KR20230146054A - 재생 장기 수복을 위한 yap 전사 활성의 소분자 활성제들 - Google Patents

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KR20230146054A
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alkyl
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heteroaryl
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마이클 제이. 볼롱
피터 쥐. 슐츠
아르납 케이. 체터지
웨이준 쉔
엘샨 나카스 쥐. 랄라라지
에디타 엠. 그르젤락
펑-유 양
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Abstract

본 개시는 화합물들, 또는 이들의 호변이성질체들 (tautomers) 또는 제약 상 허용 가능한 염들 (pharmaceutically acceptable salts), 및 YAP (Yes-associated protein 1) 를 선택적으로 활성화할 수 있는 이들의 제약 조성물들을 제공한다. 본 개시의 YAP 활성제들은 예를 들어, 만성 궤양의 치료를 포함하는, 상처 및 장기 수복 (repair) 과 같은 요법들에 유용하다.

Description

재생 장기 수복을 위한 YAP 전사 활성의 소분자 활성제들
보존된 히포-YAP (Hippo-YAP) 경로는 동물들의 장기 사이즈를 제어한다. 1, 2 활성화될 때, 이 경로의 전사 이펙터, YAP (Yes-associated protein 1) 는 TEAD 전사 인자들과의 핵 상호 작용들을 통해 증식성 (proliferative) 및 항세포사멸 (anti-apoptotic) 유전자 산물들의 발현을 촉진한다. 3 YAP 활성화는 장기 레벨에서 프로그래밍된 세포 사멸의 증식 및 손실을 발생시킨다. 4 장기 사이즈 제어 외에도, YAP는 내인성 줄기 세포들 (endogenous stem cells) 및 전구 세포들 (progenitor cells) 의 모집 및 증식을 필요로 하는 프로세스인, 포유류에서의 재생 반응들 (regenerative response) 을 조정한다. 5
장기 사이즈 제어 외에도, YAP는 포유류에서의 재생 반응들, 내인성 줄기 세포들 및 전구 세포들의 모집 및 증식을 필요로 하는 프로세스를 조정한다.5a YAP 전사 활성은 다능성 줄기 세포들 (pluripotent stem cells),5b 신경 줄기 세포들,5c Lgr5+ 장 및 결장 줄기 세포들,5d, 5e 표피 케라티노사이트 전구체들,5f 및 다른 장기 상주 전구체들을 포함하는, 복수의 줄기 세포군에서 줄기세포능 (stemness) 을 유지하는 데 필수적이다. YAP 활성화는 증가되고 지속된 YAP 활성화가 재생 증식을 촉진하기 때문에, 손상될 때 줄기 세포들 및 전구체 세포들 (precursor cells) 로 하여금 장기를 재충진하게 (repopulate) 한다.5a, 5g 더욱이, 이전 연구는 뉴런, 유선 상피, 및 췌장 외분비 세포들과 같은 말기 분화 세포들에서 YAP의 강제 발현이 이들 세포들을 더 줄기-유사 (stem-like) 전사 상태로 가역적으로 변환하여, 장기간의 엑스 비보 (ex vivo) 증식 (expansion) 및 마우스들로의 후속 생착 (engraftment) 을 허용하는 것을 입증했다.5h 더 최근에, 연구들은 YAP의 유전적 활성화가 비분열 (non-dividing) 세포들에서 회복 증식을 촉진할 수 있다는 것을 시사했다. 예를 들어, 히포 불활성화는 성체 마우스 (adult mouse) 에서 심근 세포 (cardiomyocyte) 증식을 촉진하여, 설치류 심부전 (heart failure) 모델들에서 심장 기능 상승을 발생시킨다.5i
현재까지, YAP를 약리학적으로 활성화하려는 시도들은 특히 MST1/2 및 LATS1/2 키나아제들에 대한 활성 부위 억제제들의 개발에서 전통적으로 약물화 가능한 (druggable) 표적들을 표적화하는 데 초점을 맞추었다 (focus on).5j 그러나, MST1/2 및 LATS1/2는 세포 주기 제어, 스트레스 신호 전달, 및 전사를 포함하는 히포 신호 전달 외에도 많은 세포 역할들에 참여하고, 이는 이들 키나아제들의 선택적인 억제제들조차도 바람직하지 않은 예상대로의 (on-target) 효과들을 가질 수 있다는 것을 암시한다.5k 내지 5p 따라서, 현재까지, YAP 전사 프로그램을 완전히 활성화하는 어떠한 약물들도 공지되지 않았다.
본 출원은 2021년 2월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 제 63/148,868 호에 대한 우선권의 이익을 주장하고, 이 출원은 본 명세서에 완전히 제시된 것처럼 인용된다.
이들 결함들 및 다른 것들을 해결하기 위해, 본 개시는 화학식 (I) 의 화합물, 이의 호변이성질체 (tautomer), 또는 제약 상 허용 가능한 (pharmaceutically acceptable) 염을 제공한다:
Figure pct00001
고리 (ring) 는 5 원 (membered) 내지 6 원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 여기서 1 내지 4 개의 헤테로원자들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 다양한 실시 예들에서, 고리 는
Figure pct00004
로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
R은 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
R1은 C6-C10-아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다).
존재한다면, R2는 H, C6-C10-아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다).
일부 실시 예들에서, R1 및 R2는 인접한 원자들에 바인딩될 때, 이들이 바인딩되는 원자들과 함께, 융합된 C6-C10-아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴을 형성한다 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다).
일부 실시 예들에서, L은 C(O), C(S), 또는 CH2이다. V는 NR3R4이다.
R3는 C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)-S-(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬-(C6-C10-아릴), -C1-C6-알킬-(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)), C3-C14-사이클로알킬, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C1-C6-알킬-(3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
R4는 H, C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-(C6-C10-아릴), 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다).
일부 실시 예들에서, R3 및 R4는 이들이 바인딩된 N 원자와 함께, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 에 선택 가능하게 (optionally) 융합되거나 스피로융합된 (spirofused) 5 원 내지 7 원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I) 에서, 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 -CN, -OH, 할로, 옥소, -ORA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, NRARB, -C(O)RA, -C(O)2RA, -NRAC(O)2RB, -C(O)NRARB, -S(O)NRARB, -S(O)2NRARB, -NRAS(O)RB, -NRAS(O)2RB, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환된다.
RA 및 RB는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)OC1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C(O)(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
RA 및 RB에서, 아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 C1-C6-알킬, 할로, C1-C6-할로알킬, 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 고리 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고; 그리고 알킬 각각은 할로, NRCRD (RC 및 RD는 H, C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬, 및 C(O)C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환된다.
또 다른 실시 예에서, 본 개시는 YAP (Yes-associated protein 1) 를 필요로 하는 개체에서 YAP를 활성화하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 개체에게 화학식 (I) 의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 제약 상 허용 가능한 염을 투여하는 (administer) 단계를 포함한다.
부가적인 실시 예에서, 본 개시는 질병 또는 질환으로부터 고통받는 개체에서 불충분한 증식성 수복 (repair) 에 의해 병인이 악화되거나 규정되거나, 또는 세포들의 유도된 증식에 의해 개선되는, 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 개체에게 화학식 (I) 의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 제약 상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1a 내지 도 1e. 도 1a: 화합물 13의 구조 및 세포 활성들의 요약. 도 1b: 화합물 13으로 24 시간 동안 처리된 293A-TEAD-LUC 세포들로부터의 상대적인 휘도 값들 및 세포 수들 (n = 3 생물학적 복제물들; 평균 및 표준 오차). 도 1c: 혈청-함유 또는 혈청-고갈된 배지에서 화합물 13으로 처리된 293A 세포들로부터의 YAP 종속 유전자들 (ANKRD1, CTGF, CYR61) 및 YAP 자체 (YAP1) 의 상대적인 전사체 레벨들 (n = 3 생물학적 복제물들; 평균 및 표준 편차). 도 1d: 293A 세포들로부터 YAP 종속 유전자 세트들 (큐레이팅된 그리고 MSigDB:M2871) 의 유전자 세트 농축 분석 (gene set enrichment analysis; GSEA) 플롯들은 24 시간 동안 화합물 13 (10 μM; P < 0.0001, 공칭 P 값, GSEA) 으로 처리되었다. 데이터는 생물학적으로 독립적인 샘플들에서 가져온 것이다. 도 1e: GO 카테고리들에 대한 농축 P 값들은 24 시간 화합물 13 처리 (10 μM) 에 의해 상향 조절된다 (upregulate).
도 2a 내지 도 2i. 화합물 13은 엑스 비보 (ex vivo) 및 인 비보 (in vivo) 표피 케라티노사이트들의 증식 (expansion) 을 촉진한다. 화합물 13 처리 후 로다민 B-염색된 마우스 (mouse) 표피 케라티노사이트 전구체들 (precursors) 의 대표 이미지들 (도 2a) 및 정량화 (도 2b) (10 μM; 10 일; n = 3 생물학적으로 독립적인 실험체들, 평균 및 표준 편차; 스케일 바 = 7 ㎜). 도 2c: 화합물 13 처리에 대한 반응으로 YAP 표적 전사체 CYR61의 상대적인 발현 (10 μM; n = 3 생물학적으로 독립적인 실험체들, 평균 및 표준 편차). 도 2d: 화합물 13을 사용한 처리 10 일 후 마우스 표피의 대표 H & E-염색된 조직학적 섹션 및 항-케라틴 14 (Keratin 14; K14)-염색된 조직학적 섹션 (10 ㎎/㎖; 스케일 바 = 50 ㎛). 연구 종료 시 화합물 13-처리된 야생형 (wildtype) 마우스들 또는 YAP 넉아웃 (knockout) 마우스들로부터 표피 두께 (도 2e) 및 케라티노사이트 수 (도 2f) (n = 3 동물들; 평균 및 표준 편차). 연구 종료 시 마우스 표피의 항-KI67 조직학적 염색의 대표 이미지들 (도 2g) 및 정량화 (도 2h) (n = 3 동물들; 평균 및 표준 편차; 스케일 바 = 50 ㎛). 도 2i: 연구 종료 시 YAP 표적 전사체들 CTGF, CYR61, 및 ANKRD1의 상대적인 전사체 레벨들 (n = 3; 평균 및 표준 편차; NS = 통계적으로 유의하지 않음). 통계적 분석들은 일 변량 (univariate) 양측 t-검정들에 의한 것이다 (도 2b, 도 2c, 도 2e, 도 2f, 도 2h, 및 도 2i).
도 3a 및 도 3b. 화합물 13의 겔-기반 제제는 약물의 국소 적용 시 마우스에서 우수한 표피 과형성 (hyperplasia) 을 촉진한다. 10 일 동안 화합물 13의 표시된 제제들로 처리된 마우스들의 정량화 (도 3a) 및 대표적인 조직학적 이미지들 (도 3b).
도 4a 내지 도 4d. 화합물 13의 국소 투여는 유카탄 미니 피그 (Yucatan mini pig) 의 표피 성장을 촉진한다. 도 4a: 연구 종료 시 (10 일 차) 표피 두께, 케라티노사이트 수 및 대표적인 H & E-염색된 조직학적 섹션들. 표시된 농도들의 화합물 13으로 처리된 피그들의 진피층으로부터의 대표 이미지 (도 4b) 및 핵 수의 정량화 (도 4c). 도 4d: 연구 종료 시 취해진 YAP 제어된 유전자들 Cyr61 및 Ctgf의 상대적인 전사체 레벨들.
도 5a 내지 도 5e. 화합물 13은 인간 피부 등가 모델에서 가속화된 상처 폐쇄를 촉진한다. MatTek 인간 피부 등가물들을 사용한 6-일 인 비트로 (in vitro) 상처 치유 연구 종료 시 KI-67-염색된 섹션들의 대표 이미지들 (도 5a) 및 상처 두께의 정량화 (도 5b), 상처 직경 (도 5c), 상처당 케라티노사이트들 (도 5d) 및 분획 KI-67 양성 핵 (도 5e).
본 개시는 부분적으로 일련의 YAP 활성화 소분자들의 식별에 관한 것이고, 그리고 다양한 실시 예들에서, 케라티노사이트들의 엑스 비보 (ex vivo) 및 인 비보 (in vivo) 증식 (expansion) 을 촉진하는 데 이들의 유용성 (utility) 을 입증한다. 본 개시의 화합물들은 선택적인 YAP 활성제들이고, 따라서 화상들 또는 만성 궤양들을 갖는 환자들의 상처 회복을 증가시키는 데 유용하고; 이들은 현재 치료 요법들의 표준에 의해 불충분하게 해결된 질환 상태들이다. 39, 40
편향되지 않은 리포터 기반 스크린은 엑스 비보 및 인 비보에서 세포들을 강건하게 증식시키는 YAP-구동된 전사의 소분자 활성제들을 식별하였다. 더 구체적으로, 본 발명자들은 루시퍼라제 (8xGTII-LUC) 업스트림 (upstream) 의 TEAD 바인딩 엘리먼트의 8 개의 카피들을 함유하는 안정하게 통합된 카세트를 포함하는 (harbor) 293A 세포주를 사용하였다. 이들 세포들은 YAP 전사 출력의 콘택트 억제-유도된 감소들에 대한 반응성을 유지한다. 6 TEAD-반응성 리포터 분석 (assay) (전체적으로 293A-TEAD-LUC로 지칭됨) 은 1536-웰 포맷에 적응되고 이어서 YAP-유도 활성에 대해 ~738k 화합물들의 라이브러리를 스크리닝하는 데 사용된다. 98 개의 화합물들은 용량-종속적으로 활성화된 TEAD-LUC 신호가, 세포 독성을 유도하지 않고 (< 20 μM), 세포들에서 루시퍼라제의 효소 활성을 변경하지 않고 (< 20 μM; 293A-CMV-LUC), 과거 스크리닝들에서 주석이 달린 (annotated) 활성이 없는 것으로 식별되었다. 이들 분자들 중 21 개는 이들의 구조들 내에 5-페닐-이소옥사졸들을 지녔고 (bear), 본 명세서 및 예들 전반에 걸쳐 예시된 바와 같이, 식별된 가장 큰 크기의 활성제들이다.
정의들
"알킬"은 1 개 내지 약 20 개의 탄소 원자들을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 하이드로카빌을 지칭한다. 예를 들어, 알킬은 1 개 내지 10 개의 탄소 원자들 또는 1 개 내지 6 개의 탄소 원자들을 가질 수 있다. 예시적인 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 등과 같은 직쇄형 알킬기들을 포함하고, 그리고 또한 직쇄형 알킬기들의 분지형 이성질체들, 예를 들면 제한 없이, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2 등을 포함한다. 따라서, 알킬기들은 1 차 알킬기들, 2 차 알킬기들, 및 3 차 알킬기들을 포함한다. 알킬기는 본 명세서에 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기들로 선택 가능하게 (optionally) 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "할로겐", "할라이드" 및 "할로" 각각은 -F 또는 플루오로, -Cl 또는 클로로, -Br 또는 브로모, 또는 -I 또는 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"기는 모노-할로알킬기들, 모든 할로 원자들이 동일하거나 상이할 수 있는 폴리-할로알킬기들, 및 모든 수소 원자들이, 불소 및/또는 염소 원자들과 같은, 동일하거나 상이한 할로겐 원자들에 의해 대체된 퍼-할로알킬기들을 포함한다. 할로알킬의 예들은 트리플루오로메틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 1,3-디브로모-3,3-디플루오로프로필, 퍼플루오로부틸, 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 명시된 수의 탄소 원자들을 갖는 -O-알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)-알콕시기는 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-sec-부틸, -O-tert-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸, -O-헥실, -O-이소헥실, 및 -O-네오헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭, 3 원 (membered) 내지 14 원 고리계 (ring system), 예컨대 C3-C8-사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬은 임의의 원자를 통해 부착될 수도 있다. 사이클로알킬의 대표적인 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 사이클로알킬기는 본 명세서에 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기들로 선택 가능하게 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
단독으로 또는 또 다른 용어의 일부로서 사용될 때 "아릴"은 지정된 수의 탄소 원자들을 갖고 융합되는지 여부에 관계 없이 카르보사이클릭 방향족기 또는 탄소 원자들의 수가 지정되지 않으면, 최대 14 개의 탄소 원자들, 예컨대 C6-C10-아릴 또는 C6-C14-아릴을 의미한다. 아릴기들의 예들은 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐, 등을 포함한다 (예를 들어, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. 표 7-2 [1985] 참조). 예시적인 아릴은 페닐이다. 아릴기는 본 명세서에 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기들로 선택 가능하게 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 N, O, 및 S를 지칭한다. N 원자 또는 S 원자를 함유하는 본 개시의 화합물들은 대응하는 N-옥사이드, 설폭사이드, 또는 설폰 화합물들로 선택 가능하게 산화될 수 있다.
단독으로 또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 모이어티와 조합된 "헤테로아릴"은 5 내지 10 개, 예컨대 5 또는 6 개의 고리 원자들을 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리 구조, 또는, O, S, 및 N으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1 내지 4 개, 1 내지 3 개, 또는 1 내지 2 개의 헤테로원자들을 함유하는 8 내지 10 개의 원자들을 갖는 바이사이클릭 방향족기이다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 설피닐, 설포닐 및 3 차 고리 질소의 N-옥사이드를 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 헤테로원자는 안정한 화합물이 생성되도록 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이다. 헤테로아릴기들의 예들은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나옥살릴, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴, 및 인돌릴을 포함한다. 헤테로아릴기는 본 명세서에 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기들로 선택 가능하게 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은, 고리의 1 개 내지 3 개의 탄소 원자들이 O, S 또는 N의 헤테로원자들에 의해 대체된, 3 내지 14 개, 예컨대 3 내지 5개, 3 내지 6 개, 또는 3 내지 7 개의 원자들을 갖는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 비-방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리계이다. 헤테로사이클로알킬은 5 및 6 개의 고리 구성원들의 아릴 또는 헤테로아릴과 선택 가능하게 융합되고, 산화된 S 또는 N, 예컨대 설피닐, 설포닐 및 3 차 고리 질소의 N-옥사이드를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리의 부착 지점은 안정한 고리가 유지되도록 탄소 또는 헤테로원자에 있다. 헤테로사이클로알킬기들의 예들은 제한 없이 모르폴리노, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디하이드로벤조푸릴, 및 디하이드로인돌릴을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 본 명세서에 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기들로 선택 가능하게 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고 -CN 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 포화 또는 불포화 모이어티의 일부인 원자에 바인딩된 =O 원자를 지칭한다. 따라서, =O 원자는 사이클릭 (cyclic) 또는 어사이클릭 (acyclic) 모이어티의 일부인 탄소, 황, 또는 질소 원자에 바인딩될 수 있다.
"하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본 명세서에 기술된 임의의 기 (group) 상의 하나 이상의 선택 가능한 치환기들은 -CN, -OH, 할로, 옥소, -ORA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, NRARB, -C(O)RA, -C(O)2RA, -NRAC(O)2RB, -C(O)NRARB, -S(O)NRARB, -S(O)2NRARB, -NRAS(O)RB, -NRAS(O)2RB, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
RA 및 RB는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)OC1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C(O)(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 기술된 화합물들은 예를 들어, 시스-형태 (cis-conformation) 또는 트랜스-형태 (trans-conformation) 를 포함하는, 구조 이성질체, 기하 이성질체, 및 형태 이성질체를 포함하는 다양한 이성질체 형태들로 존재할 수 있다. 화합물들은 또한 단일 호변이성질체들 (tautomers) 및 호변이성질체들의 혼합물들 모두를 포함하는, 하나 이상의 호변이성질체 형태들로 존재할 수도 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 호변이성질체 형태들을 포함하여, 본 개시의 화합물의 모든 이성질체 형태들을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 개시의 화합물들은 또한 개방-사슬 형태 또는 고리화된 (cyclized) 형태로 존재할 수도 있다. 일부 경우들에서, 고리화된 형태들 중 하나 이상은 물의 손실로부터 발생할 수도 있다. 개방-사슬 형태 및 고리화된 형태의 구체적인 조성은 화합물이 분리, 저장 또는 투여되는 (administer) 방법에 종속될 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 주로 산성 조건들 하에서 개방-사슬 형태로 존재할 수도 있지만 중성 조건들 하에서 고리화될 수도 있다. 모든 형태들은 본 개시에 포함된다.
본 명세서에 기술된 일부 화합물들은 비대칭 중심들을 가질 수 있고 그리고 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태 및 부분 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물은 광학 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 개시는 라세미 (racemic) 혼합물을 포함하여, 광학 이성질체들, 부분 입체 이성질체들 (diastereoisomers) 및 이들의 혼합물들의 형태로 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물들 및 이들의 사용들을 포괄한다. 본 개시의 화합물들의 광학 이성질체들은 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 모사 이동 층 (simulated moving bed) 기술과 같은 공지된 기법들에 의해 또는 광학적으로 활성인 분해제들 (resolving agents) 의 채용을 통한 입체 이성질체들 (stereoisomers) 의 화학적 분리를 통해 획득될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "입체 이성질체"는 화합물의 다른 입체 이성질체들이 실질적으로 없는 화합물의 일 입체 이성질체를 의미한다. 따라서, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 (stereomerically) 순수한 화합물에는 화합물의 반대편 거울상 이성질체 (enantiomer) 가 실질적으로 없을 것이다. 2 개의 키랄 중심들을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물에는 화합물의 다른 부분 입체 이성질체들이 실질적으로 없을 것이다. 통상적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 20 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 예를 들어 약 90 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 10 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 95 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 5 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 97 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 3 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 99 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 1 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체를 포함한다. 상기 기술된 바와 같은 입체 이성질체는 본 명세서에 기술된 중량 백분율 각각으로 존재하는 2 개의 입체 이성질체들을 포함하는 조성물로서 보일 수 있다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 있다면, 도시된 구조가 좌우한다. 부가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체 화학 (stereochemistry) 이 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않는다면, 구조 또는 구조의 일부는 구조의 모든 입체 이성질체들을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 2 개 이상의 키랄 중심이 존재하는 일부 경우들에서, 구조들 및 명칭들은 상대적인 입체 화학을 기술하는 것을 돕도록 단일 거울상 이성질체들로서 나타낼 수도 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 화합물들이 이들을 조제하기 (prepare) 위해 사용된 방법들로부터 단일 거울상 이성질체들로서 조제되는지 여부를 알 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 반대로 명시되지 않는 한, 용어 "화합물"은 화합물 또는 이의 제약 상 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt), 입체 이성질체, 및/또는 호변이성질체를 포괄한다는 점에서 포괄적이다. 따라서, 예를 들어, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물은 화합물의 호변이성질체의 제약 상 허용 가능한 염을 포함한다.
본 개시에서, "제약 상 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기술된 화합물의 제약 상 허용 가능한, 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 제약 상 허용 가능한 염들은 예를 들어, 알칼리 금속 염들, 알칼리 토류 염들, 암모늄 염들, 수용성 염들 및 수-불용성 염들, 예컨대 아세테이트, 앰소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트) (amsonate (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonate)), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트 (clavulanate), 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트 (glycollylarsanilate), 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트 (isothionate), 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트 (mucate), 납실레이트 (napsylate), 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-bis-2-하이드록시-3-나프토에이트, 아인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트 (sulfosalicylate), 수라메이트, 탄네이트 (tannate), 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염들을 포함한다. 제약 상 허용 가능한 염은 구조 내에 2 개 이상의 대전된 원자를 가질 수 있다. 이 예에서, 제약 상 허용 가능한 염은 복수의 반대 이온들을 가질 수 있다. 따라서, 제약 상 허용 가능한 염은 하나 이상의 대전된 원자들 및/또는 하나 이상의 반대 이온들을 가질 수 있다.
용어 "치료하다 (treat)", "치료하는" 및 "치료 (treatment)"는 질환 또는 질환과 연관된 증상의 개선 또는 근절을 지칭한다. 다양한 실시 예들에서, 용어들은 이러한 질환을 가진 환자에게 본 명세서에 기술된 하나 이상의 예방적 또는 치료적 화합물들의 투여로부터 발생하는 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 본 명세서에 기술된 화합물의 투여로부터 발생하는 환자의 질환의 발병, 재발, 또는 확산의 예방을 지칭한다.
용어 "유효량 (effective amount)"은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 질환의 치료 또는 예방에서 치료적 또는 예방적 이점을 제공하거나 질환과 연관된 증상들을 지연시키거나 최소화하기 충분한 다른 활성 성분의 양을 지칭한다. 또한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물에 대해 치료적 유효량 (therapeutically effective amount) 은 질환의 치료 또는 방지에서 치료적 이점을 제공하는, 치료제 단독으로, 또는 다른 요법들과 조합된 양을 의미한다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물과 관련하여 사용된 용어는 전체 요법을 개선하고, 증상 또는 질환의 원인을 감소 또는 회피하고 (avoid), 또는 또 다른 치료제의 치료 효능 (efficacy) 을 향상시키거나 상승 작용하는 양을 포괄할 수 있다.
"환자" 또는 "개체"는 인간, 소, 말, 양, 어린 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니피그와 같은 동물을 포함한다. 일부 실시 예들에 따라, 동물은 비-영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간) 와 같은 포유 동물이다. 일 실시 예에서, 환자는 인간, 예컨대 인간 유아, 아동, 청소년 또는 성인이다. 본 개시에서, 용어 "환자" 및 용어 "개체"는 상호 교환 가능하게 사용된다.
화합물들
다양한 실시 예들에서, 본 개시는 화학식 (I) 의 화합물, 이의 호변이성질체, 또는 제약 상 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
고리 는 5 원 내지 6 원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 여기서 1 내지 4 개의 헤테로원자들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 다양한 실시 예들에서, 고리 는,
Figure pct00008
로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
R은 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다.
R1은 C6-C10-아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다).
존재한다면, R2는 H, C6-C10-아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다).
일부 실시 예들에서, R1 및 R2는 인접한 원자들에 바인딩될 때, 이들이 바인딩되는 원자들과 함께, 융합된 C6-C10-아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴을 형성한다 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다).
일부 실시 예들에서, L은 C(O), C(S), 또는 CH2이다. V는 NR3R4이다.
R3는 C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)-S-(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬-(C6-C10-아릴), -C1-C6-알킬-(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)), C3-C14-사이클로알킬, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C1-C6-알킬-(3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
R4는 H, C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-(C6-C10-아릴), 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다).
일부 실시 예들에서, R3 및 R4는 이들이 바인딩된 N 원자와 함께, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 에 선택 가능하게 (optionally) 융합되거나 스피로융합된 (spirofused) 5 원 내지 7 원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
RA 및 RB는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)OC1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C(O)(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
RA 및 RB에서, 아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 C1-C6-알킬, 할로, C1-C6-할로알킬, 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 고리 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고; 그리고 알킬 각각은 할로, NRCRD (RC 및 RD는 H, C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬, 및 C(O)C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환된다.
다양한 실시 예들에서, 선택 가능하게 본 명세서에 기술된 임의의 다른 실시 예와 조합하여, L은 C(O)이다.
일부 실시 예들에서, 선택 가능하게 본 명세서에 기술된 임의의 다른 실시 예와 조합하여, R3는 선택 가능하게 치환된 C1-C6-알킬 또는 -C1-C6-알킬-(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 이다. 일 실시 예에서, R3는 선택 가능하게 치환된 -C1-C6-알킬-(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 이다.
또 다른 추가의 실시 예들에서, 선택 가능하게 본 명세서에 기술된 임의의 다른 실시 예와 조합하여, R4는 H이다.
다양한 실시 예들에서, 선택 가능하게 본 명세서에 기술된 임의의 다른 실시 예와 조합하여, R1은 선택 가능하게 치환된 C6-C10-아릴이다. 일부 실시 예들에서, R1은 선택 가능하게 치환된 페닐이다. 다른 실시 예들에서, R1은 페닐이다.
다양한 실시 예들에서, 선택 가능하게 본 명세서에 기술된 임의의 다른 실시 예와 조합하여, R2는 H이다.
본 개시는 일부 실시 예들에서 선택 가능하게 본 명세서에 기술된 임의의 다른 실시 예와 조합하여, 화학식 (I) 의 화합물, 이의 호변이성질체, 또는 제약 상 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 고리 는
이다.
다른 실시 예들에서, 고리 는,
로부터 선택된다.
또 다른 실시 예들에서, 고리 는,
로부터 선택된다.
부가적인 실시 예들에서, 고리 는,
로부터 선택된다.
다양한 실시 예들에서, 선택 가능하게 본 명세서에 기술된 임의의 다른 실시 예와 조합하여, 본 개시는 화학식 (I) 화합물, 이의 호변이성질체, 또는 제약 상 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서:
고리 는 이고;
R1은 페닐 또는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 3 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 이고, 각각은 Br, Cl, F, -CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OC1-C6-알킬, -OC1-C6-할로알킬, 선택 가능하게 치환된 페닐, -C(O)RA로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고;
R2는 H이고;
L은 C(O)이고;
R3는 -C1-C6-알킬-(5 원 내지 7 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 3 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 또는 -C1-C6-알킬(페닐) 이고, 여기서 헤테로아릴 또는 페닐은 Br, Cl, F, C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, C(O)RA, 및 -C(O)NRARB로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고; 그리고
R4는 H이다.
선택 가능하게, 본 명세서에 기술된 임의의 다른 실시 예와 조합하여, 부가적인 실시 예에서, R1은 페닐이고; 그리고 R3는 선택 가능하게 치환된 -C1-C6-알킬-(5 원 헤테로아릴 (여기서 1 내지 2 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 또는 선택 가능하게 치환된 C1-C6-알킬(페닐) 이다.
본 개시는 또한 다양한 실시 예들에서, 표 1에 제시된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 제약 상 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
부가적인 실시 예들에서, 본 개시는 표 2에 제시된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 제약 상 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
제약 조성물
본 개시는 또한 제약 상 허용 가능한 담체와 혼합하여 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물들, 또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 및/또는 호변이성질체의 치료적 유효량을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시 예들에서, 조성물은 제약 화합물의 허용된 관행들에 따라, 하나 이상의 부가적인 치료제들, 제약 상 허용 가능한 부형제들, 희석제들, 보조제들, 안정화제들, 유화제들, 방부제들, 착색제들, 완충제들, 향미 부여제들을 더 함유한다.
일 실시 예에서, 제약 조성물은 표 1 및 표 2에 예시된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 및/또는 호변이성질체, 및 제약 상 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 개시의 제약 조성물은 우수한 의학적 관행과 일치하는 방식으로 제제화되고 (formulate), 투약되고 (dose), 투여된다 (administer). 이 맥락에서 고려할 인자들은 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 개체, 개체의 임상적 질병, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 의료 종사자들에게 공지된 다른 요인들을 포함한다.
투여되는 화합물 또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 및/또는 호변이성질체의 "치료적 유효량"은 이러한 고려 사항들에 의해 좌우되고, 그리고 YAP 전사 활성을 활성화하고, 증식성 조직 수복 (repair) 을 촉진하고, 이의 조합들을 하는 데 필요한 최소량이다. 이러한 양은 정상 세포들 또는 개체 전체에 독성인 양보다 적을 수도 있다. 일반적으로, 투여되는 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 의 최초의 치료적 유효량은 하루당 환자 체중 (patient body weight per day) 의 약 0.01 내지 약 200 ㎎/㎏ 또는 약 0.1 내지 약 20 ㎎/㎏/day 범위 내이고, 통상적인 초기 범위는 하루당 약 0.3 내지 약 15 ㎎/㎏이다. 정제들 및 캡슐들과 같은 경구 단위 제형들 (dosage forms) 은 약 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유할 수도 있다. 또 다른 실시 예에서, 이러한 제형들은 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유한다. 또 다른 실시 예에서, 이러한 제형들은 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유한다. 여전히 또 다른 실시 예에서, 이러한 제형들은 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유한다. 추가의 실시 예에서, 이러한 제형들은 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약 상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유한다. 전술한 실시 예들 중 임의의 실시 예에서, 제형은 1 일 1 회 또는 1 일 2 회 투여될 수 있다.
본 개시의 조성물들은 투약 단위 제제로 경구로, 국소적으로, 비경구적으로 (parenterally), 흡입 또는 스프레이에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하 주사 (subcutaneous injections), 정맥 내 (intravenous), 근육 내 (intramuscular), 흉골 내 주사 (intrasternal injection) 또는 주입 기법들 (infusion techniques) 을 포함한다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 적합한 경구 조성물들은 제한 없이 정제, 트로키 (troches), 로젠지 (lozenges), 수성 현탁액 또는 유성 현탁액, 분산성 분말들 또는 과립들, 에멀젼, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르 (elixirs) 를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시의 화합물 또는 이의 제약 상 허용 가능한 입체 이성질체, 염, 또는 호변이성질체 및 제약 상 허용 가능한 담체를 포함하는 단일 단위 투약량들에 적합한 제약 조성물들이 또한 포괄된다.
경구 사용에 적합한 본 개시의 조성물들은 제약 조성물들의 제작을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 조제될 수도 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물들의 액체 제제들은 본 개시의 화합물의 제약 상 맛좋은 (palatable) 조제들 (preparations) 을 제공하기 위해 감미제들, 향미제들, 착색제들 및 보존제들로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 작용제들 (agents) 을 함유한다.
정제 조성물들의 경우, 비독성 제약 상 허용 가능한 부형제들 (excipients) 과 혼합된 본 개시의 화합물이 정제들의 제작을 위해 사용된다. 이러한 부형제들의 예들은 비제한적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제들; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 바인딩제들 (binding agents), 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제들, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 또는 탈크를 포함한다. 정제들은 코팅되지 않을 수도 있고 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 목표된 시간 기간에 걸쳐 지속적인 치료적 작용을 제공하도록 공지의 코팅 기법들에 의해 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 채용될 수도 있다.
경구 사용을 위한 제제들은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐들로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐들로서 제시될 수도 있다.
수성 현탁액들의 경우, 본 개시의 화합물은 안정한 현탁액을 유지하는 데 적합한 부형제들과 혼합된다. 이러한 부형제들의 예들은 제한 없이 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸스 (gum tragacanth) 및 검 아카시아를 포함한다.
경구 현탁액들은 또한 분산제 또는 습윤제 (wetting agent), 예컨대 천연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산들의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올들의 축합 생성물들 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산들 및 헥시톨, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트로부터 유도된 부분 에스테르들과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물들, 또는 지방산들 및 헥시톨 무수물들로부터 유도된 부분 에스테르들과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 함유할 수 있다. 수성 현탁액들은 또한 하나 이상의 방부제들, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제들, 하나 이상의 향미제들, 및 하나 이상의 감미제들, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
유성 현탁액들은 본 개시의 화합물을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화될 수도 있다. 유성 현탁액들은 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제 (thickening agent) 를 함유할 수도 있다.
상기 기술된 것과 같은 감미제들, 및 향미제들은 맛좋은 경구 조제들을 제공하도록 첨가될 수도 있다. 이들 조성물들은 아스코르브 산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 조제에 적합한 분산성 분말들 및 과립들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제들과 혼합된 본 개시의 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것들에 의해 예시된다. 부가적인 부형제들, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수도 있다.
본 개시의 제약 조성물들은 또한 수중유 (oil-in-water) 에멀젼의 형태일 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물들일 수도 있다. 적합한 유화제들은 천연 (naturally-occurring) 검들, 예를 들어 아카시아 검 또는 검 트라가칸스, 천연 포스파티드들, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산들 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르들 또는 부분 에스테르들, 무수물들, 예를 들어 소르비탄 모노리에이트 (sorbitan monoleate), 및 상기 부분적 에스테르들과 에틸렌 옥사이드, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노리에이트의 축합 반응 생성물들일 수도 있다. 에멀젼들은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽들 및 엘릭시르들은 감미제들, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수도 있다. 이러한 제제들은 또한 완화제 (demulcent), 방부제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다.
제약 조성물들은 멸균 주사용 (sterile injectable), 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수도 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수도 있다. 멸균 주사용 조제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 내 용액으로서, 비-독성 비경구 (parenterally) 희석제 또는 용매 내 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 채용될 수도 있는 허용 가능한 비히클들 (vehicles) 및 용매들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 이에 더하여, 멸균, 고정 오일들 (fixed oils) 이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 채용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정 오일 (bland fixed oil) 이 채용될 수도 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산들이 주사용 조제에 사용된다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물들은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약들의 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물들은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 약물을 방출하기 위해 직장에서 용융될 적합한 비자극성 (non-irritating) 부형제와 약물을 혼합함으로써 조제될 수 있다. 이러한 재료들은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜들을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물들은 멸균 배지로 투여된다. 사용된 비히클 및 제제 내 약물의 농도에 따라, 비경구 제제는 용해된 약물을 함유하는 용액 또는 현탁액일 수 있다. 국소 마취제들, 방부제들 및 완충제들과 같은 보조제들이 또한 비경구 조성물들에 첨가될 수 있다.
사용 방법들
부가적인 실시 예들에서, 본 명세서의 예들 및 데이터로 예시된 바와 같이, 본 개시는 YAP (Yes-associated protein 1) 를 필요로 하는 개체에서 YAP를 활성화하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 개체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 제약 상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물들의 장점은 YAP를 활성화하고, 이에 따라 원치 않은 증식을 감소시키기 위한 선택도에 있다. 따라서, 화합물들은 고통받는 개체에서 불충분한 증식성 수복에 의해 병인이 악화되거나 규정되는, 질환 또는 질병을 치료하는 방법과 같은 요법에서 특히 유용하다. 일부 실시 예들에서, 질환 또는 질병은 세포들의 유도된 증식에 의해 개선되는 질환 또는 질병이다. 방법은 개체에게 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물, 예컨대 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 제약 상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 예들에서, 방법은 상처를 수복하거나 장기를 수복하는 데 유용하다. 질환 또는 질병은 상처 수복 또는 장기 수복을 필요로 한다. 예시적인 장기들은 폐, 심장, 간, 췌장, 및 장을 포함한다.
다른 실시 예들에서, 질환 또는 질병은 화상 (burn), 궤양 (ulcer), 심부전 (heart failure), 및 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease) 으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 궤양의 예들은 만성 궤양, 당뇨성 족부 궤양 (Diabetic foot ulcer; DFU), 및 정맥 하지 궤양 (venous leg ulcer) 을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법들에 의해 치료되는 질병들 및 질환들의 예들은 다음을 포함한다: 당뇨성 족부 궤양 (DFU), 정맥 궤양 (Venous Ulcer (Stasis Ulcer)), 욕창 (Pressure Ulcers), 전층 또는 부분층 화상 (Full or partial thickness burns), 습진 (Eczema), 건선 (Psoriasis), 연조직 염 (Cellulitis), 농가진 (Impetigo), 아토피성 피부염 (Atopic dermatitis), 수포성 표피 박리증 (Epidermolysis Bullosa), 경화 태선 (Lichen Sclerosis), 어린선 (Ichthyosis), 백반증 (Vitiligo), 아크랄 피부 박리 증후군 (Acral peeling skin syndrome), 블루 증후군 (Blau syndrome), 원발성 피부 아밀로이드증 (Primary cutaneous amyloidosis), 피부 농양 (Cutaneous abscess), 안검염 (Blepharitis), 절종증 (Furunculosis), 모세관 염 (Capillaritis), 연조직 염 (Cellulitis), 각막 찰과상 (Corneal Abrasion), 각막 미란 (Corneal Erosion), 건조증 (Xerosis), 편평 태선 (Lichen Planus), 만성 단순 태선 (Lichen Simplex Chronicus), 특발성 폐섬유화증 (Idiopathic pulmonary fibrosis; IPF), 급성 호흡곤란 증후군 (Acute respiratory distress syndrome; ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 폐기종 (Emphysema), 규폐증 (Silicosis), 석면폐 (Asbestosis), 진폐증 (Pneumoconiosis), 알루미늄증 (Aluminosis), 보오크사이트성 섬유증 (Bauxite fibrosis), 베릴륨증 (Berylliosis), 철침착증 (Siderosis), 주석증 (Stannosis), 폐활석증 (Pulmonary Talcosis), 래브라도 폐 (혼합 먼지 진폐증) (Labrador lung (mixed dust Pneumoconiosis)), 사르코이드증 (Sarcoidosis), 과민성 폐렴 / 외인성 알레르기 폐포염 (Hypersensitivity pneumonitis; HP / extrinsic allergic alveolitis; EAA)), 박리성 간질성 폐렴 (Desquamative interstitial pneumonia; DIP), 호흡세기관지염-간질성폐렴 (Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease; RBILD), 급성 간질성 폐렴 (Acute interstitial pneumonia; AIP), 비특이성 간질성 폐렴 (Nonspecific interstitial pneumonia; NSIP), 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic organizing pneumonia; COP = 특발성 BOOP), 이차 조직화 폐렴 (Secondary organizing pneumonia (BOOP)), 임파구성 간질성 폐렴 (Lymphoid interstitial pneumonia; LIP), 특발성 간질성 폐렴: 상세불명 (Idiopathic interstitial pneumonia : unspecified), 호산구성 폐질환 ( Hypereosinophilic lung diseases), 결핵 (Tuberculosis; TB), 폐부종 (Pulmonary Edema), 간질성 폐 질환 (Interstitial Lung Disease), 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic Organizing Pneumonia; COP), 전자 담배 또는 베이핑 사용 관련 폐 질환 (E-cigarette or Vaping Use-Associated Lung Injury; EVALI), 한타바이러스 폐증후군 (Hantavirus Pulmonary Syndrome; HPS)), 히스토플라스마증 (Histoplasmosis), 재향군인병 (Legionnaires' Disease), MAC 폐 질환 (MAC Lung Disease), 알파1 항트립신 결핍증 (Alpha-1 Antitrypsin Deficiency), 아스페르길루스증 (Aspergillosis), 림프관평활근종증 (Lymphangioleiomyomatosis; LAM), 중동 호흡기 증후군 (Middle Eastern Respiratory Syndrome; MERS), 비결핵 항산균 폐질환 (Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease; NTM), 폐색전증 (Pulmonary Embolism), 굿파스쳐증후군 (Goodpasture syndrome), 특발성 폐 헤모시데린증 (idiopathic pulmonary hemosiderosis), 허파꽈리단백증 (Alveolar proteinosis), 폐 아밀로이드증 (Pulmonary amyloidosis), 원발성 폐 림프종 (Primary pulmonary lymphoma), (역위 (situs inversus) 을 갖거나 갖지 않는) 원발성 섬모 이상운동증 (Primary ciliary dyskinesia), 과민성 폐렴의 드문 원인 (Rare cause of hypersensitivity pneumonitis) (농부폐 질환 (farmer's lung disease) 및 비둘기 사육사 폐 질환 (pigeon breeder's lung disease) 을 제외한 모든 원인들, 유전성 출혈성 모세혈관확장증의 폐 동정맥 기형 (Pulmonary arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT)), 전신 경화증 (systemic sclerosis) 의 간질성 폐질환, 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 의 간질성 폐질환, 특발성 염증성 근염들 (idiopathic inflammatory myopathies) (다발성 근염 (polymyositis), 피부근염 (dermatomyositis), 항-합성효소증후군 (anti-synthetase syndrome)) 의 간질성 폐질환, 쇼그렌 증후군 (Sjgren syndrome) 의 간질성 폐질환, 혼합결합조직병 (mixed connective tissue disease; MCTD) 의 간질성 폐질환, 중복증후군 (overlap syndromes) 의 간질성 폐질환, 미분화 결합 조직 질환 (undifferentiated connective tissue disease) 의 간질성 폐질환, 이식되지 않은 환자의 (in non-transplanted patients) 폐쇄세기관지염 (Bronchiolitis obliterans), 감염성 대장염 (Infectious colitis), 궤양성 대장염 (Ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 허혈성 대장염 (Ischemic colitis), 방사선 대장염 (Radiation colitis), 소화성 궤양, 장암 (Intestinal cancer), 장 폐쇄, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 (Psoriatic arthritis), 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 루푸스 (Systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증, 그레이브스 병, 제 1 형 당뇨병, 건선, 강직성 척추염, 경피증, 근염, 통풍, 항 인지질 항체 증후군 (Antiphospholipid Antibody Syndrome; APS), 혈관염 (Vasculitis), 확장성 심근병증 (Dilated cardiomyopathy), 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 수축기 심부전, 이완기 심부전 (박출률 보전 심부전 (heart failure with preserved ejection fraction), 심방 중격 결손, 방실 중격 결손, 대동맥 협착, 양대혈관 우심실 기시 (Double-outlet Right Ventricle), 대동맥의 d-전위 (d-Transposition of the Great Arteries), 엡스타인 이상, 저형성 좌심장 증후군 (Hypoplastic Left Heart Syndrome), 대동맥궁단절 (Interrupted Aortic Arch), 폐 폐쇄증, 단심실, Fallot의 4 징후 (Tetralogy of Fallot), 총 폐정맥 환류 이상 (Total Anomalous Pulmonary Venous Return), 삼첨판 폐쇄증 (Tricuspid Atresia), 동맥간증 (Truncus Arteriosus), 심실 중격 결손 (Ventricular Septal Defect), 다낭성 신장 질환, 요붕증 (Diabetes Insipidus), 굿파스쳐 (Goodpasture) 질환, IgA 혈관염, IgA 신장 병증, 루푸스 신염, 성인 신 증후군 (Adult Nephrotic Syndrome), 소아 신 증후군 (Childhood Nephrotic Syndrome), 용혈성 요도 증후군, 수질 해면 신장 (Medullary Sponge Kidney), 신장 이형성증 (Kidney dysplasia), 신장 동맥 협착증 (Renal artery stenosis), 신 혈관 고혈압 (Renovascular hypertension), 신 세뇨관 산증 (Renal tubular acidosis), 알포트 증후군 (Alport syndrome), 벵거 육아종증 (Wenger's granulomatosis), 알라질 증후군 (Alagille syndrome), 시스틴증 (Cystinosis), 파브리병 (Fabry disease), 국소 분절성 사구체 경화증 (Focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 사구체 신염 (Glomerulonephritis), 비정형 용혈성 요독 증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome; aHUS), 용혈성 요독 증후군 (Hemolytic uremic syndrome; HUS), 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schnlein purpura), IgA 신병증 (버거병 (Berger's disease)), 간질성 신염 (Interstitial nephritis), 미세 변화 질환 (Minimal change disease), 신 증후군 (Nephrotic syndrome), 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (Thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP), 다발 혈관염을 동반한 육아종증 (Granulomatosis with polyangiitis; GPA), 성인 스틸 병 (Adult Still's disease), 무 감마 글로불린 혈증 (Agammaglobulinemia), 원형 탈모증 (Alopecia areata), 자가 면역 혈관 부종 (Autoimmune angioedema), 자가 면역 자율 신경 장애 (Autoimmune dysautonomia), 자가 면역 뇌척수염 (Autoimmune encephalomyelitis), 자가 면역 간염 (Autoimmune hepatitis), 자가 면역 심근염 (Autoimmune myocarditis), 자가 면역 난소염 (Autoimmune oophoritis), 자가 면역 고환염 (Autoimmune orchitis), 자가 면역 췌장염 (Autoimmune pancreatitis), 자가 면역 망막증 (Autoimmune retinopathy), 자가 면역 두드러기 (Autoimmune urticaria), 축색 돌기 및 뉴런 신경 장애 (Axonal & neuronal neuropathy (AMAN)), 발로 병 (Bal disease), 수포성 천포창 (Bullous pemphigoid), 셀리악 병 (Celiac disease), 만성 재발성 다초점 골수염 (Chronic recurrent multifocal osteomyelitis; CRMO)), 척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss Syndrome; CSS) 또는 호산구성 육아종증 (Eosinophilic Granulomatosis; EGPA), 반창성류천포창 (Cicatricial pemphigoid), 코간 증후군 (Cogan's syndrome), 한랭 응집소병 (Cold agglutinin disease), 콕사키 심근염 (Coxsackie myocarditis), CREST 증후군, 포진성 피부염 (Dermatitis herpetiformis), 피부근염 (Dermatomyositis), 데빅병 (Devic's disease) (시신경 척수염 (neuromyelitis optica), 원반형 루푸스 (Discoid lupus), 호산구성 식도염 (Eosinophilic esophagitis; EoE), 호산구성 근막염 (Eosinophilic fasciitis), 결절 홍반 (Erythema nodosum), 본태성 혼합 한냉 글로불린 혈증 (Essential mixed cryoglobulinemia), 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염) (Giant cell arteritis (temporal arteritis)), 거대 세포 심근염 (Giant cell myocarditis), 다발 혈관염을 동반한 육아종증 (Granulomatosis with Polyangiitis), 길랭-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schnlein purpura; HSP), 임신 포진 또는 천포창 (Herpes gestationis 또는 pemphigoid gestationis (PG)), 저 감마 글로불린 혈증 (Hypogammalglobulinemia), IgG4-관련 경화성 질환, 면역 저혈소판 자반 (Immune thrombocytopenic purpura; ITP), 봉입체 근염 (Inclusion body myositis; IBM), 램버트-이튼 증후군 (Lambert-Eaton syndrome), 백혈구 파쇄성 맥관염 (Leukocytoclastic vasculitis), 선상 IgA 질환 (Linear IgA disease; LAD), 현미경 다발 혈관염 (Microscopic polyangiitis; MPA), 혼합 결합 조직 질환 (Mixed connective tissue disease; MCTD), 무렌 궤양 (Mooren 's ulcer), 무차-하베르만 질환 (Mucha-Habermann disease), 다초점성 운동신경병증 (Multifocal Motor Neuropathy; MMN 또는 MMNCB), 다발성 경화증 (Multiple sclerosis), 중증 근무력증 (Myasthenia gravis), 근염 (Myositis), 기면증 (Narcolepsy), 신생아 루푸스 (Neonatal Lupus), 시신경 척수염 (Neuromyelitis optica), 호중구 감소증 (Neutropenia), 안구 반흔성 유천포창 (Ocular cicatricial pemphigoid), 시신경염 (Optic neuritis), 재발 류마티즘 (Palindromic rheumatism; PR), PANDAS, 부신생물성 소뇌 변성 (Paraneoplastic cerebellar degeneration; PCD), 발작성 야행성 혈색소뇨증 (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; PNH), 패리 롬버그 증후군 (Parry Romberg syndrome), 평면부염 (Pars planitis) (말초 포도막염 (peripheral uveitis)), 파르소니지-터너 증후군 (Parsonage-Turner syndrome), 천포창 (Pemphigus), 말초 신경증 (Peripheral neuropathy), 정맥 주위 뇌척수염 (Perivenous encephalomyelitis), 악성 빈혈 (Pernicious anemia; PA), POEMS 증후군, 결절성 다발성 동맥염 (Polyarteritis nodosa), 다분비선 증후군 (Polyglandular syndromes) I 형, II 형, III 형, 류마티스성 다발근통 (Polymyalgia rheumatica), 다발근염 (Polymyositis), 원발성 담즙성 간경변 (Primary biliary cirrhosis), 원발성 경화성 담관염 (Primary sclerosing cholangitis), 프로게스테론 피부염 (Progesterone dermatitis), 순적혈구 무형성증 (Pure red cell aplasia; PRCA), 괴저성 농피증 (Pyoderma gangrenosum), 레이노 현상 (Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염 (Reactive Arthritis), 반사 교감 신경 이상증 (Reflex sympathetic dystrophy), 재발성 다발 연골염 (Relapsing polychondritis), 하지 불안 증후군 (Restless legs syndrome; RLS), 복막후섬유증 (Retroperitoneal fibrosis), 류마티스성 열 (Rheumatic fever), 류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis), 사르코이드증 (Sarcoidosis), 슈미트 증후군 (Schmidt syndrome), 공막염 (Scleritis), 경피증 (Scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjgren's syndrome), 정자 및 고환 자가 면역 (Sperm&testicular autoimmunity), 강직 증후군 (Stiff person syndrome; SPS), 아급성 세균성 심내막염 (Subacute bacterial endocarditis; SBE), 수삭 증후군 (Susac's syndrome), 교감성 안염 (Sympathetic ophthalmia; SO), 타카야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 측두 동맥염 (Temporal arteritis/Giant cell arteritis), 혈소판 감소성 자반병 (TTP), 갑상선 안구 질환 (Thyroid eye disease; TED), 알라질 증후군 (Alagille Syndrome), 알코올-관련 간질환 (Alcohol-Related Liver Disease), 자가 면역 간염 (Autoimmune Hepatitis), 담도 폐쇄증 (Biliary Atresia), 간경변 (Cirrhosis), 리소좀산 리파아제 결핍 (Lysosomal Acid Lipase Deficiency; LAL-D), 신생아 황달 (Newborn Jaundice), 비 알코올성 지방간 질환 (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), 비 알코올성 지방간염 (Non-Alcoholic Steatohepatitis), 원발성 담즙성 담관염 (Primary Biliary Cholangitis; PBC), 및 진행 가족성 간내담즙정체 (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis; PFIC).
예들
본 개시의 부가적인 실시 예들은 본 명세서에 더 상세히 기술된 특정한 예들 및 데이터에 존재한다.
예 1a: 5-페닐- N -(3-(티아졸-2-일)프로필)이소옥사졸-3-카르복스아미드 (화합물 13) 의 합성:
Figure pct00034
디클로로메탄 (60.0 ㎖) 내 5-페닐-1,2-옥사졸-3-카르복실산 (5.50 g, 29.1 mmol, 1.0 eq) 및 3-(티아졸-2-일)프로판-1-아민 디하이드로클로라이드 (4.13 g, 29.1 mmol, 1.0 eq) 의 교반된 용액에 트리에틸아민 (12.6 ㎖, 90.1 mmol, 3.1 eq) 을 실온에서 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 이 용액을 0 ℃ 및 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 내 50 ％ 용액, 59.2 ㎖, 93.0 mmol, 3.2 eq) 로 냉각하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 물 (200 ㎖) 로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 75 ㎖) 으로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산들 내 0 내지 50 ％ 에틸 아세테이트의 이동상 기울기를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-페닐-N-(3-(티아졸-2-일)프로필)이소옥사졸-3-카르복스아미드 (화합물 13, 5.20 g, 16.3 mmol, 56 ％) 를 백색 고체로서 획득하였다.
예 1b: 5-페닐- N -(3-(티아졸-2-일)프로필)이소옥사졸-3-카르복스아미드 (화합물 13) 의 대안적인 합성: 5-페닐이소옥사졸-3-카르복실산 (1.0 g, 5.3 mmol, 1.0 eq) 을 15 ㎖의 무수 DMF에 용해시키고 용액을 빙욕 (ice bath) 으로 냉각하였고; HATU (2.0 g, 5.3 mmol, 1.0 eq) 를 용액에 첨가하고 이어서 Hunig 염기 (1.9 ㎖, 10.6 mmol, 2.0 eq) 를 조금씩 (portion wise) 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 3-(티아졸-2-일)프로판-1-아민 (827 ㎎, 5.8 mmol, 1.1 eq) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 (overnight) 교반하였다. TLC 및 LC-MS 분석은 출발 물질이 소모되고 목표된 생성물로 변환되었음을 나타냈다. 이어서 혼합물을 면 플러그를 통해 여과하고, 휘발성 물질들을 진공에서 (in vacuo) 제거하고, 그리고 생성물을 미정제 반응 (헥산들 내 30 내지 70 ％ 에틸 아세테이트) 을 건조 로딩함으로써 (dry load) 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피 시, 화합물을 아세톤/톨루엔의 5:1 혼합물 10 ㎖에 재현탁시키고 환류 시 가용화하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 -20 ℃에서 밤새 방치할 때, 결정화된 고체를 프릿된 깔때기 (fritted funnel) 상에서 여과하고, 얼음처럼 차가운 (ice-cold) 아세톤으로 세척하고, 그리고 흡입을 통해 건조시켰다.
예 2: N -[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-5-페닐-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 (화합물 127) 의 합성:
Figure pct00035
디클로로메탄 (5.0 ㎖) 내 5-페닐-1,2-옥사졸-3-카르복실산 (150 ㎎, 793 μmol, 1.0 eq) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (125 ㎎, 793 μmol, 1.0 eq) 의 교반된 용액에 트리에틸아민 (343 μL, 2.46 mmol, 3.1 eq) 을 실온에서 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 이 용액을 0 ℃ 및 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 내 50 ％ 용액, 1.61 ㎖, 2.54 mmol, 3.2 eq) 로 냉각하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 후 휘발성 물질들을 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 먼저 디클로로메탄 내 10 ％ 메탄올성 암모니아의 이동상을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 화합물을 역상 조제 규모의 (preparative scale) HPLC에 의해 다시 정제하고 목표된 분획들을 동결 건조하여 N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-5-페닐-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 (화합물 127, 63.0 ㎎, 188 μmol, 24％) 를 회백색 고체로서 획득했다.
예 3: N-(2-(1H-피롤-1-일)에틸)-5-페닐이소옥사졸-3-카르보티오아미드 (화합물 106) 의 합성
테트라하이드로푸란 (8.00 ㎖) 내 5-페닐-N-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-1,2-옥사졸-3-카르복스아미드 (200 ㎎, 711 μmol) 의 교반된 용액에 bis(4-메톡시페닐)-1,3,2λ5,4λ5-디티아디포스페탄-2,4-디티온 (Laweson's 시약, 863 ㎎, 3 eq, 2.13 mmol) 을 실온에서 첨가하고 65 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기 층들을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 물질을 획득하였다. 미정제 물질은 12.0 g Redi Sep 컬럼을 사용하고 헵탄 내 15 내지 20 ％ 에틸 아세테이트로 용리하는 Combi Flash 크로마토그래피로 정제되었다. 목표된 분획들을 농축하고 획득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공 건조하여 N-(2-(1H-피롤-1-일)에틸)-5-페닐이소옥사졸-3-카르보티오아미드를 연한 담황색 고체로서 제공하였다.
예 4: 추가 화합물들의 합성들
Figure pct00037
화합물 1 내지 화합물 105의 합성, 뿐만 아니라 특정한 공지된 화합물들 (107 내지 157) 의 재합성은 화합물 13 및 화합물 127에 대해 개괄된 예시적인 절차들에 따라 수행되었다. 디클로로메탄 내 대표적인 카르복실산 (i, 1.0 eq) 및 대표적인 아민 (ii, 1.0 eq) 의 교반된 용액에 트리에틸아민 (3.1 eq) 을 실온에서 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 이 용액을 0 ℃ 및 프로필포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 내 50 ％ 용액, 3.2 eq) 로 냉각하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 휘발성 물질들을 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분말로서 목표된 화합물을 얻거나 역상 조제 규모의 HPLC를 사용하여 다시 정제하였다. 모든 합성된 화합물들은 LC/MS 및/또는 1H NMR에 의해 > 95 ％ 순도인 것으로 확인되었다.
예 5: YAP 활성화 분석 (assay)
화학식 (I) 화합물들 및 표 1 및 표 2에 제시된 화합물들을 예시하기 위해, 5-페닐-3-카르복스아미드-치환된 이소옥사졸 스카폴드가 식별되고 화합물 13, 세포들을 고 세포 밀도로 평판 배양했을 (plate) 때 혈청의 존재 또는 부재 시 293A-TEAD-LUC 세포들 내 용량-종속적으로 루시퍼라제 활성을 유도하는 티아졸-치환된 유도체에서 예시된다 (EC50 = 1.5 및 1.6 μM; 도 1a 및 도 1b). 결과들은 화합물 1이 혈청의 약한 YAP 활성화 특성들을 모방하지 (mimic) 않는다는 것을 나타낸다.7
이 전사 반응의 크기는 리포터 분석들에서 주요 히포 (Hippo) 신호 전달 단백질 NF2 (Merlin) 의 녹다운 (knockdown) 에 대해 관찰된 것과 유사하다. 8 화합물 13 처리는 또한 세포들에서 YAP 단백질 및 TEAD 단백질의 회합을 용량-종속적으로 촉진하고 상승된 세포 밀도에 반응하여 YAP의 핵 국소화를 유도하고, 이는 화합물 13 처리가 히포 경로 활성화의 YAP-억제 효과들을 극복할 수 있다는 것을 나타낸다.
이에 더하여, 화합물 13 처리는 293A 세포들 및 다른 인간 세포주들 (즉, MCF-10A, HEK293T, H69, HaCaT) 에서 YAP-제어된 전사체들 (즉, ANRKD1, CYR61, CTGF) 의 레벨들을 강건하게 증가시키지만, YAP 자체 (YAP1) 의 레벨들은 증가시키지 않고, 이는 화합물 1이 YAP 전사체의 포지티브 조절을 통해서가 아니라 광범위하게 YAP를 활성화한다는 것을 나타낸다 (도 1c). 293A 세포들의 RNA-seq 기반 발현 프로파일링은 화합물 13이 유전자 세트 농축 분석 (gene set enrichment analysis; GSEA) 에 의해 이전에 YAP 전사 표적들뿐만 아니라 주석이 달린 YAP-바인딩 유전자 좌들 (loci) 의 전사체들을 증가시킨다는 것을 드러냈다. 9-11 유사하게, 화합물 13 처리는 DAVID 분석에 의해 결정된 바와 같이 세포 성장, 분화, 및 상처 치유와 연관된 전사체들을 상향 조절하였다 (upregulate) (도 1d 및 도 1e). 또한, TEAD-LUC 리포터 신호를 활성화하고 YAP-제어된 전사체들을 상향 조절하는 화합물 13의 능력은 YAP 단백질의 존재에 종속적이고, 이는 화합물 13이 YAP의 업스트림에서 작용하는 YAP 전사 활성의 강건하고 특이적 활성제라는 것을 나타낸다.
본 개시의 부가적인 화합물들은 상기 기술된 분석을 받는다. 결과들 및 선택된 특성화 데이터는 이하의 표 3 및 표 4에 제시된다.
Figure pct00038
Figure pct00039
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예 6: 표피 리모델링
본 발명자들은 화합물 13 처리에 대한 일차 세포들 및 조직들의 증식성 반응을 평가하였다. 이러한 맥락에서, 순환적 YAP 활성화는 마우스들에서 케라틴 14 (Keratin 14; K14)-양성 케라티노사이트 전구체들 (progenitors) 의 성장을 지속시키고, 이에 따라 새로운 케라티노사이트들을 표피 장벽에 제공한다 (contribute). 12, 13 또한, YAP의 연속적인 유전적 활성화는 엑스 비보 및 마우스 (mouse) 에서 케라티노사이트들 및 이들의 전구체들 (precursors) 의 과형성 (hyperplasia) 을 촉진하고, 이는 YAP가 기저 표피 재생에 필수적이지만 성장 증가 (increased growth) 를 위해 증가될 (augment) 수 있다는 것을 나타낸다.13 화합물 13 처리는 진피 피더 층 (feeder layer) 상에서 10 일 성장 기간 동안 배양될 때 1 차 마우스 표피 케라티노사이트들의 콜로니 형성 가능성을 (~10 배) 증가시켰다 (도 2a 및 도 2b). 이에 더하여, 화합물 13 처리는 로다민 B-염색된 케라티노사이트들의 2 차 재평판 배양된 증식 및 YAP-구동된 전사체 Cyr61의 시간-종속 발현을 허용한다 (도 2a 내지 도 2c).
10 일 동안 야생형 (wildtype) 성체 C57BL/6 마우스들의 등쪽 피부에 국소적으로 도포될 때, 화합물 13 (10 μM) 은 연구 종료 시 H & E 및 항-K14 조직학적 염색에 의해 평가된 바와 같이 케라티노사이트들 및 K14-양성 전구체들의 극적인 증식을 촉진하였다 (도 2d). 화합물 처리는 대략 2 배의 표피 두께를 발생시키고, 결과는 피부의 단위 길이당 증가된 수의 케라티노사이트들로부터 유도된다 (도 2e 및 도 2f). 증가된 케라티노사이트 수들은 YAP의 부재 시 조건부 (conditional) YAP 넉아웃 동물들이 약물 처리에 둔감함을 나타내기 때문에 YAP의 존재에 종속적이다 (도 2e 및 도 2f). 14 이 관찰은 이전 연구 및 GEO로부터 획득된 1 차 마우스 및 인간 표피 조직으로부터의 공개적으로 입수 가능한 RNA-seq 데이터와 일치하고, 이는 표피에서 파라로그 (paralog) TAZ (WW-도메인-함유 전사 조절 인자 (WW-domain-containing transcriptional regulator; WWTR) 대신 YAP의 활성이 우세함을 나타낸다.13 더욱이, KI-67 양성 케라티노사이트들은 약물 처리 시 실질적으로 증가되었고, 이는 케라티노사이트 증식이 약물-유도된 증식으로부터 발생한다는 것을 나타낸다 (도 2g 및 도 2h). 이에 더하여, 화합물 처리는 실험의 종점에서 YAP-종속 전사체들 Ctgf, Cyr61, 및 Ankrd1의 강건한 상향 조절을 발생시킨다 (도 2i). 종합하면, 이들 결과들은 본 명세서에 개시된 화합물들의 예시로서, 화합물 13이 증식을 통해 표피를 리모델링할 수 있는 성체 동물에서 친-증식성 (pro-proliferative), YAP-종속 전사 프로그램을 활성화한다는 것을 입증한다.
예 7: 상처 치유
예시적인 실시 예에서, 화합물 13 처리는 인간 세포들에서 상처 치유를 촉진하고 인간 피부 대리 종, 유카탄 미니 피그 (Yucatan mini pig) 에서 케라티노사이트들에 대한 친-증식성 효과를 유도한다. 따라서, 안정한 상온 저장 및 고 농도들 (최대 약 1.5 중량％) 의 국소 전달을 허용하는, 화합물 13의 겔-기반 제제가 개발되었다. 화합물 13의 국소 전달은 아세톤 또는 DMSO에서 약물의 전달보다 더 상당한 정도로 마우스에서 표피 비후 (epidermal thickening) 를 촉진하는 것으로 발견됐다 (도 3a 및 도 3b). 또한, 화합물 13의 국소 전달은 유카탄 미니-피그에서 표피 과형성, 진피 과형성, 및 YAP-종속 유전자 발현을 촉진하였다 (도 4a 내지 도 4d). 이에 더하여, 3 ㎜ 전체 두께의 상처를 입은 (wounded) 인간 피부 등가물들의 화합물 13 처리는 케라티노사이트들의 과형성을 촉진하고 상처 수축을 촉진하였다 (도 5a 내지 도 5e).
히포 키나아제들의 직접적인 억제를 수반하지 않는 메커니즘을 통해 선택적으로 YAP-구동된 전사를 활성화하는 화합물들에 대한 대규모 화학 물질 라이브러리를 광범위하게 조사함으로써, 티아졸 치환된 3-카르복시아미드-5-페닐-이소옥사졸 PY-60을 식별하였다. YAP-구동된 전사를 부분적으로만 활성화하는 MST1/2 억제와 대조적으로, PY-60이 YAP의 전사 출력을 극적으로 향상시켜, 세포들에서 NF2 녹다운과 유사한 레벨의 YAP 활성화를 발생시킨다는 것을 발견했다. PY-60 처리는 YAP 전이유전자의 강제 발현의 증식성 반응들을 대체로 표현형모사 (phenocopy) 하여, 한천 (agar) 에서 MCF10A 세포들의 무혈청 (serum-free) 증식을 발생시키고 MDCK 세포들로 하여금 세포 증식의 콘택트 억제를 우회하게 한다. 이들 데이터는 PY-60이 소분자 약물의 시간적 및 용량-종속적 제어를 사용하여 완전한 YAP 전사 활성화의 세포 효과들을 조사하게 하는, 귀중한 인 비트로 (in vitro) 도구 화합물일 것이라는 것을 시사한다.
본 개시에서 번호가 붙은 참조들은 다음과 같다:
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Claims (30)

  1. YAP (Yes-associated protein 1) 를 필요로 하는 개체에게 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 (tautomer) 또는 제약 상 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt) 을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체의 YAP를 활성화하기 위한 방법에 있어서,
    Figure pct00075

    고리 (ring) 는,
    Figure pct00077
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R은 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R1은 C6-C10-아릴, 5 원 (membered) 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨),
    존재한다면, R2는 H, C6-C10-아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨),
    또는 R1 및 R2는 인접한 원자들에 바인딩될 때, 이들이 바인딩되는 원자들과 함께, 융합된 C6-C10-아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 을 형성하고;
    L은 C(O), C(S), 또는 CH2이고;
    V는 NR3R4이고,
    R3는 C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)-S-(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬-(C6-C10-아릴), -C1-C6-알킬-(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)), C3-C14-사이클로알킬, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C1-C6-알킬-(3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 H, C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-(C6-C10-아릴), 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨);
    또는 R3 및 R4는 이들이 바인딩된 N 원자와 함께, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 에 선택 가능하게 (optionally) 융합되거나 스피로융합된 (spirofused) 5 원 내지 7 원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    그리고 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 -CN, -OH, 할로, 옥소, -ORA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, NRARB, -C(O)RA, -C(O)2RA, -NRAC(O)2RB, -C(O)NRARB, -S(O)NRARB, -S(O)2NRARB, -NRAS(O)RB, -NRAS(O)2RB, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기들에 의해 선택 가능하게 치환되고;
    RA 및 RB는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)OC1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C(O)(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 C1-C6-알킬, 할로, C1-C6-할로알킬, 및 3 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 고리 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고; 그리고
    알킬 각각은 할로, NRCRD (RC 및 RD는 H, C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬, 및 C(O)C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되는, 방법.
  2. 질병 또는 질환으로부터 고통받는 개체에서 불충분한 증식성 수복 (proliferative repair) 에 의해 병인이 악화되거나 규정되거나, 또는 세포들의 유도된 증식에 의해 개선되는, 상기 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 있어서, 개체에게 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 제약 상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고:
    Figure pct00078

    고리 는,
    Figure pct00080
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R은 H 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R1은 C6-C10-아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨),
    존재한다면, R2는 H, C6-C10-아릴, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨),
    또는 R1 및 R2는 인접한 원자들에 바인딩될 때, 이들이 바인딩되는 원자들과 함께, 융합된 C6-C10-아릴 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 을 형성하고;
    L은 C(O), C(S), 또는 CH2이고;
    V는 NR3R4이고,
    R3는 C1-C6-알킬, -(C1-C6-알킬)-S-(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬-(C6-C10-아릴), -C1-C6-알킬-(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)), C3-C14-사이클로알킬, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C1-C6-알킬-(3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 H, C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬-(C6-C10-아릴), 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨);
    또는 R3 및 R4는 이들이 바인딩된 N 원자와 함께, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 에 선택 가능하게 융합되거나 스피로융합된 5 원 내지 7 원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    그리고 임의의 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 -CN, -OH, 할로, 옥소, -ORA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, NRARB, -C(O)RA, -C(O)2RA, -NRAC(O)2RB, -C(O)NRARB, -S(O)NRARB, -S(O)2NRARB, -NRAS(O)RB, -NRAS(O)2RB, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기들에 의해 선택 가능하게 치환되고;
    RA 및 RB는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬-C6-C10-아릴, C(O)OC1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 헤테로사이클로알킬 고리 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -C(O)(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 C1-C6-알킬, 할로, C1-C6-할로알킬, 및 3 내지 14 원 헤테로사이클로알킬 (1 내지 4 개의 고리 구성원들은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고; 그리고
    알킬 각각은 할로, NRCRD (RC 및 RD는 H, C1-C6-알킬, C(O)C1-C6-알킬, 및 C(O)C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되는, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L은 C(O)인, 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 선택 가능하게 치환된 C1-C6-알킬 또는 -C1-C6-알킬-(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 인, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 선택 가능하게 치환된 -C1-C6-알킬-(5 원 내지 10 원 헤테로아릴 (1 내지 4 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 인, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 H인, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택 가능하게 치환된 C6-C10-아릴인, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택 가능하게 치환된 페닐인, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 페닐인, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H인, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 는
    인, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 는,
    로부터 선택되는, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 는,
    로부터 선택되는, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 는,
    로부터 선택되는, 방법.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고리 는 이고;
    R1은 페닐 또는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴 (1 내지 3 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨) 이고, 각각은 Br, Cl, F, -CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OC1-C6-알킬, -OC1-C6-할로알킬, 선택 가능하게 치환된 페닐, -C(O)RA로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고;
    R2는 H이고;
    L은 C(O)이고;
    R3는 -C1-C6-알킬-(5 원 내지 7 원 헤테로아릴 (1 내지 3 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 또는 -C1-C6-알킬(페닐) 이고, 헤테로아릴 또는 페닐은 Br, Cl, F, C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, C(O)RA, 및 -C(O)NRARB로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 선택 가능하게 치환되고; 그리고
    R4는 H인, 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1은 페닐이고; 그리고
    R3는 선택 가능하게 치환된 -C1-C6-알킬-(5 원 헤테로아릴 (1 내지 2 개의 헤테로아릴 구성원들은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)) 또는 선택 가능하게 치환된 C1-C6-알킬(페닐) 인, 방법.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 제약 상 허용 가능한 염은 다음 표로부터 선택되는, 방법.
    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 제약 상 허용 가능한 염은 다음 표로부터 선택되는, 방법.
    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099
  19. 제 2 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 상처 수복 또는 장기 수복을 필요로 하는, 방법.
  20. 제 2 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 화상 (burn), 궤양 (ulcer), 심부전 (heart failure), 및 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease) 으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 화상인, 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 궤양인, 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 궤양은 만성 궤양인, 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
    상기 궤양은 당뇨성 족부 궤양 (diabetic foot ulcer; DFU) 또는 정맥 하지 궤양 (venous leg ulcer) 인, 방법.
  25. 제 2 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 상처 수복을 필요로 하는, 방법.
  26. 제 2 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 장기 수복을 필요로 하는, 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 장기는 폐, 심장, 간, 췌장, 및 장으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제 2 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 당뇨성 족부 궤양 (DFU), 정맥 궤양 (Venous Ulcer (Stasis Ulcer)), 욕창 (Pressure Ulcers), 전층 또는 부분층 화상 (Full or partial thickness burns), 습진 (Eczema), 건선 (Psoriasis), 연조직 염 (Cellulitis), 농가진 (Impetigo), 아토피성 피부염 (Atopic dermatitis), 수포성 표피 박리증 (Epidermolysis Bullosa), 경화 태선 (Lichen Sclerosis), 어린선 (Ichthyosis), 백반증 (Vitiligo), 아크랄 피부 박리 증후군 (Acral peeling skin syndrome), 블루 증후군 (Blau syndrome), 원발성 피부 아밀로이드증 (Primary cutaneous amyloidosis), 피부 농양 (Cutaneous abscess), 안검염 (Blepharitis), 절종증 (Furunculosis), 모세관 염 (Capillaritis), 연조직 염 (Cellulitis), 각막 찰과상 (Corneal Abrasion), 각막 미란 (Corneal Erosion), 건조증 (Xerosis), 편평 태선 (Lichen Planus), 만성 단순 태선 (Lichen Simplex Chronicus), 특발성 폐섬유화증 (Idiopathic pulmonary fibrosis; IPF), 급성 호흡곤란 증후군 (Acute respiratory distress syndrome; ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 폐기종 (Emphysema), 규폐증 (Silicosis), 석면폐 (Asbestosis), 진폐증 (Pneumoconiosis), 알루미늄증 (Aluminosis), 보오크사이트성 섬유증 (Bauxite fibrosis), 베릴륨증 (Berylliosis), 철침착증 (Siderosis), 주석증 (Stannosis), 폐활석증 (Pulmonary Talcosis), 래브라도 폐 (혼합 먼지 진폐증) (Labrador lung (mixed dust Pneumoconiosis)), 사르코이드증 (Sarcoidosis), 과민성 폐렴 / 외인성 알레르기 폐포염 (Hypersensitivity pneumonitis; HP / extrinsic allergic alveolitis; EAA)), 박리성 간질성 폐렴 (Desquamative interstitial pneumonia; DIP), 호흡세기관지염-간질성폐렴 (Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease; RBILD), 급성 간질성 폐렴 (Acute interstitial pneumonia; AIP), 비특이성 간질성 폐렴 (Nonspecific interstitial pneumonia; NSIP), 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic organizing pneumonia; COP = 특발성 BOOP), 이차 조직화 폐렴 (Secondary organizing pneumonia (BOOP)), 임파구성 간질성 폐렴 (Lymphoid interstitial pneumonia; LIP), 특발성 간질성 폐렴: 상세불명 (Idiopathic interstitial pneumonia : unspecified), 호산구성 폐질환 ( Hypereosinophilic lung diseases), 결핵 (Tuberculosis; TB), 폐부종 (Pulmonary Edema), 간질성 폐 질환 (Interstitial Lung Disease), 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic Organizing Pneumonia; COP), 전자 담배 또는 베이핑 사용 관련 폐 질환 (E-cigarette or Vaping Use-Associated Lung Injury; EVALI), 한타바이러스 폐증후군 (Hantavirus Pulmonary Syndrome; HPS)), 히스토플라스마증 (Histoplasmosis), 재향군인병 (Legionnaires' Disease), MAC 폐 질환 (MAC Lung Disease), 알파1 항트립신 결핍증 (Alpha-1 Antitrypsin Deficiency), 아스페르길루스증 (Aspergillosis), 림프관평활근종증 (Lymphangioleiomyomatosis; LAM), 중동 호흡기 증후군 (Middle Eastern Respiratory Syndrome; MERS), 비결핵 항산균 폐질환 (Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease; NTM), 폐색전증 (Pulmonary Embolism), 굿파스쳐증후군 (Goodpasture syndrome), 특발성 폐 헤모시데린증 (idiopathic pulmonary hemosiderosis), 허파꽈리단백증 (Alveolar proteinosis), 폐 아밀로이드증 (Pulmonary amyloidosis), 원발성 폐 림프종 (Primary pulmonary lymphoma), (역위 (situs inversus) 을 갖거나 갖지 않는) 원발성 섬모 이상운동증 (Primary ciliary dyskinesia), 과민성 폐렴의 드문 원인 (Rare cause of hypersensitivity pneumonitis) (농부폐 질환 (farmer's lung disease) 및 비둘기 사육사 폐 질환 (pigeon breeder's lung disease) 을 제외한 모든 원인들, 유전성 출혈성 모세혈관확장증의 폐 동정맥 기형 (Pulmonary arteriovenous malformations in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT)), 전신 경화증 (systemic sclerosis) 의 간질성 폐질환, 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 의 간질성 폐질환, 특발성 염증성 근염들 (idiopathic inflammatory myopathies) (다발성 근염 (polymyositis), 피부근염 (dermatomyositis), 항-합성효소증후군 (anti-synthetase syndrome)) 의 간질성 폐질환, 쇼그렌 증후군 (Sjgren syndrome) 의 간질성 폐질환, 혼합결합조직병 (mixed connective tissue disease; MCTD) 의 간질성 폐질환, 중복증후군 (overlap syndromes) 의 간질성 폐질환, 미분화 결합 조직 질환 (undifferentiated connective tissue disease) 의 간질성 폐질환, 이식되지 않은 환자의 (in non-transplanted patients) 폐쇄세기관지염 (Bronchiolitis obliterans), 감염성 대장염 (Infectious colitis), 궤양성 대장염 (Ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 허혈성 대장염 (Ischemic colitis), 방사선 대장염 (Radiation colitis), 소화성 궤양, 장암 (Intestinal cancer), 장 폐쇄, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 (Psoriatic arthritis), 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 루푸스 (Systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증, 그레이브스 병, 제 1 형 당뇨병, 건선, 강직성 척추염, 경피증, 근염, 통풍, 항 인지질 항체 증후군 (Antiphospholipid Antibody Syndrome; APS), 혈관염 (Vasculitis), 확장성 심근병증 (Dilated cardiomyopathy), 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 수축기 심부전, 이완기 심부전 (박출률 보전 심부전 (heart failure with preserved ejection fraction), 심방 중격 결손, 방실 중격 결손, 대동맥 협착, 양대혈관 우심실 기시 (Double-outlet Right Ventricle), 대동맥의 d-전위 (d-Transposition of the Great Arteries), 엡스타인 이상, 저형성 좌심장 증후군 (Hypoplastic Left Heart Syndrome), 대동맥궁단절 (Interrupted Aortic Arch), 폐 폐쇄증, 단심실, Fallot의 4 징후 (Tetralogy of Fallot), 총 폐정맥 환류 이상 (Total Anomalous Pulmonary Venous Return), 삼첨판 폐쇄증 (Tricuspid Atresia), 동맥간증 (Truncus Arteriosus), 심실 중격 결손 (Ventricular Septal Defect), 다낭성 신장 질환, 요붕증 (Diabetes Insipidus), 굿파스쳐 (Goodpasture) 질환, IgA 혈관염, IgA 신장 병증, 루푸스 신염, 성인 신 증후군 (Adult Nephrotic Syndrome), 소아 신 증후군 (Childhood Nephrotic Syndrome), 용혈성 요도 증후군, 수질 해면 신장 (Medullary Sponge Kidney), 신장 이형성증 (Kidney dysplasia), 신장 동맥 협착증 (Renal artery stenosis), 신 혈관 고혈압 (Renovascular hypertension), 신 세뇨관 산증 (Renal tubular acidosis), 알포트 증후군 (Alport syndrome), 벵거 육아종증 (Wenger's granulomatosis), 알라질 증후군 (Alagille syndrome), 시스틴증 (Cystinosis), 파브리병 (Fabry disease), 국소 분절성 사구체 경화증 (Focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 사구체 신염 (Glomerulonephritis), 비정형 용혈성 요독 증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome; aHUS), 용혈성 요독 증후군 (Hemolytic uremic syndrome; HUS), 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schnlein purpura), IgA 신병증 (버거병 (Berger's disease)), 간질성 신염 (Interstitial nephritis), 미세 변화 질환 (Minimal change disease), 신 증후군 (Nephrotic syndrome), 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (Thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP), 다발 혈관염을 동반한 육아종증 (Granulomatosis with polyangiitis; GPA), 성인 스틸 병 (Adult Still's disease), 무 감마 글로불린 혈증 (Agammaglobulinemia), 원형 탈모증 (Alopecia areata), 자가 면역 혈관 부종 (Autoimmune angioedema), 자가 면역 자율 신경 장애 (Autoimmune dysautonomia), 자가 면역 뇌척수염 (Autoimmune encephalomyelitis), 자가 면역 간염 (Autoimmune hepatitis), 자가 면역 심근염 (Autoimmune myocarditis), 자가 면역 난소염 (Autoimmune oophoritis), 자가 면역 고환염 (Autoimmune orchitis), 자가 면역 췌장염 (Autoimmune pancreatitis), 자가 면역 망막증 (Autoimmune retinopathy), 자가 면역 두드러기 (Autoimmune urticaria), 축색 돌기 및 뉴런 신경 장애 (Axonal & neuronal neuropathy (AMAN)), 발로 병 (Bal disease), 수포성 천포창 (Bullous pemphigoid), 셀리악 병 (Celiac disease), 만성 재발성 다초점 골수염 (Chronic recurrent multifocal osteomyelitis; CRMO)), 척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss Syndrome; CSS) 또는 호산구성 육아종증 (Eosinophilic Granulomatosis; EGPA), 반창성류천포창 (Cicatricial pemphigoid), 코간 증후군 (Cogan's syndrome), 한랭 응집소병 (Cold agglutinin disease), 콕사키 심근염 (Coxsackie myocarditis), CREST 증후군, 포진성 피부염 (Dermatitis herpetiformis), 피부근염 (Dermatomyositis), 데빅병 (Devic's disease) (시신경 척수염 (neuromyelitis optica), 원반형 루푸스 (Discoid lupus), 호산구성 식도염 (Eosinophilic esophagitis; EoE), 호산구성 근막염 (Eosinophilic fasciitis), 결절 홍반 (Erythema nodosum), 본태성 혼합 한냉 글로불린 혈증 (Essential mixed cryoglobulinemia), 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염) (Giant cell arteritis (temporal arteritis)), 거대 세포 심근염 (Giant cell myocarditis), 다발 혈관염을 동반한 육아종증 (Granulomatosis with Polyangiitis), 길랭-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schnlein purpura; HSP), 임신 포진 또는 천포창 (Herpes gestationis 또는 pemphigoid gestationis (PG)), 저 감마 글로불린 혈증 (Hypogammalglobulinemia), IgG4-관련 경화성 질환, 면역 저혈소판 자반 (Immune thrombocytopenic purpura; ITP), 봉입체 근염 (Inclusion body myositis; IBM), 램버트-이튼 증후군 (Lambert-Eaton syndrome), 백혈구 파쇄성 맥관염 (Leukocytoclastic vasculitis), 선상 IgA 질환 (Linear IgA disease; LAD), 현미경 다발 혈관염 (Microscopic polyangiitis; MPA), 혼합 결합 조직 질환 (Mixed connective tissue disease; MCTD), 무렌 궤양 (Mooren 's ulcer), 무차-하베르만 질환 (Mucha-Habermann disease), 다초점성 운동신경병증 (Multifocal Motor Neuropathy; MMN 또는 MMNCB), 다발성 경화증 (Multiple sclerosis), 중증 근무력증 (Myasthenia gravis), 근염 (Myositis), 기면증 (Narcolepsy), 신생아 루푸스 (Neonatal Lupus), 시신경 척수염 (Neuromyelitis optica), 호중구 감소증 (Neutropenia), 안구 반흔성 유천포창 (Ocular cicatricial pemphigoid), 시신경염 (Optic neuritis), 재발 류마티즘 (Palindromic rheumatism; PR), PANDAS, 부신생물성 소뇌 변성 (Paraneoplastic cerebellar degeneration; PCD), 발작성 야행성 혈색소뇨증 (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; PNH), 패리 롬버그 증후군 (Parry Romberg syndrome), 평면부염 (Pars planitis) (말초 포도막염 (peripheral uveitis)), 파르소니지-터너 증후군 (Parsonage-Turner syndrome), 천포창 (Pemphigus), 말초 신경증 (Peripheral neuropathy), 정맥 주위 뇌척수염 (Perivenous encephalomyelitis), 악성 빈혈 (Pernicious anemia; PA), POEMS 증후군, 결절성 다발성 동맥염 (Polyarteritis nodosa), 다분비선 증후군 (Polyglandular syndromes) I 형, II 형, III 형, 류마티스성 다발근통 (Polymyalgia rheumatica), 다발근염 (Polymyositis), 원발성 담즙성 간경변 (Primary biliary cirrhosis), 원발성 경화성 담관염 (Primary sclerosing cholangitis), 프로게스테론 피부염 (Progesterone dermatitis), 순적혈구 무형성증 (Pure red cell aplasia; PRCA), 괴저성 농피증 (Pyoderma gangrenosum), 레이노 현상 (Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염 (Reactive Arthritis), 반사 교감 신경 이상증 (Reflex sympathetic dystrophy), 재발성 다발 연골염 (Relapsing polychondritis), 하지 불안 증후군 (Restless legs syndrome; RLS), 복막후섬유증 (Retroperitoneal fibrosis), 류마티스성 열 (Rheumatic fever), 류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis), 사르코이드증 (Sarcoidosis), 슈미트 증후군 (Schmidt syndrome), 공막염 (Scleritis), 경피증 (Scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjgren's syndrome), 정자 및 고환 자가 면역 (Sperm&testicular autoimmunity), 강직 증후군 (Stiff person syndrome; SPS), 아급성 세균성 심내막염 (Subacute bacterial endocarditis; SBE), 수삭 증후군 (Susac's syndrome), 교감성 안염 (Sympathetic ophthalmia; SO), 타카야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 측두 동맥염 (Temporal arteritis/Giant cell arteritis), 혈소판 감소성 자반병 (TTP), 갑상선 안구 질환 (Thyroid eye disease; TED), 알라질 증후군 (Alagille Syndrome), 알코올-관련 간질환 (Alcohol-Related Liver Disease), 자가 면역 간염 (Autoimmune Hepatitis), 담도 폐쇄증 (Biliary Atresia), 간경변 (Cirrhosis), 리소좀산 리파아제 결핍 (Lysosomal Acid Lipase Deficiency; LAL-D), 신생아 황달 (Newborn Jaundice), 비 알코올성 지방간 질환 (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), 비 알코올성 지방간염 (Non-Alcoholic Steatohepatitis), 원발성 담즙성 담관염 (Primary Biliary Cholangitis; PBC), 및 진행 가족성 간내담즙정체 (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis; PFIC) 로 구성된 그룹에서 선택되는, 방법.
  29. 다음 표로부터 선택된, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 제약 상 허용 가능한 염:
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109
    .
  30. 제 29 항에 기재된 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 제약 상 허용 가능한 염 및 제약 상 허용 가능한 담체를 포함하는, 제약 조성물.
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