KR20070008605A - 아데노신-키나아제 저해 특성을 갖는 4-아닐리노퀴나졸린 유도체 - Google Patents

아데노신-키나아제 저해 특성을 갖는 4-아닐리노퀴나졸린 유도체 Download PDF

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로베르토 리트네르 네토
로드리고 미구엘 마린
실바나 로코 아파레시다
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Abstract

본 발명은 아데노신-키나제 저해제인 화합물을 도입한다. 본 발명은 빈혈에 걸린 심장, 뇌 및 신장과 같은 조직 및 기관을 보호하는 과정, 및 심부전, 심근 경색, 부정맥, 동맥 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 혈관형성술 후 관상 재협착증, 만성 신부전, 뇌졸증 및 만성 염증성질환(즉, 류마티스성 관절염)을 치료하는 과정을 제공한다. 본 발명은 또한, 상피조직 성장 인자 수용체(EGFR)의 류(類)로부터 트립신-키나아제의 가역적 저해제로 이미 알려진 퀴나졸린으로부터 유래된 화합물의 아데노신-키나아제 저해제 효과를 제공한다.
아데노신-키나아제 저해제, 4-아닐린퀴나졸린, 심부전

Description

아데노신-키나아제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 화합물{COMPOUNDS DERIVED FROM 4-ANILINEQUINAZOLINES WITH ADENOSINE-KIASE INHIBITOR PROPERTIES}
본 발명은 아데노신-키나아제 저해제인 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 빈혈에 걸린 심장, 뇌 및 신장과 같은 조직 및 기관을 보호하는 방법 및 심부전, 심근 경색, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 혈관형성술 후 관상 재협착증, 만성 신부전, 뇌졸증, 만성 염증성질환(즉, 류마티스성 관절염)을 치료하는 과정에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 아데노신-키나아제의 저해제로서, EGF의 류(類)로부터 트립신-키나아제의 저해제로 이미 기술된[Fry et al , Science 1994,265, 1093 및 Patents No. PI 9708640-1A 및 566226A1] 퀴나졸린 유도체류의 효과로 확대된다. 본 발명의 보다 확실한 이해를 위해, 몇 가지의 공지의 화합물 및 이들의 특성이 본 발명에 관련된 특정 용어와 함께 한정되고 기술된다.
아데노신. 아데노신은 다수의 세포 기능을 제어하는 퓨린 뉴클레오사이드이고, 그의 효과는 거의 모든 종류의 세포, 즉, Al, A2a, A2b 및 A3의 세포막에 위치된 적어도 4종의 P 1 퓨린성 수용체에 의해 매개되어 진다 [Fredholm et al , Pharmacol Rev 2001,53 : 527]. 유기체의 모든 세포와 기관에서 실질적으로 작용함에도 불구하고, 그의 주요한 효과는 심장, 뇌, 신장 및 면역계 세포에서 관찰된다. 이의 작용이 이것이 방출되는 사이트에 제한되어지기 때문에, 아데노신은 오타코이드(autacoid)[그리스어 autos-self와 akos-relief로, 치료]로 고려되어 진다. 일반적으로, 그의 복합체는 세포 활성의 지속적 증가에 연관된 생리학적 및 병리학적 자극들에 대해 대사적 활성 및 보호의 감소 결과에 영향을 미친다. 이의 보호적 효과는 빈혈/재환류 레시브 작용, 전-염증 기질뿐 아니라 진통제, 수면에 관계된 신경 활성의 조정자, 교감신경차단제, 혈전증 집합체의 저해제, 뉴트로필 접합의 저해제, 프리 라디칼 생성 및 혈관확장의 저해제로서의 그의 효과에 대해 잘 알려져 있다.
아데노신 이화작용의 약학적 저해제. 이의 광범위한 효과를 고려하면, 아데노신의 치료적 용도, 그의 의태성 및 그의 대사작용과 생물이용성을 저해하는 기질로서 증가하는 흥미는 놀라운 것이 아니다. 치료제로서 아데노신 그 자체의 사용은 그의 짧은 반감기(순환에서 1초 이하로 예측됨)와 바람직하지 않은 혈류역행 효과에 기인하여 제한되어진다. 이들 논의는 또한 아데노신과 같이 바람직하지 못한 시스템적인 효과를 가질 수 있는 리셉터의 어고니스트 및 안타고니스트에 대해서도 유효하다. 그러나, 아데노신의 국부적 대사작용과 생물이용성을 저해하는 접근은 전도유망하다. 이 경우에 있어서, 아데노신이 5'=AMP를 탈인산화하는 세포내 및 세포외의 5'-뉴클레오티다제의 작용 및 S-아데노실-호모시스테인(SAH)에 SAH-하이드로라아제의 작용의 결과로 주로 형성되어진다는 것이 인지되어야 한다 [Headrick et al , Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285: H1797]. 그렇지 않으면, 세포외 아데노신은 특정 멤브레인 캐리어를 통해 세포에 의해 재빨리 흡수되어진다. 세포내 환경에서, 아데노신은 아데노신 디아민나제에 의해 탈아민화되어 이노신(inosine)으로 되거나, 또는 아데노신 키나아제에 의해 5'-AMP로 다시 인산화된다. 높은 막 전이 속도 외에, 높은 이화작용이 아데노신이 짧은 반감기와 극도로 국소화된 생리학적 기능을 가진다는 것을 결정한다. 국부 아데노신 생물이용성에 대한 이들 메커니즘의 중요성은 아데노신의 멤브레인 캐리어의 저해제에 의해서 뿐 아니라 아데노신 키나아제 또는 디아미나제의 작용 활성 저해제에 의해 기인된 조직 농도에서의 증가에 의해 확인된다 [Headrick et al , Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285: H1797, Kowaluk & Jarvis, Expert Opin Investig Drugs. 2000; 9: 551]. 효소 저해제의 이 경우에서, 이용 가능한 증거는 임상적 상황의 치료에 대한 잠정적 실용성을 제안하는데, 여기서 빈혈/재환류, 염증 및 통증의 레시브 효과가 포함되어진다.
아데노신 키나아제 . 아데노신 5'- 포스포트랜스퍼라제로 또한 알려진, 아데노신 키나아제는 포유동물에서 가장 풍부한 뉴클레오사이드 키나아제이고, 인산 공여자로서 ATP 또는 GTP를 사용하여 뉴클레오사이드 유사화합물의 리보퍼라노실(rhibofuranosyl)의 5'-하이드록실의 인산화 반응을 촉매한다. 인간을 포함하여 다른 종으로부터 아데노신 키나아제의 구조는 태반으로부터 수득되고 결정되어져 왔다. 효소는 단량체로, 그 구조는 아홉 개의 베타-밴드와 여덟 개의 알파-나선을 갖는 큰 알파/베타 도메인과 다섯 개의 베타-밴드와 두 개의 알파-나선을 갖는 적 은 알파/베타 도메인으로 구성된다 [Mathews et al , Biochemistey 1998; 37: 15607]. 활성 사이트는 큰 알파/베타 도메인의 베타-밴드의 엣지를 따라 위치되고, 이것은 아데노신이 그 자체로 부착되는 곳이고, 반면 적은 알파/베타 도메인은 활성 사이트의 상단 면을 블록하고, 다른 근처의 사이트는 ATP를 수용한다. 마그네슘 결합 사이트는 아데노신과 ATP의 결합 사이트 사이에 위치되고, 이는 아데노신 키나아제의 촉매작용에 대해 필수 이온이다. 이 키나아제의 활성에 대해 제안된 모델은 위치 300에 위치된 아미노산인 아스파르테이트가 인산 전이 간에 5'-하이드록실 기의 탈양이온화 반응에 포함된 중요한 촉매적 잔류자라는 것을 제시한다.
아데노신 키나아제의 약학적 저해는 아데노신 유사화합물(즉, 아미노아데노신 및 요오딘튜베르시딘) 뿐 아니라 피리드피리미딘 유도체로 기술되어져 있다 [Kowart et al , BioorgMed Chem Lett 2001, 11 : 83; Lee et al . JMed Chem 2001,44 : 2133; Zheng et al , Bioorg Med Cheni Lett. 2001,11 : 2071; Gomitsian et al , JMed Chem . 2002,45 : 3639 ; Gfesser et al , Eur JMed Chem 2003, 38 : 245; Zheng et al , BioorgMed Chem Lett 2003,13 : 3041 ; Perner et al , JMed Chem. 2003; 46: 5249]. 이들 화합물의 치료적 적용의 연구는 심근 빈혈, 통증 및 염증의 진행 상황에서 아데노신 키나아제의 저해의 유익한 효과를 보여주었다 [Jarvis et al , Pasta 2002, 96: 107; Suzuki et al , Br JPharmacol 2001, 132: 1615; Boyle et al , JPharmacol Exp Ther 2001, 296: 495. Kowaluk et al JPharmacol Exp Ther 2000,295: 1165. Jarvis et al , J Pharnaacol Exp Ther 2000, 295: 1156. Smolenski et al . Circulatio 712001, 104 (supplI): I-246].
빈혈/ 재환류 . 조직 및 기관으로의 적절하지 않은 혈액의 공급으로 정의된, 빈혈은 전 세계에 걸쳐 모든 인간에게 죽음과 장애의 중요한 원인 중 하나이며, 그의 중요한 결정요소는 동맥의 아테롬성 동맥경화증 질환이다. 심장, 뇌 또는 신장에서의 그의 효과는 주로 산소 결핍으로 인하여 심근 경색, 심장 협심증, 심부전, 뇌졸중 및 신부전증과 같은 다른 임상적 상황을 초래하여 죽음 또는 세포 퇴화로 유도된다. 그렇지 않으면, 빈혈 영역에 혈액 흐름의 복원 후, 수 차례 자발적으로 또는 치료적 간섭(즉, 관상 동맥 혈전증)에 의해 발생하는 상태인 부가적인 레시브 효과를 유발한다. 재환류의 레시브 효과를 일으키는 메커니즘은 거의 알려지지 않았다. 그럼에도 불구하고, 고려되어지는 중요한 발병원인 인자는 재환류에 기인한 세포 내 칼슘의 과도 및 과중한 산소 라디칼 발생이다. 따라서, 빈혈에 의해 유발된 조직 손상은 빈발하게 빈혈 그 자체 및 재환류의 레시브 효과를 조합한 결과이다. 손상 내용에 조직 이식에 사용된 기관(즉, 심장, 신장 및 간)을 포함하여야 한다.
확실하게, 몇몇 조직의 빈혈 상태에 의해 유도된 무서운-사망률에 대한 명백한 해결책은 아테롬성 동맥경화증 질환의 예방이다. 그러나, 일차적 예방을 위한 이용 가능한 책략의 충격은 여전히 매우 제한적이다. 따라서, 효과적인 예방이 요구되어 지고, 특히 빈혈에 의해 유발된 조직 손상의 확대를 제한하기 위한 치료적 방법 및 허혈성 조직 생존성의 보전이 가장 중대한 현재의 치료적 대상의 하나이다.
이런 맥락 하에서, 다세포 유기체로부터 세포가 허혈성심질환 프리컨디셔닝 으로 알려진 거의 치사적 빈혈의 반복된 발생에 의해 활성화된 빈혈/재환류에 의한 손상에 대한 자가-보호 메커니즘을 가진다는 것을 언급해야만 한다[Yellon & Downey Physiol . Rev 2003, 83: 1113]. 이 메커니즘은 두 방법의 보호를 갖는다: 컨디셔닝 빈혈 2 시간 후 지속하는 "클래식컬"로 알려진 하나로, "후 보호"로 알려진 3일 동안 지속하는 이차 보호 윈도우에 의해 약 24시간 후 뒤따르는 것과, 컨디셔닝 빈혈이 멤브레인 수용체의 활성화를 통해 보호 프로세스를 촉발하는 다양한 오타코이드의 방출을 유발한다는 프리컨디셔닝 상태를 설명하기 위한 현행 모델이다[Yellon & Downey Physiol . Rev 2003, 83: 1113]. 이 활성화는 치사적 빈혈 동안에 보호를 매개하는 하나 또는 그 이상의 이펙터로 집중하는 복합체 세포 신호화 경로의 조합을 촉발한다. 이 반응의 이펙터는 여전히 거의 알려지지 않고 있다. 그럼에도 불구하고, 치료적 관점의 포인트에서, 다른 준위로 신호화 경로를 활성화하는 약학적 제제는 컨디셔닝 자극을 모방할 수 있어, 약학적 제제가 허혈성심질환 프리컨디셔닝을 초래하는 외인성 메커니즘에 의해 활성화된 치료적으로 강력한 조직 보호를 검진하기 위해 생산되어질 수 있다는 기대를 이끄는 것이 중요하다.
따라서, 아데노신은 클래식컬 또는 늦은 프리-컨디셔닝에 포함된 세포의 활성화 방법에 있어 주요한 촉발제로 알려져 있다 [Headrick et al , An1 J PhJsiol Heart Circ Plzysiol 2003; 285: H1797]. 클래식컬 연구로부터 일관된 결과는 허혈성심근의 보호를 위해 아데노신 사용의 이점을 밝혀냈지만, 클래식컬 증거는, 비록 이것이 효과적이지 않다는 것을 의미하는 것은 아니지만, 여전히 뇌와 신장 허혈성 손상에서 그의 치료적 효과를 위해서는 드물다. 예를 들어, 그의 작용은 내피세포 및 미요사이트에 ATP 저장을 증가하고, 프리 라디칼의 형성을 저해하고, 뉴트로필의 축적 및 활성화를 저해하고, 미소순환을 개선하고 있음을 입증하였다 [Mahaffey et al , J Am Col Cardiol 1999, 34: 1711]. 부가하여, 아데노신은 허혈성 프리-컨디셔닝을 활성화 하는 중요한 외인성 제제이기 때문에, 그 효과는 특히 급성 관상 증후군에 있는데, 이는 이들이 통상적으로 빈혈/재환류 메커니즘에 기인하는 잠재적 레시브 효과를 갖는 간헐적 혈액 흐름 기간을 갖는 역동적인 관상 폐색에 의해 원인되어지기 때문이다. 실험적 동물에 있어 급성 관상 증후군의 모델에서, 아데노신은 지속적으로 경색부의 크기를 감소하고, 심실의 기능을 개선하고, 관상 흐름을 개선한다 [Yellon & Downey Physiol . Rev 2003, 83: 1113; Headrick et al , Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003 ; 285: H1797]. 임상적 연구는 아데노신 투여가 심근 경색의 확대를 감소하고 심근 흐름의 상태를 개선하고, 일차적으로 혈관형성술을 받은 환자에 있어 Q 웨이브를 갖는 심부전 및 심근 경색의 발병율을 감소하고, 또한 선택적 혈관형성술을 받은 환자에 있어 분획 S-T의 변종, 락테이트 생산 및 허혈성심질환 증후군의 감소를 입증하였다 [Mahaffey et al , J Am Col Cardiol 1999, 34 : 1711]. 최근에는, 아데노신이 혈전용해술을 시술 받은 환자에 있어 심근 경색의 크기를 감소한다는 가설을 시험하기 위해 계획된 연구 AMISTAD (Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine; 아데노신의 급성 심근 경색 연구)로부터의 결과가 아데노신으로 치료된 환자에 있어 이전의 경색의 크기의 감소를 입증했다 [Mahaffey et al , J Am Col Cardiol 1999, 34: 1711]. 그러나, 치료 환자와 비치료 환자의 임상적 개선 간에는 아무런 차이점이 관찰되지 않았다. 이 연구에서 아데노신으로 측정 가능한 임상적 이점의 부재는 환자 군의 선정에서 편향에 따른 문제점을 반영하지만, 또한 아데노신의 약리운동학적 및 약리역학적 문제점뿐 아니라 그의 짧은 반감기와 바람직하지 않은 혈액역학적 효과를 반영한다.
따라서, 국부적인 아데노신 생체이용가능성을 수정한 약학적 제제는 빈혈/재환류를 받은 심근 및 기타 조직의 보호에 효과적임을 보여줄 수 있다.
염증. 만성적 염증성 질환은 다른 방법 및 신장으로 기관 및 조직을 공격하는 광범위한 질환을 나타낸다. 이 그룹에 있어서 하나는 다른 것 들 중에 천식, 류마티스성 관절염, 내장의 염증성 질환, 건선 및 아테롬성 동맥경화증을 포함할 수 있다 [Barnes & Karim, N Engl J Med 1997; 336: 1066; Ross, N Engl J Med 1999; 340: 115]. 다른 생리병리학적 상황을 나타냄에도 불구하고, 모든 염증성 질환은 염증성 과정의 증대 및 지지를 초래하는 면역 시스템의 활성화 및 붕괴를 나타낸다. 이들 질환의 원인은 알려지지 않은 채로 있지만, 그 병리학상의 과정은 유전적 및 환경적 인자 간에 상호작용에서 발생한다는 데에 의문이 없다. 아토피성 천식, 류마티스성 관절염 및 내장 염증성 질환에서의 HLA 항원에서와 같은 유전자는 질환에 대한 환자의 민감성을 결정할 수 있지만, 빈번하게는 알려지지 않은 환경적 인자가 임상적 표현 및 코스를 결정할 수 있다. 일단 확립되면, 만성적 염증 과정은 그 자체로 단독으로 전개된다. 항-염증제 및 면역 억제제는 악순환을 억제할 수 있지만 만성적 염증 질환을 낫게 하는 치료법은 아직 아니다.
만성적 염증 과정의 레시브 효과는 몇 가지의 메커니즘을 통해 발생하지만, 주요한 결정인자는 전문 염증성 시토키나제의 국부적 생성과 자율 계통에서의 조직 염증 세포의 변형이다. 이들 변형과 시토키나제 생성은 많은 형질도입 요소와 전사 인자를 포함하는 복잡한 신호화 경로에 의해 제어되어진다. 그럼에도 불구하고, 하나의 전사 인자인 NF-κB는 조직 염증성 세포의 활성화와 변형에 대한 키이(key) 요소인 것으로 여겨진다 [Barnes & Karim, N Engl J Med 1997; 336: 1066; Lawrence et al , Nat Med 2001, 7: 1291]. 이 인자는 염증성 사이트에서 순환 염증 세포(즉, 뉴트로필, 에오시노필 및 T 림프구)의 접합과 보충뿐 아니라 만성 염증성 질환에서 시토킨 및 효소 생산을 초래하는 유전자의 발현에 관련된다. 이들 유전자의 하나는 유도 가능한 NOS를 포함하여, 그의 발현은 천식 환자의 공기 경로 세포의 매크로파아지의 상피 조직에서, 궤양성 대장염 환자의 결장 상피조직에서 그리고 염증성 관절의 활액 분비 세포에서 증가된다. NF-κB에 의해 제어되는 다른 유도가능한 효소인 시클로옥시게나제(cyclooxygenase)-2는 염증성 질환에서 프로스타글란딘 및 트롬복산 생산의 증가에 의해 초래될 수 있는 것이다. 한편, 인터류이킨-1β, TNF-α, 인터류이킨-6, 그래뉼로사이트/매크로파아지 콜로니의 자극 인자, 및 많은 캐모택틱 시토키나제(chemotactic cytokines)의 생산은 천식, 류마티스성 관절염, 건선 및 내장 염증성 질환의 환자에서 증가되었다. 모든 이들 시토키나제는 이들 염증 과정에서 중요한 역할을 한다. 인터류이킨-1 및 TNF-α는 이들 질병의 심각성에, 가능하게는 영구히 NF-κB를 활성화함으로써 영향을 미친다. TNF-α의 작용을 차단하는 약물로 류마티스성 관절염 환자의 치료는 질환을 제어할 수 있을 것이다.
아데노신은 항-염증 및 면역억제 특성을 갖는 내인성 면역조절자로, 아직까 지 완전히 확립되지 않은 복잡한 메커니즘을 통해 작용한다. 몇몇의 증거가 아데노신이 TNF에 의해 유도되는 NF-κB의 활성화를 저해하여, 염증의 억제 및 면역조절작용에 역할을 하여 공헌하고 있음을 밝혀냈다[Kowaluk et al J Pharmacol Exp Ther 2000, 295: 1165. Jarvis et al , J Pharmacol Exp Ther 2000, 295: 1156]. 따라서, 아데노신 키나아제 저해제의 사용은 염증 및 면역학적 과정에 직접적으로 또는 간접적으로 의존하는 광범위한 영역의 임상적 상황에 치료적인 이점을 나타낼 수 있을 것이다. 아데노신 키나아제의 사용으로부터 유익할 수 있는 상태 중에는 만성적 퇴화성 염증 질환 (즉, 류마티스성 관절염, 계통적 홍반성 낭창 등), 천식, 아테롬성 동맥경화증, 궤양성 대장염, 및 크론 질환(Chron disease)이 있다.
통증. 만성적 또는 급성 통증은 가장 빈발하는 임상적 증상 중의 하나이다. 그의 발발 및 지속에 관련된 메커니즘은 복잡하고 신경의 퇴화로부터 염증화까지 포함한다. 통증 기폭자 자극은 비-미엘린화(C 섬유) 및 미엘린화 (AS 섬유) 구심성 신경의 활성화에 의해 중추 신경계로 전달된다. 이들 섬유의 세포체는 배근(dorsal root), 삼차신경의 신경절 및 결절성 신경절에 위치된다. 이들 섬유는 척수의 수질 또는 대뇌의 줄기로, 자극이 통합되는 영역인 프로센세팔라(prosencephala)의 특정 영역과 복잡한 연결을 확립한다. 조직 손상 또는 염증에 따라, 다수의 내인성 기질이 유리되고, 이들 기질은 침해 수용자 구심성 신경을 활성화하거나 또는 민감하게 할 수 있다. 이들 기질은 H+, ATP, 브래디키닌(bradikinine), 5-HT, 히스타민, 프로스타글란딘, P 기질 및 아데노신을 포함한다 [Bevan, 1999. In : Wall , P. D., Melzack, R. fEds .], Textbook of Pain , fourth ed . Churchill Livingstone , Edinburgh, pp. 85-103]. 이들 매개물질의 몇몇은 양이온 채널에 연계된 바인더를 통해 작용하지만 (예를 들어, H+, ATP, 5-HT3), 반면 다른 것은 G-프로테인-커플된 수용체 (GPCRs)를 통해 작용한다 (예를 들어, 프로스타글란딘, 브래드키닌, 5-HT). 침해 수용자 구심성 신경의 감수성에서의 변화는 감각 신경의 특정 나트륨 채널의 연속적인 인산화 반응으로 키나아제 단백질에 의해 매개된 다수의 세포 내 신호화 경로의 활성화를 초래할 수 있다. 통증을 제어하기 위한 세 가지의 기본적 치료적 어프로치가 있다: (1)근원의 억제, (2)중추 지각에서의 변화, 및 (3)중추 신경계에 대한 전달 차단이다.
아데노신 및 그의 유사화합물은 진통성의 효과를 갖는다. 이들의 작용은 중추 및 말단 메커니즘에서의 작용을 포함하여 복잡하고 다양하다. 따라서, 아데노신 또는 그의 유사화합물 [즉, 5'-N-에틸카르복스아미도아데노신 (NECA)]의 척수 투여는, 그의 활성화가 침해 수용자 구심성 신경 CGRP의 유리 저해를 생성하는, Al 수용체에 의해 매개된 효과를 통해 통각 상실을 생성한다 [Mauborgne et al , Ew . J. Pharmacol 2002, 441: 47]. 마찬가지로, 동일한 효과가 아데노신 대사작용 저해제에 대해서도 입증되었다 [Sawynok, Cuir . Open . Cent . Periph . Nerv Systw Invest . Drugs 1999,1 : 27; Kowaluk et al , Exp . Opin . Invest . Drugs 2000,9 : 551]. 5'-아미노-5'-데옥시아데노신 또는 요오딘튜베르시딘으로 아데노신 키나아제의 저해는 척수의 수질부에서 아데노신의 생체이용성을 증진한다[Golembiowska et al , Brain Res 1995, 699: 315].
아데노신은 또한 복잡한 메커니즘을 통해 침해 수용자 활성화의 과정을 방해함에 따라 말초 신경에 직접적으로 작용한다. 이의 작용은 Al 및 A2A 수용체를 통해 침해 수용자 구심성 신경 상에 작용함으로써 통증의 증가 또는 저해를 초래할 수 있고, 이것은 각각 cAMP의 증가 또는 감소로부터 기인된다 [Khasar et al , Neurosciellce 1995, 67: 189]. 그러나, 이의 중심적 작용은 보다 강력하며 진통을 가져온다.
아닐린퀴나졸린: 4-아닐린퀴나졸린의 유도체는 EGF 수용체의 과로부터 트립신 키나아제의 활성의 강력하고 선택적인 저해제로서 문헌에 광범위하게 기술되어 있다 [Fry et al , Science 1994,265, 1093; Fry et al , Pharmacol . Ther. 1999, 82, 207 and Levitzki et al ., Pharmacol . Ther. 1999, 82, 231]. 더욱이, 이들 효소의 저해 과정의 지식은 암, 건선, 당뇨병, 심혈관 질환 등과 같은 다양한 질병의 치료 방법으로 여겨진다 [Fry et al , Science 1994,265, 1093]. 이 증거에 기초하여, 이 구조의 클래스로부터 많은 유도체의 생물학적 기능에 대한 많은 자세한 연구가 제기되었다 [Rewcastle et al , J Med . Chem. 1995, 38, 3482 and Bridges et al, J. Med . Chem 1996, 39, 267].
일련의 많은 퀴나졸린 유도체를 포함하는 구조-활성 상관관계 (SAR)에 대한 많은 연구가 이들 저해제의 효능, 특이성 및 약리운동학적 특성에 있어서 이점을 이끌어냈다 [Fry et al , Pharnacccol . Ther. 1999,82, 207 and Rewcastle et al , Curer. Org Chem . 2000,4, 679]. 다음 세가지 화합물은 암 환자를 임상적 연구에 들어가 있다: ZD1839 (Iressa) [Rewcastle et al , Curr . Org Chenu . 2000, 4, 679], CP358774 [Rewcastle et al , Curr . Org Chenu. 2000,4, 679 e Moyer et al , Cancer Res . 1997,57, 4838] 및 CI1033 [Tsou et al , J Med . Chem. 2001, 44,2719]. 예비-임상적 데이터 (pmol.L-1의 정도의 IC50)는 잠정적 항-종양제로 통상적인 화학요법제에 있어 이들 화합물의 사용 가능성을 지지한다 [Ciardiello et al, Drugs 2000,60 (supl.1), 25].
모든 일련의 평가되고 합성된 화합물에서 저해 효력은 퀴나졸린 (OMe, OEt e NH2)의 6 및/또는 7 위치의 전자 공여자 치환기에, 그리고 아닐린 고리의 메타 위치에 치환체와 같이, 할로겐류 (주로 Br 및 Cl)에 연계되어지는 것으로 보인다. 메타-치환된 아닐린 기가 퀴나졸린 계의 4 위치에 대한 최상의 치환체인 것으로 나타났다 [Bridges et al , J Med Chem. 1996, 39, 267].
퀴나졸린 유도체류로의 연구는 EGF 수용체의 패밀리로부터 트립신 키나아제의 활성 조사에만 한정되지 않는다 [Rewcastle et al , Curer . Org . Chem . 2000,4, 679]. 프라조신(Prazosin)은 α-아드레날린 수용체의 안타고니스트의 특성을 갖는 퀴나졸린이다. 이 화합물은 혈관확장의 효과를 가지고, 항-고혈압의 치료제뿐 아니라, α1-아드레날린 수용체에 보다 강력한 어피니티를 가지고 양성 전립선 과형성의 치료에 적용될 수 있는 시클라조신같은 그 구조적 유도체의 몇몇에 사용된다 [Melchiorre et . al ., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998, 8, 1353-1358]. 또 다른 양호한 예는 PD153035로, 이는 건선 및 피부 암 같은 피부 질환의 치료에 사용하기 위해 Sugen(SU5271와 같이)에 의해 임상적 선별 단계에 도입되어 있다[McMahon et al, W09810767 ; Chem . Asti-. 1998, 128, 261949]. 생물학적으로 활성인 퀴나졸린의 다른 예는 타입 5 포스포디에스테라제 (PDE5)의 강력하고 특정한 저해제로 나타난 것이다 [Ukita et al , J. Med . Chem. 2001,44, 2204]. 이 효소는 혈관 기능을 제어하는 환형 뉴클레오티드 cGMP (구아노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트)의 가수분해반응에 극히 특이적이다 [Corbin et al , J Biol . Chem . 1999, 274,13729]. 따라서, 세포 내에서 cGMP 준위를 증가하는 저해제는 고혈압, 급성통증, 및 심부전과 같은 심혈관질환의 치료를 위한 잠재적인 약물로 고려되어진다 [Ukita et al , J. Med . Chem. 2001, 44, 2204].
본 발명은 도 1에 도시된 바와 같은 분자 구조식 I을 갖는 4-아닐린퀴나졸린의 신규한 유도체류를 도입하는데, 여기서 R1 및 R2 는 수소 (H), 할로겐 (F, Cl, Br 및 I), 메톡실 (OCH3), 메틸 (CH3), 아세틸 [C(O)CH3], N, N 디메틸아민 [N(CH3)2] 및 니트로 (N02)와 같은 치환체를 나타낸다. 더욱이, 각 치환체는 N-페닐 기의 3' 또는 4' 위치를 점할 수 있어, 메타 및 파라-치환된 퀴나졸린 화합물을 형성한다.
상기 언급된 메타 및 파라-치환된 퀴나졸린 화합물은 다음과 같은 화합물로 나타난다:
6, 7-디메톡실-4-N-(페닐) 아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(3'-플루오린) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-플루오린) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(3'-클로린) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-클로린) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(3'-브로모) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-브로모) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-요오딘)페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-요오딘) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(3'-메톡실) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-메톡실) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(3'-메틸)페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-메틸) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-아세틸)페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-아세틸) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(3'-N', N'-디메틸) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-N', N'-디메틸) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(3'-니트로) 페닐아민퀴나졸린의 염산염,
6, 7-디메톡실-4-N-(4'-니트로) 페닐아민퀴나졸린의 염산염.
도 1은 본 발명에서 합성된 4-아닐린퀴나졸린 유도체류에 관련된 분자 구조식 I을 나타내는 것으로, 여기서 Rl 및 R2는 메톡실같은 알콕시 기에 대응하고; R3는 수소 (H), 할로겐 (F, Cl, Br 및 I), 메톡실 (OCH3), 메틸 (CH3), 아세틸 [C(O)CH3], N,N-디메틸아민 [N(CH3)2] 및 니트로 (NO2)와 같은 치환체에 대응한다. 더욱이, 각 치환체는 N-페닐 기의 3' 또는 4' 위치를 점할 수 있어, 메타 및 파라-치환된 퀴나졸린 화합물을 형성한다.
도 2는 일반적인 합성 개략도를 나타내는 것으로, 여기서 퀴나졸린(1)은 핵산에서 발견된 피리미딘성 염기 (우라실, 티미딘 및 시토신)의 동일 구조를 갖는 1,3-벤조디아진이다. 명칭 퀴나졸린 (독일어: Chinazoline)은 이들 화합물이 퀴놀린류(2) 및 퀴녹살린류의 이소머류이기 때문에 제안되었다.
도 3은 개략도 1을 나타내는 것으로, 4-아닐린퀴나졸린(9)를 제조하는 단계를 나타낸 것이다.
도 4는 6, 7-디메톡실-4- 퀴나졸리논(2a)을 제조하는 실험 단계와, 6,7-디메톡실-4-클로린- 퀴나졸린(3a)을 제조하는 실험 단계를 나타낸 것이다.
도 5는 6,7- 디메톡실-4-클로린-퀴나졸린(3a)에서 클로린을 치환하는 일반적 절차를 나타낸 것이다.
도 6은 조직 아데노신 및 AMP의 복용량에 대해 랫트 심근 추출의 HPLC 실험을 통해 얻어진 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 7은 분리된 랫트 심장에서 퀴나졸린 화합물의 농도-반응 실험으로부터 좌심실 (SPLV)의 심장 수축 압력 기록의 대표적인 예를 나타낸 것이다.
도 8은 분리된 랫트 심장에서 좌심실의 심장 수축 압력에 대한 화합물 4d(실시예 7), 3a(실시예 1) 및 4i(실시예 17)에 대한 농도-반응 곡선을 나타낸 것이다(분획적 값으로 표현됨).
도 9는 분리된 랫트 심장 박동수에 대한 4i(실시예 17), 3a(실시예 1) 및 4d(실시예 7)에 대한 농도-반응 곡선을 나타낸 것이다(절대 값으로 표현됨).
도 10은 화합물 4i(실시예 17)의 증가하는 복용량의 존재에서 심실 압력과 심장 박동수와의 역 상관관계의 존재를 밝히는, 심실 압력과 심장 박동수와의 상관관계를 나타낸 것이다.
도 11은 관류 버퍼에서 칼슘 농도의 감소 및 프로파놀롤, 딜티아젬으로 관류된 4i(실시예 17)가 주입(큰 알약)된 분리된 심장에서의 심실 압력 증가와 심장 박동수 감소 간의 상관관계 다이어그램이다.
도 12는 전기적 자극이 가해진 분리된 심장에서의 4i(실시예 17)에 대한 농도-반응 관계를 나타낸 것이다.
도 13은 아데노신 및 그 수용체의 특정 저해제(8-페닐테오필린-8-FT)로 농도-반응 종류의 실험을 나타낸 것이다.
도 14는 순수 HEPES 버퍼(대조군) 또는 1nM의 4d (실시예 7) 플러스 1μM의 아데노신 수용체의 특정 저해제인 8-FT를 갖는(4d + 8- FT) HEPES 버퍼로 관류된 분리된 랫트 심장의 대표적 심장 박동수 다이어그램을 나타낸 것이다.
따라서, 본 발명에서는 분자 구조식 I(도 1)을 갖는 신규하고 그리고 이미 알려진 4-아닐린퀴나졸린 유도체류를 제시하는데, 여기서 Rl 및 R2는 메톡실같은 알콕시 기에 대응하고; R3는 수소(H), 할로겐(F, Cl, Br 및 I), 메톡실(OCH3), 메틸(CH3), 아세틸[C(O)CH3], N,N-디메틸아민[N(CH3)2] 및 니트로(NO2)와 같은 치환체에 대응한다. 더욱이, 각 치환체는 N-페닐 기의 3' 또는 4' 위치를 점할 수 있어, 메타 및 파라-치환된 퀴나졸린 화합물을 형성한다.
4-아닐린퀴나졸린 치환체를 선택하는 방법은 아데노신 키나아제를 저해하기 위한 보다 높은 힘과 특이성을 갖는 화합물을 허용하는 시도로, 구조-활성 연구에 의해 확립되어졌다. 따라서, 구조식 I의 화합물은 효소의 저해를 위한 높은 힘 및/또는 효율성을 가능하게 허용하는 4-아닐린퀴나졸린 내에 모든 적당한 요소를 포함하게 되었다. 이런 요소는 퀴나졸린의 위치 6 및 7에 전자 공여 치환체, N-페닐 기내의 메타 또는 파라 위치(바람직하기로는 메타 위치)에 하나의 적은 또는 중간 사이즈의 리포필릭 치환체, 위치 4에 하나의 유리 NH, 및 퀴나졸린의 2, 5 및 8 위치에 하나의 유리 CH이다.
구조식 I의 화합물의 치환체에 대한 다음의 고려는 중요하다:
-용어 "알콕시"는 산소 원자에 부착된 알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 대표적인 예는 메톡실, 에톡실, terc-부톡실, 프로폭실 및 이소부톡실을 포함한다;
- 용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 요오딘을 포함한다;
- 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지 사슬의 탄화수소를 의미한다. 알킬 기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, terc-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다;
- 용어 "아세틸"은 카르보닐의 탄소 원자에 부착된 메틸을 의미한다;
-용어 "N, N-디메틸아민"은 질소 원자에 부착된 두 개의 메틸을 의미한다.
본 발명의 화합물은 비용매화되었을 뿐 아니라 물, DMSO, 에탄올 및 유사물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 대해 비용매화된 형태의 것에 등가의 것으로 간주된다.
실험적 단계에서는, 제안된 화합물의 제조에 관련된 상황이 고려되어, 실시예 2 내지 20에 기술되어지고, 이들을 얻기 위한 실험적 조건은 다음과 같다:
(i) 용매는 여과에 의한, 건조제와 같은, 고체 잔여물 제거 후 회전 증류기[Asten (250 rpm) 및 Wheaton (200 rpm)]에서 증류된다;
(ii) 용융점이 MQAPF-301 장비에서 결정되어 부정확하다;
(iii) 구조식 I의 화합물 및 그의 중간자의 구조는 이들의 적외선 스펙트럼, 매스 및 1H RMN에 의해 그리고 원소 분석에 의해 특징되어진다. 적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FTIR-1600 또는 FTIR 1605 장비에서 얻어진다. 매스 스펙트럼은 VG Auto-Spec (Varian) 스펙트로메터에서 얻어진다. 반면 원소 분석으로부터의 데이타는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) (2400) 아날라이저(analyzer)에서 얻어진다. lH RMN 스펙트럼은 500 MHz에서 작동하여 INOVA-500 (Varian) 스펙트로메터에서 얻어진다. 모든 1H RMN 스펙트럼은 21℃에서 (CD3)2SO에서 얻어지고 Me4Si로 참고된다. 1H RMN 신호의 값은 델타(δ) 스케일로 결정되고 다중도는 다음과 같이 표현된다; d, 이중선; dd, 더블 이중선; ddd, 더블 더블 이중선; t, 삼중선; dt, 삼중선의 이중선; tdd, 이중선의 이중선의 삼중선.
(iv) 다음의 약어가 사용된다:
(CD3)2SO - 듀우테론(deuteron) 디메틸설폭사이드
Me4Si - 테트라메틸실란
DMF - N,N-디메틸포름아미드
CH2C12-디클로라이드메탄
Na2C03 - 소다(soda)
NaOH - 수산화나트륨.
퀴나졸린 합성 과정에 대한 일반적인 검토는 텍스트북 및 최근 가설에서 발견될 수 있다. 또 다른 검토는 가장 많이 사용된 시발 물질은, 도 3에 나타난 개략도 1에 표시된 일반적인 방법에 따라 안쓰라닐 산(4)이었음을 강조한다.
이 과정에서, 제일 단계는 안쓰라닐 산 유도체(4)에 탄소 단위의 부가를 포함하여, 그 자체로 퀴나졸린(5)로의 고리화를 유도한다(개략도 1). 이 변형은 포름산, 포름아미드, 및 아미딘과 같은 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 이 전구자의 합성은 안쓰라닐산을 포름아미드로 반응시킨, 니멘토스키(Niementowski)에 의해 1895년에 기술되었다. 그러나, 보다 우수한 결과는 포름아미딘 아세테이트와 같은 시약으로 주로 얻어진다. 유도화의 제이 단계는 촉매적 양의 DMF를 포함하여, 포스포릴 클로라이드 (POC13) 또는 티오닐 클로라이드와의 반응을 통해 중간자 5를 4-클로린퀴나졸린 6으로의 전환을 포함한다. 낮은 가용성 퀴나졸린에 보다 양호한 다른 대안적인 과정은, 알킬티오 유도체 8을 제공하기 위해, 황에 알킬화반응에 따라 아날로그 티온 7로의 전환을 포함한다. 마지막으로, 아닐린 유도체와 유도체 4-클로린(6) 또는 4-알킬티오(8)의 반응은 최종 산물(9)을 제공한다(개략도 1, 도 3).
이 방법에서, 구조식 I 화합물 (도 1) 및 그 중간자의 제조에 대해 탐구된 합성단계는 실시예 1에 상술되어 있다. 문헌에서 이미 잘 기술된 합성 방법, 물리-화학적 및 스펙트로스코피의 데이타는 다음과 같이 실시예 1 내지 20에 기술되어 진다:
실시예 1에서는, 구조식 I로부터 4-아닐린퀴나졸린 유도체류의 전구체인, 6,7- 디메톡실-4-퀴나졸린 (2a) 및 6, 7-디메톡실-4-클로린-퀴나졸린(3a)의 제조에 대한 실험적 단계가 기술되어져 있다. 더욱이, 이것은 실시예 2 내지 20에 기술된 모든 타겟-화합물을 합성하기 위해 중간자(3a)의 클로린 원자의 일반적인 치환과정을 나타낸다.
실시예 1 .
6, 7- 디메톡시 -4- 퀴나졸리논 (2a)의 수득
2-아민-4, 5-디메톡시벤조 산 (1.0 g, 5.08 mmol)과 포름아미딘 아세테이트 (4.50 g, 43.3 mmol)의 혼합물이 50 mL 볼(ball)에 준비된다. 고체 혼합물은 실리 콘 조에서 8시간 동안 140℃로 가열된다. 가열 간에, 고체의 용융이 발생하고, 그리고 나서 반응 환경의 재고체화가 발생한다. 혼합물은 냉각되고, 그리고 나서 pH가 8로 조정될 때까지 NaOH 용액이 부가된다 (0.33 mol.L-l). 잿빛이 도는 핑크색의 고체가 뷔흐너 깔대기(Buchner funnel)에서의 여과를 통해 수집되고, 물로 수세되고(3 x 10 mL), 진공에서 건조되어 원하는 화합물이 얻어져(0.79 g, 3.83 mmol, 76%), 정제없이 다음 단계에 사용된다: p. f. 296-298℃ (Lit. [Bridges et al , J. Med. Chem . 1996, 39,267], p. f. 295- 298℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] 8 : 12.07 (1H, s, H-3), 8.00 (1H, s, H-2), 7.45 (1H, s, H-5), 7.14 (1H, s, H-8), 3.91 (3H, s, H-6a), 3.87 (3H, s, H-7a).
6, 7- 디메톡시 -4- 퀴나졸리논(3a)의 수득
10 방울의 N, N-디메틸포름아미드 (DME)을 포함하는 티오닐 클로라이드 (7.0 mL) 내의 6, 7- 디메톡시-4-퀴나졸리논 현탁액(2a) (0.79 g, 3.83 mmol)이 교반되고, 3시간 동안 환류하에서 용액이 얻어질 때까지 가열된다. 이 반응 혼합물은 실온에서 냉각된다. 반응 환경은 디클로로메탄 및 물(160 mL)로 희석되고 얼음 조에 놓여진다. 이 물질은 교반 하에서 30 mL의 포화 Na2C03 용액으로 처리된다. Na2CO3는 pH가 7 내지 8의 범위로 조정될 때까지 조심스럽게 부가된다. 그리고 나서, 수상은 CH2C12 (2 x 30 mL)로 추출되고, 유기상 화합물은 염 용액으로 수세되고(2 x 10 mL), 마그네슘 설페이트 상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 용매가 회전 증류기에서 증류되어 노랑 고체로 6, 7-디메톡시-4-클로로퀴나졸린(3a)이 수득되어(0.68 g, 3.03 mmol, 79%), 정제 없이 다음 단계에 사용된다: 용융점 185-187℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:8.90 (1H, s, H-2), 7. 39 (1H, s, H-5), 7.34 (1H, s, H-8), 4.08 (6H, s, H-6a 및 H-7a).
IV (KBr/cm-1) ν:2975 (C-H), 1619 (방향족의 C-N), 1511 (방향족의 C-C), 1233 (C-O-C), 789 (C-H), 872 (C-Cl).
6, 7- 디메톡시 -4-N-[3'- 또는 4'-( R3 )- 페닐 ] 아민퀴나졸린 (4a-4j 및 4 b' -4j')의 수득. 치환체로, R= H (a), F (b), Cl (c), Br (d), I (e), OCBb (f), CHs (g), C (0) CH 3 (h), N( CH 3 ) 2 (i) 및 NO 2 (j).
일반적 클로린 치환 과정: 6,7-디메톡시-4-클로로-퀴나졸린(3a)(0.10 g, 0.445 mmol)과 이소프로판올(20 mL) 내의 상응하는 아닐린(5.50 mmol)의 혼합물이 기계적으로 교반되고 그리고 2 시간 동안 환류 온도로 가열된다. 반응 혼합물의 가열이 70-90℃의 범위에 도달하였을 때, 고체가 완전히 용해되고, 그리고 나서 구핵적 방향족 치환 반응이 일어남을 보여주는 것으로, 원하는 화합물이 침전을 시작하는지를 관찰한다. 노랑색 고체가 여과되고, 이소프로판올로 수세되고 (2 x 50 mL), 그리고 나서 진공 건조 후, 원하는 화합물이 수득된다. 생산물은 반응 혼합물의 직접적인 여과를 통해 염산염으로 분리된다.
이 실험 과정에 따라, 다음의 구조식 I (도 1)의 화합물이 합성된다.
실시예 2 .
6, 7- 디메톡시 -4-N- ( 페닐 ) 아민퀴나졸린 염산염 (4a)의 수득: 수율 0.110 g (0.346 mmol, 77.0%), 용융점 268-270℃ (Lit. [Bridges et al , J. Med . Chem. 1996, 39, 267] 용융점 > 250℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.46 (1H, s, NH), 8.80 (1H, s, H-2), 8. 35 (1H, s, H-5), 7.70 (2H, d, 3J= 8. 0 Hz, H-2'eH-6'), 7.50 (2H, t, 3J= 8.0 Hz, H-3'e H-5'), 7.38 (1H, s, H-8), 7.32 (1H, t, 3J= 8,0 Hz, H-4'), 4.04 (3H, s, H-6a), 4.01 (3H, s, H-7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3418 (N-H), 3062 (방향족의 C-H), 1635-1459 (방향족의 C- N), 1459 (방향족의 C-C), 1279 (C-O-C), 867-748 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 281. 1 [M+'] (84.25), 280.1 [M-H] + (100).
Cl6Hl5N302ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 60.48; H, 5.07; N, 13.22. 결정: C, 60.48; H, 4.92 ; N, 13.16.
실시예 3.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'- 플루오린) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4b)의 수득: 수율 0. 100 g (0. 298 mmol, 67%), 용융점 219-221℃ (Lit. [Bridges et al , J. Med. Chem. 1996,39, 267] 용융점 253-254℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.51 (1H, s, NH), 8.86 (1H, s, H-2), 8.41 (1H, s, H-5), 7.74 (1H, dt, 3JH -F= 11,0 Hz 및 4JH -H= 2,2 Hz, H-2'), 7.63 (1H, ddd, 3J= 8.3 Hz 및 4JMeta= 2. 2 Hz, 4JMeta ~ 1. 0 Hz, H-6'), 7.52 (1H, dt, 3JH-H= 8.3 Hz 및 4JH -F= 6.7 Hz, H-5'), 7.39 (1H, s, H-8), 7.15 (1H, tdd, 3J H-H = 3JH-F= 8.3 Hz, 4JH - H= 2.2 Hz 및 4JH -H~1. 0 Hz, H-4'), 4.04 (3H, s, H-6a), 4.00 (3H, s, H-7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3412 (N-H), 3062 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1490 (방향족의 C=C), 1279 (C-O-C), 985 (C-F), 872-774 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 299.0 [M+] (91.4), 298.0 [M-H] + (100).
C16Hl4N302FㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 57.24 ; H, 4.50 ; N, 12. 51. 결정: C, 57. 14; H, 4. 38 ; N, 12. 34.
실시예 4.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'- 플루오린) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4 b' )의 수득: 수율 0. 098 g (0. 292 mmol, 65%), 용융점 269-272℃ (Lit. [Barker, Patente No. 566226A1] 용융점 227-230℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.56 (1H, s, NH), 8.79 (1H, s, H-2), 8.40 (1H, s, H-5), 7.75 (2H, dd, 3J= 9.0 Hz 및 4JH -F= 5. 0 Hz, H-2'e H-6'), 7. 38 (1H, s, H-8), 7.32 (2H, t, 3J= 9.0 Hz, H-3'e H-5'), 4.02 (3H, s, H-6a), 3.98 (3H, s, H- 7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3418 (N-H), 3031 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1511 (방향족의 C-N), 1284 (C-O-C), 826 (C-F), 774 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 299.1 [M+.] (92), 298.1 [M-H] + (100).
C16Hl4N302FㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 57.24 ; H, 4.50 ; N, 12.51. 결정: C, 57.22 ; H, 4.41 ; N, 12.38.
실시예 5.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'- 클로린 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4c)의 수득: 수율 0. 113 g (0. 321 mmol, 72%), 용융점 226-228℃ (Lit. [Bridges et al , J. Med . Chem. 1996,39, 267], 용융점 261-262℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.60 (1H, s, NH), 8.88 (1H, s, H-2), 8.45 (1H, s, H-5), 7.93 (1H, t, 3J= 2.0 Hz, H-2'), 7.77 (1H, ddd, 3J= 8.0 Hz, $J= 2.0 Hz 및 4J~1. 0 Hz, H-4'), 7.51 (1H, t, 3J= 8.0 Hz, H-5'), 7.40 (1H, s, H-8), 7. 37 (1H, ddd, 3J= 8.0 Hz, 4J= 2.0 Hz 및 4J~1. 0 Hz, H-6'), 4.04 (3H, s, H-6a), 4.00 (3H, s, H- 7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3428 (N-H), 3041 (방향족의 C-H), 1640 (방향족의 C-N), 1521 (방향족의 C-C), 1284 (C-O-C), 991 (C-Cl), 877-774 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 315.0 [M+'] (71.3), 314.0 [M-H] + (100).
C16Hl4N302ClㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 54.56 ; H, 4.29 ; N, 11.93. 결정: C, 54.43 ; H, 4.17 ; N, 11.27.
실시예 6.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'- 클로린 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4 c' )의 수득 [Hennequin et al , J. Med . Chem. 1999,42, 5369] : 수율 0.105 g (0.298 mmol, 67%), 용융점 282-284℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.16 (1H, s, NH) ; 8.74 (1H, s, H-2); 8.28 (1H, s, H-5), 7.79 (2H, d, 3J= 8.5 Hz, H-2' 및 H-6'), 7.50 (2H, d, 3J= 8. 5 Hz, H-3' 및 H-5'), 7.33 (1H, s, H-8), 4.00 (3H, s, H-6a); 3.97 (3H, s, H-7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3397 (N-H), 3041 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1516 (방향족의 C-C), 1243 (C-O-C), 985 (C-Cl), 857-774 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 315.0 [S] (82.8), 314.0 [M-H] + (100).
C16Hl4N302ClㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 54.56 ; H, 4.29 ; N, 11.93. 결정: C, 54.77 ; H, 4.49 ; N, 11.27.
실시예 7.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'- 브로모 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4d)의 수득: 수율 0. 165 g (0. 416 mmol, 93%), 용융점 263-265℃ (Lit. [Bridges et al , J. Med . Chem. 1996,39, 267], 용융점 264-266℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.70 (1H, s, NH), 8.88 (1H, s, H-2), 8.45 (1H, s H-5), 8.04 (1H, t, 4J= 2.0 Hz, H-2'), 7.80 (1H, ddd, 3J= 8.0 Hz, 4J= 2,0 Hz 및 4J- 1. 0 Hz, H-4'), 7.49 (1H, ddd, 3J= 8.0 Hz, 4J= 2.0 Hz 및 4J~ 1. 0 Hz, H- 6'), 7.43 (1H, t, 3J= 8.0 Hz, H-5'), 7.39 (1H, s, H-8), 4.03 (3H, s, H-6a), 4.00 (3H, s, H- 7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3418 (N-H), 3031 (방향족의 C-H), 1640 (방향족의 C-N), 1521 (방향족의 C-C), 1279 (C-O-C), 872-779 (C-H), 600 (C-Br).
MS (EI), m/z (%): 359.0 [M+.] (77.5), 360.0 [M-H] + (100).
C16Hl4N302BrㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 48.45 ; H, 3.81 ; N, 10.59. 결정: C, 48.85 ; H, 3.54 ; N, 10.64.
실시예 8.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'- 브로모 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4 d' )의 수득: 수율 0. 126 g (0. 318 mmol, 71%), 용융점 277-279℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.19 (1H, s, NH), 8.88 (1H, s, H-2), 8.22 (1H, s, H-5), 7.70 (4H, 강한 단일선, H-2', H-3', H-5' 및 H-6'), 7.32 (1H, s, H-8), 4.04 (3H, s, H-6a), 4.02 (3H, s, H-7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3449 (N-H), 3144 (방향족의 C-H), 1629 (방향족의 C-N), 1516 (방향족의 C-C), 1284 (C-O-C), 867-774 (C-H), 501 (C-Br).
MS (EI), m/z (%): 358.9 [M+.] (81.1), 358.9 [M-H] + (100).
C16Hl4N302BrㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 48.45 ; H, 3.81 ; N, 10.59. 결정: C, 48. 38 ; H, 3. 61 ; N, 10.54.
실시예 9.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'- 요오딘 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4e)의 수득: 수율 0. 119 g (0. 268 mmol, 60%), 용융점 218-220℃ (Lit. [Bridges et al , J. Med . Chem. 1996,39, 267], 용융점 273℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.50 (1H, s, NH), 8.85 (1H, s, H-2), 8.39 (1H, s H-5), 8.15 (1H, t, 4J= 1.5 Hz, H-2'), 7.81 (1H, ddd, 3J= 8.0 Hz, 4J= 1.5 Hz 및 4J ~ 1.0 Hz, H-4'), 7.70 (1H, ddd, 3J=8. 0Hz, 4J= 1. 5 Hz 및 4J ~ 1.0 Hz, H- 6'), 7.39 (1H, s, H-8), 7.27 (1H, t, 3J= 8.0 Hz, H-5'), 4.03 (3H, s, H-6a), 4.00 (3H, s, H- 7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3418 (N-H), 3026 (방향족의 C-H), 1629 (방향족의 C-N), 1516 (방향족의 C-C), 1279 (C-O-C), 877-779 (C-H), 600 (C-I).
MS (EI), m/z (%): 406.9 [M+] (95), 405.9 [M-H] + (100).
C16Hl4N302IㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 43.31 ; H, 3.41 ; N, 9.47. 결정: C, 43.26 ; H, 3. 35 ; N, 9.26.
실시예 10.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'- 요오딘 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4 e' )의 수득: 수율 0. 121 g (0. 273 mmol, 61%), 용융점 266-269℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.50 (1H, s, NH), 8.83 (1H, s, H-2), 8. 38 (1H, s, H-5), 7.82 (2H, d, 3J= 8,5 Hz, H-3' 및 H-5'), 7.58 (2H, d, 3J=8. 5 Hz, H-2' 및 H-6'), 7.37 (1H, s, H-8), 4.02 (3H, s, H-6a), 4.00 (3H, s, H-7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3397 (N-H), 3031 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1516 (방향족의 C-C), 1290 (C-O-C), 872-779 (C-H), 501 (C-I).
MS (EI), m/z (%): 407.0 [M+'] (100), 406.0 [M-H] + (93.2).
C16Hl4N302IㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 43.31 ; H, 3.41 ; N, 9.47. 결정: C, 43.44 ; H, 3.42 ; N, 9.28.
실시예 11.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'- 메톡시 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4f) 의 수득: 수율 0. 094 g (0. 270 mmol, 61%), 용융점 216-218℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.39 (1H, s, NH), 8.81 (1H, s, H-2), 8.37 (1H, s, H-5), 7.39 (1H, s, H-8), 7.39 (1H, t, 3J= 8.0 Hz; H-5'), 7.35 (1H, t, 4J= 2.0 Hz, H-2'), 7.31 (1H, ddd, 3J= 8.0 Hz, 4J= 2.0 Hz e 4J ~ 1. 0 Hz, H-6'), 6.90 (1H, ddd, 3J= 8.0 Hz, 4J= 2.5 Hz 및 4J ~ 1. 0 Hz, H-4'), 4.03 (3H, s, H-6a), 4.00 (3H, s, H- 7a), 3.80 (3H, s, H-7').
IV (KBr/cm-1) ν:3438 (N-H), 3005 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1496 (방향족의 C-C), 1279 (C-O-C), 872-774 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 311. 0 [M+] (79.3), 310. 0 [M-H] + (100).
C17Hl7N303ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 58.71 ; H, 5.22 ; N, 12.08. 결정: C, 58.52 ; H, 5.00 ; N, 12.17.
실시예 12.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'- 메톡시 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4f) 의 수득: 수율 0. 101 g (0. 291 mmol, 65%), 용융점 205-207℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.52 (1H, s, NH), 8.76 (1H, s, H-2), 8.38 (1H, s, H-5), 7.59 (2H, d, 3J= 9.0 Hz ; H-2' 및 H-6'), 7.38 (1H, s, H-8), 7.02 (2H, d, 3J= 9.0 Hz, H-3' 및 H-5'), 4.01 (3H, s, H-6a), 3.97 (3H, s, H-7a), 3.80 (3H, s, H-7').
IV (KBr/cm-1) ν:3403 (N-H), 2949 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1516 (방향족의 C-C), 1243 (C-O-C), 862-774 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 311.1 [M-"] (100), 310. 1 [M-H] + (64.9).
Cl7Hl7N303ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 58.71 ; H, 5.22 ; N, 12. 08. 결정: C, 58. 68; H, 5.03 ; N, 12.10.
실시예 13.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'- 메틸 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4g)의 수득 [Fry et al, Anne . Rep . Med . Chem. 1996, 31, 151] : 수율 0.075 g (0.226 mmol, 51%), 용융점 221-223℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.24 (1H, s, NH), 8.78 (1H, s, H-2), 8.29 (1H, s, H-5), 7.50 (2H, 단일 오버랩, H-2' 및 H-5'), 7.36 (2H, 단일 오버랩, H-8 및 H-6'), 7.14 (1H, d, 3J= 8.0 Hz, H-4'), 4.02 (3H, s, H-6a), 3.99 (3H, s, H-7a), 2.37 (3H, s, H-7').
IV (KBr/cm-1) ν:3418 (N-H), 3008 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1511 (방향족의 C-C), 1279 (C-O-C), 775 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 295.0 [M+] (87.4), 294.0 [M-H] + (100).
C17Hl7N302ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 61.54 ; H, 5.47 ; N, 12.66. 결정: C, 61.96 ; H, 5.55 ; N, 12.96.
실시예 14.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'- 메틸 ) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4 g' )의 수득: 수율 0. 096 g (0. 290 mmol, 65%), 용융점 227-229℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.26 (1H, s, NH), 8.75 (1H, s, H-2), 8.30 (1H, s, H-5), 7.57 (2H, d, 3J= 8. 3 Hz, H-2' 및 H-6'), 7.36 (1H, s, H-8), 7.28 (2H, d, 3J= 8.3 Hz, H-3' 및 H-5'), 4.01 (3H, s, H-6a), 3.98 (3H, s, H-7a), 2.35 (3H, s, H-7').
IV (KBr/cm-1) ν:3419 (N-H), 2949 (C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1506 (방향족의 C-C), 1279 (C-O-C), 867-779 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 295.1 [M] (85.1), 294.1 [M-H] + (100).
C17Hl7N302ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 61.54 ; H, 5.47 ; N, 12.66. 결정: C, 61.27 ; H, 5.53 ; N, 12.42.
실시예 15.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'-아세틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4h)의 수득: 수율 0. 097 g (0. 270 mmol, 61%), 용융점 219-221℃ (Lit. [Barker, Patent No. 566226A1] 용융점 > 240℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.49 (1H, s, NH), 8.79 (1H, s, H-2), 8.45 (1H, s, H-5), 8.34 (1H, t, 4J= 2. 0 Hz, H-2'), 8.10 (1H, ddd, 3J=8.1 Hz, 4J= 2. 1 Hz, 4j= 1. 1 Hz, H-6'), 7.87 (1H, ddd, 3J=8. 0Hz, 4J=1. 7Hz, 4J=l. lHz, H-4'), 7.62 (1H, t, 3J= 8.0 Hz, H-5'), 7.42 (1H, s, H-8), 4.05 (3H, s, H-6a), 3.99 (3H, s, H-7a), 2.63 (3H, s, H-8').
IV (KBr/cm-1) ν:3428 (N-H), 3036 (방향족의 C-H), 1681 (C=O), 1635 (방향족의 C-N), 1516 (방향족의 C-C), 1279 (C-O-C), 882-779 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 323.0 [M+.] (83.9), 322.0 [M-H] + (100).
C18H17N3O3ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 60.09 ; H, 5.04 ; N, 11.68. 결정: C, 59.07 ; H, 4.69 ; N, 11.72.
실시예 16.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'-아세틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4 h' )의 수득: 수율 0. 110 g (0. 306 mmol, 69%), 용융점 218-220℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.33 (1H, s, NH), 8.84 (1H, s, H-2), 8.35 (1H, s, H-5), 8.03 (2H, d, 3J= 9.0 Hz, H-3' 및 H-5'), 7.98 (2H, d, #J= 9.0 Hz, H-2' 및 H-6'), 7.36 (1H, s, H-8), 4.03 (3H, s, H-6a), 3.98 (3H, s, H-7a), 2.60 (3H, s, H-8').
IV (KBr/cm-1) ν:3412 (N-H), 2995 (방향족의 C-H), 1671 (C=O), 1635 (방향족의 C-N), 1516 (방향족의 C-C), 1279 (C-O-C), 872-779 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 323.1 [M+.] (73), 322.1 [M-H] + (100).
C17Hl7N303ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 60.09 ; H, 5.04 ; N, 11.68. 결정: C, 59.07 ; H, 4.67 ; N, 11.73.
실시예 17.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'- N' , N-디메틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4i)의 수득: 수율 0. 128 g (0. 355 mmol ; 80%), 용융점 198-200℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:10.39 (1H, s, NH), 8.60 (1H, s, H-2), 8.11 (1H, s, H-5), 7.27 (1H, s, H-8), 7.22 (1H, t, 3J= 8.0 Hz, H-5'), 7.10 (2H, H-2'의 오버랩 및 H-6'), 6.59 (1H, ddd, 3J= 8.2 Hz, 4J= 2.4 Hz 및 4J ~ 1. 0 Hz, H-4'), 3.99 (3H, s, H-6a), 3.95 (3H, s, H-7a), 2.93 (6H, s, H-7'and H-8').
IV (KBr/cm-1) ν:3418 (N-H), 3119 (방향족의 C-H), 1624 (방향족의 C-N), 1511 (방향족의 C-C), 1228 (C-O-C), 846-764 (8 =C-H).
MS (EI), m/z (%): 324.1 [M+'] (100), 323.1 [M-H] + (75.5).
C18H20N402ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 59.91 ; H, 5.87 ; N, 15.53. 결정: C, 60.01 ; H, 5.66 ; N, 15.62.
실시예 18.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'- N' , N' -디메틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4 i' )의 수득: 수율 0. 110 g (0. 305 mmol, 69%), 용융점 204-206℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.83 (1H, s, NH), 8.80 (1H, s, H-2), 8.51 (1H, s, H-5), 7.80 (2H, d, 3J= 8.50 Hz, H-2' 및 H-6'), 7.59 (2H, d, 3J= 8.50 Hz, H-3' 및 H-5'), 7.42 (1H, s, H-8), 4.03 (3H, s, H-6a), 3.98 (3H, s, H-7a), 3.11 (6H, s, H-7').
MS (EI), m/z (%): 324.1 [M+.] (100), 323.1 [M-H] + (23.2).
C18H20N402ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 59.91 ; H, 5.87 ; N, 15.53. 결정: C, 59.34 ; H, 5.60 ; N, 15.29.
실시예 19.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(3'-니트로) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4j)의 수득: 수율 0.093 g (0.256 mmol, 58%), 용융점 279-281℃ (Lit. [Barker, Patent No. 566226A1] 용융점 > 240℃).
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:11.10 (1H, s, NH), 8.82 (1H, s H-2), 8.76 (1H, t, 4J= 2.0 Hz, H-2'), 8.34 (1H, s, H-5), 8.33 (1H, ddd, 3J= 8.0 Hz, 4J= 2.2 Hz, 4J ~ 1. 0 Hz, H-4'), 8.07 (1H, ddd, 3J= 8.2 Hz, 4J= 2.2 Hz 및 4J ~ 1. 0 Hz, H-6'), 7.74 (1H, t, 3J= 8.5 Hz, H-5'), 7.31 (1H, s, H-8), 4.04 (3H, s, H-6a), 4.00 (3H, s, H-7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3443 (N-H), 3026 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1511 (방향족의 C-C), 1532 (NO2), 1284 (C-O-C), 872-733 (C-H).
MS (EI), m/z (%): 326.0 [M+] (100), 325.0 [M-H] + (83.5).
C16Hl4N404ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 52.97 ; H, 4.17 ; N, 15.44. 결정: C, 52.68 ; H, 4.04 ; N, 15.04.
실시예 20.
6, 7- 디메톡시 -4-N-(4'-니트로) 페닐아민퀴나졸린 염산염 (4 j' )의 수득: 수율 0.121 g (0.334 mmol, 75%), 용융점 228-230℃.
1H RMN [500 MHz, (CD3)2SO, ppm] δ:10.70 (1H, s, NH), 8.78 (1H, s, H-2), 8.32 (2H, d, 3J= 9.0 Hz, H-3' 및 H-5'), 8.18 (2H, d, 3J= 9.0 Hz, H-2' 및 H- 6'), 8. 11 (1H, s, H-5), 7.31 (1H, s, H-8), 4.02 (3H, s, H-6a), 4.00 (3H, s, H-7a).
IV (KBr/cm-1) ν:3428 (N-H), 3119 (방향족의 C-H), 1635 (방향족의 C-N), 1511 (방향족의 C-C), 1573 (NO2), 1279 (C-O-C), 867-779 (C-H).
MS (EI), m/z (%) : 326.1 [M+] (86.9), 325.1 [M-H] + (100).
C16Hl4N404ㆍHCl에 대해서 계산된 기초적 분석: C, 52.97 ; H, 4.17 ; N, 15. 44. 결정: C, 52.76 ; H, 4.10 ; N, 14.98.
위에 주어진, 다음 화합물이 개략도 1 (도 3) 및 실시예 2 내지 20에 의해 수득되었다:
6, 7-디메톡시-4-N-(페닐) 아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-플루오린) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(4'-플루오린) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-클로린) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7- 디메톡시-4-N-(4'-클로린)페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-브로모) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(4'-브로모) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-요오딘) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(4'-요오딘) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-메톡시) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(4'-메톡시) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-메틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(4'-메틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-아세틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(4'-아세틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-N', N'-디메틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(4'-N', N'-디메틸) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(3'-니트로) 페닐아민퀴나졸린 염산염
6, 7-디메톡시-4-N-(4'-니트로) 페닐아민퀴나졸린 염산염
생물학적 방법
약학적 작용 메카니즘
본 청구항을 지지하는 실험 결과를 다음에 나타낸다.
I. 아데노신 생물허용성 및 심장의 아데노신 키나아제 활성에 대한 효과.
퀴나졸린 화합물로 수행된 실험의 생리학적 및 약학적 데이터는 이들의 심근의 효과가 아데노신 또는 그의 수용체의 활성화에 의해 중재되어짐을 밝혀냈다. 화 합물 4d(실시예 7) 및 4i(실시예 17)로 분리된 랫트 심장의 심근에 아데노신 복용을 수행하였다. 조직 아데노신 및 AMP의 투여에 대해 랫트 심근 추출에서 HPLC 실험을 통해 얻어진 크로마토그램은 도 6에 나타나 있다. 이 크로마토그램에서 지적된 바(1차 피크 = 아데노신; 2차 피크 = AMP)와 같이, PD153035로의 처리는 심근의 아데노신의 양이 실질적으로 증가했다. 평균 결과는 기부의 아데노신 값이 0.48 nmol/단백질의 mg으로 나타났고, PD-153035로 처리된 심장에서는 그 값이 0.95 nmol/단백질의 mg이었다.
실험은 클로린 아세트알데하이드 (그래서 이 화합물은 스펙터플루오로메트리(specterfluorometry)에 의해 검출될 수 있음)로 유도체 아데노신으로 HPLC에서 수행되었고, 심근 추출물에서 기질로 사용되어 화합물 4d (실시예 7) 및 4i (실시예 17)가 아데노신 키나아제 저해제라는 우리의 가설을 확인했다.
II . 분리된 랫트 심장의 좌심실의 수축압 및 심장 박동수에 대한 퀴나졸린 화합물의 효과.
다음으로, 압력 기록의 전형적이 예가 표현되는데, 이것은 분리된 랫트 심장의 기능에 대한 퀴나졸린 화합물뿐 아니라 담체(DMSO)의 증가 농도로 주입 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 세 개의 다른 퀴나졸린 화합물 [4d (실시예 7), 3a (실시예 1) 및 4i (실시예 17)]의 효과를 평가했다. 모든 화합물은 담체 DMSO가 별도로 투여될 때 관찰되지 않은 효과로, 주입된 농도에 의존하여 좌심실(PSVE)의 수축압에서의 증가를 유발했다. 다음 실시예에서 입증된 바와 같이, 시험된 화합물은 분리된 심장에서의 이들 혈압증진 효과에서의 다른 역가를 나타냈다. 4i (실시예 17)는 30pM - 2uM (최대 혈압증진의 반응 = 27±3 mmHg) 사이의 농도로 유입될 때보다 높은 혈압 증진의 반응을 생성하는 화합물이고, 반면 4d (실시예 7) (PD 153035)는 가장 낮은 반응 (최대 혈압증진의 반응 = 8±4 mmHg)을 나타냈다. 분리된 랫트 심장에서 퀴나졸린 화합물로 농도-반응 실험에서 좌심실의 수축압 기록(PSVE)의 대표적인 예는 도 7에 나타난다.
다음으로, 이전에 언급된 세 가지 종류의 퀴나졸린 화합물 각각의 심장 박동수와 동맥압의 농도-반응 상관관계를 나타냈다. 좌심실의 수축기압 반응은 분획 값으로 표현되었으며, 반면 심장 박동수의 반응은 절대 값으로 표현되었다. 표 1에서는, 분리된 랫트 심장에 4d(실시예 7), 3a(실시예 1) 및 4i(실시예 17)와 같은 화합물의 증가 농도 주입에 대한 분획적 혈압증진 반응에서의 Emax, EC50 (nM) 및 LogEC50의 값을 나타냈다(평균 ± E. P. M.). 도 8에는, 분리된 랫트 심장에서 좌심실의 수축기압에 대한 화합물 4d(실시예 7), 3a(실시예 1) 및 4i(실시예 17)에 대해 농도-반응 곡선을 나타냈다(분획적 값으로 표현). 데이터는 4i(실시예 17)에 대한 반응에 비교된 평균 ± E. P. M. * p < 0.05로 나타냈다. EC50: 최대 효과의 절반을 생성하는 약물의 농도.
4i(실시예 17) 3a(실시예 1) 4d(실시예7)
Emax 0.9 ± 0.2 0.6 ± 0.2 0.3 ± 0.1
EC50 0.1 ± 0.03 0.6 ± 0.5 6.0 ± 1.2
LogEC50 -9.9 ± 0.3 -9.2 ± 0.5 -8.2 ± 0.2
수축기압에서의 증가는 4i(실시예 17), 3a(실시예 1) 및 4d(실시예 7)에 대해 각각 수축기압의 기저 절대 값에 따라 대략 35%, 30% 및 14%이었다. 각 곡선에 대해 계산된 Emax 값은 분획적 값(표 1)으로 0.9 ±0.2 (4i, 실시예 17); 0.6 ± 0.2 (3a, 실시예 1); 0.3 ± 0.1 (4d, 실시예 7, PD153035)이지만, 통계적 테스트는 각 군 간에 유의성 있는 차이를 입증하지 않았다. 4i(실시예 17) 및 3a(실시예 1)의 압력 곡선에 대한 EC50 값은 4d (실시예 7)보다 통계적으로 높았다. 그러나, 4i(실시예 17) 및 3a(실시예 1)의 EC50 간에는 아무런 차이도 없었다. 언급된 세 가지 화합물에 반응하여, 농도에 의존한 심장 박동수에서의 감소가 있다. 심동지완의 반응이 각각 달랐고, 기초 값으로 비교하면, 각각 4i(실시예 17), 3a(실시예 1) 및 4d(실시예 7)에 대해 대략 24%, 29% 및 25%이었다. 표 2에는, 분리된 랫트 심장에 4i(실시예 17), 3a(실시예 1) 및 4d(실시예 7)의 증가농도로의 유입에 반응하는 심장 박동수 (bpm)의 초기 및 최종 값을 나타낸다 (평균 ± E. P. M.).
4i(실시예 17) 3a (실시예 1) 4d(실시예7)
초기 심장 박동수 228 ± 7 242 ± 5 219 ± 12
최종 심장 박동수 173 ± 8 173 ± 1 164 ± 3
도 9에, 분리된 랫트 심장의 심장 박동수에 4i(실시예 17), 3a(실시예 1) 및 4d(실시예 7)에 대한 농도-반응 곡선을 나타낸다(절대 값으로 표현). 데이터는 평균 ± E.P.M.으로 표현되었다.
분리된 심장에의 화합물 4i(실시예 17), 3a(실시예 1) 및 4d(실시예 7)의 모든 농도-반응 실험에서, 화합물 농도와 관류 버퍼 양자에 의존하여, 심장 박동수에서의 동시적 감소와 같이 좌심실의 수축기압 증가가 관찰되었다. 결정상의 용액으로 관류되고 분리된 심장에서와 같이, 심장 박동수에서의 다양한 변화는 심근으로의 산소 유입을 변화시킬 수 있어, 결과적으로 그의 기능을 변화시킬 수 있으며, 이것은 심장 박동수 감소 그 자체로 수축기압의 증가를 야기할 수 있게 한다. 이와 같은 방법에 있어서, 퀴나졸린 화합물에 반응하여 관찰된 혈압증진의 효과는 직접적인 근 수축성 자극이 아닌, 그의 심동지완 효과의 결과로 따를 수 있다. 이 가설을 시험하기 위하여, 먼저 4i(실시예 17)의 증가하는 복용에서 관찰된 심장 박동수와 압력 준위 간의 상관관계가 있는지를 연구하였다. 도 10에, 화합물 4i(실시예 17)의 증가하는 복용하에서 심실의 압력과 심장 박동수 간에 반대되는 상관관계를 제시하는 심실의 압력과 심장 박동수 간의 상관관계를 나타냈다.
또한 프로파놀롤 및 딜티아젬과 같은 차단제와 관류 버퍼에서의 칼슘의 감소된 농도의 존재하에 화합물 4i(실시예 17)의 증가하는 복용으로 처리된 분리된 심장에서 심실의 압력 준위와 심장 박동수 간에 부정적인 상관관계가 있다. 도 11에, 프로파놀롤 및 딜티아젬으로 그리고 관류 버퍼에서의 칼슘의 감소된 농도로 관류된 화합물 4i(실시예 17)이 주입(큰 알약)된 분리된 심장에서의 수축기압 증가와 심장 박동수 감소 간의 상관관계에 대한 다이어그램을 나타냈다. 데이터는 평균 ±E.P.M으로 표현되었다.
화합물 4i의 혈압증진 반응은 분리된 랫트 심장의 근수축성에 4i의 직접적인 작용에 의해서가 아니라 심동지완에 의존한다는 우리의 가설을 확인하기 위해, 전기적 자극을 통해, 심장 박동수가 4i(실시예 17)의 증가하는 농도로의 주입 동안 안정적으로 유지되는지에 대하여 실험하였다. 도 12에, 전기적 자극을 받은 분리된 심장에서 4i(실시예 17)에 대한 농도-반응 상관관계를 나타냈다. 심장 박동수의 제어는 대부분 4i(실시예 17)에 대한 혈압증진 반응을 무력하게 했다.
4i(실시예 17) 및 다른 퀴나졸린 화합물로 얻어진 결과는 분리된 랫트 심장에 대한 이들 화합물의 주요한 기능적 효과는 심동지완이고, 혈압증진의 효과는 심동지완에 의존하고, 따라서 직접적인 효과가 아니라 사용된 제제의 특정성(분리된 심장)의 결과라는 것을 밝혀냈다. 심동지완 반응이 프로파놀롤 또는 딜티아젬 차단에 의해, 더욱이 관류 버퍼에서의 칼슘 농도의 감소에 의해 바뀌지 않기 때문에, 우리의 가설은 퀴나졸린 화합물의 이 효과가 속도조정자(pacemaker) 세포에 대한 이들의 직접적인 효과뿐 아니라, 더욱이 오토크린 또는 파라크린 화합물의 분비를 통한 간접적인 효과에 의존한다는 것이다. 이들 효과를 초래할 것 같은 하나는 심근 세포에 의해 내인성으로 생산되는 화합물인 아데노신으로, 이는 분리된 심장에서 퀴나졸린 화합물에서 관찰된 것(예를 들어, 좌심실의 심동지완 및 수축기압의 증가)과 유사한 효과를 생성한다. 우리의 가설을 확인하기 위해, 아데노신 및 그 수용체의 비특정적 저해제 (8-페닐테오필린-8-FT)로 농도-효과 시험을 수행하여, 도 13에 나타난 바와 같이, 아데노신이 1 uM의 아데노신 농도 (최대 반응)로, 절대 기저 값에 비해, 심장 박동수에서 대략 19%의 감소와 분리된 심장의 심실 압력에서 16 ± 2 mmHg으로 증가하고 있음을 입증하였다.
아데노신 혈압증진의 반응에 대한 EC50 값은 7.0 ± 1.4 nM이고, 심동지완 반응에 대해서는 1.8 ± 1.4 nM이다. 표 3에, 순수 HEPES 버퍼, 또는 8-FT를 갖는 HEPES 버퍼로 관류된 분리된 심장에 아데노신의 증가하는 농도로의 주입에 대한 분획적 혈압증진의 반응에서의 Emax, EC50 (nM) 및 LogEC50의 값을 나타냈다 (평균 ± E. P. M.).
양자의 효과는 관류 버퍼에 부가된 비특정적 아데노신 수용체 저해제인 8-FT (1uM)의 작용에 의해 바뀐다. 도 13에 나타난 결과에 따르면, 아데노신의 증가하는 농도로의 주입에 대한 반응으로 수축기압에서의 증가는, 비특정적 아데노신 저해제로 처리된 것에서와 대조군 심장의 양자에서 거의 동일하다. 그럼에도 불구하고, 저해제가 있을 때, 30 ± 19 nM의 신규한 값을 나타내는, 좌측으로의 EC50 값의 전이가 있다 (표 3). 심장 박동수에 관해서, 아데노신 심동지완 효과는 저해제가 있을 때 감소해, 순수 HEPES 버퍼 및 8-FT를 갖는 HEPES 버퍼로 관류된 분리된 심장에 아데노신의 증가하는 농도로의 주입에 대한 반응에서 초기 및 최종 심장 박동수 값(bpm)을 나타낸 표 4의 기저 값과 비교하면 약 15%의 감소를 보인다 (평균 E. P. M.).
아데노신 아데노신 +8-F-T
Emax 0.93 ± 0.05 0.91± 0.04
EC50 7.0 ± 1.4 30 ± 19
LogEC50 -8.2 ± 0.2 -7.8 ± 0.1
아데노신 아데노신 +8-페닐테오필린
초기 심장 박동수 228 ± 2 232 ± 1
최후 심장 박동수 185 ± 2 197 ± 1
도 14에, 순수 HEPES 버퍼(대조군), 또는 1nM의 4d(실시예 7)를 갖는 HEPES 버퍼, 또는 1nM의 4d(실시예 7)에 더하여 1 uM의 아데노신 수용체의 비특정적 저해제인 8-FT를 갖는(4d + 8-FT) HEPES 버퍼로 관류된 분리된 랫트 심장의 심장박동수를 나타내는 다이어그램을 나타냈다. 데이터는 4 실험에 대해 평균 ± E.P.M.로 표현되었다. * p < 0,05는 대조군에 비교된 것이고, 4d(실시예 7)로 관류된 심장은 대조군 심장의 심장 박동수에 비교하여 대략 17%의 심장 박동수를 감소했다는 것을 입증한다. 그러나, 4d(실시예 7) 및 8-FT로 관류된 심장은 4d(실시예 7)에 의해 원인된 심동지완을 무력화하여, 퀴나졸린 화합물이 아데노신 수용체에 직접적으로 또는 간접적인 방법으로 작용되어질 수 있다는 우리의 가설을 확인했다. 표 5에, 순수 HEPES 버퍼(대조군), 또는 1nM의 4d(실시예 7)를 갖는 HEPES 버퍼, 또는 1nM의 4d(실시예 7) 및 1 μM의 8-FT를 갖는 HEPES 버퍼로 관류된 분리된 심장의 개개의 실험으로부터 심장박동수 값(bpm)을 나타냈다 (평균 ± E.P.M.).
대조군 4d (실시예 7) (1nM) 4d (실시예 7) (1nM) + 8- 페닐테오필린
심장 박동수 233 ± 7 194 ± 7 234 ± 11

Claims (19)

  1. 도 1에 따른 분자 구조식 I로, 여기서, Rl 및 R2는 메톡실같은 알콕시 기에 대응하고; R3는 수소 (H), 할로겐 (F, Cl, Br 및 I), 메톡실 (OCH3), 메틸 (CH3), 아세틸 [C(O)CH3], N,N-디메틸아민 [N(CH3)2] 및 니트로 (NO2)와 같은 치환체에 대응하며, 각 치환체는 N-페닐 기의 3' 또는 4' 위치를 점할 수 있어, 메타 및 파라-치환된 퀴나졸린 화합물을 형성함을 특징으로 하는 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, R3는 N,N-디메틸아민 [N(CH3)2]으로, N-페닐 기의 위치 3'에 위치됨을 특징으로 하는 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R3는 N,N-디메틸아민 [N(CH3)2]으로, N-페닐 기의 위치 4'에 위치됨을 특징으로 하는 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R3는 메틸, 염소, 브롬, 요오드, 아세틸, 니트로 및 메톡 시이고, 치환체는 N-페닐 링의 위치 4'에 위치됨을 특징으로 하는 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  5. 제 1, 2, 3 및 4항 중 어느 한 항에 있어서, 제 8항 내지 제 19항에 기술된 용도를 위한 약학적으로 허용될 수 있는 구조식(위치 3' 또는 4'에 치환)을 가짐을 특징으로 하는 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  6. 제 1항에 따른 화합물을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  7. 트립신 키나제의 가역적 저해제로 이미 알려진 화합물에서 유래된 퀴나졸린의 아데노신-키나제 저해제를 포함하고, 허혈/재환류의 효과로부터 심근, 뇌, 신장, 및 간의 보호를 생성하는 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  8. 아데노신-키나제 저해를 요하는 환자에게 제 1항 내지 제 7항에 따른 화합물의 양을 투여하는 것을 포함하는 과정으로 특징되는 아데노신-키나제를 저해하는 방법 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신 규 화합물.
  9. 급성 관상동맥 증상(심근 경색 및 불안정한 급성 통증)이 있는 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 과정으로 특징되는 심근 허혈에 기인된 손상을 치료하는 방법 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  10. 수용자에 이식 전의 기간 동안에 조직을 보전하기 위해, 심장 공여 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 공정으로 특징되는 심근 허혈에 기인된 손상을 치료하는 과정 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  11. 수용자에 이식 전의 기간 동안에 조직을 보전하기 위해, 간 공여 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 과정으로 특징되는 심근 허혈에 기인된 손상을 치료하는 방법 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  12. 수용자에 이식 전의 기간 동안에 조직을 보전하기 위해, 신장 공여 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 과정으로 특징되는 심근 허혈에 기인된 손상을 치료하는 방법 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  13. 대뇌 국소빈혈로 전개될 위험이 있는 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 과정으로 특징되는 심근 허혈에 기인된 손상을 치료하는 방법 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  14. 류마티스성 관절염 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 과정으로 특징되는 심근 허혈에 기인된 손상을 치료하는 방법 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  15. 전신 홍반 낭창 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 공정으로 특징되는 염증성 질환에 기인된 손상을 치료하는 과정 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린 퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  16. 만성 내장 염증성 질환 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 과정으로 특징되는 만성 염증성 질환에 기인된 손상을 치료하는 방법 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  17. 암, 퇴화성 및 만성 염증성 질환에 기인한 통증이 있는 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 과정으로 특징되는 통증 치료를 위한 방법 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  18. 혈관성형술 후 재협착 또는 재협착 전개의 위험이 있는 환자에게 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 공정으로 특징되는 관상, 신장 및 장골 동맥의 재협착증을 치료 또는 예방하는 과정 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
  19. 아테롬성동맥경화증이 이미 있는 환자 또는 위험인자가 있는 환자에게 그 전개를 방지하기 위해 제 1, 2, 3 및 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으 로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 공정으로 특징되는 아테롬성동맥경화증을 치료 또는 예방하는 과정 및 아데노신-키나제 저해제 특성을 갖는 4-아닐린퀴나졸린으로부터 유래된 신규 화합물.
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