JP2008540620A - フルオレン誘導体、その誘導体を含む組成物およびそれらの使用 - Google Patents

フルオレン誘導体、その誘導体を含む組成物およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）｛式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣＲａまたはＮであり；Ｒ１およびＲ１′は以下のとおりであり、すなわち、一方はＨ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、アルキル−ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、カルボキシまたはカルボキサミドを表し、他方はＨａｌ；ＣＦ３；ＯＨ；ＳＨ；ニトロ；アミノ；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；カルボキシ；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたはＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを表し、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＯ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり；ｍは０、１または２であり、あるいはＲ１およびＲ１′はこれらが結合しているＣとともに基＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ−ＯＨ；＝Ｎ−ＮＨ２；＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、＝ＣＨ−ＯＨ；＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールのいずれか［Ｙ１は、ＣＨ、ＣＨ−ＣＯ−、ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＮ−ＮＨ−を表し、ｍは０、１または２である。］または環を形成しており、Ｒ２およびＲ２′はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離もしくはエステル化されたカルボキシ、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）およびＣＯＮ（アルキル）２を表し、ｐは１〜３であり、ｐ′は１〜４であり；Ｒａは、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；カルボキシ；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを表し、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｎは０、１、２または３であり、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、いずれの形態の製造物も全て、医薬の形態で使用される互変異体および異性体および塩である。｝の新規な製造物に関する。

Description

本発明は、フルオレンの誘導体である新規な化合物に関し、詳細には４−（ベンズイミダゾール−２−イル）フルオレンまたは４−（アザベンズイミダゾール−２−イル）フルオレンの新規な誘導体、それを含む組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
より詳細には、第１の態様によれば本発明は、抗癌活性を示す、特にＨｓｐ９０シャペロンタンパク質阻害活性を示す、より詳細にはＨｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ型触媒活性の阻害を介して活性を示す４−（ベンズイミダゾール−２−イル）フルオレンまたは４−（アザベンズイミダゾール−２−イル）フルオレンの新規な誘導体に関するものである。
シャペロンタンパク質
分子量に従って分類される「熱ショックタンパク質」ファミリー（ＨＳＰ類）（Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０など）の分子シャペロンは、正しいタンパク質折り畳みを担う細胞タンパク質の合成と分解の間の平衡における重要な要素である。それらは細胞ストレスに応答して非常に重要な役割を果たす。ＨＳＰ類、特にＨｓｐ９０は、細胞の増殖およびアポトーシスに関与する各種クライエント（client）タンパク質との関連性により、細胞の各種の非常に重要な機能の調節にも関与している（Jolly C. and Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72；Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513；Smith D.F., Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001）。
各種のヒトの病気は、主要なタンパク質の誤った折り畳みの結果であり、顕著な場合はアルツハイマー病およびハンチントン病でのようなある種のタンパク質の凝集の結果としての神経変性疾患またはプリオンが関連する疾患を生じる（Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796）。これらの病気では、ストレス経路（例えばＨｓｐ７０）を活性化することを目的とするＨｓｐ９０を阻害するアプローチが有用であると考えられる。
Ｈｓｐ９０シャペロン類および癌治療におけるＨｓｐ９０阻害薬
細胞のタンパク質含有率の１〜２％を占めるＨｓｐ９０シャペロンが最近、抗癌療法における特に有望な標的であることが明らかにされている（総説については、Moloney A. and Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24；Choisis et al., Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888を参照する。）。この関心は特に、ハラハンら（Hanahan D. and Weinberg R.A., Cell (2002), 100, 57-70）の定義による腫瘍進行の６種類の機序に関与するタンパク質であるＨｓｐ９０の主要なクライアントタンパク質、すなわち
−増殖因子の非存在下で増殖する能力：ＥＧＦＲ−Ｒ／ＨＥＲ２、Ｓｒｃ、Ａｋｔ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３など、
−アポトーシスを回避する能力：ｐ５３、Ａｋｔ、スルビビンの突然変異型、
−増殖を停止するシグナルに対する非感受性：Ｃｄｋ４、Ｐｌｋ、Ｗｅｅ１など、
−血管新生を活性化する能力：ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１、Ａｋｔなど、
−増殖限界なく増殖する能力：ｈＴｅｒｔなど、
−新たな組織に浸潤し、転移する能力：ｃ−Ｍｅｔ
とＨｓｐ９０との細胞質相互作用に関係するものである。
Ｈｓｐ９０の他のクライエントタンパク質の中では、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体などのステロイドホルモン受容体も、抗癌療法の範囲内でかなり興味深いものである。
α型のＨｓｐ９０が、自体が腫瘍侵襲に関与するメタロプロテアーゼＭＭＰ−２との相互作用を介して細胞外での役割も有することが、最近明らかになっている（Eustace B.K. et al., Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514）。
Ｈｓｐ９０は、高度に帯電した領域によって分離された２つのＮ末端およびＣ末端ドメインから構成される。ヌクレオチドおよびコシャペロンの固定によって調整されるこれら２つのドメイン間の動的相互作用が、シャペロンの立体配置およびそれの活性化状態を決定する。クライエントタンパク質の関与は、主としてコシャペロンＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０、Ｈｓｐ６０などの性質、ならびにＨｓｐ９０のＮ末端ドメインに結合したＡＤＰまたはＡＴＰヌクレオチドの性質によって決まる。従って、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解およびＡＤＰ／ＡＴＰ交換因子が全てのシャペロン「機構」を制御しており、細胞質においてクライエントタンパク質を放出するためには、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解（Ｈｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性）を防止することで十分であることが明らかになっており、次にこれらは分解されてプロテアソームとなる（Neckers L and Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288；Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739；Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610）。
癌以外の病気でのＨｓｐ９０およびそれの阻害薬の役割
ｉ）ハンチントン舞踏病：この神経変性疾患は、ハンチンチンタンパク質をコードする遺伝子のエキソン１におけるＣＡＧトリプレットの延長によるものである。ゲルダナマイシンがＨｓｐ７０およびＨｓｐ４０シャペロンの過剰発現によってこのタンパク質の凝集を阻害することが明らかになっている（Human Molecular Genetics 10: 1307, 2001）。
ｉｉ）パーキンソン病：この疾患は、ドーパミン作動性ニューロンの進行性消失によるものであり、αシヌクレインタンパク質の凝集を特徴とする。ゲルダナマイシンが、ドーパミン作動性ニューロンの毒性に対してショウジョウバエを保護することができることが明らかになっている。
ｉｉｉ）限局性脳虚血：ラット動物モデルで、ゲルダナマイシンが、Ｈｓｐ９０阻害薬による熱ショックタンパク質をコードする遺伝子の転写刺激効果により、脳虚血に対して脳を保護することが明らかになっている。
ｉｖ）アルツハイマー病および多発性硬化症：これらの疾患は、一部には脳における炎症誘発性サイトカイン類および誘導型ＮＯＳ（一酸化窒素シンターゼ）の発現によるものであり、この有害な発現は、ストレスへの応答によって抑制される。特に、Ｈｓｐ９０阻害薬は、このストレスに対する応答を得ることができ、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧが脳グリア細胞で抗炎症活性を示すことがイン・ビトロで明らかになっている（J. Neuroscience Res. 67: 461, 2002）。
ｖ）筋萎縮性側索硬化症：この神経変性疾患は、運動ニューロンの進行性消失によるものである。熱ショックタンパク質の誘導剤であるアリモクロモルが、動物モデルにおいてその疾患の進行を遅延させることが明らかになっている（Nature Medicine 10: 402, 2004）。Ｈｓｐ９０阻害薬が熱ショックタンパク質の誘導剤でもあることを考慮すると（Mol. Cell Biol. 19: 8033, 1999; Mol. Cell Biol. 18: 4949, 1998）、この種の阻害薬において、この病気で有用な効果が得られる可能性が高い。
さらに、Ｈｓｐ９０タンパク質の阻害薬は、寄生虫、ウィルスもしくは真菌感染またはＨｓｐ９０および特異的クライエントタンパク質に対する直接作用による神経変性疾患などの、上記の癌以外の各種疾患において有用である可能性があると考えられる。例をいくつか挙げると、下記のものがある。
ｖｉ）マラリア：熱帯熱マラリア原虫のＨｓｐ９０タンパク質は、ヒトＨｓｐ９０タンパク質と５９％の同一性および６９％の類似性を示し、ゲルダナマイシンがイン・ビトロで寄生虫の成長を阻害することが明らかになっている（Malaria Journal 2: 30, 2003; J. Biol. Chem. 278: 18336, 2003; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004）。
ｖｉｉ）ブルギア・フィラリア症およびバンクロフト・フィラリア症：これらのリンパ管寄生糸状虫はＨｓｐ９０タンパク質を有しており、それはヒトタンパク質の阻害薬によって阻害することが可能である。実際、別の同様の寄生虫であるパハン糸状虫に関して、その糸状虫がゲルダナマイシンによる阻害に対して感受性であることが明らかになっている。パハン糸状虫の配列とヒトの配列は、８０％同一で、８７％類似である（Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005）。
ｖｉｉｉ）トキソプラズマ症：トキソプラズマ症を引き起こす寄生虫であるトキソプラズマ原虫は、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質を有しており、それの誘導が活動性トキソプラズマ症に向かう慢性感染の経過に相当するタキゾイト−ブラディゾイト変換時に示されている。さらに、ゲルダナマイシンはイン・ビトロでタキゾイト−ブラディゾイト変換を遮断する（J. Mol. Biol. 350: 723, 2005）。
ｉｘ）治療耐性真菌症：Ｈｓｐ９０タンパク質が新たな突然変異を発生可能とすることで薬剤耐性の発生を促進する可能性がある。結果的に、Ｈｓｐ９０阻害薬は単独または別の抗真菌治療との組み合わせで、ある種の耐性株の処置において有用となる可能性がある（Science 309: 2185, 2005）。さらに、ノイ・テク・ファルマ（Neu Tec Pharma）が開発した抗Ｈｓｐ９０抗体は、イン・ビボでフルコナゾールに対して感受性および耐性のカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・クルセイ（C.krusei）、カンジダ・トロピカリス（C.tropicalis）、カンジダ・グラブラタ（C.glabrata）、カンジダ・ルシタニエ（C.lusitaniae）およびカンジダ・パラプシロシス（C.parapsilosis）に対して活性を示す（Current Molecular Medicine 5: 403, 2005）。
ｘ）Ｂ型肝炎：Ｈｓｐ９０は、Ｂ型肝炎ウィルスの複製サイクル中のそのウィルス逆転写酵素と相互作用する宿主タンパク質の一つである。ゲルダナマイシンは、ウィルスＤＮＡの複製およびウィルスＲＮＡのカプセル化を阻害することが明らかになっている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996）。
ｘｉ）Ｃ型肝炎：ヒトＨｓｐ９０タンパク質は、ウィルスプロテアーゼによるＮＳ２タンパク質とＮＳ３タンパク質の間の開裂からなる段階に関与する。ゲルダナマイシンおよびラジシコールは、イン・ビトロでこのＮＳ２／３開裂を阻害することができる（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13931, 2001）。
ｘｉｉ）ヘルペスウィルス：ゲルダナマイシンは、イン・ビトロでＨＳＶ−１ウィルス複製に対して、良好な治療指数で阻害薬活性を示している（Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867, 2004）。その著者らは、他のウィルスＨＳＶ−２、ＶＳＶ、ＣｏｘＢ３、ＨＩＶ−１およびコロナウィルスＳＡＲＳに対するゲルダナマイシンの活性も認めている（データは示されていない）。
ｘｉｉｉ）デング（または熱帯インフルエンザ）：ヒトＨｓｐ９０タンパク質が、このウィルスの受容体として働くＨｓｐ７０を含有する複合体を形成することで、ウィルス侵入の段階に関与し、抗Ｈｓｐ９０抗体がイン・ビトロでそのウィルスの感染能力を低下させることが明らかになっている（J. of Virology 79: 4557, 2005）。
ｘｉｖ）脊髄性筋萎縮症および延髄性筋萎縮（ＳＢＭＡ）：アンドロゲン受容体遺伝子におけるＣＡＧトリプレットの延長を特徴とする遺伝性神経変性疾患。ゲルダナマイシン誘導体である１７−ＡＡＧが、この疾患に関する実験モデルとして使用されるトランスジェニック動物に対してイン・ビボで活性を示すことが明らかになっている（Nature Medicine 11: 1088, 2005）。
Ｈｓｐ９０阻害薬
第１の公知のＨｓｐ９０阻害薬は、アンサマイシン群の化合物、特にゲルダナマイシン（１）およびハービマイシンＡである。Ｘ線研究により、ゲルダナマイシンがＨｓｐ９０のＮ末端ドメインのＡＴＰ部位に結合して、そこでシャペロンのＡＴＰａｓｅ活性を阻害することが明らかになっている（Prodromou C. et al., Cell (1997), 90, 65-75）。
現在、ＮＩＨおよびコサン・バイオサイエンシーズ（Kosan BioSciences）が、ＡＴＰのＮ末端認識部位に結合することでＨｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性を遮断するゲルダナマイシン（１）由来のＨｓｐ９０阻害薬である１７ＡＡＧ（２）の臨床的開発を提供している。１７ＡＡＧ（１）のＩ相臨床試験の結果によって現在はＩＩ相試験が開始されているが、メトキシ残基に代えてジメチルアミン鎖を有する類縁体（３）（コサン・バイオサイエンシーズの１７ＤＭＡＧ）などのより溶解性の高い誘導体、ならびに１７ＡＡＧの至適製剤（コンフォーマ・セラピューティクス（Conforma Therapeutics）のＣＮＦ１０１０）に向けた研究も現在続けられている。
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ラジシコール（４）も、天然起源のＨｓｐ９０阻害薬である（Roe S.M. et al., J. Med Chem. (1999), 42, 260-66）。しかしながら、後者は現在のところイン・ビトロでの最良のＨｓｐ９０阻害薬であるが、硫黄含有求核剤に関するそれの不安定性のために、イン・ビボで用いることが困難になっている。ＫＦ５５８２３（５）またはＫＦ２５７０６などのそれよりかなり安定なオキシム誘導体が、協和発酵工業によって開発されている（Soga et al., Cancer Research (1999), 59, 2931-2938）。
Figure 2008540620
ラジシコールに関係する天然起源の構造も最近報告されており、コンフォーマ・セラピューティクス社によるゼラレノン（ＷＯ０３０４１６４３）または化合物（７〜９）などがある。
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天然起源のＨｓｐ９０阻害薬であるノボビオシン（１０）は、そのタンパク質のＣ末端ドメインに位置する異なるＡＴＰ部位に結合する（Itoh H. et al., Biochem J. (1999), 343, 697-703）。
ピパラマシン（Pipalamycin）またはＩＣＩ１０１と称されるデプシペプチドが最近、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ部位の非競合的阻害薬であると報告された（J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295）。
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化合物ＰＵ３（１１）（Chiosis et al., Chem. Biol. (2001), 8, 289-299）およびＰＵ２４ＦＣＩ（１２）（Chiosis et al., Curr. Cane. Drug Targets (2003), 3, 371-376）などのプリン類も、Ｈｓｐ９０阻害薬として報告されている。
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特許出願ＷＯ２００４／０７２０８０（Cellular Genomics）では、Ｈｓｐ９０活性の調節剤としての８−ヘテロアリール−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの群が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０５００８７（Ribotarget／Vernalis）では、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連する病気を治療するのに用いることができるピラゾール類の群が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０５６７８２（Vernalis）では、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連する病気を治療するのに用いることができる新規なピラゾール群が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０７０５１（Vernalis）では、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連する病気を治療するのに用いることができるアリールイソオキサゾールの誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０９６２１２（Vernalis）では、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連する病気を治療するのに用いることができる第３のピラゾール類の群が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００５／００３００（Vernalis）では、より一般的に、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連する病気を治療するのに用いることができる、アリール基によって置換された５員複素環が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００５／００７７８（協和発酵工業）では、腫瘍を治療するのに用いることができるＨｓｐ９０阻害薬としてのベンゾフェノンの誘導体の群が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００５／２１５５２８（Vernalis）では、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連する病気を治療するのに用いることができるピリミドチオフェンの誘導体の群が特許請求されている。
文献（European Journal of Medicinal Chemistry 1988, 23(2), 165-172）に、下記の化合物ＣＡＳ１１６７９２−６２−２の製造およびアルドールレダクターゼ阻害活性が記載されている。
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本発明は、式（Ｉ）の製造物に関する。
Figure 2008540620
 式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同一であっても異なっていても良く、ＣＲａまたはＮまたはＮＲｂを表し、
Ｒｂは、アルキル、アルコキシまたはＯＨを表し、
Ｒ１およびＲ１′は以下のとおりであり、すなわち、同一であっても異なっていても良いＲ１およびＲ１′について、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、アルキル−ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される基を表し、
Ｒ１およびＲ１′のうちの他方は、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシル；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；カルボキシ；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたはＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＯ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−であり；ｍは０、１または２であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は、置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３は、Ｈまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、または
Ｒ１およびＲ１′は、これらが結合している炭素原子と一体となって、＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ−ＯＨ；＝Ｎ−ＮＨ２；＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、＝ＣＨ−ＯＨ；＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を形成し、Ｙ１はＣＨ、ＣＨ−ＣＯ−、ＣＨ−ＣＯＮＨ、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＮ−ＮＨ−を表し、ｍは０、１または２であり、この場合にアリールおよびヘテロアリールは上記で定義の通りでありおよび置換されていても良く、またはＲ１およびＲ１′はこれらが結合している炭素原子と一体となって４〜６個の環員からなる部分飽和環を形成しており、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ４から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良く、Ｒ４は、Ｈまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
Ｒ２およびＲ２′は、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離カルボキシまたはアルキル基でエステル化されたカルボキシ、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）およびＣＯＮ（アルキル）２を含む群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はいずれも置換されていても良く、
ｐおよびｐ′は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し；
Ｒａは、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；ＯＣＦ３；ＳＯ２−ＮＨ２；ＳＯ２−ＮＨ（アルク）、ＳＯ２−Ｎ（アルク）２；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ（アルク）；Ｎ（アルク）２；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；遊離カルボキシまたは自体が置換されていても良いアルキル基でエステル化されたカルボキシ；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｙは単結合を表しまたはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−；ＣＯ；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｎは０、１、２または３であり、前記の基においてアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である。
本発明は、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、同一であっても異なっていても良いＣＲａまたはＮまたはＮＲｂを表し、ＲｂがＣＨ３またはＯＨを表し、
Ｒａが、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；ＯＣＦ３；ＳＯ２−ＮＨ２；ＳＯ２−ＮＨＣＨ３、ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ（ＣＨ３）；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；遊離カルボキシまたは自体が置換されていても良いアルキル基でエステル化されたカルボキシ；ＣＯ２−ＣＨ３；ＣＯ２−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｙが単結合を表しまたはＯ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−；ＣＯであり、ｎは０、１、２または３であり、前記基においてアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
式（Ｉ）の製造物における他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′は、上記の定義のいずれかから選択され、式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の製造物に関する。
本発明は、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていても良いＣＲａまたはＮを表し、
Ｒ１およびＲ１′は以下のとおりであり、すなわち、
同一であっても異なっていても良いＲ１およびＲ１′について、Ｒ１およびＲ１′の一方が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、アルキル−ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される基を表し；Ｒ１およびＲ１′のうちの他方が、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシル；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；カルボキシ；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたはＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＯ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｍは０、１または２であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３がＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、または
Ｒ１およびＲ１′がこれらが結合している炭素原子と一体となって、＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ−ＯＨ；＝Ｎ−ＮＨ２；＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、＝ＣＨ−ＯＨ；＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を形成し、Ｙ１はＣＨ、ＣＨ−ＣＯ−、ＣＨ−ＣＯＮＨ、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＮ−ＮＨ−を表し、ｍは０、１または２であり、アリールおよびヘテロアリールは上記で定義の通りであって置換されていても良く、または
Ｒ１およびＲ１′が、これらが結合している炭素原子と一体となって、４〜６個の環員からなり、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ４から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分飽和環を形成し、Ｒ４がＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）およびＣＯＮ（アルキル）２を含む群から選択され、
ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
Ｒａは、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；カルボキシ；ＣＮ；ＣＯＮＨ２；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｎは０、１、２または３であり、前記基においてアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３がＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
式（Ｉ）の製造物の置換基の全てのアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が置換されていても良く、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の製造物に関する。
式（Ｉ）の製造物および下記において、使用される用語は下記の意味を有する。
−ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素の原子を指す。
−アルキル基という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシルおよびさらにはヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基ならびにこれらの直鎖もしくは分岐の位置異性体から選択される多くとも１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の基を指す。より詳細には、多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐のペンチル、直鎖もしくは分岐のヘキシルの基を挙げることができる。
−アルケニル基という用語は、例えばエテニルまたはビニル、プロペニルまたはアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エンイル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルならびにこれらの直鎖もしくは分岐の位置異性体から選択される多くとも１２個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を指す。アルケニルの中では、より詳細にはアリルまたはブテニルを挙げることができる。
−アルキニル基という用語は、例えばエチニル、プロピニルもしくはプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−インイル、ペンチニルまたはヘキシニルならびにこれらの直鎖もしくは分岐の位置異性体から選択される多くとも１２個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を指す。アルキニルの中では、特にプロパルギルを挙げることができる。
−アルコキシ基という用語は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシ基ならびにこれらの直鎖もしくは分岐の位置異性体から選択される多くとも１２個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の基を指す。
−アルキルチオまたはアルキル−Ｓ−という用語は、多くとも１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の基を表し、特にメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオ基を表す。硫黄原子を含む基において、その硫黄原子が酸化されてＳＯまたはＳ（Ｏ）２基となっていても良い。
−アシル基という用語またはｒ−ＣＯ−は、基ｒが水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、複素環アルキルまたはアリール基を表し、この基が上記のものであって、記載のように置換されていても良い多くとも１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を指す。例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはベンゾイル基、またはバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルまたはカルバモイル基を挙げることができる。
−シクロアルキル基という用語は、３〜１０個の環員を含む単環式または二環式炭素環基を指し、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を指す。
−シクロアルキルアルキル基という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが上記のものから選択される基を指し、従って前記基は例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチル基を指す。
−アシロキシ基は、アシルが上記の意味を有するアシル−Ｏ−基を意味し、例えばアセトキシまたはプロピオニルオキシ基を挙げることができる。
−アシルアミノ基は、アシルが上記の意味を有するアシル−Ｎ−基を意味する。
−アリール基という用語は、単環式または縮合環からなり炭素環である不飽和基を指す。前記アリール基の例としては、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる。
−アラルキルは、置換されていても良い前記のアルキル基と置換されていても良い前記のアリール基を組み合わせることで得られる基を意味し、例えばベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチルまたはナフタレンメチル基を挙げることができる。
−複素環基という用語は、同一であっても異なっていても良い酸素、窒素または硫黄の原子から選択される１以上のヘテロ原子によって分断された４〜１０個の環員からなる飽和（複素環アルキル）または部分もしくは完全不飽和（ヘテロアリール）の単環式または二環式炭素環基を指す。
複素環アルキル基としては、特にジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジアゼピニル、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピラゾリジニルおよびモルホリニル基またはテトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピラン、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、パーヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはチオアゾリジニル基を挙げることができ、前記基の基はいずれも置換されていても良い。
複素環アルキル基の中では、特に置換されていても良いピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、置換されていても良いピペリジル、置換されていても良いピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピランまたはチオアゾリジニルの基を挙げることができる。
複素環アルキルアルキル基は、複素環アルキルおよびアルキル残基が上記の意味を有する基を意味し、５員ヘテロアリール基の中では、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、２−チエニルおよび３−チエニル基、およびトリアゾリル基を挙げることができ；
６員ヘテロアリール基の中では、特に２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルなどのピリジル基類、例えば２−ピリミジルなどのピリミジル、例えば４−ピリミジニル、５−ピリミジニルなどのピリミジニル、ピリダジニル、例えば３−ピラジニル、４−ピラジニルなどのピラジニルを挙げることができる。
硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合ヘテロアリール基としては、例えば３−ベンゾチエニルなどのベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、アザインドリルおよびナフチリジニルを挙げることができる。
縮合ヘテロアリール基の中では、詳細にはベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、インダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、イソキノリルなどのキノリル、４−アザインドリル、３−アザインドリルなどのアザインドリル、イミダゾ（４，５）ピリジン、クロメニル、インドリジニル、キナゾリニルなどの基を挙げることができ、これらの基はヘテロアリール基について記載のように置換されていても良い。
アルキルアミノ基は、アルキル基が上記のアルキル基から選択される基を意味する。多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば直鎖もしくは分岐のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ基を挙げることができる。
ジアルキルアミノ基は、同一であっても異なっていても良いアルキル基が上記のアルキル基から選択される基を意味する。前述のように、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば直鎖もしくは分岐のジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基を挙げることができる。
環状アミンという用語は、少なくとも１個の炭素原子が窒素原子によって置き換わっている３〜１０個の環員を含む単環式または二環式基を指し、前記環状基はＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮまたはＮＲ３から選択される１以上の他のヘテロ原子を含むこともでき、Ｒ３は上記で定義の通りであり、前記環状アミンの例としては、例えばピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、インドリニル、ピルインドリニル（pyrindolinyl）またはテトラヒドロキノリル基を挙げることができる。ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基が好ましい。
患者という用語は、ヒトだけでなく、他の哺乳動物をも指すものである。
「プロドラッグ」という用語は、代謝機序（加水分解など）によってイン・ビボで式（Ｉ）の製造物に変換され得る製造品を指す。例えばヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の製造物のエステルは、イン・ビボでの加水分解によって、それの親分子に変換することができる。あるいは、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の製造物のエステルは、加水分解でイン・ビボにてそれのそれぞれの親分子に変換することができる。
例としては、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルなどのヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の製造物のエステルを挙げることができる。
特に有用なヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の製造物のエステルは、バンガードらの報告（Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, pp.2503-2507）に記載のものなどの酸残基から製造することができ、これらのエステルには特に、置換（アミノメチル）安息香酸エステル、２個のアルキル基が一体となっていても良いか、酸素原子または置換されていても良い窒素原子すなわちアルキル化された窒素原子によって分断されていても良いジアルキルアミノメチル安息香酸エステル、あるいは（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル、ならびに（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルなどがある。
式（Ｉ）の製造物の１個もしくは複数のカルボキシ基は、当業者には公知の各種の基によって塩にされたまたはエステル化することができ、特に例として下記の化合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
−塩にされた化合物の中では、例えば当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムなどの無機塩基または例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基。
−エステル化化合物の中では、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基であり、前記アルキル基は例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ−メチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチル−アミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基での場合のように、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基によって置換されていても良い。
エステル化カルボキシは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基のような基などを意味する。
メトキシメチルおよびエトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチルまたはアセトキシエチルなどのアシルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチルもしくはエチル基およびイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルもしくはエチル基などのアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基などの容易に開裂可能なエステル残基で形成された基を挙げることもできる。
前記エステル基で挙げたものは、例えば欧州特許ＥＰ００３４５３６に記載されている。
アミド化カルボキシとは、−ＣＯＮＨ２型の基であって、その水素原子が１個もしくは２個のアルキル基によって置換されていることで、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を形成していても良く、自体が上記または下記のように置換されていても良く、前記基がそれらが結合している窒素原子とともに、上記で定義の環状アミンを形成していても良いものを意味する。
塩にされたカルボキシとは、例えば当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムで形成される塩を意味する。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基で形成される塩も挙げることができる。
ナトリウム塩が好ましい。
式（Ｉ）の製造物が酸によって塩にされることが可能であるアミノ基を含む場合、前記酸の塩も本発明の一部である。例えば塩酸またはメタンスルホン酸で形成される塩を挙げることができる。
式（Ｉ）の製造物の無機または有機酸との付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸などのアルキルモノスルホン酸類、メタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸などのアルキルジスルホン酸類、ベンゼンスルホン酸などのアリールモノスルホン酸類およびアリールジスルホン酸類で形成される塩があることができる。
立体異性は同じ構造式を有する化合物の異性として広く定義できるが、特に置換基がアキシャルもしくはエカトリアルの位置にあり得るモノ置換シクロヘキサン類での場合のように、空間的に異なった配置の各種基や、エタンの誘導体の各種の可能な回転立体配置があることを想起することができる。しかしながら、二重結合上または環上での固定された置換基の異なる空間配置のために、別の種類の立体異性があり、それは多くの場合、幾何異性またはシス−トランス異性と称される。
立体異性体という用語は、本願においてそれの最も広い意味で使用されることから、上記の全ての化合物に関係するものである。
本発明は特に、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていても良いＣＲａまたはＮを表し、
Ｒａが、Ｈ；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、ＹがＯであり、ｎが０、１、２または３であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、複素環アルキルおよびヘテロアリール基はＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ′は上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は特に、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていても良いＣＲａまたはＮを表し、
Ｒａが、Ｈ；ハロゲン；ヒドロキシ；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、ＹがＯであり、ｎが２または３であり、そのアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′は上記定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は特に、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が以下のとおりであり、すなわち、これら４つがいずれもＣＲａを表し、またはこれらのうちの一つがＣＲａを表し、他の３つが同一であっても異なっていても良いＮまたはＣＲａを表し、ここでＲａはＨ；ハロゲン；ヒドロキシまたはアルコキシを表し、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′が上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
Ｒａがアルコキシを表す場合、Ｒａは特にメトキシを表す。
より詳細に、本発明は、Ａ２またはＡ３のうちの一方がＮを表し、Ａ２またはＡ３のうちの他方ならびにＡ１およびＡ４がＣＨを表し、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′が上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は特に、Ｒ２およびＲ２′が同一であっても異なっていても良い独立にＨ、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メトキシ、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨアルク、ＣＨ２−Ｎ（アルク）２、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏアルクを含む群から選択され、
ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１およびＲ１′が上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は特に、Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メトキシなどを含む群から選択され、
ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１およびＲ１′が上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は特に、Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、メチルを含む群から選択され、
ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１およびＲ１′が上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明の式（Ｉ）の製造物において、特に、Ｒ２およびＲ２′に関して、Ｒ２′が水素を表し、Ｒ２がＲ２およびＲ２′について上記で挙げた全てのものから選択されるものであることができる。
特にＲ２およびＲ２′がいずれも水素を表す。
本発明は、特に、Ｒ１およびＲ１′は以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′が、同一であっても異なっていても良いＲ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＨ；ハロゲン；ヒドロキシル；アミノ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏアルキル、ＮＨ−ＣＯＮＨ２；カルボキシ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘが単結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｍが０であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は全て置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
あるいはＲ１およびＲ１′がこれらが結合している炭素原子と一体となって、＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ−ＯＨ；＝Ｎ−ＮＨ２；＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２（＝ＣＨ−ＯＨ；＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を形成しており、Ｙ１はＣＨ、ＣＨ−ＣＯ−、ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＮ−ＮＨ−を表し、ｍは０、１もしくは２であり、アリールおよびヘテロアリールは上記で定義の通りであって置換されていても良く、
あるいはＲ１およびＲ１′がこれらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ４から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員からなる部分飽和複素環を形成し、Ｒ４はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２およびＲ２′が上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
特に上記で定義の式（Ｉ）の製造物において、Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＸ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたはＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを表し、Ｘは特に単結合、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；ＮＨ−ＣＳまたはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２を表し、ｍは０であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は全て置換されていても良い。
本発明は、より詳細に、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていても良いＣＲａまたはＮまたはＮＲｂを表し、ＲｂはＣＨ３またはＯＨを表し、
Ｒａが、Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２−ＮＨ２；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；ＯＣＦ３；ＳＯ２−ＮＨ２；ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ（ＣＨ３）；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；遊離カルボキシまたは自体が置換されていても良いアルキル基でエステル化されたカルボキシ；ＣＯ２−ＣＨ３；ＣＯ２−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＯ−ＣＨ３、ＣＯ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ３）；モルホリニル；ピペラジニル−ＣＨ３；イミダゾリニル−ＣＨ３；ジアゼピン−ＣＨ３；−ＣＯピペラジニル−ＣＨ３；−ＣＯ−ピロリジニル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｙは単結合を表しまたはＯ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−；ＣＯであり、ｎは０、１、２または３であり、前記基においてアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＸ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、特にＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）またはＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し；ｍは０であり、
あるいはＲ１およびＲ１′がこれらが結合している炭素原子と一体となって、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＮＨ２基を形成し、
Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メトキシ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨアルク、ＣＨ２−Ｎ（アルク）２、ＣＨ２−ＯＨおよびＣＨ２−Ｏアルクを含む群から選択され、
ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は、より詳細に、Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＸ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、特にＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは−ＯＣ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）またはＮＨ−ＣＳを表し、ｍは０であり、
あるいはＲ１およびＲ１′がこれらが結合している炭素原子と一体となって、基＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＮＨ２を形成し、
複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２およびＲ２′が上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
上記および下記で定義の式（Ｉ）の製造物において、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも、同一であっても異なっていても良いハロゲン原子；次の基：ヒドロキシル；シアノ；メルカプト、ニトロ；遊離、塩にされたもしくはエステル化されたカルボキシ；テトラゾリル；ＮＨ２、−ＮＨ（アルク）、−Ｎ（アルク）（アルク）；−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨフェニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；ＣＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルク）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルク）（アルク）、ＣＯＮＨ−アルク−Ｏ−アルク、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（アルク）、−Ｎ（アルク）−Ｃ（Ｏ）−（アルク）；−ＮＨ−ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、アルキル、アシル；アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシおよびフェノキシ（これら自体はハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルク）および−Ｎ（アルク）（アルク）基から選択される１以上の基によって置換されていても良い。）から選択される１以上の基によって置換されていても良い。
特に、上記で定義のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルク、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アルク−Ｏアルク、ＣＯアルキル、ＮＨ−ＣＯＯアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨＣＯアルク、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、同一であるか異なっている１以上の置換基によって置換されていても良い。
特に、アルキルは、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルク、ＣＯＮＨ２、ＣＯアルキル、ＮＨ−ＣＯＯアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールから選択される、同一であるか異なっている１以上の置換基によって置換されていても良い。
特に、ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯアルク、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、アルキル、ヒドロキシアルキル（ＣＨ２ＯＨ）、アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルク、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アルク−Ｏ−アルク、ＣＯアルキル、ＮＨ−ＣＯＯアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される、同一であるか異なっている１以上の置換基によって置換されていても良い。
特に、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３などのＮＨＣＯアルク、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、アルキル、ＣＨ２ＯＨなどのヒドロキシアルキルまたはＣＯＯアルクから選択される同一であるか異なっている１以上の置換基によって置換されていても良い。
本発明は、より詳細に、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていても良いＣＲａまたはＮまたはＮＲｂを表し、ＲｂがＣＨ３またはＯＨを表し、
Ｒａが、Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２−ＮＨ２；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；ＯＣＦ３；ＳＯ２−ＮＨ２；ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ（ＣＨ３）；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；遊離カルボキシまたは自体が置換されていても良いアルキル基でエステル化されたカルボキシ；ＣＯ２−ＣＨ３；ＣＯ２−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＯ−ＣＨ３、ＣＯ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ３）；モルホリニル；ピペラジニル−ＣＨ３；イミダゾリニル−ＣＨ３；ジアゼピン−ＣＨ３；−ＣＯ−ピペラジニル−ＣＨ３；−ＣＯ−ピロリジニル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｙは単結合を表しまたはＯ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−；ＣＯであり、ｎは０、１、２または３であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＸ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、特にＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し、ｍは０であり、
あるいはＲ１およびＲ１′がこれらが結合している炭素原子と一体となって＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＮＨ２基を形成し、
Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メトキシ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨアルク、ＣＨ２−Ｎ（アルク）２、ＣＨ２−ＯＨおよびＣＨ２−Ｏアルクを含む群から選択され、
ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が置換されていても良く、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は、より詳細に、Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＸ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、特にＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘが−ＯＣ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）またはＮＨ−ＣＳを表し、ｍは０であり、
あるいはＲ１およびＲ１′がこれらが結合している炭素原子と一体となって、基＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＮＨ２を形成しており、
複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、
式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２およびＲ２′が上記の定義のいずれかから選択され、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
上記および下記で定義の式（Ｉ）の製造物において、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも、同一であっても異なっていても良いハロゲン原子；下記の基：ヒドロキシル；シアノ；メルカプト、ニトロ；遊離、塩にされたもしくはエステル化カルボキシ；テトラゾリル；ＮＨ２、−ＮＨ（アルク）、−Ｎ（アルク）（アルク）；−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨフェニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；ＣＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルク）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルク）（アルク）、ＣＯＮＨ−アルク−Ｏ−アルク、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（アルク）、−Ｎ（アルク）−Ｃ（Ｏ）−（アルク）；−ＮＨ−ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、アルキル、アシル；アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシおよびフェノキシ（これら自体はハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルク）および−Ｎ（アルク）（アルク）基から選択される１以上の基によって置換されていても良い。）から選択される１以上の基によって置換されていても良い。
特に、上記で定義のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルク、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アルク−Ｏアルク、ＣＯアルキル、ＮＨ−ＣＯＯアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨＣＯアルク、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、同一または異なっている１以上の置換基によって置換されていても良い。
特に、アルキルは、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルク、ＣＯＮＨ２、ＣＯアルキル、ＮＨ−ＣＯＯアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールから選択される、同一または異なっている１以上の置換基によって置換されていても良い。
特に、ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯアルク、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、アルキル、ヒドロキシアルキル（ＣＨ２ＯＨ）、アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルク、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アルク−Ｏ−アルク、ＣＯアルキル、ＮＨ−ＣＯＯアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される、同一または異なっている１以上の置換基によって置換されていても良い。
特に、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３などのＮＨＣＯアルク、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、アルキル、ＣＨ２ＯＨなどのヒドロキシアルキルまたはＣＯＯアルクから選択される、同一または異なっている１以上の置換基によって置換されていても良い。
上記の式（Ｉ）の製造物において、特に、式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、同一であっても異なっていても良いハロゲン原子およびアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルク）およびＮ（アルク）２基、ならびにフェニル、ピペラジニルおよびピロリジニル基（これら自体はハロゲン原子およびアルク、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（アルク）およびＮ（アルク）２基から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
上記の式（Ｉ）の製造物において、特に、式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、同一であっても異なっていても良いハロゲン原子およびＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２基、ならびにフェニル、ピペラジニルおよびピロリジニル基（これら自体はハロゲン原子およびＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２基から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
本発明は、特に、Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりである、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、他方が−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を表し、Ｘが−ＣＯＮＨ−を表し、ｍおよびヘテロアリールが上記で示した意味を有する化合物に関する。例として下記のＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基が示される。
Figure 2008540620
本発明は、特に、下記の−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基に関する。
Figure 2008540620
別の態様において本発明は、特に前下記の基：
Figure 2008540620
 が、ベンズイミダゾール基（Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同一であっても異なっていても良く、上記で定義のＣＲａの例から選択される。）、あるいはアザベンズイミダゾール基（Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個もしくは２個がＮを表し、他の３個もしくは他の２個が、同一であっても異なっていても良く、上記で定義のＣＲａの例から選択される。）を表す化合物に関するものでもある。
そこで例を挙げると、下記のベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール型の基が示される。
Figure 2008540620
より詳細には、下記のベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール型の基が、例として示される。
Figure 2008540620
本発明は、特に、Ｒ２′が水素原子を表し、ｐ′が３に等しく、Ｒ２が水素原子またはアミノ基を表すいずれかの請求項における上記で定義の一般式（Ｉ）の製造物に関する。フルオレン環の５、６および８位が水素原子で優先的に置換され、フルオレン環の７位が水素原子またはアミノ基で優先的に置換されることは明らかである。
本発明は、特に、Ｒ２′が水素原子を表し、ｐ′が３に等しく、Ｒ２が水素原子またはアミノ基を表し（フルオレン環の５、６および８位が水素原子で優先的に置換され、フルオレン環の７位が水素原子またはアミノ基で優先的に置換されることは明らかである。）、
Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、他方が、
Figure 2008540620
 を含む群から選択され、
基
Figure 2008540620
 が、特に、下記のベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール基
Figure 2008540620
 を表す上記で定義の一般式（Ｉ）の製造物に関する。
本発明は、特に、上記の化合物の右旋性エナンチオマーに関するものである。
本発明は、特に、下記の名称：
−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）
−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン、ＥおよびＺ異性体の６０／４０混合物
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］コハク酸アミドのトリフルオロ酢酸塩
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド
−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの塩酸塩
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸のメチルエステル
−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−メチルアミノイソニコチンアミド
−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イルエステル
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソニコチン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−クロロ６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−９Ｈ−プリン−６−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−５−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸の４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２，３−ジメチル−キノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの左旋性エナンチオマー
−３−メチルキノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−スルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−（３−アセチル−２，２−ジメチル−シクロブタン−１−イル）酢酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのＤジアステレオマー
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（３−メトキシプロピル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−［５−（ピロリジン−１−イル）カルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の右旋性エナンチオマー
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−［６−（メチル−４（５）−イミダゾリン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミドの右旋性エナンチオマー
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミドの右旋性エナンチオマー
−２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸のメチルエステル
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
を有し、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は特に、下記の名称：
−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）
−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン、ＥおよびＺ異性体の６０／４０混合物
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］コハク酸アミドのトリフルオロ酢酸塩
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３−メチルイソニコチンアミド
−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの塩酸塩
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸のメチルエステル
−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−メチルアミノイソニコチンアミド
−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イルエステル
を有し、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は特に、下記の名称：
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈフルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸のメチルエステル
−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルエステル
を有し、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は特に、下記の名称：
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド．
−２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
を有し、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、式（Ｉ）の上記製造物に関する。
本発明は、上記で定義の式（Ｉ）の製造物の製造方法に関するものでもある。
本発明による一般式（Ｉ）の製造物は、文献（K. H. Wunsch and A. J. Boulton in Advances in Heterocyclic Chemistry Vol. 8, 277-302）に記載の各種方法によって製造することができる。
本発明による一般式（Ｉ）の製造物は、下記で示す４つの一般的合成方法の少なくとも一つによって有利に製造することができる。
一般的合成方法
第１の一般的合成方法は、ベンズイミダゾール型の環を形成することによって、９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸またはそれの塩にされた物（市販の９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸の塩化物など）を原料として開発されたものである。本発明の範囲内において、下記図式１に従って２つの連続する段階で行うことが特に有利であることが認められている。
Figure 2008540620
フルオレン−９−オン−４−カルボン酸を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の塩酸塩などの当業者には公知のカップリング剤を用いて、前記酸を活性化することが特に有利である。
中間体アミドの混合物の環化のための各種条件、酢酸またはトリフルオロ酢酸および無水物の混合物など、を本発明の範囲内で用いることができる。本発明の範囲内で、マイクロ波リアクター中での加熱によって酸環境下でのこの種の熱環化を行うことも特に有利でもある。
この反応は、ポリリン酸または三塩化リンなどの薬剤中での加熱によって１段階で行うこともできる。
本発明の範囲内で有利である第２の一般的合成方法は、図式２に従ってベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール型の環を形成することで、９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボキシアルデヒド（Helv. Chim. Acta 1972, 55, 1973-8に従って得ることができる９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボキシアルデヒドなど）から開始する段階を有する。
Figure 2008540620
この場合、本発明の範囲内で、
−文献（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84）に従ってシリカの存在下にマイクロ波加熱して；
−または文献（Tetrahedron 1995, 51, 5813-18）に従ってジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下に；
−またはＥＰ５１１１８７に従って塩化チオニルおよびピリジンの混合物の存在下に
行うことが特に有利である。
この場合、本発明の範囲内で、文献（Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42）に従って塩化第二鉄の存在下に行うことが、さらに有利である。
第３の一般的合成方法は、９Ｈ−４−ハロ−フルオレン−９−オン（J. Amer. Chem. Soc., 1935, 2443-6に従って製造可能な９Ｈ−４−ブロモ−フルオレン−９−オンまたはHelv. Chim. Acta 1973, 3044-9に従って得ることができる９Ｈ−４−ヨード−フルオレン−９−オンなど）をベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾールの有機金属誘導体（それのＮＨ官能基は下記図式３に従って保護されている）とカップリングさせる段階を有する。
Figure 2008540620
本発明の範囲内で、ベンズイミダゾール誘導体を保護するのにベンジル（Ｂｎ）または（トリメチルシリルエチル）オキシメチル（ＳＥＭ）基を用いることが特に有利である。
本発明の範囲内で、リチウムアルコラートまたはボロン酸をベンズイミダゾールの有機金属誘導体として用いることが特に有利である。
本発明の範囲内で、スズキ型反応の条件下でパラジウム（０）から誘導される触媒の存在下にカップリングを行うことが特に有利である。
特に、２−ヨード−ベンズイミダゾールまたはベンズイミダゾールのアザ類縁体（それのＮＨ官能基はフルオレン−９−オン類の有機金属誘導体で保護されており、カルボニル官能基は図式３′に従って保護されている。）の誘導体を用いる逆カップリングも想到され得る。
Figure 2008540620
Ｃ＝Ｏ基の一般式（Ｉ）で定義のＣＲ１Ｒ１′基への変換は、当業者には熟知されている一般的方法、特にバートンらによる著作（Comprehensive Organic Chemistry, D. Barton et al. (Pergamon Press)）；マーシュによる著作（Advanced Organic Chemistry, J. Marsh (Wiley Interscience)）に記載の方法に従って行うことができる。
第４の一般的合成方法は、最初に９−オキソ−フルオレン−４−カルボン酸のエステルのＣ＝Ｏ基を一般式（Ｉ）で定義のＣＲ１Ｒ１′基に変換し、次に下記の図式に従ってベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール型の基を形成する段階を有する。
Figure 2008540620
本発明の範囲内で、
−トリメチルアルミニウムの存在下にトルエンなどの溶媒の還流下で作業しながら、エステル（Ｘ＝ＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｅｔ）を直接用いる；
−エステルを酸（Ｘ＝ＣＯ２Ｈ）または酸塩化物（Ｘ＝ＣＯＣｌ）に変換し、一般法１に記載の条件下で作業を行う；または
−エステルをアルデヒド（Ｘ＝ＣＨＯ）に変換し、一般法２に記載の条件下で操作を行う
という反応によって、ベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール型の基を形成することが特に有利である。
後者の場合、本発明の範囲内で、最初に、特に水素化アルミニウムジイソプロピルを用いてエステルを還元して１級アルコール（Ｘ＝ＣＨ２ＯＨ）とする段階；次に特に２，２，６，６−テトラメチルピペリジンＮ−オキサイドを用いて、その１級アルコールを再酸化してアルデヒド（Ｘ＝ＣＨＯ）とする段階という２段階で行うことが特に有利である。
本発明に包含される製造物は興味深い薬理特性を有しており、特にこれらはシャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ活性に対する阻害特性を有することが認められている。
これらのシャペロンタンパク質のうち、特にＨＳＰ９０を挙げることができる。
このように、上記で定義の一般式（Ｉ）に相当する製造物は、Ｈｓｐ９０シャペロンのかなりの阻害薬活性を示す。
実験の部で下記に示す試験は、前記タンパク質に関する本発明の製造物の阻害薬活性を示すものである。
従ってこれらの特性は、本発明の一般式（Ｉ）の製造物を、悪性腫瘍の治療用の医薬品として用いることが可能であることを意味している。
式（Ｉ）の製造物は獣医分野でも使用可能である。
従って本発明は、製薬上許容される一般式（Ｉ）の製造物の医薬品としての利用に関するものである。
本発明は特に、下記の名称の製造物：
−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）
−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン、ＥおよびＺ異性体の６０／４０混合物
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］コハク酸アミドのトリフルオロ酢酸塩
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド
−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの塩酸塩
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸のメチルエステル
−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−メチルアミノイソニコチンアミド
−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルエステル
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソニコチン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−クロロ６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−９Ｈ−プリン−６−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−５−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸の４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２，３−ジメチル−キノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの左旋性エナンチオマー
−３−メチルキノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−スルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−（３−アセチル−２，２−ジメチル−シクロブタン−１−イル）酢酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのＤジアステレオマー
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（３−メトキシプロピル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−［５−（ピロリジン−１−イル）カルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の右旋性エナンチオマー
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−［６−（メチル−４（５）−イミダゾリン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミドの右旋性エナンチオマー
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミドの右旋性エナンチオマー
−２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸のメチルエステル
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
ならびにそれらのプロドラッグの医薬品としての利用に関するものであり、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩の形である。
本発明はより詳細には、下記の名称の製造物：
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
−２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸のメチルエステル
−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルエステル
ならびにそれらのプロドラッグの医薬品としての利用に関するものであり、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩の形である。
本発明はさらに詳細には、下記の名称を有する製造品：
−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
−２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
−３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
ならびにそれらのプロドラッグの医薬品としての利用に関するものであり、
式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩の形である。
前記製造物は、非経口、経口、経舌、直腸または局所の経路によって投与することができる。
本発明は、少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の医薬を活性成分として含む医薬組成物に関するものでもある。
これらの組成物は、注射用の液剤もしくは懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、坐剤、クリーム、軟膏およびローションの形態で提供することができる。これらの医薬製剤は、通常の方法によって製造される。活性成分は、水系もしくは非水系媒体、タルク、アラビアガム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、動物もしくは植物起源の脂肪、パラフィン系誘導体、グリコール類、各種の湿展剤、分散剤もしくは乳化剤ならびに保存剤などの、これらの組成物で通常用いられる賦形剤と組み合わせることができる。
治療を受ける被験者および特定の障害に応じて変動する通常の用量は、例えば経口経路によってヒトで１０ｍｇ〜５００ｍｇ／日であることができる。
そこで本発明は、シャペロンタンパク質活性を阻害するための医薬品製造における上記で定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、このように、特に、シャペロンタンパク質がＨＳＰ９０である上記で定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
本発明はさらに、タンパク質キナーゼが細胞培養物中のものである上記で定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用ならびに哺乳動物での前記使用に関するものである。
本発明は、かくして、タンパク質キナーゼの活性の障害を特徴とする疾患、特に哺乳動物でのそのような疾患の予防もしくは治療を目的とした医薬品製造における上記で定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖の障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、腫瘍疾患、癌の群に入る疾患の予防もしくは治療を目的とした医薬品製造における上記で定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、かくして、腫瘍疾患の治療を目的とした医薬品製造における上記で定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
本発明は特に、癌の治療を目的とした医薬品製造における上記で定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
これらの癌の中で、本発明は特に、固形腫瘍の治療ならびに細胞毒性薬に対して耐性の癌の治療に関するものである。
本発明は、かくして、特に、肺癌、乳癌および卵巣癌、膠芽細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺、膵臓および結腸の癌、転移性悪性黒色腫、甲状腺腫瘍および腎臓癌などの癌の治療を目的とした医薬品の製造における前記請求項のいずれかで定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
Ｈｓｐ９０阻害薬の主要な可能性のある適応症の中では、かくして、
−ＥＧＦ−ＲまたはＨＥＲ２を過剰発現する小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌および膠芽細胞腫；
−Ｂｃｒ−Ａｂｌを過剰発現する慢性骨髄性白血病；
−Ｆｌｔ−３を過剰発現する急性リンパ芽球性白血病；
−Ａｋｔを過剰発現する乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌または卵巣癌；
−Ｂ−Ｒａｆタンパク質の突然変異型を過剰発現する転移性悪性黒色腫および甲状腺腫瘍；
−アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌；
−エストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性乳癌；
−ＨＩＦ−１ａまたは突然変異ｃ−ｍｅｔタンパク質を過剰発現する腎臓癌
を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明はさらに詳細には、乳癌、結腸癌および肺癌の治療に関するものである。
本発明はまた、癌の化学療法を目的とした医薬品の製造における上記で定義の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
癌の化学療法を目的とした本発明による医薬品として、本発明による式（Ｉ）の製造物は、単独でまたは化学療法もしくは放射線療法と組み合わせて用いることができ、あるいは他の治療薬と組み合わせて用いることができる。
本発明は、特に癌化学療法用の他の医薬品の活性成分をさらに含む上記で定義の医薬組成物に関するものでもある。
前記治療薬は、一般に使用される抗腫瘍薬であることができる。
公知のタンパク質キナーゼ阻害薬の例としては、特にブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムシン（olomucine）、グリベックおよびイレッサを挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の製造物は、このように、抗増殖薬と組み合わせて有利に用いることもでき、前記抗増殖薬の例としては、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、微小管に作用する薬剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性の低下を引き起こす化合物、ならびに抗血管新生性化合物、ゴナドレリン作働薬、抗アンドロゲン薬、ベンガミド類、ビスホスホネート類およびトラスツズマブを挙げることができる（このリストに限定されるものではない。）。
例として、タキソイド類およびビンカ・アルカロイド類などの抗微小管剤、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シスプラチンなどのＤＮＡ挿入剤、カンプトテシンおよび誘導体などのトポイソメラーゼと相互作用する薬剤、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン類、５−フルオロウラシルおよび誘導体および類縁体などの代謝拮抗剤を、かくして、挙げることができる。
従って本発明は、シャペロンタンパク質の阻害薬としての式（Ｉ）の製造物に関するものであり、式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩ならびにそれらのプロドラッグの形である。
本発明は特に、Ｈｓｐ９０阻害薬としての上記で定義の式（Ｉ）の製造物に関するものである。
本発明による式（Ｉ）の製造物は、公知の方法、特に文献に記載の方法（例えばラロックの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989））を適用しまたは適応させることにより製造することができる。
下記に記載の反応において、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基が最終生成物で所望であるが、それの製造時には式（Ｉ）の製造物合成の反応において望ましくない場合に、これらの基を保護する必要がある場合がある。例えばグリーンらの著作（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ″Protective Groups in Organic Chemistry″ John Wiley and Sons, 1991）に記載のものなどの通常の標準的実務に従って従来の保護基を用いることが可能である。
下記の実験の部は、原料製造物の例を挙げてあるがこれらに限定されるものではなく、他の原料製造物は市販されているか、当業者には公知の通常の方法によって製造することができる。
本発明を説明する実施例
下記に製造を示す実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
記載の実施例はいずれも、プロトンＮＭＲスペクトル測定および質量分析によって特性決定されたものであり、これら実施例のほとんどがＩＲスペクトル測定によっても特性決定されている。
（実施例１）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オンの合成
段階１：１リットル三頸フラスコ中、３，４−ジアミノピリジン６．７５ｇを塩化メチレン５００ｍＬに溶かし、室温で、水酸化カリウムで脱水しておいたトリエチルアミン１１．４９ｍＬ、フルオレン−９−オン−４−カルボン酸の塩化物１０ｇをその順に加える。室温で４時間攪拌後、生成した沈澱の排液を行い、炭酸水素ナトリウム溶液と次に水で洗浄し、ストーブで５０℃にて終夜乾燥させる。こうして、等モル量のアミド混合物１０．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階２：１００Ｗマイクロ波リアクター中、前記で得られたアミド混合物２０ｇの無水トリフルオロ酢酸４０ｍＬ、３６％塩酸８０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸３１２ｍＬの混合液中の溶液を１０９℃で２０分間加熱し、反応を５０ｍＬずつ行う。冷却後、いくつかの操作バッチを合わせ、水１リットルおよび塩化メチレン１リットルを加える。有機相を分離し、飽和炭酸水素カリウム溶液を加えることで水相をｐＨ＝８〜９とする。生成した沈澱の排液を行い、水で洗浄し、ストーブで５０℃にて乾燥させる。こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン１８．８ｇが得られる。
コフラー融点＝２３６〜３８℃；
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：７．４０（ｔｄ、Ｊ＝７．５および１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．５および１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２〜７．７３（ｍ、３Ｈ）；７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５および１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．５および１．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４１（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０８（広いｓ、１Ｈ）；１２．５〜１３．５（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オンは、３，４−ジアミノ−ピリジンおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸の等モル量の混合物をポリリン酸中２００℃で加熱することで、または９０〜１００℃で酢酸中にて加熱することで１段階で得ることもできる。
（実施例２）
４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸の（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−アミドの合成
５ｍＬスリガラス管中、アルゴン雰囲気下で、実施例２９で得られた４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸の塩酸塩１００ｍｇを塩化メチレン１ｍＬに溶かし、トリエチルアミン４６μＬ、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド４７μＬおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４１ｍｇの順で加え、１０分間攪拌する。５−アミノメチル−２−クロロピリジン４３ｍｇの１ｍＬ溶液を加え、室温で６時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬに投入し、塩化メチレン１０ｍＬで２回、次に酢酸エチル１０ｍＬで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５から５、次に９０から１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸の（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−アミド２１ｍｇが、次の特性を有するベージュ泡状物の形態で得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋）。
（実施例３）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−オールの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、実施例１で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−オン１００ｍｇをメタノール３ｍＬに溶かす。冷却して０℃とした後、水素化ホウ素ナトリウム１３ｍｇを２回に分けて加え、完全に溶解するまで１５分間攪拌する。反応混合物を水に投入し、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。最少量のジエチルエーテルでの結晶化によって精製した後、次の特性を有する明黄色粉末の形態で４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−オール８８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：５．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８〜７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．８０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０２（広いｓ、１Ｈ）；１３．４（ｍ、１Ｈ）。
（実施例４）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸の（ピリジン−４−イルメチル）−アミドの塩酸塩の合成
実施例２９で製造された４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）カルボン酸の塩酸塩１００ｍｇを原料とし、４−ピコリルアミン３１μＬを用いて、実施例２で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノール（９０から１０体積比）の混合物で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのクロマトグラフィーによる精製によって、次の特性を有するベージュ泡状物の形態で４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸の（ピリジン−４−イルメチル）−アミドの塩酸塩２９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋）。
（実施例５）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の合成
５００ｍＬ三頸フラスコ中、実施例１で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン２０ｇをエタノール３２８ｍＬに溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩１４．０２ｇおよび乾燥酢酸ナトリウム２７．５９ｇの順で加える。室温で終夜攪拌後、水３２８ｍＬで希釈する。生成した沈澱を排液し、水で洗浄し、ストーブで５０℃で乾燥させる。こうして、次の特性を有するＨ−ＮＭＲ純度が９５％を超える淡黄色粉末の形態での４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オンのＺおよびＥオキシムの等モル量の混合物１８．６ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．３０〜７．３７（ｍ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、０．５Ｈ）；７．４９（ｍ、０．５Ｈ）；７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．６７〜７．８０（ｍ、３Ｈ）；７．９５（ｍ、０．５Ｈ）；８．４０〜８．４７（ｍ、２Ｈ）；８．６３（ｍ、０．５Ｈ）；９．１１（広いｓ、１Ｈ）；１２．７〜１２．８（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例６）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）アミンの合成
２１１ｍＬオートクレーブ中、実施例５で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−オンのＺおよびＥオキシムの等モル量の混合物６．９９ｇをエタノール３０ｍＬおよびテトラヒドロフラン３０ｍＬの混合物に溶かし、ラネー活性化ニッケル１０８ｍｇを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０℃で２０時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は１７５ｍＬである。アルゴンでパージした後、オートクレーブを開け、セライト１０ｇを加え、濾過する（触媒＋セライト）。濾液を減圧下に濃縮する。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態での４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン５．１５ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ）：４．９４（ｓ、１Ｈ）；７．０５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．９９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例７）
２−（９Ｈ−フルオレン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
段階１：２５０ｍＬ三頸フラスコ中、フルオレン−４−カルボン酸１．９９ｇを室温で１時間にわたり塩化チオニル４０ｍＬ中で攪拌する。減圧下に濃縮後、得られた酸塩化物を塩化メチレン４０ｍＬに溶かし、３，４−ジアミノピリジン１．５５ｇおよびトリエチルアミン２．６５ｍＬを加える。室温で終夜攪拌する。生成した沈澱を排液し、塩化メチレンで洗浄する。こうして、主として等モル量のアミド混合物を含む生成物３．０８ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階２：２５ｍＬ三頸フラスコ中、前の段階で得られたアミド混合物１．３ｇをジオキサン５０ｍＬおよびオキシ塩化リン５ｍＬに溶かす。次に、１２０℃で２時間攪拌し、追加のオキシ塩化リン２０ｍＬを加え、１２０℃で２０時間再加熱する。減圧下に濃縮後、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの混合物（９５／５／０．２体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製する。こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で２−（９Ｈ−フルオレン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン１．６８ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：４．０６（ｓ、２Ｈ）；７．１８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０〜７．６８（ｍ、３Ｈ）；７．８１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．０３（広いｓ、１Ｈ）。
（実施例８）
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン、ＥおよびＺ異性体の５５／４５混合物の合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例１で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン１００ｍｇをメタノール３ｍＬに溶かし、次にベンジルヒドラジン・２塩酸塩１９７ｍｇおよび乾燥酢酸ナトリウム１３８ｍｇをその順で加え、５０〜５５℃で５時間加熱する。冷却した反応混合物を水１０ｍＬに投入し、酢酸エチルと次に塩化メチレンで２回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンおよびメタノール（９３／７体積比）の混合物で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのクロマトグラフィーによる精製によって、次の特性を有する黄色泡状物の形態でＮ−ベンジル−Ｎ′−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン３７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋）。
（実施例９）
Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン、ＥおよびＺ異性体の６０／４０混合物の合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例１で得られた４−（３Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン１００ｍｇをメタノール３ｍＬに溶かし、次にヒドラジン水和物９６μＬおよび酢酸５７．６μＬをその順で加え、次に５０〜５５℃で３時間加熱する。冷却した反応混合物を水１０ｍＬに投入する。生成した沈澱を濾過し、メタノールおよび塩化メチレンの混合物中に再度溶かす。硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下に濃縮し、残留物を最少量のジエチルエーテルでの結晶化によって精製する。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の混合物としてのＮ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン７０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．００〜７．３０（ｍ、２Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．４５〜７．７６（ｍ、３Ｈ）；７．８８（ｍ、０．５Ｈ）；８．２１〜８．４７（ｍ、３Ｈ）；９．０６（広いｓ、１Ｈ）；１３．１〜１３．７（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例１０）
２−［９（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、実施例３で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オール８５ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶かす。得られた溶液を冷却して−６０℃とし、注射器を用いてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）４１μＬを滴下する。放置して室温に戻し、４５分間攪拌し、次に反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのクロマトグラフィーによる精製によって、次の特性を有する白色粉末の形態で２−［９（Ｒ，Ｓ）−フルオロ−９Ｈ−フルオレン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン４４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．６０（ｄ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０４（広いｓ、１Ｈ）；１３．２〜１３．６（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例１１）
Ｏ−（ピリジン−３−イル）メチル４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例１で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン１００ｍｇをエタノール３ｍＬに溶かし、ＤＥ２１１９０１２に従って得ることができる［（ピリジン−３−イル）メチル］ヒドロキシルアミン・２塩酸塩６６．２ｍｇおよび乾燥酢酸ナトリウム２７６ｍｇをその順で加える。室温で終夜攪拌後、水３０ｍＬで希釈する。生成した沈澱を排液し、水で洗浄し、ストーブで５０℃で乾燥させる。こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態でＯ−（ピリジン−３−イル）メチル４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシムのＺおよびＥ異性体の等モル量の混合物（Ｚ，Ｅ）４３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋）。
（実施例１２）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ホルムアミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミンを、過剰のギ酸のメタノール溶液で処理することで、トリホルメートとして結晶化させることができる。４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミンのトリホルメート６５ｍｇをジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの混合物（５０／５０体積比）１．５ｍＬに溶かし、ＥＤＣＩ ４３ｍｇ、ＨＯＢＴ ３０ｍｇおよびジエチルイソプロピルアミン２００μＬを加え、室温で２２時間攪拌する。反応混合物を飽和リン酸二水素カリウム水溶液５ｍＬに投入し、酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出する。ＸＴｅｒｒａシリカカラムでのＨＰＬＣ／ＭＳ精製後、水１００％（緩衝してとしｐＨ＝９）からアセトニトリル１００％での勾配溶離を行い、予想質量の生成物を含む分画の凍結乾燥を行うことで、次の特性を有する白色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ホルムアミド６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋）。
（実施例１３）
［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−（９）−イリデン］−メタノール、ＺおよびＥ異性体の等モル量の混合物の合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、実施例７で得られた２−（９Ｈ−フルオレン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２００ｍｇを、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、溶液を冷却して−１０℃とする。次に１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブチラート／テトラヒドロフラン溶液２．８３ｍＬ、次にギ酸エチル６２８ｍｇを加える。−１０℃で１２分間攪拌し、１Ｎ塩酸水溶液をｐＨが中性となるまで加え、最後に酢酸エチル２０ｍＬを加える。有機相を傾斜法で取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。こうして、次の特性を有する黄色泡状物の形態で［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−（９）−イリデン］メタノール、ＺおよびＥ異性体の等モル量の混合物９５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋）。
（実施例１４）
キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
５０ｍＬ三頸フラスコ中、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン６０５ｍｇを、ジメチルホルムアミド３０．１７ｍＬに溶かし、１−（３ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）塩酸塩５３０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３７３ｍｇおよびキノリン−５−カルボン酸３１９ｍｇをその順で加え、室温で２０時間攪拌する。次に、水１００ｍＬを加え、生成した沈澱を排液し、水と次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。得られた粗固体を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する淡黄色粉末の形態でキノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド６５０ｍｇ（７８％）が得られる。
融点（コフラー）＝２５４〜８℃（分解）；
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（広いｍ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０〜７．８５（ｍ、５Ｈ）；７．８７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．１４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．８７（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９３〜９．１０（広がったｍ、１Ｈ）；８．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０および４．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．３〜１３．５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例１４Ａ）
キノリン−５カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマーの合成
シリカキラセルＯＪ ６００ｇを含む分取キラルカラムに、実施例１４で得られたキノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１０３ｍｇを注射する。ｎ−ヘプタン、メタノール、エタノールおよびトリエチルアミンの混合物（５０／２５／２５／０．１体積比）で溶離する。最初の溶出分画を回収し、減圧下に濃縮することで、次の特性を有する右旋性エナンチオマー４１．８ｍｇが得られる。αＤ ２０＝＋１３１．１＋／−１．８°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）。
（実施例１４Ｂ）
キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの左旋性エナンチオマーの合成
第２に溶出した分画を回収し、減圧下に濃縮する以外は実施例１４Ａの場合と同じ手順に従って、次の特性を有する左旋性エナンチオマー３３．１ｍｇが得られる。αＤ ２０＝−１２３．５＋／−１．８°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）。
（実施例１５）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・Ｏ−（４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジル）−オキシムの合成
実施例１で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン１００ｍｇおよび文献（J. Pharm. Exp. Ther., 1971, 179, 619-33）に従って得ることができる（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンジル）ヒドロキシルアミン４２ｍｇのメタノール（３ｍＬ）溶液を原料とし、実施例１１における手順に従う。こうして、次の特性を有する黄色−橙赤色粉末の形態で４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オンＯ−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−ベンジル）オキシム）のＺおよびＥ異性体の６０／４０混合物２２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋）。
（実施例１６）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−フェネチル−アミンの合成
マイクロ波リアクター中、２−フェニル−エチルアミン８１μＬ、ジエチルイソプロピルアミン１８μＬおよびチタンテトライソプロピラート１８２μＬを、実施例１で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン８４ｍｇのエタノール（０．５ｍＬ）溶液に加える。次に、６０℃で５分間、７０℃で２０分間、１００℃で１５分間、最後に１３０℃で３０分間の順に加熱する。室温冷却してとした後、水素化ホウ素シアノナトリウム２５ｍｇを加え、室温で１６時間攪拌する。反応混合物を飽和リン酸二水素カリウム水溶液５ｍＬに投入し、塩化メチレン１０ｍＬで３回抽出する。シリカゲルでの精製後、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９６／４体積比）で溶離を行って、次の特性を有する白色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−フェネチル−アミン４．８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋）。
（実施例１７）
２−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−（９Ｅ，Ｚ）−イリデン］−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミドの合成
段階１：１００ｍＬ三頸フラスコ中、実施例１で得られた４−（３Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン５９４ｍｇをアセトニトリル１５ｍＬに溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物６５４ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン１２ｍｇをその順で加える。得られた溶液を室温で２０時間攪拌し、次に反応混合物を氷水１００ｍＬに投入し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。こうして、褐色結晶の形態で２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル６９５ｍｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階２：２５ｍＬ三頸フラスコ中、窒素雰囲気下に、前の段階で得られた２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル６９５ｍｇを脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム１２６ｍｇを加え、１０分間攪拌する。次に、ホスホノ酢酸トリエチル５８８ｍｇの脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を３０分以内で滴下し、室温で１６時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルの混合物に吸収させる。有機相を傾斜法で取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物（９０／１０、次に８０／２０、次に７０／３０体積比）で溶離を行うシリカゲルでの精製後、粘稠黄色油状物の形態でＺおよびＥ異性体の等モル量の混合物としての２−｛９−［１−エトキシカルボニル−メチリデン］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル４３２ｍｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階３：２５ｍＬ三頸フラスコ中、前の段階で得られた２−｛９−［１−エトキシカルボニルメチリデン］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬの存在下に室温で１２時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水および酢酸エチルの混合物に取る。水相をｐＨ＝２の酸性とし、酢酸エチルで４回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、減圧下に濃縮する。得られた白色残留物をジイソプロピルエーテル中で結晶化させる。こうして、次の特性を有する白色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の４０／６０混合物としての［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−酢酸６０ｍｇが得られる。質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋）。
段階４：ＥＤＣＩ ３８．１ｍｇおよびＨＯＢＴ ３０．５ｍｇの存在下に、前の段階で得られた［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−酢酸４５ｍｇおよび３−アミノピリジン１８．７ｍｇを原料として、実施例１４における手順に従う。水中での沈澱による精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態で、ＺおよびＥ異性体の４０／６０混合物としての２−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド２６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．４Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０〜７．４９（ｍ、３．６Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．６Ｈ）；７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．４Ｈ）；７．６２〜７．７５（ｍ、２Ｈ）；７．９２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．６Ｈ）；８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．４Ｈ）；８．２３（広いｍ、１Ｈ）；８．３５（広いｓ、１Ｈ）；８．４１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．４Ｈ）；８．４１（広いｓ、１Ｈ）；８．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．６Ｈｚ）；９．０５（広いｓ、１Ｈ）；１０．８９（ｓ、０．４Ｈ）；１０．９１（ｓ、０．６Ｈ）；１３．２〜１３．６（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例１８）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミンの合成
５ｍＬ三頸フラスコ中、２塩酸塩として単離した４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７４ｍｇをエタノール０．５ｍＬに溶かし、５−ホルミル−インドール４５ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン７０μＬを加え、室温で２時間３０分攪拌する。次に、水素化ホウ素ナトリウム２８ｍｇを加え、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和リン酸二水素カリウム水溶液５ｍＬに投入し、塩化メチレン１０ｍＬで３回抽出する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルでの精製後に、次の特性を有する白色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミン３４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋）。
（実施例１９）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ）の合成
シリカキラルパックＡＳ（２０μｍ）７００ｇを含む分取キラルカラムに、実施例５で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１０３ｍｇを注射する。ｎ−ヘプタン、メタノール、イソプロパノールおよびトリエチルアミンの混合物（９０／２．５／２．５／０．１体積比）で溶離を行う。溶出した第２の分画を回収し、減圧下に濃縮して、オキシムＺ２３．８ｍｇが得られる。
（実施例２０）
［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸のエチルエステルの合成
２５ｍＬ三頸フラスコ中、冷却して５℃とした実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２２５ｍｇのテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１３μＬ）中懸濁液に、アルゴン雰囲気下でクロルギ酸エチル７２μＬを加える。反応混合物を１時間攪拌しながら室温に戻し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、次の特性を有する淡黄色固体の形態で［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミン酸のエチルエステル１３８ｍｇが得られる。質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋）。
（実施例２１）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−（ピリジン−３−イル）−アセトアミドの合成
塩化メチレン１ｍＬおよびＤＭＦ１ｍＬ中にて、ＥＤＣＩ ４４ｍｇおよびＨＯＢＴ ３１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン８５．２ｍｇおよび（ピリジン−３−イル）酢酸２１ｍｇを原料として、実施例１４における手順を２０時間行う。水２５ｍＬで希釈した後、生成した沈澱を排液し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥する。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド２０ｍｇが得られる。質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋）。
（実施例２２）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミンの合成
エタノール０．７ｍＬ中にて室温で２時間にわたり、４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミンの２塩酸塩９４ｍｇ、６−ホルミル−インドール５５ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン９０μＬを原料として、実施例１８における手順を行い、水素化ホウ素ナトリウム２８ｍｇを加え、室温で１時間攪拌する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでの精製後、次の特性を有する淡ピンク固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミン５８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋）。
（実施例２３）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）の合成
シリカキラルパックＡＳ（２０μｍ）７００ｇを含む分取キラルカラムに、実施例５で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１０３ｍｇを注射する。ｎ−ヘプタン、メタノール、イソプロパノールおよびトリエチルアミンの混合物（９０／２．５／２．５／０．１体積比）で溶離を行う。最初の溶出分画を回収し、減圧下に濃縮して、次の特性を有するオキシムＥ３７ｍｇが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：７．１８〜７．２８（ｍ、２Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（広がったｍ、１Ｈ）；７．７２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０４（広いｓ、１Ｈ）。
（実施例２４）
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩の合成
１０ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液２１０μＬを、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン８０ｍｇのトルエン（２ｍＬ）懸濁液に加え、８０℃で２０分間加熱する。再度２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液９０μＬを加え、再度８０℃で１０分間加熱する。（２−アミノ−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル４５ｍｇを加え、８０℃での加熱を２時間続ける。反応混合物を飽和リン酸二水素カリウム水溶液５ｍＬに投入し、塩化メチレン１０ｍＬで３回抽出する。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリー（Symmetry）Ｃ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後に、次の特性を有する白色固体の形態で２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋）。
（実施例２５）
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミドの合成
塩化メチレン１．８ｍＬおよびＤＭＦ１．８ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ６５．４ｍｇおよびＨＯＢＴ ４６．１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１０１．３ｍｇおよび（２−クロロピリジン−５−イル）酢酸３９ｍｇを原料として実施例１４における手順を行う。水からの結晶化による精製後に、次の特性を有する黄色粉末の形態で、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド１６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋）。
（実施例２６）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−キノリン−５−イル−メチルアミンのトリフルオロ酢酸塩の合成
エタノール１ｍＬ中にて３時間にわたり室温で実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン）１００ｍｇおよびキノリン−５−カルボキシアルデヒド５９ｍｇをを原料として、実施例１８における手順を行い、水素化ホウ素ナトリウム２９ｍｇを加え、室温で２時間攪拌する。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有する淡黄色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］）キノリン−５−イル−メチルアミンのトリフルオロ酢酸塩４９．５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋）。
（実施例２７）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドの合成
塩化メチレン１．５ｍＬおよびＤＭＦ１．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ６４ｍｇおよびＨＯＢＴ ４５．１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン９９．２ｍｇおよび（４−メトキシ−フェニル）酢酸３７ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。水からの結晶化による精製後に、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド３５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋）。
（実施例２８）
［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−尿素トリフルオロ酢酸塩の合成
１０ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、２Ｍトリメチルアルミニウム溶液２１０μＬを、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン８０ｍｇの脱水トルエン（１ｍＬ）懸濁液に加える。得られた懸濁液を室温で１５分間、次に８０℃で１５分間攪拌する。次に、２−クロロ−エチルカーバメート３０ｍｇを加え、４０℃で１時間攪拌する。水０．５ｍＬを加えた後、生成した沈澱を排液する。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製と、次に予想質量の生成物を含む分画の凍結乾燥後、次の特性を有する白色固体の形態で［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−尿素トリフルオロ酢酸塩１８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋）。
（実施例２９）
４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸の塩酸塩の合成
段階１：５００ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、文献（Helv. Chim. Acta 1984, 64, 2009-16）に従って得ることができるフルオレン−４−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶かす。冷却して−２０℃とした後、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート１．１８ｇを加え、−２０℃で１０分間攪拌後、得られた紫色溶液にクロルギ酸メチル０．９９５ｇを加え、−２０℃で１時間攪拌する。次に、反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和リン酸二水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を傾斜法で取り、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンおよびｎ−ヘプタンの混合物（６６／３４体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）での精製後に、粘稠無色油状物の形態でフルオレン−４，９，９−トリカルボン酸の４−ｔｅｒｔ−ブチル９，９−ジメチルエステル１．４ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階２：５００ｍＬ三頸フラスコ中、前の段階で得られた、フルオレン−４，９，９−トリカルボン酸の４−ｔｅｒｔ−ブチル９，９−ジメチルエステル１．４ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした後、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、０℃で１時間攪拌する。減圧下に濃縮後、白色粉末の形態でフルオレン−４，９，９−トリカルボン酸の９，９−ジメチルエステル１．２ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階３：５００ｍＬ三頸フラスコ中、１時間１５分にわたり室温で、前の段階で得られたフルオレン−４，９，９−トリカルボン酸９，９−ジメチルエステル１．２ｇの塩化チオニル（３５ｍＬ）溶液を攪拌する。減圧下に濃縮後、得られた酸塩化物（１．３３ｇ）を塩化メチレン４０ｍＬに溶かし、３，４−ジアミノピリジン０．６ｇを加え、室温で１時間３０分攪拌する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、ベージュ粉末の形態で４−（４−アミノ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−フルオレン−９，９−ジカルボン酸のジメチルエステルおよび４−（３−アミノ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フルオレン−９，９−ジカルボン酸のジメチルエステルの等モル量の混合物１．３ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階４：２５ｍＬ三頸フラスコ中、前の段階で得られたアミド混合物１．３ｇをトリフルオロ酢酸３５ｍＬ、トリフルオロ酢酸無水物３．５ｍＬおよび３６％塩酸１．５ｍＬに溶かす。次に９０℃で２日間攪拌し、３６％塩酸８．５ｍＬを３回に分けて加え、再度９０℃で６０時間加熱する。減圧下に濃縮後、残留物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５と次に９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸の塩酸塩１ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋）。
（実施例３０）
４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９−オンセミカルバゾン（Ｚ，Ｅ）のトリフルオロ酢酸塩の合成
５ｍＬ三頸フラスコ中、懸濁液を含む実施例１で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン３５ｍｇ、酢酸ナトリウム２９ｍｇおよびセミカルバジド塩酸塩２０ｍｇを５０％エタノールの水溶液０．４ｍＬ中にて室温で６時間攪拌する。次に、追加の酢酸ナトリウム２９ｍｇおよびセミカルバジド塩酸塩２０ｍｇを加え、再度室温で１８時間攪拌する。水２ｍＬを加えた後、生成した沈澱を排液し、水１ｍＬで２回洗浄する。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有する白色固体の形態で４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オンセミカルバゾン（Ｚ，Ｅ）のトリフルオロ酢酸塩５．５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋）。
（実施例３１）
２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４９ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよび２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸１８９ｍｇを原料として実施例１４における手順を行う。水中での沈澱による精製、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液とそれに続くイソプロパノールでの洗浄後に、次の特性を有する褐色固体の形態で２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４５０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋）。
（実施例３２）
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ３．４ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １７７ｍｇおよびＨＯＢＴ １２５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０２ｍｇおよびテトラヒドロピラン−４−カルボン酸８０ｍｇを原料とし実施例１４における手順を行い。水中での沈澱による精製と、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして石油エーテルの順での洗浄後、次の特性を有する白色結晶固体の形態でテトラヒドロピラン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２５３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋）。
（実施例３３）
４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ３．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８２ｍｇおよびＨＯＢＴ １２８．５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０８ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ニペコチン酸１４５．４ｍｇを原料として実施例１４における手順を行う。水中での沈澱による精製と、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして石油エーテルの順での洗浄後に、次の特性を有するベージュ結晶固体の形態で４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル１９５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋）。
（実施例３４）
６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの塩酸塩の合成
ＤＭＦ３．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８２ｍｇおよびＨＯＢＴ １２８．５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０８ｍｇおよび６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸１１９ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色結晶固体の形態で６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの塩酸塩１００ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋）。
（実施例３５）
イソキノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ１０．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８２ｍｇおよびＨＯＢＴ １２８．５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０８ｍｇおよびイソキノリン−５−カルボン酸１１０ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する黄色結晶固体の形態でイソキノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１０６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋）。
（実施例３６）
２−フラン−３−イル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−オキソ−アセトアミドの合成
ＤＭＦ ５．９ｍＬ中２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ３０８ｍｇおよびＨＯＢＴ ２１７ｍｇの存在下に実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３５１ｍｇおよび３−フリルグリオキシル酸１５０ｍｇを原料として実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９７．５／２．５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色結晶固体の形態で２−フラン−３−イル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−オキソアセトアミド９６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋）。
（実施例３７）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ））−イル］−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
マイクロ波リアクター中、室温で１０分間、次に６０℃で１０分間にわたり、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン５０ｍｇ、２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液３００μＬおよび（４−ピリジル）酢酸のエチルエステル４６μＬのトルエン（２ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）溶液を原料とした以外は実施例２４における手順を行う。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、下記の特性を有する白色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ））−イル］−２−ピリジン４−イル−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩７．８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋）。
（実施例３８）
２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
ＤＭＦ １ｍＬ中にて２４時間にわたり、ＥＤＣＩ ５７．５ｍｇ、ＨＯＢＴ ４０．５ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン７０μＬの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７４ｍｇおよび２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸３９ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有するベージュ固体の形態で２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩２１ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋）。
２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸は、ＷＯ２００５０１２２９１に従って得ることができる。
（実施例３９）
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
ＤＭＦ１．２５ｍＬおよび塩化メチレン１．２５ｍＬ中にて２４時間にわたり、ＥＤＣＩ ７２ｍｇ、ＨＯＢＴ ５１ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン１３１μＬの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇおよび１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸４２ｍｇを原料として実施例１４における手順を行う。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有する白色固体の形態で１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩５８．５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋）。
（実施例４０）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−コハク酸アミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
塩化メチレン１．２５ｍＬおよびＤＭＦ１．２５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ７１．９ｍｇ、ＨＯＢＴ ５０．７ｍｇおよびジイソプロピルアミン１３１μＬの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７４．６ｍｇおよびコハク酸４３．９ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。実施例２８に記載の条件に従うシリカシンメトリーＣ１８（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有する白色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］コハク酸アミド・トリフルオロ酢酸塩６３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋）。
（実施例４１）
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
塩化メチレン１．２５ｍＬおよびＤＭＦ１．２５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ７１．９ｍｇ、ＨＯＢＴ ５０．７ｍｇおよびジイソプロピルアミン１３１μＬの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７４．６２ｍｇおよび文献（Archiv. Pharm., 1989, 322, 457-59）に従って得ることができる１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸６１．２ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。実施例２８に記載の条件でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後に、次の特性を有する白色固体の形態で１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩６６．５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４〜７．６７（ｍ、３Ｈ）；７．７７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８〜８．１３（非常に広がったｍ、２Ｈ）；８．１５（広いｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．５０〜８．７０（非常に広がったｍ、１Ｈ）；８．６４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．５３（広いｓ、１Ｈ）；１４．１〜１５．２（非常に広がったｍ、１Ｈ）；１５．７〜１６．３（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例４２）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−（５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
ＤＭＦ１．２５ｍＬおよび塩化メチレン１．２５ｍＬ中にて２４時間にわたり、ＥＤＣＩ ７２ｍｇ、ＨＯＢＴ ５１ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン１３１μＬの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇおよび（５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−酢酸４４ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有する淡黄色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−（５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩６７．５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋）。
（実施例４３）
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５．９ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １７７ｍｇおよびＨＯＢＴ １２５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０２ｍｇおよび２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸１１０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色結晶固体の形態で２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１３９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋）。
（実施例４４）
６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５．８ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １７５ｍｇおよびＨＯＢＴ １２４ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２００ｍｇおよび６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸１２０ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色結晶固体の形態で６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋）。
（実施例４５）
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５．８ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １７７ｍｇ、ＨＯＢＴ １２４ｍｇおよびジイソプロピルアミン１２２μＬの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０２ｍｇおよび１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸塩酸塩１２２．５ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノール（９５／５体積比）の混合物で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色結晶固体の形態で１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド８７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋）。
（実施例４６）
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ３ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １７９ｍｇおよびＨＯＢＴ １２６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０４ｍｇおよび１Ｈ−インドール−６−カルボン酸１００ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色固体の形態で１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）。
（実施例４７）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ３．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８２ｍｇおよびＨＯＢＴ １２８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０８ｍｇおよびイソニコチン酸７８ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色結晶固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド９０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８〜７．６０（ｍ、３Ｈ）；７．６５〜７．７７（ｍ、３Ｈ）；７．８７（広いｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．７５（広いｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；９．０４（広いｓ、１Ｈ）；９．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．０〜１４．０（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例４８）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ニコチンアミドの合成
ＤＭＦ３．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８２ｍｇおよびＨＯＢＴ １２８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０８ｍｇおよびニコチン酸７８ｍｇを原料として、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡緑色結晶固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ニコチンアミド７８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋）。
（実施例４９）
４−オキソ−ペンタン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド塩酸塩の合成
ＤＭＦ３．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８２ｍｇおよびＨＯＢＴ １２８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０８ｍｇおよびレブリン酸７３．６ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色結晶固体の形態で４−オキソ−ペンタン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド塩酸塩６２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋）。
（実施例５０）
３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド塩酸塩の合成
ＤＭＦ中３．５ｍＬにて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８２ｍｇおよびＨＯＢＴ １２８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０８ｍｇおよび３−ヒドロキシ安息香酸８７．５ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後（７０〜２３０Ｍ）、次の特性を有する結晶固体淡緑色の形態で３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド塩酸塩３４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋）。
（実施例５１）
モルホリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３４ｍｇをピリジン９．５μＬを含むテトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶かし、クロルギ酸ｐ−ニトロフェニル２３ｍｇを加え、２０℃で２時間攪拌する。次に、ピリジン２μＬおよび追加のクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル２．５ｍｇを加え、室温で再度２時間攪拌する。最後に、モルホリン７０μＬの塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で３日間攪拌する。反応混合物を減圧下にを濃縮する。実施例２８に記載の条件でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有する黄色固体の形態でモルホリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩４．７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋）
（実施例５２）
５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７２ｍｇをトリエチルアミン４０μＬを含むテトラヒドロフラン１．２ｍＬに溶かし、ダンシルクロライド７２ｍｇを加え、室温で３日間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮する。実施例２８に記載の条件でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有する黄色固体の形態で５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩１８．５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９０（ｓ、６Ｈ）；５．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７〜７．１６（ｍ、２Ｈ）；７．２０（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．４７（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３〜７．７２（ｍ、３Ｈ）；８．２０（広がったｍ、１Ｈ）；８．３６（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４３（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．５７（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．５５〜９．６４（非常に広がったｍ、１Ｈ）；１４．４〜１４．９（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例５３）
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ１．２５ｍＬおよび塩化メチレン１．２５ｍＬ中にて２４時間にわたり、ＥＤＣＩ ７２ｍｇ、ＨＯＢＴ ５１ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン１３１μＬの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇおよび１Ｈ−インドール−４−カルボン酸６０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳ、メタノールで溶離を行うシリカカートリッジＳＣＸメガボンドエルート（MegaBond Elut）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する淡黄色固体の形態で１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５４．５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）。
（実施例５４）
６−アミノ−ナフタレン−１−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：ＤＭＦ３．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ３６３ｍｇおよびＨＯＢＴ ２５６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン４１４ｍｇおよび６−ニトロ−ナフタレン−１−カルボン酸２７４ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する黄色結晶固体の形態で６−ニトロ−ナフタレン−１−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３００ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋）。
段階２：水オートクレーブ中室温にて、０．１ＭＰａ（１バール）の圧力下に２０時間にわたり、１０％のパラジウム／炭素１６ｍｇの存在下に、前段階で得られた６−ニトロ−ナフタレン−１−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５２４ｍｇを、エタノール３０ｍＬおよびジメチルホルムアミド４０ｍＬ中の溶液で素化する。セライトでの濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色結晶固体の形態で６−アミノ−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１７６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋）。
（実施例５５）
キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１４で得られたキノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１５７ｍｇをジオキサン１０ｍＬに溶かし、ローソン試薬８０ｍｇの存在下に１００℃に近い温度で１５時間加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮する。実施例２８に記載の条件でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製後、次の特性を有する黄色結晶固体の形態でキノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド・トリフルオロ酢酸塩４２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）；７．６０〜７．７０（ｍ、４Ｈ）；７．７５〜７．８４（ｍ、２Ｈ）；７．９０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０６（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．１１（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２２（広いｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６４〜８．７３（ｍ、２Ｈ）；８．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．０および４．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．５９（広いｓ、１Ｈ）；１１．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；１４．２〜１５．０（非常に広がったｍ、２Ｈ）。
（実施例５６）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−１−オキシニコチンアミドの合成
ＤＭＦ５．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８６ｍｇおよびＨＯＢＴ １３１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２１２ｍｇおよびニコチン酸Ｎ−オキサイド９０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡緑色結晶固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−１−オキシニコチンアミド１０９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋）。
（実施例５７）
｛（Ｓ）−２−カルバモイル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ中５．２ｍＬにて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８６ｍｇおよびＨＯＢＴ １３１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２１２ｍｇおよびＮ−Ｂｏｃ−アスパラギン１５０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。水中での沈澱による精製と、その後の飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして次に石油エーテルの順での洗浄後に、次の特性を有する黄色結晶固体の形態で｛（Ｓ）−２−カルバモイル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋）。
（実施例５８）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−ウレイド−アセトアミドの合成
ＤＭＦ５．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８６ｍｇおよびＨＯＢＴ １３１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２１２ｍｇおよびヒダントイン酸７６．４ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。水中での沈澱による精製、その後の飽和炭酸水素ナトリウム溶液とそして石油エーテルの順での洗浄後、次の特性を有する黄色結晶固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−ウレイド−アセトアミド１６１ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋）。
（実施例５９）
｛（Ｒ）−１−カルバモイル−２−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ７．３ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２６０ｍｇおよびＨＯＢＴ １８３ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９７ｍｇおよびＮ−Ｂｏｃ−イソアスパラギン２１０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。水中での沈澱による精製、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、メタノールそして石油エーテルの順での洗浄後、次の特性を有する淡黄色結晶固体の形態で｛（Ｒ）−１−カルバモイル−２−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル１７６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋）。
（実施例６０）
１−オキソ−インダン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ４．６ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １６３ｍｇおよびＨＯＢＴ １１５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１８３ｍｇおよびインダノン−４−カルボン酸１００ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色結晶固体の形態で１−オキソ−インダン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド８４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋）。
（実施例６１）
｛（Ｒ）−２−カルバモイル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ５．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８６ｍｇおよびＨＯＢＴ １３１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２１２．３ｍｇおよびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン１５０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色結晶固体の形態で｛（Ｒ）−２−カルバモイル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋）。
（実施例６２）
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−コハク酸アミドの合成
実施例５９で得られた｛（Ｒ）−１−カルバモイル−２−［４−（３Ｈイミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４４ｍｇを、ジオキサン５ｍＬに溶かし、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液１ｍＬを加える。室温で５時間攪拌後、生成した固体を乾燥させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして次に塩化メチレンの順で洗浄した後、次の特性を有する淡緑色結晶固体の形態で（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−コハク酸アミド１４５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋）。
（実施例６３）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−コハク酸アミド塩酸塩の合成
実施例５７で得られた｛（Ｓ）−２−カルバモイル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇを、ジオキサン５ｍＬおよび塩化メチレン４ｍＬに溶かし、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液０．８７ｍＬを加える。室温で１５時間攪拌後、生成した固体を乾燥させる。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）の順で洗浄した後、次の特性を有する淡黄色結晶固体の形態で（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ１−［４−（３Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−コハク酸アミドの塩酸塩５４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋）。
（実施例６４）
イソキノリン−１−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５．９ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １７７．４ｍｇおよびＨＯＢＴ １２５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２０２．５ｍｇおよびイソキノリン−１−カルボン酸１０６．８ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色結晶固体の形態でイソキノリン−１−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド８０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋）。
（実施例６５）
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−コハク酸アミド塩酸塩の合成
実施例６１で得られた｛（Ｒ）−２−カルバモイル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４４ｍｇを、塩化メチレン５ｍＬに溶かし、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液１ｍＬを加える。室温で５時間攪拌後、生成した固体を排液し、水で洗浄する。次の特性を有する淡黄色結晶固体の形態で（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−コハク酸アミド塩酸塩１６０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋）。
（実施例６６）
２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
５．２ｍＬＤＭＦ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８６ｍｇおよびＨＯＢＴ １３１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２１２．３ｍｇおよび２−アセチルアミノ−イソニコチン酸１１６．６ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびエタノール（９５／５体積比）の混合物で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０Ｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する淡黄色固体の形態で２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド１０８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１２（ｓ、３Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８〜７．５９（ｍ、４Ｈ）；７．６２〜７．７６（ｍ、３Ｈ）；８．３７〜８．４４（ｍ、２Ｈ）；８．５５（広いｓ、１Ｈ）；９．０４（広いｓ、１Ｈ）；８．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．６（広いｓ、１Ｈ）；１３．４（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例６７）
キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８６ｍｇおよびＨＯＢＴ １３１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２１２．３ｍｇおよびキノリン−４−カルボン酸１１２ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に塩化メチレンの順で洗浄することによる精製後、次の特性を有する淡黄色固体の形態でキノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２１３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋）。
（実施例６８）
４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の合成
段階１：ｏ−フェニレンジアミン２．０１ｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン３．４ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド３ｇを原料とし、実施例１段階１に記載の手順を行う。室温で２時間３０分攪拌後、反応混合物を水に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジエチルエーテル中でペーストとすることによる精製後、９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−フェニル）アミド３．４ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用い、次の特性を有する。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋）。
段階２：５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−フェニル）アミド３ｇの酢酸（１５０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間加熱する。冷却後、生成した沈澱を排液する。塩化メチレンおよび酢酸エチル混合物（９０／１０、次に８０／２０、最後に７０／３０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン１．７３ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋）。
段階３：前の段階で得られた４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン１．７ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．１９６ｇおよび酢酸ナトリウム２．５３ｇを原料とし、実施例５における手順を行い、エタノール３０ｍＬ中にて６０℃で３時間加熱する。減圧下に溶媒を濃縮した後、残留物を水、そしてトルエンの順で取り、最後にジエチルエーテル中でペーストとすることで、次の特性を有する淡黄色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム１．６２ｇが得られる。質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）。
（実施例６９）
４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オンの合成
段階１：４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン２．３４ｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン３．４４５ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド３ｇを原料とし、実施例１段階１に記載の手順を行う。室温で終夜攪拌後、等モル量のアミド混合物３．３７ｇ（８２％）が得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階２：５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られたアミド混合物３．３７ｇの酢酸（１６８ｍＬ）溶液を１００℃で４時間加熱する。冷却後、生成した沈澱を排液し、ジエチルエーテルで磨砕し、再度排液する。ジエチルエーテル中で洗浄し、ストーブで３５℃にて減圧下で乾燥させた後、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン２．８１ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋）。
（実施例７０）
４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の合成
実施例６９で得られた４−（１Ｈベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン２．６ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．７４４ｇおよび酢酸ナトリウム３．４３ｇを原料として、エタノール４５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例５における手順を行う。減圧下に溶媒を濃縮後、残留物を水、トルエンの順で取り、最後にジエチルエーテル中でペーストとして、次の特性を有する淡黄色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の４０／６０混合物としての４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム１．９４ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋）。
（実施例７１）
４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミンの合成
実施例７０で得られた４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．７ｇおよびラネーニッケル６ｍｇを原料とし、エタノール９０ｍＬおよびテトラヒドロフラン９０ｍＬ中にて６０℃で４時間にわたり、０．１ＭＰａ（１バール）の水素圧下に、実施例６における手順を行う。ジイソプロピルエーテル中でペーストとすることによる精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態で４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１．５８ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝１７０〜７２℃。
（実施例７２および７３）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミドおよび２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ中にて１７ｍＬ２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ３１９ｍｇおよびＨＯＢＴ ２２５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇ、および２−アミノ−イソニコチン酸１５３．３ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、
ａ）第１のクロマトグラフィー分画を回収することで、次の特性：質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋）を有する白色泡状物の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アセトアミド２２ｍｇ、
ｂ）第２のクロマトグラフィー分画を回収することで、次の特性：質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋）を有する白色泡状物の形態で２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド３０ｍｇ
が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．１１（広いｓ、２Ｈ）；６．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）；７．２４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５〜７．５７（ｍ、３Ｈ）；７．６２（非常に広がったｍ、１Ｈ）；７．６６〜７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９３〜９．１０（広がったｍ、１Ｈ）；９．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．２〜１３．５（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例７４）
１−フラン−２−イルメチル−３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−尿素の合成
トリエチルアミン４１μＬを含むテトラヒドロフラン１．２５ｍＬ中にて室温で３時間にわたり、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇおよびフルフリルイソシアネート２９μＬを原料とし、実施例７７における手順を行う。得られた残留物を塩化メチレン５ｍＬに取り、排液し、塩化メチレンで洗浄する。こうして、次の特性を有する白色固体の形態で１−フラン−２−イルメチル−３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−尿素９０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋）。
（実施例７５）
１−（４−フルオロベンジル）−３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−尿素の合成
トリエチルアミン４１μＬを含むテトラヒドロフラン１．２５ｍＬ中にて室温で３時間にわたり、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇおよび４−フルオロベンジルイソシアネート３３．６μＬを原料とし、実施例７７における手順を行う。得られた残留物を塩化メチレン５ｍＬに取り、次に排液し、塩化メチレンで洗浄する。こうして、次の特性を有する淡黄色固体の形態で１−（４−フルオロベンジル）−３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−尿素９６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋）。
（実施例７６）
１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−尿素の合成
トリエチルアミン４１μＬを含むテトラヒドロフラン１．２５ｍＬ中、室温で３時間にわたり、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇおよび３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルイソシアネート３６．５ｍｇを原料とし、実施例７７における手順を行う。得られた残留物を塩化メチレン５ｍＬに取り、次に排液し、塩化メチレンで洗浄する。こうして、次の特性を有する白色固体の形態で１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−尿素９５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋）。
（実施例７７）
３−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステルの合成
３−イソシアナト−プロピオン酸エチル３５μＬを、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇのトリエチルアミン４１μＬを含むテトラヒドロフラン１．２５ｍＬ中の溶液に加える。得られた白色懸濁液を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮する。得られた残留物を塩化メチレン５ｍＬに取り、次に排液し、塩化メチレンで洗浄する。こうして、次の特性を有する白色固体の形態で３−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル８０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）。
（実施例７８）
｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステルの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇおよびイソシアナト酢酸エチル３３μＬを原料とし、実施例７７における手順を行う。こうして、次の特性を有する白色固体の形態で｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル８１ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋）。
（実施例７９）
３−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩の合成
段階１：実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７５ｍｇおよび３−イソシアナトプロピオン酸エチル４１μＬを原料として、実施例７７における手順を行う。こうして、次の特性を有する白色固体の形態で３−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル８０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）。
段階２：前の段階で得られた３−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル１５ｍｇの７Ｎアンモニア／メタノール（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波リアクター中の封管中で、１２０℃で２０分間、次に１３０℃で３５分間加熱する。濃縮後、水１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）からアセトニトリル１００％（０．０７％のＴＦＡを含む）の勾配で溶離を行うシンメトリーＣ１８シリカカラム（５μｍ）でのＨＰＬＣ／ＭＳによる精製によって、次の特性を有する白色固体の形態で３−｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩３．５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋）。
（実施例８０）
３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
マイクロ波装置（Emrgs（商標名） Personal Chemistry）中、実施例７８で得られた｛３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル１５ｍｇを７Ｍアンモニアのメタノール溶液２ｍＬ中にて１２０℃で１５分間加熱する。減圧下に濃縮後、残留物を最少量のジエチルエーテルに取り、排液する。こうして、次の特性を有する淡黄色固体の形態で３−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン１３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８０〜４．２０（非常に広がったｍ、２Ｈ）；６．０２〜６．２３（広がったｍ、１Ｈ）；７．１７〜７．３２（ｍ、２Ｈ）；７．３２〜７．４９（ｍ、２Ｈ）；７．５３〜７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．６７〜７．７８（ｍ、２Ｈ）；７．８０〜８．６１（非常に広がったｍ、１Ｈ）；８．２８（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９６（ｓ、１Ｈ）；１２．５〜１４．０（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例８１）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−１−オキシイソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇ、およびイソニコチン酸Ｎ−オキサイド１３９ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後、次の特性を有するベージュ固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−１−オキシイソニコチンアミド４５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋）。
（実施例８２）
２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよび文献（J. Bio. Chem., 2002, 277, 12824-29）に従って得ることができる２−エチル−イソニコチン酸１５１．２ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後、次の特性を有するベージュ固体の形態で２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド３１０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋）。
（実施例８３）
キノリン−５−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：エタノール８０ｍＬおよびテトラヒドロフラン８０ｍＬ中、実施例６８で得られた４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．５７ｇおよびラネーニッケル５．６ｍｇを原料とし、０．１ＭＰａ（１バール）の水素圧下に６０℃で４時間にわたり実施例６における手順を行う。ジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、次の特性を有する白色粉末の形態で４−（１Ｈベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１．３１ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋）。
段階２：ＤＭＦ２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １９３ｍｇおよびＨＯＢＴ １３５ｍｇの存在下に、前の段階で得られた４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン２００ｍｇおよびキノリン−５−カルボン酸１２０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する淡黄色粉末の形態でキノリン−５−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１２５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１〜７．３３（ｍ、３Ｈ）；７．３７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２〜７．６１（ｍ、３Ｈ）；７．６５〜７．９０（ｍ、７Ｈ）；８．１４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．８７（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０および４．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．９（広いｓ、１Ｈ）。
（実施例８４）
キノリン−５−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １８２．４ｍｇおよびＨＯＢＴ １２８．５ｍｇの存在下に、実施例７１で得られた４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン２００ｍｇおよびキノリン−５−カルボン酸１１３ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する淡黄色粉末の形態でキノリン−５−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１３４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３５〜７．６１（非常に広がったｍ、２Ｈ）；７．６５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．７３（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；７．８６〜７．９０（ｍ、２Ｈ）；８．１４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．８６（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０および４．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．１（広いｓ、１Ｈ）。
（実施例８５）
２−シクロプロピル−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
ＤＭＦ１０ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２３４ｍｇおよびＨＯＢＴ １６５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３６４ｍｇおよび２−シクロプロピル−キノリン−４−カルボン酸２８６ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびジイソプロピルエーテルの順での洗浄による精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態で２−シクロプロピル−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド３４４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋）。
（実施例８６）
ピリダジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよびピリダジン−４−カルボン酸１２４ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態でピリダジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド２１０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋）。
（実施例８７）
２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよび２−クロロ−イソニコチン酸１５７．６ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド４０５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋）。
（実施例８８）
２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよび２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸１５６ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド３６５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋）。
（実施例８９）
２−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７．２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよび２−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸１４０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で２−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド１９５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋）。
（実施例９０）
２−メチル−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １２８．４ｍｇおよびＨＯＢＴ ９０．５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２００ｍｇおよび文献（J. Med. Chem., 2002, 4647）に従って得ることができる２−メチル−キノリン−５−カルボン酸１３８ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびジイソプロピルエーテルの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で２−メチル−キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド７０ｍｇが得られる。質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋）。
（実施例９１）
２−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １５１．６ｍｇおよびＨＯＢＴ １０７ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２１４．５ｍｇおよび２−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸１００ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有するベージュ粉末の形態で２−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド１９０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋）。
（実施例９２）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ１０ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ １５０ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸１７１ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２４５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２３６℃。
（実施例９３）
６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
ＤＭＦ２．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ７５．３ｍｇおよびＨＯＢＴ ５３ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１０６．５５ｍｇおよび６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸５０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド６５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋）。
６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸は、文献（J. Med. Chem., 2000, 43, 3995-4002）に従って得ることができる６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの加水分解によって得ることができる。
（実施例９４）
２−ヒドロキシメチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ２．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ６８．８ｍｇおよびＨＯＢＴ ４８．５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン９７．４ｍｇおよび２−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸５０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有するベージュ粉末の形態で２−ヒドロキシメチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド７０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋）。
２−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸は、ＥＰ５３３１３１に従って得ることができる２−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸メチルエステルのケン化によって得ることができる。
（実施例９５）
２−フルオロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび２−フルオロ−イソニコチン酸１４１ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有するベージュ粉末の形態で２−フルオロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド２９０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋）。
（実施例９６）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３−メチル−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび３−メチル−イソニコチン酸１３７ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド２９０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋）。
（実施例９７）
１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミドの塩酸塩の合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸塩酸塩１７４．２ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する明褐色粉末の形態で１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド塩酸塩４３５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５４７（Ｍ＋）。
（実施例９８）
３−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび３−ブロモ−イソニコチン酸２０２ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で３−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド４３５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋）。
（実施例９９）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２８７ｍｇおよびＨＯＢＴ ２０２ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよびＷＯ０４１１１０４８に従って製造可能な１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸１７０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する白色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミド１５５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２２５℃（分解）。
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸は、ＷＯ０４１１１０４８に従って製造することができる。
（実施例１００）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２（Ｒ，Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの合成
ＤＭＦ５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １２８．４ｍｇ、ＨＯＢＴ ４５．３ｍｇおよびトリエチルアミン１０４μＬの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２００ｍｇおよび２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸塩酸塩１３８．３ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する黄色粉末の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２（Ｒ，Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド４４４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋）。
２−（ピリジン−３−イル）プロパン酸塩酸塩はＷＯ９５１０５１６に従って製造することができる。
（実施例１０１）
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２８７ｍｇおよびＨＯＢＴ ２０２ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよび１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸１８５ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有するオフホワイト固体の形態で１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１６５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２０４℃（分解）。
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸はＷＯ９６１１９２９に従って製造することができる。
（実施例１０２）
２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび２−ブロモ−イソニコチン酸２０２ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド３４５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋）。
（実施例１０３）
３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン４００ｍｇおよび３−ヒドロキシ−イソニコチン酸１９６ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有するベージュ固体の形態で３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド２５０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋）。
（実施例１０４）
３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび３−アミノ−イソニコチン酸１３８ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する淡黄色固体の形態で３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド１７６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋）。
（実施例１０５）
２−シアノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび２−シアノ−イソニコチン酸１４８ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で２−シアノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド３８８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋）。
（実施例１０６）
Ｎ−［４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
段階１：４−メトキシ−ｏ−フェニレンジアミン２．５６２ｇの塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液、トリエチルアミン３．４４５ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸塩化物３ｇを原料とし、室温で２０時間にわたって攪拌して実施例１段階１の手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、位置異性体アミドの混合物２．９７ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階２：５００ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られたアミド混合物２．９７ｇの酢酸（１５０ｍＬ）溶液を１００℃で５時間加熱する。冷却後、生成した沈澱を排液する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、褐色粉末の形態で４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．７１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階３：前の段階で得られた４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．６３９ｇおよび酢酸ナトリウム１．２５７ｇを原料とし、室温で２０時間にわたりエタノール１７ｍＬ中で攪拌して実施例５における手順を行う。ジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、次の特性を有する栗色−褐色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム９５９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９２（ｓ、３Ｈ）；６．７８（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈｚ）；６．９３（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．２５〜７．５２（ｍ、４Ｈ）；７．５９〜７．７２（ｍ、１Ｈ）；７．７９〜７．９２（ｍ、２．５Ｈ）；８．０８（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．４７（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．７３（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）。
段階４：前の段階で得られた４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）９００ｍｇおよびラネーニッケル１．５５ｍｇを原料とし、エタノール５０ｍＬおよびテトラヒドロフラン５０ｍＬ中にて１６時間にわたり０．１ＭＰａ（１バール）の水素圧下に６０℃で実施例６における手順を行う。ジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、次の特性を有する褐色粉末の形態で４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン６３１ｍｇが得られる。：質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋）。
段階５：ＤＭＦ３ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２６３．４ｍｇおよびＨＯＢＴ １８５．７ｍｇの存在下に、前の段階で得られた４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３００ｍｇおよびイソニコチン酸１１８．６ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。酢酸エチルおよびメタノールの混合物（９９／１と次に９８／２体積比）で溶離を行うアイソリュート（Isolute）シリカカートリッジでの順次フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＮ−［４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド９．１ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋）。
（実施例１０７）
４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の合成
段階１：５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下で、実施例１０６段階２で得られた４−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン７００ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、１Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液５．３５ｍＬを滴下し、室温で２０時間攪拌する。反応混合物を水５０ｍＬに投入する。生成した沈澱を排液し、水と次にトルエンで洗浄し、最後に乾燥させる。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する褐色粉末の形態で４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン３６３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋）。
段階２：前の段階で得られた４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン５７１ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３８１ｍｇおよび酢酸ナトリウム７５０ｍｇを原料とし、エタノール１１ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌して実施例５における手順を行う。ジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、次の特性を有する栗色−褐色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム５３９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋）。
（実施例１０８）
４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
ＤＭＦ１４ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ４２２ｍｇおよびＨＯＢＴ ２９７ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン５９７ｍｇおよびピリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステル３６２ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有するベージュ固体の形態で４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル６１０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋）。
ピリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステルはＥＰ４７９１７７に従って製造することができる。
（実施例１０９）
４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸の合成
５０ｍＬ三頸フラスコ中、実施例１０８で得られた４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル５００ｍｇをメタノール２０ｍＬに溶かし、水酸化カリウム６０．８ｍｇの水（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間攪拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、水５０ｍＬに再溶解させ、ジエチルエーテル５０ｍＬで２回抽出する。１Ｎ塩酸水溶液を加えることで水相をｐＨ＝４の酸性とする。生成した沈澱を排液し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄する。そうして次の特性を有するベージュ固体の形態で４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸４１０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋）。
（実施例１１０）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
段階１：２，３−ジアミノ−ピリジン２．０２３ｇの塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液、トリエチルアミン３．４４５ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸塩化物３ｇを原料とし、室温で２０時間攪拌して実施例１段階１における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノール混合物（９８／２と次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、位置異性体アミドの混合物１．４９５ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階２：２５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られたアミド混合物１．４９ｇの酢酸（７５ｍＬ）溶液を１００℃で２時間３０分加熱する。冷却後、生成した沈澱を排液する。ジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、黄色粉末の形態で４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．４０ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階３：前の段階で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．４ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１ｇおよび酢酸ナトリウム１．９３ｇを原料とし、エタノール２５ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌して実施例５における手順を行う。塩化メチレンおよび７Ｍメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９０／１０と次に８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム１．３２ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．３０〜７．４８（ｍ、２Ｈ）；７．５７〜７．６９（ｍ、１．５Ｈ）；７．７７〜７．８６（ｍ、２．５Ｈ）；８．０４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．４８（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．６７〜８．７５（ｍ、１．５Ｈ）；８．７８（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
段階４：前の段階で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．３０ｇおよびラネーニッケル２．４５ｍｇを原料とし、０．１ＭＰａ（１バール）の水素圧下にエタノール６５ｍＬおよびテトラヒドロフラン６５ｍＬ中にて６０℃で５時間攪拌して実施例６における手順を行う。ジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、次の特性を有する白色粉末の形態で４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１．０６ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋）。
段階５：ＤＭＦ３ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２８９．３ｍｇおよびＨＯＢＴ ２０４ｍｇの存在下に、前の段階で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３００ｍｇおよびイソニコチン酸１３０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水の順での洗浄とジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド２２７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３８（ｓ、１Ｈ）；７．２９（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３〜７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．７４〜７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．８８（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３４（広いｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．６７（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．７７（広いｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．０４（広いｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１１１）
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ３ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ １５０ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸１７１ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、による精製後、次の特性を有する黄色固体の形態で１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１５４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２３０〜３５℃。
（実施例１１２）
ピリジン−２，４−ジカルボン酸の４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド｝−２−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］の合成
ＤＭＦ２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ４４．３ｍｇおよびＨＯＢＴ ３１．２ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン６２．６ｍｇおよびピリジン−２，４−ジカルボン酸の２−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］５０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有するベージュ粉末の形態でピリジン−２，４−ジカルボン酸の４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド｝−２−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］７０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋）。
（実施例１１３）
２−（フラン−２−イル）−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび２−（フラン−２−イル）−キノリン−４−カルボン酸２３９ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で２−（フラン−２−イル）−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４４０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋）。
（実施例１１４）
３−フルオロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび３−フルオロ−イソニコチン酸１４１ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する褐色粉末の形態で３−フルオロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド３５０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋）。
（実施例１１５）
３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミドの合成
ＤＭＦ３ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび３−アミノ−安息香酸１３７ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する淡黄色固体の形態で３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド２３０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋）。
（実施例１１６）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−メチルアミノ−イソニコチンアミドの合成
３０ｍＬオートクレーブ中、実施例１０２で得られた２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド２３０ｍｇのエタノール（６ｍＬ）およびメチルアミン（６ｍＬ）溶液を９０℃で２０時間加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９７．５／２．５と次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、次の特性を有する褐色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−メチルアミノ−イソニコチンアミド２０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋）。
（実施例１１７）
Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミドの合成
段階１：実施例１０７で得られた４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）５００ｍｇおよびラネーニッケル５ｍｇを原料とし、エタノール２５ｍＬおよびテトラヒドロフラン２５ｍＬ中にて０．１ＭＰａ（１バール）の水素圧下で６０℃で５時間にわたり実施例６における手順を行う。ジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、次の特性を有する褐色粉末の形態で４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３８５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋）。
段階２：ＤＭＦ３ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２７５ｍｇおよびＨＯＢＴ １９４ｍｇの存在下に、前の段階で得られた４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３００ｍｇおよびイソニコチン酸１３０ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水の順での洗浄ならびにジイソプロピルエーテルでのペースト化による精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＮ−［４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド８７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋）。
（実施例１１８）
６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ３．５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １０５．４ｍｇおよびＨＯＢＴ ７４．３ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１４９ｍｇおよび６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸１２１ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有する淡緑色固体の形態で６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１００ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋）。
（実施例１１９）
２−ピペリジン−１−イル−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび２−ピペリジン−１−イル−キノリン−４−カルボン酸（または２−ピペリジノシンコニン酸）２５６．３ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する黄色粉末の形態で２−ピペリジン−１−イル−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４９５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋）。
（実施例１２０）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−ピロリジン−１−イル−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび２−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸１９９．２ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有する黄色粉末の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−ピロリジン−１−イルイソニコチンアミド２６０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋）。
（実施例１２１）
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−６−メチル−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８．６ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８．４ｍｇおよび２−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチン酸１５３ｍｇを原料とし、実施例１４における手順を行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次の特性を有するベージュ固体の形態で２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−６−メチルイソニコチンアミド３４０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋）。
（実施例１２２）
イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルエステルの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、実施例３で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−オール２９９．３ｍｇを、ピリジン５ｍＬに溶かす。冷却して０℃としたこの溶液に、イソニコチン酸クロライドの塩酸塩３５６ｍｇを加え、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、水１０ｍＬに投入する。生成した沈澱を排液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬで２回、ジイソプロピルエーテル１０ｍＬで２回の順で洗浄する。こうして、５０℃での真空乾燥後に、次の特性を有する淡黄色粉末の形態でイソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルエステル３３５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋）。
（実施例１２３）
２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−６−メチル−イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２７０ｍｇおよびＨＯＢＴ ９１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン４００ｍｇおよび２−クロロ−メチル−イソニコチン酸２４１．６ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水およびイソプロパノールの順での洗浄による精製後に、次の特性を有するベージュ固体の形態で２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−６−メチル−イソニコチンアミド３３２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２５０℃。
（実施例１２４）
５−キノリンカルボン酸４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルの合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、５−キノリンカルボン酸３４７ｍｇ、ジメチルホルムアミド２滴および塩化メチレン１５ｍＬをこの順に導入する。冷却して０℃とした後、オキサリルクロライド２０６μＬを加え、室温で１時間攪拌する。溶媒を留去し、実施例３の方法で合成した４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−オール３００ｍｇを、ピリジン５ｍＬおよび塩化メチレン２ｍＬの混合溶液に加える。室温で５分後、水１ｍＬを加え、溶媒を留去する。ペースト状の反応媒体を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬに投入する。得られた固体を濾過し、水（１０ｍＬで２回）およびジイソプロピルエーテル（１０ｍＬで２回）の順で洗浄する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有するオフホワイト泡状物の形態で５−キノリンカルボン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル１２０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ＝４５５（ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
（実施例１２５）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノイソニコチン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ８０ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２．３ｇおよびＨＯＢＴ １．６ｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３．２ｇおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノイソニコチン酸２．６ｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および次にイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、次の特性を有するベージュ固体の形態で２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノイソニコチン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５．４ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋）。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノイソニコチン酸はＷＯ２００１０７４７８８に従って製造することができる。
（実施例１２６）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソフタルアミドの合成
ＤＭＦ８ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２３０ｍｇおよびＨＯＢＴ １６２ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３２５ｍｇおよびイソフタルアミド酸１８０ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次にイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、次の特性を有するベージュ固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソフタルアミド３８０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋）。
イソフタルアミド酸はＷＯ２００００２１９２０に従って製造することができる。
（実施例１２７）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−４−メトキシベンズアミドの合成
ＤＭＦ１４ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２７０ｍｇおよびＨＯＢＴ ９１ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）アミン４００ｍｇおよび４−メトキシ安息香酸２００ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の特性を有する白色固体の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−４−メトキシベンズアミド７８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝１９４℃。
（実施例１２８）
３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸２３８ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する白色粉末の形態で３−クロロ−６メトキシキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３１０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋）。
（実施例１２９）
４−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］ベンズアミド塩酸塩の合成
段階１：ＤＭＦ１４ｍｇ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ５４０ｍｇおよびＨＯＢＴ １８０ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン８００ｍｇおよび４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸６４０ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する白色固体の形態で４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］フェニル｝カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル１６８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋）。
段階２：段階１で得られた４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８８ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶かし、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液６ｍＬを加える。室温で２０時間攪拌後、生成した固体を排液する。イソプロピルエーテル３ｍＬで２回洗浄し、乾燥させた後、次の特性を有する白色粉末の形態で４−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］ベンズアミド塩酸塩８９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋）。
（実施例１３０）
３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ５ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ２４０ｍｇおよびＨＯＢＴ ８４ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３７０ｍｇおよび３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸３００ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する黄色固体の形態で３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド７３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２５０℃。
３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸は、文献（Organic Syntheses, 40, 54-60, 1960）に従って製造することができる。
（実施例１３１）
２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ１１５ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ５．６ｇおよびＨＯＢＴ １．９ｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン８．６ｇおよび２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸５ｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する白色粉末の形態で２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド６．１ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（ＭＨ＋）；
融点（コフラー）＝２１６℃。
（実施例１３２）
３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ中、実施例９２で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド７００ｍｇを、氷酢酸１５ｍＬに溶かす。冷却して１０℃とした後、臭素８９．４μＬを加え、室温で１０分間攪拌する。水（１ｍＬ）を加え、溶媒を留去する。得られた固体を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水の順で洗浄する。シリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行い、次の特性を有する黄色泡状物の形態で３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド６７０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ＝５２１（ＭＨ＋）。
（実施例１３３〜１５０）
下記の手順に従って、実施例１３３〜１５０の生成物を並行して製造した。
ＥＤＣＩ 塩酸塩７１ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＨＯＢＴ ５０ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、アミン１００ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）および酸ｘｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に加える。酸が塩酸塩の形態である場合、ＴＥＡ４７μＬ（０．３３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。反応媒体を室温（２５℃）で２０時間攪拌し、濃縮する。
固体またはペースト状粗生成物を水４ｍＬに取り、濾過し、水４ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４ｍＬで２回、水４ｍＬ、次にイソプロピルエーテル５ｍＬで２回の順で洗浄する。
上記の条件下で単離した生成物は、
カラム：ハイパージル・ゴールド（Hypersil Gold）Ｃ１８ ３×５０ｍｍ（粒径：３μｍ）
ＵＶ検出：ＤＡＤ（２００＜λ＜４００ｎｍ）
流量０．８ｍＬ／分での溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含む水）およびＢ（アセトニトリル）の勾配：
Figure 2008540620
 という条件下で９０％を超えるＬＣ／ＭＳ純度を有する。
追加精製が必要であった場合、その精製の条件を下記の表に記載しており、表中には得られた質量および実施例１３３〜１５０の化合物の特性（ＬＣ／ＭＳ分析による質量スペクトラムおよび保持時間）も示している。
Figure 2008540620
実施例１４５の化合物は、下記のＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ−δｐｐｍ−ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｓ、３Ｈ）；１．３３（ｓ、３Ｈ）；１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．８９（ｍ、１Ｈ）；２．００（ｓ、３Ｈ）；２．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．５および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．５および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；６．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４〜７．５３（ｍ、３Ｈ）；７．５９〜７．６９（ｍ、３Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０２（ｓ、１Ｈ）；１３．４（非常に広がったｍ、１Ｈ）によっても特性決定することができる。
（実施例１５１）
インドール−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
ＤＭＦ５ｍＬ中にて７２時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４９ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよびインドール−３−カルボン酸１６９ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。メタノール／塩化メチレンの混合物（１０／９０体積比）で溶離を行うシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態でインドール−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１１２ｍｇが回収される。
融点（コフラー）＝２１０℃分解；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２〜７．２７（ｍ、３Ｈ）；７．３３（ｄｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１〜７．７２（ｍ、６Ｈ）；７．７５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ｍ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０５（広いｓ、１Ｈ）；１１．５５（広いｍ、１Ｈ）；１３．３５（広いｍ、１Ｈ）；
質量スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４２（ＭＨ＋）。
（実施例１５２）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマーの合成
実施例９２で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド８ｇを、超臨界相で、２０回の連続注入で２０μｍのキラルセルシリカ３５０ｇを含む直径５ｃｍの分取キラルカラムにて精製する。共溶媒としての３０％のメタノールおよび０．１％のトリエチルアミンの存在下に１０ＭＰａ（１００バール）の二酸化炭素で、流量２５０ｍＬ／分にて溶離を行う。溶出した第１の分画を回収および減圧下濃縮することで、次の特性を有する白色粉末の形態で右旋性エナンチオマー３．５９ｇが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：６．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｍ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０〜７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．６０〜７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０４（広いｓ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｓ、１Ｈ）；１３．３５（広がったｍ、１Ｈ）；
αＤ２０＝＋１３６．５＋／−２°（ｃ＝０．５０７；ＤＭＳＯ）。
（実施例１５３）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの左旋性エナンチオマーの合成
溶出した第２の分画の回収および減圧下での濃縮を行った以外は、実施例１５３の場合と同じ手順に従って、次の特性を有する左旋性エナンチオマー３．５３ｇが得られる。
αＤ ２０＝−１１７．５＋／−２°（ｃ＝０．５；ＤＭＳＯ）。
（実施例１５４）
３−ヒドロキシ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ １３５ｍｇおよびＨＯＢＴ ４５ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２００ｍｇおよび３−ヒドロキシ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸１４３ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の特性を有する黄色固体の形態で３−ヒドロキシ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２４０℃。
（実施例１５５）
Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３，５−ジメトキシベンズアミドの合成
ＤＭＦ２ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ９８ｍｇおよびＨＯＢＴ ３４ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１５０ｍｇおよび３，５−ジメトキシ安息香酸９２ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の特性を有する白色泡状物の形態でＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３，５−ジメトキシベンズアミド１８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋）。
（実施例１５６）
ブロモ−６−ヒドロキシ−２−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
ＤＭＦ５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４９ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよびブロモ−６−ヒドロキシ−２−キノリン−４−カルボン酸２８２ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。減圧下の留去による乾固後、残留物を酢酸エチルお１００ｍＬよび飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬに取る。混合物を焼結ガラスで濾過し、固体を４０℃で真空乾燥する。次の特性を有するベージュ固体の形態でブロモ−６−ヒドロキシ−２−キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５１３ｍｇが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７２（ｓ、１Ｈ）；７．２２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６〜７．３４（ｍ、２Ｈ）；７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（広いｍ、１Ｈ）；７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（広いｍ、１Ｈ）；８．０２（広いｍ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（広いｍ、１Ｈ）；８．７９（広いｓ、１Ｈ）；９．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．２（広がったｍ、２Ｈ）；
質量スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４８（ＭＨ＋）。
（実施例１５７）
９Ｈ−プリン−６−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ４ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ７０ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび９Ｈ−プリン−６−カルボン酸１８２ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水そしてイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、次の特性を有する白色固体の形態で９Ｈ−プリン−６−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４００ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋）。
（実施例１５８）
２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ４ｍＬ中にて４時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸１７０ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を、塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の特性を有する淡黄色固体の形態で２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２１０℃。
（実施例１５９）
２−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび２−エチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸１８５ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次にイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で２−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド３３０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋）。
２−エチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸はＥＰ５４２０５９に従って製造することができる。
（実施例１６０）
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ１０ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび３，５−ジクロロイソニコチン酸１９３ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する白色固体の形態で３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド２５０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２４０℃。
（実施例１６１）
５−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２０４ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび５−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸１３５ｍｇのジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を原料とし、室温で２０時間にわたり実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９／１と次に８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で５−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１００ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋）。
（実施例１６２）
６−メチル−２−メチルアミノピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ２ｍＬ中にて６時間にわたり、ＥＤＣＩ ６４ｍｇおよびＨＯＢＴ ２０ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン９０ｍｇおよび６−メチル−２−メチルアミノピリミジン−４−カルボン酸５０ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する白色粉末の形態で６−メチル−２−メチルアミノピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝１９６℃。
６−メチル−２−メチルアミノピリミジン−４−カルボン酸は、文献（Helvetica Chimica Acta, 81(2), 231-235, 1998）に従って相当するメチルエステルの加水分解を行うことによって得ることができる。
（実施例１６３）
５−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ１５ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび５−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸１７２ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する白色粉末の形態で５−アミノ−２，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２１０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋）。
（実施例１６４）
イソニコチン酸のＮ−［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：４，５−ジアミノピリミジン２ｇの塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液、トリエチルアミン３．４ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド３ｇを原料とし、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２と次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（５−アミノピリミジン−４−イル）アミド１．１ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋）。
段階２：２５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（５−アミノピリミジン−４−イル）アミド１．１ｇの酢酸（５５ｍＬ）溶液を９５℃で５時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーとそれに続くイソプロピルエーテルでのペースト化によって精製し、そのようにして次の特性を有する淡黄色粉末の形態で４−（９Ｈ−プリン−８−イル）フルオレン−９−オン５６５ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄｔ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．００（ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｓ、１Ｈ）；１４．５（広いｓ、１Ｈ）。
段階３：エタノール１２ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり、前の段階で得られた４−（９Ｈ−プリン−８−イル）フルオレン−９−オン５６４ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３９４ｍｇおよび酢酸ナトリウム７７６ｍｇを原料とし、実施例５で用いた手順に従う。減圧下に溶媒濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、最後にジイソプロピルエーテルによってペーストとし、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（９Ｈ−プリン−８−イル）フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）５０２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋）。
段階４：前の段階で得られた４−（９Ｈ−プリン−８−イル）フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）４５０ｍｇをエタノール２５ｍＬおよびテトラヒドロフラン２５ｍＬの混合物中の溶液で原料とし、ラネー活性化ニッケルの存在下に、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下に６０°で２０時間にわたりオートクレーブで、実施例６で用いた手順に従う。セライトでの触媒の濾過および濾液の減圧下での濃縮後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３８４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．８３（ｓ、１Ｈ）；７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９０（ｓ、１Ｈ）；９．１１（ｓ、１Ｈ）。
段階５：前の段階で得られた４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよびイソニコチン酸１２９ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）２８８ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２０４ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５と次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態でイソニコチン酸のＮ−［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２３０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（広いｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．７５（広いｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；９．００（ｓ、１Ｈ）；９．２２（広いｓ、１Ｈ）；９．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．９５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例１６５）
３−アミノキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび３−アミノキノリン−４−カルボン酸１８９ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する白色粉末の形態で３−アミノキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２３０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２３４℃。
３−アミノキノリン−４−カルボン酸は、文献（Journal of Heterocyclic Chemistry, 17(3), 465-73, 1980）に従って製造することができる。
（実施例１６６）
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ４２２ｍｇおよびＨＯＢＴ ２９７ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび６−メトキシキノリン−４−カルボン酸３００ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する黄色固体の形態で６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１８０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋）。
（実施例１６７および１７２）
３，４−ジアミノ安息香酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドおよび４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：ＤＭＦ１４ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ４２２ｍｇおよびＨＯＢＴ ３００ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン６００ｍｇおよび３，４−ジニトロ安息香酸４２４ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する黄色固体の形態で３，４−ジニトロ安息香酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２１５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋）。
段階２：４５ｍＬオートクレーブ中、段階１で得られた３，４−ジニトロ安息香酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３６５ｍｇをエタノール６０ｍＬの混合物に溶かし、１０％パラジウム／活性炭７８ｍｇを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧に２０時間置く。冷却後、吸収された水素の体積は１００ｍＬである。アルゴンでパージした後、オートクレーブを開け、セライトで濾過し、エタノールで洗う。濾液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９５／０５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
−最初に、質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋）という特性を有する黄色泡状物の形態での３，４−ジアミノ安息香酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド７０ｍｇ；
−第２に、１５０ｍｇ質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋）という特性を有する黄色泡状物の形態での４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
が得られる。
（実施例１６８）
３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］ベンズアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ４２２ｍｇおよびＨＯＢＴ ２９７ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび３，５−ジヒドロキシ安息香酸３０８ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を補給した水およびメタノールの混合物（８０／２０体積比）で溶離を行うクロマジル（Kromasil）Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製し、３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］ベンズアミド１７０ｍｇを次の特性を有する淡黄色泡状物の形態で得る。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋）。
（実施例１６９）
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２０４ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸１１８ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９５／５と次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋）。
（実施例１７０）
５−アミノ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
室温で２０時間にわたり、ジメチルホルムアミド５ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２０４ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび５−アミノ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸１４４ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９／１と次に８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で５−アミノ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１２４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋）。
（実施例１７１）
２−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび２−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸１７８ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次にイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、次の特性を有する灰色粉末の形態で２−メチルベンゾオキサゾール−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３１０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２００℃。
（実施例１７２）
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
室温で２０時間にわたり、ジメチルホルムアミド５ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２０４ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸１５３ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（８／２と次に５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１００ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋）。
（実施例１７３）
２−カルバモイル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１０ｍｇおよびＨＯＢＴ １４８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよびカルバモイル−２−イソニコチン酸１７５ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次にイソプロパノールの順で洗浄した後、次の特性を有する褐色固体の形態で２−カルバモイル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド１６０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋）。
（実施例１７４）
ピリジン−３，４−ジカルボン酸３−メチルエステルのＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよびピリジン−３，４−ジカルボン酸３−メチルエステル１８３ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、酢酸エチル、次にイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、次の特性を有する白色固体の形態でピリジン−３，４−ジカルボン酸３−メチルエステルのＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１１０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝１９６℃。
（実施例１７５）
５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３３０ｍｇおよび５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸１５０ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３．３ｍＬ中１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）３１８ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２２４ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色粉末の形態で５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１６４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋）。
（実施例１７６）
ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて６時間にわたり、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよびピリミジン−４−カルボン酸１２６ｍｇを原料とし、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例１で用いた手順４に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次にイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２−次の特性を有する褐色固体の形態でイル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド９０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝１９２℃。
（実施例１７７）
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ １５０ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸１９２ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、メタノール、次にイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、次の特性を有する黄色粉末の形態で１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１２２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝２５８℃。
（実施例１７８）
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］ベンズアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ １５０ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび４−ヒドロキシ安息香酸１３９ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する黄色固体の形態で４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］ベンズアミド２８３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋）
（実施例１７９）
２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］ベンズアミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ １５０ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび２，４−ジヒドロキシ安息香酸１５５ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水の順で洗浄した後、粗混合物を塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次の特性を有する黄色固体の形態で２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］ベンズアミド１６８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋）。
（実施例１８０）
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
段階１：トリクロロアセチルクロライド２．９ｍＬを、塩化アルミニウム５．２ｇの脱水塩化メチレン（４．５ｍＬ）懸濁液に加える。混合物を室温でアルゴン下に３０分間攪拌し、文献（Synthesis 1992, 661）に従って合成可能な６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２．０ｇを少量ずつ加え、混合物を３時間還流する。冷却して室温とした後、反応混合物を氷８０ｇの上に投入する。ペースト状固体を傾斜法によって回収し、水１５ｍＬおよび３５％水酸化ナトリウム８ｍＬで取り、９０℃で１５分間加熱する。冷却後、反応媒体を濾過し、塩酸で酸性としておいた濾液を濃縮し、固体を濾過し、風乾する。こうして、次の特性を有する５０％の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を含むベージュ固体が得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．３５（広がったｍ、１Ｈ）；１２．６（広いｓ、１Ｈ）。
質量スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９７（ＭＨ＋）。
段階２：ＤＭＦ１５ｍＬ中にて４２時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ １４９ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよび前記で製造した粗６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸２１６ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。反応媒体を水７５ｍＬに投入し、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）３５ｍＬで３回抽出する。有機相を蒸留水３５ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム溶液３５ｍＬ、最後に水３５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。減圧下の留去による乾固後、残留物をエチルエーテル３．５ｍＬで磨砕し、固体を濾過し、４０℃で真空乾燥する。次の特性を有するベージュ固体の形態で６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２００ｍｇが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（部分的に覆われたｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（部分的に覆われたｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（広がったｍ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０７（広がったｍ、１Ｈ）；１２．３５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３．４５（広がったｍ、１Ｈ）；
質量スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７７（ＭＨ＋）。
（実施例１８１）
３−ベンジルイソオキサゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２８０ｍｇおよび３−ベンジルイソオキサゾール−５−カルボン酸２００ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２７０ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１９０ｍｇの存在下に室温で２０時間にわたり、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色粉末の形態で３−ベンジルイソオキサゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２３５ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝１９２〜１９４℃；
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋）。
（実施例１８２）
５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２８０ｍｇおよび５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸２００ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２７０ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１９０ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）、次に塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９／１体積比）、そして最後に塩化メチレンおよびメタノールの混合物（８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色粉末の形態で５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１６３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋）。
（実施例１８３）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
室温で、ＷＯ９９２６９４１Ａ１に従って合成可能な４，５−ジアミノ−２−フルオロベンゾニトリル２０ｍｇ、実施例２３４段階６での方法で得ることができる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４０ｍｇおよび塩化第二鉄１８ｍｇを、ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の溶液で攪拌する。攪拌を６０時間後に停止し、溶媒を減圧下に留去する。得られた暗色油状物を、塩化メチレンおよびメタノールの勾配混合物（１００／０から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、次の特性を有する１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２２ｍｇがベージュ粉末の形態で得られる。
質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８５（ＭＨ＋）。
（実施例１８４）
２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよびＷＯ２００４／０９９１５６に従って得ることができる２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸１６７ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２０４ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態で２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド８５．２ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２２４−２２６℃；
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋）。
（実施例１８５）
２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例８３で得られた４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３００ｍｇおよび２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸１９３ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１３ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で２−アミノ−５−クロロピリミジン４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２７０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（広いｓ、２Ｈ）；７．２１〜７．３３（ｍ、３Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１〜７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；９．３１（ｄ、Ｊ＝８５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．９５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１８６）
２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例７１で得られた４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３００ｍｇおよび２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸１８１ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２００ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６４ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィー、次に塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うアルミナゲル９０でのフラッシュクロマトグラフィーの順での精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態で２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１８６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（広いｓ、２Ｈ）；７．１４（部分的に覆われたｍ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（広がったｍ、１Ｈ）；７．５０〜７．５８（ｍ、３Ｈ）；７．６３（部分的に覆われた広がったｍ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；９．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．０５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例１８７）
ピリミジン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ＤＭＦ７ｍＬ中にて１５時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１２ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよびピリミジン−５−カルボン酸１２７ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次にイソプロピルエーテルの順で洗浄した後、粗混合物を３５％アセトニトリルおよびＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（２０ｍｍｏｌ、ｐＨ＝９）の混合物で溶離を行うＸｔｅｒｒａＲＰ１８、５μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製し、次の特性を有するベージュ固体の形態でピリミジン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド６７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋）；
融点（コフラー）＝１９２℃。
（実施例１８８）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例７１で得られた４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３００ｍｇおよびＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１７０ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２００ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６４ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２４３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（ｍ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（部分的に覆われたｍ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５〜７．６７（ｍ、４Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（部分的に覆われたｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｓ、１Ｈ）；１３．０５（広いｓ、１Ｈ）。
（実施例１８９）
イソキノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
ＤＭＦ５ｍＬ中にて２０時間にわたり、ＥＤＣＩ ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ ６８ｍｇの存在下に、実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２９８ｍｇおよびイソキノリン−４−カルボン酸１７３ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。メタノールおよび塩化メチレンの混合物（５／９５体積比）で溶離を行うアルミナでのフラッシュクロマトグラフィー、次にイソプロピルエーテル２０ｍＬからの結晶化による精製後、次の特性を有するベージュ固体の形態でイソキノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４０ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２００℃；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｍ、２Ｈ）；７．９５（ｍ、２Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．７５（ｓ、１Ｈ）；９．０４（ｓ、１Ｈ）；９．４２（ｓ、１Ｈ）；９．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）；
質量スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５４（ＭＨ＋）。
（実施例１９０）
２，３−ジメチルキノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび２，３−ジメチルキノキザリン−５−カルボン酸２４ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で２，３−ジメチルキノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２９５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋）。
（実施例１９１）
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１４１ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２０４ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり実施例１４で用いた手順に従う。アセトニトリルおよび緩衝液ｐＨ＝９（アンモニア水／ギ酸アンモニウム、２０ｍｍｏｌ）の混合物（７５／２５）で溶離を行う５μｍＸＴＥＲＲＡシリカＲＰ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）でのＨＰＬＣによる精製後、次の特性を有する白色固体の形態で３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６；δｐｐｍ）：６．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（広いｓ、２Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８〜７．５９（ｍ、３Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８〜７．７４（ｍ、２Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；９．０１（ｓ、１Ｈ）；９．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１９２）
２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマーの合成
実施例１３１で得られた２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１５０ｍｇを、１０μｍＷｈｅｌｋ０１ＲＲシリカ３００ｇを含む分取キラルカラムに注入する。ｎ−ヘプタン、メタノール、エタノールおよびトリエチルアミンの混合物（６０／１０／３０／０．２体積比）で溶離を行う。最初の溶出分画を回収し、減圧下に濃縮することで、次の特性を有する右旋性エナンチオマー７０．９ｍｇが得られる。
αＤ ２０＝＋１１７．３＋／−２°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）。
（実施例１９３）
２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの左旋性エナンチオマーの合成
第２に溶出した分画を回収し、減圧下に濃縮する以外は実施例１９２における手順を用い、次の特性を有する左旋性エナンチオマー６８．７ｍｇが得られる。
αＤ２０＝−７７＋／−２°（ｃ＝０．３；ＭｅＯＨ）。
（実施例１９４）
１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇおよび１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸１７９ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたり、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１４４ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋）。
（実施例１９５）
３−メチルキノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇ、３−メチルキノキザリン−５−カルボン酸２００ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて、室温で２０時間にわたり実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水と次に飽和１０％炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しする。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、そうして次の特性を有するベージュ粉末の形態で３−メチルキノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３０８ｍｇ（６５％）が得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５９（ｓ、３Ｈ）；６．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（広いｍ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．５５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９５（ｓ、１Ｈ）；９．０４（広いｓ、１Ｈ）；１０．６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例１９６）
キノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇ、キノキザリン−５−カルボン酸１９２ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、飽和１０％炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。次の特性を有する淡黄色固体の形態でジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、そうしてキノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２９４ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．０４（広いｍ、２Ｈ）；１０．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例１９７）
２−フラン−２−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇ、２−フラン−２−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸２５３ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇを原料とし、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、飽和１０％炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。次の特性を有するベージュ粉末の形態でジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、そうして２−フラン−２−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１９５ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２５２℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋）。
（実施例１９８）
２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇ、２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸２７０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇを原料とし、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、飽和１０％炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、そうして次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３４７ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋）。
（実施例１９９）
キノキザリン−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３００ｍｇ、キノキザリン−６−カルボン酸１９３ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、飽和１０％炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、そうして次の特性を有するオフホワイト粉末の形態でキノキザリン−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３０６ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋）。
（実施例２００）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
室温で２０時間にわたりジメチルホルムアミド１ｍＬ中で１００ｍｇ４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン、実施例１で得られた、６４、６０ｍｇ１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、７０ｍｇ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および２３ｍｇ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、飽和１０％炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、そうして次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５３．３ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８〜７．６６（ｍ、３Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．００（ｓ、１Ｈ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．９５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２０１）
２−ヒドロキシキナゾリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン４００ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）９１ｍｇおよび２−ヒドロキシキナゾリン−４−カルボン酸２５５ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。次に、水１００ｍＬを加え、生成した沈澱を排液し、水と次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。得られた粗固体を塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液でのアンモニアの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で２−ヒドロキシキナゾリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５０ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋）。
（実施例２０２）
６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの塩酸塩の合成
段階１：ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例６で得られた４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン６４５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）４５６ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１４６ｍｇおよび６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）ニコチン酸６０８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。次に、水５０ｍＬを加え、生成した沈澱を排液し、水と次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。得られた粗固体を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）ニコチン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５４０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋）。
段階２：上記で得られた６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）ニコチン酸［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３２０ｍｇをジオキサン１０ｍＬに溶かし、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液２ｍＬを加える。室温で２０時間攪拌後、生成した固体を排液し、エタノールおよび次にエチルエーテルで洗浄する。こうして、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で６−（２−アミノエチルアミノ）ニコチン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの塩酸塩２８０ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋）。
（実施例２０３）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例８３で得られた４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３００ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１８０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１３ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、飽和１０％炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）、次に塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２０２ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２２０℃；
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｍ、１Ｈ）；７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（広いｍ、２Ｈ）；７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８〜７．６４（ｍ、４Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（広がった部分的に覆われたｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．９５（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２０４）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：３，４−ジアミノベンゾトリフルオロメチル２．６ｇの塩化メチレン（８５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン３．４ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド３ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、反応媒体を水に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機相を飽和１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンと次に塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）アミド２．６ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。５００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）アミド２．６ｇの酢酸（１３０ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間１５分加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）、次に塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有する橙赤色樹脂状物の形態で４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン２．１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１〜７．７１（ｍ、３Ｈ）；７．８３（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｍ、２Ｈ）；８．０８（広いｓ、１Ｈ）；１３．５（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
段階３：エタノール１００ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン２．１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．２ｇおよび酢酸ナトリウム２．４ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従う。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、乾固させ、最後に、ジイソプロピルエーテルでペーストとし、濾過し、２回洗浄する。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２．３ｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋）。
段階４：実施例６で用いた手順に従う。５２８ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２．２ｇを、エタノール８０ｍＬおよびテトラヒドロフラン８０ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０°で４時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は４１２ｍＬである。触媒のセライトでの濾過後、減圧下に濃縮する。こうして、次の特性を有する灰色泡状物の形態で４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１．７３ｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド３．６ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３６５ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１７８ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１０ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、シリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行う。少量の塩化メチレンを含むジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２２１ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２２０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５〜７．６４（ｍ、４Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（広がったｍ、１Ｈ）；８．０５（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２０５）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：３，４−ジアミノ安息香酸メチル４．９ｇの塩化メチレン（１７０ｍＬ）溶液、トリエチルアミン６．９ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド６ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして再度水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェニル）アミド６．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。１リットル丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェニル）アミド６．５ｇの酢酸（３２０ｍＬ）溶液を１３５℃で２時間で加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有する黄色粉末の形態で２−（９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル６．１ｇが得られる、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９０（ｓ、３Ｈ）；７．４０（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．０および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（広いｓ、１Ｈ）；１３．１（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
段階３：前の段階で得られた２−（９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル６．１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．６ｇおよび酢酸ナトリウム７ｇを原料とし、エタノール３００ｍＬ中にて室温で４時間、次に８０℃で２時間にわたって攪拌する以外は、実施例５で用いた手順に従う。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水と次にトルエンの順で取り、乾固させ、最後にジイソプロピルエーテルでペーストとする。こうして、次の特性を有する淡黄色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての２−（９Ｈ−フルオレン−９−オキソイミノ−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル６．１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋）。
段階４：実施例６で用いた手順に従う。９５５ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた２−（９Ｈ−フルオレン−９−オキソイミノ−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル６．１ｇを、エタノール２３０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２３０ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０°で６時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は９７９ｍＬである。触媒のセライトでの濾過後、濾液を減圧下に濃縮する。得られた粗固体をジイソプロピルエーテルによってペーストとし、のようにして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で２−（９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル５．７ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド２５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた２−（９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２．５ｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１．２５ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１．４８ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）４７５ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水と次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノール（９８／２、次に９５／５体積比）の混合物で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２．３５ｇが得られる。
融点（コフラー）＝２２２〜２２６℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物については、互変異体の５０％／５０％混合物が認められる）３．９１（ｓ、３Ｈ）；６．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｍ、１．５Ｈ）；７．６３（ｍ、２．５Ｈ）；７．７０（ｍ、１．５Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４〜７．９９（ｍ、１．５Ｈ）；８．１９（広いｓ、０．５Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（広いｓ、０．５Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．３５（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２０６）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
３０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、実施例２０５で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド５００ｍｇを、メタノール１０ｍＬに溶かし、１．２５Ｍ水酸化リチウム水溶液２．４ｍＬを加え、２０時間還流する。反応媒体を冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４〜５の酸性とする。粗固体を乾燥し、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９／１、次に８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する白色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２１０ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物の場合、互変異体の５０％／５０％混合物が認められる）６．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６〜７．６７（ｍ、３．５Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｍ、０．５Ｈ）；７．８７〜７．９７（ｍ、１Ｈ）；８．１７（広いｓ、０．５Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（広いｓ、０．５Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．７（非常に広がったｍ、１Ｈ）；１３．２５（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２０７）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン１００ｍＬ中で２，３−ジアミノトルエン２．９３２ｇ、トリエチルアミン５．６２２ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド４．８５ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、塩化メチレン、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ６−メチルフェニル）アミド５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。２５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−６−メチルフェニル）アミド５ｇの酢酸（１００ｍＬ）懸濁液を６時間還流する。冷却後、減圧下に乾固させる。残留物を水２５ｍＬに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることでｐＨ＝８とする。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルによってペーストとし、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン４．７ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋）。
段階３：エタノール６５ｍＬ中で前の段階で得られた４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン４．７ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．１６ｇおよび酢酸ナトリウム６．２１ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を順次に水に取り、濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルによってペーストとする。こうして、ベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の６０／４０混合物としての４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）４ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階４：エタノール１００ｍＬおよびテトラヒドロフラン１００ｍＬ中にて１０時間にわたり６０℃で０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下で、前の段階で得られた４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）４ｇおよびラネーニッケル０．７ｇを原料とする以外は、実施例６で用いた手順に従う。触媒の濾過、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、ベージュ粉末の形態で４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン２．７ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階５：ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３１１ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６２ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１４８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次に塩化メチレンによるペースト形成後に、そうして次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２５５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物の場合、互変異体の５０％／５０％混合物が認められる）２．５５（ｓ、１．５Ｈ）；２．６２（ｓ、１．５Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（広いｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（広いｍ、１Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（広いｍ、０．５Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（覆われたｍ、０．５Ｈ）；７．５５〜７．６４（ｍ、２．５Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０〜７．７８（ｍ、１．５Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．４（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２０８）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例２０６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３００ｍｇを、ジメチルホルムアミド３．５ｍＬに溶かし、塩化アンモニウム６６ｍｇ、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）４８０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１２５ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０．４１ｍＬをその順で加え、室温で２０時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水および酢酸エチルを加え、生成した沈澱を濾過し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペースト形成後、そうして次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１００ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋）。
（実施例２０９）
シクロヘキサン−３−オン−４（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸のＮ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例６で得られた（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１００ｍｇ、シクロヘキサン−３−オン−４（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸４７ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）７１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）５０ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有する白色粉末の形態でシクロヘキサン−３−オン−４（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸のＮ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１２３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋）。
（実施例２１０）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン８５ｍＬ中にて１，２−ジアミノ−３，５−ジフルオロベンゼン２．１ｇ、トリエチルアミン３．４ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド３ｇを原料とする以外、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、沈澱を濾過し、塩化メチレン、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、再度水で洗浄する。乾燥およびジイソプロピルエーテルによるペースト形成後、こうして、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）アミド２．８ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。５００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）アミド２．８ｇの酢酸（１４０ｍＬ）溶液を１３５℃で１０時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有する淡緑色粉末の形態で４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン２．６ｇが得られ、、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋）。
段階３：エタノール１３０ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン２．６ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．６ｇおよび酢酸ナトリウム３．２ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。減圧下に溶媒濃縮後、残留物を水と次にトルエンの順で取り、乾固させ、最後にジイソプロピルエーテルでペーストとする。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．８５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ／ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋）。
段階４：実施例６で用いた手順に従う。２１１ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．８５ｇを、エタノール７０ｍＬおよびテトラヒドロフラン７０ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０°で６時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は３４２ｍＬである。触媒の濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンの少量のメタノールとの混合物に取り、硫酸マグネシウムで脱水し、得られた粗固体をジイソプロピルエーテルによってペーストとする。こうして、次の特性を有する灰色粉末の形態で４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１．３２ｇが得られ、、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド３．３ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３３０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１７７ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２０９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６７ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２８０ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２３８〜２４０℃；
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｍ、１Ｈ）；７．１６（広いｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３〜７．４１（覆われたｍ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７，５２（ｍ、２Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２１１）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−スルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
段階１：２５０ｍＬ丸底フラスコ中、４−スルホンアミドベンゼン−１，２−ジアミン０．９４ｇを、テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かし、０℃でフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１．２１ｇおよび炭酸水素ナトリウム０．４２ｇの順で加える。室温で１時間攪拌後、混合物を４０℃として２時間経過させる。水１０ｍＬと次に１Ｍ塩酸水溶液１０ｍＬを加え、ジエチルエーテルで抽出する。水相を傾斜法で取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることでｐＨ＝１０とし、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出する。酢酸エチルを濃縮して乾固させた後、そうして主として９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−スルファモイルフェニル）アミドを含む粗混合物８０ｍｇが得られる。
段階２：１０ｍＬ丸底フラスコ中、前の段階で得られた混合物の酢酸１５ｍＬ溶液を加熱して１１０℃として２時間経過させる。冷却および溶媒の濃縮後、水５ｍＬを加え、水相を飽和炭酸水素カリウム溶液を加えることでｐＨ＝８〜９とする。得られた粗固体を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液のアンモニアの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド５８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋）。
段階３：エタノール５ｍＬ中で前の段階で得られた２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド５６ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３１ｍｇおよび酢酸ナトリウム６２ｍｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で１時間、次に８０℃で３時間攪拌する。減圧下に溶媒濃縮後、残留物を水と次にトルエンの順で取り、乾固させ、最後にジイソプロピルエーテルでペーストとする。こうして、次の特性を有する琥珀色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての２−［９（Ｚ，Ｅ）−ヒドロキシイミノ−９Ｈ−フルオレン−４イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド５０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋）。
段階４：実施例６で用いた手順に従う。２５ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた２−［９（Ｚ，Ｅ）−ヒドロキシイミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド５０ｍｇを、エタノール５ｍＬおよびテトラヒドロフラン５ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０℃で１２時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は２０ｍＬである。触媒の濾過、溶媒の減圧下での濃縮およびジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態での２−［９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド４５ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた２−［９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド３５ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２０ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１４ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液でのアンモニアの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有する琥珀色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−スルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物については、互変異体の５０／５０混合物が認められる）６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｍ、１Ｈ）；７．２３〜７．３８（ｍ、４Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９〜７．６６（ｍ、４Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３〜７．８６（ｍ、４Ｈ）；８．１５（広がったｍ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２１２）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン２５ｍＬ中にて１，２−ジアミノ−３，４−ジフルオロベンゼン０．７９３ｇ、トリエチルアミン１．４０６ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１．２１３ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）アミド１．７ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）アミド１．７ｇの酢酸（３５ｍＬ）懸濁液を１１５℃で６時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。残留物を水に取り、水とともに１０％飽和水溶液炭酸水素ナトリウムを加えることでｐＨ＝８とする。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルで洗う。こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋）。
段階３：エタノール２５ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．５ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．９４１ｇおよび酢酸ナトリウム１．８５ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水に取り、濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルによってペーストとする。こうして、ベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階４：エタノール３５ｍＬおよびテトラヒドロフラン３５ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）４ｇおよびラネーニッケル０．２７ｇを原料とする以外は、実施例６で用いた手順に従い、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下で６０℃で１０時間経過させる。触媒の濾過およびジイソプロピルエーテルでのペースト形成後、こうして、ベージュ粉末の形態で４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階５：ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３３３ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６２ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１４８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９７．５／２．５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製および塩化メチレンでのペースト形成後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２９６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（部分的に覆われたｍ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（広がったｍ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（部分的に覆われたｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２１３）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン３０ｍＬ中にて１，２−ジアミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン１ｇ、トリエチルアミン１．３ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１．１５ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、塩化メチレン、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。乾燥およびジイソプロピルエーテルでのペースト形成後、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド４８５ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。２５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−トリフルオロメトキシフェニル）アミド１．１２ｇの酢酸（５０ｍＬ）の溶液を１３５℃で２時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。粗生成物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン５５０ｍｇが得られ、、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋）。
段階３：エタノール５０ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩５８０ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．１ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水およびトルエンの順で取り、乾固させる。粗生成物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する淡黄色泡状物の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）７３０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋）。
段階４：実施例６で用いた手順に従う。１１１ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）７３０ｍｇを、エタノール２５ｍＬおよびテトラヒドロフラン２５ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、次に０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０°で４時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は１２２ｍＬである。セライトでの触媒の濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンに取り、硫酸マグネシウムで脱水する。こうして、次の特性を有するベージュ泡状物の形態で４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）アミン６４０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）アミン３００ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１４０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１６６ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）５３ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する白色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２１３ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２０４〜２０６℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（このバッチに関しては、互変異体の混合物が認められる）６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）；７．３５（ｄｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７，５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７〜７．８０（ｍ、７Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８６（広いｍ、１Ｈ）；１３．３（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２１４、２１５、２１７および２１８）
２−（３−アセチル−２，２−ジメチルシクロブタン−１−イル）酢酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの４種類のエナンチオマーの分離
段階１：ジアステレオマーペアの分離
実施例１４５における方法によって得られる２−（３−アセチル−２，２−ジメチルシクロブタン−１−イル）酢酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１８０ｍｇを、ｎ−ヘプタン、エタノールおよびメタノールの混合物（８５／１０／５体積比）で流量１５０ｍＬ／分にて溶離を行う長さ３５ｃｍおよび直径８ｃｍの２０μＭキラルパックＡＤシリカカラムでクロマトグラフィー精製する。最初の溶出分画を回収することで、そうしてジアステレオマーＡおよびＣのペア８２．６ｍｇが得られる。溶出した第２の分画を回収することで、そうしてジアステレオマーＢおよびＤのペア８５ｍｇが得られる。
段階２：ジアステレオマーペアの分割
１２．６ＭＰａ（１２６バール）の圧力下に流量１００ｍＬ／分で二酸化炭素、エタノールおよびトリフルオロ酢酸（７０／３０／０．１体積比）からなる超臨界移動相で溶離を行う長さ２５ｃｍおよび直径２ｃｍのキラルパックＯＪ−Ｈシリカカラムで、ジアステレオマーＡおよびＣのペア８２．６ｍｇおよびジアステレオマーＢおよびＤのペア８５ｍｇを別個にクロマトグラフィー精製する。こうして、
ジアステレオマーＡ（実施例２１７）４２．３ｍｇ：αＤ２０＝＋１０４＋／−２°（ｃ＝０．５；ＤＭＳＯ）；
ジアステレオマーＣ（実施例２１５）３７．６ｍｇ：αＤ２０＝−８１．２＋／−１．８°（ｃ＝０．５；ＤＭＳＯ）；
ジアステレオマーＢ（実施例２１４）４２．３ｍｇ：αＤ２０＝＋１０２．３＋／−２°（ｃ＝０．５；ＤＭＳＯ）；
ジアステレオマーＤ（実施例２１８）３６．４ｍｇ：αＤ２０＝−９１＋／−２．１°（ｃ＝０．５；ＤＭＳＯ）
が得られる。
（実施例２１６）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン１１５ｍＬ中にて３，４−ジアミノベンゾニトリル２．４ｇおよびテトラヒドロフラン３０ｍＬ、トリエチルアミン４．６ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド４ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、塩化メチレン、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−シアノフェニル）アミド３．８ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。５００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−シアノフェニル）アミド３．８ｇの酢酸（１９０ｍＬ）溶液を１３５℃で４時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有するベージュ粉末の形態で４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）９Ｈ−フルオレン−９−オン３．７ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５〜７．７２（ｍ、３Ｈ）；７．８３（ｍ、２Ｈ）；７．９０（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２６（広いｓ、１Ｈ）；１３．０（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
段階３：エタノール１８５ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン３．７ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．４ｇおよび酢酸ナトリウム４．７ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、乾固させる。粗生成物を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有するベージュ固体の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２．１１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋）。
段階４：１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の等モル混合物１．５８ｇを、エタノール１０ｍＬおよび水１０ｍＬおよび酢酸１０ｍＬの混合物に室温で溶かし、亜鉛１．２ｇを３回に分けて加え、各添加の間で約１〜２時間の攪拌を行う。セライトを加え、濾過する。濾液を減圧下に濃縮する。粗生成物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９／１体積比）、次に塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、白色粉末の形態で４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１．４ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階５：ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１．４ｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸７２０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）８５０ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３００ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するピンク様粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１．６ｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７〜７．６７（ｍ、４Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２２（広いｓ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．５（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２１９）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
段階１：クロロ−４−ジアミノ−１，２−ベンゼン２．８４ｇおよびトリエチルアミン５．６ｍＬの塩化メチレン（８０ｍＬ）中混合物に、アルゴン下におよび室温で、９−フルオレノン−４−カルボン酸クロライド４．３５ｇを３０分間かけて滴下する。反応媒体を室温でアルゴン下に終夜攪拌する。１／２時間攪拌後に、沈澱の出現が認められる。翌日、反応媒体を濾過し、固体を、塩化メチレン５０ｍＬ、水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬで２回、最後に、水５０ｍＬの順で洗浄する。黄色固体をトルエン１００ｍＬに取り、全体を減圧下に溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル１５０ｍＬ中で磨砕し、濾過し、４０℃で終夜真空乾燥する。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミド３．０５ｇが得られる。
融点（コフラー）＝２２６℃；
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．６（メタノール−塩化メチレン１０／９０体積比）。
段階２：９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミド３．０ｇの氷酢酸（１２０ｍＬ）中混合物を２．５時間還流する。混合物を室温に戻し、反応媒体を減圧下に留去して乾固させる。残留物を塩化メチレン７５ｍＬで取り、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬで２回、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで洗浄する。硫酸マグネシウムで脱水後、有機相を減圧下に溶媒留去して乾固させる。こうして、次の特性を有するベージュ泡状物の形態で４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン３．１２ｇが得られる。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．６（メタノール−塩化メチレン１０／９０体積比）。
段階３：４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン２．０ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．２６ｇおよび酢酸ナトリウム２．４８ｇのエタノール（１００ｍＬ）中混合物を室温でアルゴン下に攪拌する。翌日、反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物を塩化メチレン１００ｍＬに取り、水１００ｍＬで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。４０℃で減圧下に乾燥後、次の特性を有するベージュ固体の形態で４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．８８ｇが得られる。
融点（コフラー）＝２００℃（分解）；
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．４（メタノール−塩化メチレン１０／９０体積比）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ−δｐｐｍ−ＤＭＳＯ−ｄ６）：（このバッチに関しては、異性体の５０％／５０％混合物が認められる）７．２１〜７．４１（ｍ、３．５Ｈ）；７．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．６３〜７．７７（ｍ、３．５Ｈ）；７．９１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．４３（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．６０（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；１２．５〜１３．５（広がったｍ、２Ｈ）。
段階４：酢酸２ｍＬ、エタノール２ｍＬおよび水２ｍＬの混合液中の４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）３４５ｍｇの混合物を、粉末亜鉛６５ｍｇの存在下に室温で攪拌する。それぞれ１時間および３時間後に、粉末亜鉛６５ｍｇを追加で加え、攪拌を約４時間維持する。セライトを加え、焼結ガラスで濾過し、沈澱をメタノールおよび塩化メチレンの混合物（２０／８０体積比）２００ｍＬで洗浄する。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、トルエン５０ｍＬを２回加え、各回で減圧下に再留去を行って乾固させる。残留物を、塩化メチレン−７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。こうして、次の特性を有するベージュ泡状物の形態で４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２７５ｍｇが得られる。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．５（メタノール−塩化メチレン２０／８０体積比）。
段階５：４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２３８ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１５２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１０６ｍｇおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１２８ｍｇの脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を室温で攪拌する。２時間後、反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬに取り、懸濁液を磨砕し、沈澱を焼結ガラスで濾過する。固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液８０ｍＬおよび水８０ｍＬで洗浄する。固体をトルエン７５ｍＬに取り、全体を減圧下に溶媒留去して乾固させる。固体を、メタノールおよび塩化メチレンの混合物（７．５／９２．５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。こうして、下記の特性を有するベージュ泡状物の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１８０ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２１２℃（分解）；
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．３（メタノール−塩化メチレン１０／９０体積比）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ−δｐｐｍ−ＤＭＳＯ−ｄ６）６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．６４〜７．７８（広がったｍ、２Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．１５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２２０）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
段階１：ブロモ−４−ジアミノ−１，２−ベンゼン２ｇおよびトリエチルアミン３．０ｍＬの塩化メチレン（６０ｍＬ）混合物に、アルゴン下にて室温で、９−フルオレノン−４−カルボン酸クロライド２．３６ｇを２０分間かけて少量ずつ加える。反応媒体を室温でアルゴン下に終夜攪拌する。１／時間攪拌後、沈澱の出現が認められる。翌日、反応媒体を濾過し、固体を、塩化メチレン５０ｍＬ、水５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬで２回、最後に水５０ｍＬの順で洗浄する。黄色固体をジイソプロピルエーテル１００ｍＬ中で磨砕し、濾過し、４０℃で終夜真空乾燥する。こうして、次の特性を有する淡黄色固体の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミド１．６１ｇが得られる。
融点（コフラー）＝２５２℃；
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．５（メタノール−塩化メチレン１０／９０体積比）。
段階２：９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミド１．６１ｇの氷酢酸８０ｍＬ中有混合物を２．５時間還流する。室温に戻し、反応媒体を減圧下に留去して乾固させる。残留物を塩化メチレン５０ｍＬに取り、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬで２回および飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで洗浄する。硫酸マグネシウムで脱水後、有機相を減圧下に溶媒留去して乾固させる。残留物を、メタノールおよび塩化メチレンの混合物（５／９５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。こうして、次の特性を有する４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．５ｇが得られる。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．６（メタノール−塩化メチレン１０：９０体積比）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ−δｐｐｍ−ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３９（ｄｔ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄｔ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３〜７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（広いｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３．２（広がったｍ、１．Ｈ）。
段階３：４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．１３ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．６２８ｇおよび酢酸ナトリウム１．２４ｇのエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、室温でアルゴン下に攪拌する。翌日、反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物を水１００ｍＬに取り、固体を濾過し、それを水１００ｍＬで洗浄する。４０℃で減圧下に乾燥後、次の特性を有する４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．１７ｇが得られる。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．４（メタノール−塩化メチレン１０／９０体積比）。
段階４：粉末亜鉛６５ｍｇの存在下に、４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）３９０ｍｇの酢酸２ｍＬ、エタノール２ｍＬおよび水２ｍＬの混合液中の混合物を室温で攪拌する。１／２時間後、追加の粉末亜鉛６５ｍｇを加え、攪拌を約３時間維持する。セライトを加え、焼結ガラスで濾過し、メタノールおよび塩化メチレンの混合物２００ｍＬ（２０／８０体積比）で洗浄する。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、トルエン５０ｍＬずつを２回加え、各回で減圧下に再留去を行って乾固させる。残留物を、塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノール溶液の混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーで精製する。こうして、次の特性を有するベージュ泡状物の形態で４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン６９ｍｇが得られる。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．５（メタノール−塩化メチレン２０／８０体積比）。
段階５：４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２２０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）８７ｍｇおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１０５ｍｇの脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を室温で攪拌する。１．５時間後、反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬに取り、懸濁液を磨砕し、沈澱を焼結ガラスで濾過する。固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液７５ｍＬ、次に水１００ｍＬで洗浄する。固体をトルエンに取り、全体を減圧下に溶媒留去して乾固させる。固体を、メタノールおよび塩化メチレンの混合物（５／９５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。こうして、次の特性を有するオフホワイト固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２１４ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２０６℃（分解）；
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．４（メタノール−塩化メチレン１０／９０体積比）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ−δｐｐｍ−ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０〜７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．７６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．１５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２２１）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：１，２−ジアミノ−４−フルオロ−５−モルホリノ−ベンゼン１．５ｇの塩化メチレン（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液、トリエチルアミン１．９５ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１．７ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、塩化メチレン、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミド２．２ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミド２．２ｇの酢酸（１１０ｍＬ）溶液を５００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、１３５℃で４時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。得られた粗固体を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．８ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋）。
段階３：エタノール９５ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．８ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩９５６ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．９ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌し、次に６０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水および次にトルエンの順で取り、乾固させる。粗生成物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）、次に塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する淡黄色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オンオキシム（Ｚ，Ｅ）１．７ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋）。
段階４：実施例６で用いた手順に従う。２１１ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．７ｇを、エタノール５８ｍＬおよびテトラヒドロフラン５８ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０°で５時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は２５０ｍＬである。セライトでの濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンに取り、硫酸マグネシウムで脱水する。粗生成物を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する白色粉末の形態で４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７３２ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド３．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり、前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３５０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１５６ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１８４ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）５９ｍｇを原料とする以外、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）、次に塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１、次に８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する白色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１２７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物に関して、互変異体の混合物が認められる）３．０５（ｍ、４Ｈ）；３．８１（ｍ、４Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｍ、１Ｈ）；７．１０〜７．６６（ｍ、９Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．８５（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２２２）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン４５ｍＬ中にて１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゼン１ｇ、トリエチルアミン１．７５ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１．５ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、塩化メチレン、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド１．５が得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。５００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）アミド１．５ｇの（７５ｍＬ）酢酸溶液を１３５℃で４時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．３ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｍ、２Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３．０（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
段階３：エタノール７０ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．３ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩８００ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．６ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、乾固させる。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（６クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．１ｇが得られ、、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋）。
段階４：実施例２１６で用いた手順に従う。１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．１ｇを、エタノール６．７ｍＬおよび水６．７ｍＬおよび酢酸６．７ｍＬの混合物に室温で溶かし、亜鉛７８２ｍｇを３回に分けて加え、各添加の合間に、約１〜２時間攪拌を行う。セライトを加え、濾過する。濾液を圧力下に濃縮する。粗生成物を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン８６０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルスルホキシド３．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり、前の段階で得られた４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）アミン３５０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４カルボン酸１７８ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６７ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノール（９８／２、次に９５／５体積比）の混合物で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２９６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（広いｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５，０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．２５（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２２３）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］−アミド
段階１：室温で２０時間にわたりシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン１．２９ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液、トリエチルアミン１．５２ｇおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１．８２ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。実施例１段階１と同様に処理した後、次の特性を有する黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノシクロヘキシル）アミド７００ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋）。
段階２：２５ｍＬ丸底フラスコ中、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノシクロヘキシル）アミド０．６８ｇをポリリン酸（ＰＰＡ）５ｍＬ中にて１５０℃で３０分間加熱する。冷却後、３８％水酸化ナトリウム水溶液を加えることで中和してｐＨ＝６とする。生成した沈澱を濾過し、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン０．３６ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋）。
段階３：２０ｍＬ封管中、前の段階で得られた４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン３３０ｍｇをジメチルスルホキシド１２ｍＬに溶かし、２００℃で１時間加熱する。冷却後、水３０ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出する。得られた粗固体を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン２１０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋）。
段階４：エタノール２２ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン２００ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１３９ｍｇおよび酢酸ナトリウム２７３ｍｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で１時間、次に８０℃で３時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を、水および次にトルエンの順で取り、乾固させ、最後にジイソプロピルエーテルによってペーストとする。こうして、次の特性を有する琥珀色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）４４ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋）。
段階５：実施例６で用いた手順に従う。２５ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）４３ｍｇを、エタノール４ｍＬおよびテトラヒドロフラン４ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の水素圧下とし、オートクレーブを６０°で１２時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は１２ｍＬである。触媒の濾過、減圧下での濃縮乾固およびジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン４０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋）。
段階６：ジメチルホルムアミド４ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン３５ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２６ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液でのアンモニアの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有する琥珀色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド１９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８３（ｍ、４Ｈ）；２．５５〜２．６７（広いｍ、４Ｈ）；６．３４（ｄ、Ｊ＝８５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．５および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６〜７．３５（ｍ、２Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４〜７．４９（ｍ、２Ｈ）；７．５０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１０（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２２４）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン５０ｍＬ中にて１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン１ｇ、トリエチルアミン１．９ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１．７ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、塩化メチレン、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル）アミド１．４ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。２５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル）アミド１．４ｇの酢酸（７０ｍＬ）溶液を１３５℃で４時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。得られた粗固体を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋）。
段階３：エタノール６０ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩６９０ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．４ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、乾固させる。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）８３０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋）。
段階４：実施例２１６で用いた手順に従う。１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）８３０ｍｇを、室温でエタノール５．５ｍＬおよび水５．５ｍＬおよび酢酸５．５ｍＬの混合物に溶かし、亜鉛６２４ｍｇを３回に分けて加え、各添加の合間には、約１時間〜２時間攪拌を行う。セライトを加え、濾過する。濾液を加圧下に濃縮する。粗生成物を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する白色粉末の形態で４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン６５３ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド３．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３３０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１７８ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６７ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する白色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２５９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４〜７．７９（ｍ、７Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．２（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２２５）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
５ｍＬの一頸丸底フラスコ中、実施例９２で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド４４２ｍｇを、ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かす。得られた黄色溶液に、ヨウ化メチル６２μＬのジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下する。室温で終夜攪拌後、反応媒体のＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析で、原料が完全に使用されたことがわかる。溶媒の減圧下での留去後に得られる褐色油状物を、シリカカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配：１００／０から８０／２０）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド３４３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２９（ｓ、３Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（部分的に覆われたｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（広いｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．１５（広いｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．０９（広いｓ、１Ｈ）；９．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２２６）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：５０ｍＬ三頸フラスコ中、ＷＯ２００３０５７１４５に従って得ることができる７−ニトロ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸１．６１５ｇを塩化メチレン３０ｍＬ懸濁液で入れ、オキサリルクロライド５６７μＬおよびジメチルホルムアミド１滴をその順で加える。室温で４時間攪拌後、１，２−ジアミノベンゼン０．７７９ｇおよびトリエチルアミン１．６８６ｍＬを加える。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で７−ニトロ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノフェニル）アミド１．６ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた７−ニトロ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノフェニル）アミド１．６ｇの酢酸（３０ｍＬ）懸濁液を１３０℃で４時間加熱する。冷却後、生成した不溶物を濾過し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水の順で洗浄する。塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製と、次にジイソプロピルエーテル中でのペースト形成後、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ニトロ−９Ｈ−フルオレン−９−オン５５０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡｄ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｍ、２Ｈ）；７．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｍ、２Ｈ）；８．１０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３〜７．３９（ｍ、２Ｈ）。
段階３：１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、前の段階で得られた５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ニトロ−９Ｈ−フルオレン−９−オン５５０ｍｇを、鉄２．５１３ｇおよび３７％塩酸水溶液３１３μＬの存在下に、水３．２ｍＬおよびエタノール２５ｍＬ中にて２時間攪拌還流させる。冷却後、不溶物をセライトで濾過し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。この不溶物をジメチルホルムアミドに取る。ジメチルホルムアミドを減圧下に濃縮後、得られた粗生成物を、塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、褐色粉末の形態で２−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン０．４５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）。
段階４：１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、前の段階で得られた２−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン０．３ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．６３１ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１１．８ｍｇの存在下に、室温で２０時間にわたりアセトニトリル１０ｍＬ中で攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた粗固体を、酢酸エチルおよび塩化メチレンの混合物（５／９５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、黄色泡状物の形態で５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−オン０．３ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋）。
段階５：エタノール４ｍＬ中にて前の段階で得られた５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−オン３００ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１２２ｍｇおよび酢酸ナトリウム２４０ｍｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２５０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋）。
段階６：前の段階で得られた５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２５０ｍｇおよびラネーニッケル２９ｍｇを原料とし、エタノール４ｍＬおよびテトラヒドロフラン４ｍＬ中にて１０時間にわたり、６０℃で０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とする以外は、実施例６で用いた手順に従う。触媒の濾過およびジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、橙赤色粉末の形態で５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−７（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン２５０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階７：ジメチルホルムアミド３．５ｍＬ中にて室温で７２時間にわたり前の段階で得られた５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン２５０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸７９ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１０３ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）７２ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド３００ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝６５６（Ｍ＋）。
段階８：１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、前の段階で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド３００ｍｇを、ジオキサン１．５ｍＬに溶かし、そのジオキサンに４Ｎ塩酸溶液１．４５ｍＬを滴下し、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、反応媒体を水に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることでｐＨ＝８とする。生成した沈澱を排液し、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３９（広いｓ、２Ｈ）；６．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（広いｓ、１Ｈ）；６．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０〜７．３５（ｍ、４Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１〜７．６４（ｍ、４Ｈ）；７．７５（広いｍ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．８（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２２７）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
室温でおよびアルゴン下に、水素化ホウ素ナトリウム１７４ｍｇを、実施例２２５の方法に従って得られる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチル−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド７０ｍｇの脱水メタノール（７ｍＬ）懸濁液に加える。室温で１時間攪拌後に、ＴＬＣによって原料の消失が認められる。飽和塩化アンモニウム溶液２ｍＬを加えることで、過剰の水素化物を中和することができる。溶媒を減圧下に留去した後、固体残留物を、シリカカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配：１００／０から７０／３０）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。次の特性を有する白色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド７０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６１（ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９０（ｓ、３Ｈ）；３．０４（広いｍ、２Ｈ）；３．５０（広いｍ、２Ｈ）；４．２４（広いｍ、２Ｈ）；６．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（広いｍ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．９５（広いｍ、１Ｈ）；１２．８（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２２８）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン６００ｍＬ中にて１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼン１０ｇ、トリエチルアミン２０ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１７ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、生成した沈澱を濾過し、塩化メチレン、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に水で洗浄する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する褐色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミド６，２ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。１リットル丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミド６．２ｇの酢酸（３００ｍＬ）溶液を１１０℃で５時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。得られた粗固体を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９９／１、次に９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン５．１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８４（ｓ、３Ｈ）；６．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（広いｍ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（広いｍ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４〜７．７９（ｍ、２Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．９（広がったｍ、１Ｈ）。
段階３：エタノール１７ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩６４０ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．３ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、乾固させる。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）８９０ｍｇが得られ、、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋）。
段階４：実施例２１６で用いた手順に従う。１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）８９０ｍｇを、室温でエタノール５．９ｍＬおよび水５．９ｍＬおよび酢酸５．９ｍＬの混合物に溶かし、亜鉛６８２ｍｇを３段階で加え、各添加の合間に、約１時間〜２時間攪拌を行う。セライトを加え、濾過する。濾液を加圧下に濃縮する。粗生成物を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７１６ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド３．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３３０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１８０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１３ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水および次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２７８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物に関しては、互変異体の５０％／５０％混合物が認められる）：３．８４（ｓ、３Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４〜７．５３（ｍ、２．５Ｈ）；７．５９〜７．６７（ｍ、４．５Ｈ）；７．７４（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．７５（ｓ、０．５Ｈ）；１２．８（ｓ、０．５Ｈ）。
（実施例２２９）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミドの合成
５ｍＬ一頸丸底フラスコ中、トリメチルオキソレニウム２ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かす。３０％過酸化水素１４７μＬを加え、室温で１５分間攪拌する。得られた黄色溶液を、実施例９２で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の、［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド１６０ｍｇのジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に滴下する。室温で１時間攪拌後、変換率は５０％に達し、それ以上変化はない。減圧下に溶媒留去することで橙赤色油状物が得られ、それをシリカカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配：１００／０から７０／３０）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。次の特性を有する淡黄色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド８３ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５９（ＭＨ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｍ、１Ｈ）；７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．６８（ｍ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．０および７．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．７０（広いｍ、１Ｈ）；９．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．９（広いｍ、１Ｈ）；１３．５（非常に広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２３０）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、実施例２２８段階２で得られた４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１ｇを、塩化メチレン１５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、１Ｍ塩化メチレン溶液としての三臭化ホウ素７．７ｍＬを加える。２０時間攪拌後、反応媒体を水に投入し、不溶物を排液し、水で洗浄し、乾燥させる。粗生成物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。次の特性を有する黄色粉末の形態でジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン３６０ｍｇが得られ、、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物に関して、互変異体の７０％／３０％混合物が認められる）：６．７７（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（広いｓ、０．７Ｈ）；７．０７（広いｓ、０．３Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５〜７．６１（覆われたｍ、１Ｈ）；７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７，６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（覆われたｍ、０．３Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（部分的に覆われた広いｍ、０．７Ｈ）；９．１０（広いｓ、０．３Ｈ）；９．３２（広いｓ、０．７Ｈ）；１２．６５（広いｓ、０．７Ｈ）；１２．７５（広いｓ、０．３Ｈ）。
段階２：エタノール１８ｍＬ中にて前の段階で得られた４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン３６０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２４０ｍｇおよび酢酸ナトリウム４７０ｍｇを原料とする以外、実施例５で用いた手順に従い、室温で２０時間にわたり攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、乾固させる。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する褐色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）３５８ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋）。
段階３：実施例２１６で用いた手順に従う。５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の等モル量の混合物３５５ｍｇを、室温でエタノール２．５ｍＬおよび水２．５ｍＬおよび酢酸２．５ｍＬの混合物に溶かし、亜鉛２８３ｍｇを３段階で加え、各添加の合間で、約１時間〜２時間攪拌する。セライトを加え、濾過する。濾液を加圧下に濃縮する。粗生成物を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。イソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２３２ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋）。
段階４：ジメチルホルムアミド５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２３０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１３１ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１５５ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）４９ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２２０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物に関して、互変異体の７０％／３０％混合物が認められる）：６．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７５（広いｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．７Ｈ）；６．８０（広いｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、０．３Ｈ）；６．９０（部分的に覆われた広いｍ、０．７Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（広いｍ、０．３Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（部分的に覆われた広いｍ、０．７Ｈ）；７．４４（部分的に覆われた広いｍ、０．３Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．６Ｈ）；７．５８〜７．６６（ｍ、３Ｈ）；７．７２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．４Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．０５（広いｍ、０．３Ｈ）；９．２６（部分的に覆われた広いｍ、０．７Ｈ）；９．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．５（広いｓ、０．７Ｈ）；１２．６（広いｓ、０．３Ｈ）。
（実施例２３１）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド２ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例２０６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２００ｍｇ、メチルアミン塩酸塩５５ｍｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）３２１ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）８３ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）２７２μＬを原料とする以外は、実施例２０８で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１２９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７〜７．７７（ｍ、５Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２１（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４６（広いｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．２（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２３２）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例２０６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２００ｍｇ、ジメチルアミン塩酸塩６７ｍｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）３２１ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）８３ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）２７２μＬを原料とする以外は、実施例２０８で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１２６ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２２０℃；
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０３（ｓ、３Ｈ）；３．０４（ｓ、３Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０〜７．３５（ｍ、３Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６〜７．６７（ｍ、４Ｈ）；７．６８（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７〜７．８２（ｍ、２Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．１５（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２３３）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例２０６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２００ｍｇを、ジメチルホルムアミド２．５ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１００μＬ、１−（３ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）７９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２８ｍｇをその順で加え、室温で２０時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水と次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（２−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１０３ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２１（ｓ、６Ｈ）；２．４５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３〜７．８６（ｍ、２Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．６９（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２０（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４２（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．２（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２３４）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン７５０ｍＬ中にてメタノール１６．７ｍＬ、トリエチルアミン２２．９８ｍＬおよび９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸クロライド２０ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、水１５０ｍＬを加える。有機相を傾斜法で取り、水と次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態でフルオレン−９−オン−４−カルボン酸のメチルエステル１８ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋）。 段階２：前の段階で得られた９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸メチルエステル２０ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１７．５ｇおよび酢酸ナトリウム３４．４５ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール３５０ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、反応媒体を酢酸エチル１０００ｍＬに取り、水および次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、黄色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（メトキシカルボニル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２２ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階３：０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下にて６０℃で６時間にわたり、前の段階で得られた４−（メトキシカルボニル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２２ｇおよびラネーニッケル５ｇをエタノール９００ｍＬおよびテトラヒドロフラン９００ｍＬ中にてを原料とする以外は、実施例６で用いた手順に従う。触媒の濾過、減圧下での濃縮およびジイソプロピルエーテルでのペースト形成後、緑色固体の形態で９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸のメチルエステル２０ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階４：ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸メチルエステル１０ｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸６．４４ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）８．３７ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）５．９ｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジイソプロピルエーテル中でのペースト形成による精製後、次の特性を有するベージュ粉末の形態で９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸メチルエステル１２．４ｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９９（ｓ、３Ｈ）；６．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（広いｍ、１Ｈ）；７．３８〜７．４９（ｍ、４Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．７８（ｍ、２Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広がったｍ、１Ｈ）。
段階５：１００ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン下に、前の段階で得られた９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸メチルエステル１ｇの脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液を還流させ、２０％水素化アルミニウムジイソプロピル（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のトルエン溶液７．８２５ｍＬを滴下する。１５分間攪拌還流後、追加の上記ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液２．６ｍＬを加え、還流をさらに１５分間維持する。冷却して室温とした後、反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬに滴下し、酢酸エチル２５ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９７．５／２．５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製と、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するベージュ固体の形態で９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−メタノール２００ｍｇが得られ、それを用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋）。
段階６：１００ｍＬ三頸フラスコ中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンＮ−オキサイド（ＴＥＭＰＯ）４４０ｍｇおよび塩化第一鉄２７８．６ｍｇを、前の段階で製造した９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−メタノール５００ｍｇのジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に加え、反応媒体に空気をゆっくり吹き込みながら室温で６時間攪拌する。追加のＴＥＭＰＯ２２０ｍｇおよび塩化第一鉄１３９．８ｍｇを加え、空気を吹き込みながら攪拌をさらに２０時間維持する。水５０ｍＬで希釈した後、５Ｍ塩酸水溶液を加えることでｐＨ＝２とし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。ジイソプロピルエーテルでのペーストの形成による精製後、こうして、次の特性を有する明褐色固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３８０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５〜７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．５６〜７．７０（ｍ、３Ｈ）；７．８９（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（広いｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．６１（ｍ、１Ｈ）；９．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．６（ｓ、１Ｈ）；１１．８５（広がったｍ、１Ｈ）。
段階７：１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、前の段階で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１００ｍｇ、１，２−ジアミノ−３，４，５，６−テトラフルオロベンゼン５１ｍｇおよび塩化第二鉄２．３５ｍｇのメタノール６ｍＬおよびジメチルホルムアミド２ｍＬ懸濁液を室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、反応媒体を水および塩化メチレンの混合物に取る。有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製と、それに続くジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有する褐色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｍ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（部分的に覆われた広いｍ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．７０（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１４．２（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２３５）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（３−メトキシプロピル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例２０６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２００ｍｇ、３−メトキシプロピルアミン８４μＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）７９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２８ｍｇを原料とする以外は、実施例２３３で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（３−メトキシプロピル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１５３ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２３４〜２３６℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８１（ｍ、２Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）；３．３６（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（広がった部分的に覆われたｍ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０〜７．９０（覆われたｍ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１５（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．５１（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．２（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２３６）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例２０６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２００ｍｇ、１−メチルピペラジン５０μＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）７９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２８ｍｇを原料とする以外は、実施例２３３で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノール溶液でのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１２９ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２２（ｓ、３Ｈ）；２．３６（広いｍ、４Ｈ）；３．５６（広いｍ、４Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（広がった部分的に覆われたｍ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７〜７．８３（ｍ、５Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．１５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２３７）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
マイクロ波装置（バイオテージ（Biotage））中、実施例２３４の段階６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２０ｍｇおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドベンゼン−１，２−ジアミン１３．４ｍｇのニトロベンゼン１．５ｍＬ溶液を２２０℃で１時間加熱する。室温に戻した後、水２ｍＬを加え、酢酸エチル１５ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を減圧下に濃縮して乾固させ、残留物を塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液でのアンモニアの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する琥珀色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋）。
（実施例２３８）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（ピロリジン−１−イル）カルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例２０６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１４３ｍｇ、ピロリジン２７μＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）５６ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２０ｍｇを原料とする以外は、実施例２３３で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（ピロリジン−１−イル）カルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド８９．５ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８８（広いｍ、４Ｈ）；３．５２（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（部分的に覆われたｍ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８〜７．９５（ｍ、５Ｈ）；７．６８（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．１（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２３９および２４０）
２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルのエナンチオマーの分割
５０％ｎ−ヘプタン／５０％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＥＡの混合物で溶離を行うパークル・ウェルク（Pirkle Whelk）０１ＳＳ型のキラルカラムを用い、２５４ｎｍでのＵＶスペクトル測定によって溶出生成物を検出する以外は実施例２０５での方法で得られる２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈフルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２００ｍｇを原料とし、実施例１５３で用いた手順に従うことで、最初に溶出した分画を回収し、減圧下に濃縮することによって、次の特性を有する非晶質淡黄色固体の形態で２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の右旋性エナンチオマー６３．４ｍｇが得られる。
αＤ２０＝＋１６８．８＋／−２．２°（ｃ＝０．５；ＤＭＳＯ）。
溶出した第２の分画の回収および減圧下での濃縮により、次の特性を有する非晶質淡黄色固体の形態で、約１％の右旋性エナンチオマーを含む２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の左旋性エナンチオマー７８．９ｍｇが得られる。
αＤ２０＝−１５５．７５＋／−２．１°（ｃ＝０．５；ＤＭＳＯ）。
（実施例２４１）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミドの合成
段階１：５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、実施例２０５段階２の方法に従って得られた［４−（５−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１ｇを、メタノール１５ｍＬに溶かし、５．９ｍＬ１．２Ｍ水酸化リチウム水溶液を加え、２４時間還流する。減圧下に乾固させ、水を加え、冷却して１０℃とし、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４〜５の酸性とする。粗生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。得られた固体をジイソプロピルエーテルによってペーストとし、濾過し、洗う。こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン９１９ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋）。
段階２：ジメチルホルムアミド４ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン３８０ｍｇ、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン１４０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１４ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）７５ｍｇを原料とする以外は、実施例２３４で用いた手順に従う。粗生成物をジイソプロピルエーテルによってペーストとした後、濾過し、洗い、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン４７２ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋）。
段階３：前の段階で得られた４−｛５−［２￣（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン３８０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２２５ｍｇおよび酢酸ナトリウム４４２ｍｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール６ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製と次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、濾過および洗浄を行う。こうして、次の特性を有するオフホワイト固体の形態で４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）３０３ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋）。
段階４：実施例２１６で用いた手順に従う。２０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）３０３ｍｇを、室温でエタノール１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬおよび酢酸１．５ｍＬの混合物に溶かす。亜鉛１７５ｍｇを３段階で加え、各添加の合間で、約１時間〜２時間攪拌する。セライトを加え、濾過する。濾液を減圧下に濃縮する。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製と、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するベージュ固体の形態で４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２５７ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン２５７ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）４０ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製、そしてジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有する淡黄色固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミド１９６ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６９（ｍ、４Ｈ）；２．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．３１（覆われたｍ、４Ｈ）；３．４３（ｍ、２Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０〜７．８９（ｍ、４Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．１９（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４７（広いｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．２（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２４２）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの合成
段階１：塩化メチレン５０ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり文献（J. Het. Chem., 2005, 42(1), 67-71）に従って合成可能な４−フルオロ−５−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン２．８６ｇ、トリエチルアミン２．８１ｍＬおよび９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸クロライド２．４２７ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−フルオロ−４−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］アミド９５０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−フルオロ−４−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］アミド９５０ｍｇの酢酸（１５ｍＬ）懸濁液を６時間還流させる。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で４−［５−フルオロ−６−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン９５０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋）。
段階３：前の段階で得られた４−［５−フルオロ−６−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン９５０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４６４ｍｇおよび酢酸ナトリウム９１４ｍｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール４５ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水の順で取り、濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルで洗い、トルエンに再溶解させる。減圧下に濃縮して乾固させた後、こうして、褐色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−［５−フルオロ−６−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）９５０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）。
段階４：エタノール２０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２０ｍＬ中にて前の段階で得られた４−［５−フルオロ−６−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）９５０ｍｇおよびラネーニッケル１３５ｍｇを原料とし、６０℃で０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下に１６時間にわたり、実施例６で用いた手順に従う。触媒の濾過、減圧下での濃縮乾固、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後に、こうして、橙赤色粉末の形態で４−［５−フルオロ−６−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン７００ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−［５−フルオロ−６−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン７００ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６２ｍｇ、１−（３ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１４８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にメタノールでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチルパーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド２５５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．３２（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、２Ｈ）；２．７３（ｍ、２Ｈ）；３．３６（広いｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（広いｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（広がったｍ、１Ｈ）；７．２０〜７．８０（覆われたｍ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７〜７．６８（ｍ、４Ｈ）；７．７２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．７（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２４３および２４４）
２−ブロモ−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オンおよび２，７−ジブロモ−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フルオレン−９−オンの合成
段階１：攪拌機を取り付けた１００ｍＬ三頸丸底フラスコ中、９−フルオレノン−４−カルボン酸４．４８ｇのトリフルオロ酢酸４０ｍＬおよび濃硫酸１２ｍＬ中懸濁液を攪拌する。この暗色反応混合物に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド５．３３ｇを９時間かけて加える。原料の変換をＬＣ／ＭＳによって追跡し、７５％でそれが平坦状態となったら反応を停止する。生成した黄色沈澱を焼結ガラスで濾過し、トリフルオロ酢酸２０ｍＬで３回および水５０ｍＬで６回洗浄し、乾燥機で強真空下に５０℃で乾燥させる。２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸および２，７−ジブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸の５５／４５混合物からなる黄色粉末６．６ｇを得て、それをそのまま次の段階で用いる。
段階２：１０ｍＬ丸底フラスコ中、段階１で得られた混合物１５０ｍｇを、ジメチルホルムアミド５０μＬを加えておいた塩化メチレン２ｍＬに入れる。オキサリルクロライド７０ｍｇを加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌する。塩化メチレン１０ｍＬで希釈後、得られた溶液を、２０分間かけてアルゴン下に３，４−ジアミノピリジン６１ｍｇおよびトリエチルアミン１０２ｍｇの塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に滴下する。得られた沈澱を濾過し、塩化メチレン２０ｍＬで３回洗浄することで、７−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（３−アミノピリジン−４−イル）アミドおよび２，７−ジブロモ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（３−アミノピリジン−４−イル）アミドの６５／３５混合物１１０ｍｇが黄色粉末の形態で得られる。
段階３：段階２で得られた混合物８０ｍｇの酢酸（２ｍＬ）懸濁液を４５分間還流する。水３０ｍＬを反応媒体に加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることでｐＨ＝９とする。生成した黄色沈澱を濾過し、水２０ｍＬで３回洗浄し、４時間にわたり減圧下に５０℃で乾燥機中にて乾燥する。得られた黄色粉末を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物の勾配（１００／０から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
−質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（広いｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（部分的に覆われたｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９〜７．８６（ｍ、３Ｈ）；７．９５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０５（広いｓ、１Ｈ）；１３．５（非常に広がったｍ、１Ｈ）
という特性を有する黄色粉末の形態での２−ブロモ−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン（実施例２４３）２９ｍｇ
−および質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋）という特性を有する黄色粉末の形態での２，７−ジブロモ−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン９−オン（実施例２４４）１４ｍｇ
が得られる。
（実施例２４５）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
２０ｍＬ一頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、０．５ＭＰａ（５バール）の初期水素圧下に２０℃で１０％パラジウム／活性炭の存在下にＮ４，Ｎ４−ジメチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンを接触水素化することで得ることができるＮ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，２，４−トリアミン２３ｍｇ、実施例２３４段階６の方法で製造した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）アミド５３ｍｇおよび塩化第二鉄２４ｍｇおよびジメチルホルムアミド２ｍＬの順で導入する。２０℃で３時間攪拌後、溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水４ｍＬに取る。生成した不溶物を多孔質プレート上で排液し、酢酸エチル２ｍＬで洗浄し、風乾した後に、そうして次の特性を有するスミレ色粉末の形態で、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４１ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：３．０８（広いｓ、６Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６，８９（広いｍ、１Ｈ）；６．９５〜７．３４（広がったｍ、３Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．９（広いｍ、１Ｈ）；１４．８（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２４６）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの合成
段階１：塩化メチレン５０ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン２．０６ｇ、トリエチルアミン２．８５ｍＬおよび９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸クロライド２．４３ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製と、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の［２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド４ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。２５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の［２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド４ｇの酢酸（６４ｍＬ）懸濁液を６時間還流する。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン２．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋）。
段階３：前の段階で得られた４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン２．５ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．３２ｇおよび酢酸ナトリウム２．６ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール１３０ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有する褐色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋）。
段階４：エタノール３５ｍＬおよびテトラヒドロフラン３５ｍＬ中にて４８時間にわたり、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下に６０℃で前の段階で得られた４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．５ｇおよびラネーニッケル２２９ｍｇを原料とする以外は、実施例６で用いた手順に従う。触媒の濾過、減圧下での濃縮乾固およびジイソプロピルエーテルでのペーストの形成による精製後に、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１．３ｇを得て、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１６２ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸４１６ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１４８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９７．５／２．５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製と、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド２５０ｍｇが得られた。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物については、互変異体の５０％／５０％混合物が認められる）２．２５（ｓ、３Ｈ）；２．５１（部分的に覆われたｍ、４Ｈ）；３．１５（ｍ、４Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９３〜７．１０（広がったｍ、１．５Ｈ）；７．１５〜７．７０（広がった部分的に覆われたｍ、１．５Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（部分的に覆われたｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７〜７．６４（ｍ、３Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．６（広がったｍ、０．５Ｈ）；１２．６５（広がったｍ、０．５Ｈ）。
（実施例２４７）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［［６−（メチル−４（５）（Ｒ，Ｓ）−イミダゾリン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
実施例２３４段階６での方法に従って製造される１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）アミド９４ｍｇ、特許ＤＥ２８０４８３５に従って合成可能な２−（３，４−ジアミノフェニル）４（５）（Ｒ，Ｓ）−メチル−２−イミダゾリン塩酸塩６０ｍｇおよび塩化第二鉄４３ｍｇの脱水ＤＭＦ３ｍＬ中混合物を、室温でアルゴン下に攪拌した。５０時間後、反応媒体を留去して乾固させ、残留物をメタノールおよび塩化メチレンの混合物（１０／９０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有するベージュ泡状物の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［［６−（メチル−４（５）（Ｒ，Ｓ）−イミダゾリン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１０５ｍｇが得られる。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）Ｒｆ＝０．３（メタノール−塩化メチレン２０：８０体積比）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０（ｍ、１Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３〜７．６８（覆われたｍ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０〜７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５〜７．９８（広がったｍ、２Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４６（広がったｍ、１Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．６（広がったｍ、２Ｈ）；１１．９（広いｍ、ＴＨ）；１３．６（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２４８）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミドの合成
段階１：ジメチルホルムアミド４ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり実施例２４１段階１で得られた［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン４００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン２２０μＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２２５ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）７９ｍｇを原料とする以外は、実施例２３３で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製と、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有する黄色固体の形態で４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン２７３ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋）。
段階２：前の段階で得られた４−［５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン２７３ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１３４ｍｇおよび酢酸ナトリウム２６４ｍｇを原料とし、実施例５で用いた手順に従い、エタノール１０ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を数ｍＬの７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアを含む水に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に乾固させる。粗生成物をジイソプロピルエーテルによってペーストとし、濾過し、洗う。こうして、次の特性を有する淡黄色固体の形態で４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２２９ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋）。
段階３：実施例２１６で用いた手順に従う。１０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）２２９ｍｇを、エタノール１．２ｍＬ、水１．２ｍＬおよび酢酸１．２ｍＬの混合物に溶かす。室温で、亜鉛１３６ｍｇを３段階で加える。各添加の合間で、約１時間〜２時間攪拌を行う。セライトを加え、濾過する。濾液を加圧下に濃縮する。粗生成物を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１５０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋）。
段階４：ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−｛５−［（３−ジメチルアミノ）プロピルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１５０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸５７ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）６８ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２４ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１、次に８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミド３２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０（ｍ、２Ｈ）；２．１６（ｓ、６Ｈ）；２．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．３２（部分的に覆われたｍ、２Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２〜７．８８（覆われたｍ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（広がったｍ、１Ｈ）；８．０５〜８．３５（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．５５（広がったｍ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．２（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２４９）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの合成
段階１：塩化メチレン５０ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり、文献（J. Het. Chem., 2005, 42(1), 67-71）に従って合成可能な４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン２．６９ｇ、トリエチルアミン２．８２ｍＬおよび９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸クロライド２．４３ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の［２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋）。
次の特性を有する橙赤色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド１ｇも得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。２５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド１ｇおよび９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の［２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド１ｇの酢酸（３０ｍＬ）懸濁液を６時間還流する。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．９ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋）。
段階３：前の段階で得られた４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン９−オン１．９ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩９６０ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．８９ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール９５ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、赤色粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．９５ｇを得て、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋）。
段階４：エタノール４０ｍＬおよびテトラヒドロフラン４０ｍＬ中にて１６時間にわたり６０℃で０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下にて、前の段階で得られた４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１．９５ｇおよびラネーニッケル２８５ｍｇを原料とし、実施例６で用いた手順に従う。触媒の濾過、減圧下での濃縮乾固およびジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１．７ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋）。
この化合物は、約５０％のこの段階で分離できないＮ−アセチル化類縁体を含む。
段階５：ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温で２０時間にわたりＮ−アセチル化類縁体との５０％混合物としての前の段階で得られた４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン６８９ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６２ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１１ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１４８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９７．５／２．５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド１７５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．５４（部分的に覆われたｍ、４Ｈ）；３．０６（ｍ、４Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０〜７．８０（覆われたｍ、２Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９〜７．６６（ｍ、４Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．９（広いｍ、１Ｈ）；１２．８５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２５０）
Ｎ−｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アセトアミドの合成
実施例２４９段階５の生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製の際、副生成物が単離される。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＮ−｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アセトアミド１３５ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋）。
（実施例２５１）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミドの合成
段階１：塩化メチレン４ｍＬ、テトラヒドロフラン２ｍＬおよびジメチルホルムアミド１ｍＬの混合液中にて室温で２０時間にわたり実施例２４１段階１で得られた４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン５００ｍｇ、３−ジメチルアミノプロパノール２６１μＬ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）５０ｍｇを原料とする以外は、実施例２３３で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９／１体積比）、次に塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニア（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有する黄色樹脂状物の形態で４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン５８２ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋）。
段階２：前の段階で得られた４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン５８２ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２８３ｍｇおよび酢酸ナトリウム５６１ｍｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール３０ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有する淡黄色固体の形態で４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）４６８ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋）。
段階３：実施例２１６で用いた手順に従う。２０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）４６８ｍｇを、室温でエタノール２．５ｍＬ、水２．５ｍＬおよび酢酸２．５ｍＬの混合物にに溶かす。亜鉛２７８ｍｇを３段階で加える。各添加の合間に、約１時間〜２時間攪拌を行う。セライト５４５を加え、濾過する。濾液を圧力下に濃縮する。、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するオフホワイト固体の形態で４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３２７ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋）。
段階４：ジメチルホルムアミド３．５ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３２７ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１２４ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１４７ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）５２ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するオフホワイト固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミド２５８ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９０（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｓ、６Ｈ）；２．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．３５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｍ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７〜７．６４（ｍ、３Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（広がったｍ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２８（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．３（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２５２）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
２０ｍＬ一頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン２３ｍｇ、実施例２３４段階６での方法に従って製造される１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミド５３ｍｇ、塩化第二鉄２４ｍｇおよびジメチルホルムアミド２ｍＬをその順で導入した。２０℃で１６時間攪拌後、溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水５ｍＬに取る。生成した不溶物を多孔質プレートで廃液し、水２ｍＬで４回洗浄し、４０℃で真空乾燥した後に、次の特性を有するすみれ色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド７２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：（この化合物に関しては、回転異性体の７０％／３０％混合物が認められる）６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（広いｓ、１Ｈ）；７．００〜８．００（覆われた広がったｍ、１Ｈ）；７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２２（広いｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４５（広いｍ、０．３Ｈ）；８．６８（広いｍ、０．７Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８６（広いｍ、１Ｈ）；１３．７（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２５３）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：塩化メチレン３００ｍＬ中にて１，２−ジアミノ−４−メチルベンゼン５ｇ、トリエチルアミン１２ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１０ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。室温で２０時間攪拌後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する橙赤色固体の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミド１１．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋）。
段階２：実施例６８で用いた手順に従う。５００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミド１１．５ｇの酢酸（３００ｍＬ）溶液を１１０℃で６時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。得られた粗固体を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン５．３ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋）。
段階３：前の段階で得られた４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩６７２ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．３ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール４５ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水の順で取り、濾過し、イソプロピルエーテルで洗う。こうして、次の特性を有するベージュ固体の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１ｇ（９５％）が得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋）。
段階４：実施例６で用いた手順に従う。１００ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１ｇを、エタノール４０ｍＬおよびテトラヒドロフラン４０ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０℃で３時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は１４２ｍＬである。セライトでの触媒の濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、石油エーテルに取り、濾過する。こうして、次の特性を有するベージュ固体の形態で４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン７２０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）。
段階５：ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３７０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６２ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２１０ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１４８ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。ジメチルホルムアミドを乾固させ、水を加え、生成した沈澱を排液し、水、次に１０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で洗浄する。得られた粗固体を乾燥させ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有するベージュ固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２９０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物に関して、回転異性体の５０％／５０％混合物が認められる）：２．４７〜２．５１（覆われたｓ、３Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．５および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｍ、１Ｈ）；７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０〜７．３７（ｍ、２Ｈ）；７．４３〜７．６７（ｍ、７Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．７（広いｍ、０．５Ｈ）；１２．８（広いｍ、０．５Ｈ）。
（実施例２５４）
５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン９−オンの合成
段階１：攪拌機を取り付けた１００ｍＬ三頸丸底フラスコ中、トリフルオロ酢酸４０ｍＬおよび濃硫酸１２ｍＬの懸濁液中で９Ｈ−フルオレン−９−オン−４−カルボン酸４．４８ｇを攪拌する。この暗色反応混合物に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド５．３３ｇを９時間かけて加える。生成した黄色沈澱を焼結ガラスで濾過し、トリフルオロ酢酸２０ｍＬで３回、水５０ｍＬで６回洗浄し、強真空下に５０℃の乾燥機で乾燥させる。２−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸および２，７−ジブロモ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレンカルボン酸の５５／４５混合物からなる黄色粉末６．６ｇが得られ、それを次の段階でそのまま用いる。
段階２：２５０ｍＬ丸底フラスコ中、段階１で得られた混合物３．８０ｇを、ジメチルホルムアミド１ｍＬを加えた塩化メチレン１００ｍＬ中で攪拌する。オキサリルクロライド１．９３ｇを加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌する。得られた黄色溶液を、オルトフェニレンジアミン１．７８ｇおよびトリエチルアミン３．１２ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて２０分間かけて滴下する。生成した沈澱を濾過し、塩化メチレン５０ｍＬで２回および水５０ｍＬで洗浄して、減圧下に乾燥機中にて５０℃で乾燥後に、黄色粉末の形態で７−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の２−アミノベンゾイルアミドおよび２，７−ジブロモ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の２−アミノベンゾイルアミドの６０／４０混合物４．９０ｇを得て、それをそのまま次の段階で用いる。
段階３：段階２で得られた混合物４．３０ｇの酢酸（２００ｍＬ）懸濁液を１時間３０分還流する。酢酸を減圧下に留去することで黄色ペーストが得られ、それを水２５０ｍＬに取る。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、上清のｐＨを９とする。得られた黄色沈澱を焼結ガラスで濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥機にて５０℃で乾燥させる。ジメチルホルムアミド１００ｍＬから再結晶し、８０℃の温度での濾過によって生成物を単離した後に、こうして、次の特性を有する黄色結晶の形態で５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．５７ｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３０（ｍ、２Ｈ）；７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｍ、２Ｈ）；７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３．０（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２５５）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミドの合成
３０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、実施例２０５で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド３００ｍｇを、３−アミノプロパノール５ｍＬに溶かし、１７０℃で2時間３０分加熱する。反応媒体を７Ｎ塩化ナトリウム／メタノール溶液としての数ｍＬのアンモニアを含む水に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に乾固させる。得られた粗固体を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでペーストを形成した後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミド３８ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；４．４９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．５および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９〜７．７１（覆われたｍ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、３Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（広いｍ、１Ｈ）；８．００〜８．３９（広がったｍ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４８（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１３．１５（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２５６）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−アミノメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの合成
６７ｍＬオートクレーブ中、実施例２１６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４２５ｍｇを、エタノール１５ｍＬおよびテトラヒドロフラン１５ｍＬの混合物に溶かし、一匙量のラネー活性化ニッケルを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下とし、オートクレーブを６０°で１０時間加熱する。冷却後、吸収された水素の体積は６９ｍＬである。セライトでの触媒の濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた粗固体を、塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ジイソプロピルエーテルでの処理後、こうして、次の特性を有する白色固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−アミノメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド２２０ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９３（広いｓ、２Ｈ）；６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．５および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（覆われたｍ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２〜７．５７（覆われたｍ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８〜７．７８（ｍ、４Ｈ）；７．７０〜７．８１（ｍ、２Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．８５（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２５７および２５８）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドエナンチオマーの分割
１５０ｍＬ／分の流量で１２．４ＭＰａ（１２４バール）圧下にて、２５４ｎｍのＵＶスペクトル測定で溶出生成物を検出する二酸化炭素、エタノールおよびトリフルオロ酢酸（７５／２５／０．１）からなる超臨界移動相で溶離を行う長さ２５ｃｍおよび直径５ｃｍのキラルセルＯＪ２０μｍ型のキラルカラムを用いる以外は、実施例２１６で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド４２２ｍｇを原料とし、実施例１５３で用いた手順に従うことで、溶出した第１の分画を回収し、減圧下に濃縮することで、次の特性を有する非晶質白色固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの右旋性エナンチオマー２０５ｍｇが得られる。
αＤ２０＝＋１５７＋／−２．３°（ｃ＝０．４６８；ＤＭＳＯ）。
溶出した第２の分画を回収し、減圧下に濃縮することで、次の特性を有する非晶質白色固体の形態で、約１．２％の右旋性エナンチオマーを含む１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの左旋性エナンチオマー２０６ｍｇが得られる。
αＤ２０＝−１５６．７＋／−２．２°（ｃ＝０．５６；ＤＭＳＯ）。
（実施例２５９）
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：１リットル三頸フラスコ中、攪拌しながら４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１１．８ｇおよびトルエン１３７ｍＬと、次に４−メチルベンゼンスルホニルクロライド１６．１１ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５．２ｇを導入し、次に水酸化ナトリウム３０．７ｇを含む水溶液２７５ｍＬに滴下する。室温で３０分後、酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加える。有機相を傾斜法によって取り、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、次の特性を有する白色固体の形態で４−クロロ−７−（４−メチルベンゼンスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２２．６ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋）。
段階２：オートクレーブ中、前の段階で得られた４−クロロ−７−（４−メチルベンゼンスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１ｇ、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン０．１８ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０７３ｇ、酢酸ナトリウム０．５３ｇおよびエタノール２０ｍＬの順で導入する。２ＭＰａ（２０バール）の一酸化炭素圧下に１００℃で２４時間攪拌する。溶媒留去および酢酸エチルおよび塩化メチレンの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に、次の特性を有する白色固体の形態で７−（４−メチルベンゼンスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル０．７８ｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋）。
段階３：前の段階で得られた７−（４−メチルベンゼンスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル０．１６ｇを、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液１．３８ｍＬに２０℃で２０分間かけて加える。２０℃で２時間後、反応媒体を水１０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬで取る。傾斜法を行い、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた後、次の特性を有する白色様固体の形態で７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル７０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；４．４４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９０（ｓ、１Ｈ）；１２．５（広がったｍ、１Ｈ）。
段階４：１００ｍＬ三頸フラスコ中、実施例６で得られた４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルアミン１００ｍｇおよび前の段階で得られた７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル６４ｍｇを、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、２．０Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液６ｍＬに滴下し、２０℃で５時間攪拌する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬで取る。傾斜法、有機相の水による洗浄、硫酸マグネシウムでの脱水および３０℃での減圧下での濃縮後に、残留物１３３ｍｇが得られ、それを酢酸エチル５ｍＬに再懸濁させる。生成した沈澱を排液し、酢酸エチル２ｍＬで２回洗浄し、脱水し、こうして、次の特性を有する灰色様粉末の形態で７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド９３ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２６０℃；
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：６．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（覆われたｍ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（覆われたｍ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．８３（ｓ、１Ｈ）；９．０４（ｓ、１Ｈ）；９．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．４（広いｍ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２６０）
２−｛９−［（Ｚ，Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの合成
段階１：５００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、９８％濃硫酸６ｍＬの存在下に、４−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸・１水和物３ｇのメタノール（３００ｍＬ）懸濁液を２４時間還流する。冷却後、減圧下に乾固させる。残留物を水２００ｍＬに取り、氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してｐＨ＝８とする。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルで洗う。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で４−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋）。
段階２：オートクレーブ中、前の段階で得られた４−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．５ｇをエタノール３００ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／活性炭１７９ｍｇの存在下に、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下にて６０℃で６時間攪拌する。触媒の濾過、減圧下での濾液の濃縮およびジイソプロピルエーテルでのペースト形成後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で４，５−ジアミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋）。
段階３：塩化メチレン５０ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり４，５−ジアミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．１ｇ、トリエチルアミン３．５５ｍＬおよびフルオレン−９−オン−４−カルボン酸クロライド３．０５ｇを原料とする以外は、実施例１段階１で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製、、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で５−アミノ−４−［（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）カルボキサミド］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋）。
段階４：実施例６８で用いた手順に従う。２５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた５−アミノ−４−［（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）カルボキサミド］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル２．５ｇの酢酸（４４ｍＬ）懸濁液を３０時間還流する。冷却後、減圧下に乾固させる。残留物を水で取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和してｐＨ＝８とする。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテルで洗う。粗生成物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（７／３体積比）から再結晶する。次の特性を有する黄色粉末の形態で２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル１．５ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋）。
段階５：前の段階で得られた２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル１．３５ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩７９２ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．５５ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール８０ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての２−｛９−［（Ｚ，Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル９５０ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（この化合物に関して、ＺおよびＥ異性体の５０％／５０％混合物が認められる）３．９２（ｓ、３Ｈ）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．３１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）；７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．３６（広いｓ、１Ｈ）；８．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；９．１１（広いｓ、１Ｈ）；１２．７８（ｓ、０．５Ｈ）；１２．８２（ｓ、０．５Ｈ）；１３．８（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２６１）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
水素化オートクレーブ中、１０％パラジウム／活性炭３ｍｇ、実施例２５２での方法に従って得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド２０ｍｇおよびエチルアルコール１０ｍＬをその順で導入する。０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下に１５℃で１８時間攪拌する。触媒の濾過、次に減圧下での濃縮乾固後、４０℃の乾燥機での乾燥後、次の特性を有するベージュ固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１５ｍｇが得られた。
質量スペクトラム（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ）：６．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（覆われたｍ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（覆われたｍ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．８３（ｓ、１Ｈ）；９．０４（ｓ、１Ｈ）；９．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．４（広いｍ、１Ｈ）；１３．４（広がったｍ、１Ｈ）。
（実施例２６２）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：実施例２５４での方法に従って得られた５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オン、ヒドロキシルアミン塩酸塩２８５ｍｇおよび酢酸ナトリウム５６０ｍｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール３０ｍＬ中にて１４時間還流する。減圧下に溶媒を留去した後に得られる黄色粉末を水８０ｍＬに取り、濾過し、水５０ｍＬで２回洗浄し、減圧下に乾燥機中にて５０℃で乾燥し、こうして、オフホワイト粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム５３０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階２：５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）５００ｍｇを、水３．５ｍＬ、エタノール７ｍＬおよび酢酸３．５ｍＬの混合物中の懸濁液に入れる。粉末亜鉛３３５ｍｇを加え、室温で１９時間攪拌する。不溶残留物をで焼結ガラス濾過し、エタノールで洗う。溶媒を減圧下に留去して無色泡状物を得て、それを水１００ｍＬ中の懸濁液に取る。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることで上清のｐＨを９とし、消えない沈澱を濾過し、水５０ｍＬで３回、イソプロピルエーテル１００ｍＬで２回洗浄する。乾燥機で５０℃にて真空乾燥後、こうして、白色粉末の形態で５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１．０８ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階３：ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中にて１時間３０分にわたり前の段階で得られた５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン５００ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２３７ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８０ｍｇおよびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）２０３ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの勾配混合物（１００／０から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、こうして、次の特性を有するオフホワイト粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１６９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０（ＭＨ＋）；
ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．５および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（広いｍ、２Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（覆われたｍ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（広がったｍ、１Ｈ）；７．６３（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２〜７．８０（ｍ、４Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．９（広いｍ、１Ｈ）；１２．９５（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２６３および２６４）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドのエナンチオマーの分割
１６回の順次注入として２５０ｍＬ／分の流量で１２ＭＰａ（１２０バール）圧下にて、２５４ｎｍのＵＶスペクトル測定で溶出生成物を検出する二酸化炭素およびメタノール（７０／３０）からなる超臨界移動相で溶離を行う長さ３５ｃｍおよび直径５ｃｍのキラルセルＯＪ２０μｍ型のキラルカラムを用いる以外は、実施例１８８での方法に従って得られる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド２．６５ｇを原料として実施例１５３で用いた手順に従うことで、溶出した第１の分画を回収し、減圧下に濃縮することで、次の特性を有する非晶質白色固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの右旋性エナンチオマー１．１５ｇが得られる。
αＤ２０＝＋１４６．２＋／−１．９°（ｃ＝０．５１；メタノール）。
溶出した第２の分画を回収し、減圧下に濃縮することで、次の特性を有する非晶質白色固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの左旋性エナンチオマー１．０１ｇが得られる。
αＤ２０＝−１５９．３＋／−２．１°（ｃ＝０．４８；メタノール）。
（実施例２６５）
２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルの合成
段階１：エタノール２１ｍＬおよびテトラヒドロフラン２１ｍＬ中にて８時間にわたり６０℃で０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下で実施例２６０で得られた２−｛９−［（Ｚ，Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル８００ｍｇおよびラネーニッケル１３５ｍｇを原料とし、実施例６で用いた手順に従う。触媒の濾過、減圧下での濾液の濃縮およびジイソプロピルエーテルでのペーストの形成による精製後、こうして、次の特性を有する橙赤色粉末の形態で２−（９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル７００ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋）。
段階２：ジメチルホルムアミド１４ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた２−（９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル７００ｍｇ、１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸３１９ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）４１４ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２９２ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製およびジイソプロピルエーテルでのペーストの形成後、予想生成物のメチルエステルおよびエチルエステルの混合物を含むベージュ固体６５０ｍｇが得られる。流量７０ｍＬ／分での酢酸アンモニウム緩衝水溶液（ｐＨ＝４．９）およびアセトニトリルの混合物（６５／３５）の相で溶離を行い、２５４ｎｍでのＵＶスペクトル測定によって溶出生成物を検出する、長さ３５ｃｍおよび直径８ｃｍのクロマジル（Kromasil）Ｃ８ ２０μｍカラムでのさらなるクロマトグラフィー後に、次の特性を有する白色固体の形態で２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル８７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ＋／−）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（ｓ、３Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｓ、１Ｈ）；７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６〜７．５１（ｍ、２Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（広がったｍ、１Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．９４（ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．９（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２６６）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−シアノ−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：実施例２５４段階３で得られた５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オン２５０ｍｇおよびシアン化銅１７９ｍｇのＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波下に２２０℃で５０分間にわたり、封管中で攪拌する。反応混合物を氷２５０ｍＬ上に注ぐ。室温で１５分間攪拌後、生成した緑色沈澱を濾過し、水５０ｍＬで３回洗浄し、減圧下に乾燥機で５０℃にて乾燥させる。そうして得られた緑色粉末をジメチルホルムアミド５０ｍＬに取り、その懸濁液を３０分間還流する。不溶残留物を高温条件下で濾過し、沸騰ジメチルホルムアミド５０ｍＬで洗浄する。濾液の溶媒留去によって、橙赤色粉末２１０ｍｇが得られ、それを塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）５０ｍＬに取る。懸濁液を３０分間還流する。消えない沈澱を濾過し、塩化メチレン２５ｍＬで２回およびイソプロピルエーテルで洗浄する。こうして、黄色粉末の形態で５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニトリル１４０ｍｇが得られ、それをそれ以上精製せずに用いる。
段階２：前の段階で得られた５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニトリル１３６ｍｇをＮ−メチルピロリジノン３ｍＬ中の懸濁液で攪拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩８８ｍｇおよび酢酸ナトリウム１７３ｍｇを加える。混合物を６０℃で１時間３０分加熱する。得られた明黄色溶液を氷冷水１００ｍＬに投入する。生成した黄色沈澱を濾過し、水で洗浄し、減圧下に１８時間にわたり乾燥機で５０℃にて乾燥させる。そうして黄色粉末８３ｍｇが得られ、それのＬＣ／ＭＳ分析で、約３０％の５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９（Ｚ，Ｅ）オキシイミノ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニトリルの存在が明らかになり、それを生成せずに次の段階で用いる。
段階３：前の段階で得られた混合物をエタノール２ｍＬ、水１ｍＬおよび酢酸１ｍＬの混合物に溶かす。粉末亜鉛５８ｍｇを加え、反応混合物を室温で１時間３０分攪拌する。過剰の亜鉛をセライトで濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を減圧下に留去することで白色粉末が得られ、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬおよび塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）５０ｍＬに取る。不溶物を濾過し、濾液の水相を塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）５０ｍＬで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。そうして白色粉末３３ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階４：前の段階で得られた粉末をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ）１３ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１９ｍｇをその順で加える。反応混合物を室温で１７時間攪拌する。減圧下での溶媒留去によって黄色油状物が得られ、それを塩化メチレンおよびメタノールの勾配混合物（１００／０から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する明ベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−シアノ−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド１９ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６７（ＭＨ＋）。
（実施例２６７）
２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の（３−ジエチルアミノプロピル）アミドの合成
段階１：実施例２４１段階１での方法に従って得られる４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン５００ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かす。３−ジエチルアミノプロピルアミン１９１ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）２２５ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２８１ｍｇをその順で加える。得られた溶液を室温で１７時間攪拌する。減圧下に溶媒留去した後に得られる黄色ペーストを、水５０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬの混合物に取り、塩化メチレン９０ｍＬおよび７Ｎアンモニア／メタノール１０ｍＬからなる溶液１００ｍＬで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水する。減圧下に溶媒留去した後に得られる黄色油状物を、塩化メチレンおよび７Ｎアンモニアのメタノール溶液の勾配（１００／０から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。黄色粉末の形態で２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の（３−ジエチルアミノプロピル）アミド４５７ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階２：前の段階で得られた２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（３−ジエチルアミノプロピル）アミド３４０ｍｇを、エタノール２０ｍＬに溶かす。酢酸ナトリウム３０８ｍｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩１５６ｍｇを、得られた黄色溶液に加える。懸濁液を室温で１７時間攪拌する。エタノールを減圧下に留去し、得られた白色粉末を水１００ｍＬに取り、塩化メチレン９０ｍＬおよび７Ｎアンモニア／メタノール１０ｍＬからなる溶液１００ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧下に留去した後、オフホワイト粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての２−｛９（Ｚ，Ｅ）−［ヒドロキシイミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の（３−ジエチルアミノプロピル）アミド３４６ｍｇが得られる。
段階３：前の段階で得られた２−｛９（Ｚ，Ｅ）−［ヒドロキシイミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の（３−ジエチルアミノプロピル）アミド３３３ｍｇを、水２ｍＬ、エタノール４ｍＬおよび酢酸１．９ｍＬの混合物に溶かす。粉末亜鉛１８６ｍｇを、得られた無色溶液に加える。懸濁液を室温で２時間攪拌する。減圧下での溶媒留去後に得られたピンク様油状物を塩化メチレン９０ｍＬおよび７Ｎアンモニア／メタノール１０ｍＬに溶解させる。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗する。水相を分離し、塩化メチレン９０ｍＬおよび７Ｎアンモニア／メタノール１０ｍＬからなる溶液１００ｍＬで２回再抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を減圧下に留去した後、わずかに青色様の粉末の形態で２−（９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の（３−ジエチルアミノプロピル）アミド３３０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階４：前の段階で得られた２−（９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の（３−ジエチルアミノプロピル）アミド３３０ｍｇを、ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶かす。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１１８ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）５６ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１３９ｍｇを加える。得られた黄色溶液を室温で１時間３０分攪拌する。溶媒を減圧下に留去した後に得られた黄色ガム状物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ、塩化メチレン９０ｍＬおよび７Ｎアンモニア／メタノール１０ｍＬの混合物に取る。生成した沈澱を濾過し、水および次に塩化メチレンおよびメタノールで洗浄して、減圧下に乾燥機中にて５０℃で１６時間乾燥後、次の特性を有する白色粉末の形態で２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の（３−ジエチルアミノプロピル）アミド１１２ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９８（ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９３（ｓ、３Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．５および３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（覆われたｍ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（広がったｍ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、４Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８５（広いｍ、１Ｈ）；１２．９（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例２６８）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：文献（Chem. Pharm. Bull., 37(6), 1517-1523, 1989）に従って合成可能な４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニルアミン１ｇの塩化メチレン（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液、トリエチルアミン１．５ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸クロライド１．３ｇを原料とし、室温で２０時間、次に還流下に５時間、最後に室温で７２時間にわたり、実施例１段階１で用いた手順に従う。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有する黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミド７００ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋）。
段階２：１００ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミド７００ｍｇおよび鉄３００ｍｇのエタノール４５ｍＬ、水５ｍＬおよび３７％塩酸水溶液７０μＬの混合物中の溶液を９０℃で４時間加熱する。冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることでｐＨ＝９に調節し、不溶物を濾過し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして次に水で洗浄し、減圧下に乾固させる。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に乾固させる。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、次の特性を有する黄色粉末の形態で９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）アミド２００ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋）。
段階３：実施例６８で用いた手順に従う。２５ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アミノ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）アミド２００ｍｇの酢酸（９ｍＬ）溶液を１４０℃で１時間加熱する。冷却後、減圧下に乾固させる。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、次の特性を有する淡黄色粉末の形態で４−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１７０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋）。
段階４：前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１７０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１０３ｍｇおよび酢酸ナトリウム２０３ｍｇを原料とし、実施例５で用いた手順に従い、エタノール３ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、乾固させる。こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）１４１ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋）。
段階５：実施例２１６段階４で用いた手順に従う。３０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の等モル量の混合物１４０ｍｇを、エタノール０．７ｍＬ、水０．７ｍＬおよび酢酸０．７ｍＬの混合物に溶かす。室温で、亜鉛１００ｍｇを３段階で加え、各添加の合間で、約１時間〜２時間攪拌を行う。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有するベージュ樹脂状物の形態でそれをそのまま次の段階で用いる４−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１２７ｍｇが得られる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋）。
段階６：実施例１４で用いた手順に従う。１０ｍＬ丸底フラスコ中、前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１２７ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸６０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）７０ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２５ｍｇを、室温で２０時間にわたりジメチルホルムアミド２ｍＬに溶す。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９８／２、次に９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後に、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド９５．５ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝２００〜２１０℃（粘稠）；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋）。
（実施例２６９）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの合成
段階１：実施例２３０段階１で用いた手順に従う。５０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン下に、実施例２６８段階３で得られた４−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン１．０７ｇを、塩化メチレン２０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、１Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液７．８ｍＬを加える。２０時間攪拌後、反応混合物を水に投入し、不溶物を排液し、水で洗浄し、乾燥する。ジイソプロピルエーテルでのペースト形成による精製後、こうして、次の特性を有する褐色粉末の形態で４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン９１４ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ／ＥＳ／＋／−）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋）。
段階２：前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン９１４ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩５８０ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．１ｇを原料とする以外は、実施例５で用いた手順に従い、エタノール１７ｍＬ中にて室温で２０時間攪拌する。溶媒を減圧下に濃縮後、残留物を水、次にトルエンの順で取り、乾固させる。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態でＺおよびＥ異性体の５０／５０混合物としての４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）６６７ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋）。
段階３：実施例２１６段階４で用いた手順に従う。３０ｍＬ丸底フラスコ中アルゴン雰囲気下で、前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）の等モル量の混合物６６７ｍｇをエタノール３．５ｍＬおよび水３．５ｍＬおよび酢酸３．５ｍＬの混合物に溶かす。室温で、亜鉛５００ｍｇを３段階で加える。各添加の合間に、約１時間〜２時間攪拌を行う。塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９／１、次に８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有するベージュ粉末の形態で４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン４５６ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋）。
段階４：ジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて室温で２０時間にわたり前の段階で得られた４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）アミン４５０ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２２０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２６０ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）９２ｍｇを原料とする以外は、実施例１４で用いた手順に従う。塩化メチレンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次にジイソプロピルエーテルでのペースト形成後、こうして、次の特性を有する白色粉末の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド４９２ｍｇが得られる。
融点（コフラー）＝＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋）。
（実施例２７０）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミドの合成
段階１：２５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下で、３−メトキシ−１−プロパノール１ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、氷浴を用いて冷却して０℃とし、液体石油ゼリー中５０％品の水素化ナトリウム４５０ｍｇを少量ずつ導入する。０℃で１５分間攪拌後、５分間かけて、４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン１．５ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、７０℃付近で１時間３０分加熱する。反応混合物を水２００ｍＬに投入し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に乾固させる。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲル（１５〜２０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、こうして、次の特性を有する赤色固体の形態で４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）−２−ニトロフェニルアミン１ｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋）。
段階２：２５ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）−２−ニトロフェニルアミン３３０ｍｇを、エタノール２０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／活性炭４０ｍｇを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下として２０℃で１６時間経過させる。冷却後、吸収された水素の体積は９１ｍＬである。触媒の濾過と次に減圧下での濃縮乾固後に、次の特性を有する粘稠黒色油状物の形態で４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン２９０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋）。
段階３：実施例２３４での方法に従って製造した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）アミド１００ｍｇ、前の段階で製造した４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン６０ｍｇおよび三塩化第二鉄４６ｍｇの脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温でアルゴン下に攪拌する。４８時間後、反応媒体を溶媒留去して乾固させ、残留物を、メタノールおよび塩化メチレンの混合物（１０／９０体積比）で溶離を行うシリカゲル（２０〜４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する橙赤色固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド５８ｍｇが得られる。
融点（コフラー）：＞２６０℃；
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋）。
（実施例２７１）
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド
段階１：２５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下で、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール５．３ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、氷浴を用いて冷却して０℃とし、５０％液体石油ゼリーでの水素化ナトリウム２．３ｇを導入する。０℃で１時間攪拌後、４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン３ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を急速に加え、７０℃付近で１時間加熱する。反応混合物を水１００ｍＬに投入し、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に乾固させる。得られた固体をペンタンで洗浄し、濾過し、フード下で乾燥させる。こうして、次の特性を有する黄色固体の形態で５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン３．５ｇが得られる。
融点（コフラー）：１２８℃；
質量スペクトラム（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋）。
段階２：２５ｍＬオートクレーブ中、前の段階で得られた５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン３５０ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／活性炭４０ｍｇを加え、０．１ＭＰａ（１バール）の初期水素圧下として２０℃で１６時間経過させる。冷却後、吸収された水素の体積は１２３ｍＬである。触媒の濾過および減圧下での濃縮乾固後、次の特性を有する粘稠黒色油状物の形態で４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン２８０ｍｇが得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋）。
段階３：実施例２３４での方法に従って製造した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−ホルミル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）アミド１００ｍｇ、前の段階で製造した４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン６５ｍｇおよび三塩化第二鉄４６ｍｇの脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、室温でアルゴン下に攪拌する。４８時間後、反応媒体を留去して乾固させ、残留物を塩化メチレンおよび７Ｎメタノール溶液としてのアンモニアの混合物（９５／５、次に９／１体積比）で溶離を行うシリカゲル（２０〜４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして、次の特性を有する黄色固体の形態で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド４２ｍｇが得られる。
融点（コフラー）：２２６℃；
質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋）。
（実施例２７２）
医薬組成物
下記の製剤に従って錠剤を製造した。
実施例８７の製造物：０．２ｇ
錠剤完成品用の賦形剤：１ｇ
（賦形剤の詳細：乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
（実施例２７３）
医薬組成物
下記の製剤に従って錠剤を製造した。
実施例９２の製造物：０．２ｇ
錠剤完成品用の賦形剤：１ｇ
（賦形剤の詳細：乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
本発明の製造物の生理特性決定のための生物試験
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓ活性によるＡＴＰの加水分解時に放出される無機リン酸を、マラカイトグリーン法によって定量する。この試薬の存在下に、６２０ｎｍの波長で吸収を行う無機リン酸モリブデン酸−マラカイトグリーン錯体の形成がある。
評価対象の製造物を、３０μＬの反応容量で、１μＭのＨｓｐ８２および２５０μＭの基質（ＡＴＰ）の存在下に、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ ＫＣｌからなる緩衝液中で３７℃にて６０分間温置する。それと並行して、１〜４０μＭの範囲の無機リン酸液を同じ緩衝液で調製する。次に、バイオモル・グリーン（Biomol Green）試薬（Tebu）６０μＬを加えることでＡＴＰａｓｅ活性を検出する。室温で２０分間温置した後、６２０ｎｍでマイクロプレート読み取り装置を用いて、各種ウェルの吸光度を測定する。各試料中の無機リン酸の濃度を、較正曲線から計算する。Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性を、６０分以内に産生された無機リン酸の濃度として表す。各種被験製造物の効果を、ＡＴＰａｓｅ活性の阻害パーセントとして表す。
上記の試験で、化合物ＡＯ００１８７４５８は、２．５μＭに等しい５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を用いる酵素カップリング系を利用することによるこの酵素の酵素活性を評価する別の方法を開発するのに、Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＤＰの形成を用いた。この速度論型の分光学的方法ではＰＫは、ホスホエノール−ピルビン酸（ＰＥＰ）およびＨＳＰ８２が産生するＡＤＰを原料とするＡＴＰおよびピルビン酸の形成を触媒する。ＬＤＨ基質である生成したピルビン酸を、ＮＡＤＨの存在下に乳酸に変換する。この場合、波長３４０ｎｍでの吸光度における低下によって測定されるＮＡＤＨの濃度低下が、ＨＳＰ８２によって産生されるＡＤＰの濃度に比例する。
被験製造物を、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．３ｍＭ ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ ＰＥＰおよび２５０μＭ ＡＴＰからなる緩衝液１００μＬの反応容量中で温置する。この混合物を３７℃で３０分間前温置してから、３．７７単位のＬＤＨおよび３．７７単位のＰＫを加える。各種濃度での評価対象製造物および濃度１μＭのＨｓｐ８２を加えることで、反応を開始する。次に、波長３４０ｎｍで、３７℃にてマイクロプレート読み取り装置で連続的に、Ｈｓｐ８２の酵素活性を測定する。記録された曲線の原点での接点の傾きを測定することで、初期反応速度を確認する。酵素活性は、１分間当たりで生成されるＡＤＰのμＭ量として表す。各種被験製造物の効果は、下記のコードを用いてＡＴＰａｓｅ活性の阻害パーセントとして表す。
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ；
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ。
Figure 2008540620
Figure 2008540620
Figure 2008540620
Figure 2008540620
Figure 2008540620
Figure 2008540620
Figure 2008540620
Figure 2008540620
Figure 2008540620

Claims (36)

  1. 下記式（Ｉ）の製造物。
    Figure 2008540620
     ［式中、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同一であっても異なっていても良いＣＲａまたはＮまたはＮＲｂを表し、
    Ｒｂは、アルキル、アルコキシまたはＯＨを表し、
    Ｒ１およびＲ１′は以下のとおりであり、すなわち、同一であっても異なっていても良いＲ１およびＲ１′について、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、アルキル−ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される基を表し、
    Ｒ１およびＲ１′のうちの他方は、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシル；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；カルボキシ；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたはＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＯ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−であり；ｍは０、１または２であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は、置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３は、Ｈまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、または
    Ｒ１およびＲ１′は、これらが結合している炭素原子と一体となって、＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ−ＯＨ；＝Ｎ−ＮＨ２；＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、＝ＣＨ−ＯＨ；＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を形成し、Ｙ１はＣＨ、ＣＨ−ＣＯ−、ＣＨ−ＣＯＮＨ、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＮ−ＮＨ−を表し、ｍは０、１または２であり、この場合にアリールおよびヘテロアリールは上記で定義の通りでありおよび置換されていても良く、またはＲ１およびＲ１′はこれらが結合している炭素原子と一体となって４〜６個の環員からなる部分飽和環を形成しており、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ４から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良く、Ｒ４は、Ｈまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    Ｒ２およびＲ２′は、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離カルボキシまたはアルキル基でエステル化されたカルボキシ、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）およびＣＯＮ（アルキル）２を含む群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はいずれも置換されていても良く、
    ｐおよびｐ′は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
    Ｒａは、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；ＯＣＦ３；ＳＯ２−ＮＨ２；ＳＯ２−ＮＨ（アルク）、ＳＯ２−Ｎ（アルク）２；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ（アルク）；Ｎ（アルク）２；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；遊離カルボキシまたは自体が置換されていても良いアルキル基でエステル化されたカルボキシ；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｙは単結合を表しまたはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−；ＣＯ；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｎは０、１、２または３であり、前記の基においてアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である。］
  2. Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、同一であっても異なっていても良いＣＲａまたはＮまたはＮＲｂを表し、ＲｂがＣＨ３またはＯＨを表し、
    Ｒａが、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；ＯＣＦ３；ＳＯ２−ＮＨ２；ＳＯ２−ＮＨＣＨ３、ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ（ＣＨ３）；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；遊離カルボキシまたは自体が置換されていても良いアルキル基でエステル化されたカルボキシ；ＣＯ２−ＣＨ３；ＣＯ２−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｙが単結合を表しまたはＯ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＯであり、ｎは０、１、２または３であり、前記基においてアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    式（Ｉ）の製造物における他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′は、上記の定義のいずれかから選択され、式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良いく、
    式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１に記載の式（Ｉ）の製造物。
  3. 下記式（Ｉ）の製造物。
    Figure 2008540620
     ［式中、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同一であっても異なっていても良く、ＣＲａまたはＮを表し；
    Ｒ１およびＲ１′は以下のとおりであり、すなわち、同一であっても異なっていても良いＲ１およびＲ１′について、Ｒ１およびＲ１′の一方は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、アルキル−ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される基を表し、
    Ｒ１およびＲ１′のうちの他方は、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシル；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏアルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；カルボキシ；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたはＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＯ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｍは０、１または２であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、シクロアルキル基が３〜１０個の環員を含み、アリール基が６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基が置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３がＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、または
    Ｒ１およびＲ１′がこれらが結合している炭素原子と一体となって、＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ−ＯＨ；＝Ｎ−ＮＨ２；＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、＝ＣＨ−ＯＨ；＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を形成し、Ｙ１はＣＨ、ＣＨ−ＣＯ−、ＣＨ−ＣＯＮＨ、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＮ−ＮＨ−を表し、ｍは０、１または２であり、アリールおよびヘテロアリールは上記で定義の通りであって置換されていても良く、または
    Ｒ１およびＲ１′は、これらが結合している炭素原子と一体となって、４〜６個の環員からなり、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ４から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い部分飽和環を形成し、Ｒ４はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    Ｒ２およびＲ２′は、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）およびＣＯＮ（アルキル）２を含む群から選択され、
    ｐおよびｐ′は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
    Ｒａは、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；カルボキシ；ＣＮ；ＣＯＮＨ２；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｎは０、１、２または３であり、前記基においてアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    式（Ｉ）の製造物の置換基の全てのアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基が置換されていても良く、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である。］
  4. Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、同一であっても異なっていても良く、ＣＲａまたはＮを表し；
    Ｒａが、Ｈ；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０、１、２または３であり、上記アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、複素環アルキルおよびヘテロアリール基はＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ′は上記の定義のいずれかから選択され、
    式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１に記載の式（Ｉ）の製造物。
  5. Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、同一であっても異なっていても良く、ＣＲａまたはＮを表し、
    Ｒａが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、ＹはＯであり、ｎは２または３であり、上記アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′が上記定義のいずれかから選択され、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  6. Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が以下のとおりであり、すなわち、これら４つがいずれもＣＲａを表し、またはこれらのうちの一つがＣＲａを表し、他の３つが、同一であっても異なっていても良く、ＮまたはＣＲａを表し、ＲａはＨ；ハロゲン；ヒドロキシまたはアルコキシを表し、
    式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ２′が上記の定義のいずれかから選択され、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  7. Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メトキシ、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨアルク、ＣＨ２−Ｎ（アルク）２、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏアルクを含む群から選択され、
    ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
    式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１およびＲ１′が上記の定義のいずれかから選択され、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  8. Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メトキシを含む群から選択され、
    ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
    式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１およびＲ１′が上記の定義のいずれかから選択され、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  9. Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、メチルを含む群から選択され、
    ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し、
    式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１およびＲ１′が上記の定義のいずれかから選択され、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  10. Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′が、同一であっても異なっていても良く、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、
    Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＨ；ハロゲン；ヒドロキシル；アミノ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−Ｏアルキル、ＮＨ−ＣＯＮＨ２；カルボキシ；ＣＯ−ＮＨ２；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル；Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは単結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；ＮＨ−ＣＳ、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）２であり、ｍは０であり、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は全て置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、または
    Ｒ１およびＲ１′が、これらが結合している炭素原子と一体となって、＝Ｏ；＝Ｓ；＝Ｎ−ＯＨ；＝Ｎ−ＮＨ２；＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２（＝ＣＨ−ＯＨ；＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−アリールまたは＝Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を形成しており、Ｙ１はＣＨ、ＣＨ−ＣＯ−、ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ、Ｎ−ＯまたはＮ−ＮＨ−を表し、ｍは０、１もしくは２であり、アリールおよびヘテロアリールは上記で定義の通りであって置換されていても良く、または
    Ｒ１およびＲ１′が、これらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ４から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員からなる部分飽和複素環を形成し、Ｒ４はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２およびＲ２′は上記の定義のいずれかから選択され、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  11. Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、同一であっても異なっていても良く、ＣＲａまたはＮまたはＮＲｂを表し、ＲｂはＣＨ３またはＯＨを表し、
    Ｒａが、Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２−ＮＨ２；ハロゲン；ＣＦ３；ヒドロキシ；ＯＣＦ３；ＳＯ２−ＮＨ２；ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２；メルカプト；ニトロ；アミノ；ＮＨ（ＣＨ３）；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ−ＯＨ；ＮＨ−ＣＯ−Ｈ；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２；遊離カルボキシまたは自体が置換されていても良いアルキル基でエステル化されたカルボキシ；ＣＯ２−ＣＨ３；ＣＯ２−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＮ；ＣＯ−ＮＨ２；ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＯ−ＣＨ３、ＣＯ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ３）；モルホリニル；ピペラジニル−ＣＨ３；イミダゾリニル−ＣＨ３；ジアゼピン−ＣＨ３；−ＣＯピペラジニル−ＣＨ３；−ＣＯ−ピロリジニル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル；Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはＹ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｙは単結合を表しまたはＯ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−；ＣＯであり、ｎは０、１、２または３であり、前記基においてアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、シクロアルキル基は３〜１０個の環員を含み、アリール基は６〜１０個の環員を含み、複素環アルキルおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、Ｏ、Ｓ、ＮもしくはＮＲ３から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０個の環員を含み、Ｒ３はＨまたは自体が置換されていても良いアルキルを表し、
    Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＸ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、特にＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）またはＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し；ｍは０であり、または
    Ｒ１およびＲ１′が、これらが結合している炭素原子と一体となって、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＮＨ２基を形成し、
    Ｒ２およびＲ２′が、同一であっても異なっていても良く、独立にＨ、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メトキシ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨアルク、ＣＨ２−Ｎ（アルク）２、ＣＨ２−ＯＨおよびＣＨ２−Ｏアルクを含む群から選択され、
    ｐおよびｐ′が、同一であっても異なっていても良く、それぞれ整数１〜４および１〜３を表し；式（Ｉ）の製造物の置換基のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基はいずれも置換されていても良く、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１に記載の式（Ｉ）の製造物。
  12. Ｒ１およびＲ１′が以下のとおりであり、すなわち、Ｒ１およびＲ１′のうちの一方が水素原子を表し、Ｒ１およびＲ１′のうちの他方がＸ−（ＣＨ２）ｍ−複素環アルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、特にＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘが−ＯＣ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）またはＮＨ−ＣＳを表し、ｍが０であり、または
    Ｒ１およびＲ１′が、これらが結合している炭素原子と一体となって、基＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＮＨ２を形成し、
    複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は置換されていても良く、
    式（Ｉ）の前記製造物の他の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２およびＲ２′が上記の定義のいずれかから選択され、
    式（Ｉ）の前記製造物は、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  13. 下記の名称：
    −４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）
    −Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン、ＥおよびＺ異性体の６０／４０混合物
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
    −４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）
    −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］コハク酸アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−ヒドロキシメチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド
    −１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの塩酸塩
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸のメチルエステル
    −１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−メチルアミノイソニコチンアミド
    −Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イルエステル
    −２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソニコチン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −３−クロロ６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
    −９Ｈ−プリン−６−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −５−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
    −ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
    −２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−ベンズアミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸の４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２，３−ジメチル−キノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
    −２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸のＮ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの左旋性エナンチオマー
    −３−メチルキノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −キノキザリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（９Ｈ−プリン−８−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−カルボキサミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−スルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−（３−アセチル−２，２−ジメチル−シクロブタン−１−イル）酢酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのＤジアステレオマー
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−フルオロ−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［２−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ヒドロキシ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−５−（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（３−メトキシプロピル）アミノカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−［５−（ピロリジン−１−イル）カルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の右旋性エナンチオマー
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［［６−（メチル−４（５）−イミダゾリン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛｛４−｛５−［（３−ヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝｝−アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミドの右旋性エナンチオマー
    −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミドの右旋性エナンチオマー
    −２−｛９（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸のメチルエステル
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の｛４−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド
    を有し、
    式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  14. 下記の名称：
    −４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｚ，Ｅ）
    −Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−イリデン］−ヒドラジン、ＥおよびＺ異性体の６０／４０混合物
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
    −４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）
    −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］コハク酸アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−クロロ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−ヒドロキシメチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−３−メチルイソニコチンアミド
    −１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミドの塩酸塩
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミド
    −１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミド
    −２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸のメチルエステル
    −１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミド
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−２−メチルアミノイソニコチンアミド
    −Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イルエステル
    を有し、
    式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  15. 下記の名称：
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈフルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドの右旋性エナンチオマー
    −４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フルオレン−９−オン・オキシム（Ｅ）
    −１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −キノリン−５−チオカルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミドのトリフルオロ酢酸塩
    −２−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −キノリン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミド
    −２−ブロモ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸のメチルエステル
    −１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −イソニコチン酸の４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イルエステル
    を有し、
    式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  16. 下記の名称：
    −キノリン−５−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド
    −２−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−イソニコチンアミド．
    −２−エチル−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −２−アミノピリミジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    −１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン（Ｒ，Ｓ）−９−イル］アミド
    −３−アミノ−Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］イソニコチンアミド
    −６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］アミド
    を有し、
    式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
  17. 式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、医薬品としての、請求項１から１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物ならびにそれらのプロドラッグ。
  18. 式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩の形である、医薬品としての、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物ならびにそれらのプロドラッグ。
  19. 活性成分として請求項１７または１８に記載の医薬品のうちの少なくとも一つを含む医薬組成物。
  20. 癌化学療法用の他の医薬品の活性成分をさらに含む前記いずれかの請求項に記載の医薬組成物。
  21. 特に癌の化学療法で医薬品として使用される前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. ＨＳＰ９０タンパク質の活性を阻害するための医薬品製造における前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  23. 前記ＨＳＰ９０タンパク質が細胞培養物でのものである前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  24. 前記ＨＳＰ９０タンパク質が哺乳動物でのものである前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  25. 前記ＨＳＰ９０タンパク質の活性の障害を特徴とする疾患の予防もしくは治療のための医薬品製造における前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  26. 前記予防もしくは治療されるべき疾患が哺乳動物でのものである前記いずれかの請求項に記載の式（Ｉ）の製造物の使用。
  27. 血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖の障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、腫瘍疾患、癌の群に入る疾患の予防もしくは治療のための医薬品製造における前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  28. 癌の治療のための医薬品製造における前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  29. 前記治療対象疾患が固形腫瘍もしくは液体腫瘍の癌である前記いずれかの請求項に記載の式（Ｉ）の製造物の使用。
  30. 前記治療対象疾患が細胞毒性薬に対して耐性の癌である前記いずれかの請求項に記載の式（Ｉ）の製造物の使用。
  31. 肺癌、乳癌および卵巣癌、膠芽細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺、膵臓および結腸の癌、転移性悪性黒色腫、甲状腺腫瘍および腎臓癌などの癌の治療のための医薬品製造における前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  32. 癌の化学療法のための医薬品製造における前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  33. 単独または併用で使用される癌の化学療法用の医薬品製造における前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  34. 単独または化学療法もしくは放射線療法との併用で、あるいは他の治療薬との併用で使用される医薬品製造における前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物または式（Ｉ）の前記製造物の製薬上許容される塩の使用。
  35. 前記治療薬が一般に使用される抗腫瘍薬であることができる前記いずれかの請求項に記載の式（Ｉ）の製造物の使用。
  36. 式（Ｉ）の前記製造物が、全ての可能な互変異体および異性体：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに式（Ｉ）の前記製造物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩ならびにそれらのプロドラッグの形である、ＨＳＰ９０阻害薬としての前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の製造物。
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