KR20110025856A - 오로라 키나아제 억제제로서 나프티리디니논 - Google Patents

오로라 키나아제 억제제로서 나프티리디니논 Download PDF

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Abstract

오로라 키나아제 효소를 억제하는 나프티리디논 유도체 화합물이 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이것을 합성하는 방법과 함께 개시된다. 이러한 화합물은 암, 건선, 바이러스 및 박테리아 감염, 염증 및 자가면역 질환과 같은 미조절된 및/또는 방해된 오로라 키나아제로 인한 증식성 질환의 치료에 유용하다.

Description

오로라 키나아제 억제제로서 나프티리디니논{NAPHTHYRIDININONES AS AURORA KINASE INHIBITORS}
본 발명은 나프티리디논 화합물, 및 단백질 키나아제 및 특히 오로라 키나아제를 억제하여 비정상적인 세포 증식 및 성장을 억제할 수 있는 약리적 활성제로서 이들의 사용에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 큰 군(family)을 나타내며, 이들은 세포성 과정들의 광범위한 변화의 조절에 중심적인 역할을 수행하고, 따라서 세포성 기능에 대한 제어를 유지한다. 이들 키나아제는 특히 Akt, Axl, 오로라 A, 오로라 B, 오로라 C, dyrk2, epha2, fgfr3, flt-3, vegfr3, igflr, IKK2, JNK3, Vegfr2, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt3, Flt1, PDK1 및 Erk를 포함한다. 이러한 키나아제의 억제는 중요한 치료적 표적 툴이 된다.
많은 질병들은 단백질 키나아제-매개 사건에 의해 야기된 비정상 세포성 반응과 연관된다. 이들 질병은 급성 및 만성 골수성 백혈병(AML 및 CML), 자가면역 질환, 염증 질환, 심혈관 질환, 신경 질환, 골수증식성 질환 및 신경변성 질환과 같은 암, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환을 포함한다. 따라서, 치료제로서 효과적인 단백질 키나아제 억제제를 발견하기 위해서 의료화학 분야에서 상당한 노력이 있었다.
본 발명의 화합물은 신규의, 선택적인, 그리고 매우 강력한 경쟁력이 있는 오로라 키나아제 (A, B 및 C)의 억제제이다. 보존된 세린/트레오닌 키나아제의 오로라군은 세포 분열 동안 기본적인 기능을 수행한다. 3개 포유동물 파라로고스(paralogues)는 서열이 매우 유사하지만, 그들의 위치, 기능, 기질 및 조절 파트너는 현저히 다르다.
오로라 A는 주로 유사분열 동안 방추극과 연관되며, 여기서 중심체 분리 및 성숙에 필요하다(Sausville EA. Nat. Med., (2004) 10:234-235). 방추 조립은 XKLP 2에 대한 표적 단백질, TPX2가 Ran-GTP를 필요로 하는 메커니즘을 통해 오로라 A가 방추극 미세소관을 표적으로 하도록 하는 것이 필요하다(Marumoto et al., Nature, (2005) 5:42-50). 또한 오로라 A는 난모세포 성숙, 극체 방출, 방추 위치화 및 중기 I 종료를 촉진함으로써 감수분열에서 기능한다. 오로라 A의 조절은 인산화/탈인산화 및 분해를 통해 발생한다. 단백질 포스파타아제 1은 오로라 A를 네거티브 조절하고 이 상호작용은 TPX2에 의해 조절된다.
오로라 B는 유사분열에서 다수의 기능을 갖는 염색체-패신저 단백질이다. 내부 중심립 단백질(INCENP) 및 서바이빈, 패신저 복합체의 2개 다른 성분은 키나아제에 대한 표적 및 조절 인자로서 기능한다(Bishop JD and Shumacher JM. J. Biol. Chem. (2002) 277:27577-27580). 오로라 B는 히스톤 H3의 인산화, 정상 염색체의 표적 응축 및 압축에 필요하다. 또한 최근 염색체 바이오리엔테이션(chromosome biorientation), 동원체-미세소관 상호작용 및 방추-조립 체크포인트에 기본적인 것으로 나타났다. 오로라 B는 세포질분열의 완료에 기본적이다.
오로라 C 키나아제에 대해서는 감수분열 세포에서 우선적으로 발현되는 것으로 보인다는 것을 제외하고 거의 알려지지 않았다. 세포 주기 동안, 오로라 키나아제는 결합 파트너-기질, INCENP, 서바이빈 및 TPX2에 의해 보조되는 그들의 세포하 표적을 이동한다. 이것은 감수분열 사건의 구성에 기본적일 수 있는 추가적 조정 수준을 제공한다.
오로라 키나아제는 대장암, 유방암 및 다른 고체-종양 암을 포함하는 특정 종류의 암에서 과발현된다. 오로라 A 및 B 키나아제를 암호화하는 유전자는 특정 종류의 암에서 증폭되는 경향이 있는 반면, 오로라 C 키나아제를 암호화하는 유전자는 재배열 및 결실되는 염색체의 영역에 존재한다. 오로라 A는 원발성 대장암, 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 전립선암 및 자궁경부암, 신경모세포종, 및 다른 고체-종양 암을 포함하는 다양한 악성종양과 연관된다(Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95). 오로라 A 및 B 키나아제는 사람 암에서 빈번히 증가하거나 과발현되므로 이들은 치료 개입에 흥미로운 표적이 된다(Mountzios et al., Cancer Treatment Reviews (2008) 34: 175-82; Gautschi et al., Clin. Cancer Res. (2008), 14(6):1639-48; Mortlock et al., Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5:807-21).
오로라 키나아제의 소분자 억제제가 최근 보고되었지만, 그들의 세포질분열에 대한 효과는 아직 상세히 조사되지 않았다(Arora et al., J. Pharm. and Exptl. Therapeutics (2005), 315(3):971-79). 예컨대, 고선택성이고 강력한 오로라 키나아제의 소분자 억제제, VX-680는 세포 주기 진행을 차단하고 다양한 사람 종양 종류의 범위에서 아폽토시스를 유도한다. 이 화합물은 폭넓은 생체내 이종이식 모델에서 종양 성장의 깊은 억제를 유발하여, 내성 용량에서 백혈병, 대장 및 췌장 종양의 퇴화를 유도한다(Harrington et al., Nat. Med., (2004) 10: 262-267). 또 다른 신규의 세포 주기 억제제, JNJ-7706621은 여러 사이클린-의존 키나아제 (CDK) 및 오로라 키나아제의 강력한 억제, 및 다양한 기원의 종양 세포의 선택적 차단 증식을 나타낸다. 저농도에서 JNJ-7706621는 세포의 성장을 느리게 하고 고농도에서 세포독성을 유도한다. 세포의 JNJ-7706621 처리는 세포 주기의 G1을 통한 지연 진행 및 G2-M 단계에서 세포 주기의 정지를 나타낸다(Emanuel et al., Cancer Res., (2005) 65:9038-9046). 오로라 키나아제의 억제에 의한 추가적 세포 효과는 히스톤 H3 인산화의 내재복제 및 억제를 포함한다.
나프티리딘 화합물이 류머티즘 및 호흡기 질병의 치료에 유용하다는 것이 발견되었다(WO 1993/13097, The Boots Company PLC; WO 2001/30779, Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.). 나프티리디논 고리를 포함하는 하나 이상의 질소-함유 방향족 고리를 갖는 우레아 유도체가 항-혈관생성인 것으로 발견되었다(미국특허 제7,253,286호 및 WO 2002/032872, Eisai Co., Ltd.). American Cyanamid Company는 티로신 키나아제 억제제인 특정 시아노-치환 나프티리딘 유도체를 발견하였으며, 따라서 SKBR3 셀라인과 같은 다양한 시험관내 사람 종양 셀라인의 효과적인 억제제이다(WO 2000/066583).
따라서, 본 발명의 한 목적은 방해된 또는 미조절된 오로라 키나아제 활성을 적극적으로 억제하는 나프티리딘 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 개별 또는 키트 형태의 약학적 조성물, 및 미조절 및 미제어된 세포 증식으로 인한 암, 건선, 바이러스 및 박테리아 감염, 혈관 레스티노시스, 염증 및 자가면역 질환과 같은 증식성 질환을 치료하기 위해 이것을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미조절된 오로라 키나아제 활성을 적극적으로 억제하는 나프티리딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가 목적, 특징 및 이점은 하기 설명 및 청구범위로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
본 발명은 Akt, Axl, dyrk2, epha2, fgfr3, flt-3, vegfr3, igflr, IKK2, JNK3, Vegfr2, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt3, Flt1, PDK1 및 ErK와 같은 임의의 단백질 키나아제, 특히 오로라 키나아제 A, B 및 C의 신호전달을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 오로라 키나아제-관련 질환 및 불편의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 제1 양태에서, 본 발명은 식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
X는 NH, NH-C(=O), (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, 또는 -CH=CH2이고;
W는 O, S, CH2, 또는 NH이고;
R은 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 트리플루오로메틸, 헤테로알킬, OR', SR' 또는 NR' R"이며, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알킬할로, 또는 헤테로알킬이거나; 또는 R은 부착되는 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 양쪽 끝에서 선택적으로 결합하여 이환 고리 구조를 형성하는 헤테로알킬쇄이며;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH 또는, 술피닐, 술포닐, 술파닐, 술핀이미드 또는 술폰아미드와 같은 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며, 단 X가 산소 이외의 것인 경우 n은 0일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체 등과 함께 약학적 제제로 조합된다. 당업자는 용어 "희석제", "부형제" 및 "담체"의 중복을 인지할 것이다.
본 발명의 제2 양태에서, 일반식 II의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물이 제공되고,
Figure pct00002
여기서:
X는 NH, NH-CH2, NH-C(=0), (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, -CH=CH, 또는 헤테로사이클이고;
Y 및 W는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NH이고;
A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고 선택적으로 더욱 치환되고;
Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 노르보닐과 같은 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 술피드, 술폰, 술판, 술핀이미드 또는 술폰아미드와 같은 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 식 II에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 제제로 조합된다.
본 발명의 제3 양태에서, 일반식 III의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물이 제공되고,
Figure pct00003
여기서:
X는 NH, NH-C(=O), NH-CH2, (-C=O)NH, NH-C(=O)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, 또는 -HC=CH-이고;
Q는 NH(C=Y) 또는 (C=Y)NH이고;
Y 및 W는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NH이고;
Z'는 CH 또는 N이고;
A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 더 치환되고;
Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 노르보닐과 같은 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 술피드, 술폰, 술판, 술핀이미드 또는 술폰아미드와 같은 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 식 III에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 제제로 조합된다.
본 발명의 제4 양태에서, 일반식 IV의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물이 제공되고,
Figure pct00004
여기서:
X는 NH, NH-C(=O), NHCH2, (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, C≡C-, 또는 -HC=CH-이고;
Y는 O, S, 또는 NH이고;
A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 더 치환되고;
Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 노르보닐과 같은 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 H, SH, 히드록시, 할로, 아미노, 아실, 포르밀, 알킬아미노-헤테로사이클, 디알킬아미노-헤테로사이클, 알킬아미노-알킬아미노, 디알킬아미노-알킬아미노, 알킬아미노-알콕시, 디알킬아미노-알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, C1-6 알킬 에스테르, 페닐, 벤조일, 페닐 알킬 케톤, 알킬 프로파노일, 디알킬 알칸아미드, 아세트산, 또는 아세트산 아미드이고;
Z'는 C 또는 N이고;
Figure pct00005
는 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 술피드, 술폰, 술판, 술핀이미드 또는 술폰아미드와 같은 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 식 IV에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 제제로 조합된다.
다른 양태에서 본 발명은 특히 암, 종양 형성, 혈관형성, 동맥경화증, 안질환, 염증 질환, 관절염, 및 레스티노시스에서 선택된 구성원인 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 양태에서, 식 V - VIII 중 어느 것의 화합물 중간체가 제공되고,
Figure pct00006
여기서:
B는 4-10원의 포화 또는 불포화된, 모노-, 비-, 또는 트리시클릭일 수 있는 고리이며, 선택적으로 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고;
D는 페닐, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고, 이들 중 어느 것은 선택적으로 치환되고;
Z는 H, SH 및 티오알킬, 히드록시, 할로, 아미노, 아실, 포르밀, 알킬아미노- 헤테로사이클, 디알킬아미노-헤테로사이클, 알킬아미노-알킬아미노, 디알킬아미노- 알킬아미노, 알킬아미노-알콕시, 디알킬아미노-알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, C1-6 알킬 에스테르, 페닐, 벤조일, 페닐 알킬 케톤, 알킬 프로파노일, 디알킬 알칸아미드, 또는 아세트산이고;
R은 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 트리플루오로메틸, 피페라진 또는 피페라진-C(=O)-과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 포화된 고리, 헤테로알킬, OR', SR' 또는 NR'R"이고, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알킬할로, 또는 헤테로알킬이거나; 또는 R은 부착되는 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 양쪽 끝에서 선택적으로 결합하여 이환 고리 구조를 형성하는 헤테로알킬쇄이고,
W는 O, S, CH2, 또는 NH, 또는 그것의 호변체 또는 거울상체이다.
식 V - VIII의 화합물은 식 I - IV의 화합물의 합성에 유용하다.
또한 화합물 1- 86, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명은 식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 것에 따른 키나아제 억제제의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 미조절 또는 방해된 오로라 키나아제 활성을 조정 및/또는 억제하여 증식성 질환을 치료 또는 치유하는 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 식 I, II, III 및 IV의 화합물을 특정 형태의 암 치료에 사용할 수 있다. 식 I, II, III 및 IV의 화합물은 또한 특정 현존하는 암 화학요법에서 추가 또는 상승효과를 제공하는데 사용될 수 있고, 및/또는 특정 현존 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 회복시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태는 다음을 포함한다: 의약품으로서 사용하기 위한 식 I - IV 중 어느 것에 따른 화합물; 키나아제 단백질 억제를 필요로 하는 피험체의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I - IV 중 어느 것에 따른 화합물; 암 전이, 백혈병 및 골수증식성 질환을 포함하는 세포성 증식의 억제 또는 감소를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I - IV 중 어느 것에 따른 화합물; 식 I, II, III 또는 IV 중 어느 것의 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제을 포함하는 약학적 조성물; 본 발명의 화합물을 합성하는 방법; 식 I, 식 II, 식 III 또는 식 IV의 화합물, 및 다른 약학적 활성 성분을 포함하는 키트; 키나아제-관련 부전, 및 특히 혈관형성, 암, 및 종양 형성과 같은 질환의 치료가 필요한 피험체의 치료를 위한 다른 의약품 활성 성분과 함께 식 I, 식 II, 식 III, 또는 식 IV의 화합물의 병용 사용.
I. 도입
본 발명은 단백질 키나아제 특히 오로라 키나아제에 의한 신호 전달을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 오로라 키나아제-관련 질환 및 불편의 치료에서 화합물을 사용하는 방법, 및 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 제1 양태에서, 본 발명은 식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물을 제공한다:
Figure pct00007
여기서:
X는 NH, NH-C(=O), (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, 또는 -CH=CH2이고;
W는 O, S, CH2, 또는 NH이고;
R은 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 트리플루오로메틸, 헤테로알킬, OR', SR' 또는 NR' R"이며, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알킬할로, 또는 헤테로알킬이거나; 또는 R은 부착되는 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 양쪽 끝에서 선택적으로 결합하여 이환 고리 구조를 형성하는 헤테로알킬쇄이며;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 술피드, 술폰, 술판, 술핀이미드 또는 술폰아미드와 같은 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며, 단 X가 산소 이외의 것인 경우 n은 0일 수 있다.
식 I의 제1 바람직한 실시형태에서, R은 F이고, X는 NH이고, W는 O이다.
식 I의 제2 바람직한 실시형태에서, R은 H이고, X는 NH이고, W는 O이다.
식 I의 제3 바람직한 실시형태에서, R은 CF3이고, X는 NH이고, W는 O이다.
제4 바람직한 실시형태에서, R은 3,4-플루오로-트리플루오로메틸이다.
제5 바람직한 실시형태에서, R은 Cl이고, X는 NH이고, W는 O이고, n = 0이다.
식 I의 제4 바람직한 실시형태의 하위 실시형태에서, R은 2,3-비스-CF3이다.
제4 바람직한 실시형태의 제2 하위 실시형태에서, R은 2,4-비스-CF3이다.
제5 바람직한 실시형태의 하위 실시형태에서, R은 동시에 Cl과 페닐 고리에 결합하여 1,3-디옥솔란을 형성하는 1,3-디옥소알킬렌쇄이다.
다른 바람직한 실시형태에서 더 상세히 명시되지 않은 잔기는 상기 나타낸 의미를 갖지만, 하위 식 Ia에서 W는 O이고, X는 NH이고, n = 0이고, R은 H이며;
하위 식 Ib에서 W은 O이고, X는 NH이고, n =0이고, R은 동시에 Cl과 페닐 고리에 결합하여 1,3-디옥솔란을 형성하는 1,3-디옥소알킬렌쇄이며;
하위 식 Ic에서 W는 O이고, X는 O이고, n = 1이고, R은 H이며;
하위 식 Id에서 W는 S이고, X는 CH2이고, n = 0이고, R은 Cl이며;
하위 식 Ie에서 W는 NH이고, X는 CH2이고, n = 0이고, R은 F이며;
하위 식 If에서 W는 O이고, X는 NH이고, n = 1이고, R은 디-플루오로이다.
본 발명의 제2 양태에서, 일반식 II의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물이 제공되고,
Figure pct00008
여기서:
X는 NH, NH-(C=0)H, NH-CH2, (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, -HC=CH, 또는 헤테로사이클이고;
Y 및 W는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NH이고;
A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고 선택적으로 더욱 치환되고;
Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 노르보닐과 같은 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 술피드, 술폰, 술판, 술핀이미드 또는 술폰아미드와 같은 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
식 II의 제1 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, W는 O이고, Y는 O이고, A는 페닐이고, Cy는 페닐이고, R1, R2, R3 및 R은 각각 독립적으로 H이다.
제1 바람직한 실시형태의 제1 하위 실시형태에서, Cy는 2-, 3- 또는 4- 플루오로페닐이다.
제1 바람직한 실시형태의 제2 하위 실시형태에서, Cy는 2- 또는 4- 트리플루오로메틸페닐이다.
제1 바람직한 실시형태의 제3 하위 실시형태에서, Cy는 2,4-비스-(트리플루오로메틸)페닐이다.
제1 바람직한 실시형태의 제4 하위 실시형태에서, Cy는 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 또는 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐이다.
제1 바람직한 실시형태의 제5 하위 실시형태에서, Cy는 2,4-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐이다.
식 II의 제2 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, W는 O이고, Y는 O이고, A는 페닐이고, Cy는 시클로헥사닐이고, R1, R2, R3 및 R은 각각 독립적으로 H이다.
식 II의 제3 바람직한 실시형태에서, X는 O이고, W는 O이고, Y는 O이고, A는 페닐이고, Cy는 페닐이고, R1, R2, R3 및 R은 각각 독립적으로 H이다.
식 II의 제4 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, W는 O이고, Y는 O이고, A는 페닐이고, Cy는 나프틸이고, R1, R2, R3 및 R은 각각 독립적으로 H이다.
본 발명의 제3 양태에서, 일반식 III의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물이 제공되고,
Figure pct00009
여기서:
X는 NH, NH-C(=O), NH-CH2, (-C=O)NH, NH-C(=O)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, 또는 -HC=CH-이고;
Q는 NH(C=Y) 또는 (C=Y)NH이고;
Y 및 W는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NH이고;
Z'는 CH 또는 N이고;
A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 더 치환되고;
Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 노르보닐과 같은 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 술피드, 술폰, 술판, 술핀이미드 또는 술폰아미드와 같은 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
식 III의 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A 및 Cy는 각각 독립적으로 페닐이고, W 및 Y는 각각 독립적으로 O이고, R1, R2 및 R3는 H이다.
바람직한 실시형태의 하위 실시형태에서, Cy는 메톡시페닐이다.
바람직한 실시형태의 제2 하위 실시형태에서, Cy는 메틸페닐이다.
바람직한 실시형태의 제3 하위 실시형태에서, Cy는 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐이다.
바람직한 실시형태의 제4 하위 실시형태에서, Cy는 4-클로로페닐이다.
바람직한 실시형태의 제5 하위 실시형태에서, Cy는 4-트리플루오로메톡시페닐이다.
바람직한 실시형태의 제6 하위 실시형태에서, Cy는 2,4-, 2,6- 또는 3,4- 디클로로페닐이다.
식 III의 제2 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 나프틸이고, W 및 Y는 각각 독립적으로 O이고, R1, R2 및 R3은 H이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서 더 상세히 명시되지 않은 잔기는 상기 나타낸 의미를 갖지만, 하위 식 IIIa에서 Q는 NH(C=O)이고, W는 O이고, X는 NH이고, A 및 Cy는 페닐이며;
하위 식 IIIb에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 메톡시페닐이며;
하위 식 IIIc에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 메틸페닐이며;
하위 식 IIId에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 플루오로, 트리플루오로메틸 페닐이며;
하위 식 IIIe에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 클로로페닐 또는 디클로로페닐이며;
하위 식 IIIf에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 나프틸이며;
하위 식 IIIg에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 노르보닐이며;
하위 식 IIIh에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 트리플루오로메톡시페닐이며;
하위 식 IIIj에서 Q는 (C=O)NH이고, W는 O, X는 NH이고, A 및 Cy는 페닐이며;
하위 식 IIIk에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 메톡시페닐이며;
하위 식 IIIm에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 메틸페닐이며;
하위 식 IIIn에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 플루오로, 트리플루오로메틸 페닐이며;
하위 식 IIIo에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 클로로페닐 또는 디클로로페닐이며;
하위 식 IIIp에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 나프틸이며;
하위 식 IIIq에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 노르보닐이며;
하위 식 IIIr에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 트리플루오로메톡시페닐이다.
본 발명의 제4 양태에서, 일반식 IV의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물이 제공되고,
Figure pct00010
여기서:
X는 NH, NH-C(=O), NHCH2, (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, C≡C-, 또는 -HC=CH-이고;
Y는 O, S, 또는 NH이고;
A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 더 치환되고;
Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 노르보닐과 같은 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 H, SH, 히드록시, 할로, 아미노, 아실, 포르밀, 알킬아미노-헤테로사이클, 디알킬아미노-헤테로사이클, 알킬아미노-알킬아미노, 디알킬아미노-알킬아미노, 알킬아미노-알콕시, 디알킬아미노-알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, C1-6 알킬 에스테르, 페닐, 벤조일, 페닐 알킬 케톤, 알킬 프로파노일, 디알킬 알칸아미드, 아세트산, 또는 아세트산 아미드이고;
Z'는 C 또는 N이고;
Figure pct00011
는 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 술피드, 술폰, 술판, 술핀이미드 또는 술폰아미드와 같은 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
식 IV의 제1 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A는 페닐이고, Y는 O이고, Cy는 페닐이고, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이고, Z는 클로로이다.
식 IV의 제2 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A 및 Cy는 각각 독립적으로 페닐이고, Y는 O이고, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이고, Z는 디메틸아미노-피페리딘이다.
식 IV의 제3 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A 및 Cy는 각각 독립적으로 페닐이고, Y는 O이고, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이고, Z는 디메틸아미노-에틸아민이다.
제3 바람직한 실시형태의 하위 실시형태에서, Z는 디메틸아미노-프로필아민이다.
식 IV의 제4 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A 및 Cy는 각각 독립적으로 페닐이고, Y는 O이고, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이고, Z는 디메틸아미노-피롤리딘이다.
식 IV의 제5 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A 및 Cy는 각각 독립적으로 페닐이고, Y는 O이고, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이고, Z는 디메틸아미노-에톡시이다.
제5 바람직한 실시형태의 하위 실시형태에서, Z는 디메틸아미노-프로폭시이다.
식 IV의 제6 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A 및 Cy는 각각 독립적으로 페닐이고, Y는 O이고, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이고, Z는 피롤리디닐-에톡시이다.
식 IV의 제7 바람직한 실시형태에서, X는 NH이고, A 및 Cy는 각각 독립적으로 페닐이고, Y는 O이고, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이고, Z는 모르폴리닐-프로폭시이다.
제7 바람직한 실시형태의 하위 실시형태에서, Z는 모르폴리닐-에톡시이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서 더 상세히 명시되지 않은 잔기는 상기 나타낸 의미를 갖지만, 하위 식 IVa에서 R1은 H이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 페닐이고, Z는 4-디메틸 아미노-피페리딘이며;
하위 식 IVb에서 R1은 H이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 페닐이고, Z는 디메틸아미노-에틸아민이며;
하위 식 IVc에서 Z는 디메틸아미노-프로필아민이며;
하위 식 IVd에서 Z는 디메틸아미노-피롤리딘이며;
하위 식 IVe에서 Z는 디메틸아미노에톡시 또는 디메틸아미노프로폭시이며;
하위 식 IVf에서 Z는 피롤리디닐 에톡시 또는 피롤리디닐 프로폭시이며;
하위 식 IVg에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, R1은 페닐 및/또는 카르복실산이며;
하위 식 IVh에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, R1는 디메틸아미노 에틸 카르복실산 아미드이며;
하위 식 IVj에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, Z는 디히드록시프로필 카르복실산 아미드이며;
하위 식 IVk에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, R2는 메틸 아세트산이며;
하위 식 IVm에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, R2는 히드록시에틸 아세트산 아미드이다.
또한 식 I, II, III 또는 IV에 따른 키나아제 억제제, 또는 그것의 임의의 혼합물의 유효량을 피험체에 투여하는 것을 포함하는 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체를 치료하는 방법이 본 발명에 포함된다.
바람직한 실시형태에서, 식 I, 식 II, 식 III 또는 식 IV에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 제제에 조합되며, 또한 선택적으로 키트로서 포장될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서는 특히 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 종양 형성, 종양 혈관형성, 골수증식성 질환, 동맥경화증, 안질환, 염증 질환, 관절염, 및 레스티노시스와 같은 암으로부터 선택된 구성원인 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 식 I, 식 II, 식 III, 또는 식 IV의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 거울상체, 호변체, 수화물, 용매화합물 또는 라세미 혼합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제5 양태에서, 식 V - VIII의 화합물 중간체가 제공되고,
Figure pct00012
여기서:
B는 4-10원의 포화 또는 불포화된, 모노-, 비-, 또는 트리시클릭일 수 있는 고리이며, 선택적으로 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고;
D는 페닐, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고, 이들 중 어느 것은 선택적으로 치환되고;
Z는 H, SH, 히드록시, 할로, 아미노, 아실, 포르밀, 알킬아미노- 헤테로사이클, 디알킬아미노-헤테로사이클, 알킬아미노-알킬아미노, 디알킬아미노- 알킬아미노, 알킬아미노-알콕시, 디알킬아미노-알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, C1-6 알킬 에스테르, 페닐, 벤조일, 페닐 알킬 케톤, 알킬 프로파노일, 디알킬 알칸아미드, 또는 아세트산이고;
R은 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 트리플루오로메틸, 피페라진 또는 피페라진-C(=O)-과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 불포화 또는 포화된 고리, 헤테로알킬, OR', SR' 또는 NR'R"이고, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알킬할로, 또는 헤테로알킬이고; 또는 R은 부착되는 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 양쪽 끝에서 선택적으로 결합하여 이환 고리 구조를 형성하는 헤테로알킬쇄이고,
W는 O, S, CH2, 또는 NH, 또는 그것의 호변체 또는 거울상체이다.
바람직한 실시형태에서, B는 페닐, 나프틸 또는 시클로헥실 부분이고; R은 하나 이상의 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸기이고; W는 산소이고; D는 페닐 또는 헤테로사이클, 바람직하게는 피리미딘이고; Z는 수소, 포르밀, t-부틸 히드록시프로파노에이트, 벤조일, 아세트산 또는 디메틸 프로판아미드이다. 식 V - VIII의 화합물은 식 I - IV의 화합물의 합성에 유용하다.
또한 화합물 1-80, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 추가 실시형태는 다음을 포함한다: 의약품으로서 사용하기 위한 식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 것에 따른 화합물; 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 것에 따른 화합물; 및 단일-부위 또는 전이성 암에서 세포성 증식의 억제 또는 감소를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 것에 따른 화합물의 사용.
본 발명은 또한 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체의 치료와 같은 요법에서 사용하기 위한 식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 것에 따른 화합물, 또는 모든 비율의 혼합물을 포함하는 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 염, 호변체 및 입체이성질체를 포함하며, 여기서 피험체는 증식성 또는 염증 질환을 갖는다.
본 발명의 화합물의 합성방법 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 포유동물에서 키나아제-관련 부전, 및 특히 혈관형성, 급성 또는 만성 골수성 백혈병과 같은 암, 골수증식성 질환, 종양 형성, 성장 및 증식, 동맥경화증, 노인성 황반 변성, 맥락막 혈관형성 및 당뇨망막병증과 같은 안질환, 염증 질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 신경퇴화, 건선, 재협착, 상처 치유, 이식 거부, 대사 질환, 자가면역 질환, 간경변, 당뇨병 및 혈과 및 면역 질환과 같은 질환을 위한 치료가 필요한 피험체의 치료를 위한 다른 의약품 활성 성분과 함께 식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 것의 화합물의 병용 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 강하게 발현되거나 과발현된 오로라 키나아제를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 종양의 치료를 위한 오로라 키나아제 억제제로서 유용하다. 이러한 고체 종양은 특히 단핵구성 백혈병, 뇌, 흉부, 췌장, 난소, 비뇨생식, 림프계, 위, 후두, 및 폐 선암종 및 소세포 폐암종을 포함하는 폐 암종을 포함한다.
또한, 본 발명은 식 I, II, III, 또는 IV 중 어느 것에 따른 키나아제 억제제의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 미조절 또는 방해된 오로라 키나아제 활성을 조절 및/또는 억제하여 모든 종류의 암을 포함하는 증식성 질환을 치료 또는 치유하는 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 식 I, II, III, 또는 IV의 화합물은 특정 암 형태의 치료에 유용하다. 식 I, II, III, 또는 IV의 화합물은 또한 특정 현존하는 암 화학요법에서 부가 또는 상승 효과를 제공하는데 사용될 수 있고, 및/또는 특정 현존하는 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 회복시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 강하게 발현되거나 과발현된 오로라 키나아제를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 종양의 치료를 위한 오로라 키나아제 억제제로서 유용하다. 이러한 고체 종양은 특히 단핵구성 백혈병, 뇌, 흉부, 췌장, 난소, 비뇨생식, 림프계, 위, 후두, 및 폐 선암종 및 소세포 폐암종을 포함하는 폐 암종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 세포 분열에 대한 억제 작용에 의해 이종이식 종양 모델에서 생체내 항증식 작용을 갖는다. 따라서, 그들이 골수증식성 질환과 같은 과증식성 질환을 갖는 환자에게 투여되었을 때 이들 화합물은 종양 성장을 억제, 림포증식성 질환과 관련된 염증을 감소, 이식 거부 억제, 조직 손상으로 인한 신경 손상 등을 억제한다. 본 발명의 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 증식의 방지는 명백한 질환의 발현 전에 본 발명에 따른 화합물을 투여하여, 예컨대 종양 성장 예방, 전이성 성장 예방, 심혈관 수술과 관련된 재협착의 약화에 의해 달성된다. 대안적으로, 화합물은 환자의 임상 징후를 안정화 또는 개선시킴으로써 진행중인 질환의 치료를 위해 사용된다.
II. 정의
본원에 사용된 본 발명의 화합물의 설명은 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 프로드러그, 호변체, 거울상체, 입체이성질체, 유사체 또는 유도체를 포함하며, 모든 경우 임의의 비로 그것의 혼합물을 포함한다.
치환기가 좌측으로부터 우측으로 그들의 종래 화학식에 의해 명시된 경우, 그들은 선택적으로 우측으로부터 좌측으로 구조를 기재함에 따른 치환체를 포함하고, 예컨대 -CH2O-는 선택적으로 -OCH2-를 또한 나타낸다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 나타내지 않는 한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 C 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 미분기 (직쇄) 또는 분기 쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 이 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실을 나타내고, 시클로알킬 및 비시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보난 등을 포함한다. 불포화 탄화수소 라디칼은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-부타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 에티닐, 1-프로페닐, 3-프로페닐, 3-부티닐, 및 그것의 이성질체 및 상동체를 포함한다. 정의된 알킬쇄에서 1개 내지 7개 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br로 대체될 수 있고, 및/또는 하나 또는 두개의 CH2기는 O, S, SO, SO2 및/또는 CH=CH기로 대체될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 -CH2CH2CH2-로 예시되는 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하는 선택적으로 치환된, 미분기 (직쇄) 또는 분기 쇄를 나타낸다. "알킬렌"은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌 또는 tert-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1- , 1,2- 또는 2,2- 디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 또는 디플루오로메틸렌을 나타낸다. 특히 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 C 원자를 갖는 알킬렌이 바람직하고, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 디플루오로메틸렌, 테트라플루오로에틸렌 또는 1,1-디플루오로에틸렌이다.
"시클릭 알킬렌" ("시클로알킬렌")은 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는 시클로헵틸렌을 나타낸다.
용어 "아릴"은 달리 나타내지 않는 한, 다불포화된, 방향족 단일 고리 또는 다중 고리, 바람직하게는 1 내지 3개 고리를 나타내고, 이들의 마지막은 함께 융합되거나 공유적으로 연결된다. 용어 "아릴"은, 예컨대 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, 디플루오로페닐을 포함하는 o-, m- 또는 p-플루오로페닐, 디브로모페닐을 포함하는 o-, m- 또는 p-브로모페닐, 디클로로페닐을 포함하는 o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(3-디에틸아미노-프로필)우레이도]페닐, o-, m- 또는 p-(3-디에틸아미노프로폭시카르보닐아미노)페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5- , 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸- 아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5- 디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
바람직한 실시형태에서, "아릴"은 바람직하게는 미치환, 또는 하나 이상의 할로겐, OR, CN 또는 (C=O)NH2에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내며, 여기서 R은 H 또는 알킬이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, S, Si, P 및 B로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적 예는 페닐, 1- 나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5- 옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4- 피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 7-아자인돌, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 1-피페리디닐, 3-벤조푸라닐, 및 4-벤조디옥시닐을 포함한다. 상기 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 치환체는 하기 나타내는 허용가능한 치환체의 군에서 선택된다.
간단히 말하면, 용어 "아릴"은 예컨대 아릴옥시, 아릴티옥시 또는 아릴알킬과 같은 다른 용어와 조합하여 사용하는 경우 상기 정의된 아릴과 헤테로아릴 고리를 모두 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 선택적으로 탄소 원자(예컨대, 메틸렌기)가 예컨대 산소 원자에 의해 치환된 알킬기(예컨대, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하는 알킬기에 아릴기가 부착된 라디칼(예컨대, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함한다.
용어 "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴" 각각은 선택적으로 표시된 라디칼의 미치환, 일치환, 이치환 또는 삼치환 형태를 포함한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 통상적 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 의미한다.
알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로서 종종 언급되는 기를 포함하는, 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환체는 총칭적으로 "알킬기 치환체"로 언급되며, 이들은 제한되는 것은 아니지만 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴, 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬, 및 -R1로부터 선택된 하나 이상의 여러 기일 수 있고, 여기서 R1은 -OH, O-알킬, -CN, -할로, -C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -CH2OH, -CH2O(알킬), -CH2NH2, -CH2NH(알킬), -CH2N(알킬)2, -SO2OH, -SO2O(알킬), -SO2NH2, -SO2NH(알킬), 및 -SO2N(알킬)2이다. 상기 치환체의 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 할로알킬(예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)과 같은 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하도록 의미된다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대하여 설명된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로 아릴기에 대한 치환체는 총칭적으로 "아릴기 치환체"로서 언급된다. 치환체는 예컨대 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴, 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬, -OH, -O-알킬, -CN, -할로, -C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(0)N(알킬)2, -CH2OH, -CH20(알킬), -CH2NH2, -CH2NH(알킬), -CH2N(알킬)2, -SO2OH, -SO2O(알킬), -SO2NH2, -SO2NH(알킬), 및 -SO2N(알킬)2로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 잔기, C(O)R를 함유하는 치환체를 나타낸다. R에 대한 대표적 종류는 H, 할로겐, 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "융합 고리계"는 적어도 2개의 고리를 의미하며, 이때 각 고리는 또 다른 고리와 공동으로 적어도 2개의 원자를 갖는다. "융합 고리계"는 방향족 및 비방향족 고리를 포함할 수 있다. "융합 고리계"의 예는 나프탈렌, 인돌, 퀴놀린, 크로멘, 치환 및 미치환 노르보난 및 노르보넨 등이다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 특정 질환의 예방 또는 이미 존재하는 상태의 치료를 모두 의미한다.
본원에 사용된 어구 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험 비로, 포유동물에서 오로라 키나아제 수용체를 동시에 차단 또는 억제하여 처리하는 세포에서 그 경로의 생물학적 결과를 차단함으로써 일부 원하는 치유 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 재료 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 설명된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 관능성을 포함하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 순수하게 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기 관능성을 포함하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물을 충분한 양의 원하는 산과 순수하게 또는 적합한 용매에서 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베릭산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예컨대 Berge et al, J. Pharma. Science 1977, 66: 1-19 참조). 본 발명의 특정한 구체적 화합물은 화합물을 염기 또는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있는 염기성 및 산성 관능성을 모두 포함한다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 종래의 방식으로 분리시킴으로서 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물성이 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 설명된 화합물의 프로드러그는 생리적 조건하에서 화학 변화를 용이하게 진행하여 본 발명의 화합물의 화합물을 제공하는 화합물이다. 예컨대, 본 발명의 카르복실산 유사체의 프로드러그는 여러 에스테르를 포함한다. 대표적인 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 카르복실산 에스테르를 포함한다. 또 다른 대표적인 실시형태에서, 프로드러그는 혈액뇌관문을 통과하기 위해 드러그 분자가 필요한 질환 및 상태의 치료/예방에 적합하다. 바람직한 실시형태에서, 프로드러그가 뇌로 유입되며, 여기서 드러그 분자의 활성 형태로 전환된다. 추가적으로, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생물학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
예컨대, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치할 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 미용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 수화 형태를 포함한다. 일반적으로, 용매화 형태는 미용매화 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 모든 물리적 형태가 본 발명에 의해 고려되는 방법에서 사용되며 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. "화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화합물"은 "또는"의 포괄적 의미를 의도하며, 기술된 기준 중 하나 이상을 만족하는 재료가 포함되며, 예컨대 염과 용매화합물 모두인 재료가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 규소(Si), 붕소(B), 및 인(P)을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 달리 나타내지 않는 한 안정한 직쇄 또는 분기 쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 나타낸 수의 탄소 원자와 O, N, Si 및 S로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되고, 이때 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치에 위치할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 최대 2개 헤테로원자가 연속될 수 있으며, 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3일 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하고, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로알킬렌기에 대하여, 헤테로원자는 또한 한쪽 또는 양쪽 쇄 말단을 차지한다(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대하여, 연결기의 배향은 연결기의 식이 기재된 방향에 의해 시사되지 않는다. 예컨대 식 -CO2R'-은 -C(O)OR'와 -OC(O)R' 모두를 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 이들 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 달리 나타내지 않으면 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 형태를 나타낸다. 추가로, 헤테로시클로알킬에 대하여, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 차지할 수 있다. "시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬" 치환체는 분자의 나머지 부분에 직접 또는 링커를 통해 부착될 수 있고, 여기서 링커는 바람직하게는 알킬이다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3- 모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 이들 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 달리 나타내지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하도록 의미된다. 예컨대, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4- 클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 합성에서 시약으로서 본원에 사용된 용어 "TEA", "DMF", "LDA", "DCM" 및 "TFA"는 "테트라에틸암모니아", "N,N-디메틸포름아미드", "리튬 디이소프로필아민", "디클로로메탄" 및 "트리플루오로아세트산"을 각각 의미한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 및 개별 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 사용된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭의 중심을 포함하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
마찬가지로, 모든 호변체 형태가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "숙주" 또는 "그것을 필요로 하는 환자"는 임의의 포유동물 종, 예컨대 영장류종, 특히 사람; 설치류; 토끼; 말, 소, 양, 개, 고양이 등일 수 있다. 동물 모델은 수의학적 처리 및 실험 연구에 흥미로우며, 사람 질환의 치료에 대한 모델을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물로 처리하는 특정 세포의 민감성은 시험관내 테스트에 의해 결정하였다. 통상적으로, 세포의 배양액을 활성제가 세포 사멸을 유도하거나 이동을 억제시킬 수 있도록 충분한 시간 동안, 대개 약 1시간 내지 1주 동안 다양한 농도에서 본 발명에 따른 화합물과 조합시켰다. 생검 샘플로부터 배양된 세포를 사용하여 시험관내 테스트를 행하였다. 그 다음 처리 후 잔존하는 생육성 세포를 카운트하였다.
약물 용량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따른다. 치료량은 통상적으로 환자의 생존력을 유지하면서 표적 조직에서 원하지 않는 세포 군집을 감소시키는데 상당히 충분하다. 치료는 일반적으로 세포 군집 감소, 예컨대 적어도 약 50% 세포 부담 감소가 발생할 때까지 계속되며, 기본적으로 더 이상 원하지 않는 세포가 체내에서 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 원 화학물질로서 투여될 수 있지만, 약학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 다른 양태에 따르면, 본 발명은 식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물을 하나 이상의 약학적 담체와 함께, 선택적으로 하나 이상의 다른 치유 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분들과 양립가능하고 그것의 수용자에게 해롭지 않는 관점에서 "허용가능"하다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 비히클, 희석제, 부형제 및 약학적 제제로 조합하기에 적합한 다른 성분들을 포함한다.
화합물 또는 조성물의 제제는 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 복막 및 관절 포함), 직장, 이온도입, 비강내, 흡입, 및 경구(피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 임의의 것을 포함한다. 가장 적합한 경로는 수용자의 상태 및 장애에 따를 수 있다. 제제는 편리하게 단위 용량 형태로 존재할 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물("활성 성분")을 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 함께 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분리된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 함께 균일하고 밀접하게 연합시킨 다음, 필요에 따라 원하는 제형으로 제품을 성형함으로써 제조된다. 경구 제제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이들을 제조하는 일반적인 방법은 임의의 표준 약학대학 교과서, 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy., A.R. Gennaro, ed. (1995)에서 찾을 수 있으며, 그 전체 개시는 본원에 참조로 포함된다.
식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 단위 용량 형태로 편리하게 존재할 수 있고 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 단위 용량 제제는 활성 성분 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 그것의 적절한 부분을 함유하는 것이다. 예방 또는 치유 용량의 규모는 통상적으로 치료하는 상태의 성질 및 심각성 및 투여 경로에 따라 다양하다. 용량 및 투약 빈도는 또한 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 총 일일 투약량은 단일 또는 분리된 용량으로 하루에 약 0.1 mg 내지 약 7000 mg 범위이고, 바람직하게는 하루에 약 1 mg 내지 약 100 mg이고, 보다 바람직하게는 약 하루에 25 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 투약량은 하루에 약 50 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 하루에 약 100 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 또한 어린이, 65세 이상의 환자 및 신장 또는 간 기능이 손상된 환자는 초기에 적은 투약량을 투여받고 개별 반응 및/또는 혈액 수준에 기초하여 적정하는 것이 권장된다. 당업자에게 명백하듯이 일부 경우 이들 범위 이외의 투약량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료의사는 개별 환자의 반응과 관련하여 치료를 중단, 조절 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑 또는 정제와 같은 별개 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 용액 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁물로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 추가 성분을 사용하여 식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 압축 또는 몰딩함으로써 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분들을 선택적으로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 적절한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 축축한 분말화된 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적절한 기계에서 몰딩함으로써 만들어질 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅 또는 금이 그어질 수 있고 지속된, 지연된, 또는 제어된 활성 성분의 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 및 비경구 지속 방출 약물 전달 시스템은 당업계에 잘 알려져 있고 투여된 약물의 경구 또는 비경구 지속 방출을 달성하는 일반적인 방법은, 예컨대 Remington, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21ST Ed., (1995) Pages 1660-75에서 찾을 수 있다. 상기 특히 언급한 성분들 이외에 본 발명의 제제는 해당 제제의 타입과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 물질들을 포함할 수 있다는 것이 이해되며, 예컨대 경구 투여에 적합한 것들은 향료를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 항산화제, 완충제, 세균 발육 억제제 및 제제를 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제는 또한 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함하며, 이것은 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있고, 한편 경구 투여를 위한 제제는 향미제를 포함할 수 있다. 제제는 다중 용량 용기의 단위-용량, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 식염수, 인산 완충 식염수(PBS) 등의 첨가만이 필요한 동결 건조 상태로 저장될 수 있다. 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다. 직장 투여를 위한 제제는 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 보통의 담체와 좌약으로서 존재할 수 있다. 입, 예컨대 구강 또는 설하로 국소 투여를 위한 제제는 수크로스 및 아카시아와 같은 향료 기반의 활성 성분을 포함하는 로젠지 또는 트래거캔스, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기반의 활성 성분을 포함하는 선향(pastille)을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 담체는 원하는 투여 경로, 예컨대 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라서 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투약 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 포함하는 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미료, 보존제 및 착색제와 같은 보통의 약학적 매체를 사용할 수 있다. 분말, 캡슐 및 캡플릿과 같은 경구 고체 제제의 경우 전분, 당, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더 및 붕해제와 같은 담체를 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다. 바람직한 고체 경구 제제는 캡플릿 또는 캡슐인데, 이들이 투여하기 용이하기 때문이다. 필요에 따라 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 및 비경구 지속 방출 투약 형태를 사용할 수도 있다.
대표적인 제제들은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이들을 제조하기 위한 일반적인 방법은 임의의 약학대학 교과서, 예컨대 Remington, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st Ed., (1995) Lippincott에서 찾을 수 있다.
본 발명의 한 양태는 키트 형태의 고체일 수 있는 약학적 활성제로의 질환/상태의 치료를 고려한다. 키트는 시린지, 박스, 백 등에 포함된 본 발명의 화합물을 포함한다. 통상적으로, 키트는 화합물의 투여를 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 특히 상이한 투약 농도 및/또는 형태(예컨대 경구 및 비경구)가 고체인 경우, 또는 처방의에 의한 개별 병용 성분들의 적정이 요망되는 경우 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있고 약학적 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 이들은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 커버된 비교적 뻣뻣한 재료의 시트로 구성된다. 포장 과정 동안 플라스틱 호일에 오목한 부분이 형성된다. 오목한 부분은 포장되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 정제 또는 캡슐은 오목한 부분에 위치하고 비교적 뻣뻣한 재료의 시트가 오목한 부분이 형성된 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대하여 밀봉된다. 각 블리스터 팩에 특정 투약 정보가 일반적으로 스탬프된다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에서, 그들이 의도된 사용의 순서로 한번에 하나씩 일일 용량을 분배하도록 설계된 디스펜서가 제공된다.
III. 치료 또는 예방의 방법
다른 양태에서 본 발명은 포유동물에서 키나아제-관련 부전, 특히 혈관형성, 암, 종양 형성, 성장 및 증식, 동맥경화증, 안질환, 예컨대 노인성 황반변성, 맥락막 신혈관 형성 및 당뇨망막병증, 염증 질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 신경퇴화, 건선, 재협착, 상처 치유, 이식 거부, 대사 질환, 자가면역 질환, 간경변, 당뇨병 및 혈관 및 면역 질환으로부터 선택된 구성원인 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 식 I - IV 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 프로드러그, 호변체, 거울상체, 또는 라세미 혼합물의 혼합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 치료를 위한 피험체는 기술한 상태를 위한 치료를 필요로 하는 사람(환자) 및 다른 포유동물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 세포 분열의 억제와 관련된 고유의 약리학적 특성을 보유하며 세포에서 오로라 키나아제 효소의 활성에 영향을 미친다. 그러므로, 이들 화합물은 오로라 키나아제 활성에 의해 조절되는 상태 및 장애, 특히 암-관련 종양 및 장애를 치료하는데 효과적이다. 한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 현재의 표준 치료에 비하여 부작용 감소와 연관된다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 공지된 항암 약물에 비하여 더욱 선택적이며, 오로라 키나아제 활성 억제에 대하여 더 높은 선택성을 나타낸다. 화합물은 또한 양호한 생체이용성을 포함하는 유리한 활성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 이들은 미조절된 또는 방해된 오로라 키나아제 활성과 연관된 장애를 치료하기 위한 많은 당업계 공지된 방법을 능가하는 이점을 제공한다.
IV. 일반 합성
본 발명의 화합물은 유사한 화합물을 합성하기 위해서 당업자에게 알려진 방법에 의해 일반적으로 제조된다. 이들은 하기 나타낸 일반 도식에 의해 나타내어지며, 그 제조예를 따른다. 대부분의 출발 물질들은 예로서 Aldrich Chemicals Co. 또는 Sigma Chemical Company와 같은 공급 회사로부터 시중에서 이용가능하다. 시중에서 이용가능하지 않은 화합물은 "Organic Reactions," Volumes 1-40, John Wiley & Sons (1991); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," Volumes 1-5 and Suppl., Elservier Science Publishers (1989); "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis," Volume 1-15, John Wiley & Sons (1991); 및 "Advanced Organic Chemistry." Jerry March, John Wiley & Sons, 4th Ed. (1992)와 같은 참조문헌에 주어진 과정에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다.
도식 1
Figure pct00013
도식 1a
Figure pct00014
여기서 R은 식 (I)에 대하여 본원에 정의된 바와 같다.
도식 1 또는 도식 1a로부터의 생성물은 Vertex Pharmaceuticals Incorporated에 대한 WO 05/056552에 포함되어 있는 합성 방법에 기초하여 하기 도식 2의 합성에서 사용되며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
도식 2
Figure pct00015
참조문헌: WO 2005056552
여기서:
R은 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 트리플루오로메틸, 헤테로알킬, OR', SR' 또는 NR'R"이며, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알킬할로, 또는 헤테로알킬이고; 또는 R은 부착되는 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 양쪽 말단에서 선택적으로 결합하여 이환 고리 구조를 형성하는 헤테로알킬쇄이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며, 단 X가 산소 이외의 것인 경우 n은 0일 수 있다.
도식 3
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 합성 경로가 하기 도식 3에 주어진다:
Figure pct00016
참조문헌: Sakamoto, Takao; Kondo, Yoshinori; Yamanaka, Hiroshi. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(11): 4764-8.
여기서: R은 식 (I)에 대하서 상기 정의된 바와 같다.
도식 4
Figure pct00017
여기서: R은 상기 주어진 식 I-IV에서 정의된 바와 같고, R5는 상기 식 I-IV에서 R2, R3에 대하여 정의된 바와 같다.
본 발명의 헤테로시클릭 억제제/작용제는 나프티리딘 중심을 포함하는 중심-부분에 의해 특징지어진다. 대표적 실시형태에서, 중심-부분은 이중 결합된 헤테로원자에 의해 3-위치 및 적어도 하나의 추가 아릴 또는 헤테로시클릭 부분을 포함하는 리간드 결합 쇄에 의해 6-위치에서 더 치환된 나프티리딘 헤테로시클릭 고리계를 포함한다. 바람직한 아릴 부분은 치환 또는 미치환 페닐기이며, 대표적인 헤테로시클릭 부분은 피페라지닐, 피페리디닐, 벤조디옥솔리닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴기와 같은 고리를 포함한다.
하기 실시예는 선택한 본 발명의 실시형태를 예시하기 위해서 제공되며 그 범위를 제한하도록 구성되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
N-(4-아미노페닐)-2-플루오로-벤즈아미드
Figure pct00018
DCM (10 mL) 중의 N-Boc-1,4-페닐렌디아민 (1.0 g)의 용액에 트리에틸아민 (1.1 eq., 971.78mg) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드 (1.1 eq., 837.56 mg)를 첨가하였다. 30분 교반 후 침전물이 형성되었다. 침전물 (1.5 g)을 여과하고 건조하였다. 이것을 DCM (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (15 mL)에 현탁시키고 15분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc/물에 용해하고 탄산칼륨 용액으로 pH를 10으로 조절하였다. EtOAc층을 분리하고 수성층을 더 많은 양의 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 1회 세정하고, MgSO4로 건조하였다. 농축 후 얻어진 생성물(720 mg)을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LCMS [231.2 (M+1)].
실시예 2
N-(5-아미노-피리미딘-2-일)-벤즈아미드
Figure pct00019
DCM (10 mL) 중의 2-아미노-5-니트로피리미딘(1.0 g)의 용액에 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 벤조일 클로라이드 (1.1 eq.)를 첨가하였다. 30분 후 얻어진 침전물 (1.1 g)을 여과하고 건조하였다. 고체를 MeOH (30 mL)에 용해하고 Pd/C (100 mg)의 존재하에서 30 psi에서 밤새 수소화하였다. 셀라이트의 패드를 통해 촉매를 여과하였다. MeOH를 제거하고 미정제 생성물 (820 mg)을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LCMS [215.2 (M+1)].
실시예 3
N-(4-아미노페닐)-3-플루오로-벤즈아미드
Figure pct00020
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 3-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)를 사용하여 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(910 mg)을 합성하였다. LCMS [231.2 (M+1)].
실시예 4
N-(4-아미노페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00021
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 4-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명된 과정에 따라 표제 화합물(880 mg)을 합성하였다. LCMS [231.2 (M+1)].
실시예 5
N-(4-아미노페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00022
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 2-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(920 m)을 합성하였다. LCMS [281.25 (M+1)].
실시예 6
N-(4-아미노페닐)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00023
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 4-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(900mg)을 합성하였다. LCMS [281.25 (M+1)].
실시예 7
N-(4-아미노페닐)-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00024
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g) 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)의 출발 물질로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(830 mg)을 합성하였다. LCMS [299.2 (M+1)].
실시예 8
N-(4-아미노페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00025
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(900mg)을 합성하였다. LCMS [299.2 (M+1)].
실시예 9
N-(4-아미노페닐)-2,6-디플루오로-벤즈아미드
Figure pct00026
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 2,6-디플루오로-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(820 mg)을 합성하였다. LCMS [249.2 (M+1)].
실시예 10
N-(4-아미노페닐)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
Figure pct00027
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(850 mg)을 합성하였다. LCMS [249.2 (M+1)].
실시예 11
N-(4-아미노페닐)-3,5-디플루오로-벤즈아미드
Figure pct00028
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 3,5-디플루오로-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)의 출발 물질로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(720 mg)을 합성하였다. LCMS [249.2 (M+1)].
실시예 12
N-(4-아미노페닐)-2,4-디플루오로-벤즈아미드
Figure pct00029
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 1.1 eq.의 트리에틸아민 및 2,4-디플루오로-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(810 mg)을 합성하였다. LCMS [249.2 (M+1)].
실시예 13
시클로헥산카르복실산 (4-아미노페닐)-아미드
Figure pct00030
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 시클로헥실 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(550 mg)을 합성하였다. LCMS [219.3 (M+1)].
실시예 14
N-(4-아미노페닐)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00031
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(600 mg)을 합성하였다. LCMS [349.2 (M+1)].
실시예 15
나프탈렌-2-카르복실산 (4-아미노페닐)-아미드
Figure pct00032
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 2-나프토일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(700 mg)을 합성하였다. LCMS [263.1 (M+1)].
실시예 16
N-(4-아미노페닐)-2-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00033
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0 g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 2-메톡시-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(750 mg)을 합성하였다. LCMS [243.2 (M+1)].
실시예 17
N-(4-아미노페닐)-4-메틸-벤즈아미드
Figure pct00034
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 4-메틸벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(700mg)을 합성하였다. LCMS [227.2 (M+1)].
실시예 18
N-(4-아미노페닐)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00035
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(890mg)을 합성하였다. LCMS [299.2 (M+1)].
실시예 19
N-(4-아미노페닐)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00036
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(880mg)을 합성하였다. LCMS [299.2 (M+1)].
실시예 20
N-(4-아미노페닐)-4-클로로-벤즈아미드
Figure pct00037
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 4-클로로-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(780 mg)을 합성하였다. LCMS [247.6 (M+1)].
실시예 21
N-(4-아미노페닐)-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
Figure pct00038
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(750mg)을 합성하였다.LCMS [297.2 (M+1)].
실시예 22
N-(4-아미노페닐)-2-메틸-벤즈아미드
Figure pct00039
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 2-메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(700 mg)을 합성하였다. LCMS [227.2 (M+1)].
실시예 23
N-(4-아미노페닐)-3-메틸-벤즈아미드
Figure pct00040
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 3-메틸-벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(710mg)을 합성하였다. LCMS [227.2 (M+1)].
실시예 24
나프탈렌- 1-카르복실산 (4-아미노페닐)-아미드
Figure pct00041
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 1-나프토일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(750mg)을 합성하였다. LCMS [263.1 (M+1)].
실시예 25
N-(4-아미노페닐)-2,6-디클로로-벤즈아미드
Figure pct00042
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(940 mg)을 합성하였다. LCMS [281.1 (M+1)].
실시예 26
N-(4-아미노페닐)-3,4-디클로로-벤즈아미드
Figure pct00043
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(890mg)을 합성하였다. LCMS [281.1 (M+1)].
실시예 27
N-(4-아미노페닐)-2,4-디클로로-벤즈아미드
Figure pct00044
N-Boc-1,4-페닐렌디아민(1.0g), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 (1.1 eq)로 실시예 1의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물(890 mg)을 합성하였다. LCMS [282.1 (M+1)].
실시예 28
N-(4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00045
DCM/피리딘 (100/100 mL) 중의 4-클로로피리딘-2-아민 (8.30 g; 64.56 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 N,N-디에틸에탄아민 (8.17 g; 80.70 mmol; 1.25 eq.)을 첨가한 다음 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (8.56 g; 71.02 mmol; 1.10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 N-(4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (11 g)를 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.23 (s, 9H), 7.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H).
실시예 29
N-(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00046
THF (40 mL) 중의 N-(4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (3.30 g; 15.52 mmol; 1.00 eq.) 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (15.52 ml; 2.50 M; 38.79 mmol; 2.50 eq.)을 적하 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, THF (10 mL) 중의 N,N-디메틸포름아미드 (4.40 ml; 46.55 mmol; 3.00 eq.)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 혼합물을 상온으로 가온하였다. 포화 NH4Cl (100 mL)을 첨가하고 교반을 30분 동안 계속하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 2.1 g의 원하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.24 (s, 9H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
실시예 30
Tert-부틸 3-{4-클로로-2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]피리딘-3-일}-3-히드록시프로파노에이트
Figure pct00047
THF (30 mL) 중의 N-이소프로필프로판-2-아민 (4.17 ml; 29.52 mmol; 2.20 eq.)의 용액에 0℃에서 부틸리튬 (11,81 ml; 2.50 M; 29.52 mmol; 2.20 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 -78℃로 냉각시켰다. THF (5 mL) 중의 Tert-부틸 아세테이트 (3.98 ml; 29.52 mmol; 2.20 eq.)를 상기 용액에 적하 첨가하고 15분 후 THF (15 mL) 중의 N-(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (3.23 g; 13.42 mmol; 1.00 eq.)의 용액을 이 온도에서 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 혼합물을 상온으로 가온하고 물에 부었다. 에테르로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 이더리얼(ethereal) 층을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 2.0 g의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS: 357.75 (M+H).
실시예 31
5-클로로-1,8-나프티리디-2(1H)-온
Figure pct00048
수성 염화수소(40.00 ml; 3.00 M; 75.00 mmol) 중의 tert-부틸 3-{4-클로로-2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]피리딘-3-일}-3-히드록시프로파노에이트 (3.50 g; 5.60 mmol)의 용액을 1.5h 동안 환류하였다(연장된 가열이 부생성물을 생기게 할 것이므로 계속적인 반응의 모니터링이 필요함). 상온으로 냉각하여 침전물을 제공하였고, 이것을 여과하고 sat. NaHCO3, 물로 세정하고 건조하였다. 여과물을 다시 30분 동안 환류하고, 얻어진 화합물을 상온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과액의 가열 및 냉각 후 여과를 수회 반복하여 조합된 생성물 1.9g을 얻고, 이것을 물로 세정하고 건조하였다. 미정제 생성물을 그대로 다음 반응에 사용하였다. LCMS [181 (M+1)]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
실시예 31a
5-(5-클로로벤조[d][1,3]디옥소-4-일아미노)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00049
실시예 32
N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00050
디옥산 (3 mL) 중의 5-클로로-1,8-나프티리디-2(1H)-온 (100 mg), 4'-아미노벤즈아닐리드 (150 mg), 알릴클로로[1,3-비스(2,6-디-이소-프로필페닐)이미다졸-2- 일리덴]팔라듐 (II) (12.70 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2'-4'-6'-트리이소프로필비페닐 (21.12 mg) 및 소듐 tert-부톡시드 (212.86 mg)의 현탁물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고, 물및 메탄올로 세정하고, 건조하였다. 20 mg의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS [357.3 (M+1)].
실시예 33
N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00051
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)피리미딘-2-일)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [359.3 (M+1)].
실시예 34
2-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00052
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 2-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [375.3 (M+1)].
실시예 35
3-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00053
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 3-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [375.3 (M+1)].
실시예 36
4-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00054
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 4-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [375.3 (M+1)].
실시예 37
2-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00055
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 2-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [425.3 (M+1)].
실시예 38
4-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00056
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 4-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [425.3 (M+1)].
실시예 39
2-플루오로-3-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일- 아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00057
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [443.3 (M+1)].
실시예 40
4-플루오로-2-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일- 아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00058
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [443.3 (M+1)].
실시예 41
2,6-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00059
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 2,6-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [393.3 (M+1)].
실시예 42
3,4-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일- 아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00060
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 3,4-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [393.3 (M+1)].
실시예 43
3,5-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00061
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 3,5-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [393.3 (M+1)].
실시예 44
2,4-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00062
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 2,4-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [393.3 (M+1)].
실시예 45
N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00063
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)시클로헥산카르복사미드를 합성하였다. LCMS [363.3 (M+1)].
실시예 46
N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00064
1-클로로벤조[c]-1,8-나프티리딘-6(5H)-온 (100.00 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.)을 메탄올 (20ml)에 현탁하고 1N HCl 에테르 ( 1.0 N, 1.1ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 HCl 염을 여과하고 건조하였다. HCl 염 및 N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드 (141.69 mg; 0.66 mmol; 1.20 eq.)를 NMP(3 mL)에 용해하고 150℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 상온으로 냉각한 후 물 (20 mL)을 첨가하고 침전물을 여과하여 수집하고 MeOH로 세정하고 건조하였다. 17 mg의 N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드를 얻었다. LCMS [358.3 (M+1)].
실시예 47
N-(2-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00065
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 N-(2-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [357.3 (M+1)].
실시예 48
4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드
Figure pct00066
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)-N-페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [357.3 (M+1)].
실시예 49
3,5-비스(트리플루오로메틸)-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일- 아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00067
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 3,5-비스(트리플루오로메틸)-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드를 합성하였다. LCMS [493.3 (M+1)].
실시예 50
N-나프탈렌-2-일-4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)벤즈아미드
Figure pct00068
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [407.4 (M+1)].
실시예 51
2-메톡시-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일- 아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00069
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [387.4 (M+1)].
실시예 52
4-메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00070
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [371.4 (M+1)].
실시예 53
2-플루오로-4-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00071
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [443.4 (M+1)].
실시예 54
3-플루오로-5-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00072
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [443.4 (M+1)].
실시예 55
4-클로로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노(페닐)벤즈아미드
Figure pct00073
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [391,8 (M+1)].
실시예 56
4-트리플루오로메톡시-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00074
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [441.3 (M+1)].
실시예 57
2-메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00075
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [371.4 (M+1)].
실시예 58
3-메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00076
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [371.4 (M+1)].
실시예 59
N-나프탈렌-1-일-4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)벤즈아미드
Figure pct00077
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [407.4 (M+1)].
실시예 60
2,6-디클로로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00078
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [426.3 (M+1)].
실시예 61
3,4-디클로로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00079
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [426.3 (M+1)].
실시예 62
2,4-디클로로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00080
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [426.3 (M+1)].
실시예 63
N-(4-(7-클로로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00081
포스포러스 옥시클로라이드 (30 mL) 중의 N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드 (1.2g)의 현탁물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LCMS [375.8 (M+1)].
실시예 64
N-(4-(7(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00082
iPrOH (2 mL) 중의 N-{4-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-4-일)아미노]페닐} 벤즈아미드 (100.00 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.) 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (171.03 mg; 1.33 mmol; 5.00 eq.)의 현탁물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 역상 HPLC을 사용하여 정제한 후 표제 화합물을 얻었다. LCMS [467.5 (M+1)].
실시예 65
N-(4-(7-(4-디메틸아미노-에틸아미노)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00083
실시예 64의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [427.5 (M+1)].
실시예 66
N-(4-(7-(4-디메틸아미노-프로필아미노)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00084
실시예 64의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [441.5 (M+1)].
실시예 67
N-(4-(7-(4-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00085
실시예 64의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [453.5 (M+1)].
실시예 68
N-(4-(7-(4-디메틸아미노-에톡시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00086
실시예 64의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [428.5 (M+1)].
실시예 69
N-(4-(7-(4-디메틸아미노-프로폭시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00087
실시예 64의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [442.5 (M+1)].
실시예 70
N-(4-(7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00088
실시예 64의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [454.5 (M+1)].
실시예 71
N-(4-(7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00089
실시예 64의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [484.5 (M+1)].
실시예 72
N-(4-(7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00090
실시예 64의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [470.5 (M+1)].
실시예 73
N-(3-벤조일-4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00091
THF (40 mL) 중의 N-(4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (4.00 g; 18.81 mmol 1.00 eq.)의 용액에 -78 ℃에서 부틸리튬 (15.80 ml; 2.50 M; 39.50 mmol; 2.10 eq.)을 적하 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고 용액을 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF (10 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (3.42 g; 20.69 mmol; 1.10 eq.)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 혼합물을 상온으로 가온하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고 EtOAc층을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.3g의 N-(3-벤조일-4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드를 제공하였다. LCMS [317.7 (M+1)].
실시예 74
(2-아미노-4-클로로-피리딘-3-일)-페닐-메타논
Figure pct00092
10 mL의 3N aq.HCl 중의 N-(3-벤조일-4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (400.00 mg; 1.26 mmol)의 현탁물을 가열하여 밤새 환류하였다. 상온으로 냉각한 후, 혼합물을 3N aq. NaOH로 중화시키고 DCM (4x20 mL)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 210 mg의 (2-아미노-4-클로로-피리딘-3-일)-페닐-메타논을 제공하였다.
실시예 75
5-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리디-3-카르복실산 tert- 부틸 에스테르
Figure pct00093
(2-아미노-4-클로로-피리딘-3-일)-페닐-메타논 (200 mg), 디-tert-부틸 말로네이트 (2 mL) 및 수산화칼륨 (20 mg)의 혼합물을 150-170℃에서 아르곤 가스의 보호하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하였다. 생성물을 여과하고 물 및 MeOH으로 세정하여 300 mg의 5-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리디-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다. LCMS [357.7 (M+1)].
실시예 76
5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
Figure pct00094
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [513.4 (M+1)].
실시예 77
5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure pct00095
DMSO (2 mL) 중의 5-({4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]페닐}아미노)-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (50.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) (31.64 mg; 0.20 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (25.80 mg; 0.29 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. RP-HPLC로 정제하여 생성물, 5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (3 mg)을 얻었다. LCMS [583.5 (M+1)].
실시예 78
5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure pct00096
실시예 77의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [556.4 (M+1)].
실시예 79
5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ((S)2,3-디히드록시프로필)-아미드
Figure pct00097
실시예 77의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [586.5 (M+1)].
실시예 80
(5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-아세트산
Figure pct00098
실시예 31의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [239.5 (M+1)].
실시예 81
5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-아세트산
Figure pct00099
실시예 32의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [402.3 (M+1)].
실시예 82
5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-아세트산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure pct00100
실시예 77의 제조에 대하여 설명한 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS [494.4 (M+1)].
실시예 83
N-[4-(6-아미노-5-포르밀-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00101
MeOH/물 (100 ml/50mL) 중의 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카르브알데히드 (4.Og, 25.39 mmol)와 4'-아미노벤즈아닐리드 (6.47g, 30.46 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물 및 탄산수소나트륨 (4.27 g, 50.77 mmol, 2.0 eq)을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 고체(8.2 g)를 여과하고, 물 및 메탄올로 세정한 다음 진공하에서 건조하였다. LCMS [334.3 (M+1)].
실시예 84
4-(4-벤조일아미노-페닐아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00102
에탄올 (5 mL) 중의 N-[4-(6-아미노-5-포르밀-피리미딘-4-일아미노)-페닐]- 벤즈아미드 (200 mg, 0.6 mmol)의 현탁물에 디메틸 말로네이트 (358.53 mg, 2.0 eq, 1.2 mmol) 및 피페리딘 (25.50 mg, 0.5 eq, 0.3 mmol)을 첨가하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 고체(350 mg)를 여과하고 MeOH로 세정하고 건조하였다. LCMS [416.4 (M+1)].
실시예 85
4-(4-벤조일아미노-페닐아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00103

THF/MeOH (2mL/2mL) 중의 4-(4-벤조일아미노-페닐아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (00 mg, 0.24 mmol)의 현탁물에 aq. NaOH (1N, 0.48 mL, 2 eq., 0.48mmol)을 첨가하고 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 수성 HCl (1N, 1 mL)로 중화시켰다. 침전물 (85 mg)을 여과하고 건조하였다. LCMS [402.3 (M+1)].
실시예 86
4-(4-벤조일아미노-페닐아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 2-(디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure pct00104
DMF (1.5 mL) 중의 4-{[4-(벤조일아미노)페닐]아미노}-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (50.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), EDCI (26.17 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq), HOBt (18.52 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (12.08 mg; 0.14 mmol; 1.10 eq.) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (48.30 mg; 0.37 mmol; 3.00 eq.)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC을 통해 생성물 (2 mg)을 얻었다. LCMS [472.4 (M+1)].
실시예 87
3,4-디플루오로-N-(4-(6-니트로-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일 아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00105
5-클로로-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (600.00 mg; 2.66 mmol; 1.00 eq.)을 에테르 (10ml)에 현탁시키고, 1N HCl 에테르 (2eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 건조하였다. NMP(3 mL) 중의 염, N-(4-아미노페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (726.24 mg; 2.93 mmol; 1.10 eq.)의 혼합물을 밤새 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 침전물을 여과하고 물, MeOH로 세정하고 건조하였다. 1.1 g의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS [438.4 (M+1)].
실시예 88
4-플루오로-2-트리플루오로메틸-N-(4-(6-니트로-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00106
5-클로로-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (200.00 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.)를 에테르 (10ml)에 현탁시키고, 1N HCl 에테르 (2eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 건조하였다. NMP(3 mL) 중의 염, N-(4-아미노페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (290.85 mg; 0.98 mmol; 1.10 eq.)의 혼합물을 밤새 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 침전물을 여과하고, 물, MeOH로 세정하고 건조하였다. 250 mg의 생성물을 얻었다. LCMS [488.3 (M+1)].
실시예 89
3,4-디플루오로-N-(4-(6-아미노-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일- 아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00107
DMF (SM을 용해시키기 위한 최소량)/MeOH (30 mL) 중의 3,4-디플루오로-N-{4-[(6-니트로-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일)아미노]페닐}벤즈아미드 (1.00 g)의 용액에 Pd/C (100 mg)을 첨가하고 혼합물을 H2 분위기의 10 psi에서 밤새 수소화하였다. 셀라이트의 패드를 통해 고체를 여과한 후 용매를 진공하에서 제거하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 여과에 의해 침전물을 수집하고 건조하였다. 생성물 (600 mg)을 얻었다. LCMS [408.4 (M+1)].
실시예 90
4-플루오로-2-트리플루오로메틸-N-(4-(6-아미노-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드
Figure pct00108
DMF (SM을 용해시키기 위한 최소량)/MeOH (3 mL) 중의 4-플루오로-3-2-트리플루오로메틸-N-{4-[(6-니트로-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일)아미노]페닐}벤즈아미드 (50 mg)의 용액에 Pd/C (20 mg)을 첨가하고 혼합물을 H2 분위기의 10 psi에서 밤새 수소화하였다. 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과한 후 용매를 진공하에서 제거하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 침전물을 여과하여 수집하고 건조하였다. 생성물 (40 mg)을 얻었다. LCMS [458.4 (M+1)].
실시예 91
4-플루오로-N-[4-(5-히드록시-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-2 트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00109
실시예 92
N-[4-(5-히드록시-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]- 벤즈아미드
Figure pct00110
실시예 93
N-[4-(5-시클로프로필메톡시-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)- 페닐] 벤즈아미드
Figure pct00111
실시예 94
N-[4-(5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00112
실시예 95
4-플루오로-N-[4-(5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-2 트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00113
실시예 96
4-플루오로-N-[4-(6-플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-2 트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00114
실시예 97
오로라 활성에 대한 생화학적 효소 분석
신호 전달 경로의 식별 및 다양한 신호 전달 경로 중에서 상호작용의 검출에 대하여 많은 모델이 존재한다. 예를 들어, Khwaja et al., EMBO,(1997),16: 2783-93의 세포 배양 모델, 및 White et al., Oncogene, (2001),20:7064-7072의 형질전환 동물 모델이 있다. 신호 전달 케스케이드에서 특정 단계의 식별을 위해서, 상호작용 화합물을 사용하여 신호를 조절할 수 있다(예컨대, Stephens et al., Biochemical J., (2000), 351:95-105 참조). 본 발명에 따른 화합물 역시 동물 및/또는 세포 배양 모델, 또는 본원에 언급한 임상 질환에서 키나아제-의존 신호 전달 경로를 테스트하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
키나아제 활성의 측정은 당업자에게 잘 알려진 기술이다. 기질 (예컨대 Alessi et al., FEBS Lett. (1996), 399(3): 333-338에서 발견되는 히스톤) 또는 기저 미엘린 단백질을 사용하는 키나아제 활성의 측정을 위한 일반적인 테스트 시스템이 문헌에 기재되어 있다(예컨대 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R., J. Biol. Chem. (1992), 267:14535 참조).
키나아제 억제제의 식별을 위해서, 다양한 분석 시스템이 이용가능하다. 섬광근접 측정법(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, (2002), 7:11-19) 및 플래쉬플레이트 분석법에서, ATP와 기질로서 단백질 또는 펩티드의 방사선 인산화를 측정한다. 억제 화합물의 존재하에서, 방사선 신호 감소 또는 전혀 없음이 검출가능하다. 동종의 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(HTR-FRET) 및 형광 편광 (FP) 기술 또한 분석 방법으로서 적합하며(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, (2002) 191-214), 당업자에게 알려진 캘리퍼 테스트의 사용이다.
다른 비-방사선 ELISA 분석 방법은 특이적 인-항체(인-AB)을 사용한다. 인-AB는 인산화된 기질에만 결합한다. 이 결합은 그 다음 제2 과산화효소-컨쥬게이트 항-양 항체를 사용하여 화학발광에 의해 검출될 수 있다(Ross et al., Biochem. J. (2002)).
본원에 설명된 오로라 분석은 2개의 Caliper Life Sciences 시스템, LC3000 및 Desktop Profiler에서 행하였다. 이들은 효소 반응의 마지막에 인산화된 또는 미인산화된 형광으로 표지된 기질 펩티드의 상대량의 측정을 통해 효소 활성에 대한 데이타를 제공한다. 이들 상이한 펩티드의 상태는 샘플에 걸쳐서 전위차를 적용함으로써 분해된다. (기질과 반대로) 생성물 상의 하전된 포스페이트기의 존재가 두 펩티드 간의 상이한 펩티드 이동성을 유발한다. 이것은 기질 및 생성물 펩티드 상에 형광 라벨의 여기에 의해 가시화되고 분석 소프트웨어 내에서 피크로서 나타내어진다.
LC3000 방법
Caliper Life Sciences LC3000에서 오로라 A 억제제의 억제제 활성을 측정하기 위해서, TTP Mosquito 액체 핸들링 기구를 사용하여 100% DMSO 중의 0.25 μl의 적절한 농도의 억제제를 (용량 반응 곡선 계산을 위해서) 384-웰 플레이트의 각 웰에 위치시켰다. 이 반응 성분들에 최종 부피 25 μl로:
0.067 ng/μl GST-오로라 A (Carna Biosciences 05-101. 전장 오로라 A (1-403 아미노산)와 N-말단 GST 융합, 입수 번호 NP_940835.1).
15 μM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgC12 (Sigma, M1028)
1μM 기질 펩티드 (시퀀스 FITC-LRRASLG-((C=O)NH2), Tufts Peptide Synthesis service에 의해 합성됨.
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)를 첨가하였다.
반응을 90분 동안 25℃에서 인큐베이션한 다음 70 μl의 Stop 버퍼 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))를 첨가하여 정지시켰다.
플레이트를 Off-Chip 이동성 쉬프트 분석 포맷에서 Caliper LC 3000 상에서 12-sipper chip에 대하여 하기 파라미터를 사용하여 판독하였다: 스크리닝 압력 - 1.8 psi, 상류 전압 - 2700, 하류 전압 - 1000. 이들 조건은 미인산화 기질 및 인산화 생성물 펩티드를 분리된 피크로서 분해하여 생성물에 대한 기질의 전환의 퍼센트의 직접 측정을 가능하게 한다. 퍼센트 전환은 억제제의 농도에 대하여 플롯되어 S자형 용량 응답 곡선을 생성하고, 이것으로부터 마이크로소프트 엑셀에 대한 XLFit을 사용하여 IC50를 산출하였다.
데스크탑 프로파일러 방법
데스크탑 프로파일러는 생성물에 대한 기질의 퍼센트 전환을 산출하기 위해서 LC 3000과 동일한 원리를 사용한다. Caliper Life Sciences는 선택된 키나아제를 함유하는 특허된 플래쉬 냉동 프리-메이드(pre-made) 384 웰 플레이트를 제공하였다. 384 웰 플레이트 내의 각 컬럼은 특정 선택 키나아제를 함유하였다. 두번째 플레이트, '기질 플레이트'는 형광 표지된 펩티드 기질 및 ATP의 혼합물을 함유하였다. 이들은 기질 플레이트에서 효소 플레이트로의 이동이 정확한 기질/ATP 농도를 갖는 정확한 효소를 제공하도록 컬럼에 배열된다.
화합물을 원하는 포맷의 해동된 효소 플레이트에 단일 농도로 첨가하였다. 기질 플레이트로부터 기질/ATP 혼합물의 이동에 의해 반응을 개시하였다. 효소 플레이트를 90분 동안 25℃에서 인큐베이션하였다. 70 μl의 Stop Buffer (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))를 첨가하여 반응을 정지하였다.
LC3000과 동일한 방식으로 플레이트를 판독하였고, 기질과 생성물 피크 간의 비는 그 웰에서 효소의 활성을 제공하였다. 이것은 양성 대조군 및 음성 대조군(각각 억제제 없음 및 ATP 없음)에 비하여 퍼센트 억제에 의해 각 웰을 착색하는 플레이트 가열 맵에 의해 나타내어지는 최고였다.
이들 두 시스템 중 하나에서 테스트한 화합물의 결과를 하기 표 1에 나타낸다:
Figure pct00115
Figure pct00116

Figure pct00117

Figure pct00118

Figure pct00119
본 명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허 출원은 참조로 포함된다. 상기 발명이 이해를 명확히 할 목적으로 예시 및 실시예의 방식으로 일부 상세히 설명되었지만, 발명의 본질 및 범위에서 벗어나지 않고 일정한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 본 발명의 교시의 견지에서 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (21)

  1. 식 III, IV 또는 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 라세미 혼합물, 호변체 또는 거울상체:
    Figure pct00120

    여기서:
    X는 NH, NH-C(=O), (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, 또는 -HC=CH이고;
    Q는 NH(C=Y) 또는 (C=Y)NH이고;
    Y 및 W는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NH이고;
    R은 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 트리플루오로메틸, 헤테로알킬, OR', SR' 또는 NR' R"이며, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알킬할로, 또는 헤테로알킬이고; 또는 R은 부착되는 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 양쪽 끝에서 선택적으로 결합하여 이환 고리 구조를 형성하는 헤테로알킬쇄이고;
    R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH 또는 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이며, 단 X가 산소 이외의 것인 경우 n은 0일 수 있고;
    A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 더 치환되고;
    Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
    Z는 H, SH, 히드록시, 할로, 아미노, 아실, 포르밀, 알킬아미노-헤테로사이클, 디알킬아미노-헤테로사이클, 알킬아미노-알킬아미노, 디알킬아미노-알킬아미노, 알킬아미노-알콕시, 디알킬아미노-알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, C1-6 알킬 에스테르, 페닐, 벤조일, 페닐 알킬 케톤, 알킬 프로파노일, 디알킬 알칸아미드, 아세트산, 또는 아세트산 아미드이고;
    Z'는 CH 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 라세미 혼합물, 호변체 또는 거울상체.
    여기서:
    X는 NH, NH-C(=O), (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, 또는 -HC=CH이고;
    W는 O, S, CH2 또는 NH이고;
    R은 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 트리플루오로메틸, 헤테로알킬, OR', SR' 또는 NR' R"이며, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알킬할로, 또는 헤테로알킬이고; 또는 R은 부착되는 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 양쪽 끝에서 선택적으로 결합하여 이환 고리 구조를 형성하는 헤테로알킬쇄이고;
    R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH 또는 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이며, 단 X가 산소 이외의 것인 경우 n은 0일 수 있다.
  3. 제2항에 있어서,
    하위 식 Ia에서 W는 O이고, X는 NH이고, n = 0이고, R은 H이며;
    하위 식 Ib에서 W은 O이고, X는 NH이고, n =0이고, R은 동시에 Cl 및 페닐 고리에 결합하여 1,3-디옥솔란을 형성하는 1,3-디옥소알킬렌쇄이며;
    하위 식 Ic에서 W는 O이고, X는 O이고, n = 1이고, R은 H이며;
    하위 식 Id에서 W는 S이고, X는 CH2이고, n = 0이고, R은 Cl이며;
    하위 식 Ie에서 W는 NH이고, X는 CH2이고, n = 0이고, R은 F이며;
    하위 식 If에서 W는 O이고, X는 NH이고, n = 1이고, R은 디-플루오로이며,
    명시되지 않은 잔기는 제2항에 나타낸 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 라세미 혼합물, 호변체 또는 거울상체.
  4. 제1항에 있어서, 식 III의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 라세미 혼합물 또는 거울상체.
    여기서:
    X는 NH, NH-(C=0)H, NH-CH2, (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, 또는 -HC=CH-이고;
    Q는 NH(C=Y) 또는 (C=Y)NH이고;
    Y 및 W는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NH이고;
    A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 더욱 치환되고;
    Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 노르보닐과 같은 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
  5. 제4항에 있어서,
    하위 식 IIIa에서 Q는 NH(C=O)이고, W는 O이고, X는 NH이고, A 및 Cy는 페닐이며;
    하위 식 IIIb에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 메톡시페닐이며;
    하위 식 IIIc에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 메틸페닐이며;
    하위 식 IIId에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 플루오로, 트리플루오로메틸 페닐이며;
    하위 식 IIIe에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 클로로페닐 또는 디클로로페닐이며;
    하위 식 IIIf에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 나프틸이며;
    하위 식 IIIg에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 노르보닐이며;
    하위 식 IIIh에서 Q는 NH(C=O)이고 Cy는 트리플루오로메톡시페닐이며;
    하위 식 IIIj에서 Q는 (C=O)NH이고, W는 O이고, X는 NH이고, A 및 Cy는 페닐이며;
    하위 식 IIIk에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 메톡시페닐이며;
    하위 식 IIIm에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 메틸페닐이며;
    하위 식 IIIn에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 플루오로, 트리플루오로메틸 페닐이며;
    하위 식 IIIo에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 클로로페닐 또는 디클로로페닐이며;
    하위 식 IIIp에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 나프틸이며;
    하위 식 IIIq에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 노르보닐이며;
    하위 식 IIIr에서 Q는 (C=O)NH이고 Cy는 트리플루오로메톡시페닐이며,
    명시되지 않은 잔기는 제4항에 나타낸 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 라세미 혼합물, 호변체 또는 거울상체.
  6. 제1항에 있어서, 식 IV의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 호변체, 라세미 혼합물 또는 거울상체.
    여기서:
    X는 NH, NH-C(=O), NHCH2, (-C=O)NH, NH-C(=0)NH, O, S, SO2NH, CH2, -C≡C-, 또는 -HC=CH-이고;
    Y는 O, S, 또는 NH이고;
    A는 3-7원 고리이며, 포화 또는 불포화되고, 선택적으로 1 이상의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 더 치환되고;
    Cy는 치환 또는 미치환 시클로알킬, 노르보닐과 같은 비시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
    Z는 H, SH, 히드록시, 할로, 아미노, 아실, 포르밀, 알킬아미노-헤테로사이클, 디알킬아미노-헤테로사이클, 알킬아미노-알킬아미노, 디알킬아미노-알킬아미노, 알킬아미노-알콕시, 디알킬아미노-알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, C1-6 알킬 에스테르, 페닐, 벤조일, 페닐 알킬 케톤, 알킬 프로파노일, 디알킬 알칸아미드, 아세트산, 또는 아세트산 아미드이고;
    Z'는 C 또는 N이고;
    Figure pct00121
    는 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, SH, 또는 황의 에테르 또는 산화 형태; 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 포르밀, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시아노, 카르복시, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, -(C=O)-N(RxRy)와 같은 카르복실산 아미드, 아세트산, 아세트산 에스테르, 치환체 -(C=O)-N(RxRy)를 갖는 아세트산 아미드를 포함하는 아세트산 아미드, 치환 또는 미치환 아릴, 헤테로시클릭-알콕시, 치환 또는 미치환 헤테로사이클 또는 헤테로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬디아미노, 알킬아미노알콕시, 알킬디아미노알콕시, 헤테로시클릭-알콕시, 알킬아미노 아미드, 디알킬아미노 아미드 카르복실산 에스테르, 히드록시알킬-히드록시, 히드록시-알킬아미드 에스테르, 디히드록시-알킬아미드 에스테르, 히드록시알킬아미드 아세트산이고; 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴-아미노알킬, 카르보사이클-아미노알킬, 또는 헤테로아릴-아미노 알킬일 수 있고; 여기서 아미노알킬기의 N 원자에 결합되는 2개의 기는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다.
  7. 제6항에 있어서,
    하위 식 IVa에서 R1은 H이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 페닐이고, Z는 4-디메틸 아미노-피페리딘이며;
    하위 식 IVb에서 R1은 H이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 페닐이고, Z는 디메틸아미노-에틸아민이며;
    하위 식 IVc에서 Z는 디메틸아미노-프로필아민이며;
    하위 식 IVd에서 Z는 디메틸아미노-피롤리딘이며;
    하위 식 IVe에서 Z는 디메틸아미노에톡시 또는 디메틸아미노프로폭시이며;
    하위 식 IVf에서 Z는 피롤리디닐 에톡시 또는 피롤리디닐 프로폭시이며;
    하위 식 IVg에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, R1은 페닐 및/또는 카르복실산이며;
    하위 식 IVh에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, R1는 디메틸아미노 에틸 카르복실산 아미드이며;
    하위 식 IVj에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, Z는 디히드록시프로필 카르복실산 아미드이며;
    하위 식 IVk에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, R2는 메틸 아세트산이며;
    하위 식 IVm에서 W는 O이고, Y는 O이고, X는 NH이고, A는 페닐이고, Cy는 디플루오로페닐이고, R2는 히드록시에틸 아세트산 아미드이고,
    명시되지 않은 잔기는 제6항에 나타낸 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화합물, 라세미 혼합물, 호변체 또는 거울상체.
  8. 제1항에 따른 식 III, IV 또는 I의 화합물, 및 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 화합물은 약 0.1 - 1000mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물은 약 0.1 - 500mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 현탁물, 에어로졸, 스프레이, 과립, 용액 또는 페이스트 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 경구, 비경구, 피내, 비강내, 피하, 구강내, 정맥내, 근육내, 또는 이온토포레시스 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. a. 식 V, VI 또는 VII의 화합물 중간체를 t-부틸 COCl과 함께 TEA의 존재하에서 반응시켜서 제1 중간 생성물을 제공하는 단계;
    Figure pct00122

    여기서:
    B는 4-10원의 포화 또는 불포화된, 모노-, 비-, 또는 트리시클릭일 수 있는 고리이며, 선택적으로 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고;
    D는 페닐, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고, 이들 중 어느 것은 선택적으로 치환되고;
    Z는 H, SH, 히드록시, 할로, 아미노, 아실, 포르밀, 알킬아미노-헤테로사이클, 디알킬아미노-헤테로사이클, 알킬아미노-알킬아미노, 디알킬아미노-알킬아미노, 알킬아미노-알콕시, 디알킬아미노-알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, C1-6 알킬 에스테르, 페닐, 벤조일, 페닐 알킬 케톤, 알킬 프로파노일, 디알킬 알칸아미드, 또는 아세트산이고;
    R 및 W는 식 I, II, III 및 IV에 대하여 주어진 것과 동일한 의미를 가짐;
    b. 제1 중간 생성물을 부틸 리튬과 함께 DMF에서 반응시켜서 선택적으로 치환된 아세틸, t-부틸 카르복사미드 치환된 피리딘인 제2 중간 생성물을 제공하는 단계;
    c. 제2 중간 생성물을 t-부틸 메틸 에스테르와 함께 LDA의 존재하에서 반응시켜서 t-부틸 카르복실산 에스테르 히드록시메틸 및 t-부틸 카르복사미드 치환체를 갖는 피리딘이며 더욱 치환될 수 있는 제3 중간 생성물을 제공하는 단계;
    d. 제3 중간 생성물을 수성 HCl과 함께 환류하여 식 VIII의 제4 중간체를 제공하는 단계:
    Figure pct00123
    및
    e. 식 VIII의 화합물을 하나의 페닐은 아미노기에 의해 치환되고 다른 페닐은 선택적으로 치환되는 비스-페닐 카르복사미드와 Pd 및 X-포스페이트의 존재하에서 반응시켜서 최종 생성물 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법.
  14. 증식성, 자가면역, 항-염증 또는 감염성 질환 장애의 치료방법으로서, 그것을 필요로 하는 피험체에 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 장애는 혈관형성, 암, 종양, 동맥경화증, 안질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 건선, 재협착, 이식 거부, 간경변, 바이러스 및 박테리아 감염 및 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 피험체는 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 포유동물은 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 투여는 동시에, 순차로, 또는 적어도 하나의 다른 활성 약물 제제의 투여와 교대로 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 분리된 패킷인, 제8항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 갖는 제1 패킷 및 다른 약학적 활성 물질을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 갖는 제2 패킷을 포함하는 키트.
  21. 제1항에 있어서, N-(4-아미노페닐)-2-플루오로-벤즈아미드; N-(5-아미노-피리미딘-2-일)-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-3-플루오로-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-2,6-디플루오로-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-3,5-디플루오로-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-2,4-디플루오로-벤즈아미드; 시클로헥산카르복실산 (4-아미노페닐)-아미드; N-(4-아미노페닐)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 나프탈렌-2-카르복실산 (4-아미노페닐)-아미드; N-(4-아미노페닐)-2-메톡시-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-4-메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-4-클로로-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-2-메틸-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-3-메틸-벤즈아미드; 나프탈렌-1-카르복실산 (4-아미노페닐)-아미드; N-(4-아미노페닐)-2,6-디클로로-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-3,4-디클로로-벤즈아미드; N-(4-아미노페닐)-2,4-디클로로-벤즈아미드; N-(4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드; N-(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드; tert-부틸 3-{4-클로로-2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]피리딘-3-일}-3-히드록시프로파노에이트; 5-클로로-1,8-나프티리디-2(1H)-온; N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일- 아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)피리미딘-2-일)벤즈아미드; 2-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 3-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 4-플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8- 나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 2-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8- 디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 4-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 2,6-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로- 1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 3,4-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 3,5-디플루오로-N-(4-(7-옥소- 7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 2,4-디플루오로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)시클로헥산카르복사미드; N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드; N-(2-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일아미노)페닐)벤즈아미드; 4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일아미노)-N-페닐-벤즈아미드; 3,5-비스(트리플루오로메틸)-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-나프탈렌-2-일-4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)벤즈아미드; 2-메톡시-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 4-메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 4-클로로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 4-트리플루오로메톡시-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 2-메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 3-메틸-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-나프탈렌-1-일-4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)벤즈아미드; 2,6-디클로로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 3,4-디클로로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; 2,4-디클로로-N-(4-(7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-클로로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-(4-디메틸아미노-에틸아미노)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-(4-디메틸아미노-프로필아미노)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-(4-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-(4-디메틸아미노-에톡시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-(4-디메틸아미노-프로폭시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(4-(7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드; N-(3-벤조일-4-클로로피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드; (2-아미노-4-클로로-피리딘-3-일)-페닐-메타논; 5-클로로-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리디-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산; 5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ((S)2,3-디히드록시프로필)-아미드; (5-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-아세트산; 5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-아세트산; 및 5-[(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐아미노]-2-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-아세트산 (2-히드록시-에틸)-아미드, 3,4-디플루오로-N-(4-(6-니트로-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일아미노)페닐)벤즈아미드, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-N-(4-(6-니트로-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드, 3,4-디플루오로-N-(4-(6-아미노-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-N-(4-(6-아미노-7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리딘-4-일-아미노)페닐)벤즈아미드, 4-플루오로-N-[4-(5-히드록시-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-2 트리플루오로메틸-벤즈아미드, N-[4-(5-히드록시-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(5-시클로프로필메톡시-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐] 벤즈아미드, N-[4-(5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-플루오로-N-[4-(5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-2 트리플루오로메틸-벤즈아미드, 4-플루오로-N-[4-(6-플루오로-7-옥소-7,8-디히드로-[1,8]나프티리딘-4-일아미노)-페닐]-2 트리플루오로메틸-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
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