JP2024508698A - 再生器官修復のためのｙａｐ転写活性の小分子アクチベーター - Google Patents

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alkyl
disease
syndrome
heteroaryl
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ボロン，マイケル・ジェー．
シュルツ，ピーター・ジー．
チャタジー，アルナブ・ケー．
シェン，ウェイジュン
ナカト・ジー・ラララゲ，エルシャン
グゼラク，エディタ・エム．
ヤン，ペン－ユ
Original Assignee
ザ スクリプス リサーチ インスティテュート
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Abstract

本開示は、Ｙｅｓ関連タンパク質１（ＹＡＰ）を選択的に活性化しうる化合物またはそれらの互変異性体またはそれらの薬学的に許容される塩およびそれらの医薬組成物を提供する。本開示のＹＡＰアクチベーターは、例えば慢性潰瘍の治療を含む、創傷および器官修復のような療法において有用である。

Description

本発明は再生器官修復のためのＹＡＰ転写活性の小分子アクチベーターに関する。
本出願は、２０２１年２月１２日付出願の米国仮特許出願第６３／１４８，８６８号（その出願の全体を、それが本明細書に完全に記載されているのと同様に、本明細書に組み入れることとする）に対する優先権の利益を主張するものである。
保存されたＨｉｐｐｏ（ヒッポ）－ＹＡＰ経路は動物における器官（臓器）サイズを制御する１，２。この経路の転写エフェクターであるＹｅｓ関連タンパク質１（ＹＡＰ）は、活性化されると、ＴＥＡＤ転写因子との核相互作用を介して増殖性および抗アポトーシス遺伝子産物の発現を促進する３。ＹＡＰの活性化は増殖とプログラム細胞死の消失とを器官レベルでもたらす４。ＹＡＰは、器官サイズの制御を超えて、哺乳類における再生応答を調整し、このプロセスは内因性幹細胞および前駆細胞のリクルートメントおよび増殖を要する５。
ＹＡＰは、器官サイズの制御を超えて、哺乳動物における再生応答を調整し、このプロセスは内因性幹細胞および前駆細胞のリクルートメントおよび増殖を要する５ａ。ＹＡＰの転写活性は、多能性幹細胞５ｂ、神経幹細胞５ｃ、Ｌｇｒ５＋ 腸および結腸幹細胞５ｄ，５ｅ、表皮ケラチノサイト前駆細胞５ｆ、ならびに他の器官常在前駆細胞を含む複数の幹細胞集団における幹細胞性を維持するのに必須である。ＹＡＰの活性化は、損傷を受けた器官に幹細胞および前駆細胞が再配置することを可能にする。なぜなら、ＹＡＰ活性化の増強および持続は再生増殖を促進するからである５ａ，５ｇ。更に、これまでの研究は、ニューロン、乳腺上皮および膵外分泌細胞のような最終分化細胞におけるＹＡＰの強制発現がこれらの細胞をより幹細胞様の転写状態へと可逆的に変換して、長期的なエクスビボ増殖およびマウスへのその後の移植を可能にすることを実証している５ｈ。更に、ＹＡＰの遺伝的活性化が非分裂細胞における修復的増殖を促進しうることを、最近の研究が示唆している。例えば、Ｈｉｐｐｏの不活性化は成体マウスにおける心筋細胞増殖を促進して、心不全の齧歯類モデルにおける心機能の向上をもたらす５ｉ。
現在のところ、ＹＡＰを薬理学的に活性化する試みは、特にＭＳＴ１／２およびＬＡＴＳ１／２キナーゼに対する活性部位インヒビターの開発において、Ｈｉｐｐｏ経路における伝統的に創薬可能な標的を標的化することに焦点を合わせている５ｊ。しかし、ＭＳＴ１／２およびＬＡＴＳ１／２は、細胞周期制御、ストレスシグナル伝達および転写を含む、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達以外の多数の細胞役割に関与しており、このことは、これらのキナーゼの選択的インヒビターでさえも、望ましくないオンターゲット（ｏｎ－ｔａｒｇｅｔ）効果を有しうることを示唆している５ｋ～５ｐ。したがって、現在のところ、ＹＡＰ転写プログラムを完全に活性化することが公知である薬物は存在しない。
概要
これらの欠点などに対処するために、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2024508698000001
 の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
環
Figure 2024508698000002
 は５～６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、１～４個のヘテロ原子は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。種々の実施形態においては、環
Figure 2024508698000003
 は、
Figure 2024508698000004
 からなる群から選択される。
ＲはＨおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択される。
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される。
Ｒ２は、存在する場合、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される。
幾つかの実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、隣接原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を形成している。
幾つかの実施形態においては、ＬはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＣＨ２である。ＶはＮＲ３Ｒ４である。
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される。
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される。
幾つかの実施形態においては、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）に所望により縮合またはスピロ縮合していてもよい５～７員ヘテロシクロアルキルを形成している。
式（Ｉ）においては、いずれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルも、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＣ（Ｏ）２ＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、－ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から、独立して選択される１～４個の置換基によって、所望により置換されていてもよい。
ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される。
ＲＡおよびＲＢにおいては、各アリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルおよび３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個の環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）から、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよく、各アルキルは、ハロ、ＮＲＣＲＤ（ここで、ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ６－Ｃ１０－アリールから選択される）から、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよい。
本開示は、もう１つの実施形態においては、Ｙｅｓ関連タンパク質１（ＹＡＰ）を活性化するための、それを要する対象における方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
追加的な実施形態においては、本開示は、罹患している対象における不十分な増殖修復によって悪化する若しくは定められる病因を有する疾患もしくは状態、または細胞の誘導増殖によって改善される疾患もしくは状態の治療方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
図１Ａ～図１Ｅ。図１Ａ：化合物１３の構造および細胞活性の概要。図１Ｂ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ－ＴＥＡＤ－ＬＵＣ細胞からの相対輝度値および細胞数（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準誤差）。図１Ｃ：血清含有培地または血清除去培地内で化合物１３で処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子（ＡＮＫＲＤ１、ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１）およびＹＡＰ自体（ＹＡＰ１）の相対転写産物レベル（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準偏差）。図１Ｄ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子セット（精選されたものおよびＭＳｉｇＤＢ：Ｍ２８７１）の遺伝子セットエンリッチメント分析（ＧＳＥＡ）プロット（１０μＭ、Ｐ＜０．０００１、公称Ｐ値、ＧＳＥＡ）。データは、生物学的に独立したサンプルからのものである。図１Ｅ：２４時間の化合物１３処理（１０μＭ）によってアップレギュレーションされたＧＯカテゴリーに関するエンリッチメントＰ値。 図１Ａ～図１Ｅ。図１Ａ：化合物１３の構造および細胞活性の概要。図１Ｂ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ－ＴＥＡＤ－ＬＵＣ細胞からの相対輝度値および細胞数（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準誤差）。図１Ｃ：血清含有培地または血清除去培地内で化合物１３で処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子（ＡＮＫＲＤ１、ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１）およびＹＡＰ自体（ＹＡＰ１）の相対転写産物レベル（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準偏差）。図１Ｄ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子セット（精選されたものおよびＭＳｉｇＤＢ：Ｍ２８７１）の遺伝子セットエンリッチメント分析（ＧＳＥＡ）プロット（１０μＭ、Ｐ＜０．０００１、公称Ｐ値、ＧＳＥＡ）。データは、生物学的に独立したサンプルからのものである。図１Ｅ：２４時間の化合物１３処理（１０μＭ）によってアップレギュレーションされたＧＯカテゴリーに関するエンリッチメントＰ値。 図１Ａ～図１Ｅ。図１Ａ：化合物１３の構造および細胞活性の概要。図１Ｂ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ－ＴＥＡＤ－ＬＵＣ細胞からの相対輝度値および細胞数（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準誤差）。図１Ｃ：血清含有培地または血清除去培地内で化合物１３で処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子（ＡＮＫＲＤ１、ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１）およびＹＡＰ自体（ＹＡＰ１）の相対転写産物レベル（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準偏差）。図１Ｄ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子セット（精選されたものおよびＭＳｉｇＤＢ：Ｍ２８７１）の遺伝子セットエンリッチメント分析（ＧＳＥＡ）プロット（１０μＭ、Ｐ＜０．０００１、公称Ｐ値、ＧＳＥＡ）。データは、生物学的に独立したサンプルからのものである。図１Ｅ：２４時間の化合物１３処理（１０μＭ）によってアップレギュレーションされたＧＯカテゴリーに関するエンリッチメントＰ値。 図１Ａ～図１Ｅ。図１Ａ：化合物１３の構造および細胞活性の概要。図１Ｂ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ－ＴＥＡＤ－ＬＵＣ細胞からの相対輝度値および細胞数（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準誤差）。図１Ｃ：血清含有培地または血清除去培地内で化合物１３で処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子（ＡＮＫＲＤ１、ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１）およびＹＡＰ自体（ＹＡＰ１）の相対転写産物レベル（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準偏差）。図１Ｄ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子セット（精選されたものおよびＭＳｉｇＤＢ：Ｍ２８７１）の遺伝子セットエンリッチメント分析（ＧＳＥＡ）プロット（１０μＭ、Ｐ＜０．０００１、公称Ｐ値、ＧＳＥＡ）。データは、生物学的に独立したサンプルからのものである。図１Ｅ：２４時間の化合物１３処理（１０μＭ）によってアップレギュレーションされたＧＯカテゴリーに関するエンリッチメントＰ値。 図１Ａ～図１Ｅ。図１Ａ：化合物１３の構造および細胞活性の概要。図１Ｂ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ－ＴＥＡＤ－ＬＵＣ細胞からの相対輝度値および細胞数（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準誤差）。図１Ｃ：血清含有培地または血清除去培地内で化合物１３で処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子（ＡＮＫＲＤ１、ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１）およびＹＡＰ自体（ＹＡＰ１）の相対転写産物レベル（ｎ＝３の生物学的レプリケート；平均値および標準偏差）。図１Ｄ：化合物１３で２４時間処理された２９３Ａ細胞からのＹＡＰ依存性遺伝子セット（精選されたものおよびＭＳｉｇＤＢ：Ｍ２８７１）の遺伝子セットエンリッチメント分析（ＧＳＥＡ）プロット（１０μＭ、Ｐ＜０．０００１、公称Ｐ値、ＧＳＥＡ）。データは、生物学的に独立したサンプルからのものである。図１Ｅ：２４時間の化合物１３処理（１０μＭ）によってアップレギュレーションされたＧＯカテゴリーに関するエンリッチメントＰ値。 図２Ａ～図２Ｉ。化合物１３はエクスビボおよびインビボで表皮角化細胞の増殖を促進する。化合物１３処理後のローダミンＢ染色マウス表皮角化細胞前駆体の代表的イメージ（図２Ａ）および定量（図２Ｂ）（１０μＭ；１０日間；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差；スケールバー＝７）ｍｍ）。図２Ｃ：化合物１３処理に応答したＹＡＰ標的転写産物ＣＹＲ６１の相対発現（１０μＭ；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差）。図２Ｄ：化合物１３で１０日間処理した後のマウス表皮の代表的なＨ＆Ｅ染色および抗ケラチン１４（Ｋ１４）染色組織切片（１０ｍｇ／ｍＬ；スケールバー＝５０μｍ）。研究終了時の化合物１３で処理された野生型またはＹＡＰノックアウトマウスからの表皮の厚さ（図２Ｅ）および角化細胞数（図２Ｆ）（ｎ＝３の動物；平均値および標準偏差）。研究終了時のマウス表皮の抗ＫＩ６７組織学的染色の代表的イメージ（図２Ｇ）および定量（図２Ｈ）（ｎ＝３の動物；平均および標準偏差；スケールバー＝５０μｍ）。図２Ｉ：研究終了時のＹＡＰ標的転写産物ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１およびＡＮＫＲＤ１の相対転写産物レベル（ｎ＝３；平均値および標準偏差；ＮＳ＝統計的に有意でない）。統計分析は単変量両側ｔ検定によるものである（図Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ）。 図２Ａ～図２Ｉ。化合物１３はエクスビボおよびインビボで表皮角化細胞の増殖を促進する。化合物１３処理後のローダミンＢ染色マウス表皮角化細胞前駆体の代表的イメージ（図２Ａ）および定量（図２Ｂ）（１０μＭ；１０日間；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差；スケールバー＝７）ｍｍ）。図２Ｃ：化合物１３処理に応答したＹＡＰ標的転写産物ＣＹＲ６１の相対発現（１０μＭ；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差）。図２Ｄ：化合物１３で１０日間処理した後のマウス表皮の代表的なＨ＆Ｅ染色および抗ケラチン１４（Ｋ１４）染色組織切片（１０ｍｇ／ｍＬ；スケールバー＝５０μｍ）。研究終了時の化合物１３で処理された野生型またはＹＡＰノックアウトマウスからの表皮の厚さ（図２Ｅ）および角化細胞数（図２Ｆ）（ｎ＝３の動物；平均値および標準偏差）。研究終了時のマウス表皮の抗ＫＩ６７組織学的染色の代表的イメージ（図２Ｇ）および定量（図２Ｈ）（ｎ＝３の動物；平均および標準偏差；スケールバー＝５０μｍ）。図２Ｉ：研究終了時のＹＡＰ標的転写産物ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１およびＡＮＫＲＤ１の相対転写産物レベル（ｎ＝３；平均値および標準偏差；ＮＳ＝統計的に有意でない）。統計分析は単変量両側ｔ検定によるものである（図Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ）。 図２Ａ～図２Ｉ。化合物１３はエクスビボおよびインビボで表皮角化細胞の増殖を促進する。化合物１３処理後のローダミンＢ染色マウス表皮角化細胞前駆体の代表的イメージ（図２Ａ）および定量（図２Ｂ）（１０μＭ；１０日間；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差；スケールバー＝７）ｍｍ）。図２Ｃ：化合物１３処理に応答したＹＡＰ標的転写産物ＣＹＲ６１の相対発現（１０μＭ；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差）。図２Ｄ：化合物１３で１０日間処理した後のマウス表皮の代表的なＨ＆Ｅ染色および抗ケラチン１４（Ｋ１４）染色組織切片（１０ｍｇ／ｍＬ；スケールバー＝５０μｍ）。研究終了時の化合物１３で処理された野生型またはＹＡＰノックアウトマウスからの表皮の厚さ（図２Ｅ）および角化細胞数（図２Ｆ）（ｎ＝３の動物；平均値および標準偏差）。研究終了時のマウス表皮の抗ＫＩ６７組織学的染色の代表的イメージ（図２Ｇ）および定量（図２Ｈ）（ｎ＝３の動物；平均および標準偏差；スケールバー＝５０μｍ）。図２Ｉ：研究終了時のＹＡＰ標的転写産物ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１およびＡＮＫＲＤ１の相対転写産物レベル（ｎ＝３；平均値および標準偏差；ＮＳ＝統計的に有意でない）。統計分析は単変量両側ｔ検定によるものである（図Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ）。 図２Ａ～図２Ｉ。化合物１３はエクスビボおよびインビボで表皮角化細胞の増殖を促進する。化合物１３処理後のローダミンＢ染色マウス表皮角化細胞前駆体の代表的イメージ（図２Ａ）および定量（図２Ｂ）（１０μＭ；１０日間；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差；スケールバー＝７）ｍｍ）。図２Ｃ：化合物１３処理に応答したＹＡＰ標的転写産物ＣＹＲ６１の相対発現（１０μＭ；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差）。図２Ｄ：化合物１３で１０日間処理した後のマウス表皮の代表的なＨ＆Ｅ染色および抗ケラチン１４（Ｋ１４）染色組織切片（１０ｍｇ／ｍＬ；スケールバー＝５０μｍ）。研究終了時の化合物１３で処理された野生型またはＹＡＰノックアウトマウスからの表皮の厚さ（図２Ｅ）および角化細胞数（図２Ｆ）（ｎ＝３の動物；平均値および標準偏差）。研究終了時のマウス表皮の抗ＫＩ６７組織学的染色の代表的イメージ（図２Ｇ）および定量（図２Ｈ）（ｎ＝３の動物；平均および標準偏差；スケールバー＝５０μｍ）。図２Ｉ：研究終了時のＹＡＰ標的転写産物ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１およびＡＮＫＲＤ１の相対転写産物レベル（ｎ＝３；平均値および標準偏差；ＮＳ＝統計的に有意でない）。統計分析は単変量両側ｔ検定によるものである（図Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ）。 図２Ａ～図２Ｉ。化合物１３はエクスビボおよびインビボで表皮角化細胞の増殖を促進する。化合物１３処理後のローダミンＢ染色マウス表皮角化細胞前駆体の代表的イメージ（図２Ａ）および定量（図２Ｂ）（１０μＭ；１０日間；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差；スケールバー＝７）ｍｍ）。図２Ｃ：化合物１３処理に応答したＹＡＰ標的転写産物ＣＹＲ６１の相対発現（１０μＭ；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差）。図２Ｄ：化合物１３で１０日間処理した後のマウス表皮の代表的なＨ＆Ｅ染色および抗ケラチン１４（Ｋ１４）染色組織切片（１０ｍｇ／ｍＬ；スケールバー＝５０μｍ）。研究終了時の化合物１３で処理された野生型またはＹＡＰノックアウトマウスからの表皮の厚さ（図２Ｅ）および角化細胞数（図２Ｆ）（ｎ＝３の動物；平均値および標準偏差）。研究終了時のマウス表皮の抗ＫＩ６７組織学的染色の代表的イメージ（図２Ｇ）および定量（図２Ｈ）（ｎ＝３の動物；平均および標準偏差；スケールバー＝５０μｍ）。図２Ｉ：研究終了時のＹＡＰ標的転写産物ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１およびＡＮＫＲＤ１の相対転写産物レベル（ｎ＝３；平均値および標準偏差；ＮＳ＝統計的に有意でない）。統計分析は単変量両側ｔ検定によるものである（図Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ）。 図２Ａ～図２Ｉ。化合物１３はエクスビボおよびインビボで表皮角化細胞の増殖を促進する。化合物１３処理後のローダミンＢ染色マウス表皮角化細胞前駆体の代表的イメージ（図２Ａ）および定量（図２Ｂ）（１０μＭ；１０日間；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差；スケールバー＝７）ｍｍ）。図２Ｃ：化合物１３処理に応答したＹＡＰ標的転写産物ＣＹＲ６１の相対発現（１０μＭ；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差）。図２Ｄ：化合物１３で１０日間処理した後のマウス表皮の代表的なＨ＆Ｅ染色および抗ケラチン１４（Ｋ１４）染色組織切片（１０ｍｇ／ｍＬ；スケールバー＝５０μｍ）。研究終了時の化合物１３で処理された野生型またはＹＡＰノックアウトマウスからの表皮の厚さ（図２Ｅ）および角化細胞数（図２Ｆ）（ｎ＝３の動物；平均値および標準偏差）。研究終了時のマウス表皮の抗ＫＩ６７組織学的染色の代表的イメージ（図２Ｇ）および定量（図２Ｈ）（ｎ＝３の動物；平均および標準偏差；スケールバー＝５０μｍ）。図２Ｉ：研究終了時のＹＡＰ標的転写産物ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１およびＡＮＫＲＤ１の相対転写産物レベル（ｎ＝３；平均値および標準偏差；ＮＳ＝統計的に有意でない）。統計分析は単変量両側ｔ検定によるものである（図Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ）。 図２Ａ～図２Ｉ。化合物１３はエクスビボおよびインビボで表皮角化細胞の増殖を促進する。化合物１３処理後のローダミンＢ染色マウス表皮角化細胞前駆体の代表的イメージ（図２Ａ）および定量（図２Ｂ）（１０μＭ；１０日間；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差；スケールバー＝７）ｍｍ）。図２Ｃ：化合物１３処理に応答したＹＡＰ標的転写産物ＣＹＲ６１の相対発現（１０μＭ；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差）。図２Ｄ：化合物１３で１０日間処理した後のマウス表皮の代表的なＨ＆Ｅ染色および抗ケラチン１４（Ｋ１４）染色組織切片（１０ｍｇ／ｍＬ；スケールバー＝５０μｍ）。研究終了時の化合物１３で処理された野生型またはＹＡＰノックアウトマウスからの表皮の厚さ（図２Ｅ）および角化細胞数（図２Ｆ）（ｎ＝３の動物；平均値および標準偏差）。研究終了時のマウス表皮の抗ＫＩ６７組織学的染色の代表的イメージ（図２Ｇ）および定量（図２Ｈ）（ｎ＝３の動物；平均および標準偏差；スケールバー＝５０μｍ）。図２Ｉ：研究終了時のＹＡＰ標的転写産物ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１およびＡＮＫＲＤ１の相対転写産物レベル（ｎ＝３；平均値および標準偏差；ＮＳ＝統計的に有意でない）。統計分析は単変量両側ｔ検定によるものである（図Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ）。 図２Ａ～図２Ｉ。化合物１３はエクスビボおよびインビボで表皮角化細胞の増殖を促進する。化合物１３処理後のローダミンＢ染色マウス表皮角化細胞前駆体の代表的イメージ（図２Ａ）および定量（図２Ｂ）（１０μＭ；１０日間；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差；スケールバー＝７）ｍｍ）。図２Ｃ：化合物１３処理に応答したＹＡＰ標的転写産物ＣＹＲ６１の相対発現（１０μＭ；ｎ＝３の生物学的に独立した実験、平均値および標準偏差）。図２Ｄ：化合物１３で１０日間処理した後のマウス表皮の代表的なＨ＆Ｅ染色および抗ケラチン１４（Ｋ１４）染色組織切片（１０ｍｇ／ｍＬ；スケールバー＝５０μｍ）。研究終了時の化合物１３で処理された野生型またはＹＡＰノックアウトマウスからの表皮の厚さ（図２Ｅ）および角化細胞数（図２Ｆ）（ｎ＝３の動物；平均値および標準偏差）。研究終了時のマウス表皮の抗ＫＩ６７組織学的染色の代表的イメージ（図２Ｇ）および定量（図２Ｈ）（ｎ＝３の動物；平均および標準偏差；スケールバー＝５０μｍ）。図２Ｉ：研究終了時のＹＡＰ標的転写産物ＣＴＧＦ、ＣＹＲ６１およびＡＮＫＲＤ１の相対転写産物レベル（ｎ＝３；平均値および標準偏差；ＮＳ＝統計的に有意でない）。統計分析は単変量両側ｔ検定によるものである（図Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ）。 図３Ａおよび図３Ｂ。化合物１３のゲルベース製剤は薬物の局所適用に際してマウスにおける優勢な表皮過形成を促進する。化合物１３の示された製剤で１０日間処理されたマウスの定量（図３Ａ）および代表的組織学的イメージ（図３Ｂ）。 図３Ａおよび図３Ｂ。化合物１３のゲルベース製剤は薬物の局所適用に際してマウスにおける優勢な表皮過形成を促進する。化合物１３の示された製剤で１０日間処理されたマウスの定量（図３Ａ）および代表的組織学的イメージ（図３Ｂ）。 図４Ａ～図４Ｄ。化合物１３の局所投与はユカタン（Ｙｕｃａｔａｎ）ミニブタの表皮成長を促進する。図４Ａ：研究終了時（第１０日）の表皮の厚さ、角化細胞数および代表的Ｈ＆Ｅ染色組織切片。示されている濃度の化合物１３で処理されたブタの真皮層からの代表的イメージ（図４Ｂ）および核数の定量（図４Ｃ）。図４Ｄ：研究終了時に得られたＹＡＰ制御遺伝子Ｃｙｒ６１およびＣｔｇｆの相対転写産物レベル。 図４Ａ～図４Ｄ。化合物１３の局所投与はユカタン（Ｙｕｃａｔａｎ）ミニブタの表皮成長を促進する。図４Ａ：研究終了時（第１０日）の表皮の厚さ、角化細胞数および代表的Ｈ＆Ｅ染色組織切片。示されている濃度の化合物１３で処理されたブタの真皮層からの代表的イメージ（図４Ｂ）および核数の定量（図４Ｃ）。図４Ｄ：研究終了時に得られたＹＡＰ制御遺伝子Ｃｙｒ６１およびＣｔｇｆの相対転写産物レベル。 図４Ａ～図４Ｄ。化合物１３の局所投与はユカタン（Ｙｕｃａｔａｎ）ミニブタの表皮成長を促進する。図４Ａ：研究終了時（第１０日）の表皮の厚さ、角化細胞数および代表的Ｈ＆Ｅ染色組織切片。示されている濃度の化合物１３で処理されたブタの真皮層からの代表的イメージ（図４Ｂ）および核数の定量（図４Ｃ）。図４Ｄ：研究終了時に得られたＹＡＰ制御遺伝子Ｃｙｒ６１およびＣｔｇｆの相対転写産物レベル。 図４Ａ～図４Ｄ。化合物１３の局所投与はユカタン（Ｙｕｃａｔａｎ）ミニブタの表皮成長を促進する。図４Ａ：研究終了時（第１０日）の表皮の厚さ、角化細胞数および代表的Ｈ＆Ｅ染色組織切片。示されている濃度の化合物１３で処理されたブタの真皮層からの代表的イメージ（図４Ｂ）および核数の定量（図４Ｃ）。図４Ｄ：研究終了時に得られたＹＡＰ制御遺伝子Ｃｙｒ６１およびＣｔｇｆの相対転写産物レベル。 図５Ａ～図５Ｅ。化合物１３はヒト皮膚同等モデルにおける加速創傷閉鎖（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅ）を促進する。Ｍａｔｔｅｋヒト皮膚同等物を使用した６日間のインビトロ創傷治癒研究の終了時のＫＩ－６７染色切片の代表的イメージ（図５Ａ）ならびに創傷の厚さ（図５Ｂ）、創傷直径（図５Ｃ）、創傷当たりの角化細胞数（図５Ｄ）およびＫＩ－６７陽性核の割合（図５Ｅ）の定量。 図５Ａ～図５Ｅ。化合物１３はヒト皮膚同等モデルにおける加速創傷閉鎖（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅ）を促進する。Ｍａｔｔｅｋヒト皮膚同等物を使用した６日間のインビトロ創傷治癒研究の終了時のＫＩ－６７染色切片の代表的イメージ（図５Ａ）ならびに創傷の厚さ（図５Ｂ）、創傷直径（図５Ｃ）、創傷当たりの角化細胞数（図５Ｄ）およびＫＩ－６７陽性核の割合（図５Ｅ）の定量。 図５Ａ～図５Ｅ。化合物１３はヒト皮膚同等モデルにおける加速創傷閉鎖（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅ）を促進する。Ｍａｔｔｅｋヒト皮膚同等物を使用した６日間のインビトロ創傷治癒研究の終了時のＫＩ－６７染色切片の代表的イメージ（図５Ａ）ならびに創傷の厚さ（図５Ｂ）、創傷直径（図５Ｃ）、創傷当たりの角化細胞数（図５Ｄ）およびＫＩ－６７陽性核の割合（図５Ｅ）の定量。 図５Ａ～図５Ｅ。化合物１３はヒト皮膚同等モデルにおける加速創傷閉鎖（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅ）を促進する。Ｍａｔｔｅｋヒト皮膚同等物を使用した６日間のインビトロ創傷治癒研究の終了時のＫＩ－６７染色切片の代表的イメージ（図５Ａ）ならびに創傷の厚さ（図５Ｂ）、創傷直径（図５Ｃ）、創傷当たりの角化細胞数（図５Ｄ）およびＫＩ－６７陽性核の割合（図５Ｅ）の定量。 図５Ａ～図５Ｅ。化合物１３はヒト皮膚同等モデルにおける加速創傷閉鎖（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅ）を促進する。Ｍａｔｔｅｋヒト皮膚同等物を使用した６日間のインビトロ創傷治癒研究の終了時のＫＩ－６７染色切片の代表的イメージ（図５Ａ）ならびに創傷の厚さ（図５Ｂ）、創傷直径（図５Ｃ）、創傷当たりの角化細胞数（図５Ｄ）およびＫＩ－６７陽性核の割合（図５Ｅ）の定量。
詳細な説明
本開示は、部分的には、一連のＹＡＰ活性化小分子の特定に関するものであり、種々の実施形態において、本開示は、角化細胞のエクスビボおよびインビボでの増殖の促進におけるそれらの有用性を実証する。本開示の化合物は選択的ＹＡＰアクチベーターであり、したがって、やけどまたは慢性潰瘍を有する患者における創傷修復を増強するのに有用であり、これらは、現在の標準治療では十分に対処できない病態である３９，４０。
偏りのない（ｕｎｂｉａｓｅｄ）レポーターに基づくスクリーニングは、エクスビボおよびインビボで細胞を強力に増殖させるＹＡＰ駆動転写の小分子アクチベーターを特定した。より詳細には、本発明者らは、ルシフェラーゼの上流にＴＥＡＤ結合エレメントの８コピーを含有する安定に組み込まれたカセット（８×ＧＴＩＩ－ＬＵＣ）を含有する２９３Ａ細胞株を使用した。これらの細胞はＹＡＰ転写出力の接触阻害誘発性低減に対する応答性を保持している６。ＴＥＡＤ応答性レポーターアッセイ（全体を通じて２９３Ａ－ＴＥＡＤ－ＬＵＣと称される）を１５３６ウェル形態に適合させ、次いで約７３８，０００個の化合物のライブラリーを、ＹＡＰ誘導活性に関してスクリーニングするために使用した。ＴＥＡＤ－ＬＵＣシグナルを用量依存的に活性化し、細胞毒性を誘発せず（２０μＭ未満）、細胞内のルシフェラーゼの酵素活性を変化させず（２０μＭ未満；２９３Ａ－ＣＭＶ－ＬＵＣ）、履歴的（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ）スクリーニングにおける注釈付き活性を有さない９８個の化合物が特定された。これらの分子のうちの２１個はそれらの構造内に５－フェニル－イソオキサゾールを有し、本明細書および実施例を通じて例示されているとおり、特定された最強のアクチベーターであった。
定義
「アルキル」は、１～約２０個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビルを意味する。例えば、アルキルは１～１０個の炭素原子または１～６個の炭素原子を有しうる。例示的なアルキルには、直鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれ、そしてまた、直鎖状アルキル基の分枝鎖状異性体、限定的なものではないが例えば、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２なども含まれる。したがって、アルキル基には、１級アルキル基、２級アルキル基および３級アルキル基が含まれる。アルキル基は置換されていないことが可能であり、あるいは、所望により、本明細書に記載されている１以上の置換基で置換されていてもよい。
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」および「ハロ」なる語のそれぞれは、－Ｆもしくはフルオロ、－Ｃｌもしくはクロロ、－Ｂｒもしくはブロモ、または－Ｉもしくはヨードを意味する。
「ハロアルキル」基には、モノハロアルキル基、ポリハロアルキル基（ここで、全てのハロ原子は同じであるまたは異なることが可能である）およびペルハロアルキル基（ここで、全ての水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子、例えばフッ素および／または塩素原子によって置換されている）が含まれる。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、１，１－ジクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、１，３－ジブロモ－３，３－ジフルオロプロピル、ペルフルオロブチルなどが含まれる。
「アルコキシ」なる語は、示された数の炭素原子を有する－Ｏ－アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ基には、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－ブチル、－Ｏ－ｓｅｃ－ブチル、－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－ネオペンチル、－Ｏ－ヘキシル、－Ｏ－イソヘキシルおよび－Ｏ－ネオヘキシルが含まれる。
「シクロアルキル」なる語は、飽和した単環式、二環式、三環式または多環式の３～１４員環系、例えばＣ３－Ｃ８－シクロアルキルを意味する。シクロアルキルは任意の原子を介して結合しうる。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は置換されていないことが可能であり、あるいは、所望により、本明細書に記載されている１以上の置換基で置換されていてもよい。
単独でまたは別の用語の一部として用いられている「アリール」は、示されている炭素原子数を有する、または数が示されていない場合には最大１４個の炭素原子を有する、縮合しているまたは縮合していない炭素環式芳香族基、例えばＣ６－Ｃ１０－アリールまたはＣ６－Ｃ１４－アリールを意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．編）１３ｔｈ ｅｄ．Ｔａｂｌｅ ７－２［１９８５］を参照されたい）。例示的なアリールはフェニルである。アリール基は置換されていないことが可能であり、あるいは、所望により、本明細書に記載されている１以上の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロ原子」なる語はＮ、ＯおよびＳを意味する。ＮまたはＳ原子を含有する本開示の化合物は、所望により、対応するＮ－オキシド、スルホキシドまたはスルホン化合物に酸化されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、単独で、または本明細書に記載されている任意の他の部分と組み合わされて、５～１０個、例えば５または６個の環原子を含有する単環式芳香環構造、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から、独立して選択される１以上、例えば１～４個、１～３個または１～２個のヘテロ原子を含有する、８～１０個の原子を有する二環式芳香族基である。ヘテロアリールはまた、酸化されたＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニル、および３級環窒素のＮ－オキシドを含むと意図される。炭素またはヘテロ原子は、安定な化合物が生成されるようにヘテロアリール環構造の結合点に存在する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリルおよびインドリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は置換されていないことが可能であり、あるいは、所望により、本明細書に記載されている１以上の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、３～１４個、例えば３～５個、３～６個または３～７個の原子を有する、飽和または部分的不飽和の非芳香族の単環式、二環式、三環式または多環式環系であり、ここで、環内の１～３個の原子はＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子によって置換されている。ヘテロシクロアルキルは、所望により、５～６個の環メンバーのアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよく、酸化されたＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニル、および３級環窒素のＮ－オキシドを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定した環が維持されるように炭素またはヘテロ原子に存在する。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロインドリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキル基は置換されていないことが可能であり、あるいは、所望により、本明細書に記載されている１以上の置換基で置換されていてもよい。
「ニトリル」または「シアノ」なる語は互換的に使用可能であり、－ＣＮ基を意味する。
「オキソ」なる語は、飽和または不飽和部分の一部である原子に結合した＝Ｏ原子を意味する。したがって、＝Ｏ原子は、環状または非環状部分の一部である炭素、硫黄または窒素原子に結合しうる。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は－ＯＨ基を意味する。
明細書に記載されている任意の基上の、所望により存在していてもよい１以上の置換基は、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＣ（Ｏ）２ＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、－ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される。
ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される。
本明細書に記載されている化合物は、立体異性体、幾何異性体およびコンホメーション異性体（例えば、シスまたはトランスコンホメーションを含む）を含む種々の異性体形態で存在しうる。化合物はまた、単一の互変異性体および互変異性体の混合物の両方を含む、１以上の互変異性形態で存在しうる。「異性体」なる語は、化合物の互変異性形態を含む、本開示の化合物の全異性体形態を含むと意図される。本開示の化合物は開鎖形態または環化形態としても存在しうる。幾つかの場合には、環化形態の１以上は水の喪失から生じうる。開鎖形態および環化形態の具体的な組成は、化合物がどのようにして単離され、貯蔵され、または投与されるかに左右されうる。例えば、化合物は酸性条件下では主に開鎖形態で存在しうるが、中性条件下では環化しうる。全ての形態が本開示に含まれる。
本明細書に記載されている幾つかの化合物は不斉中心を有する可能性があり、したがって、種々のエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在しうる。本明細書に記載されている化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態でありうる。したがって、本開示は、光学異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）の形態の、本明細書に記載されている化合物およびそれらの使用を含む。本開示の化合物の光学異性体は、公知技術、例えば不斉合成、キラルクロマトグラフィー、擬似移動床技術、または光学活性分割剤の使用による立体異性体の化学的分離によって得られうる。
特に示されていない限り、「立体異性体」なる語は、化合物の、１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含有しないものを意味する。したがって、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含有しない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含有しない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える、該化合物の立体異性体１つ、および約２０重量％未満の、該化合物の他の立体異性体を含み、例えば、約９０重量％を超える、該化合物の立体異性体の１つ、および約１０重量％未満の、該化合物の他の立体異性体を含み、または約９５重量％を超える、該化合物の立体異性体の１つ、および約５重量％未満の、該化合物の他の立体異性体を含み、または約９７重量％を超える、該化合物の立体異性体の１つ、および約３重量％未満の、該化合物の他の立体異性体を含み、または約９９重量％を超える、該化合物の立体異性体の１つ、および約１重量％未満の、該化合物の他の立体異性体を含む。前記の立体異性体は、本明細書に記載されているそれぞれの重量パーセントで存在する２つの立体異性体を含む組成物とみなされうる。
描写されている構造と、その構造に与えられている名称との間に矛盾がある場合には、描写されている構造が優先される。また、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されていない場合、該構造または該構造の一部はその全ての立体異性体を含むと解釈されるべきである。しかし、幾つかの場合には、複数のキラル中心が存在する場合、相対的な立体化学を説明するために、構造および名称が単一のエナンチオマーとして表されているかもしれない。有機合成の当業者は、化合物を製造するために使用される方法から、化合物が単一のエナンチオマーとして製造されるかどうかを知るであろう。
特に示されていない限り、本明細書中で用いる「化合物」なる語は、それが化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体および／もしくは互変異性体を含む点で、包括的である。したがって、例えば、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物は該化合物の互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
本開示においては、「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載されている化合物の、有機または無機の酸または塩基の薬学的に許容される塩である。代表的な薬学的に許容される塩には以下のものが含まれる：例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性塩および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アンソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホナート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリアート、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フィウナラート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキサフルオロホスファート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトラート、メチルスルファート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトアート、エインボナート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリキュラート、スラマート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジドおよび吉草酸塩。薬学的に許容される塩はその構造内に複数の荷電原子を有しうる。この場合、薬学的に許容される塩は複数の対イオンを有しうる。したがって、薬学的に許容される塩は１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有しうる。
「治療する」、「治療し」および「治療」なる語は疾患または疾患に関連する症状の改善または根治を意味する。種々の実施形態においては、この用語は、本明細書に記載されている１以上の予防または治療用化合物を、疾患を有する患者に投与することによって、疾患の広がりまたは悪化を最小限に抑えることを意味する。
「予防する」、「予防し」および「予防」なる語は、本明細書に記載されている化合物を投与することによって、患者における疾患の発生、再発または広がりを予防することを意味する。
「有効量」なる語は、疾患の治療または予防における治療的または予防的利益をもたらすのに十分な、あるいは疾患に関連する症状を遅延させまたは最小限に抑えるのに十分な、本明細書に記載されている化合物または他の有効成分の量を意味する。更に、本明細書に記載されている化合物に関する治療的有効量は、疾患の治療または予防における治療的利益をもたらす、単独のまたは他の療法と組み合わされた治療用物質の量を意味する。本明細書に記載されている化合物に関連して用いられるこの用語は、全体的な治療を改善する、または疾患の症状もしくは原因を軽減もしくは回避する、または別の治療用物質の治療効果を増強する、または別の治療用物質と相乗作用する量を含みうる。
「患者」または「対象」は、例えばヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子羊、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットのような動物を含む。幾つかの実施形態によれば、動物は哺乳動物、例えば非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）である。１つの実施形態においては、患者はヒト、例えばヒトの乳児、小児、青年または成人である。本開示においては、「患者」および「対象」なる語は互換的に用いられる。
化合物
種々の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2024508698000005
 の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
環
Figure 2024508698000006
 は５～６員のヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、１～４個のヘテロ原子は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。種々の実施形態においては、環
Figure 2024508698000007
 は、
Figure 2024508698000008
 からなる群から選択される。
ＲはＨおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択される。
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される。
Ｒ２は、存在する場合、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される。
幾つかの実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、隣接原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を形成している。
幾つかの実施形態においては、ＬはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＣＨ２である。ＶはＮＲ３Ｒ４である。
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される。
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される。
幾つかの実施形態においては、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）に所望により縮合またはスピロ縮合していてもよい５～７員ヘテロシクロアルキルを形成している。
ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される。
ＲＡおよびＲＢにおいては、各アリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルおよび３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個の環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）から、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよく、各アルキルは、ハロ、ＮＲＣＲＤ（ここで、ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ６－Ｃ１０－アリールから選択される）から、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよい。
本明細書に記載されている任意の他の実施形態と所望により組み合わされてもよい種々の実施形態においては、ＬはＣ（Ｏ）である。
本明細書に記載されている任意の他の実施形態と所望により組み合わされてもよい種々の実施形態においては、Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））である。１つの実施形態においては、Ｒ３は、所望により置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））である。
本明細書に記載されている任意の他の実施形態と所望により組み合わされてもよい更にもう１つの実施形態においては、Ｒ４はＨである。
本明細書に記載されている任意の他の実施形態と所望により組み合わされてもよい種々の実施形態においては、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリールである。幾つかの実施形態においては、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態においては、Ｒ１はフェニルである。
本明細書に記載されている任意の他の実施形態と所望により組み合わされてもよい種々の実施形態においては、Ｒ２はＨである。
本開示は、本明細書に記載されている任意の他の実施形態と所望により組み合わされてもよい幾つかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、環
Figure 2024508698000009
 は
Figure 2024508698000010
 である。
他の実施形態においては、環
Figure 2024508698000011
 は、
Figure 2024508698000012
 から選択される。
更に他の実施形態においては、環
Figure 2024508698000013
 は、
Figure 2024508698000014
 から選択される。
追加的な実施形態においては、環
Figure 2024508698000015
 は、
Figure 2024508698000016
 から選択される。
本明細書に記載されている任意の他の実施形態と所望により組み合わされてもよい種々の実施形態においては、本開示は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
環
Figure 2024508698000017
 は、
Figure 2024508698000018
 である；
Ｒ１は、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール（ここで、１～３個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）であり、それぞれは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６－ハロアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、－Ｃ（Ｏ）ＲＡから、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよい；
Ｒ２はＨである；
ＬはＣ（Ｏ）である；
Ｒ３は、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～７員ヘテロアリール（ここで、１～３個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（フェニル）であり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から、独立して選択される１～３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ４はＨである。
本明細書に記載されている任意の他の実施形態と所望により組み合わされてもよい追加的な実施形態においては、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３は、所望により置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５員ヘテロアリール（ここで、１～２個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル（フェニル）である。
本開示はまた、種々の実施形態において、表１に記載されている化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2024508698000019
Figure 2024508698000020
Figure 2024508698000021
Figure 2024508698000022
Figure 2024508698000023
追加的な実施形態においては、本開示は、表２に記載されている化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2024508698000024
Figure 2024508698000025
Figure 2024508698000026
Figure 2024508698000027
医薬組成物
本開示はまた、本明細書に記載されている１以上の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体および／もしくは互変異性体の治療的有効量を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態においては、組成物は、薬学的配合の許容される慣行に従い、１以上の追加的な治療用物質、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、アジュバント（補助剤）、安定剤、乳化剤、保存剤、着色剤、バッファー、風味付与剤を更に含有する。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、表１および表２に例示されているものから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体および／もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む。
本開示の医薬組成物は、適正診療規範に合致した様態で製剤化され、投薬され、投与される。これに関して考慮すべき要素には、治療される個々の障害、治療される個々の対象、対象の臨床状態、障害の原因、物質の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に公知である他の要素が含まれる。
投与される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体および／もしくは互変異性体の「治療的有効量」はそのような考慮事項によって決定され、ＹＡＰ転写活性の活性化、増殖性組織修復の促進およびそれらの組み合わせのために必要な最小量である。そのような量は、正常細胞または対象全体に対して毒性である量を下回りうる。一般に、投与される本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体）の初期の治療的有効量は１日当たり約０．０１～約２００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲であり、典型的な初期範囲は約０．３～約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤およびカプセル剤のような経口単位剤形は約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有しうる。もう１つの実施形態においては、そのような剤形は約５０ｍｇ～約５００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有する。更にもう１つの実施形態においては、そのような剤形は約２５ｍｇ～約２００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有する。更にもう１つの実施形態においては、そのような剤形は約１０ｍｇ～約１００ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有する。もう１つの実施形態においては、そのような剤形は約５ｍｇ～約５０ｍｇの本開示の化合物（またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体）を含有する。前記実施形態のいずれにおいても、剤形は１日１回または１日２回投与されうる。
本開示の組成物は、投与単位製剤で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくは噴霧によって、または直腸内に投与されうる。本明細書中で用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。
本明細書に記載されている適切な経口組成物には、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤（エマルション）、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
もう１つの態様においては、本開示の化合物またはその薬学的に許容される立体異性体、塩もしくは互変異性体と薬学的に許容される担体とを含む単一単位投与に適した医薬組成物も含まれる。
経口使用に適した本開示の組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野で公知である任意の方法に従い製造されうる。例えば、本開示の化合物の液体製剤は、本開示の化合物の薬学的に美味な製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の物質を含有する。
錠剤組成物の場合、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された本開示の化合物が錠剤の製造に使用される。そのような賦形剤の例には、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが含まれるが、これらに限定されるものではない。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは、胃腸管内の崩壊および吸収を遅らせて所望の期間にわたって持続的な治療作用をもたらすために公知コーティング技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が使用されうる。
経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分が水または油媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供されうる。
水性懸濁液の場合、本開示の化合物は、安定な懸濁液を維持するのに適した賦形剤と混合される。そのような賦形剤の例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムが含まれるが、これらに限定されるものではない。
経口懸濁液はまた、分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートをも含有しうる。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾアート、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンをも含有しうる。
油性懸濁剤は、本開示の化合物を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。
美味な経口製剤を得るために、例えば前記のもののような甘味剤および香味料が添加されうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することによって保存されうる。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合された本開示の化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、前記で既に挙げられているものによって例示される。追加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在していてもよい。
本開示の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でありうる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物とに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合反応生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでありうる。エマルションは甘味剤および香味剤をも含有しうる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを使用して製剤化されうる。そのような製剤は粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤をも含有しうる。
医薬組成物は無菌注射剤、水性懸濁液または油性懸濁液の形態でありうる。この懸濁剤（懸濁液）は、前記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知技術に従い製剤化されうる。無菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用の溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液でありうる。使用されうる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油が使用されうる。また、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の製造に有用である。
本明細書に記載されている化合物は薬物の直腸投与用の坐剤の形態としても投与されうる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物は製造されうる。そのような材料には、ココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
非経口投与用の組成物は無菌媒体中で投与される。使用されるビヒクルおよび製剤中の薬物の濃度に応じて、非経口製剤は、溶解薬物を含有する溶液または懸濁液のいずれかでありうる。局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤も非経口組成物に添加されうる。
使用方法
追加的な実施形態においては、本明細書におけるデータおよび実施例によって例示されるとおり、本開示は、Ｙｅｓ関連タンパク質１（ＹＡＰ）を活性化するための、それを要する対象における方法を提供する。該方法は、本明細書に記載されている化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
本明細書に記載されている化合物の利点は、ＹＡＰを活性化することによって、望ましくない増殖を低減するための、それらの選択性にある。したがって、該化合物は、例えば、罹患している対象における不十分な増殖修復によって悪化する若しくは定められる病因を有する疾患もしくは状態の治療方法のような療法において特に有用である。幾つかの実施形態においては、該疾患または状態は、細胞の誘導増殖によって改善されるものである。該方法は、本明細書に記載されている化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
幾つかの実施形態においては、該方法は創傷の修復または器官の修復に有用であり、ここで、疾患または状態は、創傷修復を要するもの、または器官修復を要するものである。例示的な器官には、肺、心臓、肝臓、膵臓、肝臓および腸が含まれる。
他の実施形態においては、疾患または状態は、やけど、潰瘍、心不全および炎症性腸疾患からなる群から選択される。潰瘍の例には、慢性潰瘍、糖尿病性足部潰瘍および静脈性下腿潰瘍が挙げられる。
本明細書に開示されている方法によって治療される疾患および状態の例には、以下のものが含まれる：糖尿病性足部潰瘍（ＤＦＵ）、静脈性潰瘍（うっ滞性潰瘍）、褥瘡、全層または部分層やけど、湿疹、乾癬、蜂窩織炎、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、硬化性苔癬、魚鱗癬、白斑、肢端剥離皮膚症候群（Ａｃｒａｌ ｐｅｅｌｉｎｇ ｓｋｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ブラウ症候群、原発性皮膚アミロイドーシス、皮膚膿瘍、眼瞼炎、フルンケル症、毛細血管炎、蜂巣炎、角膜上皮剥離、角膜びらん、乾皮症、扁平苔癬、慢性単純苔癬、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、珪肺、石綿肺、じん肺、アルミノーシス、ボーキサイト線維症、ベリリウム症、シデローシス、スタノーシス、滑石肺、ラブラドール肺（混合粉塵じん肺）、サルコイドーシス、過敏性肺炎（ＨＰ）／外因性アレルギー性肺胞炎（ＥＡＡ）、落屑性間質性肺炎（ＤＩＰ）、呼吸細気管支炎間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ＝特発性ＢＯＯＰ）、二次性器質化肺炎（ＢＯＯＰ）、リンパ性間質性肺炎（ＬＩＰ）、特発性間質性肺炎：不特定，好酸球増多性肺疾患、結核（ＴＢ）、肺水腫、間質性肺疾患、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、電子タバコまたはベープ使用関連肺障害（ＥＶＡＬＩ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ヒストプラズマ症、レジオネラ症、ＭＡＣ肺疾患、アルファ－１アンチトリプシン欠乏症、アスペルギルス症、リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、非結核性抗酸菌性肺疾患（ＮＴＭ）、肺塞栓症グッドパスチャー症候群、特発性肺血鉄症、肺胞蛋白症、肺アミロイドーシス、原発性肺リンパ腫、原発性毛様体ジスキネジア（逆位の非存在下または存在下）、稀な原因（農夫肺疾患および鳩飼育者肺疾患以外の全ての原因）の過敏性肺炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）における肺動静脈奇形、全身性硬化症における間質性肺疾患、関節リウマチにおける間質性肺疾患、特発性炎症性ミオパチー（多発性筋炎、皮膚筋炎、抗シンテターゼ症候群）における間質性肺疾患、シェーグレン症候群における間質性肺疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）における間質性肺疾患、オーバーラップ症候群における間質性肺疾患、未分化結合組織病における間質性肺疾患、閉塞性細気管支炎（非移植患者におけるもの）、感染性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、虚血性大腸炎、放射線性大腸炎、消化性潰瘍、腸癌、腸閉塞、関節リウマチ、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、バセドウ病、１型糖尿病、乾癬、強直性脊椎炎、強皮症、筋炎、痛風、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、収縮期心不全、拡張期心不全（駆出率が維持された心不全）、心房中隔欠損症、房室中隔欠損症、大動脈縮窄症、両大血管右室起始症、ｄ型大血管転位、エブスタイン奇形、左心低形成症候群、大動脈弓離断症、肺動脈閉鎖症、単心室、ファロー四徴症、全肺静脈還流異常、三尖弁閉鎖症、総動脈幹、心室中隔欠損症、多発性嚢胞腎疾患、尿崩症、グッドパスチャー病、ＩｇＡ血管炎、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、成人ネフローゼ症候群、小児ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症症候群、海綿腎、腎異形成、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎尿細管アシドーシス、アルポート症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アラジール症候群、シスチン症、ファブリー病、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糸球体腎炎、ａＨＵＳ（非典型溶血性尿毒症症候群）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症（ベルジェ病）、間質性腎炎、微小変化型ネフローゼ症候群、ネフローゼ症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、成人スチル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経細胞ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロ病、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群（ＣＳＳ）または好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、多発血管炎性肉芽腫症、ギラン－バレー症候群、橋本甲状腺炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、線状ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ－ハーベルマン病、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソネージ－ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティフパーソン症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、甲状腺眼症（ＴＥＤ）、アラジール症候群、アルコール関連肝疾患、自己免疫性肝炎、胆道閉鎖症、肝硬変、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（ＬＡＬ－Ｄ）、新生児黄疸、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）ならびに進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）。
実施例
本開示の追加的な実施形態は、本明細書において更に詳細に説明する特定の実施例およびデータに存在する。
実施例１Ａ：５－フェニル－Ｎ－（３－（チアゾール－２－イル）プロピル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１３）の合成：
Figure 2024508698000028
 ジクロロメタン（６０．０ｍＬ）中の５－フェニル－１，２－オキサゾール－３－カルボン酸（５．５０ｇ，２９．１ｍｍｏｌ，１．０当量）および３－（チアゾール－２－イル）プロパン－１－アミン二塩酸塩（４．１３ｇ，２９．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１２．６ｍＬ，９０．１ｍｍｏｌ，３．１当量）を室温で加え、５分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，酢酸エチル中の５０％溶液，５９．２ｍＬ，９３．０ｍｍｏｌ，３．２当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、その後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の０％～５０％の酢酸エチルの移動相勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－フェニル－Ｎ－（３－（チアゾール－２－イル）プロピル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１３；５．２０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ，５６％）を白色固体として得た。
実施例１Ｂ：５－フェニル－Ｎ－（３－（チアゾール－２－イル）プロピル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１３）の代替的合成：
５－フェニルイソオキサゾール－３－カルボン酸（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を１５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、溶液を氷浴で冷却した。ＨＡＴＵ（２．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を溶液に加え、次いでヒューニッヒ塩基（１．９ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を少しずつ加え、混合物を１５分間撹拌した。３－（チアゾール－２－イル）プロパン－１－アミン（８２７ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質が消費されており、所望の生成物に変換されたことを示した。次いで混合物を綿栓を通して濾過し、揮発性物質を真空中で除去し、粗反応物（ヘキサン中３０～７０％酢酸エチル）をドライローディングすることにより、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。クロマトグラフィーに際して、化合物をアセトン／トルエンの５：１混合物１０ｍＬに再懸濁し、還流に際して可溶化した。溶液を室温に冷却し、－２０℃で一晩放置し、結晶化固体をフリット漏斗で濾過し、氷冷アセトンで洗浄し、吸引乾燥させた。
実施例２：Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－５－フェニル－１，２－オキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１２７）の合成：
Figure 2024508698000029
 ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の５－フェニル－１，２－オキサゾール－３－カルボン酸（１５０ｍｇ，７９３μｍｏｌ，１．０当量）および３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１－アミン（１２５ｍｇ，７９３μｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３４３μＬ，２．４６ｍｍｏｌ，３．１当量）を室温で加え、５分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，酢酸エチル中の５０％溶液，１．６１ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ，３．２当量）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、その後、揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を、まず、ジクロロメタン中の１０％メタノール性アンモニアの移動相を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を逆相分取スケールＨＰＬＣで再度精製し、所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－５－フェニル－１，２－オキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１２７；６３．０ｍｇ，１８８μｍｏｌ，２４％）をオフホワイトの固体として得た。
実施例３：Ｎ－（２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－５－フェニルイソオキサゾール－３－カルボチオアミド（化合物１０６）の合成
Figure 2024508698000030
 テトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）中の５－フェニル－Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル］－１，２－オキサゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ，７１１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２λ５，４λ５－ジチアジホスフェタン－２，４－ジチオン（ローソン試薬，８６３ｍｇ，３当量，２．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、６５℃で１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得た。粗製物を、１２．０ｇのＲｅｄｉ Ｓｅｐカラムを使用しヘプタン中の１５～２０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、Ｎ－（２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－５－フェニルイソオキサゾール－３－カルボチオアミドを淡黄色固体として得た。
実施例４：追加的な化合物の合成
Figure 2024508698000031
 化合物１～１０５の合成および特定の公知化合物（１０７～１５７）の再合成を、化合物１３および１２７に関して概説されている例示的な手順に従い行った。ジクロロメタン中の代表的なカルボン酸（ｉ，１．０当量）および代表的なアミン（ｉｉ，１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．１当量）を室温で加え、５分間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ，酢酸エチル中の５０％溶液，３．２当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、その後、揮発性物質を真空中で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を粉末として得、または逆相分取スケールＨＰＬＣを用いて再度精製した。全ての合成された化合物は、ＬＣ／ＭＳおよび／または１Ｈ ＮＭＲによって、９５％を超える純度であることが確認された。
実施例５：ＹＡＰ活性化アッセイ
式（Ｉ）の化合物ならびに表１および表２に示されている化合物を例示するために、５－フェニル－３－カルボキサミド置換イソオキサゾール骨格を特定し、チアゾール置換誘導体である化合物１３において例証した。この化合物は、２９３Ａ－ＴＥＡＤ－ＬＵＣ細胞において、細胞を高細胞密度でプレーティングした場合、血清の存在下または非存在下、ルシフェラーゼ活性を用量依存的に誘導した（ＥＣ５０＝それぞれ１．５および１．６μＭ；図１Ａおよび図１Ｂ）。結果は、化合物１が、血清の、弱くＹＡＰを活性化する特性を、模倣しないことを示している７。
この転写応答の大きさは、レポーターアッセイにおいて、重要なＨｉｐｐｏシグナル伝達タンパク質であるＮＦ２（マーリン）のノックダウンに関して観察されているものに類似している８。化合物１３での処理はまた、細胞におけるＹＡＰタンパク質とＴＥＡＤタンパク質との会合を用量依存的に促進し、細胞密度の増加に応答してＹＡＰの核局在化を誘導した。このことは、化合物１３での処理がＨｉｐｐｏ経路活性化のＹＡＰ抑制効果を克服しうることを示している。
また、化合物１３での処理は２９３Ａ細胞および他のヒト細胞株（すなわち、ＭＣＦ－１０Ａ、ＨＥＫ２９３Ｔ、Ｈ６９、ＨａＣａＴ）におけるＹＡＰ制御転写産物（すなわち、ＡＮＲＫＤ１、ＣＹＲ６１、ＣＴＧＦ）のレベルを強力に増加させたが、ＹＡＰ自体（ＹＡＰ１）のレベルを増加させなかった。このことは、化合物１がＹＡＰを広範に活性化するが、ＹＡＰ転写産物の正の調節を介してそれを行ったのではないことを示している（図１Ｃ）。２９３Ａ細胞のＲＮＡ－ｓｅｑに基づく発現プロファイリングは、化合物１３が、遺伝子セットエンリッチメント分析（ＧＳＥＡ）による以前のＹＡＰ転写標的および注釈付き（ａｎｎｏｔａｔｅｄ）ＹＡＰ結合遺伝子座の転写産物を増加させることを示した９－１１。同様に、化合物１３での処理は、ＤＡＶＩＤ分析による測定で、細胞成長、分化および創傷治癒に関連する転写産物をアップレギュレーションした（図１Ｄおよび図１Ｅ）。更に、ＴＥＡＤ－ＬＵＣレポーターシグナルを活性化し、ＹＡＰ制御転写産物をアップレギュレーションする化合物１３の能力はＹＡＰタンパク質の存在に依存していた。このことは、化合物１３が、ＹＡＰの上流で作用するＹＡＰ転写活性の強力かつ特異的なアクチベーターであることを示している。
本開示の追加的な化合物を前記のアッセイに付した。結果および選択された特性データを以下の表３および表４に示す。
Figure 2024508698000032
Figure 2024508698000033
Figure 2024508698000034
Figure 2024508698000035
Figure 2024508698000036
Figure 2024508698000037
Figure 2024508698000038
Figure 2024508698000039
Figure 2024508698000040
Figure 2024508698000041
Figure 2024508698000042
Figure 2024508698000043
Figure 2024508698000044
Figure 2024508698000045
Figure 2024508698000046
Figure 2024508698000047
Figure 2024508698000048
Figure 2024508698000049
Figure 2024508698000050
Figure 2024508698000051
Figure 2024508698000052
Figure 2024508698000053
Figure 2024508698000054
Figure 2024508698000055
Figure 2024508698000056
Figure 2024508698000057
Figure 2024508698000058
Figure 2024508698000059
実施例６：表皮リモデリング
本発明者らは化合物１３での処理に対する初代細胞および組織の増殖応答を評価した。これに関して、周期的なＹＡＰ活性化はマウスにおけるケラチン１４（Ｋ１４）陽性角化細胞前駆体の成長を維持し、それによって、新たな角化細胞を表皮バリアに寄与させる１２，１３。更に、ＹＡＰの継続的な遺伝的活性化はエクスビボおよびマウスにおいて角化細胞およびその前駆体の過形成を促進する。このことは、ＹＡＰが基底表皮再生に必須であるが、成長増進のために増強されうることを示している１３。化合物１３での処理は、真皮フィーダー層上で１０日間の成長期にわたって培養された場合の初代マウス表皮角化細胞のコロニー形成能を（約１０倍）増強した（図２Ａおよび図２Ｂ）。また、化合物１３での処理はローダミンＢ染色角化細胞の二次的な再プレーティング増殖およびＹＡＰ駆動転写産物Ｃｙｒ６１の時間依存性発現を可能にした（図２Ａ～Ｃ）。
１０日間にわたって野生型成体Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背部皮膚に局所的に適用された場合、化合物１３（１０μＭ）は、研究終了時のＨ＆Ｅおよび抗Ｋ１４組織学的染色による評価で、角化細胞およびＫ１４陽性前駆体の劇的な増殖を促進した（図２Ｄ）。化合物での処理は表皮の厚さを約２倍にし、この結果は、皮膚の単位長さ当たりの角化細胞数の増加から導かれたものである（図２Ｅおよび図２Ｆ）。角化細胞数の増加はＹＡＰの存在に依存していた。なぜなら、条件付きＹＡＰノックアウト動物はＹＡＰの非存在下では薬物処理に対する非感受性を示したからである（図２Ｅおよび図２Ｆ）１４。この観察は、以前の研究、およびＧＥＯから得られるマウスおよびヒト初代表皮組織からの公的に利用可能なＲＮＡ－ｓｅｑデータと一致しており、これは、ＹＡＰのパラログＴＡＺ（ＷＷドメイン含有転写調節因子；ＷＷＴＲ）よりもむしろＹＡＰの活性が表皮において優勢であることを示している１３。更に、ＫＩ－６７陽性角化細胞は薬物処理に際して実質的に増加した。このことは、角化細胞の増殖が薬物誘導性増殖に起因することを示している（図２Ｇおよび図２Ｈ）。また、化合物での処理は、実験のエンドポイントにおいて、ＹＡＰ依存性転写産物Ｃｔｇｆ、Ｃｙｒ６１およびＡｎｋｒｄ１の強力なアップレギュレーションをもたらした（図２Ｉ）。総合すると、これらの結果は、本明細書に開示されている化合物の一例としての化合物１３が、増殖を通じて表皮をリモデリングしうる成体動物において、増殖促進性ＹＡＰ依存性転写プログラムを活性化することを示している。
実施例７：創傷治癒
例示的な実施形態において、化合物１３での処理はヒト細胞において創傷治癒を促進し、ヒト皮膚代替種であるユカタンミニブタの角化細胞に対する増殖促進効果を誘導する。したがって、化合物１３のゲルベース製剤を開発した。これはその安定な室温貯蔵および高濃度（最大約１．５重量パーセント）での局所送達を可能にする。化合物１３の局所送達は、アセトンまたはＤＭＳＯ中の薬物の送達よりも有意な程度で、マウスにおける表皮肥厚を促進することが判明した（図３）。更に、化合物１３の局所送達はユカタンミニブタにおける表皮過形成、真皮過形成およびＹＡＰ依存性遺伝子発現を促進した（図４）。また、全厚３ｍｍの創傷を有するヒト創傷皮膚同等物の化合物１３での処理は角化細胞の過形成を促進し、創面収縮を促進した（図５）。
Ｈｉｐｐｏキナーゼの直接阻害を含まないメカニズムによりＹＡＰ駆動転写を選択的に活性化する化合物に関して、大きな化学的ライブラリーを広範に調べることによって、本発明者らはチアゾール置換３－カルボキシアミド－５－フェニル－イソオキサゾールＰＹ－６０を特定した。ＹＡＰ駆動転写を部分的に活性化するに過ぎないＭＳＴ１／２阻害とは対照的に、ＰＹ－６０はＹＡＰの転写出力を劇的に増強して、細胞におけるＮＦ２ノックダウンの場合に類似したレベルのＹＡＰ活性化をもたらすことを、本発明者らは見出した。ＰＹ－６０での処理は主にＹＡＰ導入遺伝子の強制発現の増殖性応答を表現型模写（フェノコピー）して、寒天におけるＭＣＦ１０Ａ細胞の無血清増殖をもたらし、細胞増殖の接触阻害をＭＤＣＫ細胞が回避することを可能にする。これらのデータは、ＰＹ－６０が貴重なインビトロ手段の化合物であり、小分子薬物の一時的および用量依存的な制御による完全ＹＡＰ転写活性化の細胞効果を調べることを可能にすることを示唆している。
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［５］Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．およびＨａｌｄｅｒ，Ｇ．（２０１４）Ｔｈｅ ｔｗｏ ｆａｃｅｓ ｏｆ Ｈｉｐｐｏ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １３，６３－７９．
［５ａ］Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．およびＨａｌｄｅｒ，Ｇ．（２０１４）Ｔｈｅ ｔｗｏ ｆａｃｅｓ ｏｆ Ｈｉｐｐｏ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １３，６３－７９．
［５ｂ］Ｌｉａｎ，Ｉ．，Ｋｉｍ，Ｊ．，Ｏｋａｚａｗａ，Ｈ．，Ｚｈａｏ，Ｊ．，Ｚｈａｏ，Ｂ．，Ｙｕ，Ｊ．，Ｃｈｉｎｎａｉｙａｎ，Ａ．，Ｉｓｒａｅｌ，Ｍ．Ａ．，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｌ．Ｓ．，Ａｂｕｊａｒｏｕｒ，Ｒ．，Ｄｉｎｇ，Ｓ．およびＧｕａｎ，Ｋ．Ｌ．（２０１０）Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＹＡＰ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２４，１１０６－１１１８．
［５ｃ］Ｌａｖａｄｏ，Ａ．，Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｙ．，Ｐａｒｅ，Ｊ．，Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ，Ｄ．，Ｐａｎ，Ｈ．，Ｘｕ，Ｂ．，Ｆａｎ，Ｙ．，Ｋｕｍａｒ，Ｒ．Ｐ．，Ｎｅａｌｅ，Ｇ．，Ｋｗａｋ，Ｙ．Ｄ．，ＭｃＫｉｎｎｏｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｌ．およびＣａｏ，Ｘ．（２０１８）Ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ Ｐａｔｈｗａｙ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ ＹＡＰ／ＴＡＺ－Ｄｒｉｖｅｎ Ｈｙｐｅｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｎｅｕｒａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｎｕｍｂｅｒ，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ ４７，５７６－５９１ ｅ５７８．
［５ｄ］Ｙｕｉ，Ｓ．，Ａｚｚｏｌｉｎ，Ｌ．，Ｍａｉｍｅｔｓ，Ｍ．，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｍ．Ｔ．，Ｆｏｒｄｈａｍ，Ｒ．Ｐ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｌａｒｓｅｎ，Ｈ．Ｌ．，Ｇｕｉｕ，Ｊ．，Ａｌｖｅｓ，Ｍ．Ｒ．Ｐ．，Ｒｕｎｄｓｔｅｎ，Ｃ．Ｆ．，Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｖ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｍａｄｓｅｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．，Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｏ．Ｈ．，Ｓｃｈｗｅｉｇｅｒ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｉｃｃｏｌｏ，Ｓ．およびＪｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．（２０１８）ＹＡＰ／ＴＡＺ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ Ｌｉｎｋｓ ＥＣＭ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｏ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２２，３５－４９ ｅ３７．
［５ｅ］Ｇｒｅｇｏｒｉｅｆｆ，Ａ．，Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｉｎａｎｌｏｕ，Ｍ．Ｒ．，Ｋｈｏｍｃｈｕｋ，Ｙ．およびＷｒａｎａ，Ｊ．Ｌ．（２０１５）Ｙａｐ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｏｆ Ｌｇｒ５（＋）ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｄｒｉｖｅｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ５２６，７１５－７１８．
［５ｆ］Ｓｃｈｌｅｇｅｌｍｉｌｃｈ，Ｋ．，Ｍｏｈｓｅｎｉ，Ｍ．，Ｋｉｒａｋ，Ｏ．，Ｐｒｕｓｚａｋ，Ｊ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｊ．Ｒ．，Ｚｈｏｕ，Ｄ．，Ｋｒｅｇｅｒ，Ｂ．Ｔ．，Ｖａｓｉｏｕｋｈｉｎ，Ｖ．，Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．，Ｂｒｕｍｍｅｌｋａｍｐ，Ｔ．Ｒ．およびＣａｍａｒｇｏ，Ｆ．Ｄ．（２０１１）Ｙａｐ１ ａｃｔｓ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ａｌｐｈａ－ｃａｔｅｎｉｎ ｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ １４４，７８２－７９５．
［５ｇ］Ｈｏｎｇ，Ａ．Ｗ．，Ｍｅｎｇ，Ｚ．およびＧｕａｎ，Ｋ．Ｌ．（２０１６）Ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ １３，３２４－３３７．
［５ｈ］Ｐａｎｃｉｅｒａ，Ｔ．，Ａｚｚｏｌｉｎ，Ｌ．，Ｆｕｊｉｍｕｒａ，Ａ．，Ｄｉ Ｂｉａｇｉｏ，Ｄ．，Ｆｒａｓｓｏｎ，Ｃ．，Ｂｒｅｓｏｌｉｎ，Ｓ．，Ｓｏｌｉｇｏ，Ｓ．，Ｂａｓｓｏ，Ｇ．，Ｂｉｃｃｉａｔｏ，Ｓ．，Ｒｏｓａｔｏ，Ａ．，Ｃｏｒｄｅｎｏｎｓｉ，Ｍ．およびＰｉｃｃｏｌｏ，Ｓ．（２０１６）Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ Ｔｉｓｓｕｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｔｅｍ／Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＹＡＰ／ＴＡＺ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ １９，７２５－７３７．
［５ｉ］Ｌｅａｃｈ，Ｊ．Ｐ．，Ｈｅａｌｌｅｎ，Ｔ．，Ｚｈａｎｇ，Ｍ．，Ｒａｈｍａｎｉ，Ｍ．，Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｙ．，Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｅｇｕｒａ，Ａ．，Ｗｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．およびＭａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｆ．（２０１７）Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｆｔｅｒ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ５５０，２６０－２６４．
［５ｊ］Ｆａｎ，Ｆ．，Ｈｅ，Ｚ．，Ｋｏｎｇ，Ｌ．Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｑ．，Ｙｕａｎ，Ｑ．，Ｚｈａｎｇ，Ｓ．，Ｙｅ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｈ．，Ｓｕｎ，Ｘ．，Ｇｅｎｇ，Ｊ．，Ｙｕａｎ，Ｌ．，Ｈｏｎｇ，Ｌ．，Ｘｉａｏ，Ｃ．，Ｚｈａｎｇ，Ｗ．，Ｓｕｎ，Ｘ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｗａｎｇ，Ｐ．，Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，Ｗｕ，Ｘ．，Ｊｉ，Ｚ．，Ｗｕ，Ｑ．，Ｘｉａ，Ｎ．Ｓ．，Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｌ．，Ｙｕｎ，Ｃ．Ｈ．，Ｄｅｎｇ，Ｘ．およびＺｈｏｕ，Ｄ．（２０１６）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｋｉｎａｓｅｓ ＭＳＴ１ ａｎｄ ＭＳＴ２ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ８，３５２ｒａ１０８．
［５ｋ］Ｇａｌａｎ，Ｊ．Ａ．およびＡｖｒｕｃｈ，Ｊ．（２０１６）ＭＳＴ１／ＭＳＴ２ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ：Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｒｏｌｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５５，５５０７－５５１９．
［５ｌ］Ｒｏｈ，Ｋ．Ｈ．およびＣｈｏｉ，Ｅ．Ｊ．（２０１６）ＴＲＡＦ２ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＳＴ１，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ９１，１０５－１１３．
［５ｍ］Ｃｈａｅ，Ｊ．Ｓ．，Ｇｉｌ Ｈｗａｎｇ，Ｓ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．およびＣｈｏｉ，Ｅ．Ｊ．（２０１２）Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ－１ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｗｉｔｃｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＳＴ１，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ５３，２３３５－２３４３．
［５ｎ］Ｈｅｒｇｏｖｉｃｈ，Ａ．およびＨｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．（２０１２）Ｈｉｐｐｏ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｇ２／Ｍ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｈａｓｅ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｙｅａｓｔ ＭＥＮ ａｎｄ ＳＩＮ ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２３，７９４－８０２．
［５ｏ］Ｐｒａｓｋｏｖａ，Ｍ．，Ｘｉａ，Ｆ．およびＡｖｒｕｃｈ，Ｊ．（２００８）ＭＯＢＫＬ１Ａ／ＭＯＢＫＬ１Ｂ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＭＳＴ１ ａｎｄ ＭＳＴ２ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ １８，３１１－３２１．
［５ｐ］Ｌｅｈｔｉｎｅｎ，Ｍ．Ｋ．，Ｙｕａｎ，Ｚ．，Ｂｏａｇ，Ｐ．Ｒ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｖｉｌｌｅｎ，Ｊ．，Ｂｅｃｋｅｒ，Ｅ．Ｂ．，ＤｉＢａｃｃｏ，Ｓ．，ｄｅ ｌａ Ｉｇｌｅｓｉａ，Ｎ．，Ｇｙｇｉ，Ｓ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｔ．Ｋ．およびＢｏｎｎｉ，Ａ．（２００６）Ａ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ＭＳＴ－ＦＯＸＯ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ－ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｄｓ ｌｉｆｅ ｓｐａｎ，Ｃｅｌｌ １２５，９８７－１００１．
［５ｑ］Ｒｏｗａｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｃａｎｃｉｏ，Ｌ．Ｃ．，Ｅｌｓｔｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｂｕｒｍｅｉｓｔｅｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｒｏｓｅ，Ｌ．Ｆ．，Ｎａｔｅｓａｎ，Ｓ．，Ｃｈａｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｃｈｒｉｓｔｙ，Ｒ．Ｊ．およびＣｈｕｎｇ，Ｋ．Ｋ．（２０１５）Ｂｕｒｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ，Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ １９，２４３．
［５ｒ］Ｈａｎ，Ｇ．およびＣｅｉｌｌｅｙ，Ｒ．（２０１７）Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ，Ａｄｖ Ｔｈｅｒ ３４，５９９－６１０．
［６］ＤｅＲａｎ，Ｍ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．，Ｓｈｅｎ，Ｃ．Ｈ．，Ｐｅｔｅｒｓ，Ｅ．Ｃ．，Ｆｉｔａｍａｎｔ，Ｊ．，Ｃｈａｎ，Ｐ．，Ｈｓｉｅｈ，Ｍ．，Ｚｈｕ，Ｓ．，Ａｓａｒａ，Ｊ．Ｍ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｂ．，Ｂａｒｄｅｅｓｙ，Ｎ．，Ｌｉｕ，Ｊ．およびＷｕ，Ｘ．（２０１４）Ｅｎｅｒｇｙ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｈｉｐｐｏ－ＹＡＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ＡＭＰＫ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｍｏｔｉｎ－ｌｉｋｅ １ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ９，４９５－５０３．
［７］Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．，ＤｅＲａｎ，Ｍ．，Ｗｕ，Ｃ．，Ｓｕ，Ａ．Ｉ．，Ｂｏｎａｍｙ，Ｇ．Ｍ．，Ｌｉｕ，Ｊ．，Ｐｅｔｅｒｓ，Ｅ．Ｃ．およびＷｕ，Ｘ．（２０１２）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｓ ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＹＡＰ，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １９，９５５－９６２．
［８］Ｚｈａｎｇ，Ｎ．，Ｂａｉ，Ｈ．，Ｄａｖｉｄ，Ｋ．Ｋ．，Ｄｏｎｇ，Ｊ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．，Ｃａｉ，Ｊ．，Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉ，Ｍ．，Ｌｉｕ，Ｐ．，Ａｎｄｅｒｓ，Ｒ．Ａ．およびＰａｎ，Ｄ．（２０１０）Ｔｈｅ Ｍｅｒｌｉｎ／ＮＦ２ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＹＡＰ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ １９，２７－３８．
［９］Ｚｈａｏ，Ｂ．，Ｙｅ，Ｘ．，Ｙｕ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｌ．，Ｌｉ，Ｗ．，Ｌｉ，Ｓ．，Ｙｕ，Ｊ．，Ｌｉｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｙ．，Ｃｈｉｎｎａｉｙａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｌａｉ，Ｚ．Ｃ．およびＧｕａｎ，Ｋ．Ｌ．（２００８）ＴＥＡＤ ｍｅｄｉａｔｅｓ ＹＡＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｅｎｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２２，１９６２－１９７１．
［１０］Ｃｏｒｄｅｎｏｎｓｉ，Ｍ．，Ｚａｎｃｏｎａｔｏ，Ｆ．，Ａｚｚｏｌｉｎ，Ｌ．，Ｆｏｒｃａｔｏ，Ｍ．，Ｒｏｓａｔｏ，Ａ．，Ｆｒａｓｓｏｎ，Ｃ．，Ｉｎｕｉ，Ｍ．，Ｍｏｎｔａｇｎｅｒ，Ｍ．，Ｐａｒｅｎｔｉ，Ａ．Ｒ．，Ｐｏｌｅｔｔｉ，Ａ．，Ｄａｉｄｏｎｅ，Ｍ．Ｇ．，Ｄｕｐｏｎｔ，Ｓ．，Ｂａｓｓｏ，Ｇ．，Ｂｉｃｃｉａｔｏ，Ｓ．およびＰｉｃｃｏｌｏ，Ｓ．（２０１１）Ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ＴＡＺ ｃｏｎｆｅｒｓ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ－ｒｅｌａｔｅｄ ｔｒａｉｔｓ ｏｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ，Ｃｅｌｌ １４７，７５９－７７２．
［１１］Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ａ．，Ｔａｍａｙｏ，Ｐ．，Ｍｏｏｔｈａ，Ｖ．Ｋ．，Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ｓ．，Ｅｂｅｒｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｇｉｌｌｅｔｔｅ，Ｍ．Ａ．，Ｐａｕｌｏｖｉｃｈ，Ａ．，Ｐｏｍｅｒｏｙ，Ｓ．Ｌ．，Ｇｏｌｕｂ，Ｔ．Ｒ．，Ｌａｎｄｅｒ，Ｅ．Ｓ．およびＭｅｓｉｒｏｖ，Ｊ．Ｐ．（２００５）Ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０２，１５５４５－１５５５０．
［１２］Ｓｃｈｌｅｇｅｌｍｉｌｃｈ，Ｋ．，Ｍｏｈｓｅｎｉ，Ｍ．，Ｋｉｒａｋ，Ｏ．，Ｐｒｕｓｚａｋ，Ｊ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｊ．Ｒ．，Ｚｈｏｕ，Ｄ．，Ｋｒｅｇｅｒ，Ｂ．Ｔ．，Ｖａｓｉｏｕｋｈｉｎ，Ｖ．，Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．，Ｂｒｕｍｍｅｌｋａｍｐ，Ｔ．Ｒ．およびＣａｍａｒｇｏ，Ｆ．Ｄ．（２０１１）Ｙａｐ１ ａｃｔｓ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ａｌｐｈａ－ｃａｔｅｎｉｎ ｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ １４４，７８２－７９５．
［１３］Ｔｏｔａｒｏ，Ａ．，Ｃａｓｔｅｌｌａｎ，Ｍ．，Ｂａｔｔｉｌａｎａ，Ｇ．，Ｚａｎｃｏｎａｔｏ，Ｆ．，Ａｚｚｏｌｉｎ，Ｌ．，Ｇｉｕｌｉｔｔｉ，Ｓ．，Ｃｏｒｄｅｎｏｎｓｉ，Ｍ．およびＰｉｃｃｏｌｏ，Ｓ．（２０１７）ＹＡＰ／ＴＡＺ ｌｉｎｋ ｃｅｌｌ ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ｔｏ Ｎｏｔｃｈ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｔｅ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ８，１５２０６．
［１４］Ｐｅｐｅ－Ｍｏｏｎｅｙ，Ｂ．Ｊ．，Ｄｉｌｌ，Ｍ．Ｔ．，Ａｌｅｍａｎｙ，Ａ．，Ｏｒｄｏｖａｓ－Ｍｏｎｔａｎｅｓ，Ｊ．，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｙ．，Ｒａｏ，Ａ．，Ｓｅｎ，Ａ．，Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｍ．，Ａｎａｋｋ，Ｓ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．Ａ．，Ｏｎｏ，Ｎ．，Ｓｈａｌｅｋ，Ａ．Ｋ．，ｖａｎ Ｏｕｄｅｎａａｒｄｅｎ，Ａ．およびＣａｍａｒｇｏ，Ｆ．Ｄ．（２０１９）Ｓｉｎｇｌｅ－Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ａｎｄ ａｎ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＹＡＰ ｉｎ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２５，２３－３８ ｅ２８．

Claims (30)

  1. Ｙｅｓ関連タンパク質１（ＹＡＰ）を活性化するための、それを要する対象における方法であって、式（Ｉ）
    Figure 2024508698000060
     ［式中、
    環
    Figure 2024508698000061
     は
    Figure 2024508698000062
     からなる群から選択される；
    ＲはＨおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択される；
    Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される；
    Ｒ２は、存在する場合、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される；
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は、隣接原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を形成している；
    ＬはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＣＨ２である；
    ＶはＮＲ３Ｒ４である；ここで、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される；
    あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）に所望により縮合またはスピロ縮合していてもよい５～７員ヘテロシクロアルキルを形成している；
    そして、ここで、いずれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルも、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＣ（Ｏ）２ＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、－ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から、独立して選択される１～４個の置換基によって、所望により置換されていてもよい；
    ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される；ここで、
    各アリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルおよび３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個の環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）から、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよい；そして
    各アルキルは、ハロ、ＮＲＣＲＤ（ここで、ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ６－Ｃ１０－アリールから選択される）から、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよい］
    の化合物またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む前記方法。
  2. 罹患している対象における不十分な増殖修復によって悪化する若しくは定められる病因を有する疾患もしくは状態、または細胞の誘導増殖によって改善される疾患もしくは状態の治療方法であって、式（Ｉ）
    Figure 2024508698000063
     ［式中、
    環
    Figure 2024508698000064
     は
    Figure 2024508698000065
     からなる群から選択される；
    ＲはＨおよびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択される；
    Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される；
    Ｒ２は、存在する場合、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される；
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は、隣接原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合Ｃ６－Ｃ１０－アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を形成している；
    ＬはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＣＨ２である；
    ＶはＮＲ３Ｒ４である；ここで、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））、Ｃ３－Ｃ１４－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０－アリール）、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から選択される；
    あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）に所望により縮合またはスピロ縮合していてもよい５～７員ヘテロシクロアルキルを形成している；
    そして、ここで、いずれのアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルも、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロ、オキソ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）２ＲＡ、－ＮＲＡＣ（Ｏ）２ＲＢ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、－ＮＲＡＳ（Ｏ）ＲＢ、－ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）からなる群から、独立して選択される１～４個の置換基によって、所望により置換されていてもよい；
    ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキル－Ｃ６－Ｃ１０－アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ６－Ｃ１０－アリール、３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個のヘテロシクロアルキル環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）、－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））からなる群から選択される；ここで、
    各アリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキルおよび３～１４員ヘテロシクロアルキル（ここで、１～４個の環メンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）から、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよい；そして
    各アルキルは、ハロ、ＮＲＣＲＤ（ここで、ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ６－Ｃ１０－アリールから選択される）から、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよい］
    の化合物またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む前記方法。
  3. ＬがＣ（Ｏ）である、請求項１または２記載の方法。
  4. Ｒ３が、所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキルまたは－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））である、請求項１～３のいずれか１項記載の方法。
  5. Ｒ３が、所望により置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～１０員ヘテロアリール（ここで、１～４個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））である、請求項１～４のいずれか１項記載の方法。
  6. Ｒ４がＨである、請求項１～５のいずれか１項記載の方法。
  7. Ｒ１が、所望により置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０－アリールである、請求項１～６のいずれか１項記載の方法。
  8. Ｒ１が、所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１～７のいずれか１項記載の方法。
  9. Ｒ１がフェニルである、請求項１～８のいずれか１項記載の方法。
  10. Ｒ２がＨである、請求項１～９のいずれか１項記載の方法。
  11. 環
    Figure 2024508698000066
     が
    Figure 2024508698000067
     である、請求項１～１０のいずれか１項記載の方法。
  12. 環
    Figure 2024508698000068
     が、
    Figure 2024508698000069
     から選択される、請求項１～１０のいずれか１項記載の方法。
  13. 環
    Figure 2024508698000070
     が、
    Figure 2024508698000071
     から選択される、請求項１～１０のいずれか１項記載の方法。
  14. 環
    Figure 2024508698000072
     が、
    Figure 2024508698000073
     から選択される、請求項１～１０のいずれか１項記載の方法。
  15. 環
    Figure 2024508698000074
     が、
    Figure 2024508698000075
     であり、
    Ｒ１が、フェニルまたは５～６員ヘテロアリール（ここで、１～３個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）であり、それぞれは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６－ハロアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、－Ｃ（Ｏ）ＲＡから、独立して選択される１～３個の置換基で、所望により置換されていてもよく、
    Ｒ２がＨであり、
    ＬがＣ（Ｏ）であり、
    Ｒ３が－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５～７員ヘテロアリール（ここで、１～３個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（フェニル）であり、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から、独立して選択される１～３個の置換基で所望により置換されていてもよく、
    Ｒ４がＨである、請求項１または２記載の方法。
  16. Ｒ１がフェニルであり、
    Ｒ３が、所望により置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－（５員ヘテロアリール（ここで、１～２個のヘテロアリールメンバーは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または所望により置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル（フェニル）である、請求項１５記載の方法。
  17. 化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が、以下の表から選択されるものである、請求項１または２記載の方法。
    Figure 2024508698000076
    Figure 2024508698000077
    Figure 2024508698000078
    Figure 2024508698000079
    Figure 2024508698000080
  18. 化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が、以下の表から選択されるものである、請求項１または２記載の方法。
    Figure 2024508698000081
    Figure 2024508698000082
    Figure 2024508698000083
    Figure 2024508698000084
  19. 疾患または状態が、創傷修復を要するもの、または器官修復を要するものである、請求項２～１８のいずれか１項記載の方法。
  20. 疾患または状態が、やけど、潰瘍、心不全および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項２～１８のいずれか１項記載の方法。
  21. 疾患または状態が、やけどである、請求項２０記載の方法。
  22. 疾患または状態が潰瘍である、請求項２０記載の方法。
  23. 疾患または状態が慢性潰瘍である、請求項２２記載の方法。
  24. 潰瘍が糖尿病性足部潰瘍または静脈性下腿潰瘍である、請求項２２または２３記載の方法。
  25. 疾患または状態が、創傷修復を要するものである、請求項２～１９のいずれか１項記載の方法。
  26. 疾患または状態が、器官修復を要するものである、請求項２～１９のいずれか１項記載の方法。
  27. 器官が、肺、心臓、肝臓、膵臓、肝臓および腸からなる群から選択される、請求項２６記載の方法。
  28. 疾患または状態が、糖尿病性足部潰瘍（ＤＦＵ）、静脈性潰瘍（うっ滞性潰瘍）、褥瘡、全層または部分層やけど、湿疹、乾癬、蜂窩織炎、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、硬化性苔癬、魚鱗癬、白斑、肢端剥離皮膚症候群（Ａｃｒａｌ ｐｅｅｌｉｎｇ ｓｋｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ブラウ症候群、原発性皮膚アミロイドーシス、皮膚膿瘍、眼瞼炎、フルンケル症、毛細血管炎、蜂巣炎、角膜上皮剥離、角膜びらん、乾皮症、扁平苔癬、慢性単純苔癬、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、珪肺、石綿肺、じん肺、アルミノーシス、ボーキサイト線維症、ベリリウム症、シデローシス、スタノーシス、滑石肺、ラブラドール肺（混合粉塵じん肺）、サルコイドーシス、過敏性肺炎（ＨＰ）／外因性アレルギー性肺胞炎（ＥＡＡ）、落屑性間質性肺炎（ＤＩＰ）、呼吸細気管支炎間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ＝特発性ＢＯＯＰ）、二次性器質化肺炎（ＢＯＯＰ）、リンパ性間質性肺炎（ＬＩＰ）、特発性間質性肺炎：不特定，好酸球増多性肺疾患、結核（ＴＢ）、肺水腫、間質性肺疾患、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、電子タバコまたはベープ使用関連肺障害（ＥＶＡＬＩ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ヒストプラズマ症、レジオネラ症、ＭＡＣ肺疾患、アルファ－１アンチトリプシン欠乏症、アスペルギルス症、リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、非結核性抗酸菌性肺疾患（ＮＴＭ）、肺塞栓症グッドパスチャー症候群、特発性肺血鉄症、肺胞蛋白症、肺アミロイドーシス、原発性肺リンパ腫、原発性毛様体ジスキネジア（逆位の非存在下または存在下）、稀な原因（農夫肺疾患および鳩飼育者肺疾患以外の全ての原因）の過敏性肺炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）における肺動静脈奇形、全身性硬化症における間質性肺疾患、関節リウマチにおける間質性肺疾患、特発性炎症性ミオパチー（多発性筋炎、皮膚筋炎、抗シンテターゼ症候群）における間質性肺疾患、シェーグレン症候群における間質性肺疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）における間質性肺疾患、オーバーラップ症候群における間質性肺疾患、未分化結合組織病における間質性肺疾患、閉塞性細気管支炎（非移植患者におけるもの）、感染性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、虚血性大腸炎、放射線性大腸炎、消化性潰瘍、腸癌、腸閉塞、関節リウマチ、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、バセドウ病、１型糖尿病、乾癬、強直性脊椎炎、強皮症、筋炎、痛風、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、収縮期心不全、拡張期心不全（駆出率が維持された心不全）、心房中隔欠損症、房室中隔欠損症、大動脈縮窄症、両大血管右室起始症、ｄ型大血管転位、エブスタイン奇形、左心低形成症候群、大動脈弓離断症、肺動脈閉鎖症、単心室、ファロー四徴症、全肺静脈還流異常、三尖弁閉鎖症、総動脈幹、心室中隔欠損症、多発性嚢胞腎疾患、尿崩症、グッドパスチャー病、ＩｇＡ血管炎、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、成人ネフローゼ症候群、小児ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症症候群、海綿腎、腎異形成、腎動脈狭窄症、腎血管性高血圧症、腎尿細管アシドーシス、アルポート症候群、ウェゲナー肉芽腫症、アラジール症候群、シスチン症、ファブリー病、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糸球体腎炎、ａＨＵＳ（非典型溶血性尿毒症症候群）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症（ベルジェ病）、間質性腎炎、微小変化型ネフローゼ症候群、ネフローゼ症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、成人スチル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経細胞ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、バロ病、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群（ＣＳＳ）または好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、多発血管炎性肉芽腫症、ギラン－バレー症候群、橋本甲状腺炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、線状ＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ－ハーベルマン病、多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ、腫瘍随伴性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、パーソネージ－ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、赤芽球ろう（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、スティフパーソン症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、甲状腺眼症（ＴＥＤ）、アラジール症候群、アルコール関連肝疾患、自己免疫性肝炎、胆道閉鎖症、肝硬変、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（ＬＡＬ－Ｄ）、新生児黄疸、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）ならびに進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）からなる群から選択されるものである、請求項２～１８のいずれか１項記載の方法。
  29. 以下の表から選択される化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
    Figure 2024508698000085
    Figure 2024508698000086
    Figure 2024508698000087
    Figure 2024508698000088
    Figure 2024508698000089
  30. 請求項２９記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
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