JP2009514935A5

JP2009514935A5 -

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Publication number: JP2009514935A5
Application number: JP2008539486A
Authority: JP
Filing date: 2006-11-01
Publication date: 2009-10-22

Description

Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これら全て、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^８、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されていてよく；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これら全て、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^８、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されていてよく；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルであり、後２者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６およびＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^６ＣＯＲ^７,ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ^１３から選択される１個以上の原子を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ_１−_３アルキルで置換されており；
Ｒ^１１は、水素原子、Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリールまたはヘテロアリール基(後３者は、所望によりハロゲンで置換されていてよい)であり；
Ｒ^１２は、水素、またはＣ_１−６アルキル基からの１個以上であり、後者は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＯＲ^８、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−_４アルキル、−ＣＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＹＣ_１−Ｃ_４アルキル（ここで、ＹはＯまたはＮＲ^７である）であり；そして
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、Ｃ_１−_４アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ^１３から選択される１個以上の原子を含む３−８員飽和ヘテロ環式環を形成でき、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ_１−_３アルキルで置換されている。〕
およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。

式(II)の化合物は、式(III)の化合物から、スキーム１に記載の通り製造する。

スキーム１
〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１５、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(II)の化合物において定義の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。〕

式(VIｂ)の化合物はスキーム２に概説の通り形成できる：

スキーム２
〔式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｐ、Ｑ、およびＰ^２は先に式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはそれらの保護された誘導体である。〕。Ｐ^２は式(VIｂ)の化合物について定義の通りである。

式(VI)の化合物のアミノ基は、式(IV)の化合物との反応前に保護する必要があるかもしれない。適当な保護基は、先に記載の方法を使用して容易に除去できるＢＯＣ、トリチルまたはベンジルである。いくつかの保護された式(VI)の化合物は、市販されている。

本発明の化合物はまた、骨関節症の既に存在する治療剤と組み合わせても使用できる。組み合わせる適当な薬剤は、標準非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(フルルビプロフェン)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛剤、および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸誘導体、および栄養補助食品、例えばグルコサミンを含む。

(iii)(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
２ＭＨＣｌ(５０ml)を、パートｂ)の生成物(３４ｇ)のエタノール(１５００ml)溶液に滴下し、反応を１.５時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ_３(８.４ｇ)を添加し、１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して副産物を除き、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、副題化合物を得た、収量１６.５ｇ。
¹H NMR(CDCl₃)δ4.51(1H, t), 4.07(1H, d), 3.46-3.33(2H, m), 3.21(1H, d), 3.09(1H, dd), 2.88(1H, td)および1.49-1.43(12H, m)。

(ii)[４−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)フェニル]酢酸メチル
ボラン(１.７ml、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を、工程(ｉ)の生成物(３９８mg)のＴＨＦ(５ml)溶液に−０℃で滴下し、次いで２時間にわたりＲＴに到達させた。反応混合物を水でクエンチし、ｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し(溶離剤ＥｔＯＡｃ)、副題化合物を黄色油状物として得た、収量３３５mg
¹H NMR CDCl₃:δ7.43(1H, d), 7.25(1H, dd), 7.17(1H, d), 4.65(2H, s), 3.72(2H, s), 3.71(3H, s)。

(iii)(２Ｓ)−４−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンジル]−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホニルクロライド(１.８１ml)を、工程(ii)の生成物(２.８５ｇ)、トリエチルアミン(３.７２ml)のＤＣＭ(１５ml)溶液に０℃で添加した。反応を１時間、ＲＴで撹拌して、次いで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤１：１エーテル／イソヘキサン)で精製し、メシレートを黄色油状物として得た。このメシレートをＤＭＦ(７ml)溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３(０.９４ｇ)、次いで実施例５工程(iii)の生成物(１.３７ｇ)を加え、７５℃で４時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離剤３：７、次いで１：１エーテル／イソヘキサン)で精製し、副題化合物を黄色油状物として得た、収量１.５１ｇ。
¹H NMR DMSO-D6:δ7.37(1H, d), 7.33(1H, dd), 7.27(1H, d), 4.09(1H, m), 3.87(1.4H, s), 3.67(1H, d), 3.62(3H, s), 3.45(1H, d), 3.35(1H, d), 3.33(0.6H, s), 2.89(1H, dt), 2.58(2H, m), 2.08(1H, dd), 1.87(1H, dt), 1.40(9H, s), 1.12(3H, d)。

薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
[^３Ｈ]ＰＧＤ_２をPerkin Elmer Life Sciencesから、１００−２１０Ci／mmolの特異的活性で購入した。全ての他の化学物質は分析グレードであった。
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を、１０％ウシ胎児血清(HyClone)、１mg／mlジェネテシン、２mM Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸含有ＤＭＥＭで慣用的に維持した。膜調製のために、接着したトランスフェクトＨＥＫ細胞を、二層組織培養ファクトリーでコンフルエンスに増殖させた(Fisher, catalogue number TKT-170-070E)。受容体発現の最大レベルを、５００mM 酪酸ナトリウムを培養の最後１８時間に添加することにより誘発した。接着性細胞を１回リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ、５０ml／細胞ファクトリー)で洗浄し、５０ml／細胞ファクトリーの氷冷膜ホモゲニゼーション緩衝液[２０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１mM ジチオスレイトール、１mM ＥＤＴＡ、０.１mM フェニルメチルスルホニルフルオリドおよび１００mｇ／ml バシトラシン]により剥がした。細胞を２２０ｘｇで１０分、４℃で遠心することによりペレット化し、元の半量の新鮮な膜ホモゲニゼーション緩衝液を使用して再懸濁し、Polytronホモゲナイザーを２×２０秒バーストを使用して、破壊し、チューブをこの全時間氷上に維持した。非破壊細胞を２２０ｘｇで１０分、４℃の遠心により除去し、膜フラクションを９００００ｘｇで３０分、４℃での遠心によりペレット化した。最終ペレットを４mlの膜ホモゲニゼーション緩衝液／使用細胞ファクトリーに再懸濁し、およびタンパク質含量を決定した。膜を−８０℃で適当なアリコートで貯蔵した。

全アッセイをCorning透明底、白色９６ウェルＮＢＳプレート(Fisher)で行った。アッセイ前に、ＣＲＴｈ２含有ＨＥＫ細胞膜をＳＰＡＰＶＴＷＧＡビーズ(Amersham)上にコーティングした。コーティングのために、膜をビーズと典型的に２５μg膜タンパク質／mgビーズで、４℃で、一晩一定に撹拌しながらインキュベートした。(最適コーティング濃度を各膜のバッチについて決定した)ビーズを遠心(８００ｘｇで７分、４℃)によりパレット化し、１回アッセイ緩衝液(５mM 塩化マグネシウム含有５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７.４)で洗浄し、最後に１０mg／mlビーズ濃度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。

Claims

式(Ｉ)の化合物またはそのカルボン酸バイオアイソスター(bioisostere)：

〔式中：
ＶはＣＲ^１Ｒ^２、ＣＲ^１Ｒ^２−ＣＲ^１Ｒ^２であるか、またはＶはＳ(Ｏ)_ｎＣＲ^１Ｒ^２(ここで、ｎは０、１または２である)、ＮＲ^１１ＣＲ^１Ｒ^２、ＣＣＲ^１Ｒ^２、ＣＲ^１Ｒ^２ＣまたはＣＲ^１ＣＲ^２であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル基であり、後４者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＯＲ^８、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１１から選択される１個以上の原子を所望により含む３−８員環を形成でき、そしてそれ自体、所望により１個以上のＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロゲンで置換されており；
Ｗは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＯＲ^８、またはＣ_１−６アルキルであり、後者は、所望によりハロゲン、ＯＲ^８およびＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^５(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^７、ＯＲ^８、ＳＲ^７、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^１１ＣＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^１１ＣＯＲ^７またはＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後者は、所望によりハロゲン、ＯＲ^８およびＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｘは、結合、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル（所望により、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、後者は、所望によりハロゲン、ＯＲ^６およびＮＲ^７Ｒ^８、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^５(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)であり；
Ｙは、以下のタイプのジアミンであり：−

Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ(Ｏ)Ｒ^７、ＣＯ_２Ｒ^７およびＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、後者は、所望により、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ^８およびＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって、またはＲ^４とＲ^５の一方がＰまたはＱに結合して、１個または２個の環内窒素原子を有する飽和ヘテロ環式３−１０員環を形成し；
ＰおよびＱは、所望により、独立して、(＝Ｏ)、ハロゲン、ＯＲ^８およびＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^７(ここで、ｎは０、１または２である)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(後２者は、所望によりハロゲン、ＯＲ^８およびＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｚは、結合、(ＣＲ^１２)ｎ−Ｃ(Ｏ)、(ＣＲ^１２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ^１２)ｎ、またはＳ(Ｏ)_２(ＣＲ^１２)ｎ、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(ＣＲ^１２)ｎ（ここで、ｎ＝０、１または２である）であり；
ＨＥＴは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＯＲ^７、ＣＯ_２Ｒ^８、ＳＯ_２Ｒ^７、ＯＲ^８、ＳＲ^８、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^７、ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８、ＮＲ^８ＣＯＲ^７、ＮＲ^８ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^８ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後４者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^７(ここで、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^８ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０およびＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^７から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これら全て、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^８、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されていてよく；
Ｒ^８は水素、Ｃ_１−Ｃ_６、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これら全て、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^８、ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されていてよく；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルであり、後２者の基は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＲ^６およびＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^６(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８およびＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ^１３から選択される１個以上の原子を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ_１−_３アルキルで置換されており；
Ｒ^１１は、水素原子、Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリールまたはヘテロアリール基(後３者は、所望によりハロゲンで置換されていてよい)であり；
Ｒ^１２は、水素、またはＣ_１−６アルキル基からの１個以上であり、後者は、所望によりハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＯＲ^８、Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^７(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−_４アルキル、−ＣＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＹＣ_１−Ｃ_４アルキル（ここで、ＹはＯまたはＮＲ^７である）であり；そして
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、Ｃ_１−_４アルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ^１３から選択される１個以上の原子を含む３−８員飽和ヘテロ環式環を形成でき、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ_１−_３アルキルで置換されている。〕
およびそれらの薬学的に許容される塩。
ＶがＣＲ^１Ｒ^２、ＣＲ^１Ｒ^２−ＣＲ^１Ｒ^２、ＣＣＲ^１Ｒ^２またはＣＲ^１Ｒ^２Ｃである、請求項１に記載の化合物。
Ｗが水素、ハロゲンまたはＣＦ_３である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が水素である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が水素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
ＸがＣＨ_２である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
基ＺがＳＯ_２、ＳＯ_２ＣＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
基Ｙが、それが結合している２個の窒素原子と一緒になって、所望によりＣ_１−_４アルキルで置換されている４−７員飽和環を形成する、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
カルボン酸バイオアイソスターが、式(XI)から(XV)：

の基である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
３−(２−{[４−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸ナトリウム；
３−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)プロパン酸；
３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸ナトリウム；
３−(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(３−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
３−[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−メチル−４−[(２−メチルベンジル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]プロパン酸；
(２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
{４−クロロ−２−[((３Ｓ)−３−メチル−４−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(３,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
(４−クロロ−２−{[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−３−エチル−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
[４−クロロ−２−({(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−エチルピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]酢酸；
２−(２−{[(３Ｓ)−４−(ベンジルスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−４−クロロフェニル)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
治療に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
プロスタグランジン類が仲介する疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
喘息および鼻炎のような呼吸器疾患を有するまたは危険性のある患者における、該疾患の処置方法であって、該患者に、治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。