사한 방식으로 Ex. 7.24.2- 7.24.6 을 제조하였다.
Ex. 7.25: (S)-5-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르보니트릴:
Figure 112017119803880-pat00085
AcOH에서의 (S)-4-아미노-2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 용액(3.1 g, 10 mmol)에 브롬(bromine)(3.2 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃로 냉각시키기 전에 30 분 동안 실온에서 반응물을 교반시키고, 암모니아로 pH 를 10 까지 조정하고, EtOAc (200 mL)로 추출하였고, 물(200 mLx3)로 세척하였다. 용매를 증발시켜, 갈색 고형물(2.88 g, 74%)로서의 (S)-4-아미노-5-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(2.88 g, 74%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 392.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.07 (br, 2H), 5.27-5.22 (m, 1H), 1.59 (d, 3H).
아밀 알코올(amyl alcohol)(10 ml)에서의 (S)-4-아미노-5-브로모-2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(1.3 g, 3.3 mmol), 티오펜-2-일메탄아민(0.75 g, 6.6 mmol)의 용액에 탄산수소 나트륨(1.4 g, 16.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 h 동안 130 ℃ 로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔(PE: EA=3:1)에서 정제하여, 백색의 고형물(1.1 g, 71%)로서의 (S)-4-아미노-5-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-2-(티오펜-2-일메틸아미노)니코틴아미드를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 467.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.34-5.29 (m, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.69 (AB, 2H), 1.48 (d, 3H).
DMF/DMA (20 mL)에서의 (S)-4-아미노-5-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-2-(티오펜-2-일메틸아미노)니코틴아미드(1.1 g, 2.3 mmol)의 용액을 30 min 동안 120 ℃으로 가열한 다음에, 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔(PE: EA=3:1)에서 정제하여 백색의 고형물로서 (S)-8-브로모-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-5-(티오펜-2-일메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(180 mg, 46%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 479; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.06-7.05 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.12 (q, 1H), 4.93-4.90 (m, 2H), 1.79 (d, 3H).
DMF (10 ml)에서의 (S)-8-브로모-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-5-(티오펜-2-일메틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-4-(3H)-온(480 mg, 1 mmol), CuCN (450 mg, 5 mmol), TEA (200 mg, 2 mmol), 및 디클로로메탄을 갖는 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1:1)(4 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 2h 동안 질소 하에서 120 ℃ 에서 가열하였다. 그리고 난 다음에 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=3:1)로 정제하여, 백색 고형물로서의 (S)-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-5-(티오펜-2-일메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르보니트릴(200 mg, 48%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 423.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.55 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.11 (q, 1H), 5.01 (d, 2H), 1.81 (d, 3H).
NBS (110 mg, 0.6 mmol)를 DMF (10 mL)에서의 (S)-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-5-(티오펜-2-일메틸아미노)-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르보니트릴(170 mg, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 실온에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 농축시키고, 추가적인 정제 없이 다음 단계 반응에 대해 직접적으로 사용하였다. ESI-MS (M+H+): 503.9.
DMF (5 mL)에서의 상기의 정제되지 않은 물질(120 mg, 0.24 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민(130 mg, 0.48 mmol), 2M Na2CO3 (0.2 mL), 및 디클로로메탄을 갖는 [1, 1-비스 (디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체(1:1)(10 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 질소로 씻어 내고, 1 h 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물은 HPLC-예비(preparation)(0.05%TFA/H2O: CH3OH= 3:1)으로 정제하여 백색의 고형물로서 (S)-5-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카르보니트릴 Ex. 7.25(12 mg, 5%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 567.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d 6 ) δ: 9.78 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.91 (q, 1H), 4.99 (d, 2H), 1.83 (d, 3H).
[ 실시예 8]
Figure 112017119803880-pat00086
2-(((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-5-이오도-니코틴아미드의 합성: 유리병 내에 염화 메틸렌(2 mL, 30 mmol)에 용해시킨 2-클로로-5-이오도-니코틴산(100.0 mg, 0.3528 mmol)을 첨가하고, 그 다음에 염화 옥살릴(Oxalyl chloride)(89.6 μL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 이러한 용액에 N,N-디메틸포름아미드(40 μL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1hr 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 정제되지 않은 산염화물(crude acid chloride) 혼합물에 피리딘(3.79 mL, 46.9 mmol) 및 3,4-디플루오로-벤질아민(83.5 μL, 0.706 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 정제되지 않는 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq) 로 세척하고, EtOAc 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 정제되지 않은 물질을 추가적인 정제 없이 다음에 실행하였다(carried forward). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.5 min.; ES (+) MS m/e 409 (M+1).
상기 정제되지 않은 2-클로로-N-(3,4-디플루오로-벤질)-5-이오도-니코틴아미드(140 mg, 0.00034 mol), (5-브로모-티오펜-2-일)-메틸아민(132 mg, 0.000685 mol), 탄산 세슘(450 mg, 0.0014 mol) 및 1,4-디옥산(2.00 mL, 0.0256 mol). 반응 혼합물을 130 ℃로 가열하였고, 밤새 교반시켰다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 NaHCO3(aq) 로 세척하고, EtOAc 로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 헥산(A)에서의 기울기 용리 (0->100%) EtOAc (B)을 사용하여 정제되지 않은 산물을 정제하였다. 수집된 82 mg 의 정제된 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-이오도니코틴아미드(42% 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 2.2 min.; ES (+) MS m/e 564 (M+1).
Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-이오도니코틴아미드 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터 Ex. 8.1.1을 제조하였다. LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.4 min.
Ex. 8.1. 1 과 유사한 방식으로 Ex. 8.1.2-8.1.3을 제조하였다.
Ex. 6.1 에 대한 하기의 절차로 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-니코틴아미드 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터 Ex. 8.2 를 제조하였다. LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.3 min.
Ex. 6.1에 대한 하기의 절차로 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-이오도니코틴아미드 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터 Ex. 8.3 을 제조하였다. LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.4 min.
Ex. 8.4: 2-({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸 }아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-아미노피리딘-3-카르복사미드의 합성: 둥근 바닥 플라스크 내로 2-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-N-(3,4-디플루오로-벤질)-5-니트로-니코틴아미드(100 mg, 0.0002 mol)를 첨가하였다. 여기에 탄소 상에서의 10 % 팔라듐(1:9, Palladium :carbon black, 40 mg, 0.00004 mol), 메탄올(2.0 mL, 0.049 mol)을 첨가한 다음에, 아세트산 에틸(2.0 mL, 0.020 mol)[좋지 못한(poor) 용해도 때문에]을 첨가하였다. 정제되지 않은 반응 혼합물의 가스를 제거한 다음에 수소로 다시 씻어 냈다(back flushed). 반응물을 1 시간 동안 수소의 대기 하에서 실온에서 교반시켰다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC 에 의해 정제를 하여 TFA 염으로서의 원하는 산물을 수득하였다. 수집된 17.3 mg 의 고형물의 황색 분말(18 % 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.0 min.; MS m/e 518.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (br. s., 2H), 9.22 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 8.77 - 8.83 (m, 1H), 8.61 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.26 (dd, J = 1.89, 8.69 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 3.40, 5.67 Hz, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.26 - 7.47 (m, 2H), 7.09 - 7.20 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.67 Hz, 2H).
Figure 112017119803880-pat00087
Ex. 8.5. 1: 5 -( 아세틸아미노 )-2-({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일]메틸}아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3-카르보사미드의 합성: 0 ℃에서 테트라히드로푸란(3.0 mL, 0.037 mol)에서의 5-아미노-2-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(50.000 mg, 9.6608E-5 mol)의 용액에 염화아세틸(Acetyl chloride)(8.2429 mL, 1.1593E-4 mol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민(13.465 mL, 9.6608E-5 mol)을 교반시키면서 한 방울씩(dropwise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 서서히 항온시키고, 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 정제되지 않은 반응 혼합물을 DMSO 에 용해시켰다. HPLC 에 의해 정제하여 TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 20.7 mg 의 고형물의 황색의 분말(38 % 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.10 min.; MS m/e 560.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 3H), 9.14 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.24 - 8.31 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 7.28 - 7.45 (m, 2H), 7.07 - 7.20 (m, 2H), 4.83 (d, J = 4.15 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H).
Ex. 8.5. 1 과 유사한 방식으로 실시예 8.5.2-8.5.8을 제조하였다.
Ex. 8.6. 1: 2 -({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸 }아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-[(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-카르복사미드의 합성: 0 ℃에서의 염화 메틸렌(7.4310 mL, 0.11593 mol)에서의 5-아미노-2-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(60.0 mg, 0.000116 mol)의 용액에 염화 메탄술포닐(Methanesulfonyl chloride)(50.0 mL, 0.000646 mol)을 첨가한 다음에, N,N-디이소프로필에틸아민(120 mL, 0.00069 mol)을 교반시키면서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 서서히 항온시키고, 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC 로 정제하여 TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 13.8 mg의 고형물의 황색 분말(20 % 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.2 min.; MS m/e 596.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (br. s., 1H), 9.72 - 9.83 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.24 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.76 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.89, 8.69 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.30 - 7.47 (m, 2H), 7.08 - 7.22 (m, 2H), 4.85 (d, J = 4.15 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H).
Ex. 8.6.1과 유사한 방식으로 실시예 8.6.2-8.6.19를 제조하였다.
Figure 112017119803880-pat00088
에틸 2- 클로로 -5-( 클로로술포닐 ) 니코티네이트의 합성 : 2-옥소-5-술포(sulfo)-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(3.18 g, 12.9 mmol)로 충전된 플라스크에 염화 티오닐(18.77 mL, 257.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.1 mL)에 슬러리로 만들었다(slurried). 반응물을 2 h 동안 환류시키면서 (90 ℃) 가열하였다. 진공 하에서 SOCl2 를 제거하였다. 잔여 SOCl2 를 톨루엔과 함께 공동-증발(co-evaporating)에 의해 (3 번) 제거하여, 엷은 황색 오일로서의 정제되지 않은 산물을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: RT: 1.60 min; MH+ 284.00.
에틸 2- 클로로 -5-(N- 메틸술파모일 ) 니코틴네이트의 합성 : 0 ℃에서의 아세트산 에틸(10 mL)에서의 2-클로로-5-클로로술포닐-니코틴산 에틸 에스테르(0.50 g, 1.76 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란(0.79 mL, 1.58 mmol) 및 트리에틸아민(0.66 mL, 4.75 mmol)에서의 2.0 M 의 메틸아민을 서서히 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc 내로 가져가고, 브라인 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리한 다음에 건조시키고 농축시켰다. 그리고 난 다음에 ISCO 에 의해 정제되지 않은 물질을 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(0.29g, 66%)로서의 생산물을 수득하였다. LCMS: RT 1.19 min.; MH+ 279.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d, J = 2.51 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 2.51 Hz, 1H); 3,64 (q, J = 7.03 Hz, 2H); 1.80 (s, 3H); 0.61 (t, 3H).
에틸 2-(((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-5-(N- 메틸술파모일 ) 니코티네이트의 합성 : 1,4-디옥산(8 mL)에서의 2-클로로-5-메틸술파모일-니코틴산 에틸 에스테르(0.28 g, 1.0 mmol)의 용액에 (5-브로모-티오펜-2-일)-메틸아민의 용액; 브롬화수소산염(hydrobromide)(0.41 g, 1.51 mmol) 및 트리에틸아민(0.28 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다 ; 반응물을 1 h 동안 80 ℃ 에서 교반시켰다. 냉각시키고, EtOAc를 첨가하고, 용액을 브라인 및 물로 세척하였다. 유기 층을 분리한 다음에, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 산물[0.22g, HPLC 및 LCMS에 기초한50%, ~90% 순도(purity)]을 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: RT 1.76 min.; MH+ 434.10.
2-(((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-5-(N- 메틸술파모일 )니코틴산의 합성 : 테트라히드로푸란(10 mL)에서의 2-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-5-메틸술파모일-니코틴산 에틸 에스테르(0.22 g, 0.51 mmol)의 용액에 물(1.52 mL, 1.52 mmol)에서의 1.0 M 의 수산화리튬(lithium hydroxide)을 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 밤새 교반시켰다. 진공 하에서 유기 용매를 제거하였다. 잔여물을 0 ℃ 로 냉각시킨 다음에 HCl 로 pH=1 까지 산성화시켰다. 결과적으로 생성된 침전물(precipitate)을 여과시키고, 얼음을 넣은 물(iced water)로 세척하였다. 정제되지 않은 물질을 CH2Cl2 에 용해시키고, 산성화된 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축시켜 백색의 고형물로서의 원하는 생산물(153 mg, 74%)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접적으로 사용하였다. HPLC (ACN/물 10/90 내지 90/10): 1.417 min.
2-(((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-5-(N- 메틸 -술파모일)니코틴아미드의 합성 : N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에서의 2-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-5-메틸술파모일-니코틴산(0.12 g, 0.30 mmol) , N,N-디이소프로필에틸아민(0.22 mL, 1.26 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(206.8 mg, 0.54 mmol)의 용액에 15 min 동안 RT 에서 교반시켰다. 3,4-디플루오로-벤질아민(0.06 mL, 0.50 mmol)을 첨가한 다음에, 반응물을 1 h 동안 RT 에서 교반시켰다. EtOAc 로 희석시키고, 브라인 2x, 물 3x 로 세척한 다음에 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 산물을 CH2Cl2/헥산으로부터의 침전에 의해 정제하여 엷은 황색의 분말로서의 54 mg (34%)의 원하는 생산물을 수득하였다. LCMS: RT 1.86 min.; MH+ 531.10. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 - 8.65 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.09 - 7.32 (m, 3H), 6.88 - 6.96 (m, 1H), 6.84 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
Ex. 8.7. 1: 2 -(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-(N-메틸술파모일)니코틴아미드의 합성 : 디메틸 설폭시화물(dimethyl sulfoxide)(1.0 mL)에서의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일아민(38 mg, 0.14 mmol) 및 2-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-N-(3,4-디플루오로-벤질)-5-메틸술파모일-니코틴아미드(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로메탄을 갖는 복합체(1:1) (9 mg, 0.01 mol) 및 1.2 M 의 포화된 수성의 탄산수소 나트륨 용액 (0.24 mL, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 5 분 동안 질소와 함께 가스를 제거하고, 튜브(tube)를 밀봉하고, 10 분 동안 90 ℃로 전자레인지로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 수성의 NaHCO3 과 반응시켰다(worked up with). 유기층을 결합시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하고 TFA 염 (15.5 mg, 30%)으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. LCMS: RT 1.25 min.; MH+ 596.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (br., s, 2H), 9.48 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 9.35 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.01, 8.78 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.32 - 7.45 (m, 2H), 7.29 (q, J = 4.94 Hz, 1H), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 4.92 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.77 Hz, 2H).
8.7.1과 유사한 방식으로 실시예 8.7.2-8.7. 13를 제조하였다.
Figure 112017119803880-pat00089
Ex. 8.8. 1 : 2 -(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-5- 시아노-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성: 유리병 내로 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-이오도니코틴아미드(90.0 mg, 0.143 mmol), 시안화 아연(Zinc Cyanide)(28 mg, 0.24 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과 함께 복합체(1:1)(24.4 mg, 0.0299 mmol), 및 N-메틸피롤리디논(5 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 질소의 대기 하에서 제거하였다. 반응물을 30 분 동안 300 watts, 140 ℃ 에서 전자레인지로 가열하였다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 (브라인) 세척하고, EtOAc 를 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC 로 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 43.0 mg 의 고형물의 황색 분말(56 % 수득률). LC-MS (Agilent 460, acidic method): RT: 1.3 min.; MS m/e 528.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 2H), 9.40 - 9.48 (m, 1H), 9.24 - 9.34 (m, J = 5.29 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 7.31 - 7.49 (m, 2H), 7.09 - 7.24 (m, 2H), 4.92 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.29 Hz, 2H).
Ex. 8.8. 1 과 유사한 방식으로 실시예 8.8.2 및 8.8.3을 제조하였다.
Ex. 8.8. 4 : 2 -((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸아미노 )-N-(3,4-디플루오로 벤질)-5-(옥세탄-3-일)니코틴아미드의 합성
N,N-디메틸포름아미드(12 mL)에서의 2-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸아미노)-N-(3,4-디플루오로 벤질)-5-이오도니코틴아미드(400 mg, 0.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(180 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 가스를 제거한 다음에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (52 mg, 0.064 mmol) 및 아세트산 칼륨(187 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 또 다른 5 min 동안 가스를 제거하였다. 반응물을 20 min 동안 90 ℃로 전자레인지로 가열하였다. LCMS 는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 정제되지 않은 물질을 EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3 로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MaSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과물을 농축시켰다. 정제되지 않은 산물을 ISCO [EtOAC/헥산, 기울기(gradient)]로 정제하여 125 mg의 중간물질(intermediate)을 수득하였다. LCMS: RT 0.98 min.; MH+ not seen. 547.20 만(보론산). 60 mg (0.1 mmol)의 이러한 중간물질을 채취하고(Take), 1,4-디옥산(2 mL)에서 용해시키고, 10 min 동안 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (8 mg, 0.01 mmol)을 질소 하에서 첨가한 다음에 3-이오도-옥세탄(176 mg, 0.955 mmol)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 혼합물을 20 min 동안 마이크로웨이브에서 120 ℃ 로 가열하였다. EtOAc 로 희석하고, 브라인으로 세척한 다음에 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, 엷은 황색의 분말로서의 2-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸아미노)-N-(3,4-디플루오로 벤질)-5-(옥세탄-3-일)니코틴아미드(순도 ~90%를 갖는 5.5 mg)를 수득하였다. LCMS: RT 1.06 min.; MH+ 559.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.27 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 8.80 (s, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 2 H) 8.18 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 2 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 4.79 - 4.94 (m, 4 H) 4.68 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H) 4.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H).
Ex. 6.1 에 대한 다음의 절차로 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-브로모니코틴아미드 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터 Ex. 8.9를 제조하였다.
Figure 112017119803880-pat00090
Ex. 8.10: 2-(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-에티닐니코틴아미드의 합성 : 2-({[5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일]메틸}아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-브로모피리딘-3-카르복사미드(101.3 mg, 0.1742 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(39.3 mg, 0.0340 mmol), 및 요오드화(Ⅰ) 구리[copper(I) iodide](16.4 mg, 0.0861 mmol)를 유리병에 충전시켰고, 질소로 씻어 내었다. 아세토니트릴(3.8 mL), (트리메틸실릴)아세틸렌(98.5 μL, 0.697 mmol), 및 트리에틸아민(72.8 μL, 0.523 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 130 ℃ 에서 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에서 가열하였다. 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (24 mg) 및 더 많은 (트리메틸실릴)아세틸렌(24 μL)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 또 다시 가열하였다. 완성된 때에, 반응물을 아세트산 에틸로 희석하고, 수성의 탄산수소 나트륨, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 최종적으로, 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여, 갈색의 고형물(65%)로서의 68.2 mg 의 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-((트리메틸실릴)에티닐)니코틴아미드를 생산하였다. ES (+) MS m/e = 599.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.72 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.19 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.69 (tt, J=9.0;2.2 Hz, 1H), 6.26 (br s, 2H), 4.85 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J=5.4 Hz, 2H), 0.23 (s, 9H).
2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-((트리메틸실릴)에티닐)니코틴아미드(68.2 mg, 0.114 mmol)를 메탄올(1.00 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(46.8 mg, 0.339 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 수성의 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 40.3 mg 의 베이지색 분말. ES (+) MS m/e = 527.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.35-8.31 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.03 (dd, J=9.6;2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.80 (tt, J=9.1;2.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.49 (s, 1H).
Ex. 8.11: 2-({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸 }아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-에틸피리딘-3-카르복사미드의 합성 : 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-에티닐니코틴아미드(40.3 mg, 0.0765 mmol), 10% wet 탄소상 팔라듐(palladium on carbon)(16 mg, 0.0076 mmol)을 결합시키고, 가스를 빼내고(evacuated), 수소 가스로 씻어 내다(flushed). 메탄올(1.50 mL)을 첨가한 다음에, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 탄소상에서의 보다 많은 팔라듐(More wet palladium on carbon)(25 mg)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 40 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 메탄올로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시키고, 예비 역-상(preparatory reverse-phase) HPLC 로 정제하였다. 수집된 13.1 mg 의 황색의 분말(32%). ES (+) MS m/e = 529.3 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.86 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 9.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.7;1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 4.84 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H). (Missing 2Hs buried under DMSO peak).
Ex. 8.12.1: 2-(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성: N,N-디메틸포름아미드(5.00 mL)에서 2-아미노-5-트리플루오로메틸-니코틴산(300.0 mg, 1.46 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 mL, 2.92 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(608.7 mg, 1.60 mmol)의 용액을 15 min 동안 RT 에서 교반시켰다. 3,4-디플루오로-벤질아민(0.1722 mL, 1.46 mol)을 첨가한 다음에, 반응물을 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시킨 다음에, 브라인으로 세척하고 물로 (5 번) 세척하였다. 유기 층을 분리한 다음에 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 CH2Cl2/헥산으로부터의 침전(precipitation)으로 정제하여 365 mg (75%)의 백색 분말을 수득하였다. LCMS: RT 1.36 min.; MH+ 332.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 2H), 7.28 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 2.26, 3.83, 5.96 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.77 Hz, 2H).
트리플루오로메틸 벤젠(7 ml)에서의 2-아미노-N-(3,4-디플루오로-벤질)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(200.00 mg, 0.60 mmol)의 현탁액에 2-브로모-5-브로모메틸-티오펜(232 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 1 h 동안 135 ℃ 에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 수성의 Na2CO3 로 세척한 다음에 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제한 다음에 수성의 NaHCO3 로 중화시켜 엷은 황색의 고형물로서의 원하는 산물(113 mg, 37%)을 수득하였다. LCMS: RT 2.15 min.; MH+ 506.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (t, J = 5.77 Hz, 7H), 9.23 (t, J = 5.90 Hz, 1H), 8.50 - 8.61 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 2H), 7.11 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.77 Hz, 2H).
디메틸설폭시화물(2 mL, 0.03 mol)에서의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일아민(64 mg, 0.24 mmol) 및 2-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-N-(3,4-디플루오로-벤질)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(100.00 mg, 0.20 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (20 mg, 0.02 mmol) 및 1.2 M 의 포화 수성의 NaHCO3 (0.3 mL, 0.0004 mol)을 첨가하였다. 5 분 동안 질소로 가스를 제거하고, 튜브를 밀봉하고, 10 분 동안 90 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 수성의 NaHCO3 와 사용하였다. 유기 층을 결합시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여 TFA 염으로서의 생산물(48.6 mg, 43%)을 수득하였다. LCMS: RT 1.44 min.; MH+ 571.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (br. s., 2H), 9.23 - 9.46 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 1.51, 7.03 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.01, 8.78 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.29 - 7.47 (m, 2H), 7.07 - 7.24 (m, 2H), 4.92 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.52 Hz, 2H).
Ex. 8.12.1 과 유사한 방식으로 실시예 8.12.2-8.12.8을 제조하였다.
Ex. 8.13: 2-({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸 }아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-(프로프(prop)-1-엔-2-일)피리딘-3-카르복사미드의 합성 : 2-({[5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일]메틸}아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-브로모피리딘-3-카르복사미드(48.3 mg, 0.0831 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(93.7 μL, 0.498 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(10.1 mg, 0.0124 mmol)를 트리에틸아민(34.7 μL, 0.249 mmol) 및 아세토니트릴(0.65 mL)에서 교반시켰다. 반응물을 5 분 동안 130 ℃ 로 마이크로웨이브 반응기에서 가열한 다음에, 10 분 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세트산 에틸 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 예비 HPLC 로 정제시키고, 동결건조시켰다(lyophilized). 수집된 2.3 mg 의 황색의 분말(5.1%). ES (+) MS m/e = 543.2 (M+1).
Figure 112017119803880-pat00091
2- 클로로 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )퀴놀린-3- 카르복사미드의 합성, 실시예 8.14.1에 대한 중간물질 : N,N-디메틸포름아미드(20 mL, 0.2 mol)에서의 2-클로로-퀴놀린-3-카르복실산(1.0 g, 0.0048 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7 mL, 0.0096 mol)의 용액에 3,4-디플루오로-벤질아민(630 mL, 0.0053 mol)을 첨가하고 1 h 동안 교반시키기 전에, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.7 g, 0.0072 mol)를 첨가하고 15 분 동안 교반시켰다. LC-MS 는 반응이 완료됨을 나타내었다. EtOAc 및 탄산수소 나트륨과 반응시켰고(Worked up with), MgSO4 상에서 건조시켰다. 0-100% EtOAc/DCM 을 갖는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생산물(0.4g, 20%)을 수득하였다.
2-(((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-퀴놀린-3-카르복사미드의 합성, 실시예 8.14.1에 대한 중간물질 : N,N-디메틸포름아미드(10 mL, 0.2 mol)에서의 탄산 세슘(Cesium Carbonate)(500 mg, 0.002 mol), 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)퀴놀린-3-카르복사미드(0.25 g, 0.00075 mol), (5-브로모-티오펜-2-일)-메틸아민(0.29 g, 0.0015 mol)의 혼합물. 반응물을 1 시간 동안 250 watts , 120 ℃ 로 전자레인지에서 가열하고, LC-MS 는 원하는 생산물의 주요한 형성을 나타내었다(1.53min, ES+/488.09n490.09). EtOAc 및 물과 반응시켰다(Worked up with). MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산에서의 0-75% EtOAc를 갖는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 황색 녹색을 띈 고형물로서의 원하는 생산물(0.18g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.14 (m, 1H), 7.97 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.90, 8.34 Hz, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 2H), 6.98 - 7.17 (m, 4H), 6.80 (d, J = 3.70 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 6.42 - 6.56 (m, 1H), 4.80 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.84 Hz, 2H).
Ex. 6.1 에 대한 다음의 절차로 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)퀴놀린-3-카르복사미드 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일아민으로부터 Ex. 8.14.1 을 제조하였다.
Ex. 8.14.1 과 유사한 방식으로 실시예 8.14.2-8.14.4를 제조하였다.
Figure 112017119803880-pat00092
2- 클로로 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타 -[b]피리딘-3-카르복사미드의 합성, 실시예 8.15.1 에 대한 중간물질 : 1 g 의 5 Å 분자체(molecular seives)(Aldrich)를 3 min 동안 가열하고, 질소로 씻어내고, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 무수의 염화 메틸렌(20 mL, 0.4 mol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(0.844 mL, 0.00636 mol)을 첨가하고, LC-MS 가 반응이 완료됨을 나타낼 때까지 실온에서 1h 동안 교반시켰다(LC-MS: 0.32min, ES+/252.18). 반응 혼합물을 농축시킨 다음에, DCM 과 함께 짧은 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 백색의 고형물로서의 원하는 생산물을 수득하였고, 이를 염화 메틸렌(20 mL)에 다시 용해시킨 다음에, 3,4-디플루오로-벤질아민(1200 μL, 0.010 mol)을 첨가한 다음에, 아세토니트릴(5 mL, 0.1 mol)에서의 지르코늄 사염화물(Zirconium tetrachloride)(0.5 g, 0.002 mol)의 용액을 첨가한 다음에 1 h 동안 교반시켰다. LC-MS 는 원하는 생산물에 대한 깨끗한 전환(clean conversion)을 나타내었다(1.58min, ES+/323.25). 혼합물을 EtOAc 로 희석한 다음에 실리카 겔 케이크(silica gel cake)로 여과하고, EtOAc 로 세척하였다. 농축시켜 백색 고형물로서의 원하는 생산물(0.9g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.26 (s, 0H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.84 - 7.01 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.59 Hz, 2H); Ref. A. Myers, J. Am. Chem. Soc., 2006 , 128, 16406.
2-(((5- 브로모테오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6,7- 디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복사미드의 합성, 실시예 8.15.1 에 대한 중간물질: 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)퀴놀린-3-카르복사미드로서의 동일한 절차에 의해 제조됨. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 6.94 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (dt, J = 1.00, 3.72 Hz, 1H), 4.88 (s, 4H), 4.72 - 4.84 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.32 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 2.85 - 2.92 (m, 2H), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 0.00 (s, 1H); MH+: 478.1/480.1.
Ex. 6.1 에 대한 다음의 절차로 2-(((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복사미드 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일아민으로부터 Ex. 8.15.1 을 제조하였다.
Ex. 8.15.1 과 유사한 방식으로 Ex. 8.15.2 를 제조하였다.
[ 실시예 9]
Figure 112017119803880-pat00093
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민의 합성 : (E)-N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름이미드아미드(dimethylformimidamide)(4.745g, 0.02174 mol) 및 2,4-디메톡시-벤질아민(4.00 g, 0.0239 mol)을 아세트산(21.8 mL, 0.383 mol)과 함께 교반시키고, 1 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응물이 균질화된 다음에(The reaction became homogeneous), 침전물이 서서히 형성되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 아세트산 및 디에틸 에테르로 세척한 다음에 높은-진공 하에서 건조시켰다. 수집된 3.745 g 의 황색의 분말(20%). ES (+) MS m/e = 341.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 9.26 (t, J = 5.29 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 2.45, 9.25 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.27, 8.31 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
N 4 -(2,4- 디메톡시벤질 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 합성 : N-(2,4-디메톡시벤질)-6-니트로퀴나졸린-4-아민(102.3 mg, 0.3006 mmol), 주석 디클로라이드(tin dichloride)(285 mg, 1.49 mmol), 및 에탄올(3.00 mL, 51.4 mmol)을 밀봉된 튜브에서 결합시키고, 1.5 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5 mL 의 1 N KOH 로 퀀칭시켰다. 3 mL 의 디클로로메탄, 2 mL 의 물을 첨가하고, 밤새 힘차게 교반시켰다. 혼합물을 30 mL 의 물로 희석시키고, 염화 메틸렌으로 세 번 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄, 실리카)로 정제하였다. 수집된 57.1 mg 의 오렌지색 잔여물(61%). ES (+) MS m/e = 311.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.45 (d, J=95.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=61.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.9;2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=99.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.3;2.2 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 4.45 (d, J=177.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H).
6- 아지도 -N-(2,4- 디메톡시벤질 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 합성 : N4-(2,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-디아민(144.9 mg, 0.4669 mmol)을 메탄올(567 μL, 14.0 mmol)과 함께 교반시킨 다음에 1.0 M 의 수성 염산(7.4 mL, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15 분 동안 0 ℃에서 교반시킨 다음에 1.8 M 의 수성의 아질산나트륨(sodium nitrite)(1.3 mL, 2.3 mmol)을 한방울씩 첨가하고 30 분 동안 교반시켰다. 최종적으로, 1.3 M 의 수성의 아지드화나트륨(3.59 mL, 4.67 mmol)을 두 부분에(in two portions) 첨가하였다. 반응물은 점성이 있고, 0.3 mL 의 아세토니트릴을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반시켰다. 후에, 반응물을 실온으로 항온시키고, 수성의 탄산수소나트륨으로 퀀칭시키기 전에 추가적으로 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 3x75 mL 의 아세트산 에틸로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. 수집된 126.7 mg 의 황색의 분말(81%). ES (+) MS m/e = 337.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.61 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8;2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (br tr, J=6 Hz, 1H), 6.48-6.40 (m, 2H), 4.78 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-( 프로프 (prop)-2- 닐아미노 ( ynylamino ))니코틴아미드의 합성 : 2-클로로-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(199.8 mg, 0.7068 mmol) 및 탄산 세슘(0.46 g, 1.4 mmol)을 1,4-디옥산(2.8 mL, 36 mmol)에서 교반시켰다. 프로파길아민(propargylamine)(193.9 μL, 2.827 mmol)을 첨가하고, 밤새 80 ℃ 에서 교반시켰다. 나중에, 물(30 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. 수집된 92.3 mg 의 황색의 고형물(43%). ES (+) MS m/e = 302.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 10.79 (br s, 1H), 8.20 (dd, J=7.2;0.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=6.9;1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.01 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.51 (d, J=0.9 Hz, 3H).
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-((1-(4-(2,4- 디메톡시벤질아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸아미노)니코틴아미드의 합성 : N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(프로프-2-닐아미노)니코틴아미드(45.9 mg, 0.152 mmol), 6-아지도-N-(2,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민(52.2 mg, 0.155 mmol)을 물(1.00 mL, 55.5 mmol) 및 tert-부틸 알코올(1.00 mL, 10.4 mmol)에서 교반시켰다. 아스코르브산 나트륨(13.8 mg, 0.0696 mmol)을 첨가한 다음에 0.2 M 의 수성의 황산 구리(Ⅱ)(38.1 μL, 0.00762 mmol)를 첨가하였다. 반응물을, 4 mL 의 1:1 물 : tert-부탄올으로 희석시키고, 1 시간 동안 60 ℃ 에서 가열하기 전에 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 175 mL 의 아세트산 에틸로 희석시키고, 75 mL 의 1:1 염화암모늄, (포화, 수성)/NaOH(1N, 수성), 75 mL 의 수성의 탄산수소 나트륨 및 75 mL 의 브라인으로 세척하였다. 유기 상(organic phase)을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜, 분말을 수득하였다. 분말을 염화 메틸렌과 함께 가루로 빻은(triturated) 다음에, 아세트산 에틸로 가루로 빻아서, 황백색(off-white) 분말(67.2 mg)을 수득하였다. ES (+) MS m/e = 638.4 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 9.11 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.69 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (dd, J=9.0;2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=5.1;1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.9;1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=7.8;4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.2;2.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
Ex. 9.1: 2-((1-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성 : N-(3,4-디플루오로벤질)-2-((1-(4-(2,4-디메톡시벤질아미노)퀴나졸린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸아미노)니코틴아미드(67.3mg, 0.106 mmol)를 트리플루오로아세트산(3.00 mL)에 용해시키고, 3 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 디클로로메탄으로 희석하고, 힘차게 교반시키면서 포화 수성의 탄산 나트륨을 서서히 첨가하여 중화시켰다. 아세트산 에틸(75mL)을 혼합물에 첨가하고, 수성의 탄산수소 나트륨으로 두 번 세척하고, 브라인으로 한번 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고 예비 역-상(preparatory reverse-phase) HPLC 로 정제하였다. 수집된 36.9 mg 의 백색의 분말. ES (+) MS m/e = 488.3 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO): 9.90 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 2H), 7.17 (br s, 1H), 6.69 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.42 (d, J=4.5 Hz, 2H).
Ex. 9.1 과 유사한 방식으로 실시예 9.2를 합성하였다.
[ 실시예 10]
Figure 112017119803880-pat00094
메틸 3-((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노) 피라진 -2- 카르복실레이트의 합성 : 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트(3.690 g, 24.10 mmol), 5-브로모-티오펜-2-카르발데히드 (13.302 g, 69.627 mmol)를 1,2-디클로로에탄(87.2 mL)에서 교반시켰다. 아세트산(2.60 mL, 45.7 mmol)을 첨가하고, 15 분 동안 예비교반시킨(prestirred) 다음에, 나트륨 트리아세톡시보로수화물(14.53 g, 68.56 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 알데히드의 일부는 HPLC-MS 에 의해 여전히 나타내었고, 1 equiv 의 나트륨 트리아세톡시보로수화물을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 30 mL 의 1 M HCl 로 퀀칭시키고, 30 분 동안 힘차게 교반시키고, 탄산수소 나트륨으로 중화시켰다. 반응물을 아세트산 에틸로 추출하고, 수성의 탄산수소 나트륨, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(0-25% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. 수집된 1.612 g 의 백색의 고형물. ES (+) MS m/e = 328.0 (M+1).
메틸 3-((5-(4-(2,4- 디메톡시벤질아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)피라진-2-카르복실레이트의 합성 : 메틸 3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복실레이트(1.612 g, 4.912 mmol), (2,4-디메톡시-벤질)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민(2.681g,6.363 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(320 mg, 0.39 mmol)를 1,4-디옥산(48.9 mL, 626 mmol)에서 교반시켰다. 물(7.84 mL, 14.7 mmol)에서의 포화 탄산 나트륨을 첨가하고 100 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 HPLC-MS 로 모니터하였고, 1.5 시간 후에 완전한 것으로 간주하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켰다. 반응물을 플래쉬 크로마토그래피(0-5% MeOH:DCM)로 정제하였다. 수집된 2.002 g 의 갈색의 무정형의 고형물. ES (+) MS m/e = 543.3 (M+1).
3-((5-(4-(2,4- 디메톡시벤질아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)피라진-2-카르복실산의 합성 : 메틸 3-((5-(4-(2,4-디메톡시벤질아미노)퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복실레이트(270. mg, 0.498 mmol)를 메탄올(3.00 mL)에서 교반시키고, 1.0 M 의 수성의 수산화나트륨(1.49 mL, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 화합물은 용해되지 않지만, 2 시간 동안 40 ℃ 에서 교반시켰다. 시간 경과 후에, 반응물은 굳어진다(solidified). 메탄올(3 mL)을 첨가하고 용해도를 돕기 위해 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 염산을 첨가하여 산성화시키고, 과량의 탄산수소 나트륨으로 염기성화하였다. 수상을 아세트산 에틸로 세 번 추출하고, 중화시키고, EtOAc 를 첨가하였다(여전한 용해되지 않은 몇몇의 고체). w/HCl로 산성화를 시도하지만, 대부분의 물질은 수성 상(aqueous phase)으로 되었다(most of material went to aqueous phase). 과량의 수성의 탄산수소 나트륨으로 중화시키고, 300 mL 의 물 및 300 mL 의 아세트산에틸을 첨가하였다. 두 개의 상을 힘차게 진탕시키고, 여과하여, 138.5 mg 의 엷은 황색 고형물(53%)을 수집하였다. ES (+) MS m/e = 529.3 (M+1).
Ex. 10. 1: 3 -((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)피라진-2-카르복사미드의 합성 : 3-((5-(4-(2,4-디메톡시벤질아미노)퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복실산(88.6 mg, 0.168 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(83.8 mg, 0.220 mmol)를 N,N-디메틸프롬아미드(1.7 mL)에 용해시켰다. 3,4-디플루오로-벤질아민(39.6 mL, 0.335 mmol)을 첨가한 다음에 N,N-디이소프로필에틸아민(58.4 μL, 0.335 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 75 mL 의 아세트산 에틸을 첨가하고, 2 x 50 mL 의 수성의 탄산수소 나트륨 및 50 mL 의 브라인으로 첨가하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-8% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하였다. 황색 분말로서 수집된 120.9 mg 의 N-(3,4-디플루오로벤질)-3-((5-(4-(2,4-디메톡시벤질아미노)퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복사미드(110%, 정제되지 않은 물질). ES (+) MS m/e = 654.3 (M+1).
N-(3,4-디플루오로벤질)-3-((5-(4-(2,4-디메톡시벤질아미노)퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)피라진-2-카르복사미드(120.9 mg, 0.1849 mmol)을 1.5 시간 동안 40 ℃에서 트리플루오로아세트산(2.0 mL)에서 교반시켰다. 반응물을 2 mL 의 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 탄산 나트륨으로 서서히 퀀칭시켰다. 75 mL 의 아세트산 에틸을 첨가하고, 50 mL 의 수성의 탄산수소 나트륨으로 두 번 세척한 다음에 50 mL 의 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-8% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하였다. 수집된 41.2 mg 의 황색의 분말(44%). ES (+) MS m/e = 504.2 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO): 9.49 (t, J=6.1 Hz, 1H), 9.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (dd, J=8.7;1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J=6.0 Hz, 2H).
Figure 112017119803880-pat00095
3-아미노-6- 브로모 -N-(3,4- 디플루오로벤질 ) 피라진 -2- 카르복사미드의 합성 : 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산(1.51 g, 6.93 mmol), N,N-디메틸포름아미드(30 mL), 3,4-디플루오로-벤질아민(1.23 mL, 10.4 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.40 mL, 13.8 mmol)을 결합시키고, 교반시킨 다음에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.89 g, 7.60 mmol)를 한방울씩 첨가하고, 2 시간 동안 교반시켰다. 아세트산 에틸(250 mL) 및 물(150 mL)을 첨가하고, 여과하고, 유기상을 150 mL 수성 탄산수소 나트륨 및 브라인으로 추가적으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-50% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. 수집된 0.899g 의 황색의 고형물(38%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
6- 브로모 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-3- 플루오로피라진 -2- 카르복사미드의 합성 : 3-아미노-6-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피라진-2-카르복사미드(505 mg, 1.47 mmol)를 폴리프로필렌 반응 유리병 내에서 무게를 달고, 수소 플루오르화물 피리딘(hydrogen fluoride pyridine)(65-70%, 4.5 mL, 160 mmol)에 용해시켰다. 얼음 수조에서 냉각시키고, 아질산나트륨(113.7 mg, 1.648 mmol)을 첨가하였다. 반응은 가스가 방출되면서 시작되고, 반응물을, 실온으로 항온시키기 전에 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반시켰다. 추가적인 시간 동안에 교반시킨 후에, 반응물을 HPLC-MS 에 의해 완전한 것으로 간주하였고, 얼음 상에서 퀀칭시켰다. 아세트산 에틸(75 mL)을 첨가하고, 물(50 mL)로 두 번 세척한 다음에 브라인(50 mL)으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-30% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. ES (+) MS m/e = 346.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) d: 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.24 (m, 3H), 4.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
Ex. 10. 2: 3 -({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸 }아미노)-6-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피라진-2-카르복사미드의 합성 : 6-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)-3-플루오로피라진-2-카르복사미드(99.7 mg, 0.288 mmol), 6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(90.5 mg, 0.353 mmol)을 1,4-디옥산(3.00 mL) 및 트리에틸아민(80.3 μL, 0.576 mmol)에서 교반시켰다. 1 시간 동안 50 ℃ 로 가열하고, HPLC-MS 로 모니터하였다. 75 mL의 아세트산 에틸을 첨가하고, 2x50 mL의 물로 세척하고, 1x50 mL의 브라인으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하였다. 수집된 황색의 분말(139.3 mg, 83%). ES (+) MS m/e = 582.2 (M+1); 1H NMR (300MHz ,DMSO-d 6 ) δ = 9.35 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.16 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.30 (m, 2 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.42 (d, J = 6.3 Hz, 2 H).
Ex. 10.2 와 유사한 배열을 사용하여 3-아미노-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-페닐피라진-2-카르복사미드로부터 Ex. 10.3의 합성을 성취하였다.
3-아미노-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 페닐피라진 -2- 카르복사미드의 합성 : 3-아미노-6-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피라진-2-카르복사미드(98.8 mg, 0.288 mmol), 페닐보론산(72.5 mg, 0.595 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(23.5 mg, 0.0288 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2.96 mL)에서 교반시켰다. 1.04 M 의 수성의 탄산수소 나트륨(0.834 mL, 0.864 mmol)을 첨가하고, 5 분 동안 130 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 상을 물로 두 번 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-30% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. 수집된 92.7 mg 의 백색의 분말(95%). ES (+) MS m/e = 341.2 (M+1); 1H NMR (300MHz ,CDCl3) δ: 8.68 (s, 1 H), 8.41 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.90 - 7.79 (m, 2 H), 7.61 - 7.34 (m, 4 H), 7.26 - 7.03 (m, 3 H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 2 H).
Ex. 10.2 와 유사한 방식을 사용하여 3-아미노-6-이소프로필-피라진-2-카르복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드를 시작으로 Ex. 10. 4 의 합성을 수행하였다.
3-아미노-6-이소프로필- 피라진 -2- 카르복실산 3,4- 디플루오로 - 벤질아미드의 합성 : 3-아미노-6-이소프로페닐-피라진-2-카르복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드(106.4 mg, 0.3497 mmol), wet 10% 탄소상 팔라듐(palladium on carbon)(57.7 mg, 0.0271 mmol)을 작은 병에서 무게를 달고, 이는 가스를 빼내고, 수소 가스로 세 번 씻어 내었다. 메탄올(3.00 mL)을 첨가하고, 1 시간 동안 50 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc 로 세척하였다. 증발시켰다. LCMS(Agilent460, 254nm):M+1=307.2@1.59min. 정제되지 않은 물질(Crude)은 순수하다(clean). 다음 반응물에 옮겼다(Carried onto next reaction). 수집된 110.8 mg 의 황색의 고형물. ES (+) MS m/e = 307.2 (M+1); 1H NMR (300MHz ,CDCl3) δ = 8.32 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.23 - 7.03 (m, 3 H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.98 (spt, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6 H).
Ex. 10.2 와 유사한 방식을 사용하여 3-아미노-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-(프로프(prop)-1-엔-2-일)피라진-2-카르복사미드를 시작으로 Ex. 10.5의 합성을 수행하였다.
3-아미노-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6-( 프로프 -1-엔-2-일) 피라진 -2- 카르복사미드의 합성 : 3-아미노-6-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피라진-2-카르복사미드(299.5 mg, 0.8728 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(329 μL, 1.75 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(36.2 mg, 0.0443 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4.5 mL, 58 mmol)에서 교반시켰다. 1.04 M 의 수성의 탄산수소 나트륨(2.528 mL, 2.618 mmol)을 첨가하고 2.5 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 상을 물로 두 번 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-30% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. 수집된 246.mg 의 황색의 분말(93%).
Ex. 10.2 와 유사한 방식을 사용하여 3-플루오로-6-((E)-프로페닐)-피라진-2-카르복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드를 시작으로 Ex. 10. 6 의 합성을 수행하였다.
3- 플루오로 -6-((E)- 프로페닐 )- 피라진 -2- 카르복실산 3,4- 디플루오로 - 벤질아미드의 합성 : 3-아미노-6-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피라진-2-카르복사미드(107.0 mg, 0.3092 mmol), 트랜스-1-프로펜-1-일보론산(48.4 mg, 0.563 mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(13.3 mg, 0.0163 mmol), 1,4-디옥산(3.00 mL, 38.4 mmol) 및 트리에틸아민(129.3 μL, 0.9275 mmol)을 결합시키고, 1.5 시간 동안 65 ℃ 로 가열하였다. 75 mL 의 아세트산에틸을 첨가하고, 75mL 물, 75mL 수성의 탄산수소 나트륨 및 75mL 의 브라인으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(10-30% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 수집된 90.3mg 의 황백색의 고형물(95%). 1H NMR (300MHz ,CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.18 - 7.92 (m, 1 H), 7.26 - 7.05 (m, 3 H), 6.81 (dq, J = 6.8, 15.7 Hz, 1 H), 6.52 (dq, J = 1.7, 15.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.98 (dd, J = 1.7, 6.8 Hz, 3 H).
Ex. 10.7의 합성 : 3-({[5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일] 메틸 }아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-프로필피라진-2-카르복사미드 : Ex. 10.6(102.3 mg, 0.1882 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(wet, 24.4 mg, 0.0115 mmol)을 작은 병에서 결합시키고, 가스를 빼내고, 수소로 씻어 내다. 메탄올(2.00 mL)을 첨가하고, 염화 메틸렌(1.00 mL)을 첨가하고, 4 시간 동안 60 ℃ 에서 질소 대기 하에서 가열하였다. 두 번째 부분(second portion)의 10 % 의 탄소상 팔라듐(wet, 40 mg)을 첨가하고, 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-6% 메탄올:염화 메틸렌)로 정제하였다. 수집된 49.2 mg 의 백색의 고형물(48%). ES (+) MS m/e = 546.3 (M+1). 1H NMR (300MHz ,CDCl3) δ = 8.83 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.40 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.88 - 7.79 (m, 2 H), 7.24 - 6.97 (m, 5 H), 5.98 (br. s., 2 H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.69 - 2.58 (m, 2 H), 1.70 (sxt, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
Ex. 10.2 와 유사한 방식을 사용하여 3-플루오로-6-(3-메톡시-프로프-1-닐)-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 시작으로 Ex. 10.8의 합성을 수행하였다.
3- 플루오로 -6-(3- 메톡시 - 프로프 -1-닐)-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드의 합성 : (S)-6-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-3-플루오로피라진-2-카르복사미드(59.6 mg, 0.165 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(13.6 mg, 0.0166 mmol), 및 아이오딘화 구리[copper(I) iodide](4.8 mg, 0.025 mmol)을 아세토니트릴(3.30 mL, 63.2 mmol), 트리에틸아민(69.2 μL, 0.496 mmol), 및 메틸 프로파르길 에테르(methyl propargyl ether)(55.9 μL, 0.662 mmol)에서 교반시켰다. 반응물을 10 분 동안 130 ℃ 에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세트산 에틸로 세척하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-50% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 수집된 38.3 mg 의 붉은 빛을 띄는 오일(66%). ES (+) MS m/e = 350.2 (M+1); 1H NMR (300MHz ,CDCl3) δ = 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.25 - 7.10 (m, 3 H), 5.25 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
Ex. 10.2 와 유사한 방식을 사용하여 3-아미노-6-시아노-피라진-2-카르복실산[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드를 시작으로 Ex. 10. 9 의 합성을 수행하였다.
3-아미노-6- 시아노 - 피라진 -2- 카르복실산 [(S)-1-(3,4- 디플루오로 -페닐)-에틸]-아미드의 합성 : (S)-3-아미노-6-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(200.5 mg, 0.5614 mmol), 시안화 아연(zinc cyanide)(136.6 mg, 1.163 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(47.9 mg, 0.0586 mmol), 및 N-메틸피롤리딘온(methylpyrrolidinone)(4.0 mL, 42 mmol)을 결합시키고, 15 분 동안 125 ℃로 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸에서 용해시키고, 셀라이틀 통해 여과시켰다. 유기 세척물(organic washings)을 수성의 탄산수소 나트륨, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-25% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 분획물(fractions)의 증발로 106.3mg의 백색의 분말(62%)을 수득하였다. ES (+) MS m/e = 304.1 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d 8.78 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 7.04 - 7.25 (m, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 5.15 (quin, J = 7.18 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
Ex. 10.2 와 유사한 방식으로 Ex. 10.10을 제조하였다.
[ 실시예 11]
Figure 112017119803880-pat00096
(Z)- tert -부틸 2- 시아노 -3- 에톡시아크릴레이트의 합성 : MeCN/MeOH (1:1)에서의 2-시아노아세트산(5 g, 0.059 mol) 및 tert-부탄올(5.2 g, 0.07mmol, 1.2 equiv)의 용액에 DCC (12 g, 0.059 mmol, 1 equiv)를 0 ℃ 에서 일부에(in portions) 첨가하고, 20 min 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 유기 층을 진공 증발기(vacuum evaporator)에 의해 농축시켰다. 결과적으로 생성된 황색의 오일을 실리카 겔(PE/EA =10/1)에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-시아노아세테이트 5.4 g (수득률 : 65%)을 수득하였다. 트리에톡시메탄(17 g, 0.115 mol, 1.2 equiv)을 200 ml Ac2O 에서의 tert-부틸 2-시아노아세테이트(13.5 g, 0.0957 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 h 동안 환류시키기 위해 가열한 다음에 진공 하에서 용매를 제거하여, 붉은 오일로서의 (Z)-tert-부틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트(16 g, 85%)를 수득하였다.
tert -부틸 3-아미노-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트의 합성 : 화합물 (Z)-tert-부틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트(15 g, 76.14 mmol) 및 (E)-1-벤질리덴-2-메틸히드라진(참고문헌 : Y. Xia, JMC, 1997, 40, 4372)(12.3 g, 91.8 mmol, 1.2 equiv)을 200 mL의 메탄올에 용해시키고, rt 에서 3 h 동안 교반시켰다. 그리고 난 다음에 5 ml 의 농축된 염산을 첨가한 후에 반응 혼합물을 15 h 동안 환류시켰다. 최종적으로 혼합물을 실리카 겔로 정제하여 생산물 5g (수득률: 33%)을 수득하였다. MS (M+H+): 198.1.
tert -부틸 3-((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트의 합성 : 5 mL 의 메탄올에서 tert-부틸 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(1.4 g 7.0 mmol)의 용액에 rt 에서의 5-브로모티오펜-2-카르발데히드(1.6 g, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키기 위해 가열하고 16 h 동안 교반시켰다. 그리고 난 다음에 10 mL 의 메탄올 및 NaBH4 (266 mg, 7.0 mmol, 1.0 equiv)를 rt 에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발(rotation evaporation)에 의해 제거하고, 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여 생산물(1.3 g, 49.4%)을 수득하였다. MS (M+H+): 372.0.
*3-((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-1- 메틸 -1H-피라졸-4-카르복사미드의 합성 : 메탄올 및 테트라히드로푸란(40 ml, 1/1)에서의 tert-부틸 3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(1.3 g crude)의 용액에, 수산화나트륨(4.0 g 0.1 mol) 및 0.5 ml 물을 교반시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키기 위해 가열하고, 16 h 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 30 mL의 물을 교반시키면서 첨가하였다. 부산물(byproduct) (5-브로모티오펜-2-일)을 CH2Cl2 (20 mL×3)로 추출하였다. pH 의 수용액을 5 로 조정하고, 아세트산 에틸(20 mL×3)로 추출하고, 농축시켜, 추가적인 정제 없이 3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(0.3g, 27%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 316.0.
1.0 mL DMF 에서의 상기의 정제되지 않은 물질(110 mg, 0.35 mmol)의 용액에, HATU (265 mg, 0.70 mmol, 2.0 equiv) 및 DIPEA (250 mg, 1.75 mmol, 5.0 equiv)을 교반시키면서 첨가하였다. 그리고 난 다음에 (3, 4-디플루오로페닐)메탄아민(50 mg, 0.35 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 rt 에서 교반시키고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여 생산물(80 mg, 52.6%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 441.0.
Ex. 11. 1: 3 -((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드의 합성 : 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민(45 mg, 0.16 mmol), 3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(73 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv), 2M K2CO3 (45.6 mg, 0.32 mmol, 2.0 equiv) 및 디클로로메탄을 갖는 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 복합체(1:1)(13.4 mg, 1.6 mmol, 0.10 equiv)로 충전된 플라스크를 질소로 씻어 냈다. 1, 4-디옥산(10 mL)을 첨가하고, 반응물을 2 h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC-예비로 정제하여, 생산물(38 mg, 45.4%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 506.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.65 (s, 1H) 8.58 (d, 1H),8.33 (dd, 1H),7.85 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
Ex. 11.1 와 유사한 방식으로 페닐히드라진으로부터 Ex. 11. 2 를 제조하였다.
Ex. 11.1 와 유사한 방식으로 2-히드라지닐피리딘으로부터 Ex. 11. 3 을 제조하였다.
Ex. 11.1 와 유사한 방식으로 Ex. 11.4-11. 5 를 제조하였다.
[ 실시예 12]
Figure 112017119803880-pat00097
메틸 4- 아미노티아졸 -5- 카르복실레이트의 합성 : 4-아미노-2-메틸술파닐-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(2.00 g, 9.79 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해시켰다[이를 항온시킬 필요있음(may need to warm up)]. 그리고 난 다음에 아연(3.84 g, 58.8 mmol) 가루(dust)를 용액에 첨가하였다. MeOH (20 mL)에서의 3 M 의 염화 수소를 10 min 동안 한 방울씩 반응물에 첨가하였다. 이러한 첨가 동안에, 가스의 빠른 방출이 뒤따랐고(ensued), 방출된 메탄티올(methanethiol)을 획득하기 위해, 반응 플라스크를 거쳐 블리치(bleach)의 분류기(bubbler) 내로 통과시켰다. 반응물을 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 추가의 아연(1g)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 200 ml의 포화된 수성 Na2CO3 에서의 셀라이트의 교반시킨 혼합물 내로 부었다. 결과적으로 생성된 혼합물을 여과시키고, 고형물을 최소의 MeOH로 헹구었다(rinsed). 물(100 ml)을 여과물에 첨가하고, 이를 CH2Cl2 를 3 번 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 정제되지 않은 물질을 에테르로부터 침전물에 의해 정제하여, 백색의 고형물로서의 원하는 화합물(0.80 g, 52%)을 수득하였다. LCMS: RT 0.60 min. MH+ 159.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.96 (s, 1H), 6.99 (br. s., 2H), 3.73 (s, 3H).
메틸 4-((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)티아졸-5- 카르복실레이트의 합성 : 1,2-디클로로에탄(10 mL)에서의 4-아미노-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(500 mg, 3.0 mmol)의 용액에, 5-브로모-티오펜-2-카르발데히드(906 mg, 4.74 mmol) 및 아세트산(0.180 mL, 3.16 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 나트륨 트리아세톡시보로수화물(1.34 g, 6.32 mmol)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 30 min 동안 실온에서 교반시킨 다음에, EtOAc 로 희석시키고, 수성의 NaHCO3 로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, HPLC 로 정제하여, 백색 분말로서의 생산물(0.346 g)을 수득하였다. LCMS: RT 1.76 min.; MH+ 333.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 7.55 (t, J = 6.27 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.77 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 4.66 - 4.84 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
메틸 4-((5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 )아미노)티아졸-5- 카르복실레이트의 합성 : DMSO (3 mL)에서의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일아민(163 mg, 0.000600 mol) 및 4-[(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아미노]-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(200 mg, 0.0006 mol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (49.0 mg, 0.0600 mmol) 및 1.2 M 의 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액(2 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 5 min 동안 가스를 제거한 후에, 반응물을 10 min 동안 90 ℃ 에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 (5 번) 세척하였다. 유기 층을 건조시킨 다음에 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 prep-TLC 로 정제하여, 생산물 9.3 (91 mg, 40%)을 수득하였다. LCMS: RT 1.05 min.; MH+ 398.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.88, 8.66 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.54 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 4.85 - 4.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
4-((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)티아졸-5- 카르복실산의 합성 : 테트라히드로푸란(2 mL)에서의 4-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(90 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 물(0.7 mL, 0.7 mmol)에서의 1.0 M 의 수산화리튬을 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 진공에서 유기 용매를 제거하고, 잔여물을 0 ℃ 로 냉각시킨 다음에, pH=1 로 HCl 로 산성화시켰다. 정제되지 않는 물질을 EtOAc 에 끌어들이고(The crude was taken into EtOAc), 산성화된 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리한 다음에 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 생산물(84 mg, 97%)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접적으로 사용하였다.
Ex. 12. 1: 4 -((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-5-카르복사미드의 합성: N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)에서의 4-{[5-(4-아미노-퀴나졸린-6-일)-티오펜-2-일메틸]-아미노}-티아졸-5-카르복실산(80 mg, 0.17 mmol) , N,N-디이소프로필에틸아민(0.07 mL, 0.4 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아제벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(87.26 mg, 0.23 mmol)의 용액을 15 min 동안 RT 에서 교반시켰다. 3,4-디플루오로-벤질아민(0.02468 mL, 0.21 mmol)을 첨가한 다음에, 반응물을 1 h 동안 RT 에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 브라인으로 세척한 다음에 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC로 정제하여, 엷은 황색의 분말로서의 생산물(18 mg, 21%)을 수득하였다. LCMS: RT 1.21 min.; MH+ 509.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s., 2H), 8.90 - 9.01 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.01, 8.78 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 6.40 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 1H), 7.22 - 7.44 (m, 2H), 6.98 - 7.19 (m, 2H), 4.73 - 4.95 (m, 2H), 4.34 (d, J = 5.27 Hz, 2H).
[ 실시예 13]
2-(4-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티아졸-2- 일아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-니코틴아미드의 합성
Figure 112017119803880-pat00098
1,4-디옥산(15 mL, 190 mmol)에서의 2-아미노-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드 (0.500 g, 1.90 mmol), 2,4-디브로모-티아졸(0.508 g, 2.09 mmol)의 혼합물에, 인산 칼륨(potassium phosphate)(605 mg, 2.85 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(90 mg, 0.09 mmol) 및 진트포스(xantphos)(130 mg, 0.23 mmol)의 혼합물(mixtture)을 첨가하였다. 혼합물을 10 min 동안 질소와 함께 가스를 제거하였다. 그리고 난 다음에, 반응물을 30 min 동안 150 ℃ 로 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 수성의 NaHCO3 로 세척한 다음에 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 컬럼(EtOAc/DCM 기울기)으로 정제하여, 엷은 황색 분말로서의 원하는 생산물 2-(4-브로모티아졸-2-일아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드를 수득하였다(380 mg, 47%), LCMS: 1.88 min.; MH+ 425.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.29 (s, 1H), 9.57 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.63, 4.89 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 1.76, 7.78 Hz, 1H), 6.98 - 7.28 (m, 5H), 4.55 (d, J = 6.02 Hz, 2H).
1,4-디옥산(4.00 mL, 0.0512 mol)에서의 2-(4-브로모-티아졸-2-일아미노)-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(3.1, 100 mg, 0.0002 mol), (2,4-디메톡시-벤질)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-아민(198 mg, 0.000470 mol)의 현탁액에, 물(1.00 mL, 0.0555 mol)에서의 탄산 칼륨(97.5 mg, 0.000705 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 질소와 함께 가스를 제거하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (41 mg, 0.000035 mol)을 첨가하였다. 또 다른 5 분 동안 가스를 제거하였다. 반응물을 1 h 동안 마이크로웨이브 [고 전력(high power)]에서 130 ℃ 로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 수성의 NaHCO3 로 세척한 다음에 물로 세척하였다. 유기상을 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 prep-TLC로 정제하여, 35 mg 의 원하는 생산물 3.2 (LCMS 에 기초한 순도 약 80% 를 갖음)를 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: RT 1.55 min.; MH+ 640.30.
트리플루오로아세트산(1.5 mL, 19 mmol) 및 염화메틸렌(0.5 mL)에서 N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-{4-[4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-퀴나졸린-6-일]-티아졸-2-일아미노}-니코틴아미드(3.2, 25 mg, 0.039 mmol)의 현탁액. 반응물을 4 h 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 냉각시킨 후에 EtOAc 로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시킨 다음에 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, 엷은 황색의 분말(2.9 mg, 15%)로서의 2-(4-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티아졸-2-일아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(Ex. 13)를 수득하였다. LCMS: RT 1.25 min.; MH+ 490.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.33 (s, 1H), 9.63 (t, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.89, 1.63 Hz, 2H), 8.43 (dd, J = 8.03, 1.76 Hz, 1H), 7.64 - 7.91 (m, 2H), 7.01 - 7.26 (m, 4H), 4.57 (d, 2H).
[ 실시예 14]
Figure 112017119803880-pat00099
5-이오도-1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 아민의 합성 : 1-부탄올(50.0 mL)에서의 2-플루오로-5-이오도-벤조니트릴(2.00 g, 8.097 mmol) 및 N-메틸히드라진(4.308 mL, 80.97 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 100 ℃에서 110 ℃ 까지 교반시켰다. 반응물을 냉각시칸 다음에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 세척한 다음에 수성의 NaHCO3 로 세척한 다음에 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 에테르/헥산으로부터의 침전(precipitation)에 의해 정제하여, 황백색 분말(1.66 g, 75%)로서의 생산물을 수득하였다. LCMS: RT 1.05 min.; MH+ 274.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.51, 8.78 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.70 (s, 3H) (Ref. JMC , 2007, 50, 1584-97).
1- 메틸 -5-(1-( 페닐술포닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1H- 인다졸 -3- 아민의 합성 : N,N-디메틸포름아미드(10.00 mL)에서의 1-벤젠술포닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(600.0 mg, 1.56 mmol) 및 5-이오도-1-메틸-1H-인다졸-3-일아민(26.4 mg, 1.561 mmol)의 혼합물을 5 min 동안 질소와 함께 가스를 제거하였다. 포화된 수성의 탄산수소 나트륨 용액(1.00 mL)을 첨가하였다. 또 다른 5 분 동안 가스를 제거하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (128 mg, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 반응 작은 병을 밀봉한 다음에, 10 min 동안 90 ℃로 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 (5 번) 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않는 물질을 ISCO (DCM + 1%-5% of 2M NH3 in MeOH)에 의해 정제하여, 엷은 황색의 분말로서의 생산물(350 mg, 56%)을 수득하였다. LCMS: RT 1.31 min.; MH+ 404.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 - 8.52 (m, 2H), 8.02 - 8.26 (m, 4H), 7.68 - 7.80 (m, 2H), 7.56 - 7.68 (m, 2H), 7.34 - 7.50 (m, 2H), 5.34 - 5.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(1- 메틸 -5-(1-( 페닐술포닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일아미노)니코틴아미드의 합성 : 1,4-디옥산(5.0 mL)에서의 2-클로로-N-(3,4-디플루오로-벤질)-니코틴아미드(100.0 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (32.4 mg, 0.035mmol) 및 잔포스(xantphos)(49.1 mg, 0.085mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 질소와 함께 가스를 제거한 다음에 마이크로웨이브에서 1 h 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, prep-TLC (DCM + 5% 2M NH3 in MeOH)에 의해 정제하여 117 mg (51%)의 생산물을 수득하였다. LC-MS: RT 1.55 min.; MH+ 650.30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 9.37 (t, J = 5.90 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.51, 4.77 Hz, 1H), 8.13 - 8.30 (m, 6H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.84 (m, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.34 - 7.48 (m, 3H), 7.22 (ddd, J = 2.38, 4.27, 6.40 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 4.89, 7.65 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H).
탄산 칼륨을 사용하여 Ex. 5.7 에 기재된 동일한 절차를 사용하여 제조된 Ex. 14.1 은 핀 메탄올(pin methanol)이다. (40%).
Ex. 14.1 에 기재된 동일한 절차를 사용하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로부터 Ex. 14. 2 를 제조하였다
[ 실시예 15]
Figure 112017119803880-pat00100
(E)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(3-(2- 옥소인돌린 -6-일) 알릴아미노 )-니코틴아미드의 합성 : 디메틸설폭시화물(50 mL, 0.7 mol)에서의 (E)-6-(3-아미노프로프-1-에닐)인돌린-2-온(ref. Lind, K.E., WO2008005457) (1.0 g, 0.0053 mol), N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-플루오로-니코틴아미드(1.4 g, 0.0053 mol), 및 탄산 세슘(2.6 g, 0.0080 mol)의 혼합물을 130 ℃ 로 가열하였다. LC-MS 은 원하는 생산물(1.09min, ES+/435.20)의 합성을 나타내었다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물과 반응시켰다(worked up with). MgSO4 상에서 건조시켰다. DCM 에서의 0-100% EtOAc 과 함께 실리카 겔 컬럼에서 정제한 다음에, DCM 에서의 0-20% 메탄올로 정제하여, 원하는 생산물(1.1g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 9.08 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.29 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.89, 4.91 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.89, 7.93 Hz, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 1.51, 7.93 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 4.91, 7.55 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.86 Hz, 1H), 6.26 - 6.39 (m, 1H), 4.42 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H).
Ex. 15. 1 : 2 -((E)-3-((Z)-3-((1H-이미다졸-5-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6-일)알킬아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성 : (E)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-(2-옥소인돌린-6-일)알릴아미노)니코틴아미드(1.1 g, 0.0025 mol), 피페리딘(0.50 mL, 0.0051 mol) 및 에탄올(10 mL, 0.2 mol)의 혼합물을 용액에서 가열한 다음에, 1H-이미다졸-5-카르발데히드(290 mg, 0.0030 mol)를 첨가한 다음에, 밤새 밀봉된 튜브에서 80 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 고형물을 수집하고, EtOAc 에서의 0-20% MeOH와 함께 실리카 겔 컬럼에서 정제하여, 오렌지색 고형물(0.51mg, 39%)로서의 원하는 생산물을 수득하였다. MH+: 513.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 13.69 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.76, 4.83 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.82, 7.78 Hz, 2H), 7.80 (br. s., 1H), 7.61 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.29 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 7.11 (m, 1H), 6.89 (br. s., 1H), 6.63 (dd, J = 4.77, 7.65 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.33 - 6.47 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.09 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.21 Hz, 1H).
(S)-N-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )니코틴아미드의 합성 : 2-아미노-N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(330 mg, 0.96 mmol)를 PTFE 유리병에서 피리딘(3 mL, 90 mmol)에서의 30 M 의 플루오로화수소산(Hydrofluoric acid)에서 교반시켰다. 얼음 수조에서 냉각시키고(Chilled), 아질산나트륨(Sodium nitrite)(76 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 15 min 동안 얼음 수조에서 교반시켰다. LC-MS 는 완전한 전환을 나타내었다(1.65min,ES+/349.2). 냉각시키면서 물과 함께 퀀칭시키고, 50mL EtOAc로 추출하였다(extracted). MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. EtOAc와 함께 짧은 실리카 겔 컬럼(short silica gel column)으로 정제하여, 엷은 황색 고형물로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (dd, J = 2.64, 8.69 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.89 - 7.17 (m, 4H), 5.18 (dt, 1H), 1.52 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
( S,E )-N-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-2-(3-(2- 옥소인돌린 -6-일) 알릴아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성 : (E)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-(2-옥소인돌린-6-일)알릴아미노)니코틴아미드와 같은 동일한 절차로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 9.07 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 8.94 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 0.88, 2.26 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.38, 7.65 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.32 (dt, J = 5.77, 15.94 Hz, 1H), 5.06 - 5.16 (m, 1H), 4.20 - 4.27 (m, 2H), 3.43 (s, 2H); MH+: 517.3.
Ex. 15.1 와 유사한 방식으로 Ex. 15.2-15. 22 를 제조하였다.
실시예 16.1 : (R)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(2-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)-1-페닐에틸아미노)니코틴아미드:
Figure 112017119803880-pat00101
2-페닐글리시놀(Phenylglycinol)(1.0 gram, 7.29 mmol), N-(3,4-디플루오로벤질)-2-플루오로니코틴아미드(1.94 grams, 7.29 mmol), 2-부탄올(20 mL), 및 DIEA (3.81 mL, 21.87 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 110 ℃에서 교반시키면서 가열하였다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물은 아세트산 에틸 및 탄산수소 나트륨의 포화 용액 사이를 분할한다. 수성의 층을 아세트산 에틸과 함께 추가적인 시간 동안 추출하고, 유기 화합물(organics)을 결합시키고, 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 환산 압력 하에서 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 실라카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)로 정제하여, 오렌지색 오일의 1.5 grams (69.89%)으로서의 (R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-히드록시-1-페닐에틸아미노)니코틴아미드를 수득하였다. E/S MS m/e = 384.14 (M + 1).
250 mL의 둥근 바닥 플라스크를 (R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-히드록시-1-페닐에틸아미노)니코틴아미드(2.79 grams, 7.29 mmol) 및 DMF (25 mL)으로 충전시켰다. 그리고 난 다음에 교반시킨 용액에 수소화 나트륨(321 mg, 8.02 mmol) 및 5-플루오로-2-니트로아닐린(1.78 grams, 11.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 덮고, 질소 대기 하에 둔 다음에, 24 시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 아세트산 에틸과 함께 분리 깔때기(separation funnel)에 옮기고, 탄산수소 나트륨의 포화 용액으로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 생산물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM, 100%)로 정제하여, 황색 오일의 1.13 grams(29.8%)으로서의 (R)-2-(2-(3-아미노-4-니트로페녹시)-1-페닐에틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드을 수득하였다. E/S MS m/e = 520.17 (M + 1).
250 mL의 둥근 바닥 플라스크를 (R)-2-(2-(3-아미노-4-니트로페녹시)-1-페닐에틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(1.13 grams, 21.7 mmol), 이소프로필 알코올(40 mL), 메탄올(20 mL) 및 1N 염산(21.7 mL, 21.7 mmol)으로 충전되었다. 그리고 난 다음에 교반시킨 용액에 아연 분말(zinc powder)(2.83 grams, 43.53 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반시키도록 하였다. 완료되었을 때, 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨(200 mL) 및 아세트산 에틸(160 mL)의 포화된 용액으로 희석시키고, 혼합물을 힘차게 교반시켰다. 결과적으로 생성된 침전물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 엄청난 양(copious)의 아세트산 에틸로 세척하였다. 그리고 난 다음에 결합된 유기 화합물을 탄산수소 나트륨의 포화 용액으로 세척한 다음에, 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 화합물은 여과되었고, 환산 압력 하에서 용매를 제거하여, 840 milligrams (79%)의 황색 오일로서의 (R)-2-(2-(3,4-디아미노페녹시)-1-페닐에틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드를 수득하였다. E/S MS m/e = 490.20 (M + 1).
50 mL 의 둥근 바닥 플라스크를 (R)-2-(2-(3,4-디아미노페녹시)-1-페닐에틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(840 mg, 1.72 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(309 mg, 1.91 mmol) 및 DMF (6 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2)로 정제하여, 황백색 고형물의 (R)-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)-1-페닐에틸아미노)니코틴아미드(Ex. 16.1, 32 mg, 3.6%)를 수득하였다. E/S MS m/e = 516.18 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, MeOH-d-4) δ 4.18 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.61 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.23 (t, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.99 (d, 1H).
Ex. 16.1 에 대한 다음의 동일한 절차로 아미노에탄올로부터 Ex. 16. 2 를 제조하였다.
Ex. 16. 1 과 유사한 절차로 아미노에탄올로부터 Ex. 16.3-16. 12 를 제조하였다.
Ex. 16.13. N-((S)-1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-2-((R)-2-(1- 메틸 -2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)-1-페닐에틸아미노)니코틴아미드 :
Figure 112017119803880-pat00102
5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4- 디플루오로 -페닐)- 에틸카르바모일 ]-피리딘-2- 일아미노}-2-페닐-에톡시)-2-니트로-벤조산 : N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸아미노)-니코틴아미드(205 mg, 0.515 mmol), 및 5-플루오로-2-니트로-벤조산(166 mg, 0.894 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.1 mL)에 용해시켰다. 미네랄 오일(mineral oil)(108 mg, 2.70 mmol)에서의 60 % 의 수소화 나트륨 분산액을 첨가하고, rt 에서 교반시켰다. 반응물은 거품이 일고(bubbled), 흐려지고(cloudy) 난 다음에, 붉어졌다가 맑아졌다. 반응물을 LCMS 로 모니터하였다. 1 시간 후에 반응물을 미네랄 오일에서 다량의 수소화 나트륨을 두 번째 첨가를 요구한다. 반응물을 물로 퀀칭시킨 다음에, 농축된 염산으로 산성화시키고, 75 mL 의 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 한 번 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 아세트산 에틸:헥산, 실리카 겔)로 정제하였다. 수집된 258 mg 의 황색의 고형물(89%). ES (+) MS m/e = 563.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) Shift 8.94 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.51, 4.91 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.70, 7.74 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.16 - 7.51 (m, 10H), 6.67 (dd, J = 4.91, 7.55 Hz, 1H), 5.56 - 5.68 (m, 1H), 5.14 (quin, J = 7.18 Hz, 1H), 4.39 - 4.60 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.18 Hz, 3H).
N-[(S)-1-(3,4- 디플루오로 -페닐)-에틸]-2-[(R)-2-(2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H-3,1-벤조옥사진-6-일옥시)-1-페닐-에틸아미노]-니코틴아미드 : 5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-피리딘-2-일아미노}-2-페닐-에톡시)-2-니트로-벤조산(258 mg, 0.459 mmol), 아연 분말(307 mg, 4.69 mmol), 및 아세트산(4.5 mL)을 15 분 동안 rt 에서 교반시켰다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 아세트산 에틸로 완전하게 헹구고, 결합된 유기 세척물(combined organic washes)을 건조시키기 위해 증발시켰다. 수집된 0.246 g의 황색 고형물. 정제되지 않은 물질, 2-아미노-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-피리딘-2-일아미노}-2-페닐-에톡시)-벤조산을 추가적인 정제 없이 사용하였다. ES (+) MS m/e = 533.2 (M+1).
2-아미노-5-((R)-2-{3-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-피리딘-2-일아미노}-2-페닐-에톡시)-벤조산(246 mg, 0.463 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)에 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각시켰다. N,N-카르보닐디이미다졸(90.0 mg, 0.555 mmol)을 첨가하고, rt 에서 항온시키고 30 분 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS 로 모니터하였다. 불완전함을 나타내었다. 따라서, 추가적인 N,N-카르보닐디이미다졸(38 mg)을 첨가하여 반응은 완전해졌다. 75 mL 의 아세트산 에틸을 첨가하고, 75 mL 의 포화 탄산수소 나트륨, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-70% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 수집된 155 mg 의 황색의 분말(60%). ES (+) MS m/e = 559.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.53 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.63 (dd, J = 1.32, 7.74 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.04 - 7.22 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 6.52 - 6.63 (m, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 5.70 (q, J = 6.04 Hz, 1H), 5.23 (quin, J = 6.99 Hz, 1H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 4.25 - 4.40 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 1.57 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
N-((S)-1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-2-((R)-2-(1- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)-1-페닐에틸아미노)니코틴아미드 : N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-[(R)-2-(2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진(benzoxazin)-6-일옥시)-1-페닐-에틸아미노]-니코틴아미드(155 mg, 0.278 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(7.0 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(193 μL, 1.11 mmol)을 첨가한 다음에 아이오딘화메틸(methyl iodide)(69.1 μL, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3 일 동안 실온에서 교반시켰다. 그 뒤에 추가적인 아이오딘화 메틸(10 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(28 μL)을 첨가하고, 24 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 아세트산 에틸(75 mL)로 희석하고, 75mL 물 및 75mL 의 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-[(R)-2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일옥시)-1-페닐-에틸아미노]-니코틴아미드로 확인된, 수집된 170 mg 의 황색 거품(foam), 및 이를 다음 단계에 정제되지 않은 물질로 실행하였다.
N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-[(R)-2-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일옥시)-1-페닐-에틸아미노]-니코틴아미드(170 mg, 0.297 mmol) 및 아지드화 나트륨(116 mg, 1.78 mmol)을 물(4.0 mL)에서 교반시키고, 15 분 동안 130 ℃에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 아세트산 에틸을 첨가하고, 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, Gilson HPLC 로 정제하였다. 비스-TFA 염(bis-TFA salt)으로서의 백색의 분말로서의 수집된 3.0 mg의 N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-2-((R)-2-(1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미디졸-5-일옥시)-1-페닐에틸아미노)니코틴아미드. ES (+) MS m/e = 544.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Shift 10.67 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.89, 7.55 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.89, 4.91 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 2.64, 7.55, 11.71 Hz, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.29 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.91, 7.55 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.40, 7.30 Hz, 1H), 5.42 - 5.54 (m, 1H), 5.09 (quin, J = 7.27 Hz, 1H), 4.17 (tt, J = 5.15, 9.96 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.18 Hz, 3H).
실시예 17.1 : N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(3-(1- 옥소이소인돌린 -4-일) 페닐아미노)니코틴아미드
Figure 112017119803880-pat00103
디클로로메탄(20 mL) 및 메탄올(5 mL)에서의 3-이오도-2-메틸벤조산(10 grams, 38.16 mmol)의 용액에, 헥산(38.16 mL, 76.32 mmol)에서의 TMS-디아조메탄 2.0M을 한방울씩 첨가하였다. 매우 짙은 황색 색깔이 남아있을 때, 반응은 완료되었고, 모든 용매를 제거하여, 추가적인 정제 없이 황색의 오일로서의 3-이오도-2-메틸벤조에이트를 수득하였다. E/S MS m/e = 277 (M + 1).
사염화탄소(100 mL)에서의 메틸 3-이오도-2-메틸벤조에이트(10.53 grams, 38.16 mmol)의 용액을 균질화(homogenous) 될 때까지 주위 온도에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 이러한 혼합물에 과산화벤조일(benzoyl peroxide)(184.8 mg, 0.763 mmol) 및 N-브로모숙신아미드(bromosuccinamide)(6.79 grams, 38.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 16 시간 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 완료되었을 때, N-브롬숙심아미드(bromsuccinamide)를 중성능 필터 프리트(medium filter frit)를 통과한 용액으로 여과하였다. 모든 용매를 환산 압력 하에서 제거하여, 황색을 띤 갈색 고형물의 메틸 2-(브로모메틸)-3-이오도벤조에이트(9.45 g, 70%)를 수득하였다. E/S MS m/e = 354.88 (M + 1).
메탄올(30 mL)에서의 수득물(yield) 메틸 2-(브로모에틸)-3-이오도벤조에이트(9.45 grams, 26.71 mmol)의 용액에 메탄올(100 mL)에서의 7N 암모니아를 첨가하였다. 침전물의 형성을 관찰할 때까지, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시키게 하였다. 침전물을 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하여, 백색의 고형물로서의 4-이오도이소인돌린-1-온(2.99 g, 43.2%)을 수득하였다. E/S MS m/e = 260 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.74 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.77 (s, 1H).
4-이오도이소인돌린-1-온(500 mg, 1.93 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(538 mg, 2.12 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드(157.6 mg, 0.193 mmol), 아세트산 칼륨(663 mg, 6.76 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)의 혼합물. 반응 혼합물을 4 시간 동안 질소 대기 하에서 90 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 하기의 Suzuki 반응에서 추가적인 사용 없이 사용하였다(Reaction mixture was used without further work up in following Suzuki reaction). E/S MS m/e = 260 (M + 1).
상기 생산물(181.3 mg, 0.700 mmol), N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-이오도페닐아미노)니코틴아미드(295 mg, 0.634 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드(52 mg, 0.0634 mmol), 1.2 M 탄산수소 나트륨(1.58 mL, 1.90 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)의 혼합물을 1.5 시간 동안 질소 대기 하에서 80 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 아세트산 에틸로 세척하였다. 포화 탄산수소 나트륨, 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 환산 압력 하에서 제거하였다. 결과적으로 생성된 잔여물을 HPLC 로 정제하여, 황백색 고형물로서의 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-(1-옥소이소인돌린-4-일)페닐아미노)니코틴아미드 (Ex. 17.1) (20 mg, 6%)를 수득하였다. E/S MS m/e = 471.47 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d-6) δ 4.48 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.41 (t, 3H), 7.59 (d, 3H), 7.68 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.37 (t, 1H), 10.95 (s, 1H).
Ex. 17.1 에 대한 다음의 절차로 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-이오도-4-메틸페닐아미노)니코틴아미드 및 4-이오도이소인돌린-1-온으로부터 Ex. 17. 2 를 제조하였다.
Ex. 17.1 에 대한 다음의 절차로 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-이오도페닐아미노)니코틴아미드 및 8-이오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로부터 Ex. 17. 3 을 제조하였다(참고문헌: Sun, Q., et. al., WO 2006138695에 보고된 다음의 절차로 제조됨).
실시예 18. 1: 2 -((4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피리딘-2- 일메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드
Figure 112017119803880-pat00104
4-브로모피리덴(4-boromopyridene)-2-카르보니트릴(4.0 grams, 21.85 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(6.11 grams, 24.04 mmol), 디클로로(비스-디페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(1.78 grams, 2.185 mmol), 아세트산 칼륨(7.51 grams, 76.47 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(60 mL)를 4 시간 동안 80 ℃ 에서 질소 대기 하에서 가열하였다. 완료되었을 때, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 아세트산 에틸로 세척하였다. 혼합물은 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨의 포화 용액 사이를 분할하였고, 유기화합물을 수집하고, 브라인으로 세척한 다음에 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과시키고, 증발하여, 갈색의 고형물로서의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴(picolinonitrile)(4.5 g, 89%)을 수득하였다. E/S MS m/e = 231.07 (M + 1).
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피콜리노니트릴(2.51grams, 5.91 mmol), 이오도아자인돌(Iodoazaindole)(3.49 grams, 9.09 mmol), 디클로로(비스-디페닐포스핀)팔라듐(II)(742 mg, 0.909 mmol), 1.2 M 탄산수소 나트륨(22.72 mL, 27.27 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(45.5 mL)의 혼합물은 3 시간 동안 질소 하에서 90 ℃로 가열하였다. 완료되었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세트산 에틸로 세척하였다. 반응 혼합물은 아세트산 에틸과 포화 용액의 탄산수소 나트륨 사이를 분할하였다. 유기상을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 정제되지 않은 생산물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸 97:3)로 정제하여, 1.77 grams (55.3%)의 복숭아색의 고형물을 수득하였다. E/S MS m/e =361 (M + 1).
파르 진탕 플라스크(parr shaker flask)를 4-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜리노니트릴(1.10 grams, 2.805 mmol), 메탄올(30 mL), conc. HCl (3 mL), 및 10% 탄소상 팔라듐[한 숟갈의 약(scoop)]으로 충전하였다. 파르 장치(Parr apparatus)에 두고, 30 분 동안 35 psi 에서 반응시키도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 유기 화합물을 환산 압력 하에서 증발시키고, 다음 반응에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. 백색 고형물로서의 (4-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메탄아민(820 mg, 73.2%)을 수득하였다. E/S MS m/e = 365 (M + 1).
Ex. 7.1 에 대한 다음의 절차로 (4-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메탄아민 및 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-플루오로니코틴아미드로부터 Ex. 18. 1 을 제조하였다.
[ 실시예 19]
Ex. 19.1: (S)-2-(2-(1H-인돌-6- 일옥시 ) 에틸아미노 )-N-(1-(3,4- 디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드 : THF (20 mL, 0.2 mol)에서의 6-히드록시인돌(1.0 g, 0.0075 mol) 및 (2-히드록시-에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르(2, 1.453 g, 0.009012 mol)의 혼합물에 트리페닐포스핀(2.955 g, 0.01126 mol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.218 mL, 0.01126 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반시켰다. 정제되지 않은 물질을 EtOAc 로 희석시키고, 포화 NaHCO3 로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과물을 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 ISCO 컬럼 크로마토그래피(EtOAC/헥산, 기울기)로 정제하여, 0.55g의 원하는 생산물 [2-(1H-인돌-6-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LCMS: RT 1.51 min.; MH+ 277.10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (br. s., 1H), 7.39 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 6.99 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.26, 8.53 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 2.01 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.02 Hz, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
1,4-디옥산(9 mL)에서 [2-(1H-인돌-6-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(500 mg, 0.002 mol)의 혼합물에 1,4-디옥산(4 mL, 0.004 mol)에서의 4 M 의 염화수소를 첨가하고, 1 h 동안 40 ℃ 로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 물질(370 mg)을 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: RT 0.71 min.; MH+ 177.20.
1-부탄올(5 mL, 0.05 mol)에서의 정제되지 않은 2-(1H-인돌-6-일옥시)-에틸아민 히드로클로라이드(4, 100.0 mg, 0.4702 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2457 mL, 1.410 mmol)을 첨가하였다. 5 min 동안 교반시킨 다음에, N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-플루오로-니코틴아미드(5,131.8 mg, 0.4702 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 125 ℃ 에서 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 물질을 HPLC로 정제하고 prep-TLC (DCM + 2% 2M NH3/MeOH)로 정제하여, 백색 분말로서의 원하는 생산물 (S)-2-(2-(1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(110 mg, 54%)을 수득하였다. LCMS: RT 1.49 min.; MH+ 437.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (br. s., 1H), 8.79 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.76, 4.77 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.88, 7.66 Hz, 1H), 7.29 - 7.49 (m, 3H), 7.22 (ddd, J = 2.38, 4.33, 6.34 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 6.57 - 6.67 (m, 2H), 6.31 (t, J = 2.13 Hz, 1H), 5.12 (quin, J = 7.15 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.63 - 3.85 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
Ex. 19.2: ( S,Z )-2-(2-(3-((1H-이미다졸-5-일)메틸렌)-2- 옥소인돌린 -6- 일옥시)에틸아미노)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드 : 아세토니트릴(3.0 mL)에서 N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-[2-(1H-인돌-6-일옥시)-에틸아미노]-니코틴아미드(100 mg, 0.20 mol)의 용액에 아세트산(0.3 mL) 및 Bu4N-옥손(Oxone)(0.18g, 2.2 eq, FW 355.53)를 첨가하였다. 반응물을 3 일 동안 RT 에서 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, 24 mg (20%)의 원하는 생산물, N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시)-에틸아미노]-니코틴아미드를 수득하였다. LCMS: RT 1.11 min.; MH+ 453.20.
에탄올(1 mL, 0.02 mol)에서의 N-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-2-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일옥시)-에틸아미노]-니코틴아미드(7, 20 mg, 0.00004 mol), 1H-이미다졸-5-카르발데히드(5.1 mg, 0.053 mmol) 및 피페리딘(0.0087 mL, 0.088 mmol)의 용액을 1 h 동안 80 ℃ 에서 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, 원하는 생산물 (S,Z)-2-(2-(3-((1H-이미다졸-5-일)메틸렌)-2-옥소인돌린-6-일옥시)에틸아미노)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(3.7 mg, 15%)를 수득하였다. LCMS: RT 0.98 min.; MH+ 531.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.47 (br. s., 1H), 8.22 (dd, J = 1.76, 4.77 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.76, 7.78 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.27 - 7.51 (m, 2H), 7.21 (br. s., 1H), 6.66 (td, J = 3.14, 4.58 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 3.76 (br. s., 2H), 1.44 (d, J = 7.28 Hz, 3H).
[ 실시예 20]
Figure 112017119803880-pat00105
Ex. 20. 1: 2 -(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-5- 브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드 : 클로로술폰산(58 mL)의 냉각시킨 용액에, 5-브로모-2-피리딘아민(4.3 g, 25 mmol)을 0 ℃ 에서 한 방울씩 힘차게 교반시키면서 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 16 h 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 실온으로 냉각시키면서, 반응 혼합물을 힘차게 교반시키면서 얼음(100 g)에 부었다(poured). 결과적으로 생성된 황색의 침전물을 흡인여과(suction filtration)로 수집하고, 차가운 물 및 석유 에테르(petroleum ether)로 세척하여, 엷은 황색의 고형물로서의 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드(5.0 g, 수득률 : 74%)를 제공하였다. ESI-MS (M+H+): 272.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.12 (br, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).
건조 CH2Cl2 (100 mL)에서 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드(4.08 g, 15.0 mmol)의 용액에 (3, 4-디플루오로페닐)메탄아민(2.15 g, 15.0 mmol) 및 트리에틸아민(5.8 mL, 45.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 정제되지 않은 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 정제하여, 분홍색 고형물로서의 2-아미노-5-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드(2.32 g, 수득률: 40%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 377.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.71 (br, 2H), 5.38 (t, 1H), 4.09 (d, 2H).
아질산 나트륨(464 mg, 6.7 mmol)을 폴리에틸렌 반응조(polyethylene reaction vessel)에서 HF/피리딘 혼합물(40 mL)에 2-아미노-5-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드(2.10 g, 5.6 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 결과적으로 생성된 용액을 1 h 동안 0 ℃ 로 교반시킨 다음에, 40 내지 50 ℃로 가열하고, 1 h 동안 이러한 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 쇄빙(crushed ice)(20 g) 내에 붓고, 탄산수소 나트륨으로 중화시키고(pH=5), 아세트산 에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 결합된 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 갈색 고형물로서의 생산물 5-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-플루오로피리딘-3-술폰아미드(1.2 g, 수득률 : 60%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 382.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.26 (d, 2H).
n-펜타놀(5 mL)에서의 5-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-플루오로피리딘-3-술폰아미드(1.20 g, 3.16 mmol), 6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(1.61 g, 6.32 mmol, 2.0 equiv) 및 NaHCO3 (531 mg, 6.32 mmol, 2 equiv)의 혼합물을 3 h 동안 130 ℃ 에서 교반시킨 다음에, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2:1)로 정제하여, 엷은 황색의 고형물로서의 생산물 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-5-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드(680 mg, 수득률 : 36%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 618.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.64 ( t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (d, 2H) 7.98 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.83 (br, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.48 (d,1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7.03-7.00 (br, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.12 (d, 2H).
Ex. 20. 2 : 2 -(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드 : 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-5-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드(50 mg, 0.16 mmol)를 24 h 동안 메탄올(100 mL)에서의 1 수소의 대기 하에서 Pd/C (25 mg) 촉매의 존재 하에서 수소화하였다(hydrogenated). 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시키고, 메탄올로부터 침전시켜, 엷은 황색의 고형물로서의 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드(20 mg, 수득률 : 47.0%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 538.8.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.38 (br, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27- 7.13 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.07 (d, 2H).
2-(9H- 피리도[2,3-b]인돌 -7- 일옥시 ) 에탄아민의 합성, Ex. 21에 대한 중간물질 :
Figure 112017119803880-pat00106
o-크실렌(xylene)(10 mL)에서의 2,3-디브로모피리딘(1.01 g, 4.27 mmol), 3-(벤질옥시)아닐린(0.93 g, 4.69 mmol, 1.1 eq), Pd(OAc)2 (0.05 g, 0.22 mmol, 0.05 eq), PPh3 (0.17 g, 0.43 mmol, 0.1 eq) 및 t BuONa (0.49 g, 5.12 mmol, 1.2 eq)의 혼합물을 약 5 min 동안 질소 대기 하에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에, 혼합물을 3 h 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시킨 다음에, Pd(OAc)2 (0.05 g, 0.22 mmol, 0.05 eq), PCy3 .HBF4 (0.16 g, 0.43 mmol, 0.1 eq), DBU (1.30 g, 8.53 mmol, 2.0 eq) 및 DMA (10 mL)을 반응조(reaction vessel)에 첨가하였다. 반응 혼합물의 가스를 제거하고, 30 h 동안 145 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 환산 압력 하에서 농축시킨 다음에, 40 ℃ 내지 50 ℃로 가열하면서, 아세트산 에틸(60 mL x 4) 에 용해시켰다. 혼합물을 물(10 mL x 3), 브라인(5 mL x 1)으로 세척하고 농축시켰다. 잔여물을 PE/EA (1/1)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물로서 7-(벤질옥시)-9H-피리도[2,3-b]인돌(440 mg, 수득률: 38%)을 수득하였다. LCMS (M+1+): 275.1. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.63-7.34 (m, 5H), 7.15 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05-6.91 (m, 1H), 5.22 (s, 2H).
7-(벤질옥시)-9H-피리도[2,3-b] (1.12 g, 4.09 mmol, 1.0 eq)를 THF (30 mL) 및 MeOH (30 mL)에 용해시킨 다음에, Pd/C (10%, 70% H2O을 포함) (1.73 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 rt 에서 20 h 동안 H2 대기 하에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에, 혼합물을 여과시키고, 농축시켜, 연황색의 고형물로서의 9H-피리도[2,3-b]인돌-7-올(0.47 g, 수득률: 63%)을 수득하였다. ESI-MS (M+1+): 185.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.46 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H).
2-부탄온(6 mL)에서의 9H-피리도[2,3-b]인돌-7-올(211 mg, 1.15 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BrCH2CN (206 mg, 1.72 mmol, 1.5 eq), K2CO3 (318 mg, 2.30 mmol, 2.0 eq) 및 KI (20 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 60 ℃에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 H2O (5 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, H2O (5 mLx2)로 세척하고, 농축시키고, 석유 에테르/아세트산 에틸(2/1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물로서의 2-(9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일옥시)아세토니트릴(110 mg, 수득률: 45%)을 첨가하였다. LCMS (M+H+): 224.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.84 (s, 1H), 8.41-8.34 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H).
MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL)에서의 2-(9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일옥시)아세토니트릴(70 mg, 0.32 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 70% H2O 포함) (200 mg)를 첨가하였다. 그리고 난 다음에 혼합물을 25 h 동안 H2 대기 하에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜, 백색 고형물로서의 2-(9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일옥시)에탄아민을 수득하였다. LCMS (M+1+): 228.1
Ex. 19. 2 의 최종 단계와 일관된 방식으로 Ex. 21- 24 를 합성하였다.
니코틴아미드 중간물질의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00107
5- 시아노 -2- 플루오로 -N-(4- 플루오로벤질 )니코틴아미드
Figure 112017119803880-pat00108
DMF(400 mL)에서의 2-아미노-5-브로모니코틴산(25 g, 0.12 mol), DIPEA (38 mL, 0.24 mol, 2.0 eq.) 및 HBTU (48 g, 0.13 mol, 1.1 eq.)의 용액을 15 min 동안 실온에서 교반시켰다. (4-플루오로페닐)메탄아민[140-75-0] (13 mL, 0.12 mol, 1.0 eq.)을 첨가한 다음에, 반응물을 3 h 동안 실온에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 EtOAc 로 희석시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 유기층을 농축시켜, 황백색의 고형물로서의 2-아미노-5-시아노-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드를 수득하였다. (32.5 g, 수득률 : 87%). ESI-MS: 325.9 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.55 (d, 2H).
DMF (400 mL)에서의 2-아미노-5-브로모-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드(25 g, 77.4 mmol), CuCN(10.3 g, 120 mmol, 1.5 eq.), TEA(32.5 mL, 230 mmol, 3.0 eq.) 및 PdCl2(dppf)(6.3 g, 7.7 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 15 h 동안 130 ℃ 로 가열하였다. 그리고 난 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, PE/EA = 2/1 와 함께 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 황색의 고형물로서의 2-플루오로-5-시아노-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드를 수득하였다. (12.3 g, 수득률: 53%). ESI-MS: 271.0 (M+H) +.
2-아미노-5-시아노-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드(12 g, 44.4 mmol)를 PTFE 작은 병에서의 피리딘(140 mL, 4 mmol, 90 eq.)에서 70% HF 에서 교반시키고, 얼음 수조에서 냉각시키고, NaNO2(7.66 g, 111.2 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하고 4 h 동안 얼음 수조에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 혼합물을 얼음 및 물로 퀀칭시키고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고, PE/EA = 5/1으로 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 황백색 고형물로서의 5-시아노-2-플루오로-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드를 수득하였다. (5.1 g, 수득률 : 42%). ESI-MS: 273.9 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90-8.87 (m, 1H), 8.64-8.63 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 3H), 4.65 (d, 2H).
이에 상응하는 출발 물질로부터 유사하게 하기의 중간물질을 제조하였다:
(S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에탄아민으로부터의 (S)-5- 시아노 -N-(1-(3,4- 디플루오로페닐)에틸)-2-플루오로니코틴아미드. ESI-MS: 306.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84-8.81 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.94 (br, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 1.59 (d, 3H);
(S)-1-(4-플루오로페닐) 에탄아민로부터의 (S)-5- 시아노 -2- 플루오로 -N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85-8.82 (m, 1H), 8.63-8.62 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 3H), 5.32-5.29 (m, 1H), 1.61 (d, 3H). ESI-MS (M+H+): 288.0;
(3,4-디플루오로페닐)메탄아민으로부터의 5- 시아노 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-플루오로니코틴아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.23 (t, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.48 (d, 2H). ESI-MS (M+H+): 292.0.
2- 클로로 -N-(4- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )니코틴아미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00109
CH2Cl2 (30 mL) 및 DMF (15 mL)에서의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(9 g, 40 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(4.7 g, 48 mmol, 1.2 eq)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 TEA (16.9 mL, 120 mmol, 3 eq) 및 4-플루오로아닐린(4.89 g, 44 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반시킨 다음에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE: EA = 10:1)으로 정제하여, 백색의 고형물로서의 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(10 g, 수득률: 79%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 318.7; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H).
피라진 중간물질의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00110
(S)-6- 시아노 -N-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-3- 플루오로피라진 -2- 카르복사미드 : DCM (200 mL)에서의 3-아미노피라진-2-카르복실산(10.1 g, 72.54 mmol), Et3N (41 mL, 290.1 mmol, 4.0 eq) 및 HBTU (33.1 g, 87.05 mmol, 1.2 eq)의 용액을 15 min 동안 실온에서 교반시켰다. 그리고 나서 (S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드(14 g, 72.54 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 반응물을 3 h 동안 실온에서 교반시켰다. EtOAc (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(300 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE: EA = 5:1)으로 정제하여, 붉은색 오일로서의 (S)-3-아미노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-피라진-2-카르복사미드를 수득하였다. (26 g, 수득률: 93%). ESI-MS (M+H)+: 279.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.11 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.26-7.09 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, 1H), 1.57-1.56 (d, 3H).
DMF (250 mL)에서의 (S)-3-아미노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(26 g, 93.5 mmol)의 용액에, NBS (25 g, 140.3 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석시키고, 물(300 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE: EA = 5:1)으로 정제하여, 황색 고형물로서의 (S)-3-아미노-6-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(28 g, 수득률 : 84%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 357.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.87 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.48 (br, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23 (br, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 1.48 (d, 3H).
무수 DMA (30 mL)에서 (S)-3-아미노-6-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(10 g, 28.1 mmol), CuCN (3 g, 33.7 mmol, 1.2 eq), TEA (11.7 mL, 84.3 mmol, 3.0 eq) 및 PdCl2(dppf)DCM (2.3 g, 2.8 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 N2 하에서 2 h 동안 130 ℃ 로 가열하였다. 그리고 난 다음에 혼합물을 rt 로 냉각시키고, EtOAc (250 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 NH3 .H2O (250 mL x 3)로 세척하고, 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE: EA = 4:1)으로 여과시켜, 황색 고형물로서의 (S)-3-아미노-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(3.83 g, 수득률: 45%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 304.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50-7.21 (m, 3H), 5.11-5.07 (m, 1H), 1.48 (d, 3H).
(S)-3-아미노-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(10 g, 33 mmol)를 PTFE 유리병에서 피리딘(40 mL, 45 eq)에서의 70% HF 에 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각시킨 다음에, NaNO2 (9.1 g, 132 mmol, 4.0 eq)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 수조 하에서 30 min 동안 교반시켰다. 그리고 난 다음에 혼합물을 얼음 및 물로 퀀칭시키고, 침전물을 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼(PE:EA = 4:1)으로 정제하여, 백색 고형물로서의 (S)-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-3-플루오로피라진-2-카르복사미드(5.86 g, 수득률: 58%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 307.1. HPLC: 214 nm: 98.69%; 254 nm: 91.23%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.46-9.44 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.52-7.27 (m, 3H), 5.18-5.14 (m, 1H), 1.50 (d, 3H).
이에 상응하는 출발 물질로부터 유사하게 하기의 중간물질을 제조하였다:
(S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민으로부터의 (S)-6- 시아노 -3- 플루오로 -N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드. ESI-MS: 289.1 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.30-5.27 (m, 1H), 1.64 (d, 3H);
(4-플루오로페닐)메탄아민으로부터의 6- 시아노 -3- 플루오로 -N-(4- 플루오로벤질)피라진-2-카르복사미드. ESI-MS: 275.1 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.64 (d, 2H);
(3,4-디플루오포페닐) 메탄아민으로부터의 (6- 시아노 -N-(3,4- 디플루오로벤질)-3-플루오로피라진-2-카르복사미드. ESI-MS: 293.1(M+H) +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.18(br, 1), 4.85 (d, 2H);
4-플루오로아닐린으로부터의 6- 시아노 -3- 플루오로 -N-(4- 플루오로페닐 ) 피라진-2-카르복사미드: ESI-MS: 260.9 (M+H) +; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H);
(5-플루오로피라진-3-일)메탄아민으로부터의 5- 시아노 -2- 플루오로 -N- ((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)니코틴아미드. ESI-MS (M+1)+: 275.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.88 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.73 (d, 2H).
3- 플루오로 -N-(4- 플루오로페닐 -6-( 트리플루오로메틸 ) 피라진 -2- 카르복사미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00111
3-아미노-6- 브로모 -N-(4- 플루오로페닐 ) 피라진 -2- 카르복사미드의 합성 : 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산(2.53 g, 11.6 mmol) 및 p-플루오로아닐린(1270 μL, 13.3 mmol)을 디메틸포름아미드(57.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(6060 μL, 34.8 mmol)에서 교반시켰다. N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(4.85 g, 12.8 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 아세트산 에틸(250 mL)로 희석시키면서 반응시키고(worked-up), 수성의 탄산수소 나트륨(150 mL)으로 두 번 세척하고, 150 mL 의 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 정제되지 않은 고형물을 40 mL 의 디클로로메탄 : 헥산(1:2)으로 계속하고(taken up), 여과하여 수집하고, 20 mL 의 디클로로메탄:헥산(1:2)으로 세척하였다. 수집된 2.49g 의 황색의 분말(69%). ES (+) MS m/e = 310.8 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br. s., 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 - 7.72 (m, 2H), 7.00 - 7.17 (m, 2H).
6- 브로모 -3- 플루오로 -N-(4- 플루오로페닐 ) 피라진 -2- 카르복사미드의 합성 : 3-아미노-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)피라진-2-카르복사미드(0.35 g, 1.1 mmol)를 피리딘(2.2 mL, 66 mmol)에서의 30 M 의 염산에 용해시켰다. 얼음 수조에서 냉각시키고, 아질산나트륨(85.4 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 거품이 일고(bubbled), 고형물은 부서졌다(solid crashed out). 반응물을 교반시키면서 피리딘(2 ml)으로 희석시켰다. 반응물을 물(15 mL)을 첨가하여 퀀칭시킨 다음에 아세트산 에틸(75 mL)로 퀀칭시켰다. 유기 상을 물(75 mL)로 두 번 세척하고, 브라인(75 mL)으로 한번 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜, 0.234g의 오렌지색 고형물(66%)을 수득하였다. ES (+) MS m/e = 313.8 (M+1).
3- 플루오로 -N-(4- 플루오로페닐 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 피라진 -2- 카르복사미드의 합성 : 6-브로모-3-플루오로-N-(4-플루오로페닐)피라진-2-카르복사미드(234 mg, 0.745 mmol) 및 요오드화 (Ⅱ) 구리[copper(I) iodide](284 mg, 1.49 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3.9 mL, 51 mmol), 헥사메틸포스포르아미드(648 μL, 3.72 mmol)와 결합시킨 다음에 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트(methyl fluorosulphonyldifluoroacetate)(474 μL, 3.72 mmol)와 결합시켰다. 유리병을 3 시간 동안 80 ℃ 로 가열하고, 반응물을 LCMS 로 모니터하였다. 반응물을 rt 로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키기 전에 아세트산 에틸(57 mL)로 희석시켰다. 유기상을 수성의 탄산수소 나트륨(75 mL)으로 두 번 세척하고, 물(75 mL)로 한 번 세척하고, 브라인(75 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피(5-25% 아세트산 에틸, 실리카 겔)로 정제하였다. LCMS 에 의한 생산물로 대부분 구성된 수집된 55.9 mg 의 밝은 황색의 분말. ES (+) MS m/e = 303.9 (M+1).
(S)-5- 시아노 -2-(2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)벤질아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드 및 (S)-5-시아노-2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 제조 :
Figure 112017119803880-pat00112
4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(2 g, 10.05 mmol, 1.0 eq)을 BH3 (2 M in THF, 8 mL)에 용해시킨 다음에, 반응물을 2 h 동안 85 ℃에서 환류시켰다. TLC 는 27-01SM가 사라짐을 나타내었고, MeOH 은 반응물을 퀀칭시키기 위해 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 농축시켜, 황색 고형물로서의 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민[정제되지 않음(crude) : 1.83 g, 수득률 : 90%]. ESI-MS (M+3+): 205.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.42 (br, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.06 (s, 2H).
(4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민(1.77g, 8.71 mmol, 1.0 eq)을 THF (15 mL) 내에서 용해시킨 다음에 Et3N (6.49 g, 36.50 mmol, 4.0 eq)를 첨가하고, 10 min 동안 교반시킨 다음에, (S)-5-시아노-2-플루오로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(2.5 g, 8.71 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 2 h 동안 85 ℃ 에서 환류시킨 다음에 THF 를 증발시키고, 혼합물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA=5:1)을 통해 정제하여, 백색 고형물로서의 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질아미노)-5-시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(1.64 g, 수득률: 40%)를 수득하였다. ESI-MS (M+3+): 472.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.06 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 1.58 (d, 3H).
디옥산(13 mL)에서 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질아미노)-5-시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(1.64 g, 3.49 mmol, 1.0 eq)의 용액에, KOAc (0.684 g, 6.98 mmol, 2 eq), DMSO (1 mL), and 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(2.66 g, 10.47 mmol, 3 eq)를 서서히 첨가하고 난 다음에, PdCl2(dppf) (0.142 g, 0.175 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 4 h 동안 90 ℃ 에서 교반시킨 다음에, 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE/EA=5:1)을 통해 정제하여, 백색의 고형물로서의 (S)-5-시아노-2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(1.40 g, 수득률: 77%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 519.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.19 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.04 (t, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.86-4.74 (m 2H), 1.57 (d, 3H), 1.32 (s, 12H).
(S)-5-시아노-2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질아미노)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드를 출발 물질로서 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴을 사용하여 유사하게 제조하였다. ESI-MS (M+H+): 519.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.35 (s, 12H).
[ 실시예 25]
(S)-3-(4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 벤질아미노 )-6- 시아노 -N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드:
Figure 112017119803880-pat00113
tert -부틸 4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 벤질카르바메이트 : 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(11.5 g, 54 mmol, 1.0 equiv) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질카르바메이트(21.6 g, 65 mmol, 1.25 equiv)를 디옥산(240 mL)에 용해시켰다. 물(120 mL)에서의 탄산수소 나트륨(11.3 g, 135 mmol, 2.5 equiv)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 질소의 증기(stream of nitrogen)와 함께 가스를 제거하였다. Pd(cyclohexyl3P)2(1.8 g, 2.7 mmol, 0.05 equiv)를 첨가하고, 혼합물을 추가적인 10 분 동안 질소의 증기와 함께 가스를 제거하였다. 브롬화물 출발 물질(bromide starting material)이 소비될 때까지, 용액을 48 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 에틸(600 mL) 및 포화된 브라인(250 mL)으로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성의 층을 아세트산 에틸(200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 잔여물을 MTBE (100 mL)와 함께 가루로 빻고, 수집하여, 황색 고형물로서의 tert-부틸 4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질카르바메이트(15.9 g, 87% 수득률)를 수득하였다.
5-(4-( 아미노메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민 : tert-부틸 4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질카르바메이트(5.0 g, 14.8 mmol, 1.0 equiv)를 디옥산(100 mL)에 용해시켰다. 디옥산(18.4 mL, 73.7 mmol, 5.0 equiv)에서의 4 M 용액의 HCl 을 2 분 동안 첨가하였다. 반응물은 걸죽한(thick) 오렌지색 현탁액이 되었고, LC/MS 가 반응이 완료되었다고 나타내는 4 시간 동안 교반시켰다. 반응을 환산 압력 하에서 농축시키고, 잔여물을 MTBE (250 mL)와 함께 가루로 빻고 여과시켰다. 오렌지색 고형물을 4 시간 동안 40 ℃ 진공 오븐(vacuum oven)에서 건조시켜, HCl 염으로서의 5-(4-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(4.6 g, 95% 수득률)을 수득하였다.
5-(4-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(102 mg, 0.176 mmol), 6-시아노-3-플루오로-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드(45.0 mg, 0.147 mmol)를 결합시키고, 디메틸설폭시화물(dimethyl sulfoxide)(2.00 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(81.8 μL, 0.587 mmol)을 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 아세트산 에틸(75 mL)로 희석시키고, 수성의 탄산수소 나트륨, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피(50-90% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 수집된 43.0 mg 의 황색의 분말. ES (+) MS m/e = 525.9 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.55 (br. s., 1H), 9.62 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 6.94 - 7.16 (m, 3H), 5.04 (quin, J = 7.18 Hz, 1H), 4.55 - 4.82 (m, 2H), 4.23 (br. s., 2H), 1.52 (d, J = 7.18 Hz, 3H).
실시예 25 와 일관된 방식으로 실시예 26- 35 를 제조하였다.
[ 실시예 36]
(S)-에틸 5-(4-((5- 시아노 -3-(1-(3,4- 디플루오로페닐 ) 에틸카르바모일 ) 피라진-2-일아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일카르바메이트 : (S)-3-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질아미노)-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(100 mg, 0.190 mmol)를 피리딘(1.00 mL)에서 용해시키고, 에틸 클로로포르메이트(21.8 μL, 0.228 mmol)로 처리하고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 아세트산 에틸(75 mL)로 희석시키고, 포화 탄산수소 나트륨, 물로 세척하고, 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 아세트산 에틸:헥산, 실리카)로 정제하였다. 수집된 62.8 mg 의 분말(55%). ES (+) MS m/e = 597.9 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 13.20 (br. s, 1H), 10.12 (br. s, 1H), 9.76 (t, J = 5.85 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.37 (td, J = 8.50, 10.58 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 5.12 (quin, J = 7.27 Hz, 1H), 4.65 - 4.82 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.18 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.18 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.99 Hz, 3H).
염화 벤조일(benzoyl chloride)을 사용하여 실시예 36 과 유사한 방식으로 실시예 37 을 제조하였다.
[ 실시예 38]
2-[4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)- 벤질아미노 ]-N-(4- 플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드. 2-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(70.0 mg, 0.220 mmol), 5-(4-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 히드로클로라이드(57.7 mg, 0.209 mmol), 트리에틸아민(0.088 mL, 0.63 mmol)및 디메틸술폭시화물(1.0 mL, 14 mmol)을 결합시키고, 48 시간 동안 45 ℃로 가열하였다. EtOAc (75 mL)를 첨가하고, NaHCO3, H2O, 및 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 정제되지 않은 화합물을 (DCM) 용해시키고, A (DCM)에서의 기울기 용리(gradient elution) (24 G column) (0->10%) B (MeOH)로 정제하였다. 수집된 41.1 mg 의 회백색의 고형 분말(38% 수득률). ESI-MS (M+H +): 522.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.93 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.27, 4.91 Hz, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.42 - 7.66 (m, 4H), 7.17 - 7.28 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.67 Hz, 2H).
[ 실시예 39]
3-(4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 벤질아미노 )-N-(4- 플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복사미드. 정제되지 않은 3-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복사미드(55.9 mg, 0.184 mmol) 및 5-(4-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 비스 TFA 염(85.4 mg, 0.183 mmol)을 디메틸 술폭시화물(1.00 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(77.1 μL, 0.553 mmol)을 첨가하고, 30 min 동안 교반시켰다. 반응물을 아세트산 에틸(75 mL)로 희석시키고, 수성의 탄산수소 나트륨(75 mL), 물(75 mL) 및 브라인(75 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하였다. LCMS 은 두 가지 화합물의 혼합물로 나타났고, 진공에서 건조시키기 전에 상기 물질을 메탄올과 함께 가루로 빻았다. 수집된 65.9 mg의 황색의 분말. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.44 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.75 - 7.86 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 5.61 (br. s, 2H), 4.80 (d, J = 5.67 Hz, 2H). ES (+) MS m/e = 522.9 (M+1).
[ 실시예 40]
5-(4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 벤질아미노 )-3- (3,4-디플루오로벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온. 5-클로로-3-(3,4-디플루오로-benzyl)-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온(200.0 mg, 0.6500 mmol), 5-(4-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 디히드로클로라이드(155 mg, 0.496 mmol), 디메틸술폭시화물(2.5 mL, 35 mmol) 및 트리에틸아민(345.4 μL, 2.478 mmol)을 결합시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC 로 정제하여, 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 106.2 mg의 정제된 화합물(42% yld). ESI-MS (M+H +):510.9; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.26 - 7.53 (m, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 6.70 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 2.00 (s, 2H).
N-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00114
THF (25 mL)에서의 (4-브로모페닐)메탄아민(6.4 g, 35 mmol, 1.1 eq)의 용액에, Et3N (12.9 g, 140 mmol, 4.0 eq)를 첨가하고, 10 min 동안 교반시킨 후에, 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(10 g, 32 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 80 ℃ 로 가열한 다음에, 농축시켜, 정제되지 않은 생산물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼(PE:EA = 10:1)으로 정제하여, 백색의 고형물로서의 2-(4-브로모벤질아미노)-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(9.5 g, 수득률 : 64%)를 수득하였다. ESI-MS (M+2) +: 469.7; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (br, 1H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08 (t, 2H), 4.71 (d, 2H).
디옥산(35 mL) 및 DMSO (2.5 mL)에서의 2-(4-브로모벤질아미노)-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드(4.5 g, 9.61 mmol, 1.0 eq)의 용액에 KOAc (1.87 g, 19 mmol, 2 eq) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (7.32 g, 28.83 mmol, 3 eq)를 첨가한 다음에, PdCl2(dppf)DCM (784 mg, 0.96 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 2 h 동안 90 ℃에서 교반시킨 다음에, 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE:EA = 20:1)으로 정제하여, 백색 고형물로서의 N-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(3.66 g, 수득률: 74%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 515.7. HPLC: 4.45% (boron acid) +95.54% (boron ester). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.69 (br, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 4.77 (d, 2H), 1.32 (s, 12H).
[ 실시예 41]
2-[4-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)- 벤질아미노 ]-5- 시아노 -N-[(S)- 1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드.
Figure 112017119803880-pat00115
5-시아노-2-플루오로-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코티아미드(4.46 g, 15.5 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)-벤질아민; 염산염(hydrochloride) (3.99 g, 14.8 mmol) 디메틸술폭시화물(40 mL, 600 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.73 mL, 44.4 mmol)을 결합시키고, 3 시간 동안 rt 에서 교반시켰다. LCMS 는 반응이 완료됨을 나타내었다. 100 mL 의 아세트산 에틸을 첨가하고, 황산수소 나트륨 용액으로 세척한 다음에, 물, 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 정제 없이 사용하였다. m/z= 501.28 [M+1].
유리병 내에 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(60.3 mg, 0.000120 mol), 7-벤젠술포닐-5-이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(72.34 mg, 0.0001808 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (11.81 mg, 1.446E-5 mol), N,N-디메틸포름아미드(0.6 mL, 0.008 mol) 및 물(0.3 mL, 0.0004 mol)에서의 1.2 M 의 탄산수소 나트륨을 첨가했다. 반응물을 20 분 동안 300 watts, 65℃에서 전자레인지로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생산물을 수득하였다. ESI-MS (M+H+):646.9.
분리된 중간물질 (S)-2-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤질아미노)-5-시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드를 메탄올(14.645 mL, 0.36153 mol)에 용해시킨 다음에 탄산칼륨(83.28 mg, 0.0006026 mol)을 첨가하고, 1 시간 동안 환류시키기 위해 (80 ℃) 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 26.9 mg 의 정제된 화합물(44% yld). ESI-MS (M+H +): 507.0; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.78 (br. s., 1H), 9.36 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 8.42 - 8.67 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.31 - 7.59 (m, 6H), 7.00 - 7.30 (m, 3H), 5.77 - 6.18 (m, 1H), 5.10 (t, J = 7.18 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.18 Hz, 3H).
[ 실시예 42]
3-((R)-1-(4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)페닐) 에틸아미노 )
-6- 시아노 -N-((S)-1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸) 피라진 -2- 카르복사미드 .
Figure 112017119803880-pat00116
(S)-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-3-플루오로피라진-2-카르복사미드(500 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq) 및 (R)-1-(4-브로모페닐)에탄아민(358 mg, 1.80 mmol, 1.1 eq)을 THF (10 mL)에 용해시킨 다음에, Et3N (330 mg, 3.26 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. TLC 는 AAG-4가 사라짐을 나타내었고, 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(PE:EA = 4:1)로 정제하여, 황색 고형물로서의 3-((R)-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-6-시아노-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(610 mg, 수득률: 77%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 486.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.68 (d, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 4H), 5.16-5.08 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 6H)..
디옥산(10 mL) 및 DMSO (1 mL)에서의 3-((R)-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)-6-시아노-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(600 mg, 1.24 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보로란) (472 mg, 1.86 mmol, 1.5 eq) 및 KOAc (244 mg, 2.48 mmol, 2 eq)를 첨가한 다음에, PdCl2(dppf)DCM (101 mg, 0.124 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 2 h 동안 90 ℃에서 교반시킨 다음에, 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 6:1)을 통해 여과시켜, 황색 고형물로서의 원하는 보로네이트 생산물(boronate product)(550 mg, 수득률: 82%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 534.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.67 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 5.31-5.26 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 6H), 1.33 (s, 12H).
5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(60 mg, 0.28 mmol), 6-시아노-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-3-((R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에틸아미노)피라진-2-카르복사미드(176 mg, 0.312 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.028 mmol, 0.1 eq) 및 K3PO4 (120 mg, 0.56 mmol, 2.0 eq)을 H2O (10 mL) 및 디옥산(15 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 16 h 동안 100 ℃에서 교반시켰다. LCMS 는 SM 이 사라짐을 나타내었다. 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여물을 (CH2Cl2/CH3OH = 20/1)과 함께 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 황색 고형물로서의 3-((R)-1-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)페닐)에틸아미노)-6-시아노-N-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(80 mg, 수득률: 53%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 540.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.03 (s, 1H), 9.81 (d, 1H), 9.41 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.27 (br, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.33-5.25 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 6H).
2-(2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-5- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸의 합성.
Figure 112017119803880-pat00117
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(450 mg, 2 mmol), 4-플루오로벤젠-1,2-디아민(408 mg, 4 mmol, 2 eq), DCC(824 mg, 4 mmol, 2 eq) 및 DMAP(24 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4 h 동안 rt 에서 교반시켰다(LCMS 는 SM 이 사라짐을 나타내었음). 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE:EA = 4:1)으로 정제하여, 황색 고형물로서의 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(350 mg, 수득률 : 53%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H) +: 334.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.84 (br, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.45 (s, 1H).
N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(350 mg, 1.05 mmol)를 HOAc (5 mL)에 용해시켰다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 2 h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다(LCMS는 SM 이 사라짐을 나타내었음). 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE: EA = 4:1)으로 정제하여, 황색 고형물로서의 2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, yield: 60%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 316.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.18 (dt, 1H).
5- 플루오로 -2- (2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일) 벤조[d]옥사졸의 합성.
Figure 112017119803880-pat00118
AcOH(75 mL)에서 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(9 g, 55.6 mmol)의 용액에 rt 에서 Br2 (5.8 mL, 113.2 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 에서 교반시키고, NaOH (10 N)를 얼음 수조 하에서 첨가하여 pH=8 로 조절하였다. 혼합물을 여과시키고, 잔여물을 Et2O (60 mL)에서 용해시키고, 용액을 sat. Na2CO3 (10 mL), sat. Na2SO3 (10 mL), brine (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔여물은 헥산(60 mL)에서 사라지고, 여과시켜, 백색 고형물로서의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(5.5 g, yield: 42%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.27 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
벤젠(20 mL)에서의 4-플루오로-2-니트로페놀(785 mg, 5 mmol), HC(OMe)3 (2.12 g, 20 mmol, 4 eq), AcOH (3.0 g, 50 mmol, 10 eq) 및 In (2.29 g, 20 mmol, 4 eq)의 혼합물을 12 h 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 여과시킨 다음에, sat. NH4Cl (10 mL)로 세척하고, DCM (10 mLx2)으로 추출하였다. 결합된 유기화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 잔여물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여, 백색 고형물로서의 5-플루오로벤조[d]옥사졸(400 mg, yield: 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.14 (dt, 1H).
DMA (3 mL)에서의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(300 mg, 2.2 mmol) 및 5-플루오로벤조[d]옥사졸(528 mg, 2.2 mmol, 1 eq)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (254 mg, 0.22 mmol, 0.1 eq) 및 KOAc (431 mg, 4.4 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4 h 동안 170 ℃ 로 가열한 다음에 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여, 백색 고형물로서의 3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(550 mg, yield: 83%)를 수득하였다. LCMS (M+H)+: 298.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 2.45 (br, 2H).
3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(90 mg, 0.3 mmol)을 얼음 수조 하에서 HF.Py (385 mg, 13.5 mmol, 45 eq)에 용해시켰다. 10 min 동안 교반시킨 후에, NaNO2 (52 mg, 0.75 mmol, 2.5 eq)를 첨가하고, 3 h 동안 계속해서 교반시켰다. 얼음을 반응물을 퀀칭시키기 위해 첨가한 다음에, 혼합물을 EtOAc (10 mLx2)로 추출하였다. 결합된 유기화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여, 백색 고형물로서의 5-플루오로-2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸(40 mg, 수득률: 45%)을 수득하였다. LCMS (M+H)+: 301. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H).
6- 플루오로 -5-( 옥사졸 -2-일) 니코티노니트릴의 합성
Figure 112017119803880-pat00119
THF (2 mL)에서의 옥사졸(331 mg, 4.8 mmol)의 용액에 -60 ℃에서 n-BuLi (2.5 M in hexane, 2.2 mL, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 10 min 동안 교반시킨 후에, 고형물 ZnCl2 (1.6 g, 12 mmol)을 한 방울씩 첨가한 다음에 혼합물을 rt 로 항온시켰다. 주위 온도에서, Pd(PPh3)4 (462 mg, 0.4 mmol) 및 6-아미노-5-브로모니코티노니트릴(800 mg, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 h 동안 60 ℃로 가열하였다. NH4Cl (4 mL)를 반응물을 퀀칭시키기 위해 첨가하고, 혼합물을 EA (10 mLX3)로 추출하였다. 결합된 유기화합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 6:1)로 정제하여, 백색 고형물로서의 6-아미노-5-(옥사졸-2-일)니코티노니트릴(400 mg, yield: 50%)을 수득하였다. LCMS: (M+H)+ 187.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.29 (s, 1H).
HF.Py (3.1 g, 108 mmol)에서의 6-아미노-5-(옥사졸-2-일)니코티노니트릴(450 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에 얼음 수조 하에서 NaNO2 (500 mg, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 3 h 동안 교반시켰다. 얼음을 반응물을 퀀칭시키기 위해 첨가하고, 혼합물을 EA (10 mLx3)로 추출하였다. 결합된 유기화합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(PE:EA = 10:1)으로 정제하여, 황색 고형물로서의 6-플루오로-5-(옥사졸-2-일)니코티노니트릴(50 mg, yield: 10%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 190.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).
[ 실시예 43]
6-(4-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일) 벤질아미노 )-5-( 옥사졸 -2-일)니코티노니트릴의 합성.
Figure 112017119803880-pat00120
디옥산(10 mL) 및 H2O (1 mL)에서의 4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페닐보론산(750 mg, 3 mmol) 및 5-이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.2 g, 3 mmol)의 용액에 질소 하에서의 PdCl2(dppf) (240 mg, 0.3 mmol) 및 K2CO3 (828 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 100 ℃ 로 가열한 다음에 농축시켜, 잔여물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 2:1)로 정제하여, 갈색의 고형물로서의 tert-부틸 4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤질카르바메이트(979 mg, Y: 68%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 519.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 5H), 4.98 (br, 1H), 4.39 (d, 2H), 1.48 (s, 9H). DCM (1 mL)에서의 tert-부틸 4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤질카르바메이트(380 mg, 0.79 mmol)의 용액에 TFA (384 mg, 3.94 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 12 h 동안 rt 에서 교반시킨 다음에 농축시켜, 갈색 고형물로서의 5-(4-(아미노메틸)페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(280 mg, 수득률: 93%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 380.0.
DMSO(2 mL)에서의 5-(4-(아미노메틸)페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(200 mg, 0.52 mmol, 2 eq) 및 6-플루오로-5-(옥사졸-2-일)니코티노니트릴(50 mg, 0.26 mmol)의 용액에 Et3N (132 mg, 1.3 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 110 ℃로 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA (10 mLx3)로 추출하였다. 결합된 유기화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 잔여물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여, 백색 고형물로서의 6-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤질아미노)-5-(옥사졸-2-일)니코티노니트릴(130 mg, 수득률: 91%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 548.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.56 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.67-7.41 (m, 8H), 7.28 (d, 1H), 5.36 (br, 2H), 4.95 (d, 2H).
MeOH (5 mL)에서의 6-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤질아미노)-5-(옥사졸-2-일)니코티노니트릴(130 mg, 0.24 mmol)의 용액에 K2CO3 (131 mg, 0.96 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 75 ℃ 로 가열한 다음에 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여, 백색의 고형물로서의 6-(4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤질아미노)-5-(옥사졸-2-일)니코티노니트릴(15 mg, 수득률 : 15%)을 수득하였다. LCMS (M+H+): 409.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 9.67 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.96 (d, 2H).
[ 실시예 44]
(R)- 메틸 3-(4-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)페닐)-3-(5- 시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노) 프로파노에이트.
Figure 112017119803880-pat00121
MeOH (100 mL)에서의 화합물 (R)-3-아미노-3-(4-브로모페닐)프로피온산(3 g, 12 mmol)의 용액에 SOCl2 (1 mL)를 서서히 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응물 용액을 16 h 동안 환류 하에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 백색 고형물로서의 (R)-메틸-3-아미노-3-(4-브로모페닐)프로파노에이트(3.4 g, 수득률 : 100%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 258.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.73 (br, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.60 (br, 1H), 3.55 (s, 3H) 3.18 (d, 1H), 3.00 (d, 1H).
THF (100 mL)에서의 (R)-메틸-3-아미노-3-(4-프로모페닐)프로파노에이트(3.4 g, 13 mmol), Boc2O (3.5 g, 16 mmol, 1.2 eq) 및 NaHCO3 (6.0 g, 18.6 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 1 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켜, 백색 고형물로서의 (R)-메틸 3-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트(4.0 g, yield: 94%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 358.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 5.05 (br, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.83-2.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
(R)-메틸 3-(4-브로모페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트(7 g, 19.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(10 g, 40 mmol, 2.0 eq), KOAc (4 g, 40 mmol, 2.0 eq) 및 디클로로메탄을 갖는 [1,1-비스 (디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(Ⅱ) 복합체(1:1)(0.8 g, 1 mmol, 0.05 eq)로 충전된 플라스크를 질소로 씻어 내었다. 그리고 난 다음에 디옥산(200 mL)을 첨가하고, 반응물을 1 h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다. 용액을 rt 로 냉각시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼(EA:PE = 1:10)으로 정제하여, 백색 고형물로서의 생산물 (R)-메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트(7 g, 수득률: 89%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 406.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.50 (br, 1H), 5.11 (br, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.84-2.82 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.24 (s, 9H).
(R)-메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트(1.8 g, 4.4 mmol), 5-이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.8 g, 4.4 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (1.2 g, 8.8 mmol, 2.0 eq) 및 디클로로메탄을 갖는 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(Ⅱ) 복합체(1:1) (180 mg, 0.22 mmol, 0.05 eq)의 혼합물을 질소로 씻어 내고, 반응물을 2 h 동안 100 ℃ 에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:4)로 정제하여, 화합물 (R)-메틸-3-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트(870 mg, 수득률: 35.6%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 552.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.25 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 4H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 5.00 (br, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
MeOH (20 mL)에서의 화합물 (R)-메틸-3-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트(1.5 g , 2.7 mmol), conc HCl (0.25 mL, 2.7 mmol, 5 eq)의 용액을 1 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 용매를 제거하여, 황색 고형물로서의 화합물 (R)-메틸 3-아미노-3-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트(1.1 g, 수득률 : 89.4 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 452.1.
DMF (20 mL)에서의 (R)-메틸 3-아미노-3-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)프로파노에이트(1.5 g, 3.3 mmol), (S)-5-시아노-2-플루오로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(0.95 g, 3.3 mmol, 1 eq) 및 TEA (671 mg, 6.6 mmol, 2 eq)의 용액을 1 h 동안 100 ℃ 에서 교반시키고(LCMS 는 SM 이 사라짐을 나타냄), 주요한 생산물은 원하는 생산물 및 이에 상응하는 산(corresponding acid)이다. 그리고 난 다음에 EA (60 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 H2O (20 mLx3)로 세척하고 건조시켰다. 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(EA: PE = 2:1)으로 정제하여, 황색의 고형물로서의 (R)-메틸 3-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(5-시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노)프로파노에이트(520 mg, 수득률: 21.8%)(ESI-MS (M+H+): 719.2) 및 황색의 고형물로서의 (R)-3-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(5-시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노)프로피온산(1 g, 수득률: 42%)(ESI-MS (M+H+): 705.2)를 수득하였다.
MeOH (15 mL)에서의 (R)-메틸 3-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(5-시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노)프로파노에이트(520 mg, 0.72 mmol) 및 K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 30 min 동안 50 ℃ 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 20:1)으로 정제하여, 백색 고형물로서의 원하는 생산물 (R)-메틸 3-(4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(5-시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노)프로파노에이트(300 mg, 수득률 : 71.6%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 579.0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.82 (s, 1H), 9.66 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.56 (dd, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 6H), 7.25-7.17 (m, 3H), 5.99 (br, 2H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 2H), 1.46 (d, 3H).
[ 실시예 45]
(R)-3-(4-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)페닐)-3- (5-시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노)프로판산. MeOH (15 mL)에서의 (R)-메틸 3-(4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(5-시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노)프로파노에이트(200 mg, 0.35 mmol) 및 K2CO3 (2M, 190 mg, 1.40 mmol, 4.0 eq)의 혼합물을 30 min 동안 50 ℃에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 10:1)으로 정제하여, 백색 고형물로서의 원하는 생산물 (R)-3-(4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(5-시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노)프로판산(300 mg, 수득률 : 35.9%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 565.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.78 (s, 1H), 12.32 (br, 1H), 9.67 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.56 (dd, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 9H), 7.17 (t, 2H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 2H), 1.47 (d, 3H).
[ 실시예 46]
2-((R)-3-아미노-1-(4-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)페닐)-3- 옥소프로필아미노)-5-시아노-N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드. DCM (50 mL)에서의 (R)-3-(4-(4-아미노-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(5-시아노-3-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)피리딘-2-일아미노)프로판산(500 mg, 0.71 mmol)의 용액에 HBTU (538 mg, 1.42 mmol, 2.0 eq), NH4Cl (120 mg 2.13 mmol, 3.0 eq.) 및 TEA (360 mg 3.6 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 1:5)으로 정제하여, 백색 고형물로서의 이에 상응하는 아미드(300 mg, 수득률: 60%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 704.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.69-9.67 (m, 1H), 9.04-9.02 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). 페닐술포닐을 표준 조건 하에서 제거하고, 백색 고형물로서의 2-((R)-3-아미노-1-(4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-옥소프로필아미노)-5-시아노-N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(수득률: 29.2%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 564.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32-8.23 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.83 (t, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 1.56 (d, 3H).
실시예 46 과 일관된 방식으로 실시예 47 및 48 을 제조하였다.
4-(4-( 아미노메틸 ) 페녹시 )피리딘-2- 아민의 합성:
Figure 112017119803880-pat00122
피리딘(1.90 mL, 23.5 mmol)에서의 2-아미노-4-브로모피리딘(200.0 mg, 1.156 mmol), 4-히드록시벤조산 니트릴(275 mg, 2.31 mmol), 탄산 칼륨(319 mg, 2.31 mmol), 산화 구리(Copper(I) oxide)(33.0 mg, 0.231 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)벤조니트릴(59.0 mg, 22% yld)을 수득하였다. ESI-MS (M+H +): 212.1.
테트라히드로푸란(2.9 mL, 36 mmol)에서의 4-(2-아미노-피리딘-4-일옥시)-벤조니트릴(59.0 mg, 0.279 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란에서의 1.00 M 의 보란(Borane)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키기 위해 가열하였다. 테트라히드로푸란(0.8380 mL, 0.8380 mmol)에서의 1.00 M 의 보란의 두 번째 첨가를 첨가한 다음에, 추가적인 4 시간 동안 환류시켰다. 이러한 반응 혼합물을 메탄올(2.682 mL, 3.352 mmol)에서의 1.25 M 의 염화수소를 첨가하고, 추가적인 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 정제되지 않은 4-(4-(아미노메틸)페녹시)피리딘-2-아민을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. ESI-MS (M+H +): 216.1.
6-(4-( 아미노메틸 ) 페녹시 )피리미딘-4- 아민의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00123
6-클로로피리미딘-4-아민(1.29 g, 10 mmol), 4-히드록시벤조니트릴(1.5 g, 15 mmol, 1.2 eq), Cu2O (0.5 g, 2 mmol, 0.2 eq), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol, 2 eq) 및 피리딘(40 mL)의 혼합물을 18 h 동안 125 ℃ 에서 환류시켰다. 피리딘을 진공에서 제거하고, H2O (20 mL)를 첨가한 다음에 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 2N NaOH (20 mL) 및 브라인(20 mL)으로 각각 세척한 다음에, 건조시키고 농축시켜, 황갈색 고형물(tan solid)로서의 정제되지 않은 4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)벤조니트릴(1.2 g, yield: 55 %)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 213.1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.95 (s, 2H).
둥근-바닥 플라스크에, 4-(6-아미노피리미딘-4-일)옥시)벤조니트릴(50 mg, 0.23 mmol), 레이니(Raney) Ni (15 mg, 0.23 mmol, 1 eq), MeOH (20 mL)의 혼합물 및 2 방울의 농축된 HCl 을 16 h 동안 H2 하에서 rt 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 레이니 Ni 를 여과하여 제거하고, 여과물을 농축시켜, 황색 고형물로서의 정제되지 않은 6-(4-(아미노메틸)페녹시)피리미딘-4-아민(35 mg, yield: 70%)을 수득하였다. ESI-MS (M +H+): 217.1.
tert -부틸 (5-(7- 시클로부틸 -4-(4- 메톡시벤질아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오펜-2-일)메틸카르바메이트의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00124
무수 DMA 에서의 화합물 4-클로로-5-이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.8 g, 20.8 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3 (33.9 g, 103.9 mmol, 5.0 eq)의 혼합물에 브로모시클로부탄(3.4 g, 25.0 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 아세트산 에틸(3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 정제되지 않은 생산물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 0 ~ 50%)로 정제하여, 백색 고형물로서의 생산물 4-클로로-7-시클로부틸-5-이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.0 g, 수득률: 29%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 331.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H).
DMSO에서의 4-클로로-7-시클로부틸-5-이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(400 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (465 mg, 3.60 mmol, 3.0 eq)의 용액에 PMBNH2 (165 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 100 ℃ 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고, EA (3x100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기화합물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 0~10%)로 정제하여, 백색 고형물로서의 7-시클로부틸-5-이오도-N-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. (286 mg, 수득률: 55%). ESI-MS (M+H+): 435.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H).
디옥산(10 mL) 및 H2O (1 mL)에서의 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-일)메틸카르바메이트(200 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol, 2.0 eq) 및 PdCl2(dppf)DCM (19 mg, 0.023 mmol, 0.05 eq)의 혼합물에 질소 하에서의 tert-부틸 (5-브로모티오펜-2-일)메틸카르바메이트(156 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 90 ℃ 로 가열한 다음에, 물(30 mL)로 희석하고, EA (3×20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 0~60%)로 정제하여, 엷은 회색 고형물로서의 tert-부틸(5-(7-시클로부틸-4-(4-메톡시벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오펜-2-일)메틸카르바메이트(86 mg, 수득률: 36%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 520.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.87-6.82 (m, 3H), 6.81(s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
9-이오도-3- 메틸 - 이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00125
(6-이오도- 퀴나졸린 -4-일)- 프로프 -2-닐-아민 : 4-클로로-6-이오도-퀴나졸린(434 mg, 1.49 mmol)을 tert-부틸 알코올(7.5 mL)에서 교반시켰다. 프로파르길아민(propargylamine)(150 μL, 2.19 mmol)을 첨가한 다음에 트리에틸아민(312 μL, 2.24 mmol)을 첨가하고, 3 일 동안 40 ℃ 로 가열하였다. 아세트산 에틸(75 mL)을 반응물에 첨가하고, 수성의 탄산수소 나트륨 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 황색의 분말을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.89, 8.69 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 4.91 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 2.64, 5.29 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 2.64 Hz, 1H) ES (+) MS m/e = 310.0 (M+1).
9-이오도-3- 메틸 - 이미디조[1,2-c]퀴나졸린 : (6-이오도-퀴나졸린-4-일)-프로프-2-닐-아민(207 mg, 0.670 mmol), 및 요오드화(Ⅰ) 구리(19 mg, 0.099 mmol)를 아세토니트릴(6.7 mL, 130 mmol) 및 트리에틸아민(187 μL, 1.34 mmol)과 결합시키고, 16 시간 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 반응을 아세트산 에틸(75 ml)에서 계속하였고, 1 M 의 수산화암모늄, 수성 탄산수소 나트륨 및 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 아세트산 에틸:헥산, 실리카 겔)로 정제하였다. NMR 로 측정된 바람직하지 않은 최소량의 레지오이성질체(regioisomer)와 함께 수집된 126.1 mg 의 엷은 황색의 분말(61%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.08, 8.50 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.69 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 2.62 (d, J = 1.13 Hz, 3H).
Ex. 2.4 와 유사한 방식으로 9-이오도-3-메틸-이미디조[1,2-c]퀴나졸린으로부터 실시예 49 를 제조하였다.
[ 실시예 50]
2-(3- 카르바모일 -4-(1H-이미다졸-1-일) 벤질아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )니코틴아미드
Figure 112017119803880-pat00126
메틸 5-((3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )피리딘-2- 일아미노 ) 메틸 )-2- (1H-이미다졸-1-일)벤조에이트. MeOH (40 mL)에서의 5-시아노-2-플루오로벤조산(2.61 g, 16 mmol)의 용액에 rt 에서 SOCl2 (0.92 g, 8 mmol, 0.5 eq)을 첨가한 다음에, 85 ℃ 에서 2 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜, 백색 고형물로서의 정제되지 않은 생산물 메틸 5-시아노-2-플루오로벤조에이트(2.87 g, 수득률: 100%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 180.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (dd, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).
DMF (30 mL)에서의 메틸 5-시아노-2-플루오로벤조에이트(3.77 g, 21 mmol)의 용액에 rt 에서 이미다졸(2 g, 29 mmol, 1.4 eq)을 첨가한 다음에 반응물이 끝날 때까지, 110 ℃에서 3 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 sat. NH4Cl (40 mL)로 희석하고, DCM (3×50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브라인(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 잔여물을 수득하였고, 이를 용리액(eluent)으로서 석유 에테르/아세트산 에틸을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 약간 황색의 고형물로서의 메틸 5-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트(3.95 g, 수득률: 83%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 228.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.78 (s, 3H).
MeOH (100 mL)에서의 메틸 5-시아노-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트(3.82 g, 16 mmol)의 용액에 실온에서 aq. NH3 (30%, 8 mL)를 첨가한 다음에 N2 하에서 레이니 Ni (-1 g)을 혼합물에 첨가하였다. 그리고 난 다음에 혼합물을 H2 하에서 rt 에서 18 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜, 약간의 황색 오일로서의 정제되지 않은 생산물 메틸 5-(아미노메틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트(3.47 g, 수득률: 63%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 232.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.91-7.58 (m, 3H), 7.46-7.25 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).
DMF (40 mL)에서의 메틸 5-(아미노메틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트(3.27 g, 14 mmol)의 용액에 rt 에서 N-(3, 4-디플루오로벤질)-2-플루오로니코틴아미드(3.76 g, 14 mmol, 1 eq) 및 Et3N (3.56 g, 35 mmol, 2.5 eq)을 첨가한 다음에, 110 ℃ 에서 3 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석시키고, DCM (2×50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 브라인(60 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 용리액으로서의 DCM/MeOH (20/1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 메틸 5-((3-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)피리딘-2-일아미노)메틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트(3.47 g, 수득률: 51%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H)+: 478.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (t, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.63 (s, 3H).
5-((3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )피리딘-2- 일아미노 ) 메틸 )-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조산. EtOH (40 mL)에서의 메틸 5-((3-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)피리딘-2-일아미노)메틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트(1.00 g, 2 mmol)의 용액에 rt 에서 NaOH (419 mg, 10 mmol, 5 eq) 및 H2O (4 mL)를 첨가하였다. 반응이 끝날 때까지 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 5 % HCl 로 pH =6 으로 조절한 다음에 농축시켰다. 잔여물을 DCM/EtOH (4:1, 400 mL)에 흩어졌고, 여과되었고 농축시켜, 정제되지 않은 5-((3-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)피리딘-2-일아미노)메틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조산을 수득하였다.
2-(3- 카르바모일 -4-(1H-이미다졸-1-일) 벤질아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )니코틴아미드. 5-((3-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)피리딘-2-일아미노)메틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조산을 NH4Cl 및 HATU와 함께 약간의 황색 고형물로서의 2-(3-카르바모일-4-(1H-이미다졸-1-일)벤질아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드(58 mg, 수득률: 29%)로 전환되었다. [이동상(Mobile phase): MeOH/H2O=0-65%]. ESI-MS (M+H+): 463.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-8.09 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.31-7.04 (m, 5H), 6.66-6.58 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49 (s, 2H).
[ 실시예 51]
(S)-2-(5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2- 일아미노 )-N-(1-(3,4- 디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드:
Figure 112017119803880-pat00127
2-브로모-5-니트로티오펜(500 mg, 2.42 mmol), N,N-디-Boc-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴나졸린-4-아민(1.37 g, 2.90 mmol, 1.2 eq) 및 K2CO3 (668 mg, 4.84 mmol, 2.0 eq)를 dioxane (10 mL)에 용해시켰다. PdCl2 (dppf)CH2Cl2 (99 mg, 0.12 mmol, 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기에서 3 h 동안 90 ℃로 가열하였다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 냉각시키고, 환산 압력 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 5/1)으로 정제하여, 황색 고형물로서의 6-(5-니트로티오펜-2-일)-N,N-di-Boc-퀴나졸린-4-아민(650 mg, 수득률: 57%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 473.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.33 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 1.31 (s, 18H).
6-(5-니트로티오펜-2-일)-N,N-디-Boc-퀴나졸린-4-아민(350 mg, 0.74 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시킨 다음에 Pd/C (35 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 대기 하에서 16 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 환산 압력 하에서 농축시켜, 갈색 고형물로서의 6-(5-아미노티오펜-2-일)-N,N-디-Boc-퀴나졸린-4-아민(300 mg, 수득률: 91%)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS (M+H+): 443.1.
6-(5-아미노티오펜-2-일)-N,N-디-Boc-퀴나졸린-4-아민(300 mg, 0.68 mmol), (S)-2-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(277 mg, 0.81 mmol, 1.2 eq) 및 Cs2CO3 (443 mg, 1.36 mmol, 2 eq)를 밀봉된 튜브 내에 첨가하고, 디옥산(1 mL)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 Pd2(dba)3 (62 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq) 및 잔포스(40 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)를 질소 보호(nitrogen protection) 하에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 min 동안 MW 하에서 160 ℃ 로 가열하였다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 냉각시키고, 환산 압력 하에서 증발시켰다. 잔여물을 HPLC-예비(0.05% TFA/100%-50%H2O/0-50%MeOH)로 정제하여, 붉은 고형물로서의 (S)-2-(5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일아미노)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(13 mg, 수득률: 3.8%)를 수득하였다. ESI-MS: (M+H+): 503.0. HPLC: 95.87 %. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.19 (q, 1H), 1.52 (d, 3H).
[ 실시예 52]
(S)-6- 시아노 -N-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-3-(4-(3-( 메틸아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질아미노)피라진-2-카르복사미드의 합성 :
5- 브로모 -N- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민의 합성. 아세트산(5 mL, 90 mmol)에서의 5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamine (0.2 g, 0.9 mmol) and formaldehyde (0.07 mL, 0.9 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란(2 mL)에서의 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)(185 mg, 2.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 혼합물을 rt 에서 밤새 교반시켰다. 물로 퀀칭시키고, EtOAc 로 추출하고, 물, 브라인으로 세척한 다음에 sat'd NaHCO3 로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 prep-TLC로 여과시키고, 원하는 생산물(38 mg)을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: RT 0.82 min., MH+ 227.6.
(S)-6- 시아노 -N-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-3-(4-(3-( 메틸아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질아미노)피라진-2-카르복사미드의 합성. 1,4-디옥산(2.0 mL)에서의 6-시아노-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-피라진-2-카르복실산[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드(103 mg, 0.2 mmol) 및 (5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-메틸-아민(30 mg, 0.10 mmol)의 용액을 10 min 동안 가스를 제거하고, 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (8.8 mg, 0.01 mmol) 및 포화 수성의 NaHCO3 (0.3 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 min 동안 120 ℃ 에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(5x)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 그리고 난 다음에 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, 원하는 생산물 38 mg 을 수득하였다. LCMS: RT 1.66min.; MH+ 540.6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.05 (br. s., 1 H) 9.76 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.64 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.33 - 7.46 (m, 3 H) 7.27 (br. s., 1 H) 6.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.99 - 5.22 (m, 1 H) 4.73 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 2.87 (d, J=5.02 Hz, 3 H) 1.52 (d, J=7.03 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -139.01 - -138.68 (m, 1 F), -141.62 - -141.28 (m, 1 F).
[ 실시예 53]
2-(3-(5-(1H- 피라졸 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5- 이소프로폭시벤질아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드:
Figure 112017119803880-pat00129
톨루엔(100 mL)에서의 3-포르밀-5-이소프로폭시페닐보론산(2.5 g, 12 mmol) 및 에틸 2-아미노티코티네이트(3.0 g, 18 mmol)의 용액을 16 h 동안 120 ℃으로 가열하였다. 그리고 난 다음에 용매를 제거하고, MeOH (20 mL)에서의 NaBH4 (2.05 g, 54 mmol, 3 eq)의 용액을 서서히 첨가하고, 잔여물을 2 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, pH = 3-4 로 HCl 로 조절하였다. 그리고 난 다음에 EtOAc (100 mLx3)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (100 mLx3)로 세척하고 건조시켰다. 유기상을 농축시켜, 황색 고형물로서의 3-((3-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일아미노)메틸)-5-이소프로폭시페닐보론산(3.3 g, 수득률: 76%)을 수득하였다. 이러한 정제되지 않은 화합물을 추가적인 정제 없이 다음의 단계에 사용되었다. ESI-MS (M+H+): 359.2.
디옥산(100 mL)에서의 3-((3-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일아미노)메틸)-5-이소프로폭시페닐보론산(3.3 g, 9.2 mmol), 5-브로모-3-이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.1 g, 11.1 mmol, 1.2 eq), Pd(dppf)Cl2DCM (380 mg, 0.46 mmol, 0.05 eq), K2CO3 (2.6 g, 18.5 mmol, 2 eq) 및 H2O (2 mL)의 혼합물을 N2 대기 하에서 3h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔(PE/EA = 4:1)로 정제하여, 황색의 고형물로서의 에틸 2-(3-(5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-이소프로폭시벤질아미노)니코티네이트(3.2 g, 수득률: 53%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 651.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.13 (m, 5H), 7.89-7.86 (m, 3H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.62-6.59 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 4H), 1.39-1.35 (m, 9H).
DMF (20 mL)에서 화합물 에틸 2-(3-(5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-이소프로폭시벤질아미노)니코티네이트(1 g, 1.54 mmol), 1H-피라졸-5-일보론산(0.26 g, 2.3 mmol, 1.5 eq), Pd(dppf)Cl2DCM (60 mg, 0.12 mmol, 0.05 eq), Na2CO3 (330 mg, 3.1 mmol, 2 eq) and H2O (1 mL)의 혼합물을 1 h 동안 80 ℃ 에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔(PE/EA = 1:5)로 정제하여, 황색 고형물로서의 에틸 2-(3-이소프로폭시-5-(1-(페닐술포닐)-5-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질아미노)니코티네이트(200 mg, 수득률: 21%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 637.2.
MeOH-H2O (1:1, 20 mL)에서의 에틸 2-(3-이소프로폭시-5-(1-(페닐술포닐)-5-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질아미노)니코티네이트(200 mg, 0.314 mmol)의 용액에 NaOH (50 mg, 1.26 mmol, 4 eq)를 첨가한 다음에, 반응 용액을 30 min 동안 환류시키기 위해 가열하고, 반응이 완료된 후에 혼합물을 rt 로 냉각시키고, pH = 3-4 으로 산성화시키고, 혼합물을 여과시켜, 페닐술포닐이 제거된 것을 갖는 이에 상응하는 산(the corresponding acid with the phenylsulfonyl removed too)을 수득하였고, 이를 백색 고형물로서의 2-(3-(5-(1H-pyrazol-5-yl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-이소프로폭시벤질아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드로 변환시켰다(converted). ESI-MS (M+H+): 594.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 /CD3OD) δ: 8.62 (br, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (br, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.38 (d, 6H).
[ 실시예 54]
2-((4-(5-(1H- 피라졸 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피리딘-2-일) 메틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00130
DMF (200 mL)에서의 4-브로모피콜린산(5 g, 24.8 mmol) 및 NH4Cl (6.7 g, 124 mmol, 5 eq)의 용액에 일부에(in one portion) K2CO3 (34 g, 240 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 그리고 난 다음에 HBTU (18.8 g. 240 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA)로 정제하여, 백색 고형물로서의 4-브로모피콜린아미드(bromopicolinamide)(2.5 g, 수득률: 50%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 201.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.12 (br, 2H).
BH3 (2M in THF, 100 mL)에서의 4-브로모피콜린아미드(1.85 g, 9.2 mmol)의 용액을 16 h 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 그리고 난 다음에 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, pH = 6 로 c-HCl (20 mL)로 산성화시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, EtOAc (200 mL)에서 용해시키고, sat NaHCO3 (100 mL x3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜, 백색 고형물로서의 (4-브로모피리딘-2-일)메탄아민(540 mg, 31%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 201.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53-8.51 (m, 1H), 8.33 (br, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H).
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-((4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2-일)메틸아미노)니코틴아미드를, 상기 기재된 유사한 방법으로 2 단계에서의 (4-브로모피리딘-2-일)메탄아민 및 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-플루오로니코틴아미드(ESI-MS (M+H+): 481.1)로부터 제조하였고, 5-브로모-3-이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 2-((4-(5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드를 제공하였다. ESI-MS (M+H+): 691.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.58 (d, 2H).
2-((4-(5-(1H- 피라졸 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피리딘-2-일) 메틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드를, 표준 Suzuki 조건 하에서 2-((4-(5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리딘-2-일)메틸아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)니코틴아미드 및 1H-피라졸-5-일보론산으로부터 제조한 다음에 메탄올에서의 탄산칼륨으로 탈보호시켰다(deprotected). ESI-MS (M+H+): 537.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
3-이오도-1- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 아민의 합성:
Figure 112017119803880-pat00131
N,N-디메틸포름아미드(17.0 mL, 2.20E2 mmol)에서의 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘(500.0 mg, 3.700 mmol)의 용액에 N-이오도숙신이미드(915.7 mg, 4.070 mmol)를 첨가하고, 밤새 80 ℃ 에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(865mg, 89 % yld)을 수득하였다. ESI-MS (M+H +): 261.8.
N,N-디메틸포름아미드(17 mL, 220 mmol)에서의 3-이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(671.0 mg, 2.571 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(1660 mg, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 N2 로 가스를 제거하고, 작은 병을 밀봉한 다음에 아이오딘화메틸(Methyl iodide)(1.2 mL, 2.0E1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC 로 정제하여, 원하는 3-이오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. (120 mg, 17% yld). ESI-MS (M+H +):275.8.
6- 브로모 -1- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00132
THF (80 mL)에서의 5-브로모피리딘-2,3-디아민(10 g, 44 mmol) 및 피리딘(8.8 g, 88 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 30 min 동안 0 ℃ 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 EtOCOCl (5.8 g, 44 mmol, 1.0 eq)을 혼합물 내에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 혼합물을 농축시키고, 정제되지 않은 고형물을 CH3OH / EtOAc (1: 9, 100 mL)로 세척하여, 황색 고형물로서의 에틸 2-아미노-5-브로모피리딘-3-일카르바메이트(7.2 g, 수득률: 53%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 261.9; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.11 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
둥근-바닥 플라스크에, NaH (1.92 g, 80 mmol, 60 %, 4 eq)를 0 ℃ 에서 THF (100 mL)에서 에틸 2-아미노-5-브로모피리딘-3-일카르바메이트(5.2 g, 20 mmol)의 용액 내로 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기에서 30 min 동안 0 ℃ 에서 교반시켰다. THF (5 mL) 에서의 MeI (2.84 g, 20 mmol)를 상기의 용액 내에 서서히 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 12 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 고형물을 수집한 다음에, 고형물을 H2O (50 mL)에서 용해시키고, 여과하고, 여과물을 희석된 HCl (1N)로 pH= 6으로 조절하고, 침전물이 형성되었고 이를 여과하여, 황색 고형물로서의 6-브로모-1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-(3H)-온(2.3 g, 수득률: 50%)을 수득하였다. ESI-MS (M +2): 228.9. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.71 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.25 (s, 3H).
(3-아미노-6- 브로모피라진 -2-일)메탄올의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00133
DME (15 mL)에서의 3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 카르복실산(500 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 NMM (221 mg, 2.19 mmol, 0.95 eq) 및 이소부틸 카르보노클로라이데이트(isobutyl carbonochloridate)(298 mg, 2.19 mmol, 0.95 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 -20 ℃ 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에, 고형물을 여과시키고, 용액을 MeOH (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 5/1)으로 정제하여, 백색 고형물로서의 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트(377 mg, 수득률: 71%)를 수득하였다. ESI-MS (M+3): 233.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.43 (s, 1H), 7.56 (br, 2H), 3.85 (s, 3H).
THF (1.43 mL, 1.43 mmol)에서의 1.0 M 의 수소화알루미늄 리튬(lithium aluminium hydride)을 N2 대기 하에서 0 oC 에서 THF (10 mL)에서 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트(300 mg, 1.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 물(2 mL), 2 M 수산화 나트륨(0.05 mL) 및 물(4 mL)을 연속적으로 첨가하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하기 전에 30 min 동안 20 ℃ 에서 교반시켰다. 용액을 아세트산 에틸(30 mL X 3)로 추출하고 건조시켰다. 유기 상을 농축시켜, 갈색 고형물로서의 (3-아미노-6-브로모피라진-2-일)메탄올을 수득하였고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS (M+3): 205.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.00 (s, 1H), 6.44 (br, 2H), 5.39 (t, 1H), 4.43 (d, 2H).
[ 실시예 55]
2-(4-(4-아미노-7-(3-(디메틸아미노)프로필)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)벤질아미노)-N-(3,4-디플루오로벤질)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00134
4-클로로-5-이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(40.0 mg, 0.000143 mol), 3-(디메틸아미노)-1-프로판올(29.53 μL, 0.0002863 mol), 및 테트라히드로푸란(10.45 mL, 0.1288 mol)에서의 레진이 결합된 트리페닐포스핀(resin bound triphenylphosphine)[1.00 mmol/g 로딩(loading); 214.7 mg, 0.0002147 mol]의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(42.27 μL, 0.0002147 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 세척하고, 유기 층을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 추가적인 정제 없이 다음에 생산물을 사용하였다. ESI-MS (M+H +):364.7.
유리병 내에 1,4-디옥산(2.00 mL, 1.00 mmol)에서의 [3-(4-클로로-5-이오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-프로필]-디메틸-아민(52.20 mg, 0.1432 mmol) 및 0.5 M 의 암모니아를 첨가하였다. 여기에 수산화 암모늄(1.00 g, 28.5 mmol)을 첨가하고, 밤새 105 ℃ 에서 교반시켰다. 생산물을 희석된 MeOH 로 희석되었고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생산물을 추가적인 정제 없이 다음에서 사용하였다. ESI-MS (M+H +):345.9.
작은 병 내에 N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(86.20 mg, 0.1575 mmol), 7-(3-디메틸아미노-프로필)-5-이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(49.42 mg, 0.1432 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(14.03 mg, 0.01718 mmol), N,N-디메틸포름아미드(1.330 mL, 17.18 mmol) 및 1.2 M 의 탄산수소 나트륨(aq)(596.5 mL, 0.7158 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110 ℃ 에서 30 min 동안 300 W 에서 전자레인지로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC 로 정제하여, 원하는 생산물을 수득하였다. 수집된 21.3 mg 의 정제된 화합물(23% yld). ESI-MS (M+H +):638.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.34 (td, J = 5.52, 22.09 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 - 7.46 (m, 7H), 7.20 (br. s., 1H), 4.75 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 2.35 (br. s., 2H), 2.23 (br. s., 6H), 1.95 (quin, J = 6.96 Hz, 2H).
[ 실시예 56]
2-(((6-(4-아미노-7- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)피리딘-3-일) 메틸 )아미노)-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00135
2- 클로로 -N-(4- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )니코틴아미드의 합성. 염화 옥살릴(Oxalyl chloride)(2.4 g, 19 mmol)을 DMF(0.1mL) 및 염화 메틸렌(100 mL)에서의 2-클로로-5-트리플루오로메틸-니코틴산(1.7 g, 7.5 mmol)의 현탁액에 한방울씩 첨가하고, 1 h 동안 RT 에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄에 재-용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(13 mL, 75 mmol) 및 p-플루오로아닐린(fluoroaniline)(0.72 mL, 7.5 mmol)을 첨가하고, 1 h 동안 rt 에서 교반시켰다. LC-MS 는 완전한 반응을 나타내었다(1.53min, ES+/318.8). 용매를 증발시키고, EtOAc 및 물과 함께 반응시키고(worked up with), MgSO4 상에서 건조시켜, 2.4 g 의 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드를 수득하였다.
2-(((6- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )아미노)-N-(4- 플루오로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성. N,N-디메틸포름아미드(10 mL, 0.2 mol)에서의 (6-클로로-피리딘-3-일)-메틸아민(1.00 g, 7.01 mmol) 및 2-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(2.23 g, 7.01 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.66 mL, 21.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃ 로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 브라인으로 세척한 다음에 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜(recrystalized), 황백색의 분말로서의 원하는 생산물(2.84 g)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: RT 1.70 min., MH+ 424.80; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.50 (s, 1 H) 8.89 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=16.94, 2.13 Hz, 2 H) 7.81 (dd, J=8.28, 2.51 Hz, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 2 H) 4.71 (d, J=6.02 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -59.05 (s, 3 F), -118.20 (s, 1 F).
2-(((6-(4-아미노-7- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)피리딘-3-일) 메틸 )아미노)-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성. 5-이오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(50 mg, 0.18 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(56 mg, 0.22 mmol), 아세트산 칼륨(72 mg, 0.72 mmol) 및 1,4-디옥산(2 mL)의 혼합물을 10 min 동안 가스를 제거하였다. 그리고 난 다음에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0)(12.2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주말(weekend) 이상 60 ℃ 로 가열하였다. LCMS 는 원하는 중간물질을 나타내었다(boronate RT 1.05 min., MH+ 275.00). 그리고 나서 물(0.45 mL, 0.55 mmol)에서 2-((6-클로로피리딘-3-일)메틸아미노)-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(116.2mg, 0.27 mol) 및 1.2 M 의 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하였다. 반응물을 20 min 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 물(3x)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC로 정제하여, TFA 염(23 mg)으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. LCMS: RT 1.41 min.; MH+ 536.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.70 (br. s., 1 H) 10.52 (s, 1 H) 8.96 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=11.29 Hz, 3 H) 8.39 (d, J=10.04 Hz, 3 H) 7.96 - 8.05 (m, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 7.71 (dd, J=8.78, 5.02 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=8.91 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H).
[ 실시예 57]
2-(((6-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)피리딘-3-일) 메틸 )아미노)-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드.
(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성. 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(0.500 g, 2.35 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(0.598 g, 2.74 mmol)를 피리딘(10.0 mL, 124 mmol)에서 교반시켰다. 교반시킨 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(26 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시켰다. 3 h 후에, 반응물을 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을 DCM, DMF 에서 반응시켰다(taken up in). 잔여물을, 용리액으로서 헥산에서의 0-100% 아세트산 에틸을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.27 에서 생산물을 수득하였다. LCMS m/z 312.80, 314.80 (M+1).
[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성. 유리병 내에 (5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.126 g, 0.402 mmol) 앤드비스(andbis)(피나콜라토)디보론(0.128 g, 0.505 mmol) 및 아세트산 칼륨(0.164 g, 1.68 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(1.54 mL, 14.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.768 mL, 9.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가스를 제거한 다음에 Ar (X5)와 함께 제거하였다(purged). 반응물을 Ar 하에서 밀봉하고, 10 분 동안 110 ℃ 로 전자레인지로 가열하였다. LCMS 는 보로네이트 에스테르(boronate ester)와 일관되는 새로운 피크(new peak)로 좋은 전환(good conversion)을 나타내었다(79%, RT=0.72 min, m/z=179.00). 나타난 질량은 보론산, -Boc의 질량인 것으로 나타났다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. LCMS 는 두 번째 피크가 현재 더 크기(larger)는 하지만, 생산물은 여전히 주요한 종(major species)임을 나타내었다. 잔여물은 다음의 반응에서 사용되었다. LCMS m/z 179.00.
2-(((6-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)피리딘-3-일) 메틸 )아미노)-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성. 1,4-디옥산(1.9 mL, 25 mmol)에서의 2-((6-클로로피리딘-3-일)메틸아미노)-5-시아노-N-(4-플루오로페닐)니코틴아미드(0.146 g, 0.383 mmol) 및 [5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-카르밤삼 tert-부틸 에스테르(0.145 g, 0.402 mmol)[이전의 반응으로부터의 정제되지 않은 물질(crude from previous reaction)]. 그리고 난 다음에 비스(트피시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (32 mg, 0.048 mmol)을 첨가한 다음에 물(1.06 mL, 1.27 mmol)에서의 1.2 M 의 포화 수성의 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하였다. 용기(vessel)를 Ar 하에서 밀봉하였다. 반응물을 교반시키고, 20 min 동안 120 ℃ 에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 보로네이트 에스테르(boronate ester) SM 은 이전의 반응으로부터의 정제되지 않은 물질이고, 이는 Boc 없는 보론산(boronic acid with no Boc)과 유사함을 주의하라. LCMS 는 RT=1.36 min (48%, m/z=522.80)에서 주요한 피크(major peak)를 나타내었다. 반응 혼합물을 생산물을 수득하기 위해 GILSON 예비(preparative) HPLC (X4)로 정제하여 생산물을 수득하였다. 생산물에서 Boc가 없고, 따라서 이러한 보호기(protecting group)는 이러한 반응[또는 좀더 이전의 반응일 것 같음(more likely the previous reaction)]에서 떨어짐을(fallen off) 주의하라. LCMS m/z 522.80 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.85 - 8.00 (m, 2H), 7.64 - 7.76 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 5.27 Hz, 2H).
실시예 57 과 일관된 방식으로 실시예 58 을 합성하였다.
tert -부틸 3-(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일) 프로필카르바메이트의 합성
Figure 112017119803880-pat00136
5- 브로모 -3-이오도-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘. 건조 1,2-디클로로에탄(300 mL)에서의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (10.0 g, 50.5 mmol) 및 N-이오도숙신이미드(iodosuccinimide)(11.9 g, 53.0 mmol)의 용액에 6 h 동안 환류시키면서 가열하였다. RT 로 냉각시키고, THF (300 ml)로 희석시켰다. 결과적으로 생성된 용액을 포화 수성 Na2S2SO4로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 (MgSO4) 건조시킨 다음에 농축시켰다. 잔여물을 DCM/에테르의 1:1 혼합물 다음에, 에테르과 함께 가루로 빻아, 황색 고형물로서의 원하는 생산물(12.4 g)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: RT 1.35 min.; MH+ 323.60. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.30 (br. s., 1 H) 8.64 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.26 Hz, 1 H).
3-(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)- N,N - 디메틸프로프 ( dimethylprop)-2-인(yn)-1-아민. N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL)에서의 5-브로모-3-이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.0 g, 3.1 mmol) 및 요오드화(Ⅰ) 구리(29 mg, 0.154 mmol)의 혼합물에 10 min 동안 가스가 제거된 N,N-디이소프로필에틸아민(3.76 mL, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 프로파르길(디메틸아민)(0.57 mL, 5.3 mmol)을 첨가한 다음에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (0.126 g, 0.154 mmol)를 첨가하고, 5 min 동안 계속해서 가스를 제거하였다. 그리고 나서 반응물을 2 h 동안 40 ℃ 에서 교반시켰다. 반응물을 DCM 으로 희석시키고, sat'd NaHCO3로 세척한 다음에 브라인으로 세척한다. 유기상을 (MgSO4) 건조시킨 다음에 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 소량의 MeOH 로 희석시키고, 메탄올로 세척한 다음에 헥산으로 세척하여, 3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸프로프-2-인(yn)-1-아민 (355 mg)를 수득하였다. LCMS: RT 0.69 min.; MH+ 278.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.18 (br. s., 1 H) 8.66 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 3.58 (s, 2 H) 2.29 (s, 6 H).
3-(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)- N,N -디메틸프로판-1- 아민. 메탄올(10 mL)에서의 5% Pd/C (7.6 mg, 0.072 mmol)의 혼합물에, MeOH (5 ml)에서의 트리에틸아민의 몇 방울 및 [3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-프로프-2-닐]-디메틸-아민(100 mg, 0.36mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 질소(3x)와 함께 가스를 제거한 다음에 수소(3x)와 함께 가스를 제거하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 수소 풍선(hydrogen balloon)하에서 RT 에서 교반시켰다. 30 min 후에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, prep-TLC(5% NH3/MeOH in DCM)로 정제하여 3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민(22 mg)을 수득하였다. MH+ 282.90
5- 브로모 -3-부틸-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘. 메탄올(5.0 mL) 및 아세트산 에틸(5.0 mL)에서의 백금(platinum)(20 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 [3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-프로프-2-닐]-디메틸-아민(50 mg, 0.0002 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소(3x)와 함께 가스를 제거하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 수소 풍선 하에서 밤새 RT 에서 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, prep-TLC로 정제하여, 5-브로모-3-부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(30 mg)을 수득하였다. MH+ 239.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.18 - 13.58 (m, 1 H) 8.35 - 8.71 (m, 2 H) 2.87 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 1.63 - 1.80 (m, 2 H) 0.93 (t, J=7.28 Hz, 3 H).
tert -부틸 3-(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일) 프로프 -2- 닐카르바메이트. N,N-디메틸포름아미드(0.50 mL, 6.4 mmol)에서의 5-브로모-3-이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(0.50 g, 1.5 mmol) 및 요오드화(I) 구리(29.4 mg, 0.154 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.88 mL, 10.8 mmol)를 첨가하고, 10 min 동안 가스를 제거하였다. 프로프-2-닐-카르밤산 t-부틸 에스테르(0.41 g, 2.6 mmol)를 첨가한 다음에 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (63 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 20 min 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성의 NaHCO3 로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기상을 (MgSO4) 건조시킨 다음에 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, tert-부틸 3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)프로프-2-닐카르바메이트(261 mg)를 수득하였다. LCMS: RT 1.50 min.; MH+ 350.80; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 14.19 (s, 1 H) 8.66 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 1 H) 4.08 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 1.42 (s, 9 H).
tert -부틸 3- (5-브로모-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-일) 프로필카르바메이트. 플라스크를 5% Pd/C (7.6 mg, 0.071 mmol)로 충전시켰다. 메탄올(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 가스를 제거하고, 질소(3x)로 다시 충전시켰다. 가스를 제거하고, 질소(3x)로 다시 충전시켰다. 그리고 난 다음에 반응물을 수소 풍선 하에서 RT 에서 교반시켰다. 1 h 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, prep-TLC (CH2Cl2+ 5% of 2MNH3/MeOH)로 정제하여, tert-부틸 3-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)프로필카르바메이트(125 mg)를 수득하였다. LCMS: RT 1.39 min.; MH+ 354.80.
2-(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일) 아세토니트릴의 합성
Figure 112017119803880-pat00137
(5-브로모-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-일) 메탄아민. N,N-디메틸포름아미드(3 mL, 0.04 mol)에서의 5-브로모-3-브로모메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 아지드화 나트륨(18 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 RT 에서 교반시켰다. LCMS 는 SM 이 남지 않음을 나타내었다. 트리페닐포스핀(141 mg, 0.54 mmol), 테트라히드로푸란(3 mL) 및 물(1 mL)을 질소 하에서 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 RT 에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여 51 mg (5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄아민을 수득하였다. LCMS: RT 0.96 min, MH+ 226.90.
1-(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)- N,N - 디메틸메탄아민. N,N-디메틸프롬아미드(2 mL)에서의 5-브로모-3-브로모에틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드(25 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 정제되지 않은 1-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민을 수득하고 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: RT 0.28 min.; MH+ 354.90.
2- (5-브로모-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-일) 아세토니트릴. 에탄올(5 mL)에서 5-브로모-3-브로모메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 물(0.50 mL)에서 시안화칼륨(potassium cyanide)(18 mg, 0.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 8 h 동안 50 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 브라인으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하고, 26 mg 의 2-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세토니트릴을 수득하였다. LCMS: RT 0.92 min.; MH+ 236.80; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.94 (br. s., 1 H) 8.63 (dd, J=11.67, 2.13 Hz, 2 H) 4.40 (s, 2 H).
2- (5-브로모-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-일) 아세토니트릴. 1,2-디클로로에탄(20 mL)에서의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(1.0 g, 4.7 mmol), (2-옥소-에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르(1.12 g, 7.0 mmol) 및 아세트산(0.27 mL, 4.69 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 RT 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 나트륨 트리아세톡시보로수화물(2.0 g, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 RT 에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물(1 mL)로 퀀칭시키고, 30 min 동안 RT 에서 교반시키고, DCM 으로 희석시키고, sat. NaHCO3 로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, (MgSO4) 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 ISCO [EtOAc/헥산 기울기(gradient)]로 정제하여, 2-(5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아세토니트릴(0.74 g)을 수득하였다. LCMS: RT 1.28 min.; MH+ 355.80; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.15 - 12.34 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.85 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.18 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 1.37 (s, 9 H).
[ 실시예 59]
2-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질아미노)-N-(5-플루오로 피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00138
2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 벤질아미노 )-5-( 트리플루오로 메틸) 니코틴산의 합성. 디메틸설폭시화물(5.0 mL)에서의 2-클로로-5-트리플루오로메틸-니코틴산(0.5 g, 2.0 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아민 히드로클로라이드(0.60 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 h 동안 80 ℃ 에서 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 로 희석시키고, 5 % 의 수성의 시트리산 용액으로 세척하였다. 그리고 난 다음에 유기층을 분리시키고, 건조시키고 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 헥산으로 세척하여, 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질아미노)-5-(트리플루오로 메틸) 니코틴산(0.46 g)을 수득하였다. MH+ 422.90; 소량을 HPLC 로 정제하여 수득됨(small portion was purified by HPLC to give): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.71 (br. s., 1 H) 8.97 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.78 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 1.28 (s, 12 H).
N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성. N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에서의 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-니코틴산(100 mg, 0.24 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.14 g, 0.38 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.71 mmol)의 용액을 15 min 동안 RT 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 5-플루오로-피리딘-2-일아민(53 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45 ℃ 에서 밤새 교반시켰다. EtOAc 로 희석시키고, 브라인으로 세척한 다음에 물(3x)로 세척하였다. 유기층을 분리시킨 다음에 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다(119 mg). LCMS: RT 2.00 min.; MH+ 516.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.25 (s, 1 H) 8.87 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 8.37 - 8.57 (m, 3 H) 8.11 (dd, J=9.16, 4.14 Hz, 1 H) 7.80 (td, J=8.66, 3.01 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 1.28 (s, 12 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -59.16 (s, 3 F) -132.49 (s, 1 F).
2-(4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 벤질아미노 )-N-(5- 플루오로 피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성. 1,4-디옥산(3.0 mL)에서의 N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(100 mg, 0.2 mmol) 및 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(49 mg, 0.23 mmol)의 용액을 10 분 동안 가스를 제거하고, 물(0.5 mL, 0.58 mmol)에서의 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (13 mg, 0.019 mmol) 및1.2 M 의 포화된 수성의 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하였다. 반응물을 20 min 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 물(5x)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제시켜 2-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질아미노)-N-(5-플루오로 피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(42 mg)를 수득하였다. MH+ 522.90: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.26 (s, 1 H) 8.90 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.34 - 8.58 (m, 4 H) 8.12 (dd, J=9.16, 4.14 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=8.72, 3.14 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=5.77 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -62.99 (s, 3 F) -78.50 (TFA, s, 4 F) -136.34 (s, 1 F).
[ 실시예 60]
(S)-3-((4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 시클로헥실 ) 메틸아미노)-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00139
tert -부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥(cyclohex)-3-에닐(enyl)) 메틸카르바메이트의 합성. 테트라히드로푸란(9.2 mL, 9.24 mmol)에서의 1.0 M 의 리튬 헥사메틸디실아지드(lithium hexamethyldisilazide) 및 5 ml 의 건조 THF 를 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 건조 THF (10 ml)에서 (4-옥소-시클로헥실메틸)-카르밤삼 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 4.4 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 - 78 ℃ 으로 아르곤 하에서 교반시켰다. 건조 THF (10 ml)에서 N-페닐비스(트리플루오로메탄-술폰이미드) (1.57 g, 4.4 mmol)을 - 78 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 - 78 ℃ 부터 5 ℃까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 2M aq.NH4Cl로 퀀칭시키고, 에테르로 추출하고, aq. NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, (MgSO4) 건조시키고 농축시켜, 엷은 황색의 오일로서의 트리플레이트 중간물질(triflate intermediate)을 수득하였고, 그리고 난 다음에 이를 디메틸 설폭시화물(10 mL)에 용해시켰다. 이러한 것에, 비스(피나콜라토)디보론(1.12 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응 용액을 아르곤과 함께 가스를 제거하였다. 그리고 난 다음에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1)(0.36 g, 0.44 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(0.24 g, 0.44 mmol) 및 아세트산 칼륨(1.73 g, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 반응물을 80 ℃ 로 밤새 가열하였다. 냉각시키고, 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과시키고, 과량의 EtOAc 로 헹구었다. 여과물을 브라인으로 세척한 다음에 물로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 그리고 난 다음에 정제되지 않은 물질을 작은 실리카 겔 컬럼(small silica gel column)에서 로딩하고(loaded), EtOAc/헥산의 25/75 로 용출하고 농축시켰다. 그리고 난 다음에 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여 엷은 황색의 오일로서의 tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥-3-에닐) 메틸카르바메이트(0.66 g)를 수득하였다. LCMS: RT 1.94 min; MH+ 238.00 (Product-Boc) and 360.00 (P+Na). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.76 - 6.88 (m, 1 H) 6.40 (br. s., 1 H) 2.82 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 1.63 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H) 1.18 (s, 13 H).
tert -부틸 (4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 시클로헥 -3- 에닐 ) 메틸카르바메이트의 합성. 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(140 mg, 0.68 mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-시클로헥-3-에닐메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(200 mg, 0.59 mmol) 및 1,4-디옥산(4.0 mL)의 혼합물을 10 min 동안 가스를 제거하였다. 물(1.0 mL)에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (69 mg, 0.06 mmol) 및 인산 칼륨(504 mg, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 30 min 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물(2x)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, tert-부틸 (4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)시클로헥-3-에닐)메틸카르바메이트(76 mg)를 수득하였다. LCMS: RT 1.15 min.; MH+ 344.00.
tert -부틸 (4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 시클로헥실 ) 메틸 카르바메이트의 합성. 메탄올(5 mL)에서 [4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-시클로헥-3-에닐메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(70 mg, 0.2 mmol) 및 백금 이산화물(platinum dioxide) (5 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 아르곤과 함께 가스를 제거한 다음에 수소(3x)로 다시 충전시켰다. 반응물을 수소 풍선 하에서 밤새 RT 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음 고형물을 여과시켜 제거하였다. 여과물을 농축시켰다. 정제되지 않은 tert-부틸 (4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)시클로헥실)메틸 카르바메이트(45 mg)을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: RT 1.07 min. (10_90_2m method); MH+ 246.00 (P-Boc).
5-(4-( 아미노메틸 ) 시클로헥실 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민의 합성. [4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(45 mg, 0.13 mmol), 염화 메틸렌(2.0 mL, 0.031 mol) 및 트리플루오로아세트산(0.2 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 RT 에서 교반시켰다. 반응물을 메탄올에서 2M NH3 로 중성화시킨 다음에, 용매를 제거하였다. 정제되지 않은 물질(30 mg)을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: RT 1.45 min; MH+ 246.00.
(S)-3-((4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 시클로헥실 ) 메틸아미노)-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드의 합성. 디메틸 설폭시화물(1.0 mL)에서 5-(4-아미노메틸-시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(30 mg, 0.1 mmol) 및 6-시아노-3-플루오로-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드(87 mg, 0.28 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.055 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 1 h 동안 RT 에서 교반시키고, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 브라인으로 세척한 다음에 물로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, (S)-3-((4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)시클로헥실)메틸아미노)-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)피라진-2-카르복사미드(15 mg)를 수득하였다. LCMS: RT 1.29 min.; MH+ 532.00; ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.59 - 12.25 (m, 1 H) 9.39 - 9.57 (m, 1 H) 9.31 (dd, J=8.28, 3.51 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.29 (dd, J=14.81, 1.51 Hz, 1 H) 7.90 - 8.08 (m, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 5.03 - 5.21 (m, 1 H) 3.61 (dd, J=16.56, 7.53 Hz, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 1 H) 2.05 (br. s., 1 H) 1.57 - 1.93 (m, 8 H) 1.36 - 1.55 (m, 5 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -139.01 - -138.71 (m, 1 F), -141.60 - -141.30 (m, 1 F).
[ 실시예 61]
(S)-2-(((1-(5- 아미노피라진 -2-일)피페리딘-4-일) 메틸 )아미노)-5- 시아노 -N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드:
Figure 112017119803880-pat00140
5-브로모-피라진-2-일아민(0.25 g, 1.4 mmol), 피페리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.46 g, 2.2 mmol), 요오드화 (I) 구리(0.0055 g, 0.029 mmol), 탄산 세슘(0.94 g, 2.9 mmol)의 고형 혼합물을 가스를 제거하고, 마그네틱 교반(magnetic stirring)과 함께 질소로 씻어 내었다. 주사기를 통해 N,N-디메틸포름아미드(2 mL, 20 mmol)를 첨가한 다음에 2-이소부티릴-시클로헥산온(0.048 g, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 밤새 90 ℃로 가열하고, LC-MS 는 더 이상의 출발 물질이 없고 원하는 생산물의 주요한 형성(major formation)을 나타내었다(0.81min, ES+/308.20). 실온으로 냉각되었고, EtOAc 및 물과 함께 반응되었다. MgSO4 상에서 건조시키고, DCM 에서의 0-100%EtOAc 을 갖는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여, 담갈색 시럽(light brown syrup)으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. [주의 : 실리카 겔 컬럼으로부터 나타난 출발물질(starting material appeared from the silica gel column)은 반응 혼합물(reaction mix)에서의 이의 제한된 용해도 때문이고, 상청액(supernatant)에서의 LC-MS는 잔류한(residual) 고체 출발 물질을 얻었다(pick up)]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 - 1.35 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.61 (d, J=18.32 Hz, 1 H) 1.77 (d, J=14.05 Hz, 2 H) 2.70 (td, J=12.30, 2.51 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.99 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 4.73 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 2 H) 7.80 - 8.08 (m, 1 H).
트리플루오로아세트산(1 mL, 0.02 mol) 및 염화 메틸렌(0.9 mL, 0.01 mol)에서의 [1-(5-아미노-피라진-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.10 g, 0.00032 mol)의 용액을 루(roo)에서 30 min 동안 온도에서 교반시키고, LC-MS 는 반응이 완료됨을 나타내었다(0.12min, ES+/20.8.0). 농축시켜 추가적인 정제 없이 TFA 염으로서의 정제되지 않은 생산물을 수득하였다.
디메틸 설폭시화물(0.6 mL, 0.009 mol)에서의 TFA 염의 5-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일아민(50.0 mg, 0.000241 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.126 mL, 0.000724 mol)를 첨가한 다음에 5-시아노-2-플루오로-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드(69.3 mg, 0.000241 mol)를 첨가하였다. 반응물을 30 min 동안 90 ℃로 가열하였다. LC-MS 는 반응이 완료됨을 나타내었다(1.24min, ES+/475.2). 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물과 함께 반응시키고(worked up with), MgSO4 상에서 건조시켰다. DCM 에서의 0-100% EtOAc 를 갖는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여, 황색 고형물로서의 원하는 생산물을 수득하였다. (4mg, 3%). MS: ES+/475.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.49 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.86 (d, J=12.30 Hz, 3 H) 2.73 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 3.33 - 3.56 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 4 H) 5.12 - 5.27 (m, 1 H) 6.61 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.91, 5.65 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.89 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.88 - 9.09 (m, 1 H) 9.00 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 9.25 - 9.26 (m, 1 H).
[ 실시예 62]
(S)-6- 시아노 -N-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)-3-(4-(3-(디메틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질아미노)피라진-2-카르복사미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00141
5- 브로모 - N,N -디메틸-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민의 합성. 아세트산(10 mL, 180 mmol)에서의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(200 mg, 0.9 mmol) 및 포름알데히드(2.0 mL, 27 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란(2 mL)에서의 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)(195 mg, 3.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 혼합물을 밤새 0 ℃ 로 교반시켰다. 물을 퀀칭시키고, EtOAc 로 추출하고, 물(2x), 브라인으로 세척한 다음에, sat'd NaHCO3 로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 정제되지 않은 물질(153 mg, 순도 ~60%)을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LCMS: RT 1.09 min., MH+ 241.5.
1,4-디옥산(2 mL)에서 6-시아노-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드(181 mg, 0.348 mmol) 및 (5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-디메틸아민(140 mg, 0.29 mmol)의 용액을 10 min 동안 가스를 제거하고, 물(0.73 mL, 0.87 mmol)에서의 비스(트리시클로헥실포스핀)-팔라듐 (0) (19.4 mg, 0.029 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 반응물을 20 min 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 물(5x)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, (MgSO4) 건조시키고 농축시켰다. 그리고 난 다음에 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 여과하여, 원하는 생산물 37 mg 을 수득하였다. LCMS: RT 1.82 min.; MH+ 554.2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.45 (s, 1 H) 9.75 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 9.33 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.66 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.52 (ddd, J=11.92, 7.91, 2.01 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 5.12 (quin, J=7.22 Hz, 1 H) 4.62 - 4.84 (m, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 1.52 (d, J=7.03 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -138.99 - -138.73 (m, 1 F), -141.59 - -141.31 (m, 1 F).
[ 실시예 63]
5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-{[5-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피라진-2-일메틸]-아미노}-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00142
5-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)- 피라진 -2- 카르보니트릴 : 1,4-디옥산(1.70 mL)에서의 5-브로모-피라진-2-카르보니트릴(0.078 g, 0.00042 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(102 mg, 0.000416 mol)의 용액을 5 min 동안 아르곤과 함께 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)-팔라듐 (0) (22 mg, 0.000033 mol)을 첨가한 다음에 물에서의 1.2 M 의 포화 수성의 탄산수소 나트륨 용액(0.90 mL, 0.0011 mol)을 첨가하였다. 반응물을 20 min 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소 나트륨으로 세척한 다음에 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 화합물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 염화 메틸렌에서의 0-10% 메탄올을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 물질은 23 mg (25%)의 생산물이다 (염화메틸렌에서의 10% 메탄올에서 Rf=0.46). ESI-MS (M+H+): 222.92.
5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-{[5-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피라진-2-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. 레이니 니켈 촉매(Raney nickel catalyst)(approx. 50 mg)을 5X 메탄올로 세척하였다. 메탄올(2.0 mL, 4.0 mmol)에서의 2.0 M 의 암모니아에서 5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피라진-2-카르보니트릴(0.0144 g, 0.0648 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 간단하게 가스를 빼낸 다음에, 90 min 동안 수소 (풍선) 하에서 교반시켰다. 혼합물을 메탄올로 희석시킨 다음에 PTFE 필터를 통해 여과시켰다. 필터를 ACN 으로 세척한 다음에 ACN-MeOH로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 샘플을 메탄올로 희석시키고, 증발시켰다(반복). 잔여물을 디메틸술폭시화물(1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(57 μL, 0.33 mmol)에서 계속하고(taken up), 5-시아노-2-플루오로-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드(22 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척하고, 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 예비 HPLC 로 정제하여, TFA 염(3.6%)으로서의 1.4. mg 의 생산물을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 493.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 13.84 (br. s., 1H), 9.61 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.65, 8.41 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 5.13 (quin, J = 6.96 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자당 0.2 TFA(per molecule).
실시예 63 과 일관된 방식으로 실시예 64 를 합성하였다.
[ 실시예 65]
5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-{[6-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-니코틴아미드:
Figure 112017119803880-pat00143
2-[(6- 클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-니코틴아미드. 디메틸 설폭시화물(8.5 mL)에서의 5-시아노-2-플루오로-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드(0.400 g, 0.00139 mol)의 교반시킨 용액에, (6-클로로-피리딘-3-일)-메틸아민(401 mg, 0.00281 mol)을 첨가한 다음에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.3 mL, 0.0075 mol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 용리액(eluent)으로서의 헥산에서 0-50% 의 아세트산 에틸을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 물질은 492 mg (86%)의 생산물(1:1 헥산/아세트산 에틸에서 Rf=0.79)이다. ESI-MS (M+H+): 409.90.
5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-{[6-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. 1,4-디옥산(1.00 mL)에서의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(43 mg, 0.00018 mol)의 용액을 5 min 동안 아르곤과 함께 가스를 제거하였다. 그리고 난 다음에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (7 mg, 0.00001 mol)를 첨가한 다음에 물(0.305 mL)에서의 1.2 M 의 포화 수성의 탄산수소 용액을 첨가하였다. 용기(vessel)에서 가스를 빼내고(evacuated), Ar 하에서 교반시켰다. 반응물을 밀봉하고, 교반시키고, 30 min 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 포화 NaHCO3 [감소된 에멀전에 포화 NaCl 을 첨가 (+added saturated NaCl to reduce emulsion)]로 세척한 다음에 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 각각의 수성의 세척제(aqueous wash)를 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기 화합물을 결합시켰다. 유기 화합물을 증발시켰다. 잔여물을 DMSO 에서 계속하였고(taken up), 여과시켰고, 예비 HPLC 로 정제하였다. 분리된 물질은 TFA 염으로서의 45 mg (60%)의 생산물이다. ESI-MS(M+H+): 492.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.38 (t, J = 5.90 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.76, 8.28 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.65, 8.41 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 5.10 (quin, J = 6.96 Hz, 1H), 4.66 - 4.81 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자당 0.9 TFA.
[ 실시예 66]
2-{[6-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-피리딘-3- 일메틸 ]-아미노}-5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드:
Figure 112017119803880-pat00144
5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(0.500 g, 2.35 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(0.598 g, 2.74 mmol)은 피리딘(10.0 mL)에서 교반시켰다. 교반시킨 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(26 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시켰다. 3 h 후에 반응물을 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을, 용리액으로서의 헥산에서 0-100 % 아세트산 에틸을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 328 mg 의 수득률(45%)에서의 생산물 (1:1 헥산/아세트산 에틸에서 Rf=0.27)을 수득하였다. ESI-MS(M-Boc+H): 212.90/214.80.
3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5- 일보론산. 작은 병 내에, (5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.212 g, 0.677 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(0.216 g, 0.850 mmol) 및 아세트산 칼륨(0.277 g, 2.82 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(53 mg, 0.065 mmol) 및 1,2-디메톡시엔탄(2.58 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.29 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에서 가스를 빼낸 다음에 Ar (X5)과 함께 제거하였다(purged). 반응물을 Ar 하에서 밀봉하고, approx. 2 h 동안[30 min 간격(intervals)으로] 110 ℃로 전자레인지로 가열하였다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔여물을 다음 반응에서 사용하였다. ESI-MS(M+H+): 179.00.
실시예 66 과 일관된 방식으로 실시예 67- 68 을 합성하였다.
[ 실시예 69]
5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-{[2-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피리미딘-5-일메틸]-아미노}-니코틴아미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00145
(2- 클로로 -피리미딘-5- 일메틸 )-카르밤산 tert -부틸 에스테르. (2-시클로피리미딘-5-일)메탄아민 수소 클로라이드 염(0.501 g, 2.78 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(0.675 g, 3.09 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(38 mg, 0.31 mmol)을 염화 메틸렌(12.0 mL)에서 교반시켰다. 이에 트리에틸아민(1940 μL, 13.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3 일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 가용화(solubilization)에 도움을 주기 위해 DMF 로 희석시키고, 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을, 용리액으로서의 염화 메틸렌에서 0-50 % 의 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 물질은 212 mg (31%)이다. ESI-MS(M+H+): 243.9.
[2-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-피리미딘-5- 일메틸 ]- 카르밤산. 1,4-디옥산(3.5 mL, 0.045 mol)에서의 클로로-피리미딘-5-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.212 g, 0.000870 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(236 mg, 0.000961 mol)의 용액을 5 min 동안 아르곤과 함께 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (60.0 mg, 0.0000899 mol)을 첨가한 다음에, 물(2.00 mL, 0.00240 mol)에서의 1.2 M 의 포화 수성의 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하였다. 용기(vessel)에서 가스를 또 제거하고 Ar 하에서 밀봉하였다. 반응물을 20 min 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척한 다음에 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 화합물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔여물을, 용리액으로서의 헥산에서의 0-100%의 아세트산 에틸을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 물질은 177 mg(62%)의 생산물이다(아세트산 에틸에서 Rf=0.45). ESI-MS(M+H+): 327.00.
5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-{[2-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피리미딘-5-일메틸]-아미노}-니코틴아미드. 염화 메틸렌(1.0 mL)에서 2-(1H-피리졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피리미딘-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.078 g, 0.24 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 압력 하에서 증발시켰다. 잔여물을 DCM 에서 계속하였고(taken up), 증발시켰다. 반복 2 X. 잔여물을 디메틸 술폭시화물(2.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(176 μL, 1.01 mmol)에서 계속하였고, 5-시아노-2-플루오로-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드(53 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 실온에서 교반시켰다. 트리플루오로아세트산(150 μL, 1.9 mmol)을 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 예비(preparative) HPLC 에 정제하였다. 분획물(fractions)을 결합시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 헥산에서의 0-100%의 아세트산 에틸을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 추가적으로 정제하여, 46.7 mg의 수득률(51%)의 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 493.90. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 13.84 (br. s., 1H), 9.46 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 9.38 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.59 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.65, 8.41 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 5.10 (quin, J = 6.90 Hz, 1H), 4.64 - 4.79 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자 당 0.3 TFA.
[ 실시예 70]
2-{4-[5-아미노-6-(3-아미노-프로필)- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00146
[3-(3-아미노-6- 브로모 - 피라진 -2-일)- 프로프 -2-닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 3,5-디브로모피라진-2-아민(1.002 g, 3.962 mmol) 및 프로프(Prop)-2-닐-카르밤산 t-부틸 에스테르(0.743 g, 4.79 mmol) 및 요오드화 (I) 구리(0.099 g, 0.52 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(14 mL) 및 트리에틸아민(5.6 mL, 40 mmol)에 용해시켰다. 반응물에서 가스를 빼내고, Ar. 과 함께 충전시켰다. 반복 5X. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.250 g, 0.216 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉시키고, Ar 하에서 교반시키고, 15 분 동안 120 ℃로 가열하였다(마이크로웨이브). 반응물을 DMF 로 희석시키고, 여과시켰다. 용매를 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을, 용리액으로서의 염화 메틸렌에서의 0 - 10 % 의 메탄올을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다(5% 메탄올/염화 메틸렌에서의 Rf=0.19). 분리된 물질은 717 mg (55%)의 생산물이다. ESI-MS(M+H+): 326.90.3.
[3-(3-아미노-6- 브로모 - 피라진 -2-일)-프로필]-카르밤산 tert -부틸 에스테르. [3-(3-아미노-6-프로모-피라진-2-일)-프로프-2-닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.107 g, 0.327 mmol)를 에탄올(2.0 mL)에 용해시키고, 반응 용기에서 가스를 빼낸(evacuated) 다음에, 질소로 대체하였다. 백금 이산화물(Platinum dioxide)[5mg, 추정치(estimated)]을 첨가하고, 반응 용기에서 가스를 빼낸 다음에, 수소로 대체하였다. 반응물을 실온에서 밤새 수서의 풍선 압력(balloon pressure) 하에서 교반시켰다. 반응물을 PTFE 실린더 필터(PTFE syringe filter)를 통해 여과시키고, 증발시켜, 118 mg 의 수득률의 생산물(>100%, 정제되지 않은 물질)을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 332.90.
3-{3-아미노-6-[4-({5- 시아노 -3-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)- 에틸카르바모일 ]-피리딘-2-일아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 1,4-디옥산(2.0 mL)에서의 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(163.2 mg, 0.0003261 mol) 및 [3-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.108 g, 0.000326 mol)의 용액을 10 min 동안 가스를 제거하고, 물(0.80 mL, 0.00096 mol)에서의 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (22 mg, 0.000033 mol) 및 1.2 M 의 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하였다. 반응물을 10 min 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을, 용리액으로서의 염화 메틸렌에서의 0-10 %의 메탄올을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 56 mg (27%)의 수득률에서의 원하는 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 625.00.
2-{4-[5-아미노-6-(3-아미노-프로필)- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. 염화 메틸렌(1.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(1.0 mL)에서 (3-{3-아미노-6-[4-({5-시아노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-피리딘-2-일아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.056 g, 0.090 mmol)을 용해시키고, 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시킨 다음에, 잔여물을 예비 HPLC 로 정제하여, TFA 염으로서의 28 mg 수득량의 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 525.00); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.32 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.68 (br. s., 2H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 5.08 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 2.01 (quin, J = 7.22 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.78 Hz, 3H). 분자당 1.6 TFA.
적절한 알킬 및 보로네이트 에스테르(boronate ester)를 사용하여, 실시예 70 과 일관된 방식으로 실시예 71- 96 을 합성하였다. Suzuki 커플링 반응(coupling)의 생산물이 tBu 카르바메이트(carbamate)가 아닐 때, 탈보호 단계(마지막)를 제외시켰다.
실시예 41 과 일관된 방식으로 실시예 96- 157 을 합성하였다.
[ 실시예 158]
(S)-2-(4-(5-아미노-6-(3-(디메틸아미노)프로필) 피라진 -2-일) 벤질아미노 )-5-시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00147
[3-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.302 mmol)를 염화 메틸렌(1.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(1.0 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 건조시키기 위해 증발시켰고[공비혼합된(azeotroped) 3X 염화 메틸렌], 메탄올(2.00 mL) 및 아세트산(0.200 mL)에 용해시키고, 파라포름알데히드(27 mg, 0.90 mmol)를 첨가한 다음에 소듐 시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride)(101 mg, 1.61 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반시켰다. 4d 후에, 용매를 증발시키고, 잔여물을 아세트산 에틸에서 계속한(taken up) 다음에, 포화 탄산수소 나트륨으로 세척한 다음에 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을, 1,4-디옥산(1.5 mL)에서 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(141 mg, 0.000282 mol)와 함께 용해시켰다. 반응물을 가스를 제거한 다음에 Ar. (X5)로 대처하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (28 mg, 0.000042 mol) 및 물에서의 1.2 M 의 포화 수성의 탄산수소 나트륨(0.60 mL, 0.00073 mol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 10 min 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 난 다음에, DMSO 에서 계속하였고(taken up in), 여과시켰고, 예비 HPLC로 정제하여, 비스-TFA 염으로서의 49 mg 의 수득량(25%)으로 원하는 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 553.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.43 (br. s., 1H), 9.33 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 5.65, 8.41 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 5.09 (quin, J = 7.03 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.10 - 3.21 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.77 Hz, 6H), 2.70 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자 당 2.2 TFA.
[ 실시예 159]
2-{4-[5-아미노-6-((R)- 피롤리딘 -3- 일옥시 )- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-N-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00148
(R)-3-(3-아미노-6- 브로모 - 피라진 -2- 일옥시 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르. 수소화 나트륨/미네랄 오일(60:40, 수산화 나트륨:미네랄 오일, 0.105 g, 2.62 mmol)을 2X 헥산으로 세척한 다음에 테트라히드로푸란(2.0 mL)에서 계속하였다. 이에 (R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.350 g, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반시키고, 이 시점에서 반응물이 겔(gel) 되었다. 테트라히드로푸란(2.0 mL)에서 3,5-디브로모피라진-2-아민(0.235 g, 0.929 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소 나트륨을 참가하였다. 전부(The whole)를 아세트산 에틸로 추출한 다음에, 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을, 용리액으로서의 헥산에서의 0-70 % 의 아세트산 에틸을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 물질(1:1 헥산/아세트산 에틸에서 Rf=0.48)은 160 mg (48%) 생산물이다. ESI-MS(M+H+): 358.80.
(R)-3-[3-아미노-6-(4-{[3-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-5- 트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-피라진-2-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 1,4-디옥산(1.00 mL)에서의 N-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(87 mg, 0.00017 mol) 및 (R)-3-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.053 g, 0.00015 mol)의 용액에서 가스를 제거하고, Ar 로 대처하였다 (반복 5X). 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (16 mg, 0.000024 mol) 및 물에서의 1.2 M 의 포화 수성의 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하였다. 반응물을 25 min 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을, 용리액으로서의 헥산에서의 0-100 % 의 아세트산 에틸을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 55. mg(56%)의 수득량에서의 원하는 생산물을 수득하였다(1:1 헥산/아세트산 에틸에서 Rf=0.28). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.74 - 7.86 (m, 3H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 5.62 - 5.81 (m, 1H), 4.90 - 5.05 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 3.43 - 3.80 (m, 4H), 2.26 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 9H).
2-{4-[5-아미노-6-((R)- 피롤리딘 -3- 일옥시 )- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-N-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드. (R)-3-[3-아미노-6-(4-{[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-피라진-2-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.055 g, 0.082 mmol)를 염화 메틸렌(1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.50 mL)에 용해시키고, 15 min 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을 예비 HPLC 로 정제하여, 비스-TFA 염으로서의 27.5 mg 수득량(42 %)의 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 568.52. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (s, 1H), 9.00 (br. s., 2H), 8.90 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.63 - 7.74 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 5.71 (br. s., 1H), 4.73 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 3.31 - 3.45 (m, 2H), 2.16 - 2.35 (m, 2H). 분자 당 1.6 TFA.
실시예 159 와 일관된 방식으로 실시예 160- 173 을 합성하였다.
[ 실시예 174]
2-[4-(4-아미노- 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -5-일)- 벤질아미노 ]-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00149
5-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민의 합성을 WO2007056170A2 에 기재하였다. 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민의 합성을 WO2007056170A2에 기재하였다.
2-[4-(4-아미노- 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -5-일)- 벤질아미노 ]-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. 1,4-디옥산(4.00 mL)에서의 5-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민(0.0562 g, 0.264 mmol) 및 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(0.145 g, 0.290 mmol)의 용액을 아르곤(5x) 하에서 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.0194 g, 0.0290 mmol) 및 물(0.660 mL, 0.791 mmol)에서의 1.2 M 의 탄산수소 나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거한 다음에, 20 분 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸에서 희석시키고, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 예비 HPLC 로 정제하여, 비스-TFA 염으로서의 원하는 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 507.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.81 - 8.87 (m, 1H), 8.47 - 8.49 (m, 1H), 8.28 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 5.14 - 5.23 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.56 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자 당 2 TFA.
실시예 174 와 일관된 방식으로 실시예 175- 181 을 합성하였다.
[ 실시예 182]
3-[4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -5-일)- 벤질아미노 ]-6- 시아노 - 피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00150
3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 카르보니트릴. DMF (400 mL)에서의 시안화나트륨(7.7 g, 156 mmol, 1.0 equiv) 및 시안화 (Ⅰ) 구리(14.0 g, 156 mmol, 1.0 equiv)의 혼합물을 20 분 동안 120 ℃에서 추가적인 필터를 통해 DMF (100 mL)에서의 3,5-디브로모피라진-2-아민(39.5 g, 156 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 120 ℃로 밤새 가열하였다. 완료되었을 때, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 결과적으로 생성된 잔여물을 아세트산 에틸(2 L)로 희석시키고, 물(1 L)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 포화 브라인(500 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 결과적으로 생성된 정제되지 않은 생산물을, 헵탄(4 L)에서의 10 % 아세트산 에틸로 용출시키고, 헵탄(8 L)에서의 20 % 의 아세트산 에틸로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피(600 g 의 실리카 겔)로 정제하여, 표제 화합물(16 g, 52% 수득률)을 수득하였다. EI-MS(M+): 197.9; 1H NMR (300MHz ,DMSO-d 6 ) δ: 8.70 (s, 1H), 8.39 (bs, 2H).
6- 브로모 -3- 클로로피라진 -2-카르보니트릴. 디클로로메탄(520 mL)에서의 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르보니트릴(13.0 g, 65.3 mmol, 1.0 equiv)의 현탁액에 디클로로메탄(65.3 mL, 65.3 mmol, 1.0 equiv)에서의 1.0 M 의 사염화티탄(titanium tetrachloride) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, t-부틸 니트라이트(butyl nitrite)(20.2 g, 196 mmol, 3.1 equiv)를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 첨가한 후에, 반응물을 실온으로 항온시키고, 2h 동안 실온에서 교반시키도록 하였다. 완료되었을 때, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화 브라인으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 결과적으로 생성된 정제되지 않은 생산물을 AnaLogix (SF40-115g) 컬럼에 정제시켰다. 정제에 이용된 기울기는 5 분의 등용매 헵탄(isocratic heptanes)이고, 그 다음에 헵탄에서의 15 % 아세트산 에틸에 대한 20 분 경사로(ramp)이다. 정제된 분획물을 결합시키고, 환산 압력 하에서 농축시켜, 표제 화합물(12.0 g, 85% 수득률)을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 217.9; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H).
5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -3- 아민. 메탄올(200 mL)에서의 6-브로모-3-클로로피라진-2-카르보니트릴(9.6 g, 43.9 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 히드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (8.8 g, 176 mmol, 4.0 equiv)를 첨가하고, 반응물을 밤새 80 ℃ 로 가열하였다. 완료되었을 때, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 환산 압력 하에서 농축시켰다. 결과적으로 생성된 잔여물을 아세트산 에틸(500 mL)로 희석시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 결과적으로 생성된 고형물을 MTBE(30 mL) 와 함께 가루로 빻아, 표제 화합물을 수득하였다(6.5 g, 69% 수득률). ESI-MS(M+H+): 213.9; 1H NMR (300MHz ,DMSO-d6) δ: 12.66 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 5.84 (bs, 2H).
3-[4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -5-일)- 벤질아미노 ]-6- 시아노 - 피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸-아미드. 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일아민(0.0699 g, 0.327 mmol) 및 6-시아노-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드(0.200 g, 0.385 mmol)를 1,4-디옥산(1.7 mL)에서 계속하였다(taken up). 반응 혼합물에서 가스를 제거하고, Ar (5 X)로 대처하였다. 물(0.42 mL, 23 mmol)에서의 포타슘 포스페이트 모노하이드레이트(Potassium Phosphate Monohydrate)(0.165 g, 0.718 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물에서 또 다시 가스를 제거하고, Ar (2x)로 대처하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.0160 g, 0.0239 mmol)을 첨가한 다음에 반응물을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 90 분 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 브라인(2X)으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음에 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을 예비 HPLC 로 정제하여, 황색의 고형물로서의 원하는 생산물(66.2 mg, 38.5% 수득률)을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 526.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 9.77 (t, J = 5.90 Hz, 1H), 9.31 - 9.36 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.52 (ddd, J = 2.13, 7.91, 12.05 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 1H), 4.73 - 4.78 (m, 2H), 1.49 - 1.54 (m, 3H). 분자 당 TFA 없음[No TFA per molecule 모화합물(parent)].
실시예 182 와 일관된 방식으로 실시예 183- 184 를 합성하였다.
[ 실시예 185]
2-[4-(5-아미노-6- 피롤리딘 -3- 일메틸 - 피라진 -2-일)- 벤질아미노 ]-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성. 반응물 내에 염화 메틸렌(3.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.50 mL) 에서의 3-{3-아미노-6-[4-({5-시아노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-피리딘-2-일아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.065 g, 0.10 mmol)를 용해시키고, 15 min 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을 예비 HPLC 로 정제하여, 트리-TFA 염으로서의 33.3 mg 의 수득량(37%)의 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 551.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.33 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.60 - 8.77 (m, 2H), 8.58 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 5.65, 8.66 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 5.09 (quin, J = 7.03 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 3.44 - 3.57 (m, 1H), 3.22 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 3.21 (m, 1H), 2.68 - 2.92 (m, 4H), 2.16 (dd, J = 5.65, 10.42 Hz, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자당 2.6 TFA.
실시예 185 와 일관된 방식으로 실시예 186- 187 을 제조하였다.
[ 실시예 188]
2-{4-[5-아미노-6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00151
[(R)-1-(3-아미노-6- 브로모 - 피라진 -2-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르. 1,4-디옥산(0.50 mL)에서의 (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.098 g, 0.49 mmol)의 용액에 3,5-디브로모피라진-2-아민(0.121 g, 0.478 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(100 μL, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃로 3 h 동안 전자레인지로 가열하였다. 용액을 DCM 으로 희석시키고, 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 고형물로서의 표제 화합물을 수득하였다. 138 mg (78%)을 분리된, 3:1 헥산/아세트산 에틸에서의 Rf=0.08. ESI-MS(M+H+): 371.90/373.90.
((R)-1-{3-아미노-6-[4-({5- 시아노 -3-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)- 에틸카르바모일]-피리딘-2-일아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일}-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 1,4-디옥산(1.00 mL)에서의 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(76 mg, 0.00015 mol) 및 [(R)-1-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.046 g, 0.00012 mol)의 용액에서 가스를 제거하고, Ar(반복 5X)로 대처하였다. 반응물을 25 min 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을, 용리액으로서의 헥산에서의 0-75 % 의 아세트산 에틸을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 69 mg (84%) 수득량의 원하는 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 666.00.
2-{4-[5-아미노-6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }- 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. 반응물 내에 염화 메틸렌(3.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.50 mL)에서의 ((R)-1-{3-아미노-6-[4-({5-시아노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-피리딘-2-일아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일}-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.069 g, 0.10 mmol)을 용해시키고, 15 min 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을 예비 HPLC 로 정제하여, 비스-TFA 염으로서의 55.0 mg 수득량(66 %)의 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 566.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 9.31 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (br. s., 3H), 7.84 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 5.77, 8.53 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 5.08 (quin, J = 7.03 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (d, J = 12.55 Hz, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 2H), 2.94 (br. s., 1H), 1.84 - 1.97 (m, 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.45 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자 당 2.2 TFA.
실시예 188 와 일관된 방식으로 적절한 N-Boc-디아민 및 보로네이트 에스테르(boronate ester)로부터 실시예 189- 199 를 합성하였다.
[ 실시예 200]
2-{4-[5-아미노-6-(2-아미노-2- 메틸 - 프로폭시 )- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-N-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00152
[2-(3-아미노-6- 브로모 - 피라진 -2- 일옥시 )-1,1-디메틸-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르. 8-퀴놀리놀(Quinolinol)(0.0290 g, 0.200 mmol), 3,5-디브로모피라진-2-아민(0.253 g, 1.00 mmol), 및 포타슘 포스페이트 모노하이드레이트(Potassium Phosphate Monohydrate)(0.460 g, 2.00 mmol)를 스크류 캡 바이알(screw cap vial)에 첨가하고, 톨루엔(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에서 가스를 제거하고, Ar(3X)으로 대처하였다. 요오드화(I) 구리 (0.0190 g, 0.100 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 또 다시 가스를 제거하고, Ar (2x)로 대처하였다. 톨루엔(1 mL)에서의 (2-히드록시-1,1-디메틸 에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르(0.189 g, 1.00 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 16 시간 동안 110 ℃ 에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 헥산에서의 아세트산 에틸)를 통해 정제하여, 표제 화합물(10.8 mg, 3 % 수득률)을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 361.07.
{2-[3-아미노-6-(4-{[3-(4- 플루오로 - 페닐카르바모일 )-5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-피라진-2-일옥시]-1,1-디메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 1,4-디옥산(0.529 mL)에서의 N-(4-플루오로페닐)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(0.0252 g, 0.0000488 mol) 및 [2-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일옥시)-1,1-디메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.00980 g, 0.0000271 mol)의 용액을 가스를 제거하고, Ar (반복 5X)로 대처하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.00181 g, 0.00271 mmol) 및 물에서의 1.2 M의 포화 수성 탄산수소 나트륨(154 μL, 0.000184 mol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 25 min 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔여물을, 용리액으로서의 헥산에서의 0-50% EtOAc를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 15.7 mg 수득량(86.4%)의 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 670.47.
2-{4-[5-아미노-6-(2-아미노-2- 메틸 - 프로폭시 )- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-N-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드. {2-[3-아미노-6-(4-{[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노]-메틸}-페닐)-피라진-2-일옥시]-1,1-디메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.0157 g, 0.0234 mmol)를 염화 메틸렌(3.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.50 mL)에서 용해시키고, 15 min 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 건조시키기 위해 증발시켰다. 잔여물을 DMSO 에서 계속하였고(taken up), 예비 HPLC 로 정제하여, 모노(mono)-TFA 염으로서의 2.9 mg 의 수득량(18%)의 생산물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 570.16. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 10.24 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.00, 2.26 Hz, 1H), 8.31 - 8.33 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 - 7.89 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 3.01, 4.89, 9.16 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.52 (s, 6H). 분자 당 1.4 TFA.
[ 실시예 201]
(S)-2-(4-(6-아미노-5- 카르바모일피리딘 -3-일) 벤질아미노 )-5- 시아노 -N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00153
THF (4 mL)에서의 2-아미노-5-브로모니코틴산(216 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NH4Cl (265 mg, 5.0 mmol, 5.0 eq), TEA (505 mg, 5.0 mmol, 5.0 eq) 및 HATU (760 mg, 2.0 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 45 ℃에서 교반시켰다. 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 농축시켰다. H2O (20 mL)를 첨가하고, 잔여물을 EA (30 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 1/1)으로 정제하여, 황색 고형물로서의 화합물 2-아미노-브로모니코틴아미드(54 mg. 수득률: 25%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 215.9; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.14 (br, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (br, 2H).
디옥산(2mL)에서의(S)-5-시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥산보로란-2-일)벤질아미노)니코틴아미드(165 mg, 0.33 mmol, 1.1 eq)의 용액에 H2O (0.4 mL)에서의 2-아미노-5-프로모니코틴아미드(65 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq), Pd(dppf)Cl2DCM (25mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) 및 K2CO3(82 mg, 0.6 mmol, 2.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 90 ℃ 에서 교반시켰다. 혼합물을 rt 에서 냉각시키고, 농축시켰다. H2O (30 mL)를 첨가하고, 잔여물을 EA (50 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 20/1)으로 정제하여, 백색 고형물로서의 (S)-2-(4-(6-아미노-5-카르바모일피리딘-3-일)벤질아미노)-5-시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(80 mg. yield: 53%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 510.2. HPLC: 90.57%. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.33 (s, 1H), 9.01-9.00 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 7H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.46-1.45 (m, 3H).
실시예 201 과 일관된 방식으로 적절한 아민 및 보로네이트 에스테르(boronate ester)로부터 실시예 202- 221 을 합성하였다. 산성의 탈보호(acidic deprotection)를 최종의 단계로서 요구되었다. 이러한 반응에서, 시클로프로판-1,1-디카르복실산 [(R)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드의 합성과 유사하게, 아미드 결합 단계에서, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 대신에 사용하였음을 주목하라. 이러한 화합물에서, 5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피라진-2-카르보니트릴의 합성과 유사하게, Suzuki 결합 단계(coupling step)를 촉매로서 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0)과 함께 하였음을 주목하라.
[ 실시예 222]
5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-{4-[6-(2-히드록시- 에틸아미노)-피리딘-3-일]-벤질아미노}-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00154
2-(5- 브로모 -피리딘-2- 일아미노 )- 에탄올. 에탄올아민(1.92 mL, 31.8 mmol)에서의 5-브로모-2-클로로-피리딘(0.612 g, 3.18 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 2 h 동안 마이크로웨이브 오븐(microwave oven)에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을, 플래쉬 크로마토그래피(염화 메틸렌)로 정제하여, 71 % 의 수득률로의 백색 고형물로서의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 216.9/218.9.
5- 시아노 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-{4-[6-(2-히드록시- 에틸아미노)-피리딘-3-일]-벤질아미노}-니코틴아미드. N,N-디메틸포름아미드(2.00 mL, 25.8 mmol)에서의 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(0.1076 g, 0.2150 mmol) 및 2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-에탄올(0.05601 g, 0.2580 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 가스를 제거하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(0.0157 g, 0.0192 mmol) 및 물에서의 1.2 M 의 탄산나트륨(0.538 mL, 0.645 mmol)을 첨가한 다음에, 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시키고, HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 510.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.80 - 8.87 (m, 1H), 8.43 - 8.49 (m, 1H), 8.25 - 8.28 (m, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 1H), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.18 - 7.21 (m, J = 0.50 Hz, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 5.14 - 5.22 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (d, J = 10.29 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 10.29 Hz, 2H), 2.67 (s, 1H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자당 2 TFA.
실시예 222 와 일관된 방식으로 실시예 223- 224 를 제조하였다.
[ 실시예 225]
5- 시아노 -2-{4-[5-(3-디메틸아미노- 프로필아미노 )- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00155
N'-(5- 브로모 - 피라진 -2-일)- N,N -디메틸-프로판-1,3- 디아민. N,N-디이소프로필에틸아민(0.1740 mL, 0.9988 mmol)을 2,5-디브로모-피라진(0.2376 g, 0.9988 mmol), 1-부탄올(3.00 mL, 32.8 mmol)에서의 1,3-프로판디아민, N,N-디메틸- (0.1020 g, 0.9988 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브에서 160 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 염화 메틸렌에서 MeOH)로 정제하여, 34% 의 수득률의 N'-(5-브로모-피라진-2-일)-N,N-디메틸-프로판-1,3-다아민을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 260.2.
5- 시아노 -2-{4-[5-(3-디메틸아미노- 프로필아미노 )- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. N,N-디메틸포름아미드(5.00 mL, 64.6 mmol)에서의 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(0.130 g, 0.260 mmol) 및 N'-(5-브로모-피라진-2-일)-N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민(0.0808 g, 0.312 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 가스를 제거하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(0.0380 g, 0.0465 mmol) 및 물에서의 1.2 M 의 탄산나트륨(0.650mL, 0.779 mmol)의 용액을 첨가한 다음에, 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 553.32; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 - 8.85 (m, 1H), 8.54 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 4H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 5.16 - 5.22 (m, 1H), 4.77 (br. s., 2H), 3.77 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.15 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자 당 2 TFA.
실시예 225 와 일관된 방식으로 실시예 226- 228 을 제조하였다.
[ 실시예 229]
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(4-(5-(2- 히드록시에틸아미노 ) 피라진 -2-일) 벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00156
N-(3,4- 디플루오로 - 벤질 )-2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드. N,N-디이소프로필에틸아민(5.0178 mL, 28.808 mmol)를 디메틸 술폭시화물(16.355 mL, 230.46 mmol)에서의 2-클로로-N-(3,4-디플루오로-벤질)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(2.0204 g, 5.7615 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아민;히드로클로라이드(hydrochloride)(1.5532 g, 5.7615 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에세트산 에틸로 희석시키고, sat. 탄산수소 나트륨, 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 농축시켜, 84 % 수득률의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 548.2.
2-[4-(5- 클로로 - 피라진 -2-일)- 벤질아미노 ]-N-(3,4- 디플루오로 - 벤질 )-5- 트리플루오로메틸-니코틴아미드. N,N-디메틸포름아미드de (37.3 mL, 0.482 mol)에서의 N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(2.64 g, 0.00482 mol) 및 2-브로모-5-클로로-피라진(0.933 g, 0.00482 mol)의 용액을 10 분 동안 아르곤 하에서 가스를 제거하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(0.353 g, 0.000432 mol) 및 물에서의 1.2 M의 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액 (12.0 mL, 0.0145 mol)을 첨가하고, 반응물을 오일 수조(oil bath)에서 70 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시킨 다음에 물 및 포화 염화 암모늄 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 여과시키고 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을, 헥산에서의 0-40 % EtOAc 로 용출시킨(eluted), 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 534.2; 1H NMR (400 MHz, DMF-d 7 ) δ: 9.30 - 9.40 (m, 2H), 9.08 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.77 Hz, 2H).
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(4-(5-(2- 히드록시에틸아미노 ) 피라진 -2-일) 벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성: N,N-디이소프로필에틸아민(0.0110 mL, 0.0634 mmol)을 1-부탄올(2.00 mL, 21.9 mmol)에서의 2-[4-(5-클로로-피라진-2-일)-벤질아미노]-N-(3,4-디플루오로-벤질)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(0.028 g, 0.053 mmol) 및 에탄올아민(0.00383 mL, 0.0634 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 170 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. HPLC 및 LCMS 분석은, 반응이 완료되지 않음을 나타내었다. 따라서, 혼합물을 180 ℃에서 추가적인 45 분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응이 여전히 완료되지 않았다. 따라서 1.0 mL 의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반응물을 180 ℃로 1 시간 간격으로 마아크로웨이브에서 가열하고, HPLC 로 완료됨을 모니터하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 아세트산 에틸로 희석시키고, 물(3x)로 세척하였다. 유기상을 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시키고, prep HPLC 로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 559.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 - 8.87 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.35 - 8.39 (m, 1H), 8.23 - 8.28 (m, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 5.15 - 5.24 (m, 1H), 4.75 - 4.80 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.56 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.56 (d, J = 7.28 Hz, 3H). 분자 당 1 TFA.
실시예 225 와 일관된 방식으로 실시예 230- 231 을 제조하였다.
[ 실시예 232]
2-[4-(5-아미노-6- 디메틸아미노메틸 - 피라진 -2-일)- 벤질아미노 ]-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00157
3-아미노-6- 브로모 - 피라진 -2- 카르복실산 디메틸아미드. N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.36 g, 6.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20.9 mL, 2.70E2 mmol)에서의 N,N-디이소프로필에틸아민(3.269 mL, 18.77 mmol), 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산(0.900 g, 4.13 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드(0.3061 g, 3.754 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을, 아세트산에틸에 희석시키고, 물로 세척한 후에 72 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 유기상을 sat. aq. 염화 암모늄으로 세척한 다음에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켜, 불그스름한 갈색 고형물로서의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 244.89.
6- 브로모 -3- 디메틸아미노메틸 - 피라진 -2- 일아민. 테트라히드로푸란(0.6984 mL, 0.6984 mmol)에서의 1 M 의 테트라히드로알루미늄산 리튬(Lithium tetrahydroaluminate)을 테트라히드로푸란(4.00 mL, 49.3 mmol)에서의 3-아미노-5-브로모-피라진-2-카르복실산 디메틸아미드(0.1556 g, 0.6349 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 포화 염화 암모늄 용액으로 퀀칭시킨 다음에 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기 상을 브라인으로 세척한 다음에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켜, 38 % 의 수득률로 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 230.8.
2-[4-(5-아미노-6- 디메틸아미노메틸 - 피라진 -2-일)- 벤질아미노 ]-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. 1,4-디옥산(4.50 mL, 57.7 mmol)에서의 5-브로모-3-디메틸아미노메틸-피라진-2-일아민(0.0554 g, 0.240 mmol) 및 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(0.144 g, 0.288 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (0.0176 g, 0.0264 mmol) 및 물에서의 1.2 M의 탄산수소 나트륨(0.599 mL, 0.719 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거한 다음에 20 분 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시킨 다음에 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 DMSO 에서 용해시키고, prep HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 525.49. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.81 - 8.86 (m, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.46 - 8.48 (m, 1H), 8.25 - 8.27 (m, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 7.37 - 7.46 (m, 4H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 5.14 - 5.22 (m, 1H), 4.77 (br. s., 2H), 4.44 (br. s., 2H), 3.11 (s, 6H), 1.55 (d, J = 7.28 Hz, 3H). 분자 당 3 TFA.
[ 실시예 233]
2-{4-[5-아미노-6-(1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)- 피라진 -2-일]- 벤질아미노}-5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00158
4-(3-아미노-6- 브로모 - 피라진 -2-일)-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르. 3,5-디브로모피라진-2-아민(0.4164 g, 1.646 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1-(2H)-카르복실레이트(0.5346 g, 1.729 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.09513 g, 0.08233 mmol)을 10 mL 의 마이크로웨이브 튜브에서 결합시켰다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거한 다음에 디메톡시메탄(6.00 mL, 67.8 mmol) 및 물에서의 1.2 M 의 탄산나트륨 (3.00 mL, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 45 분 동안 130 ℃로 가열하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을, 실리카 겔 내에 흡착시키고(adsorbed), 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 69 % 의 수득률로 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 357.21.
4-{3-아미노-6-[4-({5- 시아노 -3-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)- 에틸카르바모일 ]-피리딘-2-일아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 1,4-디옥산(4.50 mL, 57.7 mmol)에서의 4-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.0679 g, 0.191 mmol) 및 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(0.105 g, 0.210 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.0128 g, 0.0191 mmol) 및 물에서의 1.2 M 의 탄산수소 나트륨 용액(0.478 mL, 0.573 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거한 다음에 20 분 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 아세트산 에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켯다. 정제되지 않은 생산물을 실리카 겔 내에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 헥산에서의 EtOAC)로 정제하여, 53 % 의 수득률의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 649.0.
2-{4-[5-아미노-6-(1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)- 피라진 -2-일]- 벤질아미노}-5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. 트리플루오로아세트산(0.50 mL, 6.5 mmol)을 염화 메틸렌(2.00 mL, 31.2 mmol)에서의 4-{3-아미노-6-[4-({5-시아노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-피리딘-2-일아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.0662 g, 0.102 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 용매를 환산 압력 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 생산물을 DMSO 에 용해시키고, prep HPLC으로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 549.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 - 8.85 (m, 1H), 8.77 - 8.89 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 4H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.38 - 6.42 (m, 1H), 5.13 - 5.23 (m, 1H), 4.76 (br. s., 2H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 2.92 - 2.98 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자 당 1 TFA.
[ 실시예 234]
2-{4-[5-아미노-6-(3-히드록시-페닐)- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00159
3-(3-아미노-6- 브로모 - 피라진 -2-일)- 페놀. 3,5-디브로모피라진-2-아민(0.3041 g, 1.202 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸에틸브로란-2-일)페놀(0.2779 g, 1.262 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.06948 g, 0.06012 mmol)을 10 mL 의 마이크로웨이브 튜브에서 결합시켰다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거한 다음에, 디메톡시메탄(4.00 mL, 45.2 mmol) 및 물에서의 1.2 M의 탄산 나트륨의 용액(2.004 mL, 2.405 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거하고, 밀봉하고, 45 분 동안 130 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 아세트산에틸에서 희석시키고, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 실리카 겔 내에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-50% 헥산에서의 EtOAc)로 정제하여, 60 % 의 수득률의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 268.0.
2-{4-[5-아미노-6-(3-히드록시-페닐)- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-5- 시아노 -N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. 1,4-디옥산(4.00 mL, 51.2 mmol)에서의 3-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-페놀(0.0542 g, 0.204 mmol) 및 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(0.112 g, 0.224 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.01359 g, 0.02037 mmol) 및 물에서의 1.2 M 의 탄산수소 나트륨의 용액(0.5092 mL, 0.6111 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거한 다음에 20 분 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시킨 다음에 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 DMSO 에서 용해시키고, prep HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 560.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 - 8.48 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 5H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 5.14 - 5.21 (m, 1H), 4.75 - 4.78 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자 당 2 TFA.
실시예 234 와 일관된 방식으로 실시예 235- 239 를 제조하였다.
실시예 225 와 일관된 방식으로 실시예 240 을 제조하였다.
실시예 240 과 일관된 방식으로 실시예 241- 242 를 제조하였다.
[ 실시예 243]
2-{4-[5-아미노-6-(2,3-디히드록시- 프로필아미노 )- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }- 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00160
5- 브로모 -N(3)-(2,2-디메틸-[1, 3]디옥소란 -4- 일메틸 )- 피라진 -2,3- 디아민. 3,5-디브로모피라진-2-아민(0.2819 g, 1.115 mmol), (2,2-디메틸-[1,3]디옥소란(dioxolan)-4-일)-메틸아민(0.1608 g, 1.226 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.2330 mL, 1.338 mmol) 및 1,4-디옥산(3.00 mL, 38.4 mmol)의 혼합물을 8 시간 동안 150 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켜, 93 % 의 수득률의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 305.2.
2-(4-{5-아미노-6-[(2,2-디메틸-1,3- 디옥소란 -4- 일메틸 )-아미노]- 피라진 -2-일}-벤질아미노)-5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. 1,4-디옥산(4.0 mL, 51 mmol)에서의 5-브로모-N(3)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일메틸)-피라진-2,3-디아민(0.0984 g, 0.324 mmol) (13538-094) 및 5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아미노]-니코틴아미드(0.148 g, 0.295 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.0197 g, 0.0295 mmol) 및 물에서의 1.2 M의 탄산수소 나트륨의 용액(0.738 mL, 0.885 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거한 다음에 20 분 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석시킨 다음에 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않은 생산물을 실리카 겔 내에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 헥산에서의 EtOAc)로 정제시켜, 37 % 의 수득률의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 597.38.
2-{4-[5-아미노-6-(2,3-디히드록시- 프로필아미노 )- 피라진 -2-일]- 벤질아미노 }-5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드. 물에서의 1 M 의 염화 수소의 용액(2.0 mL, 2.0 mmol)을 테트라히드로푸란(0.5 mL, 6 mmol)에서의 2-(4-{5-아미노-6-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-일}-벤질아미노)-5-시아노-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드(0.065 g, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 환산 압력 하에서 제거하였다. 정제되지 않은 생산물을 DMSO 에 용해시키고, prep HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 557.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 - 8.85 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 4H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 5.14 - 5.23 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.97 - 4.04 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 4.27, 13.80 Hz, 1H), 3.57 - 3.65 (m, 3H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 분자당 1 TFA.
실시예 243 과 일관된 방식으로 실시예 244- 245 를 제조하였다.
[ 실시예 246]
N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-[4-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00161
2- 클로로 -N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-5- 트리플루오로메틸 - 니코틴아미드. N,N-디이소프로필에틸아민(0.280 mL, 1.61 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.336 g, 0.885 mmol)를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL, 39 mmol)에서의 2-클로로-5-트리플루오로메틸-니코틴산(0.133 g, 0.590 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 후에, (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민(0.0746 g, 0.536 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반시키고 난 후에, 환산 압력 하에 실리카 겔 내에 흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피(0-30% 헥산에서 EtOAc )로 정제하여, 45 % 의 수득률의 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 347.1.
N-[(S)-1-(4- 플루오로 -페닐)-에틸]-2-[4-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-벤질아미노]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드. 2-클로로-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(0.0410 g, 0.107 mmol) 및 4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-벤질아민(53.2 mg, 0.118 mmol)의 혼합물을 디메틸 술폭시화물(0.494 mL, 6.96 mmol)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.0596 mL, 0.428 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하였다. 4 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석시켰다. 혼합물을 NaHCO3 , 물 및 브라인으로 (연속적으로) 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔 내에 흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피(0-100% 염화 메틸렌에서의 EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 535.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.69 (s, 1H), 9.26 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.48 - 8.53 (m, 1H), 8.42 - 8.46 (m, J = 0.75 Hz, 1H), 8.39 - 8.42 (m, 1H), 8.18 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.69 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.69 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 4H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 5.14 (quin, J = 7.03 Hz, 1H), 4.66 - 4.79 (m, 2H), 1.48 (d, 3H).
[ 실시예 247]
2-(((5-(4- 아미노퀴나졸린 -6-일)티오펜-2-일) 메틸 )아미노)-5- 시아노 -N-(3,4-디플루오로벤질)벤즈아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00162
N,N-디메틸포름아미드(0.00474 mL, 0.0000612 mol) 및 염화 메틸렌(20 mL, 0.3 mol)에서의 5-시아노-2-플루오로벤조산(1.01 g, 0.00612 mol)의 현탁액에 염화 옥살릴(Oxalyl chloride)(0.776 mL, 0.00918 mol)을 첨가하고, 더 이상의 거품이 일지 않고(no more bubbling), 투명한 용액이 될 때까지 1 h 동안 rt 에서 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 그리고 난 다음에 잔여물을 피리딘(4 mL, 0.05 mol)에 용해시키고, 3,4-디플루오로-벤질아민(0.760 mL, 0.00642 mol)을 첨가하고 1 h 동안 rt 로 교반시켰다. LC-MS 는 원하는 생성물의 깨끗한 형성(clean formation)을 나타내었다. (1.39 min, ES+/291.1). 용매를 증발시키고, 잔여물을 DCM 및 물과 함께 반응시켰다(worked up). MgSO4 상에서 건조시키고, DCM 에서의 0-100 % 의 EtOAc 로 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 원하는 생산물 5-시아노-N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-플루오로-벤즈아미드(1.5g, 84%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.64 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.23 (m, 3 H) 7.29 (dd, J=11.17, 8.66 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 8.49 (dd, J=7.03, 2.26 Hz, 1 H).
5-시아노-N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-플루오로-벤즈아미드(0.1240 g, 0.4273 mmol), 6-(5-(아미노메틸)티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민(0.10 g, 0.39 mmol)을 디메틸술폭시화물(3.8 mL, 54 mmol) 및 트리에틸아민(108.8 μL, 0.7802 mmol)에서 용해시켯다. 반응물을 25 시간 동안 120 ℃ 로 가능한 PowerMAX 200 watts 로 전자레인지로 가열하였다. LCMS 는 반응이 완료됨을 나타내었다(1.34min, ES+/527.2). 반응물은 물과 아세트산 에틸 사이를 나누었다(partitioned). 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(0-20% 아세트산 에틸에서의 메탄올)로 정제하여, 백색 고형물로서의 2-(((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-5-시아노-N-(3,4-디플루오로벤질)벤즈아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.36 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.67 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.35 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.98 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 9.10 (t, J=5.90 Hz, 1 H); MS: ES+/527.2.
[ 실시예 248]
(S)-2-(4-(4-아미노-7- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일) 벤질아미노 )-5-(2,5-디히드로푸란-3-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00163
2-[4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-벤질아미노]-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5-이오도-니코틴아미드(100 mg, 0.16 mmol), 2-(2,5-디히드로-푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(158 mg, 0.8 mmol) 및 1,4-디옥산(3.0 mL)의 혼합물을 10 min 동안 가스를 제거하였다. 그리고 난 다음에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (0) (11mg, 0.016 mmol) 및 물에서의 1.2 M의 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액(0.40 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30 min 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 물(2x)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 HPLC 로 정제하여, 화합물 (S)-2-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤질아미노)-5-(2,5-디히드로푸란-3-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드(32 mg)를 수득하였다. LCMS: RT 1.24 min.; MH+ 564.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.94 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.84 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.19 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.32 - 7.48 (m, 6 H) 7.16 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 5.10 - 5.18 (m, 1 H) 4.90 (br. s., 2 H) 4.62 - 4.78 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 1.49 (d, J=7.03 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -78.50 (TFA, s, 6 F), -120.75 (s, 1 F).
[ 실시예 249]
(S)-2-(3-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 프로프 -2- 닐아미노 )-5- 시아노 -N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00164
단계 1: tert -부틸 3-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 프로프 -2- 닐카르바메이트의 합성 : 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(200.00 mg, 1.0100 mmol), 프로프-2-닐-카르밤산 t-부틸 에스테르(0.392 g, 2.52 mmol), 요오드화 (Ⅰ) 구리(9.62 mg, 0.0505 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (0.0825 g, 0.101 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1210 μL, 6.97 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(2.00 mL, 25.8 mmol)의 혼합물을 용해시키고, 아르곤의 베드(bed of argon)를 맨 위(top)에 첨가하였다. 반응물을 4 h 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 (DCM) 희석시키고, (NaHCO3, 브라인) 세척하고, (MgSO4) 건조시키고 증발시켰다. 정제 SiO2 DCM → MeOH, 0.193 g의 베이지색 고형물을 회복하였다(recovered). LCMS m/z 273 (M+1).
단계 2 : 3 -(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 프로프 -2-인( yn )-1- 아민의 합성. tert-부틸 3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)프로프-2-닐카르바메이트(0.104 g, 0.382 mmol)를 염화 메틸렌(3 mL, 50 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL, 10 mmol)에서 용해시켰고, 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. LC-MS 는 정확한 질량을 갖는 HPLC 의 용리 시간(elution time)에서의 생산물을 형성을 나타내었다. 정제되지 않은 물질을 건조시키기 위해 농축시켰고, 염화 메틸렌을 첨가하고, 과량의 TFA 를 제거하기 위해 농축시켰다. 건조시키자마자 정제되지 않는 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3: (S)-2-(3-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 프로프 -2- 닐아미노 )-5- 시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)니코틴아미드의 합성: 디메틸술폭시화물(1.5 mL, 0.021 mol)에서의 3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)프로프-2-인-1-아민의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.329 mL, 0.00189 mol)를 첨가한 다음에 5-시아노-2-플루오로-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드(0.108 g, 0.000377 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. LCMS 는 생산물과 일관된 새로운 피크로 완전하게 전환됨을 나타내었다(100%, RT=1.61 min, m/z=440.00). 반응 혼합물을 몇방울의 TFA 로 산성화 시킨 다음에 HPLC 내로 직접적으로 주사하였다. 생산물을 수집하고 농축시켰다. LCMS m/z 440.00 (M+1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 2.13, 3.14 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.52, 8.53 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
[ 실시예 250]
(S)-5- 시아노 -N-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-2-(2-(2-( 메틸아미노 ) 퀴나졸린 -6-일옥시)에틸아미노)니코틴아미드의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00165
단계 1 : tert -부틸 2-(2- 브로모퀴나졸린 -6- 일옥시 ) 에틸카르바메이트의 합성: (2-히드록시-에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르(165 μL, 0.00107 mol), 2-브로모-퀴나졸린-6-올(200 mg, 0.0009 mol), 트리페닐포스핀(2.80E2 mg, 0.00107 mol)의 혼합물을 테트라히드로푸란(9 mL, 0.1 mol)에 용해시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.210 mL, 0.00107 mol)를 한 방울씩 첨가하고, 실온에서 교반시켰다. 생산물을 1.44 으로 (278.9, M+1, 100% ) 나타났다(appeared). 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 5% 시트리산 1x, 탄산수소 나트륨 1x 및 브라인 1x으로 추출한 다음에 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 정제되지 않은 물질을 실리카에서 헥산/EA (0-100)로 크로마토그래피 정제하여, 생산물을 수득하였다. LCMS m/z 278.9 (M+1).
단계 2 : tert -부틸 2-(2-( 메틸아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일옥시 ) 에틸카르바메이트의 합성: tert-부틸 2-(2-브로모퀴나졸린-6-일옥시)에틸카르바메이트(0.100 g, 0.272 mmol) 및 t에서의 2.0 M의 메틸아민(0.163 mL, 0.326 mmol)을 3-메틸-1-부탄올(3 mL, 30 mmol)에 용해시키고, 반응물을 12 시간 동안 145 도(degrees)로 가열하였다. LC-MS 는 0.95 319 M+1에서의 생산물의 형성을 나타내었다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석시키고, 시트르산 1x, 탄산수소 나트륨 1x 및 브라인 1x 으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 그리고 난 다음에 정제되지 않은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 0-50 % 염화 메틸렌으로 정제하여, 60 mgs 의 생산물을 수득하였다. LCMS m/z 319.00 (M+1).
단계 3: 6 -(2- 아미노에톡시 )-N- 메틸퀴나졸린 -2- 아민의 합성: tert-부틸 2-(2-(메틸아미노)퀴나졸린-6-일옥시)에틸카르바메이트(0.060 g, 0.19 mmol)를 염화 메틸렌(3 mL, 50 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.2 mL, 2 mmol)에 용해시키고, 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. LC-MS 는 정확한 질량을 갖는 HPLC 의 용리 시간에서의 생산물의 형성을 나타내었다. 정제되지 않은 물질을 건조시키기 위해 농축시키고, 염화 메틸렌을 첨가하고, 과량의 TFA 를 제거하기 위해 또 다시 농축시켰다. 건조시키자 마자, 정제되지 않은 물질을 다음의 단계 내에 직접적으로 사용하였다. LCMS m/z 219.00 (M+1).
단계 4 : (S)-5- 시아노 -N-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-2-(2-(2-( 메틸아미노 ) 퀴나졸린-6-일옥시)에틸아미노)니코틴아미드의 합성 : 디메틸 술폭시화물(0.75 mL, 0.010 mol)에서의 6-(2-아미노에톡시)-N-메틸퀴나졸린-2-아민(0.041 g, 0.00019 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.164 mL, 0.000939 mol)을 첨가한 다음에 5-시아노-2-플루오로-N-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-니코틴아미드(0.0540 g, 0.000188 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. LCMS는 생산물과 일관된 새로운 피크에 대한 완전한 전환을 나타내었다(LCMS shows complete conversion to a new peak consistent with the product)(100%, RT=1.26 min, m/z=485.9). 반응 혼합물을 TFA 의 몇 방울과 함께 산성화시킨 후에 HPLC 내에 직접적으로 주입하였다. 생산물을 수집하고 농축시켰다. LCMS m/z 485.9 (M+1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.19 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 2H), 7.41 (dd, J = 5.77, 8.53 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 5.09 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 2.76, 5.52 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
실시예 250 과 일관된 방식으로 실시예 251- 254 를 제조하였다.
Figure 112017119803880-pat00166
6- 브로모 -N- 메틸퀴나졸린 -2- 아민의 합성 : 테트라히드로푸란(0.530 mL, 1.06 mmol)에서의 2.0 M의 메틸아민 및 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린(0.215 g, 0.883 mmol)을 3-메틸-1-부탄올(9 mL, 80 mmol)에서 용해시키고, 반응물을 12 시간 동안 145도로 가열하였다. LC-MS 는 0.95 에서의 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 염화 메틸렌으로 희석시키고, 1x 시트르산, 1x 탄산수소 나트륨 및 1x 브라인으로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 그리고 난 다음에 정제되지 않은 물질을 컬럼 0-50 % 의 염화 메틸렌 메탄올로 정제하여, 92 mg 의 생산물을 수득하였다. LCMS m/z 237.9 (M+1).
6- 브로모퀴나졸린 -2- 아민의 합성 : 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린(0.500 g, 2.05 mmol) 및 메탄올에서의 7 M의 암모니아(0.352 mL, 2.46 mmol)를 3-메틸-1-부탄올(20 mL, 200 mmol)에 용해시키고, 반응물을 12 시간 동안 145 도로 가열하였다. LC-MS 는 0.55 241.9 M+NH4 +에서의 생산물의 형성을 나타내었다. 반응 후에 생산물이 침천됨을 나타내었고, 따라서 반응물을 여과시키고, 어떠한 염(any salts)을 제거하기 위해 물로 세척하였다. 고형물의 NMR 은 생산물과 일치하였고, 따라서 다음 단계에 이를 직접적으로 사용하였다. LCMS m/z 241.9 M+NH4 +.
실시예 249 와 유사한 방식으로, 프로프-2-닐-카르밤산 t-부틸 에스테르, 및 적절한 6-브로모퀴나졸린 및 할로겐화된 니코틴아미드(halogenated nicotinamide)로부터의 실시예 255- 258 을 제조하였다.
[ 실시예 259]
1-(4-(5- 아미노피라진 -2-일) 벤질 )-3-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보니트릴의 합성 :
Figure 112017119803880-pat00167
DMF (100 mL)에서의 5-브로모-3-이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(3.0 g, 9.3 mmol), 4-메톡시벤질브로마이드(methoxybenzylbromide)(2.2 g, 11.1 mmol, 1.2 eq) 및 NaOtBu (6.0 g, 18.6 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 2 h 동안 20 ℃ 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 화합물을 물(100 mL x2)로 세척하고, 농축시켜, 황색 고형물로서의 5-브로모-3-이오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2.3 g, yield: 43%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 443.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
DMSO (50 mL)에서의 5-브로모-3-이오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.8 g, 4.1 mmol), CuI (234 mg, 1.2 mmol, 0.3 eq), 피롤리딘-2-카르복실산(138 mg, 1.2 mmol, 0.3 eq) 및 K2CO3 (2.7 g, 20 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 4 h 동안 100 ℃ 에서 교반시켰다. 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 잔여물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물(100 mLx3)로 세척하고 건조시켰다. 유기상을 농축시키고, 실리카 겔(EA: PE=1:1)에서 정제하여, 백색 고형물로서의 5-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(700 mg, 수득률: 37.6%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 459.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49-8.43 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.02 (m, 3H), 6.79 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.69 (s, 3H).
디옥산(100 mL)에서의 5-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(300 mg, 0.65 mmol), CuCN (116 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq), Pd(PPh3)4 (75 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq) 및 TEA (130 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 N2 대기 하에서 16 h 동안 130℃ 에서 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔(EA:PE = 2:1)로 정제하여, 황색 고형물로서 5-시아노-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(150 mg, 수득률 : 56.6%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 406.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.77 (s, 3H).
DCM (20 mL)에서의 5-시아노-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(400 mg, 1.0 mmol), BBr3 (375 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) 및 TEA (1.0 g, 10 mmol, 10 eq)의 용액을 1h 동안 -10 ℃ 에서 교반시킨 다음에 16 h 동안 rt 로 항온시켰다. 반응이 완료된 후에, 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔(EA:PE=4:1)로 정제하여, 황색 고형물로서의 3-(3,4-디플루오로벤질아미노)-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보니트릴(230 mg, 수득률: 46%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 392.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (br, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.31 (br, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.51 (d, 2H).
DCM (20 mL)에서의 3-(3,4-디플루오로벤질아미노)-1-(4-히드록시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보니트릴(230 mg, 0.59 mmol)의 용액에 Tf2O (332 mg, 1.2 mmol, 2.0 eq) 및 TEA (300 mg, 3.0 mmol, 5.0 eq)를 첨가한 다음에 반응 용액을 30 min 동안 -78 ℃에서 교반시키고, 1.5 h 동안 rt 로 항온시켰다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(EA:PE = 1:2)에서 정제하여, 황색 고형물로서의 이에 상응하는 트리플레이트(triflate)(100 mg, 수득률: 32.5%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 524.4.
상기 트리플레이트(triflate)(170 mg, 0.32 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (163 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq), KOAc (63 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq) 및 디클로로메탄을 갖는 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(Ⅱ) 복합체(1:1) (26 mg, 0.032 mmol, 0.10 eq)으로 충전된 플라스크를 질소로 씻어 내었다. 그리고 난 다음에 디옥산(50 mL)을 첨가하고, 반응물을 1 h 동안 90 ℃에서 교반시켰다. 용액을 rt 로 냉각시키고, 잔여물을 다음의 단계에서 직접적으로 사용하였다. ESI-MS (M+H+): 502.3.
상기 반응 혼합물에 5-브로모피라진-2-아민(111 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq), K2CO3 (88 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq) 및 디클로로메탄을 갖는 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(Ⅱ) 복합체(1:1) (26 mg, 0.032 mmol, 0.10 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 충전시키고, 1 h 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:4)로 정제하여, 황색 고형물로서의 1-(4-(5-아미노피라진-2-일)벤질)-3-(3,4-디플루오로벤질아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르보니트릴(4 mg, 수득률: 2.6%)을 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 469.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 3H), 6.57 (br, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.46 (d, 2H).
[ 실시예 260]
2-(4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 벤질아미노 )-N- 시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00168
2-클로로-N-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드를 염화 옥살릴(oxalyl chloride)을 사용하여 산염화물(acid chloride)을 통해 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드를 제조하였다. ESI-MS (M+H+): 265.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d: 8.92-8.91 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 0.74-0.71 (m, 2H), 0.56-0.55 (m, 2H).
DMSO (5 mL)에서의 2-클로로-N-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)(200 mg, 0.76 mmol), 5-(4-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.84 mmol, 1.1 eq), TEA (230 mg, 2.28 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 2 h 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 혼합물을 물(20 mL) 내로 부었고, 정제되지 않은 화합물을 수득하기 위해 여과시켰다. 정제되지 않은 화합물을 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/CH3OH = 15/1)으로 정제하여, 황색 고형물로서의 2-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질아미노)-N-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(100 mg, 수득률: 28%)를 수득하였다. ESI-MS (M+H+): 468.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d: 12.00 (s, 1H), 9.34 (t, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.73 (d, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 0.71-0.70 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H).
실시예 260 과 일관된 방식으로 실시예 261- 309 를 제조하였다.
실시예 25 와 일관된 방식으로 실시예 310- 320 을 제조하였다.
실시예 38 과 일관된 방식으로 실시예 321- 324 를 제조하였다.
실시예 56 과 일관된 방식으로 실시예 325- 328 을 제조하였다.
실시예 55 와 일관된 방식으로 실시예 329- 334 를 제조하였다.
실시예 53 과 일관된 방식으로 실시예 335 를 제조하였다.
실시예 54 와 일관된 방식으로 실시예 337 을 제조하였다.
실시예 59 와 일관된 방식으로 실시예 338 을 제조하였다.
실시예 60 과 일관된 방식으로 실시예 339- 340 을 제조하였다.
실시예 8.7. 1 과 일관된 방식으로 실시예 341- 344 를 제조하였다.
실시예 61 과 일관된 방식으로 실시예 345- 346 을 제조하였다.
실시예 2.20 과 일관된 방식으로 실시예 347 을 제조하였다.
실시예 43 과 일관된 방식으로 실시예 348- 352 를 제조하였다.
실시예 42 과 일관된 방식으로 실시예 353 을 제조하였다.
실시예 3.6 과 일관된 방식으로 실시예 354 를 제조하였다.
[ 실시예 355]
2-(4-(6-아미노-5- 메틸피리딘 -3-일) 벤질아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00169
5-(4- 아미노메틸 -페닐)-3- 메틸 -피리딘-2- 일아민의 합성. 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일아민(109.5 mg, 0.5854 mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤질아민; 히드로클로라이드(144.7 mg, 0.5368 mmol)를 1,4-디옥산(3.00 mL, 38.4 mmol) 및 물에서의 1.04 M 의 탄산수소 나트륨(1.555 mL, 1.610 mmol)에서 교반시켰다. 혼합물을 10 분 동안 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (28.0 mg, 0.0420 mmol)을 첨가하고, 10 분 동안 120 ℃ 로 전자레인지로 가열하였다. 포화 탄산수소 나트륨 용액(~60mL)을 첨가하고, 3x60mL 아세트산 에틸로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜, 50.0 mg의 엷은 황색의 분말(44%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.11 (s, 3H) ES (+) MS m/e = 214.1 (M+1).
N-(3,4- 디플루오로 - 벤질 )-2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 -니코틴아미드의 합성. PTFE 작은 병에서 2-Amino-N-(3,4-difluoro-benzyl)-5-trifluoromethyl-nicotinamide (9.5 g, 29 mmol)를 피리딘(90 mL, 3000 mmol)에서의 30 M 의 플루오린화 수소산에서 교반시켰다. 얼음 수조에서 냉각시키고, 아질산화 나트륨(2.3 g, 33 mmol)을 첨가하였다. 30 min 동안 얼음 수조에서 교반시켰다. LC-MS 는 완전한 전환을 나타내었다(1.73min,ES+/335.1). 냉각시키면서 물로 퀀칭시키고, EtOAc 로 추출하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. EtOAc 를 갖는 짧은 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고형물로서의 원하는 생산물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 2.32, 8.72 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.96 - 7.17 (m, 5H), 4.58 (d, J = 5.84 Hz, 3H).
2-(4-(6-아미노-5- 메틸피리딘 -3-일) 벤질아미노 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 합성. 5-(4-아미노메틸-페닐)-3-메틸-pyridin-2-일아민(48.6 mg, 0.228 mmol), N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드(95.6 mg, 0.286 mmol), 디메틸 술폭시화물(1.00 mL, 14.1 mmol) 및 트리에틸아민(98.0 uL, 0.703 mmol)을 결합시키고, 2 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. LCMS 를 실행하였다. 10 mL 의 아세트산 에틸을 첨가하고, 3x6mL의 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨을 통해 씻어 보내고(flushed), 2 mL 의 아세트산 에틸로 헹구고 건조시키기 위해 증발시켰다. 결과적으로 생성된 고형물을 4g 의 실리카 겔 컬럼에 로딩하고(loaded), 플래쉬 크로마토그래피(20-100% 아세트산 에틸:헥산)로 정제하였다. 증발시켰다. 수집된 95.5 mg 의 황색의 분말. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 9.26 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.30 - 7.45 (m, 4H), 7.14 - 7.24 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H); ES (+) MS m/e = 528.2 (M+1).
[ 실시예 356]
5- 시아노 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(4-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)벤질아미노)니코틴아미드의 합성:
Figure 112017119803880-pat00170
6-(4-( 아미노메틸 )페닐)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온의 합성. 6-브로모-1,3-디히드로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(2.65 g, 12.4 mmol), 및 4-(N-Boc-아미노에틸)페닐보론산(3.00 g, 11.9 mmol)을 1,4-디옥산(60.0 mL, 769 mmol) 및 물에서의 1.04 M 의 탄산수소 나트륨(26.0 mL, 26.9 mmol)에서 교반시켰다. 혼합물을 10 분 동안 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (558.1 mg, 0.8364 mmol)을 첨가하고, 밤새 100 ℃로 가열하였다. 반응물을 200 mL 의 아세트산 에틸, 100 mL 의 물 및 100 mL 의 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 처리하였다. 결과적으로 생성된 에멀전/침전물(emulsion/precipitate)을 여과시키고, 물로 두 번 세척하고, 아세트산 에틸로 두 번 세척하고, 밤새 high-vac'd 하였다. 수집된 1.967 g 의 황백색의 분말(48%). LCMS(Agilent460, 254nm): ES (+) MS m/e = 341.2 (M+1) @ 1.15 min. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (br. s., 1H), 8.14 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.54 - 7.65 (m, J = 7.93 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 1H), 4.16 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
5- 시아노 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-(4-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)벤질아미노)니코틴아미드의 합성. 6-(4-(아미노메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 비스-TFA 염(100.0 mg, 0.2135 mmol), 5-시아노-N-(3,4-디플루오로-벤질)-2-플루오로-니코틴아미드(77.73 mg, 0.2669 mmol), 디메틸 술폭시화물(1.00 mL, 14.1 mmol) 및 트리에틸아민(89.29 uL, 0.6406 mmol)을 1 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 rt 로 냉각시키고, 5 mL 의 탄산수소 나트륨, 5 mL 의 아세트산 에틸로 처리하였다. 고형물을 침전시키고(precipitated out), 여과하여 수집하였다. 고형물을 10 mL 의 물 및 20 mL 의 아세트산에틸로 세척하였다. 화합물을 10 % 의 DMSO/아세트산 에틸에서 가열하고, rt 로 냉각시키고, 원심분리하고(centrifuged), 용매를 부었다(decanted). DCM 에서 교반시키고, 원심분리하고, 잔여 DMSO 를 제거하기 위해 부었다. 건조시키기 위해 증발시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.37 (br. s., 1H), 10.92 (br. s., 1H), 9.38 (t, J = 5.77 Hz, 1H), 9.26 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.29 Hz, 2H), 7.30 - 7.47 (m, 3H), 7.08 - 7.24 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.52 Hz, 2H); ES (+) MS m/e = 512.2 (M+1).
실시예 356 과 일관된 방식으로 실시예 357- 366 을 제조하였다.
실시예 355 와 일관된 방식으로 실시예 367- 385 를 제조하였다.
실시예 4.9 과 일관된 방식으로 실시예 386- 387 을 제조하였다.
실시예 25 와 일관된 방식으로 실시예 388 을 제조하였다.
실시예 246 과 일관된 방식으로 실시예 389- 399 를 제조하였다.
실시예 182 와 일관된 방식으로 실시예 400- 401 을 제조하였다.
실시예 42 와 일관된 방식으로 실시예 402 를 제조하였다.
실시예 38 과 일관된 방식으로 실시예 403- 405 를 제조하였다.
실시예 25 와 일관된 방식으로 실시예 406- 408 을 제조하였다.
실시예 182 와 일관된 방식으로 실시예 409- 410 을 제조하였다.
실시예 42 와 일관된 방식으로 실시예 411- 412 를 제조하였다.
[ 실시예 413]
3-(4-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일) 벤질아미노 )-6- 시아노 -N-(3,4-디플루오로벤질)-N-메틸피라진-2-카르복사미드의 합성
Figure 112017119803880-pat00171
3,4-디플루오로-벤질아민(1.213 g, 8.474 mmol)을 염화 메틸렌(40 mL, 600 mmol)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.18 mL, 8.47 mmol)을 첨가한 다음에 메틸클로로포르메이트(0.66 mL, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 콤비플리쉬(Combiflash)(0-30% EtOAc:헥산)에서 정제하여, 백색의 결정질 고형물로서의 1.35g 의 원하는 생산물 (3,4-디플루오로-벤질)-카르밤삼 메틸 에스테르를 수득하였다.
(3,4-디플루오로-벤질)-카르밤산 메틸 에스테르(1.346 g, 6.691 mmol)를 테트라히드로푸란에서의 1.0 M 의 리튬 테트라히드로알루미네이트(Lithium tetrahydroaluminate)(23.4 mL, 23.4 mmol)와 함께 60 ℃ 로 가열하였다. 50 분 후에 LCMS는 전환이 완전함을 나타내었다. 얼음에 붓고, 에테르 및 1 N NaOH 를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여과물을 농축시켜, 오일로서의 0.792 g 의 원하는 생산물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.21-6.98 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
6-시아노-3-플루오로-피라진-2-카르복실산(3,4-디플루오로-벤질)-메틸-아미드, ((S)-6-시아노-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-3-플루오로피라진-2-카르복사미드)(210.4 mg, 0.6870 mmol)와 유사하게 1-(3,4-디플루오로페닐)-N-메틸메탄아민으로부터 제조됨, 5-(4-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 디히드로클로라이드(191.1 mg, 0.6121 mmol)를 디메틸 술폭시화물(3.00 mL, 42.3 mmol)에 용해시켰다. 트리에틸아민(259.3 uL, 1.860 mmol)을 첨가하고, rt 에서 교반시켰다. EtOAc 및 물과 함께 반응시켰다(Worked up with). 황색 분말로서의 수집된 209.2 mg의 3-(4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)벤질아미노)-6-시아노-N-(3,4-디플루오로벤질)-N-메틸피라진-2-카르복사미드. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , Two confomers observed) δ 12.01 (br. s., 1H), 8.62 - 8.69 (m, 1H), 8.61 (s, 0.48H), 8.56 (s, 0.52H), 8.47 - 8.55 (m, 1H), 8.37 (t, J = 2.27 Hz, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 2H), 7.31 - 7.52 (m, 4H), 7.19 - 7.27 (m, 0.47H), 7.09 - 7.19 (m, 0.53H), 5.61 (br. s., 2H), 4.71 (d, 0.95H), 4.70 (s, 0.96H), 4.66 (d, 1.05H), 4.54 (s, 1.04H), 2.97 (s, 1.54H), 2.93 (s, 1.46H); ES (+) MS m/e = 525.9 (M+1).
실시예 414 를 실시예 182 와 일관된 방식으로 제조하였다.
[ 실시예 415]
3-{(R)-1-[6-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-피리딘-3-일]- 에틸아미노}- 6-시아노-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드의 합성
Figure 112017119803880-pat00172
3-[(R)-1-(6- 브로모 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-6- 시아노 - 피라진 -2- 카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드. N,N-디이소프로필에틸아민(0.9746 mL, 5.595 mmol)를 디메틸 술폭시화물(8 mL, 100 mmol)에서의 (R)-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-에틸아민(0.2250 g, 1.119 mmol) 및 6-시아노-3-플루오로-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드(0.3770 g, 1.231 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 80 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸에서 희석시켰다. 혼합물을 sat. aq. 탄산수소 나트륨 용액, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시킥 위해 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 염화 메틸렌에서의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
5- 브로모 -3- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 피라졸로[3,4-b]피리딘 -1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르. 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민(2.52 g, 11.8 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(5.42 g, 24.8 mmol; 공급 회사r = Aldrich)를 피리딘에서 교반시켰다. 교반시킨 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(0.2312 g, 1.893 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균질화(homogeneous)시켜, 색깔이 어두운 황색이 되었다. 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 용리액으로서의 0-10% 염화 메틸렌에서의 MeOH 를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
1-( tert - 부톡시카르보닐 )-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일보론산. 5-브로모-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.3124 g, 0.7559 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.4031 g, 1.587 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄을 갖는 복합체(1:1) (0.09260 g, 0.1134 mmol; 공급 회사 = Strem) 및 아세트산 칼륨(0.1558 g, 1.587 mmol; 공급 회사 = Aldrich)의 혼합물을 교반시키면서 1,4-디옥산(10 mL, 100 mmol; 공급 회사 = Acros)에 용해시켰다. 반응물에서 가스를 제거하고, Ar (5X)로 대체하였다. 반응물을 밀봉시키고, 마이크로웨이브에서 1.5 시간 동안 90 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에 포화 탄산수소 나트륨과 희석시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
{5-[5-((R)-1-{5- 시아노 -3-[(S)-1-(3,4- 디플루오로 -페닐)- 에틸카르바모일 ]-피라진-2-일아미노}-에틸)-피리딘-2-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 1,4-디옥산(4.0 mL, 51 mmol)에서의 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일보론산(0.06983 g, 0.1846 mmol) 및 3-[(R)-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-에틸아미노]-6-시아노-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드(0.0818 g, 0.168 mmol)의 용액을 아르곤(5x) 하에서 가스를 제거하였다. 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.02240 g, 0.03357 mmol) 및 물에서의 1.2 M 의 탄산수소 나트륨(0.6994 mL, 0.8393 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 가스를 제거한 다음에 20 분 동안 120 ℃ 로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세척한 다음에 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시켰다. 정제되지 않는 생산물을 prep HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
3-{(R)-1-[6-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-피리딘-3-일]- 에틸아미노}-6-시아노-피라진-2-카르복실산 [(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-아미드. 트리플루오로아세트산(0.5 mL, 6 mmol)을 염화 메틸렌(2 mL, 30 mmol)에서의 {5-[5-((R)-1-{5-시아노-3-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르마모일]-피라진-2-일아미노}-에틸)-피리딘-2-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.0095 g, 0.015 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 환산 압력 하에서 건조시키기 위해 농축시키고, 1 mL 의 DMSO 에 용해시키고, prep HPLC 로 정제하여, 비스-TFA 염으로서의 표제 화합물(11mg)을 수득하였다. ESI-MS(M+H+): 541.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 - 9.13 (m, 1H), 9.07 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.85 - 8.87 (m, 1H), 8.74 - 8.76 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 - 8.15 (m, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 5.40 - 5.48 (m, 1H), 5.17 - 5.26 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
실시예 415 와 일관된 방식으로 실시예 416 을 제조하였다.
실시예 25 와 일관된 방식으로 실시예 417 을 제조하였다.
실시예 38 과 일관된 방식으로 실시예 418- 419 를 제조하였다.
실시예 36 과 일관된 방식으로 실시예 420 을 제조하였다.
실시예 39 와 일관된 방식으로 실시예 421 을 제조하였다.
실시예 42 와 일관된 방식으로 실시예 422- 424 를 제조하였다.
실시예 25 와 일관된 방식으로 실시예 425- 426 을 제조하였다.
실시예 39 와 일관된 방식으로 실시예 427- 428 을 제조하였다.
실시예 174 와 일관된 방식으로 실시예 429- 431 을 제조하였다.
실시예 44 와 일관된 방식으로 실시예 432 를 제조하였다.
실시예 38 과 일관된 방식으로 실시예 433 을 제조하였다.
실시예 44 와 일관된 방식으로 실시예 434 를 제조하였다.
실시예 42 와 일관된 방식으로 실시예 435 를 제조하였다.
실시예 41 과 일관된 방식으로 실시예 436 을 제조하였다.
실시예 38 과 일관된 방식으로 실시예 437- 440 을 제조하였다.
실시예 174 와 일관된 방식으로 실시예 441- 443 을 제조하였다.
[표 1]
Figure 112017119803880-pat00173
Figure 112017119803880-pat00174
Figure 112017119803880-pat00175
Figure 112017119803880-pat00176
Figure 112017119803880-pat00177
Figure 112017119803880-pat00178
Figure 112017119803880-pat00179
Figure 112017119803880-pat00180
Figure 112017119803880-pat00181
Figure 112017119803880-pat00182
Figure 112017119803880-pat00183
Figure 112017119803880-pat00184
Figure 112017119803880-pat00185
Figure 112017119803880-pat00186
Figure 112017119803880-pat00187
Figure 112017119803880-pat00188
Figure 112017119803880-pat00189
Figure 112017119803880-pat00190
Figure 112017119803880-pat00191
Figure 112017119803880-pat00192
Figure 112017119803880-pat00193
Figure 112017119803880-pat00194
Figure 112017119803880-pat00195
Figure 112017119803880-pat00196
Figure 112017119803880-pat00197
Figure 112017119803880-pat00198
Figure 112017119803880-pat00199
Figure 112017119803880-pat00200
Figure 112017119803880-pat00201
Figure 112017119803880-pat00202
Figure 112017119803880-pat00203
Figure 112017119803880-pat00204
Figure 112017119803880-pat00205
Figure 112017119803880-pat00206
Figure 112017119803880-pat00207
Figure 112017119803880-pat00208
Figure 112017119803880-pat00209
Figure 112017119803880-pat00210
Figure 112017119803880-pat00211
Figure 112017119803880-pat00212
Figure 112017119803880-pat00213
Figure 112017119803880-pat00214
Figure 112017119803880-pat00215
Figure 112017119803880-pat00216
Figure 112017119803880-pat00217
Figure 112017119803880-pat00218
Figure 112017119803880-pat00219
Figure 112017119803880-pat00220
Figure 112017119803880-pat00221
Figure 112017119803880-pat00222
Figure 112017119803880-pat00223
Figure 112017119803880-pat00224
Figure 112017119803880-pat00225
Figure 112017119803880-pat00226
Figure 112017119803880-pat00227
Figure 112017119803880-pat00228
Figure 112017119803880-pat00229
Figure 112017119803880-pat00230
Figure 112017119803880-pat00231
Figure 112017119803880-pat00232
Figure 112017119803880-pat00233
Figure 112017119803880-pat00234
Figure 112017119803880-pat00235
Figure 112017119803880-pat00236
Figure 112017119803880-pat00237
Figure 112017119803880-pat00238
Figure 112017119803880-pat00239
Figure 112017119803880-pat00240
Figure 112017119803880-pat00241
Figure 112017119803880-pat00242
Figure 112017119803880-pat00243
Figure 112017119803880-pat00244
Figure 112017119803880-pat00245
Figure 112017119803880-pat00246
Figure 112017119803880-pat00247
Figure 112017119803880-pat00248
Figure 112017119803880-pat00249
Figure 112017119803880-pat00250
Figure 112017119803880-pat00251
Figure 112017119803880-pat00252
Figure 112017119803880-pat00253
Figure 112017119803880-pat00254
Figure 112017119803880-pat00255
Figure 112017119803880-pat00256
Figure 112017119803880-pat00257
Figure 112017119803880-pat00258
Figure 112017119803880-pat00259
Figure 112017119803880-pat00260
Figure 112017119803880-pat00261
Figure 112017119803880-pat00262
Figure 112017119803880-pat00263
Figure 112017119803880-pat00264
Figure 112017119803880-pat00265
Figure 112017119803880-pat00266
Figure 112017119803880-pat00267
Figure 112017119803880-pat00268
Figure 112017119803880-pat00269
Figure 112017119803880-pat00270
Figure 112017119803880-pat00271
Figure 112017119803880-pat00272
Figure 112017119803880-pat00273
Figure 112017119803880-pat00274
Figure 112017119803880-pat00275
Figure 112017119803880-pat00276
Figure 112017119803880-pat00277
Figure 112017119803880-pat00278
Figure 112017119803880-pat00279
Figure 112017119803880-pat00280
Figure 112017119803880-pat00281
Figure 112017119803880-pat00282
Figure 112017119803880-pat00283
Figure 112017119803880-pat00284
[ 실시예 444]
PDK1 키나아제 검정을 하기와 같이 실시하였다. PDK1 (아미노산 51-359) 및 AKT2 (아미노산 140-467 을 PIFtide 와 융합시켰다, 아미노산 EEQEMFRDFDYIADW)를 곤충 세포(insect cells)에서의 N-말단 태그된 GST 융합단백질(N-terminally tagged GST fusion proteins)로서 발현되었고, 균질성을 위해 정제하였다. 효소 활성도를 결합된 PDK1/AKT/FAM-크로스타이드(crosstide) 검정에서 측정하였고, FAM-크로스타이드의 인산화반응(phosphorylation)을 표준 IMAP 프로토콜(protocol)로 측정하였다[분자 장치(Molecular Devices)]. 억제연구(inhibition studies)를 위해, 화합물을 DMSO 에서 4-배로 적정하고(titrated), PDK1, AKT2를 포함하는 검정 완충용액[10 mM 트리스(Tris) HCl pH7.2; 10 mM MgCl2; 0.01% 트리톤(Triton) X-100; 1 mM DTT] 및 FAM-크로스타이드[최종 농도: 0.75 nM PDK1, 10 nM 인산화되지 않은(unphosphorylated) AKT2, 및 100 nM 크로스타이드 기질(crosstide substrate)] 내에 40-배로 희석시켰다. 키나아제 반응은, 최종 농도의 40 mM 의 PDK1 에 ATP 를 첨가함으로써 개시하였고, 30 min 동안 25 ℃로 배양시켰다(incubated). 검정 생산물을 측정하기 위해, 키나아제 반응을 1:3 의 비율로 프로그레시브 결합 용액(Progressive Binding Solution)[1:600 프로그레시브 결합 지시약(Progressive Binding Reagent), 50% 완충용액 A, 50% 완충용액 B, 분자 장치(Molecular Devices)]으로 결합시켰다. 혼합물을 25 ℃ 로 2 시간 동안 배양하고(incubated), 플레이트를 485 nm 의 들뜸(excitation) 및 530 nm 의 방출(emission)을 갖는 Analyst AD로 스캔하였다(scanned). 형광 편극 수치(fluorescence polarization value) "P"는 하기의 방정식에 의해 나타내었다. 수치 "mP" 는 1000 의 인자(factor)에 의한 각각의 반응 웰(each reaction well)에 대한 P 값을 곱하여(multiplying) 생성되었다. 각각의 웰에 대한 수치 "△mP" 는 웰의 mP 값 빼기 평균 음성 대조군(average negative control)에 대한 mP 값이다.
Eq. : P = (Fpar ― Fperp)/ (Fpar + Fperp)
"파(par)" 는 들뜸 플레인(excitation plane)에 대한 형광 강도 패럴렐(fluorescence intensity parallel)이고; 및 "프레프(prep)"는 들뜸 플레인에 대한 형광 강도 수직(fluorescence intensity perpendicular)이다. △mP 값은 화합물의 농도의 함수(function)로서 도표로 나타내었고(plotted), 상기 데이터는 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용한 4-파라미터 핏(4-parameter fit)으로 분석하였다.
생체외 테스트(in vitro tests)의 결과를 표 2 에 나타내었다.
[ 실시예 445]
포스포(phosph)-akt(Thr308)의 저해에 대한 EC50s 측정(Determination)을, p-akt (Thr308) 수준을 측정하기 위해, 혈청이 없이 2 시간 동안 대상 저해제(subject inhibitors)로 PC-3 을 처리한 다음에 Meso Scale Discovery (MSD) 포스포-akt 308 ELISA 키트(kit)를 사용하여 수행하였다.
PC-3 세포를 트립신에서 채취하고, 계산하였다. 세포를, 인큐베이터(incubator)에 밤새 둔 100 ul 의 성장 배지(10% FBS, 1X pen-strep)에서의 코팅된 96-웰 플레이트 바텀 플레이트(flat bottom plates)(플레이트 15,000 세포/웰)에 평판하였다(plated).
대상 저해제(Subject inhibitors)를 50 mM 에 둔 다음에, 100 % DMSO 에서 30 mM 로 희석시켰다. 3-배의 희석을 30 mM 의 스톡(stock)[8 ul 의 100 % DMSO 내의 4 ml(4 ml into 8ul 100% DMSO)]으로부터 실행하였다. 저해 용액의 1.0 ml 의 앨리쿼트(Aliquot)를 SF 배지[딥 웰 블럭(deep well block)(Aliquot)을 사용] 내에 옮겼다.
대조 웰을 하기와 같이 제조하였다. DMSO 의 높은 대조군(controls)에 대해서, 1.0 ml 의 100 % DMSO 를 1.0 ml SF 내로 첨가하였다. PC-3 세포에 대한 낮은 대조군에 대해서, 5 mM 의 보르트만닌(Wortmannin)[10 ml 의 1mM 보르트만 스톡(stock)]을 2ml SF 배지 내에 첨가하였다. 상청액 배지를 제거하고, 플레이트를 블롯트하였다(blotted). 100 ml 의 대조군/배지 또는 화합물/배지를 세포에 첨가하고, 2 시간 동안 인큐베이터에 두었다. 상청 배지를 제거하고 플래이트를 블롯트하였다. 55 ml 의 MSD 완전 용해 완충용액(complete lysis buffer)을 첨가하였다[10 mls 의 트리스 용해 완충용액, 200ul 의 프로테아제 저해제(protease inhibitor), 100ul 포스파타제 저해제 1(phosphatase inhibitor), 및 100 ul 의 포스파타제 저해제 Ⅱ]. 플레이트를 4 deg 에서 60 min 동안 플레이트 진탕기(plate shaker)에 두었다.
MSD 플레이트를, 각각의 웰에 150 ml 의 블록킹 용액(Blocking Solution)(3% BSA)을 첨가하여 1 시간 동안 차단하였다. MSD 플레이트를 TBST 로 4 X 씻고, 50 ml 의 용해물(lysates)을 MSD 플레이트에 옮기고, 플레이트 진탕기(plate shaker)에 두고, 가벼운 교반(light shaking)(속도 3.5), 4 도(degrees) O/N 에서 진탕시켰다(shake). 플레이트를 TBST 로 4X 세척하였다.
검출을 위해서, 하기의 검출 항체 용액을 사용하였다: 1ml 블록킹 용액(Blocking Solution)[3% BSA 스톡(stock), 1% BSA 최종(final)]; 2mls TBST; 및 91ml 의 스톡(0.33uM) 검출 항체(최종 농도 10nM). 25 ml 의 Ab 검출 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 가볍게 교반시키면서(속도 3.5) RT 에서 1 hr 동안 배양시켰다. 플레이트틀 TBST로 4 번 세척하였다. 150 ml 의 리드 완충용액(Read Buffer)을 첨가하였다(5mls 4x MSD 리드 완충용액 + 15mls 물). 최종적으로, 플레이트를 MSD 파트 리더기(pate reader) 에서 즉시 판독하였다(read).
물질: PC-3 [F12K 배지에서 배양-Invitrogen cat# 21127-030 와 함께 10% FBS 및 1X 펜-스트렙(pen-strep)]; Mesoscale Discvery phospho-akt(Thr 308) 키트(kit)-cat# K151DYD-1[includes MSD 플레이트, 트리스 워쉬 완충용액(Tris Wash Buffer), 블록킹 용액 A(Blocking Solution A), 리드 완충용액(Read buffer), 트리스 용해 완충용액(Tris Lysis Buffer), 프로테아제 저해제(protease inhibitor), 포스파타아제 저해제 Ⅰ(phosphatase inhibitor I), 포스파타아제 저해제 Ⅱ, 및 검출(detection)]; 보르트만닌(Wortmannin) - Calbiochem, cat# 681675 (1 mM 스톡, 앨리쿼트하고(aliquoted), -20 deg 에서 저장하였음]; 및 96 웰 폴리-L-리신 코팅된 플레이트(96 well Poly-Lysin coated plates) - Becton Dickinson cat# 35-4516 (실온에서 저장됨)].
결과를 표 2 에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112017119803880-pat00285
Figure 112017119803880-pat00286
Figure 112017119803880-pat00287
Figure 112017119803880-pat00288
Figure 112017119803880-pat00289
Figure 112017119803880-pat00290
Figure 112017119803880-pat00291
Figure 112017119803880-pat00292
Figure 112017119803880-pat00293
Figure 112017119803880-pat00294
Figure 112017119803880-pat00295
Figure 112017119803880-pat00296
Figure 112017119803880-pat00297
Figure 112017119803880-pat00298
Figure 112017119803880-pat00299
Figure 112017119803880-pat00300
Figure 112017119803880-pat00301
Figure 112017119803880-pat00302
Figure 112017119803880-pat00303
Figure 112017119803880-pat00304
표 2 에서, IC50 값은 생체외(in vitro) 포스포(phospo)-PDK1의 저해를 기초로 측정하였고, EC50 값은 MSD 를 사용한 세포에서의 P308 Akt 의 저해를 기초로 측정하였다. "A"는 IC50 < 0.1 μM 를 나타내고; "B"는 0.1 μM 내지 1 μM 의 IC50 을 나타내고; "C"는 1 μM 내지 5 μM 의 IC50 을 나타내고; 및 "D" 는 IC50 > 5 μM 을 나타낸다. "a" 는 EC50 < 1 μM 를 나타내고; "b" 는 1 μM 내지 10 μM 을 나타내고; "c"는 EC50 > 10 μM 을 나타낸다.
우리는 본 발명의 수많은 실시형태를 기재하긴 하였지만, 우리의 기본적인 예는 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 그 밖의 실시형태를 제공하기 위한 대체수단임은 명백하다. 따라서, 이러한 본 발명의 범위는, 예(example)의 형태로 나타낸 특정한 실시형태보다는 첨부된 청구 범위(appended claims)에 의해 나타냄은 인식할 수 있을 것이다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112018086916722-pat00305

    (상기 화학식 Ⅲ에서,
    R1 은 수소 또는 C1-6 알킬이고:
    -L2-A1-L1-는, -CH=CHCH2-, -C≡CCH2-, -OCH(CH3)CH2-, -OCH2CH(C6H5)-, -(C6H5)-CH2-, -(C6H5)-CH(CH3)-, -(C6H5)-CH(CH2OH)-, -(C4H2S)-CH2-,
    Figure 112018086916722-pat00322

    Figure 112018086916722-pat00323


    Figure 112018086916722-pat00324


    Figure 112018086916722-pat00325

    중에서 선택되고;

    고리 A2는 9 내지 10원의 비시클릭(bicyclic) 아릴 고리; 1 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 또는 1 내지 4개의 질소를 갖는 9 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴 고리이거나, 또는
    Figure 112018086916722-pat00326

    Figure 112018086916722-pat00309
    및

    Figure 112018086916722-pat00327

    로부터 선택된 기이고,
    이 식에서 고리 A2는 1 내지 2개의 Rx 기로 치환되거나 치환되지 않은 것이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 -R, 옥소(oxo), -할로(halo), -CN, -OR, -N(R')2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2R, -OC(O)R, -N(R')C(O)R, -N(R')C(O)OR, 또는 -OC(O)N(R')2 이고;
    각각의 R은, 독립적으로 수소; 또는 하나 이상의 할로겐, 페닐, 시아노, -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 또는 1 내지 2개의 질소를 갖는 5 내지 6원의 헤테로시클릭 고리로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족(aliphatic)기; -NH2로 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리로서, 상기 고리는 -NH2로 치환되거니 치환되지 않은 것인, 고리; 및 -NH2 또는 -OH로 치환되거니 치환되지 않은 페닐 고리로부터 선택된 기이고;
    각각의 R'은 독립적으로 -R 이거나, 또는 동일한 질소에서 두 개의 R'기는, 이들의 매개하는 원자(intervening atoms)와 함께 결합하여 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 -NH2 또는 -CH3로 치환되거나 치환되지 않으며;
    L3 은 공유결합이거나, -CH3로 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 사슬이고;
    고리 A3 은 하나 이상의 할로겐 또는 -CN으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리 또는 피리디닐 고리이고;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, 페닐, C1-4 지방족기, C2-3 알케닐기; 또는 -OCH3로 치환되거나 치환되지 않은 C2-3 알키닐기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3 은 수소, -Cl, 또는 -CF3 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R4 는 할로겐, -CN, 또는 -CF3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3 은 수소, -Cl, 또는 -CF3 이고; 및
    R4 는 수소, -CN, 또는 -CF3인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    L3 은 치환되지 않은 메틸렌 사슬, 또는 -CH3로 치환된 메틸렌 사슬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    L3 은 치환되지 않은 메틸렌 사슬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    L3 은 공유결합인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    고리 A3 은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    고리 A2는 9 내지 10원의 비시클릭 아릴 고리로서, 1개 내지 2개의 Rx 기로 치환되거나 치환되지 않은 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    고리 A2는 1 내지 4개의 질소원자를 갖는 9 내지 10원의 비시클릭 헤테로아릴 고리로서, 1개 내지 2개의 Rx 기로 치환되거나 치환되지 않은 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    고리 A2는 1 내지 2개의 Rx 기로 치환되거나 치환되지 않고, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure 112018086916722-pat00328

    Figure 112018086916722-pat00329

    Figure 112018086916722-pat00330

    Figure 112018086916722-pat00331

    Figure 112018086916722-pat00332

    Figure 112018086916722-pat00333

    (위 화학식에서,
    질소에서의 각각의 Rx 는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다).
  12. 제11항에 있어서,
    고리 A2는 1 내지 2개의 Rx 기로 치환되거나 치환되지 않고, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure 112018086916722-pat00334

    Figure 112018086916722-pat00335

    Figure 112018086916722-pat00336

    (위 식에서:
    질소에서의 각각의 Rx 는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고; 및
    각각의 R' 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 동일한 질소에서 두 개의 R' 은, 매개하는 질소(intervening nitrogen)와 함께 결합하여 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다).
  13. 제1항에 있어서,
    고리 A2 는 하기인 화합물:
    Figure 112017119803880-pat00313

  14. 제1항에 있어서,
    고리 A2 는 하기인 화합물:
    Figure 112017119803880-pat00314

  15. 제1항에 있어서,
    고리 A2 는 하기인 화합물:
    Figure 112017119803880-pat00315

  16. 제1항에 있어서,
    고리 A2 는 하기인 화합물:
    Figure 112017119803880-pat00316
    .
  17. 제1항에 있어서,
    고리 A2 는 하기인 화합물:
    Figure 112017119803880-pat00317

  18. 제1항에 있어서,
    R1 은 수소인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    R1 은 수소이고;
    R3 은 수소이고;
    R4는 수소 또는 -CN인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    L3 은 CH3로 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    고리 A3 은 L3에 대해 파라 위치(para position)에서 불소 및 L3에 대해 메타 위치(meta position)에서 불소 중 하나 이상으로 치환된 페닐인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    고리 A2 는 1 내지 2개의 Rx 기로 치환되거나 치환되지 않고, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure 112018086916722-pat00337

    Figure 112018086916722-pat00338

    (위 식에서:
    질소에서의 각각의 Rx 는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고; 및
    각각의 R' 은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 동일한 질소에서의 두 개의 R'은, 매개하는 질소와 함께 결합하여 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다).
  23. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018086916722-pat00319

    Figure 112018086916722-pat00320


    Figure 112018086916722-pat00321

  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함하는, 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 암은 신경교종(glioma), 갑상선암(thyroid carcinoma), 유방암(breast carcinoma), 폐암(lung cancer), 위암(gastric carcinoma), 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumors), 췌장암(pancreatic carcinoma), 담관암(bile duct carcinoma), 난소암(ovarian carcinoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 전립선암(prostate carcinoma), 신장 세포암(renal cell carcinoma), 악성의 대세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma), 백혈병(leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 또는 대장암(colon cancer)인, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐암(small-cell lung carcinoma) 또는 비소세포 폐암(non-small-cell lung carcinoma)인, 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), T-세포 백혈병(T-cell leukemia) 또는 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)인, 약제학적 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 상기 대장암은 고도 현미부수체 불안정성 대장암(microsatellite instability-high colorectal cancer)인, 약제학적 조성물.
  29. 제23항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암은 신경교종(glioma), 갑상선암(thyroid carcinoma), 유방암(breast carcinoma), 폐암(lung cancer), 위암(gastric carcinoma), 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumors), 췌장암(pancreatic carcinoma), 담관암(bile duct carcinoma), 난소암(ovarian carcinoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 전립선암(prostate carcinoma), 신장 세포암(renal cell carcinoma), 악성의 대세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma), 백혈병(leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 또는 대장암(colon cancer)인, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐암(small-cell lung carcinoma) 또는 비소세포 폐암(non-small-cell lung carcinoma)인, 약제학적 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), T-세포 백혈병(T-cell leukemia) 또는 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)인, 약제학적 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 상기 대장암은 고도 현미부수체 불안정성 대장암(microsatellite instability-high colorectal cancer)인, 약제학적 조성물.
KR1020177034734A 2009-10-06 2010-10-05 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물 KR101947307B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24909509P 2009-10-06 2009-10-06
US61/249,095 2009-10-06
PCT/US2010/051517 WO2011044157A1 (en) 2009-10-06 2010-10-05 Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127011581A Division KR20120087936A (ko) 2009-10-06 2010-10-05 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197003115A Division KR102097664B1 (ko) 2009-10-06 2010-10-05 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170142992A KR20170142992A (ko) 2017-12-28
KR101947307B1 true KR101947307B1 (ko) 2019-02-12

Family

ID=43857093

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177034734A KR101947307B1 (ko) 2009-10-06 2010-10-05 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
KR1020127011581A KR20120087936A (ko) 2009-10-06 2010-10-05 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
KR1020197003115A KR102097664B1 (ko) 2009-10-06 2010-10-05 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127011581A KR20120087936A (ko) 2009-10-06 2010-10-05 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
KR1020197003115A KR102097664B1 (ko) 2009-10-06 2010-10-05 Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물

Country Status (27)

Country Link
US (5) US9546165B2 (ko)
EP (3) EP3466929B1 (ko)
JP (5) JP6016635B2 (ko)
KR (3) KR101947307B1 (ko)
CN (1) CN102665718B (ko)
AR (2) AR078540A1 (ko)
AU (3) AU2010303567B2 (ko)
BR (1) BR112012007747B8 (ko)
CA (1) CA2776690C (ko)
CY (1) CY1118143T1 (ko)
DK (2) DK3070077T3 (ko)
ES (2) ES2586856T3 (ko)
HK (1) HK1168044A1 (ko)
HR (1) HRP20160967T1 (ko)
HU (2) HUE028082T2 (ko)
IL (4) IL295518B2 (ko)
IN (1) IN2012DN03883A (ko)
LT (1) LT2485731T (ko)
MX (1) MX353257B (ko)
PL (1) PL2485731T4 (ko)
PT (1) PT2485731T (ko)
RS (1) RS55101B1 (ko)
RU (2) RU2615130C2 (ko)
SI (1) SI2485731T1 (ko)
SM (1) SMT201600275B (ko)
TW (1) TWI525093B (ko)
WO (1) WO2011044157A1 (ko)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3354650T (lt) 2008-12-19 2022-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Junginiai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai
RU2615130C2 (ru) 2009-10-06 2017-04-04 Милленниум Фармасьютикалз, Инк Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
WO2011143425A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9062008B2 (en) * 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2011143426A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ES2587232T3 (es) 2010-07-20 2016-10-21 Vestaron Corporation Triazinas y pirimidinas insecticidas
CA2810708A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Hutchison Medipharma Limited Fused heteroaryls and their uses
US8791112B2 (en) * 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
SG10201606774UA (en) 2011-09-30 2016-10-28 Vertex Pharma Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112014007690B1 (pt) 2011-09-30 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Usos de inibidores de atr no tratamento de câncer pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas
CN103159741B (zh) * 2011-12-19 2016-08-24 天津市国际生物医药联合研究院 一类酪氨酸激酶抑制剂的制备和用途
EP2833973B1 (en) 2012-04-05 2017-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
CN102627632B (zh) * 2012-04-16 2014-06-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
MX361539B (es) 2012-04-25 2018-12-10 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico nitrogenado.
SG11201406914XA (en) * 2012-05-08 2014-11-27 Anvyl Llc Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
US9527841B2 (en) 2012-07-13 2016-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrido[2,3-b]pyrazines as phosphodiesterase 2A inhibitors
EP2900673A4 (en) 2012-09-26 2016-10-19 Univ California MODULATION OF IRE1
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
CN105358531B (zh) * 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
US9834520B2 (en) 2013-03-14 2017-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3006444B1 (en) * 2013-05-31 2017-09-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic amide compound
WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015002230A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP3026051A4 (en) 2013-07-24 2017-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3057586B1 (en) 2013-10-18 2019-12-04 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
US20160264570A1 (en) * 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
CA2929858C (en) 2013-11-22 2022-03-29 CL BioSciences LLC Gastrin antagonists (eg yf476, netazepide) for treatment and prevention of osteoporosis
CN104130256B (zh) * 2014-08-01 2016-08-24 上海毕得医药科技有限公司 一种吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的制备方法
ES2807785T3 (es) * 2014-10-22 2021-02-24 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de heteroarilamina bicíclicos como inhibidores de pi3k
US10221181B2 (en) 2014-11-14 2019-03-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
EP3325100A4 (en) 2015-07-17 2019-02-20 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center COMBINED THERAPY USING PDK1 AND PI3K INHIBITORS
CN105130980B (zh) * 2015-09-09 2018-05-22 沈阳药科大学 N-3-苯并咪唑噻唑胺类衍生物及其制备方法与应用
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
KR101753652B1 (ko) * 2015-10-21 2017-07-05 한국화학연구원 N-아릴-1h-피라졸로피리딘-3-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 melk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101753654B1 (ko) 2015-10-21 2017-07-05 한국화학연구원 3-(4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)-1h-피라졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 melk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20190015410A1 (en) * 2015-10-23 2019-01-17 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic pdk1 inhibitors for use to treat cancer
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
WO2017172596A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
EP3445750A4 (en) 2016-04-18 2019-11-27 Celgene Quanticel Research, Inc. THERAPEUTIC COMPOUNDS
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
MX2019002212A (es) 2016-08-24 2019-07-08 Arqule Inc Compuestos de amino-pirrolo-pirimidinona y metodos de uso de los mismos.
EP3558971B1 (en) 2016-12-22 2022-02-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
KR20190120360A (ko) * 2017-03-10 2019-10-23 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 반응 생성물 및 고무 조성물
CN110997671A (zh) * 2017-06-09 2020-04-10 全球血液疗法股份有限公司 作为组蛋白甲基转移酶抑制剂的氮杂吲哚化合物
US20190175589A1 (en) * 2017-11-09 2019-06-13 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations, processes for preparation, and methods of use
EP3743430B1 (en) 2018-01-26 2023-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors
CN109087534A (zh) * 2018-10-09 2018-12-25 王业宝 一种基于车辆行驶轨迹的交通冲突检测方法
US11780857B2 (en) * 2019-04-17 2023-10-10 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Probe compounds for amino alcohols, and simultaneous fluorescence and circular dichroism analysis method
CN110066221B (zh) * 2019-05-16 2022-03-08 海门瑞一医药科技有限公司 一种环丙基甲胺的制备方法
WO2021064141A1 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
EP4067354A4 (en) * 2019-11-25 2023-11-08 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. NOVEL TRIAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME
AR127972A1 (es) * 2021-12-17 2024-03-13 Pi Ind Ltd Novedosos compuestos de piridina carboxamida bicíclica sustituida fusionada para combatir hongos fitopatogénicos
WO2024040242A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Viracta Therapeutics, Inc. Combinations of pdk1 inhibitors and kinase inhibitors
WO2024040241A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Viracta Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations, processes for preparation, and methods of use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039111A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
WO2000039117A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
WO2001055114A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Novartis Ag 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004007458A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Amgen Inc. Substituted 2-alkylamine nicotinic amide derivatives and use there of
WO2008005457A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3175980A (en) * 1958-05-23 1965-03-30 Geigy Ag J R Compositions of matter of improved appearance in daylight, containing a 3.5-diaminopyrazine-2.6-dicarboxylic acid derivative
PL114780B1 (en) * 1978-03-10 1981-02-28 Inst Przemyslu Farmaceutic Process for preparing novel alkylamides of 2-anilinonicotinic acids
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2003093297A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
JP2009513523A (ja) * 2003-07-08 2009-04-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ベンゼンスルホニルアミノ化合物およびそれらを含む医薬組成物
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
US20050182061A1 (en) 2003-10-02 2005-08-18 Jeremy Green Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA06004438A (es) * 2003-10-24 2006-06-20 Schering Ag Derivados de indolinona y su uso en el tratamiento de enfermedades como el cancer.
AR049418A1 (es) * 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
JP2008545756A (ja) * 2005-06-03 2008-12-18 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 癌化学療法剤として有用な１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CA2627839C (en) 2005-11-02 2014-08-19 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
JP2009523812A (ja) * 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
WO2008001115A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
WO2008016643A2 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2392156T3 (es) * 2006-12-20 2012-12-05 Amgen Inc. Heterociclos sustituidos y métodos de uso
AU2008231385B2 (en) * 2007-03-23 2012-02-02 Amgen Inc. Delta3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3K) inhibitors
AU2008266883B2 (en) * 2007-06-20 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CA2764818A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
RU2615130C2 (ru) 2009-10-06 2017-04-04 Милленниум Фармасьютикалз, Инк Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039111A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
WO2000039117A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company HETEROROAROMATIC AMIDES AS INHIBITOR OF FACTOR Xa
WO2001055114A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Novartis Ag 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004007458A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Amgen Inc. Substituted 2-alkylamine nicotinic amide derivatives and use there of
WO2008005457A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT2485731T (lt) 2016-09-12
HUE043536T2 (hu) 2019-08-28
IL295518A (en) 2022-10-01
RS55101B1 (sr) 2016-12-30
EP3466929A1 (en) 2019-04-10
PL2485731T3 (pl) 2017-04-28
DK2485731T3 (en) 2016-08-22
KR20190025680A (ko) 2019-03-11
KR20120087936A (ko) 2012-08-07
IL266563B (en) 2022-09-01
IL295518B2 (en) 2023-11-01
JP2016188253A (ja) 2016-11-04
WO2011044157A1 (en) 2011-04-14
AU2018222943A1 (en) 2018-09-20
CN102665718A (zh) 2012-09-12
IL218915A0 (en) 2012-06-28
IL218915B (en) 2019-05-30
SI2485731T1 (sl) 2016-09-30
US10030016B2 (en) 2018-07-24
CN102665718B (zh) 2016-03-09
AR078540A1 (es) 2011-11-16
US20120208819A1 (en) 2012-08-16
JP2023002840A (ja) 2023-01-10
RU2012118667A (ru) 2013-11-20
MX2012004114A (es) 2012-08-23
RU2615130C2 (ru) 2017-04-04
IN2012DN03883A (ko) 2015-09-25
MX353257B (es) 2018-01-05
ES2712875T3 (es) 2019-05-16
EP2485731A1 (en) 2012-08-15
CA2776690C (en) 2020-05-12
TW201124416A (en) 2011-07-16
BR112012007747B8 (pt) 2021-05-25
EP2485731B1 (en) 2016-05-11
IL295518B1 (en) 2023-07-01
JP2020203925A (ja) 2020-12-24
CA2776690A1 (en) 2011-04-14
US20160331756A1 (en) 2016-11-17
RU2017109664A3 (ko) 2020-07-15
EP3070077A1 (en) 2016-09-21
TWI525093B (zh) 2016-03-11
AU2016225896C1 (en) 2018-09-13
PL2485731T4 (pl) 2017-07-31
HRP20160967T1 (hr) 2016-10-07
AU2018222943B2 (en) 2019-09-26
KR20170142992A (ko) 2017-12-28
AU2016225896B2 (en) 2018-06-07
HK1168044A1 (zh) 2013-02-08
JP2018145196A (ja) 2018-09-20
EP3466929B1 (en) 2023-09-06
AU2016225896A1 (en) 2016-09-29
US9546165B2 (en) 2017-01-17
BR112012007747B1 (pt) 2020-11-10
BR112012007747A2 (pt) 2017-09-05
ES2586856T3 (es) 2016-10-19
AU2010303567A1 (en) 2012-05-03
AU2010303567B2 (en) 2016-06-09
SMT201600275B (it) 2016-11-10
DK3070077T3 (en) 2019-04-01
IL266563A (en) 2019-07-31
IL302896A (en) 2023-07-01
AR124483A2 (es) 2023-03-29
PT2485731T (pt) 2016-08-17
CY1118143T1 (el) 2017-06-28
KR102097664B1 (ko) 2020-04-06
EP2485731A4 (en) 2013-05-22
US20190119268A1 (en) 2019-04-25
JP2013506715A (ja) 2013-02-28
US20210070752A1 (en) 2021-03-11
US20230113598A1 (en) 2023-04-13
JP6016635B2 (ja) 2016-10-26
HUE028082T2 (en) 2016-11-28
EP3070077B1 (en) 2018-11-28
RU2017109664A (ru) 2019-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101947307B1 (ko) Ｐｄｋ１ 저해제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
AU2009281822B2 (en) cMET inhibitors
EP2234486A1 (en) Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
WO2022199662A1 (zh) 一种多环化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant