BR112019027640A2 - composto, método para testar a capacidade de um ou mais compostos, método para inibir a função de ras, método para inibir a função de rho, método para inibir a função de rac, composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a métodos e composições para tratar cânceres, doenças inflamatórias, rasopatias e doenças fibróticas que envolvem sinalização anormal de superfamília Ras através da ligação de compostos ao domínio de ligação a GTP de proteínas da superfamília Ras, incluindo, em certos casos, K-Ras e mutantes do mesmo, e um método inovador para avaliar tais composições.

Description

COMPOSTO, MÉTODO PARA TESTAR A CAPACIDADE DE UM OU MAIS COMPOSTOS, MÉTODO PARA INIBIR A FUNÇÃO DE RAS, MÉTODO PARA INIBIR A FUNÇÃO DE RHO, MÉTODO PARA INIBIR A FUNÇÃO DE RAC,
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório nº U.S. 62/523.114, depositado em quarta- feira, 21 de junho de 2017, que está ora incorporado integralmente, a título de referência.
1. CAMPO O presente documento se refere a métodos e composições para tratar cânceres, doenças inflamatórias, rasopatias e doenças fibróticas resultantes de sinalização anormal de superfamília Ras que envolve membros Ras, Rac, Rho e Cdc42 da superfamília Ras de proteínas através da ligação de compostos ao domínio de ligação a GTP dessas moléculas.
2. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
PATOBIOLOGIA DE CÂNCER O câncer é caracterizado principalmente por um aumento no número de células anormais derivadas de um determinado tecido normal, invasão de tecidos adjacentes por essas células anormais, ou disseminação linfática ou transmitida pelo sangue de células malignas para os linfonodos regionais e para locais distantes. Dados clínicos e estudos biológicos moleculares indicam que o câncer é um processo de várias etapas que começa com pequenas alterações pré-neoplásicas, que podem, sob certas condições, progredir para neoplasia. A lesão neoplásica pode evoluir clonalmente e desenvolver uma capacidade crescente de invasão, crescimento, metástase e heterogeneidade, especialmente sob condições nas quais as células neoplásicas escapam da vigilância imunológica do hospedeiro. (Roitt, I., Brostoff, J. e Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)) Vários estágios de desenvolvimento de tumor podem se descritos geralmente da seguinte forma: a) A evolução do tumor começa quando uma célula de uma população normal sustenta uma mutação genética que expande sua tendência à proliferação.
b) Tais células geneticamente alteradas e seus descendentes parecem normais, porém se reproduzem excessivamente e levam a uma condição denominada hiperplasia. As células alteradas também podem secretar fatores de sinalização ou outras moléculas que causam alterações em seu ambiente celular e extracelular local, incluindo, sem limitação, a resposta do sistema imunológico às mesmas. Tais efeitos ambientais podem, por sua vez, afetar a viabilidade, proliferação, e mutações adicionais das células alteradas. Após algum tempo (meses ou anos), uma fração muito pequena dessas células alteradas pode sustentar uma mutação adicional com subsequente perda de controle do crescimento celular e potenciais efeitos adicionais em seu ambiente.
c) Os descendentes dessas células não apenas se proliferam excessivamente, como também parecem anormais em formato e em orientação. Diz-se agora que o tecido exibe uma condição denominada displasia. Após algum tempo, uma ou mais mutações adicionais podem alterar adicionalmente o comportamento celular e o efeito das células sobre seu ambiente.
d) As células influenciadas e geneticamente alteradas se tornam ainda mais anormais no crescimento e na aparência. Se a massa tumoral não invadir os limites entre os tecidos, a mesma é denominada um tumor in situ. Este tumor pode permanecer contido indefinidamente, no entanto, algumas células podem adquirir ainda mais mutações.
e) Um tumor maligno ou invasivo ocorre se as alterações genéticas permitirem que a massa tumoral inicie a invasão do tecido subjacente e libere células no sangue ou linfa. As células desertoras podem instalar novos loci tumorais (metástases) ao longo do corpo.
As metástases representam os produtos finais de um processo biológico celular de várias etapas, denominado cascata invasão-metástase, que envolve a disseminação de células cancerígenas para sítios de órgãos anatomicamente distantes e sua adaptação subsequente a microambientes de tecidos estranhos. Cada um desses eventos é ativado pela aquisição de alterações genéticas e/ou epigenéticas nas células tumorais e pela cooptação de células estromais não neoplásicas, que juntas conferem às células metastáticas incipientes características necessárias para gerar metástases macroscópicas. (Volastyan, S., et al., Cell, 2011, vol. 147, 275-292) Uma enorme variedade de cânceres afeta tecidos do corpo diferentes, que são descritos em detalhes na literatura médica. Mais de 85% dos cânceres humanos são tumores sólidos, incluindo carcinomas, sarcomas e linfomas. Tipos diferentes de tumores sólidos são chamados do tipo de células que formam os mesmos. Exemplos incluem câncer de pulmão, cólon, reto, pancreático, próstata, mama, cérebro e intestino. Outros tumores humanos derivam de células envolvidas na formação de células imunes e outras células sanguíneas, incluindo leucemias e mielomas.
A incidência de câncer continua a aumentar à medida que a população em geral envelhece, à medida que novos cânceres se desenvolvem e à medida que as populações suscetíveis crescem. Portanto, há uma enorme demanda por novos métodos e composições que possam ser usados para tratar indivíduos com câncer.
MÉTODOS DE TRATAMENTO DE CÂNCER A terapia atual do câncer pode envolver cirurgia, quimioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, terapia direcionada, imunoterapia e/ou tratamento com radiação para erradicar células neoplásicas num paciente (consultar, por exemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein e Federman, eds., Capítulo 12, Seção IV; e Baudino TA “Targeted Cancer Therapy: The Next Generation of Cancer Treatment”, Curr Drug Discov Technol. 2015; 12(1): 3-20).
Tais terapias podem ser usadas independentemente ou em combinação. As opções de terapia dependerão do histórico e natureza do câncer, da condição do paciente e, sob as circunstâncias, da eficácia prevista e dos efeitos adversos dos agentes terapêuticos e dos métodos considerados.
No que diz respeito à quimioterapia, há uma variedade de agentes quimioterapêuticos e métodos de administração de tais agentes disponíveis para o tratamento de diferentes tipos de câncer. A maioria dos agentes quimioterapêuticos de primeira geração não eram específicos de tumores, têm efeitos sistêmicos amplos, são tóxicos e podem causar efeitos colaterais significativos e frequentemente perigosos, incluindo náusea grave, depressão da medula óssea e imunossupressão.
Adicionalmente, mesmo com a administração de combinações de agentes quimioterapêuticos, muitas células tumorais são ou se tornam resistentes a agentes quimioterapêuticos. De fato, as células resistentes aos agentes quimioterapêuticos específicos usados num protocolo de tratamento frequentemente revelam ser resistentes a outros fármacos, mesmo que esses agentes atuem por um mecanismo diferente daquele dos fármacos usados no tratamento específico. Este fenômeno é chamado de resistência a múltiplos fármacos. Devido à resistência a fármacos, muitos cânceres revelam ser refratários aos protocolos de tratamento quimioterapêutico padrão.
Dessa forma, há uma necessidade significativa de compostos, composições e métodos alternativos para o tratamento, prevenção e gerenciamento do câncer.
Além disso, enquanto a ressecção cirúrgica e a terapia adjuvante podem curar tumores primários bem confinados, a doença metastática é amplamente incurável devido à sua natureza sistêmica e à resistência das células tumorais disseminadas aos agentes terapêuticos existentes. Isto explica por que mais de 90% da mortalidade por câncer é atribuível às metástases, não aos tumores primários dos quais essas lesões malignas surgem.
PATOBIOLOGIA DE DOENÇA INFLAMATÓRIA A inflamação é uma resposta biológica protetora complexa dos tecidos do corpo a estímulos prejudiciais, como patógenos, células danificadas ou irritantes, envolvendo células imunes, vasos sanguíneos e mediadores moleculares. A função da inflamação é eliminar a causa inicial da lesão celular, limpar as células e tecidos necróticos danificados pelo insulto original e pelo processo inflamatório e iniciar o reparo tecidual. (Ferrero-Miliani L, Nielsen OH, Andersen PS, Girardin SE; Nielsen; Andersen; Girardin (February 2007) Clin. Exp. Immunol. 147) A inflamação é classificada como aguda ou crônica. A inflamação aguda é a resposta inicial do corpo a estímulos prejudiciais e é alcançada pelo movimento de plasma e leucócitos aumentado (especialmente granulócitos) a partir do sangue para os tecidos lesionados. Uma série de eventos bioquímicos propaga e amadurece a resposta inflamatória, envolvendo o sistema vascular local, o sistema imunológico e várias células no tecido lesionado.
A inflamação prolongada, conhecida como inflamação crônica, é caracterizada pela destruição e cicatrização simultâneas do tecido pelo processo inflamatório. Isto leva a uma mudança progressiva no tipo de células presentes no local da inflamação, como células mononucleares, e aumentos nas concentrações sistêmicas de citocinas como TNF-α, IL-6 e CRP. (Petersen, A. M.; Pedersen, B. K. (2005). J Appl Physiol. 98 (4): 1154–1162) Muitas proteínas estão envolvidas na inflamação. Qualquer uma destas é suscetível à mutação genética que pode prejudicar ou, de outro modo, desregular sua função e expressão normais.
MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DOENÇA INFLAMATÓRIA Tanto moléculas pequenas como produtos biológicos são usados para tratar doenças inflamatórias. Entretanto, a maioria dos tratamentos são amplamente paliativos.
Permanece uma clara necessidade médica não atendida de encontrar tratamentos que possam reduzir mecanicamente as doenças inflamatórias crônicas.
PATOBIOLOGIA DE DOENÇA FIBRÓTICA A fibrose, ou o acúmulo de moléculas da matriz extracelular que constituem o tecido cicatricial, é um resultado comum de lesão tecidual. Fibrose pulmonar, fibrose renal e cirrose hepática estão entre as doenças fibróticas comuns que, no total, representam uma grande necessidade médica não atendida. (Friedman SL, Sheppard D, Duffield JS, Violette S. Sci Transl Med Jan9;5(167) Os mecanismos da fibrogênese incluem vias inflamatórias e outras e geralmente envolvem a reorganização do citoesqueleto de actina das células afetadas, incluindo células epiteliais, fibroblastos, células endoteliais e macrófagos.
A montagem do filamento de actina e a contração da actomiosina são direcionadas pela família de proteínas coiled-coil forming protein kinase (ROCK) associadas a Rho (serina/treonina quinases (ROCK1 e ROCK2)) e, portanto, Rho está associado à fibrogênese.
A fibrose tecidual é uma das principais causas de morbidade e mortalidade. 45% das mortes nos Estados Unidos são atribuíveis a distúrbios fibróticos. (Wynn TA. “Fibrotic Disease and the TH1/TH2 Paradigm.” Nat Rev Immunol 2004 Aug: 4(8): 583-
594.) Os tratamentos são geralmente paliativos.
A fibrose pulmonar idiopática (IPF) é caracterizada por cicatrização progressiva do pulmão, sobrevida mediana a curta e opções terapêuticas limitadas, criando grande necessidade de novas terapias farmacológicas. Acredita-se que resulte de lesões ambientais repetitivas no epitélio pulmonar.
TERAPIA DE CÂNCER DIRECIONADA, DOENÇAS INFLAMATÓRIAS E
FIBRÓTICAS As terapias direcionadas são um alicerce do que também é conhecido como medicina de precisão, uma forma de medicina que usa informações sobre os genes e proteínas de uma pessoa para prevenir, diagnosticar e tratar doenças. Tais terapêuticos são às vezes chamados de “fármacos direcionados molecularmente”, “terapias direcionadas molecularmente” ou nomes similares. O processo de descoberta dos mesmos é frequentemente chamado de “desenho racional de fármacos".
Uma série de ações entre moléculas numa célula que leva a um certo ponto de extremidade ou função celular é chamada de via molecular.
Os fármacos direcionados molecularmente interagem com uma molécula alvo específica, ou conjunto estruturalmente relacionado de moléculas alvo, numa via; modulando assim o efeito do ponto de extremidade dessa via, como um processo relacionado à doença; e, produzindo assim um benefício terapêutico.
Os fármacos direcionados molecularmente podem ser moléculas pequenas ou produtos biológicos, geralmente anticorpos. Os mesmos podem ser úteis individualmente ou em combinação com outros agentes e métodos terapêuticos.
Devido ao fato de que os mesmos direcionam uma molécula específica ou um conjunto de moléculas relacionadas e geralmente são projetados para minimizar suas interações com outras moléculas, a terapêutica direcionada pode ter menos efeitos colaterais adversos.
Os fármacos direcionados ao câncer bloqueiam o crescimento e o espalhamento de câncer, interagindo com moléculas específicas ou conjuntos de moléculas estruturalmente relacionadas (no total, “alvos moleculares”) que estão envolvidos, em termos gerais, no crescimento, progressão, falta de supressão ou eliminação, ou espalhamento de câncer. Tais alvos moleculares podem incluir proteínas ou genes envolvidos numa ou mais funções celulares, incluindo, por exemplo, e sem limitação, transdução de sinal, modulação da expressão gênica, indução ou supressão de apoptose, inibição da angiogênese ou modulação do sistema imunológico.
Em alguns casos, o desenvolvimento de terapêuticos direcionados a câncer envolve a identificação de genes ou proteínas que estão presentes nas células cancerígenas, porém não nas células normais ou que são mais abundantes ou mais altamente estimulados nas células cancerígenas, especialmente se os mesmos estiverem envolvidas nos processos de câncer e, então, descobrir agentes que interagirão com esses alvos e serão associados a um efeito terapêutico desejado.
As terapias para câncer direcionadas geralmente diferem da quimioterapia padrão contra o câncer de várias maneiras:
a. As terapias direcionadas são deliberadamente selecionadas ou projetadas para interagir com seu(s) alvo(s), enquanto muitas quimioterapias padrão foram identificadas, pois foram encontradas em geral para matar células.
b. As terapias direcionadas destinam-se a atuar sobre alvos moleculares específicos associados ao câncer, enquanto a maioria das quimioterapias padrão atua em todas as células normais e cancerígenas que se dividem rapidamente. No entanto, as mesmas também podem ter interações conhecidas e às vezes desconhecidas com outras moléculas, denominados efeitos fora do alvo.
c. A maioria das terapias direcionadas é citostática (ou seja, as mesmas bloqueiam a proliferação de células tumorais), enquanto os agentes quimioterápicos padrão geralmente são citotóxicos (ou seja, matam células tumorais). No entanto, algumas terapias direcionadas como os Conjugados de Fármacos e Anticorpos são citotóxicas.
Os anticorpos monoclonais de terapia direcionada (mAbs) e moléculas pequenas direcionadas estão sendo usados como tratamentos para doenças inflamatórias (Kotsovilis S, Andreakos E., Methods Mol Biol. 2014;1060:37-59). Os mesmos são usados como monoterapia ou em combinação com outras modalidades terapêuticas convencionais, particularmente se a doença em tratamento for refratária à terapia usando apenas técnicas convencionais.
Alguns tratamentos para distúrbios fibróticos, como fibrose pulmonar idiopática, fibrose hepática e esclerose sistêmica, são direcionados a vias inflamatórias.
A FAMÍLIA GTPASE de RAS
A superfamília Ras de proteínas são pequenas GTPases com homologia de sequência de aminoácidos substancial que atuam como transdutores de sinal entre os receptores da superfície celular e várias cascatas de sinalização intracelular. Estas moléculas estão envolvidas na regulação de tais funções celulares essenciais como sobrevivência, proliferação, motilidade celular e organização citoesquelética (consultar Karnoub et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 9: 517- 531 (2008)).
A pesquisa definiu um número de subfamílias da superfamília Ras, com base principalmente em homologias de sequência de aminoácidos. Estas subfamílias são frequentemente chamadas de maneira abreviada com base no membro mais comumente estudado da classe.
Os domínios de ligação a GTP de uma subfamília da superfamília Ras com homologia de sequência substancial são comumente chamados de família Ras ou Ras.
Há quatro isoformas de proteínas Ras, expressas a partir de três genes diferentes: H-Ras (oncogene viral do sarcoma de Harvey), N-Ras (oncogene do neuroblastoma) e as variantes juncionais K-Ras4A e K-Ras4B (oncogene viral do sarcoma de Kirsten) (consultar Karnoub et al., supra).
Os domínios de ligação a GTP de outra subfamília da superfamília Ras com homologia de sequência substancial são comumente chamados de família Rho e incluem proteínas e grupos de proteínas chamados de Rho, Rac e Cdc42.
FUNÇÃO RAS E VIAS Todas as isoformas Ras compartilham a identidade de sequência em todas as regiões que são responsáveis pela ligação a GDP/GTP, atividade de GTPase e interações efetoras, sugerindo uma redundância funcional. No entanto, estudos demonstram claramente que cada isoforma Ras funciona de maneira exclusiva e diferente das outras proteínas Ras em processos fisiológicos normais e na patogênese (Quinlan et al., Future Oncol., 5: 105-116 (2009)).
As proteínas Ras alternam entre as conformações ‘on’ e ‘off’ que são conferidas pela ligação de GTP e GDP, respectivamente. Sob condições fisiológicas, a transição entre esses dois estados é regulada por fatores de troca de nucleotídeos guanina (GEFs), que promovem a ativação de proteínas Ras, estimulando a troca de GDP por troca de GTP, e por proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), que aceleram a hidrólise de GTP mediada por Ras a GDP.
Vários receptores de superfície celular ativam Ras, como Receptor de Tirosina Quinases (RTKs), receptores de fator de crescimento, receptores de citocina e integrinas.
Uma vez ativado, o Ras inicia a sinalização da “via MAPK” (também conhecida como via Ras-RAF-MEK-MAPK/ERK) que afeta o crescimento, diferenciação, proliferação, apoptose e migração de células. Isto também está associado a outras vias moleculares, incluindo fosfoinositida 3-quinases (PI3Ks), Rac1 GEF e o estimulador de dissociação de nucleotídeos Ral-guanina (GDS).
A via MAPK opera através de uma sequência de interações entre quinases. Ativado por Ras no estado ligado a GTP “on”, uma MAPK quinase quinase (MAPK3), como Raf, MLK, ou
TAK, fosforila e ativa uma MAPK quinase, como MEK que, então, fosforila e aumenta a atividade de um ou mais MAPKs, como ERK1/2. PI3K faz parte da via PI3K/AKT/mTOR que regula uma sinalização intracelular importante para várias funções celulares como sobrevivência, anti-apoptótica e ciclo celular.
A DISFUNÇÃO RAS ESTÁ CAUSALMENTE ASSOCIADA A DOENÇAS E
PROCESSOS IMPORTANTES Ras e suas vias a jusante, incluindo MAPK, foram amplamente estudados. Os mesmos estão causalmente associados a uma variedade de doenças, incluindo certos cânceres, distúrbios inflamatórios, distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras e certas Rasopatias.
Há mais de uma via distinta para a ativação aberrante de Ras, incluindo a ativação mutacional do próprio Ras, ativação excessiva da proteína do tipo selvagem através de sinalização a montante e perda de uma função de GAP necessária para concluir a atividade da proteína.
Um milhão de mortes por ano são atribuídas na literatura a mutações apenas em K-Ras. (Frank McCormick. “K-Ras protein as a drug target”. Journal of Molecular Medicine (Berlin) 2016: 94: 253-258) Ras está bem documentado na literatura como um oncogene. Os oncogenes Ras podem iniciar o câncer em organismos modelo. Estudos de microinjeção com anticorpos que bloqueiam a atividade de Ras ou bloqueiam alelos mutantes específicos de Ras; ablação de K-Ras em modelos de camundongo de adenocarcinoma de pulmão ou câncer de pâncreas; e a ablação de H-Ras levam à regressão tumoral em modelos de camundongo.
Cerca de 30% (Prior IA, Lewis PD, Mattos C. Cancer Res. 15 de maio de 2012;72(10):2457-67) de cânceres humanos têm uma proteína Ras mutada com as mutações mais frequentes nos resíduos G12, G13 e Q61. Estas mutações oncogênicas resultam na hidrólise de GTP comprometida e no acúmulo de Ras no estado ligado a GTP, levando à ativação aumentada de vias efetoras a jusante dependentes de Ras.
A Tabela 1 resume dados recentes sobre a frequência de mutações K-Ras e N-Ras numa lista ilustrativa, porém não exaustiva, de malignidades humanas.
TABELA 1 Mutação Tipo de Tumor Frequência K-Ras Pâncreas 71% K-Ras Cólon 35% K-Ras Intestino delgado 35% K-Ras Trato biliar 28% K-Ras Endométrio 22% K-Ras Pulmão 20% N-Ras Pele (melanoma) 20% K-Ras Colo do útero 19% K-Ras Trato urinário 16% Stephen AG, Esposito D, Bagni RK, McCormick F. Cancer Cell. 17 de março de 2014; 25(3):272 a 81.
Os mutantes Ras e, em alguns casos, a superativação de Ras, estão associados na literatura a uma ampla variedade de processos significativos associados ao câncer, incluindo: proliferação celular, integridade do ponto de verificação de DNA, seleção clonal relacionada ao estresse replicativo, supressão da apoptose, reprogramação metabólica, autofagia, remodelação de microambientes, evasão da resposta imune e processos metastáticos. Os mecanismos detalhados, interdependências e frequência desses efeitos nos diferentes tipos de tumores e estágios de desenvolvimento de câncer ainda precisam ser elucidados de forma abrangente.
Os efeitos proliferativos associados na literatura à Ras oncogênica incluem a regulação ascendente transcricional dos fatores de crescimento; regulação ascendente de expressão de receptor do fator de crescimento; regulação ascendente de integrinas que promovem a proliferação e regulação descendente daquelas associadas à quiescência celular; regulação ascendente dos fatores de transcrição necessários para a entrada no ciclo celular; aceleração através de transições de ciclo celular; regulação descendente de sinalização de TGF anti- proliferativo; e a supressão de inibidores de quinase dependentes de ciclina.
Revelou-se que a sinalização MAPK melhora a expressão de ligante de morte programada 1 (PD-L1) nas células de câncer de pulmão mutantes KRas e, dessa forma, as mutações Ras estão associadas à supressão das respostas imunes ao câncer. (Sumimoto et al., PLOS One 15 de novembro de 2016; DOI:10.1371/journal.pone.0166626) Os anticorpos monoclonais anti-PD-1 e anti-PD-L1 demonstraram atividade clínica contra tumores incluindo cânceres de pulmão de células não pequenas.
Ras também é implicado através das vias MAPK como uma causa de uma faixa de condições inflamatórias patológicas. Além do ERK1/2, os MAPKs ERK5, revelou-se que c-Jun quinases N- terminais (JNKs) e isoformas p38 estão implicadas na resposta inflamatória. (Huang, et al. 2010, Protein Cell, 1(3), 218-226) Ras está causalmente associada a doenças inflamatórias incluindo os seguintes: artrite reumatoide (Abreu JR, de Launay D, Sanders ME, Grabiec AM, Sande van de MG, Tak PP, Reedquist KA: O fator de troca de nucleotídeos guanina Ras RasGRF1 promove a produção de metaloproteinase-3 da matriz no tecido sinovial de artrite reumatoide. Arthritis Res Ther. 2009, 11: R121-10.1186/ar2785), qual é a causa mais comum de deficiência (Hootman JM, Brault MW, Helmick CG, Theis KA, Armour BS. A prevalência e causas mais comuns de deficiência entre adultos —Estados Unidos 2005, MMWR, 2009, 58(16):421-6); ateroesclerose (Fonarow G (2003), Cleve. Clin. J. Med. 70: 431– 434); doença inflamatória intestinal (DII), como doença de Crohn (Ignacio CS, Sandvik AK, Bruland T, Andreu-Ballester JC, J. Crohns Colitis, 16 de març de 2017. doi: 10); colite ulcerativa, espondiloartropatias, fibrose pulmonar idiopática, artrite juvenil, psoríase, artrite psoriática, e outros.
Ras foi causalmente associado a distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, uma síndrome clínica não maligna inicialmente identificada num subconjunto de pacientes com síndrome da síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS). (Katherin Calvo, et al. “JMML e RALD (Ras-associated autoimmune leukoproliferative disorder): common genetic etiology yet clinically distinct entities” Blood, 30 de abril de 2015;
125(18): 2753-2758) A sinalização Ras aberrante é causalmente implicada na família de Rasopatias, incluindo neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan e síndrome de Costello.
RAS COMO UM ALVO MOLECULAR TERAPÊUTICO A interferência na sinalização do membro da superfamília Ras em modelos animais e baseados em células das doenças supracitadas modula os processos da doença.
As proteínas da superfamília Ras, e particularmente Ras e elementos da via a jusante, têm sido discutidas há muito tempo como alvos moleculares teóricos para o desenvolvimento de terapêuticos direcionados. Na teoria, uma molécula poderia servir como um agente terapêutico em doenças associadas à sinalização Ras anormal se pudesse interromper tal sinalização Ras.
Na teoria, reconheceu-se que um mecanismo para regular descendentemente a sinalização Ras aberrante poderia interferir numa ou mais etapas do processo de sinalização Ras envolvendo a ligação a GTP de uma maneira que deixasse o GTP diferente de uma configuração “on”. No entanto, embora este fosse um conceito na teoria, com base em duas descobertas amplamente aceitas, também há muito tempo foi aceito pela comunidade científica que não seria possível alcançar.
Verificou-se que GTP e GDP se ligam ao domínio de ligação a GTP de Ras com afinidades picomolares de um a dois dígitos.
Verificou-se que a concentração celular de GTP estava substancialmente acima desta faixa.
As descobertas amplamente aceitas referentes à faixa picomolar de um a dois dígitos de afinidades de GTP e GDP com o domínio de ligação a GTP de Ras foram determinadas por medições cinéticas e de ligação de filtro entre Ras e GDP e GTP radiomarcados (Feuerstein J, Kalbitzer HR, John J, Goody RS, Wittinghofer A. Eur. J. Biochem., 2 de janeiro de 1987, 162(1):49-55; e John J, Sohmen R, Feuerstein J, Linke R, Wittinghofer A, Goody RS. Biochemistry, 26 de junho de 1990, 29(25):6058-65).
Compatível com estas descobertas, e frequentemente citando as mesmas, o domínio de ligação a GTP de Ras foi amplamente aceito e relatado em editoriais de jornais, análises e documentos de pesquisa como “não moduláveis". (Papke B, Der CJ., Science, 17 de março de 2017, 355(6330):1158-1163; Stephen AG, Esposito D, Bagni RK, McCormick F, Cancer Cell, 17 de março de 2014, 25(3):272-81; e Ostrem JM, Shokat KM, Nat. Rev. Drug Discov., Nov de 2016, 15(11):771-785) Consequentemente, a pesquisa referente à terapêutica de Ras direcionada se concentrou em domínios da proteína Ras diferentes do sítio de ligação a GTP. Estes incluem, por exemplo, inibidores da farnesiltransferase (FTIs) que impedem a ligação de Ras ao lado interno da membrana plasmática e moléculas que competem pela interação de Ras com o fator de troca SOS ou efetores a jusante.
Dessa forma, acreditava-se que uma molécula não poderia ser desenvolvida para competir pela ligação de GTP ao domínio de ligação a GTP de Ras. Os compostos que fazem isso, no entanto, supririam uma necessidade no campo.
▪ A FUNÇÃO E VIAS DA FAMÍLIA RHO A subfamília Rho da superfamília Ras inclui atualmente aproximadamente 22 proteínas, a maioria das quais os cientistas geralmente dividem em subgrupos, incluindo aquelas referidas como Cdc42, Rac e Rho. (Boureux A, Vignal E, Faure S, Fort P (2007).”Evolution of the Rho family of ras-like GTPases in eukaryotes”. Mol Biol Evol 24 (1): 203-16.
Os três membros mais comumente estudados da subfamília Rho eram Cdc42, Rac1 e RhoA.
O grupo Cdc42 inclui Cdc42, TC10, TCL, Chip e Wrch-1.
O grupo Rac inclui Rac1, Rac2, Rac3 e RhoG.
O grupo RhoA inclui RhoA, RhoB e RhoC.
Outras GTPases da subfamília Rho não incluídas nos grupos Cdc42, Rac ou Rho incluem RhoE/Rnd3, RhoH/TTF, Rif, RhoBTB1, RhoBTB2, Miro-1, Miro-2, RhoD, Rnd1 e Rnd2.
Como outras proteínas da superfamília Ras, as subfamílias GTPases de Rho alternam entre as conformações ‘on’ e ‘off’ que são conferidas pela ligação de GTP e GDP, respectivamente. Sob condições fisiológicas, a transição entre esses dois estados é regulada por fatores de troca de nucleotídeos de guanina (GEFs), que promovem a ativação das proteínas da subfamília Rho, estimulando a liberação do GDP e a ligação de GTP, e pelas proteínas ativadoras de GTPase (GAPs) , que aceleram a hidrólise de GTP mediada por membros da subfamília Rho a GDP. As proteínas de inibidores de dissociação de nucleotídeo guanina (GDIs) formam um grande complexo com a proteína Rho, ajudando a impedir a difusão dentro da membrana e no citosol e, dessa forma, atuando como um âncora e permitindo controle espacial rígido da ativação de Rho.
Os membros da subfamília Rho são proteínas intracelulares que afetam um grande número de vias a jusante, envolvendo amplamente a organização de citoesqueleto, polaridade celular, migração, transcrição e proliferação e, mais particularmente, tráfego de membranas e vesicular, ciclagem celular, estabilidade de microtúbulos, ligações de membrana de actina, polimerização de actina, fosforilação de miosina, expressão gênica dependente de API, adesão celular, contratilidade celular, adesão celular e orientação de MTOC. (Martin Schwartz. “Rho Signalling at a Glance”. Journal of Cell Science. 2004: (117:pp. 5457-5458) e (Bustelo XR, Sauzeau V, Berenjeno IM (2007). “GTP-binding proteins of the Rho/Rac family: regulation, effectors and functions in vivo” BioEssays. 29 (4): 356-370.
A DISFUNÇÃO DA FAMÍLIA RHO ESTÁ ASSOCIADA CAUSALMENTE A
DOENÇAS IMPORTANTES Foi relatado que as GTPases da subfamília Rho contribuem para a maioria das etapas de início e progressão do câncer, incluindo a aquisição de potencial de proliferação ilimitado, sobrevivência e evasão por apoptose, angiogênese, invasão de tecidos, motilidade e estabelecimento de metástases. (Matteo Parri e Paolo Chiarugi. “Rac and Rho GTPases in Cancer Cell Motility Control.” Cell Communication and Signalling. 2010(8:23))
Níveis elevados de proteína da subfamília Rho são frequentemente associados a tumores humanos. Níveis elevados de RhoA foram associados a câncer de fígado, pele, cólon, ovário, bexiga, gástrico, células escamosas do esôfago, testículo e mama humano. Níveis elevados de Rho B, C ou H foram associados a cânceres de mama, células escamosas, pancreático, mama, fígado, ovário, cabeça e pescoço, próstata, pulmão de células não pequenas e gástrico e metástase de melanoma. Níveis elevados de Rac1 foram associados a cânceres humanos de testículo, gástrico, mama e células escamosas. Níveis elevados de Rac2 ou Rac3 foram associados a cânceres de mama, cólon, cabeça e pescoço e células escamosas. (Matteo Parri and Paolo Chiarugi. “Rac and Rho GTPases in Cancer Cell Motility Control.” Cell Communication and Signalling. 2010(8:23). As mutações de ganho de função como P29S de Rac1 foram detectadas em melanoma, cânceres de mama, cabeça e pescoço (Alan JK, Lundquist EA. GTPases de Rho mutacionalmente ativadas em câncer. Small GTPases. 2013Jul-Sep;4(3):159-63) Ao contrário das proteínas Ras, que são frequentemente mutadas no câncer (cerca de 30%), as próprias proteínas da subfamília Rho geralmente não são mutadas no câncer. Em vez disso, a atividade anormal proteínas da subfamília Rho no câncer parece ocorrer pela superexpressão dessas proteínas ou pela regulação anormal de moléculas que controlam sua atividade, como ativação ou superexpressão de GEFs e inativação ou perda de GAPs ou GDIs (Alan JK, Lundquist EA. GTPases de Rho mutacionalmente ativadas em câncer. Small GTPases. 2013Jul- Sep;4(3):159-63).
Acredita-se que as interações entre as proteínas Rac e Rho modulem certas formas de movimento de células mesenquimais e ameboides associadas ao câncer.
As quinases associadas à subfamília Rho (ROCK1 e ROCK2) são implicadas como mediadores de múltiplos processos profibróticos, incluindo aqueles associados à fibrose pulmonar idiopática. (Knipe RS, Tager EM, e Liao JK. “The Rho kinases: critical mediators of multiple profibrotic processes and rational targets for new therapies for pulmonary fibrosis.” Pharmacol Rev. 2015 67(1):103-17.) ▪ MEMBROS DA FAMÍLIA RHO COMO ALVOS MOLECULARES TERAPÊUTICOS Dadas as suas funções nos processos de doenças, os membros da subfamília Rho foram identificados como Alvos Moleculares Terapêuticos Potenciais.
Os membros da subfamília Rho foram identificados como Alvos Moleculares Terapêuticos Potenciais.
Os membros da subfamília Rho foram identificados como Alvos Moleculares Terapêuticos Potenciais em doença fibrótica.
3. SUMÁRIO Pela primeira vez, a afinidade de GTP com o domínio de ligação a GTP de K-Ras utilizando um Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) e a Termoforese em Microescala (MST) foram medidos e divulgados no presente documento. Esses métodos não estavam disponíveis quando Wittinghofer e colegas (mencionados acima) realizaram seus estudos.
Em estudos de SPA e MST, foi verificado e divulgado no presente documento que a afinidade de GTP em relação ao domínio de ligação a GTP de K-Ras através de K-Ras tipo selvagem e mutante está na faixa de 100 a 465 nanomolar. Portanto, isto levou à inovadora e inesperada conclusão de que poderiam ser descobertos compostos como pequenas moléculas que poderiam se ligar a um domínio de ligação a GTP de Ras e competir pela ligação de GTP a Ras.
É fornecido no presente documento um ensaio isento de células inovador para a identificação de moléculas pequenas que se ligam ao domínio de ligação a GTP e competem pela ligação a GTP, por exemplo, KRas tipo selvagem, mutante KRas G12D, mutante KRas G12C, mutante KRas Q61H, mutante duplo KRas G12D/Q61H, mutante duplo KRas G12C/Q61H, proteínas Rac1 e RhoA.
Com o uso deste ensaio como uma ferramenta de triagem e analítica, são fornecidas mais de 1000 moléculas pequenas que se ligam competitivamente com GTP a um domínio de ligação a GTP de Ras, confirmando assim a significância das descobertas de afinidade de ligação inovadoras e imprevistas. É fornecido no presente documento um método para testar a afinidade de um composto quanto a um domínio de ligação a GTP de Ras que compreende o ensaio inovador.
Com o uso deste ensaio, também foi demonstrado que mais de 1000 moléculas pequenas fornecidas no presente documento também se ligam competitivamente com GTP aos domínios de ligação a GTPase de Rac e Rho. É fornecido no presente documento um método para testar a afinidade de um composto quanto a domínios de ligação a GTP de Rac e Rho compreendendo o ensaio inovador.
Também é demonstrado no presente documento em ensaios baseados em célula que determinadas moléculas inibem a ativação da via MAPK e regulam descendentemente a proliferação de tumores humanos diferentes.
É adicionalmente demonstrado no presente documento em ensaios baseados em célula que determinadas moléculas regulam descendentemente a excreção de citoquinas inflamatórias.
Também é demonstrado no presente documento em ensaios baseados em célula que determinadas moléculas inibem a ativação da via MAPK e regulam descendentemente a proliferação de tumores humanos diferentes.
É adicionalmente demonstrado no presente documento em ensaios baseados em célula que determinadas moléculas regulam descendentemente a excreção de citoquinas inflamatórias.
Também é demonstrado no presente documento em ensaios baseados em célula que determinadas moléculas inibem a ativação da via MAPK e regulam descendentemente a proliferação de tumores humanos diferentes.
É adicionalmente demonstrado no presente documento em ensaios baseados em célula que determinadas moléculas regulam descendentemente a excreção de citoquinas inflamatórias.
Também foi descoberto e divulgado no presente documento que certos aminoácidos no domínio de ligação a GTP de Ras permitem a ligação competitiva imprevista até o momento àquele domínio entre compostos, como moléculas pequenas, e GTP. Os mesmos incluem os seguintes aminoácidos: Ala11, Gly12, Val14,
Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147, e também Mg202 que é necessário para a ligação a GTP. Os mesmos também incluem o aminoácido Gln61.
Também foi descoberto e divulgado no presente documento que certos aminoácidos no domínio de ligação a GTP de Rac1 permitem a ligação competitiva imprevista até o momento àquele domínio entre compostos, como moléculas pequenas, e GTP. Os mesmos incluem os seguintes aminoácidos: Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159, e também Mg202 que é necessário para a ligação a GTP.
Também foi descoberto e divulgado no presente documento que certos aminoácidos no domínio de ligação a GTP de RhoA permitem a ligação competitiva imprevista até o momento àquele domínio entre compostos, como moléculas pequenas, e GTP. Os mesmos incluem os seguintes aminoácidos: Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162, e também Mg202 que é necessário para a ligação a GTP.
Portanto, é fornecido no presente documento um método de inibição da função de Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga competitivamente a um domínio de ligação a GTP de Ras. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Ras menor que 10 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Ras menor que 1 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Ras menor que 500 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Ras menor que 465 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Ras menor que 270 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Ras menor que 200 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Ras menor que 150 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Ras menor que 100 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 465 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 270 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119,
Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras altamente conservado com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 465 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 270 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln 61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras altamente conservado com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 nM.
Num ensaio descrito no presente documento, por exemplo, um ensaio isento de célula, o composto para uso no método inibe Ras e tem um valor de IC50 menor que 10 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras e tem um valor de IC50 menor que 1 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras e tem um valor de IC50 menor que 500 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras e tem um valor de IC50 menor que 465 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras e tem um valor de IC50 menor que 270 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras e tem um valor de IC50 menor que 200 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras e tem um valor de IC50 menor que 150 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras e tem um valor de IC50 menor que 100 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras com inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras com inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras com inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras com inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras com inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras com inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras com inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Ras com inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Ras com um valor de IC50 correspondente menor que 465 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28,
Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Ras com um valor de IC50 correspondente menor que 270 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras altamente conservado e inibe Ras com um valor de IC50 correspondente menor que 10 µM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras altamente conservado e inibe Ras com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Ras com um valor de IC50 correspondente menor que 465 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Ras com um valor de IC50 correspondente menor que 270 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras altamente conservado e inibe Ras com um valor de IC50 correspondente menor que 10 µM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Ras compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras altamente conservado e inibe Ras com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa modalidade, o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2. Numa modalidade, o Ras é HRAS, KRAS ou NRAS. Numa modalidade, o Ras é HRAS. Numa modalidade, o Ras é KRAS. Numa modalidade, o Ras é NRAS. Noutra modalidade, o Ras é uma forma mutante de um Ras descrito no presente documento.
Também é fornecido no presente documento um método de inibição da função de Rho, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga competitivamente a um domínio de ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rho menor que 10 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rho menor que 1 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rho menor que 500 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rho menor que 270 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rho menor que 200 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rho menor que 150 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rho menor que 130 nM.
Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rho menor que 100 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Rho compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 270 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Rho compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 130 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Rho compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho altamente conservado com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 µM.
Num ensaio descrito no presente documento, por exemplo, um ensaio isento de célula, o composto para uso no método inibe Rho e tem um valor de IC50 menor que 10 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho e tem um valor de IC50 menor que 1 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho e tem um valor de IC50 menor que 500 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho e tem um valor de IC50 menor que 270 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho e tem um valor de IC50 menor que 200 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho e tem um valor de IC50 menor que 150 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho e tem um valor de IC50 menor que 130 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho e tem um valor de IC50 menor que 100 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho com inibição superior a 25% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho com inibição superior a 50% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho com inibição superior a 75% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho com inibição superior a 80% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho com inibição superior a 85% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho com inibição superior a 90% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho com inibição superior a 95% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rho com inibição superior a 99% a 20 µM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Rho compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho e inibe Rho com um valor de IC50 correspondente menor que 270 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Rho compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho e inibe Rho com um valor de IC50 correspondente menor que 130 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Rho compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho altamente conservado e inibe Rho com um valor de IC50 correspondente menor que 10 µM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Rho compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho altamente conservado e inibe Rho com uma inibição superior a 50% a 20 µM.
Numa modalidade, o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3 ou CDC42. Numa modalidade, o Rho é RHOA. Noutra modalidade, o Rho é uma forma mutante de um Rho descrito no presente documento.
Também é fornecido no presente documento um método de inibição da função de Rac, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga competitivamente a um domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rac menor que 10 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rac menor que 1 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rac menor que 500 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rac menor que 270 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rac menor que 200 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rac menor que 170 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rac menor que 150 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método tem uma afinidade de ligação (Kd) a um domínio de ligação a GTP de Rac menor que 100 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 270 nM. Numa modalidade,
o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 170 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac altamente conservado com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 µM.
Num ensaio descrito no presente documento, por exemplo, um ensaio isento de célula, o composto para uso no método inibe Rac e tem um valor de IC50 menor que 10 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac e tem um valor de IC50 menor que 1 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac e tem um valor de IC50 menor que 500 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac e tem um valor de IC50 menor que 270 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac e tem um valor de IC50 menor que 200 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac e tem um valor de IC50 menor que 170 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac e tem um valor de IC50 menor que 150 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac e tem um valor de IC50 menor que 100 nM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac com inibição superior a 25% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac com inibição superior a 50% a 20 µM. Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac com inibição superior a 75% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac com inibição superior a 80% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac com inibição superior a 85% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac com inibição superior a 90% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac com inibição superior a 95% a 20 µM.
Numa modalidade, o composto para uso no método inibe Rac com inibição superior a 99% a 20 µM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Rac com um valor de IC50 correspondente menor que 270 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac e inibe Rac com um valor de IC50 correspondente menor que 270 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Rac com um valor de IC50 correspondente menor que 170 nM.
Numa modalidade, o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15,
Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac e inibe Rac com um valor de IC50 correspondente menor que 170 nM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac altamente conservado e inibe Rac com um valor de IC50 correspondente menor que 10 µM. Numa modalidade, o método de inibição da função de Rac compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac altamente conservado e inibe Rho com uma inibição superior a 99% a 20 µM.
Numa modalidade, o Rho é Rac. Numa modalidade, o Rac é RAC1; RAC2; RAC3 ou RHOG. Numa modalidade, o Rac é RAC1. Noutra modalidade, o Rac é uma forma mutante de um Rac descrito no presente documento.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de câncer mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de inflamação mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de câncer mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de inflamação mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma doença fibrótica mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de câncer mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de inflamação mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma doença fibrótica mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de câncer mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de inflamação mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido um método para tratamento ou prevenção de uma doença fibrótica mediante a administração de um composto que inibe a ligação de GTP a um domínio de ligação a GTP de Rac.
São fornecidos no presente documento compostos que se ligam a um domínio de ligação a GTP de Ras e competem pela ligação a GTP de Ras. Numa modalidade, os compostos também inibem a fosforilação de MAPK, em particular MAPK1/2, proliferação celular, secreção de citocinas IL-6 ou TNF-α. Portanto, os compostos fornecidos no presente documento são úteis nas composições e métodos de tratamento de câncer, doenças inflamatórias, distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras e rasopatias.
São fornecidos no presente documento compostos que se ligam a um domínio de ligação a GTP de Rac e competem pela ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, os compostos também inibem a via de sinalização MAPK. Numa modalidade, os compostos também inibem a via de sinalização ROCK. Portanto, os compostos fornecidos no presente documento são úteis nas composições e métodos de tratamento de câncer, doenças inflamatórias e doença fibrótica.
São fornecidos no presente documento compostos que se ligam a um domínio de ligação a GTP de Rho e competem pela ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, os compostos também inibem a via de sinalização MAPK. Numa modalidade, os compostos também inibem a via de sinalização ROCK. Portanto, os compostos fornecidos no presente documento são úteis nas composições e métodos de tratamento de câncer, doenças inflamatórias e doença fibrótica.
Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação de GTP a um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Ras. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Ras e Rho. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Ras e Rac. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rho e Rac. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Ras, Rho e Rac.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 2000 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1750 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1500 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1250 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1000 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 750 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 665 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 500 dáltons.
Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção oxadiazol, tiadiazol ou triazol.
Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 2-acilaminotiazol, 2-(piridina-2-il)pirimidina- 4-amina, 2-(piridina-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridina-2- il)pirimidina-4-(1H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(1H)-imina ou 2-(piridin-2- il)pirimidin-4(3H)-imina.
Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 2-(piridin-2-il)pirimidina-4-amina, 2- (piridin-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridin-2-il)pirimidina-4-
(1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-2- il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin- 4(3H)-imina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-imina, 2- (imidazol-4-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-4-il)pirimidin- 4(3H)-ona, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-4- il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(3H)-imina ou 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-imina.
4. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 ilustra uma estrutura de cristal de GDP ligado ao sítio de ligação a GTP de KRas (código PDB: 4epr).
A Figura 2 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de ligação à guanosina do sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 4epr.
A Figura 3 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 4epr.
A Figura 4 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de ligação à guanosina da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft.
A Figura 5 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft.
A Figura 6 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de ligação à guanosina do sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 4epr.
A Figura 7 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 4epr.
A Figura 8 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de ligação à guanosina da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft.
A Figura 9 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft.
A Figura 10 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft.
A Figura 11 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft.
A Figura 12 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft.
A Figura 13 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rac-1 conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rac-1: 2p2l.
A Figura 14 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rac-1 conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rac-1: 2p2l.
A Figura 15 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rac-1 conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rac-1: 2p2l.
A Figura 16 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rho-A conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rho-A: 5hpy.
A Figura 17 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rho-A conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rho-A: 5hpy.
A Figura 18 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rho-A conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rho-A: 5hpy.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA 5,1. DEFINIÇÕES Para facilitar o entendimento da divulgação apresentada no presente documento, vários termos são definidos abaixo.
A menos que definidos de outra forma, todos os termos científicos e da técnica utilizados no presente documento têm o mesmo significado, conforme é comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações estão incorporados a título de referência em sua totalidade. No caso em que há uma pluralidade de definições para um termo no presente documento, aquelas nesta seção prevalecem, salvo indicação em contrário.
As formas singulares "uma/uma", e "a/o" incluem referências no plural, a menos que o contexto dite claramente de outra forma.
Conforme usado no presente documento “indivíduo” é um animal, como um mamífero, incluindo ser humano, como um paciente.
Conforme usado no presente documento, atividade biológica se refere às atividades in vivo de um composto ou respostas fisiológicas que resultam mediante administração in vivo de um composto, composição ou outra mistura. Dessa forma, atividade biológica abrange os efeitos terapêuticos e o comportamento farmacocinético de tais compostos, composições e misturas. As atividades biológicas podem ser observadas em sistemas in vitro projetados para testar tais atividades.
Conforme usado no presente documento, os derivados farmaceuticamente aceitáveis de um composto incluem, porém sem limitação, sais, ésteres, enol éteres, enol ésteres, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, clatratos, solvatos ou hidratos dos mesmos. Tais derivados podem ser prontamente preparados pelos versados na técnica usando métodos conhecidos para tal derivatização. Os compostos produzidos podem ser administrados a animais ou seres humanos sem efeitos tóxicos substanciais e são farmaceuticamente ativos ou são pró-fármacos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sais de amina, como, porém sem limitação, N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N- benzilfenetilamina, 1-para-clorobenzil-2-pirrolidin-1’- ilmetilbenzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris (hidroximetil) aminometano; sais de metais alcalinos, como, porém sem limitação, lítio, potássio e sódio; sais de metais alcalino-terrosos, como, porém sem limitação, bário, cálcio e magnésio; sais de metais de transição, como, porém sem limitação, zinco; e sais inorgânicos, como, porém sem limitação, hidrogenofosfato de sódio e fosfato dissódico; e também incluindo, porém sem limitação, salts of mineral acids, como, porém sem limitação, cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, como, porém sem limitação, acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, mesilatos e fumaratos.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, ésteres de alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila e cicloalquila de grupos ácidos, incluindo, porém sem limitação, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos e ácidos borônicos.
Os éteres enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, derivados da fórmula C=C(OR) em que R é alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila e cicloalquila.
Os ésteres enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, derivados da fórmula C=C(OC(O)R) em que R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila e cicloalquila. Os solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de um composto com uma ou mais moléculas de solvente ou água, ou 1 a cerca de 100, ou 1 a cerca de 10, ou um a cerca de 2, 3 ou 4, moléculas de solvente ou água.
Conforme usado no presente documento, tratamento significa qualquer maneira na qual um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio são melhorados ou, de outro modo, beneficamente alterados. O tratamento também abrange qualquer uso farmacêutico das composições no presente documento, como uso para tratamento de câncer, inflamação ou rasopatias.
Conforme usado no presente documento, a melhora dos sintomas de um distúrbio específico pela administração de um composto ou composição farmacêutica específica se refere a qualquer redução, seja permanente ou temporária, duradoura ou transitória que possa ser atribuída ou associada à administração da composição.
Como usado aqui, e salvo indicação em contrário, os termos “gerenciar”, “gerenciando” e “gerenciamento” abrangem a prevenção da recorrência da doença ou distúrbio especificado num indivíduo que já sofreu da doença ou distúrbio, e/ou prolongamento o tempo em que um indivíduo que sofreu da doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem modular o limiar, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbio, ou alterar a maneira que um indivíduo responde à doença ou distúrbio.
Conforme usado no presente documento, a IC50 se refere a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste específico que atinge uma inibição de 50% de uma resposta máxima num ensaio que mede tal resposta.
Conforme usado no presente documento, a Kd se refere à constante de dissociação de equilíbrio medida entre um composto (ou ligante) e uma proteína (ou domínio de ligação de uma proteína).
Conforme usado no presente documento, “superfamília Ras” significa a superfamília de proteínas de pequenas trifosfatases de guanosina (GTPases) que consiste nas cinco famílias principais Ras, Rho, Rab, Ran e Arf, ou mutantes das mesmas. As subfamílias das cinco famílias principais também estão incluídas, por exemplo, a subfamília Rac da família principal Rho.
Conforme usado no presente documento, “Ras” ou “família Ras” ou “subfamília Ras” ou “grupo Ras” significa DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; RRAS2, ou mutantes dos mesmos.
Conforme usado no presente documento, “Rho” ou “família Rho” ou “subfamília Rho” ou “grupo Rho” significa RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3; CDC42, ou mutantes dos mesmos.
Conforme usado no presente documento, “Rac” ou “família Rac” ou “subfamília Rac” ou “grupo Rac” significa RAC1; RAC2; RAC3; RHOG, ou mutantes dos mesmos.
Conforme usado no presente documento, “sítio de ligação a GTP” ou “domínio de ligação a GTP” significam a região de uma proteína que se liga a GTP, e a região circundante da dita proteína em que outro composto pode se ligar, em que tal ligação bloqueia a capacidade de ligação de GTP à dita proteína.
Conforme usado no presente documento, “sítio de ligação a GDP” ou “domínio de ligação a GDP” significam a região de uma proteína que se liga a GDP, e a região circundante da dita proteína em que outro composto pode se ligar, em que tal ligação bloqueia a capacidade de ligação de GDP à dita proteína.
Conforme usado no presente documento, “região de ligação à guanosina” significa uma região de uma proteína que faz parte do domínio de ligação a GDP ou domínio de ligação a GTP, que medeia a interação com a porção guanosina de GDP ou GTP.
Conforme usado no presente documento, “região de metal” significa uma região de uma proteína que faz parte do domínio de ligação a GDP ou domínio de ligação a GTP, que é proximal a um sítio de ligação a magnésio (Mg202).
Conforme usado no presente documento, “conformação alternativa de Tyr32” significa a conformação do domínio de ligação a GTP ou GDP na região de Tyr 32 no código PDB de estrutura de cristal KRas:3gft em comparação com o código PDB de estrutura de cristal KRas:4epr.
Será entendido que o composto fornecido no presente documento pode conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser da configuração (R) ou (S), ou podem ser uma mistura das mesmas. Dessa forma, os compostos fornecidos no presente documento podem ser enantiomericamente puros, ou misturas enantioméricas ou diastereoméricas. Com isso, um elemento versado na técnica reconhecerá que a administração de um composto em sua forma (R) é equivalente, para compostos que são submetidos à epimerização in vivo, à administração do composto em sua forma (S).
Conforme usado no presente documento, substancialmente puro significa suficientemente homogêneo para parecer isento de impurezas facilmente detectáveis, conforme determinado por métodos de análise padrão, como cromatografia em camada delgada (TLC), eletroforese em gel, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e espectrometria de massa (MS), usados pelos versados na técnica para avaliar tal pureza, ou suficientemente puro de modo que uma purificação adicional não altere de maneira detectável as atividades enzimáticas e biológicas da substância. Os métodos de purificação dos compostos para produzir compostos substancialmente quimicamente puros são conhecidos pelos versados na técnica. Um composto substancialmente quimicamente puro pode, no entanto, ser uma mistura de estereoisômeros. Nesses casos, a purificação adicional pode aumentar a atividade específica do composto. A presente divulgação se destina a incluir todos os isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L) podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, como HPLC em fase reversa quiral. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e, a não ser que especificado de outra maneira, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos E e Z. Igualmente, todas as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas. Por exemplo, a Fórmula VI inclui, porém sem limitação, as três estruturas tautoméricas abaixo quando R5 = H.
Conforme usado no presente documento, a nomenclatura alquila, alcóxi, carbonila, etc. é usada como é geralmente entendido pelos versados na técnica.
Conforme usado no presente documento, cadeias carbônicas de alquila, alquenila e alquinila, se não especificadas, contêm de 1 a 20 carbonos, ou 1 a 16 carbonos, e são lineares ou ramificadas. As cadeias carbônicas de alquenila de 2 a 20 carbonos, em certas modalidades, contêm 1 a 8 ligações duplas, e as cadeias carbônicas de alquenila de 2 a 16 carbonos, em certas modalidades, contêm 1 a 5 ligações duplas. As cadeias carbônicas de alquinila de 2 a 20 carbonos, em certas modalidades, contêm 1 a 8 ligações triplas, e as cadeias carbônicas de alquinila de 2 a 16 carbonos, em certas modalidades, contêm 1 a 5 ligações triplas. Grupos alquila, alquenila e alquinila exemplificativos no presente documento incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, n-butila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila, terc-pentila, iso-hexila, etenila, propenila, butenila, pentenila, acetilenila e hexinila. Conforme usado no presente documento, alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior se referem a cadeias carbônicas que têm de cerca de 1 ou cerca de 2 carbonos até cerca de 6 carbonos. Conforme usado no presente documento, “alqu(en)(in)ila” se refere a um grupo alquila contendo pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.
Conforme usado no presente documento, “heteroalquila” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado tendo, inserido na cadeia hidrocarboneto um ou mais grupos de oxigênio, enxofre, includindo grupos S(=O) e S(=O)2, ou átomos de nitrogênio substituídos ou não substituídos, incluindo grupos -NR- e -N+RR-, em que o(s) substituinte(s) de nitrogênio é(são) alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, S(=O)2R’ ou COR’, em que R’ é alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, OY ou –NYY’, em que Y e Y’ são cada um independentemente hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila, numa modalidade tendo de 1 a cerca de 20 átomos, numa outra modalidade tendo de 1 a 12 átomos na cadeia.
Conforme usado no presente documento, “cicloalquila” se refere a um sistema de anel mono ou multicíclico saturado, em certas modalidades, de 3 a 10 átomos de carbono, noutras modalidades de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquenila e cicloalquinila se referem a sistemas de anéis mono ou multicíclicos que incluem respectivamente pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla. Os grupos cicloalquenila e cicloalquinila podem, em certas modalidades, conter 3 a 10 átomos de carbono, com grupos cicloalquenila, em modalidades adicionais, contendo 4 a 7 átomos de carbono e grupos cicloalquinila, em modalidades adicionais, contendo 8 a 10 átomos de carbono. Os sistemas de anéis dos grupos cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila podem ser compostos de um anel ou dois ou mais anéis que podem ser unidos de maneira fundida, em ponte ou espiro-conectados. “Cicloalqu(en)(in)ila” se refere a um grupo cicloalquila contendo pelo menos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla. Em algumas modalidades, o anel cicloalquila é insaturado ou parcialmente saturado.
Conforme usado no presente documento, “carbocíclico” se refere a um sistema de anel mono ou multicíclico, em que todos os átomos que compõem o anel são átomos de carbono, como benzeno ou ciclopropano. Em algumas modalidades, o anel carbocíclico é insaturado ou parcialmente saturado.
Conforme usado no presente documento, “alquila substituída”, “alquenila substituída”, “alquinila substituída”, “cicloalquila substituída”, “cicloalquenila substituída” e “cicloalquinila substituída” se referem a grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila, respectivamente, que são substituídos por um ou mais substituintes, em certas modalidades, a um a três ou quatro substituintes, em que os substituintes são conforme definido no presente documento, numa modalidade, selecionados a partir de Q.
Conforme usado no presente documento, “arila” se refere a grupos monocíclicos ou multicíclicos aromáticos contendo de 6 a 19 átomos de carbono. Os grupos arila incluem, porém sem limitação, grupos como fluorenila, fluorenila substituída, fenila, fenila substituída, naftila e naftila substituída.
Conforme usado no presente documento, “heteroarila” se refere a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico, em certas modalidades, de cerca de 5 a cerca de 15 membros em que um ou mais, numa modalidade, 1 a 3, dos átomos no sistema de anel é um heteroátomo, ou seja, um elemento exceto carbono, incluindo, porém sem limitação, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O grupo heteroarila pode ser opcionalmente fundido com um anel benzeno. Os grupos heteroarila incluem, porém sem limitação, furila, imidazolila, pirimidinila, tetrazolila, tienila, piridila, pirrolila, N-metilpirrolila, quinolinila e isoquinolinila.
Conforme usado no presente documento, “heterocicloalquila”, “heterociclila” ou “heterocíclico” se refere a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico, numa modalidade, de 3 a 10 membros, noutra modalidade, de 4 a 7 membros, numa modalidade adicional de 5 a 6 membros, em que um ou mais, em certas modalidades, 1 a 3, dos átomos no sistema de anel é um heteroátomo, ou seja, um elemento exceto carbono, incluindo, porém sem limitação, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em modalidades em que o(s) heteroátomo(s) é(são) nitrogênio, o nitrogênio é opcionalmente substituído por alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterociclila, cicloalquilalquila, heterocicliilalquila, acila, guanidino, amidino, sulfonila ou o nitrogênio pode ser quaternizado para formar um grupo amônio em que os substituintes são selecionados conforme acima. Em algumas modalidades, o anel heterociclila é saturado. Em algumas modalidades, o anel heterociclila é insaturado ou parcialmente saturado.
Conforme usado no presente documento, “arila substituída”, “heteroarila substituída” e “heterociclila substituída” se referem a grupos arila, heteroarila e heterociclila, respectivamente, que são substituídos por um ou mais substituintes, em certas modalidades, um a três ou quatro substituintes, em que os substituintes são conforme definido no presente documento, numa modalidade, selecionados a partir de Q.
Conforme usado no presente documento, “aralquila” ou “arilalquila” se refere a um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio da alquila é substituído por um grupo arila.
Conforme usado no presente documento, “heteroalquila” se refere a um grupo alquila em que um dos átomos de hidrogênio da alquila é substituído por um grupo heteroarila.
Conforme usado no presente documento, “halo”, “halogênio” ou “haleto” se refere a F, Cl, Br ou I.
Conforme usado no presente documento, os grupos pseudo-haleto ou pseudo-halo são grupos que se comportam substancialmente similares a haletos. Tais compostos podem ser usados da mesma maneira e tratados da mesma maneira que haletos. Os pseudo-haletos incluem, porém sem limitação, ciano, tiocianato, selenocianato, trifluorometóxi e azida.
Conforme usado no presente documento, “haloalquila” se refere a um grupo alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Tais grupos incluem, porém sem limitação, clorometila, trifluorometila e 1- cloro-2-fluoroetila.
Conforme usado no presente documento, “haloalcóxi” se refere a RO em que R é um grupo haloalquila.
Conforme usado no presente documento, “carbóxi” se refere a um radical divalente, -C(O)O-.
Conforme usado no presente documento, “aminocarbonila” se refere a -C(O)NH2.
Conforme usado no presente documento, “alquillaminocarbonila” se refere a -C(O)NHR em que R é alquila, incluindo alquila inferior. Conforme usado no presente documento, “dialquilaminocarbonila” se refere a -C(O)NR’R em que R’ e R são independentemente alquila, incluindo alquila inferior; “carboxamida” se refere a grupos da fórmula -NR’COR em que R’ e R são, independentemente, alquila, incluindo alquila inferior.
Conforme usado no presente documento, “arilalquilaminocarbonila” se refere a -C(O)NRR’ em que um dentre R e R’ é arila, incluindo arila inferior, como fenila, e o outro dentre R e R’ é alquila, incluindo alquila inferior.
Conforme usado no presente documento, “arilaminocarbonila” se refere a -C(O)NHR em que R é arila, incluindo arila inferior, como fenila.
Conforme usado no presente documento, “hidroxicarbonila” se refere a -COOH.
Conforme usado no presente documento, “alcoxicarbonila” se refere a -C(O)OR em que R é alquila, incluindo alquila inferior.
Conforme usado no presente documento, “ariloxicarbonila” se refere a -C(O)OR em que R é arila, incluindo arila inferior, como fenila.
Conforme usado no presente documento, “alcóxi” e “alquilltio” se referem a RO- e RS- , em que R é alquila, incluindo alquila inferior.
Conforme usado no presente documento, “ariloxi” e “ariltio” se referem a RO- e RS-, em que R é arila, incluindo arila inferior, como fenila.
Quando o número de qualquer dado substituinte não for especificado (por exemplo, “haloalquila”), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, “haloalquila” pode incluir um ou mais halogênios iguais ou diferentes.
Conforme usado no presente documento, “estrutura cíclica” pode ser um grupo cicloalquila, carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila.
Quando a substituição não for especificada (por exemplo, “arila”), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, “arila” pode incluir um grupo “arila substituída”. Em algumas modalidades, cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, numa modalidade um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada Q é selecionado independentemente a partir de (a) deutério, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada um dos quais é adicionalmente opcionalmente substituído por um ou mais, numa modalidade, um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, –C(NRa)NRbRc, –ORa, – OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, –OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, –
OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, – NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, –NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, – NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, –NRaS(O)2NRbRc, –SRa, –S(O)Ra, –S(O)2Ra, –S(O)NRbRc, e –S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc, e Rd é independentemente (i) hidrogênio ou deutério; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um ou mais, numa modalidade, um, dois, três, ou quatro, substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam heterociclila, opcionalmente substituída por um ou mais, numa modalidade, um, dois, três, ou quatro, substituintes Qa; em que cada Qa é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em (a) deutério, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) –C(O)Re, –C(O)ORe, –C(O)NRfRg, –C(NRe)NRfRg, –ORe, –OC(O)Re, –OC(O)ORe, –OC(O)NRfRg, – OC(=NRe)NRfRg, –OS(O)Re, –OS(O)2Re, –OS(O)NRfRg, –OS(O)2NRfRg, – NRfRg, –NReC(O)Rh, –NReC(O)ORf, –NReC(O)NRfRg, –NReC(=NRh)NRfRg, – NReS(O)Rh, –NReS(O)2Rh, –NReS(O)NRfRg, –NReS(O)2NRfRg, –SRe, – S(O)Re, –S(O)2Re, –S(O)NRfRg e –S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio ou deutério; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila, ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam heterociclila. Em algumas modalidades, dois substituintes Q juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um sistema de anéis fundidos.
Conforme usado no presente documento, as abreviações de quaisquer grupos protetores, aminoácidos e outros compostos estão, exceto onde indicado em contrário, de acordo com seu uso comum, abreviações reconhecidas, a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (consultar, (1972) Biochem. 11:942-944), ou a IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry (consultar, Favre HA e Powell WH, Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013, Cambridge, UK: The Royal Society of Chemistry, 2013: Print ISBN 978-0-85404-182-4, PDF eISBN 978-1-84973-306-9, DOI
10.1039/9781849733069; Nomenclature of Organic Chemistry, Seções A, B, C, D, E, F e H, Pergamon Press, Oxford, 1979. Copyright 1979 IUPAC; e A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), 1993, Blackwell Scientific publications, Copyright 1993 IUPAC).
O termo “indivíduo” se refere a um animal, incluindo, porém sem limitação, um primata (por exemplo, ser humano), vaca, porco, carneiro, cabra, cavalo, cão, gato, coelho, rato ou camundongo. Os termos “indivíduo” e “paciente” são usados de forma intercambiável no presente documento em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, tal como um indivíduo humano, numa modalidade, um ser humano.
Os termos “tratar,” “tratando” e “tratamento” são destinados a incluir aliviar ou anular um distúrbio, doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados ao distúrbio, doença ou condição; ou aliviar ou erradicar a causa (ou causas) do próprio distúrbio, doença ou condição.
Os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” são destinados a incluir um método para atrasar e/ou impedir o início de um distúrbio, doença ou condição e/ou seus sintomas acompanhantes; impedir que indivíduo adquira um distúrbio, doença ou condição; ou reduzir um risco do indivíduo de adquirir um distúrbio, doença ou condição.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” é destinado a incluir a quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar até certo ponto, um ou mais sintomas do distúrbio, doença ou condição que é tratada. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” também se refere à quantidade de um composto que é suficiente para elicitar a resposta biológica ou médica de uma molécula biológica (por exemplo, proteína, enzima, RNA ou DNA), célula, tecido, sistema, animal ou ser humano, que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou clínico. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido no presente documento pode ser administrada num dose (ou seja, uma administrada em dose única) ou dividida e administrada ao longo do tempo (ou seja, administração contínua ou administração de múltiplas sub-doses). A administração de dose única, administração contínua ou administração de múltiplas sub-doses pode ser repetida, por exemplo, para manter o nível do composto numa molécula biológica (por exemplo, uma proteína, enzima, RNA, ou DNA), célula, tecido, sistema, animal ou ser humano.
O termo “carreador farmaceuticamente aceitável”, “excipiente farmaceuticamente aceitável”, “carreador fisiologicamente aceitável” ou “excipiente fisiologicamente aceitável” se refere a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma solvente, diluente, carga sólida ou líquida ou material de encapsulação. Em uma modalidade, cada componente é “farmaceuticamente aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma formulação farmacêutica, e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações, proporcionalmente a uma relação risco/benefício razoável. Consultar, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a ed.; Loyd et al., Eds.; The Pharmaceutical Press, 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press, 2012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a ed.; Ash e Ash Eds.; Synapse Information Resources, Inc., 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC, 2009.
O termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa um erro aceitável para um valor particular conforme determinado por um versado na técnica, que depende em parte de como o valor é medido ou determinado. Em certas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa dentro de 1, 2, 3 ou 4 desvios padrão. Em certas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% ou 0,05% de um determinado valor ou faixa.
O termo “por cento em peso” ou “% em peso” se refere ao peso de um componente especificado (por exemplo, um composto ou excipiente ativo) numa composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) como uma porcentagem do peso total da composição. Dessa forma, a soma das porcentagens em peso de todos os componentes numa composição é 100%.
Os termos “ingrediente ativo” e “substância ativa” se referem a um composto, que é administrado, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma condição, distúrbio ou doença. Como usado aqui, “ingrediente ativo” e “substâncias ativa” pode ser um isômero opticamente ativo ou uma variante isotópica de um composto descrito no presente documento.
Os termos “fármaco”, “agente terapêutico” e “agente quimioterápico” se referem a um composto ou uma composição farmacêutica do mesmo, que é administrado a um indivíduo para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma condição, distúrbio ou doença.
Em certas modalidades, “opticamente ativo” e “enantiomericamente ativo” se referem a um coleção de moléculas que tem um excesso enantiomérico de não menos que cerca de 50%, não menos que cerca de 70%, não menos que cerca de 80%, não menos que cerca de 90%, não menos que cerca de 91%, não menos que cerca de 92%, não menos que cerca de 93%, não menos que cerca de 94%, não menos que cerca de 95%, não menos que cerca de 96%, não menos que cerca de 97%, não menos que cerca de 98%, não menos que cerca de 99%, não menos que cerca de 99,5% ou não menos que cerca de 99,8%. Em certas modalidades, o composto compreende cerca de 95% ou mais de um enantiômero e cerca de 5% ou menos do outro enantiômero com base no peso total do racemato em questão.
Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula cerca de seu centro quiral (centros quirais). O (+) e (-) são usados para denotar a rotação óptica do composto, isto é, a direção em que um plano de luz polarizada é girada pelo composto opticamente ativo. O prefixo (-) indica que o composto é levorrotatório, isto é, o composto gira o plano de luz polarizada para a esquerda ou no sentido anti-horário. O prefixo (+) indica que o composto é dextrorrotatório, isto é, o composto gira o plano de luz polarizada para a direita ou no sentido horário. Entretanto, o sinal de rotação óptica, (+) e (-), não está relacionado à configuração absoluta da molécula, R e S.
O termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém uma proporção não natural de um isótopo num ou mais átomos que constituem tais compostos. Em certas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-35 (35S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro- 37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), iodo-123 (123I), iodo- 125 (125I), iodo-127 (127I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Em certas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto está numa forma estável, ou seja, não radioativa. Em certas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17
(17F), fósforo-31 (31P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br) e iodo-127 (127I). Em certas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto está numa forma instável, ou seja, radioativa. Em certas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-129 (129I) e iodo- 131 (131I). Será entendido que, num composto conforme fornecido no presente documento, qualquer hidrogênio pode ser 2H, por exemplo, ou qualquer carbono pode ser 13C, como exemplo, ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, como exemplo, e qualquer oxigênio pode ser 18O, quando viável de acordo com o discernimento de um versado na técnica. Em certas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de deutério. Em algumas modalidades, um derivado farmaceuticamente aceitável de um composto é uma variante isotópica.
O termo “solvato” se refere a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, por exemplo, um composto fornecido no presente documento, e uma ou mais moléculas de um solvente, que se apresentam em quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. Os solventes adequados incluem, porém sem limitação, água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e ácido acético. Em certas modalidades, o solvente é farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o complexo ou agregado está numa forma cristalina. Numa outra modalidade, o complexo ou agregado está numa forma não cristalina. Em que o solvente é água, o solvato é um hidrato. Os exemplos de hidratos incluem, porém sem limitação, um hemi-hidrato, monoidrato, di- hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e penta-hidrato.
A frase “uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo” tem o mesmo significado que a frase “uma variante isotópica do composto mencionado na mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto mencionado na mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável de uma variante isotópica do composto mencionado na mesma; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do composto mencionado na mesma; ou um solvato farmaceuticamente aceitável de uma variante isotópica do composto mencionado na mesma; ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável do composto mencionado na mesma; ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável de uma variante isotópica do composto mencionado na mesma ou sua variante ou seu variante”.
5,2. DOMÍNIO DE LIGAÇÃO A GTP DE RAS
DADOS REFERENTES À AFINIDADE DE GTP EM RELAÇÃO AO DOMÍNIO
DE LIGAÇÃO A GTP DE RAS Pela primeira vez, a afinidade de GTP com o domínio de ligação a GTP de K-Ras utilizando um Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) e a Termoforese em Microescala (MST) foram medidos e divulgados no presente documento. Esses métodos não estavam disponíveis quando Wittinghofer e colegas realizaram seus estudos.
Em estudos de SPA e MST, foi verificado e divulgado no presente documento que a afinidade de GTP em relação ao domínio de ligação a GTP de K-Ras através de K-Ras tipo selvagem e mutante está na faixa de 100 a 465 nanomolar (consultar resultados na Tabela 2) . Portanto, isto levou à inovadora e inesperada conclusão de que poderiam ser descobertos compostos como pequenas moléculas que poderiam se ligar a um domínio de ligação a GTP de Ras e competir com a ligação de GTP a Ras. Os estudos de SPA e MST realizados nos membros Rac-1 e Rho-A da subfamília Rho mostram que a afinidade de GTP em relação ao domínio de ligação desses membros da subfamília Rho está na faixa de 120 a 170 nanomolar (consultar resultados na Tabela 2) .
TABELA 2: RESULTADOS DE MST E SPA QUANTO À AFINIDADE DE GTP EM RELAÇÃO AOS DOMÍNIOS DE LIGAÇÃO DA SUBFAMÍLIA K-RAS E RHO Proteína MST SPA K-Ras (tipo 463 ± 2 nM 243 ± 15 nM selvagem) K-Ras (G12D) 244 ± 12 nM 270 ± 15 nM K-Ras (G12C) 207 ± 46 nM 258 ± 18 nM K-Ras (Q61H) 157 ± 21 nM 118 ± 11 nM K-Ras (Q61H/G12D) 268 ± 108 nM 135 ± 19 nM K-Ras (Q61H/G12C) 266 ± 57 nM 104 ± 11 nM Rac-1 166 ± 10 nM 151 ± 14 nM
Rho-A 130 ± 5 nM 129 ± 12 nM Consultar Khawaja et al., “Scintillation proximity assay in lead discovery”, Expert Opin. Drug Discov., 2008 Nov; 3(11):1267-80 em relação aos procedimentos de SPA. Consultar as seguintes referências em relação à tecnologia de MST: Wienken et al., Nature Communications (2010), Protein binding assays in biological liquids using MicroScale Thermophoresis; Jerabek-Willemsen et al., ASSAY and Drug Development Technologies (2011), Molecular interaction studies using MicroScale Thermophoresis; Lin et al., Cell (2012), Inhibition of basal FGF receptor signaling by dimeric Grb2; Seidel et al., Angewandte Chemie (2012), Label-Free MicroScale Thermophoresis discriminates sites and affinity of protein- ligand binding; Seidel et al., Methods (2012), MicroScale Thermophoresis quantifies biomolecular interactions under previously challenging conditions; Parker & Newstead, Nature (2014), Molecular basis of nitrate uptake by the plant nitrate transporter NRT1.1; e Jerabek-Willemsen et al., Journal of Molecular Structure (2014), MicroScale Thermophoresis: Análise de interação e além.
A DESCOBERTA DE MOLÉCULAS PEQUENAS QUE SE LIGAM A UM DOMÍNIO
DE LIGAÇÃO A GTP DE RAS NA COMPETIÇÃO POR GTP É fornecido no presente documento um ensaio para a identificação de moléculas pequenas que se ligam a um domínio de ligação a GTP de Ras em competição por GTP.
A abordagem útil e inovadora de descoberta de fármacos no presente documento é identificar inibidores de moléculas pequenas que irão competir e bloquear as interações entre GTP e proteína de ligação a GTP. Ao interagir com o sítio de ligação a GDP/GTP de proteínas de ligação a GTP, moléculas pequenas então identificadas podem induzir uma conformação ligada a GDP ou inativa das proteínas de ligação a GTP e, dessa forma, bloquear as vias de transdução de sinal a jusante da proteína de ligação a GTP.
O ensaio desenvolveu medidas e quantifica a capacidade de moléculas pequenas testadas num sistema isento de células de compete pela ligação de GTP ou GDP. O ensaio pode ser usado em baixos volumes ou para Triagem com Alto Rendimento (HTS) para exibir uma biblioteca de compostos e para sustentar os esforços de Relação Estrutura-Atividade em química médica (SAR).
Este é um ensaio de ligação competitiva. Isto envolve a imobilização de uma proteína em fase sólida, a interação com um candidato a fármaco de molécula pequena e, então, a ligação competitiva com um ligante GTP ou GDP nativo marcado.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para testar a capacidade de ligação de um ou mais compostos ao domínio de ligação a GTP e competir pela ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras que compreende: a) expressar uma proteína da superfamília Ras ou mutante da mesma como uma proteína etiquetada; b) colocar o um ou mais compostos em contato com a proteína etiquetada, seguido de incubação da combinação; c) adicionar GTP marcado ou GDP marcado a cada combinação de proteína-composto, seguido de incubação da mistura resultante; e d) medir a quantidade de GTP marcado ligado ou GDP marcado ligado.
Numa modalidade, o método compreende adicionalmente entre a etapa a) e a etapa b): adicionar a proteína etiquetada a um ou mais poços de uma placa de um único poço ou múltiplos poços revestida com ligante e incubar a proteína etiquetada.
Numa modalidade do método, um ou mais membros da superfamília Ras são Ras. Numa modalidade do método, o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2. Numa modalidade do método, o Ras é HRAS, KRAS, NRAS, ou um mutante dos mesmos. Numa modalidade do método, o Ras é HRAS ou um mutante do mesmo. Numa modalidade do método, o Ras é KRAS ou um mutante do mesmo. Numa modalidade do método, o Ras é NRAS ou um mutante do mesmo.
Numa modalidade do método, a proteína da superfamília Ras é proteína mutante KRas G12D. Numa modalidade do método, a proteína da superfamília Ras é proteína mutante KRas G12C. Numa modalidade do método, a proteína da superfamília Ras é proteína do tipo selvagem KRas. Numa modalidade do método, a proteína da superfamília Ras é proteína mutante KRas Q61H. Numa modalidade do método, a proteína da superfamília Ras é proteína duplo mutante KRas G12D/Q61H. Numa modalidade do método, a proteína da superfamília Ras é proteína duplo mutante
G12C/Q61H.
Numa modalidade do método, um ou mais membros da superfamília Ras são Rho. Numa modalidade do método, o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3; CDC42, ou um mutante do mesmo. Numa modalidade do método, a superfamília Ras é proteína Rho-A.
Numa modalidade do método, um ou mais membros da superfamília Ras são Rac. Numa modalidade do método, o Rho é Rac ou um mutante do mesmo. Numa modalidade do método, o Rac é RAC1; RAC2; RAC3; RHOG, ou um mutante do mesmo. Numa modalidade do método, a proteína da superfamília Ras é proteína Rac-1.
Numa modalidade do método, proteína etiquetada é etiquetada com His. Numa modalidade do método,o ligante é níquel. Numa modalidade do método, o GTP identificado é Cy3-GTP ou Cy5- GTP. Numa modalidade do método, o tampão é Tampão-I, que compreende Tris 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, MgCl2 1 mM e DTT 1 mM. Numa outra modalidade do método, o tampão é Tampão-I, que compreende Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl2 1 mM e DTT 1 mM.
A forma do ensaio envolve a ligação da proteína etiquetada com His a placas revestidas com níquel e uma forma nativa de GTP covalentemente marcada com sondas fluorescentes Cy3 ou Cy5.
Na teoria, o ensaio é adequado para uso com qualquer proteína de ligação a GTP ou GDP. Os Exemplos demonstram que o ensaio pode ser usado para Ras e mutantes Ras, proteínas humanas Rac-1 e Rho-A expressas e purificadas como proteínas recombinantes.
Combinações de etiqueta/ligante diferentes podem ser usadas no ensaio. A proteína pode ser expressa como uma proteína de fusão com uma etiqueta como His, HA, Flag ou GST; ou, a proteína pode ser marcada por uma etiqueta como biotina através de reação química. A molécula contadora (ligante ou aglutinante) que interage com a etiqueta irá ligar ou revestir a fase sólida. A fase sólida poderia ser uma placa (placa de 96, 384 ou 1536 poços) e microesferas de coluna como sefarose, agarose e celulose. Os aglutinantes poderiam incluir níquel, anticorpos, glutationa e estreptavidina. Exemplos de combinações de etiqueta:ligante incluem His (poli-histidina, pelo menos 6 histidinas):níquel, GST (Glutationa-S-transferase):glutationa, HA (aminoácidos 98 a106 de hemaglutinina da influenza humana):anticorpos anti-HA, Fc (região constante de IgG humana):proteína A, FLAG (o peptídeo DYDDDDK):Anticorpos (M1. M2, 4E11), Myc (o peptídeo EQKLISEED derivado da proteína myc): Anticorpos anti-myc, e biotina: estreptavidina (ou avidina).
Até o momento, as tentativas de medir competidores de moléculas pequenas para interações com proteínas GTP basearam-se na capacidade de as moléculas pequenas testadas impedirem a ligação de GTP marcado à proteína de ligação a GTP. Um componente inovador deste ensaio é o uso das sondas Cy3 ou Cy5 altamente sensíveis. Sondas similares que podem ser usadas incluem outros fluoróforos de alta sensibilidade que podem ser detectados a concentrações abaixo de 1 micromolar em solução, e etiquetagem radioativa. Os inventores não estão cientes de qualquer publicação que sugira a adaptação das sondas usadas, ou sondas similares, para uso num ensaio de ligação competitiva.
A IDENTIFICAÇÃO DE AMINOÁCIDOS NO DOMÍNIO DE LIGAÇÃO A GTP DE RAS PERMITINDO O DESENVOLVIMENTO E A FUNÇÃO DE AGENTES
TERAPÊUTICOS DIRIGIDOS A MOLÉCULAS PEQUENAS Conforme observado acima, descobriu-se que os aminoácidos no domínio de ligação a GTP de Ras, incluindo Ala11, Gly12, Val 14, Gly15, Lys 16, Ser17, Ala 18, Phe28, Val 29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 e Mg202, permitem a ligação competitiva até o momento não prevista àquele domínio entre os compostos, como moléculas pequenas, e GTP. Também descobriu-se que os aminoácidos no domínio de ligação a GTP de Ras, incluindo Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 e Mg202, permitem a ligação competitiva até o momento não prevista àquele domínio entre os compostos, como moléculas pequenas, e GTP.
Conforme descrito no Exemplo 1, estudos de modelagem molecular que incorporam estruturas de proteína da superfamília Ras a partir do RCSB PDB (www.rcsb.org) com GDP, o GNP análogo a GTP (sal trissódico guanosina 5′-[ , - imido]trifosfato hidratado), ou moléculas pequenas divulgadas no presente documento, foram usados para determinar os aminoácidos no domínio de superfamília Ras em estreita proximidade com o GDP, GTP ou moléculas pequenas quando ligadas à proteína da superfamília Ras.
Conforme observado acima, descobriu-se que os aminoácidos no domínio de ligação a GTP de Rac1, incluindo Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 e
Mg202, permitem a ligação competitiva até o momento não previsto àquele domínio entre os compostos, como moléculas pequenas, e GTP.
Conforme observado acima, descobriu-se que os aminoácidos no domínio de ligação a GTP de RhoA, incluindo Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 e Mg202, permitem a ligação competitiva até o momento não previsto àquele domínio entre os compostos, como moléculas pequenas, e GTP.
5,3. MÉTODOS DE TRATAMENTO
5.3.1 CÂNCER Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de um ou mais membros da superfamília Ras pela ligação ao domínio de ligação a GTP ou um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Ras pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 10 µM e um Kd menor que 10 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 470 nM e um Kd menor que 470 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Rho pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 10 µM e um Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 130 nM e um Kd menor que 130 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Rac pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 10 µM e um Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 170 nM e um Kd menor que 170 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 75% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 80% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 85% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 90% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 95% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32,
Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatroze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly
60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de
Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117,
Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatroze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12,
Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2. Numa outra modalidade, o Ras é HRAS, KRAS ou NRAS. Numa modalidade, o Ras é HRAS. Numa modalidade, o Ras é KRAS. Numa modalidade, o Ras é NRAS. Noutra modalidade, o Ras é uma forma mutante de um Ras descrito no presente documento.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa modalidade, o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3 ou CDC42. Numa modalidade, o Rho é RHOA. Noutra modalidade, o Rho é uma forma mutante de um Rho descrito no presente documento.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho altamente conservado.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118,
Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28,
Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, o Rho é Rac. Numa modalidade, o Rac é RAC1; RAC2; RAC3 ou RHOG. Numa modalidade, o Rac é RAC1.
Noutra modalidade, o Rac é uma forma mutante de um Rac descrito no presente documento.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras e Rho. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Rho e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras, Rho e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 2000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1750 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1500 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1250 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 750 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 665 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 500 dáltons. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção oxadiazol, tiadiazol ou triazol. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 1,2,4- oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 2-acilaminotiazol, 2-(piridina-2-il)pirimidina-4-amina, 2-(piridina-2- il)pirimidina-4-ol, 2-(piridina-2-il)pirimidina-4-(1H)-ona, 2- (piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin- 4(1H)-imina ou 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-imina. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 2-(piridin- 2-il)pirimidina-4-amina, 2-(piridin-2-il)pirimidina-4-ol, 2- (piridin-2-il)pirimidina-4-(1H)-ona, 2-(imidazol-2- il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 2- (imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin- 4-amina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(3H)-imina, 2-(imidazol-2- il)pirimidin-4(1H)-imina, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4-ol, 2- (imidazol-4-il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(imidazol-4-il)pirimidin- 4(1H)-ona, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-4- il)pirimidin-4(3H)-imina ou 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)- imina.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para gerenciamento de câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo.
Também são fornecidos no presente documento métodos de tratamento de indivíduos que foram anteriormente submetidos a tratamento de câncer, porém não responsivos a terapias padrão, bem como aqueles que não foram anteriormente tratados. Também são fornecidos métodos de tratamento de indivíduos independentemente da idade do indivíduo, embora algumas doenças ou distúrbios sejam mais comuns em determinados grupos de idade. Também são fornecidos métodos de tratamento que foram submetidos à cirurgia numa tentativa de tratar a doença ou afecção em questão, bem como aqueles que não foram. Como os indivíduos com câncer têm manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos variados, o tratamento dado a um indivíduo pode variar, dependendo de seu prognóstico. O clínico habilitado poderá determinar prontamente, sem experimentação indevida, agentes secundários específicos, tipos de cirurgia e tipos de terapia padrão não baseada em fármacos que podem ser efetivamente usados para tratar um indivíduo com câncer.
Conforme usado no presente documento, o termo “câncer” inclui, porém sem limitação, tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue. O termo “câncer” se refere a doenças de tecidos cutâneos, órgãos, sangue e vasos, incluindo, porém sem limitação, câncer de bexiga, osso, sangue, cérebro, mama, colo do útero, tórax, cólon, endrométrio, esôfago, olho, cabeça,
rim, fígado, gânglios linfáticos, pulmão, boca, pescoço, ovários, pâncreas, próstata, reto, estômago, testículo, garganta e útero.
Os cânceres específicos incluem, porém sem limitação, malignidade avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástase cerebral múltipla, glioblastoma multifiome, glioblastoma, glioma de tronco encefálico, mau prognóstico em tumor cerebral maligno, glioma maligno, glioma maligno recorrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma retal, câncer colorretal Dukes C & D, carcinoma colorretal irressecável, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi, carótipo em leucemia mieloblástica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, linfoma cutâneo de células B, linfoma cutâneo de células B, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular de baixo grau, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome do mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tecidos moles, esclerodermia, vasculite cutânea, Histiocitose de células de Langerhans, leiomiossarcoma, fibrodisplasia ossificante progressiva, câncer de próstata refratário a hormônios, sarcoma de tecidos moles de alto risco ressecado, carcinoma hepatocelular irressecável, carcinoma hepatocelular irressecável, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma fumegante, mieloma indolente, câncer de trompa de Falópio, câncer de próstata independente de androgênio, câncer de próstata não metastático em estágio IV dependente de andrógeno, câncer de próstata insensível a hormônios, câncer de próstata insensível à quimioterapia, carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma papilar da tireoide, carcinoma folicular da tireoide, carcinoma medular da tireoide e leiomioma.
Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em certas modalidades, o tumor sólido é metastático. Em certas modalidades, o tumor sólido é resistente a fármaco. Em certas modalidades, o tumor sólido é carcinoma hepatocelular, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de cólon, câncer de intestino delgado, câncer de trato biliar, câncer de endométrio, câncer de pele (melanoma), câncer de colo do útero, câncer de trato urinário ou glioblastoma.
Em certas modalidades, o câncer é um tumor transmitido pelo sangue. Em certas modalidades, o tumor transmitido pelo sangue é metastático. Em certas modalidades, o tumor transmitido pelo sangue é resistente a fármaco. Em certas modalidades, o câncer é leucemia.
Numa modalidade, os métodos fornecidos no presente documento abrangem tratar, prevenir ou gerenciar vários tipos de leucemias como leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia mieloblástica aguda (AML) administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo.
Em algumas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento abrangem tratar, prevenir ou gerenciar leucemia aguda num indivíduo. Em algumas modalidades, a leucemia aguda é leucemia mieloide aguda (AML), que inclui, porém sem limitação, AML indiferenciada (M0), leucemia mieloblástica (M1),
leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 ou M3 variante (M3V)), leucemia mielomonocítica (M4 ou variante M4 com eosinofilia (M4E)), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6), e leucemia megacarioblástica (M7). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é AML indiferenciada (M0). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é leucemia mieloblástica (M1). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é leucemia mieloblástica (M2). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é leucemia promielocítica (M3 ou variante M3 (M3V)). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é leucemia mielomonocítica (M4 ou variante M4 com eosinofilia (M4E)). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é leucemia monocítica (M5). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é eritroleucemia (M6). Numa modalidade, a leucemia mieloide aguda é leucemia megacarioblástica (M7). Dessa forma, os métodos de tratar, prevenir ou gerenciar leucemia mieloide aguda num indivíduo compreendem a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade de um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou gerenciar leucemia mieloide aguda individualmente ou em combinação. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao indivíduo um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir ou gerenciar leucemia mieloide aguda.
Em algumas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento abrangem tratar, prevenir ou gerenciar leucemia linfocítica aguda (ALL) num indivíduo. Em algumas modalidades, leucemia linfocítica aguda inclui leucemia que se origina nas células blásticas da medula óssea (células B), timo (células T) e linfonodos.
A leucemia linfocítica aguda pode ser categorizada de acordo com o Esquema de Classificação Morfológica Franco-Americano-Britânico (FAB) como L1 - Linfoblastos maduros (células T ou células pré-B), L2 - Linfoblastos imaturos e pleomórficos (de formatos variados) (células T ou células pré-B) e L3 - Linfoblastos (células B; células de Burkitt). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda se origina nas células blásticas da medula óssea (células B). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda se origina no timo (células T). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda se origina nos linfonodos.
Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda é tipo L1 caracterizada por linfoblastos maduros (células T ou células pré-B). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda é tipo L2 caracterizada por linfoblastos imaturos e pleomórficos (em formato variado) (células T ou células pré-B). Numa modalidade, a leucemia linfocítica aguda é tipo L3 caracterizada por linfoblastos (células B; células de Burkitt). Em certas modalidades, a leucemia linfocítica aguda é leucemia de células T.
Numa modalidade, a leucemia de células T é leucemia de células T periféricas.
Numa outra modalidade, a leucemia de células T é leucemia linfoblástica de células T.
Numa outra modalidade, a leucemia de células T é leucemia de células T cutâneas.
Numa outra modalidade, a leucemia de células T é leucemia de células T adultas.
Dessa forma, os métodos de tratar, prevenir ou gerenciar leucemia linfocítica aguda num indivíduo compreendem a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade de um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou gerenciar leucemia linfocítica aguda individualmente ou em combinação com um segundo agente ativo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao indivíduo um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir ou gerenciar leucemia linfocítica aguda.
Em algumas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento abrangem tratar, prevenir ou gerenciar leucemia mielógeno crônico (CML) num indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade de um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou gerenciar leucemia mielógena crônica. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao indivíduo um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir ou gerenciar leucemia mielógena crônica.
Em algumas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento abrangem tratar, prevenir ou gerenciar leucemia linfocítica crônica (CLL) num indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade de um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou gerenciar leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de administrar ao indivíduo um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo em combinação com um segundo agente ativo em quantidades eficazes para tratar, prevenir ou gerenciar leucemia linfocítica crônica.
Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de tratar, prevenir e/ou gerenciar doença em indivíduos com função renal comprometida. Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de tratar, prevenir e/ou gerenciar câncer em indivíduos com função renal comprometida. Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de fornecer ajustes de dose adequados para indivíduos com função renal comprometida devido a, porém sem limitação, doença, envelhecimento ou outros fatores.
Em certas modalidades, são fornecidos métodos de tratar, prevenir e/ou gerenciar linfoma, incluindo linfoma não Hodgkin. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento ou gerenciamento de linfoma não Hodgkin (NHL), incluindo porém sem limitação, linfoma de célula B grandes difusas (DLBCL), usando fatores de prognóstico.
Em certas modalidades, são fornecidos métodos de tratar, prevenir, e/ou gerenciar mieloma múltiplo, incluindo mieloma múltiplo recidivante/refratário em indivíduos com função renal comprometida ou um sintoma do mesmo, que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo a um indivíduo que tem mieloma múltiplo recidivante/refratário com função renal comprometida.
Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do composto é de cerca de 0,005 a cerca de 1,000 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,02 a cerca de 25 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg por dia, ou de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg por dia.
Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, ou cerca de 150 mg ao dia.
Numa modalidade, a faixa de dose diária recomendada do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, para as condições descritas no presente documento está dentro da faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg ao dia, numa modalidade administrada como uma dose única uma vez ao dia, ou em doses divididas ao longo de um dia. Em algumas modalidades, as faixas de dosagem de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg ao dia. Em outras modalidades, as faixas de dosagem de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg ao dia. As doses específicas ao dia incluem 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 mg ao dia.
Numa modalidade específica, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ou 50 mg ao dia. Numa outra modalidade, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,5, 1, 2, 3, 4, ou 5 mg ao dia. A dose pode ser elevada para 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 e 50 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 25 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 10 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 5 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 4 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 3 mg/dia.
Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 9 mg/kg/dia, 0,01 a cerca de 8 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 7 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 6 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 4 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 2 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg/dia ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,05 mg/kg/dia.
A dose administrada também pode ser expressa em unidades em vez de mg/kg/dia. Por exemplo, as doses para administração parenteral podem ser expressadas como mg/m2/dia. O versado na técnica poderia saber prontamente como converter as doses de mg/kg/dia em mg/m2/dia dada a altura ou peso de um indivíduo ou ambos (consultar, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por exemplo, uma dose de 1 mg/kg/dia para um ser humano de 65 kg é aproximadamente igual a 38 mg/m2/dia.
Em certas modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto no estado de equilíbrio, que varia de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,02 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,05 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,1 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,5 a cerca de 20 μM, ou de cerca de 1 a cerca de 20 μM.
Em outras modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto em estado de equilíbrio, que varia de cerca de 5 a cerca de 100 nM, cerca de 5 a cerca de 50 nM, cerca de 10 a cerca de 100 nM, cerca de 10 a cerca de 50 nM ou de cerca de 50 a cerca de 100 nM.
Como usado no presente documento, o termo “concentração plasmática em estado de equilíbrio” é a concentração atingida após um período de administração de um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo. Uma vez que o estado de equilíbrio é atingido, há picos e quedas menores na curva dependente de tempo da concentração plasmática do composto.
Em certas modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, que varia de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de
200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,02 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,05 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,1 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,5 a cerca de 20 μM, ou de cerca de 1 a cerca de 20 μM.
Em certas modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de queda) do composto, que varia de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,01 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,02 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,02 a cerca de 20 μM, ou de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM.
Em certas modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma área sob a curva (AUC) do composto, que varia de cerca de 100 a cerca de 100000 ng*h/ml, de cerca de 1000 a cerca de 50000 ng*h/ml, de cerca de 5000 a cerca de 25000 ng*h/ml, ou de cerca de 5000 a cerca de 10000 ng*h/ml.
Em certas modalidades, o indivíduo que será tratado com um dos métodos fornecidos no presente documento não foi tratado com terapia anticâncer antes da administração do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo. Em certas modalidades, o indivíduo que será tratado com um dos métodos fornecidos no presente documento foi tratado com terapia anticâncer antes da administração do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo. Em certas modalidades, o indivíduo que será tratado com um dos métodos fornecidos no presente documento desenvolveu resistência a fármacos à terapia anticâncer.
Os métodos fornecidos no presente documento abrangem tratar um paciente independentemente da idade do indivíduo, embora algumas doenças ou distúrbios sejam mais comuns em determinados grupos de idade.
Dependendo da doença que será tratada e da condição do indivíduo, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser administrado por injeção ou infusão oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracistemal, injeção subcutânea, ou implante), inalação, vias de administração nasal, vaginal, rectal, sublingual, ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local) . O composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser formulado, individualmente ou em conjunto, numa unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, adequados para cada via de administração.
Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via oral. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via parenteral. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via intravenosa.
O composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser administrado como uma dose única como, por exemplo, uma injeção única em bolo, ou comprimidos ou pílulas orais; ou ao longo do tempo, como, por exemplo, infusão contínua ao longo do tempo ou doses em bolo divididas ao longo do tempo. O composto pode ser administrado repetidamente se necessário, por exemplo, até o indivíduo experimentar doença estável ou regressão, ou até o indivíduo experimentar progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Por exemplo, doença estável quanto a tumores sólidos significa que o diâmetro perpendicular de lesões mensuráveis não aumentou em 25% ou mais desde a última medição. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205 216 (2000). A doença estável ou ausência da mesma é determinada por métodos conhecidos na técnica como avaliação de sintomas do paciente, exame físico, visualização do tumor que foi imageado usando raio X, CAT, PET, ou varredura MRI e outras modalidades de avaliação comumente aceitas.
O composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser administrado uma vez ao dia (QD), ou dividido em múltiplas doses diárias como duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), e quatro vezes ao dia (QID). Além disso, a administração pode ser contínua (ou seja, diariamente em dias consecutivos ou todos os dias), intermitente, por exemplo, em ciclos (ou seja, incluindo dias, semanas ou meses de repouso sem fármaco). Conforme usado no presente documento, o termo “diariamente” se destina a significar que um composto terapêutico, como o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ou mais de uma vez ao dia, por exemplo, durante um período de tempo. O termo “contínuo” se destina a significar que um composto terapêutico,
como o composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo, é administrado diariamente durante um período ininterrupto de pelo menos 10 dias a 52 semanas. O termo “intermitente” ou “intermitentemente” conforme usado no presente documento significa parada e início em intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, administração intermitente do composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo é a administração durante um a seis dias por semana, administração em ciclos (por exemplo, administração diária durante duas a oito semanas consecutivas, então, um período de repouso sem administração durante até uma semana), ou administração em dias alternados. O termo “ciclagem” conforme usado no presente documento significa que um composto terapêutico, como o composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo, é administrado diariamente ou continuamente, porém com um período de repouso. Em algumas dessas modalidades, a administração é uma vez ao dia durante dois a seis dias, então, um período de repouso sem administração durante cinco a sete dias.
Em algumas modalidades, a frequência de administração está na faixa de cerca de uma dose diária a cerca de uma dose mensal. Em certas modalidades, a administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, em dias alternados, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou uma vez a cada quatro semanas. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado duas vezes ao dia. Em ainda outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado três vezes ao dia. Em ainda outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado quatro vezes ao dia.
Em certas modalidades, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia a partir de um dia a seis semanas, de uma semana a três meses, de uma semana a quatro semanas, de uma semana a três semanas, ou de uma semana a duas semanas. Em certas modalidades, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante 4 dias. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante 5 dias. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante 6 dias. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante uma semana. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante duas semanas. Ainda numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante três semanas. Ainda numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante quatro semanas.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM UM SEGUNDO AGENTE ATIVO
O composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, também pode ser combinado ou usado em combinação com outros agentes terapêuticos úteis no tratamento e/ou prevenção de câncer descrito no presente documento.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método de tratar, prevenir ou gerenciar câncer, que compreende administrar a um indivíduo um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo; em combinação com um ou mais segundos agentes ativos, e opcionalmente em combinação com radioterapia, transfusões de sangue ou cirurgia. Exemplos de segundos agentes ativos são divulgados no presente documento.
Conforme usado no presente documento, o termo “em combinação” inclui o uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). Entretanto, o uso do termo “em combinação” não restringe a ordem na qual as terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administradas a um indivíduo com uma doença ou distúrbio. Uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico como um composto fornecido no presente documento, um composto fornecido no presente documento, por exemplo, o composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo) pode ser administrada antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), simultaneamente ou após (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas , 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de uma segunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) ao indivíduo. A terapia tripla também é contemplada no presente documento.
A administração do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo e um ou mais segundos agentes ativos a um indivíduo pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente por vias de administração iguais ou diferentes. A adequação de uma via de administração específica empregada para um agente ativo específico dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, se o mesmo puder ser administrado por via oral sem decomposição antes de entrar na corrente sanguínea) e o câncer que está sendo tratado.
A via de administração do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é independente da via de administração de uma segunda terapia. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via oral. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via intravenosa. Dessa forma, de acordo com essas modalidades, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via oral ou intravenosa, e a segunda terapia pode ser administrada por via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra- arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, através de inalação, por via vaginal, intraocular, através de administração local por cateter ou stent, por via subcutânea, intra-adiposa, intra- articular, intratecal, ou numa forma de dosagem de liberação lenta. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, e uma segunda terapia são administrados pelo mesmo modo de administração, por via oral ou por IV. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por um modo de administração, por exemplo, por IV, enquanto o segundo agente (um agente anticâncer) é administrado por outro modo de administração, por exemplo, por via oral.
Numa modalidade, o segundo ativo é administrado por via intravenosa ou subcutânea e uma vez ou duas vezes ao dia numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do segundo ativo dependerá do agente específico usado, do tipo de doença que está sendo tratado ou gerenciado, da gravidade e estágio da doença, e da quantidade do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, e quaisquer agentes ativos adicionais opcionais simultaneamente administrados ao indivíduo.
Um ou mais segundos ingredientes ativos ou agentes podem ser usados juntamente com o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, nos métodos e composições fornecidos no presente documento. Os segundos agentes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas inorgânicas, organometálicas ou orgânicas sintéticas).
Exemplos de agentes ativos de moléculas grandes incluem, porém sem limitação, fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas, e anticorpos monoclonais e policlonais, particularmente, anticorpos terapêuticos a antígenos de câncer. Os agentes ativos de moléculas grandes típicos são moléculas biológicas, como proteínas de ocorrência natural ou sintéticas ou recombinantes. As proteínas que são particularmente úteis nos métodos e composições fornecidos no presente documento incluem proteínas que estimulam a sobrevivência e/ou proliferação de células precursoras hematopoiéticas e células poiéticas imunologicamente ativas in vitro ou in vivo. Outras proteínas úteis estimulam a divisão e diferenciação de progenitores eritroides comprometidos em células in vitro ou in vivo. As proteínas específicas incluem, porém sem limitação: interleucinas, como IL-2 (incluindo IL-II recombinante (“rIL2”) e canarypox IL-2), IL-10, IL-12, e IL-18; interferons, como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, e interferon gama-I b; GM-CF e GM-CSF; e EPO.
Em certas modalidades, GM-CSF, G-CSF, SCF ou EPO é administrado de forma subcutânea durante cerca de cinco dias num ciclo de quatro ou seis semanas numa quantidade que varia de cerca de 1 a cerca de 750 mg/m2/dia, de cerca de 25 a cerca de 500 mg/m2/dia, de cerca de 50 a cerca de 250 mg/m2/dia, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg/m2/dia. Em certas modalidades, GM- CSF pode ser administrado numa quantidade de de cerca de 60 a cerca de 500 mcg/m2 de forma intravenosa durante 2 horas ou de cerca de 5 a cerca de 12 mcg/m2/dia subcutaneamente. Em certas modalidades, G-CSF pode ser administrado subcutaneamente numa quantidade de cerca de 1 mcg/kg/dia inicialmente e pode ser ajustado dependendo da elevação de contagens de granulócitos totais. A dose de manutenção de G-CSF pode ser administrada numa quantidade de cerca de 300 (em indivíduos menores) ou 480 mcg subcutaneamente. Em certas modalidades, EPO pode ser administrado subcutaneamente numa quantidade de 10000 Unit 3 vezes por semana.
As proteínas específicas que podem ser usadas nos métodos e composições incluem, porém sem limitação: filgrastim, que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial de Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial de Leukine® (Immunex, Seattle, WA); e EPO recombinante, que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial de Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
As formas recombinantes e modificadas de GM-CSF podem ser preparadas conforme descrito nas patentes US nos
5.391.485; 5.393.870; e 5.229.496; todas as quais estão incorporadas no presente documento a título de referência. As formas recombinantes e modificadas de G-CSF podem ser preparadas conforme descrito nas patentes US nos 4.810.643; 4.999.291;
5.528.823; e 5.580.755; cujas totalidades estão incorporadas no presente documento a título de referência.
Também são fornecidas para uso em combinação com um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, proteínas nativas, de ocorrência natural e recombinantes. São adicionalmente abrangidos mutantes e derivados (por exemplo, formas modificadas) de proteínas de ocorrência natural que exibem, in vivo, pelo menos parte da atividade farmacológica das proteínas nas quais se baseiam. Exemplos de mutantes incluem, porém sem limitação, proteínas que têm um ou mais resíduos de aminoácidos que diferem dos resíduos correspondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Também são abrangidos pelo termo “mutantes” são proteínas isentas de porções de carboidrato normalmente presentes em suas formas de ocorrência natural (por exemplo, formas não glicosiladas). Exemplos de derivados incluem, porém sem limitação, derivados peguilados e proteínas de fusão, como proteínas formadas pela fusão de IgG1 ou IgG3 à proteína ou porção ativa da proteína de interesse. Consultar, por exemplo, Penichet, M.L. e Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
Os anticorpos que podem ser usados em combinação com um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, incluem anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos de anticorpos incluem, porém sem limitação, trastuzumabe (Herceptin®), rituximabe (Rituxan®), bevacizumabe (Avastin™), pertuzumabe (Omnitarg™), tositumomabe (Bexxar®), edrecolomabe (Panorex®), e G250. Os compostos fornecidos no presente documento ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo dos mesmos também podem ser combinados, ou usados em combinação com, anticorpos anti-TNF-α e/ou anticorpos anti-EGFR, como, por exemplo, Erbitux® ou panitumumabe.
Os agentes ativos de moléculas grandes podem ser administrados sob a forma de vacinas anticâncer. Por exemplo, vacinas que secretam, ou causam a secreção de, citocinas como IL-2, G-CSF e GM-CSF podem ser usadas nos métodos e composições farmacêuticas fornecidos. Consultar, por exemplo, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).
Os segundos agentes ativos que são moléculas pequenas também podem ser usados para aliviar efeitos adversos associados à administração de um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo. Entretanto, como algumas moléculas grandes, acredita-se que muitas sejam capazes de fornecer um efeito sinérgico quando administradas (por exemplo, antes, após ou simultaneamente) com um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo. Exemplos de segundos agentes ativos de molécula pequena incluem, porém sem limitação, agentes anticâncer, antibióticos, agentes imunossuppressores e esteroides.
Em certas modalidades, o segundo agente é um inibidor de HSP, um inibidor de proteassoma, um inibidor de FLT3 ou um inibidores da TOR quinase.
Exemplos de agentes anticâncer que serão usados dentro dos métodos ou composições descritos no presente documento incluem, porém sem limitação: acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antrramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; b; sulfato de bleomicina; sódio brequinar; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxibe (inibidor de COX-2); clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; Ara-C; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromate; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato de sódio; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; omacetaxina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridrato de safingol; semustina; sintrazeno; sorafenibe; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano de sódio;
taxotere; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda uracil; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vidpidina; sulfato de vinicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e cloridrato de zorubicina.
Outros fármacos anticâncer que serão incluídos dentro dos métodos ou composições incluem, porém sem limitação: 20-epi-1,25 di-hidróxi vitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante-1; antiandrogênio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antissenso; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzocloros; benzoilstaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; Bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloretos; sulfonamida cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo da combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de Ara-C; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5- azacitidina; di-hidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestane; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase;
gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinibe (por exemplo, Gleevec®); imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento 1 semelhante à insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina; isobengazol; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplakinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fator inibidor da leucemia; interferon alfa de leucócitos; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo linear de poliamina; peptídeo dissacárido lipofílico; compostos lipofílicos de platina; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase da matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; Inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; anogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblastos da mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana; parede celular de monofosforil lipídeo A + myobacterium sk; mopidamol; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip;
naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitroxido; nitrullyn; oblimersen (Genasense®); O6 benzilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubro; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; acetato de fenil; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador do plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune baseado em protea A; inibidor da protea quinase C; inibidores da protea quinase C, microalgal; inibidores de proteina tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase de nucleosido de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras farnesil-proteína transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; retelliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; Retinamida RII; rohitukine; romurtide; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; Saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Miméticos Sdi 1; semustina; inibidor derivado de senescência 1; oligonucleótidos dos sentidos; inibidores de transdução de sinal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido sparfosic; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista peptidico intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonine; tallimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sódio; tegafur; telurapirio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; thymalfasin; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimuladora da tiroide; etiopurpurina de etil estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterido; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; Inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalâmero de zinostatina.
Os segundos agentes ativos específicos particularmente úteis nos métodos ou composições incluem, porém sem limitação, rituximabe, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxibe, melfalano, dexametasona (Decadron®), esteroides, gencitabina, cisplatina, temozolomida, etoposido,
ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracila, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossômica, Ara-C, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxin, bussulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsênico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sódio (Emcyt®), sulindac e etoposido.
Em certas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o uso de um segundo agente ativo em combinação com um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser modificado ou atrasado durante ou logo após a administração de um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, como considerado adequado pelo versado na técnica. Em certas modalidades, os indivíduos que estão sendo administrados com um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, individualmente ou em combinação com outras terapias podem receber terapias de apoio, incluindo antieméticos, fatores de crescimento mieloide e transfusões de plaquetas, quando adequado. Em algumas modalidades, os indivíduos que estão sendo administrados com um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, podem ser administrados com um fator de crescimento como um segundo agente ativo de acordo com o discernimento do versado na técnica. Em algumas modalidades, é fornecida a administração de um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, em combinação com eritropoietina ou darbepoetina (Aranesp).
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado com gencitabina e cisplatina a indivíduos com câncer de bexiga de células transicionais localmente avançado ou metastático.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com um segundo ingrediente ativo da seguinte forma: temozolomida a indivíduos pediátricos com tumores cerebrais recidivantes ou progressivos ou neuroblastoma recorrente; celecoxibe, etoposido e ciclofosfamida para câncer de CNS recidivante ou progressivo; temodar a indivíduos com meningioma recidivante ou progressivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, múltiplas metástases cerebrais, tumores cerebrais recidivantes ou glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado; irinotecano a indivíduos com glioblastoma recorrente; carboplatina a ndivíduos pediátricos com glioma do tronco cerebral; procarbazina para indivíduos pediátricos com gliomas malignos progressivos; ciclofosfamida a indivíduos com tumores cerebrais malignos de mau prognóstico, glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado ou recorrente; Gliadel® para gliomas malignos recorrentes de alto grau; temozolomida e tamoxifeno para astrocitoma anaplásico; ou topotecano para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico ou oligodendroglioma anaplásico.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado com metotrexato, ciclofosfamida, taxano, abraxano, lapatinibe, herceptina, inibidores de aromatase, moduladores de estrogênio seletivos, antagonistas do receptor de estrogênio e/ou PLX3397 (Plexxikon) a indivíduos com câncer de mama metastático.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado com temozolomida a indivíduos com tumores neuroendócrinos.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado com gencitabina a indivíduos com câncer de cabeça ou pescoço recorrente ou metastático.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado com gencitabina a indivíduos com câncer pancreático.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com câncer de cólon em combinação com ARISA®, avastatina, taxol e/ou taxotere.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado com capecitabina e/ou PLX4032 (Plexxikon) a indivíduos com câncer colorretal refratário ou indivíduos que não tiveram sucesso na terapia de primeira linha ou tiveram desempenho insatisfatório em adenocarcinoma de cólon ou retal .
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com fluorouracil, leucovorina e irinotecano a indivíduos com câncer colorretal Dukes C & D ou a indivíduos que foram anteriormente submetidos a tratamento de câncer colorretal metastático.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com câncer colorretal refratário em combinação com capecitabina, xeloda e/ou CPT-11.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado com capecitabina e irinotecano a indivíduos com câncer colorretal refratário ou a indivíduos com carcinoma colorretal irressecável ou metastático.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado individualmente ou em combinação com interferon alfa ou capecitabina a indivíduos com carcinoma hepatocelular irressecável ou metastático; ou com cisplatina e tiotepa a indivíduos com câncer de fígado primário ou metastático.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com interferon alfa peguilado a indivíduos com sarcoma de Kaposi.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com fludarabina, carboplatina, e/ou topotecano a indivíduos com leucemia mieloide aguda de alto risco refratária ou recidivante.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com daunorrubicina lipossômica, topotecano e/ou citarabina em indivíduos com carótipo em leucemia mieloblástica aguda desfavorável.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com gencitabina, abraxano, erlotinibe, geftinibe, e/ou irinotecano a indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com carboplatina e irinotecano a indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado com doxetaxol a indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas que foram anteriormente tratados com carbo/VP 16 e radioterapia.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com carboplatina e/ou taxotere, ou em combinação com carboplatina, pacilitaxel e/ou radioterapia torácica a indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com taxotere a indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIB ou IV.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com oblimerseno (Genasense®) a indivíduos com câncer de pulmão de células pequenas.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com ABT-737 (Abbott Laboratories) e/ou obatoclax (GX15-070) a indivíduos com linfoma e outros cânceres de sangue.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado individualmente ou em combinação com um segundo ingrediente ativo como vinblastina ou fludarabina a indivíduos com vários tipos de linfoma, incluindo, porém sem limitação, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células T cutâneo, linfoma de células B cutâneo, linfoma de célula B grande difuso ou linfoma folicular de baixo grau recidivante ou refratário.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com taxotere, IL-2, IFN, GM-CSF, PLX4032 (Plexxikon) e/ou dacarbazina a indivíduos com vários tipos ou estágios de melanoma.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado individualmente ou em combinação com vinorelbina a indivíduos com mesotelioma maligno, ou câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIB com implantes pleurais ou síndrome do mesotelioma de derrame pleural maligno.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com vários tipos ou estágios de mieloma múltiplo em combinação com dexametasona, ácido zoledrônico, palmitronato, GM-CSF, biaxina, vinblastina, melfalano, bussulfano, ciclofosfamida, IFN, palmidronato, prednisona, bisfosfonato, celecoxibe, trióxido de arsênico, PEG INTRON-A, vincristina, ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com mieloma múltiplo recidivante ou refratário em combinação com doxorrubicina (Doxil®), vincristina e/ou dexametasona (Decadron®).
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com vários tipos ou estágios de câncer de ovário como carcinoma peritoneal, carcinoma papilar seroso, câncer de ovário refratário ou câncer de ovário recorrente, em combinação com taxol, carboplatina, doxorrubicina, gencitabina, cisplatina, xeloda, paclitaxel, dexametasona ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com vários tipos ou estágios de câncer de próstata, em combinação com xeloda, 5 FU/LV, gencitabina, irinotecano mais gencitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxib, taxotere, ganciclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, estramustina, Emcyt, denderon ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com vários tipos ou estágios de câncer de células renais, em combinação com capecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com vários tipos ou estágios de câncer ginecológico, de útero ou sarcoma de tecido mole em combinação com IFN, um inibidor de COX-2 como Celebrex®, e/ou sulindac.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com vários tipos ou estágios de tumores sólidos em combinação com celebrex, etoposídeo, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com escleroderma ou vasculite cutânea em combinação com celebrex, etoposídeo, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, ou uma combinação dos mesmos.
Também está abrangido no presente documento um método para aumentar a dosagem de um fármaco ou agente anticâncer que pode ser administrado de maneira segura e eficaz a um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) de um composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo. Os indivíduos que podem se beneficiar deste método são provavelmente aqueles que sofrem de um efeito adverso associado a fármacos anticâncer para tratar um câncer específico da pele, tecido subcutâneo, linfonodos,
cérebro, pulmão, fígado, osso, intestino, cólon, coração, pâncreas, adrenal, rim, próstata, mama, colorretal, ou combinações dos mesmos. A administração de um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, aliviar ou reduz os efeitos adversos que são tão severos que, de outro modo, poderiam limitar a quantidade de fármaco anticâncer.
Numa modalidade, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via oral e diariamente numa quantidade que varia de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, de cerca de 1 a cerca de 50 mg, ou de cerca de 2 a cerca de 25 mg, antes, durante ou depois da ocorrência do efeito adverso associado à administração de um fármaco anticâncer a um indivíduo. Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado em combinação com agentes específicos como heparina, aspirina, cumadina, ou G CSF para evitar efeitos adversos que estejam associados a fármacos anticâncer como, porém sem limitação neutropenia ou trombocitopenia.
Numa modalidade, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com doenças e distúrbios associados ou caracterizados, por angiogênese indesejada em combinação com ingredientes ativos adicionais, incluindo, porém sem limitação, fármacos anticâncer drugs, anti-inflamatórios, anti- histamínicos, antibióticos e esteroides.
Numa outra modalidade, é abrangido no presente documento um método de tratar, prevenir e/ou gerenciar câncer, que compreende administrar o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, em conjunto com (por exemplo,
antes, durante ou após) a terapia convencional incluindo, porém sem limitação, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, radioterapia, ou outra terapia não baseada em fármaco atualmente usada para tratar, prevenir ou gerenciar câncer. O uso combinado do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, e da terapia convencional pode proporcionar um regime de tratamento exclusivo que é inesperadamente eficaz em certos indivíduos. Sem se ater à teoria, acredita-se que o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, possa proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos quando administrado simultaneamente com terapia convencional.
Como discutido em outro lugar neste documento, é abrangido no presente documento um método de reduzir, tratar e/ou prevenir efeitos adversos indesejados associados à terapia convencional, incluindo, porém sem limitação, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e imunoterapia. Um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, e outro ingrediente ativo pode ser administrado a um indivíduo antes, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado à terapia convencional.
Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser administrado numa quantidade que varia de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, de cerca de 1 a cerca de 25 mg, ou de cerca de 2 a cerca de 10 mg oralmente e diariamente individualmente, ou em combinação com um segundo agente ativo divulgado no presente documento, antes, durante ou depois do uso de terapia convencional.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, e doxetaxol é administrado a indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas que foram anteriormente tratados com carbo/VP 16 e radioterapia.
Em certas modalidades, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com vários tipos ou estágios de câncer, em combinação com um fármaco oncológico imune ou uma combinação de fármacos oncológicos imunes. Numa modalidade, um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado a indivíduos com vários tipos ou estágios de câncer, em combinação com Opdivo, Keytruda, Yervoy ou uma combinação dos mesmos.
6.3.2 INFLAMAÇÃO Conforme discutido no presente documento, a ativação de MAPKs é um componente da resposta inflamatória. Dessa forma, os compostos fornecidos no presente documento, que são inibidores de MAPK através da inibição de Ras e/ou um membro da superfamília Ras, são úteis no tratamento de doenças inflamatórias.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de um ou mais membros da superfamília Ras pela ligação ao domínio de ligação a GTP ou um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Ras pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 10 µM e um Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 470 nM e um Kd menor que 470 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Rho pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 10 µM e um Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 130 nM e um Kd menor que 130 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Rac pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 10 µM e um Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 170 nM e um Kd menor que 170 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 85% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 90% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 95% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14,
Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou
Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12,
Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14,
Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32,
Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119,
Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3;
ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2. Numa outra modalidade, o Ras é HRAS, KRAS ou NRAS. Numa modalidade, o Ras é HRAS. Numa modalidade, o Ras é KRAS. Numa modalidade, o Ras é NRAS. Noutra modalidade, o Ras é uma forma mutante de um Ras descrito no presente documento.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre
Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa modalidade, o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3 ou CDC42. Numa modalidade, o Rho é RHOA. Noutra modalidade, o Rho é uma forma mutante de um Rho descrito no presente documento.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36,
Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Gly12, Ala13,
Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Gly12, Ala 13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença inflamatória, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, o Rho é Rac. Numa modalidade, o Rac é RAC1; RAC2; RAC3 ou RHOG. Numa modalidade, o Rac é RAC1. Noutra modalidade, o Rac é uma forma mutante de um Rac descrito no presente documento.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras e Rho. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Rho e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras, Rho e Rac.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 2000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1750 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1500 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1250 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1000 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 750 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 665 dáltons.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 500 dáltons.
Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção oxadiazol, tiadiazol ou triazol.
Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 2-acilaminotiazol, 2-(piridina-2-il)pirimidina- 4-amina, 2-(piridina-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridina-2- il)pirimidina-4-(1H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(1H)-imina ou 2-(piridin-2- il)pirimidin-4(3H)-imina.
Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 2-(piridin-2-il)pirimidina-4-amina, 2- (piridin-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridin-2-il)pirimidina-4- (1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-2- il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-
4(3H)-imina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-imina, 2- (imidazol-4-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-4-il)pirimidin- 4(3H)-ona, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-4- il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(3H)-imina ou 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-imina.
Numa modalidade, a doença inflamatória é o desenvolvimento de câncer associado à inflamação. Conforme divulgado aqui, os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de câncer. É bem reconhecido que o estado inflamatório imune serve como um mediador essencial dos estágios intermediários do desenvolvimento do tumor. É fato conhecido, ainda, que a inflamação crônica pode predispor um indivíduo ao câncer. A inflamação crônica é causada por uma variedade de fatores, incluindo infecções bacterianas, virais e parasíticas. Quanto mais tempo a inflamação persistir, maior o risco de carcinogênese associada. A terapia de câncer anti-inflamatória impede que as células pré-malignas se tornem totalmente cancerígenas ou impede que os tumores existentes se espalhem para locais distantes no corpo. Dessa forma, numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de cânceres inflamatórios. Tais cânceres, e as condições inflamatórias crônicas que predispõem as células suscetíveis à transformação neoplásica incluem adenocarcinoma gástrico (gastrite), linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) (gastrite), carcinomas de bexiga, fígado e retais (esquistossomose), colangiocarcinoma e carcinoma do cólon (colangite) , câncer da vesícula biliar (colecistite crônica), carcinoma ovariano e cervical (doença inflamatória pélvica, cervicite crônica), carcinoma de pele (osteomielite), carcinoma colorretal (doença inflamatória intestinal), carcinoma esofágico (esofagite de refluxo, esôfago de Barrett), câncer de bexiga (inflamação da bexiga (cistite)), mesotelioma e carcinoma de pulmão (asbestose, silicose), carcinoma de células escamosas orais (gengivite, líquen plano), carcinoma pancreático (pancreatite, mutação de protease), carcinoma vulgar de células escamosas (líquen escleroatrófico), carcinoma de glândula salivar (slaladenite), carcinoma de pulmão (bronquite) e linfoma de MALT (síndrome de Sjogren, tireoidite de Hashimoto) Shacter, et al., 2002, Oncology, 16(2), 217-26.
Em certas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de doenças inflamatórias nas vias aéreas, como hiperreatividade brônquica não específica, bronquite crônica, fibrose cística e síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS).
Em certas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de asma e fibrose pulmonar idiopática ou fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose pulmonar e doença pulmonar intersticial. Conforme é conhecido pelo versado na técnica, a diferenciação de fibroblastos em tipos de células denominados miofibroblastos ocorre durante a cicatrização de feridas, quando as células contribuem para a deposição da matriz extracelular (ECM) no processo transitório de reparo de feridas. Em doenças crônicas inflamatórias como asma, a remodelagem de tecido patológico geralmente ocorre, e é mediada pelas funções de números aumentados de miofibroblastos no tecido doente, consultar Hinz, B. et al. Am J Pathol. 2007; 170: 1807-1816. Em certas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento previnem ou reduzem a diferenciação de miofibroblastos induzida por TGF- , como medido pela expressão de actina alfa do músculo liso (α-SMA), uma marca de diferenciação de miofibroblastos (Serini, G. e Gabbiani, G. 1999; Exp. Cell Res. 250: 273-283.
Em certas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de psoríase, psoríase em placas crônica, artrite psoriática, acantose, dermatite atópica, várias formas de eczema, dermatite de contato (inclui dermatite alérgica), esclerose sistêmica (esclerodermia), cicatrização de feridas e erupção medicamentosa.
Numa modalidade, a doença é inflamação, artrite, artrite reumatoide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, artrite juvenil e outras condições artríticas, lúpus eritematoso sistêmico (LES), condições relacionadas à pele, eczema, síndrome de Sjögren, queimaduras, dermatite, neuroinflamação, dor relacionada à alergia, miosite autoimune, dor neuropática, febre, distúrbios pulmonares, inflamação pulmonar, síndrome do desconforto respiratório do adulto, sarcoidose pulmonar, asma, silicose, doença inflamatória pulmonar crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença cardiovascular, arteriosclerose, infarto do miocárdio (incluindo indicações pós-infarto do miocárdio), trombose, insuficiência cardíaca congestiva, lesão de reperfusão cardíaca, bem como complicações associadas à hipertensão e / ou insuficiência cardíaca, como lesão de órgãos vasculares, reestenose, cardiomiopatia, acidente vascular cerebral, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico, lesão por reperfusão, lesão por reperfusão renal, isquemia incluindo acidente vascular cerebral e isquemia cerebral e isquemia resultante de desvio cardíaco/coronário, distúrbios neurodegenerativos, doença hepática e nefrite, condições gastrointestinais, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doenças ulcerativas, úlceras gástricas, infecções virais e bacterianas, sepse, choque séptico, sepse gram- negativa, malária, meningite , Infecção pelo HIV, infecções oportunistas, caquexia secundária à infecção ou malignidade, caquexia secundária à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexo relacionado à AIDS), pneumonia, vírus do herpes, mialgias por infecção, influenza, doença autoimune, enxerto vs. reação do hospedeiro e rejeições de aloenxerto, tratamento de doenças de reabsorção óssea, osteoporose, esclerose múltipla, gota aguda, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, alopecia, vitiligo, doenças cutâneas bolhosas, aterosclerose, depressão, retinite, uveíte, esclerite, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite s, tireoidite, diabetes tipo I, arterite de células gigantes, nefrite incluindo nefrite por lúpus, vasculite com envolvimento de órgãos como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de células gigantes, granulomatose de Wegener, poliarterite nodosa, doença de Behcet, doença de Kawasaki, arterite de Takayasu, vasculite com órgão , rejeição aguda de órgãos transplantados.
Endotoxemia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome da disfunção de múltiplos órgãos, síndrome do choque tóxico, lesão pulmonar aguda, ARDS (síndrome do desconforto respiratório do adulto), insuficiência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndromes pós-
cirúrgicas, sarcoidose, reações de Herxheimer, encefalite, mielite, SIRS associadas a infecções virais como influenza, herpes zoster, herpes simples, coronavírus ou síndrome do olho seco (ou ceratoconjuntivite seca (KCS)).
Em certas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de dor neuropática e nociceptiva, crônica ou aguda, como, dentro da limitação, alodinia, dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, neuralgia pós-herpética, neuropatia, neuralgia, neuropatia diabética, neuropatia relacionada ao HIV, lesão nervosa, dor artrítica reumatoide, dor osteoartrítica, queimaduras, dor nas costas, dor ocular, dor visceral, dor relacionada a câncer, dor de dente , dor de cabeça, enxaqueca, síndrome do túnel do carpo, fibromialgia, neurite, ciática, hipersensibilidade pélvica, dor pélvica, dor pós-operatória, dor pós-acidente vascular cerebral e dor menstrual.
Em certas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de doença de Alzheimer (DA), comprometimento cognitivo leve (MCI), comprometimento da memória associado à idade (AAMI), esclerose múltipla, doença de Parkinson, demência vascular, demência senil, demência relacionada à AIDS, doença de Pick, demência causada por distúrbios cerebrovasculares, degeneração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, função do SNC reduzida associada à lesão cerebral traumática.
Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento são úteis no tratamento de Doença de Alzheimer (AD), espondilite anquilosante, artrite (osteoartrite, artrite reumatóide (RA), artrite psoriática), asma, aterosclerose,
doença de Crohn, colite, dermatite, diverticulite, fibromialgia, hepatite, síndrome do intestino irritável (IBS), lúpus sistêmico eritematosa (SLE), nefrite, doença de Parkinson, colite ulcerosa.
Quando usados para o tratamento de doenças inflamatórias, os compostos fornecidos no presente documento podem ser administrados em dosagens, vias de administração e/ou para obter perfis de pK, conforme descrito no presente documento para o tratamento de câncer.
6.3.3 RASOPATIAS Conforme discutido no presente documento, a sinalização Ras é causalmente implicada em rasopatias. Dessa forma, os compostos fornecidos no presente documento, que inibem a função de um ou mais membros da superfamília Ras, são úteis no tratamento de rasopatias incluindo neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan e síndrome de Costello.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de um ou mais membros da superfamília Ras pela ligação ao domínio de ligação a GTP ou um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Ras pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 10 µM e Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 470 nM e um Kd menor que 470 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Rho pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 10 µM e um Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 130 nM e um Kd menor que 130 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Rac pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 10 µM e um Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 170 nM e um Kd menor que 170 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33,
Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade,
é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29,
Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de
Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17,
Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146,
Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2. Numa outra modalidade, o Ras é HRAS, KRAS ou NRAS. Numa modalidade, o Ras é HRAS. Numa modalidade, o Ras é KRAS. Numa modalidade, o Ras é NRAS. Noutra modalidade, o Ras é uma forma mutante de um Ras descrito no presente documento.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa modalidade, o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3 ou CDC42. Numa modalidade, o Rho é RHOA. Noutra modalidade, o Rho é uma forma mutante de um Rho descrito no presente documento.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115,
Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho altamente conservado.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Gly12,
Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma rasopatia, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, o Rho é Rac. Numa modalidade, o Rac é RAC1; RAC2; RAC3 ou RHOG. Numa modalidade, o Rac é RAC1. Noutra modalidade, o Rac é uma forma mutante de um Rac descrito no presente documento.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras e Rho. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Rho e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras, Rho e Rac.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 2000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1750 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1500 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1250 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 750 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 665 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 500 dáltons. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção oxadiazol, tiadiazol ou triazol. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 2-acilaminotiazol, 2-(piridina-2-il)pirimidina- 4-amina, 2-(piridina-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridina-2- il)pirimidina-4-(1H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(1H)-imina ou 2-(piridin-2- il)pirimidin-4(3H)-imina. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 2-(piridin-2-il)pirimidina-4-amina, 2- (piridin-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridin-2-il)pirimidina-4- (1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-2- il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin- 4(3H)-imina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-imina, 2- (imidazol-4-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-4-il)pirimidin- 4(3H)-ona, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-4- il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(3H)-imina ou 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-imina.
6.3.4 DISTÚRBIO LEUCOPROLIFERATIVO AUTOIMUNE ASSOCIADO A
RAS Conforme discutido no presente documento, Ras foi causalmente associado a distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras. Dessa forma, os compostos fornecidos no presente documento, que inibem a função de Ras, são úteis no tratamento de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Ras pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 10 µM e Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 470 nM e um Kd menor que 470 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 80% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 85% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 90% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 95% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e
Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119,
Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36,
Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18,
Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre
Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120,
Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34,
Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12,
Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2. Numa outra modalidade, o Ras é HRAS, KRAS ou NRAS. Numa modalidade, o Ras é HRAS. Numa modalidade, o Ras é KRAS. Numa modalidade, o Ras é NRAS. Noutra modalidade, o Ras é uma forma mutante de um Ras descrito no presente documento.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 2000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1500 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1250 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 750 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 665 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 500 dáltons. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção oxadiazol, tiadiazol ou triazol. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 2-acilaminotiazol, 2-(piridina-2-il)pirimidina- 4-amina, 2-(piridina-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridina-2- il)pirimidina-4-(1H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(1H)-imina ou 2-(piridin-2- il)pirimidin-4(3H)-imina. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 2-(piridin-2-il)pirimidina-4-amina, 2- (piridin-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridin-2-il)pirimidina-4- (1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-2- il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin- 4(3H)-imina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-imina, 2- (imidazol-4-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-4-il)pirimidin- 4(3H)-ona, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-4- il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(3H)-imina ou 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-imina.
6.3.5 FIBROTIC DISEASE Conforme discutido no presente documento, os membros da superfamília Ras são alvos potenciais no tratamento de doença fibrótica. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de um ou mais membros da superfamília Ras mediante a ligação ao domínio de ligação a GTP ou um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Ras mediante a ligação a um domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 10 µM e Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 470 nM e um Kd menor que 470 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Ras com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Rho mediante a ligação a um domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 10 µM e Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 130 nM e um Kd menor que 130 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 90% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 95% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rho com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe a função de Rac pela ligação a um domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 10 µM e Kd menor que 10 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 1 µM e um Kd menor que 1 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 500 nM e um Kd menor que 500 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 270 nM e um Kd menor que 270 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 200 nM e um Kd menor que 200 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 170 nM e um Kd menor que 170 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 150 nM e um Kd menor que 150 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com um IC50 menor que 100 nM e um Kd menor que 100 nM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 25% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 50% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 75% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 80% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 85% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 90% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 95% a 20 µM. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um domínio de ligação a GTP de Rac com uma inibição maior que 99% a 20 µM.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36,
Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15,
Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr 35, Lys 36, Gly 60,
Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32,
Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezenove ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e dois ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a vinte e três ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras.
Numa modalidade, o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2. Numa outra modalidade, o Ras é HRAS, KRAS ou NRAS. Numa modalidade, o Ras é HRAS. Numa modalidade, o Ras é KRAS. Numa modalidade, o Ras é NRAS. Noutra modalidade, o Ras é uma forma mutante de um Ras descrito no presente documento.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16,
Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho. Numa outra modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho.
Numa modalidade, o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3 ou CDC42. Numa modalidade, o Rho é RHOA. Noutra modalidade, o Rho é uma forma mutante de um Rho descrito no presente documento.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de uma doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dois ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho altamente conservado.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a três ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatro ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a cinco ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou
Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a seis ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a sete ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a oito ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a nove ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dez ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34,
Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a onze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a doze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a treze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quatorze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a quinze ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezesseis ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezessete ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a dezoito ou mais dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método para tratamento ou prevenção de doença fibrótica, que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a todos dentre Gly12, Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac.
Numa modalidade, o Rho é Rac. Numa modalidade, o Rac é RAC1; RAC2; RAC3 ou RHOG. Numa modalidade, o Rac é RAC1.
Noutra modalidade, o Rac é uma forma mutante de um Rac descrito no presente documento.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras e Rho. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Rho e Rac. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP a Ras, Rho e Rac.
Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 2000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1750 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1500 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1250 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 1000 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 750 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 665 dáltons. Numa modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos tem um peso molecular menor que 500 dáltons. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção oxadiazol, tiadiazol ou triazol. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 2-acilaminotiazol, 2-(piridina-2-il)pirimidina- 4-amina, 2-(piridina-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridina-2- il)pirimidina-4-(1H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(piridin-2-il)pirimidin-4(1H)-imina ou 2-(piridin-2- il)pirimidin-4(3H)-imina. Noutra modalidade, o composto para uso nos métodos e composições fornecidos no presente documento contém uma porção 2-(piridin-2-il)pirimidina-4-amina, 2- (piridin-2-il)pirimidina-4-ol, 2-(piridin-2-il)pirimidina-4- (1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-2- il)pirimidin-4(3H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin- 4(3H)-imina, 2-(imidazol-2-il)pirimidin-4(1H)-imina, 2- (imidazol-4-il)pirimidin-4-ol, 2-(imidazol-4-il)pirimidin- 4(3H)-ona, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-ona, 2-(imidazol-4- il)pirimidin-4-amina, 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(3H)-imina ou 2-(imidazol-4-il)pirimidin-4(1H)-imina.
5,4. COMPOSTOS PARA USO NAS COMPOSIÇÕES E MÉTODOS São fornecidos no presente documento compostos que se ligam ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras e competem pela ligação de GTP a um ou mais membros da superfamília Ras.
São fornecidos no presente documento compostos que se ligam a um domínio de ligação a GTP de Ras e competem pela ligação a GTP de Ras. Numa modalidade, os compostos também inibem a fosforilação de MAPK, em particular MAPK1/2, proliferação celular, secreção de citocinas IL-6 ou TNF-α. Portanto, os compostos fornecidos no presente documento são úteis nas composições e métodos de tratamento de câncer, doenças inflamatórias, distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras e rasopatias.
São fornecidos no presente documento compostos que se ligam a um domínio de ligação a GTP de Rac e competem pela ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, os compostos também inibem a via de sinalização MAPK. Numa modalidade, os compostos também inibem a via de sinalização ROCK. Portanto, os compostos fornecidos no presente documento são úteis nas composições e métodos de tratamento de câncer, doenças inflamatórias e doença fibrótica.
São fornecidos no presente documento compostos que se ligam a um domínio de ligação a GTP de Rho e competem pela ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, os compostos também inibem a via de sinalização MAPK. Numa modalidade, os compostos também inibem a via de sinalização ROCK. Portanto, os compostos fornecidos no presente documento são úteis nas composições e métodos de tratamento de câncer, doenças inflamatórias e doença fibrótica.
Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação de GTP a um ou mais membros da superfamília Ras. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Ras. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rho. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rac. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Ras e Rho. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Ras e Rac. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Rho e Rac. Numa modalidade, os compostos fornecidos no presente documento inibem a ligação a GTP de Ras, Rho e Rac.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula I: Fórmula I ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Ia:
Fórmula Ia ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, OR3 e NR6R7;
em que R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Ia ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H, fenila, piridinila, ou a partir de um dos seguintes: , , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
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, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, , , , , , , , , , , , , , e ; R2a é arila ou heteroarila; e X é NH ou S.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Ia é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Ia ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1a é: , R2a é heteroarila; e X é NH ou S.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Ia é: .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Ib:
Fórmula Ib ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados;
R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados;
p é 0 a 2; e
X é O ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Ib ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, isopropila, fenila, ciclopropila, adamantila, ou selecionados a partir de um dos seguintes: , , , , , , ,
, , e ; em que fenila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, e R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, em que a estrutura cíclica é selecionada dentre um dos seguintes: , , R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila; e X é O ou NH.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Ib é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Ic: Fórmula Ic ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, R3c é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4c é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados; p é 0 a 2; e X é O ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula Ic é um composto em que: R3c é fenila ou R3c, R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica, conforme mostrado abaixo em que fenila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, ciano e metila; R4c é selecionado dentre um dos seguintes;
, ,
, ,
, ,
, ,
,
R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila, ou R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados;
X é O ou N-fenila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Ic é:
ou
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Id:
Fórmula Id ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1d é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila e SR4; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R4d é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e X é O, S ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Id em que: R1d é selecionado dentre um dos seguintes:
, , , ou R4d é selecionado dentre um dos seguintes: , , , ou ; e X é O ou S.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Id é:
ou
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula I é um composto da Fórmula Ie:
Fórmula Ie ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R2e é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi,
aralcóxi ou -NR6R7; R4e é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula Ie, o composto da Fórmula Ie é um composto em que: R2e é selecionado a partir do grupo que consiste em furila, piridinila, fenila e naftilmetila, em que fenila é substituída por metila; R4e é selecionado dentre um dos seguintes:
, , , ou .
R5 é hidrogênio, propila, cicloexila ou fenila; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Ie é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula I é selecionado com a condição de que o composto não seja ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula Ia é selecionado com a condição de que o composto não seja ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula I é selecionado com a condição de que se X for NH e R1 for fenila, então R2 não seja piridila.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula II: Fórmula II ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila,
cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula II é um composto da Fórmula IIa: Fórmula IIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1a é heterociclila ou NR6R7; em que R2a é H, arila, ou heteroarila; R5a é alquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IIa, o composto da Fórmula II é um composto em que: R1a é amino, ou como mostrado abaixo: ou ; em que R2a é H ou piridinila; R5a é isopropila, ou conforme mostrado abaixo: , ,
ou Numa modalidade, o composto da Fórmula IIa é: ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula III:
Fórmula III ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila,
arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e X é~O ou S; ou X é NR, em que R forma um anel não aromático com um dos átomos de carbono adjacentes ao nitrogênio no anel de cinco membros ao qua o mesmo está ligado.
Numa outra modalidade da Fórmula III, o composto da Fórmula III é um composto em que: R1 é fenila ou conforme mostrado abaixo: R2 é metila ou conforme mostrado abaixo: p é 0 a 2; e X é O; ou X é NR, em que R forma um anel de sete membros com um dos átomos de carbono adjacentes ao nitrogênio no anel de cinco membros ao qual o mesmo está ligado.
Numa modalidade, o composto da Fórmula III é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula IIIa: Fórmula IIIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, OR3 e NR6R7; em que R2a é arila ou heteroarila; em que R8a é H ou alquila; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,
arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IIIa, um composto da Fórmula IIIa é um composto em que: R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em piridinila, isoxazolila, fenila, benzodioxalila, quinoxalinila, pirolidinonila, aminoalquila, benzimidazolila, benzila, benzofuranila, e um dos seguintes: , , ,
, ou em que piridinila, isoxazolila, fenila, furanila e benzila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes, cada um, selecionados a partir de metila, halogênio, metóxi, benzodioxalila, piridinila, tetrazolila; R2a é piridinila; R8a é hidrogênio; e R5 é hidrogênio.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIIa é:
ou .
Numa outra modalidade da Fórmula IIIa, um composto da Fórmula IIIa é um composto em que: R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em: , e ; R2a é piridinila; R8a é hidrogênio; e R5 é hidrogênio.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIIa é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula IIIb: Fórmula IIIb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1b é OR3, NR5C(O)R4 ou NR6R7; R2b é OR3, arila ou heteroarila; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila,
alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados; e R’’ e R’’’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R’’ e R’’’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IIIb, um composto da Fórmula IIIb é um composto em que: R1b é OR3, ou fenila; R2b é OR3, ou da seguinte forma: , ,
, , ou R3 é fenila, em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados, cada um, a partir de metóxi, 1,1,1-trifluoropropan-2-ol e halogênio R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R8 é hidrogênio; e R e R’ são hidrogênio.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIIb é:
ou
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula IIIc:
Fórmula IIIc ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1c é arila ou heteroarila;
R2c é SR4, NR5C(O)R4 ou NR6R7;
R8c é H ou alquila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados;
R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados; e X é O ou S.
Numa outra modalidade da Fórmula III, um composto da Fórmula IIIc é um composto em que R1c é SR4, fenila, ou piridinila, ou tienila; em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados a partir de metila, metóxi, etóxi, halogênio; R2c é SR4, CH2SR4, ou selecionado a partir dos seguintes: , ,
,
,
, ,
e
;
R8c é H ou metila;
R4 é selecionado a partir dos seguintes:
, ,
, ,
, ,
, , e
; R e R’ são hidrogênio; e X é O ou S.
Numa outra modalidade da Fórmula III, um composto da Fórmula IIIc é um composto em que R1c é SR4, fenila, ou piridinila, ou tienila; em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados a partir de metila, metóxi, etóxi, halogênio; R2c é SR4, CH2SR4, ou selecionado a partir dos seguintes: , ,
,
,
, , ou
;
R8c é H ou metila;
R4 é selecionado a partir dos seguintes:
, ,
, ,
, ,
, , e
; R e R’ são hidrogênio; e X é O ou S.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIIc é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula IIId: Fórmula IIId ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1d é alquila, cicloalquila, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R2d é arila ou heteroarila; R8d é H ou alquila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IIId, um composto da Fórmula IIId é um composto em que: em que R1d é ciclopropila, fenila, S(O)2R4, NR5C(O)R4, ou NR6R7, em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados, cada um, a partir de hidroxila e CONH2; R2d é fenila ou conforme mostrado abaixo:
em que fenila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados, cada um, a partir de metóxi, halogênio, metila e hidroxila;
R8d é hidrogênio, metila, ou CH2CH2CO2CH3;
R4 é fenila ou selecionado a partir de um dos seguintes:
, ,
,
ou em que fenila é opcionalmente substituída por dois halogênios; R5 é hidrogênio; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, cicloexila, e R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica de seis membros incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IIId, um composto da Fórmula IIId é um composto em que: em que R1d é ciclopropila, fenila, S(O)2R4, NR5C(O)R4, ou NR6R7, em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados, cada um, a partir de hidroxila e CONH2; R2d é fenila ou conforme mostrado abaixo:
em que fenila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados, cada um, a partir de metóxi, halogênio, metila e hidroxila;
R8d é hidrogênio, metila, ou CH2CH2CO2CH3;
R4 é fenila ou selecionado a partir de um dos seguintes:
, ,
,
ou em que fenila é opcionalmente substituída por dois halogênios; R5 é hidrogênio; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, cicloexila, e R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica de seis membros incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIId é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIId é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IIId é: Numa outra modalidade, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula IIIe: Fórmula IIIe ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1e é arila ou heteroarila; R2e é H ou alquila; R6e e R7e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e X é O ou S.
Numa outra modalidade da Fórmula IIIe, um composto da Fórmula IIIe é um composto em que: R1e é piridinila, fenila; em que fenila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de halogênio e etila; R2e é metila ou hidrogênio; R6e e R7e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou um dos seguintes e R6e e R7e são combinados para formar uma piperidina incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, e esse anel piperidinila é substituído por fenila; e X é O ou S.
Numa outra modalidade da Fórmula IIIe, um composto da Fórmula IIIe é um composto em que: R1e é piridinila, fenila; em que fenila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de halogênio e etila; R2e é metila ou hidrogênio; R6e e R7e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou um dos seguintes e R6e e R7e são combinados para formar uma piperidina incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, e esse anel piperidinila é substituído por fenila; e X é O ou S.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIIe é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula IIIf:
Fórmula IIIf ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R2f é H ou alquila; R4f é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R6f e R7f são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IIIf, um composto da Fórmula IIIf é um composto em que
R2f é H ou metila; R4f é metila ou etila; e R6f e R7f são independentemente selecionados a partir de ciclopropila, etila, ou um dos seguintes ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIIf é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula IIIg: Fórmula IIIg ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1g é arila ou heteroarila;
R6g e R7g são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R8g é H ou alquila.
Numa outra modalidade da Fórmula IIIg, um composto da Fórmula IIIg é um composto em que: R1g é fenila, ou pirimidinila; em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados, cada um, a partir de metóxi, halogênio ou propila; R6g e R7g são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou um dos seguintes: ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, conforme mostrado abaixo:
ou ; e R8g é H.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIIg é: ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula III é selecionado com a condição de que o composto não seja ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIId é selecionado com a condição de que o composto não seja .
Numa modalidade, o composto da Fórmula III é selecionado com a condição de que se X for S, então R1 não seja morfolino, tiomorfolino, piperinila, indolila, piridila, tienila, aminofenila, fenila, metoxifenila, clorometila, amido, imadazotiazolila, piperizinila, pirrolidino, tiazolila, imidazolila ou pirazolila opcionalmente substituída.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIId é selecionado com a condição de que R1d não seja morfolino, tiomorfolino, piperinila, indolila, aminofenila, clorometila, amido, imadazotiazolila, piperizinila, pirrolidino, imidazolila ou pirazolila opcionalmente substituída.
Numa modalidade, o composto da Fórmula III é selecionado com a condição de que se X for S, então R2 não seja naftila ou tetraidronaftila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula III é selecionado com a condição de que se X for O e R1 for fenila ou tienila, então R8 não seja morfolino.
Numa modalidade, o composto da Fórmula III é selecionado com a condição de que se X for NH e R1 for heteroarila, então R8 não seja morfolino.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IIId é selecionado com a condição de que R2d não seja naftila ou tetraidronaftila.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula IV: Fórmula IV ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e X é O ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IV é um composto da Fórmula IVa:
Fórmula IVa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R2a é H ou alquila; R8a é arila ou heteroarila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6a e R7a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e X é O ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IVa é um composto em que: R2a é H; R8a é fenila, piridinila, ou conforme mostrado abaixo em que fenila é opcionalmente substituída por um halogênio; R6a e R7a são independentemente selecionados a partir de H, piridinila, ciclopropila, ciclopentila, ou um dos seguintes: , , ou ; e X é O ou NH, ou NCH3.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IVa é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IV é um composto da Fórmula IVb: Fórmula IVb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b é H ou alquila; R8b é H ou alquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6b e R7b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b e R7b são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados; e X é O ou NR5.
Numa outra modalidade, Fórmula IVb é: Fórmula IVb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b é H ou alquila; R8b é H ou alquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6b e R7b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b e R7b são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados; e X é O ou NR5.
Numa outra modalidade da Fórmula IVb, um composto da Fórmula IVb é um composto em que R1b é metila; R8b é metila; R6b e R7b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, ou um dos seguintes , , ou R e R’ são hidrogênio, X é O ou NR5; e R5 é benzila em que benzila é substituída por um halogênio.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IVb é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IV é um composto da Fórmula IVc: Fórmula IVc ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1c é arila ou heteroarila; R2c é H, halo ou alquila; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6c e R7c são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6c e R7c são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e X é O ou NR5.
Numa outra modalidade da Fórmula IVc, um composto da Fórmula IVc é um composto em que R1c é fenila em que fenila é opcionalmente substituída metila; R2c é H ou um halogênio; R6c e R7c são independentemente selecionados a partir de ciclopropila ou um dos seguintes ou ; e X é O ou NH.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IVc é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IV é um composto da Fórmula IVd:
Fórmula IVd ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1d é OR3a ou NR6dR7d; R2d é H, alquila ou halo; R3d é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila; R5d é arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila; R6d e R7d são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6d e R7d são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R8d é H ou alquila.
Numa outra modalidade da Fórmula IVd, um composto da Fórmula IVd é um composto em que R1d é OR3d ou NR6dR7d; R2d é H, alquila ou halo;
R3d é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila; R5d é arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila; R6d e R7d são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6d e R7d são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R8d é H ou alquila.
Numa outra modalidade da Fórmula IVd, um composto da Fórmula IVd é um composto em que R1d é OR3d ou NR6dR7d; R2d é H ou Br; R3d é metila; R5d é fenila ou conforme mostrado abaixo em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados, cada um, halogênio, metila ou metóxi; R6d e R7d são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, piridinilmetila, bromofenila, ou conforme mostrado abaixo: , ou R6d e R7d são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, conforme mostrado abaixo ; e R8d é H ou ciclopropila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IVd é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IV é um composto da Fórmula IVe: Fórmula IVe ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1e é arila ou heteroarila; R2e é H ou alquila; R5e é H ou alquila; e R6e e R7e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6e e R7e são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IV, um composto da Fórmula IVe é um composto em que R1e é piridinila; R2e é H; R5e é H ou metila; e R6e e R7e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou o substituinte conforme mostrado abaixo: .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IVe é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IV é um composto da Fórmula IVf: Fórmula IVf ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1f é H ou alquila; R2f é arila, heteroarila ou NR6fR7f;
R5f é arila ou heteroarila; R8f é H ou alquila; R6f e R7f são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6f e R7f são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IVf, um composto da Fórmula IVf é um composto em que: R1f é H; R2f é selecionado a partir de um dos seguintes: ou R5f é fenila ou piridinila; e R8f é H ou metila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IVf é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IV é selecionado com a condição de que o composto não seja ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IVa é selecionado com a condição de que o composto não seja ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IV é selecionado com a condição de que se X for O, então R8 não seja morfolino opcionalmente substituído.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IV é selecionado com a condição de que se X for N-arila, então R2 não seja heteroarila.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula V: Fórmula V ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; em que R2 e R8 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos são ligados no anel de cinco membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula V é um composto da Fórmula Va: Fórmula Va ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é H ou alquila; R2a é H ou alquila; R8a é arila, heteroarila, C(O)R4 ou S(O)pR4;
R9a é OR3, NR5C(O)R4 ou NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula V, um composto da Fórmula Va é um composto em que
R1a é H;
R2a é H;
R8a é fenila, C(O)R4 ou S(O)pR4;
em que fenila é substituída por halogênio;
R9a é OR3, NR6R7, ou selecionado a partir dos seguintes ou ;
R3 é fenila,
em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados, cada um, a partir de halogênio, metóxi e metila;
R4 é selecionado a partir dos seguintes:
, , ,
, , ,
, , ,
,
, , ,
, e ;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de etila, fenila ou bifenila;
R e R’ são H; e p é 2.
Numa outra modalidade da Fórmula V, um composto da Fórmula Va é um composto em que R1a é H; R2a é H; R8a é fenila, C(O)R4 ou S(O)pR4; em que fenila é substituída por halogênio; R9a é OR3, NR6R7, ou selecionado a partir dos seguintes ou ; R3 é fenila, em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados, cada um, a partir de halogênio, metóxi e metila; R4 é selecionado a partir dos seguintes: , , ,
, , ,
, , ,
,
, ,
, , e ; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de etila, fenila ou bifenila; R e R’ são H; e p é 2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Va é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula V é um composto da Fórmula Vb: Fórmula Vb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b é H ou alquila; R2b é H ou alquila; R8b é C(O)R4 ou S(O)pR4; R9b é arila, heteroarila, halo ou C(O)R4;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; X é O ou NR5; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, Fórmula Vb é: Fórmula Vb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1b é H ou alquila; R2b é H ou alquila; R8b é C(O)R4 ou S(O)pR4; R9b é arila, heteroarila, halo ou C(O)R4; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; X é O, S ou NR5; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula Vb, um composto da Fórmula Vb é um composto em que R1b é H, halogênio, ou COCH3; R2b é H, halogênio, ou COCH3;
R8b é C(O)R4; R9b é H, halogênio, fenila, ou C(O)R4; em que fenila é opcionalmente substituída por halogênio; R4 é NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, ciclopropila, tienilmetila, furanilmetila, ciclopentila, metila e benzila; em que benzila é substituída por dois substituintes metóxi; X é O, S ou NCH3; e p é 2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Vb é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula V é um composto da Fórmula Vc:
Fórmula Vc ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1c é H, alquila ou C(O)R4;
R2c é H, alquila ou C(O)R4;
R8c é H ou alquila;
R9c é OR3, NR5C(O)R4 ou NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, e R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula Vc, um composto da Fórmula Vc é um composto em que R1c é H ou C(O)R4; R2c é H ou C(O)R4; R8c é H ou metila; R9c é OR3; R3 é selecionado a partir de um dos seguintes: ou R4 é metila; e R e R’ são H.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Vc é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula V é um composto da Fórmula Vd: Fórmula Vd ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1d é H, alquila, arila ou heteroarila; R2d é C(O)R4; R8d é NR5C(O)R4 ou N=C(R)NR6R7; R9d é H, alquila, arilalquila ou heteroarilalquila; em que R1d e R9d são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados no anel de cinco membros; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila, ou R e R’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula Vd, um composto da Fórmula Vd é um composto em que em que R1d é H, metila ou fenila, em que fenila é opcionalmente substituída por metila ou halogênio; R2d é C(O)R4, ou conforme mostrado abaixo R8d é fenila ou NR5C(O)R4,
em que fenila é substituída por propila; R9d é H, metila, benzodioxilfenilmetila, e em que R1d e R9d são combinados para formar uma estrutura cíclica de sete membros incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados no anel de cinco membros; R4 é etila, metila, t-butila, benzila ou conforme mostrado abaixo , em que benzila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados, cada um, a partir de metóxi R5 é H; e R e R’ são H.
Numa outra modalidade da Fórmula Vd, um composto da Fórmula Vd é um composto em que em que R1d é H, metila ou fenila, em que fenila é opcionalmente substituída por metila ou halogênio; R2d é C(O)R4, ou conforme mostrado abaixo
R8d é fenila ou NR5C(O)R4, em que fenila é substituída por propila; R9d é H, metila, benzodioxilfenilmetila, e em que R1d e R9d são combinados para formar uma estrutura cíclica de sete membros incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados no anel de cinco membros; R4 é etila, metila, t-butila, benzila, p- isopropilfenila ou conforme mostrado abaixo , em que benzila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados, cada um, a partir de metóxi R5 é H; e R e R’ são H.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Vd é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula V é um composto da Fórmula Ve: Fórmula Ve ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1e é H ou alquila; R2e é C(O)R4; R8e é H ou alquila; R9e é H ou alquila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5e é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula Ve, um composto da Fórmula Ve é um composto em que R1e é H; R2e é C(O)R4; R8e é H ou alquila;
R9e é H ou alquila; R4 é selecionado a partir dos seguintes: , , ou ; R5e é metoxietila, propenila ou cicloexonilpropila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Ve é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula V é um composto da Fórmula Vf: Fórmula Vf ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1f é H ou alquila; R2f é S(O)pR4; R8f é C(O)R4; R9f é arila, H ou alquila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila,
arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula Vf, um composto da Fórmula Vf é um composto em que R1f é H; R2f é S(O)pR4; R8f é C(O)R4; R9f é arila, H ou alquila; R4 é tiomorfolinila ou conforme mostrado abaixo ; e p é 2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Vf é: .
Numa modalidade, o composto da Fórmula V é selecionado com a condição de que o composto não seja , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula V é selecionado com a condição de que se X for S e R9 for arila, então, nem R8 nem R2 seja morfolino.
Numa modalidade, o composto da Fórmula V é selecionado com a condição de que se X for S e R9 for arila, heteroarila, oxazolidinonila, arilcarbonila, então, R8 não seja morfolino, acila ou um éster.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula VI: Fórmula VI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VI é selecionado com a condição de que o composto não seja , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula VIt:
Fórmula VIt ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R* é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
Numa modalidade da Fórmula VIt, R1 é arila ou heteroarila; R* é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila; A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
Numa modalidade da Fórmula VIt, R1 é 2-piridila; R* é metila; A é um anel tienila substituído ou não substituído.
Numa modalidade da Fórmula VIt, R1 é 2-piridila; R* é H ou metila; A é um anel pirazol substituído ou não substituído.
Numa modalidade da Fórmula VIt, o composto é ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIt, o composto da Fórmula VIt é um composto da Fórmula VIt1: Fórmula VIt1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R* é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R8 é H, halo, C(O)R4 ou alquila; R9 é H, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, halo, pseudo-halo, C(O)R4, ou S(O)pR4; R8 e R9 podem ser combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, em que a estrutura cíclica é uma cicloalquila ou heterocicloalquila; p é 0 a 2.
Numa modalidade da Fórmula VIt1, R1 é arila ou heteroarila; R* é H ou alquila.
R8 é H ou C(O)R4; R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, but-2-ila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIt1 é:
, , , , , ou .
Numa modalidade da Fórmula VIt1, R1 é arila ou heteroarila; R* é hidrogênio ou alquila.
R8 e R9 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, em que a estrutura cíclica é uma cicloalquila ou heterocicloalquila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIt1 é: .
Numa outra modalidade da Fórmula VIt, o composto da Fórmula VIt é um composto da Fórmula VIt2: Fórmula VIt2 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R* é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados;
R8 é H, halo, C(O)R4 ou alquila;
R9 é H, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila,
heterociclila, halo, pseudo-halo, C(O)R4, ou S(O)pR4; R8 e R9 podem ser combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, em que a estrutura cíclica é uma cicloalquila ou heterocicloalquila; p é 0 a 2.
Numa modalidade da Fórmula VIt2, R1 é arila ou heteroarila; R* é hidrogênio ou alquila.
R8 e R9 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, em que a estrutura cíclica é uma cicloalquila ou heterocicloalquila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIt2 é: ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIt2, um composto da Fórmula VIt2 é um composto em que R1 é N-metil-imidazolila, R8 é piridila, fenila, ou ; R9 é fenila; R* é H, CH3, -CH2CH2OEt ou –CH2CH2NEt2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIt2 é:
, , , , , ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VIa: Fórmula VIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é arila ou heteroarila; R8a é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7;
R9a é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade da Fórmula VIa, um composto da Fórmula VIa é um composto em que R1a é arila ou heteroarila; R8a é H, alquila, alquenila, alquinila, arila,
cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R9a é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIa, um composto da Fórmula VIa é um composto em que
R1a é piridinila, em que piridinila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados, cada um, a partir de OR3; R3 é difluoroetila; R8a é H, metila, fenila, C(O)R4; R9a é H, fenila, metila, tienila, etila, furanila, ou butila, em que fenila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de halogênio ou metóxi; R4 é -NR6R7; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, metila e etila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIa é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIa é selecionado com a condição de que o composto não seja , , ,
, , , , , , , ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VIa1: Fórmula VIa1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a1 é arila, heteroarila ou NR6R7; R8a1 é H ou alquila; R9a1 é H, alquila, alquenila, carbocíclico, halo, pseudo-halo, trifluorometila, ciano, ou C(O)NR6R7; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, metila e etila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIa1, um composto da Fórmula VIa1 é um composto em que R1a1 é arila, heteroarila ou NR6R7; R8a1 é H, arila, ou alquila; R9a1 é H, alquila, alquenial, halo ou pseudo-halo; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, metila e etila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIa1, um composto da Fórmula VIa1 é um composto em que R1a1 é arila, heteroarila ou NR6R7; R8a1 é H ou alquila; R9a1 é alquila, alquenila, halo ou pseudo-halo, em que o grupo alquila não é CH3; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, metila e etila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIa1, um composto da Fórmula VIa1 é um composto em que R1a1 é piridinila ou NH2, R8a1 é H ou metila; R9a1 é H ou metila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIa1 é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIa1 é: .
Numa outra modalidade da Fórmula VIa1, um composto da Fórmula VIa1 é um composto em que R1a1 é piridinila, R8a1 é H ou metila; R9a1 é fluoro, bromo, cloro ou iodo.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIa1 é: Numa modalidade, o composto da Fórmula VIa1 é: .
Numa outra modalidade da Fórmula VIa1, um composto da Fórmula VIa1 é um composto em que R1a1 é 2-piridinila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIa1, um composto da Fórmula VIa1 é um composto em que R1a1 é metoxipiridinila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIa1, um composto da Fórmula VIa1 é um composto em que R1a1 é 2-piridila; R8a1 é H ou Ph; R9a1 é carbocíclico, halo, trifluorometila, ciano, ou C(O)NR6R7; R6 é H ou alquila; e R7 é alquila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIa1, um composto da Fórmula VIa1 é um composto em que R1a1 é 2-piridila; R8a1 é H ou metila; R9a1 é carbocíclico, halo, trifluorometila, ciano, ou C(O)NR6R7; R6 é H ou alquila; e R7 é alquila.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VIb:
Fórmula VIb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1b é alquila, arila, heteroarila, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7;
R8b é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7;
R9b é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; ou R8b e R9b são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados no anel de cinco membros;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R5b é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila,
alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb, um composto da Fórmula VIb é um composto em que R1b é piridinila, S(O)pR4, ou ; R8b é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R9b é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; em que R8b e R9b são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados no anel de cinco membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é mostrado abaixo ; R5b é hidrogênio ou etila; p é 0.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIb é: ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIb, um composto da Fórmula VIb é um composto em que R1b é piridila, N-metil-imidazolila ou NH2; R8b é fenila, piridila, C(O)R4, , , , , , , , , , ou .
R9b é H, Br, fenila, CH3, , , , , , , ou ; R4 é ; e R5b é hidrogênio.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIb é:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIb é:
, , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIb é selecionado com a condição de que o composto não seja , , , , , ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VIb é um composto da Fórmula VIb1: Fórmula VIb1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b1 é alquila, arila, heteroarila ou NR6R7;
R8b1 é H ou alquila; R9b1 é arila, heteroarila, heterociclila, halo, pseudo-halo, C(O)R4, ou S(O)pR4; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, R1b1 é arila, heteroarila, ou NR6R7; R8b1 é C(O)R4; R9b1 é arila, heteroarila, heterociclila, halo, pseudo-halo, C(O)R4, ou S(O)pR4; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é piridila; R8b1 é H ou alquila; R9b1 é fenila, heteroarila, heterociclila fluoro, cloro, iodo, C(O)R4, ou S(O)pR4 substituído, em que o grupo heteroarila não é um pirazol substituído; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila ou NH2, R8b1 é H; R9b1 é arila, heteroarila, halo, heterociclila ou C(O)R4; R4 é -NR6R7; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é 2-piridila; R8b1 é H ou metila; R9b1 é fenila, heteroarila, heterociclila, C(O)NR6R7 não substituído, em que o grupo heteroarila não é um pirazol substituído; e R6 and R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é 2-piridila; R8b1 é H; R9b1 é fenila, heteroarila, heterociclila, C(O)NR6R7 não substituído, em que o grupo heteroarila não é um pirazol substituído; e R6 and R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, R1b1 é alquila, arila, heteroarila, ou NR6R7; R8b1 é H ou alquila; R9b1 é alquila ou cicloalquila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, R1b1 é arila, heteroarila, ou NR6R7; R8b1 é C(O)R4; R9b1 é alquila ou cicloalquila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que
R1b1 é piridila; R8b1 é H ou alquila; R9b1 é alquila ou cicloalquila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila ou NH2, R8b1 é H; R9b1 é alquila ou cicloalquila; R4 é -NR6R7; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é 2-piridila; R8b1 é H ou metila; R9b1 é fenila, heteroarila, heterociclila, C(O)NR6R7 não substituído, em que o grupo heteroarila não é um pirazol substituído; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é 2-piridila; R8b1 é H; R9b1 é alquila ou cicloalquila; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que
R1b1 é NH2;
R8b1 é H;
R9b1 é Br, , ,
,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que
R1b1 é piridinila;
R8b1 é H;
R9b1 é Br, , ,
,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ou
.
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é 2-piridila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIb1 é: , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto de Fórmula VIb1 é:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , ou .
Numa modalidade, o composto de Fórmula VIb1 é: , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que
R1b1 é piridinila;
R8b1 é H;
R9b1 é
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
,
, , ,
,
, , ,
,
, , ,
,
, , ,
, , ,
,
, , ,
,
, , ,
,
, , ,
, , , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila; R8b1 é H; R9b1 é , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila; R8b1 é H, metila, -COOH ou –COOCH3; R9b1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, metila, ciclobutila, -CO2CH3, piperidin-4-ilmetila, piperidin-3-ilmetila, 2-clorofenila, ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
Numa modalidade, o composto de Fórmula VIb1 é: , , , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila; R9b1 é H, metila, -COOH ou –COOCH3; R8b1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , e .
Numa modalidade, o composto de Fórmula VIb1 é: , , , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila; R8b1 é H, t-butila ou CH3; R9b1 é Br, , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , ou . .
Numa modalidade, o composto de Fórmula VIb1 é: , , , , , , , , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIb1, um composto da Fórmula VIb1 é um composto em que R1b1 é N-metil-imidazolila ou pirimidinila; R8b1 é H ou CH3; R9b1 é Ph, , , , , , , , , , , , Numa modalidade, o composto de Fórmula VIb1 é: , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , ou .
Em algumas modalidades da Fórmula VIb1, R1b1 é piridila, imidazolila, N-metil-2-imidazolila, N-metil-4- imdidazolila, 2-pirimidinila ou 4-pirimidinila.
Numa modalidade, o composto de Fórmula VIb1 é: , , , , , ,
, ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIb1 é selecionado com a condição de que o composto não seja , , , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIb1 é selecionado com a condição de que se R9b1 for arila e R8b1 for H, então, R1b1 não seja um grupo heterocíclico saturado.
Em algumas modalidades da Fórmula VIb1, R1b1 é imidazolila.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VIc: Fórmula VIc ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1c é arila ou heteroarila; e R pode consistir em 0 a 6 substituintes selecionados independentemente a partir de H ou alquila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIc, um composto da Fórmula VIc é um composto em que R1c é piridinila; e R é H.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIc é:
.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VId: Fórmula VId ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1d é arila ou heteroarila; R5d é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; e X é CH ou N.
Numa outra modalidade da Fórmula VId, um composto da Fórmula VId é um composto em que R1d é piridinila; R5d é hidrogênio ou fenila, em que fenila é substituída por CF3; X é CH ou N.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VId é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VIe: Fórmula VIe ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1e é S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5e é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e R pode consistir em 0 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7.
Numa outra modalidade da Fórmula VIe, R1e é heteroarila, S(O)pR4, NR5C(O)R4 ou NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5e é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e R pode consistir em 0 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VIe: Fórmula VIe ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1e é S(O)pR4 ou NR6R7;
R4 é ou ; R5e é H, metoxietila, ou CH3OCH2(CH3)CH-; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou conforme mostrado abaixo ; p é 0; e R é H ou halogênio.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIe é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIe é um composto em que R1e é heteroarila; e R é H, fluoro, bromo, cloro, ou iodo.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIe é: .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VIf: Fórmula VIf ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1f é arila ou heteroarila; e R2f é H, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)2R, -S(O)R ou alquila, em que R é arila, heteroarila ou alquila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIf, um composto da Fórmula VIf é um composto em que R1f é 2-piridila; e R2f é -C(O)R,-C(O)OR ou SO2R, em que R é arila, heteroarila ou alquila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIf, um composto da Fórmula VIf é um composto em que R1f é 2-piridila; e R2f é -C(O)R, em que R é arila, heteroarila ou alquila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIf, um composto da Fórmula VIf é um composto em que R1f é piridinila; e R2f é H, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto de Fórmula VIf é: , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VI é um composto da Fórmula VIg: Fórmula VIg ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1g é arila ou heteroarila; e R5g é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; Numa outra modalidade da Fórmula VIg, um composto da Fórmula VIg é um composto em que R1g é 2-piridila; e R5g é arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, CH2C(O)R, em que R é NH2, NHalquila, N(alquila)2, piperidina, OH ou Oalquila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIg, um composto da Fórmula VIg é um composto em que R1g é piridinila; e R5g é hidrogênio, fenila, piridila ou , , , , , , , , ,
, , ,
,
, , ,
, , ,
, ,
,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula VII:
Fórmula VII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila,
arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VII, um composto da Fórmula VII é um composto em que R1a é piridinila; R2a é –Oarila, Oalquila ou –OH; R8a é Oarila, COOalquila ou arila não substituída ou substituída.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VII é: , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VII é selecionado com a condição de que o composto não seja , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VII é um composto da Fórmula VIIa: Fórmula VIIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila; R2a é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo,
OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; R8a é H ou alquila; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIIa, R1a é CH2NR6R7; R2a é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7;
R8a é H ou alquila; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados; p é 0 a 2.
Numa modalidade da Fórmula VIIa, o composto da Fórmula VIIa é ou seu sal HCl.
Numa outra modalidade da Fórmula VIIa, um composto da Fórmula VIIa é um composto em que R1a é piridinila;
R2a é selecionado a partir de um dos seguintes:
,
,
, ,
, ,
, , , ou ; e R8a é metila.
Numa outra modalidade da Fórmula VIIa, um composto da Fórmula VIIa é um composto em que R1a é piridinila; R2a é selecionado a partir de um dos seguintes: ,
,
, , ,
, ,
,
,
ou ; e R8a é metila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIa é: , , , , , , , ,
, , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIa, um composto da Fórmula VIIa é um composto em que R1a é piridinila ou imidazolila; R2a é –Oalquila; R8a é H ou alquila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIa é: , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIa é: ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIa, um composto da Fórmula VIIa é um composto em que R1a é aminoalquila ou aminocicloalquila;
R2a é –Oalquila; R8a é H ou alquila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIa é: ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIa é selecionado com a condição de que o composto não seja , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIa é selecionado com a condição de que o composto não seja , , ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula VIIt:
Fórmula VIIt ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila,
arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R* é alquila, arila ou heteroarila.
p é 0 a 2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIt é , , ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento são da Fórmula VIIIa ou Fórmula VIIIb: Fórmula VIIIa Fórmula VIIIb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; cada R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
Numa modalidade da Fórmula VIIIa, A é um anel de pirazol.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIa é .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VIIIa é um composto da Fórmula VIIIa1: Fórmula VIIIa1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a1 é H, arila ou heteroarila; R2a1 é H, alquila, alcóxi ou arilóxi; R8a1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R9a1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila,
alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5a1 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIa1, um composto da Fórmula VIIIa1 é um composto em que R1a1 é H; R2a1 é H; R8a1 é fenila, em que fenila é substituída por metóxi; R9a1 é fenila,
em que fenila é substituída por metóxi; R5a1 é mostrado abaixo: .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIa1 é: .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VIIIb é um composto da Fórmula VIIIb1: Fórmula VIIIb1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b1 é H, alquila, arila ou heteroarila; R8b1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R9b1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
cada R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados;
R6b1 e R7b1 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b1 e R7b1 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que R1b1 é 2-piridila; R8b1 é H, metila ou fenila; R9b1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila substituída, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; cada R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R6b1 e R7b1 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila, ou R6b1 e R7b1 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados; e em que NR6b1R7b1 não é NHMe, NHEt, NHn-Pr, NHbenzila ou NH-2-fenetila; e em que NR6b1R7b1 não é morfolina quando R8b1 e R9b1 forem ambos hidrogênio; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que R1b1 é 2-piridila; R8b1 é H; R9b1 é arila substituída, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, C(O)NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R6b1 e R7b1 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila, ou R6b1 e R7b1 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados; e em que NR6b1R7b1 não é NHMe, NHEt, NHn-Pr, NHCH2CH2OH, NHbenzila opcionalmente substituída no anel de fenila, ou NH-2-fenetila opcionalmente substituída no anel de fenila; e em que NR6b1R7b1 não é morfolina quando R8b1 e R9b1 forem ambos hidrogênio.
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que R1b1 é H, metila, ou piridinila; R8b1 é H ou metila; R9b1 é H ou fenila, em que fenila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados a partir de metóxi; cada R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6b1 e R7b1 são independentemente selecionados a partir de H, metila, hidroxipropila, metoxipropila, hidroxietila, morfoliniletila, furanilmetila, ou um dos seguintes:
, , , ou ; ou R6b1 e R7b1 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, conforme mostrado abaixo .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é:
, ,
, , ,
, , ,
, ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que
R1b1 é piridinila;
R8b1 é H, metila ou fenila;
R9b1 é H, bromo ou fenila; e
NR6b1R7b1 é selecionado a partir de
, , , , , ,
, , ,
,
, , , ,
, , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou ; em que NR6b1R7b1 não é morfolina quando R8b1 e R9b1 forem ambos hidrogênio.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é: , , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila; R8b1 é H, metila ou fenila; R9b1 é –C(O)NR6R7; e é selecionado a partir de , , , ,
,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
ou ;
NR6b1R7b1 é selecionado a partir de
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que
R1b1 é piridinila;
R8b1 é H;
R9b1 é H;
R6b1 e R7b1 são independentemente selecionados a partir de H,
, , ,
,
, , ,
, , , , , , , , e .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é: , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila ou metoxipiridinila; R8b1 é H; R9b1 é H, bromo, cloro, ciano, trifluorometila ou fenila; e NR6b1R7b1 é Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é:
, , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila; R8b1 é H; R9b1 é H; e R6b1 e R7b1 são independentemente selecionados a partir de H, , , , , , , , , , , e .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é:
, ,
, ,
, , ,
, ,
ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que
R1b1 é piridinila;
R8b1 é H;
NR6b1R7b1 é morfolino ou –N(CH2CH2OCH3)2; e
R9b1 é –C(O)NR6R7; e é selecionado a partir de
, , , ,
, , e . Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é:
, ,
, ,
, , , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila; R8b1 é H; NR6b1R7b1 é NH2, morfolino ou –N(CH2CH2OCH3)2; e R9b1 é –C(O)NR6R7; e é selecionado a partir de e . Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é: ou
.
, , , , , , , ou .
Numa outra modalidade da Fórmula VIIIb1, um composto da Fórmula VIIIb1 é um composto em que R1b1 é piridinila, N-metil-imidazolila; R8b1 é piridinila, fenila, pirimidinila, metila, tetraidropiranila; NR6b1R7b1 é , morfolino, -NHCH2CH2OCH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2OCH3, -NHCH(CH3)CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, – NHCH2CH2OCF3, –NHCH2CH(CH3)OH, –NHCH2CH2CH2OH, –NHCH2CH2CH2OCH3, – NHCH2CH2O-cPr, –NHCH2CH2OCH2CH3 ou –NHCH2CH2OCH3; e R9b1 é piridila ou fenila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é: , , , , , ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , , , , , , ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VIIIb é um composto da Fórmula VIIIb2: Fórmula VIIIb2 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1b2 é H, arila ou heteroarila; R6b2 e R7b2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b2 e R7b2 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e R pode consistir em 0 a 6 substituintes selecionados independentemente a partir de H ou alquila.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VIIIb é um composto em que R1b2 é piridinila; R6b2 e R7b2 são independentemente selecionados a partir de um dos seguintes: , , , , ,
, ; ou R6b2 e R7b2 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, conforme mostrado abaixo R é H.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb2 é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VIIIb é um composto da Fórmula VIIIb3: Fórmula VIIIb3 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b3 é H, arila ou heteroarila; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; cada R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R6b3 e R7b3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b3 e R7b3 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e R pode consistir em 0 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VIIIb3 é um composto em que: R1b3 é tienila; R6b3 e R7b3 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, conforme mostrado abaixo ; e R é H.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb3 é: .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula VIIIb é um composto da Fórmula VIIIb4: Fórmula VIIIb4 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b4 é H, alquila, arila ou heteroarila; R8b4 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo,
OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7;
R9b4 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, C(O)R4, ou S(O)pR4;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
cada R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados;
R6b4 e R7b4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b4 e R7b4 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade da Fórmula VIIIb4, um composto da Fórmula VIIIb4 é um composto em que em que R1b4 é 2-piridila; R8b4 é H; R9b4 é CH2CONHR, em que R é H, alquila, arila, arilaquila, heteroarila; NR6b4R7b4 é um anel de morfolina; e p é 0 a 2.
Numa modalidade da Fórmula VIIIb4, um composto da Fórmula VIIIb4 é um composto em que R1b4 é piridinila; R8b4 é H; R9b4 é CH2CONHR, em que R é H, ou .
NR6b4R7b4 é .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula
VIIIb é um composto da Fórmula VIIIb5:
Fórmula VIIIb5 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1b5 é H, alquila, arila ou heteroarila;
R8b5 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, ou NR6R7;
R9b5 é alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, C(O)R4, ou S(O)pR4;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
cada R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R6b5 e R7b5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b5 e R7b5 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb5 é um composto em que R1b5 é piridinila; R6b5 e R7b5 são, cada um, H; R8b5 é H ou metila; R9b5 é H ou COOCH3.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb é:
, , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é: , , , , , , , , , , ,
, , , , ou .
Em algumas modalidades da Fórmula VIIIb1, R1b1 é piridila, imidazolila, N-metil-2-imidazolila, N-metil-4- imdidazolila, 2-pirimidinila ou 4-pirimidinila.
Numa modalidade, o composto da fórmula VIIIb é selecionado com a condição de que se A for um anel fenila ou tienila substituído ou não substituído, e R6 for H; então R7 não seja 4-piridila, pirimidinila, cloropiridinila ou indazol.
Numa modalidade, o composto da fórmula VIIIb1 é selecionado com a condição de que se R6 for H; então R7 não seja 4-piridila, pirimidinila, cloropiridinila ou indazol.
Numa modalidade, o composto da fórmula VIIIb3 é selecionado com a condição de que se R6 for H; então R7 não seja 4-piridila, pirimidinila, cloropiridinila ou indazol.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb é selecionado com a condição de que o composto não seja
.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é selecionado com a condição de que o composto não seja , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é selecionado com a condição de que NR6b1R7b1 não seja =NNH2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula VIIIb1 é selecionado com a condição de que R8b1 e R9b1 não se combinem para formar uma estrutura cíclica de anel.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento são da Fórmula Ixa ou Fórmula IXb:
Fórmula IXa Fórmula IXb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila e alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IXa é , ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IXa é um composto da Fórmula IXa1: Fórmula IXa1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a1 é arila ou heteroarila; R2a1 é H ou alquila; R8a1 é alquila; R6a1 e R7a1 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, arilamino, alquilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila e alquilsulfonila, ou R6a1 e R7a1 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade da Fórmula IXa1, R1a1 é arila ou heteroarila; R2a1 é H ou alquila; R8a1 é H ou alquila; R6a1 e R7a1 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, arilamino, alquilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila e alquilsulfonila, ou R6a1 e R7a1 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa modalidade da Fórmula IXa1, R1a1 é arila ou heteroarila; R2a1 é H ou alquila; R8a1 é alquila; R6a1 e R7a1 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, arilamino, alquilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila e alquilsulfonila, ou R6a1 e R7a1 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa modalidade da Fórmula IXa1, R1a1 é 2- piridila; R2a1 é H ou alquila; R8a1 é alquila; R6a1 e R7a1 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C(O)R, em que R é alquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila.
Numa modalidade, R1a1 é ; R2a1 é H ou metila; R8a1 é metila, etila ou trifluorometila;
R6a1 e R7a1 são independentemente selecionados a partir de H, , , , , , , , , , , , , , ou ; ou R6a1 e R7a1 são combinados para formar incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa modalidade da Fórmula IXa1, R1a1 é ; R2a1 é H ou metila; R8a1 é H; R6a1 e R7a1 são independentemente selecionados a partir de H, , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IXa1 é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IXa1 é: ou .
Numa modalidade, R1a1 é ; R2a1 é H ou metila; R8a1 é metila, etila ou trifluorometila; R6a1 e R7a1 são independentemente selecionados a partir de H, , , e . Numa modalidade, o composto da
Fórmula Ixa1 é: , , , (R ou S), ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula IXb é um composto da Fórmula IXb1: Fórmula IXb1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que cada R5b1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6b1 e R7b1 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila,
arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa modalidade, cada R5b1 é metila ou ; R6b1 e R7b1 são combinados para formar uma estrutura de piperidina incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IXb1 é: .
Numa modalidade, o composto da Fórmula IXa é selecionado com a condição de que se R1 for heteroarila, então NR6R7 não seja morfolino.
Numa modalidade, o composto da Fórmula IXa1 é selecionado com a condição de que se R1a for heteroarila, então, NR6aR7a não seja morfolino..
Numa modalidade, o composto da Fórmula IXa é selecionado com a condição de que se R1 for morfolino, então,
NR6R7 não seja NH2.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula X: Fórmula X ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula X é um composto da Fórmula Xa: Fórmula Xa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é H ou alquila; R2a é H ou halo; R8a é H ou alquila; R6a e R7a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6a e R7a são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa modalidade, R1a é H, metila, ou trifluorometila; R2a é H ou Br; R8a é H, metila, ou trifluorometila; R6a e R7a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, , , , ou , ou R6a e R7a são combinados para formar , , , , , ou incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa modalidade, o composto da Fórmula Xa é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula X é selecionado com a condição de que se R1 for metila e NR6R7 for NH2, então R8 não seja arila.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XI: Fórmula XI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,
arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XI é um composto da Fórmula XIa: Fórmula XIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é H ou alquila; R2a is C(O)R4; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi,
aralcóxi ou -NR6R7; R5a é H, arila ou heteroarila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa modalidade, R1a é H ou metila; R2a é ou ; e R5a é Ph.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XIa é: ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XII:
Fórmula XII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XII é um composto da Fórmula XIIa: Fórmula XIIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é alquila ou NR6R7; R2a é H ou alquila; R8a é H ou alquila; R9a é H ou R6’R7’NC(O)alquila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R6’ e R7’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila, ou R6’ e R7’ são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa modalidade, R1a é metila, , ou ; R2a é H; R8a é metila ou trifluorometila; e R9a é H, , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XIIa é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XII é selecionado com a condição de que o composto não seja .ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XIII: Fórmula XIII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4,
S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XIII é um composto da Fórmula XIIIa:
Fórmula XIIIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1a é H ou alquila;
R2a é H ou alquila;
R8a é H ou alquila;
R9a é H ou alquila;
R10a é arila, heteroarila ou C(O)R4;
R11a é H, -alquilOR3 ou C(O)R4;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila,
arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa outra modalidade, R1a é H ou alquila; R2a é H, OR3a ou alquila; R8a é H ou alquila; R9a é H ou alquila; R10a é arila, heteroarila ou C(O)R4; R11a é H, -alquilOR3 ou C(O)R4; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados.
Numa modalidade, R1a é H;
R2a é H ou ; R8a é H; R9a é H; R10a é , , , ou ; e R11a é H, , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XIIIa é: ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XIV:
Fórmula XIV ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e X é S ou NR5.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XIV é um composto da Fórmula XIVa: Fórmula XIVa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a, R8a e R9a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila ou halo; R2a é H, alquila, halo, C(O)R4 e S(O)pR4; R10a é heterociclila, -alquilNR6R7 ou NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila,
alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e X é S ou NR5.
Numa modalidade, R1a, R8a e R9a são H; R2a é H ou ; R10a é , , , , , , , ,
, , ou ; R5 é H, metila, n-propila, , , , , , , , , , ou ; e X é S ou NR5.
Numa modalidade, R1a, R8a e R9a são H; R2a é H, -CO(O)Et, ou ; R10a é , , , , , , , , , , , ,
, ou ; R5 é H, metila, n-propila, , , , , , , , , , ou ; e X é S ou NR5.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XIVa é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XIVa é: ou Numa modalidade, o composto da fórmula XIV é selecionado com a condição de que R10 não seja morfolinometila, piperidinilmetila, metilpiperizinilmetila, morfolino-CH(CH3)-, piperidinil-CH(CH3)-, metilpiperizinil-CH(CH3)-; e X não seja NR5 se R5 for ariloxialquila ou arilalquila.
Numa outra modalidade, a doença que será tratada com os compostos da fórmula XIV não é um tumor da retina.
Numa modalidade, o composto da fórmula XIVa é selecionado com a condição de que R10a não seja morfolinometila, piperidinilmetila, metilpiperizinilmetila, morfolino-CH(CH3)-, piperidinil-CH(CH3)-, metilpiperizinil-CH(CH3)-; e X não seja NR5 se R5 for ariloxialquila ou arilalquila.
Numa outra modalidade, a doença que será tratada com os compostos da fórmula XIVa não é um tumor da retina.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XIV é selecionado com a condição de que o composto não seja .
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XIVa é selecionado com a condição de que o composto não seja .
ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento são da Fórmula XVa ou Fórmula XVb: Fórmula XVa Fórmula XVb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi,
aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila ou heteroarilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e Ar é arila ou heteroarila.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XVa é um composto da Fórmula XVa1: Fórmula XVa1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é H, arila ou heteroarila; e R5a é alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila,
arilcarbonila ou heteroarilcarbonila.
Numa modalidade, R1a é H, fenila; e R5a é , , , , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVa1 é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XVb é um composto da Fórmula XVb1: Fórmula XVb1 ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é H, arila ou heteroarila; R5a é alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila ou heteroarilcarbonila; e Ar é arila ou heteroarila.
Numa modalidade, R1a é ; R5a é ; e Ar é .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVb1 é: .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XVI: Fórmula XVI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila,
alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; P é 0 a 2; cada R e R’ é independentemente selecionado a partir de H, alquila, ou cicloalquila; e Ar é arila ou heteroarila.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XVI é um composto da Fórmula XVIa:
Fórmula XVIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1a, R2a, R8a e R9a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila e halo;
R5a é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6a e R7a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6a e R7a são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados;
P é 0 a 2;
cada R e R’ é independentemente selecionado a partir de H, alquila, ou cicloalquila; e
Ar é arila ou heteroarila.
Numa modalidade, R1a, R2a, R8a and R9a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, e F; R5a é ciclopropila ou ; cada R e R’ é H ou metila; e Ar é ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVIa é: ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XVII:
Fórmula XVII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 and R15 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XVII é um composto da Fórmula XVIIa: Fórmula XVIIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a, R2a, R8a, R9a, R10a, R12a, R13a, R14a e R15a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; R11a é NR6aR7a; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi,
aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R6’ é arilalquila ou heteroarilalquila; R7’ é H ou alquila, e R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, R1a, R2a, R8a, R9a, R10a, R12a, R13a, R14a e R15a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; R11a é NR6aR7a; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila,
alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R6 é arilalquila ou heteroarilalquila; R7 é H ou alquila, e R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, em que R1a, R2a, R8a, R9a, R10a, R12a, R13a, R14a e R15a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, metila, F, trifluorometila, ou OEt; e R11a é , ,
, , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVIIa é: ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XVII é um composto da Fórmula XVIIb:
Fórmula XVIIb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1a, R2a, R8a, R9a, R10a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, halo, e OR3;
R11a, R12a, R13a, R14a e R15a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R6’ é arilalquila ou heteroarilalquila; R7’ é H ou alquila, e R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, R1b, R2b, R8b, R9b, R10b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, halo, e OR3; R11b, R12b, R13b, R14b e R15bsão independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R6 é arilalquila ou heteroarilalquila; R7 é H ou alquila, e R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, em que R1a, R2a, R8a, R9a, R10a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, F, OMe, OPh, CF3, e ; e R11a, R12a, R13a, R14a e R15a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, CF3, , , , , e .
Numa modalidade, em que R1b, R2b, R8b, R9b, R10b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, F, OMe, OPh, CF3, e ; e R11b, R12b, R13b, R14b e R15b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, CF3, , , , , e .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVIIb é: ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XVIII:
Fórmula XVIII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados;
p é 0 a 2; e X é S(O)p ou CR2, em que cada R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquila inferior.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XVIII é um composto da Fórmula XVIIIa: Fórmula XVIIIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a, R2a, R8a, R9a e R10a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, nitro, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R6a e R7a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6a e R7a são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, R1a, R2a, R8a, R9a e R10a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, CH3, Cl, CF3, NO2, OCH3, , , , , , ,
, , , , , , e ; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, CH3, CH2CH3 ciclopropila, , , , , e R6 e R7 são combinados para formar , , , , , incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa modalidade, R1a, R2a, R8a, R9a and R10a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, CH3, Cl, CF3, NO2, OCH3, , , , , , , , , ,
, , , e ; R6a e R7a são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, CH3, CH2CH3 ciclopropila, , , , , e R6a e R7a são combinados para formar , , , , incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVIIIa é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XVIII é um composto da Fórmula XVIIIb:
Fórmula XVIIIb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1b, R2b, R8a, R9b e R10b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, nitro, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R6b e R7b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b e R7b são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila inferior; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, R1b, R2b, R8b, R9b e R10bsão independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, nitro, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi,
aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R6b e R7b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6b e R7b são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila inferior; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, R1b, R2b, R8a, R9b e R10b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, OCH3, SCF3; R6b e R7b são independentemente selecionados a partir de CH3 e ; e R e R’ são H.
Numa outra modalidade, R1b, R2b, R8b, R9b e R10b são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, OCH3, SCF3; R6b and R7b são independentemente selecionados a partir de CH3 and ; and R e R’ são H.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVIIIb é: .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVIII é selecionado com a condição de que se X for CH2, então NR6R7 não seja indolinona ou benzoimidazolona.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XVIIIb é selecionado com a condição de que se R e R’ forem ambos H, então NR6R7 não seja indolinona ou benzoimidazolona.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XIX:
Fórmula XIX ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, oxo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4, e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heteroarilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XIX é um composto da Fórmula XIXa: Fórmula XIXa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a, R2a, R8a e R9a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo e C(O)R4; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5a é alquila, arilalquila, heteroarilalquila,
arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heteroarilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, R1a, R2a, R8a and R9a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, ciclopentila, cicloexila, NO2, , , , , , e ; e R5a é , , , , , , ou .
Numa outra modalidade, R1a, R2a, R8a e R9a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, ciclopentila, cicloexila, oxo, , , , , , e ; e R5a é , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XIXa é:
ou .
Numa modalidade, o composto da fórmula XIX é selecionado com a condição de que o composto não contenha uma hidrazida, um macrociclo, uma tienopiridina ou uma tienopirimidina.
Numa outra modalidade, a doença que será tratada com os compostos da fórmula XIX não é câncer hepatocelular.
Numa modalidade, o composto da fórmula XIXa é selecionado com a condição de que o composto não contenha uma hidrazida, um macrociclo, uma tienopiridina ou uma tienopirimidina.
Numa outra modalidade, a doença que será tratada com os compostos da fórmula XIXa não é câncer hepatocelular.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XX:
Fórmula XX ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e p é 0 a 2.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XX é um composto da Fórmula XXa:
Fórmula XXa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
em que R1a é OR3, S(O)pR4, NR5C(O)R4 ou NR6R7;
R2a é alquila, arila ou heteroarila;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados; R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila inferior; e p é 0 a 2.
Numa modalidade, R1a é CH3, Bn, , , , , , , , , , , , , , , ou ; R2a é CH3, CH2CH3, t-Bu, Ph, , , , , , ou ; e
R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e CH3.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XXa é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XX é um composto da Fórmula XXb: Fórmula XXb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b é alquila, arilalquila ou heteroarilalquila; R2b é arila, heteroarila, ou C(R)(R’)NR6R7; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; e R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila inferior.
Numa modalidade, R1b é CH3, , , , ou ; e R2b é , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XXb é:
ou .
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XX é um composto da Fórmula XXc: Fórmula XXc ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1b é arila ou heteroarila; e R2b é heterociclila.
Numa modalidade, R1b é ; e R2b é .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XXc é: .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XX é selecionado com a condição de que se R1 for piridila, então R2 não seja fenila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XX é selecionado com a condição de que se R2 for piridila, então R1 não seja fenila ou cicloexila.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XXI: Fórmula XXI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R9 é H ou alquila; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi,
aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; p é 0 a 2; e Ar é arila ou heteroarila.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XXI é um composto da Fórmula XXIa: Fórmula XXIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1a, R2a e R8a são H ou alquila; R9a é H ou alquila;
R5a é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; e Ar é arila ou heteroarila.
Numa modalidade, R1a, R2a e R8a são H; R9 é H ou CH3; R5a é Bn, , , , , , , , , , , , ou ; e Ar é Ph, , , , , , , , ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XXIa é:
ou .
Numa modalidade, o composto da Fórmula XXI é selecionado com a condição de que se Ar for piridila, então R5 não seja fenila.
Numa modalidade, o composto da Fórmula XXIa é selecionado com a condição de que se Ar for piridila, então R5 não seja fenila.
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento pertencem à Fórmula XXII: Fórmula XXII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudohalo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica incluindo o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos ambos estão ligados; n é 0 ou 1; p é 0 a 2; e cada Ar é independentemente selecionado a partir de arila ou heteroarila.
Numa outra modalidade, o composto da Fórmula XXII é um composto da Fórmula XXIIa:
Fórmula XXIIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é H ou alquila; R2a é H; n é 0 ou 1; e cada Ar é independentemente selecionado a partir de arila ou heteroarila.
Numa outra modalidade, Fórmula XXIIa é: Fórmula XXIIa ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1a é H ou alquila; R2a é H; n é 0 ou 1; e cada Ar é independentemente selecionado a partir de arila ou heteroarila.
Numa modalidade, R1a é H ou CH3; R2a é H; n é 0 ou 1; e Ar é independentemente selecionado a partir de Ph, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
Numa modalidade, R1a é H ou CH3; R2a é H; n é 0 ou 1; e Ar é independentemente selecionado a partir de , , e ,
Numa modalidade, o composto da Fórmula XXIIa é:
ou .
Em certas modalidades, os compostos para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento são selecionados a partir do grupo que consiste nos seguintes:
e .
Em certas modalidades, o composto para uso nas composições e métodos fornecidos no presente documento é .
6,5. SÍNTESE DOS COMPOSTOS Os compostos fornecidos no presente documento podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou prontamente sintetizados por métodos bem conhecidos pelo versado na técnica.
6.5.1 PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS
AMIDA Um frasco foi carregado com 0,6 mmol de Reagente B, 1,6 mmol de DIPEA, e acetonitrila seca (1 ml). À mistura de reação agitada 0,5 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional 1,5 de DIPEA foi adicionada à mistura de reação), e 0,72 mmol de iodeto de 2-cloro-N- metilpiridínio foi adicionado. O frasco de reação foi colocado num banho de água e deixado a 100 °C durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída em 6 ml de água. Então, o frasco foi sonicado. Se o precipitado cristalino for formado o mesmo é removido por filtração. No caso de um produto oleoso ser formado, o frasco foi deixado de um dia para o outro, então, a camada aquosa foi removida e 2-propanol (1 ml) foi adicionado para causar a cristalização. O precipitado foi filtrado, lavado duas vezes com uma solução de carbonato de sódio e, então, lavado com metanol. A purificação dos compostos finais foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
Um frasco foi carregado com 0,6 mmol de Reagente B, um solvente (1 ml de uma solução de 200 g de HOBt em 1 l de DMF), 0,57 mmol de Reagente A (no caso de usar sal de amina, uma quantidade adicional equivalente a 1,5 de DIPEA foi adicionada à mistura de reação para transferir a amina para a forma de base) e 0,66 mmol de EDC. No caso de a mistura de reação se tornar altamente viscosa, 0,5 ml de DMF foi adicionado. No caso de a mistura de reação ser homogênea, a mesma foi mantida à temperatura ambiente durante 72 horas. De outro modo, a mistura de reação foi sonicada à temperatura ambiente por 5 dias. A mistura de reação foi diluída com 6 ml de solução aquosa de fosfato de sódio a 1%. Então, o frasco foi sonicado. No caso de um precipitado cristalino ser formado, o mesmo foi removido por filtração. No caso de um produto oleoso ser formado, o produto foi dissolvido em metanol e precipitado por uma adição de ácido clorídrico a 4%. Alternativamente, 2-propanol (1 ml) foi misturado com o produto cru e a mistura foi sonicada. Então, a solução foi diluída com hidrogenocarbonato de sódio aquoso a 5% (o procedimento é repetido 2 a 3 vezes, se necessário). A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
Um frasco foi carregado com 0,57 mmol de Reagente B e DMF seco (1 ml). À mistura de reação agitada, 0,57 mmol de N,N-carbodiimidazol foi adicionado. Após 1 h de agitação, o frasco foi aberto e a mistura de reação foi deixada durante 2 horas num forno de secagem a 60 °C. Então, 0,52 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional de 1,5 equivalente de DIPEA foi adicionada à mistura de reação) foi adicionado, o frasco foi firmemente fechado e a mistura de reação foi agitada. O frasco de reação foi colocado num banho de água e deixado a 100 °C durante um período de tempo especificado na etiqueta do frasco. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e água foi adicionada até o frasco estar completo. Então, o frasco foi sonicado. No caso de um precipitado cristalino ser formado, o frasco foi passado para a filtração. No caso de um produto oleoso ser formado, o frasco foi deixado de um dia para o outro, então, a camada aquosa foi removida e 2- propanol (1 ml) foi adicionado para causar a cristalização. O precipitado foi filtrado, lavado duas vezes com uma solução de carbonato de sódio e, então, lavado com uma solução de água/2- propanol (1:1). A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
Em um frasco grande, 1,2 mmol de um Reagente B foi carregado, então, 1 mmol de um Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional a 1,5 de DIPEA foi adicionada à mistura de reação) e EDC polimérico (3 mmol, MW 833 g/mol) foram adicionados. 10 ml de solvente (30 g de pentafluorofenol em 1 l de diclorometano) foram adicionados, o frasco foi fechado e a mistura foi agitada. O frasco foi agitado continuamente durante 72 horas usando um agitador. A mistura de reação foi filtrada, coletando o filtrado num frasco tarado grande. O polímero precipitado foi preservado. O filtrado foi evaporado, o resíduo foi pesado. Se a quantidade do resíduo erra baixa, então, uma pequena porção de metanol (cerca de 5 ml) foi adicionada ao polímero precipitado e agitada durante 4 horas. A solução de metanol foi filtrada no frasco com o resíduo seco após a primeira filtração. O filtrado foi evaporado novamente e o resíduo foi passado para a cromatografia. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE OXADIAZOL 0,6 mmol de Reagente B foi carregado num frasco pequeno. 0,6 ml de solvente (uma solução de 200 g de N- oxibenzotriazol em 1 l de DMF) e 0,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional a 1,5 de DIPEA foi adicionada à mistura de reação) foram adicionados. 0,9 mmol de EDC foi adicionado à mistura de reação após isso. Se a mistura de reação for homogênea, a mesma deve ser mantida à temperatura ambiente durante 72 horas. Se não, a mesma deve ser sonicada durante 5 dias à temperatura ambiente sem qualquer aquecimento sério. 0,6 mmol de TEA foi adicionado após isso e o frasco com a mistura de reação foi colocado e banho-maria e aquecido a 100C durante um período de tempo indicado na etiqueta do frasco (ca. 3 h). A mistura de reação foi resfriada e 3 ml de
CH2CL2 com água numa quantidade suficiente para preencher o frasco foram adicionados à mesma. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes. Toda a água foi removida após isso e o produto foi encaminhado para a secagem adicional. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
1,6 mmol de Reagente A foi carregado num frasco pequeno, então, 2 ml de etanol, 2,4mmol de hidroxilamina e 3,2 mmol de TEA foram adicionados. Se a mistura de reação não for homogênea, então, outra porção de etanol (1 ml) foi adicionada, agitada durante 3 a 4 horas no agitador e deixada à ta de um dia para o outro. Então, a mesma foi aquecida a 80 °C durante 3 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi dissolvido em 1 ml de solvente (1 ml de uma solução de 200 g de HOBt em 1 l de DMF), 1,6 mmol de Reagente B e 2,4 mmol de CDI e sonicado durante 3 dias à ta. No caso de a mistura de reação ser viscosa, 1 ml adicional de DMF foi adicionado. Então, 1,6 mmol de TEA foi adicionado e o frasco foi aquecido a 100 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com 3 ml de água e extraída em 3 ml de CH2Cl2 . A camada orgânica foi lavada com água duas vezes. Toda a água foi removida após isso e o produto foi encaminhado para a secagem adicional. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE AMINO/AMIDA 1,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional a 1,5 de DIPEA foi adicionado à mistura de reação), 1,7 mmol de Reagente B, foram adicionados a 1 ml de uma solução de 200 g de N-óxido de benzotriazol em 1l de DMF. À mistura agitada, 1,9 mmol de EDC foi, então, adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi, então, diluída com 5ml de solução de fosfato de sódio a 1%, tratada com ultrassom. Após isso, 2 ml de solução de HCl em 1,4-dioxano foram adicionados e a mistura foi tratada com ultrassom durante 4 horas. O sólido ou produto cru oleoso formado foi isolado e purificado por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire
C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE OXIPIRIMIDINA Um frasco pequeno foi carregado com 1,6 mmol de Reagente A, 1,6 mmol de Reagente B e 1ml de 4M de solução de dioxano de HCl. O frasco foi aquecido a 100 °C durante 4h. No caso de a mistura de reação ser muito viscosa, 0,5ml adicional de dioxano foi adicionado. Então, a mesma foi diluída em 3 ml de água e extraída em 3 ml de CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água (2*2 ml), seca e evaporada. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia preparativa. No caso de uma quantidade razoável de resíduo formado durante o procedimento de extração, o mesmo foi separado da solução e purificado por cromatografia preparativa. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE ENAMINA Um frasco foi carregado com 1,6 mmol de Reagente A, 1ml de DMF e 1,6 mmol de Reagente B. A mistura de reação foi agitada e aquecida a 100 °C durante 4h. Então, a mesma foi resfriada à ta. No caso de resíduo formado, a mesma foi removida por filtração e purificada por cromatografia preparativa. De outro modo, a mistura de reação foi diluída em 3 ml de água e extraída em 3 mL de CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água (2*2 ml), seca e evaporada. O resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
DESLOCAMENTO DE HALOGÊNIO: FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO DE CARBONO- OXIGÊNIO/NITROGÊNIO/ENXOFRE A uma solução agitada contendo 0,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional de 1,5 de DIPEA foi adicionada à mistura da reação),
0,72 mmol de DIPEA, 80 mg de iodeto de potássio em 1 ml de DMF e 0,6 mmol do reagente B foram adicionados. A mistura de reação foi deixada agitar num banho de água fervente durante ca. 5 min. Após uma dissolução completa dos reagentes, a mistura de reação agitada foi aquecida no banho de água durante o tempo especificado na etiqueta do frasco. A mistura de reação foi triturada com um excesso de água desionizada e sonicada até um precipitado cristalino ser formado. No caso de a trituração com água não causar a precipitação do produto, 1 ml de 2-propanol com a sonicação subsequente foi aplicado. O precipitado foi filtrado, lavado duas vezes com metanol e seco. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
Um frasco foi carregado com 0,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade adicional de 1,5 equivalente de DIPEA foi adicionada à mistura de reação), DMF seco (2 ml) e 1,4 mmol de DIPEA. À mistura de reação agitada, 0,6 mmol de Reagente B foi adicionado. O frasco de reação firmemente fechado foi colocado num banho de água e a mistura de reação foi agitada a 100 °C até ocorrer uma dissolução completa do componente de reação. Então, a mistura de reação homogênea foi aquecida no banho de água a 100 °C durante 6 h. O frasco foi passado para a purificação de sequestrante de polímero. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Acetato de etila (10 ml) e, então, resina aniônica úmida (5 g) foram adicionados ao resíduo. A mistura agitada foi aquecida num banho de água a 70 °C durante 6 h. Então, a resina foi removida por filtração. A solução foi transferida para um frasco pré-pesado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE AMINA: REAÇÃO DE MANNICH Um frasco foi carregado com 1,6 mmol de Reagente A, 2 ml de metanol e 6,4 mmol de formalina. Se a solução não for homogênea, 0,5 ml adicional de metanol foi adicionado. A mistura de reação foi sonicada durante 1h. Então, 1,6 mmol de Reagente B foi adicionado e sonicado durante mais 1h. No caso de quantidade substancial de resíduo formado, a mesma foi removida por filtração, lavada por iPrOH (água, então, iPrOH se TEA estiver presente na mistura de reação) e purificada por HPLC preparativa. De outro modo, a mistura de reação foi diluída em 3 ml de água e extraída em 3 mL de CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água (2*2 ml), seca e evaporada. O resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE OXAMIDA Um frasco foi carregado com 1,6 mmol de Reagente A, 1 ml de acetonitrila, 2,9 mmol de DIPEA e 1,6 mmol de cloro- oxalato de etila. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à ta e 1,76 mmol de Reagente B foi adicionado. O frasco foi aquecido a 100 °C durante 6h. A mistura de reação foi resfriada até a ta, diluída com 3 ml de água e extraída em 3 ml de CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água (2*2 ml), seca e evaporada. O resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm,
19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE ÉTER Um frasco pequeno foi carregado com 0,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional de 1,5 de DIPEA foi adicionada à mistura de reação), seguido de 80 mg de iodeto de potássio em 0,7 ml de DMF e, então, 0,6 mmol de Reagente B. Após a agitação, 1 ml de 4M de solução de KOH em metanol foi adicionado, o frasco foi firmemente e agitado. Em seguida, o frasco foi sonicado durante 24 h à temperatura não maior que 35°С. Após isso, o frasco foi carregado com clorofórmio até a borda Após a agitação, a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e seca. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE BICÍCLICA
Um frasco foi carregado com 1,6 mmol de Reagente A, 1 ml de piridina e 1,6 mmol de Reagente B, agitado. Então, 6,4 mmol de Me3SiCl foram adicionados e a mistura de reação foi agitada e aquecida a 100 °C durante 8h. Então, a mesma foi resfriada até a ta e 1,9 mmol de TEA foi adicionado e o frasco foi aquecido durante mais 30 minutos a 100 °C. Então, a mistura de reação foi diluída com 3 ml de água e extraída em 3 ml de CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água (3*2 ml), seca e evaporada. O resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE METILAMINA: AMINAÇÃO REDUTORA 0,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional de 1,5 de DIPEA foi adicionada à mistura de reação) foi dissolvido em 3 ml de metanol e a mistura de reação foi agitada em u frasco à t. a. Então, 0,6 mmol de Reagente B foi adicionado à solução agitada. O frasco com a mistura de reação foi sonicado a 58 a 60 °C durante 60 a 90 minutos até uma dissolução completa dos reagentes.
Até 5 ml de acetonitrila poderiam ser adicionados para concluir a dissolução dos reagentes.
O frasco de reação foi resfriado até 0 °C e boroidreto de sódio (150 mg) foi adicionado à mistura de reação em pequenas porções.
A mistura de reação foi agitada no frasco aberto até boroidreto de sódio ser dissolvido.
O frasco de reação foi sonicado durante 2 h à t. a., fechado, e deixada em repouso de um dia para outro à t. a.
Então, o frasco de reação aberto foi sonicado a 50 °C até o metanol ser quase completamente evaporado.
A mistura de reação foi triturada com 5 ml de metanol e agitada até grande parte do mesmo ser dissolvida.
A parte insolúvel consistia principalmente em sais inorgânicos.
O produto foi purificado passando a suspensão metanólica através de sequestrantes de polímero iônico.
No caso de uma dissolução incompleta do produto em metanol, 5 ml de água desionizada poderiam ser adicionados à suspensão metanólica, causando a precipitação do produto e dissolução dos contaminantes inorgânicos.
No caso de formação de uma emulsão mediante a adição de metanol, a mistura de reação foi filtrada através de uma pequena coluna de cromatografia preenchida com 8 g de gel de sílica.
O produto foi eluído com metanol e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto.
A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa.
A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada.
Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE SULFONAMIDA Um frasco foi carregado com 0,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade adicional de 1,5 equivalente de DIPEA foi adicionada à mistura de reação), acetonitrila (1 ml) e 0,72 mmol de trietilamina. À mistura de reação agitada, 0,6 mmol de Reagente B foi adicionado. O frasco foi colocado num banho de água e aquecido a 100 °C durante 2 h. Ácido clorídrico a 2% (2 ml) foi adicionado à mistura de reação e o frasco foi agitado. No caso de um precipitado sólido ser formado, o frasco foi passado para a filtração. No caso de um produto oleoso ser formado, o frasco foi sonicado para causar a cristalização. Medições adicionais para causar a cristalização do produto oleoso, por exemplo, variando a quantidade de água e um aumento do tempo de sonicação, podem ser realizadas. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE SULFETO
Um frasco foi carregado com 1,6 mmol de Reagente A, 0,7ml de DMF e 1,76 mmol de tioureia. A mistura de reação foi agitada e aquecida a 100 °C durante 2h. Então, a mesma foi resfriada até a ta e 1 ml de 4M de solução de KOH e 1,6 mmol de Reagente B foi adicionado. A mistura de reação foi sonicada durante 24h. Então, a mesma foi diluída em 3 ml de água e extraída em 3 ml de CHCl3. No caso de resíduo formado, a mesma foi removida por filtração e purificada por cromatografia preparativa. A camada orgânica foi lavada com água (2*2 ml), seca e evaporada. O resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE SULFONA Um frasco foi carregado com 1,6 mmol de Reagente A, 1 ml de i-PrOH, 1,6 mmol de Reagente B e 1 ml de 4M de solução de KOH. A mistura de reação foi sonicada a 50 a 60 °C durante
2h. Então, 1 ml de metanol, 0,175 ml de CH3COOH, 0,45 ml de 50% de H2O2 e 0,175 ml de 10% de solução de molibdato de amônio foram adicionados. A mistura de reação foi sonicada a 70 °C durante 5 h. Então, a mesma foi diluída em 3 ml de água e extraída em 3 ml de CHCl3. No caso de resíduo formado, a mesma foi removida por filtração e purificada por cromatografia preparativa. A camada orgânica foi lavada com 10% de solução de NaHCO3 (5 ml), seca e evaporada. O resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE TIAZOL Um frasco foi carregado com 1,6 mmol de Reagente A, 1,5 ml de DMF e 1,6 mmol de Reagente B. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. Após o resfriamento até a ta, 0,2 ml de DIPEA, 3 ml de água foram adicionados e extraídos em 3 ml de CHCl3. A camada orgânica foi lavada com água (2*1 ml), seca e evaporada. O resíduo sólido foi purificado por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge,
100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE UREIA Um frasco foi carregado com 0,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade adicional de 1,5 equivalente de DIPEA foi adicionada à mistura de reação), 2 ml de acetonitrila e 0,6 mmol de DIPEA. O frasco foi deixado durante 30 minutos, então, 0,6 mmol de Reagente B foi carregado. Um frasco foi colocado num banho de água fervente durante até 8 horas, então, deixado resfriar durante 30 minutos. 1 ml de água foi adicionado à mistura e o frasco foi sonicado. Se o resíduo for cristalizado, a mistura foi agitada até que se obtenha uniformidade e passada para filtração, de outro modo, a água foi adicionada até o frasco estar completo e o trabalho padrão foi usado. O sólido filtrado foi lavado com 1ml de mistura de álcool isopropílico-água a 1:1 2 vezes. A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
Um frasco foi carregado com 0,6 mmol de Reagente A (no caso de sal de amina, uma quantidade equivalente adicional de 1,5 de DIPEA foi adicionada à mistura de reação), 2 ml de acetonitrila, 0,9 mmol de DIPEA e, então, 0,6 mmol de 2,2,2- trifluoroetilcloroformato por gotejamento. Após ser deixado durante 0,5 h, 0,73 mmol de Reagente B foi adicionado à mistura. O frasco foi colocado no banho de água fervente durante 8 h. Após 0,5 h de resfriamento, 1 ml de água foi adicionado e o frasco foi passado para sonicação. O precipitado resultante foi filtrado e lavado duas vezes com 1ml de 50% de solução aquosa de 2-propanol). A purificação dos compostos foi realizada por HPLC preparativa em sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. A Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com SunFire C18 Prep Guard Cartridge, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm foi usada. Os solventes usados foram Água desionizada (fase A) e Metanol de grau HPLC (fase B) Os métodos de gradiente de cromatografia predefinidos foram selecionados com base nas propriedades do composto.
SÍNTESE DE PIPERIDINO-OXIPIRIMIDINA Esquema A
Etapa A: A uma solução do composto 1 (50,0 g, 290 mmol) em clorofórmio (400 ml) Me3OBF4 (34,5 g, 220 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, então, lavada com solução aquosa saturada de K2CO3 (2 × 300 ml). A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo (b.p. 78˚C a 1 torr) para render 45,6 g (247 mmol, 85%) do composto 2 como um óleo incolor.
Etapa B: Na (12,7 g, 550 mmol) foi dissolvido em EtOH (200 ml). O composto 3 (37,5 g, 238 mmol) foi adicionado à solução e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Então, o composto 2 (45,6 g, 247 mmol) foi adicionado, a reação foi refluxada durante 4 h e, então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e neutralizado com HCl a 10%. O sólido precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de i-PrOH para produzir 40,8 g (179 mmol, 75%) do composto 4 como um sólido branco.
Etapa C: A uma suspensão do composto 4 (0,020 g, 0,088 mmol) em acetonitrila seca (2 ml) uma solução de HCl a 10% em dioxano seco foi adicionada por gotejamento até pH 3. Após repousar durante 0,5 h, os solventes foram removidos a vácuo para obter 0,023 g (0,088 mmol, 100%) do composto alvo 5.
Etapa D: A uma solução do composto 4 (0,150 g, 0,66 mmol) e DIPEA (0,256 g, 1,98 mmol) em acetonitrila adicionou-se o cloreto de ácido correspondente (1 a 3 eq.). A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 3 horas e, então, evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC. O produto obtido foi suspenso em acetonitrila seca. HCl a 10% em dioxano seco foi adicionado por gotejamento até pH 3. Após repousar durante 0,5 h, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir amidas alvo 6.
Etapa E: A uma solução do composto 4 (0,150 g, 0,66 mmol) em acetonitrila ácido [(4-metoxibenzil)oxi]acético (0,129 g, 0,66 mmol), DIPEA (0,46 ml, 2,64 mmol) e DMAP (0,005 g, 0,04 mmol) foram adicionados. Então, TBTU (0,847 g, 2,64 mmol) foi adicionado, a mistura resultante foi refluxada durante 8 horas, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir a amida alvo 6.
Esquema B Etapa A: A uma solução do composto 1 (50,0 g,
290 mmol) em clorofórmio (400 ml) Me3OBF4 (34,5 g, 220 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, então, lavada com solução aquosa saturada de K2CO3 (2 × 300 ml). A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo (b.p. 78˚C a 1 torr) para render 45,6 g (247 mmol, 85%) do composto 2 como um óleo incolor.
Etapa B: Na (12,7 g, 550 mmol) foi dissolvido em EtOH (200 ml). O composto 3 (37,5 g, 238 mmol) foi adicionado à solução e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Então, o composto 2 (45,6 g, 247 mmol) foi adicionado, a reação foi refluxada durante 4 h e, então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e neutralizado com HCl a 10%. O sólido precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de i-PrOH para produzir 40,8 g (179 mmol, 75%) do composto 4 como um sólido branco.
Etapa C: A uma solução do composto 4 (0,150 g, 0,66 mmol) e DIPEA (0,256 g, 1,98 mmol) em acetonitrila adicionou-se cloreto de sulfonila correspondente (0,99 mmol, 1,5 equiv.). A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 2 h e, então, evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir os compostos alvo 5.
Etapa D: A uma solução do composto 4 (0,150 g, 0,66 mmol) e DIPEA (0,256 g, 1,98 mmol) em acetonitrila adicionou-se o cloreto de ácido correspondente (1,3 a 4 eq.). A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 3 h e, então, evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir as amidas alvo 6.
SÍNTESE DE TIENO-OXIPIRIMIDINA Esquema C H Br H NH2 N N
A N B N O + N N
S S S NC N
O O O 3 4 1 2
C O S O N O D H N N N H HO N N
O S 6 O 5 Etapa A: A uma solução do composto 1 (30 g, 0,19 mol) em 300 ml de dioxano/HCl foi adicionado o composto 2 (23,85 g, 0,23 mol). A mistura de reação foi agitada à ta de um dia para o outro, diluída em dioxano (300 ml), refluxada durante 3h, resfriada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado por mistura de EtOAc-iPrOH (1 : 2). O rendimento era 36 g (0,157 mol, 83%).
Etapa B: A uma solução do composto 3 (36 g, 0,157 mol) em 650 ml de ácido acético adicionou-se bromo (35 ml) à ta. A mistura de reação foi refluxada durante 48h, resfriada, evaporada, diluída em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco. O rendimento era 45 g (0,146 mol, 93%).
Etapa C: A mistura do composto 4 (35g, 0,114 mol) e complexo 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano CAS95464054 (2% mol) em metanol (500 ml) foi agitado de um dia para o outro sob CO (10 bar) em autoclave. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com água e seco. O rendimento era 26 g (0,091 mol, 80%).
Etapa D: O composto 5 (16 g, 0,055 mol) foi adicionado a uma solução de NaOH (21 g, 0,525 mol) em 600 ml de metanol. A mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro, evaporada. O resíduo sólido foi lavado com água e seco ao ar. O rendimento era 12,7 g (0,046 mol, 84%).
Esquema D NH2 H Br N NH2 H A B N NH2
O HN + Cl N
S S N + S O H3N 1 2 3 O 4 O Cl
C OH O O
H O N NH2 D H N NH2
N S N S O
O 6 5 Etapa A: A mistura do composto 1 (50 g, 0,318 mol), composto 2 (54,86 g, 0,477 mol) e metilsulfonilmetano (150,6 g, 1,59 mol) foi refluxada de um dia para o outro, resfriada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado por mistura de EtOAc-iPrOH (1 : 2). O rendimento era 41,65 g (0,249 mol, 78%).
Etapa B: A uma solução do composto 3 (41,65 g, 0,249 mol) em 700 ml de ácido acético adicionou-se bromo (42 ml) à ta. A mistura de reação foi refluxada durante 48h, resfriada, evaporada, diluída em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco. O rendimento era 51 g (0,207 mol, 83%).
Etapa C: A mistura do composto 4 (35g, 0,142 mol) e complexo 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano CAS95464054 (2% mol) em metanol (500 ml) foi agitado de um dia para o outro sob CO (10 bar) em autoclave. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com água e seco. O rendimento era 28 g (0,124 mol, 88%).
Etapa D: O composto 5 (15 g, 0,067 mol) foi adicionado a uma solução de NaOH (20 g, 0,5 mol) em 600 ml de metanol. A mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro, evaporada. O resíduo sólido foi lavado com água e seco ao ar. O rendimento era 11,2 g (0,053 mol, 79%).
Síntese de amida a partir do composto 6: A mistura de 1,1 eq de ácido 6 e 1 eq de amina correspondente foi dissolvida em 1 ml de solução de HOBt em DMF (9,5% em peso). Então, 1,2 eq de EDC foi adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação à ta de um dia para o outro (16 a 18h). Após o término da reação, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com 4 ml de água destilada e deixada em banho ultrassônico durante 30 a 40 min. O resíduo resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo. Se não houvesse resíduo formado, a solução aquosa foi extraída por 4 ml de DCM e a camada orgânica foi lavada com água (2*4 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. No caso de baixa pureza, o composto final foi submetido à purificação por HPLC preparativa.
Esquema 1
Etapa A: A uma solução do composto 1 (50,0 g, 290 mmol) em clorofórmio (400 ml) Me3OBF4 (34,5 g, 220 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, então, lavada com solução aquosa saturada de K2CO3 (2 × 300 ml). A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo (b.p. 78˚C a 1 torr) para render 45,6 g (247 mmol, 85%) do composto 2 como um óleo incolor.
Etapa B: Na (12,7 g, 550 mmol) foi dissolvido em EtOH (200 ml). O composto 3 (37,5 g, 238 mmol) foi adicionado à solução e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Então, o composto 2 (45,6 g, 247 mmol) foi adicionado, a reação foi refluxada durante 4 h e, então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e neutralizado com HCl a 10%. O sólido precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de i-PrOH para produzir 40,8 g (179 mmol, 75%) do composto 4 como um sólido branco.
Etapa C: A uma solução do composto 4 (0,150 g, 0,66 mmol) e DIPEA (0,256 g, 1,98 mmol) em acetonitrila adicionou-se cloreto de sulfonila correspondente (0,99 mmol,
1,5 equiv.). A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 2 h e, então, evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir as sulfonamidas alvo.
Etapa D: A uma solução do composto 4 (0,150 g, 0,66 mmol) e DIPEA (0,256 g, 1,98 mmol) em acetonitrila adicionou-se o cloreto de ácido correspondente (1 a 3 eq.). A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 3 horas e, então, evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC. O produto obtido foi suspenso em acetonitrila seca. HCl a 10% em dioxano seco foi adicionado por gotejamento até pH 3. Após repouso durante 0,5 h, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir as amidas alvo.
Etapa E: A uma solução do composto 4 (0,150 g, 0,66 mmol) e DIPEA (0,256 g, 1,98 mmol) em acetonitrila adicionou-se o cloreto de ácido correspondente (1,3 a 4 eq.). A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 3 h e, então, evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir as amidas alvo.
Esquema 2
Etapa A: A mistura do composto 5 (50 g, 0,318 mol), composto 6 (54,86 g, 0,477 mol) e metilsulfonilmetano (150,6 g, 1,59 mol) foi refluxada de um dia para o outro, resfriada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com EtOAc- iPrOH (1 : 2). O rendimento de 7 era 41,65 g (0,249 mol, 78%).
Etapa B: A uma solução do composto 7 (41,65 g, 0,249 mol) em 700 ml de ácido acético adicionou-se bromo (42 ml) à ta. A mistura de reação foi refluxada durante 48h, resfriada, evaporada, diluída em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco. O rendimento de 8 era 51 g (0,207 mol, 83%).
Etapa C: A mistura do composto 8 (35g, 0,142 mol) e complexo 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano CAS95464054 (2% mol) em metanol (500 ml) foi agitado de um dia para o outro sob CO (10 bar) numa autoclave. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com água e seco. O rendimento de 9 era 28 g (0,124 mol, 88%).
Etapa D: O composto 9 (15 g, 0,067 mol) foi adicionado a uma solução de NaOH (20 g, 0,5 mol) em 600 ml de metanol. A mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro e evaporada. O resíduo sólido foi lavado com água e seco ao ar. O rendimento de 10 era 11,2 g (0,053 mol, 79%).
Etapa E: Síntese de amida a partir do composto 10: 1,1 eq de ácido 10 e 1 eq de amina correspondente foi dissolvida em 1 ml de solução de HOBt em DMF (9,5% em peso). Então, 1,2 eq de EDC foi adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação à ta de um dia para o outro (16 a 18h). Após o término da reação, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com 4 ml de água destilada e deixada em banho ultrassônico durante 30 a 40 min. O resíduo resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo para render a amida alvo. Se não houvesse resíduo formado, a solução aquosa foi extraída por 4 ml de DCM e a camada orgânica foi lavada com água (2*4 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render a amida alvo. No caso de baixa pureza, o composto final foi submetido à purificação por HPLC preparativa.
Esquema 3 Etapa A: A uma solução do composto 5 (30 g, 0,19 mol) em 300 ml de dioxano/HCl foi adicionado o composto 11 (23,85 g, 0,23 mol). A mistura de reação foi agitada à ta de um dia para o outro, diluída em dioxano (300 ml), refluxada durante 3h, resfriada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com EtOAc- iPrOH (1 : 2). O rendimento de 12 era 36 g (0,157 mol, 83%).
Etapa B: A uma solução do composto 12 (36 g, 0,157 mol) em 650 ml de ácido acético, bromo (35 ml) foi adicionado à ta. A mistura de reação foi refluxada durante 48h, resfriada, evaporada, diluída em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco. O rendimento de 13 era 45 g (0,146 mol, 93%).
Etapa C: A mistura do composto 13 (35g, 0,114 mol) e complexo 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano CAS95464054 (2% mol) em metanol (500 ml) foi agitado de um dia para o outro sob CO (10 bar) numa autoclave. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com água e seco. O rendimento de 14 era 26 g (0,091 mol, 80%).
Etapa D: O composto 14 (16 g, 0,055 mol) foi adicionado a uma solução de NaOH (21 g, 0,525 mol) em 600 ml de metanol. A mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro, evaporada. O resíduo sólido foi lavado com água e seco ao ar. O rendimento de 15 era 12,7 g (0,046 mol, 84%).
Etapa E: Síntese de amida a partir do composto 14: 1,1 eq de ácido 15 e 1 eq de amina correspondente foi dissolvida em 1 ml de solução de HOBt em DMF (9,5% em peso). Então, 1,2 eq de EDC foi adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação à ta de um dia para o outro (16 a 18h). Após o término da reação, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com 4 ml de água destilada e deixada em banho ultrassônico durante 30 a 40 min. O resíduo resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo para render a amida alvo. Se não houvesse resíduo formado, a solução aquosa foi extraída por 4 ml de DCM e a camada orgânica foi lavada com água (2*4 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render a amida alvo. No caso de baixa pureza, o composto final foi submetido à purificação por HPLC preparativa.
Esquema 4 As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg, começando com o composto 8 (preparado na Etapa B, Esquema 2) ou o composto 13 (preparado na Etapa B, Esquema 3). Procedimento geral: O composto 8 ou composto 13 (1 eq.), ácido aril borônico (1,5 eq.), K2CO3 (3 eq.) e complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,05 eq.) numa mistura de dioxano (3 ml) e H2O (1 ml) foi agitado de um dia para o outro sob atmosfera de argônio a 95 °C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e seca in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir os compostos alvo.
Esquema 5
Etapa A: O composto 16 (10 g, 0,063 mol, 1,0 eq) e piridina-2-carbonitrila 11 (6,62 g, 0,063 mol, 1,0 eq) foram misturados em MeOH (200 ml). A mistura foi resfriada até 0° C, e metóxido de sódio (5,1 g, 0,094 mol, 1,5 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 24h, concentrada in vacuo, diluída com diclorometano e derramada em cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi lavada com água, cloreto de sódio saturado, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. Os sólidos foram triturados com MTBE para render o composto 17 (2,88 g, 20 % de rendimento).
Etapa B: A uma solução do composto 17 (2 g, 8,72 mmol) em 100 ml de ácido acético, bromo (4,1 g, 26,16 mmol, 3,0 eq) foi adicionado à ta. A mistura de reação foi refluxada durante 48h, resfriada, evaporada, diluída em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco para render 18 como um sólido (2,4 g, 90% de rendimento).
Etapa C: A mistura do composto 18 (2,4 g, 7,84 mmol) e complexo 1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano CAS95464054 (2% mol) em metanol (500 ml) foi agitado de um dia para o outro sob CO (10 bar) numa autoclave. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com água e seco. O rendimento de 19 era 1,8 g (6,27 mmol, 80% de rendimento).
Etapa D: O composto 19 (5 g, 0,017 mol, 1eq.) e cloreto de fosforila (100 ml) foram aquecidos a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, evaporada até secar. O resíduo cru foi dissolvido em CH2Cl2 e cuidadosamente lavado com água gelada e solução de NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secar fornecendo o composto suficientemente puro 20 como um pó (5,05 g, rendimento de 95%).
Etapa E: Procedimento geral para deslocamento de cloro. A uma solução agitada de 20 em CHCl3, adicionou-se trietilamina (1,5 eq.) e amina adequada (1,2 eq) numa porção, e a reação deixada agitar em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi lavada com água duas vezes e evaporada sob pressão reduzida para render o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna usando CHCl3 : MeCN (1 : 4) como eluente para fornecer os compostos 21.
Etapa F: Procedimento geral para hidrólise de éster. O composto 21 foi adicionado a uma solução a 1M de NaOH em metanol. A mistura de reação foi aquecida a refluxo de um dia para o outro e evaporada. O resíduo sólido foi dissolvido em água e acidificado por 3N de HCl até pH ~ 4 a 5. O precipitado que é formado foi filtrado e lavado com água e seco in vacuo para render ácidos puros 22.
Etapa G: Procedimento geral para síntese de amida. As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg. 1,1 eq de ácido 22 e 1 eq de amina correspondente R3R4NH foram dissolvidos em 1 ml de solução de HOBt em DMF (9,5% em peso). Então, 1,2 eq de EDC foi adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação à ta de um dia para o outro (16 a 18h). Após o término da reação, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com 4 ml de água destilada e deixada em banho ultrassônico durante 30 a 40 min. O resíduo resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo para render os compostos alvo. Se não houvesse resíduo formado, a solução aquosa foi extraída por 4 ml de DCM e a camada orgânica foi lavada com água (2*4 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render os compostos alvo. Em casos de baixa pureza, o composto alvo foi submetido à purificação por HPLC preparativa.
Esquema 6 Etapa A: Uma mistura de 157,8 g. (1,0 mol) de cloridrato de 2-piridinacarboxamidina 23, 54,2 g (1,0 mol) de metóxido de sódio em 400 ml de metanol seco foi agitada durante 30 minutos. O cloreto de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado até secar. O resíduo e 83 g (1,0 mol) de 3- metoxiacrilonitrila 24 foram aquecidos (100 a 160°) durante 3 horas, neste ponto, a evolução de etanol parou e a fusão começou a se cristalizar. O produto 25 foi resfriado até a temperatura ambiente, suspenso em metanol, filtrado e seco para obter 25 125,6 g, (73% de rendimento).
Etapa B: As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg. Procedimento geral para síntese de amida; 1,1 eq do ácido adequado e 1 eq de 25 foram dissolvidos em 1 ml de solução de HOBt em DMF (9,5% em peso). Então, 1,2 eq de EDC foi adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação à ta de um dia para o outro (16 a 18h). Após o término da reação, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com 4 ml de água destilada e deixada em banho ultrassônico durante 30 a 40 min. O resíduo resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo para render o composto alvo. Se não houvesse resíduo formado, a solução aquosa foi extraída por 4 ml de DCM e a camada orgânica foi lavada com água (2*4 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto alvo. No caso de baixa pureza, o composto final foi submetido à purificação por HPLC preparativa.
Esquema 7 Etapa A: NaOMe (4,46 g, 82,64 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metilmalonato de dietila 26 (14,34 g, 82,64 mmol) e piridina-2-carboxamidina 23 (10 g, 82,64 mmol) em MeOH (200 ml). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 40 minutos resultando na formação de um precipitado. A mistura de reação foi diluída com MeOH (100 ml) e EtOAc (200 ml) e o precipitado foi triturado e coletado por filtração para render 27 (11,57 g, 57 mmol, 69 % de rendimento).
Etapa B: O composto 27 foi aquecido a refluxo durante 24 h em cloreto de fosforila. A mistura de reação foi, então, evaporada até secar. O resíduo cru foi dissolvido em CH2Cl2 e cuidadosamente lavado com água gelada e solução de NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secar para render o composto 28.
Etapa C: Uma solução de 28 (2 g, 8,36 mmol) e amônia em metanol (100 ml) foi adicionada a um frasco de fundo redondo de 0,5 l. A solução foi agitada a 50 °C durante 5 h. A mistura de reação foi resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol frio (20 ml) e seco sob pressão reduzida para render 29 (1,5 g, 81 % de rendimento) como um sólido branco.
Etapa D: O composto 29 (1,5 g, 6,81 mmol) foi suspenso numa mistura de metanol (10 ml), acetato de etila (10 ml) e trietilamina (0,948 ml, 6,81 mmol). Pd/C a 10% foi adicionado à mistura e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo, e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para render o composto do título 30 (0,81 g, 64% de rendimento) como um sólido marrom.
Etapa E: As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg. 1,1 eq do ácido adequado e 1 eq de 30 foram dissolvidos em 1 ml de solução de HOBt em DMF (9,5% em peso). Então, 1,2 eq de EDC foi adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação à ta de um dia para o outro (16 a 18h). Após o término da reação, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com 4 ml de água destilada e deixada em banho ultrassônico durante 30 a 40 min. O resíduo resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo para render os compostos alvo. Se não houvesse resíduo formado, a solução aquosa foi extraída por 4 ml de DCM e a camada orgânica foi lavada com água (2*4 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render os compostos alvo. Em casos de baixa pureza, o composto final foi submetido à purificação por HPLC preparativa.
Esquema 8 Etapa A: O composto 17 (20 g, 0,087 mol, 1eq.) e cloreto de fosforila (300 ml) foram aquecidos a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, evaporada até secar. O resíduo cru foi dissolvido em CH2Cl2 e cuidadosamente lavado com água gelada e solução de NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secar fornecendo o composto suficientemente puro 31 como um pó amarelado (20,5 g, rendimento de 95%).
Etapa B: O composto 31 (10 g, 0,0405 mol, 1 eq)
foi agitado em solução aquosa a 25% de amônia (200 ml) a 100 °C em autoclave durante 10 h. Então, a mistura de reação foi resfriada até t.a. e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para render o composto 32 como um sólido branco (8,77 g, 95 % de rendimento).
Etapa C: As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg. 1,1 eq do ácido adequado e 1 eq de 32 foram dissolvidos em 1 ml de solução de HOBt em DMF (9,5% em peso). Então, 1,2 eq de EDC foi adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação à ta de um dia para o outro (16 a 18h). Após o término da reação, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com 4 ml de água destilada e deixada em banho ultrassônico durante 30 a 40 min. O resíduo resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo para render os compostos alvo. Se não houvesse resíduo formado, a solução aquosa foi extraída por 4 ml de DCM e a camada orgânica foi lavada com água (2*4 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render os compostos alvo. No caso de baixa pureza, o composto final foi submetido à purificação por HPLC preparativa.
Esquema 9 Etapa A: O composto 33 (20 g, 105,8 mmol, 1 eq.) foi suspenso em THF anidro (300 ml) e resfriado até -100 °C. Uma solução de THF de 3M de MeMgCl (43 ml, 1,2 eq.) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução resfriada até -78 °C e bromoacetato de etila (13 ml, 116,4 mmol) foi adicionada por gotejamento e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 18 horas, a reação foi bruscamente arrefecida com metanol e a mistura foi concentrada até secar sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para render o composto 34 (7 g, 25 % de rendimento) Etapa B: A uma solução de 34 (7 g, 26,8 mmol) em THF adicionou-se morfolina (7 ml, 80,4 mmol). Após 24 horas a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e lavada com água para render 35 (6,5 g, 78% de rendimento).
Etapa C: Uma solução de 2- (tributilestanil)piridina 36 (7,82 g, 21,25 mmol), o composto 35 (6,5 g, 20,85 mmol) e Pd(dppf)2 (5 mol %) em DMF (100 ml) foi aquecido a 150 °C durante 5 dias. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em MTBE (200 ml). A solução orgânica resultante foi lavada com água (2x 100 ml) e solução de cloreto de sódio saturada (100 ml). A camada orgânica foi separada e seca com Na2SO4, filtrada através de tampão de SiO2, e evaporada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir o composto 37 (1,8 g, 24 % de rendimento) Esquema 10
Etapa A: O composto 39 foi preparado analogamente a 12 conforme descrito no Esquema 3, Etapa A.
Etapa B: O composto 40 foi preparado analogamente a 13 conforme descrito no Esquema 3, Etapa B.
Etapa C: O composto 41 foi preparado a partir do composto 13, e o composto 42 foi preparado a partir do composto 40, usando um procedimento análogo ao procedimento descrito na Etapa C do Exemplo 65.
Etapa D: O composto 43 foi preparado a partir do composto 41, e o composto 44 foi preparado a partir do composto 42, usando um procedimento análogo ao procedimento descrito na Etapa B, Esquema 8 para a preparação do composto 32.
Etapa F: O composto 45 foi preparado a partir do composto 12, preparado conforme descrito no Esquema 3, Etapa A, e o composto 46 foi preparado a partir do composto 39, usando um procedimento análogo ao procedimento descrito na Etapa C do Exemplo 65.
Esquema 11 Etapa A: O composto 48 foi preparado a partir do composto 47 e do composto 11 usando um procedimento análogo à preparação do composto 12 na Etapa A, Esquema 3.
Etapa B: Uma mistura do composto 48 (4 g, 11,26 mmol) e complexo 1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano CAS95464054 (2% mol) em metanol (100 ml) foi agitado de um dia para o outro sob CO (10 bar) em autoclave. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com água e seco. O rendimento de 49 era 2,65 g (9,24 mmol, 82% de rendimento).
Etapa C: O composto 50 foi preparado analogamente ao composto 15 na Etapa D do Esquema 3 usando o procedimento geral para hidrólise de éster.
Etapa D: As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg. 1,1 eq de ácido 50 e 1 eq de amina correspondente foi dissolvida em 1 ml de solução de HOBt em DMF (9,5% em peso). Então, 1,2 eq de EDC foi adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação à ta de um dia para o outro (16 a 18h). Após o término da reação, monitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída com 4 ml de água destilada e deixada em banho ultrassônico durante 30 a 40 min. O resíduo resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo para render as amidas alvo. Se não houvesse resíduo formado, a solução aquosa foi extraída por 4 ml de DCM e a camada orgânica foi lavada com água (2*4 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render as amidas alvo. No caso de baixa pureza, o composto final foi submetido à purificação por HPLC preparativa.
Esquema 12 As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg, começando com o composto 13 (preparado na Etapa B, Esquema 3) ou o composto 40 (preparado na Etapa B, Esquema 10). Procedimento geral: O composto 13 ou composto 40 (1 eq.), ácido aril ou heteroaril borônico adequado (1,5 eq.), K2CO3 (3 eq.) e complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,05 eq.) numa mistura de dioxano (3 ml) e H2O (1 ml) foi agitado de um dia para o outro sob atmosfera de argônio a 95 °C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e seca in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir os compostos alvo.
Esquema 13 Etapa A: Hexametildisilazano (1,5 eq) foi adicionado por gotejamento a HOAc (7 ml). A mistura resultante foi adicionada a uma suspensão de malononitrila 52 (2,0 eq) e composto 51 (1,0 eq) em HOAc (5 ml). A mistura de reação foi agitada com refluxo de um dia para o outro, então, deixada resfriar até TA e diluída com tolueno (30 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (3*2 ml), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 53. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 2 g de produto.
Etapa B: Enxofre (1,2 eq) foi adicionado a uma solução do composto 53 (1,0 eq) em THF (20 ml). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durnate 30 minutos e, então, NaHCO3 (1,0 eq) foi adicionado. Então, a mistura de reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada a vácuo para obter o composto 54. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 1,4 g de produto.
Etapa C: O composto 54 (1,0 eq) e H2SO4 a 80% (10 ml) foram agitados à TA durante 18 h. Após o término (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi despejada em gelo e amônia aquosa (5 ml) foi adicionada. O precipitado formado foi removido por filtração, lavado com água e seco ao ar. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,5 g de produto.
Etapa D: 1-Metil-1H-imidazol-2-carboxilato de lítio 56 (1,3 eq), trietilamina (1,4 eq) e 1-metil-1H-imidazol (2,5 eq) foram dissolvidos em CH2Cl2 (15 ml). A mistura resultante foi resfriada até 0 °C e cloreto de metanossulfonila (1,2 eq) foi adicionado por gotejamento. Então, a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos e o composto 55 (1,0 eq) foi adicionado numa porção. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e terc-butóxido de potássio (2,0 eq) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C e HOAc (5 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco para render 57. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 300 mg de produto.
Etapa E: O composto 57 (1,0 eq.) e cloreto de fosforila (7 ml) foram agitados a 90 °C durante 18 h. A mistura de reação foi derramada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto 58. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 170 mg de produto.
Etapa F: A uma solução do composto 58 (1,0 eq) em DMSO (3 ml), a amina adequada (1,0 eq) e DIPEA (1,3 eq) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Então, a suspensão de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para obter os compostos alvo. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 100 mg de produto final.
Esquema 14 Etapa A: Hexametildisilazano (1,5 eq) foi adicionado por gotejamento a HOAc (7 ml). A mistura resultante foi adicionada a uma suspensão de malononitrila 52 (2,0 eq) e composto 59 (1,0 eq) em HOAc (5 ml). A mistura de reação foi agitada com refluxo de um dia para o outro, então, deixada resfriar até TA e diluída com tolueno (30 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (3*2 ml), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 60. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 2 g de produto.
Etapa B: Enxofre (1,2 eq) foi adicionado a uma solução do composto 60 (1,0 eq) em THF (20 ml). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 30 minutos e, então, NaHCO3 (1,0 eq) foi adicionado. Então, a mistura de reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada a vácuo para obter o composto 61. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,5 g de produto.
Etapa C quando R = 4-metoxifenila: O composto 61 (1,0 eq) e ácido polifosfórico (10 ml) foram agitados a 80 °C durante 18 h. Após o término da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi derramada em gelo e hidróxido de sódio (5 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco. O rendimento era 61 %. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,5 g de produto.
Etapa C quando R = 2-clorofenila: O composto 61 (1,0 eq) e H2SO4 a 80% (10 ml) foram agitados à TA durante 18 h. Após o término (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi despejada em gelo e amônia aquosa (5 ml) foi adicionada. O precipitado formado foi removido por filtração, lavado com água e seco ao ar. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,5 g de produto.
Etapa C quando R = 4-piridinila ou 2-piridinila: O composto 61 (1,0 eq) e H2SO4 a 80% (10 ml) foram agitados a 80 ºC durante 24 h. Após o término (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi despejada em gelo e amônia (5 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco ao ar. O rendimento era 72 %. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,5 g de produto.
Etapa D: 1-Metil-1H-imidazol-2-carboxilato de lítio 56 (1,3 eq), trietilamina (1,4 eq) e 1-metil-1H-imidazol (2,5 eq) foram dissolvidos em CH2Cl2 (15 ml). A mistura resultante foi resfriada até 0 °C e cloreto de metanossulfonila (1,2 eq) foi adicionado por gotejamento. Então, a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos e o composto 62 (1,0 eq) foi adicionado numa porção. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e terc-butóxido de potássio (2,0 eq) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C e HOAc (5 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco para render 63. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 300 mg de produto.
Etapa E: O composto 63 (1,0 eq.) e cloreto de fosforila (7 ml) foram agitados a 90 °C durante 18 h. A mistura de reação foi derramada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto 64. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 180 mg de produto.
Etapa F: A uma solução do composto 64 (1,0 eq) em DMSO (3 ml), 2-metoxietanamina (1,0 eq) e DIPEA (1,3 eq) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Então, a suspensão de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para obter os compostos alvo. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 100 mg de produto final.
Esquema 15 Etapa A: Hexametildisilazano (1,5 eq) foi adicionado por gotejamento a HOAc (7 ml). A mistura resultante foi adicionada a uma suspensão de malononitrila 52 (2,0 eq) e composto 65 (1,0 eq) em HOAc (5 ml). A mistura de reação foi agitada com refluxo de um dia para o outro, então, deixada resfriar até TA e diluída com tolueno (30 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (3*2 ml), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 66. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 2 g de produto.
Etapa B: Enxofre (1,2 eq) foi adicionado a uma solução do composto 66 (1,0 eq) em THF (20 ml). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durnate 30 minutos e, então, NaHCO3 (1,0 eq) foi adicionado. Então, a mistura de reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada a vácuo para obter o composto 67. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 1,5 g de produto.
Etapa C quando R = 3-metoxifenila: O composto 67 (1,0 eq) e ácido polifosfórico (10 ml) foram agitados a 80 °C durante 18 h. Após o término da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi derramada em gelo e hidróxido de sódio (5 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco para render 68. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,5 g de produto.
Etapa C quando R = 2-clorofenila: O composto 67 (1,0 eq) e H2SO4 a 80% (10 ml) foram agitados à TA durante 18 h. Após o término (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi despejada em gelo e amônia aquosa (5 ml) foi adicionada. O precipitado formado foi removido por filtração, lavado com água e seco ao ar para render 68. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,5 g de produto.
Etapa D: 1-Metil-1H-imidazol-2-carboxilato de lítio 56 (1,3 eq), trietilamina (1,4 eq) e 1-metil-1H-imidazol (2,5 eq) foram dissolvidos em CH2Cl2 (15 ml). A mistura resultante foi resfriada até 0 °C e cloreto de metanossulfonila (1,2 eq) foi adicionado por gotejamento. Então, a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos e o composto 68 (1,0 eq) foi adicionado numa porção. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e terc-butóxido de potássio (2,0 eq) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C e HOAc (5 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco para render 69. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 300 mg de produto.
Etapa E: O composto 69 (1,0 eq.) e cloreto de fosforila (7 ml) foram agitados a 90 °C durante 18 h. A mistura de reação foi derramada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto 70. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 170 mg de produto.
Etapa F: A uma solução do composto 70 (1,0 eq) em DMSO (3 ml), 2-metoxietanamina (1,0 eq) e DIPEA (1,3 eq) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Então, a suspensão de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para obter os compostos alvo. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 100 mg de produto final.
Esquema 16
Etapa A: Hexametildisilazano (1,5 eq) foi adicionado por gotejamento a HOAc (7 ml). A mistura resultante foi adicionada a uma suspensão de malononitrila 52 (2,0 eq) e composto 51 (1,0 eq) em HOAc (5 ml). A mistura de reação foi agitada com refluxo de um dia para o outro, então, deixada resfriar até TA e diluída com tolueno (30 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (3*2 ml), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 53. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 2 g de produto.
Etapa B: Enxofre (1,2 eq) foi adicionado a uma solução do composto 53 (1,0 eq) em THF (20 ml). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durnate 30 minutos e, então, NaHCO3 (1,0 eq) foi adicionado. Então, a mistura de reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada a vácuo para obter o composto 54. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 1,5 g de produto.
Etapa C: O composto 54 (1,0 eq) e H2SO4 a 80% (10 ml) foram agitados à TA durante 18 h. Após o término (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi despejada em gelo e amônia aquosa (5 ml) foi adicionada. O precipitado formado foi removido por filtração, lavado com água e seco ao ar para render 55. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,5 g de produto.
Etapa D: A uma solução do composto 55 (1,0 eq) em DMF (5 ml), o aldeído adequado (1,5 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 90 °C de um dia para o outro. Então, a mistura foi diluída em água (5 ml) e o produto foi extraído com CH2Cl2 (3*2 ml). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada a vácuo para produzir o produto cru. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOH para obter o produto puro 71 (51 % de rendimento). A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 300 mg de produto.
Etapa E: O composto 71 (1,0 eq.) e cloreto de fosforila (7 ml) foram agitados a 90 °C durante 18 h. A mistura de reação foi derramada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto 72. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 160 mg de produto.
Etapa F: A uma solução do composto 72 (1,0 eq) em DMSO (3 ml), 2-metoxietanamina (1,0 eq) e DIPEA (1,3 eq) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Então, a suspensão de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para obter os compostos alvo. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 100 mg de produto final.
Esquema 17 Etapa A: A uma solução do composto 73 (1,0 eq) em HOAc (15,0 mL) foi adicionado Br2 (3,0 eq). A reação foi aquecida até 60° C e deixada em agitação por aproximadamente 45 minutos. O excesso de Br2 foi neutralizado com excesso de Na2S2O3, e o produto cru foi extraído (3*25 ml) de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas a vácuo, para produzir o composto bruto 74 como um sólido amarelo claro. Os produtos foram usados na etapa seguinte sem purificação. A escala da reação foi calculada com base em rendimento teórico de 1 g de
74.
Etapa B: O composto 74 (1,0 eq), o ácido borônico correspondente (1,1 eq), Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (0,02 eq) e carbonato de potássio (2,0 eq) em dioxano (2 ml) e água (1 ml) foi aquecido a 90° C de um dia para o outro sob atmosfera de Ar. Após o resfriamento, a mistura foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica usando acetato de etila/hexanos a 1:4 para render os compostos alvo 75. A escala da reação foi calculada com base em rendimento teórico de 0,5 g de 75.
Etapa C: O composto 75 (1,0 eq), 1-metil-2- cianoimidazol (1,1 eq) e terc-butóxido de sódio (2,0 eq) em THF seco (2 ml) foi aquecido a refluxo durante 12 horas. Após o resfriamento, a mistura foi derramada em água (2 ml). O sólido precipitado formado foi coletado e purificado por HPLC para render os compostos alvo 76. A escala da reação foi calculada com base em rendimento teórico de 200 mg de 76.
Esquema 18 Etapa A - Etapa B: Em um frasco de 500 ml foram carregados 13 (1 g, 3,25 mmol, 1 eq.), complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,132 g, 0,16 mmol, 0,05 eq.), iodeto cuproso (0,061 g, 0,32 mmol, 0,1 eq.), e THF (50 ml). A mistura resultante foi desgaseificada com purgas alternadas de vácuo/nitrogênio. O reagente de organo-zinco filtrado 78 (9,75 mmol, preparado conforme descrito em J. Org. Chem. 2004, 69, 5120-5123 a partir de iodeto 77) foi, então, adicionado. A mistura foi desgaseificada mais uma vez e, então, aquecida a refluxo durante
24 h. A mistura de reação foi, então, resfriada a 20 °C e tratada com MTBE (éter metil terc-butílico, 130 ml) e cloreto de amônio 1 N (130 ml). A mistura foi agitada a 20 a 30 °C durante 30 minutos e, então, filtrada. A camada aquosa inferior foi removida por drenagem, e a camada orgânica restante foi tratada com NH4Cl aquoso (50 ml) e agitada durante 30 minutos. Após a decantação, a camada orgânica aquosa inferior foi removida e a camada orgânica foi coletada. A solução resultante foi, então, filtrada através de um filtro pequeno de SiO2. O filtro de SiO2 foi lavado com MTBE (25 ml). O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por HPLC para render os produtos 79.
Esquema 19 Em um frasco de 500 ml foram carregados 13 (1 g, 3,25 mmol, 1 eq.), complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,132 g, 0,16 mmol, 0,05 eq.), iodeto cuproso (0,061 g, 0,32 mmol, 0,1 eq.), e THF (50 ml). A mistura resultante foi desgaseificada com purgas alternadas de vácuo/nitrogênio. O reagente de organo-zinco filtrado 81 (9,75 mmol, preparado conforme descrito em J. Org. Chem. 2004, 69, 5120-5123 a partir de 80) foi, então, adicionado. A mistura foi desgaseificada mais uma vez e, então, aquecida a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, resfriada a 20 °C e tratada com MTBE (éter metil terc-butílico, 130 ml) e cloreto de amônio 1 N (130 ml). A mistura foi agitada a 20 a 30 °C durante 30 minutos e, então, filtrada. A camada aquosa inferior foi removida por drenagem, e a camada orgânica restante foi tratada com NH4Cl aquoso (50 ml) e agitada durante 30 minutos. Após a decantação, a camada orgânica aquosa inferior foi removida e a camada orgânica foi coletada. A solução resultante foi, então, filtrada através de um filtro pequeno de SiO2. O filtro de SiO2 foi lavado com MTBE (25 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para render os compostos alvo.
PURIFICAÇÃO E PROCEDIMENTOS ANALÍTICOS: A purificação foi realizada usando HPLC (H2O – MeOH; sistemas Agilent 1260 Infinity equipados com DAD e detectores de massa. Coluna Prep Waters Sunfire C18 OBD, 100Å, 5 µm, 19 mm X 100 mm com Cartucho SunFire C18 Prep Guard, 100Å, 10 µm, 19 mm X 10 mm) O material foi dissolvido em 0,7 ml de DMSO. Fluxo: 30ml/min. A pureza das frações obtidas foi verificada através do LCMS analítico. Os espectros foram registrados para cada fração como se fosse obtida logo após a cromatografia sob a forma de solução. O solvente foi evaporado sob o fluxo de N2 mediante aquecimento até 80 °C. Com base na análise de LCMS pós-cromatografia as frações foram unidas. As frações sólidas foram dissolvidas em 0,5 ml de MeOH e transferidas para frascos marcados pré-ponderados. As soluções obtidas foram novamente evaporadas sob o fluxo de N2 mediante aquecimento até 80 °C. Após a secagem, os produtos foram finalmente caracterizados por LCMS e RMN de 1H.
Especificações de Instrumento de RMN: Bruker
AVANCE DRX 500, Varian UNITYplus 400.
Especificações de Instrumento de LC/MS: Sistema LC/MSD Agilent 1100 Series com DAD\ELSD e espectrômetro de massa Agilent LC\MSD VL (G1956A), SL (G1956B). Sistema LC/MSD Agilent 1200 Series com DAD\ELSD e espectrômetro de massa Agilent LC\MSD SL (G6130A), SL (G6140A). Todos os dados de LC/MS foram obtidos usando comutação de modo positivo/negativo. Coluna Zorbax SB- C18 1,8 µm 4,6x15mm Cartucho de Resolução Rápida (PN 821975-932) Fase móvel А – acetonitrila, 0,1% de ácido fórmico, В – água (0,1% de ácido fórmico) Taxa de fluidez 3ml/min Gradiente 0 min – 100% B, 0,01 min – 100% de B, 1,5 min - 0% de B, 1,8 min - 0% de B, 1,81 min - 100% de B. Volume de injeção 1µl. Modo de ionização ionização química por pressão atmosférica (APCI). Faixa de varredura m/z 80 a 1000 TABELA 3: DADOS ESPECTRAIS DE MASSA M+H M+H Composto MW (observado (calculado) ) 265 229,1 229,2 .HCl 399 363,1 363,0 . HCl
406 407,2 407,2
427 391,2 391,2
.HCl
420 384,2 384,0
.HCl
411 375,2 375,1
.HCl
435 399,2 399,2
.HCl
328 329,2 329,2
323 324,1 324,2
376 377,1 377,2
396 397,1 397,2
368 369,1 369,2
376 377,2 377,2
437 437,2 437,1
332 333,1 333,2
333 334,1 334,0
375 376,2 376,2
246 245,9 246,0
292 293,1 293,0
322 323,1 323,0
350 351,1 351,0
350 351,2 351,2
363 364,1 364,2
361 362,1 362,2
355 356,1 356,1
356 357,1 357
308 309,1 309,0
344 308,1 308,2
.HCl
365 366,1 366,0
326 327,1 327,0
342 343,1 343,2
329 330,1 330,2
315 316,1 316,0
340 341,1 341,2
400 401,1 401,0
308 307,9 308,0
354 355,1 355,2
384 385,1 385,0
413 413,2 413,2
413 413,2 413,2
426 426,2 426,0
423 424,2 424,2
417 418,1 418,2
418 419,1 419,0
417 418,1 418,2
370 371,1 371,0
442 370,1 370,2
.2HCl
427 428,1 428,0
388 389,1 389,2
404 405,1 405,0
391 392,1 392,2
377 378,1 378,2
402 403,1 403,0
463 463,2 463,2
243 244,3 244,0
278 278,0 278,0
305 306,1 306,0
340 340,0 339,9
289 290,1 290,2
290 291,1 291,0
351 352,1 352,2
315 316,1 316,0
377 377,0 377,0
298 299,1 299,1
308 307,9 308,0
229 230,0 230,0
312 313,1 313,0
356 356,2 356,2
333 333,1 333,0
259 260,0 260,2
314 315,1 315,1
369 370,2 370,2
385 313,1 313,2
2 HCl
448 448,2 448,0
448 448,2 448,2
448 448,2 448,2
433 434,1 434,0
433 434,1 434,0
433 434,1 434,0
452 452,1 452,0
452 452,1 452,1
452 452,1 452,0
435 436,1 436,0
442 443,1 443,0
432 432,2 432,2
466 466,1 466,0
462 462,2 462,2
448 448,2 448,2
492 492,2 492,2
446 446,2 446,2
448 449,1 449,0
453 453,1 453,0
436 437,1 437,0
436 437,1 437,0
434 435,1 435,0
425 426,1 426,0
417 418,1 418,2
452 452,1 452,0
435 436,1 436,0
490 490,2 490,2
441 441,2 441,2
335 336,2 336,2
366 367,1 367,0
338 338,0 338,0
436 437,1 437,2
447 447,2 447,1
477 477,2 477,1
491 491,2 491,1
477 477,2 477,1
478 478,2 478,0
453 453,1 453,1
471 471,2 471,1
343 344,2 344,3
399 400,1 400,2
435 436,1 436,0
435 436,1 436,0
442 443,1 443,1
442 443,1 443,1
478 478,2 478,0
508 508,2 508,2
478 478,2 478,2
453 454,1 454,2
432 432,2 432,2
432 432,2 432,2
462 462,2 462,2
448 448,2 448,0
482 482,1 482,1
418 419,1 419,0
448 449,1 449,2
448 449,1 449,1
453 453,1 453,2
453 453,1 453,2
432 433,1 433,2
448 448,2 448,0
448 448,2 448,0
448 448,2 448,0
432 432,1 432,1
435 436,1 436,0
421 422,1 422,1
432 432,2 432,1
447 447,2 447,2
477 477,2 477,2
491 491,2 491,2
284 285,0 285,0
463 463,2 463,2
448 448,2 448,2
478 478,2 478,2
437 438,1 438,2
471 471,2 471,1
485 485,2 485,2
428 428,2 428,2
442 442,2 442,2
477 477,1 477,2
523 523,2 523,2
474 474,2 474,2
329 330,1 330,1
346 347,2 347,2
345 346,1 346,2
343 344,2 344,1
385 386,1 386,0
401 402,1 402,2
294 294,0 294,0
192 156,1 156,2 HCl
464 464,1 464,0
468 468,1 468,2
446 446,2 446,2
442 442,2 442,2
452 452,1 452,2
435 436,1 436,0
433 434,1 434,0
463 463,2 463,2
464 464,2 464,2
462 462,1 462,1
510 510,2 510,2
351 352,1 352,2
329 330,1 330,0
359 360,2 360,0
351 352,1 352,2
371 372,1 372,0
402 403,1 403,0
323 324,1 324,0
464 464,1 464,2
304 305,1 305,0
287 288,0 288,0
477 478,2 478,2
339 340,1 340,2
476 476,2 476,2
369 370,2 370,2
377 378,1 378,0
377 378,1 378,0
462 462,2 462,2
450 450,2 450,0
450 450,2 450,0
228 229,1 229,0
339 339,1 339,2
242 243,1 243,0
318 319,1 319,2
429 430,1 430,2
403 404,1 404,1
418 419,1 419,0
417 418,1 418,2
418 419,1 419,0
377 378,1 378,2
403 404,2 404,0
380 381,1 381,0
367 368,1 368,1
361 362,2 362,2
374 374,0 374,0
349 350,1 350,1
273 274,0 274,0
321 285,1 285,1
335 299,1 299,1
525 525,1 525,2
512 512,1 512
355 356,2 356,0
355 356,1 356,3
393 394,1 394,0
407 408,1 408,0
304 305,1 305,2
389 390,1 390,0
360 361,1 361,0
391 392,1 392,2
389 390,1 390,0
453 453,1 453,0
359 360,1 360,0
403 404,2 404,2
405 406,1 406,2
323 324,1 324,1
363 364,1 364,2
335 336,1 336,0
341 342,1 342,0
335 336,1 336,2
373 374,1 374,2
353 354,1 354,0
311 312,0 312,0
389 390,1 390,2
378 379,1 379,2
385 386,1 386,2
349 350,1 350,2
381 382,1 382,0
349 350,1 350,1
404 405,2 405,2
355 356,1 356,2
404 405,1 405,0
376 377,1 377,0
375 376,1 376,0
403 404,2 404,2
320 321,1 321,1
350 351,1 351,2
[M-1] 352 [M-1] 351,1 351,0
362 363,1 363,0
307 307,0 307,0
321 321,0 321,0
307 307,0 307,0
286 287,1 287,0
468 307,1 307,0
478 478,2 478,2
464 464,1 464,2
477 477,2 477,2
341 342,1 342,2
380 381,1 381,2
361 362,1 362,2
337 338,1 338,1
372 373,1 373,0
319 320,1 320,0
287 288,0 288,1
356 357,1 357,0
374 374,0 374,0
324 325,1 325,2
391 392,1 392,0
374 375,1 375,2
320 321,1 321,2
320 321,1 321,0
203 204,1 204,2
232 196,1 196,2 .HCl
311 312,1 312,0
299 300,1 300,0
243 244,1 244,2
301 302,1 302,0
322 322,0 322,0
287 288,0 288,0
301 302,1 302,0
307 271,1 271,0
.HCl
320 284,1 284,1
.HCl
325 326,2 326,2
297 298,1 298,0
231 232,1 232,2
287 288,0 288,0
432 432,2 432,2
321 322,2 322,0
300 301,1 301,0
399 327,1 327,0
.2HCl
308 272,1 272,0
.HCl
399 327,1 327,0
.2HCl
283 284,1 284,0
246 210,1 210,2
.HCl
220 184,1 184,2 .HCl
392 393,2 393,0
391 392,1 392,0
285 286,1 286,0
297 298,1 298,0
206 207,1 207,0
320 321,1 321,0
322 323,1 323,1
.HCl
300 301,1 301,0
448 448,2 448,0
351 352,1 352,2
406 407,2 407,2
330 331,1 331,0
307 308,1 308,0
323 324,1 324,0
351 352,1 352,2
356 357,1 357,0
432 432,2 432,2
446 446,2 446,0
462 462,2 462,0
348 311,1 312,0
.HCl
206 207,1 207,2
394 322,1 322,0
.2HCl
354 354,0 354,0
192 193,1 193,2
409 410,1 410,0
269 270,1 270,0
371 299,1 299,0
.2HCl
410 411,1 411,1
410 411,1 411,0
322 322,0 321,9
424 425,1 425,2
424 425,1 425,2
452 452,1 452,0
385 313,1 313,2
.2HCl
361 362,1 362,0
458 386,1 386,2
.2HCl
486 486,2 486,2
443 443,2 443,2
399 400,1 400,2
542 542,2 542,3
482 482,1 482,2
411 412,2 412,0
442 442,2 442,2
384 385,1 385,0
514 514,2 514,2
423 424,2 424,2
366 367,1 367,1
380 381,1 381,2
454 454,2 454,2
369 370,1 370,0
356 357,1 357,0
383 384,1 384,2
366 367,1 367,0
393 394,1 394,2
247 248,1 247,9
382 383,1 383,2
385 386,1 386,2
488 488,2 488,2
412 413,2 413,2
377 378,1 378,0
384 384,0 384,0
364 364,0 364,0
319 320,1 320,0
340 340,0 340,0
363 364,1 364,0
349 350,1 350,1
381 382,1 382,0
319 320,1 320,0
306 307,1 307,0
305 306,1 306,0
335 336,1 336,0
384 384,0 384,0
363 364,1 364,0
456 456,2 456,2
470 470,2 470,2
410,2 496 calculado 410,2 [M-85,0]
442 442,2 422,2
456 456,2 456,2
468 468,2 468,2
457 457,2 457,0
484 484,3 484,0
440 440,2 440,2
456 456,2 456,2
468 468,2 468,2
456 456,2 456,2
442 442,2 442,2
442 442,2 442,0
476 476,2 476,2
476 476,2 476,2
443 443,2 443,2
442 442,2 442,2
379 380,2 380,2
379 380,2 380,2
472 472,2 472,2
458 458,2 458,2
384 384,1 385,2
472 472,2 472,2
450 450,2 450,2
454 454,2 454,2
452 453,1 453,0
415 416,1 416,0
322 323,1 323,1
419 419,1 419,0
443 443,2 443,2
472 472,2 472,2
376 377,1 377,0
390 391,1 391,0
395 396,2 396,2 necessidad 353 354,4 e
357 357,1 357,0
392 393,1 393,0
376 377,1 377,0
381 382,1 382,2
392 393,1 393,0
374 375,1 375,0
374 375,1 375,0
384 385,1 385,0
398 399,1 399,1
460 461,2 461,1
381 382,1 382,2
339 340,1 340,0
308 309,1 309,0
342 343,0 343,0
344 345,1 345,0
342 343,0 343,0
380 383,1 381,2
364 365,1 365,2
440 440,2 440,2 358 359,1 359,2 443 443,2 443,2 6,6. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento contêm quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais compostos fornecidos no presente documento e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos podem ser formulados em preparações farmacêuticas adequadas como soluções, suspensões, tabletes, tabletes dispersíveis, comprimidos, cápsulas, pós, formulações com liberação sustentada ou elixires, para administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis para administração oftálmica ou parenteral, bem como emplastro transdérmico e inaladores de pó seco. Tipicamente, os compostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticas usando técnicas e procedimentos bem conhecidos (consultar, por exemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Sétima Edição 1999).
Nas composições, as concentrações eficazes de um ou mais compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis são misturadas com um carreador ou veículo farmacêutico adequado. Em certas modalidades, as concentrações dos compostos nas composições são eficazes para a entrega de uma quantidade, mediante a administração, que trata, previne ou melhora um ou mais sintomas e/ou progressão de uma doença ou distúrbio divulgado no presente documento.
Tipicamente, as composições são formuladas para administração de dosagem única. Para formular uma composição, a fração de peso do composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou, de outro modo, misturada num veículo selecionado numa concentração eficaz de modo que a condição tratada seja aliviada ou melhorada. Os carreadores ou veículos farmacêuticos adequados para a administração dos compostos fornecidos no presente documento incluem quaisquer tais carreadores conhecidos pelos versados na técnica que sejam adequados para o modo de administração específico.
Além disso, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem ser combinados com outros ingredientes ativos. As suspensões lipossômicas, incluindo lipossomas direcionados a tecidos, como lipossomas direcionados a tumor, também podem ser adequadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, as formulações de lipossoma podem ser preparadas conforme conhecido na técnica. Brevemente, os lipossomas como vesículas multilamelares (MLV’s) podem ser formados por secagem de fosfatidilcolina do ovo e a fosfatidilserina do cérebro (razão molar de 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto fornecido no presente documento em solução salina tamponada com fosfato sem cátions divalentes (PBS) é adicionada e o frasco é agitado até a dispersão do filme lipídico. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado, peletizadas por centrifugação e, então, ressuspensas em PBS.
O composto ativo está incluído no veículo farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no indivíduo tratado. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente testando os compostos em sistemas in vitro e in vivo descritos no presente documento e, então, extrapolados para dosagens para seres humanos. Em algumas modalidades, o composto ativo é administrado num método para atingir uma concentração terapeuticamente eficaz do fármaco. Em algumas modalidades, um diagnóstico complementar (consultar, por exemplo, Olsen D and Jorgensen JT, Front. Oncol., 16 de maio de 2014, 4:105, doi:
10.3389/Fonc.2014.00105) é usado para determinar a concentração terapêutica e o perfil de segurança do composto ativo em indivíduos específicos ou populações de indivíduos.
A concentração do composto ativo na composição farmacêutica dependerá das taxas de absorção, distribuição do tecido, inativação e excreção do composto ativo, das características físico-químicas do composto, do esquema de dosagem e da quantidade administrada, bem como outros fatores conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, a quantidade que é admnistrada é suficiente para melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio divulgado no presente documento.
Em certas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz deveria produzir uma concentração de soro de ingrediente ativo de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 50 a 100 μg/ml. Numa modalidade, as composições farmacêuticas fornecem uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 2000 mg de composto por quilograma de peso corporal ao dia. As formas de dosagem farmacêutica são preparadas para fornecer de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg e em certas modalidades, de cerca de 10 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo essencial ou uma combinação de ingredientes essenciais por forma de dosagem unitária.
O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido em várias doses menores que serão administradas em intervalos de tempo. Será entendido que a dosagem precisa e a duração de tratamento são uma função da doença que está sendo tratada e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação a partir de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que as concentrações e valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser adicionalmente entendido que, para qualquer indivíduo específico, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o discernimento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração apresentadas no presente documento são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o escopo ou a prática das composições reivindicadas.
Dessa forma, as concentrações ou quantidades eficazes de um ou mais dos compostos descritos no presente documento ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são misturadas com um carreador ou veículo farmacêutico adequado para administração sistêmica, tópica ou local para formar composições farmacêuticas. Os compostos estão incluídos numa quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas, ou para tratar, retardar ou prevenir a progressão. A concentração do composto ativo na composição dependerá das taxas de absorção, distribuição do tecido, inativação, excreção do composto ativo, do programa de dosagem, quantidade administrada, formulação específica, bem como outros fatores conhecidos pelos versados na técnica.
As composições devem ser administradas por uma via adequada, incluindo porém sem limitação oral, parenteral, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, mucosa, dérmica, transdérmica, bucal, retal, tópica, local, nasal ou inalação. Para administração oral, cápsulas e comprimidos podem ser formulados. As composições estão sob a forma líquida, semilíquida ou sólida e são formuladas de maneira adequada para cada via de administração.
As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir qualquer um dos seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, dimetil acetamida ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos, como álcool benzílico e metil parabenos; antioxidantes, como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes, como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA); tampões, como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parenterais podem ser acondicionadas em ampolas, canetas, seringas descartáveis ou frascos de vidro ou plástico para doses únicas ou múltiplas, outro material adequado.
Nos casos em que os compostos exibem solubilidade insuficiente, métodos de solubilização de compostos podem ser usados. Tais métodos são conhecidos pelos versados na técnica, e incluem, porém sem limitação, o uso de cossolventes, como dimetilsulfóxido (DMSO), o uso de tensoativos, como TWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.
Após mistura ou adição do(s) composto(s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou similares. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no carreador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser determinada empiricamente.
As composições farmacêuticas são fornecidas para administração a seres humanos e animais em formas de dosagem unitária, como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis e soluções ou suspensões orais e emulsões de água e óleo contendo quantidades adequadas dos compostos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos farmaceuticamente terapeuticamente ativos e sais dos mesmos são formulados e administrados em formas de dosagem unitária ou formas de dosagem múltipla. As formas de dose unitária, como usado no presente documento, se referem a unidades fisicamente discretas adequadas para indivíduos humanos e animais e embaladas individualmente como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação ao carreador, veículo ou diluente farmacêutico necessário. Exemplos de formas de dose unitária incluem ampolas e seringas e comprimidos ou cápsulas embalados individualmente. As formas de dose unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas embaladas num único recipiente a ser administrado em forma de dose unitária segregada. Exemplos de formas de múltiplas doses incluem frascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas ou garrafas de pintas ou galões. Então, a forma de múltiplas doses é um múltiplo de doses unitárias que não são segregadas na embalagem.
Preparações de liberação sustentada também podem ser preparadas. Os exemplos adequados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contém o composto fornecido no presente documento, sendo que tais matrizes estão na forma de artigos conformados, por exemplo, filmes ou microcápsula. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem emplastros de iontoforese, poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli (2- hidroxietilmetacrilato), ou poli(vinilálcool)), polilactídeos,
copolímeros de ácido L-glutâmico e etil-L-glutamato, etileno- acetato de vinila não degradável, copolímeros de ácido lático- ácido glicólico degradável, como o LUPRON DEPOT™ (microesferas injetáveis compostas por copolímero de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido poli-D - (-) - 3- hidroxibutírico. Enquanto polímeros como etileno-acetato de vinila e ácido lático-ácido glicólico permitem a liberação de moléculas por mais de 100 dias, certos hidrogéis liberam proteínas durante períodos mais curtos. Quando o composto encapsulado permanece no corpo por um longo período, os mesmos podem desnaturar ou agregar como resultado da exposição à umidade a 37 oC, resultando numa perda de atividade biológica e possíveis alterações em sua estrutura. Estratégias racionais podem ser planejadas para estabilização, dependendo do mecanismo de ação envolvido. Por exemplo, se o mecanismo de agregação for descoberto como a formação de ligação S--S intermolecular através da troca de tio-dissulfeto, a estabilização pode ser obtida modificando resíduos de sulfidrila, liofilizando a partir de soluções ácidas, controlando o teor de umidade, usando aditivos adequados e desenvolvendo composições de matriz polimérica específicas.
As formas de dosagem ou composições contendo ingrediente ativo na faixa de 0,005% a 100% com o saldo constituído de carreador não tóxico podem ser preparadas. Para administração oral, uma composição não tóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregados, como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, crosscarmelose de sódio, glicose,
sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina sódica. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós e formulações de liberação sustentada, como porém sem limitação, implantes e sistemas de entrega microencapsulados e polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, como colágeno, etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido polilático e outros. Os métodos de preparação destas composições são conhecidos pelos versados na técnica. As composições contempladas podem conter cerca de 0,001% 100% de ingrediente ativo, em certas modalidades, cerca de 0,1 85% ou cerca de 75 a 95%.
Os compostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados com carreadores que protegem o composto contra a eliminação rápida do corpo, como formulações de liberação gradual ou revestimentos.
As composições podem incluir outros compostos ativos para obter as combinações de propriedades desejadas. Os compostos fornecidos no presente documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como descrito no presente documento, também podem ser vantajosamente administrados com propósitos terapêuticos ou profiláticos, juntamente com outro agente farmacológico conhecido na técnica em geral como sendo de valor no tratamento de uma ou mais doenças ou condições médicas acima, como doenças relacionadas ao estresse oxidativo. Deve ser entendido que tal terapia de combinação constitui um aspecto adicional das composições e métodos de tratamento fornecidos no presente documento.
As composições isentas de lactose fornecidas no presente documento podem conter excipientes que são bem conhecidos na técnica e estão listados, por exemplo, na U.S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI). Em geral, as composições isentas de lactose contêm um ingrediente ativo, um aglutinante/carga e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. As formas de dosagem isentas de lactose exemplificadoras contêm um ingrediente ativo, celulose microcristalina, amido pré- gelatinizado e estearato de magnésio.
Estão adicionalmente abrangidas composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem contendo um composto fornecido no presente documento. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular o armazenamento a longo prazo, para determinar características como o prazo de validade ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Consultar, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. De fato, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Dessa forma, o efeito da água sobre uma formulação pode ser de muito significativo, uma vez que hidratação e/ou umidade são comumente encontradas durante a fabricação, manipulação, embalagem, armazenamento, transporte e uso de formulações.
As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem fornecidas no presente documento podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendo baixa umidade e condições de baixa hidratação ou baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são anidras se um contato substancial com a hidratação e/ou umidade durante a fabricação, embalagem e/ou armazenamento for esperado.
Uma composição farmacêutica deve ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras são embaladas usando materiais conhecidos por impedir a exposição à água de modo que as mesmas possam estar incluídas em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, porém sem limitação, folhas metálicas hermeticamente lacradas, plásticos, recipientes para doses unitárias (por exemplo, frascos), embalagens blister e embalagens de tira.
Formas de Dosagem Oral As formas farmacêuticas orais são sólidas, gel ou líquidas. As formas farmacêuticas sólidas são comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Os tipos de comprimidos orais incluem pastilhas e comprimidos compactados e mastigáveis que podem ter revestimento entérico, revestimento com açúcar ou revestimento com filme. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina duras ou macias, enquanto grânulos e pós podem ser fornecidos sob a forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos pelos versados na técnica.
Em certas modalidades, as formulações são formas farmacêuticas sólidas, como cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um aglutinante; um diluente; um agente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agente adoçante; e um agente aromatizante.
Exemplos de aglutinantes incluem celulose microcristalina, goma tragacanta, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Os lubrificantes incluem talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato dicálcico. Os deslizantes incluem, porém sem limitação, dióxido de silicone coloidal. Os agentes desintegrantes incluem croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose. Os agentes corantes incluem, por exemplo, qualquer um dos corantes certificados FD e C solúveis em água certificados e misturas dos mesmos; e corantes FD e C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina. Os agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais como sacarina, e qualquer número de sabores secos por atomização. Os agentes flavorizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, como porém sem limitação, hortelã pimenta e salicilato de metila. Os agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter de laural de polioxietileno. Os revestimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, goma-laca, goma-laca amoniada e ftalatos acetato de celulose. Os revestimentos de filme incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietilenoglicol 4000 e ftalato acetato de celulose.
Se a administração oral for desejada, o composto pode ser fornecido numa composição que o proteja contra o ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada num revestimento entérico que mantém sua integridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou outro tal ingrediente.
Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, a mesma pode conter, além do material do tipo acima, um veículo líquido, como um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitária podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, pastilha, borrifo, goma de mascar ou similares. Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como um agente adoçante e certos conservantes, pigmentos, corantes e aromas.
Os materiais ativos também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada, como antiácidos, bloqueadores de H2 e diuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento. Concentrações mais altas, de até cerca de 98% em peso do ingrediente ativo podem estar incluídas.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluídos em comprimidos são aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes umectantes. Os comprimidos com revestimento entérico, devido ao revestimento entérico, resistem à ação do ácido estomacal e se dissolvem ou se desintegram nos intestinos neutros ou alcalinos. Os comprimidos revestidos com açúcar são comprimidos compactados aos quais camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis diferentes são aplicadas. Os comprimidos revestidos com filme são comprimidos compactados que foram revestidos com um polímero ou outro revestimento adequado. Múltiplos comprimidos compactados são comprimidos compactados produzidos a partir de mais de um ciclo de compactação utilizando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis mencionadas anteriormente. Os agentes corantes também podem ser usados nas formas de dosagem acima. Os agentes flavorizantes e adoçantes são usados em comprimidos compactados, revestidos com açúcar, múltiplos comprimidos e comprimidos mastigáveis. Os agentes aromatizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de tabletes e pastilhas mastigáveis.
As formas de dosagem oral líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. As emulsões são óleo em água ou água em óleo. Em algumas modalidades, a suspensão é uma suspensão de micropartículas ou nanopartículas. Em algumas modalidades, a emulsão é uma emulsão de micropartículas ou nanopartículas.
Os elixires são preparações transparentes, adoçadas, hidroalcoólicas. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluem solventes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de açúcar, por exemplo, sacarose e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistema bifásico em que um líquido é disperso sob a forma de pequenos glóbulos através de outro líquido. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. As suspensões usam agentes de suspensão e conservantes farmaceuticamente aceitáveis. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos não efervescentes, que serão reconstituídas sob uma forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes umectantes. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em grânulos efervescentes, que serão reconstituídas sob uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Os agentes aromatizantes e corantes são usados em todas as formas de dosagem acima.
Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos de conservantes incluem glicerina, metila e propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não aquosos usados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos como monooleato de polióxi etileno sorbitano. Os agentes de suspensão incluem carbóxi metil celulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum e acácia. Os diluentes incluem lactose e sacarose. Os agentes adoçantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais como sacarina. Os agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano,
monolaurato de dietileno glicol e éter de lauril de polioxietileno. Os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentes corantes incluem qualquer um dos corantes FD e C solúveis em água certificados, e misturas dos mesmos. Os agentes flavorizantes incluem sabores naturais extraídos de plantas como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos, é encapsulada numa cápsula de gelatina. Tais soluções, e a preparação e encapsulação das mesmas, são divulgadas na Patente US Nos 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, por exemplo, num polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, que será facilmente medida para administração.
Alternativamente, formulações orais líquidas ou semissólidas podem ser preparadas dissolvendo ou dispersando o composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propilenoglicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros veículos e encapsulando essas soluções ou suspensões em cápsulas de gelatina duras ou moles. Outras formulações úteis incluem, porém sem limitação, aquelas que contêm um composto fornecido no presente documento, um mono ou poli-alquilenoglicol dialquilado, incluindo, porém sem limitação, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenoglicol-350-dimetil éter, polietilenoglicol-550-
dimetil éter, polietilenoglicol-750-dimetil éter em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol e um ou mais antioxidantes, como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres e ditiocarbamatos.
Outras formulações incluem, porém sem limitação, soluções alcoólicas aquosas, incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Os álcoois usados nestas formulações são quaisquer solventes miscíveis em água farmaceuticamente aceitáveis com um ou mais grupos hidroxila, incluindo, porém sem limitação, propilenoglicol e etanol. Acetais incluem, porém sem limitação, acetais de di(alquila inferior) de aldeídos de alquila inferior como acetaldeído dietilacetal.
Em todas as modalidades, as formulações de comprimidos e cápsulas podem ser revestidas como conhecidas pelos versados na técnica para modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo. Dessa forma, por exemplo, as mesmas podem ser revestidas com um revestimento entericamente digerível convencional, como fenilsalicilato, ceras e ftalato acetato de celulose.
INJETÁVEIS, SOLUÇÕES E EMULSÕES A administração parenteral, caracterizada geralmente por injeção, subcutânea, intramuscular ou intravenosa também é contemplada no presente documento. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões.
Em algumas modalidades, a suspensão é uma suspensão de micropartículas ou nanopartículas.
Em algumas modalidades, a emulsão é uma emulsão de micropartículas ou nanopartículas.
Os excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol.
Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas que serão administradas também podem conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH, estabilizantes , intensificadores de solubilidade e outros agentes, como por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas.
A implantação de um sistema de liberação lenta ou de liberação sustentada, de modo que um nível constante de dosagem seja mantido, também é contemplada no presente documento.
Brevemente, um composto fornecido no presente documento é disperso numa matriz interna sólida, por exemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, copolímeros de poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado reticulado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo,
copolímeros de polietileno, polipropileno, etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinil, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, borracha butílica, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinila / álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. O composto se difunde através da membrana polimérica externa numa etapa de controle de taxa de liberação. A porcentagem de composto ativo contida em tais composições parenterais é altamente dependente da natureza específica do mesmo, bem como da atividade do composto e das necessidades do indivíduo.
A administração parenteral das composições inclui administrações intravenosa, subcutânea e intramuscular. As preparações para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis secos estéreis, como pós liofilizados, prontos para serem combinados com um solvente imediatamente antes do uso, incluindo comprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículo imediatamente antes do uso e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Se administrados por via intravenosa, os veículos adequados incluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS) e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, como glicose, polietileno glicol e polipropileno glicol e misturas dos mesmos.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em preparações parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes, agentes sequestrantes ou quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringers, Injeção Isotônica de Dextrose, Injeção de Água Estéril, Injeção de Dextrose e Ringers Lactada. Os veículos parenterais não aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Os agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicionados a preparações parenterais embaladas em recipientes de doses múltiplas que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, ésteres do ácido metil e propil p hidroxibenzoico, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Os agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfato e citrato. Os antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais incluem cloridrato de procaína. Os agentes de suspensão e dispersão incluem carbóxi metil celulose de sódio, hidróxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Os agentes emulsificantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN® 80). Um agente sequestrante ou quelante de íons metálicos incluem EDTA. Os carreadores farmacêuticos também incluem álcool etílico, polietilenoglicol e propilenoglicol para veículos miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para ajuste de pH.
A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajustada de modo que uma injeção forneça uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do indivíduo ou animal como é conhecido na técnica.
As preparações parenterais de dose unitária são embaladas numa ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parenteral devem ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.
Ilustrativamente, a infusão intravenosa ou intra- arterial de uma solução aquosa estéril contendo um composto ativo é um modo de administração eficaz. Uma outra modalidade é uma solução ou suspensão aquosa oleosa contendo um material ativo injetado conforme necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.
Os injetáveis são projetados para administração local e sistêmica. Tipicamente, uma dosagem terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p a cerca de 90% p/p ou mais, como mais de 1% p/p do composto ativo no(s) tecido(s) tratado(s) O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido em várias doses menores que serão administradas em intervalos de tempo. Será entendido que a dosagem precisa e a duração de tratamento são uma função do tecido que está sendo tratado e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação a partir de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que as concentrações e os valores de dosagem também podem variar com a idade do indivíduo tratado. Deve ser adicionalmente entendido que, para qualquer indivíduo específico, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o discernimento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, e que as faixas de concentração apresentadas no presente documento são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o escopo ou a prática das formulações reivindicadas.
O composto pode ser suspenso em forma micronizada ou outra forma adequada ou pode ser derivatizado para produzir um produto ativo mais solúvel ou para produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no carreador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser determinada empiricamente.
PÓS LIOFILIZADOS Também são de interesse no presente documento pós liofilizados, que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Os mesmos também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis.
O pó liofilizado estéril é preparado dissolvendo um composto fornecido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, num solvente adequado. O solvente pode conter um excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída,
preparado a partir do pó. Os excipientes que podem ser usados incluem, porém sem limitação, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente adequado. O solvente também pode conter um tampão, como citrato, fosfato de sódio ou potássio ou outro tampão conhecido pelos versados na técnica, numa modalidade, em pH neutro. A filtração estéril subsequente da solução seguida de liofilização sob condições padrão conhecidas pelos versados na técnica fornece a formulação desejada. Em geral, a solução resultante será repartida em frascos para liofilização. Cada frasco conterá uma dosagem única (incluindo, porém sem limitação 10 a 1000 mg ou 100 a 500 mg) ou dosagens múltiplas do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições adequadas, como cerca de 4 oC até a temperatura ambiente.
A reconstituição deste pó liofilizado com água para injeção fornece uma formulação para uso na administração parenteral. Para reconstituição, cerca de 1 a 50 mg, cerca de 5 a 35 mg, ou cerca de 9 a 30 mg de pó liofilizado são adicionados por ml de água estéril ou outro veículo adequado. A quantidade precisa depende do composto selecionado. Tal quantidade pode ser empiricamente determinada.
ADMINISTRAÇÃO TÓPICA As misturas tópicas são preparadas conforme descrito para a administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou similares e é formulada como cremes, géis, pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, aspersões, supositórios, bandagens, emplastros dérmicos ou quaisquer outras formulações adequadas para administração tópica.
Os compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, como por inalação (consultar, por exemplo, Patentes US nos 4.044.126, 4.414.209 e 4.364.923, que descrevem aerossóis para administração de um esteroide útil para o tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Essas formulações para administração no trato respiratório podem estar sob a forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, individualmente ou em combinação com um veículo inerte como lactose. Nesse caso, as partículas da formulação terão diâmetros menores que 50 mícrons ou menores que 10 mícrons.
Os compostos podem ser formulados para aplicação local ou tópica, como para aplicação tópica à pele e membranas mucosas, como no olho, sob a forma de géis, cremes e loções e para aplicação ao olho ou para aplicação intracisternal ou intraespinal. A administração tópica é contemplada para aplicação transdérmica e também para administração aos olhos ou mucosa, ou para terapias de inalação. As soluções nasais do composto ativo individualmente ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administradas.
Estas soluções, particularmente aquelas destinadas ao uso oftálmico, podem ser formuladas como soluções isotônicas de 0,01% a 10%, pH de cerca de 5 a 7, com sais adequados.
COMPOSIÇÕES PARA OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Outras vias de administração, como aplicação tópica, emplastros transdérmicos e administração retal, também são contempladas no presente documento.
Por exemplo, as formas de dosagem farmacêuticas para administração retal são supositórios, cápsulas e comprimidos retais para efeito sistêmico. Os supositórios retais usados no presente documento significam corpos sólidos para inserção no reto que derretem ou amolecem à temperatura corporal, liberando um ou mais ingredientes farmacologicamente ou terapeuticamente ativos. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas em supositórios retais são bases ou veículos e agentes para elevar o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), gelatina de glicerina, carbowax (polioxietileno glicol) e misturas adequadas de mono, di e triglicerídeos de ácidos graxos. Combinações das várias bases podem ser usadas. Os agentes para elevar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Os supositórios retais podem ser preparados pelo método compactado ou por moldagem. Um peso exemplificador de um supositório retal é cerca de 2 a 3 gramas.
Os comprimidos e cápsulas para administração retal são fabricados usando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos das formulações para administração oral.
COMPOSIÇÕES DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA Os ingredientes ativos fornecidos no presente documento podem ser administrados por meios de liberação controlada ou por dispositivos de aplicação que são bem conhecidos pelos versados na técnica. Exemplos incluem, porém sem limitação, aqueles descritos nas patentes US nos: 3.845.770;
3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719, 5.674.533.
5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476,
5.354.556, 5.639.480, 5.733.566, 5.739.108, 5.891.474,
5.922.356, 5.972.891, 5.980.945, 5.993.855, 6.045.830,
6.087.324, 6.113.943, 6.197.350, 6.248.363, 6.264.970,
6.267.981, 6.376.461,6.419.961, 6.589.548, 6.613.358, 6.699.500 e 6.740.634, cada uma das quais está incorporada no presente documento a título de referência. Tais formas de dosagem podem ser usadas para proporcionar uma liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidróxi propil metil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação dos mesmos para proporcionar o perfil de liberação desejado em proporções variadas. As formulações de liberação controlada adequadas conhecidas pelos versados na técnica, incluindo aquelas descritas no presente documento, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos fornecidos no presente documento.
Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têm um objetivo comum de aprimorar a terapia medicamentosa em relação àquela obtida por seus homólogos não controlados. Numa modalidade, o uso de uma preparação de liberação controlada idealmente projetada em tratamento médico é caracterizado por um mínimo de substância farmacológica que é empregada para curar ou controlar a condição num período de tempo mínimo. Em certas modalidades, as vantagens das formulações de liberação controlada incluem atividade prolongada do fármaco, frequência de dosagem reduzida e maior adesão do indivíduo. Além disso, as formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início da ação ou outras características, como os níveis sanguíneos do fármaco, e podem, portanto, afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
A maioria das formulações de liberação controlada é projetada para liberar inicialmente uma quantidade de fármaco (ingrediente ativo) que produz imediatamente o efeito terapêutico desejado e liberar gradual e continuamente outras quantidades de fármaco para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático por um período de tempo prolongado. Para manter este nível de fármaco constante no corpo, o fármaco deve ser liberado da forma de dosagem a uma taxa que substitua a quantidade de fármaco que está sendo metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, porém sem limitação, pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Em certas modalidades, o agente pode ser administrado usando infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um emplastro transdérmico, lipossomas ou outros modos de administração. Numa modalidade, uma bomba pode ser usada (consultar, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). Numa outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados. Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo ao alvo terapêutico, ou seja, exigindo, assim, apenas uma fração da dose sistêmica (consulte, por exemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984).
Em algumas modalidades, um dispositivo de liberação controlada é introduzido num indivíduo próximo ao sítio de ativação imune inadequado ou um tumor. Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na análise por Langer (Science 249:1527-1533 (1990). O composto fornecido no presente documento pode ser disperso numa matriz interna sólida, por exemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, copolímeros de poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado reticulado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, copolímeros de polietileno, polipropileno, etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinil, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, borracha butílica, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinila / álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. O ingrediente ativo se difunde através da outra membrana polimérica numa etapa de controle de taxa de liberação. A porcentagem de ingrediente ativo contida em tais composições parenterais é altamente dependente da natureza específica do mesmo, bem como das necessidades do indivíduo.
FORMULAÇÕES DIRECIONADAS Os compostos fornecidos no presente documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser formulados para serem direcionados a um tecido, receptor ou outra área específica do corpo do indivíduo que será tratado, incluindo sistemas de liberação baseados em lipossomas, eritrócitos e anticorpos. Muitos destes métodos de direcionamento são bem conhecidos pelos versados na técnica. Todos estes métodos de direcionamento são contemplados no presente documento para uso nas presentes composições. Para exemplos não limitadores de métodos de direcionamento, consultar, por exemplo, a Patentes US nos 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865,
6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736,
6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252,
5.840.674, 5.759.542 e 5.709.874.
Numa modalidade, o sistema de entrega baseado em anticorpo é um conjugado de anticorpo-fármaco (“ADC”), por exemplo, conforme descrito em Hamilton GS, Biologicals, setembro de 2015., 43(5):318-32; Kim EG e Kim KM, Biomol. Ther. (Seoul), novembro de 2015., 23(6):493-509; e Peters C e Brown S, Biosci. Rep., 12 de junho de 2015, 35(4) pii: e00225, cada uma das quais está incorporada no presente documento a título de referência.
Numa modalidade, as suspensões lipossômicas, incluindo lipossomas direcionados a tecidos, como lipossomas direcionados a tumor, também podem ser adequadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, as formulações de lipossoma podem ser preparadas conforme descrito na Patente US Nº 4.522.811. Brevemente, os lipossomas como vesículas multilamelares (MLV’s) podem ser formados por secagem de fosfatidilcolina do ovo e a fosfatidilserina do cérebro (razão molar de 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto fornecido no presente documento em solução salina tamponada com fosfato sem cátions divalentes (PBS) é adicionada e o frasco é agitado até a dispersão do filme lipídico. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado, peletizadas por centrifugação e, então, ressuspensas em PBS.
ARTIGOS DE FABRICAÇÃO Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser embalados como artigos de fabricação contendo material de embalagem, um composto ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos fornecido no presente documento, que é usado para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas ou progressão de uma doença ou distúrbio divulgado no presente documento, e uma etiqueta que indica que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas ou progressão de uma doença ou distúrbio divulgado no presente documento.
Os artigos de fabricação fornecidos no presente documento contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para uso na embalagem de produtos farmacêuticos também são bem conhecidos pelos versados na técnica. Consultar, por exemplo, Patentes US nos 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêuticos incluem, porém sem limitação, embalagens blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, canetas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e o modo de administração e tratamento pretendidos. Uma ampla variedade de formulações dos compostos e composições fornecidos no presente documento é contemplada.
Em certas modalidades, também são fornecidos no presente documento kits que, quando usados pelo profissional da área médica, podem simplificar a administração de quantidades adequados de ingredientes ativos a um indivíduo. Em certas modalidades, o kit fornecido no presente documento inclui um recipiente e uma forma de dosagem de um composto fornecido no presente documento, incluindo um único enantiômero ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em certas modalidades, o kit inclui um recipiente que compreende uma forma de dosagem do composto fornecido no presente documento, incluindo um único enantiómero ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, num recipiente que compreende um ou mais outros agentes terapêuticos descritos no presente documento.
Os kits fornecidos no presente documento podem incluir ainda dispositivos que são usados para administrar os ingredientes ativos. Os exemplos de tais dispositivos incluem, porém sem limitação, seringas, injetores sem agulha, bolsas para gotejamento, emplastros e inaladores. Os kits fornecidos no presente documento também podem incluir preservativos para administração dos ingredientes ativos.
Os kits fornecidos no presente documento podem incluir ainda veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo for fornecido numa forma sólida que precisa ser reconstituída para administração parenteral, o kit pode incluir um recipiente vedado de um veículo adequado, em que o ingrediente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril isenta de particulados que é adequada para administração parenteral. Os exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação: veículos aquosos incluindo, porém sem limitação, água para injeção USP, injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose, injeção de dextrose e cloreto de sódio e injeção de Ringer lactada; veículos miscíveis em água incluindo, porém sem limitação, álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquosos incluindo, porém sem limitação, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
6.7. DOSAGEM Os compostos e composições farmacêuticas fornecidos no presente documento podem ser dosados em determinadas quantidades terapeuticamente ou profilaticamente eficazes, determinados intervalos de tempo, determinadas formas de dosagem e determinados métodos de administração de dosagem conforme descrito a seguir.
Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do composto é de cerca de 0,005 a cerca de 1,000 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 100 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 50 mg por dia, de cerca de 0,02 a cerca de 25 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg por dia, ou de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg por dia.
Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, ou cerca de 150 mg ao dia.
Numa modalidade, a faixa de dose diária recomendada do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, para as condições descritas no presente documento está dentro da faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg ao dia, numa modalidade administrada como uma dose única uma vez ao dia, ou em doses divididas ao longo de um dia. Em algumas modalidades, as faixas de dosagem de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg ao dia. Em outras modalidades, as faixas de dosagem de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg ao dia. As doses específicas ao dia incluem 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 mg ao dia.
Numa modalidade específica, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ou 50 mg ao dia. Numa outra modalidade, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,5, 1, 2, 3, 4, ou 5 mg ao dia. A dose pode ser elevada para 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 e 50 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 25 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 10 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 5 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 4 mg/dia. Numa modalidade específica, o composto pode ser administrado numa quantidade de cerca de 3 mg/dia.
Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 9 mg/kg/dia, 0,01 a cerca de 8 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 7 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 6 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 4 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 2 mg/kg/dia, de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg/dia ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,05 mg/kg/dia.
A dose administrada também pode ser expressa em unidades em vez de mg/kg/dia. Por exemplo, as doses para administração parenteral podem ser expressadas como mg/m2/dia. O versado na técnica poderia saber prontamente como converter as doses de mg/kg/dia em mg/m2/dia dada a altura ou peso de um indivíduo ou ambos (consultar, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por exemplo, uma dose de 1 mg/kg/dia para um ser humano de 65 kg é aproximadamente igual a 38 mg/m2/dia.
Em certas modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto no estado de equilíbrio, que varia de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,02 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,05 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,1 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,5 a cerca de 20 μM, ou de cerca de 1 a cerca de 20 μM.
Em outras modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática do composto em estado de equilíbrio, que varia de cerca de 5 a cerca de 100 nM, cerca de 5 a cerca de 50 nM, cerca de 10 a cerca de 100 nM, cerca de 10 a cerca de 50 nM ou de cerca de 50 a cerca de 100 nM.
Como usado no presente documento, o termo “concentração plasmática em estado de equilíbrio” é a concentração atingida após um período de administração de um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo. Uma vez que o estado de equilíbrio é atingido, há picos e quedas menores na curva dependente de tempo da concentração plasmática do composto.
Em certas modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática máxima (concentração de pico) do composto, que varia de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,02 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,05 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,1 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,5 a cerca de 20 μM, ou de cerca de 1 a cerca de 20 μM.
Em certas modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma concentração plasmática mínima (concentração de queda) do composto, que varia de cerca de 0,001 a cerca de 500 μM, cerca de 0,002 a cerca de 200 μM, cerca de 0,005 a cerca de 100 μM, cerca de 0,01 a cerca de 50 μM, de cerca de 1 a cerca de 50 μM, cerca de 0,01 a cerca de 25 μM, de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,02 a cerca de 20 μM, de cerca de 0,02 a cerca de 20 μM, ou de cerca de 0,01 a cerca de 20 μM.
Em certas modalidades, a quantidade do composto administrada é suficiente para fornecer uma área sob a curva (AUC) do composto, que varia de cerca de 100 a cerca de 100000 ng*h/ml, de cerca de 1000 a cerca de 50000 ng*h/ml, de cerca de 5000 a cerca de 25000 ng*h/ml, ou de cerca de 5000 a cerca de 10000 ng*h/ml.
Os métodos fornecidos no presente documento abrangem tratar um paciente independentemente da idade do indivíduo, embora algumas doenças ou distúrbios sejam mais comuns em determinados grupos de idade.
Dependendo da doença que será tratada e da condição do indivíduo, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser administrado por injeção ou infusão oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracistemal, injeção subcutânea, ou implante), inalação, vias de administração nasal, vaginal, rectal, sublingual, ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local) . O composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser formulado, individualmente ou em conjunto, numa unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, adequados para cada via de administração.
Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via oral. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via parenteral. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via intravenosa.
O composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser administrado como uma dose única como, por exemplo, uma injeção única em bolo, ou comprimidos ou pílulas orais; ou ao longo do tempo, como, por exemplo, infusão contínua ao longo do tempo ou doses em bolo divididas ao longo do tempo. O composto pode ser administrado repetidamente se necessário, por exemplo, até o indivíduo experimentar doença estável ou regressão, ou até o indivíduo experimentar progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Por exemplo, doença estável quanto a tumores sólidos significa que o diâmetro perpendicular de lesões mensuráveis não aumentou em 25% ou mais desde a última medição. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205 216 (2000). A doença estável ou ausência da mesma é determinada por métodos conhecidos na técnica como avaliação de sintomas do paciente, exame físico, visualização do tumor que foi imageado usando raio X, CAT, PET, ou varredura MRI e outras modalidades de avaliação comumente aceitas.
O composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser administrado uma vez ao dia (QD), ou dividido em múltiplas doses diárias como duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), e quatro vezes ao dia (QID). Além disso, a administração pode ser contínua (ou seja, diariamente em dias consecutivos ou todos os dias), intermitente, por exemplo, em ciclos (ou seja, incluindo dias, semanas ou meses de repouso sem fármaco). Conforme usado no presente documento, o termo “diariamente” se destina a significar que um composto terapêutico, como o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ou mais de uma vez ao dia, por exemplo, durante um período de tempo. O termo “contínuo” se destina a significar que um composto terapêutico, como o composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo, é administrado diariamente durante um período ininterrupto de pelo menos 10 dias a 52 semanas. O termo “intermitente” ou “intermitentemente” conforme usado no presente documento significa parada e início em intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, administração intermitente do composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo é a administração durante um a seis dias por semana, administração em ciclos (por exemplo, administração diária durante duas a oito semanas consecutivas, então, um período de repouso sem administração durante até uma semana), ou administração em dias alternados. O termo “ciclagem” conforme usado no presente documento significa que um composto terapêutico, como o composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo, é administrado diariamente ou continuamente, porém com um período de repouso. Em algumas dessas modalidades, a administração é uma vez ao dia durante dois a seis dias, então, um período de repouso sem administração durante cinco a sete dias.
Em algumas modalidades, a frequência de administração está na faixa de cerca de uma dose diária a cerca de uma dose mensal. Em certas modalidades, a administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, em dias alternados, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou uma vez a cada quatro semanas. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado duas vezes ao dia. Em ainda outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado três vezes ao dia. Em ainda outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado quatro vezes ao dia.
Em certas modalidades, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia a partir de um dia a seis semanas, de uma semana a três meses, de uma semana a quatro semanas, de uma semana a três semanas, ou de uma semana a duas semanas. Em certas modalidades, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante 4 dias. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante 5 dias. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante 6 dias. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante uma semana. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante duas semanas. Ainda numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante três semanas. Ainda numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado uma vez ao dia durante quatro semanas.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM UM SEGUNDO AGENTE ATIVO O composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, também pode ser combinado ou usado em combinação com outros agentes terapêuticos úteis no tratamento e/ou prevenção de cânceres, doenças inflamatórias, rasopatias ou doença fibrótica.
Numa modalidade, é fornecido no presente documento um método de tratamento, prevenção ou gerenciamento de cânceres, doenças inflamatórias, rasopatias e doenças fibróticas, que compreende a administração a um indivíduo de um composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo; em combinação com um ou mais segundos agentes ativos.
Conforme usado no presente documento, o termo “em combinação” inclui o uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). Entretanto, o uso do termo “em combinação” não restringe a ordem na qual as terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administradas a um indivíduo com uma doença ou distúrbio. Uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico como um composto fornecido no presente documento, um composto fornecido no presente documento, por exemplo, o composto fornecido no presente documento ou um derivado do mesmo) pode ser administrada antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), simultaneamente ou após (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas) , 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de uma segunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico) ao indivíduo. A terapia tripla também é contemplada no presente documento.
A administração do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo e um ou mais segundos agentes ativos a um indivíduo pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente por vias de administração iguais ou diferentes. A adequação de uma via de administração específica empregada para um agente ativo específico dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, se o mesmo puder ser administrado por via oral sem decomposição antes de entrar na corrente sanguínea) e a doença ou distúrbio que está sendo tratado.
A via de administração do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é independente da via de administração de uma segunda terapia. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via oral. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via intravenosa. Dessa forma, de acordo com essas modalidades, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por via oral ou intravenosa, e a segunda terapia pode ser administrada por via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra- arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, através de inalação, por via vaginal, intraocular, através de administração local por cateter ou stent, por via subcutânea, intra-adiposa, intra- articular, intratecal, ou numa forma de dosagem de liberação lenta. Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, e uma segunda terapia são administrados pelo mesmo modo de administração, por via oral ou por IV. Numa outra modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, é administrado por um modo de administração, por exemplo, por IV, enquanto o segundo agente é administrado por outro modo de administração, por exemplo, por via oral.
Numa modalidade, o segundo ativo é administrado por via intravenosa ou subcutânea e uma vez ou duas vezes ao dia numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do segundo ativo dependerá do agente específico usado, do tipo de doença que está sendo tratado ou gerenciado, da gravidade e estágio da doença, e da quantidade do composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, e quaisquer agentes ativos adicionais opcionais simultaneamente administrados ao indivíduo.
Um ou mais segundos ingredientes ativos ou agentes podem ser usados juntamente com o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, nos métodos e composições fornecidos no presente documento. Os segundos agentes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas inorgânicas, organometálicas ou orgânicas sintéticas).
Exemplos de agentes ativos de moléculas grandes incluem, porém sem limitação, fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas, e anticorpos monoclonais e policlonais, particularmente, anticorpos terapêuticos a antígenos de câncer. Os agentes ativos de moléculas grandes típicos são moléculas biológicas, como proteínas de ocorrência natural ou sintéticas ou recombinantes.
Numa modalidade, o composto fornecido no presente documento, ou um derivado do mesmo, pode ser administrado numa quantidade que varia de cerca de 0,1 a cerca de 150 mg, de cerca de 1 a cerca de 25 mg, ou de cerca de 2 a cerca de 10 mg oralmente e diariamente individualmente, ou em combinação com um segundo agente ativo, antes, durante ou depois do uso de terapia convencional.
7. EXEMPLOS Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar, porém não limitar a divulgação.
EXEMPLO 1
PROCEDIMENTO COMPUTACIONAL PARA MODELAGEM As estruturas de proteína neste trabalho foram obtidas a partir do RCSB PDB (www.rcsb.org).
Estas estruturas foram preparadas para modelagem usando uma conjunto de ferramentas de preparação da estrutura disponível no software Molecular Operating Environment (MOE). MOE é um pacote de modelagem molecular do estado da técnica licenciado por Chemical Computing Group (Molecular Operating Environment (MOE), 2016.08; Chemical Computing Group Inc., 1010 Sherbrooke St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canadá, H3A 2R7, 2016). É amplamente usado na indústria farmacêutica para realizar uma ampla variedade de atividades de projeto de fármacos auxiliadas por computador. Especificamente, cada estrutura foi examinada quanto a átomos ausentes e quebras de cadeia. Quando possível, estes foram corrigidos por modelagem em resíduos incompletos ou capping. O ligante também foi avaliado para garantir a estrutura correta e ordens de ligação. Todos os resíduos tituláveis e o ligante foram submetidos a Protonate3D
(Labute, P.; Protonate3D: Assignment of Ionization States and Hydrogen Coordinates to Macromolecular Structures; Proteins 75 (2008) 187–205) para determinar os estados de protonação mais prováveis a pH 7. Por fim, o ambiente ao redor do ligante foi submetido à otimização restrita para remover contatos intermoleculares insatisfatórios e reduzir a energia de tensão do ligante.
Os compostos de interesse foram modelados no sítio de ligação adequado usando uma variedade de métodos, todos disponíveis em MOE. Em muitos casos, os ligantes tiveram de ser fixados no sítio. A fixação é uma abordagem automatizada para examinar todas as formas possíveis de um ligante se encaixar num sítio de ligação de proteína de interesse e pontuar as possibilidades. Essas estruturas pontuadas foram usadas para sugerir a melhor estrutura de complexo proteína-ligante total. As estruturas fixadas podem ser avaliadas adicionalmente usando outras avaliações energéticas ou estruturais. Em muitos casos, também foram calculadas a localização e as contribuições das moléculas de água para a ligação. Esta análise baseada em cálculos 3D-RISM (Luchko, T., Gurasov, S., Roe, D.R., Simmerling, C., Case, D.A., Tuszynski, J., Kovalenko, A.; Three- Dimensional Molecular Theory of Solvation Coupled with Molecular Dynamics in Amber; J. Chem. Theory Comput. 6 (2010) 607–624.) pode ser muito útil para entender as interações mediadas por água e os novos sítios de ligação em potencial na proteína que podem ser explorados com a substituição adequada do suposto ligante.
A capacidade de construir modelos computacionais antes de iniciar sua síntese é uma ferramenta poderosa para aumentar a velocidade e o sucesso da descoberta de fármaco (Merz, Kenneth M.; Ringe, Dagmar; Reynolds, Charles H., Editors, Drug design: ligand and structure based approaches, Cambridge University Press, 2010).
Os modelos de fixação exibidos nas figuras incluem resíduos com qualquer átomo em estreita proximidade dentro de uma distância de 2,5 angstrons de qualquer átomo no ligante. Além disso, os resíduos dentro de aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas (ou seja, uma ligação de hidrogênio) estão incluídos, e destacados nos mapas de interação 2D.
A Figura 1 exibe GDP ligado ao sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado pela estrutura de cristal de GDP com KRas, código PDB: 4epr. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons do ligante ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas são Gly13, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Val29, Asp30, Asn116, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146 e Lys147.
A Figura 2 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de ligação à guanosina do sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 4epr. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons do ligante ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas são Ala18, Asp30, Pro34, Lys117, Asp119, Leu120, Ala146 e Lys147.
A Figura 3 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 4epr. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons do ligante ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas são Asp12, Gly13, Ala18, Pro34, Asp119, Leu120, Lys147 e Mg202.
A Figura 4 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga ao sítio de ligação à guanosina da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly15, Ser17, Ala18, Phe28, Asp30, Tyr32, Asp119, Ala146 e Lys147.
A Figura 5 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 “conformação de Tyr” no sítio de ligação a GTP de KRAS conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly13, Gly15, Ser17, Ala18, Tyr32, Asp33, Lys117, Lys147 e Mg202.
A Figura 6 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga ao sítio de ligação à guanosina do sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 4epr. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly15, Phe28, Asn116, Asp119, Leu120 e Lys147.
A Figura 7 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRAS: 4epr. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Asp12, Gly13, Ala18, Pro34 e Mg202.
A Figura 8 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga ao sítio de ligação à guanosina da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly15, Tyr32, Lys117, Asp119, Ala146 e Lys147.
A Figura 9 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly13, Gly15, Ser17,
Ala18, Asp30, Tyr32, Asp33 e Mg202.
A Figura 10 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Ala11, Gly12, Lys16, Ser17, Tyr32, Thr35, Lys36, Lys117, Asp119 e Mg202.
A Figura 11 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Phe28, Val29, Glu31, Thr35, Gly60, Lys117, Leu120 e Mg202.
A Figura 12 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal da conformação alternativa de Tyr32 no sítio de ligação a GTP de KRas conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de KRas: 3gft. Os resíduos de KRas dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Ala11, Gly12, Gly15, Ser17, Ala18, Val29, Tyr32, Asp33, Thr35 e Mg202.
A Figura 13 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rac-1 conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rac-1: 2p2l. Os resíduos de Rac-1 dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Lys116, Asp118, Leu119 e Mg202.
A Figura 14 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rac-1 conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rac-1: 2p2l. Os resíduos de Rac-1 dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly12, Ala13, Thr17, Ile33, Pro34, Val36, Ala59 e Mg202.
A Figura 15 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rac-1 conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rac-1: 2p2l. Os resíduos de Rac-1 dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Ala13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Thr115, Cys157, Ala159 e Mg202.
A Figura 16 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rho-A conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rho-A: 5hpy. Os resíduos de Rho-A dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Phe30, Pro31, Val35, Lys118, Asp120 e Mg202.
A Figura 17 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rho-A conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rho-A: 5hpy. Os resíduos de Rho-A dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly14, Ala15, Lys18, Thr19, Cys20, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37 e Mg202.
A Figura 18 ilustra um composto divulgado no presente documento que se liga à região de metal do sítio de ligação a GTP de Rho-A conforme determinado através de modelagem molecular de um composto divulgado no presente documento com código PDB de estrutura de cristal de Rho-A: 5hpy. Os resíduos de Rho-A dentro de 2,5 angstrons ou aproximadamente 2,5 angstrons do ligante com interações específicas do ligante são Gly17, Thr19, Phe30, Tyr34, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Lys162 e Mg202.
EXEMPLO 2
PROTOCOLO PARA ENSAIO DE FOSFORILAÇÃO BASEADO EM CÉLULAS DE
MAPK Linhagens celulares: As linhagens celulares de câncer pancreático derivadas de tumor PANC-1 foram adquiridas da ATCC e foram mantidas de acordo com a recomendação da ATCC.
Método: As células foram inoculadas em 7500 células/densidade de poço numa placa de 96 poços, submetidas à inanição durante a noite e as pequenas moléculas que serão testadas foram adicionadas às células na concentração final de 30 µM com DMSO a 0,3% durante 6 horas de incubação a 37℃. Para a determinação de valor de IC50, diluições em série de compostos foram adicionadas a células sob as mesmas condições. Em seguida, as células foram estimuladas com 1,5 ng/ml de EGF durante 15 minutos, seguido de fixação celular com 4% de Formaldeído em PBS à TA durante 20 min. O nível de fosforilação de MAPK foi determinado por ELISA direto celular ELISA direto celular: Para cada poço, as células foram permeabilizadas com PBS-Triton a 0,1%, bruscamente arrefecidas com H2O2 a 0,6% em PBS-Triton 0,1%, e sondadas com anticorpos anti-fosfo-MAPK (R&D Systems) seguido de anticorpo secundário conjugado a HRP (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Em seguida, uma solução de 50 µM do substrato fluorescente AmpliFlu Red (Sigma) foi adicionada e incubada à TA durante 20 min. No final do tempo de incubação, a fluorescência foi medida a 595 nm num leitor de microplacas (AF2200; Eppendorf, Inc., Hamburgo, Alemanha).
A Tabela 4 mostra os dados de inibição de compostos selecionados testados no ensaio celular descrito acima.
TABELA 4: % DE INIBIÇÃO DE FOSFORILAÇÃO MAPK A 30 µM NA linhagem de células de câncer pancreático PANC-1, E SELEÇÃO DE DADOS DE IC50 IC50 Composto PANC-1 (µM)
B A C A C A A A A B A A A A A B A B A A A C B A A C A A A A A A B A A A B A A B A A B A B B D A D F D G B A A B A D A A B A A B A D A A B A B A A A D G A A A D G B A A B A D H D H A A A A D G A F A D G C A D A A B B D G A A A B B B B A A D C A A A A A D B B A A A C E B
A 2 HCl
A D E A B A A B E A C E A A A E B E A A A D G A B A A A A A A A C E A B B B A A A B A A A A A A A A A A A
A HCl
A A A A A B B B B C A B D A A B A A B A A A* A* A* A* B* D* G D* G A* E D* H B* A* A* A* B* A* B* B* A* B* C* A* A* D* G A* A* D* G A* D* H B* D* H C* C* A* D* D* D* D* A* C* B* A* A* B* A* B* A* A* B* D* B* A* B* D* D* A* A* D* A* B* A* B* B* A* A* B* D*
HCl
A* A* D* D* D* D*
.HCl
C* C* C* B*
0*
0*
0*
0*
0*
0*
0*
0*
A* A* B* B*
.HCl
B* C*
.2HCl
D* A* B* C*
0*
.2HCl
0*
C* D*
0*
0*
0*
A*
.2HCl
A* B*
.2HCl
B*
0*
A* C*
0*
A* D*
0*
0*
A*
0*
B*
0*
0*
0*
A*
0*
0*
0*
0*
0*
A* A*
0*
0*
A* D* A* A* A* B* A*
0*
B* A* B* A* D* D* D* A* D* D*
0*
D* A* D* D* D* B* A* D* D*
0*
D* C* B* D* C* C* D* C* C*
0*
C*
0*
C* B* C* B* A* B* B* A* B* A* A* A* A* A* B* B* B* B* C* D* B*
0*
B* B* B*
0* 0* C* *= testado a 10 µM.
A = 1 a 25% de inibição, B = 25 a 50% de inibição, C = 51 a 75% de inibição, D = 76 a 100% de inibição.
E = > 30 µM IC50, F = 11 a 30 µM IC50, G = 2 a 10 µM IC50, H = < 2 µM IC50.
EXEMPLO 3
PROTOCOLO DE ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR Linhagens celulares: As linhagens celulares de câncer pancreático derivadas de tumor MIA-PACA2 foram adquiridas a partir de ATCC e desenvolvidas em meio completo de Glicose com Alto Teor de DMEM suplementado com penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 μg/ml), e 10% de FBS inativado por aquecimento a 37 °C numa incubadora umidificada com 5% de CO2.
Método: As células foram inoculadas em 1000 células/densidade d poço numa placa de 96 poços, submetidas à inanição ON, e no dia seguinte as moléculas pequenas testadas são adicionadas às células na concentração final de 30 µM com 0,3% de DMSO 3 horas antes da adição de 10% de FBS. Após a adição de soro, as células são incubadas durante 6 dias a 37 °C numa incubadora umidificada com 5% de CO2. Para a determinação de valor de IC50, diluições em série de compostos foram adicionadas a células sob as mesmas condições.
Ensaio: No final do período de incubação, as culturas celulares são testadas usando o kit CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega Corporation, Madison, WI) de acordo com as especificações do fabricante. Brevemente, o ensaio é realizado adicionando 20 µl do Reagente CellTiter 96 Aqueous One Solution diretamente aos poços de cultura, seguido de 1 a 4 horas de incubação a 37 °C numa incubadora umidificada com 5% de CO2. No final do tempo de incubação, a absorvância a 492 nm é registrada com o leitor de placas de 96 poços Eppendorf AF2200, e o grau de inibição da proliferação dependente de moléculas pequenas é calculado a partir de dados brutos assumindo o valor de células Sem Soro de 100%.
CONDIÇÕES DE ENSAIO ALTERNATIVAS Linhagens celulares: As linhagens celulares de câncer pancreático derivadas de tumor MIA-PACA2 foram adquiridas a partir de ATCC e desenvolvidas em meio completo de Glicose com Alto Teor de DMEM suplementado com penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 μg/mL), e 10% de FBS inativado por aquecimento a 37 °C numa incubadora umidificada com 5% de CO2.
Método: As células são inoculadas em 4000 células/densidade de poço numa placa de 96 poços. No dia seguinte, as moléculas pequenas testadas são adicionadas às células na concentração final de 10 µM na presença de 0,3% de DMSO e 10% de FBS. Após a adição de moléculas pequenas, as células são incubadas durante 4 dias a 37 °C numa incubadora umidificada com 5% de CO2. Para a determinação de valor de IC50, diluições em série de compostos foram adicionadas a células sob as mesmas condições.
Ensaio: No final do período de incubação, as culturas celulares são fixadas com uma mistura 50-50 (v/v) de acetona - metanol durante 10 minutos a -20 °C, seguido de reidratação em PBS durante 10 minutos à temperatura ambiente. Após a reidratação, as células são coradas com DAPI (1 µg/ml) em PBS durante 10 minutos à temperatura ambiente, seguido de 3 lavagens com PBS. Após a coloração, a fluorescência de DAPI é registrada (excitação de 358 nm/emissão de 461 nm) com o leitor de placas de 96 poços Molecular Devices Spectramax M3; o grau de inibição da proliferação dependente de moléculas pequenas é calculado a partir de dados brutos, assumindo o valor de células Sem Soro como 100%.
A Tabela 5 mostra os dados de inibição de compostos selecionados testados nas condições de ensaio celular descritas acima.
TABELA 5: % DE INIBIÇÃO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR A 30 µM OU 10 µM EM LINHAGENS CELULARES DE CÂNCER PANCREÁTICO MIA-PACA2, COM SELEÇÃO DE VALORES DE IC50 Composto MIA-PACA2 MIA-PACA2 IC50
(condições (nM) alternadas )
D B A D A C A B C C D D D D D C D C B B D D A B C D A C B B A C A D D D C C D A D D D D C C B D D C D D B C D A D B B D D D C C B B C A D A D D B B D D D D C A D C D C A D D B A D D D D D D D D D D D D D D D D D D D C D D A E D D C A D D D D D D D D A D D D E D B D D D D D D D A D D D D D D D D D C D B D A D C C D A D C A D D D D D D A D A A B D D D A A B A A D F D D D D A A D G D D D A C B A B D D B D G D G B D A D B C D G D D D A C D F D D D D D D D D D D D E A D C D D D D D D D D D D D D D D D D D D D A A D G D G D D D D D G D C D C D D B D D D D D B C D D D F D D A D D D D D D D D D B D D A D D D D D C D D C D D D D D D D D D D D D D D
C HCl
D D D C D D D A D D D A C B D A D D D D D D D D D D D G D D* H D G D G D G C D B C A D D C A D D D D D D D D D D D D D D D D* G D D D D D* F D D D D D D D D D D D D C D B D A D D D* E D A B D D D D D D A D D D D D D D D D
C .HCl
D
D D* .HCl A* D*
D* D* D*
0*
D* D* D* D* D* D* D* B* B* D*
.HCl
D*
.HCl
D* A* C* D*
.2HCl
D*
0*
0*
D* B*
.2HCl
C* B* D*
0*
0*
D*
0*
.2HCl
D* D*
.2HCl
D* D* D* D* A* D* D* F D* B* D* D* D* C*
0*
A* C* A* A* B* D* D* D* D* D* D* D* D* D* D* D* D* D* D* D* D* D* A* D* E D* D* D* D* F D* F D* D* C* D* F D* D* F D* D* D* E D* F D* D* E D* F D* D* D* G C* D* F D* D* B* D* F D* D* G D* D* G D* E D* G D* B* D* G D* G D* D* D* D* E D* D* D* D* D* G D* D* D* D* D*
D* D* D* D* D* F * = testado a 10 µM.
Nota: Os valores deIC50 foram determinados através do mesmo ensaio usado para a determinação de % de inibição para cada composto relatado.
A = 1 a 25% de inibição, B = 25 a 50% de inibição, C = 51 a 75% de inibição, D = 76 a 100% de inibição.
E = > 1000 nM IC50, F = 501 a 1000 nM IC50, G = 100 a 500 nM IC50, H = < 100 nM IC50.
EXEMPLO 4 PROTOCOLO PARA ENSAIO DE QUANTIFICAÇÃO DE TNF ALFA E IL6 DE
CAMUNDONGO Linhagens celulares: A linhagem de macrófagos transformados pelo vírus da leucemia murina Abelson RAW 264.7 foi adquirida a partir da ATCC e cultivada em meio completo de Glicose com Alto Teor de DMEM suplementado com penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 μg/ml) e 10% de FBS inativado por aquecimento a 37 °C numa incubadora umidificada com 5% de CO2.
Método: As células foram inoculadas em 40000 células/densidade de poço numa placa de 96 poços. Após uma incubação de 3 horas, os macrófagos foram submetidos à inanição com DMEM mais 0,5% de FBS o/n. No dia seguinte, as moléculas pequenas que serão testadas foram adicionadas às células na concentração final de 30 µM (com 0,3% de DMSO) 3 horas antes da estimulação com LPS (100 ng/ml). Após a estimulação com LPS, as células foram incubadas a 37℃ durante 16h. No final do período de incubação, os meios de cultura foram coletados e a produção de citocina de TNFα e IL6 induzida por LPS foi medida usando kits de detecção ELISA.
ELISA sanduíche: Os imunoensaios ELISA Quantikine Mouse TNF-alfa (número de catálogo MTA00B) e IL6 (número de catálogo M6000B) foram adquiridos a partir de R&D Systems Inc., Mineápolis, MN. Estes ELISAs de fase sólida de 4,5 horas foram usados para medir os níveis de TNFα ou IL6 de camundongo em sobrenadantes da cultura de macrófagos. Os ensaios foram executados de acordo com as especificações do fabricante.
A Tabela 6 mostra os dados de inibição de compostos selecionados testados no ensaio celular descrito acima.
TABELA 6: % DE INIBIÇÃO DE IL-6 E TNFα A 30 µM EM LINHAGENS
CELULARES DE MACRÓFAGOS TRANSFORMADAS POR VÍRUS DA LEUCEMIA MURINA RAW 264,7 Composto IL-6 TNF-α
B A 0 A 0 A 0 A
A B
A 0
B A 0 A
B A A A A A
0 A
B A B 0 A 0
B A C 0 A 0
A 0
C A 0 A A 0
C A 0 A A 0 0 A 0 A
A 0
A A A 0
B A
B A A 0 A 0 0 A A 0
A 0
A A
B A A 0 A 0 0 A A 0 A 0
0 A
A A A 0 A 0
B A
A A A 0 A 0
A A A 0
A A 0 A
A A B 0 A 0 0 A
B A B A A A B A
A A 0 A A 0
B A A 0 C 0
C A
B A 0 A 0 A B 0 B 0 A 0
B A B A
B A 0 A A 0 0 A A 0 D 0 C 0
C 0
B A 0 A
C A C A B A A A A A B A
B B A 0
D C
B A 0 A
0 A 0 A A 0
C D A A D D A A A A
B B 0 A 0 A 0 A 0 A
A 0
D D
D D B 0
B A B A A A
A A B 0
B A B A
A 0 A 0 A 0 0 A C 0
B B
D D 0 A
C A 0 A
A A 0 A
A C C 0 B 0
A A B 0
B B
A B 0 A A 0
B A D A C A
D B A 0
D A D B D A
D A C 0
D A A A
B 0 B 0 0 A
D B B 0
A A D A A A
A A 0 A 0 A
0 A A 0 0 A A 0 A 0
A A A A
D D B 0
D A D A C A
A 0
A B
D C A 0
D A C 0
A 0
C 0
B 0
C 0
B 0
C 0
B A A 0 B 0
D C D D D D
A 0 B 0
A A C 0
A A D D
C A A 0
A A D D
D D A 0
D D D D B B A A D C C B D B D C D D A A A A A A B A B A B B D C
D B A 0
B 0
B A A A B A A A D B C B A A D D B B A A A A A A
A A B 0
C A B A B A C A D B
B 0
A 0
A 0
A 0
A 0
D A D 0 B 0 C 0 B 0
B A D 0 D 0
D B D 0 C 0
A A
D A C 0
D C D A D A
D 0 B 0
D A C 0
D A D A D D
D A A 0 A 0
A A A 0
B 0
A A
A A C 0
C A 0 A HCl
B 0
B 0
C 0
C 0
A 0
A 0
B 0
D C D A C A A A B A B A
C A 0 A
D A A A
C A C 0
D A
D B B 0
A A B A D C D C D C
D D 0 A
C C A A B B
A A B 0 C 0 A 0
D 0 B 0
D C D B D A
D B D 0
D A C 0
D B
D 0
D C C 0
D C D B D B D D D B D D D B
D C D 0
D D D D D D
B 0
D D
C A B 0
D A D D
D B C 0 A 0 B 0 B 0
A 0 A 0 C 0
D D B 0 A 0
B B D C
D C A 0
D C
C 0
D D A A D C
D A B 0
C 0
D A A 0
D A C 0
D A
A A HCl 0 0
B A D A D C
D D A 0
0 A HCl
D D HCl
B A A A
D A C 0 .HCl
A 0
D A
D D C 0 B 0
B 0
D C
D B B 0
D C B 0
B A A 0 B 0
D A 0 0 .HCl
C B .HCl
D D B 0 A 0
D B .2HCl
C C A 0
A A A A
D A .2HCl A 0 0 A B 0
0 A
A A D A
C A .2HCl
A B
0 A .2HCl 0 A
C A C A
A B 0 B
C B A B
A 0
D C C A
D D 0 B
A A
0 0
0 0
0 0
C 0
A 0 A 0 A 0 0 0
A A
A 0 0 A
A A B 0
A B A A C A
0 A
B A
B A 0 A
A A 0 A
D D A A
B A B 0
D D D D A B D D D C D D D D D D C A C B C A A A D C D D A B A B D D
C A A 0
D C D D B B B B B B D B D C C A D C
D C 0 0
A A A A B A
D C 0 0
D B 0 0 B 0
A B A 0
C 0 A 0
D D D D D C C A
C A C 0 B 0 A 0
C 0
D D 0 = 0% de inibição, A = 1 a 25% de inibição, B = 26 a 50% de inibição, C = 51 a 75% de inibição, D = 76 a 100% de inibição.
EXEMPLO 5
ENSAIO DE INIBIÇÃO DE DOMÍNIO DE LIGAÇÃO A GTP DE RAS O método a seguir foi desenvolvido como um ensaio específico para proteína mutante G12D de KRas.
Tampão-I: 50 mM Tris, pH 7,5 150 mM de NaCl (opcional) 1 mM de MgCl2 1 mM de DTT.
- A proteína mutante G12D KRas foi expressa como uma proteína etiquetada His. A proteína His-KRas G12D purificada foi diluída em tampão-I a uma concentração final de 3 a 10 µg/ml.
- 200 µl da proteína His-KRas G12D diluída foram adicionados a uma placas de 96 pocinhos revestida com níquel e incubadas de um dia para o outro a 40C.
- No dia seguinte, os poços foram lavados 3X em 200 µl de Tampão-I.
- Então, 200 µl de Tampão-I foram adicionados a cada poço na presença de 1% de DMSO.
- Os compostos testados foram adicionados aos poços revestidos com proteína a uma concentração de 20 µM, e incubados durante 3 horas à temperatura ambiente. Enquanto realiza-se medições de IC50, uma diluição em série de todas as concentrações testadas foi preparada.
Então, 22 µl de Cy3-GTP ou Cy5-GTP foram adicionados a cada poço. O GTP marcado foi incubado durante 45 minutos à temperatura ambiente.
- Após a incubação com GTP, os poços foram lavados 3X em Tampão-I e 200 µl de Tampão-I foram adicionados a cada poço.
- Após as lavagens, a quantidade de GTP marcado ligado foi medida com um leitor de placas Eppendorf AF2200.
Ao substituir a proteína mutante KRas G12D por mutante KRas G12C, tipo selvagem KRas, mutante KRas Q61H, mutante duplo KRas G12D/Q61H ou mutante duplo KRas G12D/Q61H ou mutante duplo KRas G12C/Q61H sob as condições de ensaio descritas acima,
mutante KRas G12C tipo selvagem KRas, mutante KRas Q61H, mutante duplo KRas G12D/Q61H e inibição de mutante duplo KRas G12C/Q61H, respectivamente, foram determinados.
A Tabela 7 mostra os dados de inibição de compostos selecionados testados no ensaio de triagem descrito acima.
TABELA 7: % DE INIBIÇÃO A 20 µM DE MUTANTE K-RAS E PROTEÍNA
TIPO SELVAGEM tipo selv % de % de % de % de % de KRas agem Inib Inib Inib Inib Inib G12D KRas . de . de Estrutura . de . de . de Q61H , % KRas KRas KRas KRas KRas IC50 de G12D G12C G12D G12C Q61H (µM) Inib Q61H Q61H .
C C C C C C C C C C C C C C D C C D C C C C B B B C C C H D B C D C D B B C C C C C B A A C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C H C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C A B C C C C C C C C C G C D D D A B D D C B C D C C D C B A C C C B C C B B B D C C C A B A C C C C D B C C C B C B C C C C C C C B C D C C C C C B C B B C C C C C B C B B C C F C B B D C B C B C B C B C C A A B C B B C C C C A B C C B B C B B B C C C B C A B A B C B A C C B B C C C C C C B B C C B B B B C C B C B D B C B C
B HCl
D HCl
D H
B C B C HCl
A HCl
C C B D HCl
A HCl
C B B D HCl
B HCl
C B C B HCl
C G HCl
C B C A C B C D B B B B C C C B C A A A A B A B B B A A A A A A B B B B C C B C C B C C C C C B C D G C B C C C B D C C B C B C D B D C C C C B D B C B D C B C A A B B C B B A C C C B C B C C B B B A C C B C C C D B B B C C C F C C B B B A C C B C C C G C B A B B
C 2 HCl
B A C C B B B A B B B C B B B A B C C B B D D D F B B B B C B D B B A A C B C C G B B B B B B B B B A B C C C C A B A B C C C C A B C
B B C 0 B B
A B B A B B A A B A A A A C C
0 A A
B C D 0 B B
A B B 0 C C 0 A A
0 A B
B C C C B B D C B C D D G B C D D B B B D D A B B B D D A B C C C D F B B B B B C C D D G A B C B C C B C D C B B B C D F A D D B C D B C D A C C
B C C 0 C C
A A B 0 B B
0 B C
A A A
A B B 0 B A
A B C A B B A C C A A B A B C A B B
A A B 0 B C
A C C
A A B 0 B C
A C C A D D D B B B D D F C B C C D D F
B A B HCl
A C C C C C F C C D F A B C B C D A D D C C D D D D G A A A A B A B B A A B A B A A A B B B A A A A B B C C C C C C B C C C C C C C D D C C C C C C C C C B B B A B A B B C A A A C A B C C C B A A C B B D D D C C C C C C D C C D D D C C C C C C C C D B C C C C C D B C D D D C C B C C C C C C B B A B A B B B B C B C C C C C C C D B C C C C C C B B B B B B B B A B C C C C B C C C C B B B C C C B B B C C D B A B B C B C B A B B C C A D C C C B A B B B B C B C C C C C C C C C C B B B C B C C C C B A A C B B B B B C B B C C C D B C B A A C B B B B C C B B C B B C C A B B B C B C C C C C C C C C C B B B C B C C C C C C C C C C C C B C C C B B B C B B C C C C C C C C C B B B B B B D B D C C C B B B C B D C C C D B C C C D C B C C C C C B C C D C B A B B B A B B C B B B B B C A C B A B B A C C C A A B C C E C C B C C C E C B C B C C F C B B B B C C C C F A B B C B A C B B B C C C C C E D C C C C B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A B B B B A B B A A B B B B B B B A B B B B B B B B B B B B B C B B C B B A B A A B B B A B B B B B B B B B B A B A C B B A B B B B A B B B A A B B B B A B A B B B B A A B A B B A B B B A B A B A B B C B B B B B B B B B A B B B B B B B A B A A B A A B B B B B B B A C C B B B C B B B C B B B A A B A A A B A C C B B B B B B B B C A C B A B A B B B B B B A B B B A C B A B A B A B B B A B C B C C B C A B B B B C B B B C B A B A A A
A A A A 0 A
B B B C B B B C C C D B C D C B B B C C D B B B C C C C C C C C C B B C B A A C C C B C C
C D D HCl
C B B C C C HCl A 0 A
A B A C C D C C B C D C B B B C C C B B B C B B
C C C 2 HCl
C C C C C C HCl
B C C 2 HCl A 0 0 A A 0 HCl A A 0 HCl
D C C D D D C B B C C D C B B C C D
C B B C C C .HCl
C C B C C D C B A C B C
B B C C C D .HCl
C C D B B C C C C D C B C C D A A B A A B C C D C B B C C C A A A B C C C C B C C C B A A C C C
B B C .HCl
C C B C C D D C C D D D
C B C C C D .2HCl
C A A C C D C C C C C C B B B C B B B A B
B C C .2HCl A B 0
B C C
B B A 0 A 0 A B 0
B C C
C C B C C C .2HCl
B C B B B C
A A A .2HCl
A A A C C C D C D B B A B A B A A A B B A B C C B C A C D D D C A C C C A A A A A A C C C C D C C C B C C C C C B C B C B C B C B C
A A 0
A A A 0 A A 0 A 0 0 A 0
C D C 0 0 C 0 A A
A A A
B A B A 0 0
0 A A
B B C 0 A 0
A B C D B B C D C C C A C D C A A A A A A C B C C B B C B C C B B A A A B A B C B A C B C C C C B A B A A A C C C C A B
A 0 B
B B C 0 A A
C C C A B B A A A
A B 0
C B B B B A A A A C C D B B C C C C B B C B A B
C B C 0 0 A
B B B
C B C 0 A 0 0 0 A
A A A B B B C C B C B C B A A B A B A A A A A A A A A B A B C A B B B C A B B B A B A B B B B C B B B C A B B A B D B B C B B C B B B B B B A A
B B B B 0 B
A B A
A A 0
A A A
B B C A = 1 a 25% de inibição, B = 25 a 50% de inibição, C = 51 a 75% de inibição, D = 76 a 100% de inibição.
E = > 30 µM de IC50, F = 11 a 30 µM de IC50, G = 5 a 10 µM de IC50, H = < 5 µM de IC50.
EXEMPLO 6
ENSAIO DE INIBIÇÃO DE RAC E RHO Ao substituir a proteína mutante KRas G12D por Rac-1 ou Rho-A sob as condições de ensaio descritas no Exemplo 5, cada inibição de Rac-1 e Rho-A, respectivamente, foi determinada.
A Tabela 8 mostra os dados de inibição de compostos selecionados testados nos ensaios de triagem descritos acima.
TABELA 8: % DE INIBIÇÃO A 20 µM DE mutante KRAS G12D, proteína Rac-1 E RHO-A KRas KRas G12D Rac-1 Rho-A G12D Estrutura Q61H % de % de % de % de Inib. Inib. Inib. Inib.
C C D D B C D D B C C B C D D C C D C B D D D D D B B A B D D B B B A C C
B C C 0 B B
A C B A C C A C B A B B
A C B 0 D C
B D D
0 C C
A C C 0 C C 0 B B 0 A B
B D C C D C D C D D B C D D B D D A C B B D D A B C C D D B B B B C C D A A C B D D B A D C B D D A D D B D D B D D A D D B D D
0 D C
A C B 0 D C 0 C B
A B B
A C C 0 B B
A D C A C C A D C A C C A D C A D C
A C C 0 D C
A D C
A C C 0 D C
A D C A D D D B D D C C D D
B B B HCl
A D D C D D C D D A D C B D D A D D C D D D A A A B C D D C C D D C C D D C D C C D D C C C B C C A B D D A B B C C D D B B B C D D D C C C D D D D D C C D D C D D B D D C C C D D D D C C D D C C C B B B C B C C C C C D D D C D D C B D C B B A B C C C C C C C D D B C C C B C D D B B C C C B C B C C D C B C D B B B C C D D C C C C C C B C C C C D D B C B C B D C C C C C D B C C C B C B C C C C C B D C C C D D C C D C B B A C C D C C C D C C C D D B C B C C D D C C C C B B C C D C D D B C C C C D D D C D D C C D D C C D D B C C B B B B C C B C C B A C C A B B A C C C B C C C C C C C B C D C B B C C C D A B B C C C C B C C C C D B C C B B C A A A A B A A A B B C B C B C B
C C D D 0 0 A HCl
B C D C B C D C C D D C D D B C C B C D C B C C
C D D HCl
C C D D HCl
A A A C D D C C D D B A B C C D B B C C B C
C C C D 2 HCl
C C C C HCl
B C D 2 HCl A 0 0
A A A HCl A A 0 HCl
D D D D C C D D C C D D
C C D D .HCl
C C D D C C C B
C C D D .HCl
C D D B C C C C C D C D D A A A A A A C D D
C C D D A A 0
B D D C C C C B C D D
B B C .HCl
D D D D
C C D D .2HCl
C C D D C C D D B B C C B C C
B D D .2HCl
A A A B C C B B C
0 A A A 0 A
B D D
C C D D .2HCl
B B C C
A 0 0 .2HCl
A A A C D D D B B B C A B B B B C D B C C D D C D C A A A A B B C C D D C C C C C C D D B C C C A A A
A A A 0 0 0 0 0 0 0 A 0
C D D 0 D C 0 A B
A B B
B C B A A 0
0 B A
B B B 0 A 0
A C C D C C D
C C C C A 0 A
A 0 B
C C B C
C C B C A 0 A
B A B C D A C B B C B B B B B A B B
C B C C B 0
A A B
B A A 0 A A
C C C A B A A A A A A A C C C
B B B A 0 B
C C C B C C C C C B C C B A C
C C C 0 0 A
B C C
C D C 0 0 0 0 A 0
A A A B B C C C C C D D B B A
B C B A B 0
A B A A A 0
B C C C C B B B B A B B B B B A A A B C C B C B C C B B C B D C C C C C C C B B C C B C B B C C B B C A B B A A B A A A
B B C A = 1 a 25% de inibição, B = 25 a 50% de inibição, C = 51 a 75% de inibição, D = 76 a 100% de inibição EXEMPLO 7 O composto 4 foi preparado conforme descrito no Esquema 1. A uma suspensão do composto 4 (0,020 g, 0,088 mmol em acetonitrila seca (2 ml) uma solução de HCl a 10% em dioxano seco foi adicionada por gotejamento até pH 3. Após repousar durante 0,5 h, os solventes foram removidos a vácuo para obter 0,023 g (0,088 mmol, 100%) do composto alvo.
EXEMPLO 8 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa D, Esquema 1.
EXEMPLO 9 A uma solução do composto 4 do Esquema 1 (0,150 g, 0,66 mmol) em acetonitrila, ácido [(4-metoxibenzil)oxi]acético (0,129 g, 0,66 mmol), DIPEA (0,46 ml, 2,64 mmol), e DMAP (0,005 g, 0,04 mmol) foram adicionados. Então, TBTU (0,847 g, 2,64 mmol) foi adicionado, a mistura resultante foi refluxada durante 8 horas, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir a amida alvo.
EXEMPLO 10 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa D, Esquema 1.
EXEMPLO 11 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa D, Esquema 1.
EXEMPLO 12 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa D, Esquema 1.
EXEMPLO 13 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa D, Esquema 1.
EXEMPLO 14 O composto alvo foi preparado a partir do composto
4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 1.
EXEMPLO 15 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 1.
EXEMPLO 16 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 1.
EXEMPLO 17 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 1.
EXEMPLO 18
O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrita na Etapa C, Esquema 1.
EXEMPLO 19 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral descrito na Etapa E, Esquema 1.
EXEMPLO 20 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 1.
EXEMPLO 21 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 1.
EXEMPLO 22 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 1.
EXEMPLO 23 O composto alvo foi preparado a partir do composto 4 no Esquema 1, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 1.
EXEMPLO 24 O composto alvo, composto 8 no Esquema 2, foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2.
EXEMPLO 25 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 26 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 27 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 28 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 29
O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 30 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 31 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 32 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 33 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 34 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 35 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 36 O composto alvo foi preparado a partir do composto
10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 37 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 38 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 39 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 40
O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 41 O composto alvo foi preparado a partir do composto 10 no Esquema 2, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 2.
EXEMPLO 42 O composto alvo, composto 13 no Esquema 3, foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 3.
EXEMPLO 43 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 44
O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 45 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 46 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 47 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 48 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 49 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 50 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 51 O composto alvo foi preparado a partir do composto
15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 52 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 53 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 54 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 55 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 56 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 57 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 58
O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 59 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 60 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 61 O composto alvo foi preparado a partir do composto 8 no Esquema 4, de acordo com o procedimento descrito no Esquema
4.
EXEMPLO 62 O composto alvo foi preparado a partir do composto 8 no Esquema 4, de acordo com o procedimento descrito no Esquema
4.
EXEMPLO 63 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 no Esquema 4, de acordo com o procedimento descrito no Esquema
4.
EXEMPLO 64 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 no Esquema 4, de acordo com o procedimento descrito no Esquema
4.
EXEMPLO 65
Etapa A: A uma solução do composto 5 do Esquema 2 (30 g, 0,19 mol) em 300 ml de dioxano/HCl foi adicionado o composto 11 (23,85 g, 0,23 mol). A mistura de reação foi agitada à ta de um dia para o outro, diluída em dioxano (300 ml), refluxada durante 3h, resfriada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado por mistura de EtOAc-iPrOH (1 : 2). O rendimento de 12 era 36 g (0,157 mol, 83%).
Etapa B: A uma solução do composto 12 (36 g, 0,157 mol) em 650 ml de ácido acético, bromo (35 ml) foi adicionado à ta. A mistura de reação foi refluxada durante 48h, resfriada, evaporada, diluída em água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco. O rendimento de 13 era 45 g (0,146 mol, 93%)
Etapa C: O composto 13 (40 g, 0,13 mol, 1eq.) e cloreto de fosforila (300 ml) foram aquecidos a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, evaporada até secar. O resíduo cru foi dissolvido em CH2Cl2 e cuidadosamente lavado com água gelada e solução de NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secar fornecendo o composto suficientemente puro 82 como um pó amarelado (40 g, rendimento de 95%).
Etapa D: Sódio (2,8 g, 0,122 mol, 2 eq) foi adicionado em porções a metanol (400 ml). Uma vez que todo o metal de sódio desapareceu, 82 (20 g, 0,061 mol, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída em água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render 83 (15,86 g, rendimento de 81 %) como um sólido laranja, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa E: Em um frasco de 500 ml foram carregados 83 (1 g, 3,10 mmol, 1 eq.), complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,127 g, 0,15 mmol, 0,05 eq.), iodeto cuproso (0,057 g, 0,30 mmol, 0,1 eq.), e THF (50 ml). A mistura resultante foi desgaseificada com purgas alternadas de vácuo/nitrogênio. A solução filtrada de brometo de 2-piridilzinco (9,30 mmol, preparada conforme descrito em Org. Lett., 2015, 17, 3170 a 3173) foi, então, adicionada. A mistura foi desgaseificada mais uma vez e, então, aquecida a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, resfriada a 20 °C e tratada com MTBE (éter metil terc-butílico, 130 ml) e cloreto de amônio 1 N (130 ml). A mistura foi agitada a 20 a 30 °C durante 30 minutos e, então, filtrada. A camada aquosa inferior foi removida por drenagem, e a camada orgânica restante foi tratada com NH4Cl aquoso (50 ml) e agitada durante 30 minutos. Após a decantação, a camada orgânica aquosa inferior foi removida e a camada orgânica foi coletada. A solução resultante foi, então, filtrada através de um filtro pequeno de SiO2. O filtro de SiO2 foi lavado com MTBE (25 ml). O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por HPLC para render o composto alvo (0,01 g, 0,031 mmol, 1% de rendimento de 84).
Etapa F: Uma solução de 84 (0,01 g, 0,031 mmol) em HOAc (0,2 ml) e HBr aq. a 48% (0,2 ml) foi aquecido até 65 °C durante 3 h e, então, resfriado até a ta. A solução resultante foi concentrada até secar e o resíduo foi suspenso em EtOAc. O sólido foi filtrado, lavado com EtOAc (2 ml), seco para produzir o composto alvo (0,101 g, 70 % de rendimento) como um sal dibromidrato.
Etapa G: O composto 83 (1 g, 3,1 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em THF e a solução foi resfriada até -78 *C, então, 1,5 ml de nBuLi (1,2 eq.) foi adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi agitada durante 20 a 30 minutos, então, 0,823 ml (4,034 mmol, 1,3 eq.) de borolano foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até a ta. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com sol. aq. de NH4Cl e extraída com EA (3x30 ml), orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados sob vácuo para render o composto 85 como um óleo marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa H: 0,3 g (1,56 mmol, 1 eq.) de 2-bromo- piridina foi misturado com o composto 85 (1,66 mmol, 1,05 eq.) em dioxano com 0,992 g (7,18 mmol) de K2CO3 (25% de solução aq.)
e 0,02 mmol (0,026 g) de Pd(dppf)Cl2 sob atmosfera de Ar durante 12 h. Então, a reação foi misturada com água, extraída com acetato de etila (3x30 ml), os orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados a vácuo para render o produto como um óleo marrom. O composto alvo 84 foi isolado usando HPLC (ACN/H2O como uma fase móvel), 0,155 g. Rendimento de 31% Etapa I: 0,05 g do composto 84 foi agitado a 100 °C em HCl conc. durante 2 dias e, então, o composto alvo foi precipitado e isolado por filtração. Rendimento de 42,4 %.
EXEMPLO 66 Etapa A: 0,27 g (1,56 mmol, 1 eq.) de 2-bromo-6- aminopiridina 86 foi misturado com o composto 85, preparado na Etapa G, Exemplo 65 (1,66 mmol, 1,05 eq.) em dioxano com 0,992 g (7,18 mmol) de K2CO3 (25% de solução aq.) e 0,02 mmol (0,026 g) de Pd(dppf)Cl2 sob uma atmosfera de argônio durante 12 h. Então, a reação foi misturada com água, extraída com acetato de etila (3x30 ml), e os orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados sob vácuo para render o composto 87 como um óleo marrom. O composto 87 foi isolado usando HPLC (ACN/H2O como uma fase móvel), 0,158 g. Rendimento de 30%
Etapa B: 0,158 g do composto 87 foi agitado a 100 *C em HCl conc. durante 2 dias, então, o composto alvo foi precipitado e isolado por filtração. Rendimento de 53,8 %.
EXEMPLO 67 Etapa A: 0,3 g (1,56 mmol, 1 eq.) de 2-bromo-6- metoxipiridina 88 foi misturado com o composto 85, (1,66 mmol, 1,05 eq.) em dioxano com 0,992 g (7,18 mmol) de K2CO3 (25% de solução aq.) e 0,02 mmol (0,026 g) de Pd(dppf)Cl2 sob uma atmosfera de argônio durante 12 h. Então, a reação foi misturada com água, extraída com acetato de etila (3x30 ml), e os orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados a vácuo para render o composto 89 como um óleo marrom. O composto 89 foi isolado usando HPLC (ACN/H2O como uma fase móvel), 0,183 g. Rendimento de 33%.
Etapa B: 0,05 g do composto 89 foi agitado a 100 *C em HCl conc. durante 2 dias e, então, o composto alvo foi precipitado e isolado por filtração. Rendimento de 38,4 %.
EXEMPLO 68
O composto alvo foi preparado na Etapa D, Esquema 10 (composto 43).
EXEMPLO 69 O composto alvo foi preparado na Etapa D, Esquema 10 (composto 44).
EXEMPLO 70 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 71 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 72 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 73 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 74 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 75 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 76 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 77 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 78 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 79
O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 80 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 81 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 82 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 83 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 84 O composto alvo foi preparado a partir do composto
20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 85 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 86 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 87 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 88 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 89 O composto alvo foi preparado a partir do composto
20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 90 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 91 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 92
O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 93 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 94 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando morfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 95 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando N-metil piperazina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 96 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando N-metil piperazina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 97 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando N-metil piperazina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 98 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando bis(2- metoxietil)amina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 99 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando bis(2- metoxietil)amina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 100
O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G e usando bis(2- metoxietil)amina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 101 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G, usando 1,1-dióxido de tiomorfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 102 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G e usando 1,1-dióxido de tiomorfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 103 O composto alvo foi preparado a partir do composto 20 no Esquema 5, de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 5 para as Etapas E, F e G e usando 1,1-dióxido de tiomorfolina como a amina na Etapa E, e a amina adequada na Etapa G.
EXEMPLO 104 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 105 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 106 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 107 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 108 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 109 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 110 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 111 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 112 O composto alvo foi preparado a partir do composto 25 no Esquema 6, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa B, Esquema 6.
EXEMPLO 113 O composto alvo foi preparado a partir do composto 30 no Esquema 7, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 7.
EXEMPLO 114 O composto alvo foi preparado a partir do composto 30 no Esquema 7, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 7.
EXEMPLO 115 O composto alvo foi preparado a partir do composto
30 no Esquema 7, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 7.
EXEMPLO 116 O composto alvo foi preparado a partir do composto 30 no Esquema 7, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 7.
EXEMPLO 117 O composto alvo foi preparado a partir do composto 30 no Esquema 7, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 7.
EXEMPLO 118 O composto alvo foi preparado a partir do composto 30 no Esquema 7, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 7.
EXEMPLO 119 O composto alvo foi preparado a partir do composto 30 no Esquema 7, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 7.
EXEMPLO 120 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 121 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 122 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 123 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 124 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 125 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 126 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 127 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 128 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 129 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 130 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 131 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 132
Etapa A: O composto 18, preparado conforme descrito no Esquema 5, (40 g, 0,13 mol, 1eq.) e cloreto de fosforila (300 ml) foram aquecidos a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, evaporada até secar. O resíduo cru foi dissolvido em CH2Cl2 e cuidadosamente lavado com água gelada e solução de NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secar fornecendo o composto suficientemente puro 90 como um pó amarelado (40 g, rendimento de 95%).
Etapa B: A uma solução agitada de 90 (10 g, 0,031 mol, 1 eq) em MeOH (100 ml), adicionou-se morfolina (8,1 g, 0,993 mol, 3 eq) e a reação deixada em agitação a refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída em água e extraída com CHCl3. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para render o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna usando CHCl3 : MeCN (1 : 4) como eluente para fornecer o composto 91 (9,25 g, 0,024 mol, 80 % de rendimento).
Etapa C: A mistura do composto 91 (9 g, 0,023 mol) e complexo 1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano CAS95464054 (2% mol) em metanol (200 ml) foi agitado de um dia para o outro sob CO (10 bar) em autoclave. A mistura de reação foi filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com água e seco. O rendimento de 92 era 6,55 g (0,0184 mol, 80% de rendimento).
Etapa D: O composto 92 foi adicionado a uma solução a 1M de NaOH em metanol. A mistura de reação foi aquecida a refluxo de um dia para o outro e evaporada. O resíduo sólido foi dissolvido em água e acidificado por 3N de HCl até pH ~ 4 a
5. O precipitado que é formado foi filtrado e lavado com água e seco in vacuo para render 93.
Etapa E: A uma solução de 93 (1 g, 2,93 mmol, 1 eq.) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonildiimidazol (CDI, CAS 530-62-1) (0,568 g, 3,51 mmol, 1,2 eq.). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e misturada com amônio aquoso (25 %). A mistura foi diluída em água e o precipitado foi filtrado e seco ao ar para render o composto 94 como um sólido branco (0,9 g, 2,63 mmol, 90 % de rendimento).
Etapa F: Anidrido trifluoroacético (0,46 g, 2,19 mmol,1,5 eq.) foi adicionado através da seringa a uma solução de agitação do composto 94 (0,5 g, 1,46 mmol, 1 eq.) e trietilamina (0,612 ml, 4,39 mmol, 3 eq.) em diclorometano a 5 0C. O banho de resfriamento foi removido, a solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. Água foi adicionada ao resíduo e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 70 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados até secar. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica para obter o composto alvo como um sólido amarelo claro (0,435 g, 1,348 mmol, 92 % de rendimento).
EXEMPLO 133 Em um frasco de fundo redondo de 1 l, o composto 17, preparado conforme descrito na Etapa A, Esquema 5 (10 g, 43,6 mmol), foi absorvido em ácido acético (500 ml) e NCS (6,95 g, 52,3 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60° C durante 6 horas. A reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água. O precipitado que é formado foi filtrado e seco para render o composto alvo como um pó cinza (9,3 g, 35,3 mmol, 81 % de rendimento).
EXEMPLO 134
Etapa A: O composto 95 (Exemplo 133) (20 g, 0,076 mol, 1 eq.) e cloreto de fosforila (400 ml) foram aquecidos a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, evaporada até secar. O resíduo cru foi dissolvido em CH2Cl2 e cuidadosamente lavado com água gelada e solução de NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secar fornecendo o composto suficientemente puro 96 como um pó amarelado (19,2 g, rendimento de 90%).
Etapa C: A uma solução agitada de 96 (1 g, 3,558 mol, 1 eq) em MeOH (30 ml), adicionou-se morfolina (0,93 g, 10,67 mmol, 3 eq) e a reação deixada em agitação a refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída em água e extraída com CHCl3. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para render o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna usando CHCl3 : MeCN (1 : 4) como eluente para fornecer o composto alvo (0,896 g, 2,70 mmol, 76 % de rendimento).
EXEMPLO 135
Etapa A: O composto 97 (10 g, 41,8 mmol, 1,0 eq) e piridina-2-carbonitrila 11 (5,22 g, 50,16 mmol, 1,2 eq) foram misturados em MeOH (150 ml). A mistura foi resfriada até 0° C, e metóxido de sódio (6,77 g, 125,4 mmol, 3 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 48h, resfriada até a t.a, diluída em água, acidificada por AcOH e extraída por EtOAc 3 vezes. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto alvo como um sólido amarelo claro (2,2g, rendimento – 17,7%).
EXEMPLO 136 Etapa A: O composto 98 (Exemplo 135) (2,0 g, 6,72 mmol, 1 eq.) e cloreto de fosforila (30 ml) foram aquecidos a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, evaporada até secar. O resíduo cru foi dissolvido em CH2Cl2 e cuidadosamente lavado com água gelada e solução de NaHCO3 a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secar fornecendo o composto suficientemente puro 99 como um pó cinza (2,01 g, rendimento de 95%).
Etapa B: A uma solução agitada do composto 99 (1,5 g, 4,76 mmol) em MeOH, adicionou-se morfolina (1,24 g, 14,28 mmol, 3 eq) e a reação deixada em agitação a refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída em água e extraída com CHCl3. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para render o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna usando CHCl3 : MeCN (10 a 30 porcento) como eluente para fornecer o composto alvo como um sólido branco (1,25 g, 72% de rendimento).
EXEMPLO 137 Etapas A e B: O composto 100 (1,202 g, 8,68 mmol, 1,0 eq) foi adicionado à solução resfriada (0° C) de metóxido de sódio (0,516 g, 9,55 mmol, 1,1 eq) em metanol (20 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2h para render 101, então, resfriada até 0° C. O composto 16 (1,364 g,
8,68 mmol, 1,0 eq) e metóxido de sódio (0,516 g, 9,55 mmol, 1,1 eq) foram adicionados à mistura resultante a 0° C. A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 16 a 18h (monitorada por TCL), resfriada e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído em água (30 ml), acidificado por 5% de HCl a pH = 7 e extraído com CH2Cl2 (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água, cloreto de sódio saturado, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. Os sólidos foram triturados com MTBE para render o composto alvo (1,1 g, 49 % de rendimento).
EXEMPLO 138 O composto 102 (Exemplo 137) (1,38 g, 5,32 mmol) e NaOAс (0,873 g, 10,64 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (10 ml). A essa mistura Br2 (0,936 g, 5,86 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 16 a 18 h. Então, a mistura de reação foi resfriada e evaporada até secar. O resíduo foi precipitado por água (50 ml), filtrado, lavado sequencialmente com álcool isopropílico, hexanos e seco in vacuo para render 1,2 g do composto alvo como um pó amarelado (67% de rendimento).
EXEMPLO 139
A mistura de 103 (Exemplo 138) (0,3 g, 0,88 mmol) e CuCN (0,236 g, 2,64 mmol) foi agitada a 150 °C durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com solução de amônia aquosa a 25% (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4 e evaporada até secar. O resíduo foi purificado por HPLC para render o composto alvo (11 mg, 67 % de rendimento).
EXEMPLO 140
Etapa A: 1,3-Dioxo-1,3di-hidro-isoindol-2-il)- acetonitrila 104 (20 g, 106,8 mmol) foi dissolvido em 4N de HCl em dioxano (200 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, e MeOH (20 ml) foi adicionado. A solução se tornou brevemente turva. O precipitado foi coletado e lavado com éter para fornecer 18 g (66%) de 105.
Etapa B: Uma suspensão de 105 (18 g, 70,7 mmol) em MeOH (270 ml) foi adicionada a uma solução saturada de NH3/MeOH. A mistura foi agitada a 0 °C e, então, foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após todos os voláteis serem removidos, o produto 106 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: O composto 106 (16,95 g, 70,7 mmol) e o sal de sódio de metil éster do ácido 3-hidróxi-2-metóxi-acrílico 107 (13,07g, 84,84 mmol) foram misturados em MeOH (500 ml) e agitados à temperatura ambiente durante 2 h e, então, aquecidos a refluxo de um dia para o outro. A mistura bruta foi filtrada. Após o filtrado ser concentrado, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 1g (5% de rendimento) de 108.
Etapa D: Hidrazina (4 ml) foi adicionada a uma suspensão de 108 (0,5 g, 1,75 mmol) em EtOH (15 ml), e a mistura foi agitada. O término da reação foi monitorado por TCL. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 10 mg (4% de rendimento) do composto alvo.
EXEMPLO 141
Etapa A: Hidróxido de lítio (0,025 g, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 37, preparada conforme descrito no Esquema 9 (0,14 g, 0,4 mmol) em THF/água (1:1, 20 ml). A mistura de reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo, composto 109, foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa B: HATU (CAS [148893-10-1], 0,168 g, 0,44 mmol, 0,1 eq.), DIPEA e o composto 110 (Exemplo 140) foram sequencialmente adicionados a uma solução do sal de lítio 109 (0,139 g, 0,4 mmol) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC produzindo o composto alvo (0,01 g, 5 % de rendimento).
EXEMPLO 142
Uma suspensão de 37, preparada conforme descrito na Etapa C, Esquema 9 (0,07 g, 0,2 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionada a uma solução saturada de NH3/MeOH. A mistura foi agitada durante 12h à temperatura ambiente. O precipitado foi coletado e lavado com éter para fornecer 0,01 g (15% de rendimento) do composto alvo.
EXEMPLO 143 Etapa A: Em um frasco de 500 ml foram carregados 13 (1 g, 3,25 mmol, 1 eq.), complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,132 g, 0,16 mmol,
0,05 eq.), iodeto cuproso (0,061 g, 0,32 mmol, 0,1 eq.), e THF (50 ml). A mistura resultante foi desgaseificada com purgas alternadas de vácuo/nitrogênio. A solução filtrada de iodeto de 4-piperidilzinco 111 (9,75 mmol, preparada conforme descrito em J. Org. Chem. 2004, 69, 5120-5123) foi, então, adicionada. A mistura foi desgaseificada mais uma vez e, então, aquecida a refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi, então, resfriada a 20 °C e tratada com MTBE (éter metil terc-butílico, 130 ml) e cloreto de amônio 1 N (130 ml). A mistura foi agitada a 20 a 30 °C durante 30 minutos e, então, filtrada. A camada aquosa inferior foi removida por drenagem, e a camada orgânica restante foi tratada com NH4Cl aquoso (50 ml) e agitada durante 30 minutos. Após a decantação, a camada orgânica aquosa inferior foi removida e a camada orgânica foi coletada. A solução resultante foi, então, filtrada através de um filtro pequeno de SiO2. O filtro de SiO2 foi lavado com MTBE (25 ml). O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por HPLC (0,202 g, 0,49 mmol, 15% de rendimento de 112).
Etapa B: A mistura de 112 (0,1 g, 0,243 mmol) e 6N de HCl aquoso (5 ml) foi agitada a 50 °C durante 5 h. A solução resultante foi evaporada até secar. O resíduo foi triturado com dioxano e seco in vacuo para render o composto alvo. O rendimento era 80% (0,84 g, 0,242 mmol).
EXEMPLO 144 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 145 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 146 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 147 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 148 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 149 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 150 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 151 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 152 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 153 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 154 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 155 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 156 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 157 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 158 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 159 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 160 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 161 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 162 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 163 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 164 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 165 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 166 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 167 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 168 O composto alvo foi preparado a partir do composto
15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 169 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 170 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 171 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 172 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 173 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 174 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 175 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 176 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 177 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 178
O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3, e usando amina 110 (Exemplo 140).
EXEMPLO 179 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 180 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 181 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 182 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 183 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 184 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 185 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 186 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 187 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 188 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 189 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 190 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 191 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 192 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 193 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 194 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 195 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 196 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 197 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 198 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 199 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 200 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 201 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 202 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 203 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 204 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 205 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 206 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 207 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 208 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 209 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 210 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 211 O composto alvo foi preparado a partir do composto 45, sintetizado conforme descrito na Etapa E, Esquema 10, usando um procedimento análogo à Etapa B, Esquema 8 para a preparação do composto 32.
EXEMPLO 212
O composto alvo foi preparado a partir do composto 46, sintetizado conforme descrito na Etapa E, Esquema 10, usando um procedimento análogo à Etapa B, Esquema 8 para a preparação do composto 32.
EXEMPLO 213 As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg. O composto 43, preparado conforme descrito no Esquema 10, Etapa D (1 eq.), ácido aril borônico (1,5 eq.), K2CO3 (3 eq.) e complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,05 eq.) numa mistura de dioxano (3 ml) e H2O (1 ml) foi agitado de um dia para o outro sob atmosfera de argônio a 95 °C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e seca in vacuo.
O resíduo foi purificado por HPLC para produzir os compostos do título (Rendimentos: 30 a 40%).
EXEMPLO 214 As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg. O composto 43, preparado conforme descrito no Esquema 10, Etapa D (1 eq.), ácido aril borônico (1,5 eq.), K2CO3 (3 eq.) e complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,05 eq.) numa mistura de dioxano (3 ml) e H2O (1 ml) foi agitado de um dia para o outro sob atmosfera de argônio a 95 °C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e seca in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir os compostos do título (Rendimentos: 30 a 40%).
EXEMPLO 215
As reações foram conduzidas numa escala de 100 mg. O composto 44, preparado conforme descrito no Esquema 10, Etapa D (1 eq.), ácido aril borônico (1,5 eq.), K2CO3 (3 eq.) e complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,05 eq.) numa mistura de dioxano (3 ml) e H2O (1 ml) foi agitado de um dia para o outro sob atmosfera de argônio a 95 °C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e seca in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir os compostos do título (Rendimentos: 30 a 40%).
EXEMPLO 216
O composto alvo foi preparado a partir do composto 113, usando um procedimento análogo à Etapa B, Esquema 8 para a preparação do composto 32.
EXEMPLO 217 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 218 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 219 O composto alvo foi preparado a partir do composto 15 no Esquema 3, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa E, Esquema 3.
EXEMPLO 220 O composto alvo foi preparado a partir do composto 50 no Esquema 11, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa D, Esquema 11.
EXEMPLO 221 O composto alvo foi preparado a partir do composto 50 no Esquema 11, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa D, Esquema 11.
EXEMPLO 222 O composto alvo foi preparado a partir do composto 50 no Esquema 11, de acordo com o procedimento geral para a síntese de amida descrito na Etapa D, Esquema 11.
EXEMPLO 223 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 224 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 225 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 226 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 227 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 228 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 229 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 230 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 231 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 232 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 233 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 234
Etapa A: Sódio (2,8 g, 0,122 mol, 2 eq) foi adicionado em porções à solução de álcool benzílico (13,1 g, 0,122 mol 2 eq) se DMF (400 ml). Uma vez que todo o metal de sódio desapareceu, o composto 41, preparado na Etapa C, Esquema 10 (20 g, 0,061 mol, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída em água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto do título 114 (19,6 g, rendimento de 81 %) como um sólido laranja, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa B: Uma mistura do composto 114 (1 eq.), ácido aril borônico (1,5 eq.), K2CO3 (3 eq.) e complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano
(0,05 eq.) numa mistura de dioxano (3 ml) e H2O (1 ml) foi agitado de um dia para o outro sob atmosfera de argônio a 95 °C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e seca a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto 115 em 50% de rendimento.
Etapa C: O composto 115 e Pd/C (10%) em metanol (200 ml) foi hidrogenado sob 50 atm de hidrogênio durante 24 h. Então, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até secar para render o composto alvo em 90% de rendimento (escala de 2 g).
EXEMPLO 235 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 236 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 237 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 238 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 239 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 240 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 241 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 242 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 243 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 244
Etapa A: Uma mistura do composto 83 (preparada na Etapa D, Exemplo 65) (5 g, 1 eq.), ácido (3- (trifluorometil)fenil)borônico (4,44 g, 1,5 eq.), K2CO3 (2,15 g, 3 eq.) e complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,623 g, 0,05 eq.) numa mistura de dioxano (300 ml) e H2O (300 ml) foi agitada de um dia para o outro sob atmosfera de argônio a 95 °C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e seca in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir 116 (1,3g, 22% de rendimento).
Etapa B: O composto 116 (1,3 g) foi aquecido em solução aquosa de HBr a 58% (100 ml) a 100 °C durante 24 h. Então, a mistura foi evaporada até secar e o produto foi precipitado com acetato de etila para render o composto alvo como um sólido branco (HBr, 1,4 g, 89 %).
EXEMPLO 245 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 246 O composto alvo foi preparado a partir do composto
13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 247 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 248 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 249 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 250 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 251 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 252 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 253 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 254
Etapa A: Sódio (2,8 g, 0,122 mol, 2 eq) foi adicionado em porções à solução de álcool benzílico (13,1 g, 0,122 mol 2 eq) se DMF (400 ml). Uma vez que todo o metal de sódio desapareceu, o composto 41, preparado na Etapa C, Esquema 10 (20 g, 0,061 mol, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída em água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto do título 117 (19,6 g, rendimento de 81 %) como um sólido laranja, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa B: Uma mistura do composto 117 (1 eq.), ácido aril borônico (1,5 eq.), K2CO3 (3 eq.) e complexo [1,1′ bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,05 eq.) numa mistura de dioxano (3 ml) e H2O (1 ml) foi agitado de um dia para o outro sob atmosfera de argônio a 95 °C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, e lavada com água. A camada orgânica foi evaporada e seca a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC para produzir o composto alvo em 50% de rendimento.
Etapa C: O composto 118 e Pd/C (10%) em metanol (200 ml) foi hidrogenado sob 50 atm de hidrogênio durante 24 h. Então, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até secar para render o composto alvo em 90% de rendimento (escala de 2 g).
EXEMPLO 255 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 256 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 257 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 258 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 259 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 260 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 261 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 262 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 263 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 264 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 265 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 266 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 267 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 268 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 269 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 270 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 271 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 272
O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 273 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 274 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 275 O composto alvo foi preparado a partir do composto 13 usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 276 O composto alvo foi preparado a partir do composto 40, preparado na Etapa B, Esquema 10, usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 277 O composto alvo foi preparado a partir do composto 40, preparado na Etapa B, Esquema 10, usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 278 O composto alvo foi preparado a partir do composto 40, preparado na Etapa B, Esquema 10, usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 279 O composto alvo foi preparado a partir do composto 40, preparado na Etapa B, Esquema 10, usando o procedimento geral descrito no Esquema 12.
EXEMPLO 280 O composto alvo foi preparado na Etapa A, Esquema
5 (composto 17).
EXEMPLO 281 O composto alvo foi preparado na Etapa B, Esquema 5 (composto 18).
EXEMPLO 282 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 283 O composto alvo foi preparado a partir do composto 32 no Esquema 8, de acordo com o procedimento para a síntese de amida descrito na Etapa C, Esquema 8.
EXEMPLO 284
Etapa A: A uma solução do composto 114 (0,5 g, 1,6 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados KO-tBu (0,1 g, 0,89 mmol) e picolinonitrila 11 (0,2 g, 1,92 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 90 ºC durante 4 d e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada. O produto cru foi cromatografado em coluna de gel de sílica para render o composto 115. O rendimento era 18 mg (0,047 mmol, 3%).
Etapa B: O composto 115 (18 mg, 0,047 mmol) foi dissolvido em 5 ml de 2M de solução metanólica de HCl. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com Et2O e seco. O rendimento do composto alvo era 8 mg (0,025 mmol, 53%) EXEMPLO 285 Etapa A: A uma solução do composto 116 (0,5 g, 1,5 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados KO-tBu (0,1 g, 0,89 mmol) e picolinonitrila (0,2 g, 1,92 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 90 ºC durante 4 d e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada. O produto cru foi cromatografado numa coluna de gel de sílica. O rendimento do composto 117 era 15 mg (0,038 mmol, 2,5%).
Etapa B: O composto 117 (15 mg, 0,038 mmol) foi dissolvido em 5 ml de 2M de solução metanólica de HCl. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com Et2O e seco. O rendimento era 8 mg (0,024 mmol, 63%).
EXEMPLO 286 Etapa A: Hexametildisilazano (8,11 ml, 0,038 mol, 1,5 eq) foi adicionado por gotejamento a HOAc (7 ml). A mistura resultante foi adicionada a uma suspensão de malononitrila 52
(2,78 ml, 0,05 mol, 2,0 eq) e o composto 51 (5 g, 0,025 mol, 5 g, 1,0 eq) em HOAc (5 ml). A mistura de reação foi agitada com refluxo de um dia para o outro, então, deixada resfriar até TA e diluída com tolueno (30 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (3*2 ml), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 53 (4,75 g, 78% de rendimento).
Etapa B: Enxofre (0,75, 0,023 mol, 1,2 eq) foi adicionado a uma solução do composto 53 (4,75 g, 0,019 mol, 1,0 eq) em THF (20 ml). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durnate 30 minutos e, então, NaHCO3 (1,64 g, 0,19 mol, 1,0 eq) foi adicionado. Então, a mistura de reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada a vácuo para obter o composto 54 (3,39 g, 63 % de rendimento).
Etapa C: O composto 54 ((3,93 g, 0,012 mol, 1,0 eq) e H2SO4 a 80% (10 ml) foram agitados à TA durante 18 h. Após o término (monitorado por LCMS), a mistura de reação foi despejada em gelo e amônia aquosa (5 ml) foi adicionada. O precipitado formado foi removido por filtração, lavado com água e seco ao ar para render o composto 55. O rendimento era 2,35 g (65 %).
Etapa D: 1-Metil-1H-imidazol-2-carboxilato de lítio 56 (1,32 g, 0,01 mol, 1,3 eq), trietilamina (1,67 g, 0,01 mol, 1,4 eq) e 1-metil-1H-imidazol (1,64 g, 0,02 mol, 2,5 eq) foram dissolvidos em CH2Cl2 (15 ml). A mistura resultante foi resfriada até 0 °C e cloreto de metanossulfonila ((1,1 g, 9,6 mmol, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento. Então, a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos e o composto 55 ((2,35 g, 8,0 mmol, 1,0 eq) foi adicionado numa porção. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e terc-butóxido de potássio (1,79 g, 0,016 mol, 2,0 eq) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C e HOAc (5 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água e seco para render o composto 57. O rendimento era 2,34 g (76 %).
Etapa E: O composto 57 (2,34 g, 6,1 mmol, 1,0 eq.) e cloreto de fosforila (7 ml) foram agitados a 90 °C durante 18 h. A mistura de reação foi derramada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para render o composto 58 (1,98 g, 81 %).
Etapa F: A uma solução do composto 58 (1,98 g, 4,94 mmol, 1,0 eq) em DMSO (3 ml) 2-metoxietanamina (0,37 g, 4,94 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (0,83 g, 6,42 mmol, 1,3 eq) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. Então, a suspensão de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para obter o composto alvo (1,36g, 63 % de rendimento).
EXEMPLO 287 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa
A 1,61 g, (80,5%); Etapa B 1,0 g (71,4%); Etapa C 342 mg (68 %); Etapa D 155 mg (52 %); Etapa E 136 mg (80 %); Etapa F 48,3 mg (49 %).
EXEMPLO 288 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa A 1,72 g, (86 %); Etapa B 1,02 g (73 %); Etapa C 371 mg (74 %); Etapa D 167 mg (56 %); Etapa E 143 mg (84 %); Etapa F 50,6 mg (51 %).
EXEMPLO 289 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa A 1,49 g, (72,5 %); Etapa B 0,81 g (57 %); Etapa C 411 mg (82 %); Etapa D 172 mg (57 %); Etapa E 138 mg (81 %); Etapa F 51,7 mg (52 %).
EXEMPLO 290 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa
A 1,79 g, (89,5 %); Etapa B 1,10 g (80 %); Etapa C 0,393 g (78 %); Etapa D 169 mg (56 %); Etapa E 142 mg (83 %); Etapa F 18,3 mg (18 %).
EXEMPLO 291 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa A 1,66 g, (83 %); Etapa B 1,06 g (76 %); Etapa C 0,366 g (73 %); Etapa D 176 mg (59 %); Etapa E 152 mg (89 %); Etapa F 11,1 mg (11 %).
EXEMPLO 292 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa A 1,73 g, (86,5 %); Etapa B 0,97 g (69,3 %); Etapa C 0,331 g (66 %); Etapa D 181 mg (60 %); Etapa E 146 mg (86 %); Etapa F 48,3 mg (48 %).
EXEMPLO 293 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa
A 1,68 g, (84 %); Etapa B 1,11 g (79 %); Etapa C 0,378 g (75 %); Etapa D 159 mg (53 %); Etapa E 151 mg (89 %); Etapa F 46,1 mg (46 %).
EXEMPLO 294 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa A 1,74 g, (87 %); Etapa B 1,07 g (76 %); Etapa C 0,358 g (71 %); Etapa D 179 mg (60 %); Etapa E 149 mg (87 %); Etapa F 11,2 mg (11%).
EXEMPLO 295 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa A 1,63 g, (81,5 %); Etapa B 0,89 g (63 %); Etapa C 0,362 g (72 %); Etapa D 177 mg (59 %); Etapa E 137 mg (80 %); Etapa F 52,9 mg (53 %).
EXEMPLO 296 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa
A 1,64 g, (82 %); Etapa B 1,01 g (72 %); Etapa C 0,401 g (80 %); Etapa D 164 mg (55 %); Etapa E 131 mg (77 %); Etapa F 51,0 mg (51 %).
EXEMPLO 297 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa A 1,67 g, (83,5 %); Etapa B 0,98 g (70%); Etapa C 0,372 g (74 %); Etapa D 185 mg (62 %); Etapa E 147 mg (86 %); Etapa F 58,6 mg (59 %).
EXEMPLO 298 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 13. Os rendimentos eram: Etapa A 1,76 g, (88 %); Etapa B 1,04 g (74 %); Etapa C 0,369 g (74 %); Etapa D 163 mg (54 %); Etapa E 150 mg (88 %); Etapa F 24,4 mg (25 %).
EXEMPLO 299
O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 14, usando as condições da Etapa C quando R = 4-metoxifenila. Os rendimentos eram: Etapa A 1,66 g, (83 %); Etapa B 1,21 g (81 %); Etapa C 0,305 g (61 %); Etapa D 176 mg (59 %); Etapa E 149 mg (83 %); Etapa F 97 mg (97 %).
EXEMPLO 300 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 14, usando as condições da Etapa C quando R = 2-metoxifenila. Os rendimentos eram: Etapa A 1,73 g, (86,5 %); Etapa B 1,14 g (76 %); Etapa C 0,365 g (73 %); Etapa D 183 mg (61 %); Etapa E 159 mg (88 %); Etapa F 57,2 mg (52%).
EXEMPLO 301 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 14, usando as condições da Etapa C quando R = 4-metoxifenila. Os rendimentos eram: Etapa A 1,68 g, (84 %); Etapa B 1,19 g (80 %); Etapa C 0,35 g (70 %); Etapa D 169 mg (56 %); Etapa E 164 mg (91 %); Etapa F 15 mg (15 %).
EXEMPLO 302 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 14, usando as condições da Etapa C quando R = 2-metoxifenila. Os rendimentos eram: Etapa A 1,59 g, (79,5 %); Etapa B 1,05 g (75 %); Etapa C 0,37 g (74 %); Etapa D 174 mg (58 %); Etapa E 138 mg (77 %); Etapa F 47,3 mg (47 %).
EXEMPLO 303 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 15, usando as condições da Etapa C quando R = 3-metoxifenila. Os rendimentos eram: Etapa A 1,65 g, (82,5 %); Etapa B 1,14 g (76 %); Etapa C 0,365 g (73 %); Etapa D 164 mg (55 %); Etapa E 134 mg (78 %); Etapa F 49,3 mg (50 %).
EXEMPLO 304 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 15, usando as condições da Etapa C quando R = 2-metoxifenila. Os rendimentos eram: Etapa A 1,67 g, (83,5 %); Etapa B 1,07 g (71 %); Etapa C 0,305 g (61 %); Etapa D 179 mg (60 %); Etapa E 147 mg (86 %); Etapa F 56,5 mg (57 %).
EXEMPLO 305 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 16. Os rendimentos eram: Etapa A 1,78 g, (89 %); 1,21 g (81 %); Etapa C 0,389 g (78 %); Etapa D 159 mg (53 %); Etapa E 141 mg (88 %); Etapa F 94,0 mg (94 %).
EXEMPLO 306 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 16. Os rendimentos eram: Etapa A 1,65 g (82,5 %); Etapa B 1,26 g (84 %); Etapa C 0,367 g (73 %); Etapa D 173 mg (58 %). Etapa E 134 mg (83 %); Etapa F 57,3 mg (57 %).
EXEMPLO 307
Etapa A: 2-Amino-5-metil-4-feniltiofeno-3- carboxamida 123 (1,0 eq) foi refluxado com 1-metilimidazol-2- carboxaldeído (1,1 eq) em ácido acético (5 ml) durante 24h. Após o término da reação (confirmado por TLC), a solução foi resfriada e diluída em água. O precipitado foi removido por filtração e seco para render o composto 124 (Rendimento – 87%) como um sólido marrom. A escala foi calculada em rendimento teórico de 700 mg de produto. Rendimento: 595 mg (85 %).
Etapa B: O composto 124 (1,0 eq) foi adicionado a tricloreto fosforoso (3 ml) e a mistura foi agitada com refluxo durante 12 h. Então, a mistura de reação foi derramada em solução de amônia a 25% em água fria (30 ml) e agitada durante 1h. O composto alvo foi extraído com DCM (2*40 ml), seco (Na2SO4) e o solvente removido a vácuo para render o produto cru 125 como um sólido marrom. A mistura de reação foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. A escala foi calculada num rendimento teórico de 1 g de produto. Rendimento: 0,66 g (65 %).
Etapa C: A uma solução do composto 125 (1,0 eq) em clorofórmio (10 ml) adicionou-se trietilamina (1,5 eq) e, então, 2-metoxietilamina (1,0 eq). A reação foi agitada durante mais 24 horas a 60 °C. Após o término da reação (confirmado por TLC), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, derramada em H2O e extraída com EtOAc (2*40 ml), seca (Na2SO4), o solvente removido a vácuo para render o produto cru x como um sólido marrom. O produto cru foi purificado usando HPLC (mistura de gradiente H2O/CH3CN) produzindo 0,045 g do composto alvo. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,45 g de composto final. Rendimento: 0,045 g (11,2 %).
EXEMPLO 308
Etapa A: 2-Amino-5-metil-4-feniltiofeno-3- carboxamida 123 (1,0 eq) foi refluxado com 1-metilimidazol-4- carboxaldeído (1,1 eq) em ácido acético (5 ml) durante 24h. Após o término da reação (confirmado por TLC), a solução foi resfriada e diluída em água. O precipitado foi removido por filtração e seco para render o composto 126 (Rendimento – 87%) como um sólido marrom. A escala foi calculada em rendimento teórico de 700 mg de produto. Rendimento: 609 mg (87 %).
Etapa B: O composto 126 (1,0 eq) foi adicionado a tricloreto fosforoso (3 ml) e a mistura foi agitada com refluxo durante 12 h. Então, a mistura de reação foi derramada em solução de amônia a 25% em água fria (30 ml) e agitada durante 1h. O composto alvo foi extraído com DCM (2*40 ml), seco (Na2SO4) e o solvente removido a vácuo para render o produto cru 127 como um sólido marrom. A mistura de reação foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. A escala foi calculada num rendimento teórico de 1 g de produto. Rendimento: 0,47 g (47 %).
Etapa C: A uma solução do composto 127 (1,0 eq) em clorofórmio (10 ml) adicionou-se trietilamina (1,5 eq) e, então, 2-metoxietilamina (1,0 eq). A reação foi agitada durante mais 24 horas a 60 °C. Após o término da reação (confirmado por TLC), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, derramada em H2O e extraída com EtOAc (2*40 ml), seca (Na2SO4), o solvente removido a vácuo para render o produto cru x como um sólido marrom. O produto cru foi purificado usando HPLC (mistura de gradiente H2O/CH3CN) produzindo 0,25 g do composto alvo. A escala foi calculada com base num rendimento teórico de 0,45 g de composto final. Rendimento: 0,25 g (51,2 %).
EXEMPLO 309 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,82 g (82%). O rendimento após a Etapa B era 0,23 g (46%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 152 mg (76%).
EXEMPLO 310 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a
Etapa A era 0,63 g (63%). O rendimento após a Etapa B era 0,25 g (50%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 31,5 mg (16%).
EXEMPLO 311 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,77 g (57%). O rendimento após a Etapa B era 0,33 g (66%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 31,3 mg (16%).
EXEMPLO 312 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,86 g (87%). O rendimento após a Etapa B era 0,27 g (54%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 137 mg (68,5%).
EXEMPLO 313 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,91 g (91%). O rendimento após a Etapa B era 0,34 g (68%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 36,5 mg (18%).
EXEMPLO 314 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,76 g (76%). O rendimento após a Etapa B era 0,28 g (56%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 99,8 mg (50%).
EXEMPLO 315 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,86 g (86%). O rendimento após a Etapa B era 0,31 g (62%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 93,6 mg (47%).
EXEMPLO 316 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,93 g (93%). O rendimento após a Etapa B era 0,23 g (46%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 96,8 mg (49%).
EXEMPLO 317 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,84 g (84%). O rendimento após a Etapa B era 0,33 g (66%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa
C era 55,1 mg (28%).
EXEMPLO 318 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,79 g (79%). O rendimento após a Etapa B era 0,34 g (68%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 20,5 mg (10%).
EXEMPLO 319 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,84 g (84%). O rendimento após a Etapa B era 0,29 g (58%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 57,5 mg (29%).
EXEMPLO 320
O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,92 g (92%). O rendimento após a Etapa B era 0,31 g (62%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 112,6 mg (56%).
EXEMPLO 321 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,88 g (88%). O rendimento após a Etapa B era 0,29 g (58%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 142,7 mg (71%).
EXEMPLO 322 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,94 g (94%). O rendimento após a Etapa B era 0,30 g (60%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 112,2 mg (56%).
EXEMPLO 323 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,69 g (69%). O rendimento após a Etapa B era 0,26 g (52%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 15,2 mg (8%).
EXEMPLO 324 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,90 g (90,5%). O rendimento após a Etapa B era 0,35 g (70%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 71,1 mg (35,5%).
EXEMPLO 325 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,93 g (93%). O rendimento após a Etapa B era 0,27 g (54%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 77,2 mg (38%).
EXEMPLO 326 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,89 g (89%). O rendimento após a Etapa B era 0,32 g (64%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 19,8 mg (10%).
EXEMPLO 327 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,79 g (79%). O rendimento após a Etapa B era 0,29 g (58%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 174,8 mg (87%).
EXEMPLO 328
O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,91 g (91%). O rendimento após a Etapa B era 0,34 g (68%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 42,8 mg (21%).
EXEMPLO 329 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,88 g (88%). O rendimento após a Etapa B era 0,27 g (54%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 82,7 mg (41%).
EXEMPLO 330 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,94 g (94%). O rendimento após a Etapa B era 0,24 g (48%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 180,5 mg (90%).
EXEMPLO 331 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,87 g (87%). O rendimento após a Etapa B era 0,30 g (60%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 116,8 mg (58%).
EXEMPLO 332 O composto alvo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 17 do composto 76 usando os reagentes e materiais de partida adequados. O rendimento após a Etapa A era 0,85 g (85%). O rendimento após a Etapa B era 0,27 g (54%). O rendimento do composto alvo obtido a partir da Etapa C era 31,5 mg (16%).
EXEMPLO 333 O composto 79a foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa A-B, Esquema 18 em 15% de rendimento. A mistura de 79a (0,25 mmol) e 6N de HCl aquoso (5 ml) foi agitada a 50 °C durante 5 h. A solução resultante foi evaporada até secar. O resíduo foi triturado com dioxano e seco in vacuo para render o composto alvo puro como o sal HCl em 90% de rendimento.
EXEMPLO 334 O composto 79b foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa A-B, Esquema 18 em 17% de rendimento. A mistura de 79b (0,25 mmol) e 6N de HCl aquoso (5 ml) foi agitada a 50 °C durante 5 h. A solução resultante foi evaporada até secar. O resíduo foi triturado com dioxano e seco in vacuo para render o composto alvo puro como o sal HCl em 90% de rendimento.
EXEMPLO 335 O composto 79c foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa A-B, Esquema 18 em 19% de rendimento. A mistura de 79c (0,25 mmol) e 6N de HCl aquoso (5 ml) foi agitada a 50 °C durante 5 h. A solução resultante foi evaporada até secar. O resíduo foi triturado com dioxano e seco in vacuo para render o composto alvo puro como o sal HCl em 90% de rendimento.
EXEMPLO 336
O composto 79d foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa A-B, Esquema 18 em 13% de rendimento. A mistura de 79d (0,25 mmol) e 6N de HCl aquoso (5 ml) foi agitada a 50 °C durante 5 h. A solução resultante foi evaporada até secar. O resíduo foi triturado com dioxano e seco in vacuo para render o composto alvo puro como o sal HCl em 90% de rendimento.
EXEMPLO 337 O composto alvo foi preparado conforme descrito no Esquema 19, usando o reagente de organozinco adequado (13% de rendimento).
EXEMPLO 338 O composto alvo foi preparado conforme descrito no Esquema 19, usando o reagente de organozinco adequado (19% de rendimento).
EXEMPLO 339 O composto alvo foi preparado conforme descrito no Esquema 19, usando o reagente de organozinco adequado (17% de rendimento).
EXEMPLO 340 O composto alvo foi preparado conforme descrito no Esquema 19, usando o reagente de organozinco adequado (12% de rendimento).
EXEMPLO 341 O composto alvo foi preparado conforme descrito no Esquema 19, usando o reagente de organozinco adequado (11% de rendimento).
EXEMPLO 342 O composto alvo foi preparado conforme descrito no Esquema 19, usando o reagente de organozinco adequado (15% de rendimento).
EXEMPLO 343
Etapa A: Sódio (2,27 g, 4 eq) foi dissolvido em MeOH (80 ml). A esta solução, o composto 85 (4 g, 1 eq) e cloridrato de amidina (3,88 g, 1 eq) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 12 horas e evaporada a vácuo. O resíduo foi absorvido com água fria (10 ml), acidificado com HCl conc. a pH=4 e deixado em repouso na geladeira durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com água 10 ml e seco para obter o composto 86 (4,3 g).
Etapa B: A uma suspensão do composto 86 (4,3 g) em POCl3 (35 ml), DMF (0,5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 12 h e evaporada. O resíduo foi bruscamente arrefecido com água fria (50ml) e extraído com MTBE (3*50ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (2*50 ml), secos com Na2SO4 e evaporados a vácuo para obter o composto 87 (2,3 g).
Etapa C: A uma solução do composto 87 (0,5 g, 1 eq) em DMF 5 ml foram adicionados fenol (0,32 g, 1 eq.) e K2CO3 (0,4 g,1,5 eq). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 12 h, resfriada, absorvida com água (50 ml) e extraída com MTBE (3*30 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (2*30 ml), secos com Na2SO4 e evaporados a vácuo para obter o composto 88 (~0,6g, 70% de pureza). Esse composto foi usado para a próxima etapa sem purificação.
Etapa D: A uma solução do composto 88 (0,2 g, 1 eq ) em THF (10 ml), uma solução de NaOH (0,1 g, 5 eq) em água (2 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 12h, acidificada com HCl e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC para render o composto alvo.
EXEMPLO 344 A uma solução do composto 88, preparada conforme descrito na Etapa C, Exemplo 343 (0,2 g, 1 eq ) em MeOH seco (20 ml), t-BuOK (0,06 g, 1 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 12h e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC para render o composto alvo.
EXEMPLO 345 A uma solução do composto 89 (Exemplo 344), preparada conforme descrito no Exemplo 338 (0,6 g, 1 eq) em DCM (40 ml), BBr3 (1,2g, 3eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 12 h e evaporada a vácuo. O resíduo foi bruscamente arrefecido com água (10 ml) e extraído com DCM (3*30 ml). O extrato orgânico foi seco em Na2SO4 e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC para render o composto alvo.
Esta divulgação não deve ser limitada em escopo pelas modalidades divulgadas nos exemplos que são destinados como ilustrações únicas de aspectos individuais, e quaisquer métodos que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo desta divulgação. De fato, várias modificações além daquelas mostradas e descritas no presente documento se tornarão evidentes para os versados na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações pretendem ser abrangidas pelo escopo das reivindicações em anexo.
Várias referências como patentes, pedidos de patente e publicações são citadas no presente documento, cujas divulgações estão aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade.

Claims (217)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 micromolar em relação ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
5. Composto caracterizado pelo fato de que se liga ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras e inibe o um ou mais membros da superfamília Ras com um valor de IC50 menor que 10 micromolar.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
9. Composto caracterizado pelo fato de que se liga ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras e inibe o um ou mais membros da superfamília Ras com uma inibição maior que 25% a 20 μM.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto inibe o um ou mais membros da superfamília Ras com uma inibição maior que 50%, 75%, 80%, 85%,
90%, 95% ou 99% a 20 μM.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
14. Método para testar a capacidade de um ou mais compostos de se ligar ao domínio de ligação a GTP e competir pela ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras caracterizado pelo fato de que compreende: a) expressar uma proteína da superfamília Ras ou mutante da mesma como uma proteína etiquetada; b) colocar o um ou mais compostos em contato com a proteína etiquetada, seguido por incubação da combinação; c) adicionar GTP identificado ou GDP identificado a cada combinação de proteína e composto, seguido por incubação da mistura resultante; e d) medir a quantidade de GTP identificado ligado ou GDP identificado ligado.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, entre a etapa a) e a etapa b): adicionar a proteína etiquetada a um ou mais poços de uma placa de poço único ou múltiplos poços revestida com ligante e incubar a proteína etiquetada.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o Ras é HRAS, KRAS, NRAS ou um mutante dos mesmos.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o Ras é HRAS ou um mutante do mesmo.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o Ras é KRAS ou um mutante do mesmo.
21. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o Ras é NRAS ou um mutante do mesmo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfamília Ras é proteína mutante KRas G12D.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfamília Ras é proteína mutante KRas G12C.
24. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfamília Ras é proteína do tipo selvagem KRas.
25. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfamília Ras é proteína mutante KRas Q61H.
26. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfamília Ras é proteína duplo mutante KRas G12D/Q61H.
27. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfamília Ras é proteína duplo mutante KRas G12C/Q61H.
28. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3; CDC42, ou um mutante do mesmo.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfamília Ras é proteína Rho- A.
31. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
32. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o Rho é Rac ou um mutante do mesmo.
33. Método, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que o Rac é RAC1; RAC2; RAC3; RHOG ou um mutante dos mesmos.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a proteína da superfamília Ras é proteína Rac-
1.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 34, caracterizado pelo fato de que a proteína etiquetada é etiquetada com His.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 35, caracterizado pelo fato de que o ligante é níquel.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 36, caracterizado pelo fato de que o GTP identificado é Cy3-GTP ou Cy5-GTP.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 37, caracterizado pelo fato de que o tampão é Tampão-I, que compreende Tris 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, MgCl2 1 mM e DTT 1 mM.
39. Composto caracterizado pelo fato de que inibe a ligação de GTP ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras no ensaio de competição sem células, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38, com um IC50 menor que 10 μM.
40. Composto caracterizado pelo fato de que inibe a ligação de GTP ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras no ensaio de competição sem células, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38, com uma inibição maior que 25% a 20 μM.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto inibe o um ou mais membros da superfamília Ras com uma inibição maior que 50%, 75%,
80%, 85%, 90%, 95% ou 99% a 20 μM.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 41, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 41, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 41, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 6, 11 ou 42, caracterizado pelo fato de que o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o Ras é HRAS, KRAS, NRAS ou um mutante dos mesmos.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o Ras é HRAS ou um mutante do mesmo.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o Ras é KRAS ou um mutante do mesmo.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o Ras é NRAS ou um mutante do mesmo.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 7, 12 ou 43, caracterizado pelo fato de que o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3; CDC42 ou um mutante do mesmo.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 7, 12 ou 43, caracterizado pelo fato de que o Rho é Rac.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 8, 13, 44 ou 51, caracterizado pelo fato de que o Rac é RAC1; RAC2; RAC3; RHOG ou um mutante do mesmo.
53. Método para inibir a função de um ou mais membros da superfamília Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que tem uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 μM em relação ao domínio de ligação a GTP de um ou mais membros da superfamília Ras.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
55. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
56. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
57. Método para inibir a função de um ou mais membros da superfamília Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe o um ou mais membros da superfamília Ras com um valor de IC50 menor que 10 μM.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
59. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
60. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
61. Método para inibir a função de um ou mais membros da superfamília Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que inibe o um ou mais membros da superfamília Ras com uma inibição maior que 25% a 20 μM ou menos.
62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o composto inibe o um ou mais membros da superfamília Ras com uma inibição maior que 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% a 20 μM ou menos.
63. Método, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
64. Método, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
65. Método, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
66. Método para inibir a função de Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val 29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33,
Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 μM.
67. Método para inibir a função de Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val 29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 μM.
68. Método para inibir a função de Rho caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 μM.
69. Método para inibir a função de Rac caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala 13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac com uma afinidade de ligação (Kd) menor que 10 μM.
70. Método para inibir a função de Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val 29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33,
Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Ras com um IC50 menor que 10 μM.
71. Método para inibir a função de Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val 29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Ras com um IC50 menor que 10 μM.
72. Método para inibir a função de Rho caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho e inibe Rho com um IC50 menor que 10 μM.
73. Método para inibir a função de Rac caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala 13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac e inibe Rac com um IC50 menor que 10 μM.
74. Método para inibir a função de Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val 29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Ras com uma inibição maior que 50% a 20 μM.
75. Método para inibir a função de Ras caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Ala11, Gly12, Val14, Gly15, Lys16, Ser17, Ala18, Phe28, Val 29, Asp30, Glu31, Tyr32, Asp33, Pro34, Thr35, Lys36, Gly60, Gln61, Lys117, Asp119, Leu120, Ser145, Ala146, Lys147 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Ras e inibe Ras com uma inibição maior que 50% a 20 μM.
76. Método para inibir a função de Rho caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly14, Ala15, Cys16, Gly17, Lys18, Thr19, Cys20, Phe30, Pro31, Glu32, Tyr34, Val35, Pro36, Thr37, Asp59, Lys118, Asp120, Lys162 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rho e inibe Rho com uma inibição maior que 50% a 20 μM.
77. Método para inibir a função de Rac caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo um composto que se liga a um ou mais dentre Gly12, Ala 13, Gly15, Lys16, Thr17, Cys18, Leu19, Phe28, Ile33, Pro34, Val36, Ala59, Thr115, Lys116, Asp118, Leu119, Cys157, Ala159 ou Mg202 num domínio de ligação a GTP de Rac e inibe Rac com uma inibição maior que 50% a 20 μM.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54, 58, 63, 66, 70 ou 74, caracterizado pelo fato de que o Ras é DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; ou RRAS2.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o Ras é HRAS, KRAS, NRAS ou um mutante dos mesmos.
80. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o Ras é HRAS ou um mutante do mesmo.
81. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o Ras é KRAS ou um mutante do mesmo.
82. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o Ras é NRAS ou um mutante do mesmo.
83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55, 59, 64, 68, 72 ou 76, caracterizado pelo fato de que o Rho é RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3; CDC42 ou um mutante do mesmo.
84. Método, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o Rho é Rac.
85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56, 60, 65, 69, 73, 77 ou 84, caracterizado pelo fato de que o Rac é RAC1; RAC2; RAC3; RHOG ou um mutante do mesmo.
86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53, 57 ou 62, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de um ou mais membros da superfamília Ras é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de câncer.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54, 58, 63, 66, 70, 74 ou 78 a 82, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Ras é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de câncer.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55, 59, 64, 68, 72, 76, 83 ou 84, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Rho é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de câncer.
89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56, 60, 65, 69, 73, 77, 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Rac é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de câncer.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 89, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.
91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é carcinoma hepatocelular, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de cólon, câncer de intestino delgado, câncer de trato biliar, câncer de endométrio, câncer de pele (melanoma), câncer de colo do útero, câncer do trato urinário ou glioblastoma.
92. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer pancreático.
93. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de cólon.
94. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de intestino delgado.
95. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de trato biliar.
96. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de endométrio.
97. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de pulmão.
98. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de pele.
99. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de colo do útero.
100. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é câncer de trato urinário.
101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53, 57 ou 62, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de um ou mais membros da superfamília Ras é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma doença inflamatória.
102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54, 58, 63, 66, 70, 74 ou 78 a 82, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Ras é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma doença inflamatória.
103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55, 59, 64, 68, 72, 76, 83 ou 84, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Rho é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma doença inflamatória.
104. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56, 60, 65, 69, 73, 77, 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Rac é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma doença inflamatória.
105. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
95 a 98, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é gastrite, esquistosomiase, colangite, colecistite crônica, doença inflamatória pélvica, cervicite crônica, osteomielite, doença inflamatória intestinal, esofagite de refluxo, esôfago de Barrett, inflamação da bexiga (cistite), asbestose, silicose, gengivite, líquen plano, pancreatite, mutação de protease, esclerose de líquen escleroso, sialadenite, bronquite, síndrome de Sjogren ou tiroidite de Hashimoto.
106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 101 a 104, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é doença de Alzheimer (AD), espondilite anquilosante, artrite (osteoartrite, artrite reumatoide (RA), artrite psoriática), asma, aterosclerose, doença de Crohn, colite, dermatite, diverticulite, fibromialgia, hepatite, síndrome do intestino irritável (IBS), lúpus sistêmico, eritematoso (SLE), nefrite, doença de Parkinson, colite ulcerativa.
107. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é doença de Alzheimer (AD).
108. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é espondilite anquilosante.
109. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é artrite (osteoartrite, artrite reumatoide (RA), artrite psoriática).
110. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é asma.
111. Método, de acordo com a reivindicação 106,
caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é aterosclerose.
112. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é doença de Crohn.
113. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é colite.
114. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é dermatite.
115. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é diverticulite.
116. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é fibromialgia.
117. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é hepatite.
118. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é síndrome do intestino irritável (IBS).
119. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é lúpus sistêmico.
120. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é lúpus eritematoso (SLE).
121. Método, de acordo com a reivindicação 106,
caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é nefrite.
122. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é doença de Parkinson.
123. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é colite ulcerativa.
124. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53, 57 ou 62, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de um ou mais membros da superfamília Ras é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma rasopatia.
125. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54, 58, 63, 66, 70, 74 ou 78 a 82, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Ras é um tratamento para uma rasopatia.
126. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55, 59, 64, 68, 72, 76, 83 ou 84, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Rho é um tratamento para uma rasopatia.
127. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56, 60, 65, 69, 73, 77, 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Rac é um tratamento para uma rasopatia.
128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 127, caracterizado pelo fato de que a rasopatia é neurofibromatose tipo 1, síndrome de Noonan ou síndrome de Costello.
129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54, 58, 63, 66, 70, 74 ou 78 a 82, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Ras é um tratamento para distúrbio leucoproliferativo autoimune associado a Ras.
130. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53, 57 ou 62, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de um ou mais membros da superfamília Ras é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma doença fibrótica.
131. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54, 58, 63, 66, 70, 74 ou 78 a 82, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Ras é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma doença fibrótica.
132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55, 59, 64, 68, 72, 76, 83 ou 84, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Rho é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma doença fibrótica.
133. Método, de acordo com a reivindicação 56, 60, 65, 69, 73, 77, 84 ou 85, caracterizado pelo fato de que a inibição da função de Rac é um tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de uma doença fibrótica.
134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80, 95, 118 ou 124, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Ras.
135. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80, 95, 118 ou 124, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rho.
136. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80, 95, 118 ou 124, caracterizado pelo fato de que um ou mais membros da superfamília Ras são Rac.
137. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VI:
Fórmula VI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
138. Composto, de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula VI é selecionado dentre o grupo que consiste em: , , , , , , , , ,
e .
139. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIIIa ou Fórmula VIIIb: Fórmula VIIIa Fórmula VIIIb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
cada R5 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
140. Composto, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula VIIIa ou Fórmula VIIIb é selecionado dentre o grupo que consiste em: , , , ,
, , , , , , , , , , e .
141. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula I:
Fórmula I ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
142. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula II: Fórmula II ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
143. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula III: Fórmula III ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O ou S; ou X é NR, em que R forma um anel não aromático com um dos átomos de carbono adjacentes ao nitrogênio no anel com cinco membros ao qual está ligado.
144. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula IV: Fórmula IV ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O ou NR5.
145. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula V:
Fórmula V ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo- halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; em que R2 e R8 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui os átomos de carbono aos quais estão ligados no anel com cinco membros;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
146. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIt: Fórmula VIt ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila,
alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R* é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
147. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VII: Fórmula VII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2.
148. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIIt:
Fórmula VIIt ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; R* é alquila, arila ou heteroarila.
p é 0 a 2.
149. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula IXa ou Fórmula IXb: Fórmula IXa Fórmula IXb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
150. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula X: Fórmula X ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
151. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula XI: Fórmula XI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
152. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XII:
Fórmula XII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
153. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIII: Fórmula XIII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo- halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
154. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIV: Fórmula XIV ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é S ou NR5.
155. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVa ou Fórmula XVb:
Fórmula XVa Fórmula XVb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila ou heteroarilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
p é 0 a 2; e
Ar é arila ou heteroarila.
156. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVI:
Fórmula XVI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; cada R e R’ é independentemente selecionado dentre H, alquila ou cicloalquila; e Ar é arila ou heteroarila.
157. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVII: Fórmula XVII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H,
alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
158. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVIII:
Fórmula XVIII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é S(O)p ou CR2, em que cada R é independentemente selecionado dentre hidrogênio e alquila inferior.
159. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIX: Fórmula XIX ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, oxo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -
NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heteroarilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
160. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XX: Fórmula XX ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
161. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XXI:
Fórmula XXI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R9 é H ou alquila;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
p é 0 a 2; e
Ar é arila ou heteroarila.
162. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 39 a 52, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XXII: Fórmula XXII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; n é 0 ou 1; p é 0 a 2; e cada Ar é independentemente selecionado dentre arila ou heteroarila.
163. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VI: Fórmula VI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
164. Método, de acordo com a reivindicação 163, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula VI é selecionado dentre o grupo que consiste em: , , ,
, , , , , , e .
165. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIIIa ou Fórmula VIIIb: Fórmula VIIIa Fórmula VIIIb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo,
OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; cada R5 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
166. Método, de acordo com a reivindicação 165, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula VIIIa ou Fórmula VIIIb é selecionado dentre o grupo que consiste em:
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, e .
167. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula I: Fórmula I ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi,
alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
168. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula II: Fórmula II ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
169. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula III:
Fórmula III ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
p é 0 a 2; e
X é O ou S; ou X é NR, em que R forma um anel não aromático com um dos átomos de carbono adjacentes ao nitrogênio no anel com cinco membros ao qual está ligado.
170. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula IV: Fórmula IV ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O ou NR5.
171. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula V: Fórmula V ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo- halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; em que R2 e R8 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui os átomos de carbono aos quais estão ligados no anel com cinco membros; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
172. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIt: Fórmula VIt ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R* é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
p é 0 a 2; e
A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
173. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VII:
Fórmula VII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2.
174. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIIt: Fórmula VIIt ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; R* é alquila, arila ou heteroarila.
p é 0 a 2.
175. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula IXa ou Fórmula IXb: Fórmula IXa Fórmula IXb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo,
OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
176. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula X:
Fórmula X ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
177. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula XI: Fórmula XI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
178. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XII: Fórmula XII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila,
alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
179. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIII: Fórmula XIII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo- halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
180. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIV:
Fórmula XIV ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é S ou NR5.
181. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVa ou Fórmula XVb: Fórmula XVa Fórmula XVb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila ou heteroarilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e Ar é arila ou heteroarila.
182. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVI: Fórmula XVI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila,
cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; cada R e R’ é independentemente selecionado dentre H, alquila ou cicloalquila; e Ar é arila ou heteroarila.
183. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVII:
Fórmula XVII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
184. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVIII: Fórmula XVIII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila,
alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é S(O)p ou CR2, em que cada R é independentemente selecionado dentre hidrogênio e alquila inferior.
185. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIX: Fórmula XIX ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, oxo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heteroarilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
186. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XX:
Fórmula XX ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
187. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XXI: Fórmula XXI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R9 é H ou alquila; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e Ar é arila ou heteroarila.
188. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38 ou 53 a 136, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XXII: Fórmula XXII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; n é 0 ou 1; p é 0 a 2; e cada Ar é independentemente selecionado dentre arila ou heteroarila.
189. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, 39 a 52 ou 137 a 162, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
190. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VI:
Fórmula VI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila,
arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
191. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 190, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula VI é selecionado dentre o grupo que consiste em: , , , , , , , , ,
e .
192. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIIIa ou Fórmula VIIIb: Fórmula VIIIa Fórmula VIIIb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
cada R5 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
193. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 192, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula VIIIa ou Fórmula VIIIb é selecionado dentre o grupo que consiste em: , , , ,
, , , , , , , , , , e .
194. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de
Fórmula I:
Fórmula I ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
195. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula II: Fórmula II ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
196. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula III: Fórmula III ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O ou S; ou X é NR, em que R forma um anel não aromático com um dos átomos de carbono adjacentes ao nitrogênio no anel com cinco membros ao qual está ligado.
197. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula IV: Fórmula IV ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O ou NR5.
198. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula V:
Fórmula V ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo- halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; em que R2 e R8 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui os átomos de carbono aos quais estão ligados no anel com cinco membros;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é O, S ou NR5.
199. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIt: Fórmula VIt ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila,
alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R* é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e A é um anel arila, heteroarila, carbocíclico ou heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído ou não substituído.
200. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VII: Fórmula VII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2.
201. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula VIIt:
Fórmula VIIt ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; R* é alquila, arila ou heteroarila.
p é 0 a 2.
202. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula IXa ou Fórmula IXb: Fórmula IXa Fórmula IXb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
203. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula X: Fórmula X ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila,
cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
204. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula XI: Fórmula XI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
205. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XII:
Fórmula XII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
206. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIII: Fórmula XIII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo- halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
207. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIV: Fórmula XIV ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é S ou NR5.
208. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVa ou Fórmula XVb:
Fórmula XVa Fórmula XVb ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila ou heteroarilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
p é 0 a 2; e
Ar é arila ou heteroarila.
209. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVI:
Fórmula XVI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; cada R e R’ é independentemente selecionado dentre H, alquila ou cicloalquila; e Ar é arila ou heteroarila.
210. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XVII: Fórmula XVII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H,
alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
211. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é a composto de Fórmula XVIII:
Fórmula XVIII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; p é 0 a 2; e X é S(O)p ou CR2, em que cada R é independentemente selecionado dentre hidrogênio e alquila inferior.
212. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XIX: Fórmula XIX ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1, R2, R8 e R9 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, oxo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou -
NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heteroarilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
213. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XX: Fórmula XX ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; e p é 0 a 2.
214. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XXI:
Fórmula XXI ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:
R1, R2 e R8 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7;
R9 é H ou alquila;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7;
R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila;
R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
p é 0 a 2; e
Ar é arila ou heteroarila.
215. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 189, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula XXII: Fórmula XXII ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, halo, pseudo-halo, OR3, C(O)R4, S(O)pR4, NR5C(O)R4 e NR6R7; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, alquilarila, heterociclila, cicloalquila, aralquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, alquilarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquilóxi, aralcóxi ou - NR6R7; R5 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila ou arilcarbonila; R6 e R7 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, cicloalquilsulfonila ou alquilsulfonila, ou R6 e R7 são combinados para formar uma estrutura cíclica que inclui o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; n é 0 ou 1; p é 0 a 2; e cada Ar é independentemente selecionado dentre arila ou heteroarila.
216. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapêutica de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, 39 a 52 ou 137 a
162.
217. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 37, caracterizado pelo fato de que o tampão é Tampão-I, que compreende Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl2 1 mM e DTT 1 mM.
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