JP2011526912A - プロテインキナーゼ阻害剤としてのナフチリジノン - Google Patents
プロテインキナーゼ阻害剤としてのナフチリジノン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011526912A JP2011526912A JP2011516760A JP2011516760A JP2011526912A JP 2011526912 A JP2011526912 A JP 2011526912A JP 2011516760 A JP2011516760 A JP 2011516760A JP 2011516760 A JP2011516760 A JP 2011516760A JP 2011526912 A JP2011526912 A JP 2011526912A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- benzamide
- amino
- naphthyridin
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*(CC(C)(C)c1ccccc1)*c1cc(*)nc2c1C(*)=C(*)C(*)N2 Chemical compound C*(CC(C)(C)c1ccccc1)*c1cc(*)nc2c1C(*)=C(*)C(*)N2 0.000 description 2
- TVQJMAJGCQSLFU-UHFFFAOYSA-N COc1ccccc1NC(c(cc1)ccc1Nc1ccnc(N2)c1C=CC2=O)=O Chemical compound COc1ccccc1NC(c(cc1)ccc1Nc1ccnc(N2)c1C=CC2=O)=O TVQJMAJGCQSLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCVSWMVFHSQIJJ-UHFFFAOYSA-N COc1ccccc1NC(c(cc1)ccc1N)=O Chemical compound COc1ccccc1NC(c(cc1)ccc1N)=O DCVSWMVFHSQIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMOURGFMEZXEBK-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ccc1NC(c1cc2ccccc2cc1)=O Chemical compound Nc(cc1)ccc1NC(c1cc2ccccc2cc1)=O FMOURGFMEZXEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGDBKDIOVBDYSI-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cc1F)ccc1F)Nc(cc1)ccc1Nc1ccnc(N2)c1C=CC2=O Chemical compound O=C(c(cc1F)ccc1F)Nc(cc1)ccc1Nc1ccnc(N2)c1C=CC2=O UGDBKDIOVBDYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSOKVDCCTYFKL-UHFFFAOYSA-N O=C(c1cc2ccccc2cc1)Nc(cc1)ccc1Nc1ccnc(N2)c1C=CC2=O Chemical compound O=C(c1cc2ccccc2cc1)Nc(cc1)ccc1Nc1ccnc(N2)c1C=CC2=O QKSOKVDCCTYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCRUCRIKVVGHI-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1F)Nc(cc1)ccc1Nc1ccnc(N2)c1C=CC2=O Chemical compound O=C(c1ccccc1F)Nc(cc1)ccc1Nc1ccnc(N2)c1C=CC2=O YFCRUCRIKVVGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMFHZHNZJCWOG-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(C(N1)=O)=Cc2c1ncnc2Nc(cc1)ccc1NC(c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1F)=O)=O Chemical compound [O-][N+](C(C(N1)=O)=Cc2c1ncnc2Nc(cc1)ccc1NC(c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1F)=O)=O KDMFHZHNZJCWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHGXBVTPFRDMI-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(C(N1)=O)=Cc2c1ncnc2Nc(cc1)ccc1NC(c(cc1F)ccc1F)=O)=O Chemical compound [O-][N+](C(C(N1)=O)=Cc2c1ncnc2Nc(cc1)ccc1NC(c(cc1F)ccc1F)=O)=O CHHGXBVTPFRDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
個別の又はキット形態で医薬組成物、並びに無秩序な及び制御されていない細胞増殖の結果としてもたらされた増殖性障害、例えば癌や、乾癬や、ウイルス及び細菌感染や、血管再狭窄(vascular restinosis)や、炎症性疾患及び自己免疫疾患など、の処理のためのその使用方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
本発明の追加の目的、特徴、及び利点は、以下の説明と特許請求の範囲によって当業者に明らかになるであろう。
Xが、NH、NH‐C(=O)、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、又は‐CH=CH2であり;
Wが、O、S、CH2、又はNHであり;
Rが、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヘテロアルキル、OR’、SR’、及びNR’R”であり、ここでR’とR”は、それぞれ独立にH、アルキル、ハロアルキル、アルキルハロ、若しくはヘテロアルキルであるか;又はRが、それが付着したフェニル環の隣接する炭素原子にいずれかの末端にて任意に結合され、それによって二環式環構造を形成するヘテロアルキル鎖であり;
Xが、NH、NH‐CH2、NH‐C(=O)、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、‐CH=CH、又は複素環化合物であり;
Y及びWが、それぞれ独立にO、S、又はNHであり;
Aが、任意に1以上のヘテロ原子を持ち、且つ、さらに任意に置換された、飽和又は不飽和の3〜7員環であり;
Cyが、未置換の又は置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキル、例えばノルボルニルなど、アリール、複素環化合物、及びヘテロアリールから成る群基から選択され;
本発明の第3の態様では、以下の一般式(III):
Xが、NH、NH‐C(=O)、NH‐CH2、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、又は‐HC=CH‐であり;
Qが、NH(C=Y)又は(C=Y)NHであり;
Y及びWが、それぞれ独立にO、S、又はNHであり;
Z’が、CH又はNであり;
Aが、任意に1以上のヘテロ原子を持ち、且つ、さらに任意に置換された飽和又は不飽和の3〜7員環であり;
Cyが、未置換若しくは置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキル、例えばノルボルニルなど、アリール、複素環化合物、及びヘテロアリールから成る群から選択され;
本発明の第4の態様では、以下の一般式(IV):
Xが、NH、NH‐C(=O)、NHCH2、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、C≡C‐、又は‐HC=CH‐であり;
Yが、O、S、又はNHであり;
Aが、任意に1以上のヘテロ原子を持ち、且つ、さらに任意に置換された飽和又は不飽和の3〜7員環であり;
Cyが、未置換若しくは置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキル、例えばノルボルニルなど、アリール、複素環化合物、及びヘテロアリールから成る群から選択され;
Z’が、C又はNであり;
-----が、結合の存在又は不存在を意味し;
更なる態様では、本発明は、疾患又は病態、すなわち、とりわけ癌、腫瘍形成、血管新生、動脈硬化症、眼疾患、炎症性疾患、関節炎、及び再狭窄から選択されるメンバーを治療又は予防する方法を提供する。
Bが、単環式、二環式、若しくは三環式化合物であってもよく、且つ、任意に1以上のヘテロ原子を持っていてもよい、飽和又は不飽和の4〜10員環であり;
Dが、任意にそのいずれかが置換されてもよい、フェニル、炭素環化合物、又は複素環化合物であり;
式(V)〜(VIII)によって表される化合物は、式(I)〜(IV)によって表される化合物の合成において有用である。
また、化合物1〜86、及び医薬として許容されるその塩も本発明の範囲内に含まれる。
I.序論
本発明は、任意のプロテインキナーゼ、特にオーロラ・キナーゼによるシグナル伝達を阻害、調整、及び/又は調節する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含んでなる組成物、オーロラ・キナーゼ関連疾病と病訴の処置において上記化合物を使用する方法、及び上記化合物を合成する過程に関する。第1の態様では、本発明は、以下の式(I)によって表される構造を持つ化合物を提供する。
Xが、NH、NH‐C(=O)H、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、又は‐HC=CH‐であり;
Wが、O、S、又はNHであり;
式(I)の第2の好ましい実施形態では、RはHであり、XはNHであり、そしてWはOである。
式(I)の第3の好ましい実施形態では、RはCF3であり、XはNHであり、そしてWはOである。
第4の好ましい実施形態では、Rは3,4‐フルオロ‐トリフルオロメチルである。
式(I)の第4の好ましい実施形態の一下位実施形態では、Rは2,3‐ビス‐CF3である。
第4の好ましい実施形態の第2の下位実施形態では、Rは2,4‐ビス‐CF3である。
第5の好ましい実施形態の一下位実施形態では、Rは同時にClと、1,3‐ジオキソランを形成するようにフェニル環に結合した1,3‐ジオキソアルキレンの両方である。
部分式(Ia)では、Wは0であり、XはNHであり、n=0であり、そしてRはHであり;
部分式(Ib)では、WはOであり、XはNHであり、n=0であり、そしてRは、同時に、1,3‐ジオキソランを形成するようにフェニル環に結合したClと1,3‐ジオキソアルキレン鎖であり;
部分式(Id)では、WはSであり、XはCH2であり、n=0であり、そしてRはClであり;
部分式(Ie)では、WはNHであり、XはCH2であり、n=0であり、そしてRはFであり;
部分式(If)では、WがOであり、XはNHであり、n=1であり、そしてRはジ‐フルオロである。
Xが、NH、NH‐C(=O)H、NH‐CH2、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、‐HC=CH‐、又は複素環化合物であり;
Y及びWが、それぞれ独立にO、S、又はNHであり;
Cyが、未置換の又は置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキル、例えばノルボルニルなど、アリール、複素環化合物、及びヘテロアリールから成る群基から選択され;
第1の好ましい実施形態の第1の下位実施形態では、Cyは2‐、3‐、又は4‐フルオロフェニルである。
第1の好ましい実施形態の第2の下位実施形態では、Cyは2‐又は4‐トリフルオロメチルフェニルである。
第1の好ましい実施形態の第3の下位実施形態では、Cyは2,4‐ビス‐(トリフルオロメチル)フェニルである。
第1の好ましい実施形態の第5の下位実施形態では、Cyは2,4‐、2,6‐、3,4‐、又は3,5‐ジフルオロフェニルである。
式(II)の第2の好ましい実施形態では、XはNHであり、WはOであり、YはOであり、Aはフェニルであり、Cyはシクロヘキサニルであり、そしてR1、R2、R3及びRはそれぞれ独立にHである。
式(II)の第4の好ましい実施形態では、XはNHであり、WはOであり、YはOであり、Aはフェニルであり、Cyはナフチルであり、そしてR1、R2、R3及びRはそれぞれ独立にHである。
Xが、NH、NH‐C(=O)H、NH‐CH2、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、又は‐HC=CH‐であり;
Qが、NH(C=Y)又は(C=Y)NHであり;
Y及びWが、それぞれ独立にO、S、又はNHであり;
Z’が、CH又はNであり;
Cyが、未置換若しくは置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキル、例えばノルボルニルなど、アリール、複素環化合物、及びヘテロアリールから成る群から選択され;
好ましい実施形態の一下位実施形態では、Cyはメトキシフェニルである。
好ましい実施形態の第2の下位実施形態では、Cyはメチルフェニルである。
好ましい実施形態の第3の下位実施形態では、Cyは2‐フルオロ‐4‐トリフルオロメチルフェニルである。
好ましい実施形態の第4の下位実施形態では、Cyは4‐クロロフェニルである。
好ましい実施形態の第6の下位実施形態では、Cyは2,4‐、2,6‐、3,4‐ジクロロフェニルである。
式(III)の第2の好ましい実施形態では、XはNHであり、Aはフェニルであり、Cyはナフチルであり、WとYはそれぞれ独立にOであり、そしてR1、R2及びR3はHである。
部分式(IIIa)では、QはNH(C=O)であり、WはOであり、XはNHであり、そしてA及びCyはフェニルであり;
部分式(IIIb)では、QはNH(C=O)であり、そしてCyはメトキシフェニルであり;
部分式(IIIc)では、QはNH(C=O)であり、そしてCyはメチルフェニルであり;
部分式(IIIe)では、QはNH(C=O)であり、そしてCyはクロロフェニル又はジクロロフェニルであり;
部分式(IIIf)では、QはNH(C=O)であり、そしてCyはナフチルであり;
部分式(IIIg)では、QはNH(C=O)であり、そしてCyはノルボルニルであり;
部分式(IIIj)では、Qは(C=O)NHであり、WはOであり、XはNHであり、そしてA及びCyはフェニルであり;
部分式(IIIk)では、Qは(C=O)NHであり、そしてCyはメトキシフェニルであり;
部分式(IIIm)では、Qは(C=O)NHであり、そしてCyはメチルフェニルであり;
部分式(IIIo)では、Qは(C=O)NHであり、そしてCyはクロロフェニル又はジクロロフェニルであり;
部分式(IIIp)では、Qは(C=O)NHであり、そしてCyはナフチルであり;
部分式(IIIq)では、Qは(C=O)NHであり、そしてCyはノルボルニルであり;
部分式(IIIr)では、Qは(C=O)NHであり、そしてCyはトリフルオロメトキシフェニルである。
Xが、NH、NH‐C(=O)、NH‐CH2、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、C≡C‐、又は‐HC=CH‐であり;
Yが、O、S、又はNHであり;
Aが、任意に1以上のヘテロ原子を持ち、且つ、さらに任意に置換された飽和又は不飽和の3〜7員環であり;
Z’が、C又はNであり;
-----が、結合の存在又は不存在を意味し;
式(IV)の第2の好ましい実施形態では、XはNHであり、AとCyはそれぞれ独立にフェニルであり、YはOであり、R1、R2及びR3はそれぞれ独立にHであり、そしてZはジメチルアミノ‐ピペリジンである。
式(IV)の第3の好ましい実施形態では、XはNHであり、AとCyはそれぞれ独立にフェニルであり、YはOであり、R1、R2及びR3はそれぞれ独立にHであり、そしてZはジメチルアミノ‐エチルアミンである。
式(IV)の第4の好ましい実施形態では、XはNHであり、AとCyはそれぞれ独立にフェニルであり、YはOであり、R1、R2及びR3はそれぞれ独立にHであり、そしてZはジメチルアミノ‐ピロリジンである。
式(IV)の第5の好ましい実施形態では、XはNHであり、AとCyはそれぞれ独立にフェニルであり、YはOであり、R1、R2及びR3はそれぞれ独立にHであり、そしてZはジメチルアミノ‐エトキシである。
式(IV)の第6の好ましい実施形態では、XはNHであり、AとCyはそれぞれ独立にフェニルであり、YはOであり、R1、R2及びR3はそれぞれ独立にHであり、そしてZはピロリジニル‐エトキシである。
式(IV)の第7の好ましい実施形態では、XはNHであり、AとCyはそれぞれ独立にフェニルであり、YはOであり、R1、R2及びR3はそれぞれ独立にHであり、そしてZはモルホリニル‐プロポキシである。
第7の好ましい実施形態の一下位実施形態では、Zはモルホリニル‐エトキシである。
部分式(IVa)では、R1はHであり、XはNHであり、Aはフェニルであり、Cyはフェニルであり、そしてZは4‐ジメチル・アミノ‐ピペリジンであり;
部分式(IVb)では、R1はHであり、XはNHであり、Aはフェニルであり、Cyはフェニルであり、そしてZはジメチルアミノ‐エチルアミンであり;
部分式(IVc)では、Zはジメチルアミノ‐プロピルアミンであり;
部分式(IVd)では、Zはジメチルアミノ‐ピロリジンであり;
部分式(IVf)では、Zはピロリジニル・エトキシ又はピロリジニル・プロポキシであり;
部分式(IVg)では、WはOであり、YはOであり、XはNHであり、Aはフェニルであり、Cyはジフルオロフェニルであり、R1はフェニル及び/又はカルボン酸であり;
部分式(IVh)では、WはOであり、YはOであり、XはNHであり、Aはフェニルであり、Cyはジフルオロフェニルであり、そしてR1はジメチルアミノ・エチル・カルボキシル酸アミドであり;
部分式(IVk)では、WはOであり、YはOであり、XはNHであり、Aはフェニルであり、Cyはジフルオロフェニルであり、そしてR2はメチル酢酸であり;
部分式(IVm)では、WはOであり、YはOであり、XはNHであり、Aはフェニルであり、Cyはジフルオロフェニルであり、そしてR2はヒドロキシエチル酢酸アミドである。
Bが、単環式、二環式、若しくは三環式化合物であってもよく、且つ、任意に1以上のヘテロ原子を持っていてもよい、飽和又は不飽和の4〜10員環であり;
Dが、任意にそのいずれかが置換されてもよい、フェニル、炭素環化合物、又は複素環化合物であり;
Wが、O、S、CH2、又はNHである。}によって表される化合物中間体、あるいはその互変異性体又は鏡像異性体を提供する。
本発明の化合物の合成方法もまた本発明の中に包含される。
本明細書中に使用されるとき、本発明の化合物の説明には、どの場合においても、医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、立体異性体、類似体又は誘導体を、あらゆる比でのその混合物も含めて含んでいる。
「治療的有効量」という語句は、本明細書中では、哺乳動物においてオーロラ・キナーゼ受容体の同時の遮断又は阻害し、その結果、あらゆる医療に適用できる妥当な利益/危険比にて処置した細胞においてその経路の生物学的影響を遮断することによって、何らかの所望の治療効果を生じさせるのに有効な化合物、材料、及び本発明の化合物を含んでなる組成物の量を意味する。
例えば、プロドラッグは、適当な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチレザーバー内に入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換させることができる。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、これだけに限定されるものではないが、‐CH2‐CH2‐S‐CH2‐CH2‐や‐CH2‐S‐CH2‐CH2‐NH‐CH2‐によって例示されるような、ヘテロアルキルから得られた二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は鎖の末端のどちらか又は両方も占める(例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等)。よりさらに、アルキレンとヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の方向は、連結基の式が書かれている方向によって示唆されない。例えば、式‐CO2R’‐は、‐C(O)OR’と‐OC(O)R’の両方を表す。
同様に、すべての互変異性型が含まれる。
本発明の化合物が未精製の化学物質として投与できる一方で、医薬組成物としてそれらを提供することが望ましい。更なる態様によると、本発明は、1以上の医薬担体及び任意に1以上の他の薬効成分と一緒に、式(I)、(II)、(III)、又は(IV)によって表される化合物又はその医薬的に許容し得るその塩、水和物若しくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。(単数若しくは複数の)上記担体は、製剤の他の構成要素に適合できるし、且つ、その受容者に対して有害でないという意味で「許容され得る」。用語「医薬的に許容し得る担体」は、医薬製剤中に組み込むのに適当なビヒクル、希釈剤、賦形剤、及びその他の要素を含む。
本発明の別の具体的な実施形態では、それらの意図された使用の順に日用量を一つずつ分注するように設計されたディスペンサーが提供される。
更なる態様では、本発明は、キナーゼ関連機能不全から選択されるメンバーである疾患又は病態、特に哺乳動物の血管新生、癌、腫瘍の形成、増殖及び伝播、動脈硬化症、眼疾患、例えば年齢誘発性黄斑変性症、絨毛膜様新生血管形成及び糖尿病性網膜症など、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶反応、代謝性疾患、自己免疫疾患、肝硬変症、糖尿病、並びに血管疾患及び免疫疾患などの疾患、を治療又は予防する方法を提供する。上記方法は、治療的有効量の式(I)〜(IV)のいずれかによって表される化合物、あるいは医薬的に許容し得るその塩、水和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、又はラセミ混合物をそれを必要としている対象に投与することを含む。
本発明の化合物は、細胞分裂の阻害に関して独特な薬理学的特徴を有し、そして細胞においてオーロラ・キナーゼ酵素の活性に影響を及ぼす。そのため、これらの化合物は、オーロラ・キナーゼ活性によって調節される病態及び障害、特に癌に関連した腫瘍及び障害、を処置するのに有効である。一実施形態では、本発明の化合物は、その他の処置の現行基準と比較して低減された副作用を伴う。
本発明の化合物は、一般的に類似化合物を合成するための当業者に知られている方法によって一般的に製造される。これらは以下で示した一般的なスキーム、及び以下の製造に向けた実施例によって例示されている。ほとんどの出発物質が、実施例のように、Aldrich Chemicals Co.又はSigma Chemical Companyのような供給会社から市販されている。市販されていない化合物は、参考文献、例えば「Organic Reactions」Volumes 1-40, John Wiley & Sons (1991);「Rodd's Chemistry of Carbon Compounds」Volumes 1-5 and Suppl., Elservier Science Publishers (1989);「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」Volume 1-15, John Wiley & Sons (1991);及び「Advanced Organic Chemistry」Jerry March, John Wiley & Sons, 4th Ed (1992)など、の中で示されている所定の手順に従うことで当業者によって合成されることもできる。
スキーム1又はスキーム1aからの生成物が、Vertex Pharmaceuticals Incorporatedに対するWO 05/056552に含まれている合成方法に基づいてスキーム2の下記の合成に使用される(上記文献の内容を本明細書中に援用する)。
{式中、
Rが、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヘテロアルキル、OR’、SR’及びNR’R”であるか(ここで、R’とRは、それぞれ独立にH、アルキル、ハロアルキル、アルキルハロ、若しくはヘテロアルキルである);又はRが、それが付着したフェニル環の隣接する炭素原子にいずれかの末端にて任意に結合され、それによって二環式環構造を形成するヘテロアルキル鎖であり;nが、1、2、3又は4であるが、ただし、Xが酸素以外である場合には、n=0であってもよい。}
{式中、Rが、式(I)について先に規定されたものである。}
2‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イルアミノ)フェニル)ベンズアミド
5‐[(3,4‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニルアミノ]‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸((S)2,3‐ジヒドロキシプロピル)‐アミド
オーロラ活性に関する生化学的酵素アッセイ
シグナル伝達経路を同定するため、及び様々なシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、多数のモデルが存在している。例えば、Khwaja et al., EMBO, (1997), 16: 2783-93の細胞培養モデル及びWhite et al., Oncogene. (2001), 20: 7064-7072のトランスジェニック動物モデルが存在する。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の同定のために、相互作用する化合物をシグナル調節のために利用できる(例えばStephens et al., Biochemical J., (2000), 351:95-105を参照のこと)。本発明による化合物もまた、動物及び/又は細胞培養モデルにおける、又は本明細書中に言及した臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
ここに記載したオーロラ・アッセイは、2種類のCaliper Life Sciencesシステム、LC3000及びDesktop Profilerにより実施した。これらは、酵素反応の終了時点のリン酸化又は非リン酸化蛍光標識基質ペプチドの相対量の計測を介して酵素活性に関するデータを提供する。これらの異なったペプチドの状態は、サンプルを横切って電位差をかけることによって分離される。(基質とは対照的に)生成物上の荷電したリン酸基の存在は、2種類のぺプチドの間の異なったペプチド移動度の原因となる。これは、基質及び生成物ぺプチド上の蛍光標識の励起によって可視化され、そして分析ソフトウェアの中ではピークとして表される。
Caliper Life Sciences LC3000によりオーロラA阻害剤の阻害剤活性を計測するために、384ウェル・プレートの各ウェル内に(用量応答曲線計算用の)0.25μlの100%のDMSO中の適当な濃度の阻害剤を入れるのにTTP Mosquito液体操作器具を使用した。この反応成分に、以下のものを25μlの終量まで加えた:
15μMのATP(Fluka、02055)
1mMのDTT(Sigma、D0632)
1mMのMgCl2(Sigma、M1028)
1μMの基質ペプチド(配列FITC‐LRRASLG‐((C=O)NH2)、Tufts Peptide Synthesisサービスによって合成した。
100mMのHEPES pH7.5(Calbiochem、391338)
0.015%のBrij‐35(Sigma、B4184)
12‐シッパー・チップのための以下のパラメーター:スクリーニング圧‐1.8psi、上流電圧‐2700、下流電圧‐1000、を使用したOff-Chip移動度シフト・アッセイ形式でのCaliper LC3000によりプレートを読み取った。これらの条件は、基質から生成物への転換率の直接測定を可能にする別々のピークとして非リン酸化基質とリン酸化生成物ペプチドの分解を引き起こす。転換率(パーセント)を阻害剤の濃度に対してプロットして、シグモイド用量反応曲線を作成し、そこからMicrosoft ExcelのためのXLFitを使用してIC50を計算した。
Desktop Profilerは、基質から生成物への転換率について計算するためにLC3000と同じ原理を利用する。Caliper Life Sciencesは、選択されたキナーゼを含んでいる専用急速冷凍したあらかじめ作られた384ウェル・プレート提供した。その384ウェル・プレートの各カラムには、特定の選択されたキナーゼが含まれていた。第2のプレートである「基質プレート」には、蛍光標識したペプチド基質とATPの混合物が含まれていた。これらは、酵素プレートへの基質プレートの移動が正しい酵素に正しい基質/ATP濃度を提供するように、カラムに配置された。
Claims (21)
- 以下の式(III)、(IV)、又は(I):
Xが、NH、NH‐C(=O)、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、又は‐HC=CHであり;
Qが、NH(C=Y)又は(C=Y)NHであり;
YとWが、それぞれ独立にO、S、又はNHであり;
Rが、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヘテロアルキル、OR’、SR’、及びNR’R”であって、ここでR’とR”は、それぞれ独立にH、アルキル、ハロアルキル、アルキルハロ、若しくはヘテロアルキルであり;又はRが、それが付着したフェニル環の隣接する炭素原子にいずれかの末端にて任意に結合され、それによって二環式環構造を形成するヘテロアルキル鎖であり;
R1、R2、R3が、それぞれ独立にH、SHであるか、又は硫黄のエーテル若しくは酸化形態;ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、ホルミル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、例えば‐(C=O)‐N(RxRy)など、酢酸、酢酸エステル、置換基‐(C=O)‐N(RxRy)を有する酢酸アミドを含む酢酸アミド、置換された若しくは未置換のアリール、複素環式‐アルコキシ、置換された若しくは未置換の複素環化合物若しくはヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルジアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルジアミノアルコキシ、複素環式‐アルコキシ、アルキルアミノ・アミド、ジアルキルアミノ・アミド・カルボン酸エステル、ヒドロキシアルキル‐ヒドロキシ、ヒドロキシ‐アルキルアミド・エステル、ジヒドロキシ‐アルキルアミド・エステル、ヒドロキシアルキルアミド酢酸であって;ここでRxとRyは、それぞれ独立にH、アルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール‐アミノアルキル、炭素環‐アミノアルキル、若しくはヘテロアリール‐アミノ・アルキルであってもよく;そして、ここでアミノアルキル基のN原子に結合した2つの基は、それらが結合しているN原子と一緒に、連結して複素環基を形成してもよく;
nが、1、2、3又は4であるが、ただし、Xが酸素以外であるときには、n=0であってもよく;
Aが、任意に1以上のヘテロ原子を持ち、且つ、さらに任意に置換された、飽和又は不飽和の3〜7員環であり;
Cyが、未置換若しくは置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、複素環化合物、及びヘテロアリールから成る群から選択され;
Zが、H、SH、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、ホルミル、アルキルアミノ‐複素環化合物、ジアルキルアミノ‐複素環化合物、アルキルアミノ‐アルキルアミノ、ジアルキルアミノ‐アルキルアミノ、アルキルアミノ‐アルコキシ、ジアルキルアミノ‐アルコキシ、複素環式アルコキシ、C1-6アルキル・エステル、フェニル、ベンゾイル、フェニル・アルキル・ケトン、アルキル・プロパノイル、ジアルキル・アルカンアミド、酢酸、又は酢酸アミドであり;
Z’が、CH又はNである。}によって表される化合物、あるいは医薬的に許容し得るその塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、ラセミ混合物、互変異性体又は鏡像異性体。 - 式(I){式中、
Xが、NH、NH‐C(=O)、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、又は‐HC=CHであり;
Wが、O、S、CH2、又はNHであり;
Rが、H、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヘテロアルキル、OR’、SR’、及びNR’R”であって、ここでR’とR”は、それぞれ独立にH、アルキル、ハロアルキル、アルキルハロ、若しくはヘテロアルキルであり;又はRが、それが付着したフェニル環の隣接する炭素原子にいずれかの末端にて任意に結合され、それによって二環式環構造を形成するヘテロアルキル鎖であり;
R1、R2、R3が、それぞれ独立にH、SHであるか、又は硫黄のエーテル若しくは酸化形態;ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、ホルミル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、例えば‐(C=O)‐N(RxRy)など、酢酸、酢酸エステル、置換基‐(C=O)‐N(RxRy)を有する酢酸アミドを含む酢酸アミド、置換された若しくは未置換のアリール、複素環式‐アルコキシ、置換された若しくは未置換の複素環化合物若しくはヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルジアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルジアミノアルコキシ、複素環式‐アルコキシ、アルキルアミノ・アミド、ジアルキルアミノ・アミド・カルボン酸エステル、ヒドロキシアルキル‐ヒドロキシ、ヒドロキシ‐アルキルアミド・エステル、ジヒドロキシ‐アルキルアミド・エステル、ヒドロキシアルキルアミド酢酸であって;ここでRxとRyは、それぞれ独立にH、アルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール‐アミノアルキル、炭素環‐アミノアルキル、若しくはヘテロアリール‐アミノ・アルキルであってもよく;そして、ここでアミノアルキル基のN原子に結合した2つの基は、それらが結合しているN原子と一緒に、連結して複素環基を形成してもよく;
nが、1、2、3又は4であるが、ただし、Xが酸素以外であるときには、n=0であってもよい。}によって表される、請求項1に記載の化合物、あるいは医薬的に許容し得るその塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、ラセミ混合物、互変異性体、又は鏡像異性体。 - 詳細に規定されていない残基は、請求項2に示した意味を持つが、ここで:
部分式(Ia)では、Wが0であり、XがNHであり、n=0であり、そしてRがHであり;
部分式(Ib)では、WがOであり、XがNHであり、n=0であり、そしてRが、同時に、1,3‐ジオキソランを形成するようにフェニル環に結合したClと1,3‐ジオキソアルキレン鎖であり;
部分式(Ic)では、WがOであり、XがOであり、n=1であり、そしてRがHであり;
部分式(Id)では、WがSであり、XがCH2であり、n=0であり、そしてRがClであり;
部分式(Ie)では、WがNHであり、XがCH2であり、n=0であり、そしてRがFであり;
部分式(If)では、WがOであり、XがNHであり、n=1であり、そしてRがジ‐フルオロである、
請求項2に記載の化合物。 - 式(III){式中、
Xが、NH、NH‐C(=O)、NH‐CH2、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、又は‐HC=CH‐であり;
Qが、NH(C=Y)又は(C=Y)NHであり;
YとWが、それぞれ独立にO、S、又はNHであり;
Aが、任意に1以上のヘテロ原子を持ち、且つ、さらに任意に置換された、飽和又は不飽和の3〜7員環であり;
Cyが、未置換若しくは置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキル、例えばノルボルニルなど、アリール、複素環化合物及びヘテロアリールから成る群から選択され;
R1、R2、R3が、それぞれ独立にH、SHであるか、又は硫黄のエーテル若しくは酸化形態;ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、ホルミル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、例えば‐(C=O)‐N(RxRy)など、酢酸、酢酸エステル、置換基‐(C=O)‐N(RxRy)を有する酢酸アミドを含む酢酸アミド、置換された若しくは未置換のアリール、複素環式‐アルコキシ、置換された若しくは未置換の複素環化合物若しくはヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルジアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルジアミノアルコキシ、複素環式‐アルコキシ、アルキルアミノ・アミド、ジアルキルアミノ・アミド・カルボン酸エステル、ヒドロキシアルキル‐ヒドロキシ、ヒドロキシ‐アルキルアミド・エステル、ジヒドロキシ‐アルキルアミド・エステル、ヒドロキシアルキルアミド酢酸であって;ここでRxとRyは、それぞれ独立にH、アルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール‐アミノアルキル、炭素環‐アミノアルキル、若しくはヘテロアリール‐アミノ・アルキルであってもよく;そして、ここでアミノアルキル基のN原子に結合した2つの基は、それらが結合しているN原子と一緒に、連結して複素環基を形成してもよい。}によって表される、請求項1に記載の化合物、あるいは医薬的に許容し得るその塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物、又は鏡像異性体。 - 詳細に規定されていない残基は、請求項4に示した意味を持つが、ここで:
部分式(IIIa)では、QがNH(C=O)であり、WがOであり、XがNHであり、そしてA及びCyがフェニルであり;
部分式(IIIb)では、QがNH(C=O)であり、そしてCyがメトキシフェニルであり;
部分式(IIIc)では、QがNH(C=O)であり、そしてCyがメチルフェニルであり;
部分式(IIId)では、QがNH(C=O)であり、そしてCyがフルオロ又はトリフルオロメチル・フェニルであり;
部分式(IIIe)では、QがNH(C=O)であり、そしてCyがクロロフェニル又はジクロロフェニルであり;
部分式(IIIf)では、QがNH(C=O)であり、そしてCyがナフチルであり;
部分式(IIIg)では、QがNH(C=O)であり、そしてCyがノルボルニルであり;
部分式(IIIh)では、QがNH(C=O)であり、そしてCyがトリフルオロメトキシフェニルであり;
部分式(IIIj)では、Qが(C=O)NHであり、WがOであり、XがNHであり、そしてA及びCyがフェニルであり;
部分式(IIIk)では、Qが(C=O)NHであり、そしてCyがメトキシフェニルであり;
部分式(IIIm)では、Qが(C=O)NHであり、そしてCyがメチルフェニルであり;
部分式(IIIn)では、Qが(C=O)NHであり、そしてCyがフルオロ又はトリフルオロメチル・フェニルであり;
部分式(IIIo)では、Qが(C=O)NHであり、そしてCyがクロロフェニル又はジクロロフェニルであり;
部分式(IIIp)では、Qが(C=O)NHであり、そしてCyがナフチルであり;
部分式(IIIq)では、Qが(C=O)NHであり、そしてCyがノルボルニルであり;
部分式(IIIr)では、Qが(C=O)NHであり、そしてCyがトリフルオロメトキシフェニルである、
請求項4に記載の化合物。 - 式(IV){式中、
Xが、NH、NH‐C(=O)、NH‐CH2、(‐C=O)NH、NH‐C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、‐C≡C‐、又は‐HC=CH‐であり;
Yが、O、S、又はNHであり;
Aが、任意に1以上のヘテロ原子を持ち、且つ、さらに任意に置換された、飽和又は不飽和の3〜7員環であり;
Cyが、未置換若しくは置換されたシクロアルキル、ビシクロアルキル、例えばノルボルニルなど、アリール、複素環化合物、及びヘテロアリールから成る群から選択され;
Zが、H、SH、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、ホルミル、アルキルアミノ‐複素環化合物、ジアルキルアミノ‐複素環化合物、アルキルアミノ‐アルキルアミノ、ジアルキルアミノ‐アルキルアミノ、アルキルアミノ‐アルコキシ、ジアルキルアミノ‐アルコキシ、複素環式アルコキシ、C1-6アルキル・エステル、フェニル、ベンゾイル、フェニル・アルキル・ケトン、アルキル・プロパノイル、ジアルキル・アルカンアミド、酢酸、又は酢酸アミドであり;
Z’が、C又はNであり;
-----が、結合の存在又は不存在を意味し;
R1、R2、R3が、それぞれ独立にH、SHであるか、又は硫黄のエーテル若しくは酸化形態;ハロ、ニトロ、アミノ、アルキル、ホルミル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、例えば‐(C=O)‐N(RxRy)など、酢酸、酢酸エステル、置換基‐(C=O)‐N(RxRy)を有する酢酸アミドを含む酢酸アミド、置換された若しくは未置換のアリール、複素環式‐アルコキシ、置換された若しくは未置換の複素環化合物若しくはヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルジアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルジアミノアルコキシ、複素環式‐アルコキシ、アルキルアミノ・アミド、ジアルキルアミノ・アミド・カルボン酸エステル、ヒドロキシアルキル‐ヒドロキシ、ヒドロキシ‐アルキルアミド・エステル、ジヒドロキシ‐アルキルアミド・エステル、ヒドロキシアルキルアミド酢酸であって;ここでRxとRyは、それぞれ独立にH、アルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール‐アミノアルキル、炭素環‐アミノアルキル、若しくはヘテロアリール‐アミノ・アルキルであってもよく;そして、ここでアミノアルキル基のN原子に結合した2つの基は、それらが結合しているN原子と一緒に、連結して複素環基を形成してもよい。}によって表される、請求項1に記載の化合物、あるいは医薬的に許容し得るその塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物、又は鏡像異性体。 - 詳細に規定されていない残基は、請求項6に示した意味を持つが、ここで:
部分式(IVa)では、R1がHであり、XがNHであり、Aがフェニルであり、Cyがフェニルであり、そしてZが4‐ジメチル・アミノ‐ピペリジンであり;
部分式(IVb)では、R1がHであり、XがNHであり、Aがフェニルであり、Cyがフェニルであり、そしてZがジメチルアミノ‐エチルアミンであり;
部分式(IVc)では、Zがジメチルアミノ‐プロピルアミンであり;
部分式(IVd)では、Zがジメチルアミノ‐ピロリジンであり;
部分式(IVe)では、Zがジメチルアミノエトキシ又はジメチルアミノプロポキシであり;
部分式(IVf)では、Zがピロリジニル・エトキシ又はピロリジニル・プロポキシであり;
部分式(IVg)では、WがOであり、YがOであり、XがNHであり、Aがフェニルであり、Cyがジフルオロフェニルであり、R1がフェニル及び/又はカルボン酸であり;
部分式(IVh)では、WがOであり、YがOであり、XがNHであり、Aがフェニルであり、Cyがジフルオロフェニルであり、そしてR1がジメチルアミノ・エチル・カルボキシル酸アミドであり;
部分式(IVj)では、WがOであり、YがOであり、XがNHであり、Aがフェニルであり、Cyがジフルオロフェニルであり、そしてZがジヒドロキシプロピル・カルボキシル酸アミドであり;
部分式(IVk)では、WがOであり、YがOであり、XがNHであり、Aがフェニルであり、Cyがジフルオロフェニルであり、そしてR2がメチル酢酸であり;
部分式(IVm)では、WがOであり、YがOであり、XがNHであり、Aがフェニルであり、Cyがジフルオロフェニルであり、そしてR2がヒドロキシエチル酢酸アミドである、
請求項6に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(III)、(IV)、又は(I)によって表される化合物と、生理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 上記化合物が、約0.1〜1000mgの量で存在している、請求項8に記載の組成物。
- 上記化合物が、約0.1〜500mgの量で存在している、請求項9に記載の組成物。
- 錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、エアゾール剤、スプレー剤、顆粒剤、溶液、又はペースト剤の形態である、請求項8に記載の組成物。
- 経口で、非経口で、皮内に、鼻腔内に、皮下に、口腔内に、静脈内に、筋肉内に、又はイオン泳動的に(iontophoretically)投与される、請求項8に記載の組成物。
- a.TEAの存在下、以下の式(V)、(VI)、又は(VII):
Bが、単環式、二環式、若しくは三環式化合物であってもよく、且つ、任意に1以上のヘテロ原子を持っていてもよい、飽和又は不飽和の4〜10員環であり;
Dが、任意にそのいずれかが置換されてもよい、フェニル、炭素環化合物、又は複素環化合物であり;
Zが、H、SH、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アシル、ホルミル、アルキルアミノ‐複素環化合物、ジアルキルアミノ‐複素環化合物、アルキルアミノ‐アルキルアミノ、ジアルキルアミノ‐アルキルアミノ、アルキルアミノ‐アルコキシ、ジアルキルアミノ‐アルコキシ、複素環式アルコキシ、C1-6アルキル・エステル、フェニル、ベンゾイル、フェニル・アルキル・ケトン、アルキル・プロパノイル、ジアルキル・アルカンアミド、又は酢酸であり;そして
R及びWが、式(I)、(II)(III)、及び(IV)に与えられたのと同じ意味を持つ。}によって表される化合物中間体を、t‐ブチルCOClと反応させて、t‐ブチル・カルボキサミド置換ピリジンである最初の中間体生成物を提供する段階;
b.DMF中、最初の中間体生成物をブチル・リチウムと反応させて、任意に置換されたアセチル、t‐ブチル・カルボキサミド置換ピリジンである2番目の反応中間体を提供する段階;
c.LDAの存在下、2番目の反応中間体をt‐ブチル・メチル・エステルと反応させて、t‐ブチル・カルボン酸エステル・ヒドロキシメチル及びt‐ブチル・カルボキサミド置換基を持つピリジンであり、且つ、さらに置換されていてもよい3番目の反応中間体を提供する段階;
d.3番目の反応中間体をHCl水溶液と還流して、以下の式(VIII):
e. Pd及びX‐ホスファートの存在下、式(VIII)によって表される化合物をビス‐フェニル・カルボキサミド(ここで、一方のフェニルはアミノ基によって置換され、もう一方のフェニルは任意に置換されている)と反応させて、最終生成物化合物を提供する段階、
を含んでなる、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 治療的有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含んでなる増殖性疾患、自己免疫性疾患、抗炎症性疾患、又は感染症の障害の治療方法。
- 上記障害が、血管新生、癌、腫瘍、動脈硬化症、眼疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、乾癬、再狭窄、移植拒絶反応、肝硬変症、ウイルスや細菌による感染症、及び自己免疫疾患から成る群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 上記疾患が癌である、請求項15に記載の方法。
- 上記対象が哺乳動物である、請求項14に記載の方法。
- 上記哺乳動物がヒトである、請求項17に記載の方法。
- 上記投与が、その他の少なくとも1つの活性な薬物物質の投与と同時であるか、連続しているか、又はその代替である、請求項14に記載の方法。
- 請求項8に記載の医薬組成物の治療的有効量を有する第1パケット、及び更なる医薬的有効成分を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を有する第2パケットである別々のパケット含んでなるキット。
- 以下の:N‐(4‐アミノフェニル)‐2‐フルオロ‐ベンズアミド;N‐(5‐アミノ‐ピリミジン‐2‐イル)‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐3‐フルオロ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2‐フルオロ‐3‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐4‐フルオロ‐2‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2,6‐ジフルオロ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐3,5‐ジフルオロ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド;シクロヘキサンカルボン酸(4‐アミノフェニル)‐アミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐3,5‐ビス‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド;ナフタレン‐2‐カルボン酸(4‐アミノフェニル)‐アミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2‐メトキシ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐4‐メチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2‐フルオロ‐4‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐3‐フルオロ‐5‐トリフルオロメチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐4‐クロロ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐4‐トリフルオロメトキシ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2‐メチル‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐3‐メチル‐ベンズアミド;ナフタレン‐1‐カルボン酸(4‐アミノフェニル)‐アミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2,6‐ジクロロ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐3,4‐ジクロロ‐ベンズアミド;N‐(4‐アミノフェニル)‐2,4‐ジクロロ‐ベンズアミド;N‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)‐2,2‐ジメチルプロパンアミド;N‐(4‐クロロ‐3‐ホルミルピリジン‐2‐イル)‐2,2‐ジメチルプロパンアミド;tert‐ブチル3‐{4‐クロロ‐2‐[(2,2‐ジメチルプロパノイル)アミノ]ピリジン‐3‐イル}‐3‐ヒドロキシプロパノアート;5‐クロロ‐1,8‐ナフチリジン‐2(1H)‐オン;N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)ピリミジン‐2‐イル)ベンズアミド;2‐フルオロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;3‐フルオロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;4‐フルオロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;2‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;4‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;2‐フルオロ‐3‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;4‐フルオロ‐2‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;2,6‐ジフルオロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;3,4‐ジフルオロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;3,5‐ジフルオロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;2,4‐ジフルオロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イルオキシ)フェニル)ベンズアミド;N‐(2‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イルアミノ)フェニル)ベンズアミド;4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イルアミノ)‐N‐フェニル‐ベンズアミド;3,5‐ビス(トリフルオロメチル)‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐ナフタレン‐2‐イル‐4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)ベンズアミド;2‐メトキシ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;4‐メチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;2‐フルオロ‐4‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;3‐フルオロ‐5‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;4‐クロロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;4‐トリフルオロメトキシ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;2‐メチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;3‐メチル‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐ナフタレン‐1‐イル‐4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)ベンズアミド;2,6‐ジクロロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;3,4‐ジクロロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;2,4‐ジクロロ‐N‐(4‐(7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐クロロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7(4‐ジメチルアミノ‐ピペリジン‐1‐イル‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐(4‐ジメチルアミノ‐エチルアミノ)‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐(4‐ジメチルアミノ‐プロピルアミノ)‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐(4‐ジメチルアミノ‐ピロリジン‐1‐イル)‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐(4‐ジメチルアミノ‐エトキシ)‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐(4‐ジメチルアミノ‐プロポキシ)‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐(2‐ピロリジン‐1‐イル‐エトキシ)‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐(3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(4‐(7‐(2‐モルホリン‐4‐イル‐エトキシ)‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド;N‐(3‐ベンゾイル‐4‐クロロピリジン‐2‐イル)‐2,2‐ジメチルプロパンアミド;(2‐アミノ‐4‐クロロ‐ピリジン‐3‐イル)‐フェニル‐メタノン;5‐クロロ‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸tert‐ブチル・エステル;5‐[(3,4‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニルアミノ]‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸;5‐[(3,4‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニルアミノ]‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸(2‐ジメチルアミノ‐エチル)‐アミド;5‐[(3,4‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニルアミノ]‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸(2‐ヒドロキシ‐エチル)‐アミド;5‐[(3,4‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニルアミノ]‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸((S)2,3‐ジヒドロキシプロピル)‐アミド;(5‐クロロ‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐イル)酢酸;5‐[(3,4‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニルアミノ]‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐酢酸;及び5‐[(3,4‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニルアミノ]‐2‐オキソ‐4‐フェニル‐1,2‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐酢酸(2‐ヒドロキシ‐エチル)‐アミド、3,4‐ジフルオロ‐N‐(4‐(6‐ニトロ‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル・アミノ)フェニル)ベンズアミド、4‐フルオロ‐2‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(6‐ニトロ‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド、3,4‐ジフルオロ‐N‐(4‐(6‐アミノ‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド、4‐フルオロ‐2‐トリフルオロメチル‐N‐(4‐(6‐アミノ‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐1,8‐ナフチリジン‐4‐イル‐アミノ)フェニル)ベンズアミド、4‐フルオロ‐N‐[4‐(5‐ヒドロキシ‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐[1,8]ナフチリジン‐4‐イルアミノ)‐フェニル]‐2トリフルオロメチル‐ベンズアミド、N‐[4‐(5‐ヒドロキシ‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐[1,8]ナフチリジン‐4‐イルアミノ)‐フェニル]‐ベンズアミド、N‐[4‐(5‐シクロプロピルメトキシ‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐[1,8]ナフチリジン‐4‐イルアミノ)‐フェニル]ベンズアミド、N‐[4‐(5‐メチル‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐[1,8]ナフチリジン‐4‐イルアミノ)‐フェニル]‐ベンズアミド、4‐フルオロ‐N‐[4‐(5‐メチル‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐[1,8]ナフチリジン‐4‐イルアミノ)‐フェニル]‐2トリフルオロメチル‐ベンズアミド、4‐フルオロ‐N‐[4‐(6‐フルオロ‐7‐オキソ‐7,8‐ジヒドロ‐[1,8]ナフチリジン‐4‐イルアミノ)‐フェニル]‐2トリフルオロメチル‐ベンズアミドから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13401808P | 2008-07-03 | 2008-07-03 | |
US61/134,018 | 2008-07-03 | ||
PCT/US2009/049035 WO2010002779A2 (en) | 2008-07-03 | 2009-06-29 | Naphthyridininones as aurora kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011526912A true JP2011526912A (ja) | 2011-10-20 |
Family
ID=41466544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011516760A Pending JP2011526912A (ja) | 2008-07-03 | 2009-06-29 | プロテインキナーゼ阻害剤としてのナフチリジノン |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110269758A1 (ja) |
EP (1) | EP2291376A2 (ja) |
JP (1) | JP2011526912A (ja) |
KR (1) | KR20110025856A (ja) |
CN (1) | CN102083831B (ja) |
AU (1) | AU2009267161B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0914936A2 (ja) |
CA (1) | CA2727103A1 (ja) |
EA (1) | EA201100126A1 (ja) |
HK (1) | HK1156611A1 (ja) |
IL (1) | IL210377A (ja) |
MX (1) | MX2010013842A (ja) |
WO (1) | WO2010002779A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201008878B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019527725A (ja) * | 2016-08-15 | 2019-10-03 | パデュー リサーチ ファウンデイション | 4位置換アミノイソキノリン誘導体 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012000595A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Merck Patent Gmbh | 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer |
CN102408426B (zh) * | 2011-09-14 | 2013-07-10 | 湖南有色凯铂生物药业有限公司 | 取代的芳香脲类化合物及其作为抗癌药物的应用 |
BR112018006873A2 (pt) | 2015-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias |
KR102055660B1 (ko) * | 2018-03-07 | 2019-12-13 | 경상대학교산학협력단 | 나프타미도-페닐아잔디일 유도체, 이를 포함하는 우라닐 이온 검출용 조성물 및 이를 이용한 우라닐 이온 검출 방법 |
KR20200100429A (ko) * | 2019-02-18 | 2020-08-26 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 |
MX2023007670A (es) * | 2020-12-29 | 2023-07-07 | Txinno Bioscience Inc | Nuevo derivado de naftiridinona que tiene actividad inhibidora contra la ectonucleotido pirofosfatasa -fosfodiesterasa y uso del mismo. |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001500890A (ja) * | 1996-09-25 | 2001-01-23 | ゼネカ リミテッド | Vegfのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体 |
JP2003509499A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用 |
JP2004509113A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2006512418A (ja) * | 2002-12-24 | 2006-04-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | ホスホノオキシキナゾリン誘導体及びその医薬用途 |
JP2006517976A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-08-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規化合物 |
WO2006100310A1 (en) * | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Heterobicylic inhibitors of hcv |
WO2007076034A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9127252D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9906566D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU2001295986B2 (en) * | 2000-10-20 | 2006-08-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Nitrogenous aromatic ring compounds |
ES2369282T3 (es) * | 2005-03-25 | 2011-11-29 | Tibotec Pharmaceuticals | Inhibidores heterobicíclicos de vhc. |
-
2009
- 2009-06-29 MX MX2010013842A patent/MX2010013842A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 BR BRPI0914936A patent/BRPI0914936A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 CN CN200980125942.XA patent/CN102083831B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-29 AU AU2009267161A patent/AU2009267161B2/en not_active Ceased
- 2009-06-29 JP JP2011516760A patent/JP2011526912A/ja active Pending
- 2009-06-29 WO PCT/US2009/049035 patent/WO2010002779A2/en active Application Filing
- 2009-06-29 EP EP09774230A patent/EP2291376A2/en not_active Withdrawn
- 2009-06-29 CA CA2727103A patent/CA2727103A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-29 KR KR1020117002178A patent/KR20110025856A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 EA EA201100126A patent/EA201100126A1/ru unknown
- 2009-06-29 US US12/997,312 patent/US20110269758A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-12-09 ZA ZA2010/08878A patent/ZA201008878B/en unknown
- 2010-12-30 IL IL210377A patent/IL210377A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-12 HK HK11110851.4A patent/HK1156611A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001500890A (ja) * | 1996-09-25 | 2001-01-23 | ゼネカ リミテッド | Vegfのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体 |
JP2003509499A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用 |
JP2004509113A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2006512418A (ja) * | 2002-12-24 | 2006-04-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | ホスホノオキシキナゾリン誘導体及びその医薬用途 |
JP2006517976A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-08-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規化合物 |
WO2006100310A1 (en) * | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Heterobicylic inhibitors of hcv |
WO2007076034A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019527725A (ja) * | 2016-08-15 | 2019-10-03 | パデュー リサーチ ファウンデイション | 4位置換アミノイソキノリン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL210377A0 (en) | 2011-03-31 |
IL210377A (en) | 2015-03-31 |
MX2010013842A (es) | 2011-01-14 |
CN102083831A (zh) | 2011-06-01 |
AU2009267161A1 (en) | 2010-01-07 |
WO2010002779A3 (en) | 2011-03-03 |
EP2291376A2 (en) | 2011-03-09 |
HK1156611A1 (en) | 2012-06-15 |
CA2727103A1 (en) | 2010-01-07 |
BRPI0914936A2 (pt) | 2015-10-20 |
AU2009267161B2 (en) | 2014-11-06 |
ZA201008878B (en) | 2012-02-29 |
US20110269758A1 (en) | 2011-11-03 |
KR20110025856A (ko) | 2011-03-11 |
CN102083831B (zh) | 2014-09-03 |
WO2010002779A2 (en) | 2010-01-07 |
EA201100126A1 (ru) | 2011-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7355741B2 (ja) | ベンズアミド化合物 | |
JP6863970B2 (ja) | ヘテロ環式化合物およびそれらの使用 | |
JP6736559B2 (ja) | トリアゾロピリミジン化合物およびその使用 | |
JP5749645B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状ピリミジン | |
JP5997763B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状化合物 | |
KR20210118812A (ko) | 시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제 | |
CA2407593C (en) | Fused heteroaryl derivatives | |
ES2798424T3 (es) | Compuestos de triazolopiridina y usos de estos | |
JP5615902B2 (ja) | イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール誘導体 | |
EP3472166A1 (en) | Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer | |
JP2011526912A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのナフチリジノン | |
ES2714100T3 (es) | Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de mTor, pi3k | |
CN110831926A (zh) | 新型四氢萘基脲衍生物 | |
BR112012033425A2 (pt) | pirazoloquinolinas | |
JP2018508563A (ja) | Usp7阻害剤化合物及び使用方法 | |
WO2011101644A1 (en) | Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives | |
JP2018138609A (ja) | ナフチリジンジオン誘導体 | |
JP6913955B2 (ja) | PI3K/mTOR阻害剤としての溶融キノリン化合物 | |
TW202116301A (zh) | 藥物組合及其用途 | |
JP2017516829A (ja) | ピリドピリミジンジオン誘導体 | |
ES2950965T3 (es) | Inhibidor de la familia de cinasas Janus (JAK), preparación del mismo y aplicaciones del mismo | |
AU2013277199A1 (en) | Imidazo bicyclic imminium compounds as antitumor agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120613 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131210 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140307 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140610 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150217 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150714 |