KR20130008538A - 약제학적 조성물을 위한 ｍｎｋ１／ｍｎｋ２ 억제 활성을 갖는 ４－［사이클로알킬옥시 （헤테로） 아릴아미노］ 티에노 ［２，３－ｄ］ 피리미딘 - Google Patents
약제학적 조성물을 위한 ｍｎｋ１／ｍｎｋ２ 억제 활성을 갖는 ４－［사이클로알킬옥시 （헤테로） 아릴아미노］ 티에노 ［２，３－ｄ］ 피리미딘 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 화학식 I의 티에노피리미딘 화합물, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 Mnk1 및/또는 Mnk2(Mnk2a 또는 Mnk2b) 및/또는 이의 변이체들의 키나제 활성을 억제시킴으로써 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 I
Description
본 발명은 티에노피리미딘 화합물 및 티에노피리미딘 화합물을 포함하는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 Mnk1(Mnk1a 또는 Mnk1b) 및/또는 Mnk2(Mnk2a 또는 Mnk2b) 또는 추가의 이의 변이체들의 키나제 활성을 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 티에노피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대사성 질환, 예를 들어 당뇨병, 고지질혈증 및 비만, 조혈 장애, 신경변성 질환, 신장 손상, 염증성 장애 및 암 및 이들과 관련된 속발성 합병증 및 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 티에노피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
대사성 질환은 비정상적인 대사 과정에 의해 유발되는 질환이며, 이는 유전적인 효소 이상에 의한 선천적인 것이거나, 내분비 기관의 질환 또는 대사적으로 중요한 기관, 예를 들어 간 또는 췌장의 부전에 의한 후천적인 것일 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명은 지질 및 탄수화물 대사의 특정 대사성 질환 및 이와 관련된 속발성 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
지질 장애는 혈장 지질 및 지질단백질의 수준 및 대사에서 이상을 일으키는 일군의 상태를 포괄한다. 따라서, 고지질혈증은, 이것이 죽상경화증 및 관상동맥 심장 질환과 같은 차후의 혈관 질환의 발생에 대해 중요한 위험 인자를 구성하기 때문에 특히 임상적으로 관련성이 있다.
진성 당뇨병(diabetes mellitus)은 만성 고혈당증으로 정의되는데, 이것은 이로 인한 장기 손상 및 대사 과정의 기능이상과 연관되어 있다. 이의 병인에 따라, 이것은 여러 형태의 당뇨병으로 구분되며, 이러한 구분은 절대적인 인슐린 결핍(결핍되거나 감소된 인슐린 분비) 또는 상대적인 인슐린 결핍 때문이다. 제1형 진성 당뇨병[IDDM: insulin-dependent diabetes mellitus(인슐린-의존성 당뇨병)]은 일반적으로 20세 이하의 청년에게서 발생한다. 이는 자가면역에 그 병인이 있는 것으로 여겨지며, 췌도염을 일으켜서 차후에 인슐린 합성을 담당하는 랑게르한스 섬의 베타 세포를 파괴한다. 또한, 성인의 잠재적 자가면역 당뇨병(LADA: latent autoimmune diabetes in adult)[참조: Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001]에서는, 베타 세포가 자가면역 공격에 의해 파괴된다. 남아 있는 췌장의 섬 세포에 의해 생성되는 인슐린의 양이 너무 적어서 혈중 글루코스의 수준이 상승한다(고혈당증). 제2형 진성 당뇨병은 일반적으로 보다 고령에서 발생한다. 이는 무엇보다도 간 및 골격근에서의 인슐린 내성과 연관되며, 또한 랑게르한스 섬의 결함과도 연관된다. 높은 혈중 글루코스 수준(및 또한 높은 혈중 지질 수준)은 결국 베타 세포 기능을 손상시키고 베타 세포 아폽토시스(apoptosis)를 증가시킨다.
오늘날의 일반적인 항당뇨병 약물은 고혈당 및 저혈당 수준의 발생을 완전히 방지할 정도로 혈당 수준을 충분히 조절하지 못하기 때문에, 당뇨병은 고도의 난치성 질환이다. 범위를 벗어난 혈당 수준은 독성이 있으며, 장기적인 합병증, 예를 들어 망막증, 신장병증, 신경병증 및 말초혈관 질환을 유발한다. 또한, 당뇨병을 앓는 사람이 실질적으로 위험에 처해지게 하는 비만, 고혈압, 심장 질환 및 고지질혈증과 같은 많은 관련 상태가 있다.
비만은 후속 질환, 예를 들어 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병, 고지질혈증의 증가된 위험 및 증가된 사망률과 연관된다. 당뇨병(인슐린 내성) 및 비만은 여러 질환들 사이의 연결(linkage)로서 정의된 "대사성 증후군"(증후군 X, 인슐린-내성 증후군, 또는 죽음의 4중주로도 지칭됨)의 일부이다. 이것은 종종 동일한 환자들에게서 발생하며, 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발병에서 주요한 위험 요인이다. 제2형 당뇨병, 심장 질환 및 기타 대사성 증후군의 발병을 치료하기 위해서는 지질 수준과 글루코스 수준의 조절이 필요한 것으로 제안되었다[참조: Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002].
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 탄수화물 대사의 대사성 질환 및 이의 속발성 합병증 및 장애, 예를 들어 손상된 글루코스 내성, 당뇨병(바람직하게는, 제2형 당뇨병), 당뇨 합병증, 예를 들어 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 관절병증, 당뇨병성 골감소증, 당뇨병성 사구체경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 피부병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 백내장 및 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반병증, 당뇨병성 발 증후군, 케토산증 존재 또는 부재 하의 당뇨병성 혼수, 당뇨병성 고삼투압성 혼수(hyperosmolar coma), 저혈당성 혼수, 고혈당성 혼수, 당뇨병성 산증, 당뇨병성 케토산증, 모세관내 사구체신증, 킴멜스틸-윌슨 증후군(Kimmelstiel-Wilson symdrome), 당뇨병성 근위축증, 당뇨병성 자율신경병증, 당뇨병성 단발신경병증, 당뇨병성 다발신경병증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 말초 혈관병증, 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 관절병증 또는 당뇨병에서의 비만의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 지질 대사의 대사성 질환(즉, 지질 장애) 및 이의 속발성 합병증 및 장애, 예를 들어 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 프레드릭슨(Fredrickson) 고지질단백혈증, 고베타지질단백혈증, 고지질혈증, 저밀도-지질단백형(LDL: low-density-lipoprotein-type) 고지단백혈증, 순수 고글리세라이드혈증(pure hyperglyceridemia), 내인성 고글리세라이드혈증, 고립성 고콜레스테롤혈증, 고립성 고트로글리세라이드혈증(isolated hypertroglyceridemia), 심혈관 질환, 예를 들어 고혈압, 허혈, 정맥류, 망막정맥폐색, 죽상경화증, 앙기나(angina pectoris), 심근경색, 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 사구체병증, 요세관간 장애, 신부전, 혈관협착증 또는 뇌혈관 장애, 예를 들어 뇌중풍의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 조혈 장애 및 이의 속발성 합병증 및 장애, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 모르부스 호지킨병(Morbus Hodgkin), 비호지킨 림프종; 조혈 질환, 급성 비-림프구성 백혈병(ANLL: acute non-lymphocytic leukemia), 골수증식 질환, 급성 전골수세포 백혈병(APL: acute promyelocytic leukemia), 급성 골수단핵구 백혈병(AMMoL: acute myelomonocytic leukemia), 다발골수종, 진성적혈구증가증, 림프종, 급성 림프구 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia), 만성 림프구 백혈병(CCL: chronic lymphocytic leukemia), 윌름(Wilm) 종양 또는 유잉(Ewing) 육종의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 암 및 속발성 합병증 및 장애, 예를 들어 상부 위장관암, 췌장 암종, 유방암, 결장암, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁내막암, 뇌종양, 고환암, 후두 암종, 골암종, 전립선암, 망막모세포종, 간 암종, 폐암, 신경모세포종, 신장 암종, 갑상선 암종, 식도암, 연조직 육종, 피부암, 골육종, 횡문근육종, 방광암, 전이암, 악액질 또는 통증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
시스플라틴과 같은 특정한 항암 약물은 신독성(nephrotoxicity) 또는 이독성(ototoxicity)과 같은 심각한 부작용과 관련되어 있어 그 용량이 제한될 수 있다. Mnk의 활성화가 이러한 부작용과 관련되어 있다. 본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 귀 또는 신장 손상의 치료 및/또는 예방, 특히 귀 및 신장 약물 유발 손상의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 사이토카인 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 티에노피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
이러한 질환에는, 예를 들어 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 신경변성 질환, 알러지 또는 염증촉진성(proinflammatory) 사이토카인과 관련된 기타 상태들이 있다.
알러지 질환 및 염증성 질환에는, 예를 들어 급성 또는 만성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스성 관절염, 건선, COPD, 염증성 장질환, 천식 및 패혈성 쇼크 및 이들과 관련된 속발성 합병증 및 장애가 있다.
3명 중 1명은 생애 동안 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환, COPD와 같은 염증성 폐질환, 염증성 장질환 및 건선에 걸린다. 이들 질환은 막대한 의료 비용을 부담시킬 뿐만 아니라, 종종 심한 손상을 입히고 쇠약화시킨다.
염증은 하기의 이러한 염증성 질환들의 통합적인 발병 과정이지만, 현재의 치료 접근법은 복잡하며 일반적으로 어떤 하나의 질환에 대해 특이적이다. 오늘날 이용가능한 현재의 치료법 중 다수는 단지 질환의 증상만을 치료하며 염증의 근본적인 원인을 치료하지 못한다.
본 발명의 조성물은 염증성 질환 및 이의 속발성 합병증 및 장애, 예를 들어 만성 또는 급성 염증, 관절 염증, 예를 들어 만성 염증성 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 소아 류마티스성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 류마티스성 외상성 관절염, 풍진 관절염, 급성 활막염 및 통풍성 관절염; 염증성 피부 질환, 예를 들어 일광화상, 건선, 홍색피부 건선, 농포성 건선, 습진, 피부염, 급성 또는 만성 이식편 형성, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 및 공피증; 위장관의 염증, 예를 들어 염증성 장질환, 크론병(Crohn's disease) 및 관련 상태, 궤양성 대장염, 대장염 및 게실염; 신장염, 요도염, 난관염, 난소염, 자궁근내막염, 척추염, 전신 홍반성 낭창 및 관련 장애, 다발성 경화증, 천식, 수막염, 척수염, 뇌척수염, 뇌염, 정맥염, 혈전정맥염, 호흡기 질환, 예를 들어 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 염증성 폐질환 및 성인 호흡 곤란 증후군 및 알러지성 비염; 심내막염, 골수염, 류마티스열, 류마티스성 심장막염, 류마티스성 심내막염, 류마티스성 심근염, 류마티스성 승모판막 질환, 류마티스성 대동맥판막 질환, 전립선염, 전립선방광염, 척추관절병증, 강직성 척추염, 활막염, 건초염, 근육염, 인두염, 류마티스성 다발성 근육통, 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍, 가성통풍, 혈관염, 육아종갑상선염, 림프구성 갑상선염, 침습성 섬유성 갑상선염, 급성 갑상선염으로부터 선택된 갑상선의 염증성 질환; 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 가와사키(Kawasaki) 질환, 레이노드(Raynaud) 현상, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 신경염증성 질환, 패혈증, 결막염, 각막염, 홍체섬모체염, 시각신경염, 이염, 림프절염, 코인두염, 부비동염, 인두염, 편도염, 후두염, 후두개염, 기관지염, 폐렴, 구내염, 치은염, 식도염, 위염, 복막염, 간염, 담석증, 담낭염, 사구체신염, 굿파스처(goodpasture) 질환, 반월형 사구체신염, 췌장염, 자궁근 내막염, 자궁근염(myometritis), 자궁근층염(metritis), 자궁경부염, 내자궁경부염, 외자궁경부염, 자궁주위조직염, 결핵, 질염, 음문염, 규폐증, 사르코이드증, 진폐증, 파이레시스(pyresis), 염증성 다관절병증, 건선성 관절병증, 장 섬유증, 기관지확장증 및 장병증성 관절병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또한, 사이토카인은 다양한 심혈관 및 뇌혈관 장애, 예를 들어 울혈성 심장 질환, 심근경색, 죽상경화판 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 앙기나, 뇌졸중, 알츠하이머 질환, 재관류 손상, 재협착을 포함한 혈관 손상 및 말초혈관 질환, 및 예를 들어 다양한 골 대사 장애, 예를 들어 골다공증(노인성 및 폐경후 골다공증 포함), 파제트(Paget)병, 골 전이, 고칼슘혈증, 부갑상선기능항진증, 골경화증, 골다공증 및 치주염, 및 류마티스성 관절염 및 골관절염을 수반할 수 있는 골 대사에서의 비정상적 변화의 발생 및 발병에 관련되어 있는 것으로 생각된다.
또한, 과도한 사이토카인 생성은 세균, 진균 및/또는 바이러스 감염의 특정의 합병증, 예를 들어 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크 및 독성 쇼크 증후군을 매개하고, CNS 수술 또는 손상의 특정의 합병증, 예를 들어 신경외상 및 허혈성 뇌졸중을 매개하는 데 관련되어 있다.
더욱이, 과도한 사이토카인 생성은 연골 또는 근육 흡수를 수반하는 질환, 폐 섬유증, 경화증, 신장 섬유증, 특정의 만성 질환, 예를 들어 악성 질환 및 후천성 면역결핍증후군(AIDS: acquired immune deficiency syndrome), 종양 침습 및 종양 전이에서 발견되는 악액질 및 다발성 경화증을 매개하거나 이의 발병을 악화시키는 데 관련되어 있다. 이들 질환의 치료 및/또는 예방도 본 발명에 의해 고려된다.
또한, 본 발명의 조성물은 전신 홍반성 낭창, 애디슨(Addison) 질환, 자가면역 다분비선 질환(자가면역 다분비선 증후군으로도 알려짐), 사구체신염, 류마티스성 관절염, 공피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병(Graves' disease), 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈 빈혈, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선 및 이식편대숙주 질환을 포함하지만, 이것에 한정되지 않는 자가면역 질환과 연관된 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 감염성 질환, 예를 들어 패혈증, 패혈성 쇼크, 시겔라증 및 헬리코박터 필로리 및 바이러스 질환, 예를 들어 제1형 단순 포진 바이러스(HSV-1: herpes simplex type 1), 제2형 단순 포진 바이러스(HSV-2: herpes simplex type 2), 거대세포바이러스, 엡스타인-바르(Epstein-Barr), 사람 면역결핍 바이러스(HIV: human immunodeficiency virus), 급성 간염 감염(A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 또는 악성 종양, 말라리아, 미코박테리아 감염 및 수막염의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한, 이들 질환에는 인플루엔자 바이러스, 수두대상포진 바이러스(VZV: varicella-zoster virus), 엡스타인-바르 바이러스, 제6형 사람 헤르페스바이러스(HHV-6: human herpesvirus-6), 제7형 사람 헤르페스바이러스(HHV-7: human herpesvirus-7), 제8형 사람 헤르페스바이러스(HHV-8: human herpesvirus-8), 폭스바이러스, 우두바이러스, 원숭이 폭스바이러스, 가광견병 및 비기관염에 의한 바이러스성 감염도 포함된다.
또한, 본 발명의 조성물은 과도한 사이토카인 생성에 의해 매개되거나 악화되는 국소적 질환 상태, 예를 들어 염증성 관절, 습진, 건선 및 기타 염증성 피부 상태, 예를 들어 일광화상; 결막염을 포함한 염증성 눈 상태; 파이레시스, 통증 및 염증과 연관된 기타 상태를 치료 또는 예방하는 데 국소적으로 사용될 수 있다.
또한, 치주 질환도 국소적 및 전신적 둘 다에서 사이토카인의 생성으로 발생된다. 따라서, 치은염 및 치주염과 같은 경구 질환에서 사이토카인 생성과 연관된 염증을 조절하기 위한 본 발명의 조성물의 용도가 본 발명의 또 다른 양상이다.
마지막으로, 본 발명의 조성물은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 전측두엽 치매, 척수소뇌성 실조증, 레비소체 치매, 뇌허혈 또는 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 유발되는 신경변성 질환으로부터 선택된 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 만성 또는 급성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스성 관절염, 건선, COPD, 염증성 장질환, 패혈성 쇼크, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증 및 천식으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
단백질 키나제는 많은 세포 기능의 조절에 관여하는 중요한 효소이다. 노랑초파리(Drosophila melanogaster)의 LK6-세린/트레오닌 키나제 유전자는 미세관과 관련될 수 있는 단명의(short-lived) 키나제로서 기술되어 있다[참조: J. Cell Sci. 1997, 110(2): 209-219]. 초파리(Drosophila)의 겹눈의 발달에 대한 유전적 분석으로 RAS 시그날 경로를 조절하는 역할이 제시되었다[참조: Genetics 2000 156(3): 1219-1230]. 초파리 LK6-키나제와 가장 밀접한 사람 상동체는 MAP-키나제 상호작용 키나제 2(Mnk2, 예를 들어 Mnk2a 및 Mnk2b 변이체) 및 MAP-키나제 상호작용 키나제 1(Mnk1) 및 이의 변이체들이다. 이러한 키나제는 대부분 세포질 내에 국재화되어 있다. Mnk는 p42 MAP 키나제 Erk1 및 Erk2 및 p38-MAP 키나제에 의해 인산화된다. 이러한 인산화는 성장 인자, 포르볼 에스테르 및 종양유전자, 예를 들어 Ras 및 Mos에 대한 반응으로 촉발되고, 스트레스 신호전달 분자 및 사이토카인에 의해 촉발된다. Mnk 단백질의 인산화는 진핵세포 개시 인자 4E(eIF4E)에 대한 이의 키나제 활성을 자극시킨다[참조: EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001]. 마우스의 Mnk1 및 Mnk2 유전자 둘 다의 동시적 파괴는 기초적이고 자극된 eIF4E 인산화를 감소시킨다[참조: Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. eIF4E의 인산화에 의해 단백질 번역이 조절된다[참조: Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001].
Mnk 단백질에 의한 단백질 번역의 자극 방식을 설명하는 여러 가설들이 있다. 대부분의 간행물에는 MAP 키나제-상호작용 키나제의 활성시에 캡(cap)-의존적 단백질 번역에 대한 양성 자극 효과가 기술되어 있다. 따라서, Mnk 단백질의 활성화는, 예를 들어 세포질 포스포리파제 2 알파에 대한 이러한 효과에 의해 단백질 번역의 간접적 자극 또는 조절을 유도할 수 있다[참조: BBA 1488:124-138, 2000].
국제공개공보 제WO 03/037362호는 사람 Mnk 유전자, 특히 사람 Mnk2 유전자의 변이체와 체중 또는 열발생의 조절과 관련된 질환 사이의 연관성을 개시하고 있다. 사람 Mnk 유전자, 특히 Mnk2 변이체는, 예를 들어 비만, 식이 장애, 악액질, 진성 당뇨병, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 골관절염, 담석, 생식기 암 및 수면무호흡을 비롯한 대사성 질환과 같은 질환, 및 ROS 방어와 연관된 질환, 예를 들어 진성 당뇨병 및 암에 관여하는 것으로 상정되고 있다. 또한, 국제공개공보 제WO 03/03762호는 체중 또는 열발생의 조절과 연관된 질환의 진단, 예방 또는 치료에서의, MAP 키나제-상호작용 키나제(Mnk) 유전자 부류의 핵산 서열 및 당해 서열을 암호화하는 아미노산 서열의 용도, 및 Mnk 핵산 또는 폴리펩타이드의 이러한 서열 또는 이펙터(effector), 특히 Mnk 억제제 및 활성화제의 용도를 개시하고 있다.
국제공개공보 제WO 02/103361호는, 특히 제2형 진성 당뇨병의 치료에 유용한, 약리학적 활성 성분의 동정을 위한 검정에서의, 사람 MAP 키나제와 상호작용하는 키나제 2a 및 2b(Mnk2a 및 Mnk2b)의 용도를 기술하고 있다. 또한, 국제공개공보 제WO 02/103361호는 Mnk2a 또는 Mnk2b의 발현 또는 활성의 조절에 의한 인슐린 내성과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 개시하고 있다. 펩타이드, 유사펩타이드(peptidomimetic), 아미노산, 아미노산 유사체, 폴리뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드 유사체, 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체 외에도, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르가 사람 Mnk2 단백질과 결합하는 물질로서 기술되어 있다.
염증에서의 Mnk의 역할에 대한 최초의 증거는 염증촉진성 자극에 의한 Mnk1의 활성화를 입증하는 연구들에 의해 제공되었다. 사이토카인 TNFα 및 IL-1β는 시험관내에서 Mnk1의 활성화를 촉발하며[참조: Fukunaga and Hunter, EMBO J 16(8): 1921-1933, 1997], 생체내에서 Mnk-특이적 기질 eIF4E의 인산화를 유도한다[참조: Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004]. 또한, 염증 반응의 강력한 자극제인 지질다당류(LPS: lipopolysaccharide)의 투여는 기질 eIF4E의 인산화와 함께 마우스에서 Mnk1 및 Mnk2의 활성화를 유도한다[참조: Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004].
또한, Mnk1은 염증촉진성 사이토카인의 생성의 조절에 관여하는 것으로 밝혀졌다. Mnk1은 케모카인 RANTES의 발현을 향상시킨다[참조: Nikolcheva et al., J Clin Invest 110, 119-126, 2002]. RANTES는 단핵구, 호산구, 호염구 및 자연살상세포의 강력한 화학유인제(chemotractant)이다. 이것은 T 림프구를 활성화시키고 이의 증식을 유도하며, 호염구의 탈과립화를 매개하고, 호산구의 호흡기 급증을 유도한다[참조: Conti and DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7, 2001].
국제공개공보 제WO 2005/00385호 및 문헌[참조: Buxade et al., Immunity 23: 177-189, August 2005] 둘 다는 Mnk와 TNFα 생합성의 조절 사이의 연관성을 개시하고 있다. 제안된 기전은 TNFα mRNA 내의 조절성 AU-풍부 요소(ARE: regulatory AU-rich element)에 의해 매개된다. 상기 문헌[참조: Buxade et al.]은 Mnk1 및 Mnk2에 의해 인산화되는 ARE 기능의 조절 및 단백질 결합을 입증한다. 구체적으로, ARE-결합 단백질 hnRNP A1의 Mnk-매개된 인산화가 TNFα mRNA의 번역을 향상시키는 것으로 제안되어 있다.
TNFα는 ARE에 의해 조절되는 유일한 사이토카인은 아니다. 기능성 ARE가 또한 여러 인터루킨, 인터페론 및 케모카인의 전사체에서 발견된다[참조: Khabar, J lnterf Cytokine Res 25: 1-10, 2005]. 따라서, ARE-결합 단백질의 Mnk-매개된 인산화는, TNFα의 인산화에 더하여, 사이토카인의 생합성 조절에 대해 잠재성을 갖는다.
최근의 증거는 Mnk를 염증 신호전달의 다운 스트림 표적으로서 뿐만 아니라 염증 반응의 매개자로서 입증한다. TNFα, RANTES 및 잠재적인 추가의 사이토카인의 생성에서의 이들의 관여는 항염증 치료적 개입을 위한 전략으로서 Mnk의 억제를 시사한다.
Mnk1 및 Mnk2(모든 스플라이스 형태 포함)는 세린 209에서 번역 인자 eIF4E를 인산화시킨다. Mnk1/2 이중 녹아웃(knockout) 마우스는 세린 209에서의 인산화가 완전히 결여되어 있는데, 이는 Mnk 키나제가 생체내에서 당해 자리를 인산화할 수 있는 유일한 키나제라는 것을 나타낸다[참조: Ueda et al., Mol Cell Biol. 2004; 24(15):6539-49]. eIF4E는 사람의 광범위한 악종 종양에서 과발현되며, 높은 eIF4E 발현은 빈번하게 더욱 공격적인 질환 및 불량한 예후와 관련된다. 더욱이, eIF4E는 종양유전자 활성에 대한 표준 검정으로 검정될 때 종양유전자로서 작용할 수 있다[참조: Ruggero et al., Nat Med. 2004 May;10(5):484-6]. eIF4E는 c-myc 및 cyclinD1와 같은 종양유전자의 번역을 자극함으로써[참조: Culjkovic et al., J Cell Biol. 2006; 175(3):415-26], MCP-1과 같은 생존촉진성 인자의 발현을 증가시킴으로써[참조: Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24):3232-7], 그리고 약물 내성의 경로를 양성적으로 조절함으로써[참조: Wendel et al., Nature 2004; 428(6980):332-7; Graff et el., Cancer Res. 2008; 68(3):631-4; De Benedetti and Graff, Oncogene 2004; 23(18):3189-99; Barnhart and Simon, J Clin Invest. 2007; 117(9):2385-8] 종양유전자 활성을 발휘한다. 사람 종양 세포를 사용한 전임상 실험에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 의한 eIF4E 발현의 억제가 가능성을 보여 왔다[참조: Graff et al., J Clin Invest. 2007; 117(9):2638-48]). 시험관내 및 생체내에서 eIF4E의 종양유전자 활성을 위해 세린 209에서의 인산화가 엄밀하게 요구됨이 밝혀졌다[참조: Topisirovic et al., Cancer Res. 2004; 64(23):8639-42; Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24):3232-7]. 따라서, Mnk1 및 Mnk2의 억제는 사람의 악성 종양에서 유리한 효과를 줄 것으로 기대된다.
Mnk의 억제제(CGP57380 및 CGP052088로 지칭됨)가 기술되어 있다[참조: Mol. Cell. Biol. 21, 5500, 2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000]. CGP052088은 Mnk1의 시험관내 키나제 활성을 억제하기 위한, 70nM의 IC50을 갖는 스타우로스포린(staurosporine) 유도체이다. CGP57380은 Mnk2(Mnk2a 또는 Mnk2b) 또는 Mnk1에 대한 저분자량의 선택적인 비세포독성 억제제이다: Mnk2(Mnk2a 또는 Mnk2b) 또는 Mnk1로 형질감염된 세포 배양 세포에의 CGP57380의 첨가는 인산화된 eIF4E의 커다란 감소를 보여주었다.
Mnk의 추가의 억제제가 기술되어 있다. 예를 들어, Mnk 키나제의 억제제로서, 피라졸로피리미딘 화합물을 기술하고 있는 국제공개공보 제WO 06/066937호, 특정의 티에노피리미딘 화합물을 기술하고 있는 국제공개공보 제WO 06/136402호, 변형된 코어 환을 갖는 티에노피리미딘 화합물을 추가로 기술하고 있는 국제공개공보 제WO 07/115822호 및 피롤로피리미딘을 기술하고 있는 국제공개공보 제WO 08/006547호의 본 출원인의 특허 출원들을 참조한다.
본 발명의 근본적인 문제는 대사성 질환, 염증성 질환, 암, 신경변성 질환 및 이들의 속발성 합병증 및 장애의 치료를 위해 효과적이고 안전하게 사용할 수 있는 강력하고 선택적인 Mnk1 및/또는 Mnk2 억제제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 특정의 티에노피리미딘 화합물이 키나제 효소 Mnk1 및/또는 Mnk2 및/또는 이의 변이체들의 강력한 억제제이고, 그렇기 때문에 Mnk1 및/또는 Mnk2(Mnk2a 또는 Mnk2b) 및/또는 이의 변이체들의 키나제 활성을 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다는 것이 이제서야 밝혀졌다.
당해 기술 분야에 공지된 티에노피리미딘 화합물, 예를 들어 본 출원인의 특허 출원인 국제공개공보 제WO 06/136402호 및 제WO 2007/115822호에 개시된 화합물과 대조적으로, 본 발명의 티에노피리미딘 화합물은 몇몇 이점들, 즉 향상된 용해도, 안정된 염을 형성할 가능성, 개선된 대사 안정성, 생화학 또는 세포 Mnk 활성 검정에서의 향상된 또는 유지된 활성 및 다른 키나제에 대한 향상된 또는 유지된 선택도를 제공한다.
국제공개공보 제WO 06/136402호 및 제WO 07/115822호에 개시된 티에노피리미딘 화합물은 Mnk 효소 검정에서 높은 활성 및 매우 높은 선택도를 보여주지만, 이것들은 매우 낮은 용해도를 보여주며 대부분의 경우에서 대사적으로 불안정하여 바람직하지 않은 약물동력학적 특성을 초래한다.
놀랍게도, 하기 화학식 I의 화합물의 R4-위치에 극성 그룹을 도입하면 놀라운 상당한 대사 안정성이 야기되어, 본 발명의 티에노피리미딘을 생체내의 약리학적 적용에 유용하게 한다는 것이 밝혀졌다.
더욱이, 본 출원에 기술된 화합물은 또한 개선된 용해도를 보여주며, 생화학 및 세포 검정에서 강한 억제 효능을 가지며, 고도로 선택적이어서, 그 결과 전체적으로 크게 개선된 약리학적 특성을 수득한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 출원에 언급된 모든 알킬 잔기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
본 발명의 티에노피리미딘 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 할로겐 원자이고;
R2는, 옥소, 할로겐, C1 -3 알킬, 하이드록시, C1 -3 알콕시, C1 -4 알콕시-카보닐, 아미노 및 모르폴리닐로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체들로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 그룹이고,
여기서, 상기 아미노 그룹의 수소 원자들은 독립적으로 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-(CH2)m-, C1 -4 알콕시-카보닐, C1 -3 알킬설포닐, C1 -3 알킬-카보닐, C3 -6-사이클로알킬-카보닐 또는 피페리디닐 그룹으로 임의로 대체될 수 있고, m은 2 또는 3이고, 상기 피페리디닐 그룹은 메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들은 함께 -O-(CH2)2-O- 그룹을 형성할 수 있고,
2개의 인접한 탄소 원자들에 결합된 2개의 치환체들은 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-C(CH3)2-O- 그룹을 형성할 수 있고;
R3은 C1 -2 알킬 그룹이고;
R4는 카복시, C1 -3 알콕시-카보닐, 아미노카보닐, N-(C1 -4 알킬)-아미노카보닐 또는 N,N-[디-(C1 -4 알킬)]-아미노카보닐 그룹이고,
여기서, 상기 아미노카보닐 그룹은 C1 -3 알킬설포닐, CN, OH, C1 -3 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, -CH2-C≡C-CH2-NH2, -CH2-C≡C-CH2-NH(C1 -3 알킬) 또는 -CH2-C≡C-CH2-N(C1 -3 알킬)2 그룹이나, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹으로 치환될 수 있고,
상기 언급된 N-(C1 -4 알킬)-아미노-카보닐 및 N,N-[디-(C1 -4 알킬)]-아미노카보닐 그룹의 알킬 잔기들은 아미노카보닐, N-(C1 -3 알킬)-아미노카보닐 또는 N,N-[디-(C1 -3 알킬)]-아미노카보닐 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹(이들 각각이 탄소 원자를 통해 결합됨)으로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 에틸, 프로필 또는 부틸 잔기의 2번 위치에서 및 이후의 위치에서, OH, CN, C1 -3 알콕시, 아미노, N-(C1 -3 알킬)-아미노, N,N-[디-(C1 -3 알킬)]-아미노, C1 -5 알킬옥시-카보닐-아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, 상기 언급된 사이클로알킬, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 그룹 각각은 메틸, 아미노, 하이드록시 그룹 또는 C1 -3 알콕시로 치환될 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
X, R1, R2 및 R4가 상기 정의된 바와 같고,
R3이 메틸인 화합물, 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염이다.
본 발명의 하나의 양상은
R2 내지 R4가 상기 정의된 바와 같고,
X가 CH이고,
R1이 불소 원자인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은
R2 내지 R4가 상기 정의된 바와 같고,
X가 N이고,
R1이 수소 원자인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염에 관한 것이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은
X 및 R1 내지 R3이 상기 정의된 바와 같고,
R4가 카복시, C1 -3 알콕시-카보닐, 아미노카보닐 또는 N-(C1 -3 알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
여기서, 상기 언급된 N-(메틸)-아미노카보닐 그룹의 메틸 잔기는 피페리디닐, N-메틸-피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹(이들 각각이 탄소 원자를 통해 결합됨)으로 임의로 치환될 수 있고,
상기 언급된 N-(C2 -3 알킬)-아미노카보닐 그룹의 에틸 또는 프로필 잔기는 하이드록시, 메톡시, 아미노, N-메틸-아미노, N,N-디메틸-아미노, 모르폴리노, 이미다졸릴, 4-메틸-피페라지닐, 1-메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 4-하이드록시-피페리디노 그룹으로 임의로 말단 치환될 수 있는 것, 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염이다.
더욱 더 바람직한 화학식 I의 화합물은
X 및 R1 내지 R3이 상기 정의된 바와 같고,
R4가 아미노카보닐 또는 N-(C1 -3 알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
여기서, 상기 언급된 N-(메틸)-아미노카보닐 그룹의 메틸 잔기는 피페리디닐, N-메틸-피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹(이들 각각이 탄소 원자를 통해 결합됨)으로 임의로 치환될 수 있고,
상기 언급된 N-(C2 -3 알킬)-아미노카보닐 그룹의 에틸 또는 프로필 잔기는 하이드록시, 메톡시, 아미노, N-메틸-아미노, N,N-디메틸-아미노, 모르폴리노, 이미다졸릴, 4-메틸-피페라지닐, 1-메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 4-하이드록시-피페리디노 그룹으로 임의로 말단 치환될 수 있는 화합물, 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염이다.
또 다른 세트의 보다 바람직한 화학식 I의 화합물은
X, R1, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고,
R2가
1개 또는 2개의 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 또는 아미노, 메틸카보닐-아미노, N-메틸-N-메틸카보닐-아미노 그룹으로 치환된 사이클로펜틸, 또는 2개의 인접한 탄소 원자들이 -O-CH2-O- 또는 -O-C(CH3)2-O- 그룹을 통해 서로 연결된 사이클로펜틸이거나,
1개 또는 2개의 불소 원자로 또는 1개 또는 2개의 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 또는 옥소, C1 -3 알콕시-카보닐, 모르폴리노, 메틸-피페리디닐 또는 아미노 그룹으로 치환된 사이클로헥실(여기서, 상기 아미노 그룹의 수소 원자들은 독립적으로 메틸, 메틸카보닐, 2-메톡시-에틸 또는 메틸설포닐 그룹으로 임의로 대체될 수 있다), 또는 2개의 인접한 탄소 원자들이 -O-C(CH3)2-O- 그룹을 통해 서로 연결된 사이클로헥실, 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 수소 원자가 -O-(CH2)2-O- 그룹으로 대체된 사이클로헥실인 것, 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염이며,
특히
X, R1, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고,
R2가
1개의 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 치환된 사이클로헥실이거나,
1개의 하이드록시, 메톡시, 메틸카보닐-아미노 또는 N-메틸-N-메틸카보닐-아미노 그룹으로 치환된 사이클로펜틸 또는
2개의 인접한 탄소 원자들이 -O-CH2-O- 그룹을 통해 서로 연결된 사이클로펜틸이거나, 또는
메틸카보닐-아미노 또는 메틸카보닐-N(메틸)-아미노 그룹으로 치환된 사이클로부틸인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 염이다.
하기의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 특히 바람직하다:
본 발명의 화합물의 통상적인 제조방법이 실험 부분에 하기 설명되어 있다.
본 발명의 화합물의 강력한 억제 효과는 보다 상세하게 하기 설명되는 바와 같이 시험관내 효소 검정에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 합성 반응식에 따라 합성할 수 있다.
0℃ 내지 150℃의 온도에서 THF 또는 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 화합물 A 를 탈양성자화된 알코올 B 와 반응시켜서 화학식 C 의 화합물을 합성할 수 있다. B 의 탈양성자화된 형태는 0℃의 바람직한 온도에서 수소화나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실라잔과 같은 염기에 의한 탈양성자화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 D 의 화합물을 수득하기 위한 화합물 C 의 수소화는 수소 및 팔라듐 또는 라네이 니켈과 같은 촉매의 존재하에 C 를 반응시켜서 달성될 수 있다. 수소는 포름산암모늄과 같은 수소 공급원으로부터 기체 또는 스팀으로서 도입될 수 있다.
화학식 C 의 화합물은 또한 -10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트, 디이소프로필아조디카복실레이트 또는 디-3급-부틸아조디카복실레이트와 같은 디알킬아조디카복실레이트의 존재하에 화학식 E 를 갖는 화합물과 알코올 B 와의 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 수득할 수 있다.
바람직하게는 10℃ 내지 150℃의 온도에서 디옥산과 같은 용매 중에서 p-톨루엔 설폰산 또는 염산과 같은 산의 존재하에 화합물 D 를 F 와 반응시켜서 화학식 G 의 화합물을 합성할 수 있다. 화학식 H 를 갖는 화합물의 합성은 10℃ 내지 100℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF 및 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 에탄올/THF 또는 THF/물 중에서 화합물 G 를 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 염기와 반응시켜서 달성될 수 있다. 화학식 J 의 화합물은 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 TBTU, HATU 또는 EDC/N-하이드록시석신이미드와 같은 시약을 이용한 아미드 커플링 절차를 사용하여 화합물 H 를 화학식 I 의 아민과 반응시켜서 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 수많은 유기산 및 무기산과 유기염기 및 무기염기와 함께 형성될 수 있다. 예시적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실 설페이트, 에탄 설페이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄 설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄 설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐 설포네이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔 설포네이트, 예를 들어 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함된다.
염기성 질소-함유 잔기는 저급 알킬 할라이드와 같은 제제, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 또는 아르알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드 등으로 4급화될 수 있다. 이로써 수용성 또는 수분산성 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가염에는 알칼리금속계 및 알칼리토금속계 양이온, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비제한적으로 포함하는 무독성 암모늄 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함되지만, 이것으로 한정되지 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 아민에는 벤즈아제틴, 디사이클로헥실 아민, 하이드라빈, N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 페페라진 등 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염이 포함된다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전체에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 호변체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체(예: 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체뿐만 아니라 개별적인 에난티오머의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 상술한 형태 중 임의의 것의 혼합물 뿐만 아니라, 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 염 및, 유리 화합물의 용매화물 또는 당해 화합물의 염의 용매화물을 포함한 이의 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대사산물"은 (i) 중간체 및 생성물을 포함한 대사의 산물, (ii) (대사의 산물로서 또는 대사에 필요한 물질로서) 대사에 관여하는 임의의 물질, 또는 (iii) 대사 과정 동안 생성되거나 사용되는 임의의 물질을 지칭한다. 특히, 이는 대사 후 남아 있는 최종 생성물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 (i) 유용하거나 활성인 형태로 전환되는 체내 대사 과정 후 효과를 발휘하는 약물의 불활성 형태, 또는 (ii) 자체는 활성이 없지만(즉, 불활성 전구체이지만) 약리학적으로 활성인 대사산물을 생성시키는 물질을 지칭한다.
용어 "전구약물" 또는 "전구약물 유도체"는 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 일부의 생체내 변환을 거치는 모 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유-결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 대사적으로 개열될 수 있는 그룹을 가질 수 있으며, 예를 들어 혈액에서 가수분해에 의해 생체 내에서 빠르게 변환되어 모 화합물을 생성하고, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 유사체를 포함한다. 전구약물은 개선된 화학 안정성, 개선된 환자 허용성 및 순응성, 개선된 생체이용성, 연장된 작용 지속성, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예, 증가된 수용해성) 및/또는 감소된 부작용(예: 독성)의 목적을 가지고 제형화된다. 일반적으로, 전구약물 그 자체는 생물학적 활성이 약하거나 없고, 통상의 조건 하에서 안정하다. 전구약물은 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 특히 Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs : Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al . (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 특히 pp. 309-396; Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 특히 Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro - Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]에 기술된 방법과 같은, 당해 기술 분야에서 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있으며, 상기 문헌 각각은 이의 전체가 참고로서 본 명세서에 도입되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합되며, 의도한 용도에 효과적일 뿐만 아니라 가능하다면 양쪽성 이온 형태인 본 발명의 화합물의 전구약물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C3 -10 사이클로알킬" 또는 "C3-8 사이클로알킬"은 각각 3 내지 10개 또는 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 모노- 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 알킬 치환체 또는 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로헵타트리에닐 퍼하이드레이티드 나프탈렌 또는 인덴, 아다만틸 또는 노르보나닐 등을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C1 -8 알킬"은 단독으로 또는 알콕시에서와 같이 다른 용어와 함께 C1 -8, 바람직하게는 C1 -4 직쇄 또는 분지형 알킬/알콕시 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필(이소-, n-), 부틸(이소-, n-, 2급-, 3급-), 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(이소-, n-), 부톡시(이소-, n-, 2급-, 3급-), 펜톡시, 헥속시를 지칭하며; 또한, 용어 "C1 -8 알킬"은 쇄 내에 산소를 함유할 수 있고 할로겐으로 치환되어 에테르 또는 할로겐화된 에테르 그룹을 형성할 수 있는 알킬 그룹을 포함한다.
특히 알킬, 알콕시 또는 알케닐 그룹 내의 임의의 수소 원자는 불소 원자로 대체될 수 있다.
용어 "C2 -8 알케닐"은 그 자체 또는 또 다른 그룹의 일부로서 노말(normal) 쇄 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 노말 쇄 내에 2 내지 8개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 그룹, 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소원자이며 바람직하게는 환 원자의 총수가 3 내지 10개인 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 그룹, 예를 들어 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐 또는 푸라닐을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소원자이며 바람직하게는 환 원자의 총수가 5 내지 10개인 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 그룹을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예는 벤조푸라닐, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈아미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 디아지닐, 피라진, 트리아지닐트리아진, 테트라지닐, 테트라졸릴, 벤조티오페닐, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 본 발명의 티에노피리미딘 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 부가적 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 부가적 치료제가 항당뇨병제, 예를 들어 인슐린, 장기 작용성 및 단기 작용성 인슐린 유사체, 설포닐우레아, 비구아니드, DPP-IV 억제제, SGLT2 억제제, 11β-HSD 억제제, 글루코키나제 활성화제, AMPK 활성화제, Glp-1 수용체 작용제, GIP 수용체 작용제, DGAT 억제제, PPAR감마 작용제, PPAR델타 작용제 및 티아졸리딘디온으로부터 유도된 기타 항당뇨병제, 지질 저하제, 예를 들어 스타틴, 피브레이트, 이온 교환 수지, 니코틴산 유도체, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 심혈관 치료제, 예를 들어 니트레이트, 항고혈압제, 예를 들어 β-차단제, ACE 억제제, Ca-채널 차단제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 이뇨제, 혈소판 응집 억제제 또는 항신생물제, 예를 들어 알카로이드, 알킬화제, 항생제 또는 항대사제 또는 항비만제로부터 선택되는 조성물이 특히 바람직하다. 추가의 바람직한 조성물은, 부가적 치료제가 히스타민 길항제, 브라디키닌 길항제, 세로토닌 길항제, 류코트리엔, 항천식제, NSAID, 해열제, 코르티코스테로이드, 항생제, 진통제, 요산배출촉진제, 화학요법제, 항통풍제, 기관지확장제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 스테로이드, 5-리폭시게나제 억제제, 면역억제제, 류코트리엔 길항제, 세포증식억제제, 항신생물제, mTor 억제제, 티로신 키나제 억제제, 사이토카인에 대한 항체 또는 이의 단편 및 사이토카인 수용체의 가용성 부분(단편)으로부터 선택되는, 조성물이다.
사람 NPH 인슐린, 사람 렌테(lente) 또는 울트라렌테(ultralente) 인슐린, 인슐린 리스프로(Lispro), 인슐린 아스파르트(Aspart), 인슐린 글루리신(Glulisine), 인슐린 데테미르(detemir) 또는 인슐린 글라르긴(Glargine), 메트포르민, 펜포르민, 아카르보세, 미글리톨, 보글리보세, 피오글리타존, 로시글리자톤, 리보글리타존, 알레글리타자르, 알로글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드, 프람린티드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 톨라자미드, 톨부타미드, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 에스몰롤, 셀리프롤롤, 탈리놀롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 부프로파놀롤, 펜부톨롤, 메핀돌롤, 소탈롤, 세르테올롤, 나돌롤, 카르베딜롤, 니페디핀, 니트렌디핀, 암로디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 딜티아젬, 에날라프릴, 베라파밀, 갈로파밀, 퀴나프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 라미프릴, 페리도프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 이르베사탄, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 하이드로클로로티아지드, 피레타니드, 클로로탈리돈, 메프루시드, 푸로세미드, 벤드로플루메티아지드, 트리암테렌, 데하이드랄라진, 아세틸살리실산, 티로피반-HCl, 디피라미돌, 트리클로피딘, 일로프로스트-트로메타놀, 엡티피바티드, 클로피도그렐, 피라테캄, 압식시마브, 트라피딜, 심바스타틴, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 에토필린, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 콜레스티라미드, 콜레스티폴-HCl, 잔티놀 니코티나트, 이노시톨 니코티나트, 아시피목스, 네비볼롤, 글리세롤니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리트리틸 테트라니트레이트, 인다파미드, 실라제프릴, 우라피딜, 에프로사르탄, 닐바디핀, 메토프롤롤, 독사조신, 몰시도르민, 목사베린, 아세부톨롤, 프라조신, 트라피딜, 클로니딘, 빈카 알칼로이드 및 유사체, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 포도필로톡신 유도체, 에토포시드, 테니포시드, 알킬화제, 니트로소 우레아, N-로스트 유사체(N-lost analogue), 사이클로플론파미드, 에스타무스틴, 멜팔란, 이포스파미드, 미톡산트론, 이다루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 답토마이신, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, BBR3464, 사트라플라틴, 부설판, 트레오설판, 프로카바진, 다카르바진, 테모졸로미드, 클로람부실, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 벤다무스틴, 우라무스틴, 티오테파(ThioTEPA), 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 에토포시드, 테니포시드, 세툭시마브, 파니투무마브, 트라스투주마브, 리툭시마브, 토시투모마브, 알렘투주마브, 베바시주마브, 겜투주마브, 아미노레불린산, 메틸 아미노레불리네이트, 포르피메르 나트륨, 베르테포르핀, 악시티니브, 보수티니브, 세디라니브, 다사티니브, 에를로티니브, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브, 레스타울티니브, 닐로티니브, 세막사니브, 소라페니브, 수니티니브, 반데타니브, 레티노이드(알리트레티노인, 트레티노인), 알트레타민, 암사크린, 아나그레리드, 삼산화비소, 아스파라기나제(페가스파르가세), 벡사로텐, 보르테조미브, 데니류킨 디프티톡스, 에스트라무스틴, 익사베필론, 마소프로콜, 미토탄, 테스톨락톤, 티피파르니브, 아베티무스, 데포롤리무스, 에베롤리무스, 구스페리무스, 피메크롤리무스, 시롤리무스, 타크롤리무스, 템시롤리무스, 항대사물, 예를 들어 시타라빈, 플루오로우라실, 플루오로아라빈, 겜시타빈, 티오구아닌, 카페시타빈, 병용물, 예를 들면 아드리아마이신/다우노루비신, 사이토신 아라비노시드/시타라빈, 4-HC 또는 기타 포스파미드와 같은 화합물이 보다 특히 바람직하다.
기타 특히 바람직한 화합물은 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트, 프로메타진, 세티리진, 아스테미졸, 레보카바스틴, 로라티딘, 테르페나딘, 아세틸살리실산, 나트륨 살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 메살라진, 설파살라진, 오살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 톨메틴, 케토롤락, 베타메타손, 부데소니드, 크로모글리신산, 디메티콘, 시메티콘, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 아세메타신, 옥사세프롤, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루브리프로펜, 페노프로펜, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 페일부타존, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 니메설리드, 메타미졸, 레플루나미드, 에포리콕시브, 로나졸락, 미소프로스톨, 파라세타몰, 아세클로페낙, 발데콕시브, 파레콕시브, 셀레콕시브, 프로피페나존, 코데인, 옥사포진, 답손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱시부프로펜, 덱사메타손, 플루니솔리드, 알부테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 테오필린, 카페인, 나프록센, 글루코사민 설페이트, 에타네르셉트, 케토프로펜, 아달리무마브, 히알루론산, 인도메타신, 프로글루메타신 디말레에이트, 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 인플릭시마브, 에토페나메이트, 아우라노핀, 금, [224Ra]염화라듐, 티아프로펜산, 덱스케토프로펜(트로메타몰), 클로프레드놀, 나트륨 아우로티오말레이트 아우로티오글루코스, 콜키신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 설핀피라존, 벤즈브로마론, 카르바마제핀, 로르녹시캄, 플루오르코르톨론, 디클로페낙, 에팔리주마브, 이다루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 답토마이신, 사이타라빈, 플루오로우라실, 플루오로아라빈, 겜시타빈, 티오구아닌, 카페시타빈, 아드리아마이딘/다우노루비신, 사이토신 아라비노시드/사이타라빈, 4-HC, 또는 기타 포스파미드, 페니실라민, 하이알루론산 제제, 아르테파론, 글루코사민, MTX, TNF-수용체의 가용성 단편[예를 들어, 에타네르셉트(Enbrel)] 및 TNF에 대한 항체[예를 들어, 인플릭시마브(Remicade), 나탈리주마브(Tysabri) 및 아달리무마브(Humira)]와 같은 화합물이다.
당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 본 발명의 화합물 및 부가적 치료제가 하나의 단일 용량형으로 제형화되거나, 또는 분리된 용량형으로 존재할 수 있으며, 동시에(즉, 일시에) 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 의도한 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 단위 용량 제형으로 경구적으로, 비경구적으로, 예를 들어 기관지폐로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 경막내로, 경피로, 경점막으로, 경막하로, 이온삼투요법을 통해 국부적으로 또는 국소적으로, 설하로, 흡입 스프레이로, 에어로졸로 또는 직장 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제형에 사용될 수 있는 부형제에는 담체, 비히클, 희석제, 용매, 예를 들어 1가 알코올, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리세롤 및 식용 오일, 예를 들어 대두유, 코코넛유, 올리브유, 잇꽃유, 면실유, 유성 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트; 결합제, 애주번트, 가용화제, 증점제, 안정화제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 완충제, 유화제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 착색제, 풍미제, 코팅제, 방부제, 항산화제, 가공제, 약물 전달 개질제 및 향상제(enhancer), 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테이트, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스, 이온 교환 수지가 포함된다.
기타 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제가 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)]에 기술되어 있다.
경구 투여를 위한 용량형에는 정제, 캡슐제, 로젠지제, 환제, 웨이퍼제, 과립제, 경구 액제, 예를 들어 시럽제, 현탁제, 용액제, 에멀젼, 재구성용 산제가 포함된다.
비경구 투여를 위한 용량형에는 주입을 위한 수성 또는 유성(olageous) 용액제 또는 에멀젼, 주사용의 예비-충전된 주사기를 위한 수성 또는 유성 용액제, 현탁제 또는 에멀젼, 및/또는 재구성용 산제가 포함된다.
국부/국소 투여를 위한 용량형에는 흡입제, 에어로졸제, 계량된 에어로졸제, 경피 치료 시스템, 의약용의 패치제, 직장용 좌제 및/또는 오블라(ovula)가 포함된다.
단일 용량형으로 제형화하기 위해 부형제와 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)]에 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방식 그 자체로 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에서, Mnk1 또는 Mnk2(Mnk2a, Mnk2b) 또는 추가의 이의 변이체들의 키나제 활성의 활성을 억제하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 티에노피리미딘 화합물의 용도가, 특히 대사성 질환, 조혈 장애, 암 및 이들의 속발성 합병증 및 장애의 예방 또는 치료를 위하여 제공된다. 여기서, 탄수화물 및/또는 지질 대사의 대사성 질환의 예방 및 치료가 바람직하다.
Mnk1 및/또는 Mnk2(Mnk2a 또는 Mnk2b) 및/또는 추가의 이의 변이체들의 키나제 활성을 억제함으로써 영향을 받는 본 발명의 질환에는 대사성 질환의 조절과 관련된 질환, 예를 들어 비만, 식이 장애, 악액질, 진성 당뇨병, 대사 증후군, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 골관절염, 담석 및/또는 수면무호흡 및 반응성 산소 화합물(ROS 방어)과 관련된 질환, 예를 들어 진성 당뇨병, 신경변성 질환 및 암이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비만, 진성 당뇨병 및 상술한 바와 같은 탄수화물 및 지질 대사의 기타 대사성 질환, 특히 진성 당뇨병 및 비만의 예방 및 치료에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 티에노피리미딘 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 추가의 양상에서, 사이토카인 매개된 장애, 예를 들어 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 티에노피리미딘 화합물의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 염증성 질환, 특히 만성 또는 급성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염; 건선, 홍색피부 건선, 농포성 건선, 염증성 장질환, 크론병 및 관련 상태, 궤양성 대장염, 대장염, 게실염, 신장염, 요도염, 난관염, 난소염, 자궁근내막염, 척추염, 전신 홍반성 낭창 및 관련 장애, 다발성 경화증, 천식, 수막염, 척수염, 뇌척수염, 뇌염, 정맥염, 혈전정맥염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 염증성 폐질환, 알러지성 비염, 심내막염, 골수염, 류마티스열, 류마티스성 심장막염, 류마티스성 심내막염, 류마티스성 심근염, 류마티스성 승모판막 질환, 류마티스성 대동맥판막 질환, 전립선염, 전립선방광염, 척추관절병증, 강직성 척추염, 활막염, 건초염, 근육염, 인두염, 류마티스성 다발성 근육통, 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍, 가성통풍, 혈관염, 육아종갑상선염, 림프구성 갑상선염, 침습성 섬유성 갑상선염, 급성 갑상선염으로부터 선택된 갑상선의 염증성 질환; 하시모토 갑상선염, 가와사키 질환, 레이노드 현상, 쇼그렌 증후군, 신경염증 질환, 패혈증, 결막염, 각막염, 홍체섬모체염, 시각신경염, 이염, 림프절염, 코인두염, 부비동염, 인두염, 편도염, 후두염, 후두개염, 기관지염, 폐렴, 구내염, 치은염, 식도염, 위염, 복막염, 간염, 담석증, 담낭염, 사구체신염, 굿파스처 질환, 반월형 사구체신염, 췌장염, 피부염, 자궁근내막염, 자궁근염, 자궁근층염, 자궁경부염, 내자궁경부염, 외자궁경부염, 자궁주위조직염, 결핵, 질염, 음문염, 규폐증, 사르코이드증, 진폐증, 염증성 다관절병증, 건선성 관절병증, 장 섬유증, 기관지확장증 및 장병증성 관절병증의 예방 또는 치료에 유용하다.
이미 상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 만성 또는 급성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스성 관절염, 건선, COPD, 염증성 장질환, 패혈성 쇼크, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증 및 천식으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 만성 또는 급성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스성 관절염, 건선, COPD, 염증성 장질환, 패혈성 쇼크, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증 및 천식으로부터 선택된 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 티에노피리미딘 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가의 양상에서, 암, 바이러스성 질환 또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 티에노피리미딘 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 목적에 있어서, 치료학적 유효 용량은 일반적으로 1회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있는, 약 1 내지 2000mg/일, 바람직하게는 약 10 내지 약 1000mg/일, 그리고 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 500mg/일일 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자를 위한 본 발명의 화합물의 특정 용량 수준은 다양한 인자들, 예를 들어 연령, 성별, 체중, 일반적 건강 상태, 식이, 치료될 환자의 개별적 반응, 투여 시간, 치료될 질환의 중증도, 적용되는 특정 화합물의 활성, 용량형, 적용 방식 및 병용 약물에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 주어진 상황에서의 치료학적 유효량은 통상의 실험에 의해 쉽게 결정될 것이며, 이는 일반적 임상의 또는 내과의의 기술 및 판단 내에 있다.
키나제
형광 편광 검정
검정 원리: Mnk1, Mnk2a 및 기타 키나제에 대한 화합물의 억제 효능을 간접적(경쟁적) 형광 편광으로서 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 형식에 기초한 검정으로 평가하였다. 검정 검출 시스템은 포스포-특이적 항체에 결합되는 작은 형광단(fluorophore)-표지된 포스포-펩타이드(리간드라고 명명)를 포함한다. 키나제 반응으로 생성되는 생성물은 항체 결합을 위해 당해 리간드와 경쟁한다. 결합된 리간드의 보다 큰 분자 용적(이는 용액에서 더 느린 회전 속도를 초래함)에 근거할 때, 이의 방출된 광은 자유 리간드로부터 방출된 광보다 더 높은 편광도를 갖는다.
특정
균일계
키나제
검정의 설명
실시예 2a. Mnk1 및 Mnk2a 시험관내 키나제 검정
효소 공급원으로서, 사람 Mnk1 및 사람 Mnk2a를 이. 콜라이(E. coli)에서 GST 융합 단백질로서 발현시키고, 글루타티온 친화성 크로마토그래피에 의해 80% 초과의 균질도로 정제하고, 예비-활성화된 ERK2로 시험관내에서 활성화시켰다. 간략히 설명하면, 사람 Mnk1 및 Mnk2a의 개방 판독 프레임(open reading frame)을 각각 하기 정방향/역방향 프라이머쌍(밑줄 친 제한 부위가 이용됨)을 사용하여 cDNA로부터 증폭시키고, 벡터 pGEX-4T1[스웨덴 소재의 아머샴(Amersham), 카탈로그 번호: 27-4580-01]의 BamHI 및 SalI 부위 내로 클로닝하였다.
이러한 작제물은 N-말단 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 태그를 갖는 융합 단백질(GST-Mnk1 또는 GST-Mnk2a로 지칭됨)로서 Mnk1 또는 Mnk2a의 원핵세포 발현을 가능하게 한다. 하기 발현 및 정제 절차는 GST-Mnk1 및 GST-Mnk2a에 대해 동일하였는데, 이들 2개의 이소형(isoform) 사이에 구별이 되지 않는 경우에는, 일반적으로 GST-Mnk로 지칭한다. GSTMnk의 발현은 이. 콜라이 BL21[독일 소재의 머크 바이오사이언시스(Merck Biosciences) 카탈로그 번호: 69449]에서 수행하였다. 37℃에서 100㎍/㎖ 암피실린[독일 소재의 시그마(Sigma), 카탈로그 번호: A9518]으로 보충된 LB-보우일론(LB-Bouillon)[독일 소재의 머크(Merck), 카탈로그 번호: 1.10285]에서 세포를 성장시켰다. 배양물이 0.8의 A600에 상응하는 밀도에 도달하면, 등용적의 빙랭(ice cold) LB/암피실린을 첨가하고, 배양물을 25℃로 옮긴 후, 1mM 이소프로필 티오갈락토시드[IPTG, 독일 소재의 로쓰(Roth), 카탈로그 번호: 2316.4]로 4시간 동안 유도하였다. 원심분리로 수거된 세포를, 세포 펠릿의 습윤 중량 1g당 10㎖의 용해 완충액[50mM 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드(Tris/HCl, 독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: T5941) pH 7.5, 300mM 염화나트륨(NaCl, 독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: S7653), 5%(w/v) 글리세롤(독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: G5516), 3mM DTT 디티오트레이톨(DTT, 독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: D9779)] 중에 재현탁시켰다. 세포를 음파기(sonifier)로 파괴한 후 4℃에서 45분 동안 38,000g으로 원심분리하여 투명하게 하여(clearing) 용해물을 제조하였다.
용해물을 용해 완충액으로 평형화시킨 GSTPrep FF 16/10 컬럼(스웨덴 소재의 아머샴, 카탈로그 번호: 17-5234-01)에 적용하였다. 결합되지 않은 물질을 3 컬럼 용적(CV: column volume)의 용해 완충액으로 제거하였다. 2 CV의 용리 완충액[50mM Tris/HCl pH 7.5, 300mM NaCl, 5%(w/v) 글리세롤, 20mM 글루타티온(독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: G4251)]으로 용리시켰다. 피크 분획을 모으고(pooling), 단백질을 PD10 탈염 컬럼(스웨덴 소재의 아머샴, 카탈로그 번호: 17-0851-01) 상에서 겔 여과시켜 저장 완충액[50mM Tris/HCl pH 7.5, 200mM NaCl, 0.1mM 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산[EGTA, 독일 소재의 알드리치(Aldrich), 카탈로그 번호: 23,453-2], 1mM DTT, 10%(w/v) 글리세롤, 0.5M 수크로스(독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: S0389)]으로 옮겼다. 분취액을 액체 질소에서 급속 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다.
Mnk1 및 Mnk2a의 활성화는, 정제된 GST-Mnk1 또는 GST-Mnk2a의 2.5μM 농도로, 30℃에서 45분 동안 20mM N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)[HEPES, 독일 소재의 플루카(Fluka), 카탈로그 번호: 54459]/수산화칼륨(KOH, 독일 소재의 로쓰, 카탈로그 번호: 6751.1) pH 7.4, 10mM 염화마그네슘(MgCl2, 독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: M2670), 0.25mM DTT, 0.05%(w/v) 폴리옥시에틸렌 20 스테아릴에테르(Brij 78, 독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: P4019)(HMDB 완충액)를 포함하는 완충액 중에서 150nM 예비-활성화된 NHis-ERK2(이의 제조에 대해서는 ERK2 검정 참조) 및 50μM 아데노신 트리포스페이트(ATP, 시그마, 카탈로그 번호: A2699)와 함께 항온처리함으로써 수행하였다. 항온처리 후, 제조물을 단일-사용 샘플로 분취하고, 액체 질소에서 급속 냉동시키고, -80℃에서 저장하고, 상세히 하기 설명되는 바와 같이 Mnk1 또는 Mnk2a 키나제 검정에 이용하였다. Mnk 활성 검정을 방해하지 않도록 활성화 키나제의 존재를 시험하였다.
기질: 진핵세포 번역 개시 인자 4E(eIF4E)의 세린 209 주위에서 아미노산 서열로부터 유래된 서열번호 5를 갖는 카복시-말단 아미드화된 십이량체 펩타이드를 합성하고, 95% 초과까지 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제하였다[독일 소재의 테르모(Thermo)].
서열번호 5 TATKSGSTTKNR
Mnk 키나제에 의해 인산화된 세린 잔기에 밑줄을 그었다.
리간드: 아미드화된 카복시-말단을 함유하고 아미노-말단에서 하기에 도시된 옥사진 유도 형광단과 접합된 펩타이드 TATKSG-pS-TTKNR을 합성하고, 이를 리간드로서 사용하였다.
항체: 펩타이드 NH2-CTATKSG-pS-TTKNR-CONH2를 사용하여 표준 프로토콜에 따라 SPF 뉴질랜드 화이트 래빗(New Zealand Rabbit)을 면역화시키고, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH: keyhole limpet hemocyanin)에 커플링시켰다. 면역 글로불린 G(IgG) 분획을 당해 기술 분야에 공지된 기술에 의해 부스팅(boosting)된 동물의 혈청으로부터 정제하였다. 간략히 설명하면, 혈청에 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 수행하였다. 용리된 물질을 50%의 냉각된 포화 황산암모늄으로 침전시키고, 펠릿을 용해시키고, 탈염시켰다. 생성된 물질은 추가의 항원-특이적 정제 없이 하기 설명되는 검정에 사용하기에 적절하였다.
검정 설정: 각각 예비-활성화된 GST-Mnk1 또는 GST-Mnk2a를 사용하여 동일한 검정 시스템으로 Mnk1 및 Mnk2a의 키나제 활성의 억제를 평가하였다. 키나제 반응은 30μM 기질 펩타이드, 20μM ATP, 60nM 리간드 및 25nM 예비-활성화된 Mnk1 또는 2.5nM 예비-활성화된 Mnk2a를 함유한다. 반응 완충액 조건은 16mM HEPES/KOH pH 7.4, 8mM MgCl2, 0.4mM DTT, 0.08%(w/v) 소혈청 알부민(BSA, 독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: A3059), 0.008%(w/v) Pluronic F127(독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: P2443), 3%(v/v) DMSO[독일 소재의 어플리켐(Applichem), 카탈로그 번호: A3006]이다. 키나제 반응을 40분 동안 30℃에서 수행한다. 키나제 반응을, 20mM HEPES/KOH pH 7.4, 50mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 이나트륨 염(EDTA, 독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: E5134), 0.5mM DTT, 0.05%(w/v) 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레에이트(Tween 20, 독일 소재의 시그마, 카탈로그 번호: P7949) 중에서 0.67 반응 용적의 1μM 항체를 첨가함으로써 종료시킨다. 실온에서 1시간 동안 평형화시킨 후, 샘플을 형광 편광 측정한다. DLRP650 이색성(dichroic) 거울[미국 버몬트주 브래틀보로 소재의 오메가 옵티칼스(Omega Opticals), 카탈로그 번호: XF2035], 여기(excitation) 측 상의 630AF50 밴드 통과 필터(미국 버몬트주 브래틀보로 소재의 오메가 옵티칼스, 카탈로그 번호: XF1069) 및 방사(emission) 측 상의 695AF55 밴드 통과 필터(미국 버몬트주 브래틀보로 소재의 오메가 옵티칼스, 카탈로그 번호: XF3076)가 장착된 어낼리스트 AD 멀티모드 판독기[Analyst AD multimode reader, 미국 캘리포니아 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices)]에서 형광 편광 판독정보를 얻었다.
Mnk 단백질의 활성은 또한 다른 시험관내 키나제 검정 형식에 의해 검정할 수 있다. 예를 들어, 적합한 키나제 검정이 문헌[참조: Knauf et al., Mol Cell Biol. 2001 Aug;21(16):5500-11] 또는 문헌[참조: Scheper et al., Mol Cell Biol. 2001 Feb; 21(3):743-54]에 기술되어 있다. 일반적으로, Mnk 키나제 검정은, 추가로 하기 설명되는 바와 같이 변형을 포함할 수 있거나 포함할 수 없는 단백질 또는 펩타이드와 같은 Mnk 기질 또는 다른 기질들이 시험관내에서 효소 활성을 갖는 Mnk 단백질에 의해 인산화되도록 하여 수행될 수 있다. 이후, Mnk 단백질의 효소 활성을 감소시키는 능력을 통해 후보 제제의 활성을 결정할 수 있다. 키나제 활성은 인산화로 인한 기질의 화학적, 물리적 또는 면역학적 특성의 변화에 의해 검출될 수 있다.
하나의 예에서, 키나제 기질은 기질 인산화 상태의 분석에 적합한 신호를 발생시키기 위해 이의 결합 또는 검출을 촉진시키도록, 설계된 또는 내인적인 특징부를 가질 수 있다. 이러한 특징부는 비오틴 분자 또는 이의 유도체, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 부분, 6개 이상의 연속 히스타딘 잔기 부분, 에피토프(epitope) 태그로서 작용하는 아미노산 서열 또는 합텐(hapten), 형광색소, 효소 또는 효소 단편일 수 있지만, 이것으로 한정되지 않는다. 키나제 기질은 입체 장애를 피하기 위해 분자 스페이서 암(molecular spacer arm)에 의해 상기 또는 다른 특징부에 연결될 수 있다.
또 다른 예에서, 키나제 기질은 형광단으로 표지될 수 있다. 용액 중에서 표지된 기질에 시약을 결합시킨 후, 문헌에 기술된 바대로 형광 편광 기법을 실시할 수 있다. 이러한 예의 변형에서, 형광 트레이서(tracer) 분자가, 간접적인 형광 편광으로서 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 기법에 의해 키나제 활성을 검출하기 위해 분석물질용의 기질과 경쟁할 수 있다.
또 다른 예에서, 방사성 감마-ATP가 키나제 반응에 사용되고, 시험 기질에서 방사성 인산염의 혼입에 대한 시험 제제의 효과가 대조 조건에 대비하여 결정된다.
본 발명의 화합물은 Mnk1 및/또는 Mnk2 키나제 활성의 억제에 대한 실시예 2a에서 기술된 시험관내 생물학적 스크리닝 검정에서 낮은 IC50 값을 보여주었다. 하기 표는 예시적인 화합물들에 대한 시험 결과를 포함한다.
실시예
하기
실시예에서
제공된
HPLC
데이터를 다음과 같이 수득하였다:
방법 A:
Waters ZQ2000; Waters 1515 펌프, Waters PDA 996 검출기, Waters 2747 주입기
이동상:
A: 물 + 0,1% 포름산
B: 아세토니트릴 + 0,1% 포름산
구배:
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95.0 5.0 1.00
0.10 95.0 5.0 1.00
3.10 2.00 98.00 1.00
4.50 2.00 98.00 1.00
5.00 95.0 5.0 1.00
고정상: X-terra™ MS C18; 2,5㎛, 4,6mm x 30mm
컬럼 온도: 약 25℃
다이오드 어레이 검출 파장: 210 내지 420nm
질량: m/z 80 내지 800
이온화 방식: ESI 양이온 모드(positiv)
방법 B
Waters ZQ2000; Waters 1515 펌프, Waters PDA 996 검출기, Waters 2747 주입기
이동상:
A: 물 + 0,1% 포름산
B: 아세토니트릴 + 0,1% 포름산
구배:
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95.0 5.0 1.00
0.10 95.0 5.0 1.00
3.10 2.00 98.00 1.00
4.50 2.00 98.00 1.00
5.00 95.0 5.0 1.00
고정상: X-terra™ MS C18; 2,5㎛, 4,6mm x 30mm
컬럼 온도: 약 25℃
다이오드 어레이 검출 파장: 210 내지 420nm
질량: m/z 80 내지 800
이온화 방식: 스위치 모드에서의 ESI 양이온 모드 및 음이온 모드(nagativ)
방법 C
Merck Cromolith Speed ROD; RP18e; 4.6 x 50mm
유속: 1.5㎖/min
용매 A: H2O, 0.1% HCOOH; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1% HCOOH
구배:
시간
0,00: 10% B;
4.50: 90% B;
5.00: 90% B;
5.50: 10% B
방법 D:
컬럼: Merck Cromolith Speed ROD, RP18e, 4.6 x 50mm
유속: 1.5㎖/min
용매: 0.1% 포름산을 함유하는 물(A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴(B)
구배:
시간(분) A(%) B(%)
0.00 90 10
4.50 10 90
5.00 10 90
5.50 90 10
Agilent 1100, MS G1956, 4원 펌프(quaternary pump), DAD 190 내지 400nm
Fragmentor 70, Gain EMV 1.0, 질량 범위 100 내지 1000
방법 E
컬럼: Waters Sunfire C18; 4.6 x 50mm, 3.5㎛
유속: 2㎖/min
용매: A = H2O, 0.1% TFA; B = 메탄올
구배:
시간:
0,00: 80% A;
1,70: 0% A;
2,50: 0% A;
2,60: 80% A
컬럼 온도: 60℃
방법 F
컬럼: Waters Sunfire C18; 4.6 x 50mm, 3.5㎛
유속: 1.5㎖/min
용매: A = H2O, 0.1% TFA; B = 메탄올
구배:
시간:
0,00: 95% A;
1,30: 0% A;
2,50: 0% A;
2,60: 95% A
컬럼 온도: 40℃
방법 G
컬럼: XBridge C18
유속: 1㎖/min
용매: A = H2O, 0.032% NH4OH; B = 메탄올
구배:
시간:
0,00: 95% A;
2,00: 0% A;
2,50: 0% A;
2,60: 95% A
컬럼 온도: 60℃
방법 H
컬럼: Waters XBridge C18; 3.0 x 30mm, 2.5㎛
유속: 1.50
용매: H2O, 0.1% NH3
구배:
0.00: 10% B;
2.20: 100% B;
2.40: 100% B;
2.60: 10% B;
2.80: 10% B;
컬럼 온도: 40℃
방법 I
컬럼: Waters Sunfire C18; 4.6 x 50mm, 3.5㎛
유속: 2㎖/min
용매: A: H2O, 0.1% TFA; B: 메탄올
구배:
0,00: 80% A;
1,70: 0% A;
2,50: 0% A;
2,60: 80% A
컬럼 온도: 60℃
방법 J
컬럼: Waters XBridge C18; 4.6 x 30mm, 2.5㎛
유속: 3.1
용매: H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산
구배:
0.00: 10% B;
1.50: 100% B;
1.70: 100% B;
1.85: 10% B;
2.00: 10% B;
컬럼 온도: 약 50℃
방법 K
컬럼: Waters ZQ2000; Waters 1515 펌프, Waters PDA 996 검출기, Waters 2747 주입기
이동상:
A: 물 + 0,1% 포름산
B: 아세토니트릴 + 0,1% 포름산
구배:
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95.0 5.0 1.5
2.00 0.0 100 1.5
2.50 0.0 100 1.5
2.60 95.0 5.0 1.5
고정상: X-terra™ MS C18; 2,5㎛, 4,6mm x 30mm
컬럼 온도: 약 25℃
다이오드 어레이 검출 파장: 200 내지 420nm
질량: m/z 80 내지 800
이온화 방식: ESI 양이온 모드
방법 L
Waters ZQ2000; Waters 1515 펌프, Waters PDA 996 검출기, Waters 2747 주입기
컬럼: X-terra™ MS C18; 2,5㎛, 4,6mm x 30mm
이동상:
A: 물 + 0,1% 포름산
B: 아세토니트릴 + 0,1% 포름산
구배:
시간(분) %A %B 유속(㎖/min)
0.00 95.0 5.0 1.5
2.00 0.0 100 1.5
2.50 0.0 100 1.5
2.60 95.0 5.0 1.5
컬럼 온도: 약 25℃
다이오드 어레이 검출 파장: 200 내지 420nm
질량: m/z 80 내지 800
이온화 방식: ESI 양이온 모드/음이온 모드
방법 M
컬럼: XBridge C18; 3 x 30mm, 2.5㎛
유속: 2.2㎖/min
용매:
A: H2O, 0.1% TFA
B: 메탄올, 0.1% TFA
구배:
0.0: 95% A
0.30: 95% A
1.50: 0% A
1.55: 0% A
1.65: 0% A
컬럼 온도: 60℃
방법 N
컬럼: XBridge C18; 4.6 x 30mm, 2.5㎛
유속: 4 내지 3㎖/min
용매:
A: H2O, 0.1% TFA
B: 메탄올, 0.1% TFA
구배:
0.0: 95% A 유속: 4㎖/min
0.05: 95% A 유속: 3㎖/min
2.05: 0% A 유속: 3㎖/min
2.10: 0% A 유속: 4㎖/min
2.35: 0% A 유속: 4㎖/min
컬럼 온도: 60℃
방법 X:
컬럼: Ascentis Express C18; 2.1 x 50mm, 2.7㎛
용매:
A%: 0.1% TFA를 함유하는 H2O
B%: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴
구배:
시간 A% B% 유속(㎖/min)
0.00 95.0 5.0 1.050
1.00 5.0 95.0 1.050
1.25 5.0 95.0 1.050
1.30 95.0 5.0 1.050
컬럼 온도(℃): 65.0
약어:
HATU: (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트
THF: 테트라하이드로푸란
EtOH: 에탄올
MeOH: 메탄올
DCM: 메틸렌 클로라이드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
HCl: 염산
t-BuOH: 3급-부탄올
DTAD: 디-3급-부틸 아조디카복실레이트
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트
LiHMDS: 리튬 헥시메틸디실라잔
DIPEA: 디이소프로필에틸 아민
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
TFA: 트리플루오로아세트산
TEA: 트리에틸아민
염수: 포화 염화나트륨 수용액
rt: 실온
min: 분
중간체 I
I.1. 2-(
사이클로헥스
-2-
에닐옥시
)-4-
플루오로
-1-니트로-벤젠
1.89㎖의 DEAD를 메틸렌 클로라이드 중의 1.57g의 5-플루오로-2-니트로-페놀, 1.18㎖의 2-사이클로헥센올 및 3.15g의 트리페닐포스핀의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 이소-헥산/EtOAc(구배: 100% i-헥산 -> 10:1 i-헥산/EtOAc)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 달성한다.
수율: 1.9g
I.2.
5㎖의 t-부탄올 중의 1.85g의 2-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-4-플루오로-1-니트로-벤젠의 용액을 80㎖의 t-BuOH/물(1:1) 중의 10.9g의 AD-믹스-알파의 얼음-냉각된 예비-혼합된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중에서 냉각시키고 메타중아황산나트륨(11,7g)을 첨가하였다. 10분 후, 냉각수(coolant)를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 증발시켰다.
수율: 2.15g
I.3.
2.11g의 화합물 I.2로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.59g
중간체
II
라세미 트랜스-3-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥산올
II
.1. (3-
벤질옥시
-
페녹시
)-3급-부틸-디메틸-
실란
43.459㎖의 3급-부틸-클로로-디메틸-실란을 실온에서 400㎖의 THF 중의 17g의 이미다졸 및 25g의 3-벤질옥시-페놀의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 나서 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 물로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 Alox(중성) 상에서 여과하고 농축시켰다.
수율: 37g
체류 시간(HPLC): 4.15분(방법 A)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 315 (M+H)+
II
.2. 3-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-
사이클로헥산올
200㎖의 에탄올 중의 37.6g의 (3-벤질옥시-페녹시)-3급-부틸-디메틸-실란 및 3.8g의 니시무라 촉매의 혼합물을 50psi 하에서 실온에서 6시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다.
수율: 26.48g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 231 (M+H)+
II
.3.
라세미
3급-부틸-[
시스
-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실옥시
]-디메틸-
실란
및
라세미
3급-부틸-[트랜스-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실옥시
]-디메틸-
실란
15.211㎖의 DIAD를 300㎖의 THF 중의 20.118g의 트리페닐포스핀의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 9.272g의 5-플루오로-2-니트로페놀을 분획으로 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 17g의 3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥산올을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. THF 중의 트리페닐포스핀 및 DIAD로부터의 추가의 용액을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 나서 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 물로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 석유에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 사이클로헥산/메틸렌 클로라이드(구배: 90:10 내지 75:25)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 달성한다.
라세미
3급-부틸-[
시스
-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실옥시
]-디메틸-실란
수율: 2.6g
체류 시간(HPLC): 4.10분(방법 B)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 370 (M+H)+
라세미
3급-부틸-[트랜스-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실옥시
]-디메틸-
실란
수율: 5.7g
체류 시간(HPLC): 4.17분(방법 B)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 370 (M+H)+
II
.4. 2-[트랜스-3-(3급-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-
사이클로헥실옥시
]-4-
플루오로
-
페닐아민
200㎖의 메탄올 중의 9.2g의 라세미 3급-부틸-[트랜스-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실옥시]-디메틸-실란 및 0.92g의 라네이 니켈의 혼합물을 50psi 하에서 실온에서 6시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다.
수율: 8.1g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 340 (M+H)+
II
.5.
라세미
트랜스-3-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥산올
50㎖의 에탄올 중 HCl(1.25M) 중의 8.1g의 2-[트랜스-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실옥시]-4-플루오로-페닐아민의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 용액(1N)을 반응 혼합물에 첨가하여 염기성 pH로 되게 하였다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
수율: 5.2g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 226 (M+H)+
중간체
III
2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일옥시)-4-플루오로-페닐아민
III
.1. (8-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-1,4-
디옥사
-
스피로[4.5]데칸
63㎖의 LiHMDS(THF 중 1M)를 0℃에서 THF(60㎖) 중의 10g의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올의 교반된 용액에 적가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(20㎖) 중의 2,4-디플루오로-1-니트로-벤젠의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 2N HCl로 pH 7로 조정하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(200㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 x 50㎖)로 세척하였다. 합한 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고 분리하였다. 유기 상을 증발시켜 고체를 수득하였으며 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
수율: 14.47g
III
.2. 2-(1,4-
디옥사
-
스피로[4.5]데크
-8-
일옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아민
0.446g의 Pd/C(5%)를 실온에서 50㎖의 무수 메탄올 중의 4.46g의 (8-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸 및 4.03g의 포름산암모늄의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 온화하게 가온하여 개시하였다. 반응물을 냉각시키고 추가 0,5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 합한 유기물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르로부터 분쇄하였다. 이들 고체를 여과하고, 여액을 수집하고 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였다.
수율: 3.95g
중간체
IV
트랜스-N-[4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드
IV
.1. 4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
카밤산
3급-부틸 에스테르
1.2g의 수소화나트륨을 50㎖의 DMF 중의 2.15g의 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 1.64㎖의 2,4-디플루오로니트로벤젠을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각수를 제거하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 2회 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 이소-헥산/EtOAc(구배: 100% 이소-헥산 -> 5:1 이소-헥산:EtOAc -> 3:1 이소-헥산:EtOAc)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 달성한다.
잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였다.
수율: 1.19g
IV
.2. 트랜스-4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실아민
하이드로클로라이드
10㎖의 디옥산 중 HCl 용액(4M)을 메틸렌 클로라이드 중의 1.19g의 트랜스-[4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 2㎖의 디옥산 중 HCl(4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다.
수율: 1.09g
IV
.3. 트랜스-
N
-[4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메탄설폰아미드
120㎕의 메탄설포닐 클로라이드를 5㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 300mg의 트랜스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드 및 431㎕의 트리에틸아민의 얼음-냉각된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 황산수소칼륨으로 세척하였다. 혼합물을 소수성 프릿(frit)을 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하였다.
수율: 0.227g
IV
.4. 트랜스-
N
-[4-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메탄설폰아미드
0.218g의 트랜스-N-[4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.170g
중간체 V
트랜스-N-[4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드
V.1. 트랜스-[4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
1.11㎖의 2,4-디플루오로니트로벤젠 및 1.56g의 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.25g
V.2. 트랜스-[4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-아민
하이드로클로라이드
2.2g의 트랜스-[4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 IV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.41g
V.3. 트랜스-
N
-[4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
메탄설폰아미드
0.305g의 트랜스-[4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 IV.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.331g
V.4. 트랜스-
N
-[4-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
메탄설폰아미드
0.329g의 트랜스-N-[4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.083g
중간체
VI
트랜스-N-[4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-아세트아미드
VI
.1. 트랜스-
N
-[4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
아세트아미드
166㎕의 아세트산 무수물을 5㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.341g의 트랜스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드 및 327㎕의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 10% 수성 황산수소칼륨 및 10% 수성 탄산칼륨으로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 증발시켰다.
수율: 0.325g
VI
.1. 트랜스-
N
-[4-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
아세트아미드
0.15g의 트랜스-N-[4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-아세트아미드로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.14g
중간체
VII
트랜스-N-[4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-아세트아미드
VII
.1. 트랜스-
N
-[4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
아세트아미드
0.305g의 트랜스-[4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 아세트산 무수물로부터 실시예 VI.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.329g
VII
.2. 트랜스-
N
-[4-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
아세트아미드
0.305g의 트랜스-N-[4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-아세트아미드로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.14g
중간체
VIII
시스-N-[4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드
VIII
.1. 벤조산 4-
시스
-(3급-
부톡시카보닐
-
메틸
-아미노)-
사이클로헥실
에스테르
1.74㎖의 DEAD를 20㎖의 THF 중의 1.69g의 트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르, 1.35g의 벤조산 및 2.9g의 트리페닐포스핀의 냉각된(냉수) 용액에 적가하였다. 10분 후, 냉각수를 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수성 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 증발시켰다. 이소-헥산/EtOAc(구배: 100% 이소-헥산 -> 5:1 이소-헥산)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 달성한다.
수율: 1.32g
VIII
.2.
시스
-(4-
하이드록시
-
사이클로헥실
)-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
0.807g의 탄산칼륨을 10㎖의 메탄올 중의 1.3g의 시스-벤조산 4-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실 에스테르의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2㎖의 수산화나트륨 용액(2M)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 100% i-헥산 -> 100% 메틸렌 클로라이드 -> 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제를 달성하였다.
수율: 0.876g
VIII
.3. [
시스
-4-5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
500㎕의 2,4-디플루오로니트로벤젠 및 0.876g의 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.709g
VIII
.4.
시스
-4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-아민
하이드로클로라이드
0.698g의 [시스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 IV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.511g
VIII
.5.
N
-[
시스
-4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
메탄설폰아미드
0.252g의 [시스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 IV.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.296g
V.4.
시스
-
N
-[4-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
메탄설폰아미드
0.259g의 N-[시스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.226g
중간체
IX
N-[시스-4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-아세트아미드
IX
.1.
N
-[
시스
-4-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
아세트아미드
0.252g의 [시스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 아세트산 무수물로부터 실시예 VI.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.259g
IX
.2.
N
-[
시스
-4-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
아세트아미드
0.259g의 N-[시스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-아세트아미드로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.226g
중간체 X
[트랜스-4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 메틸 에스테르
X.1. [트랜스-4-(2-니트로-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-
카밤산
메틸
에스테르
129㎕의 메틸 클로로포르메이트를 5㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.305g의 [트랜스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 417㎕의 트리에틸아민의 얼음-냉각된 혼합물에 첨가하였다. 10분 후, 냉각수를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수성 황산수소칼륨 용액 및 10% 수성 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 통과시켰다.
수율: 0.295g
X.2. [트랜스-4-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-
카밤산
메틸
에스테르
0.292g의 트랜스-4-(2-니트로-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 메틸 에스테르로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.248g
중간체
XI
XI
.1. [트랜스-4-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
1.42g의 [트랜스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.4g
중간체
XII
라세미 N-[트랜스-2-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드
XII
.1.
라세미
(트랜스-2-
하이드록시
-
사이클로헥실
)-
카밤산
3급-부틸 에스테르
상대 입체화학
5㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 3.64g의 디-3급-부틸디카보네이트의 용액을 40㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 3.02g의 라세미 트랜스-2-아미노사이클로헥산올 및 4.2㎖의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 반응 완료 후, 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 10% au 황산수소칼륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 농축시켰다.
수율: 3.62g
XII
.2.
라세미
트랜스-2-
메틸아미노
-
사이클로헥산올
3.51g의 라세미 트랜스-(2-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 THF 중의 3.09g의 수소화리튬알루미늄의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 이 시간 후에, 이어서 3.1㎖의 물, 3.1㎖의 수산화나트륨 용액(2M) 및 3.1㎖의 물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45분 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시켰다.
수율: 1.9g
XII
.3.
라세미
트랜스-(2-
하이드록시
-
사이클로헥실
)-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
1.9g의 라세미 트랜스-2-메틸아미노-사이클로헥산올로부터 XII.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 3.49g
XII
.4.
라세미
[트랜스-2-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
0.33㎖의 2,4-디플루오로-니트로벤젠 및 0.687g의 라세미 트랜스-(2-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.844g
XII
.5.
라세미
[트랜스-2-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-아민
하이드로클로라이드
0.84g의 라세미 [트랜스-2-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 IV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.621g
XII
.6.
라세미
N
-[트랜스-2-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
메탄설폰아미드
0.29g의 라세미 트랜스-[트랜스-2-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드로부터 IV.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.283g
XII
.7.
라세미
N
-[트랜스-2-(5-
플루오로
-2-아미노-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
메탄설폰아미드
0.274g의 라세미 N-[트랜스-2-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.265g
중간체
XIII
라세미 N-[트랜스-2-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-아세트아미드
XIII
.1
라세미
N
-[트랜스-2-(2-니트로-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-
아세트아미드
0.29g의 라세미 [트랜스-2-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-아민 하이드로클로라이드 및 아세트산 무수물로부터 VI.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.289g
XIII
.2.
라세미
트랜스-
N
-[2-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
N
-
메틸
-아세트아미드
0.285g의 라세미 N-[트랜스-2-(2-니트로-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-N-메틸-아세트아미드로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.25g
중간체
XIV
N-[트랜스-4-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
XIV
.1
N
-[트랜스-4-(2-니트로-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-2,2,2-
트리플루오로
-
아세트아미드
2㎖의 메탄올 중의 0.071g의 트랜스-4-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드, 0.05g의 에틸트리플루오로아세테이트 및 0.075g의 트리에틸아민의 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 5㎖의 EtOAc와 5㎖의 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물, HCl 용액(2M) 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
수율: 0.079g
XIV
.2
N
-[트랜스-4-(2-니트로-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-2,2,2-
트리플루오로
-
아세트아미드
0.075g의 N-[트랜스-4-(2-니트로-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.05g
중간체
XV
[3-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
XV
.1 (3-
하이드록시
-
사이클로헥실
)-
카밤산
3급-부틸 에스테르
1.357g의 3-아미노-사이클로헥산올로부터 XII.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.933g
XV
.2 3-
메틸아미노
-
사이클로헥산올
0.933g의 (3-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 XII.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.203g
XV
.3 (3-
하이드록시
-
사이클로헥실
)-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
0.268g의 3-메틸아미노-사이클로헥산올로부터 XII.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.277g
XV
.4 [3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
81㎕의 2,4-디플루오로니트로벤젠 및 0.17g의 (3-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.14g
XV
.5 [3-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥실
]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
0.175g의 [3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.14g
중간체
XVI
라세미 시스-4-플루오로-2-(2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아민
XVI
.1
시스
-4-
플루오로
-2-(2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-1-니트로-벤젠
2.36㎖의 DEAD를 30㎖의 THF 중의 1.57g의 5-플루오로-2-니트로페놀, 1.95㎖의 2-메톡시사이클로헥산올 및 3.93g의 트리페닐포스핀의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 추가 48시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수성 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 10:1 이소-헥산:EtOAc)에 의해 정제를 달성하였다.
상부 스팟(spot): 186mg: 라세미 트랜스-4-플루오로-2-(2-메톡시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠
1H-NMR: 7.89 -7.85 (1H, m); 6.94-6.91 (1H,m); 6.71-6.66 (1H, m); 4.24-4.19 (1H,m); 3.40-3.34 (4H,m); 2.14-1.26 (8H, m)
혼합 스팟: 380mg
이성체의 1,7:1 혼합물
저부 스팟: 474mg: 라세미 시스-4-플루오로-2-(2-메톡시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠
1H-NMR: 7.92-7.88 (1H, m); 6.91-6.87 (1H, m); 6.69-6.66 (1H, m); 4.66-4.65 (1H, m); 3.44-3.38 (4H, m); 2.10-1.31 (8H, m)
XVI
.2
라세미
시스
-4-
플루오로
-2-(2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
0.47g의 시스-4-플루오로-2-(2-메톡시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.373g
중간체
XVII
라세미 트랜스-4-플루오로-2-(2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아민
1.25g의 트랜스-4-플루오로-2-(2-메톡시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.09g
중간체
XVIII
(R,R)-4-플루오로-2-(2-메톡시사이클로헥실옥시)-아닐린
XVIII
.1 (
R,R
)-4-
플루오로
-2-(2-
메톡시사이클로헥실옥시
)-니트로벤젠
메틸렌 클로라이드(10.0㎖) 중에 용해된 (R,R)-4-플루오로-2-(2-하이드록시사이클로헥실옥시)-니트로벤젠(0.200g)에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.348g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고; 유기 상을 분리하고 증발 건조시켜 갈색을 띤 오일을 수득하였다.
수율: 207mg
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 270 (M+H)+
XVIII
.2 (
R,R
)-4-
플루오로
-2-(2-
메톡시사이클로헥실옥시
)-아닐린
메탄올(20.0㎖) 중의 (R,R)-4-플루오로-2-(2-메톡시사이클로헥실옥시)-니트로벤젠(0.18g)을 촉매로서 목탄 상의 팔라듐(5%)(40mg)을 사용하여 50psi의 수소 하에서 실온에서 20시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고; 생성된 용액을 증발 건조시켜 오일을 수득하였다.
수율: 300mg
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 240 (M+H)+
중간체
XIX
(S,S)-4-플루오로-2-(2-메톡시사이클로헥실옥시)-아닐린
(S,S)-4-플루오로-2-(2-하이드록시사이클로헥실옥시)-아닐린으로부터 출발하여 XVIII과 유사하게 당해 화합물을 제조할 수 있다.
중간체
XX
(R,R)-4-플루오로-2-(2-하이드록시사이클로헥실옥시)-아닐린
XX
.1 (
R,R
)-4-
플루오로
-2-(2-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-니트로벤젠
THF(20.0㎖) 중의 2,4-디플루오로니트로벤젠(1.89㎖), (1R,2R)-1,2-사이클로헥산디올(2.00g) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1mol/ℓ 용액; 17.2㎖)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고; 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시켰다. 용액을 염산(1mol/ℓ)으로 1회, 그리고 NaOH 용액(1mol/ℓ)으로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 메틸렌 클로라이드/메탄올 100:0 -> 97:3)로 정제하여 황색을 띤 오일을 수득하였으며, 이를 저장시 결정화되었다.
수율: 2.00g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 256 (M+H)+
XX
.2 (
R,R
)-4-
플루오로
-2-(2-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-아닐린
메탄올(20.0㎖) 중의 (R,R)-4-플루오로-2-(2-하이드록시사이클로헥실옥시)-니트로벤젠(1.99g)을 촉매로서 목탄 상의 팔라듐(5%)(200mg)을 사용하여 50psi의 수소 하에서 실온에서 5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고; 생성된 용액을 증발 건조시켜 오일을 수득하였다.
수율: 1.70g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 226 (M+H)+
중간체
XXI
(S,S)-4-플루오로-2-(2-하이드록시사이클로헥실옥시)-아닐린
(S,S)-1,2-사이클로헥산디올로부터 출발하여 XX와 유사하게 당해 화합물을 제조하였다.
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 226 (M+H)+
중간체
XXII
시스-4-플루오로-2-(2-하이드록시사이클로헥실옥시)-니트로벤젠의 순수한 에난티오머
XXII
.1
라세미
시스
-4-
플루오로
-2-(2-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-니트로벤젠
빙욕(ice-bath)를 사용하여 냉각된 THF(10.0㎖) 중의 2,4-디플루오로니트로벤젠(0.549㎖) 및 시스-1,2-사이클로헥산디올(0.581g)에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1mol/ℓ 용액; 5.00㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 나서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 염산(1mol/ℓ)으로 1회, 그리고 NaOH 용액(1mol/ℓ)으로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 메틸렌 클로라이드/메탄올 100:0 -> 97:3)에 의해 정제하여 황색을 띤 오일을 수득하였다.
수율: 455mg
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 256 (M+H)+
XXII
.2
시스
-4-
플루오로
-2-(2-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-니트로벤젠의 순수한
에난티오머
XXII.1의 라세미 혼합물을 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 당해 에난티오머들로 분리하였다:
컬럼: Daicel ADH; 250mm x 4.6mm
이동상: CO2/2-프로판올 75:25 (0.2% 디에틸 아민이 첨가됨)
XXII-A:
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 522 (M+H)+
Rt (HPLC): 2분
XXII-B:
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 522 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.04분
당해 이성체들의 절대 입체화학은 측정하지 않았으며, 따라서 할당할 수 없다.
XXII
.3
XXII
-A의 중간체(2분의 체류 시간)로부터의
시스
-4-
플루오로
-2-(2-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-아닐린의 순수한
에난티오머
0.5g의 시스-4-플루오로-2-(2-하이드록시사이클로헥실옥시)-니트로벤젠(화합물 XXII-A, 2분의 체류 시간)으로부터 XX.2와 유사하게 제조하였다.
XXII
.4
XXII
-B 중간체(3.04분의 체류 시간)로부터의
시스
-4-
플루오로
-2-(2-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-아닐린의 순수한
에난티오머
0.5g의 시스-4-플루오로-2-(2-하이드록시사이클로헥실옥시)-니트로벤젠(화합물 XXII-B, 3.04분의 체류 시간)으로부터 XX.2와 유사하게 제조하였다.
중간체
XXIV
트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥산올
XXIV
.1 트랜스-4-(3-니트로-피리딘-2-
일옥시
)-
사이클로헥산올
4.054g의 2-플루오로-3-니트로피리딘 및 2.26g의 트랜스-1,4-사이클로헥산디올로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.29g
XXIV2
트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-
일옥시
)-
사이클로헥산올
50㎖의 메탄올 중의 0.29g의 트랜스-4-(3-니트로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥산올 및 0.05g의 라네이 니켈의 혼합물을 5bar 및 실온에서 4.5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다.
수율: 0.203g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 209 (M+H)+
중간체
XXV
4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실옥시)-아닐린 및 4-플루오로-2-(시스-4-메톡시사이클로헥실옥시)-아닐린
XXV
.1. 4-
메톡시사이클로헥산올
(
시스
및 트랜스 이성체의 혼합물)
에탄올(759㎖) 중의 4-메톡시페놀(100g)을 실온에서 4.5시간 동안 니시무라 촉매(10.0g)를 사용하여 50psi의 수소 하에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고; 용매를 진공하에 제거하여 원하는 생성물을 95% 순도의 황색을 띤 액체로서 수득하였다.
수율: 114g
EXI 질량 스펙트럼: m/z = 131 (M+H)+
XXV
.2 4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시사이클로헥실옥시
)-아닐린 및 4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
메톡시사이클로헥실옥시
)-아닐린
THF(250㎖) 중의 5-플루오로-2-니트로페놀(18.9.g) 및 4-메톡시사이클로헥산올(19.0g)의 냉각된(수욕, 약 10℃) 용액에 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(41.0g) 및 트리페닐 포스핀(47.0g)을 자기적 교반 하에서 동시에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하고, 목탄 상의 팔라듐 10%(1.90g)를 첨가하였다. 혼합물을 50psi의 수소 하에서 실온에서 20시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 DCM으로 희석하고 염산(1mol/ℓ)으로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 NaOH 용액(4mol/ℓ)으로 알칼리화하고 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 혼합물에 컬럼 크로마토그래피(실리카; 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 9:1)를 수행하여 별개의 분획으로서 두 이성체 모두를 수득하였다.
4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시사이클로헥실옥시
)-아닐린
수율: 3.10g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 240 (M+H)+
4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
메톡시사이클로헥실옥시
)-아닐린
수율: 2.00g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 240 (M+H)+
중간체
XXVI
4-플루오로-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실옥시)-아닐린 및 트랜스-4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실옥시)-아닐린
XXVI
.1 4-
플루오로
-2-(
시스
/트랜스-4-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-니트로벤젠
THF(1000㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디올(100g)의 용액에 NaH(광유 중 60%; 38.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 2,4-디플루오로니트로벤젠(48.0㎖)을 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 추가 2일 동안 환류하고, 진공하에 농축시키고, 물 중에 흡수시키고, 메틸렌 클로라이드로 수 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 컬럼 크로마토그래피(실리카; 메틸렌 클로라이드/ 메탄올 100:0 -> 98:2; 220nm에서 UV 검출)를 수행하여 갈색을 띤 오일로서 이성체의 혼합물을 수득하였다.
수율: 49.2g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 273 (M+NH4)+
4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-니트로벤젠 및 4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-니트로벤젠으로의 분리
XXVI.1로부터의 시스/트랜스 혼합물을 SFC 크로마토그래피에 의해 당해 이성체들로 분리하였다:
컬럼: Daicel OJH; 250mm x 4.6mm
이동상: CO2/메탄올 85:15 (0.2% 디에틸 아민이 첨가됨)
제1 용리물: 시스 이성체; 제2 용리물: 트랜스 이성체
XXVI
.2 4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
하이드록시사이클로헥실옥시
)-아닐린
메탄올(15.0㎖) 중의 4-플루오로-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실옥시)-니트로벤젠(2.00g)을 촉매로서 목탄 상의 팔라듐(5%)(300mg)을 사용하여 50psi의 수소 하에서 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고; 용매를 진공하에 제거하여 원하는 생성물을 95% 순도의 오일로서 수득하였다.
수율: 1.96g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 226 (M+H)+
중간체
XXVII
4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실옥시)-아닐린
2.26g의 4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실옥시)-니트로벤젠으로부터 XXVI.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 2g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 226 (M+H)+
중간체
XXVIII
모든 시스-5-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥산-1,3-디올
XXVIII
.1
1㎖의 2,4-디플루오로-니트로벤젠 및 3.965g의 사이클로헥산-1,3,5-트리올로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
이성체 XXVIII A: 0.6g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 272 (M+H)+
Rf (실리카 겔): 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1: 0.41
이성체 XXVIII B: 0.43g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 272 (M+H)+
Rf (실리카 겔), (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1): 0.42
XXVIII
.2 모든
시스
-5-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥산
-1,3-
디올
0.6g의 이성체 XXVIII A로부터 XXIV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.58g
중간체
XXIX
0.43g의 이성체 XXVIII B로부터 XXIV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.4g
중간체
XXX
모든 시스-2-(3,5-디메톡시-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아민
XXX
.1 모든
시스
-2-(3,5-
디메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-1-니트로-벤젠
2.193㎖의 2,4-디플루오로-니트로벤젠 및 3.2g의 모든 시스-1,3,5-트리메톡시-사이클로헥산으로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.8g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 300 (M+H)+
XXX
.2 모든
시스
-2-(3,5-
디메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아민
2g의 모든 시스-2-(3,5-디메톡시-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-1-니트로-벤젠으로부터 XXIV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.8g
중간체
XXXI
2-(4,4-디메틸-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아민
XXXI
.1 2-(4,4-디메틸-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-1-니트로-벤젠
2㎖의 2,4-디플루오로-니트로벤젠 및 2.339g의 4,4-디메틸-사이클로헥산올로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 4.1g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 285 (M+NH4)+
XXXI
.2 2-(4,4-디메틸-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아민
4.1g의 2-(4,4-디메틸-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-1-니트로-벤젠으로부터 XXIV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 3.2g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 238 (M+H)+
Rf (실리카 겔), (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 30:1): 0.42
중간체
XXXII
2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아민
XXXII
.1 4,4-
디플루오로
-
사이클로헥산카복실산
메톡시
-
메틸
-아미드
2.78g의 HATU를 0℃에서 10㎖의 무수 DMF 중의 1g의 4,4-디플루오로-사이클로헥산카복실산 및 1.3㎖의 디이소프로필에틸아민의 용액에 첨가하였다. 반응물을, 0.891g의 O,N-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가했을 때 0℃에서 0,5시간 동안 교반하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 용액을 톨루엔(3x)과의 공증발에 의해 진공하에 농축시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 5:1 -> 3:1 석유에테르/ EtOAc)에 의해 정제를 달성하였다.
수율: 0.582g
XXXII
.2 1-(4,4-
디플루오로
-
사이클로헥실
)-
에타논
2㎖의 메틸 리튬(디에틸에테르 중 1M)을 0℃에서 5㎖의 무수 THF 중의 0.593g의 4,4-디플루오로-사이클로헥산카복실산 메톡시-메틸-아미드의 용액 내로 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액(약 50㎖)으로 켄칭하고 포화 탄산수소나트륨 용액(25㎖)으로 희석하였다. 수성층을 디에틸에테르(3 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 5:1 -> 1:1 석유/에테르(40 내지 60))에 의해 정제를 달성하였다.
수율: 0.262g
XXXII
.3 4,4-
디플루오로사이클로헥산올
0.361g의 메타-클로로-과벤조산을 5㎖의 클로로포름 중의 0.262g의 1-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-에타논의 용액 내로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였는데, 이때 TLC는 1-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-에타논이 소모되었음을 나타낸다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 내로 붓고 클로로포름(3 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기(phase separator)로 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 조(crude) 생성물을 메탄올(5㎖) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액(5㎖) 중에 재현탁시키고 실온에서 주말 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름(25㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기으로 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 100% -> 1:1 석유에테르/ 디에틸에테르)에 의해 정제를 달성하였다.
수율: 0.105g
XXXII
.4 2-(4,4-
디플루오로
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-1-니트로-벤젠
0.213g의 DTAD를 실온에서 2㎖의 무수 메틸렌 클로라이드 중의 5-플루오로-2-니트로-페놀, 0.105g의 4,4-디플루오로사이클로헥산올, 0.25g의 트리페닐포스핀의 용액 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였는데, 이때 TLC 분석은 5-플루오로-2-니트로-페놀이 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석하고 10% 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 25㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 탄산수소나트륨 용액(25㎖)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기로 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 100% -> 1:1 이소-헥산/EtOAc)에 의해 정제를 달성하였다.
수율: 0.141g
XXXII
.5 2-(4,4-
디플루오로
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아민
0.141g의 2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-1-니트로-벤젠으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.08g
중간체
XXXIII
라세미 2-(트랜스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아민
XXXIII
.1 3-
메톡시사이클로헥산올
25g의 3-메톡시페놀로부터 II.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 25.5g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 131 (M+H)+
XXXIII
.2
라세미
2-(
시스
-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-3-니트로-피리딘 및
라세미
2-(트랜스-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-3-니트로-피리딘
5.1g의 2-플루오로-3-니트로피리딘 및 5g의 3-메톡시사이클로헥산올로부터 III.1과 유사하게 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 20분 동안 석유에테르/EtOAc = 70:30, 그리고 20분 이내에 50:50으로)에 의해 정제를 달성하였다.
제1
용리물인
라세미
2-(트랜스-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-3-니트로-피리딘:
수율: 1.6g
체류 시간(HPLC): 3.77분(방법 C)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 253 (M+H)+
제2
용리물인
라세미
2-(
시스
-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-3-니트로-피리딘
수율: 5.82g
체류 시간(HPLC): 3.65분(방법 C)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 253 (M+H)+
XXXIII
.3
라세미
2-(트랜스-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아민
1.59g의 라세미 2-(트랜스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-3-니트로-피리딘으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.11g
중간체
XXXIV
라세미 2-(시스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아민
5.8g의 라세미 2-(시스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-3-니트로-피리딘으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 4.32g
중간체
XXXV
N-[트랜스-3-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로부틸]-아세트아미드
XXXV
.1. [트랜스-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로부틸
]-
카밤산
3급-부틸 에스테르
2.3g의 트랜스-(3-하이드록시-사이클로부틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르, 1.6g의 5-플루오로-2-니트로페놀 및 2.423㎖의 DIAD로부터 XVI.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.8g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 327 (M+H)+
XXXV
.2 트랜스-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로부틸아민
트리플루오로아세테이트
14㎖의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 100㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 2.8g의 [트랜스-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르와 함께 교반하고 여과하였다.
수율: 2.85g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 227 (M+H)+
XXXV
.3
N
-[트랜스-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로부틸
]-
아세트아미드
트리플루오로아세테이트
450㎕의 아세틸클로라이드를 30㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 1.8g의 트랜스-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로부틸아민 트리플루오로아세테이트 및 3.7㎖의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르와 함께 교반하고 여과하였다. 잔류물을 건조 캐비넷 내에서 건조시켰다.
수율: 1.4g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 269 (M+H)+
XXXV
.4
N
-[트랜스-3-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로부틸
]-
아세트아미드
1.4g의 N-[트랜스-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로부틸]-아세트아미드로부터 XXIV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.55g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 239 (M+H)+
중간체
XXXVI
XXXVI
.1. 2-(
사이클로펜트
-3-
에닐옥시
)-4-
플루오로
-1-니트로-벤젠
1g의 사이클로펜텐올, 1.57g의 5-플루오로-2-니트로페놀 및 1.89㎖의 DEAD로부터 XVI.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.11g
XXXVI
.2 3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-6-옥사-
바이사이클로[3.1.0]헥산
2.95g의 메타 클로로과벤조산을 45㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 2.05g의 2-(사이클로펜트-3-에닐옥시)-4-플루오로-1-니트로-벤젠의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수성 탄산칼륨 용액(2x)으로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 증발시켰다.
33:1 비의 에폭사이드 이성체들.
수율: 2.31g
XXXVI
.3
2.2g의 3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-6-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산을 5시간 동안 0,2M H2SO4/THF 중에서 환류하에 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 수성 탄산칼륨 용액으로 세척하고 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 100% 이소-헥산 -> 100% 메틸렌 클로라이드 -> 25:1 메틸렌 클로라이드/MeOH)에 의해 정제를 달성하였다.
수율: 1.61g
XXXVI
.4
1.6g의 XXXVI.3으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.04g
중간체
XXXVII
[(1S,3S)-3-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
XXXVII
.1 (1S,3S)-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
카밤산
3급-부틸 에스테르
2.57g의 수소화나트륨(55%)을 0℃에서 100㎖의 THF 중의 9.862g의 ((1S,3S)-3-하이드록시-사이클로펜틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르의 혼합물에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 5.372㎖의 2,4-디플루오로-니트로벤젠을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제를 달성하였다.
수율: 6.79g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 341 (M+H)+
XXXVII
.2 [(1S,3S)-3-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
카밤산
3급-부틸 에스테르
1.64g의 [(1S,3S)-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 XXIV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.49g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 311 (M+H)+
중간체
XXXVIII
N-[(1S,3S)-3-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로펜틸]-N-메틸-아세트아미드
XXXVIII
.1 [(1S,3S)-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스테르
7.1㎖(THF 중 1M)의 LiHMDS를 0℃에서 60㎖의 THF 중의 2g의 (1S,3S)-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 398㎕의 메틸 요오다이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 물/메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 = 90:10:1)에 의해 정제를 달성하였다.
수율: 1.34g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 355 (M+H)+
XXXVIII
.1 [(1S,3S)-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
메틸
-아민
1.34g의 [(1S,3S)-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 XXXV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.203g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 255 (M+H)+
XXXVIII
.3
N
-[(1S,3S)-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
N
-
메틸
-
아세트아미드
0.703g의 [(1S,3S)-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸]-메틸-아민 트리플루오로아세테이트 및 아세틸 클로라이드로부터 XXXV.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.588g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 297 (M+H)+
XXXVIII
.4
N
-[(1S,3S)-3-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
N
-
메틸
-
아세트아미드
0.58g의 [(1S,3S)-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 XXIV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.52g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 267 (M+H)+
중간체
XXXIX
시스/트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥산올
XXXIX
.1
시스
/트랜스-4-(3-니트로-피리딘-2-
일옥시
)-
사이클로헥산올
3.6g의 2-플루오로-3-니트로피리딘 및 2.9g의 1,4-사이클로헥산디올로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.6g
XXXIX
.2
시스
/트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-
일옥시
)-
사이클로헥산올
1.6g의 시스/트랜스-4-(3-니트로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥산올로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.53g
중간체
XXXX
시스-4-플루오로-2-(3-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아민
XXXX
.1.
시스
/트랜스-3-
메톡시
-
사이클로헥산올
니시무라 촉매의 존재하에 실온에서 메탄올 중의 3-메톡시-페놀의 수소화에 의해 시스- 및 트랜스-4-메톡시-사이클로헥산올(7:3)의 혼합물을 제조하였다.
XXXX
.2. 4-
플루오로
-2-(
시스
-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-1-니트로-벤젠
LiHMDS(THF 중 1M 용액; 5.0㎖)를 THF(8㎖) 중의 3-메톡시-사이클로헥산올(시스 및 트랜스 이성체의 7:3 혼합물; 601mg)의 얼음/에탄올-냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 5분 후에 냉각을 중단시키고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2,4-디플루오로-1-니트로-벤젠(482㎕)을 첨가하였다. 4시간 후, 추가 1.5㎖의 LiHMDS(THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(0.1M)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 85:15)를 수행하여 시스 이성체(650mg) 및 트랜스 이성체(230mg)를 수득하였다.
수율: 650mg(55%)
MS (ESI+): 270 (M+H+)
HPLC (방법 D): Rt 3.89분
XXXX
.3. 4-
플루오로
-2-(
시스
-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
포름산암모늄(738mg)을 실온에서 메탄올(10㎖) 중의 4-플루오로-2-(시스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠(630mg) 및 10% 목탄 상의 팔라듐(70mg)의 현탁액에 첨가하고, LCMS가 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50㎖) 및 물(20㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과케이크를 디클로로메탄(20㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 70:30)를 수행하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 440mg(79%)
MS (ESI+): 240 (M+H+)
HPLC (방법 D): Rt 2.21분
중간체
XXXXI
트랜스-4-플루오로-2-(3-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아민
XXXXI
.1. 4-
플루오로
-2-(트랜스-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-1-니트로-벤젠
XXXX.2에서 기술된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
수율: 230mg(19%)
MS (ESI+): 270 (M+H+)
HPLC (방법 D): Rt 3.99분
XXXXI
.2. 4-
플루오로
-2-(트랜스-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
XXXX.3에서 시스 이성체에 대해 기술된 바와 같이 4-플루오로-2-(트랜스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠(2.07g)으로부터 당해 화합물을 제조하였다.
수율: 1.94g (96%)
MS (ESI+): 240 (M+H+)
HPLC (방법 D): Rt 2.24분
중간체
XXXXII
시스-2-(3-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아민
XXXXII
.1. 2-(
시스
-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-3-니트로-피리딘
LiHMDS(THF 중 1M 용액; 40.0㎖)를 THF(10㎖) 중의 시스/트랜스-4-메톡시-사이클로헥산올(5.00g)의 얼음/에탄올-냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에 냉각을 중단시키고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 온도를 24℃ 미만으로 유지하면서 THF(10㎖) 중의 2-플루오로-3-니트로-피리딘(5.10g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염산(1M)을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유에테르/에틸 아세테이트 70:30 내지 50:50)를 수행하여 시스 이성체(5.82g) 및 트랜스 이성체(1.60g)를 수득하였다.
수율: 5.82g (64%)
MS (ESI+): 253 (M+H+)
HPLC (방법 D): Rt 3.65분
XXXXII
.2. 2-(
시스
-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아민
포름산암모늄(7.25g)을 실온에서 메탄올(40㎖) 중의 2-(시스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-3-니트로-피리딘(5.80g) 및 10% 목탄 상의 팔라듐(400mg)의 현탁액에 첨가하고, LCMS가 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100㎖) 및 물(40㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과케이크를 디클로로메탄(30㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유에테르/에틸 아세테이트 70:30)를 수행하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 4.32g (85%)
MS (ESI+): 223 (M+H+)
HPLC (방법 D): Rt 2.36분
중간체
XXXXIII
2-(트랜스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아민
XXXXIII
.1. 2-(트랜스-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-3-니트로-피리딘
III.1에서 기술된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
수율: 1.60g (18%)
MS (ESI+): 253 (M+H+)
HPLC (방법 D): Rt 3.77분
XXXXIII
.2. 트랜스-2-(3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아민
III.2에서 시스 이성체에 대해 기술된 바와 같이 당해 화합물을 2-(트랜스-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-3-니트로-피리딘(1.59g)으로부터 제조하였다.
수율: 1.11g (79%)
MS (ESI+): 223 (M+H+)
HPLC (방법 D): Rt 2.36분
중간체
XXXXIV
4-플루오로-2-((1S,2S)-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아민
XXXXIV
.1. 4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-1-니트로-벤젠
926㎕의 2,4-디플루오로-니트로벤젠 및 1g의 (1S,2S)-2-메톡시사이클로헥산올로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.34g
XXXXIV
.2. 4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
0.142g의 트랜스-4-플루오로-2-(2-메톡시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.115g
중간체
XXXXV
XXXXV
.1.
AD-믹스-알파(19.60g)를 t-부탄올(70.0㎖) 및 물(70.0㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-(사이클로펜트-3-에닐옥시)-4-플루오로-1-니트로벤젠(3.14g)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고 나서 0℃에서 재냉각시키고, 메타중아황산나트륨(22g)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물에 2,2-디메톡시프로판(25.0㎖) 및 p-톨루엔 설폰산(270mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% 수성 K2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.77g
XXXXV
.2.
0.458g의 화합물 XXXXV.1로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 382mg
중간체
XXXXVI
XXXXVI
.1.
THF(5.0㎖) 중의 화합물 XXXXV.1(521mg)에 2M 수성 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열하고 나서 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 제공하였다.
수율: 438mg
XXXXVI
.2.
46/48% 수성 수산화나트륨(7.0㎖) 및 디브로모메탄(7.0㎖) 중의 화합물 XXXXVI.1(438mg) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(55mg)를 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 100mg
XXXXVI
.3.
메탄올(2.0㎖) 중의 화합물 XXXXVI.2(100mg), 포름산암모늄(117mg) 및 Pd/C(20mg)를 40분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 124mg
중간체
XXXXVII
XXXXVII
.1.
AD-믹스-알파(19.60g)를 t-부탄올(70.0㎖) 및 물(70.0㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-(사이클로펜트-3-에닐옥시)-4-플루오로-1-니트로벤젠(3.14g)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고 나서 0℃에서 재냉각시키고, 메타중아황산나트륨(22g)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물에 2,2-디메톡시프로판(25.0㎖) 및 p-톨루엔 설폰산(270mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% 수성 K2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 2.04g
XXXXVII
.2.
2M 수성 HCl(7.0㎖)을 THF(7.0㎖) 중의 화합물 XXXXVII.1(695mg)에 첨가하고, 혼합물 환류하에 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 521mg
XXXXVII
.3.
수소화나트륨(240mg, 60%)을 0℃에서 DMF(10.0㎖) 중의 화합물 XXXXVII.2(514mg) 및 요오도메탄(380㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산으로 분쇄하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 430mg
XXXXVII
.4.
화합물 XXXXVII.3(430mg)으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 365mg
중간체
XXXXVIII
XXXXVIII
.1.
46% 수성 수산화나트륨(7.0㎖) 및 디브로모메탄(7.0㎖) 중의 화합물 XXXXVII.2(500mg) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(63mg)를 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 분리하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 178mg
XXXXVIII
.2.
화합물 XXXXVIII.1(166mg)로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 141mg
중간체
XXXXIX
화합물 XXXXVII.1(458mg)로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 391mg
중간체
XXXXX
XXXXX
.1. 2-(
사이클로펜트
-2-
에닐옥시
)-4-
플루오로
-1-니트로벤젠
THF(25.0㎖) 중의 5-플루오로-2-니트로페놀(1,48g), 2-사이클로펜텐-1-올(662mg) 및 트리페닐포스핀(2.47g)의 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(1.48㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수성 KHSO4로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.25g
XXXXX
.2. 3-(5-
플루오로
-2-
니트로페녹시
)
사이클로펜탄
-1,2-
디올
AD-믹스-알파(7.57g)를 t-부탄올(20.0㎖) 및 물(25.0㎖)에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-(사이클로펜트-2-에닐옥시)-4-플루오로-1-니트로벤젠(1.21g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 0℃에서 재냉각시키고, 메타중아황산나트륨(8.13g)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
XXXXX
.3.
2,2-디메톡시프로판(5.0㎖) 중의 3-(5-플루오로-2-니트로페녹시)사이클로펜탄-1,2-디올(1.40g)에 p-톨루엔설폰산(103mg)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 10% 수성 K2CO3로 희석하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 용매: 100% 이소-헥산 -> 이소-헥산/EtOAc 5:1)에 의해 정제하였으며, 화합물 XXXXX.3.1이 제1 용리물이었다.
수율: 1.31g
XXXXX
.4.
화합물 XXXXX.3.1(595mg)로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 515mg
중간체
XXXXXI
화합물 XXXXX.3.2(106mg)로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 91mg
중간체
XXXXXII
라세미 시스-2-(2-아미노-5-플루오로페녹시)사이클로펜탄올
XXXXXII
.1
라세미
시스
-2-(5-
플루오로
-2-
니트로페녹시
)
사이클로펜탄올
시스-1,2-사이클로펜탄디올(1.0g) 및 1.28㎖의 2,4-디플루오로니트로벤젠으로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.34g
XXXXXII
.2
라세미
시스
-2-(2-아미노-5-
플루오로페녹시
)
사이클로펜탄올
라세미 시스-2-(5-플루오로-2-니트로페녹시)사이클로펜탄올(2.36g)로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 388mg
중간체
XXXXXIII
3-(2-아미노-5-플루오로페녹시)사이클로펜탄올
XXXXXIII
.1. 3-(5-
플루오로
-2-
니트로페녹시
)
사이클로펜탄올
디-3급-부틸 아조디카복실레이트를 0℃에서 THF(15.0㎖) 중의 1,3-사이클로펜탄디올(1.02g), 5-플루오로-2-니트로페놀(0.79g) 및 트리페닐포스핀(1.97g)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 주말 동안 교반한 후, 혼합물을 2M 수성 HCl(20.0㎖)로 처리하고 30분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.10g
XXXXXIII
.2. 3-(2-아미노-5-
플루오로페녹시
)
사이클로펜탄올
3-(5-플루오로-2-니트로페녹시)사이클로펜탄올(1.09g)로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 868mg
중간체
XXXXXIV
라세미 시스-2-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥산올
XXXXXIV
.1
라세미
시스
-2-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥산올
시스-1,2-사이클로헥산디올(1.0g) 및 0.94㎖의 2,4-디플루오로니트로벤젠으로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.34g
XXXXXIV
.2
라세미
시스
-2-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥산올
라세미 시스-2-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥산올 사이클로펜탄올(2.198g)로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 627mg
중간체
XXXXXVI
3-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로헥산올
XXXXXVI
.1 3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로헥산올
1,3-사이클로헥산디올(2.32.0g) 및 1.57의 5-플루오로-2-니트로페놀로부터 XVI.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.952g
XXXXXIV
.2 3-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로헥산올
3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로헥산올(0.945g)로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 487mg
중간체
XXXXXVII
4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아민
XXXXXVII
.1 4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-1-니트로-벤젠
0.6g의 수소화나트륨(60%)을 30㎖의 DMF 중의 2.55g의 4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠 및 요오도메탄의 냉각된 용액(약 7℃)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수(3x)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 소수성 프릿을 통해 통과시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100% i-헥산 -> 7:1 i-헥산:EtOAc)로 정제하였다.
XXXXXVII
.2 4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
1.81g의 4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-1-니트로-벤젠으로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.48g
XXXXXVIII
XXXXXVIII
.1 4-
메톡시사이클로헥산올
750㎖의 에탄올 중의 100g의 4-메톡시페놀 및 니시무라 촉매의 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 수소화하였다(50psi의 수소). 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다.
수율: 114g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 131 (M+H)+
XXXXXVIII
.2 4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
및 4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
250㎖의 THF 중의 18.9g의 2-니트로-5-플루오로페놀 및 19g의 4-메톡시사이클로헥산올의 혼합물을 냉수가 담긴 수욕 내에 넣었다. 41g의 DTAD 및 47g의 트리페닐포스핀을 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1.9g의 Pd/C(10%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 수소화하였다(50psi의 수소). 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 HCl(2M)로 2회 추출하였다. 수성 상을 수성 수산화나트륨 용액(4M)을 첨가하여 염기성 pH로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카(용리액: 메틸렌 클로라이드/EtOAc = 9:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 달성하였다.
4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
수율: 2g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 240 (M+H)+
4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아민
수율: 3.8g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 240 (M+H)+
중간체
XXXXXIX
4-(3-아미노-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥산올
XXXXXIX
.1 4-(3-니트로-피리딘-2-
일옥시
)-
사이클로헥산올
3.6g의 2-플루오로-3-니트로피리딘 및 2.9g의 1,4-사이클로헥산디올로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 3g
XXXXXIX
.2 4-(3-아미노-피리딘-2-
일옥시
)-
사이클로헥산올
1.6g의 4-(3-니트로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥산올로부터 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.53g
중간체
XXXXXX
트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥산올
XXXXXX
.1 트랜스-4-(3-니트로-피리딘-2-
일옥시
)-
사이클로헥산올
4.054g의 2-플루오로-3-니트로피리딘 및 2.266g의 트랜스-1,4-사이클로헥산디올로부터 III.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.298g
XXXXXX
.2 트랜스-4-(3-아미노-피리딘-2-
일옥시
)-
사이클로헥산올
0.29g의 트랜스-4-(3-니트로-피리딘-2-일옥시)-사이클로헥산올로부터 XXIV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.203g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 209 (M+H)+
중간체 XXXXXXI
XXXXXXI
.1. 2-(
사이클로펜트
-3-
에닐옥시
)-4-
플루오로
-1-니트로벤젠
메틸렌 클로라이드(30.0㎖) 중의 5-플루오로-2-니트로페놀(1.57g), 2-사이클로펜텐올(1.00g) 및 트리페닐포스핀(3.15g)의 혼합물에 0℃에서 디에틸아조디카복실레이트(1.89㎖)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 2.11g
XXXXXXI
.2. 3-(5-
플루오로
-2-
니트로페녹시
)-6-
옥사바이사이클로[3.1.0]헥산
0℃에서 메틸렌 클로라이드(45.0㎖) 중의 2-(사이클로펜트-3-에닐옥시)-4-플루오로-1-니트로벤젠(2.05g)에 3-클로로퍼옥시벤조산(2.95g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수성 K2CO3로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 2.31g
XXXXXXI
.3.
3-(5-플루오로-2-니트로페녹시)-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(2.20g)을 0.2M 황산(50.0㎖) 및 THF(50.0㎖) 중에서 5시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 K2CO3로 세척하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.61g
XXXXXXI
.4.
메탄올(30.0㎖) 중의 화합물 XXXXXXI.3(1.60g), 포름산암모늄(1.96g) 및 Pd/C(0.30g)를 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.04g
중간체
XXXXXXII
N-[(1S,3S)-3-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로펜틸]-아세트아미드
XXXXXXII
.1 (1S,3S)-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로펜틸아민
트리플루오로아세테이트
DCM(150㎖) 중의 [(1S,3S)-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르, 화합물 XXXVII.1(2.13g)에 0℃에서 TFA(10㎖)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 농축시키고 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 1.80g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 241 (M+H)+
XXXXXXII
.2
N
-[(1S,3S)-3-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
아세트아미드
아세틸 클로라이드(360㎕)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드(150㎖) 중의 (1S,3S)-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸아민 트리플루오로아세테이트(1.80g) 및 DIPEA(4.4㎖)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.40g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 283 (M+H)+
XXXXXXII
.3
N
-[(1S,3S)-3-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
아세트아미드
MeOH(150㎖) 중의 N-[(1S,3S)-3-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸]-아세트아미드(1.45g) 및 라네이 Ni(200mg)의 혼합물을 수소 분위기(5bar) 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.89g (65% 순도)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 253 (M+H)+
중간체
XXXXXXIII
[4-(3-아미노-피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르
100㎖의 메탄올 중의 7.8g의 [4-(3-니트로-피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 0.8g의 라네이 니켈의 혼합물을 50psi 하에서 실온에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다.
수율: 6.9g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 308 (M+H)□
중간체
XXXXXXIV
(1S,2S) [2-(2-아미노-5-플루오로-페녹시)-사이클로펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
XXXXXXIV
.1 (1S,2S)[2-(5-
플루오로
-2-니트로-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
카밤산
3급-부틸 에스테르
(1S,2S)-트랜스-N-boc-2-아미노사이클로펜탄올을 50㎖의 THF 중에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 32.2㎖의 LiHMDS(THF 중 1M)를 첨가하였다. 1시간 후, 2.72㎖의 2,4-디플루오로니트로벤졸을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다.
수율: 9.0g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 341 (M+H)□
XXXXXXIV
.2 (1S,2S) [2-(2-아미노-5-
플루오로
-
페녹시
)-
사이클로펜틸
]-
카밤산
3급-부틸 에스테르
9.0g의 (1S,2S)[2-(5-플루오로-2-니트로-페녹시)-사이클로펜틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(화합물 XXXXXXIV.1)로부터 실시예 III.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 8.0g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 311 (M+H)□
XXXXXXIV
.3 (1S,2S) 4-[2-(2-3급-
부톡시카보닐아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
20㎖의 디옥산 중의 2.0g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 2.5g의 중간체 XXXXXXIV.2 및 0.283g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 마이크로파에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 여과하였다. 여액을 디옥산/MeOH로 세척하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하였다.
XXXXXXIV
.4 (1S,2S) 4-[2-(2-3급-
부톡시카보닐아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
50㎖의 MeOH 중의 2.4g의 (1S,2S) 4-[2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸 티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 20㎖의 1M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. pH 범위가 2 내지 3에 도달할 때까지 반응 혼합물에 20㎖의 1M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고 여과하였다. 고체를 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 2.2g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 503 (M+H)□
XXXXXXIV
.5 (1S,2S) {2-(2-(6-
카바모일
-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-5-
플루오로
-
페녹시
]-
사이클로펜틸
}-
카밤산
3급-부틸 에스테르
2.20g의 (1S,2S) 4-[2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸 티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 XXXXXXIV.4) 및 암모니아로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 2.1g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 502 (M+H)□
XXXXXXIV
.6 (1S,2S) 4-[2-(2-아미노-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
50㎖의 DCM 중의 2.1g의 (1S,2S) {2-(2-(6-카바모일-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-플루오로-페녹시]-사이클로펜틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르, 및 1.24㎖의 트리플루오로아세트산의 반응 혼합물을 46℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물로 추출하였으며, 이에 의해 수층은 pH 범위가 10이었다. 유기층을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.5g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 402 (M+H)□
최종 화합물
실시예
1
1.1
3㎖의 디옥산 중의 0.265g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 0.265g의 중간체 I 및 0.02g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 수성 수산화암모늄 용액(3M)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 50℃에서 3시간 동안 그리고 실온에서 주말 동안 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.385g
1.2
1㎖의 DMF 중의 0.385g의 화합물 1.1, 0.016g의 p-톨루엔설폰산 및 1㎖의 2,2-디메톡시프로판을 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% 수성 탄산칼륨 용액 및 염수(2x)로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였다.
수율: 0.306g
1.3
1.6㎖의 수산화나트륨 용액(2M)을 6㎖의 EtOH/THF(1:1) 중의 0.306g의 화합물 1.2의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 그리고 환류하에 40분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 수성 염산 용액(2M)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 에탄올 중에 현탁시키고 나서 혼합물을 농축시켰다. 이를 2회 반복하였다.
수율: 0.274g
1.4
0.256g의 HATU를 3㎖의 DMF 중의 0.265g의 화합물 1.3 및 117㎕의 DIPEA의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 30분 후, 1.5㎖의 메탄올 중 암모니아 용액(7mol/ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. DMF를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(3x)으로부터 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 현탁시키고 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다.
수율: 0.185g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 473 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.42분(방법 X)
실시예
2
2㎖의 THF 중의 0.155g의 화합물 1.4 및 2㎖의 수성 염산 용액(2M)의 혼합물을 20분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 여과하였다. 고체를 물 및 디에틸에테르로 세척하고 오산화인 상에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.110g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 433 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.23분(방법 X)
실시예
3
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메탄설포닐아미노
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
3.1. 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메탄설포닐아미노
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
중간체 IV(0.16g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.129g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.223g
3.2. 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메탄설포닐아미노
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.22g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 3.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.118g
3.3. 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메탄설포닐아미노
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.11g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 3.2)로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.080g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 494 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.31분(방법 X)
실시예
4
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
4.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 V(0.242g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.155g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.272g
4.2 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.272g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(트랜스-4-(N-메틸메틸설폰아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 4.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.118g
4.3 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.137g의 4-(4-플루오로-2-(트랜스-4-(N-메틸메틸설폰아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 4.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.099g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 508 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.37분(방법 X)
실시예
5
4-(2-(트랜스-4-
아세트아미도사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
5.1
메틸
4-(2-(트랜스-4-
아세트아미도사이클로헥실옥시
) 4-
플루오로페닐아미노
)-5-메
틸티에노[2,3-d]피리미
딘-6-
카복실레이트
중간체 VI(0.422g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.243g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.301g
5.2 4-(2-(트랜스-4-
아세트아미도사이클로헥실옥시
) 4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.301g의 메틸 4-(2-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실옥시) 4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 5.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.283g
5.3 4-(2-(트랜스-4-
아세트아미도사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.100g의 4-(2-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실옥시) 4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 5.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.073g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 458 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.29분(방법 X)
실시예
6
4-(2-(트랜스-4-
아세트아미도사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.092g의 4-(2-(트랜스-4-아세트아미도사이클로헥실옥시) 4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 5.2) 및 3-(디메틸아미노)프로필아민(126㎕)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.050g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 543 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.24분(방법 X)
실시예
7
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸아세트아미도사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-메틸티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
7.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸아세트아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 VII(0.255g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.184g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.225g
7.2 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸아세트아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.225g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(트랜스-4-(N-메틸아세트아미도사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 7.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.221g
7.3 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸아세트아미도사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.118g의 4-(4-플루오로-2-(트랜스-4-(N-메틸아세트아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 7.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.062g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 472 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.34분(방법 X)
실시예
8
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(N-
메틸아세트아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.094g의 4-(4-플루오로-2-(트랜스-4-(N-메틸아세트아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 7.2) 및 3-(디메틸아미노)프로필아민(126㎕)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.060g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 557 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.27분(방법 X)
실시예
9
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-메
틸티에노[2,3-d]피리미
딘-6-
카복스아미드
9.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 VIII(0.229g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.146g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.213g
9.2 4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.213g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(시스-4-(N-메틸메틸설폰아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 9.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.205g
9.3 4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.193g의 4-(4-플루오로-2-(시스-4-(N-메틸메틸설폰아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 9.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.096g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 508 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.28분(방법 X)
실시예
10
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(N-
메틸아세트아미도사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
10.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(N-
메틸아세트아미도사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 IX(0.217g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.155g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.157g
10.2 4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(N-
메틸아세트아미도사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.157g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(시스-4-(N-메틸아세트아미도사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 10.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.118g
10.3
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(N-
메틸아세트아미도사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
0.113g의 4-(4-플루오로-2-(시스-4-(N-메틸아세트아미도사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 10.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.084g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 472 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.24분(방법 X)
실시예
11
메틸
트랜스-4-(2-(6-
카바모일
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-5-
플루오로페녹시
)
사이클로헥실
(
메틸
)
카바메이트
11.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(
메톡시카보닐(메틸)아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 X(0.236g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.166g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.311g
11.2 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(
메톡시카보닐(메틸)아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.311g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(트랜스-4-(메톡시카보닐(메틸)아미노)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 11.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.249g
11.3
메틸
트랜스-4-(2-(6-
카바모일
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-5-
플루오로페녹시
)
사이클로헥실
(
메틸
)
카바메이트
0.098g의 4-(4-플루오로-2-(트랜스-4-(메톡시카보닐(메틸)아미노)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 11.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.021g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 488 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.42분(방법 X)
실시예
12
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(
메틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
12.1
메틸
4-(2-(트랜스-4-(3급-
부톡시카보닐(메틸)아미노
)
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 XI(1.29g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.728g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.439g
12.2 4-(2-(트랜스-4-(3급-
부톡시카보닐(메틸)아미노
)
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.747g의 메틸 4-(2-(트랜스-4-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)사이클로헥실옥시)-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 12.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.747g
12.3 3급-부틸-트랜스-4-(-2-(6-
카바모일
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-5-
플루오로페녹시
)
사이클로헥실
(
메틸
)
카바메이트
0.747g의 4-(2-(트랜스-4-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)사이클로헥실옥시)-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 12.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.684g
12.4 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(
메틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
5㎖의 4M HCl/디옥산 및 5㎖의 MeOH 중의 0.684g의 3급-부틸-트랜스-4-(-2-(6-카바모일-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-플루오로페녹시)사이클로헥실(메틸)카바메이트의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 0.387g
실시예
13
라세미
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-2-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
13.1
라세미
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-2-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 XII(0.231g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.147g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.279g
13.2
라세미
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-2-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.279g의 라세미 메틸 4-(4-플루오로-2-(트랜스-2-(N-메틸메틸설폰아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 13.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.242g
13.3
라세미
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-2-(N-
메틸메틸설폰아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.101g의 라세미 4-(4-플루오로-2-(트랜스-2-(N-메틸메틸설폰아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 13.2)로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.015g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 508 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.33분(방법 X)
실시예
14
라세미
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-2-(N-
메틸아세트아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
14.1
라세미
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-2-(N-
메틸아세트아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 XIII(0.225g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.162g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.180g
14.2
라세미
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-2-(N-
메틸아세트아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.180g의 라세미 메틸 4-(4-플루오로-2-(트랜스-2-(N-메틸아세트아미도사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 14.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.170g
14.3
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-2-(N-
메틸아세트아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐
아미노)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
0.095g의 4-(4-플루오로-2-(트랜스-2-(N-메틸아세트아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 14.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.040g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 472 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.34분(방법 X)
실시예
15
4-(2-(트랜스-4-
아미노사이클로헥실옥시
)4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
15.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(2,2,2-
트리플루오로아세트아미도
)
사이클로헥실옥시
)
페닐
아미노)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 XIV(0.050g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.038g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.062g
15.2 4-(2-(트랜스-4-
아미노사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.100g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(트랜스-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 15.1) 및 2㎖의 MeOH 중 7M 암모니아를 압력관 내에서 70℃에서 밤새 그리고 90℃에서 8일 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 0.067g
실시예
16
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(1-
메틸피페리딘
-4-
일아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
1.5㎖의 MeOH 중의 0.019g의 1-메틸-4-피페리돈에 이어 1방울의 아세트산을, 2㎖의 메탄올 중의 0.070g의 4-(2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실옥시)-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드(화합물 15.2)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반했을 때 시아노붕수소화나트륨을 첨가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 추가 0.010g의 1-메틸-4-피페리돈 및 0.010g의 시아노붕수소화나트륨을 첨가하고, 가열을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 이어 MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제하였다.
수율: 0.056g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 513 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.16분(방법 X)
실시예
17
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-3-(N-
메틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
17.1
메틸
4-(2-(3-(3급-
부톡시카보닐(메틸)아미노
)
사이클로헥실옥시
-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
중간체 XV(0.170g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.130g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 -> 2% MeOH/CH2Cl2, Biotage SP4를 사용함)에 의해 정제하였다.
수율: 0.190g
17.2 4-(2-(3-(3급-
부톡시카보닐(메틸)아미노
)
사이클로헥실옥시
-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
0.190g의 메틸 4-(2-(3-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)사이클로헥실옥시-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 17.1)로부터 1.3과 유사하게 제조하였다. 조 물질을 고온의 MeCN 중에서 분쇄하였다.
수율: 0.120g
17.3 3급-부틸 3-(2-(6-
카바모일
-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-5-
플루오로페녹시
)
사이클로헥실
(
메틸
)
카바메이트
0.110g의 4-(2-(3-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)사이클로헥실옥시-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 17.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 -> 20% MeOH/CH2Cl2, Biotage SP4를 사용함)에 의해 정제하였다.
수율: 0.090g
17.4 4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-3-(N-
메틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
220㎕의 디옥산 중 4M HCl을 4㎖의 디옥산 중의 0.093g의 3급-부틸 3-(2-(6-카바모일-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-플루오로페녹시)사이클로헥실(메틸)카바메이트(화합물 17.3)에 첨가하였다. 디옥산 중 4M HCl의 추가 분취량을 첨가했을 때, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 -> 20% MeOH/CH2Cl2, Biotage SP4를 사용함)에 의해 정제하였다.
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 430 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.20분(방법 X)
실시예
18
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-3-(N-
메틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.093g의 3급-부틸 3-(2-(6-카바모일-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-5-플루오로페녹시)사이클로헥실(메틸)카바메이트(화합물 17.3)로부터 17.4와 유사하게 제조하였다.
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 430 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.20분(방법 X)
실시예
19
4-(2-(1,4-
디옥사스피로[4.5]데칸
-8-
일옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
19.1
메틸
4-(2-(1,4-
디옥사스피로[4.5]데칸
-8-
일옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
80℃에서 중간체 III(2.300g) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(2.080g)로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 3.600g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 474 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.65분(방법 X)
19.2 4-(2-(1,4-
디옥사스피로[4.5]데칸
-8-
일옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
1.065g의 수산화리튬 1수화물을 100㎖의 THF 및 60㎖의 물 중의 2.003g의 메틸 4-(2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 19.1)에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 2M 수성 HCl로 켄칭하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 수성층을 여과하였다. 여과케이크를 건조시키고 MeOH:Et2O 20:1로 분쇄하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 1.280g
19.3 4-(2-(1,4-
디옥사스피로[4.5]데칸
-8-
일옥시
)-4-
플루오로페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
1.287g의 4-(2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 19.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 1.210g
실시예
20
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(4-
옥소사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
1.000g의 p-톨루엔설폰산을 10㎖의 THF 및 5㎖의 물 중의 0.500g의 메틸 4-(2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 19.1)에 첨가하였다. 밤새 환류한 후, 반응 혼합물을 수성 Na2CO3를 사용하여 pH 8로 조정하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 농축시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 0.413g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 430 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.50분(방법 X)
실시예
21
4-(4-
플루오로
-2-(4-
옥소사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
1.211g의 4-(2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드(화합물 19.3)로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다. 조 물질을 MeOH로 분쇄하였다.
수율: 0.888g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 415 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.27분(방법 X)
실시예
22
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-((2-
메톡시에틸
)(
메틸
)아미노)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
22.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(4-((2-
메톡시에틸
)(
메틸
)아미노)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
3㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 0.100g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-옥소사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 20)의 교반된 혼합물에 0.045g의 2-(메톡시에틸)메틸아민을 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 0.045g의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 유기층을 농축시켰다. 조 물질을 MeOH 중 7M 암모니아 중에서 결정화하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 0.062g
22.2 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-((2-
메톡시에틸
)(
메틸
)아미노)
사이클로헥실옥시
)페닐아미노)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
100℃에서 14시간 동안 0.060g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 22.1)로부터 15.2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
수율: 0.011g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 488 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.22분(방법 X)
실시예
23
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-((2-
메톡시에틸
)(
메틸
)아미노)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
100℃에서 14시간 동안 0.060g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 22.1)로부터 15.2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
수율: 0.007g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 488 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.16분(방법 X)
실시예
24
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(2-
메톡시에틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-메
틸티에노[2,3-d]피리미
딘-6-아미드
24.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(4-(2-
메톡시에틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
0.249g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-옥소사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 20)로부터 22.1과 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피에 의한 정제로 결정화를 대신하였다.
수율: 0.280g
24.2 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-(2-
메톡시에틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.280g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-(2-메톡시에틸아미노)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 24.1)로부터 15.2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
수율: 0.055g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 474 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.21분(방법 X)
실시예
25
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-(2-
메톡시에틸아미노
)
사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-메틸티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.280g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-(2-메톡시에틸아미노)사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 24.1)로부터 15.2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
수율: 0.104g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 474 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.18분(방법 X)
실시예
26
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
모르폴리노사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
26.1
메틸
4-(4-
플루오로
-2-(4-
모르폴리노사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실레이트
0.249g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-옥소사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 20)로부터 22.1과 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피에 의한 정제로 결정화를 대신하였다.
수율: 0.275g
26.2 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
모르폴리노사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.280g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-모르폴리노사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 26.1)로부터 15.2와 유사하제 제조하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
수율: 0.025g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 486 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.20분(방법 X)
실시예
27
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
모르폴리노사이클로헥실옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.280g의 메틸 4-(4-플루오로-2-(4-모르폴리노사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(화합물 26.1)로부터 15.2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
수율: 0.023g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 486 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.15분(방법 X)
실시예
28
28.1
8㎖의 디옥산 중의 0.503g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 0.500g의 중간체 XXVIII 및 0.070g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 140℃에서 15분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하였다.
수율: 0.320g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 448 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.74분(방법 K)
28.2
10㎖의 MeOH 중의 3.4㎖의 수산화나트륨 용액(1M) 및 0.300g의 화합물 28.1의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 그리고 환류하에 40분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 HCl로 중화시키고, 농축시키고, 여과하였다. 여과케이크를 EtOH 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다.
수율: 0.230g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 434 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.47분(방법 K)
28.3
7.5㎖의 THF/DMF 2/1 중의 0.060g의 화합물 28.2, 0.018㎖의 N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민, 0.045g의 TBTU 및 0.049㎖의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.100g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 518 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.3 7분(방법 K)
실시예
29
29.1
4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(1.532g) 및 중간체 XXX(1.700g)으로부터 28.1과 유사하게 합성하였다. 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 디옥산, MeOH 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 2.150g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 476 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.08분(방법 K)
Rf (TLC): 0.79 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9/1)
29.2
1.500g의 화합물 28.1로부터 28.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.200g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 462 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.77분(방법 K)
29.3
10㎖의 THF 중의 0.150g의 화합물 29.2, 0.700㎖의 THF 중 0.5M 암모니아, 0.112g의 TBTU 및 0.122㎖의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다.
수율: 0.085g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 461 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.59분(방법 K)
실시예
30
30.1
4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(0.362g) 및 중간체 XXIX(0.360g)로부터 29.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.290g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 448 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.65분(방법 K)
30.2
0.280g의 화합물 30.1로부터 28.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.230g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 434 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.48분(방법 K)
실시예
31
4-[2-(4,4-디메틸-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
31.1 4-[2-(4,4-디메틸-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(1.500g) 및 중간체 XXXI(1.467g)로부터 29.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.000g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 444 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.15분(방법 K)
31.2 4-[2-(4,4-디메틸-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
1.000g의 4-[2-(4,4-디메틸-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 31.1)로부터 28.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.850g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 430 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.27분(방법 K)
31.3 4-[2-(4,4-디메틸-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.150g의 4-[2-(4,4-디메틸-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 31.2)으로부터 29.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.065g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 429 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.09분(방법 K)
실시예
32
4-[2-(4,4-디메틸-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
0.150g의 4-[2-(4,4-디메틸-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 31.2) 및 0.044㎖의 N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민으로부터 29.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.128g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 514 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.46분(방법 K)
실시예
33
4-[2-(4,4-
디플루오로
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
33.1 4-[2-(4,4-
디플루오로
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
2㎖의 디옥산 중의 0.087g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 0.088g의 중간체 XXXII 및 0.006g의 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하고, 여과케이크를 디옥산으로 세척하고 건조시켰다.
수율: 0.115g
33.2 4-[2-(4,4-
디플루오로
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.620㎖의 수산화나트륨 용액(2M)을 4㎖의 THF/MeOH(1/1) 중의 0.110g의 4-[2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 33.1)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했을 때, 수산화나트륨 용액의 추가 분취량을 첨가하였다. 실온에서 추가 6시간 후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 수성층을 2M 수성 HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 조정하고 냉각 하에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 0.100g
33.3 4-[2-(4,4-
디플루오로
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.029g의 EDC를 1㎖의 DMF 중의 0.050g의 4-[2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 33.2) 및 0.020g의 1-하이드록시-피롤리딘-2,5-디온의 혼합물에 첨가하고 실온에서 주말 동안 교반하였다. 0.327㎖의 암모니아(7M)의 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고온의 MeOH로부터 재결정화하였다.
수율: 0.041g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 437 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.38분(방법 X)
실시예
34
4-[2-(4,4-
디플루오로
-
사이클로헥실옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
0.050g의 4-[2-(4,4-디플루오로-사이클로헥실옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 33.2) 및 0.126㎖의 N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민으로부터 33.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.023g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 522 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.29분(방법 X)
실시예
35
4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
35.1 4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
20㎖의 디옥산 중의 1.700g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 2.000g의 중간체 XXXV 및 0.255g의 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 디옥산으로 세척하고 MeOH와 함께 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다.
수율: 1.700g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 445 (M+H)+
35.2 4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
17㎖의 수산화나트륨 용액(1M) 및 30㎖의 MeOH 중의 1.800g의 4-[2-(트랜스-3-아세틸아미노-사이클로부톡시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 35.1)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1M)로 중화시키고 농축시켰다. 잔류물을 여과하고, 여과케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 1.680g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+H)+
35.3 4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.050㎖의 DIPEA를 1.5㎖의 DMF 중의 0.100g의 4-[2-(트랜스-0.86 3-아세틸아미노-사이클로부톡시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 35.2) 및 0.095g의 HATU의 혼합물에 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2.323㎖의 THF 중 암모니아(0.5M)를 첨가하고, 교반을 추가 6시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.015g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 430 (M+H)+0.89
Rt (HPLC): 0.86(방법 A)
하기의 화합물을 35.3과 유사하게 제조하였다.
실시예
42
4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
42.1 4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
0.846g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 1.000g의 중간체 XXXXIV로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.390g
42.2 4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
7㎖의 수산화나트륨 용액(2M)을 10㎖의 MeOH/THF(1:1) 중의 1.270g의 4-[4-플루오로-2-((1S,2S)-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 42.1)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 환류하에 교반하고 나서, 냉각시키고 2M 수성 HCl로 산성화하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켰다.
42.3 4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.100g의 4-[4-플루오로-2-((1S,2S)-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.074g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.41분(방법 X)
실시예
43
4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
43.1 4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
2,5-
디옥소
-
피롤리딘
-1-일 에스테르
EDC(53mg, 0.28mmol)를 1㎖의 DMF 중의 0.100g의 4-[4-플루오로-2-((1S,2S)-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 42.2) 및 0.040g의 N-하이드록시석신이미드의 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 농축시켰다.
수율: 0.100g
43.2 4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
0.129g의 3-디메틸아미노프로필아민을 2㎖의 DMF 중의 0.155g의 4-[4-플루오로-2-((1S,2S)-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고 농축시켰다.
수율: 0.129g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 516 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.31분(방법 X)
하기의 화합물을 43.2와 유사하게 제조하였다.
실시예
50
라세미
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
50.1
라세미
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
1㎖의 디옥산 중의 0.073g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 0.091g의 중간체 XVII 및 0.003g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 3M 암모니아로 희석하고, 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH로부터 재결정화하였다.
수율: 0.098g
50.2
라세미
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.089g의 라세미 4-[4-플루오로-2-(트랜스-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 50.1)로부터 42.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.075g
50.3
라세미
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.073g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 50.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.041g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.41분(방법 X)
실시예
51
4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
51.1 4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
30㎖의 디옥산 중의 1.832g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 1.700g의 중간체 XXI 및 0.130g의 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 여과하였다. 여과케이크를 물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 3.020g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.04분(방법 L)
51.2 4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
5㎖의 수산화나트륨 용액(4M)을 60㎖의 메탄올/THF(1:1) 중의 2.960g의 4-[4-플루오로-2-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 51.1)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 수성 HCl로 산성화하고 물로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 건조시켰다.
수율: 2.780g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 418 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.85분(방법 L)
51.3 4-[4-
플루오로
-2-((1S,2S)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
2㎖의 DMF 중의 0.100g의 4-[4-플루오로-2-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 51.2), 2.5㎖의 디옥산 중 암모니아(0.5M), 0.109g의 HATU 및 0.046㎖의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 교반하고, 여과하였다. 여과케이크를 건조시켰다.
수율: 0.086g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 417 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.61분(방법 L)
실시예
52
4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
52.1 4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
1.723g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 1.600g의 중간체 XX로부터 51.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.780g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.02분(방법 L)
52.2 4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
2.750g의 4-[4-플루오로-2-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 52.1)로부터 51.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 2.630g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 418 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.74분(방법 L)
52.3 4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.120g의 4-[4-플루오로-2-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 52.2)으로부터 51.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.095g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 417 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.74분(방법 L)
실시예
53
4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
15㎖의 THF 중의 0.096g의 4-[4-플루오로-2-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 52.2), 0.081g의 TBTU 및 0.088㎖의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 0.028㎖의 디메틸아미노프로필아민을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.072g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 502 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.18분(방법 L)
Rf (TLC): 0.33 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH3 90/10/1)
실시예
54
4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(2-
메톡시
-에틸)-아미드
0.091g의 4-[4-플루오로-2-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 52.2) 및 0.020㎖의 메톡시에틸아민로부터 53과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.069g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 475 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.85분(방법 L)
Rf (TLC): 0.43 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH3 90/10/1)
실시예
55
라세미
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
55.1
라세미
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
0.136g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.147g의 중간체 XVI으로부터 50.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.163g
55.2
라세미
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.163g의 라세미 4-[4-플루오로-2-(시스-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 55.1)로부터 42.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.149g
55.3
라세미
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.141g의 라세미 4-[4-플루오로-2-(시스-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 55.2)으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.094g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.40분(방법 X)
실시예
56
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
56.1
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
0.277g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.267g의 중간체 XXXXXIV로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.173g
56.2
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.173g의 라세미 4-[4-플루오로-2-((시스)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르로부터 실시예 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.123g
56.3
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.083g의 라세미 4-[4-플루오로-2-((시스)-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 암모니아로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.046g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 417 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.3(방법 X)
실시예
57
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-3-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
57.1 4-[4-
플루오로
-2-(3-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
0.485g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.491g의 중간체 XXXXXVI으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.140g
57.2 4-[4-
플루오로
-2-(3-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.48g의 4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.448g
57.3
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-3-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.445g의 4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 암모니아로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다. 라세미 시스 및 트랜스 이성체에서의 분리를 HPLC에 의해 수행하였다.
수율: 0.095g (표제 화합물, 시스 이성체)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 417 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.3(방법 X)
실시예
58
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((트랜스)-3-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
58.1
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((트랜스)-3-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
이소프로판올 중의 4.956g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 4.6g의 중간체 II로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 6.1g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)+
58.2
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((트랜스)-3-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
2.665g의 수산화리튬을 350㎖의 물 및 70㎖의 물 중의 6.5g의 라세미 4-[4-플루오로-2-((트랜스)-3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 시트르산(물 중 10%)을 첨가하여 산성화하고 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 6.15g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 418 (M+H)+
58.3
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((트랜스)-3-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
5.6g의 라세미 4-[4-플루오로-2-((트랜스)-3-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 100㎖의 암모니아(THF 중 0.5M)로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 3.85g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 417 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.55(방법 A)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
79
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((트랜스)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티
에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
79.1
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((트랜스)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
에틸에스테르
디옥산 중의 0.76g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 및 0.7g의 중간체 XXXXI로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.04g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 460 (M+H)+
Rt (HPLC): 5.41(방법 C)
79.2
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((트랜스)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
1.02g의 라세미 4-[4-플루오로-2-((트랜스)-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.36g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)+
Rt (HPLC): 4.13(방법 C)
79.3
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((트랜스)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.15g의 라세미 4-[4-플루오로-2-((트랜스)-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 암모니아(메탄올 중 7M)로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.05g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.65(방법 C)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
89
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
89.1
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
에틸에스테르
디옥산 중의 0.52g의 4-클로로-5-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.43g의 중간체 XXXX로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.82g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 460 (M+H)+
Rt (HPLC): 5.34(방법 C)
89.2
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.8g의 라세미 4-[4-플루오로-2-((시스)-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.7g
89.3
라세미
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.3g의 라세미 4-[4-플루오로-2-((시스)-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 암모니아(디옥산 중 0.5M)로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.25g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.13(방법 I)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
110
라세미
4-[2-((
시스
)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드,
110.1
라세미
4-[2-((
시스
)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-티
에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
디옥산 중의 2.22g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 1.669g의 중간체 XXXXII로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.82g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 429 (M+H)+
Rt (HPLC): 5.08(방법 C)
110.2
라세미
4-[2-((
시스
)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
1.82g의 라세미 4-[2-((시스)-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.75g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 415 (M+H)+
Rt (HPLC): 4.06(방법 C)
110.3
라세미
4-[2-((
시스
)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
용매로서의 DMF 중에서 HATU 대신에 TBTU를 사용하여 0.1g의 라세미 4-[2-((시스)-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 암모니아(메탄올 중 7M)로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.078g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 414 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.32(방법 J)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
131
라세미
4-[2-((트랜스)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
131.1
라세미
4-[2-((트랜스)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
디옥산 중의 1.48g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 및 1.1g의 중간체 XXXXIII으로부터 실시예 1.1와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.14g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 443 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.76(방법 H)
131.2
라세미
4-[2-((트랜스)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
1.1g의 라세미 4-[2-((트랜스)-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.92g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 415 (M+H)+
Rt (HPLC): 4.15(방법 C)
131.3
라세미
4-[2-((트랜스)-3-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
용매로서의 DMF 중에서 HATU 대신에 TBTU를 사용하여 0.11g의 라세미 4-[2-((트랜스)-3-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 암모니아(메탄올 중 7M)로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.068g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 414 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.4(방법 C)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
150
4-[4-
플루오로
-2-((
시스
-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.064g의 붕수소화나트륨을 0℃에서 20㎖의 메탄올 중의 0.7g의 4-(4-플루오로-2-(4-옥소사이클로헥실옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드(실시예 21)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 고온의 메탄올로부터 재결정화하였다. 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물을 HPLC에 의해 분리하였다.
시스
이성체:
수율: 0.412g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 417 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.28(방법 X)
실시예
151
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
151.1 4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
디옥산 중의 0.218g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.225g의 중간체 XXVI로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.301g
151.2 4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.301g의 4-[4-플루오로-2-(시스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.262g
151.3 4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
DMF 중의 0.11g의 4-[4-플루오로-2-(시스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산으로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.113g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 502 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.23(방법 X)
실시예
152
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
152.1 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
에틸 에스테르
디옥산 중의 2.756g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 및 2g의 중간체 XXVII로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.85g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 446 (M+H)+
152.2 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
2.8g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.29g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 418 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.65(방법 K)
152.3 4-[2-((트랜스)-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.072g의 EDC를 DMF(2㎖) 중의 0.13g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 0.054g의 N-하이드록시석신이미드의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 나서, EtOAc로 희석하고 물 및 염수(2x)로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 증발시켰다. 잔류물을 2㎖의 DMF로 처리하고, 213㎕의 3-디메틸아미노프로필아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고 나서, EtOAc로 희석하고 물 및 염수(2x)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 소수성 프릿을 통해 통과시켰다.
수율: 0.089g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 502 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.23(방법 X)
실시예
153
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-아미드
153.1
0.309g의 EDC를 5㎖의 DMF 중의 0.573g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 0.231g의 N-하이드록시석신이미드의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 분리하고, 수성 상을 폐기하였다. 유기 상을 물 및 염수(2x) 그리고 물로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과하였다. 잔류물을 합하고, 추가 에테르로 세척하고, 진공 하에서 공기-건조시켰다.
수율: 0.707g
153.2 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-아미드
175㎕의 3-피롤리딘-1-일-프로필아민을 1㎖의 DMF 중의 0.12g의 화합물 153.1의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서 EtOAc/H2O로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 에테르로 세척하였다. 고체를 d6-DMSO 중에 용해시키고 증발 건조시켰다(Genevac).
수율: 0.058g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 528 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.24(방법 X)
하기의 화합물을 153.2와 유사하게 제조하였다.
실시예
158
4-[4-
플루오로
-2-(
트랜스4
-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
DMF 중의 7g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 2.82g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 417 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.62(방법 K)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
175
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
175.1 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
에틸에스테르
디옥산 중의 5.842g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르 및 4.9g의 중간체 XXXXXVII로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.85g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 446 (M+H)+
175.2 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
9.1g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 에틸에스테르로부터 58.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 6.8g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.17(방법 A)
175.3 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.1g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 암모니아(메탄올 중 7M)로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.072g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.39(방법 X)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
192
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드
192.1
0.267g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 0.143g의 EDC로부터 153.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.232g
192.2 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드
0.161g의 화합물 192.1 및 222㎕의 N-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 153.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.130g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 558 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.29(방법 X)
하기의 화합물을 153.2와 유사하게 제조하였다.
실시예
200
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(피페리딘-3-
일메틸
)-아미드
200.1 3-[({4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카보닐
}-아미노)-
메틸
]-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스테르
0.1g의 화합물 192.1 및 0.15g의 3-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 153.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.119g
200.2 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(피페리딘-3-
일메틸
)-아미드
0.119g의 3-[({4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카보닐}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 IV.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.059g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 558 (M+H)+
실시예
201
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
[3-(3-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-일)-프로필]-아미드
201.1 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3,3-
디에톡시
-프로필)-아미드
0.287g의 화합물 192.1 및 437㎕의 1-아미노-3,3-디에톡시프로판으로부터 153.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.266g
201.2 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-옥소-프로필)-아미드
3㎖의 아세톤 중의 0.261g의 화합물 201.1 및 p-톨루엔 설폰산의 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 및 수성 탄산칼륨 용액(10%)을 첨가하고, 혼합물을 진탕하였다. 이후에, 혼합물을 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 여액을 증발시켰다.
수율: 0.213g
201.3 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
[3-(3-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-일)-프로필]-아미드
0.155g의 트리아세톡시붕수소화나트륨을 메틸렌 클로라이드 중의 0.21g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(3-옥소-프로필)-아미드 및 43㎕의 3-피롤리딘올의 용액에 첨가한 후, 49㎕의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고 나서 10% 수성 K2CO3로 세척하였다. 혼합물을 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 여액을 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.15g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 558 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.28(방법 X)
실시예
202
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
202.1 4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
디옥산 중의 0.507g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.5g의 중간체 XXXXXVIII로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.905g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 446 (M+H)+
Rt (HPLC): 2.22(방법 K)
202.2 4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.85g의 4-[4-플루오로-2-(시스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.753g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.22(방법 A)
202.3 4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
0.1g의 4-[4-플루오로-2-(시스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 42㎕의 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.097g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 516 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.34(방법 K)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
204
4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
204.1 4-[2-(4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
디옥산 중의 1.78g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 1.53g의 중간체 XXXXXIX로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.8g
204.2 4-[2-(4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.363g의 4-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.221g
204.3 4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
DMF 중의 0.1g의 4-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 메탄올 중 암모니아(7M)로부터 1.4와 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 시스 이성체로부터 분리하였다.
수율: 0.008g
실시예
205
4-[2-(
시스
-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
DMF 중의 0.1g의 4-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 메탄올 중 암모니아(7M)로부터 1.4와 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피에 의해 트랜스 이성체로부터 분리하였다.
수율: 0.009g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 400 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.26(방법 X)
실시예
206
4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
206.1 4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
디옥산 중의 0.262g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.203g의 중간체 XXXXXX으로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.352g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 415 (M+H)+
206.2 4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.352g의 4-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르로부터 58.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.083g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 401 (M+H)+
206.3 4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
HATU 대신에 TBTU를 사용하여 THF 중의 0.083g의 4-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 26㎕의 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.077g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 485 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.91(방법 A)
실시예
207
4-[2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
207.1 4-(2-
하이드록시
-피리딘-3-
일아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
디옥산 중의 0.2g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.1g의 3-아미노-피리딘-2-올로부터 실시예 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.258g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 317 (M+H)+
207.2 4-[2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
DTAD 및 트리페닐포스핀(알드리치로부터 중합 결합됨)을 사용하여 1.215g의 4-(2-하이드록시-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.6g의 시스-4-메톡시사이클로헥산올로부터 실시예 XVI.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.24g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 429 (M+H)+
207.3 4-[2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
0.24g의 4-[2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.21g
207.4 4-[2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(3-디메틸아미노-프로필)-아미드
HATU 대신에 TBTU를 사용하여 DMF 중의 0.005g의 4-[2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 암모니아(THF 중 0.5M)로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.034g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 414 (M+H)+
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
211
211.1
디옥산(3.0㎖) 중의 중간체 XXXXXXI(243mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(250mg) 및 p-톨루엔설폰산(20mg)을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 NH4OH로 희석하고, 분리하고, 여과하였다. 고체를 DCM 및 물로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고 여과하였다. 합한 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 나서 진공하에 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 366mg
211.2.
2.0M 수성 수산화나트륨을 에탄올(4.0㎖) 및 THF(4.0㎖) 중의 화합물 211.1 (366mg)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 KHSO4로 희석하고 여과하였다. 여과케이크를 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 342mg
211.3
HATU(388mg)를 0℃에서 DMF(4.0㎖) 중의 화합물 211.2(356mg) 및 DIPEA(178㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 메탄올 중 7M NH3(2.0㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고 여과하였다. 여과케이크를 EtOAc 및 물로 세척하고 나서, 에탄올 중에 현탁시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 현탁시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 200mg
ESI-MS: m/z = 419 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.19(방법 X)
실시예
212
실시예
212.1
디옥산(5.0㎖) 중의 중간체 XXXXV(379mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(344mg) 및 p-톨루엔설폰산(27mg)을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% 수성 K2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 현탁시키고 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 428mg
212.2
2M 수성 HCl(10.0㎖)을 THF(10.0㎖) 중의 화합물 212.1(672mg)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 2M 수성 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과케이크를 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 406mg
ESI-MS: m/z = 434 [M+H]+
212.3
0.333g의 화합물 212.2로부터 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 250mg
212.4
0.249g의 화합물 212.3 및 암모니아(메탄올 중 7M)로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 183mg
ESI-MS: m/z = 419 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.2(방법 X)
실시예
213
DMF(1.0㎖) 중의 화합물 212.4(84mg), 2,2-디메톡시프로판(1.0㎖) 및 p-톨루엔설폰산(16mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% 수성 K2CO3 및 물로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 잔류물을 메탄올/물 중에서 가열하고, 냉각시키고, 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 60mg
ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
Rt (HPLC): 1.4(방법 X)
실시예
214
214.1
디옥산(1.0㎖) 중의 중간체 XXXXVI(89mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(83mg) 및 p-톨루엔설폰산(7mg)을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 3M 수성 NH3로 희석하고 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 유기층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 현탁시키고 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 128mg
ESI-MS: m/z = 446 [M+H]+
214.2
에탄올(1.0㎖), THF(1.0㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(0.7㎖) 중의 화합물 214.1(126mg)을 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 2M 수성 HCl을 반응 혼합물에 첨가하고 여과하였다. 여과케이크를 에탄올 중에 현탁시키고 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 119mg
214.3
HATU(123mg)를 0℃에서 DMF(1.5㎖) 중의 화합물 214.2(116mg) 및 DIPEA(56㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 메탄올 중 7M NH3(0.7㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 톨루엔으로부터 재증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 현탁시키고, 환류하에 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 86mg
ESI-MS: m/z = 431 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.32분(방법 X)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
216
216.1
디옥산(3.0㎖) 중의 중간체 XXXXVII(360mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(285mg) 및 p-톨루엔설폰산(22mg)을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 및 10% 수성 K2CO3로 희석하고, 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 유기층을 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 430mg
216.2
메탄올(5.0㎖), THF(5.0㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(2.4㎖) 중의 화합물 216.1(430mg)을 20분 동안 환류하에 가열하였다. 2M 수성 HCl의 첨가 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 물 중에 현탁시키고, 여과하고, 물로 세척하였다. 여과케이크를 에탄올로부터 재증발시켰다. 조 물질을 고온의 메탄올로 분쇄하고, 냉각시키고, 여과하고, 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 346mg
216.3
HATU(91mg)를 0℃에서 DMF(1.0㎖) 중의 화합물 216.2(90mg) 및 DIPEA(42㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 메탄올 중 7M NH3(1.0㎖)를 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 및 물로 처리하고, 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과케이크를 DMSO로부터 재증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 20mg
ESI-MS: m/z = 447 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.31분(방법 X)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
218
218.1
디옥산(2.0㎖) 중의 중간체 XXXXVIII(139mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(128mg) 및 p-톨루엔설폰산(10mg)을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 DCM 및 10% 수성 K2CO3로 처리하였다. 혼합물을 분리하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 분쇄하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 194mg
218.2
MeOH(2.5㎖), THF(2.5㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(1.0㎖) 중의 화합물 218.1(194mg)을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 2M 수성 HCl로 처리하고 여과하였다. 여과케이크를 물로 세척하고, EtOH 중에 현탁시키고, 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 153mg
218.3
HATU(158mg)를 0℃에서 DMF(1.5㎖) 중의 화합물 218.2(150mg) 및 DIPEA(72㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 메탄올 중 7M NH3(0.75㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고 여과하였다. 여과케이크를 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 50mg
ESI-MS: m/z = 431 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.29분(방법 X)
실시예
219
219.1
디옥산(5.0㎖) 중의 중간체 XXXXIX(363mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(330mg) 및 p-톨루엔설폰산(26mg)을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 10% 수성 K2CO3로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 분리하였다. 유기층을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 메탄올 중에 현탁시키고 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 615mg
219.2
2M 수성 HCl(10.0㎖)을 THF(10.0㎖) 중의 화합물 219.1(644mg)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 10% 수성 K2CO3 사이에 분배시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과케이크를 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 531mg
ESI-MS: m/z = 434 [M+H]+
219.3
EtOH(5.0㎖), THF(5.0㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(3.0㎖) 중의 화합물 219.2(448mg)를 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 10% 수성 KHSO4로 처리하고 여과하였다. 여과케이크를 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 372mg
219.4
HATU(91mg)를 0℃에서 DMF(1.0㎖) 중의 화합물 219.3(82mg) 및 DIPEA(42㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 메탄올 중 7M NH3(0.5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 및 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과케이크를 디에틸 에테르, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 46mg
ESI-MS: m/z = 419 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.21분(방법 X)
실시예
220
DMF(1.0㎖) 중의 화합물 219.4(218mg), 2,2-디메톡시프로판(1.0㎖) 및 p-톨루엔설폰산(20mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가 p-톨루엔설폰산(20mg)을 첨가하고, 교반을 60℃에서 45분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 K2CO3 및 메탄올로 희석하였다. 혼합물을 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 177mg
ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.35분(방법 X)
실시예
221
221.1
디옥산(5.0㎖) 중의 중간체 XXXXX(505mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(385mg) 및 p-톨루엔설폰산(60mg)을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 10% 수성 K2CO3 및 염수로 희석하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 488mg
221.2
메탄올(5.0㎖), THF(5.0㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(2.6㎖) 중의 화합물 221.1(488mg)을 30분 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 10% 수성 KHSO4로 처리하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과케이크를 물로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 600mg
221.3
HATU(228mg)를 0℃에서 DMF(3.0㎖) 중의 화합물 221.2(230mg) 및 DIPEA(104㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 메탄올 중 7M NH3(1.5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 20분 동안 환류하에 THF(3.0㎖) 및 2M 수성 HCl(3㎖)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고 여과하였다. 여과케이크를 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 134mg
ESI-MS: m/z = 419 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.21분(방법 X)
실시예
222
HATU(228mg)를 0℃에서 DMF(3.0㎖) 중의 화합물 221.2(230mg) 및 DIPEA(104㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 3-디메틸아미노프로필아민(315㎕)을 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 20분 동안 환류하에 THF(3.0㎖) 및 2M 수성 HCl(3㎖)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc와 10% 수성 K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 65mg
ESI-MS: m/z = 504 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.18분(방법 X)
실시예
223
223.1
중간체 0.091g의 XXXXXI 및 0.076g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르로부터 1.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 76mg
223.2
MeOH(0.5㎖), THF(0.5㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(0.4㎖) 중의 화합물 223.1(76mg)을 20분 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 10% 수성 KHSO4로 처리하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과케이크를 물로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 70mg
223.3
HATU(64mg)를 0℃에서 DMF(1.0㎖) 중의 화합물 223.2(94mg) 및 DIPEA(29㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 메탄올 중 7M NH3(0.5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 20분 동안 환류하에 THF(1.0㎖) 및 2M 수성 HCl(1.0㎖)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 10% 수성 K2CO3로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 15mg
ESI-MS: m/z = 419 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.20분(방법 X)
실시예
224
224.1
디옥산(5.0㎖) 중의 중간체 XXXXXII(384mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(429mg) 및 p-톨루엔설폰산(34mg)을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수성 K2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하고, 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 480mg
224.2
메탄올(1.5㎖), THF(1.5㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(1.3㎖) 중의 화합물 224.1(200mg)을 20분 동안 환류하에 교반하였다. 2M 수성 HCl(3.0㎖)의 첨가 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 조 물질을 에탄올로부터 재증발시킨 후, 이를 디에틸 에테르로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 156mg
224.3
HATU(207mg)를 0℃에서 DMF(2.0㎖) 중의 화합물 224.2(156mg) 및 DIPEA(95㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 메탄올 중 7M NH3(1.0㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 톨루엔으로부터 재증발시켰다. 잔류물을 고온의 메탄올로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고 나서, 이를 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 78mg
ESI-MS: m/z = 403 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.28분(방법 X)
실시예
225
225.1
디옥산(10.0㎖) 중의 중간체 XXXXXIII(990mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(948mg) 및 p-톨루엔설폰산(74mg)을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 10% 수성 K2CO3로 희석하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 898mg
225.2 4-(4-
플루오로
-2-(3-
하이드록시사이클로펜틸옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메탄올(2.0㎖), THF(2.0㎖) 및 2M 수성 수산화나트륨(0.9㎖) 중의 메틸 4-(4-플루오로-2-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트(150mg)를 40분 동안 환류하에 교반하였다. 2M 수성 HCl(8.0㎖)의 첨가 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수성층을 여과하고 물로 세척하였다. 조 물질을 EtOH로부터 재증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 141mg
225.3. 4-(4-
플루오로
-2-(3-
하이드록시사이클로펜틸옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
HATU(147mg)를 0℃에서 DMF(2.0㎖) 중의 4-(4-플루오로-2-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(130mg) 및 DIPEA(67㎕)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, MeOH 중의 7M NH3(1.0㎖)를 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 고온의 MeOH로 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고 나서, 이를 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 88mg
ESI-MS: m/z = 403 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.27분(방법 X)
실시예
226
226.1
EDC(147mg)를 DMF(3.0㎖) 중의 268mg의 4-(4-플루오로-2-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)페닐아미노)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(225.2) 및 N-하이드록시석신이미드(110mg)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtoAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 314mg
226.2. N-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(4-
플루오로
-2-(3-
하이드록시사이클로펜틸옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.145g의 화합물 226.1 및 3-디메틸아미노프로필아민(200㎕)로부터 153.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 88mg
ESI-MS: m/z = 488 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.22분(방법 X)
실시예
227
4-(4-
플루오로
-2-(3-
하이드록시사이클로펜틸옥시
)
페닐아미노
)-N-(2-하이드록시에틸)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
0.165g의 화합물 226.1 및 2-아미노에탄올(100㎕)로부터 153.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 84mg
ESI-MS: m/z = 447 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.25분(방법 X)
실시예
228
{(1S,3S)-3-[2-(6-
카바모일
-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-4-
일아미노
)-5-
플루오로
-페녹시]-
사이클로펜틸
}-
카밤산
3급-부틸 에스테르
228.1 4-[2-((1S,3S)-3-아미노-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
디옥산(3.0㎖) 중의 중간체 XXXVII(155mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(121mg) 및 p-톨루엔설폰산(15mg)을 마이크로파 조사 하에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 150mg
ESI-MS: m/z = 417 [M+H]+
228.2 4-[2-((1S,3S)-3-3급-
부톡시카보닐아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
THF(10㎖) 중의 4-[2-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(150mg), 디-3급-부틸 디카보네이트(173mg) 및 트리에틸아민(145㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 113mg
ESI-MS: m/z = 517 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 4.05분(방법 A)
Rf (TLC): 0.29(실리카 겔, DCM)
228.3 4-[2-((1S,3S)-3-3급-
부톡시카보닐아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
THF/MeOH/H2O 1/1/1(15㎖) 중의 4-[2-((1S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(100mg) 및 수산화리튬(133mg)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 57mg
ESI-MS: m/z = 503 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 3.95분(방법 A)
228.4 {(1S,3S)-3-[2-(6-
카바모일
-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-4-
일아미노
)-5-
플루오로
-
페녹시
]-
사이클로펜틸
}-
카밤산
3급-부틸 에스테르
THF(15㎖) 중의 4-[2-((1S,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(115mg), TBTU(81mg) 및 DIPEA(88㎕)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디옥산 중 0.5M 암모니아(458㎕) 및 DMF의 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 53mg
ESI-MS: m/z = 502 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 2.78분(방법 A)
Rf (TLC): 0.69(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80/20/1)
실시예
229
4-[2-((1S,3S)-3-아미노-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
트리플루오로아세테이트
DCM(815㎖) 중의 화합물 228.4(310mg)에 0℃에서 TFA(1.7㎖)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 농축시키고, 조 물질을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 376mg
ESI-MS: m/z = 402 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 2.56분(방법 A)
Rf (TLC): 0.37(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80/20/1)
실시예
230
4-[2-((1S,3S)-3-
아세틸아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
아세틸 클로라이드(21㎕)를 0℃에서 DCM(25㎖) 중의 4-[2-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 트리플루오로아세테이트(화합물 229, 206mg) 및 DIPEA(348㎕)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 55mg
ESI-MS: m/z = 444 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 3.04분(방법 A)
Rf (TLC): 0.74(실리카 겔, DCM/MeOH 4/1)
실시예
231
4-[2-((1S,3S)-3-
아세틸아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(2-
하이드록시
-에틸)-아미드
231.1 4-[2-((1S,3S)-3-
아세틸아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
디옥산(4.0㎖) 중의 중간체 XXXXXXII(155mg), 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(242mg) 및 p-톨루엔설폰산(34mg)을 마이크로파 조사 하에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피에 의해 정제하고 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 196mg
ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 3.02분(방법 A)
Rf (TLC): 0.34(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90/10/1)
231.2 4-[2-((1S,3S)-3-
아세틸아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
4-[2-((1S,3S)-3-아세틸아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 화합물 231.1(1.44g)로부터 실시예 228.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.15g
ESI-MS: m/z = 445 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 2.72분(방법 A)
231.3 4-[2-((1S,3S)-3-
아세틸아미노
-
사이클로펜틸옥시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
(2-
하이드록시
-에틸)-아미드
4-[2-((1S,3S)-3-아세틸아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(111mg) 및 2-아미노에탄올(18㎕)로부터 실시예 225.3과 유사하게 합성하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키고 다시 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 32mg
ESI-MS: m/z = 488 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 2.43분(방법 A)
Rf (TLC): 0.21(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90/10/1)
하기의 화합물을 231.3과 유사하게 제조하였다.
실시예
240
4-{2-[(1S,3S)-3-(아세틸-
메틸
-아미노)-
사이클로펜틸옥시
]-4-
플루오로
-
페닐아미노
}-5-메틸-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
240.1 4-{2-[(1S,3S)-3-(아세틸-
메틸
-아미노)-
사이클로펜틸옥시
]-4-
플루오로
-
페닐아미노
}-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
중간체 XXXVIII(266mg) 및 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(243mg)로부터 실시예 231.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 242mg
ESI-MS: m/z = 473 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 3.13분(방법 A)
Rf (TLC): 0.52(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90/10/1)
240.2 4-{2-[(1S,3S)-3-(아세틸-
메틸
-아미노)-
사이클로펜틸옥시
]-4-
플루오로
-
페닐아미노
}-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
4-{2-[(1S,3S)-3-(아세틸-메틸-아미노)-사이클로펜틸옥시]-4-플루오로-페닐아미노}-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(185mg)로부터 실시예 228.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 126mg
ESI-MS: m/z = 459 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 2.80분(방법 A)
240.3 4-{2-[(1S,3S)-3-(아세틸-
메틸
-아미노)-
사이클로펜틸옥시
]-4-
플루오로
-
페닐아미노
}-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
4-{2-[(1S,3S)-3-(아세틸-메틸-아미노)-사이클로펜틸옥시]-4-플루오로-페닐아미노}-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(126mg) 및 디옥산 중 0.5M 암모니아(2.1㎖)로부터 실시예 225.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 37mg
ESI-MS: m/z = 458 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 2.55분(방법 A)
Rf (TLC): 0.30(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90/10/1)
실시예
241
4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
시아노메틸
-아미드
화합물 35.2(80mg) 및 아미노아세토니트릴(14mg)로부터 35.1과 유사하게 제조하였다.
수율: 70mg
ESI-MS: m/z = 469 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.61분(방법 L)
실시예
242
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-3-
하이드록시사이클로펜틸옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
및 4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-3-
하이드록시사이클로펜틸옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드로의
분리
225.3(50mg)으로부터의 시스/트랜스 혼합물을 SFC 크로마토그래피에 의해 당해 이성체들로 분리하였다.
컬럼: Daicel ASH; 250mm x 4.6mm
이동상: CO2/메탄올 60:40(0.2% 디에틸 아민이 첨가됨)
제1 용리물: 시스 이성체; 제2 용리물: 트랜스 이성체
4-(4-
플루오로
-2-(
시스
-3-
하이드록시사이클로펜틸옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
수율: 5mg
ESI-MS: m/z = 403 [M+H]+
4-(4-
플루오로
-2-(트랜스-3-
하이드록시사이클로펜틸옥시
)
페닐아미노
)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복스아미드
수율: 5mg
ESI-MS: m/z = 403 [M+H]+
실시예
243
4-(2-
사이클로부톡시
-4-
플루오로
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
243.1 4-(4-
플루오로
-2-
하이드록시
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-카복실산
메틸
에스테르
디옥산(5㎖) 중의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(500mg), 2-아미노-5-플루오로-페놀(265mg) 및 p-톨루엔설폰산(75mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 140℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과케이크를 디옥산, MeOH 및 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 605mg
ESI-MS: m/z = 334 [M+H]+
243.2 4-(2-
사이클로부톡시
-4-
플루오로
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
DMF(3㎖) 중의 4-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐아미노)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(200mg), 탄산칼륨(166mg) 및 브로모사이클로부탄(113㎕)의 혼합물을 60℃에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 130mg
243.3 4-(2-
사이클로부톡시
-4-
플루오로
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
4-(2-사이클로부톡시-4-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(130mg)로부터 실시예 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 125mg
243.4 4-(2-
사이클로부톡시
-4-
플루오로
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
4-(2-사이클로부톡시-4-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(127mg) 및 MeOH 중 7M 암모니아(1㎖)로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 45mg
ESI-MS: m/z = 372 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.42분(방법 X)
실시예
244
4-(2-
사이클로펜톡시
-4-
플루오로
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
244.1 4-(2-
사이클로펜톡시
-4-
플루오로
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
4-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐아미노)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(67mg) 및 브로모사이클로펜탄(60mg)으로부터 실시예 243.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 46mg
244.2 4-(2-
사이클로펜톡시
-4-
플루오로
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
4-(2-사이클로펜톡시-4-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(73mg)로부터 실시예 1.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 62mg
244.3 4-(2-
사이클로펜톡시
-4-
플루오로
-
페닐아미노
)-5-
메틸
-
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
4-(2-사이클로펜톡시-4-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(59mg) 및 MeOH 중 7M 암모니아(0.5㎖)로부터 실시예 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 27mg
ESI-MS: m/z = 387 [M+H]+
Rt HPLC-MS: 1.45분(방법 X)
실시예
245
4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노
[2,3-d]피리미딘-6-
카복실산
(4-디메틸아미노-
부트
-2-
이닐
)-아미드
0.080g의 4-[2-(트랜스-3-아세틸아미노-사이클로부톡시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 35.2) 및 0.045g의 4-(디메틸아미노)-부트-2-이닐아민*2HCl로부터 35.3과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.0075g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 525 (M+H)□
실시예
246
4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노
[2,3-d]피리미딘-6-
카복실산
(2-아미노-
사이클로프로필
)-아미드
246.1 [2-({4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노
[2,3-d]피리미딘-6-
카보닐
}아미노)-
사이클로프로필
]-
카밤산
3급-부틸 에스테르
0.080g의 4-[2-(트랜스-3-아세틸아미노-사이클로부톡시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카복실산(화합물 35.2) 및 0.050g의 3급-부틸 (1R,2R)-2-아미노사이클로프로필카바메이트 하이드로클로라이드로부터 35.3과 유사하게 제조하였다.
246.2 4-[2-(트랜스-3-
아세틸아미노
-
사이클로부톡시
)-4-
플루오로
-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노
[2,3-d]피리미딘-6-
카복실산
(2-아미노-
사이클로프로필
)-아미드
5㎖의 디옥산 중의 0.15g의 [2-({4-[2-(트랜스-3-아세틸아미노-사이클로부톡시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카보닐}아미노)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 디옥산 중 1M 염산 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.014g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 485 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.71분(방법 L)
실시예
247
4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
20㎖의 디옥산 중의 1.00g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 1.98g의 중간체 XVIII 및 0.071g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고 물로 희석하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하였다. 고체를 65℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.75g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 446 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.41분(방법 L)
실시예
248
4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
248.1 4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
1.00g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 1.98g의 중간체 XVIII로부터 247과 유사하게 제조하였다.
248.2 4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
1.75g의 4-[4-플루오로-2-((1R,2R)-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 4M 수산화나트륨 용액, 20㎖의 THF 및 20㎖의 MeOH의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염산을 첨가하여 산성화시키고, 80㎖의 물로 희석하고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 65℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.575g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.05분(방법 L)
실시예
249
4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
249.1 4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
1.00g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 1.98g의 중간체 XVIII로부터 247과 유사하게 제조하였다.
249.2 4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
1.75g의 4-[4-플루오로-2-((1R,2R)-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 4M 수산화나트륨 용액, 20㎖의 THF 및 20㎖의 MeOH의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염산을 첨가하여 산성화시키고, 80㎖의 물로 희석하고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 65℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.575g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.05분(방법 L)
249.3 4-[4-
플루오로
-2-((1R,2R)-2-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.21g의 4-[4-플루오로-2-((1R,2R)-2-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, 5㎖의 디옥산 중 0,5M 암모니아, 0.22g의 HATU, 0.10㎖의 DIPEA 및 2㎖의 DMF의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과하였다. 고체를 65℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.211g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.80분(방법 L)
HATU 및 DIPEA 대신에 TBTU 및 TEA를 사용하여 하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
256
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르의 순수한
에난티오머
(절대 입체배열을 측정하지 않았으며, 즉 당해 화합물은 제시된 구조 또는 다른 에난티오머일 수 있다.)
0.437g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.410g의 중간체 XXII.3으로부터 247과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.707g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.08분(방법 L)
실시예
257
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르의 순수한
에난티오머
(절대 입체배열을 측정하지 않았으며, 즉 당해 화합물은 제시된 구조 또는 다른 에난티오머일 수 있다.)
0.451g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.420g의 중간체 XXII.4로부터 247과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.783g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.03분(방법 L)
실시예
258
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산의
순수한
에난티오머
(절대 입체배열을 측정하지 않았으며, 즉 당해 화합물은 제시된 구조 또는 다른 에난티오머일 수 있다.)
0.630g의 4-[4-플루오로-2-(시스-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 256)로부터 51.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.594g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 418 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.78분(방법 L)
HATU 및 DIPEA 대신에 TBTU 및 TEA를 사용하여 하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
262
4-[4-
플루오로
-2-(
시스
-2-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산의
순수한
에난티오머
(절대 입체배열을 측정하지 않았으며, 즉 당해 화합물은 제시된 구조 또는 다른 에난티오머일 수 있다.)
0.72g의 4-[4-플루오로-2-(시스-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르(화합물 257)로부터 51.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.585g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 418 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.77분(방법 L)
HATU 대신에 TBTU를 사용하고 DIPEA를 사용하지 않고서 하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
HATU 및 DIPEA 대신에 TBTU 및 TEA를 사용하여 하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
266
4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리미딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
(2-
하이드록시
-에틸)-아미드
266.1 4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리미딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸에스테르
60㎖의 디옥산 중의 2.913g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 2.5g의 중간체 XXIV 및 0.413g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 마이크로파에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 1.547g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 415 (M+H)□
266.2 4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리미딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
1.541g의 4-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-피리미딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸에스테르, 2.00g의 수산화리튬, 13.3㎖의 THF, 13.3㎖의 MeOH 및 13.3㎖의 물의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염산을 첨가하여 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다.
수율: 1.683g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 401 (M+H)□
266.3 4-[2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-피리미딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
(2-
하이드록시
-에틸)-아미드
0.2g의 4-[4-플루오로-2-(시스-2-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 36㎕의 에탄올아민으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.051g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 444 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.27분(방법 A)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
271
4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
[3-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-프로필]-아미드
271.1 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
50㎖의 디옥산 중의 2.56g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 에틸 에스테르, 1.86g의 중간체 XXVII 및 0.25g의 p-톨루엔설폰산 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온에서 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 고체에 10㎖의 THF, 10㎖의 MeOH, 2㎖의 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 2M 염산으로 중화시키고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 디에틸에테르로 분쇄하였다. 고체를 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 2.14g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 418 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.05분(방법 K)
271.2 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
[3-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-프로필]-아미드
0.042g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 0.015g의 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논으로부터 1.4와 유사하게 제조하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.034g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 542 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.18분(방법 E)
실시예
272
2-({4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카보닐
}-아미노)-3-
하이드록시
-프로피온산
메틸
에스테르
272.1 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
95㎖의 디옥산 중의 11.2g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 10.0g의 중간체 XXXXXVII 및 1.76g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 DCM 중에 용해시켰다. 유기 상을 건조시키고 나서 여과하였다. 여액을 농축시켰다.
수율: 15.914g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 446 (M+H)
272.2 4-[4-
플루오로
-2-(트랜스-4-
메톡시
-
사이클로헥실옥시
)-
페닐아미노
]-5-
메틸
-티에노[
2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
15.914g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르로부터 58.2와 유사하게 제조하였다.
수율: 14.54g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)□
272.3
메틸
(2S)-2-{[4-({4-
플루오로
-2-[(4-
메톡시사이클로헥실
)
옥시
]
페닐
}아미노)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-6-일]
포름아미도
}-3-
하이드록시프로파노에이트
1.50g의 4-[4-플루오로-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실옥시)-페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 0.541g의 L-(+)-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 1.4와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.648g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 533 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.87분(방법 A)
하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
HATU 대신에 TBTU를 사용하여 하기의 화합물을 1.4와 유사하게 제조하였다.
실시예
281
4-[2-(4-아미노-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
10㎖의 이소프로판올 중의 0.5g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 0.636g의 중간체 XXXXXXIII 및 0.04g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 14분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.36g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 414 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.22분(방법 K)
실시예
282
4-[2-(4-아미노-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
5㎖의 MeOH 중의 0.05g의 4-[2-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 1M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH 중에 용해시키고, 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였다.
수율: 0.048g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 400 (M+H)□
실시예
283
4-[2-(4-아미노-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
283.1 4-[2-(4-3급-
부톡시카보닐아미노
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
6㎖의 이소프로판올 중의 0.2g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 0.506g의 중간체 XXXXXXIII 및 0.4㎖의 DIPEA의 반응 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 냉각시키고 여과하였다. 고체를 디에틸에테르로 세척하고, 잔류물을 DCM+MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 농축시켰다.
수율: 0.140g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 514 (M+H)□
Rt (HPLC): 2.19분(방법 K)
283.2 4-[2-(4-3급-
부톡시카보닐아미노
-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-메틸-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
60㎖의 MeOH 중의 7g의 4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 4M 수산화나트륨 용액(60㎖) 및 500mg의 수산화리튬의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 65.2㎖의 4M 염산을 첨가하고, 이후에 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 데시케이터 내에서 건조시켰다.
수율: 6.8g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 500 (M+H)□
283.3 4-[2-(4-아미노-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.025g의 4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, 0.016g의 TBTU, 17㎕의 DIPEA 및 3㎖의 DMF/THF 1:1의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 20㎕의 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 5㎖의 DCM 중에 용해시키고, 1㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 0.020g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 399 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.75분(방법 K)
하기의 화합물을 283.3과 유사하게 제조하였다.
DMF/THF 대신에 DMF를 사용하여 하기의 화합물을 283.3과 유사하게 제조하였다.
실시예
289
4-[2-(4-아미노-
사이클로헥실옥시
)-피리딘-3-
일아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
프로필 아미드
0.1g의 4-[2-(4-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실옥시)-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, 39.689㎕의 클로로-트리메틸-프로필렌아민, 24㎕의 프로필아민, 30.664㎕의 TEA 및 5㎖의 DCM의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1M 염산 및 0.1M 수산화나트륨 용액으로 연속해서 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였다.
수율: 0.050g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 441 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.10분(방법 M)
실시예
290
4-[4-
플루오로
-2-(
테트라하이드로
-
사이클로펜타
[1,3]
디옥솔
-5-
일옥시
)
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
290.1 4-[4-
플루오로
-2-(
테트라하이드로
-
사이클로펜타
[1,3]
디옥솔
-5-
일옥시
)
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
메틸
에스테르
50㎖의 이소프로판올 중의 1.79g의 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르, 1.77g의 중간체 XXXXVI 및 0.422g의 p-톨루엔설폰산의 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, ACN으로 분쇄하고, 60℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 72.2g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 446 (M+H)□
Rt (HPLC): 3.30분(방법 A)
290.2 4-[4-
플루오로
-2-(
테트라하이드로
-
사이클로펜타
[1,3]
디옥솔
-5-
일옥시
)
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
150㎖의 THF 중의 2.1g의 4-[4-플루오로-2-(테트라하이드로-사이클로펜타 [1,3]디옥솔-5-일옥시)페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르 및 0.56g의 수산화리튬의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10% 시트르산을 첨가하여 산성화하고, 농축시키고, 여과하였다. 고체를 60℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.79g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 432 (M+H)□
Rt (HPLC): 3.02분(방법 A)
실시예
291
4-[4-
플루오로
-2-(
테트라하이드로
-
사이클로펜타
[1,3]
디옥솔
-5-
일옥시
)
페닐아미노
]-5-
메틸
-
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-아미드
15㎖의 DMF 중의 0.15g의 4-[4-플루오로-2-(테트라하이드로-사이클로펜타 [1,3]디옥솔-5-일옥시)페닐아미노]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, 0.045g의 1-(3-아미노프로필)피롤리딘, 0.159g의 HATU 및 0.097㎖의 TEA의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하였다.
수율: 0.110g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 542 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.28분(방법 K)
하기의 화합물을 291.3과 유사하게 제조하였다.
실시예
293
(1S,2S) 4-{2-[2-(
사이클로프로판카보닐
-아미노)-
사이클로펜틸옥시
]-4-
플루오로
-
페닐아미노
}-5-
메틸
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.15g의 (1S,2S) 4-[2-(2-아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸 티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 및 0.45㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 DCM과 혼합하였다. 0.047g의 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 혼합물에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과하였다. 잔류물을 3㎖의 디옥산 및 탄산나트륨 용액 중에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다.
혼합물에 DCM 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 대기-건조시켰다.
수율: 0.093g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 470 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.66분(방법 L)
하기의 화합물을 293과 유사하게 제조하였다.
실시예
295
(1S,2S) 4-{2-[2-(아세틸-아미노)-
사이클로펜틸옥시
]-4-
플루오로
-
페닐아미노
}-5-
메틸
티에노[2,3-d]피리미딘
-6-
카복실산
아미드
0.15g의 (1S,2S) 4-[2-(2-아미노-사이클로펜틸옥시)-4-플루오로-페닐아미노]-5-메틸 티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 및 0.32㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 DCM과 혼합하였다. 0.027g의 아세틸클로라이드를 혼합물에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과하였다. 고체를 대기-건조시켰다.
수율: 0.14g
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 444 (M+H)□
Rt (HPLC): 1.53분(방법 L)
SEQUENCE LISTING
<110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
<120> 4-[CYCLOALKYLOXY (HETERO) ARYLAMINO] THIENO [2,3-D] PYRIMIDINES
HAVING MNK1/MNK2 INHIBITING ACTIVITY FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
<130> P01-2597/EP/1
<150> 10154922.8
<151> 2010-02-26
<160> 7
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 29
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
tttaggatcc gtatcttctc aaaagttgg 29
<210> 2
<211> 28
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
ctgggtcgac tcagagtgct gtgggcgg 28
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
acagggatcc gtgcagaaga aaccagcc 28
<210> 4
<211> 29
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gatggtcgac tcaggcgtgg tctcccacc 29
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<221> source
<223> /note="Description of artificial sequence: peptide"
<400> 5
Thr Ala Thr Lys Ser Gly Ser Thr Thr Lys Asn Arg
1 5 10
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<221> source
<223> /note="Description of artificial sequence: peptide"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Ser is phosphorylated
<400> 6
Thr Ala Thr Lys Ser Gly Ser Thr Thr Lys Asn Arg
1 5 10
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<221> source
<223> /note="Description of artificial sequence: peptide"
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Ser is phosphorylated
<400> 7
Cys Thr Ala Thr Lys Ser Gly Ser Thr Thr Lys Asn Arg
1 5 10
Claims (21)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 할로겐 원자이고;
R2는, 옥소, 할로겐, C1 -3 알킬, 하이드록시, C1 -3 알콕시, C1 -4 알콕시-카보닐, 아미노 및 모르폴리닐로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체들로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 그룹이고,
여기서, 상기 아미노 그룹의 수소 원자들은 독립적으로 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시-(CH2)m-, C1 -4 알콕시-카보닐, C1 -3 알킬설포닐, C1 -3 알킬-카보닐, C3 -6-사이클로알킬-카보닐 또는 피페리디닐 그룹으로 임의로 대체될 수 있고, m은 2 또는 3이고, 상기 피페리디닐 그룹은 메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체들은 함께 -O-(CH2)2-O- 그룹을 형성할 수 있고,
2개의 인접한 탄소 원자들에 결합된 2개의 치환체들은 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-C(CH3)2-O- 그룹을 형성할 수 있고;
R3은 C1 -2 알킬 그룹이고;
R4는 카복시, C1 -3 알콕시-카보닐, 아미노카보닐, N-(C1 -4 알킬)-아미노카보닐 또는 N,N-[디-(C1 -4 알킬)]-아미노카보닐 그룹이고,
여기서, 상기 아미노카보닐 그룹은 C1 -3 알킬설포닐, CN, OH, C1 -3 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, -CH2-C≡C-CH2-NH2, -CH2-C≡C-CH2-NH(C1 -3 알킬) 또는 -CH2-C≡C-CH2-N(C1 -3 알킬)2 그룹이나, 또는 탄소 원자를 통해 결합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹으로 치환될 수 있고,
상기 언급된 N-(C1 -4 알킬)-아미노-카보닐 및 N,N-[디-(C1 -4 알킬)]-아미노카보닐 그룹의 알킬 잔기들은 아미노카보닐, N-(C1 -3 알킬)-아미노카보닐 또는 N,N-[디-(C1 -3 알킬)]-아미노카보닐 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹(이들 각각이 탄소 원자를 통해 결합됨)으로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 에틸, 프로필 또는 부틸 잔기의 2번 위치에서 및 이후의 위치에서, OH, CN, C1 -3 알콕시, 아미노, N-(C1 -3 알킬)-아미노, N,N-[디-(C1 -3 알킬)]-아미노, C1 -5 알킬옥시-카보닐-아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 피롤리디노, 아제테디닐, 아지리디닐 또는 이미다졸릴 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, 상기 언급된 사이클로알킬, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 이미다졸릴 그룹 각각은 메틸, 아미노, 하이드록시 그룹 또는 C1 -3 알콕시로 치환될 수 있다. - 제1항에 있어서,
X, R1, R2 및 R4가 제1항에서와 같이 정의되고,
R3이 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2 내지 R4가 제1항에서와 같이 정의되고,
X가 CH이고,
R1이 불소 원자인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2 내지 R4가 제1항에서와 같이 정의되고,
X가 N이고,
R1이 수소 원자인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. - 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
X 및 R1 내지 R3이 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서와 같이 정의되고,
R4가 카복시, C1 -3 알콕시-카보닐, 아미노카보닐 또는 N-(C1 -3 알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
여기서, 상기 언급된 N-(메틸)-아미노카보닐 그룹의 메틸 잔기는 피페리디닐, N-메틸-피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹(이들 각각이 탄소 원자를 통해 결합됨)으로 임의로 치환될 수 있고,
상기 언급된 N-(C2 -3 알킬)-아미노카보닐 그룹의 에틸 또는 프로필 잔기는 하이드록시, 메톡시, 아미노, N-메틸-아미노, N,N-디메틸-아미노, 모르폴리노, 이미다졸릴, 4-메틸-피페라지닐, 1-메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 4-하이드록시-피페리디노 그룹으로 임의로 말단 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. - 제5항에 있어서,
X 및 R1 내지 R3이 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서와 같이 정의되고,
R4가 아미노카보닐 또는 N-(C1 -3 알킬)-아미노카보닐 그룹이고,
여기서, 상기 언급된 N-(메틸)-아미노카보닐 그룹의 메틸 잔기는 피페리디닐, N-메틸-피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹(이들 각각이 탄소 원자를 통해 결합됨)으로 임의로 치환될 수 있고,
상기 언급된 N-(C2 -3 알킬)-아미노카보닐 그룹의 에틸 또는 프로필 잔기는 하이드록시, 메톡시, 아미노, N-메틸-아미노, N,N-디메틸-아미노, 모르폴리노, 이미다졸릴, 4-메틸-피페라지닐, 1-메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 4-하이드록시-피페리디노 그룹으로 임의로 말단 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. - 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
X, R1, R3 및 R4가 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서와 같이 정의되고,
R2가
1개 또는 2개의 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 또는 아미노, 메틸카보닐-아미노, N-메틸-N-메틸카보닐-아미노 그룹으로 치환된 사이클로펜틸, 또는 2개의 인접한 탄소 원자들이 -O-CH2-O- 또는 -O-C(CH3)2-O- 그룹을 통해 서로 연결된 사이클로펜틸이거나,
1개 또는 2개의 불소 원자로 또는 1개 또는 2개의 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 또는 옥소, C1 -3 알콕시-카보닐, 모르폴리노, 메틸-피페리디닐 또는 아미노 그룹으로 치환된 사이클로헥실(여기서, 상기 아미노 그룹의 수소 원자들은 독립적으로 메틸, 메틸카보닐, 2-메톡시-에틸 또는 메틸설포닐 그룹으로 임의로 대체될 수 있다), 또는 2개의 인접한 탄소 원자들이 -O-C(CH3)2-O- 그룹을 통해 서로 연결된 사이클로헥실, 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 수소 원자가 -O-(CH2)2-O- 그룹으로 대체된 사이클로헥실인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. - 제7항에 있어서,
X, R1, R3 및 R4가 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에서와 같이 정의되고,
R2가
1개의 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 치환된 사이클로헥실이거나,
1개의 하이드록시, 메톡시, 메틸카보닐-아미노 또는 N-메틸-N-메틸카보닐-아미노 그룹으로 치환된 사이클로펜틸 또는
2개의 인접한 탄소 원자들이 -O-CH2-O- 그룹을 통해 서로 연결된 사이클로펜틸이거나, 또는
메틸카보닐-아미노 또는 메틸카보닐-N(메틸)-아미노 그룹으로 치환된 사이클로부틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. - 제1항에 있어서,
로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. - 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제10항에 따른 염 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 부가적 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 부가적 치료제가 항당뇨병제, 지질 저하제, 심혈관 치료제, 항고혈압제, 이뇨제, 혈소판 응집 억제제, 항신생물제 또는 항비만제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- Mnk1 또는 Mnk2(Mnk2a, Mnk2b) 또는 이의 변이체들의 키나제 활성의 활성을 억제하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 제10항에 따른 염.
- 대사성 질환, 조혈 장애, 신경변성 질환, 신장 손상, 염증성 장애 및 암 및 이들의 속발성 합병증 및 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 제10항에 따른 염.
- 탄수화물 및/또는 지질 대사의 대사성 질환 및 이들의 속발성 합병증 및 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제10항에 따른 염.
- 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제10항에 따른 염.
- 부가적 치료제와 병용하여 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한, 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
- 사이토카인 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 제10항에 따른 염.
- 제19항에 있어서, 부가적 치료제와 병용하여 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한, 화합물.
- 제20항에 있어서, 상기 부가적 치료제가 히스타민 길항제, 브라디키닌 길항제, 세로토닌 길항제, 류코트리엔, 항천식제, NSAID, 해열제, 코르티코스테로이드, 항생제, 진통제, 요산배출촉진제, 화학요법제, 항통풍제, 기관지확장제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 스테로이드, 5-리폭시게나제 억제제, 면역억제제, 류코트리엔 길항제, 세포증식억제제, 항신생물제, mTor 억제제, 티로신 키나제 억제제, 사이토카인에 대한 항체 또는 이의 단편 및 사이토카인 수용체의 가용성 부분(단편)으로부터 선택되는, 화합물.
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