JPWO2008020622A1 - 新規なチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、NF-κBが関与する疾患の予防または治療剤における有効成分として用いるための新規化合物を提供する。本発明は、一般式(1)：【化１】［式中、R1は、置換されていてもよいフェニル基、複素環基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、フェノキシ基、C1-C6アルキルアミノ基であり、R2は置換されていてもよいアミノ基またはメルカプト基である］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
Description
本発明は、チエノピリミジン化合物、それらを含む医薬組成物、および疾患の予防または治療におけるそれらの使用に関する。
IκBキナーゼ(本明細書中、IKKと略記することがある)は、IκBをリン酸化する分子量900キロダルトン以上のキナーゼ複合体である。該複合体にはキナーゼサブユニットであるIKK-α(IKK-1)、IKK-β(IKK-2)、制御サブユニットIKK-γ(NEMO)などが含まれる。IKKは、転写因子であるNF-κBのシグナル伝達系の一因子としても重要な寄与をしていることが知られている。NF-κBは、通常は阻害たんぱく質であるIκBと結合して不活性型として細胞質内に存在しているが、IKKがIκBをリン酸化すると、これが引き金となってIκBのユビキチン化が起こり、さらにはIκBの分解が進行する。IκBの分解にともなって遊離したNF-κBは、核内に移行して標的遺伝子の転写を活性化し、腫瘍壊死因子(Tumor Necrosis Factor：TNF)やIL-1、IL-6などの炎症性サイトカイン；ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)などの細胞接着因子；およびシクロオキシゲナーゼCOX2(Cyclooxygenase-2)、誘導型NO合成酵素(inducible nitric oxide synthase)などの酵素の産生を促進する。このように、NF-κBは、炎症や免疫応答に深く関わっている。IKKは、NF-κBのサブユニットやヒストンをリン酸化することによっても、NF-κBを活性化することが知られている。したがって、IKK阻害剤は、NF-κBの活性化を抑制し、自己免疫疾患(例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、クローン病、潰瘍性大腸炎)や炎症性疾患(例、変形性関節症、アテローム硬化症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症、炎症性腸疾患)、虚血性疾患などの予防剤や治療剤として有用であると期待される。さらに、NF-κBは、癌細胞において、抗アポトーシス因子や増殖因子として働いているため、NF-κBの活性化を抑制するIKK阻害剤は、癌の予防剤や治療剤として有用であると期待される。また、IKK阻害剤は、免疫抑制剤としても有用であると期待される。
従来IκBキナーゼ阻害剤としてはチオフェン誘導体(特許文献1参照)、ピリジン誘導体(特許文献2参照)、尿素誘導体(特許文献3参照)、チエノピリジン誘導体(特許文献4、5参照)等が報告されている。一方、チエノピリミジン誘導体は、黄体形成ホルモン作動薬(特許文献6、7参照)としての活性等が報告されているが、そのIκBキナーゼ阻害作用は知られていなかった。
国際公開第WO03/37886号
国際公開第WO02/44153号
国際公開第WO01/58890号
国際公開第WO03/103661号
特開第2005-194198号
国際公開第WO00/61586号
国際公開第WO02/24703号
本発明の目的は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、NF-κBが関与する疾患の予防または治療剤における有効成分として用いるための新規化合物を提供することである。
本発明者らは、新規チエノピリミジン化合物の合成に成功し、該チエノピリミジン化合物が優れたIκBキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）一般式(1)：
［式中、R1は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ基であり、R2は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいメルカプト基である］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（２）R1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいC1-C6アルキル基である、（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（３）R2がNRaRb基であり、ここで、RaおよびRbは、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基を表すが、RaおよびRbの一方が水素原子であれば他方は水素原子ではなく、あるいは、RaおよびRbが窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜10員の複素環基を形成している、（１）または（２）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（４）R2が、一般式(2)：
[式中、R3は水素原子またはヒドロキシ基であり、Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(NH2)-、-NR4-、または-CR5R6-であり、R4は、水素原子、CHO基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシカルボニル基であり、R5は、水素原子、オキソ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、CHO基、カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボキサミド基、アセトアミド基、C1-C6アシル基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルコキシカルバミド基または置換されていてもよいフェニル基であり、R6は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいフェニル基である]
で表される基であるか、または一般式(3)：
で表される基であるか、または一般式(3)：
[式中、Yは-CH2-または-CR7R8-であり、R7はアミノ基、C1-C6アルコキシカルボキサミド基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基であり、R8は水素原子またはハロゲン原子である]
で表される基である、（３）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
で表される基である、（３）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（５）R1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基または置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基であり、R2がNRaRb基(ここで、RaおよびRbは同一でも異なっていてもよく、C1-C6アルキル基を表す)または一般式(2)：
［式中、R3は水素原子またはヒドロキシ基であり、Xは-CH2-、酸素原子、硫黄原子、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(NH2)-、-CH(NMe2)-または-NR4-であり、R4は水素原子、CHO基、C1-C6アルキル基またはヒドロキシC2-C6アルキル基である］
で表される基である、（４）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
で表される基である、（４）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（６）R1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル(C1-C6)アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリール(C1-C6)アルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい(C2-C6)ヘテロシクロアルキル基、または置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ基であり、
R2が、NRaRb基(ここで、RaおよびRbは、同一または異なっていてもよく、水素原子、C1-C6アルキル基、または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基を表す)、3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基、1H-イミダゾール-1-イル基、3,5-ジメチルピペリジノ基、一般式(2):
R2が、NRaRb基(ここで、RaおよびRbは、同一または異なっていてもよく、水素原子、C1-C6アルキル基、または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基を表す)、3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基、1H-イミダゾール-1-イル基、3,5-ジメチルピペリジノ基、一般式(2):
［式中、R3は水素原子またはヒドロキシ基であり、Xは酸素原子、硫黄原子、-C(O)-、-NR4-、-CR5R6-であり、R4は、水素原子、CHO基、C1-C6アルキル基またはtert-ブトキシカルボニル基であり、R5は、アミノ基、アセトアミド基、tert-ブトキシカルボキサミド基、C1-C6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシル基、C1-C6アルキル基またはヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、C1-C6アルコキシ基、またはC1-C6アルコキシカルバミド基であり、R6は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基またはハロゲンで置換されたフェニル基である］
で表される基、または一般式(3)：
で表される基、または一般式(3)：
［式中、Yは-CH2-または-CR7R8-であり、R7はアミノ基、tert-ブトキシカルボキサミド基、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、R8は水素原子またはハロゲン原子である］で表される基であり、
ただし、R2が1H-イミダゾール-1-イル基または、一般式(2)のXが酸素原子または硫黄原子の時、R1はプロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-フルオロフェノキシ基、または3-チエニルメトキシ基である、（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
ただし、R2が1H-イミダゾール-1-イル基または、一般式(2)のXが酸素原子または硫黄原子の時、R1はプロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-フルオロフェノキシ基、または3-チエニルメトキシ基である、（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（７）R1が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、3,5-ジメトキシフェニル基、4-(ベンジルオキシ)フェニル基、3-ニトロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、3-ベンゾ[b]チエニル基、2-ピリジル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-(アセトアミド)ベンジルオキシ基、3-チエニルメトキシ基、4-メトキシフェノキシ基、4-フルオロフェノキシ基、ピペリジノ基、4-モルホリノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル基、エチルアミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、または3-(アセトアミド)プロピルアミノ基であり、
R2はジメチルアミノ基、N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、3-ヒドロキシプロピルアミノ基、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ基、3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基、1-ピロリジニル基、3-アミノピロリジン-1-イル基、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル基、3-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン-1-イル基、3,5-ジメチルピペリジノ基、4-フルオロピペリジノ基、4,4-ジフルオロピペリジノ基、4-アミノピペリジノ基、4-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピペリジノ基、4-イソプロピルアミノピペリジノ基、4-ジメチルアミノピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ基、4-オキソピペリジノ基、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ基、4-エトキシカルボニルピペリジノ基、4-カルバモイルピペリジノ基、4-カルボキシピペリジノ基、4-(1-メチル-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン-3-イル)ピペリジノ基、4-(アセトアミド)ピペリジノ基、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル基、1-ピペラジニル基、4-ホルミルピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル基、1H-イミダゾール-1-イル基、モルホリノ基、またはチオモルホリノ基であり、
ただし、R2が1H-イミダゾール-1-イル基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基の時、R1はプロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-フルオロフェノキシ基または3-チエニルメトキシ基である、
（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
R2はジメチルアミノ基、N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、3-ヒドロキシプロピルアミノ基、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ基、3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基、1-ピロリジニル基、3-アミノピロリジン-1-イル基、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル基、3-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン-1-イル基、3,5-ジメチルピペリジノ基、4-フルオロピペリジノ基、4,4-ジフルオロピペリジノ基、4-アミノピペリジノ基、4-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピペリジノ基、4-イソプロピルアミノピペリジノ基、4-ジメチルアミノピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ基、4-オキソピペリジノ基、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ基、4-エトキシカルボニルピペリジノ基、4-カルバモイルピペリジノ基、4-カルボキシピペリジノ基、4-(1-メチル-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン-3-イル)ピペリジノ基、4-(アセトアミド)ピペリジノ基、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル基、1-ピペラジニル基、4-ホルミルピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル基、1H-イミダゾール-1-イル基、モルホリノ基、またはチオモルホリノ基であり、
ただし、R2が1H-イミダゾール-1-イル基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基の時、R1はプロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-フルオロフェノキシ基または3-チエニルメトキシ基である、
（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（８）R1が、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基または3-チエニルメトキシ基であり、
R2が、4-アミノピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-オキソピペリジノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ基、4-ジメチルアミノピペリジノ基、1-ピペラジニル基、4-ホルミルピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基、または3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基である、
（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
R2が、4-アミノピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-オキソピペリジノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ基、4-ジメチルアミノピペリジノ基、1-ピペラジニル基、4-ホルミルピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基、または3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基である、
（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（９）5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-ベンゾフラニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-ベンゾフラニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（１０）5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(3-ヒドロキシピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、および
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(3-ヒドロキシピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、および
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される（１）記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
（１１）（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物。
（１２）IKK阻害剤である（１１）記載の医薬組成物。
（１３）炎症性疾患または潰瘍性大腸炎の予防および／または治療剤である、（１２）記載の医薬組成物。
本発明により、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有する化合物が提供される。また、本発明により、NF-κBが関与する疾患を予防または治療するための医薬組成物が提供される。
本明細書において、複素環基には、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2個または3個のヘテロ原子を含む5〜10員、好ましくは5〜6員の非芳香族複素環基または芳香族複素環基が含まれる。これらには、さらにベンゼン環が縮合していてもよい。複素環基としては、具体的には、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、、ピペリジノ基などの非芳香族複素環基、ならびにフリル基(2-または3-フリル基)、チエニル基(2-または3-チエニル基)、イミダゾリル基(1-、2-または4-イミダゾリル基)、ピリジル基(2-、3-または4-ピリジル基)、ピラニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリジニル基、キノリル基、ベンゾフラニル基(2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾフラニル基)、イソベンゾフラニル基(1,4-または5-イソベンゾフラニル基)、ベンゾ[b]チエニル基(2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾ[b]チエニル基)、およびベンゾ[c]チエニル基(1,4-または5-ベンゾ[c]チエニル基)などの芳香族複素環基（ヘテロアリール基）が挙げられる。
非芳香族複素環には、ヘテロシクロアルキル基が包含され、例えば、(C2-C6)ヘテロシクロアルキル基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1または2個のヘテロ原子と2〜6個の炭素原子を含む3〜8員、好ましくは5〜6員の飽和複素環基を表す。具体的には、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基などが挙げられる。
置換フェニル基および置換複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、置換C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、置換C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、置換C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、置換C1-C6アルコキシ基（例えば、フェニル(C1-C6)アルコキシ基）、C3-C6シクロアルキル基、置換C3-C6シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アセトアミド基、アミノ基、保護されたアミノ基（例えば、Bocアミノ基）、C1-C6アルキルアミノ基、置換C1-C6アルキルアミノ基、カルボキシ基、スルホニル基、フェニル(C1-C6)アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ（C1-C6）アルキル基、C1-C6アシル基、(C2-C6)ヘテロシクロアルキル基、置換(C2-C6)ヘテロシクロアルキル基、カルバモイル基が挙げられる。
本明細書においてC1-C6アルキル基は、単独でまたは他の基の一部として、1〜6個、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す。具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。置換C1-C6アルキル基は、好ましくは1〜3個の置換基を有するC1-C6アルキル基を指す。C1-C6アルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基（例えば、Bocアミノ基）、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アセトアミド基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。
本明細書において、C1-C6アルコキシ基は、単独でまたは他の基の一部として、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基（換言すれば、C1-C6アルキルオキシ基）を指し、置換C1-C6アルコキシ基は、好ましくは1〜3個の置換基を有するC1-C6アルコキシ基を指す。置換C1-C6アルコキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基（例えば、Bocアミノ基）、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アセトアミド基、C1-C6アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、2-メトキシエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
本明細書において、フェニル（C1-C6）アルコキシ基は、単独でまたは他の基の一部として、フェニル基で置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基を指す。フェニル（C1-C6）アルコキシ基としては、具体的には、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基が挙げられる。置換フェニル（C1-C6）アルコキシ基は、上記フェニル（C1-C6）アルコキシ基におけるフェニル基が置換基を有するもの、好ましくは1〜3個の置換基を有するものをさし、置換基としては、上記の置換フェニル基の置換基、例えば、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アセトアミド基、C1-C6アルキル基などが挙げられる。具体的には、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-(アセトアミド)ベンジルオキシ基などが挙げられる。
本明細書において、ヘテロアリール(C1-C6)アルコキシ基は、単独でまたは他の基の一部として、ヘテロアリール基で置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基を指し、具体的には、2-フリルメトキシ基、3-フリルメトキシ基、2-チエニルメトキシ基、3-チエニルメトキシ基、などが挙げられる。置換ヘテロアリール(C1-C6)アルコキシ基は、上記ヘテロアリール(C1-C6)アルコキシ基におけるヘテロアリール基が置換基を有するもの、好ましくは1〜3個の置換基を有するものをさし、置換基としては、上記の置換複素環基の置換基、例えば、2-フリルメトキシ基、3-フリルメトキシ基、2-チエニルメトキシ基、3-チエニルメトキシ基などが挙げられる。
本明細書において、フェノキシ基（フェニルオキシ基）は、単独でまたは他の基の一部として、-O-フェニルで表され、置換フェノキシ基は、フェノキシ基におけるフェニル基が置換基を有するもの、好ましくは1〜3個の置換基を有するものをさす。置換基としては、上記の置換フェニル基の置換基、例えばハロゲン原子、C1-C6アルコキシ基などが挙げられる。具体的には4-メトキシフェノキシ基、4-フルオロフェノキシ基、4-クロロフェノキシ基などが挙げられる。
本明細書において、C1-C6アルキルアミノ基は、単独でまたは他の基の一部として、C1-C6アルキル基で1または2置換されたアミノ基を表し、置換C1-C6アルキルアミノ基は、C1-C6アルキルアミノ基におけるC1-C6アルキル基が、置換基を有するもの、好ましくは1または2個の置換基を有するものをさす。置換基としては、上記置換C1-C6アルキル基の置換基、例えば、(C1-C6)アルコキシ基、アセトアミド基などが挙げられる。具体的には、エチルアミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、3-(アセトアミド)プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基が挙げられる。
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書において、C2-C6アルケニル基は、単独でまたは他の基の一部として、2〜6個、好ましくは2〜3個の炭素原子を有し、少なくとも1個、好ましくは1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。具体的には、例えばエテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基などが挙げられる。置換C2-C6アルケニル基は、好ましくは1〜3個の置換基を有するC2-C6アルケニル基を指す。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基（例えば、Bocアミノ基）、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、アセトアミド基、C1-C6アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。
本明細書において、C2-C6アルキニル基は、単独でまたは他の基の一部として、2〜6個、好ましくは2〜3個の炭素原子を含み、少なくとも１個、好ましくは１個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。具体的には、例えばアセチレニル、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、1-ヘキシニル、アセチレニル-1-プロピニル-1-ブチニル、2-ブチニル-1-ペンチニル-1-ヘキシニルなどが挙げられる。置換C2-C6アルキニル基は、好ましくは1〜3個の置換基を有するC2-C6アルキニル基を指す。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基（例えば、Bocアミノ基）、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、アセトアミド基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。
本明細書において、(C3-C6)シクロアルキル基は、3〜6員の飽和環式炭化水素基を指す。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
本明細書においてC1-C6アルコキシカルボニル基としては、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびtert−ブトキシカルボニル基が挙げられ，C1-C6アルコキシカルボキサミド基としては、具体的には、メトキシカルボキサミド基、エトキシカルボキサミド基およびtert−ブトキシカルボキサミド基が挙げられ、C1-C6アシル基としては、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基およびイソバレリル基が挙げられる。
―実施形態において本発明は、一般式(1)：
で表される化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1は、フェニル基、置換フェニル基、複素環基（例えば、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基）、置換複素環基、C1-C6アルキル基、置換C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、置換C1-C6アルコキシ基（例えば、フェニル(C1-C6)アルコキシ基、置換フェニル(C1-C6)アルコキシ基、ヘテロアリール(C1-C6)アルコキシ基、置換ヘテロアリール(C1-C6)アルコキシ基）、フェノキシ基、置換フェノキシ基、C1-C6アルキルアミノ基または置換C1-C6アルキルアミノ基である。
R1において、置換フェニル基および置換複素環基の置換基としては、特に、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、置換C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、置換C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、置換C2-C6アルキニル基、C3-C6シクロアルキル基、置換C3-C6シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキルで1または2置換されていてもよいアミノ基、カルボキシ基、スルホニル基、フェニル(C1-C6)アルコキシ基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ（C1-C6）アルキル基が挙げられる。例えば、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、3,5-ジメトキシフェニル基、4-(ベンジルオキシ)フェニル基、3-ニトロフェニル基などが挙げられる。
R1において、置換C1-C6アルキル基の置換基としては、特に、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基およびヒドロキシ基が挙げられる。
R1において、上記フェニル基、複素環基およびC1-C6アルキル基が置換される場合、炭素原子の1つまたは2つ以上、例えば1〜3つにおいて置換されていてもよい。2つ以上において置換される場合には、同一の置換基で置換されていてもよいし、異なる置換基で置換されていてもよい。
R2は、アミノ基、置換アミノ基、メルカプト基、置換メルカプト基である。
置換アミノ基は、NRaRbで表される。RaおよびRbは、同一でも異なっていてもよく、水素原子または炭化水素基、例えば、C1-C6アルキル基、置換C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、置換C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基または置換C2-C6アルキニル基を表す。ただし、R2が置換アミノ基である場合、RaおよびRbの一方が水素原子であれば、他方は水素原子ではない。ここで、置換アミノ基には、RaおよびRbが窒素原子と一緒になって環(好ましくは、置換されていてもよい、5〜10員、好ましくは5員または6員の複素環基、例えば非芳香族複素環または芳香族複素環)を形成している場合も含まれる。
置換メルカプト基としては、例えば、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6アルキルスルフィニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、C2-C6アルケニルチオ基、C2-C6アルケニルスルフィニル基、C2-C6アルケニルスルホニル基、C2-C6アルキニルチオ基、C2-C6アルキニルスルフィニル基、C2-C6アルキニルスルホニル基が挙げられる。上記置換アミノ基または置換メルカプト基における置換基は、さらにハロゲンで置換されていてもよい。
一実施形態においてR2は、NRaRb(ここで、RaおよびRbは、同一または異なるC1-C6アルキル基または置換C1-C6アルキル基である)(例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基)である。
一実施形態においてR2は、アミノ基、3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基、1H-イミダゾール-1-イル基、3,5-ジメチルピペリジノ基、N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、3-ヒドロキシプロピルアミノ基、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ基、3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基である。
一実施形態においてR2は、一般式(2)もしくは一般式(3)
で表される基である。
ここでR3は水素原子またはヒドロキシ基であり、Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(NH2)-、-NR4-または-CR5R6-であり、R4は、水素原子、CHO基、C1-C6アルキル基、置換C1-C6アルキル基、例えばヒドロキシC2-C6アルキル基(例えば2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシプロピル基、4-ヒドロキシブチル基)、C1-C6アルコキシカルボニル基（例えば、tert-ブトキシカルボニル基）であり、R5は、水素原子、オキソ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、CHO基、カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボキサミド基（例えば、tert-ブトキシカルボキサミド基）、アセトアミド基、C1-C6アルキル基、置換C1-C6アルキル基、例えばヒドロキシC2-C6アルキル基(例えば2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシプロピル基、4-ヒドロキシブチル基)、C1-C6アシル基、C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルコキシカルバミド基、フェニル基または置換フェニル基であり、R6は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基または置換フェニル基（例えば、ハロゲン置換フェニル基）である。
式中、Yは-CH2-または-CR7R8-であり、R7はアミノ基、C1-C6アルコキシカルボキサミド基（例えば、tert-ブトキシカルボキサミド基）、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、R8は水素原子またはハロゲン原子である。
一実施形態においては、R2が1H-イミダゾール-1-イル基または、一般式(2)で表されXが酸素原子または硫黄原子の場合、R1はプロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-フルオロフェノキシ基、または3-チエニルメトキシ基である。
一実施形態においては、R2が1H-イミダゾール-1-イル基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基の時、R1はプロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-フルオロフェノキシ基または3-チエニルメトキシ基である。
R2の具体例としては、3,5-ジメチルピペリジノ基、4-フルオロピペリジノ基、4,4-ジフルオロピペリジノ基、4-アミノピペリジノ基、4-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピペリジノ基、4-イソプロピルアミノピペリジノ基、4-ジメチルアミノピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ基、4-オキソピペリジノ基、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ基、4-エトキシカルボニルピペリジノ基、4-カルバモイルピペリジノ基、4-カルボキシピペリジノ基、4-(4-(1-メチル-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン-3-イル)ピペリジノ基、4-(アセトアミド)ピペリジノ基、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ［4,5］デカン-8-イル基、4-(アセトアミド)ピペリジノ、1-ピペラジニル基、4-ホルミルピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1-ピロリジニル基、3-アミノピロリジン-1-イル基、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル基、3-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン-1-イル基などが挙げられる。
WO2006/100095には、チエノピリミジン誘導体がIKK阻害作用を有することが開示されているが、WO2006/100095で具体的に開示されたチエノピリミジン誘導体のIKK阻害作用は、10μMでの阻害活性が21%に過ぎず、IKK阻害剤としては不十分である。
本発明の化合物は、好ましくは、一般式(1)のピリミジン環の2位の炭素に、R2の窒素原子が直接結合する構造を有し、そのような構造を有する化合物は、WO2006/100095に開示された化合物よりも優れたIKK阻害活性を有する。
一般式(1)で表される化合物(以下、化合物(1)という)の薬学的に許容しうる塩は、化合物(1)の無毒性塩を意味する。このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩ならびにアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物(1)は、無水物であっても、溶媒和物であってもよい。化合物(1)の溶媒和物もまた本発明の化合物(1)に包含される。ここで溶媒は溶質(化合物(1)またはその塩)の生物活性を妨げるものでなければ特に制限されない。適当な溶媒の具体例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、溶媒は水である。
化合物(1)の生理的に機能的な誘導体もまた、本発明の化合物(1)に包含される。生理的に機能的な誘導体は、哺乳動物に投与されると、化合物(1)またはその活性代謝産物を与える、化合物(1)の任意の薬学的に許容しうる誘導体、例えばエステルまたはアミドを意味する。そのような誘導体は、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5tH Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照することにより、過度な実験を行わなくても当業者に明らかである。
化合物(1)またはその薬学的に許容しうる塩(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、毒性が低く、そのまま、または薬学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して、後述する各種疾患の予防剤または治療剤として用いることができる。
ここで、薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質を用いることができ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、寒天、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびコロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびモノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子、ポリソルベート類ならびにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール、D-ソルビトールおよびブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクエン酸塩などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸およびソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩およびアスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例えば、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例えば、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)ならびに天然色素(例えば、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームおよびステビアなどが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、ハードカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤などの経口剤、ならびに注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例えば、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例えば、直腸坐剤、膣坐剤)、注腸剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤(例えば、吸入剤)および点眼剤などの非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的または非経口的に安全に投与できる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、ハードカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤などの経口剤、ならびに注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例えば、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例えば、直腸坐剤、膣坐剤)、注腸剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤(例えば、吸入剤)および点眼剤などの非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的または非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤(例えば、徐放性マイクロカプセル)、あるいは特定部位に特異的に薬剤を送達するターゲット製剤であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法などにより製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形や本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、0.1〜100質量％である。
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、デンプン、D-マンニトール)、崩壊剤(例、カルボキシメチルセルロースカルシウム)、結合剤(例えば、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン6000)または滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキングを行い、腸溶性または持続性を目的として、コーティング基剤を用いて公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤および徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルランおよびカルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE（商品名）、ロームファルマ社〕およびポリビニルピロリドンなどの合成高分子、ならびにプルランなどの多糖類などが挙げられる。腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子、メタアクリル酸コポリマー、例えば、メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL-30D55（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子、ならびにセラックなどの天然物などが挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子、ならびにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーおよびアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体懸濁液などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄などのような遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、有効成分を分散剤(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム)、保存剤(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール)、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール、D-ソルビトール、ブドウ糖)などと共に水性溶剤(例えば、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液)または油性溶剤(例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油およびトウモロコシ油などの植物油、ならびにプロピレングリコール)などに溶解、懸濁または乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤(例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン)、無痛化剤(例えば、ベンジルアルコール)などの添加物を用いてもよい。
本発明化合物は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物(例えば、ヒトおよびサルなどの霊長類、マウス、ラットおよびウサギなどの齧歯類、イヌおよびネコなどの愛玩動物、ならびにウシ、ウマおよびブタなどの家畜)における各種疾患を予防または治療するための医薬組成物（予防および／または治療剤）の有効成分として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なIκBキナーゼ阻害作用を有するため、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性)が低く、副作用も少ない。ここで、IκBキナーゼとしては、IKKα(IKK-1)、IKKβ(IKK-2)、制御サブユニットIKKγ(NEMO)などが挙げられる。また、本発明化合物は、NF-κB阻害(転写阻害など)作用、TNF-α阻害(産生阻害)作用なども有する。
本発明化合物は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物(例えば、ヒトおよびサルなどの霊長類、マウス、ラットおよびウサギなどの齧歯類、イヌおよびネコなどの愛玩動物、ならびにウシ、ウマおよびブタなどの家畜)における各種疾患を予防または治療するための医薬組成物（予防および／または治療剤）の有効成分として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なIκBキナーゼ阻害作用を有するため、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性)が低く、副作用も少ない。ここで、IκBキナーゼとしては、IKKα(IKK-1)、IKKβ(IKK-2)、制御サブユニットIKKγ(NEMO)などが挙げられる。また、本発明化合物は、NF-κB阻害(転写阻害など)作用、TNF-α阻害(産生阻害)作用なども有する。
本発明化合物は、IKKを阻害し、NF-κBの働きを阻害することから、NF-κBが関与する疾患の予防および／または治療剤において有効である。NF-κBが関与する疾患としては、例えば、糖尿病性合併症、肥満症、骨粗鬆症、悪液質(例えば、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例えば、尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例えば、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム(2型糖尿病、耐糖能異常およびインスリン抵抗性の内少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧および微量アルブミン尿のうち少なくとも2つを併せ持つ状態)、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例えば、変形性脊椎炎、変形性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性腸疾患(IBD)、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む)、自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病)、ウィルス性疾患(例えば、サイトメガロウィルス性肺炎、アデノウィルス性感冒、結膜炎、後天性免疫不全症候群、ぶどう膜炎)、血管内膜肥厚、多発性硬化症、アテローム硬化症、アルツハイマー症、網膜症などの異常血管増殖を伴った疾患、食欲不振、倦怠感、慢性疲労症候群、骨癌性疼痛などの代謝性骨疾患、移植前臓器保存時の臓器の劣化、内臓肥満症候群などが挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、免疫抑制剤としても用いられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人のクローン病患者に経口投与する場合、通常1回量として、有効成分である本発明化合物を基準として、0.001〜100mg/kg体重、好ましくは0.01〜30mg/kg体重、さらに好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、この量を1日1回〜3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖質コルチコイド剤、免疫抑制剤、抗菌剤、5-アミノサリチル酸(5ASA)製剤などの薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。その組み合わせは、特に限定されず、(1)本発明化合物と糖質コルチコイド剤との組み合わせ、(2)本発明化合物と免疫抑制剤との組み合わせ、(3)本発明化合物と抗菌剤との組み合わせ、(4)本発明化合物と5ASA製剤との組み合わせなどが含まれる。
この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1質量部に対し、併用薬剤を0.01〜100質量部用いればよい。
上記(1)の組み合わせには、本発明化合物と、特にプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメサゾンおよびシラザプリルからなる群から選ばれる少なくとも1種の糖質コルチコイド剤との組み合わせが包含される。
上記(2)の組み合わせには、本発明化合物と、特にシクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、メトトレキセートおよびミゾリビンからなる群から選ばれる少なくとも1種の免疫抑制剤との組み合わせが包含される。
上記(3)の組み合わせには、本発明化合物と、特にメトロニダゾール、シプロフロキサシン、テトラサイクリンおよびアモキシシリンからなる群から選ばれる少なくとも1種の抗菌剤との組み合わせが包含される。
上記(4)の組み合わせには、本発明化合物と、特にメサラジンおよびサラゾスルファピリジンからなる群から選ばれる少なくとも1種の5ASA製剤との組み合わせが包含される。
本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および／または併用薬剤の投与量を低減することができる、
(2)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(3)本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
(1)本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および／または併用薬剤の投与量を低減することができる、
(2)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(3)本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、化合物(1)の製造法について説明する。
製造法1
化合物(1)またはその保護形態[化合物(1')とする］は、例えば、スキーム1記載の方法で製造できる。
化合物(1)またはその保護形態[化合物(1')とする］は、例えば、スキーム1記載の方法で製造できる。
化合物(5)は、メチルイソチオ尿素(2)、シアノ酢酸メチル(3)、アルデヒド類(4)を溶媒中、塩基の存在下に反応させることで、製造することができる。例えば、J.Heterocyclic.Chem.,22,169(1985)に従って合成することができる。
化合物(5)の具体例としては，4-(2-フリル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-(3-フリル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピペリジン-5-カルボニトリル，4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-(2-ベンゾフラニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(4-クロロフェニル)ピペリジン-5-カルボニトリル，4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-5-カルボニトリル，4-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル，4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルが挙げられる。
メチルイソチオ尿素の具体例としては、メチルイソチオ尿素硫酸塩などが挙げられる。また、他のアルキルチオ尿素、例えば、エチルチオ尿素を用いれば、対応するアルキルチオ誘導体、例えば、エチルチオ誘導体を得ることができる。アルキルチオ誘導体は、同様の反応により一般式(1)記載の化合物を合成することができる。シアノ酢酸メチルは、シアノ酢酸エチルのような他のシアノ酢酸アルキルを用いても、同様の反応が可能である。アルデヒド類(4)としては、フルフラール、チオフェン-2-カルバルデヒド、フラン-3-カルバルデヒド、3-チオフェンアルデヒド、ベンズアルデヒド、3-ニトロベンズアルデヒド、2-ピリジンカルボアルデヒド，3-ピリジンカルボアルデヒド，2-ベンゾフランカルボアルデヒド，3-ベンゾ[b]チオフェンカルボアルデヒド，4-クロロベンズアルデヒド，4-フルオロベンズアルデヒド，4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド，3,5-ジメトキシベンズアルデヒド，4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドが挙げられる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノールなどが挙げられ、塩基の具体例としては炭酸カリウムなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
化合物(6)は、化合物(5)をオキシ塩化リン中、塩基存在下に反応させることで製造することができる。本反応は無溶媒または1,4-ジオキサン中で行うことができる。塩基の具体例としてはN,N-ジメチルアニリンなどが挙げられる。反応温度は室温から90℃または溶媒の沸点である。
化合物(6)の具体例としては、4-クロロ-6-(2-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-6-(3-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-(2-ベンゾフラニル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル、4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルが挙げられる．
化合物(7)は化合物(6)を溶媒中、塩基存在下に2-メルカプトアセトアミドと反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノールなどが挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は3時間〜4時間である。
化合物(7)は化合物(6)を溶媒中、塩基存在下に2-メルカプトアセトアミドと反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノールなどが挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は3時間〜4時間である。
化合物(7)の具体例としては，2-［5-シアノ-6-(2-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［5-シアノ-6-(3-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［6-(2-ベンゾフラニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［6-(3-ベンゾ[b]チエニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［6-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［6-(4-フルオロフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［6-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド，2-［6-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドが挙げられる。
化合物(8)は化合物(7)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としては1,4-ジオキサンなどが挙げられ、塩基の具体例としては炭酸ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は3時間〜4時間である。
化合物(8)の具体例としては、5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(9)は化合物(8)を溶媒中、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)と反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としては塩化メチレン、メタノールなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は1時間〜24時間である。
化合物(9)の具体例としては、5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(1)は化合物(9)を溶媒中、塩基存在下に化合物(10)と反応させることで製造することができる。化合物(10)は、目的とする化合物(1)に基づいて適宜選択できるが、好ましくは第二級アミンであり、具体例として、ジメチルアミン、ジエチルアミン、4-ピペリドン1水和物塩酸塩、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩、ピペリジン、4-(BOC-アミノ)ピペリジン、モルホリン、N-メチルピペラジン、N-ホルミルピペラジンおよび3-ヒドロキシピペリジンなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはDMFなどが挙げられ、塩基の具体例としてはジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は2時間〜12時間である。
化合物(1)の具体例としては5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-フリル)-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(3-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(10)として4-(BOC-アミノ)ピペリジンなどの保護された化合物を用いる場合、スキーム1で製造される化合物(1)［R2が一般式(2)で表され、式中XがH2NCHである化合物］は、上記スキーム中において、化合物(1')［R2が一般式(2)で表され、式中X'がtert-BuOCONHCHである化合物］を溶媒中、トリフルオロ酢酸と反応させることで製造することができる。ここで溶媒の具体例としては塩化メチレンなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
化合物(1)［R2が一般式(2)で表され、式中XがH2NCHである化合物］の具体例としては5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-ベンゾフラニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(1')［R2が一般式(2)で表され、式中X'がtert-BuOCONHCHである化合物］の具体例としては、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-6-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート、tert-ブチル N-［1-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］カルバメート、tert-ブチル N-［1-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3,5-ジメトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメートが挙げられる。
製造法2
化合物(1)またはその保護形態はまた、スキーム2記載の方法によっても製造できる。
化合物(1)またはその保護形態はまた、スキーム2記載の方法によっても製造できる。
化合物(16)は、J.A.C.S. 76、1879-83(1954)、J.Chem.Soc.、4845-57(1957)に従って製造することができる。
化合物(13)は、化合物(11)(好ましくはR2が置換されていてもよいアミノ基であるグアニジン誘導体)およびアシル酢酸誘導体(12)を溶媒中、塩基の存在下に反応させることで、製造することができる。
化合物(13)の具体例としては、2-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリミジン-4-オール、2-(ジメチルアミノ)-6-プロピルピリミジン-4-オール、2-ジメチルアミノ-4-ヒドロキシ-6-フェニルピリミジンが挙げられる。
化合物(11)の具体例としては、1,1-ジメチルグアニジンなどが挙げられ、アシル酢酸誘導体の具体例としてはエチル3-オキソブタノエート、エチル3-オキソヘキサノエートおよびエチル ベンゾイルアセテートなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノールなどが挙げられ、塩基の具体例としてはナトリウムメトキシドなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は24時間である。
化合物(14)は化合物(13)をクロラールと反応させたのち、溶媒中、塩基存在下に反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノールなどが挙げられ、塩基の具体例としては、水酸化カリウムなどが挙げられる。
化合物(14)の具体例としては、2-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン-5-カルバルデヒド、2-(ジメチルアミノ)-4-ヒドロキシ-6-プロピルピリミジン-5-カルバルデヒド、2-ジメチルアミノ-5-ホルミル-4-ヒドロキシ-6-フェニルピリミジンが挙げられる。
化合物(15)は、化合物(14)とヒドロキシルアミンを溶媒中、塩基存在下に反応させたのち、オキシ塩化リン中、塩基存在下に反応させることで製造することができる。前者の反応における溶媒の具体例としては、エタノールおよびメタノールなどが挙げられる。塩基の具体例としては、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。後者の反応は、無溶媒または1,4-ジオキサン中で行うことができる。塩基の具体例としてはN,N-ジメチルアニリンなどが挙げられる。反応温度は室温から100℃または溶媒の沸点である。
化合物(15)の具体例としては，4-クロロ-2-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-2-(ジメチルアミノ)-6-プロピルピリミジン-5-カルボニトリル、4-クロロ-5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-フェニルピリミジンが挙げられる。
化合物(16)は化合物(15)を溶媒中、塩基存在下に2-メルカプトアセトアミドと反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノールなどが挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は3時間〜4時間である。
化合物(16)の具体例としては，2-(5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-メチルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド、2-(5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-プロピルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド、2-(2-ジメチルアミノ-5-シアノ-6-フェニルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミドが挙げられる。
化合物(1)は化合物(16)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としては1,4-ジオキサンなどが挙げられ、塩基の具体例としては炭酸ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は3時間〜4時間である。
化合物(1)の具体例としては、5-アミノ-2-ジメチルアミノ-4-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-ジメチルアミノ-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-ジメチルアミノ-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
製造法3
化合物(1)またはその保護形態はまた、スキーム3記載の方法によっても製造できる。
化合物(1)またはその保護形態はまた、スキーム3記載の方法によっても製造できる。
化合物(20)はSynthesis 287(1979)に従って合成することができる。
化合物(20)は、チオ尿素(17)、シアノ酢酸メチル(18)、アルデヒド類(19)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで、合成することができる。
化合物(20)の具体例としては、5-シアノ-4-ヒドロキシ-2-メルカプト-6-プロピルピリミジン、4-ブチル-5-シアノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン、5-シアノ-4-エチル-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジンが挙げられる。
アルデヒド類としては、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、プロピオンアルデヒドが挙げられる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられ、塩基の具体例としては炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
化合物(21)は、化合物(20)を溶媒中、塩基存在下にヨードメタンと反応させることで合成することができる。本反応は無溶媒またはエタノール中で行うことができる。塩基の具体例としてはナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応温度は室温から90℃または溶媒の沸点である。
化合物(21)の具体例としては、5-シアノ-4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-プロピルピリミジン、4-ブチル-5-シアノ-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン、5-シアノ-4-エチル-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジンが挙げられる。
化合物(22)は、化合物(21)をオキシ塩化リン中、塩基存在下に反応させることで合成することができる。本反応は無溶媒または1,4-ジオキサン中で行うことができる。塩基の具体例としてはN,N-ジエチルアニリン等が挙げられる。反応温度は室温から90℃または溶媒の沸点である。
化合物(22)の具体例としては、4-クロロ-5-シアノ-6-プロピル-2-(メチルチオ)ピリミジン、4-ブチル-6-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-6-エチル-2-(メチルチオ)ピリミジンが挙げられる。
化合物(23)は化合物(22)を溶媒中、塩基存在下に2-メルカプトアセトアミドと反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は1時間〜4時間程度である。
化合物(23)の具体例としては、2-［5-シアノ-6-エチル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-6-プロピル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-6-ブチル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドが挙げられる。
化合物(24)は化合物(23)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては1,4-ジオキサン等が挙げられ、塩基の具体例としては炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は3時間〜4時間程度である。
化合物(24)の具体例としては、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エチル-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(25)は化合物(24)を溶媒中、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)と反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は0.5時間〜24時間程度である。
化合物(25)の具体例としては、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(1)は化合物(25)を溶媒中、塩基存在下に化合物(10)と反応させることで合成することができる。化合物(10)は、目的とする化合物(1)に基づいて適宜選択できるが、好ましくは第二級アミンであり、具体例としては、4-ピペリドン１水和物塩酸塩、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩、ピペリジン、4-(Boc-アミノ)ピペリジン、モルホリン、N-メチルピペラジン、N-ホルミルピペラジン、3-ヒドロキシピペリジンが挙げられる。溶媒の具体例としてはDMF等が挙げられ、塩基の具体例としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は2時間〜12時間程度である。
化合物(1)の具体例としては、5-アミノ-2-モルホリノ-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-［N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ］-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ブチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ブチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ブチル-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-［4-(アセトアミド)ピペリジノ］-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エチル-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドなどが挙げられる。
化合物(10)として4-(Bocアミノ)ピペリジンなどの保護された化合物を用いる場合、スキーム3で製造される化合物(1)［R2が一般式(2)で表され、式中XがH2NCHである化合物］は、上記スキーム中において、化合物(1')［R2が一般式(2)で表され、式中X'がtert-BuOCONHCHである化合物］を溶媒中、トリフルオロ酢酸と反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
化合物(1)［R2が一般式(2)で表され、式中XがH2NCHである化合物］の具体例としては、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドなどが挙げられる。
化合物(1')［R2が一般式(2)で表され、式中X'がtert-BuOCONHCHである化合物］の具体例としては、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメートなどが挙げられる。
製造法4
化合物(1)またはその保護形態はまた、スキーム4記載の方法によっても製造できる。
化合物(1)またはその保護形態はまた、スキーム4記載の方法によっても製造できる。
化合物(29)は、J.Heterocy.Chem. 20, 41(1983)に従って合成することができる。
化合物(30)は、化合物(29)を溶媒中、アミンあるいはアルコールと反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられ、反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応は塩基存在下でも行うことができる。塩基の具体例としてはN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応時間は1時間〜24時間程度である。
化合物(30)の具体例としては、4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-ピペリジノピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-モルホリノピリミジン、4-ベンジルオキシ-6-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-6-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-6-(4-メトキシフェノキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-6-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-6-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］-2-(メチルチオ)ピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(4-ニトロベンジルオキシ)ピリミジン、4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニルメトキシ)ピリミジンが挙げられる。
アミンの具体例としては、ピペリジン、モルホリンが挙げられる。アルコールの具体例としては、ベンジルアルコール、4-シアノベンジルアルコール、2,2,2-トリフルオロエタノール、4-メトキシフェノール、4-フルオロフェノール、4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール、4-ニトロベンジルアルコール、3-チオフェンメタノールが挙げられる。
化合物(31)は化合物(30)を溶媒中、塩基存在下に2-メルカプトアセトアミドと反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は1時間〜4時間程度である。
化合物(31)の具体例としては、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-ピペリジノピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-モルホリノピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-ベンジルオキシピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(4-シアノベンジルオキシ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(4-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(4-フルオロフェノキシ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(4-ニトロベンジルオキシ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド、2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニルメトキシ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドが挙げられる。
化合物(32)は化合物(31)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては1,4-ジオキサン等が挙げられ、塩基の具体例としては炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は1.5時間〜4時間程度である。
化合物(32)の具体例としては、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(33)は化合物(32)を溶媒中、メタクロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ)と反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は0.5時間〜24時間程度である。
化合物(33)の具体例としては、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(1)は化合物(10)を溶媒中、塩基存在下に化合物(33)と反応させることで合成することができる。化合物(10)は、目的とする化合物(1)に基づいて適宜選択できるが、好ましくは第二級アミンであり、具体例としては、4-ピペリドン１水和物塩酸塩、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩、ピペリジン、4-(Boc-アミノ)ピペリジン、モルホリン、N-メチルピペラジン、N-ホルミルピペラジン、3-ヒドロキシピペリジンが挙げられる。溶媒の具体例としてはDMF等が挙げられ、塩基の具体例としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は2時間〜12時間程度である。
化合物(1)の具体例としては、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-モルホリノ-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-［(3-アミノプロピル)アミノ］-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-メトキシフェノキシ)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(4-ニトロベンジルオキシ)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、4-［4-(アセトアミド)ベンジルオキシ］-5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、4-［4-(アセトアミド)ベンジルオキシ］-5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-モルホリノ-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドなどが挙げられる。
化合物(10)として4-(BOC-アミノ)ピペリジンなどの保護された化合物を用いる場合、スキーム4で製造される化合物(1)［R2が一般式(2)で表され、式中XがH2NCHである化合物］は、上記スキーム中において、化合物(1')［R2が一般式(2)で表され、式中X'がtert-BuOCONHCHである化合物］を溶媒中、トリフルオロ酢酸と反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
化合物(1)［R2が一般式(2)で表され、式中XがH2NCHである化合物］の具体例としては、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドなどが挙げられる。
化合物(1')［R2が一般式(2)で表され、式中X'がtert-BuOCONHCHである化合物］の具体例としては、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメートなどが挙げられる。
製造法5
化合物(1)またはその保護形態はまた、スキーム5記載の方法によっても製造できる。
化合物(1)またはその保護形態はまた、スキーム5記載の方法によっても製造できる。
化合物(34)は、J.Heterocy.Chem. 20、 41(1983)に従って合成することができる。
化合物(35)は化合物(34)を溶媒中、塩基存在下に2-メルカプトアセトアミドと反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は0度から溶媒の沸点である。反応時間は1時間〜24時間程度である。
化合物(35)の具体例としては、2-［4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドが挙げられる。
化合物(36)は化合物(35)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては1,4-ジオキサン等が挙げられ、塩基の具体例としては炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は3.5時間〜4時間程度である。
化合物(36)の具体例としては、5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(37)は、化合物(36)を溶媒中、塩基存在下、アミンあるいはアルコールと反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられ、反応温度は室温から溶媒の沸点である。塩基の具体例としてはN,N-ジイソプロピルエチルアミン反応時間は1時間〜24時間程度である。
化合物(37)の具体例としては、5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［N-メチル-N-(2-メエトキシエチル)アミノ］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［3-(アセトアミド)プロピルアミノ］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
アミンの具体例としては、N-(2-メトキシエチル)メチルアミン、1,3-ジアミノプロパン、ピペラジノエタノール、エチルアミンが挙げられる。アルコールの具体例としては、エタノール、2-メトキシエタノールが挙げられる。
化合物(38)は化合物(37)を溶媒中、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)と反応させることで合成することができる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は0.5時間〜24時間程度である。
化合物(38)の具体例としては、5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［N-メチル-N-(2-メエトキシエチル)アミノ］-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［3-(アセトアミド)プロピルアミノ］-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(1)は化合物(10)を溶媒中、塩基存在下に化合物(38)と反応させることで合成することができる。化合物(10)は、目的とする化合物(1)に基づいて適宜選択できる。
化合物(10)の具体例としては、4-ピペリドン１水和物塩酸塩、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩、ピペリジン、4-(Boc-アミノ)ピペリジン、モルホリン、N-メチルピペラジン、N-ホルミルピペラジン、3-ヒドロキシピペリジン、ベンジルアルコール、4-ニトロフェノールが挙げられる。溶媒の具体例としてはDMF等が挙げられ、塩基の具体例としてはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は2時間〜12時間程度である。
化合物(1)の具体例としては、5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エトキシ-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エトキシ-2-(１H-イミダゾール-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-［N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［3-(アセトアミド)プロピルアミノ］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドなどが挙げられる。
化合物(10)として4-(BOC-アミノ)ピペリジンなどの保護された化合物を用いる場合、上記スキームで製造される化合物(1)［R2が一般式(2)で表され、式中XがH2NCHである化合物］は、上記スキーム中において、化合物(1')［R2が一般式(2)で表され、式中X'がtert-BuOCONHCHである化合物］を溶媒中、トリフルオロ酢酸と反応させることで製造することができる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
化合物(1)［R2が一般式(2)で表され、式中XがH2NCHである化合物］の具体例としては、5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドが挙げられる。
化合物(1')［R2が一般式(2)で表され、式中X'がtert-BuOCONHCHである化合物］の具体例としては、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-エトキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメート、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメートが挙げられる。
5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドは、メタクロロ過安息香酸による酸化により、4-［5-アミノ-6-カルバモイル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル］-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-オキシドへと変換できる。
本発明は、以下の製造例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
(製造例１)
4-クロロ-6-(2-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-6-(2-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (36.48 g) 、メチルシアノアセテート (27.27 g) 、およびフルフラール (25.19 g) をエタノール (400mL) に溶解させ、炭酸カリウム (36.22 g) を加え、24時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下6N塩酸を加えpH1〜2に調整した。析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下にて乾燥し、4-(2-フリル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た (23.37 g)。
4-(2-フリル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (23.37 g) にオキシ塩化リン (150 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化合物を得た (15.60 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.74 (d,J = 4.0 Hz,1H)、6.89 (dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H)、2.63 (s, 3H)。
(製造例２)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-6-(2-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (4.00 g) をエタノール (30 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (17.35 mL)、およびトリエチルアミン (10 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、2-(5-シアノ-6-(2-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミドを結晶として得た (5.00 g)。
得られた2-(5-シアノ-6-(2-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド (5.00 g) に1,4-ジオキサン (50 mL)、および2M 炭酸ナトリウム (50 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (1.45 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.13-8.11 (brm, 1H)、7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.42 (brs, 2H)、7.28 (brs, 2H)、6.85-6.84 (m, 1H)、2.61 (s, 3H)。
(製造例３)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をジクロロメタン (6mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (0.22 g) を加え、2．5時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (0.25 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、7.52 (brs, 2H)、7.49 (brs, 2H)、6.90 (dd, J = 1.0 Hz, 2.8 Hz, 1H)、2.97 (s, 3H)。
(製造例４)
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (25.00 g)、メチルシアノアセテート (16.53 g)、およびチオフェン-2-カルバルデヒド (20.15 mL) をエタノール (300 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (24.82 g) を加え、12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下6N塩酸を加えpH1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた結晶を減圧下にて乾燥し、4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た (23.86 g)。
4-クロロ-6-(2-チエニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (23.86 g) に1,4-ジオキサン (300 mL)、オキシ塩化リン (100 mL) を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化合物を得た (15.33 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、7.39 (dd, J = 3.6 Hz, 5.2 Hz, 1H)、2.63 (s, 3H)。
(製造例５)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (5.00 g) をエタノール (40 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (21.69 mL)、トリエチルアミン (10 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、2-(5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミドを結晶として得た (3.81 g)。
得られた2-(5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2-チエニル)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド (3.81 g) に1,4-ジオキサン (40 mL)、2M 炭酸ナトリウム (40 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (1.75 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.35 (brs, 2H)、7.29 (dd, J = 5.2 Hz, 4.8 Hz, 1H)、6.67 (brs, 2H)、2.60 (s, 3H)。
(製造例６)
4-クロロ-6-(3-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-6-(3-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (25.00 g)、メチルシアノアセテート (16.53 g)、およびフラン-3-カルバルデヒド (15.00 mL) をエタノール (300 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (24.82 g) を加え、12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下6N塩酸を加えpH1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた結晶を減圧下にて乾燥し、4-(3-フリル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルを結晶として得た (16.26 g)。
4-(3-フリル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (16.26 g) にオキシ塩化リン (70 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化合物を結晶として得た (9.60 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H)、7.98-7.96 (m, 1H)、7.22-7.20 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)。
(製造例７)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-6-(3-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (5.00 g) をエタノール (40 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (21.69 mL)、トリエチルアミン (10 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、2-(5-シアノ-6-(3-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミドを結晶として得た (4.50 g)。
得られた2-(5-シアノ-6-(3-フリル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド (4.50 g) に1,4-ジオキサン (45 mL)、2M 炭酸ナトリウム (45 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (1.07g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H)、7.92-7.91 (m, 1H)、7.32 (brs, 2H)、6.98-6.97 (m, 1H)、6.62 (brs, 2H)、2.59 (s, 3H)。
(製造例８)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.07 g) をジクロロメタン (20mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (0.78 g) を加え、5時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (0.85 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H)、7.96-7.95 (m, 1H)、7.52 (brs, 2H)、7.05-7.04 (m, 1H)、6.73 (brs, 2H)、2.95 (s, 3H)。
(製造例９)
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (25.00 g)、メチルシアノアセテート (16.53 g)、および3-チオフェンアルデヒド (16.37 mL) をエタノール (300 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (24.82 g) を加え、12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下6N塩酸を加えpH1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた結晶を減圧下にて乾燥し、4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た (22.85 g)。
4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (22.85 g) にオキシ塩化リン (100 mL)、N,N-ジメチルアニリン (10 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化合物を得た (12.09 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71-8.67 (m, 1H)、7.86-7.85 (m, 1H)、7.82-7.80 (m, 1H)、2.64 (s, 3H)。
(製造例１０)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (5.00 g) をエタノール (40 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (25.48 mL)、トリエチルアミン (10 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、2-(5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミドを結晶として得た (2.13 g)。
得られた2-(5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニル)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド (2.13 g) に1,4-ジオキサン (20 mL)、2M 炭酸ナトリウム (20 mL) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (1.07g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.11-8.10 (m, 1H)、7.80-7.78 (m, 1H)、7.51-7.49 (m, 1H)、7.31 (brs, 2H)、6.37 (brs, 2H)、2.59 (s, 3H)。
(製造例１１)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-チオエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.07 g) をジクロロメタン (20mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (0.78 g) を加え、24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (0.95 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.21-8.19 (m, 1H)、7.84-7.82 (m, 1H)、7.58-7.55 (m, 1H)、7.51 (brs, 2H)、6.49 (brs, 2H)、2.95 (s, 3H)。
(製造例１２)
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (25.00 g)、メチルシアノアセテート (16.53 g)、およびベンズアルデヒド (18.15 mL) をエタノール (300 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (24.82 g) を加え、12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下6N塩酸を加えpH1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた結晶を減圧下にて乾燥し、4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピペリジン-5-カルボニトリルを得た (26.00 g)。
4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピペリジン-5-カルボニトリル (26.00 g) にオキシ塩化リン (100 mL)、N,N-ジメチルアニリン (10 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化合物を得た (17.21 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02-7.96 (m, 2H)、7.70-7.60 (m, 3H)、2.65 (s, 3H)。
(製造例１３)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル (5.00 g) をエタノール (40 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (20.86 mL) およびトリエチルアミン (10 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、2-(5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミドを得た (2.90g)。
得られた2-(5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド (2.90 g) に1,4-ジオキサン (30 mL)、2M 炭酸ナトリウム (30 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (1.00g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68-7.64 (m, 2H)、7.63-7.57 (m, 3H)、7.31 (brs, 2H)、6.09 (brs, 2H)、2.60 (s, 3H)。
(製造例１４)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.93 g) をジクロロメタン (18 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (0.65 g) を加え、24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (0.80 g)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.74-7.71 (m, 2H)、7.68-7.60 (m, 3H)、7.51 (brs, 2H)、6.21 (brs, 2H)、2.96 (s, 3H)。
(製造例１５)
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (15.51 g)、エチルシアノアセテート (12.48 mL)、および3-ニトロベンズアルデヒド (16.83 g) をエタノール (340 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (16.17 g) を加え、5時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取し酢酸エチルで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下6N塩酸を加えpH1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた結晶を減圧下にて乾燥し、4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た (18.10 g)。
4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (18.10 g) にオキシ塩化リン (125 mL)、N,N-ジメチルアニリン (9mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化合物を得た (7.43 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.77 (s, 1H)、8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、8.41 (d, J = 8.0 Hz,1H)、7.94 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)、2.66 (s, 3H)。
(製造例１６)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (2.00 g) をエタノール (15 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (7.12 mL)、およびトリエチルアミン (5 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、2-(5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミドを得た (2.26 g)。
得られた2-(5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド (2.26 g) に1,4-ジオキサン (50 mL)、2M 炭酸ナトリウム (50 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (0.50 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 1H)、8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、7.86 (dd, J = 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H)、7.37 (brs, 2H)、6.25 (brs, 2H)、2.62 (s, 3H)。
(製造例１７)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.15 g) をジクロロメタン (3mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (86 mg) を加え、1時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (76 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H)、8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、7.89 (dd, J = 8.4 Hz, 7.2 Hz, 1H)、7.56 (brs, 2H)、6.36 (brs, 2H)、2.97 (s, 3H)
(製造例１８)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
(製造例１８)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.75 g) をジクロロメタン (35 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (1.21 g) を加え、24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 1.39 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (brs, 2H), 7.33 (dd, J = 5.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.76 (brs, 2H), 2.95 (s, 3H)。
(製造例１９)
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (25.00 g)、メチルシアノアセテート (16.53 g)、およびピリジン-2-アルデヒド (19.23 g) をエタノール (300 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (24.82 g) を加え、24時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下６規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリルを茶色固体として得た (26.23 g)。
4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル (26.23 g) にオキシ塩化リン (150 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した固体を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化合物を 12.18 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
(製造例２０)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル (5.00 g) をエタノール (40 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (25.98 mL)、およびトリエチルアミン (10 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を水およびジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを得た (2.35g)。
得られた2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2-ピリジル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (2.35 g) に1,4-ジオキサン (20 mL)、2M 炭酸ナトリウム (20 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 0.97 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (brs, 2H), 8.15 (dd, J = 8.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.26 (brs, 2H), 2.65 (s, 3H)。
(製造例２１)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.97 g) をジクロロメタン (20 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (0.68 g) を加え、24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 0.44 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (brs, 2H), 8.19 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.46 (brs, 2H), 3.01 (s, 3H)。
(製造例２２)
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (25.00 g)、メチルシアノアセテート (16.53 g)、およびピリジン-3-アルデヒド (19.23 g) をエタノール (300 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (24.82 g) を加え、12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取しジエチルエーテルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下６規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し、4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリルを白色固体として得た (19.38 g)。
4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル (19.38 g) にオキシ塩化リン (100 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、氷水にあけたところ、化合物が水に溶解した。これを酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標題化合物を 5.74 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
(製造例２３)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
(製造例２３)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-5-カルボニトリル (2.00 g) をエタノール (20 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド (0.83 g)、およびトリエチルアミン (2.12 mL) を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを得た (1.71 g)。
得られた2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-ピリジル)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (1.71 g) に1,4-ジオキサン (20 mL)、2M 炭酸ナトリウム (10 mL) を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応終了後水を加え、減圧下に溶媒を留去したところ、固体が析出した。析出した固体を水およびクロロホルム：エタノール＝４：１にて洗いこみながら濾取し、得られた固体を減圧下に乾燥し、黄色固体を 0.80 g得た。一方で、濾液をクロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したところ固体が析出した。これをクロロホルム：エタノール＝４：１にて洗いこみながら濾取し、減圧下に乾燥し、黄色固体を 0.28 g 得た。これらを合わせて標題化合物を 1.08 g得た 。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.36 (brs, 2H), 6.21 (brs, 2H), 2.61 (s, 3H)。
(製造例２４)
4-(2-ベンゾフラニル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-(2-ベンゾフラニル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (14.09 g)、メチルシアノアセテート (9.33 mL)、および2-ベンゾフランカルボキシアルデヒド (14.81 g) をエタノール (150 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (14.00 g) を加え、3時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下6規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し4-(2-ベンゾフラニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルを薄黄色固体として得た (18.08 g)。
4-(2-ベンゾフラニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (18.08 g) にオキシ塩化リン (100 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、析出した固体をジエチルエーテルで洗いこみながら濾取し、標題化合物を 7.60 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
(製造例２５)
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-(2-ベンゾフラニル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (4.32 g) をエタノール (40 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド (1.56 g)、およびトリエチルアミン (3.99 mL) を加え、80℃にて7時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し2-［6-(2-ベンゾフラニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを得た (4.74 g)。
得られた2-［6-(2-ベンゾフラニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (4.74 g) に1,4-ジオキサン (100 mL)、2M 炭酸ナトリウム (40 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取した。濾液を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、固体と合わせて標題化合物を1.20 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.53 (dd, J =8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.35 (brs, 2H), 2.65 (s, 3H)。
(製造例２６)
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.06 g) をジクロロメタン (30 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (0.73 g) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取した。濾液を減圧下に濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取し、得られた固体を合わせて、標題化合物を 1.34 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 5H), 7.42 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H)。
(製造例２７)
4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (13.23 g)、メチルシアノアセテート (8.33 g)、およびチアナフテン-3-カルボキシアルデヒド (15.42 g) をエタノール (150 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (13.13 g) を加え、2.5時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取し酢酸エチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下6規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルを黄色固体として得た (17.81 g)。
4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (17.81 g) にオキシ塩化リン (100 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した固体を水で洗い込みながら濾取した。標題化合物を 6.14 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)。
(製造例２８)
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (6.14 g) をエタノール (60 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド (2.10 g)、およびトリエチルアミン (5.38 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し、5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを得た (4.43 g)。
得られた5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (4.43 g) に1,4-ジオキサン (100 mL)、2M 炭酸ナトリウム (50 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、溶媒を減圧下に留去し、水を加えたところ固体が析出した。析出した固体を水およびジエチルエーテルにて洗い込みながら濾取し、標題化合物を 2.82 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.31 (brs, 2H), 6.25 (brs, 2H), 2.59 (s, 3H)。
(製造例２９)
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (2.82 g) をジクロロメタン (80 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (2.60 g) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムおよびメタノールを加えた。さらにシリカゲル (10 g) を加え、減圧下に溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 1.16 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 4H), 6.40 (brs, 2H), 2.97 (s, 3H)。
(製造例３０)
4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (15.00 g)、メチルシアノアセテート (9.76 mL)、および4-クロロベンズアルデヒド (15.66 g) をエタノール (300 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (15.39 g) を加え、5時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取し酢酸エチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下1規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(4-クロロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリルを茶色固体として得た (23.85 g)。
4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-(4-クロロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (23.85 g) にオキシ塩化リン (150 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した固体を濾取した。これを酢酸エチルに溶解させ、水および飽和食塩水にて順次洗浄したのち、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取し、標題化合物を 14.63 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)。
(製造例３１)
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (4.00 g) をエタノール (40 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド (1.47 g)、およびトリエチルアミン (3.76 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し2-［6-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを得た (4.11 g)。
得られた2-［6-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (4.11 g) に1,4-ジオキサン (80 mL)、2M 炭酸ナトリウム (40 mL) を加え、80℃にて4.5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標題化合物を 1.73 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (brs, 2H), 6.19 (brs, 2H).2.60 (s, 3H)。
(製造例３２)
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.63 g) をジクロロメタン (40 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (1.14 g) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取した。濾液を減圧下に濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取し、得られた固体を合わせて、標題化合物を 1.34 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (brs, 2H), 6.32 (brs, 2H), 2.95 (s, 3H)。
(製造例３３)
4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (16.82 g)、メチルシアノアセテート (11.97 g)、および4-フルオロベンズアルデヒド (15.00 g) をエタノール (150 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (16.70 g) を加え、5時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取し酢酸エチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下1規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルを薄朱色固体として得た (17.93 g)。
4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (17.93 g) にオキシ塩化リン (50 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、反応液を氷水にあけ、析出した固体を水で洗い込みながら濾取した。減圧下に乾燥し、標題化合物を 15.46 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 8.11-8.05 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)。
(製造例３４)
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (5.00 g) をエタノール (200 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド (1.95 g)、およびトリエチルアミン (4.99 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し2-［6-(4-フルオロフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを得た (3.54 g)。
得られた2-［6-(4-フルオロフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (3.54 g) に1,4-ジオキサン (100 mL)、2M 炭酸ナトリウム (40 mL) を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、溶媒を減圧下に留去し、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したところ固体が析出した。析出した固体を酢酸エチルにて洗い込みながら濾取し、標題化合物を 1.92 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.77-7.69 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.32 (brs, 2H), 6.18 (brs, 2H), 2.60 (s, 3H)。
(製造例３５)
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.92 g) をジクロロメタン (40 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (1.19 g) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取し、標題化合物を 1.54 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84-7.76 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 4H), 6.26 (brs, 2H), 2.95 (s, 3H)。
(製造例３６)
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (20.23 g)、メチルシアノアセテート (14.40 g)、および4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (25.31 g) をエタノール (200 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (20.09 g) を加え、18時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取し酢酸エチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下2規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-5-カルボニトリルを薄茶色固体として得た (30.80 g)。
4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-5-カルボニトリル (30.80 g) にオキシ塩化リン (100 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、反応液を氷水にあけ、析出した固体を水で洗い込みながら濾取した。減圧下に乾燥し、標題化合物を 23.95 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)。
(製造例３７)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-5-カルボニトリル (6.00 g) をエタノール (100 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド (1.99 g)、およびトリエチルアミン (5.07 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。
これを減圧下に乾燥し2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを得た (4.23 g)。
得られた2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-［4-(トリフルオロメチル)フェニル］ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド(4.23 g) に1,4-ジオキサン (100 mL)、2M 炭酸ナトリウム (30 mL) を加え、100℃にて1時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したところ固体が析出した。析出した固体を酢酸エチルにて洗い込みながら濾取し、標題化合物を 0.14 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (brs, 2H), 6.13 (brs, 2H), 2.61 (s, 3H)。
(製造例３８)
4-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (6.21 g)、メチルシアノアセテート (4.42 g)、および3-5-ジメトキシベンズアルデヒド (7.42 g) をエタノール (100 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (6.17 g) を加え、14時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取し酢酸エチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下1規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し4-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルを薄水色固体として得た。
4-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルにオキシ塩化リン (100 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、析出した固体を水で洗い込みながら濾取した。標題化合物を 5.65 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.11 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.64 (s, 3H)。
(製造例３９)
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (5.65 g) をエタノール (60 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド (1.91 g)、およびトリエチルアミン (4.89 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し2-［6-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを得た (5.81 g)。
得られた2-［6-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (5.81 g) に1,4-ジオキサン (200 mL)、2M 炭酸ナトリウム (100 mL) を加え、80℃にて13時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、溶媒を減圧下に留去し、水を加えたところ固体が析出した。析出した固体を水およびジエチルエーテルにて洗い込みながら濾取し、標題化合物を 2.72 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28 (brs, 2H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.19 (brs, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)。
(製造例４０)
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (2.60 g) をジクロロメタン (60 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (1.70 g) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取した。濾液を減圧下に濃縮し、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取し、得られた固体を合わせて、標題化合物を 1.18 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.49 (brs, 2H), .6.83 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.30 (brs, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.95 (s, 3H)。
(製造例４１)
4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル
メチルイソチオウレアスルフェート (13.62 g)、メチルシアノアセテート (9.69 g)、および4-ベンジルオキシベンズアルデヒド (20.77 g) をエタノール (200 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (13.52 g) を加え、19時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した固体を濾取し酢酸エチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下2規定塩酸を加えpH1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を減圧下にて乾燥し4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリルを白色固体として得た (16.98 g)。
4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (16.98 g) にオキシ塩化リン (50 mL)、N,N-ジメチルアニリン (5 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、反応液を氷水にあけ、析出した固体を水で洗い込みながら濾取した。減圧下に乾燥し、標題化合物を 12.58 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)。
(製造例４２)
5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニトリル (8.00 g) をエタノール (150 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド (2.37 g)、およびトリエチルアミン (6.06 mL) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し2-［6-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを得た (6.51 g)。
得られた2-［6-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (6.51 g) に1,4-ジオキサン (150 mL)、2M 炭酸ナトリウム (50 mL) を加え、100℃にて1時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したところ固体が析出した。析出した固体を酢酸エチルにて洗い込みながら濾取し、標題化合物を 1.47 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m ,4H), 6.19 (brs, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。
(製造例４３)
5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-［4-(4-ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.47 g) をジクロロメタン (30 mL) に懸濁させ、これにメタクロロ過安息香酸 (1.17 g) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後、メタノールおよびシリカゲル (10 g) を加え、減圧下に溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 1.52 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (brs, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H), 5.23 (brs, 2H), 2.95 (s, 3H)。
(製造例４４)
2-(5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-メチルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド
2-(5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-メチルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド
4-クロロ-5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-メチルピリミジン［J.A.C.S.、76、1879-83(1954)、J.Chem.Soc.、4845-57(1957)に従って製造］(0.50g)をエタノール (60 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (3.0 mL)、およびトリエチルアミン (0.6 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを酢酸エチル-エタノール混合溶媒から再結晶し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を結晶として得た(0.30g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.51(bs, 1H)、7.09(bs, 1H)、3.88(s, 2H)、3.20(s, 3H)、3.17(s, 3H)、2.37(s, 3H)。
(製造例４５)
2-(5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-プロピルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド
2-(5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-プロピルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド
4-クロロ-5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-プロピルピリミジン［J.A.C.S.、76、1879-83(1954)、J.Chem.Soc.、4845-57(1957)に従ってエチル3-オキソヘキサノエートから製造］(0.50g)をエタノール (40 mL) に溶解させ、これに2-メルカプトアセトアミド 10g/100mL メタノール溶液 (4.0 mL)、およびトリエチルアミン (1.0 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後溶液を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を得た(0.23g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52(bs, 1H)、7.09(bs, 1H)、3.88(s, 2H)、3.20(s, 3H)、3.19(s, 3H)、2.62(t, J = 7.3Hz, 2H)、1.70(m, J = 7.3Hz, 2H)、0.93(t, J = 7.3Hz, 3H)。
(製造例４６)
2-(2-ジメチルアミノ-5-シアノ-6-フェニルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド
2-(2-ジメチルアミノ-5-シアノ-6-フェニルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド
4-クロロ-5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-フェニルピリミジン［J.A.C.S., 76,1879-83(1954), J.Chem.Soc., 4845-57(1957)に従って合成］(0.50 g)をエタノール(20 mL)に溶解し2-メルカプトアセトアミド(10 g/100 mL メタノール溶液, 2.7 mL)、トリエチルアミン(0.40 g)を加えて60℃で 3時間撹拌した。冷却後析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して2-(2-ジメチルアミノ-5-シアノ-6-フェニルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミドを0.26 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89-7.84(m, 2H), 7.61-7.51(m, 4H), 7.12(bs, 1H), 3.94(s, 2H), 3.24(s, 6H)。
(製造例４７)
4-クロロ-5-シアノ-6-プロピル-2-(メチルチオ)ピリミジン
4-クロロ-5-シアノ-6-プロピル-2-(メチルチオ)ピリミジン
メチルシアノアセテート (9.41 g)、ブチルアルデヒド (6.84 g)、チオウレア (7.22 g)、炭酸カリウム(13.11 g)をエタノール (220 mL)中に加え、5時間加熱還流した。放冷し、析出した結晶を濾取し、エタノール、テトラヒドロフランで洗浄した。これを0.5規定水酸化カリウム水溶液(370 mL)に50℃で溶解し、冷却後酢酸を滴下して中和し、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して5-シアノ-4-ヒドロキシ-2-メルカプト-6-プロピルピリミジンを7.37 g 得た。
5-シアノ-4-ヒドロキシ-2-メルカプト-6-プロピルピリミジン (2.00 g)をエタノール(70 mL)中に懸濁し、28% NaOMe溶液(2.20 g)、ヨードメタン(1.60 g)を順次滴下した後室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、希塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取、乾燥して5-シアノ-4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-プロピルピリミジンを1.75g得た。
オキシ塩化リン(4.0 mL)に5-シアノ-4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)-6-プロピルピリミジン (2.10 g)を加え、N,N-ジエチルアニリン(2 滴)を滴下した後、80℃で 1.5 時間撹拌した。反応液を冷却後、氷水中に滴下し、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 1.82 g 得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 1.83(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.03(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(製造例４８)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-メルカプトアセトアミド (10 g/100 mL in MeOH solution, 6.50 mL)を減圧濃縮し、エタノール(50 mL)に溶解した4-クロロ-5-シアノ-6-プロピル-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.00 g)、トリエチルアミン(0.70g)を加え、80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-プロピルピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを1.11g 得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：6.37(bs, 1H), 5.50(bs, 1H), 3.90(s, 2H), 2.82(t, 2H), 2.59(s, 3H), 1.80(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.02(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-プロピルピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (1.32 g)を1,4-ジオキサン (70 mL) に懸濁し、2.0 M 炭酸ナトリウム水溶液(7.00 mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液(3 滴)を加え、80℃で 2.5時間撹拌した。反応液を冷却後、水(50 mL)を加えて減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗した。結晶をクロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、無水硫酸ナトリウム乾燥、減圧濃縮し、エーテルを加えて析出した結晶を濾取、エーテル洗、乾燥して標題化合物を 1.20 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.19 (bs, 2H), 6.95 (bs, 2H), 3.15(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.79(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(製造例４９)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.30g)をジクロロメタン(25 mL)中に懸濁し、室温撹拌下にメタクロロ過安息香酸(0.239g, 77%)を加え、1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥して5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.22 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:7.41(bs, 2H), 7.05(bs, 2H), 3.29(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 1.83(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(製造例５０)
4-ブチル-6-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン
4-ブチル-6-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン
メチルシアノアセテート (4.50 g)、バレルアルデヒド (3.91 g)、チオウレア (3.45 g)、炭酸カリウム(6.25 g)をエタノール (91 mL)中に加え、５時間加熱還流した。放冷し、析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。これを0.1 規定 水酸化カリウム水溶液(150 mL)に溶解し、酢酸を滴下して中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して4-ブチル-5-シアノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジンを2.30 g 得た。
粗4-ブチル-5-シアノ-6-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(2.30 g)をエタノール(50 mL)中に懸濁し、氷冷下、28% ナトリウムメトキシド溶液(3.00 g)、ヨードメタン(1.72 g)を順次滴下した後室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、希塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮して4-ブチル-5-シアノ-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジンを2.20g得た。
オキシ塩化リン(4.0 mL)に4-ブチル-5-シアノ-6-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン (2.20 g)を加え、N,N-ジエチルアニリン(2 滴)を滴下した後、70℃で 1.5時間撹拌した。反応液を冷却後、氷水中に滴下し、クロロホルムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 1.20 g 得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.92(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 1.56(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(製造例５１)
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-ブチル-6-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.20 g)、2-メルカプトアセトアミド (0.55 g)をエタノール(60 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.65 g)を滴下した後、80℃で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し(ca 25 mL)、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して2-［6-ブチル-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを 1.13g 得た。
2-［6-ブチル-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド (1.13 g)を1,4-ジオキサン (45 mL) に溶解し、2.0 M 炭酸ナトリウム水溶液(7 mL)を加え、80℃で 1.5時間撹拌した。反応液を冷却後、水(40 mL)を加えて減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗した。結晶をクロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、無水硫酸ナトリウム乾燥、減圧濃縮して標題化合物を 1.05 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.19 (bs, 2H), 6.94 (bs, 2H), 3.17(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.74(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(製造例５２)
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.78 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.67g, 77%)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを 0.79 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41(bs, 2H), 7.04(bs, 2H), 3.31(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 1.78(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(製造例５３)
4-クロロ-5-シアノ-6-エチル-2-(メチルチオ)ピリミジン
4-クロロ-5-シアノ-6-エチル-2-(メチルチオ)ピリミジン
メチルシアノアセテート (5.0 g)、プロピオンアルデヒド (2.93 g)、チオウレア (3.84 g)、炭酸カリウム(6.97 g)をエタノール (100 mL)中に加え、5時間加熱還流した。放冷し、析出した結晶を濾取、エタノール、テトラヒドロフランで洗浄した。これを3% 水酸化ナトリウム水溶液(110 mL)に溶解し、酢酸を滴下して中和し、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して5-シアノ-6-エチル-4-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジンを1.92 g 得た。
5-シアノ-6-エチル-4-ヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(1.92g)をエタノール(60 mL)中に懸濁し、28% ナトリウムメトキシド溶液(2.30 g)、ヨードメタン(1.66 g)を順次滴下した後室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム：エタノール＝１０：１に溶解し、希塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出した結晶を濾取、乾燥して5-シアノ-6-エチル-4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジンを1.70g得た。
オキシ塩化リン(4.0 mL)に5-シアノ-6-エチル-4-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.70 g)を加え、N,N-ジエチルアニリン(2 滴)を滴下した後、70℃で 1.5時間撹拌した。反応液を冷却後、氷水中に滴下し、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 1.46 g 得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.97(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(製造例５４)
5-アミノ-4-エチル-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-メルカプトアセトアミド (0.75 g)、4-クロロ-5-シアノ-6-エチル-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.46 g)をエタノール(60 mL)に50℃で溶解し、トリエチルアミン(1.03 g)を滴下して 3時間撹拌した。室温まで冷却し、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して2-［5-シアノ-6-エチル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを 1.16g 得た。
2-［5-シアノ-6-エチル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド(1.16 g)を1,4-ジオキサン (50 mL) に懸濁し、2.0 M 炭酸ナトリウム水溶液(6.60 mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液(3 滴)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を冷却後、水(50 mL)を加えて減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗した。結晶をクロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、無水硫酸ナトリウム乾燥、減圧濃縮して析出した結晶を濾取、エーテル洗、乾燥して標題化合物を 1.07 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.19 (bs, 2H), 6.97 (bs, 2H), 3.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(製造例５５)
4，6-ジクロロ-5-ホルミル-2-(メチルチオ)ピリミジン
4，6-ジクロロ-5-ホルミル-2-(メチルチオ)ピリミジン
氷冷撹拌下、オキシ塩化リン(18.0 g)にN,N-ジメチルホルムアミド(3.30 g)を滴下し、室温で30分撹拌した。氷冷下、S-メチルチオバルビツール酸(2.50 g)を加え、室温で30分、80℃で4時間反応させた。反応液を氷水中に少しずつ注ぎ、30分撹拌した後、クロロホルムで抽出した。水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を1.83g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.38 (s, 1H) , 2.64 (s, 3H)。
(製造例５６)
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン
4，6-ジクロロ-5-ホルミル-2-(メチルチオ)ピリミジン(2.22 g)を酢酸(13.0 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.78 g)の水溶液(1 mL)を室温で滴下した。50℃に加温後室温で 30分撹拌し、反応液に水(9.5 mL)を加え、氷冷した。析出した結晶を濾取、水洗、乾燥してオキシムを得た。母液を濃縮し、クロロホルムに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去して得た残渣を少量のジクロロメタン，ヘキサンで再結晶してさらにオキシムを得た。total 2.24g。
得られたオキシム(2.20 g) にチオニルクロリド(4.0 mL)を滴下し、80℃で1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を1.82 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.63 (s, 3H)。
(製造例５７)
2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-ピペリジノピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド
2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-ピペリジノピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.69 g) をエタノール(60 mL)中に加え、室温で撹拌しつつ、ピペリジン(1.40 g)を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムに溶解した後、希塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた結晶を、ジクロロメタン-ヘキサンから再結晶し、さらに母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-ピペリジノピリミジンを2.01 g得た。
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-ピペリジノピリミジン(2.01 g)、2-メルカプトアセトアミド(1.07 g)、トリエチルアミン(1.21 g)をエタノール(80 mL)中に加え、80℃で1時間撹拌した。冷却後、反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して標題化合物を 1.72g 得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.71(bs, 1H), 5.37(bs, 1H), 3.94-3.87(m, 4H), 3.81(s, 2H), 2.49(s, 3H), 1.77-1.64(m, 6H)。
(製造例５８)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-ピペリジノピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド(1.72 g)を1,4-ジオキサン (70mL)に懸濁させ、2M 炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて80℃で1.5時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、有機溶媒を減圧留去して析出した結晶を濾取、水洗した。これをクロロホルム：メタノール＝９：１に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。エーテルを加え、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を 1.67 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.02(bs, 2H), 6.70(bs, 2H), 3.51-3.38(m, 4H), 2.52(s, 3H), 1.72-1.56(m, 6H)。
(製造例５９)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.60 g)をジクロロメタン(120 mL)に懸濁し、メタクロロ過安息香酸(1.20g, 77%)を加えて室温で20時間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を1.15 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.19(bs, 2H), 6.79(bs, 2H), 3.62-3.53(m, 4H), 2.86(s, 3H), 1.72-1.58(m, 6H)。
(製造例６０)
2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-モルホリノピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド
2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-モルホリノピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン(0.80 g)、モルホリン(0.66 g)を使用し、(製造例５７)と同様に反応、後処理して4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-モルホリノピリミジンを粗結晶として1.00 g得た。
粗4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-モルホリノピリミジン(1.00 g)、2-メルカプトアセトアミド(0.40 g)、トリエチルアミン(0.70 g)をエタノール(60 mL)中に加え、80℃で1.5時間撹拌した。冷却後、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して標題化合物を 0.86 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 7.51(bs, 1H), 7.11(bs, 1H), 3.87(t, J = 4.4Hz, 4H), 3.67(t, J = 4.4Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。
(製造例６１)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-モルホリノピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド(0.92 g)を1,4-ジオキサン (40mL)に懸濁させ、2M 炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)を加えて80℃で30分、15% 水酸化ナトリウム水溶液(2 滴)を加えてさらに30分撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、有機溶媒を減圧留去して析出した結晶を濾取、水洗した。これをクロロホルム：メタノール＝９：１に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、エーテルを加え、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を 0.92 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.06(bs, 2H), 6.74(bs, 2H), 3.76(t, J = 4.4Hz, 4H), 3.50(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.52(s, 3H)。
(製造例６２)
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.82 g)を使用し、(製造例５９)と同様に反応して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.55 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.44(bs, 2H), 5.47(bs, 2H), 3.88(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.62(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.97(s, 3H)。
(製造例６３)
4-ベンジルオキシ-6-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン
4-ベンジルオキシ-6-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン(0.30 g)、ベンジルアルコール(0.15 g)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、氷冷攪拌下にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18 g)を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を0.31 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.34(m, 5H), 5.56(s, 2H), 2.58(s, 3H)。
(製造例６４)
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-ベンジルオキシ-6-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.47 g)、2-メルカプトアセトアミド (0.63 g)をエタノール(80 mL)に50℃で溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.90 g)を滴下した後、80℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、エタノール洗して2-［6-ベンジルオキシ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを0.77 g得た。
2-［6-ベンジルオキシ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド(0.77 g)を1,4-ジオキサン(70 mL)に懸濁し、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(4.0 mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液(7 滴)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、溶媒を減圧留去し、水中に生成した結晶を濾取、水洗した。クロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して標題化合物0.73 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.54-7.49(m, 2H), 7.43-7.32(m, 3H), 7.06(bs, 2H), 6.78(bs, 2H), 5.64(s, 2H), 2.55(s, 3H)。
(製造例６５)
4-クロロ-5-シアノ-6-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン
4-クロロ-5-シアノ-6-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジン
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.00 g)、4-シアノベンジル アルコール(0.70 g)をジクロロメタン(7 mL)に溶解し、氷冷攪拌下にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.70 g)を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を1.01 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.59(s, 2H), 2.58(s, 3H)。
(製造例６６)
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-5-シアノ-6-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルチオ)ピリミジンを使用し、(製造例６４)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.86(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07(bs, 2H), 6.84(bs, 2H), 5.72(s, 2H), 2.51(s, 3H)。
(製造例６７)
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.00 g)、2,2,2-トリフルオロエタノール(0.70 g)を使用し、(製造例６３)と同様にして標題化合物を1.05 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91(q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.60(s, 3H)。
(製造例６８)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジンを使用し、(製造例６４)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.14(bs, 2H), 6.66(bs, 2H), 5.26(q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.59(s, 3H)。
(製造例６９)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-メトキシフェノールを使用し、(製造例６３)(製造例６４)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.26(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.11(bs, 2H), 7.02(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97(bs, 2H), 3.97(s, 3H), 2.38(s, 3H)。
(製造例７０)
5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン，4-フルオロフェノールを使用し(製造例６４)と同様にして、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.43-7.37(m, 2H), 7.32(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12(bs, 2H), 6.99(bs, 2H), 2.37(s, 3H)。
(製造例７１)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン、4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールを使用し、(製造例６３)と同様にして4-クロロ-5-シアノ-6-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］-2-(メチルチオ)ピリミジンを得た（収率79%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57(d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.60(s, 2H), 2.58(s, 3H)。
以後、(製造例６４)と同様にして標題化合物を得た（収率55%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.79-7.70(m, 4H), 7.07(bs, 2H), 6.84(bs, 2H), 5.73(s, 2H), 2.52(s, 3H)。
(製造例７２)
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(4-ニトロベンジルオキシ)ピリミジン
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(4-ニトロベンジルオキシ)ピリミジン
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-ニトロベンジルアルコールを使用し、(製造例６３)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 2.58(s, 3H)。
(製造例７３)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(4-ニトロベンジルオキシ)ピリミジンを使用し、(製造例６４)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.25(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.77(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08(bs, 2H), 6.86(bs, 2H), 5.77(s, 2H), 2.51(s, 3H)。
(製造例７４)
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニルメトキシ)ピリミジン
4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニルメトキシ)ピリミジン
4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン、3-チオフェンメタノールを使用し、(製造例６３)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41(d, 1H), 7.35(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.16(d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 2.60(s, 3H)。
(製造例７５)
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-メルカプトアセトアミド (0.48 g)をエタノール(60 mL)に40℃で溶解し4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニルメトキシ)ピリミジン(1.30 g)のジクロロメタン(2 mL)溶液を加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.79 g)を滴下した後、80℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、析出結晶を濾取、エタノール洗して2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニルメトキシ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを1.46 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.62(bs, 1H), 7.56(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.59-7.54(bs, 1H), 7.19(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.17(bs, 1H), 5.52(s, 2H), 4.01(s, 2H), 2.59(s, 3H)。
2-［5-シアノ-2-(メチルチオ)-6-(3-チエニルメトキシ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド(1.46 g)を1,4-ジオキサン(120 mL)に加え、80℃で撹拌しつつ、2 M 炭酸ナトリウム水溶液( 5.0 mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液(4 滴)を加え、さらに2時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、溶媒を減圧留去し、水(80 mL)中に生成した結晶を濾取、水洗した。クロロホルム：メタノール＝１０：１(100 mL)に加温溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し(15 mL)、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物1.33 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.65(bs, 1H), 7.56(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.27(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.05(bs, 2H), 6.74(bs, 2H), 5.63(s, 2H), 2.57(s, 3H)。
(製造例７６)
5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-メルカプトアセトアミド(0.71 g)のエタノール(80 mL)溶液に、4，6-ジクロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.50 g)のエタノール(60 mL)溶液を加え、氷冷撹拌下にトリエチルアミン(0.90 g)を滴下し、室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して2-［4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミドを1.74 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.62(bs, 1H), 7.23(bs, 1H), 4.06(s, 2H), 2.60(s, 3H)。
2-［4-クロロ-5-シアノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イルチオ］アセトアミド(1.95 g)を1,4-ジオキサン：エタノール＝８：７中に懸濁し、炭酸ナトリウム(1.40 g)を加えて80℃で 3.5時間撹拌した。冷却後、反応液に水(60 mL)を加え、1,4-ジオキサンを減圧留去し、水層に生成した黄色結晶を濾取、水洗、乾燥して標題化合物を1.85 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.30(bs, 2H), 7.10(bs, 2H), 2.59(s, 3H)。
(製造例７７)
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.85 g)をエタノール(100 mL)に懸濁し、ナトリウムエトキシド EtOH溶液(0.35g Naから調製)を加えて、60℃で 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：エタノール＝２０：１に溶解し、希塩酸で洗浄した。水層をクロロホルム：エタノール＝１０：１で2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸エチルから析出した結晶を濾取して標題化合物を1.22 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.04(bs, 2H), 6.78(bs, 2H), 4.58(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 1.42(t, J = 6.8Hz, 3H)。
(製造例７８)
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.27 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、室温撹拌下にメタクロロ過安息香酸(0.24g)を加え1時間反応させた。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥して5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.21 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.24(bs, 2H), 6.88(bs, 2H), 4.66(dq, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 1.45(t, J = 7.3Hz, 3H)。
(製造例７９)
5-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
ナトリウム(0.15 g)を2-メトキシエタノール(5.0 g)に溶解し5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.50 g)を加えて40℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し(2回)、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。析出した結晶を濾取し、少量のクロロホルムで洗浄して、標題化合物0.35 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.05(bs, 2H), 6.75(bs, 2H), 4.69-4.63(m, 2H), 3.79-3.75(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.56(s, 3H)。
(製造例８０)
5-アミノ-4-[N-メチル-N-(2-メエトキシエチル)アミノ]-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-[N-メチル-N-(2-メエトキシエチル)アミノ]-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.50 g)、N-(2-メトキシエチル)メチルアミン(0.25 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30 g)をエタノール(20 mL)中に加え、70℃で1時間、80℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム：エタノール＝９：１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を0.36 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.91(bs, 2H), 5.23(bs, 2H), 3.71-3.60(m, 4H), 3.38(s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.58(s, 3H)。
(製造例８１)
5-アミノ-4-［3-(アセトアミド)プロピルアミノ］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［3-(アセトアミド)プロピルアミノ］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.75 g)、1,3-ジアミノプロパン(1.01 g)をエタノール(30 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.52 g)を滴下して40℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、水洗した。水層をクロロホルム：メタノール＝１０：１で3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-4-(3-アミノプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを 0.61 g得た。
5-アミノ-4-(3-アミノプロピルアミノ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.61 g)をピリジン(10 mL)に溶解し、無水酢酸(0.20 g)を加えて室温で一夜放置した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルム：メタノール＝１０：１で3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、少量のクロロホルム中で粉体にして、標題化合物を0.21 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84(br, 1H), 7.26(br, 1H), 7.02(br, 2H), 6.95(br, 2H), 3.50(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.06(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.73(quint, J = 6.8 Hz, 2H)。
(製造例８２)
5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.70 g)、ピペラジノエタノール(0.35 g)を使用し、(製造例８１)と同様にして40℃で 1時間反応させ、後処理して標題化合物を0.42 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.03(bs, 2H), 6.70(bs, 2H), 4.35(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.55-3.47(m, 6H), 2.61-2.54(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.45(t, J = 5.9 Hz, 2H)。
(製造例８３)
5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(1.00 g)、エチルアミン(70% 水溶液, 0.50 g)をエタノール(30 mL)中に加え、50℃で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のクロロホルム，ジエチルエーテルで粉体にして、標題化合物を0.45 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.23(bs, 1H), 7.03(bs, 2H), 6.97(bs, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.21(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
（実施例１）
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.14 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)、および4-ピペリドン1水和物塩酸塩 (0.13 g) を加え、80℃にて12時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (36 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、7.35 (brs, 2H)、7.03 (brs, 2H)、6.82 (dd, J = 2.0 Hz, 4.0 Hz, 1H)、4.16-4.12 (m, 4H)、2.52-2.48 (m, 4H)。
（実施例２）
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.11 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (93 mg) を加え、80℃にて12時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (70 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、7.30 (brs, 2H)、6.98 (brs, 2H)、6.79 (dd, J = 2.0 Hz, 4.0 Hz, 1H)、4.77-4.74 (m, 1H)、4.35-4.25 (m, 2H)、3.80-3.70 (m, 1H)、3.41-3.36 (m, 2H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.42-1.32 (m, 2H)。
（実施例３）
tert-ブチル1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート
tert-ブチル1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.25 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)、および4-(Boc-アミノ)ピペリジン (0.31 g) を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (0.35 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、7.31 (brs, 2H)、6.97 (brs, 2H)、6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 2.0 Hz, 3.0 Hz, 1H)、4.62-4.59 (brm, 2H)、3.60-3.50 (brm, 1H)、3.13-3.06 (m, 2H)、1.83-1.81 (brm, 2H)、1.39 (s, 9H)、1.35-1.30 (m, 2H)。
（実施例４）
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル 1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート (0.25 g) をジクロロメタン (2 mL) に溶解させ、6N 塩酸 (2 mL) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調整し、析出した結晶を水、ジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を結晶として得た (72 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.32 (brs, 2H)、6.99 (brs, 2H)、6.80 (dd, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz, 1H)、4.64-4.60 (brm, 2H)、3.11-3.00 (m, 3H)、1.88-1.84 (m, 2H)、1.35-1.25 (m, 2H)。
（実施例５）
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.11 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)およびモルホリン (0.1 mL) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。これにジエチルエーテルを加え、析出した結晶をジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を得た (59 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J = 2.0 Hz)、7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.35 (brs, 2H)、7.02 (brs, 2H)、6.80 (dd, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz, 1H)、3.81-3.79 (m, 4H)、3.70-3.67 (m, 4H)。
（実施例６）
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.10 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.12 mL)、およびN-メチルピペラジン (51 uL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (84 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、7.33 (brs, 2H)、7.01 (brs, 2H)、6.80 (dd, J = 2.0 Hz, 2.8 Hz, 1H)、3.85-3.78 (brm, 4H)、2.43-2.35 (brm, 4H)、2.22 (s, 3H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、7.33 (brs, 2H)、7.01 (brs, 2H)、6.80 (dd, J = 2.0 Hz, 2.8 Hz, 1H)、3.85-3.78 (brm, 4H)、2.43-2.35 (brm, 4H)、2.22 (s, 3H)。
（実施例７）
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.10 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.12 mL)、およびN-ホルミルピペラジン (46 uL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (30 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.12 (s, 1H)、8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、7.35 (brs, 2H)、7.02 (brs, 2H)、6.82 (dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz)、3.92-3.86 (brm, 2H)、3.86-3.80 (brm, 2H)、3.53-3.45 (brm, 4H)。
（実施例８）
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(3-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(3-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.10 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.12 mL)、および3-ヒドロキシピペリジン (47 mg) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (99 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.42 (d, J =3.6 Hz, 1H)、7.30 (brs, 2H)、6.98 (brs, 2H)、6.80 (dd, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz, 1H)、4.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H)、4.50-4.40 (brm, 1H)、4.36-4.26 (brm, 1H)、3.55-3.45 (brm, 1H)、3.22-3.12 (brm, 1H)、3.10-3.00 (brm, 1H)、1.95-1.85 (brm, 1H)、1.80-1.70 (brm, 1H)、1.46-1.38 (brm, 2H)。
（実施例９）
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.15 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.5 mL)、および4-ピペリドン1水和物塩酸塩 (0.10 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (58 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.27 (s, 1H)、7.89-7.87 (m, 1H)、7.05 (brs, 2H)、6.96-6.95 (m, 1H)、6.54 (brs, 2H)、4.14-4.11 (m, 4H)、2.48-2.45 (m, 4H)。
（実施例１０）
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.20 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.5 mL)、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.13 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (0.16 g)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.22 (s、,1H)、7.88-7.86 (m, 1H)、6.99 (brs, 2H)、6.93-6.90 (m, 1H)、6.50 (brs, 2H)、4.78-4.72 (m, 1H)、4.35-4.25 (m, 2H)、3.80-3.70 (m, 1H)、3.43-3.32 (m, 2H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.42-1.32 (m, 2H)。
（実施例１１）
tert-ブチル1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート
tert-ブチル1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.38 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (1 mL)、および4-(Boc-アミノ)ピペリジン (0.35 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物を得た (0.37g)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.23 (s, 1H)、7.89-7.85 (m, 1H)、7.01 (brs, 2H)、6.95-6.90 (m, 1H)、6.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H)、6.50 (brs, 2H)、4.65-4.55 (m, 2H)、3.60-3.50 (m, 1H)、3.12-3.02 (m, 2H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.39 (s, 9H)、1.33-1.27 (m, 2H)。
（実施例１２）
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.20 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.5 mL)、および4-ピペリドン1水和物塩酸塩 (0.13 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (94 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04-8.03 (m, 1H)、7.78-7.75 (m, 1H)、7.48-7.45 (m, 1H)、7.04 (brs, 2H)、6.30 (brs, 2H)、4.14-4.11 (m, 4H)、2.48-2.45 (m, 4H)。
（実施例１３）
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.20 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.12 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (0.16 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.00-7.99 (m, 1H)、7.76-7.74 (m, 1H)、7.44-7.43 (m, 1H)、6.99 (brs, 2H)、6.25 (brs, 2H)、4.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、4.35-4.25 (m, 2H)、3.80-3.70 (m, 1H)、3.43-3.33 (m, 2H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.43-1.33 (m, 2H)。
（実施例１４）
tert-ブチル 1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート
tert-ブチル 1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.52 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (1.5 mL)、および4-(Boc-アミノ)ピペリジン (0.46 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。さらにジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物を結晶として得た (0.46g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.75 (dd, J = 5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、6.99 (brs, 2H)、6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、6.25 (brs, 2H)、4.65-4.55 (m, 2H)、3.62-3.50 (m, 1H)、3.13-3.03 (m, 2H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.38 (s, 9H)、1.33-1.28 (m, 2H)。
（実施例１５）
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル1-[5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジルカルバメート(0.43 g) をジクロロメタン (8 mL) に溶解させ、トリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調整した。析出した結晶を水、エタノール、およびジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を得た (0.29 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.01-7.98 (m, 1H)、7.76-7.74 (m, 1H)、7.44-7.43 (m, 1H)、6.99 (brs, 2H)、6.25 (brs, 2H)、4.63-4.53 (m, 2H)、3.13-3.03 (m, 2H)、3.00-2.90 (m, 1H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.29-1.18 (m, 2H)。
（実施例１６）
5-アミノ-4-フェニル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-フェニル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.10 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.7 mL)、および4-ピペリドン1水和物塩酸塩 (70 mg) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。さらにジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物を結晶として得た (23 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.65-7.62 (m, 2H)、7.60-7.57 (m, 3H)、7.04 (brs, 2H)、6.02 (brs, 2H)、4.14-4.11 (m, 4H)、2.49-2.45 (m, 4H)。
（実施例１７）
5-アミノ-4-フェニル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-フェニル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-フェニルチエノ[2、3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.10 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (62 mg) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (70 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.62-7.55 (m, 5H)、6.98 (brs, 2H)、5.98 (brs, 2H)、4.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H)、4.35-4.26 (m, 2H)、3.80-3.70 (m, 1H)、3.44-3.35 (m, 2H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.43-1.32 (m, 2H)。
（実施例１８）
tert-ブチル 1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート
tert-ブチル 1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート
5-アミノ-4-フェニル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.49 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (1mL)、および4-(Boc-アミノ)ピペリジン (0.44 g) を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。さらにジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物を得た (0.58g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.62-7.55 (m, 5H)、7.00 (brs, 2H)、6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、5.98 (brs, 2H)、4.65-4.56 (m, 2H)、3.63-3.50 (m, 1H)、3.15-3.05 (m, 2H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.38 (s, 9H)、1.33-1.27 (m, 2H)。
（実施例１９）
5-アミノ-4-フェニル-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-フェニル-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジルカルバメート (0.50 g) をジクロロメタン (10 mL) に溶解させ、トリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調整した。析出した結晶を水、エタノール、およびジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を結晶として得た (0.39 g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.63-7.55 (m, 5H)、7.02 (brs, 2H)、6.00 (brs, 2H)、4.75-4.67 (m, 2H)、3.31-3.20 (m, 1H)、3.11-3.01 (m, 2H)、2.00-1.90 (m, 2H)、1.47-1.35 (m, 2H)。
（実施例２０）
5-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(76 mg) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)、および4-ピペリドン1水和物塩酸塩 (62 mg) を加え、80℃にて12時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。さらにジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物を得た (45 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.45 (s, 1H)、8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、7.85 (dd, J = 8.0 Hz, 7.4 Hz, 1H)、7.11 (brs, 2H)、6.19 (brs, 2H)、4.16-4.12 (m, 4H)、2.60-2.40 (m, 4H)。
（実施例２１）
5-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.10 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (72 mg) を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た (89 mg)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.45-8.38 (m, 2H)、8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、7.83 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz、1H)、7.05 (brs, 2H)、6.15 (brs, 2H)、4.78-4.75 (brm, 1H)、4.35-4.25 (m, 2H)、3.80-3.70 (m, 1H)、3.45-3.37 (m, 2H)、1.85-1.75 (m, 2H)、1.45-1.30 (m, 2H)。
(実施例２２)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-チオモルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-チオモルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.5 mL)、およびチオモルホリン (0.13 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１) にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.23 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.08-8.03 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.02 (brs, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 4H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.08-8.03 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.02 (brs, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 4H)。
(実施例２３)
tert-ブチル 4-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペラジン-1-カルボキシレート
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.50 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (1 mL)、およびtert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート (0.43 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.55 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.08-8.04 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.01 (brs, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.48-3.40 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
(実施例２４)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.5 mL)、およびイミダゾール (95 mg) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１ にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.17 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.79-8.76 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (brs, 2H), 7.36 (brs, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H)。
(実施例２５)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.5 mL)、および3-アミノ-1-プロパノール (0.10 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.17 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02-7.98 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.20-7.10 (brs, 2H), 6.80-6.75 (m, 3H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02-7.98 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.20-7.10 (brs, 2H), 6.80-6.75 (m, 3H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H)。
(実施例２６)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.5 mL)、および4-ピペリジンエタノール (0.18 g) を加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.18 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06-8.02 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (brs, 2H), 6.97 (brs, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.78-4.77 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.75-1.65 (brm, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.18-1.03 (m, 2H)。
(実施例２７)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル4-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペラジン-1-カルボキシレート (0.55 g) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、これにトリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後2M 炭酸ナトリウムを加え、pH12に調製し、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、60℃にて減圧乾燥し、標題化合物を 0.10 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06-8.02 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (brs, 2H), 6.98 (brs, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 4H)。
(実施例２８)
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピロリジン-3-イル］カルバメート
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピロリジン-3-イル］カルバメート
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.56 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (1 mL)、および3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン (0.48 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.34 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.97 (brs, 2H), 6.80-6.79 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.83-3.50 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.97 (brs, 2H), 6.80-6.79 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.83-3.50 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
(実施例２９)
5-アミノ-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピロリジン-3-イル］カルバメート(0.33 g) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、これにトリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、真空ライン60℃にて乾燥し、標題化合物を 0.30 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.10-8.00 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.01 (brs, 2H), 6.82-6.81 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.88-3.60 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H)。
(実施例３０)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-［4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-［4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.65 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (1 mL)、および4-ピペリジンメタノール (0.88 g) を加え、80℃にて12時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１ にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.30 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 (brs, 2H), 6.96 (brs, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1,1,4-1.05 (m, 2H)。
(実施例３１)
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.322 g)、4-メチルアミノピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩 (0.534 g)、トリエチルアミン(1.01 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中に加え、110℃で 5 h 撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：エタノール＝４：１混合溶媒に溶かし(300 mL)、NaOH水洗，水洗，飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸エチル中で粉体にして、標題化合物を淡橙色粉末として0.082 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 8.06 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (bs, 2H), 7.03 (bs, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.98 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.66-1.54(m, 2H)。
(実施例３２)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート (0.36 g) をジクロロメタン (8 mL) に溶解させ、TFA (1 mL) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調製した。溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を黄色固体として得た
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 6.98 (brs, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.49 (brs, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.1,4-3.06 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 6.98 (brs, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.49 (brs, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.1,4-3.06 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。
(実施例３３)
エチル-1-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-カルボキシレート
エチル-1-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-カルボキシレート
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.50 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.43 mL)、およびイソニペコチン酸エチルエステル(0.37 g) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶液を桐山漏斗にシリカゲルをしいたものを使用して濾過を行ったのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を酢酸エチルで洗いこみながら濾取し、得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.30 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.01 (brs, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.50 (brs, 2H), 4.62-4.68 (m, 2H), 4.10-4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(実施例３４)
5-アミノ-2-(4-カルバモイルピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-カルバモイルピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.36 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.31 mL)、およびイソニペコタミド (0.21 g) を加え、80℃にて4時間攪拌したところ、固体が析出した。反応液を室温に冷却したのち、クロロホルムを加えソニケーションを行い、固体をクロロホルムで洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.37 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.27 (brs, 1H), 6.99 (brs, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.77 (brs, 1H), 6.49 (brs, 2H), 4.74-4.68 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.27 (brs, 1H), 6.99 (brs, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.77 (brs, 1H), 6.49 (brs, 2H), 4.74-4.68 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H)。
(実施例３５)
１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-カルボキシリックアシッド
１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-カルボキシリックアシッド
エチル-1-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-カルボキシレート (0.29 g) を1,4-ジオキサン (2 mL) およびメタノール (1 mL) に溶解させ、これに1M 水酸化リチウム (1 mL) を加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加え、6規定塩酸を加え、pH1に調整したところ、固体が析出した。析出した固体を酢酸エチルおよびジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.24 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.26 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.00 (brs, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.50 (brs, 2H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H)。
(実施例３６)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ［4,5］デカン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ［4,5］デカン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.00 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) に溶解させ、これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.81 mL)、および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ［4,5］デカン (0.60 mL) を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、水および酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.85 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.01 (brs, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.50 (brs, 2H), 3.95-3.88 (m, 8H), 1.70-1.64 (m, 4H)。
(実施例３７)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.22 mL)、およびモルホリン (0.10 mL) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.10 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.03 (brs, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.52 (brs, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H)。
(実施例３８)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.26 mL)、およびイミダゾール (0.10 g) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 30 mg得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.76 (brs, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.76 (brs, 2H)。
(実施例３９)
tert-ブチル 4-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペラジン-1-カルボキシレート
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (1.13 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.97 mL)、およびtert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート (0.78 g) を加え、80℃にて5.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.36 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.27-8.23 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.03 (brs, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.52 (brs, 2H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.46-3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.27-8.23 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.03 (brs, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.52 (brs, 2H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.46-3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
(実施例４０)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.25 mL)、および4-ピペリジンエタノール (0.18 g) を加え、80℃にて6.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 62 mg得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 6.98 (brs, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.48 (brs, 2H), 4.76-4.66 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 6.98 (brs, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.48 (brs, 2H), 4.76-4.66 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 2H)。
(実施例４１)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル 4-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペラジン-1-カルボキシレート (0.34 g) をジクロロメタン (3 mL) に溶解させ、TFA (0.5 mL) を加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調製した。これをクロロホルム：エタノール＝４：１で抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 58 mg得た 。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.07 (brs, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.55 (brs, 2H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 4H)。
(実施例４２)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-［4-(1-メチル-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン-3-イル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-［4-(1-メチル-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン-3-イル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.25 mL)、および1-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.36 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水および酢酸エチルを加え、析出した固体を水および酢酸エチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.22 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (brs, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.53 (brs, 2H), 5.23-5.12 (m, 1H), 5.24-4.85 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (brs, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.53 (brs, 2H), 5.23-5.12 (m, 1H), 5.24-4.85 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H)。
(実施例４３)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-［4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-［4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.25 mL)、および4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン (0.29 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 0.11 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.51 (brs, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.51 (brs, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H)。
(実施例４４)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.25 mL)、およびN-メチルピペラジン (0.15 mL) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.12 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.51 (brs, 2H), 3.85-3.76 (m, 4H), 2.40-2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.51 (brs, 2H), 3.85-3.76 (m, 4H), 2.40-2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
(実施例４５)
5-アミノ-2-［N-(２，3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ］-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-［N-(２，3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ］-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.25 mL)、およびN-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミン (0.15 mL) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 96 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 6.98 (brs, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.52 (brs, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.22 (s. 3H)。
(実施例４６)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-［3-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-［3-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.26 mL)、および 3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン (0.16 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.20 g得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H),7.88-7.85 (m, 1H), 6.99 (brs 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.47-6.53 (brs, 2H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.70-4.53 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 1H)。
(実施例４７)
5-アミノ-2-(3-5-ジメチルピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(3-5-ジメチルピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.26 mL)、および 3-5-ジメチルピペリジン (0.16 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.13 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 6.98 (brs, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.48 (brs, 2H), 4.80-4.68 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 7H)。
(実施例４８)
5-アミノ-2-(4-フルオロピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-フルオロピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.53 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.45 mL)、および4-フルオロピペリジン (0.34 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.13 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.02 (brs, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.51 (brs, 2H), 5.03-4.83 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.02 (brs, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.51 (brs, 2H), 5.03-4.83 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H)。
(実施例４９)
5-アミノ-2-(４，4-ジフルオロピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(４，4-ジフルオロピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.26 mL)、および４，4-ジフルオロピペリジン (0.37 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 83 mg得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.05 (brs, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.53 (brs, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 2.10-1.98 (m, 4H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.05 (brs, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.53 (brs, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 2.10-1.98 (m, 4H)。
(実施例５０)
5-アミノ-2-(３，3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(３，3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.26 mL)、および3,3-ジフルオロピロリジン (0.36 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.1 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.06 (brs, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.54 (brs, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.06 (brs, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.54 (brs, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H)。
(実施例５１)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.226 g)、4-ジメチルアミノピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩(0.498 g)、トリエチルアミン(0.708 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中に加え、120℃で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム:エタノール＝３：１混合溶媒で抽出(100 mL×3)し、水洗、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マク゛ネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(120g)で精製し(クロロホルム/メタノール = 10/1)、少量の酢酸エチル中でして、粉体にし、標題化合物を黄色粉末として0.129 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.00 (bs, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (bs, 2H), 4.71 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.30-2.93 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H)。
(実施例５２)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-メトキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-メトキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.226 g)、4-メトキシピペリジン トリフルオロ酢酸塩(0.480 g)、トリエチルアミン(0.708 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中に加え、120℃で 3時間 撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のイソプロピルエーテル中で粉体にして、標題化合物を黄色粉末として0.100 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.01 (bs, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (bs, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.01 (bs, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (bs, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H)。
(実施例５３)
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-イソプロピルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-イソプロピルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.322 g)、4-イソプロピルアミノピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩 (0.555 g)、トリエチルアミン (0.505 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中に加え、120℃で 3 時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸エチル中で粉体にして、標題化合物を黄色粉末として0.207 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 (bs, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.53 (bs, 2H), 4.80 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
(実施例５４)
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.5 mL)、および4-ピペリドン１水和物塩酸塩 (0.20 g) を加え、80℃にて7時間攪拌した。反応液を室温に冷却したところ、固体が析出した。析出した固体を水およびジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、60℃にて減圧乾燥し、標題化合物を 0.22 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 4.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.09 (brs, 2H), 6.60 (brs, 2H), 4.15-4.09 (brm, 4H), 2.50-2.45 (brm, 4H)。
(実施例５５)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解させ、これにジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.18 g) を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を0.23 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.03 (brs, 2H), 6.56 (brs, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H)。
(実施例５６)
tert-ブチル N-1-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
tert-ブチル N-1-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.79 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (1 mL)、および4-(Bocアミノ)ピペリジン (1.16 g) を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応液を室温に冷却したところ、固体が析出した。析出した固体を水およびジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、60℃にて減圧乾燥し、標題化合物を 0.76 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.04 (brs, 2H), 6.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.57 (brs, 2H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34-1.29 (m, 2H)。
(実施例５７)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート (0.76 g) をジクロロメタン (10 mL) に溶解させ、トリフルオロ酢酸 (1.5 mL) を加え、室温にて12時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調製した。析出した固体を水，エタノール，およびジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を 0.60 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (brs, 2H), 6.57 (brs, 2H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H)。
(実施例５８)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.44 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.8 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.28 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を，減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 0.17 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (brs, 2H), 8.1,4-8.10 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.94 (brs, 2H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40-4.30 (brm, 2H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 2H)。
(実施例５９)
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.33 mL)、および4-ピペリドン１水和物塩酸塩 (0.25 g, 1.61 mmol) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.12 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.36 (brs, 2H), 7.09 (brs, 2H), 4.22-4.13 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 4H)。
(実施例６０)
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.22 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.17 g) を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.18 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.04 (brs, 2H), 4.80-4.90 (brm, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H),1.45-1.35 (m, 2H)。
(実施例６１)
tert-ブチル N-［1-［5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-6-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
tert-ブチル N-［1-［5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-6-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.72 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (7 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.53 mL, 3.87 mmol), および4-(Bocアミノ)ピペリジン(0.58 g) を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.44 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.85 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.05 (brs, 2H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.40-1.35 (m, 2H)。
(実施例６２)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-ベンゾフラニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-ベンゾフラニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-4-(2-ベンゾフリル)-6-カルバモイルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート (0.42 g) をジクロロメタン (5 mL) に溶解させ、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、室温にて17時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調製した。析出した固体を水および酢酸エチルにて洗浄し、標題化合物を 0.32 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz,1H), 7.39 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.07 (brs, 2H), 4.80-4.70 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H)。
(実施例６３)
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.21 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン (0.11 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.14 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.15 (brs, 2H), 4.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H)。
(実施例６４)
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.53 mL)、および4-ピペリドン１水和物塩酸塩 (0.35 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、減圧下に溶媒を留去した。析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.19 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.05 (brs, 2H), 6.20 (brs, 2H), 4.14-4.08 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 4H)。
(実施例６５)
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
5-アミノ-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.40 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.29 mL)、および4-(Bocアミノ)ピペリジン (0.31 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、減圧下に溶媒を留去した。析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.28g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.01 (brs, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.15 (brs, 2H), 4.61-4.51 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.38-1.28 (m, 2H)。
(実施例６６)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3-ベンゾ[b]チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート (0.26 g) をジクロロメタン (1 mL) に溶解させ、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調製した。析出した固体を水およびジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を 0.19 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 8.12 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.92 (brs, 2H), 6.10 (brs, 2H), 4.58-4.48 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H)。
(実施例６７)
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.34 mL)、および4-ピペリドン１水和物塩酸塩 (0.25 g) を加え、80℃にて4.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 83 mg得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (brs, 2H), 6.13 (brs, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 4H)。
(実施例６８)
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.27 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.2 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.15 g) を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.16 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.08 (brs, 2H), 4.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H)。
(実施例６９)
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
5-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.77 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.58 mL)、および4-(Boc-アミノ)ピペリジン(0.63 g) を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.56 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (brs, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (brs, 2H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H),
3.15-3.00 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.28 (m, 2H)。
3.15-3.00 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.28 (m, 2H)。
(実施例７０)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート (0.54 g) をジクロロメタン (6 mL) に溶解させ、トリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、室温にて17時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調製した。析出した固体を水およびジエチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を 0.43 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.08 (brs, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.1,4-3.05 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H)。
(実施例７１)
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.60 mL)、および4-ピペリドン１水和物塩酸塩 (0.39 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.13 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.74-7.66 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.04 (brs, 2H), 6.10 (brs, 2H), 4.15-4.10 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H)。
(実施例７２)
tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］カルバメート
tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］カルバメート
5-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.41 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.32 mL)、および4-(Bocアミノ)ピペリジン (0.28 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.30g得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 7.70-7.63 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.92 (brs, 2H),6.82-6.72 (brm, 1H), 6.04 (brs, 2H), 4.64-4.54 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40-1.37 (m, 2H)。
(実施例７３)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル］カルバメート (0.27 g) をジクロロメタン (2 mL) に溶解させ、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、室温にて24時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、水および2M 炭酸ナトリウムを加え、pH 12に調製した。析出した固体を水および酢酸エチルにて洗浄し、標題化合物を 0.14 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.70-7.63 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.00 (brs, 2H), 6.06 (brs, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 2H)。
(実施例７４)
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.21 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.25 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.10 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.96 (brs, 2H), 6.70-6.66 (m, 3H), 6.09 (brs, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.40-3.30 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H)。
(実施例７５)
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.30 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.53 mL)、および4-ピペリドン１水和物塩酸塩 (0.35 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、減圧下に溶媒を留去した。析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.14 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.02 (brs, 2H), 6.72 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (brs, 2H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.50-2.40 (m, 4H)。
(実施例７６)
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3,5-ジメトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(3,5-ジメトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
5-アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.40 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.28 mL)、および4-(Boc-アミノ)ピペリジン (0.30 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジエチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.18 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.97 (brs, 2H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 3H), 6.09 (brs, 2H), 4.64-4.54 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.1,4-3.04 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 2H)。
(実施例７７)
5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.60 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (0.38 mL)、および4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.21 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.52 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (brs, 2H), 6.08 (brs, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H)。
(実施例７８)
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］カルバメート
5-アミノ-4-［4-(ベンジルオキシ)フェニル］-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (0.68 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解させ、これにトリエチルアミン (1.08 mL)、および4-ピペリドン１水和物１塩酸塩 (0.71 g) を加え、マイクロウェーブで80℃にて30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホルム：エタノール＝４：１にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。析出した固体を酢酸エチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.50 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (brs, 2H), 6.12 (brs, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 4H)。
(実施例７９)
5-アミノ-4-メチル-2-ジメチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-メチル-2-ジメチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-(5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-メチルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド(0.11g) に1,4-ジオキサン (10 mL)、および2M 炭酸ナトリウム (1.0 mL) を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち水を加え、減圧濃縮して生成した結晶を濾取した。これをクロロホルム-メタノール混合溶媒に溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して生成した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を黄色結晶として得た (0.04g)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 6.84(bs, 4H)、3.17(s, 6H)、2.69(s, 3H)。
（実施例８０）
5-アミノ-4-プロピル-2-ジメチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-プロピル-2-ジメチルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-(5-シアノ-2-ジメチルアミノ-6-プロピルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド(0.23g) に1,4-ジオキサン (10 mL)、および2M 炭酸ナトリウム (2.5 mL) を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち水を加え、減圧濃縮して生成した結晶を濾取した。これをクロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して生成した結晶を濾取し、エーテルで洗浄後乾燥して標題化合物を結晶として得た (0.19g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.84(bs, 4H)、3.17(s, 6H)、3.02(t, J = 7.3Hz, 2H)、1.78(m, J = 7.3Hz, 2H)、0.99(t, J = 7.3Hz, 3H)。
(実施例８１)
5-アミノ-2-ジメチルアミノ-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-ジメチルアミノ-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
2-(2-ジメチルアミノ-5-シアノ-6-フェニルピリミジン-4-イルチオ)アセトアミド (0.26 g)を1,4-ジオキサン(50 mL)に懸濁し、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加えて100℃で 1時間、15% 水酸化ナトリウム水溶液(4 滴)およびエタノール(10 mL)を加えてさらに 1時間撹拌した。放冷後、水を加えて濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗した。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、析出した結晶を濾取して標題化合物0.26 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.64-7.57(m, 2H), 7.57-7.49(m, 3H), 6.03(bs, 2H), 5.20(bs, 2H), 3.28(s, 6H)。
(実施例８２)
5-アミノ-2-モルホリノ-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-モルホリノ-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.22g)、モルホリン(0.13 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.50 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)中に加え、80℃で 4時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム：エタノール＝２０：１)、クロロホルムおよびジエチルエーテル中で粉体にして、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を0.19 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.90(s, 2H), 6.86(s, 2H), 3.77(t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.67(t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例８３)
5-アミノ-2-［N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ］-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-［N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ］-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.23 g)、2-(メチルアミノ)エタノール(0.15 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.50 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中に加え、80℃で 15時間撹拌した。反応液を濃縮し、少量のクロロホルムを加えて放置し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム：エタノール＝１０：１中に加えて撹拌、濾過、乾燥して標題化合物 0.10 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.84(bs, 4H), 4.63(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.71(t, 2H), 3.61(q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 3.01(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例８４)
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.31 g)、4-ピペリドン１水和物１塩酸塩(0.41 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.53 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(4.0 mL)中に加え、80℃で 6時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム：エタノール＝１０：１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジクロロメタンに溶解した後、エーテルを加えて析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を 0.11 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.44(bs, 2H), 5.20(bs, 2H), 4.23(t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.00(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.53(t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.89(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例８５)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.19 g)、4-ヒドロキシピペリジン(0.13 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)中に加え、80℃で 2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し少量のジクロロメタン、ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物0.12 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.86(bs, 2H), 6.84(bs, 2H), 4.66(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.36-4.23(m, 2H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.41-3.30(m, 2H), 3.01(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.71(m, 4H), 1.42-1.29(m, 2H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例８６)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.28 g)、4-(Bocアミノ)ピペリジン(0.34 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL)中に加え、80℃で2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のクロロホルム、ジエチルエーテルから結晶化させてtert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメートを0.26 g 結晶として得た。
これをジクロロメタン(10 mL)に懸濁させ、トリフルオロ酢酸 (2.0 mL)を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、残渣を少量のクロロホルム，ジエチルエーテル中で粉体にして得られた結晶を濾取、乾燥して標題化合物を 0.16 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.85(bs, 2H), 6.84(bs, 2H), 4.59-4.49(m, 2H), 3.12-3.03(m, 2H), 3.01(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83(m, 1H), 1.82-1.71(m, 4H), 1.54(br, 2H), 1.22-1.11(m, 2H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例８７)
5-アミノ-4-ブチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.24 g)、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.11 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)に溶解し、80℃で 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を0.23 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.86(bs, 2H), 6.83(bs, 2H), 4.66(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.34-4.23(m, 2H), 3.80-3.69(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.03(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.67(m, 4H), 1.45-1.29(m, 4H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例８８)
5-アミノ-4-ブチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.25 g)、4-ピペリドン1水和物1塩酸塩(0.21 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.50 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中に加え、80℃で 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジクロロメタン、ジエチルエーテル中で粉体にして、標題化合物を 0.082 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.91 (bs, 2H), 6.87(bs, 2H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.08(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.75(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例８９)
5-アミノ-4-ブチル-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド，モルホリンを使用し、(実施例９４)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.42(bs, 2H), 5.21(bs, 2H), 3.91(t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.78(t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.97(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.81(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例９０)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.35 g)、4-(Bocアミノ)ピペリジン(0.30 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL)中に加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメートを0.43 g 得た。
これをジクロロメタン(20 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.0 mL)を滴下して室温で 2時間放置した。反応液を濃縮し、水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム：メタノール＝１０：１で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を0.20 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.41(bs, 2H), 5.16(bs, 2H), 4.81(dt, J = 13.7 Hz, 2H), 3.03(dt, 2H), 3.00-2.91(m, 3H), 1.95-1.87(m, 2H), 1.81(quint, J = 7.8 Hz, 2H), 1.48(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37-1.26(m, 2H), 1.70-1.25(br, 2H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例９１)
5-アミノ-2-［4-(アセトアミド)ピペリジノ］-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-［4-(アセトアミド)ピペリジノ］-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.10 g)をピリジン(3.0 mL)に溶解し、無水酢酸(0.033g)を加え、室温で 3時間放置した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣を少量のクロロホルムで粉体にし、結晶を濾取、乾燥して標題化合物 0.11 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.73(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87(bs, 2H), 6.84(bs, 2H), 4.56(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.91-3.79(m, 1H), 3.13(dt, 2H), 3.04(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.80(s, 3H), 1.72(quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40(sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38-1.26(m, 2H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例９２)
5-アミノ-4-エチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.97 g)をジクロロメタン：メタノール＝８：１中に加え室温撹拌下に、メタクロロ過安息香酸(0.89 g)を加え30分反応させた。析出した黄色結晶を濾取して5-アミノ-4-エチル-2- (メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを 0.78 g 得た。
5-アミノ-4-エチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.20 g)、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.10 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中に加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジクロロメタン中で粉体にして、標題化合物を0.134 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.86 (bs, 2H), 6.85(bs, 2H), 4.66(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.36-4.25(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.40-3.10(m, 2H), 3.06(q, J = 7.3Hz, 2H), 1.84-1.76(m, 2H), 1.42-1.30(m, 2H), 1.25(t, J = 7.3Hz, 3H)。
(実施例９３)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.38 g)、4-(Bocアミノ)ピペリジン(0.36 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中に加え、80℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加えて放置し、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄してtert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメートを0.38 g得た。
得られた結晶(0.38 g)をジクロロメタン(10 mL)、トリフルオロ酢酸(5 mL)に溶解し、室温で1 時間放置した。反応液を濃縮し、クロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルム：メタノール＝１０：１ (20 mL)で6回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣に少量のジクロロメタン-ヘキサンを加え、粉体にして析出した結晶を濾取して、標題化合物を 0.25 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.86 (bs, 2H), 6.85(bs, 2H), 4.61-4.49(m, 2H), 3.13-3.01(m, 4H), 2.84(m, 1H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.49(br, 2H), 1.25(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23-1.11(m, 2H)。
(実施例９４)
5-アミノ-4-エチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.25 g)、4-ピペリドン1水和物1塩酸塩(0.23 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.46 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)中に加え、80℃で 6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジクロロメタン中で粉体にして、標題化合物を 0.09 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.90 (bs, 4H), 4.12 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.90 (bs, 4H), 4.12 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例９５)
5-アミノ-4-エチル-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.191 g)、4-ジメチルアミノピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩(0.498 g)、トリエチルアミン(0.708 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中に加え、120℃で 3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸エチル中で粉体にして、標題化合物を淡黄色粉末として0.18 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (bs, 1H), 6.99 (bs, 2H), 6.94 (bs, 2H), 4.91 (bd, J = 12.4 Hz, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.07 (bd, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (bs, 1H), 6.99 (bs, 2H), 6.94 (bs, 2H), 4.91 (bd, J = 12.4 Hz, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.07 (bd, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
(実施例９６)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.20 g)、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.090 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3mL)中に加え、80℃で1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルム(ca 5mL)を加えて室温で1時間放置し、析出した結晶を濾取、クロロホルム洗、乾燥して標題化合物 0.15 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.71(bs, 2H), 6.60(bs, 2H), 4.64(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.34-3.25(m, 6H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.71-1.62(m, 4H), 1.62-1.54(m, 2H), 1.40-1.28(m, 2H)。
(実施例９７)
5-アミノ-2-モルホリノ-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-モルホリノ-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド，モルホリンを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.73(bs, 2H), 6.61(bs, 2H), 3.72(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.65(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.36-3.27(m, 4H), 1.72-1.63(m, 4H), 1.63-1.55(m, 2H)。
(実施例９８)
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド，4-ピペリドン１水和物１塩酸塩を使用し、(実施例９６)と同様に反応を行った。溶媒を留去し、残渣をクロロホルム：エタノール＝１０：１に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジエチルエーテル中で粉体にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.77(bs, 2H), 6.64(bs, 2H), 4.05(t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.40-3.28(m, 4H), 2.43(t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.73-1.64(m, 4H), 1.64-1.55(m, 2H)。
(実施例９９)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.28 g)、4-(Bocアミノ)ピペリジン(0.25 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中に加え、80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルム(ca 10mL)を加えて析出した結晶を濾取、クロロホルム洗、乾燥してtert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメートを0.25 g得た。
これをジクロロメタン(5 mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸 (3 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、少量の水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム：メタノール＝１０：１で4回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、極少量のエタノールから結晶化して、標題化合物を0.14 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.73(bs, 2H), 6.61(bs, 2H), 5.30-4.95(br, 1.5H), 4.56(d, 2H), 3.35-3.27(m, 4H), 3.10-2.95(m, 2H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.71-1.63(m, 4H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.35-1.22(m, 2H)。
(実施例１００)
5-アミノ-2-［(3-アミノプロピル)アミノ］-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-［(3-アミノプロピル)アミノ］-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-ピペリジノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド，1,3-ジアミノプロパンを使用し、(実施例９６)と同様に反応を行った。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジエチルエーテル中で粉体にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.18(bt, 1H), 6.69(bs, 2H), 6.61(bs, 2H), 3.37-3.29(m, 2H), 3.33-3.18(m, 4H), 2.59(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.63(m, 4H), 1.63-1.53(m, 4H)。
(実施例１０１)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.16 g)、4-ヒドロキシピペリジン(0.070 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3mL)中に加え、80℃で1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル中粉体にして、標題化合物 0.13 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.76(bs, 2H), 6.64(bs, 2H), 4.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28-4.19(m, 2H), 3.77(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.79-3.69(m, 1H), 3.37-3.26(m, 6H), 1.83-1.73(m, 2H), 1.40-1.29(m, 2H)。
(実施例１０２)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド-4-(Boc-アミノ)-ピペリジンを使用し、(実施例１０１)と同様に反応させた。反応液を濃縮し、酢酸エチル(10 mL)を加え、析出した結晶を濾取してtert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメートを0.23 g得た。
以後(実施例９９)と同様に、脱保護、後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を0.21 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.75(bs, 2H), 6.64(bs, 2H), 4.47(dm, J = 13.2 Hz, 2H), 3.77(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.34(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.08-2.98(m, 2H), 2.82(m, 1H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.52(bs, 2H), 1.22-1.11(m, 2H)。
(実施例１０３)
5-アミノ-2-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.23 g)-1-ピペラジンエタノール(0.11 g)を使用し、(実施例１０１)と同様にして標題化合物 0.14 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.77(bs, 2H), 6.65(bs, 2H), 4.34(t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.79-3.69(m, 8H), 3.53(q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.43(t, J = 5.9 Hz, 2H)。
(実施例１０４)
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドから、(製造例６２)と同様にして5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを得た。
得られた5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドから、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52-7.47(m, 2H), 7.41-7.29(m, 3H), 6.73(bs, 2H), 6.71(bs, 2H), 5.57(s, 2H), 4.66(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.27-4.17(m, 2H), 3.74(m, 1H), 3.39-3.29(m, 2H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.38-1.26(m, 2H)。
(実施例１０５)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドから、(実施例９６)と同様に、tert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメートを得た後、(実施例９９)と同様に、脱保護、後処理し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.52-7.48(m, 2H), 7.41-7.29(m, 3H), 6.73(bs, 2H), 6.70(bs, 2H), 5.57(s, 2H), 4.50-4.41(m, 2H), 3.12-3.02(m, 2H), 2.82(m, 1H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.49(br, 2H), 1.20-1.07(m, 2H)。
(実施例１０６)
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ベンジルオキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドから、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58-7.54(m, 2H), 7.47-7.39(m, 3H), 6.78(bs, 2H), 6.75(bs, 2H), 5.61(s, 2H), 4.06(t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.41(t, J = 5.9Hz, 4H)。
(実施例１０７)
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.68 g)をジクロロメタン：メタノール＝１０：１に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (77%, 0.45 g)を加えて室温で 30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを得た。
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドから、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た（収率89%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77(bs, 2H), 6.75(bs, 2H), 5.64(s, 2H), 4.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.35-3.24(m, 2H), 1.77-1.66(m, 2H), 1.33-1.21(m, 2H)。
(実施例１０８)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.64 g)をジクロロメタン：メタノール＝１０：１に懸濁し、メタクロロ過安息香酸 (77%, 0.47 g)を加えて室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.67 g得た。
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド-4-ヒドロキシピペリジンを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.82(bs, 2H), 6.56(bs, 2H), 5.19(q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.29-4.18(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.44-3.33(m, 2H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.44-1.31(m, 2H)。
(実施例１０９)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを使用し、(実施例９６)と同様に、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメートを得た後、(実施例９９)と同様に、脱保護、後処理し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.81(bs, 2H), 6.56(bs, 2H), 5.19(q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51-4.42(m, 2H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.85(m, 1H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.54(br, 2H), 1.25-1.12(m, 2H)。
(実施例１１０)
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.86(bs, 2H), 6.60(bs, 2H), 5.24(q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09(t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.47(t, J = 6.3 Hz, 4H)。
(実施例１１１)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.55 g)をジクロロメタン：メタノール＝１０：１に溶解し、メタクロロ過安息香酸(77%, 0.38 g)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.47 g得た。
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.20 g)、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.065 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中に加え、80℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノール＝４：１に溶解した後、溶媒を濃縮し、生成した結晶を濾取、少量のメタノールで洗浄して標題化合物を0.16 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.24(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(bs, 2H), 6.79(bs, 2H), 4.62(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.08-3.89(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.22-3.11(m, 2H), 1.75-1.62(m, 2H), 1.32-1.18(m, 2H)。
(実施例１１２)
5-アミノ-4-(4-メトキシフェノキシ)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-メトキシフェノキシ)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-メトキシフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89(bs, 2H), 6.84(bs, 2H), 3.88-3.80(m, 4H), 3.78(s, 3H), 2.36(t, J = 5.9 Hz, 4H)。
(実施例１１３)
5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを使用し、(実施例９６)と同様にして5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを得た。
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.16 g)、モルホリン(0.12 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)に加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解、放置して析出した結晶を濾取して標題化合物を0.052 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41-7.34(m, 2H), 7.29(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90(bs, 2H), 6.84(bs, 2H), 3.59-3.47(m, 8H)。
(実施例１１４)
5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.40-7.34(m, 2H), 7.29(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87(bs, 2H), 6.80(bs, 2H), 4.62(bs, 1H), 4.07-3.83(m, 2H), 3.72-3.62(m, 1H), 3.24-3.08(m, 2H), 1.74-1.61(m, 2H), 1.32-1.18(m, 2H)。
(実施例１１５)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドから(実施例９６)と同様にして5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを得た。
以後、、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.77-7.68(m, 4H), 6.76(bs, 2H), 6.74(bs, 2H), 5.65(s, 2H), 4.65(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.22-4.11(m, 2H), 3.77-3.67(m, 1H), 3.36-3.27(m, 2H), 1.77-1.67(m, 2H), 1.35-1.22(m, 2H)。
(実施例１１６)
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.78-7.69(m, 4H), 6.85-6.74(br, 4H), 5.69(s, 2H), 4.02(t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.37(t, J = 5.9 Hz, 4H)。
(実施例１１７)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-［4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを使用し、(実施例９６)と同様に、tert-ブチル N-［1-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメートを得た後、(実施例９９)と同様に、脱保護、後処理し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.77-7.68(m, 4H), 6.76(bs, 2H), 6.74(bs, 2H), 5.65(s, 2H), 4.44-4.34(m, 2H), 3.09-2.99(m, 2H), 2.81(m, 1H), 1.75-1.66(m, 2H), 1.47(br, 2H), 1.16-1.02(m, 2H)。
(実施例１１８)
5-アミノ-4-(4-ニトロベンジルオキシ)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-ニトロベンジルオキシ)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.89 g)をジクロロメタン：メタノール＝５：１に懸濁し、3-クロロ過安息香 (77%, 0.56 g)を加えて室温で 1時間撹拌した。クロロホルムおよびメタノールを追加し、50℃で30分反応させた。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、メタノール洗して5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.54 g得た。
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.30 g)、4-ピペリドン１水和物１塩酸塩(0.23 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中に加え、80℃で 1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１に懸濁し、不溶結晶を濾取、洗浄して標題化合物を 0.19 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83(bs, 2H), 6.80(bs, 2H), 5.73(s, 2H), 4.01(t, J = 6.3Hz, 4H), 2.37(t, J = 6.3 Hz, 4H)。
(実施例１１９)
4-［4-(アセトアミド)ベンジルオキシ］-5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-［4-(アセトアミド)ベンジルオキシ］-5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-ニトロベンジルオキシ)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.10 g)を酢酸(5 mL)に溶解し、無水酢酸(0.04 g)、5% Pd/C(0.04 g)を加えて水素雰囲気下、室温で 6時間撹拌した。5% Pd/C(0.05 g)を追加してさらに18時間撹拌した後、触媒を濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N,N-ジアセチルアミノ体を0.05 g得た。これをクロロホルム：メタノール＝１：１に溶解し、炭酸ナトリウムを加えて室温で0.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム：メタノール＝１０：１に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルム：メタノール＝１０：１で4回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を0.040 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.57(bs, 1H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(bs, 2H), 6.73(bs, 2H), 5.58(s, 2H), 4.08(t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.42(t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.19(s, 3H)。
(実施例１２０)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび4-ヒドロキシピペリジンを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79(bs, 2H), 6.75(bs, 2H), 5.69(s, 2H), 4.64(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19-4.11(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.33-3.25(m, 2H), 1.75-1.66(m, 2H), 1.32-1.21(m, 2H)。
(実施例１２１)
4-［4-(アセトアミド)ベンジルオキシ］-5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-［4-(アセトアミド)ベンジルオキシ］-5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドから、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.57(bs, 1H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.72(bs, 2H), 6.69(bs, 2H), 5.53(s, 2H), 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30-4.16(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.83-1.71(m, 2H), 1.39-1.28(m, 2H)。
(実施例１２２)
5-アミノ-2-モルホリノ-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-モルホリノ-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルチオ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.60 g)をジクロロメタン：メタノール＝１０：１混合溶媒(77 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (77%, 0.49 g)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し(20 mL)、析出した結晶を濾取、乾燥して5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.49 g得た。
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドおよびモルホリンを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.63(bs, 1H), 7.54(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.25(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.76(bs, 2H), 6.67(bs, 2H), 5.58(s, 2H), 3.77(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.66(t, J = 4.4 Hz, 4H)。
(実施例１２３)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(メチルスルフィニル)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドおよび4-ヒドロキシピペリジンを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.61(bs, 1H), 7.54(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.24(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.73(bs, 2H), 6.66(bs, 2H), 5.56(s, 2H), 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.41-3.32(m, 2H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.40-1.29(m, 2H)。
(実施例１２４)
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.21g)、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (0.10 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中に加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル中で粉体にして析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を0.18 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.71 (bs, 2H), 6.67(bs, 2H), 4.67(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27-4.17(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.41-3.30(m, 2H), 1.83-1.73(m, 2H), 1.40(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40-1.31(m, 2H)。
(実施例１２５)
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.40g)、4-ピペリドン1水和物1塩酸塩(0.35 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.50g)をN,N-ジメチルホルムアミド (12 mL)中に加え、80℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のクロロホルム、ジエチルエーテル中で粉体にして析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を0.23 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.76(bs, 2H), 6.71(bs, 2H), 4.55(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.07(t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.46(t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.41(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例１２６)
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、4-(Bocアミノ)ピペリジンを使用し、(実施例９６)と同様に反応、後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル N-［1-(5-アミノ-6-カルバモイル-4-エトキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル］カルバメートを得た。
以後、(実施例９９)と同様に脱保護、精製し、少量のクロロホルム，ジエチルエーテルで粉体にして、標題化合物を0.41 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.63(bs, 2H), 5.13(bs, 2H), 4.71(dt, J = 13.7 Hz, 2H), 4.53(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06-2.91(m, 3H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.53(br, 2H), 1.46(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.26(m, 2H)。
(実施例１２７)
5-アミノ-4-エトキシ-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-モルホリノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド，モルホリンを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.75 (bs, 2H), 6.69(bs, 2H), 4.52(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77-3.71(m, 4H), 3.69-3.63(m, 4H), 1.40(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
(実施例１２８)
5-アミノ-4-エトキシ-2-(１H-イミダゾール-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(１H-イミダゾール-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド，イミダゾールを使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.62(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.14(bs, 3H), 6.86(bs, 2H), 4.73(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
(実施例１２９)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.35 g)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.27g)を加えて室温で30分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.22 g得た。
5-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩を使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.73(bs, 2H), 6.65(bs, 2H), 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.59(t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.27-4.17(m, 2H), 3.80-3.70(m, 3H), 3.39-3.30(m, 2H), 3.32(s, 3H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.42-1.31(m, 2H)。
(実施例１３０)
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを使用し、(実施例９６)、tert-ブチル N-［１-［5-アミノ-6-カルバモイル-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル］-4-ピペリジル］カルバメートを得た後、(実施例９９)と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.65(bs, 2H), 5.04(bs, 2H), 4.70(dt, J = 13.7 Hz, 2H), 4.62(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 3.07-2.97(m, 2H), 2.95(m, 1H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.37-1.24(m, 2H)。
(実施例１３１)
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-［N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-［N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ］チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.36 g)を使用し、(製造例６２)と同様にして5-アミノ-4-(N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.22 g得た。
これを、(実施例１０２)と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を0.13 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.87(bs, 2H), 5.06(bs, 2H), 4.44(dt, J = 13.7, 4.9 Hz, 2H), 3.95(m, 1H), 3.65(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.53(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39-3.32(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.00-1.91(m, 2H), 1.60-1.49(m, 2H)。
(実施例１３２)
5-アミノ-4-［3-(アセトアミド)プロピルアミノ］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［3-(アセトアミド)プロピルアミノ］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［3-(アセトアミド)プロピルアミノ］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.30 g)をジクロロメタン：メタノール＝５０：３０に溶解し、メタクロロ過安息香酸 (77%, 0.23 g)を加えて室温で30分撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-4-(3-(アセチルアミノ)プロピルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.23 g得た（収率73%）。
以後、(実施例９６)と同様にして標題化合物を得た（収率59%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.83(bt, 1H), 6.93(bs, 2H), 6.84(bt, J = 5.4 Hz, 1H), 6.67(bs, 2H), 4.61(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 3.76-3.66(m, 1H), 3.48-3.39(m, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 3.15-3.07(m, 2H), 1.80(s, 3H), 1.81-1.68(m, 4H), 1.39-1.26(m, 2H)。
(実施例１３３)
4-［5-アミノ-6-カルバモイル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル］-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-オキシド
4-［5-アミノ-6-カルバモイル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル］-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-オキシド
5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.42 g)をジクロロメタン(40 mL)に懸濁し、メタクロロ過安息香酸(77%, 0.31 g)を加え室温で2時間撹拌した。メタノール(5 mL)、メタクロロ過安息香酸(0.07 g)を加えてさらに１時間反応させた後、反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して2-(メチルスルフィニル)体を0.29 g得た。
得られた固体(0.29 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中に加え4-ヒドロキシピペリジン(0.10 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15g)を添加して80℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノール＝８：１に懸濁させた後、結晶を濾取、クロロホルム洗、乾燥して標題化合物を0.11 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.04(bs, 1H), 6.77(bs, 2H), 6.72(bs, 2H), 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.28-4.19(m, 2H), 3.94-3.82(m, 2H), 3.81-3.62(m, 5H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.37-3.20(m, 6H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.42-1.31(m, 2H)。
(実施例１３４)
5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-［4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル］-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-［5-アミノ-6-カルバモイル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル］-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-オキシド(0.08 g)をクロロホルム：エタノール＝４：１に懸濁し、トリエチルホスファイト (0.05 g)を加えて60℃で 18時間撹拌した後、トリエチルホスファイト(0.05 g)を追加し、70℃で10日間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を0.01 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.73(bs, 2H), 6.60(bs, 2H), 4.65(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.33(t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29-4.18(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.53(q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38-3.28(m, 6H), 2.62-2.55(m, 4H), 2.45(t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.83-1.72(m, 2H), 1.41-1.28(m, 2H)
(実施例１３５)
5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
(実施例１３５)
5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.20 g)をジクロロメタン：メタノール＝50：3中に懸濁し、3-クロロ過安息香 (0.20g, 77%)を加えて室温で1 h撹拌した。少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をクロロホルム：メタノール＝１０：１で10回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを0.12 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.62(t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.17(bs, 2H), 7.09(bs, 2H), 3.57(quint, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84(s, 3H), 1.22(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
5-アミノ-4-(エチルアミノ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.22 g)を使用し、(実施例９６)と同様にして標題化合物0.15 gを得た。δ
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.94(bs, 2H), 6.81(t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65(bs, 2H), 4.61(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 2H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.47(quint, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.38-1-26(m, 2H), 1.20(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.94(bs, 2H), 6.81(t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65(bs, 2H), 4.61(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 2H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.47(quint, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.38-1-26(m, 2H), 1.20(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(実施例１３６)
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(0.21 g)、4-ジメチルアミノピペリジン 2トリフルオロ酢酸塩 (0.498 g)、トリエチルアミン(0.708 g)を N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中に加え、120℃で ３時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸エチル中で粉体にして、標題化合物を淡黄色粉末として0.078 g 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.84 (bs, 2H), 6.73 (bs, 2H), 4.80 (bd, J = 12.4 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.93 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.05 (bd, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
(実施例１３７)
5-アミノ-2-(３，4-ジヒドロキシベンジルアミノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(３，4-ジヒドロキシベンジルアミノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(メチルスルフィニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (100 mg) のN-メチルピペリドン(2.5 ml) 溶液に3,4-ジヒドロキシベンジルアミン ハイドロブロミド (116 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (185 μl)を加え100℃で1 時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル・エタノール混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をエタノールで洗浄し、標題化合物を36.2 mg得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (bs, 1 H), 7.89 (bs, 1 H), 6.89 (bs, 3 H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.35 (bs, 2 H), 3.03 (bs, 2 H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。
（試験例１） IKK-β阻害活性の測定
0.2μM ビオチン標識IkB-ペプチド(Bio-GLKKERLLDRHDSGLDSMKD-OH)溶液をアビジンコートした96穴ウェルプレートに100μLずつ添加し、25℃で60分間静置して固相化した。ブランクとなるウェルには、PBSのみを100μL添加した。300μLのPBS-0.05％ Tween20(PBS-T)で3回洗浄した後、200 μLの3％BSA溶液含有PBSを各ウェルに添加し、25℃にて600 rpmで1時間、振盪した。再度、300μLのPBS-Tで3回洗浄した。次いで、ヒト型IKK-β(upstate社)含有キナーゼアッセイ緩衝液 (25 mM Tris (pH7.4)、2mM DTT、0.01％Tween20)を90 μLずつ各ウェルに添加した(IKK-β最終濃度150 ng/ウェル)。ブランクのウェルと0％ IKK活性のウェルには、キナーゼアッセイ緩衝液のみを90 μL添加した。ここに、各濃度の1％ DMSOに溶解した試験化合物溶液5 μLを添加した。100％ IKK活性のウェルには、5 μLの1％ DMSOを添加した。各試料の添加後、25℃、600 rpmで10分間振盪した。10分間の前処理後、60 μM ATP/200 mM MgCl2溶液 5 μLを各ウェルに添加し、リン酸化反応を開始した(最終濃度3mM ATP、10mM MgCl2)。25℃において60分間600 rpmで振盪して反応を行った。反応終了後は、直ちに300μLのPBS-Tで3回洗浄して反応を終了させた。2000倍希釈した抗ホスホ-IκB抗体溶液(cell signaling 社)、100 μLを全てのウェルに添加し、4℃で一晩300 rpmで振盪した。300μLのPBS-Tで4回洗浄し、7000倍希釈した抗マウスIgG-HRP抗体溶液(GEヘルスケア バイオサイエンス社)を100 μLずつ各ウェルに添加した。その後、25℃で1時間 600 rpmで振盪した。300 μLのPBS-Tで4回洗浄後、100 μLのTMB試薬(BioFX社)を各ウェルに添加し、25℃で10分間 600 rpmで振盪した。ここに100 μLの1N HClを添加して発色を停止させ、450 nmにおいて吸光度を測定した。全ての測定値から、0％ IKK活性の吸光度値(IKK未添加 ウェルの吸光度値)をバック値として差し引いた。100％のIKK活性値は、溶媒である1％ DMSOを添加したウェルの吸光度値とした。各試験物質の活性は、以下の式によって阻害活性を求めることで評価した。
0.2μM ビオチン標識IkB-ペプチド(Bio-GLKKERLLDRHDSGLDSMKD-OH)溶液をアビジンコートした96穴ウェルプレートに100μLずつ添加し、25℃で60分間静置して固相化した。ブランクとなるウェルには、PBSのみを100μL添加した。300μLのPBS-0.05％ Tween20(PBS-T)で3回洗浄した後、200 μLの3％BSA溶液含有PBSを各ウェルに添加し、25℃にて600 rpmで1時間、振盪した。再度、300μLのPBS-Tで3回洗浄した。次いで、ヒト型IKK-β(upstate社)含有キナーゼアッセイ緩衝液 (25 mM Tris (pH7.4)、2mM DTT、0.01％Tween20)を90 μLずつ各ウェルに添加した(IKK-β最終濃度150 ng/ウェル)。ブランクのウェルと0％ IKK活性のウェルには、キナーゼアッセイ緩衝液のみを90 μL添加した。ここに、各濃度の1％ DMSOに溶解した試験化合物溶液5 μLを添加した。100％ IKK活性のウェルには、5 μLの1％ DMSOを添加した。各試料の添加後、25℃、600 rpmで10分間振盪した。10分間の前処理後、60 μM ATP/200 mM MgCl2溶液 5 μLを各ウェルに添加し、リン酸化反応を開始した(最終濃度3mM ATP、10mM MgCl2)。25℃において60分間600 rpmで振盪して反応を行った。反応終了後は、直ちに300μLのPBS-Tで3回洗浄して反応を終了させた。2000倍希釈した抗ホスホ-IκB抗体溶液(cell signaling 社)、100 μLを全てのウェルに添加し、4℃で一晩300 rpmで振盪した。300μLのPBS-Tで4回洗浄し、7000倍希釈した抗マウスIgG-HRP抗体溶液(GEヘルスケア バイオサイエンス社)を100 μLずつ各ウェルに添加した。その後、25℃で1時間 600 rpmで振盪した。300 μLのPBS-Tで4回洗浄後、100 μLのTMB試薬(BioFX社)を各ウェルに添加し、25℃で10分間 600 rpmで振盪した。ここに100 μLの1N HClを添加して発色を停止させ、450 nmにおいて吸光度を測定した。全ての測定値から、0％ IKK活性の吸光度値(IKK未添加 ウェルの吸光度値)をバック値として差し引いた。100％のIKK活性値は、溶媒である1％ DMSOを添加したウェルの吸光度値とした。各試験物質の活性は、以下の式によって阻害活性を求めることで評価した。
IKK-β阻害活性IC50値の算出は、下記のように行った。DMSO処理した培養上清の吸光度値を100％ IKK阻害活性として、試験化合物の各濃度におけるIKK-β阻害活性を求めた。50％の抑制率を挟む2点間の濃度から、1次直線を求め、IC50値を算出した。
y-y1=(y2-y1)/(Log(x2)-Log(x1))*(Log(x)-Log(x1))
y1: 50％以下の抑制率を示した時の抑制率 x1:その時の濃度
y2: 50％以上の抑制率を示した時の抑制率 x2:その時の濃度
（試験例２） TNF-α阻害活性の測定
10％ 非働化牛胎児血清およびペニシリン(100単位/mL)/ストレプトマイシン(100 μg/mL)(インビトロジェン)を含むRPMI 1640培地(シグマ社)で希釈したTHP-1細胞198μLを96穴ウェルプレートへ2×105細胞/ウェルとなるように播種した。各96ウェルプレートに試験化合物を2 μL添加し、37℃で、1時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、LPS(シグマ社)を最終濃度1 μg/mLとなるように添加した。得られる混合物を37℃で、6時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、3000 rpmで3分間遠心分離した。得られる上清中のTNF-α濃度を、ELISA法を用いて測定した。
y1: 50％以下の抑制率を示した時の抑制率 x1:その時の濃度
y2: 50％以上の抑制率を示した時の抑制率 x2:その時の濃度
（試験例２） TNF-α阻害活性の測定
10％ 非働化牛胎児血清およびペニシリン(100単位/mL)/ストレプトマイシン(100 μg/mL)(インビトロジェン)を含むRPMI 1640培地(シグマ社)で希釈したTHP-1細胞198μLを96穴ウェルプレートへ2×105細胞/ウェルとなるように播種した。各96ウェルプレートに試験化合物を2 μL添加し、37℃で、1時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、LPS(シグマ社)を最終濃度1 μg/mLとなるように添加した。得られる混合物を37℃で、6時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、3000 rpmで3分間遠心分離した。得られる上清中のTNF-α濃度を、ELISA法を用いて測定した。
DMSO処理した培養上清のTNF-α濃度をTNF-α産生率100％(抑制率0％)として、試験化合物の各濃度におけるTNF-α抑制率を求めた。濃度依存的なTNF-α産生抑制作用が認められた場合は、50％の抑制率を挟む2点間の濃度から、1次直線を求め、IC50値を算出した。
y-y1=(y2-y1)/(Log(x2)-Log(x1))*(Log(x)-Log(x1))
y1: 50％以下の抑制率を示した時の抑制率 x1:その時の濃度
y2: 50％以上の抑制率を示した時の抑制率 x2:その時の濃度
ベーリンガーインゲルハイム社(WO 03/103661)21ページ記載化合物：
3-アミノ-6-(4-オキソピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
y1: 50％以下の抑制率を示した時の抑制率 x1:その時の濃度
y2: 50％以上の抑制率を示した時の抑制率 x2:その時の濃度
ベーリンガーインゲルハイム社(WO 03/103661)21ページ記載化合物：
3-アミノ-6-(4-オキソピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
およびタケダ社(特開2005-194198)実施例２６の化合物：
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリジン-6-カルボキサミド
を対照化合物として、実施例記載化合物との薬理活性を比較した。
試験例1、2の結果を表1に示す。
表1から明らかなように、本発明化合物はIKK阻害作用、TNF-α阻害作用を示すことが明らかになった。対照化合物よりもIKK-β阻害活性および／またはTNF-α産生抑制が強い化合物が見いだされた。
試験例３ in vivo 血中TNFα阻害活性の測定
6-7週齢の雌DBA/2マウスにLPS投与60分前に、試験化合物を経口投与した。60分後、LPS、1μgを腹腔内投与した。LPS 投与90分後に尾静脈から採血(50-100μL)した。採った血液を6000rpmで５分間遠心し、得られた上清中のTNF-α濃度を、ELISAキット(バイオソース社)を用いて測定した。溶媒投与群から得られたTNF-α濃度をTNF-α産生率100%(抑制率0%)として、試験化合物群の各用量におけるTNF-α抑制率を求めた。試験例３の結果を表２に示す。
6-7週齢の雌DBA/2マウスにLPS投与60分前に、試験化合物を経口投与した。60分後、LPS、1μgを腹腔内投与した。LPS 投与90分後に尾静脈から採血(50-100μL)した。採った血液を6000rpmで５分間遠心し、得られた上清中のTNF-α濃度を、ELISAキット(バイオソース社)を用いて測定した。溶媒投与群から得られたTNF-α濃度をTNF-α産生率100%(抑制率0%)として、試験化合物群の各用量におけるTNF-α抑制率を求めた。試験例３の結果を表２に示す。
試験例４ ラットDSS誘発大腸炎モデルにおける大腸障害面積抑制効果の測定
7-8週齢の雄SDラットに3% DSS（デキストラン硫酸ナトリウム）溶液を10-11日間、飲水させた。その後7日間水を飲水させた後に群分けし、再び3% DSS溶液の飲水に切り替えて7日間飼育した。群分けは媒体投与群と試験化合物投与群とした。試験化合物の投与は、2度目の3% DSS溶液の飲水の開始日から行い、1日1回7日間連続投与した。投与終了の翌日に各投与群の大腸を摘出し、ホルマリン固定した。その後大腸組織をアルシアンブルーにより染色して、大腸障害面積を測定した。媒体投与群の大腸障害面積を大腸障害面積率100%(抑制率0%)として、試験化合物群の大腸障害面積抑制率を求めた。試験例４の結果を表３に示す。
7-8週齢の雄SDラットに3% DSS（デキストラン硫酸ナトリウム）溶液を10-11日間、飲水させた。その後7日間水を飲水させた後に群分けし、再び3% DSS溶液の飲水に切り替えて7日間飼育した。群分けは媒体投与群と試験化合物投与群とした。試験化合物の投与は、2度目の3% DSS溶液の飲水の開始日から行い、1日1回7日間連続投与した。投与終了の翌日に各投与群の大腸を摘出し、ホルマリン固定した。その後大腸組織をアルシアンブルーにより染色して、大腸障害面積を測定した。媒体投与群の大腸障害面積を大腸障害面積率100%(抑制率0%)として、試験化合物群の大腸障害面積抑制率を求めた。試験例４の結果を表３に示す。
上記タケダ社(特開2005-194198)実施例２６の化合物、5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリジン-6-カルボキサミドを対照化合物として、実施例記載化合物との薬理活性を比較した。対照化合物よりもLPS刺激マウス試験におけるTNF-α産生抑制が強い化合物が見いだされた。
ラットDSS誘発大腸炎モデルにおける大腸障害面積抑制効果を測定した。本発明の化合物は、既存薬サラゾスルファピリジン（SASP）よりも低用量で大腸障害面積を有意に抑制した（表３）。
WO2006/100095に記載されるチエノピリミジン誘導体のIKK阻害作用は、10μMでの阻害活性が21%である。これは、上記において示される本願発明に係る化合物の99％の阻害作用と比較すると、著しく弱いものである。そして、一般式(1)の置換基R2がピペリジノ-1-ピペラジニル基又はアミノ基である化合物は、WO2006/100095号には具体的に開示されていない化合物群である。また、一般式(1)の置換基R2にモルホリン環を有する化合物も、84％のIKK阻害作用を有しており、WO2006/100095で開示された化合物よりも強いIKK阻害作用を有する。
（製剤実施例1）カプセルの製造
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填し、実施例1の化合物30mgを含有するカプセル剤を製造した。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填し、実施例1の化合物30mgを含有するカプセル剤を製造した。
（製剤実施例２）錠剤の製造
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行った。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により常法に従って打錠した。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を製造した。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行った。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により常法に従って打錠した。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を製造した。
Claims (13)
- 一般式(1)：
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいC1-C6アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- R2がNRaRb基であり、ここで、RaおよびRbは、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基を表すが、RaおよびRbの一方が水素原子であれば他方は水素原子ではなく、あるいは、RaおよびRbが窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜10員の複素環基を形成している、請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- R2が、一般式(2)：
で表される基であるか、または一般式(3)：
で表される基である、請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基または置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基であり、R2がNRaRb基(ここで、RaおよびRbは同一でも異なっていてもよく、C1-C6アルキル基を表す)または一般式(2)：
で表される基である、請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル(C1-C6)アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリール(C1-C6)アルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい(C2-C6)ヘテロシクロアルキル基、または置換されていてもよいC1-C6アルキルアミノ基であり、
R2が、NRaRb基(ここで、RaおよびRbは、同一または異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基を表す)、3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基、1H-イミダゾール-1-イル基、3,5-ジメチルピペリジノ基、一般式(2):
で表される基、または一般式(3)：
ただし、R2が1H-イミダゾール-1-イル基または、一般式(2)のXが酸素原子または硫黄原子の時、R1はプロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-フルオロフェノキシ基、または3-チエニルメトキシ基である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、3,5-ジメトキシフェニル基、4-(ベンジルオキシ)フェニル基、3-ニトロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、3-ベンゾ[b]チエニル基、2-ピリジル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-(アセトアミド)ベンジルオキシ基、3-チエニルメトキシ基、4-メトキシフェノキシ基、4-フルオロフェノキシ基、ピペリジノ基、4-モルホリノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル基、エチルアミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、または3-(アセトアミド)プロピルアミノ基であり、
R2はジメチルアミノ基、N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、3-ヒドロキシプロピルアミノ基、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ基、3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基、1-ピロリジニル基、3-アミノピロリジン-1-イル基、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル基、3-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン-1-イル基、3,5-ジメチルピペリジノ基、4-フルオロピペリジノ基、4,4-ジフルオロピペリジノ基、4-アミノピペリジノ基、4-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピペリジノ基、4-イソプロピルアミノピペリジノ基、4-ジメチルアミノピペリジノ基、3-ヒドロキシピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ基、4-オキソピペリジノ基、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ基、4-エトキシカルボニルピペリジノ基、4-カルバモイルピペリジノ基、4-カルボキシピペリジノ基、4-(1-メチル-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン-3-イル)ピペリジノ基、4-(アセトアミド)ピペリジノ基、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル基、1-ピペラジニル基、4-ホルミルピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル基、1H-イミダゾール-1-イル基、モルホリノ基、またはチオモルホリノ基であり、
ただし、R2が1H-イミダゾール-1-イル基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基の時、R1はプロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基、4-フルオロフェノキシ基または3-チエニルメトキシ基である、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、4-シアノベンジルオキシ基、4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ基、4-ニトロベンジルオキシ基または3-チエニルメトキシ基であり、
R2が、4-アミノピペリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-オキソピペリジノ基、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ基、4-ジメチルアミノピペリジノ基、1-ピペラジニル基、4-ホルミルピペラジン-1-イル基、4-メチルピペラジン-1-イル基、または3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ基である、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-チエニル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-プロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-ブチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エチル-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-ベンゾフラニル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-ベンゾフラニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2-メトキシエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(1-ピペラジニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-ベンジルオキシチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-オキソピペリジノ)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(4-シアノベンジルオキシ)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-アミノピペリジノ)-4-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(4-ニトロベンジルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(3-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-エトキシ-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-チエニルメトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ジメチルアミノピペリジノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシベンジルアミノ)-4-エチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-アミノピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(3-ヒドロキシピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド、および
5-アミノ-4-(2-フリル)-2-(4-オキソピペリジノ)チエノ［2,3-ｄ］ピリミジン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物。
- IKK阻害剤である請求項１１記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患または潰瘍性大腸炎の予防および／または治療剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
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