CN111032662A - 与ras超家族相互作用的用于治疗癌症、炎性疾病、ras蛋白病和纤维化疾病的化合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供通过化合物与Ras超家族蛋白(在某些情况下包括K‑Ras及其突变体)的GTP结合结构域结合来治疗涉及异常Ras超家族信号传导的癌症、炎性疾病、RAS蛋白病和纤维化疾病的方法和组合物，以及测定这类组合物的新颖方法。
Description
本申请要求2017年6月21日提交的第62/523,114号美国临时专利申请的权益，该申请的全部内容以引用的方式并入本文。
1.技术领域
本文提供了用于治疗由涉及蛋白质的Ras超家族的Ras、Rac、Rho和Cdc42成员的异常Ras信号传导引起的癌症、炎性疾病、RAS蛋白病(rasopathy)和纤维化疾病的组合物和方法，所述治疗是通过使化合物与这些分子的GTP结合结构域结合实现的。
2.背景技术
癌症的病理生物学
癌症的主要特征是来自给定正常组织的异常细胞数量增加，这些异常细胞侵入邻近组织，或者恶性细胞通过淋巴或血液传播扩散到局部淋巴结和远处部位。临床资料和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其始于在某些条件下可能发展为肿瘤的轻微肿瘤前病变。肿瘤病变可能会克隆性演变，并且发展出越来越强的侵袭、生长、转移和异质性能力，特别是在肿瘤细胞逃脱宿主的免疫监控情况下(Roitt,I.,Brostoff,J.和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993))。
肿瘤发展的各阶段可大致描述如下：
a)肿瘤演变开始于正常群体内的细胞发生扩大其增殖趋势的基因突变时。
b)这类基因改变的细胞及其后代仍旧看起来正常，但它们过度繁殖并导致称为增生的病状。改变的细胞还可分泌信号传导因子或其它分子，这些分子引起其局部细胞及细胞外环境变化，包括但不限于免疫系统对所述分子的应答。这类环境效应可继而影响改变的细胞的活力、增殖和进一步突变。经过一些时间(数月或数年)后，这些改变的细胞中有很少的一部分可能会发生另外的突变，随后失去对细胞生长的控制，并进一步对其环境产生潜在影响。
c)这些细胞的后代不仅过度增殖，而且在形状和取向上也显得异常。此时组织被认为表现出称为发育异常的病状。经过一些时间后，一种或多种另外的突变可进一步改变细胞行为和细胞对其环境的影响。
d)受影响且基因改变的细胞在生长和外观上变得愈发更加异常。如果肿瘤块没有穿过组织之间的任何边界侵入，则其被称为原位肿瘤。这种肿瘤可能无限期地处于被抑制状态，然而一些细胞可能会获得更加多的突变。
e)如果基因改变使肿瘤块开始侵入下伏组织并使细胞脱落到血液或淋巴液当中，则是产生了恶性或侵袭性肿瘤。脱逃细胞可在全身安装新的肿瘤基因座(转移)。
转移代表了被称为侵袭-转移级联的多步细胞生物学过程的终产物，所述过程涉及癌细胞向解剖学上远处的器官部位播散及其随后对外来组织微环境的适应。这些事件中的每一者都是由肿瘤细胞内遗传和/或表观遗传改变的获得和非肿瘤基质细胞的共选择驱动的，它们共同给初期转移细胞赋予产生宏观转移所需的特质(Volastyan,S.等人，Cell,2011，第147卷，275-292)
各种各样的癌症影响全身的不同组织，这在医学文献中有详细描述。人的癌症超过85％是实体肿瘤，包括癌、肉瘤和淋巴瘤。不同类型的实体肿瘤是以形成它们的细胞类型命名的。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。其它人的肿瘤来自参与免疫细胞及其它血细胞形成的细胞，包括白血病和骨髓瘤。
随着一般人口老龄化、新癌症发生及易感人群增长，癌症的发病率持续攀升。因此，对可用于治疗患有癌症的对象的新方法及组合物有着巨大需求。
治疗癌症的方法
目前的癌症疗法可涉及外科手术、化学疗法、激素疗法、生物疗法、靶向疗法、免疫疗法和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤细胞(参见例如，Stockdale,1998,Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第IV节；和Baudino TA“Targeted CancerTherapy:The Next Generation of Cancer Treatment”,Curr Drug DiscovTechnol.2015；12(1):3-20)。
这类疗法可单独或组合使用。疗法的选择将取决于癌症的病史和性质、患者的病状以及在所述情况下所考虑的治疗剂和方法的预期疗效和副作用。
关于化学疗法，有许多种化学治疗剂以及递送这类药剂的方法可用于治疗不同的癌症。大多数第一代化学治疗剂不是肿瘤特异性的，具有广泛的全身效应，有毒且可能造成显著并且往往有危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制和免疫抑制。
另外，即使施用化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞还是对化学治疗剂具有抗药性或变得具有抗药性。实际上，对治疗方案中使用的特定化学治疗剂具有抗药性的细胞往往被证明对其它药物也具有抗药性，即使这些剂是通过与具体治疗中使用的药物不同的机制起作用。这种现象被称为多药抗药性。由于抗药性的原因，许多癌症被证明是标准化学治疗方案难治的。
因此，非常需要用于治疗、预防和控制癌症的替代化合物、组合物及方法。
进一步地，尽管外科手术切除和辅助疗法可治愈非常有局限性的原发性肿瘤，但转移性疾病在很大程度上是无法治愈的，这是由于其全身性质以及播散的肿瘤细胞对现有的治疗剂有抗药性的原因。这就解释了为什么超过90％的癌症死亡率可归因于转移，而不是产生这些恶性病变的原发性肿瘤。
炎性疾病的病理生物学
炎症是身体组织对有害刺激(如病原体、受损细胞或刺激物)的复杂保护性生物反应，涉及免疫细胞、血管和分子介体。炎症的功能是消除细胞损伤的最初原因，清除来自初始损害和炎症过程的坏死细胞和受损组织，并启动组织修复(Ferrero-Miliani L,NielsenOH,Andersen PS,Girardin SE；Nielsen；Andersen；Girardin(2007年2月)Clin.Exp.Immunol.147)。
炎症被分类为急性或慢性。急性炎症是身体对有害刺激的最初反应，并且是通过血浆和白细胞(特别是粒细胞)从血液移入受损组织的增加实现的。一系列生物化学事件传播炎性反应并使其成熟，涉及局部血管系统、免疫系统和受损组织内的各种细胞。
长期炎症也称为慢性炎症，其特征是炎症过程中组织同时被破坏及愈合。其导致炎症部位存在的细胞(如单核细胞)的类型逐渐转变，并且诸如TNF-α、IL-6和CRP的细胞因子的全身浓度增加(Petersen,A.M.；Pedersen,B.K.(2005).J Appl Physiol.98(4):1154–1162)。
许多蛋白质参与炎症。它们中的任何一种都容易发生基因突变，这可损害它们的正常功能和表达或以其它方式使其失调。
治疗炎性疾病的方法
小分子和生物制剂均用于治疗炎性疾病。然而，大多数治疗在很大程度上都是姑息治疗。
医学上显然亟需找寻可机械性地减轻慢性炎性疾病的治疗方法。
纤维化疾病的病理生物学
纤维化即构成瘢痕组织的细胞外基质分子的积累是组织损伤的常见结果。肺纤维化、肾纤维化和肝硬化都是常见的纤维化疾病，它们共同占很大比例的未被满足的医疗需求(Friedman SL,Sheppard D,Duffield JS,Violette S.Sci Transl Med Jan9；5(167)。
纤维发生的机制包括炎性途径以及其它途径，并且通常涉及包括上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞在内的受影响的细胞的肌动蛋白细胞骨架的重组。
肌动蛋白丝组装和肌动球蛋白收缩是由丝氨酸/苏氨酸激酶(ROCK1和ROCK2)的Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)家族指导的，因此Rho与纤维发生相关。
组织纤维化是发病率和死亡率的主要原因。在美国有45％的死亡可归因于纤维化病症(Wynn TA.“Fibrotic Disease and the TH1/TH2 Paradigm.”Nat Rev Immunol 2004年8月:4(8):583-594)。治疗通常是姑息疗法。
特发性肺纤维化(IPF)的特征是进行性肺瘢痕形成、中位生存期短且治疗选择有限，从而非常需要新的药物疗法。据认为其是由于对肺上皮的重复性环境损伤造成的。
癌症、炎性疾病和纤维化疾病的靶向疗法
靶向疗法是也被称为精准医疗的基础，精准医疗是利用有关人的基因和蛋白质的信息来预防、诊断和治疗疾病的医疗形式。这类治疗剂有时被称为“分子靶向药物”、“分子靶向疗法”或类似的名称。其发现过程通常被称为“合理药物设计”。
细胞中的分子间导致特定终点或细胞功能的一系列作用被称为分子途径。
分子靶向药物与途径中的特定靶分子或结构相关的靶分子组相互作用；从而调节该途径的终点效应，如疾病相关过程；并且因此产生治疗益处。
分子靶向药物可以是小分子或生物制剂，通常是抗体。它们可单独或与其它治疗剂和治疗方法组合使用。
因为它们靶向特定的分子或相关分子组，并且通常被设计为使它们与其它分子的相互作用最小化，所以靶向治疗剂可具有较少的副作用。
靶向癌症药物通过与特定的分子或结构相关的分子组(统称为“分子靶标”)相互作用而阻断癌症的生长和扩散，这些分子或分子组广义而言参与癌症的生长、进展、抑制或消除的缺乏或扩散。这类分子靶标可包括参与一种或多种细胞功能的蛋白质或基因，所述一种或多种细胞功能包括例如且不限于信号转导、基因表达调节、凋亡诱导或抑制、血管生成抑制或免疫系统调节。
在一些情况下，靶向癌症治疗剂的开发涉及确认这样的基因或蛋白质，它们在癌细胞中存在但在正常细胞中不存在，或者在癌细胞中更丰富或受更强烈的刺激，特别是如果已知它们参与癌症过程，然后找到将与这些靶标相互作用并与所需治疗效果关联的药剂。
靶向癌症疗法通常以几种方式不同于标准癌症化学疗法：
a.靶向疗法是有意选择或设计为与其靶标相互作用，而许多标准化学疗法是因为通常发现它们杀死细胞而被确认的。
b.靶向疗法旨在作用于与癌症关联的特定分子靶标，而大多数标准化学疗法作用于所有快速分裂的正常细胞和癌细胞。然而，它们也可能与其它分子发生已知以及有时是未知的相互作用，即所谓的脱靶效应。
c.大多数靶向疗法是抑制细胞生长的(即，它们阻断肿瘤细胞增殖)，而标准化学治疗剂通常具有细胞毒性(即，它们杀死肿瘤细胞)。然而，一些靶向疗法如抗体药物缀合物具有细胞毒性。
靶向疗法单克隆抗体(mAb)及靶向小分子被用作炎性疾病的治疗方法(Kotsovilis S,Andreakos E.,Methods Mol Biol.2014；1060:37-59)。它们可作为单一疗法使用，或者可与其它常规治疗方式结合使用，特别是如果所治疗的疾病对仅采用常规技术的疗法而言是难治性的话。
针对纤维化病症如特发性肺纤维化、肝纤维化和全身性硬化症的一些治疗方法靶向炎性途径。
Ras GTP酶家族
蛋白质的Ras超家族是具有相当大的氨基酸序列同源性的小GTP酶，其充当细胞表面受体与若干细胞内信号传导级联之间的信号转导子。这些分子参与诸如细胞存活、增殖、运动和细胞骨架组织之类的基本细胞功能的调控(参见Karnoub等人，Nat.Rev.Mol.CellBiol.,9:517-531(2008))。
研究已主要基于氨基酸序列同源性定义了Ras超家族的许多亚家族。通常基于类别中最常被研究的成员以缩写的方式提及这些亚家族。
Ras超家族的具有相当大的序列同源性的一个亚家族的GTP结合结构域通常被称为Ras家族或Ras。
有四种Ras蛋白的同种型，由三种不同的基因表达：H-Ras(Harvey肉瘤病毒致癌基因)、N-Ras(成神经细胞瘤致癌基因)以及剪接变体K-Ras4A和K-Ras4B(Kirsten肉瘤病毒致癌基因)(参见Karnoub等人，同上)。
Ras超家族的具有相当大的序列同源性的另一亚家族的GTP结合结构域通常被称为Rho家族，并且包括被称为Rho、Rac和Cdc42的蛋白质和蛋白质组。
Ras功能和途径
所有的Ras同种型在所有负责GDP/GTP结合、GTP酶活性和效应子相互作用的区域中共享序列同一性，表明有功能冗余。然而，研究清楚地表明，每种Ras同种型在正常生理过程中以及在发病机制中都以独特的、不同于其它Ras蛋白的方式发挥功能(Quinlan等人，Future Oncol.,5:105-116(2009))。
Ras蛋白在分别由GTP和GDP的结合赋予的“开(on)”与“关(off)”构象之间循环。在生理条件下，这两种状态之间的转换由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)以及GTP酶激活蛋白(GAP)调控，前者通过刺激GDP交换为GTP的交换来促进Ras蛋白的激活，后者加速Ras介导的GTP水解为GDP。
若干细胞表面受体激活Ras，如受体酪氨酸激酶(RTK)、生长因子受体、细胞因子受体和整联蛋白。
一旦被激活，Ras就启动影响细胞生长、分化、增殖、凋亡和迁移的“MAPK途径”(也称为Ras-RAF-MEK-MAPK/ERK途径)的信号传导。其也与其它分子途径相关，包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、Rac1 GEF和Ral-鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子(GDS)。
MAPK途径通过激酶之间的一系列相互作用来运作。在“开”GTP结合状态下由Ras激活，MAPK激酶激酶(MAPK3)(如Raf、MLK或TAK)使MAPK激酶(如MEK)磷酸化并激活，其然后使一种或多种MAPK(如ERK1/2)磷酸化并提高它们的活性。PI3K是调控对若干细胞功能(如存活、抗凋亡和细胞周期)很重要的细胞内信号传导的PI3K/AKT/mTOR途径的一部分。
Ras功能障碍与重要的疾病和疾病过程因果关联
已经广泛研究了Ras及其下游途径，包括MAPK。它们与一系列疾病因果关联，包括某些癌症、炎性病症、Ras相关自身免疫性白细胞增生病症和某些RAS蛋白病。
异常Ras激活有不止一种不同的路径，包括Ras本身的突变激活、野生型蛋白质通过上游信号传导的过度激活以及终止蛋白质活性所需的GAP功能的丧失。
文献中每年一百万例死亡归因于仅K-Ras的突变(Frank McCormick.“K-Rasprotein as a drug target.”Journal of Molecular Medicine(Berlin)2016:94:253-258)。
Ras作为致癌基因在文献中有充分记载。Ras致癌基因可在模型生物体中引发癌症。用阻断Ras活性或阻断Ras的特异性突变等位基因的抗体进行微注射研究；在肺腺癌或胰腺癌的小鼠模型中消融K-Ras；以及消融H-Ras，都导致小鼠模型中的肿瘤消退。
人癌症中约30％(Prior IA,Lewis PD,Mattos C.Cancer Res.2012年5月15日；72(10):2457-67)具有突变的Ras蛋白，在残基G12、G13和Q61中突变频率最高。这些致癌突变导致GTP水解受损和Ras在GTP结合状态下的积累，导致Ras依赖性下游效应子途径的激活增加。
表1以人恶性肿瘤的说明性但非穷举性列表汇总了有关K-Ras和N-Ras突变的频率的近期数据。
表1
| 突变 | 肿瘤类型 | 频率 |
| K-Ras | 胰腺 | 71％ |
| K-Ras | 结肠 | 35％ |
| K-Ras | 小肠 | 35％ |
| K-Ras | 胆道 | 28％ |
| K-Ras | 子宫内膜 | 22％ |
| K-Ras | 肺 | 20％ |
| N-Ras | 皮肤(黑素瘤) | 20％ |
| K-Ras | 子宫颈 | 19％ |
| K-Ras | 尿道 | 16％ |
Stephen AG,Esposito D,Bagni RK,McCormick F.Cancer Cell.2014年3月17日；25(3):272-81。
在文献中，Ras突变体以及在一些情况下的Ras过度激活与范围广泛的重要癌症相关过程关联，这些过程包括：细胞增殖、DNA检查点完整性、复制应激相关克隆选择、凋亡的抑制、代谢重编程、自噬、微环境重塑、免疫应答逃避和转移过程。这些作用在不同肿瘤类型和癌症发展阶段中的详细机制、相互依赖性和频率仍有待全面阐明。
在文献中，与致癌Ras相关的增殖作用包括生长因子的转录上调；生长因子受体表达的上调；促进增殖的整联蛋白的上调和与细胞静止相关的整联蛋白的下调；细胞周期进入所需的转录因子的上调；通过细胞周期转变的加速；抗增殖TGFβ信号传导的下调；以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的抑制。
已显示MAPK信号传导增强KRas突变肺癌细胞中的程序性死亡配体1(PD-L1)表达，因此Ras突变与对癌症的免疫应答的抑制相关(Sumimoto等人，PLOS One 2016年11月15日；DOI:10.1371/journal.pone.0166626)。已显示抗PD-1和抗PD-L1单克隆抗体针对包括非小细胞肺癌在内的肿瘤具有临床活性。
Ras也通过MAPK途径牵连，被视为一系列病理炎性病状的原因。除了ERK1/2之外，也已显示MAPK ERK5、c-Jun N-末端激酶(JNK)及p38同种型与炎性反应有牵连(Huang等人，2010,Protein Cell,1(3),218-226)。
Ras与包括以下在内的炎性疾病因果关联：类风湿性关节炎(Abreu JR,de LaunayD,Sanders ME,Grabiec AM,Sande van de MG,Tak PP,Reedquist KA:The Ras guaninenucleotide exchange factor RasGRF1 promotes matrix metalloproteinase-3production in rheumatoid arthritis synovial tissue.Arthritis Res Ther.2009,11:R121-10.1186/ar2785)，其是最常见的致残病因(Hootman JM,Brault MW,Helmick CG,Theis KA,Armour BS.Prevalence and most common causes of disability amongadults—United States 2005,MMWR,2009,58(16):421-6)；动脉粥样硬化(Fonarow G(2003),Cleve.Clin.J.Med.70:431–434)；炎性肠病(IBD)，如克罗恩氏病(Ignacio CS,Sandvik AK,Bruland T,Andreu-Ballester JC,J.Crohns Colitis,2017年3月16日.doi:10)；溃疡性结肠炎、脊椎关节病、特发性肺纤维化、幼年型关节炎、银屑病、银屑病性关节炎等。
Ras与Ras相关自身免疫性白细胞增生病症因果关联，这是最初在推定的自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)患者的亚组中确认的一种非恶性临床综合征(KatherinCalvo等人，“JMML and RALD(Ras-associated autoimmune leukoproliferativedisorder):common genetic etiology yet clinically distinct entities”Blood,2015年4月30日；125(18):2753–2758)。
异常Ras信号传导与包括1型神经纤维瘤病、努南氏综合征(Noonan’s syndrome)和科斯特洛综合征(Costello syndrome)在内的RAS蛋白病家族因果牵连。
Ras作为治疗分子靶标
在前述疾病的基于细胞的模型和动物模型中干扰Ras超家族成员信号传导会调节疾病过程。
因此，长期以来人们一直将Ras超家族蛋白(特别是Ras及下游途径元件)作为开发靶向治疗剂的理论分子靶标进行讨论。理论上，如果分子能破坏异常Ras信号传导，则其可用作与异常Ras信号传导相关的疾病的治疗剂。
理论上，已经认识到下调异常Ras信号传导的机制可能是干扰Ras信号传导过程中涉及GTP结合的一个或多个步骤，其方式是使GTP处于“开”以外的构型。然而，虽然这是一个理论上的概念，但基于两项被广泛接受的发现，科学界也早就认为这将是不可能实现的。
已发现GTP和GDP以一位数到两位数的皮摩尔亲和力与Ras的GTP结合结构域结合。
已发现GTP的细胞浓度基本上超出此范围。
被广泛接受的关于GTP和GDP对Ras GTP结合结构域的亲和力的一位数到两位数皮摩尔范围的发现是通过Ras与放射性标记的GDP和GTP之间的动力学和滤膜结合测量确定的(Feuerstein J,Kalbitzer HR,John J,Goody RS,Wittinghofer A.Eur.J.Biochem.,1987Jan 2,162(1):49-55；和John J,Sohmen R,Feuerstein J,Linke R,Wittinghofer A,Goody RS.Biochemistry,1990年6月26日，29(25):6058-65)。
与这些发现一致并经常引用它们的是，Ras的GTP结合结构域已被广泛接受，并在知名期刊评论、综述和研究论文中被报道为“不可药用”(Papke B,Der CJ.,Science,2017年3月17日，355(6330):1158-1163；Stephen AG,Esposito D,Bagni RK,McCormick F,Cancer Cell,2014年3月17日，25(3):272-81；和Ostrem JM,Shokat KM,Nat.Rev.DrugDiscov.,2016年11月,15(11):771-785)。
因此，关于靶向Ras治疗剂的研究集中于Ras蛋白的除GTP结合位点之外的结构域。这些治疗剂包括例如防止Ras附着于质膜内侧的法尼基转移酶抑制剂(FTI)和同Ras竞争与交换因子SOS或下游效应子相互作用的分子。
因此，人们一直认为不能开发出同GTP竞争与Ras的GTP结合结构域结合的分子。然而，这样的化合物能满足该领域的需求。
Rho家族功能和途径
Ras超家族的Rho亚家族目前包括大约22种蛋白质，科学家通常将其中的大多数分成亚组，包括被称为Cdc42、Rac和Rho的那些亚组(Boureux A,Vignal E,Faure S,Fort P(2007)."Evolution of the Rho family of ras-like GTPases in eukaryotes".MolBiol Evol 24(1):203–16)。
Rho亚家族中三个最常被研究的成员是Cdc42、Rac1和RhoA。
Cdc42组包括Cdc42、TC10、TCL、Chip和Wrch-1。
Rac组包括Rac1、Rac2、Rac3和RhoG。
RhoA组包括RhoA、RhoB和RhoC。
不包括在Cdc42、Rac或Rho组中的其它Rho亚家族GTP酶包括RhoE/Rnd3、RhoH/TTF、Rif、RhoBTB1、RhoBTB2、Miro-1、Miro-2、RhoD、Rnd1和Rnd2。
像其它Ras超家族蛋白质一样，Rho亚家族GTP酶在分别由GTP和GDP的结合赋予的“开”与“关”构象之间循环。在生理条件下，这两种状态之间的转变受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)的调控，前者通过刺激GDP的释放和GTP的结合而促进Rho亚家族蛋白的激活，后者加速Rho亚家族成员介导的GTP水解为GDP。鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂(GDI)蛋白与Rho蛋白形成大复合物，有助于防止膜内扩散并进入胞质溶胶中，从而起到锚定作用，并且允许严格控制Rho激活的空间。
Rho亚家族成员是影响大量下游途径的细胞内蛋白，这些途径广泛地涉及细胞骨架组织、细胞极性、迁移、转录和增殖，更特别地涉及膜和囊泡运输、细胞循环、微管稳定性、肌动蛋白膜连键、肌动蛋白聚合、肌球蛋白磷酸化、API依赖性基因表达、细胞粘附、细胞收缩性、细胞粘附和MTOC定向。(Martin Schwartz.“Rho Signalling at a Glance.”Journalof Cell Science.2004:(117:第5457-5458页)和(Bustelo XR,Sauzeau V,Berenjeno IM(2007)."GTP-binding proteins of the Rho/Rac family:regulation,effectors andfunctions in vivo"BioEssays.29(4):356–370)。
Rho家族功能障碍与重要疾病因果关联
已报道Rho亚家族GTP酶促成了癌症起始和进展的大多数步骤，包括获得无限制增殖潜力、存活和逃避凋亡、血管生成、组织入侵、运动和转移的建立(Matteo Parri和PaoloChiarugi.“Rac and Rho GTPases in Cancer Cell Motility Control.”CellCommunication and Signalling.2010(8:23))。
高Rho亚家族蛋白水平经常与人肿瘤相关。高RhoA水平与人肝癌、皮肤癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、食管癌鳞状细胞癌、睾丸癌和乳腺癌相关。高Rho B、C或H水平与乳腺癌、鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、头颈癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和胃癌以及黑素瘤转移相关。高Rac1水平与人睾丸癌、胃癌、乳腺癌和鳞状细胞癌相关。高Rac2或Rac3与乳腺结肠癌、头颈癌和鳞状细胞癌相关。(Matteo Parri和Paolo Chiarugi.“Racand Rho GTPases in Cancer Cell Motility Control.”Cell Communication andSignalling.2010(8:23)。在黑素瘤、乳腺癌、头颈癌中检测到功能获得性突变，如Rac1的P29S(Alan JK,Lundquist EA.Mutationally activated Rho GTPases in cancer.SmallGTPases.2013年7月-9月；4(3):159-63)
与经常在癌症中(大约30％)发生突变的Ras蛋白不同，通常没有发现Rho亚家族蛋白本身在癌症中发生突变。相反，Rho亚家族蛋白在癌症中的异常活性似乎是通过这些蛋白的过表达或通过控制其活性的分子的异常调控而发生的，如GEF的激活或过表达以及GAP或GDI的失活或丢失(Alan JK,Lundquist EA.Mutationally activated Rho GTPases incancer.Small GTPases.2013年7月-9月；4(3):159-63)。
据信Rac与Rho蛋白之间的相互作用调节与癌症相关的某些形式的间充质和变形细胞移动。
Rho亚家族相关激酶(ROCK1和ROCK2)被视为是包括与特发性肺纤维化相关的过程在内的多种前纤维化过程的介体而牵连(Knipe RS、Tager EM和Liao JK.“The Rhokinases:critical mediators of multiple profibrotic processes and rationaltargets for new therapies for pulmonary fibrosis.”Pharmacol Rev.2015 67(1):103-17)。
Rho家族成员作为治疗分子靶标
鉴于其在疾病过程中的作用，Rho亚家族成员已被确认为潜在的治疗分子靶标。
Rho亚家族成员已被确认为癌症的潜在治疗分子靶标。
Rho亚家族成员已被确认为纤维化疾病的潜在治疗分子靶标。
3.发明内容
本文首次利用闪烁迫近测定法(SPA)和微尺度热泳法(MST)测量和公开了GTP对K-Ras的GTP结合结构域的亲和力。当Wittinghofer及同事(上文提到的)进行他们的研究时，这些方法还没有得到利用。
在SPA和MST研究中，本文发现并公开了在野生型及突变型K-Ras中GTP对K-RasGTP结合结构域的亲和力在100-465纳摩尔的范围内。这因此导致了新颖的意外结论，即可以找到与Ras GTP结合结构域结合并同GTP竞争与Ras结合的化合物，如小分子。
本文提供了新颖的无细胞测定法，其用于确认与GTP结合结构域结合并同GTP竞争与例如以下结合的小分子：野生型KRas、KRas G12D突变体、KRas G12C突变体、KRas Q61H突变体、KRas G12D/Q61H双突变体、KRas G12C/Q61H双突变体、Rac1和RhoA蛋白。
利用此测定法作为筛选和分析工具，提供了超过1000种以同GTP竞争的方式与RasGTP结合结构域结合的小分子，从而证实了新颖且意外的结合亲和力发现的重要性。本文提供了包括所述新颖测定法的测试化合物对Ras GTP结合结构域的亲和力的方法。
利用此测定法，还证实本文提供的超过1000种小分子也以同GTP竞争的方式与Rac和Rho GTP酶结合结构域两者结合。本文提供了包括所述新颖测定法的测试化合物对Rac和Rho GTP结合结构域的亲和力的方法。
本文还在基于细胞的测定中证实这些分子中的某些分子抑制MAPK途径的激活并下调不同的人肿瘤的增殖。
本文在基于细胞的测定中进一步证实这些分子中的某些分子下调炎性细胞因子的分泌。
本文还在基于细胞的测定中证实这些分子中的某些分子抑制MAPK途径的激活并下调不同的人肿瘤的增殖。
本文在基于细胞的测定中进一步证实这些分子中的某些分子下调炎性细胞因子的分泌。
本文还在基于细胞的测定中证实这些分子中的某些分子抑制MAPK途径的激活并下调不同的人肿瘤的增殖。
本文在基于细胞的测定中进一步证实这些分子中的某些分子下调炎性细胞因子的分泌。
本文还发现并公开了Ras GTP结合结构域中的某些氨基酸使得能够在化合物(如小分子)与GTP之间实现此前未曾预料到的与该结构域的竞争性结合。它们包括以下氨基酸：Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147以及GTP结合所需的Mg202。它们还包括氨基酸Gln61。
本文还发现并公开了Rac1 GTP结合结构域中的某些氨基酸使得能够在化合物(如小分子)与GTP之间实现此前未曾预料到的与该结构域的竞争性结合。它们包括以下氨基酸：Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159以及GTP结合所需的Mg202。
本文还发现并公开了RhoA GTP结合结构域中的某些氨基酸使得能够在化合物(如小分子)与GTP之间实现此前未曾预料到的与该结构域的竞争性结合。它们包括以下氨基酸：Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162以及GTP结合所需的Mg202。
因此，本文提供了抑制Ras的功能的方法，其包括对对象施用与RasGTP结合结构域竞争性结合的化合物。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Ras GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于10μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物对Ras GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于1μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物对Ras GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于500nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物对RasGTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于465nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物对Ras GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于270nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物对Ras GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于200nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物对Ras GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于150nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物对Ras GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于100nM。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用以小于465nM的结合亲和力(Kd)与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合的化合物。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用以小于270nM的结合亲和力(Kd)与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合的化合物。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用以小于10μM的结合亲和力(Kd)与高度保守的Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合的化合物。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用以小于465nM的结合亲和力(Kd)与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合的化合物。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用以小于270nM的结合亲和力(Kd)与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合的化合物。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用以小于10μM的结合亲和力(Kd)与高度保守的Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln 61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合的化合物。
在本文所述的测定(例如无细胞测定)中，用于所述方法的化合物抑制Ras，并且IC50值小于10μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Ras，并且IC50值小于1μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Ras，并且IC50值小于500nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Ras，并且IC50值小于465nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Ras，并且IC50值小于270nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Ras，并且IC50值小于200nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Ras，并且IC50值小于150nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Ras，并且IC50值小于100nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于25％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于75％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于80％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于85％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于90％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于95％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于99％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以小于465nM的相应IC50值抑制Ras。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以小于270nM的相应IC50值抑制Ras。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以小于10μM的相应IC50值抑制Ras。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Ras。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以小于465nM的相应IC50值抑制Ras。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以小于270nM的相应IC50值抑制Ras。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以小于10μM的相应IC50值抑制Ras。在一个实施方案中，抑制Ras的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Ras。
在一个实施方案中，所述Ras是DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；或RRAS2。在一个实施方案中，所述Ras是HRAS、KRAS或NRAS。在一个实施方案中，所述Ras是HRAS。在一个实施方案中，所述Ras是KRAS。在一个实施方案中，所述Ras是NRAS。在另一实施方案中，所述Ras是本文所述的Ras的突变形式。
本文还提供了抑制Rho的功能的方法，其包括对对象施用与Rho GTP结合结构域竞争性结合的化合物。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rho GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于10μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rho GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于1μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rho GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于500nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rho GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于270nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rho GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于200nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rho GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于150nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rho GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于130nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rho GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于100nM。在一个实施方案中，抑制Rho的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的结合亲和力(Kd)与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合。在一个实施方案中，抑制Rho的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物以小于130nM的结合亲和力(Kd)与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合。在一个实施方案中，抑制Rho的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的结合亲和力(Kd)与高度保守的Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合。
在本文所述的测定(例如无细胞测定)中，用于所述方法的化合物抑制Rho，并且IC50值小于10μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rho，并且IC50值小于1μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rho，并且IC50值小于500nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rho，并且IC50值小于270nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rho，并且IC50值小于200nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rho，并且IC50值小于150nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rho，并且IC50值小于130nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rho，并且IC50值小于100nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于25％的抑制程度抑制Rho。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Rho。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于75％的抑制程度抑制Rho。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于80％的抑制程度抑制Rho。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于85％的抑制程度抑制Rho。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于90％的抑制程度抑制Rho。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于95％的抑制程度抑制Rho。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于99％的抑制程度抑制Rho。在一个实施方案中，抑制Rho的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合，并以小于270nM的相应IC50值抑制Rho。在一个实施方案中，抑制Rho的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合，并以小于130nM的相应IC50值抑制Rho。在一个实施方案中，抑制Rho的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合，并以小于10μM的相应IC50值抑制Rho。在一个实施方案中，抑制Rho的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合，并以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Rho。
在一个实施方案中，所述Rho是RHOA；RHOB；RHOBTB1；RHOBTB2；RHOBTB3；RHOC；RHOD；RHOF；RHOG；RHOH；RHOJ；RHOQ；RHOU；RHOV；RND1；RND2；RND3；RAC1；RAC2；RAC3或CDC42。在一个实施方案中，所述Rho是RHOA。在另一实施方案中，所述Rho是本文所述的Rho的突变形式。
本文还提供了抑制Rac的功能的方法，其包括对对象施用与Rac GTP结合结构域竞争性结合的化合物。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rac GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于10μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rac GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于1μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rac GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于500nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rac GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于270nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rac GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于200nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rac GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于170nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rac GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于150nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物与Rac GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于100nM。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的结合亲和力(Kd)与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物以小于170nM的结合亲和力(Kd)与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的结合亲和力(Kd)与高度保守的Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合。
在本文所述的测定(例如无细胞测定)中，用于所述方法的化合物抑制Rac，并且IC50值小于10μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rac，并且IC50值小于1μM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rac，并且IC50值小于500nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rac，并且IC50值小于270nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rac，并且IC50值小于200nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rac，并且IC50值小于170nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rac，并且IC50值小于150nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物抑制Rac，并且IC50值小于100nM。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于25％的抑制程度抑制Rac。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Rac。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于75％的抑制程度抑制Rac。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于80％的抑制程度抑制Rac。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于85％的抑制程度抑制Rac。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于90％的抑制程度抑制Rac。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于95％的抑制程度抑制Rac。在一个实施方案中，用于所述方法的化合物以在20μM下大于99％的抑制程度抑制Rac。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合，并以小于270nM的相应IC50值抑制Rac。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合，并以小于270nM的相应IC50值抑制Rac。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合，并以小于170nM的相应IC50值抑制Rac。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合，并以小于170nM的相应IC50值抑制Rac。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合，并以小于10μM的相应IC50值抑制Rac。在一个实施方案中，抑制Rac的功能的方法包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala 13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合，并以在20μM下大于99％的抑制程度抑制Rho。
在一个实施方案中，所述Rho是Rac。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1；RAC2；RAC3或RHOG。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1。在另一实施方案中，所述Rac是本文所述的Rac的突变形式。
在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防癌症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防炎症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防RAS蛋白病的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防纤维化疾病的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防癌症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防炎症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防RAS蛋白病的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Ras GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防纤维化疾病的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Rho GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防癌症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Rho GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防炎症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Rho GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防RAS蛋白病的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Rho GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防纤维化疾病的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Rac GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防癌症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Rac GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防炎症的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Rac GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防RAS蛋白病的方法。在一个实施方案中，本文提供通过施用抑制GTP与Rac GTP结合结构域结合的化合物来治疗或预防纤维化疾病的方法。
本文提供了与Ras GTP结合结构域结合并同GTP竞争与Ras结合的化合物。在一个实施方案中，所述化合物还抑制MAPK(特别是MAPK1/2)的磷酸化、细胞增殖、IL-6或TNF-α细胞因子的分泌。因此本文提供的化合物可用在治疗癌症、炎性疾病、Ras相关自身免疫性白细胞增生病症和RAS蛋白病的组合物和方法中。
本文提供了与Rac GTP结合结构域结合并同GTP竞争与Rac结合的化合物。在一个实施方案中，所述化合物还抑制MAPK信号传导途径。在一个实施方案中，所述化合物还抑制ROCK信号传导途径。因此本文提供的化合物可用在治疗癌症、炎性疾病和纤维化疾病的组合物和方法中。
本文提供了与Rho GTP结合结构域结合并同GTP竞争与Rho结合的化合物。在一个实施方案中，所述化合物还抑制MAPK信号传导途径。在一个实施方案中，所述化合物还抑制ROCK信号传导途径。因此本文提供的化合物可用在治疗癌症、炎性疾病和纤维化疾病的组合物和方法中。
在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rho结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rac结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras和Rho结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras和Rac结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rho和Rac结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras、Rho和Rac结合。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于2000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1500道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1250道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于665道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于500道尔顿。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有噁二唑、噻二唑或三唑部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑、2-酰基氨基噻唑、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺或2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-亚胺或2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-亚胺部分。
4.附图说明
图1描述与KRas的GTP结合位点结合的GDP的晶体结构(PDB代码：4epr)。
图2描述与KRas的GTP结合位点的鸟苷结合区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：4epr的化合物的分子建模所确定。
图3描述与KRas的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：4epr的化合物的分子建模所确定。
图4描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的鸟苷结合区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。
图5描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。
图6描述与KRas的GTP结合位点的鸟苷结合区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：4epr的化合物的分子建模所确定。
图7描述与KRas的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：4epr的化合物的分子建模所确定。
图8描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的鸟苷结合区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。
图9描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。
图10描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。
图11描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。
图12描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。
图13描述与Rac-1的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rac-1晶体结构PDB代码：2p2l的化合物的分子建模所确定。
图14描述与Rac-1的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rac-1晶体结构PDB代码：2p2l的化合物的分子建模所确定。
图15描述与Rac-1的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rac-1晶体结构PDB代码：2p2l的化合物的分子建模所确定。
图16描述与Rho-A的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rho-A晶体结构PDB代码：5hpy的化合物的分子建模所确定。
图17描述与Rho-A的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rho-A晶体结构PDB代码：5hpy的化合物的分子建模所确定。
图18描述与Rho-A的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rho-A晶体结构PDB代码：5hpy的化合物的分子建模所确定。
5.具体实施方式
5.1.定义
为便于理解本文阐述的公开内容，下面定义了许多的术语。
除另有定义外，本文使用的所有技术及科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。所有的专利、申请、公布的申请及其它出版物均以全文引用的方式并入。在本文的术语有多个定义的情况下，除另有说明外，以本部分中的定义为准。
除上下文另明确指出外，单数形式的“一个(种)”和“所述(该)”包括复数指代项。
如本文所用，“对象”是动物，如哺乳动物，包括人，如患者。
如本文所用，生物活性是指化合物的体内活性或在体内施用化合物、组合物或其它混合物后产生的生理反应。因此生物活性涵盖这类化合物、组合物和混合物的治疗效果及药代动力学性质。可以在设计为测试这类活性的体外系统中观察生物活性。
如本文所用，化合物的药学上可接受的衍生物包括但不限于其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、包合物、溶剂合物或水合物。本领域技术人员采用这种衍生化的已知方法可以很容易地制备这类衍生物。可以在没有明显毒性作用的情况下将所产生的化合物施用给动物或人，并且它们要么是药物活性物质要么是前药。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，所述胺如但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺及其它羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，所述碱金属如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，所述碱土金属如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，所述过渡金属如但不限于锌；以及无机盐，如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于无机酸的盐，如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、甲磺酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的溶剂合物及水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子或1至约100或1至约10或一至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。
如本文所用，治疗意指使疾病或病症的一种或多种症状得到改善或以其它方式得到有益改变的任何方式。治疗还涵盖本文的组合物的任何药学用途，如用于治疗癌症、炎症或RAS蛋白病的用途。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来改善特定病症的症状是指可归因于施用该组合物或与施用该组合物相关的任何减轻，无论是永久的还是暂时的、持久的还是短暂的。
如本文所用，并且除另指出外，术语“控制(manage/managing/management)”涵盖防止指定的疾病或病症在已患所述疾病或病症的对象中复发和/或延长已患所述疾病或病症的对象处于缓解状态的时间。所述术语涵盖调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或者改变对象对疾病或病症反应的方式。
如本文所用，IC50是指特定测试化合物在测量最大反应的测定中实现这种反应的50％抑制的量、浓度或剂量。
如本文所用，Kd是指在化合物(或配体)与蛋白质(或蛋白质的结合结构域)之间测得的平衡解离常数。
如本文所用，“Ras超家族”意指小的鸟苷三磷酸酶(GTP酶)的蛋白质超家族，其由五个主要家族Ras、Rho、Rab、Ran和Arf或其突变体组成。这五个主要家族的亚家族也包括在内，例如Rho主要家族的Rac亚家族。
如本文所用，“Ras”或“Ras家族”或“Ras亚家族”或“Ras组”意指DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；RRAS2，或其突变体。
如本文所用，“Rho”或“Rho家族”或“Rho亚家族”或“Rho组”意指RHOA；RHOB；RHOBTB1；RHOBTB2；RHOBTB3；RHOC；RHOD；RHOF；RHOG；RHOH；RHOJ；RHOQ；RHOU；RHOV；RND1；RND2；RND3；RAC1；RAC2；RAC3；CDC42，或其突变体。
如本文所用，“Rac”或“Rac家族”或“Rac亚家族”或“Rac组”意指RAC1；RAC2；RAC3；RHOG，或其突变体。
如本文所用，“GTP结合位点”或“GTP结合结构域”均指结合GTP的蛋白质区域以及所述蛋白质中可与另一种化合物结合的周围区域，其中这种结合阻断GTP与所述蛋白质结合的能力。
如本文所用，“GDP结合位点”或“GDP结合结构域”均指结合GDP的蛋白质区域以及所述蛋白质中可与另一种化合物结合的周围区域，其中这种结合阻断GDP与所述蛋白质结合的能力。
如本文所用，“鸟苷结合区”意指蛋白质的作为GDP结合结构域或GTP结合结构域的一部分的区域，其介导与GDP或GTP的鸟苷部分的相互作用。
如本文所用，“金属区”意指蛋白质的作为GDP结合结构域或GTP结合结构域的一部分、接近镁(Mg202)结合位点的区域。
如本文所用，“替代Tyr32构象”意指与KRas晶体结构PDB代码：4epr相比，KRas晶体结构PDB代码：3gft中的Tyr 32的区域中的GTP或GDP结合结构域的构象。
要理解的是，本文提供的化合物可含有手性中心。这类手性中心可具有(R)或(S)构型，或者可以是其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的，或者是立体异构体或非对映体混合物。因此，本领域技术人员将会认识到，对于在体内经历差向异构化的化合物来说，将化合物以其(R)形式施用等同于以其(S)形式施用该化合物。
如本文所用，基本上纯意指足够均质，以至于看起来没有通过本领域技术人员用来评估这种纯度的标准分析方法如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)测定容易检测到的杂质，或者足够纯，以至于进一步纯化将不会可检测地改变物质的酶活性和生物活性。制备基本上化学纯的化合物的纯化方法是本领域技术人员已知的。然而，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化可能会提高化合物的比活性。本公开旨在包括所有这类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分，如采用手性反相HPLC。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除另有规定外，化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。例如，当R5＝H时，式VI包括但不限于下面的三种互变异构结构。
如本文所用，采用如本领域技术人员通常所理解的方式命名烷基、烷氧基、羰基等。
如本文所用，烷基、烯基和炔基碳链如果没有特别说明则含有1至20个碳或1至16个碳，并且是直链的或支链的。2至20个碳的烯基碳链在某些实施方案中含有1至8个双键，且2至16个碳的烯基碳链在某些实施方案中含有1至5个双键。2至20个碳的炔基碳链在某些实施方案中含有1至8个三键，且2至16个碳的炔基碳链在某些实施方案中含有1至5个三键。本文的示例性烷基、烯基和炔基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基和己炔基。如本文所用，低碳数烷基、低碳数烯基和低碳数炔基是指具有约1或约2个碳至最多约6个碳的碳链。如本文所用，“烷(烯)(炔)基”是指含有至少一个双键和至少一个三键的烷基。
如本文所用，“杂烷基”是指这样的直链或支链脂族烃基团，其在烃链中插入了一个或多个氧、硫，包括S(＝O)和S(＝O)2基团，或者取代或未取代的氮原子，包括-NR-和-N+RR-基团，其中氮取代基是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、S(＝O)2R'或COR'，其中R'是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、OY或–NYY'，其中Y和Y'各自独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，在一个实施方案中在链中具有1至约20个原子，在另一实施方案中在链中具有1至12个原子。
如本文所用，“环烷基”是指饱和单环或多环状环体系，在某些实施方案中为3至10个碳原子，在其它实施方案中为3至6个碳原子；环烯基和环炔基是指分别包括至少一个双键和至少一个三键的单环或多环状环体系。环烯基和环炔基在某些实施方案中可含有3至10个碳原子，环烯基在进一步的实施方案中含有4至7个碳原子，且环炔基在进一步的实施方案中含有8至10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基的环体系可由一个环或者两个或更多个环组成，所述两个或更多个环可按稠合、桥接或螺接方式连接在一起。“环烷(烯)(炔)基”是指含有至少一个双键和至少一个三键的环烷基。在一些实施方案中，环烷基环是不饱和的或部分饱和的。
如本文所用，“碳环”是指构成环的所有原子都是碳原子的单环或多环状环体系，如苯或环丙烷。在一些实施方案中，碳环状环是不饱和的或部分饱和的。
如本文所用，“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的环烷基”、“取代的环烯基”和“取代的环炔基”分别是指被一个或多个取代基、在某些实施方案中一至三个或四个取代基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基，其中取代基如本文所定义，在一个实施方案中选自Q。
如本文所用，“芳基”是指含有6至19个碳原子的芳族单环或多环基团。芳基包括但不限于诸如芴基、取代的芴基、苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基的基团。
如本文所用，“杂芳基”是指单环或多环芳族环体系，在某些实施方案中为约5至约15个成员，其中环体系中的一个或多个、在一个实施方案中1至3个原子是杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可任选与苯环稠合。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹啉基。
如本文所用，“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”是指单环或多环非芳族环体系，在一个实施方案中为3至10个成员，在另一实施方案中为4至7个成员，在进一步实施方案中为5至6个成员，其中环体系中的一个或多个、在某些实施方案中1至3个原子是杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在(多个)杂原子是氮的实施方案中，氮任选被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基、甲脒基、磺酰基取代，或者氮可被季铵化以形成铵基，其中取代基选择如上。在一些实施方案中，杂环基环是饱和的。在一些实施方案中，杂环基环是不饱和的或部分饱和的。
如本文所用，“取代的芳基”、“取代的杂芳基”和“取代的杂环基”分别是指被一个或多个取代基、在某些实施方案中一至三个或四个取代基取代的芳基、杂芳基和杂环基，其中取代基如本文所定义，在一个实施方案中选自Q。
如本文所用，“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中烷基的氢原子之一被芳基置换的烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”是指其中烷基的氢原子之一被杂芳基置换的烷基。
如本文所用，“卤基”、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，假卤化物或假卤基是表现与卤化物基本类似的基团。可按与卤化物相同的方式使用和按与卤化物相同的方式处理这类化合物。假卤化物包括但不限于氰基、硫氰酸根、硒氰酸根、三氟甲氧基和叠氮化物。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素置换的烷基。这类基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中R是卤代烷基的RO。
如本文所用，“羧基”是指二价基团-C(O)O-。
如本文所用，“氨基羰基”是指-C(O)NH2。
如本文所用，“烷基氨基羰基”是指-C(O)NHR，其中R是烷基，包括低碳数烷基。如本文所用，“二烷基氨基羰基”是指-C(O)NR'R，其中R'和R独立地为烷基，包括低碳数烷基；“羧酰胺”是指式-NR'COR的基团，其中R'和R独立地为烷基，包括低碳数烷基。
如本文所用，“芳基烷基氨基羰基”是指-C(O)NRR'，其中R和R'之一是芳基，包括低碳数芳基，如苯基，且R和R'中的另一者是烷基，包括低碳数烷基。
如本文所用，“芳基氨基羰基”是指-C(O)NHR，其中R是芳基，包括低碳数芳基，如苯基。
如本文所用，“羟基羰基”是指-COOH。
如本文所用，“烷氧基羰基”是指-C(O)OR，其中R是烷基，包括低碳数烷基。
如本文所用，“芳氧基羰基”是指-C(O)OR，其中R是芳基，包括低碳数芳基，如苯基。
如本文所用，“烷氧基”和“烷硫基”是指RO-和RS-，其中R是烷基，包括低碳数烷基。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是芳基，包括低碳数芳基，如苯基。
在未指定任何给定取代基的数目(例如，“卤代烷基”)的情况下，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。
如本文所用，“环状结构”可以是环烷基、碳环、杂环、芳基或杂芳基。
在未指定取代基的情况下(例如，“芳基”)，可存在一个或多个取代基。例如，“芳基”可包括“取代的芳基”基团。在一些实施方案中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个取代基、在一个实施方案中一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤代和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一者进一步任选被一个或多个、在一个实施方案中一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每个任选被一个或多个、在一个实施方案中一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，任选被一个或多个、在一个实施方案中一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氘、氰基、卤代和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。在一些实施方案中，两个Q取代基与它们所连接的原子一起可形成稠环体系。
如本文所用，除另指出外，任何保护基团、氨基酸及其它化合物的缩写均符合它们的惯用法、公认的缩写、IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，(1972)Biochem.11:942-944)或IUPAC有机化学命名法(参见，Favre HA和Powell WH,Nomenclature of OrganicChemistry:IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013,Cambridge,UK:TheRoyal Society of Chemistry,2013:Print ISBN 978-0-85404-182-4,PDF eISBN 978-1-84973-306-9,DOI 10.1039/9781849733069；Nomenclature of Organic Chemistry,Sections A,B,C,D,E,F,and H,Pergamon Press,Oxford,1979.Copyright 1979IUPAC；和AGuide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds(Recommendations 1993),1993,Blackwell Scientific publications,Copyright 1993 IUPAC)。
术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中指哺乳动物对象如人对象(在一个实施方案中，人)的情况下可互换使用。
术语“治疗(treat/treating/treatment)”旨在包括减轻或消除病症、疾病或病状或与所述病症、疾病或病状相关的一种或多种症状；或者减轻或根除所述病症、疾病或病状本身的病因。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”旨在包括延迟和/或排除病症、疾病或病状和/或其伴随症状发作；阻止对象患上病症、疾病或病状；或者降低对象患病症、疾病或病状的风险的方法。
术语“治疗有效量”旨在包括当施用时足以预防所治疗的病症、疾病或病状的发展或者在某种程度上减轻其一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”还指化合物的足以引起研究人员、兽医、医师或临床医生所寻求的生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量。治疗有效量的本文提供的化合物可按一个剂量施用(即，单剂量施用)，或者按分开的剂量并随时间的推移施用(即，连续施用或多次亚剂量施用)。可以重复单剂量施用、连续施用或多次亚剂量施用，例如以维持所述化合物在生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人中的水平。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封物质。在一个实施方案中，每种组分在与药物制剂的其它成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合与人及动物的组织或器官接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第22版；Loyd等人编；ThePharmaceutical Press,2012；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第7版；Rowe等人编；The Pharmaceutical Press,2012；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash编；Synapse Information Resources,Inc.,2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation，第2版；Gibson编；CRC Press LLC,2009。
术语“约”或“大约”意指由本领域普通技术人员所测定的特定值的可接受的误差，其部分地取决于测量或测定该值的方式。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差以内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％以内。
术语“重量百分比”或“重量％”是指组合物(例如，药物组合物)中指定组分(例如，活性化合物或赋形剂)的重量占组合物总重量的百分比。因此，组合物中所有组分的重量百分比之和为100％。
术语“活性成分”和“活性物质”是指被单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合施用给对象以治疗、预防或改善病状、病症或疾病的一种或多种症状的化合物。如本文所用，“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述的化合物的光学活性异构体或同位素变体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”是指被施用给对象以治疗、预防或改善病状、病症或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
在某些实施方案中，“光学活性的”和“对映体活性的”是指分子的集合，其对映体过量不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％。在某些实施方案中，基于所讨论的外消旋体的总重量，化合物包含约95％或更多的一种对映体和约5％或更少的另一种对映体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光性，即偏振光的平面被光学活性化合物旋转的方向。(-)前缀指示该化合物是左旋的，即该化合物使偏振光的平面向左或逆时针旋转。(+)前缀指示该化合物是右旋的，即该化合物使偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，旋光符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
术语“同位素变体”是指这样的化合物，其在构成这类化合物的原子的一者或多者中含有非天然比例的同位素。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”呈稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”呈不稳定形式，即是放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。要理解的是，在本文提供的化合物中，在根据技术人员判断可行的情况下，任何氢都可以例如是2H，或者任何碳都可以例如是13C，或者任何氮都可以例如是15N，并且任何氧都可以是18O。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘。在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的衍生物是同位素变体。
术语“溶剂合物”是指由一种或多种溶质分子(例如，本文提供的化合物)和一种或多种溶剂分子(其以化学计量或非化学计量的量存在)形成的复合物或聚集体。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，复合物或聚集体呈结晶形式。在另一实施方案中，复合物或聚集体呈非结晶形式。在溶剂是水的情况下，溶剂合物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
短语“其同位素变体；或其药学上可接受的盐；或其药学上可接受的溶剂合物”具有与短语“其中所指的化合物的同位素变体；或其中所指的化合物的药学上可接受的盐；或其中所指的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐；或其中所指的化合物的药学上可接受的溶剂合物；或其中所指的化合物的同位素变体的药学上可接受的溶剂合物；或其中所指的化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物；或其中所指的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物或其变体或其变体”相同的含义。
5.2.RAS GTP结合结构域
有关GTP与Ras GTP结合结构域的亲和力的数据
本文首次利用闪烁迫近测定法(SPA)和微尺度热泳法(MST)测量和公开了GTP对K-Ras的GTP结合结构域的亲和力。当Wittinghofer及同事进行他们的研究时，这些方法还没有得到利用。
在SPA和MST研究中，本文发现并公开了在野生型及突变型K-Ras中GTP对K-RasGTP结合结构域的亲和力在100-465纳摩尔的范围内(参见表2中的结果)。这因此导致了新颖的意外结论，即可以找到与Ras GTP结合结构域结合并同GTP竞争与Ras的结合的化合物，如小分子。对Rho亚家族的Rac-1和Rho-A成员进行的SPA和MST研究显示，GTP对这些Rho亚家族成员的结合结构域的亲和力在120-170纳摩尔的范围内(参见表2中的结果)。
表2：GTP对K-Ras和Rho亚家族结合结构域的亲和力的MST和SPA结果
| 蛋白质 | MST | SPA |
| K-Ras(野生型) | 463±2nM | 243±15nM |
| K-Ras(G12D) | 244±12nM | 270±15nM |
| K-Ras(G12C) | 207±46nM | 258±18nM |
| K-Ras(Q61H) | 157±21nM | 118±11nM |
| K-Ras(Q61H/G12D) | 268±108nM | 135±19nM |
| K-Ras(Q61H/G12C) | 266±57nM | 104±11nM |
| Rac-1 | 166±10nM | 151±14nM |
| Rho-A | 130±5nM | 129±12nM |
关于SPA程序参见Khawaja等人，“Scintillation proximity assay in leaddiscovery”,Expert Opin.Drug Discov.,2008年11月；3(11):1267-80。关于MST技术参见以下参考文献：Wienken等人，Nature Communications(2010),Protein binding assaysin biological liquids using MicroScale Thermophoresis；Jerabek-Willemsen等人，ASSAY and Drug Development Technologies(2011),Molecular interaction studiesusing MicroScale Thermophoresis；Lin等人，Cell(2012),Inhibition of basal FGFreceptor signaling by dimeric Grb2；Seidel等人，Angewandte Chemie(2012),Label-Free MicroScale Thermophoresis discriminates sites and affinity of protein-ligand binding；Seidel等人，Methods(2012),MicroScale Thermophoresis quantifiesbiomolecular interactions under previously challenging conditions；Parker&Newstead,Nature(2014),Molecular basis of nitrate uptake by the plant nitratetransporter NRT1.1；和Jerabek-Willemsen等人，Journal of Molecular Structure(2014),MicroScale Thermophoresis:Interaction analysis and beyond。
同GTP竞争与Ras GTP结合结构域结合的小分子的探索
本文提供了确认同GTP竞争与Ras GTP结合结构域结合的小分子的测定法。
用于本文所述的药物探索的有用且新颖的方法是确认将竞争并阻断GTP与GTP结合蛋白之间的相互作用的小分子抑制剂。如此确认的小分子通过与GTP结合蛋白的GDP/GTP结合位点相互作用可诱导GTP结合蛋白的GDP结合构象或其它非活性构象，从而阻断GTP结合蛋白下游的信号转导途径。
所开发的测定法测量并量化测试的小分子在无细胞系统中同GTP或GDP结合竞争的能力。所述测定法可用于低容量或高通量筛选(HTS)，以筛选化合物库并支持药物化学结构活性关系(SAR)的研究工作。
这是一种竞争性结合测定。其涉及将蛋白质固定在固相上，与小分子候选药物相互作用，然后与标记的天然GTP或GDP配体竞争性结合。
在一个实施方案中，本文提供测试一种或多种化合物与GTP结合结构域结合并同GTP竞争结合Ras超家族的一个或多个成员的能力的方法，所述方法包括：
a)将Ras超家族蛋白或其突变体表达为标签蛋白；
b)使所述一种或多种化合物与所述标签蛋白接触，接着对组合进行温育；
c)将标记GTP或标记GDP添加到每一蛋白质-化合物组合中，接着温育所得混合物；并
d)测量结合的标记GTP或结合的标记GDP的量。
在一个实施方案中，所述方法在步骤a)与步骤b)之间进一步包括：将所述标签蛋白添加到涂有配体的单孔板或多孔板的一个或多个孔中并温育所述标签蛋白。
在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras是DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；或RRAS2。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras是HRAS、KRAS、NRAS或其突变体。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras是HRAS或其突变体。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras是KRAS或其突变体。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras是NRAS或其突变体。
在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族蛋白是KRas G12D突变蛋白。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族蛋白是KRas G12C突变蛋白。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族蛋白是KRas野生型蛋白。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族蛋白是KRas Q61H突变蛋白。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族蛋白是KRas G12D/Q61H双突变蛋白。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族蛋白是G12C/Q61H双突变体。
在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。在所述方法的一个实施方案中，所述Rho是RHOA；RHOB；RHOBTB1；RHOBTB2；RHOBTB3；RHOC；RHOD；RHOF；RHOG；RHOH；RHOJ；RHOQ；RHOU；RHOV；RND1；RND2；RND3；RAC1；RAC2；RAC3；CDC42或其突变体。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族蛋白是Rho-A蛋白。
在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。在所述方法的一个实施方案中，所述Rho是Rac或其突变体。在所述方法的一个实施方案中，所述Rac是RAC1；RAC2；RAC3；RHOG或其突变体。在所述方法的一个实施方案中，所述Ras超家族蛋白是Rac-1蛋白。
在所述方法的一个实施方案中，所述标签蛋白带有His标签。在所述方法的一个实施方案中，所述配体是镍。在所述方法的一个实施方案中，所述标记GTP是Cy3-GTP或Cy5-GTP。在所述方法的一个实施方案中，所述缓冲液是包含50mM Tris(pH 7.5)、150mM NaCl、1mM MgCl2和1mM DTT的缓冲液-I。在所述方法的另一实施方案中，所述缓冲液是包含50mMTris(pH 7.5)、1mM MgCl2和1mM DTT的缓冲液-I。
测定的形式涉及His-标签蛋白与涂有镍的板结合以及用Cy3或Cy5荧光探针共价标记的天然形式的GTP。
理论上，该测定适用于任何GTP或GDP结合蛋白。实施例表明该测定法可用于被表达并纯化为重组蛋白的Ras和Ras突变体、Rac-1及Rho-A人蛋白。
测定中可采用不同的标签/配体组合。蛋白质可被表达为带有标签(如His、HA、Flag或GST)的融合蛋白；或者蛋白质可经由化学反应被标签(如生物素)标记。与标签相互作用的反分子(配体或结合剂)将结合或涂布固相。固相可以是板(96、384或1536孔板)和柱状珠，如琼脂糖(sepharose/agarose)和纤维素。结合剂可包括镍、抗体、谷胱甘肽和链霉亲和素。标签:配体组合的实例包括His(多组氨酸，至少6个组氨酸):镍、GST(谷胱甘肽-S-转移酶):谷胱甘肽、HA(人流感血球凝集素的氨基酸98-106):抗HA抗体、Fc(人IgG的恒定区):蛋白A、FLAG(肽DYDDDDK):抗体(M1、M2、4E11)、Myc(衍生自myc蛋白的肽EQKLISEED):抗myc抗体和生物素:链霉亲和素(或亲和素)。
迄今为止，测量GTP蛋白相互作用的小分子竞争剂的尝试一直依赖于被测试的小分子防止标记GTP与GTP结合蛋白结合的能力。这种测定的新组分是使用高灵敏度Cy3或Cy5探针。可以使用的类似探针包括可在溶液中低于1微摩尔浓度下检测的其它高灵敏度荧光团以及放射性标记。发明人没有注意到有任何出版物暗示使我们所使用的探针或类似的探针适于在竞争性结合测定中使用。
Ras GTP结合结构域中氨基酸的确认使小分子靶向治疗剂的开发及作用得以实现
如上所述，还已经发现Ras GTP结合结构域中的氨基酸，包括Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys 16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147和Mg202，使得能够在化合物(如小分子)与GTP之间实现迄今不曾预料到的与该结构域的竞争性结合。还发现RasGTP结合结构域中的氨基酸，包括Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147和Mg202，使得能够在化合物(如小分子)与GTP之间实现迄今不曾预料到的与该结构域的竞争性结合。
如实施例1中所述，分子建模研究将来自RCSB PDB(www.rcsb.org)的Ras超家族蛋白结构与GDP、GTP类似物GNP(鸟苷5'-[β,γ-亚氨基]三磷酸三钠水合物)或本文公开的小分子结合在一起，用于确定当与Ras超家族蛋白结合时在Ras超家族结构域中靠近GDP、GTP或小分子的氨基酸。
如上所述，还已经发现Rac1 GTP结合结构域中的氨基酸，包括Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159和Mg202，使得能够在化合物(如小分子)与GTP之间实现迄今不曾预料到的与该结构域的竞争性结合。
如上所述，还已经发现RhoA GTP结合结构域中的氨基酸，包括Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162和Mg202，使得能够在化合物(如小分子)与GTP之间实现迄今不曾预料到的与该结构域的竞争性结合。
5.3.治疗方法
5.3.1癌症
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与GTP结合结构域或Ras超家族的一个或多个成员结合而抑制Ras超家族的一个或多个成员的功能。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Ras GTP结合结构域结合而抑制Ras的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于470nM的IC50和小于470nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与RasGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rho GTP结合结构域结合而抑制Rho的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于130nM的IC50和小于130nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rac GTP结合结构域结合而抑制Rac的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于170nM的IC50和小于170nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202所有都结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Ras是DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；或RRAS2。在另一实施方案中，所述Ras是HRAS、KRAS或NRAS。在一个实施方案中，所述Ras是HRAS。在一个实施方案中，所述Ras是KRAS。在一个实施方案中，所述Ras是NRAS。在另一实施方案中，所述Ras是本文所述的Ras的突变形式。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RhoGTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RhoGTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物结合GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202所有。
在一个实施方案中，所述Rho是RHOA；RHOB；RHOBTB1；RHOBTB2；RHOBTB3；RHOC；RHOD；RHOF；RHOG；RHOH；RHOJ；RHOQ；RHOU；RHOV；RND1；RND2；RND3；RAC1；RAC2；RAC3或CDC42。在一个实施方案中，所述Rho是RHOA。在另一实施方案中，所述Rho是本文所述的Rho的突变形式。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Rho GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的两者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的三者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RacGTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的四者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的五者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的六者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的七者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的八者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的九者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十一者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十二者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十三者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十四者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十五者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十六者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十七者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十八者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Rho是Rac。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1；RAC2；RAC3或RHOG。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1。在另一实施方案中，所述Rac是本文所述的Rac的突变形式。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rho的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras和Rho的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Rho和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras、Rho和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于2000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1500道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1250道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于665道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于500道尔顿。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有噁二唑、噻二唑或三唑部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑部分、2-酰基氨基噻唑、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺或2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-亚胺或2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-亚胺部分。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防癌症的方法，其包括对对象施用本文提供的化合物或其衍生物。
在另一实施方案中，本文提供了控制癌症的方法，其包括对对象施用本文提供的化合物或其衍生物。
本文还提供治疗先前已经受过癌症治疗但对标准疗法无响应的对象以及先前未经过治疗的对象的方法。虽然一些疾病或病症在某些年龄组更常见，但也提供了不考虑对象的年龄而治疗对象的方法。还提供对为了治疗待解决的疾病或病状而进行了外科手术的对象以及未进行外科手术的对象进行治疗的方法。因为患有癌症的对象有多样化临床表现及不同的临床结果，所以给予对象的治疗可能会有所不同，这取决于他/她的预后。熟练的临床医生将能够很容易地在不进行过多实验的情况下确定出可有效用于治疗患有癌症的个体对象的具体辅助药剂、外科手术的类型以及非基于药物的标准疗法的类型。
如本文所用，术语“癌症”包括但不限于实体肿瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病，包括但不限于膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、喉癌和子宫癌。特定的癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良的恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、DukesC期和D期结直肠癌、无法切除的结直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高危软组织肉瘤、无法切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、郁积性骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。
在某些实施方案中，所述癌症是实体肿瘤。在某些实施方案中，所述实体肿瘤是转移性的。在某些实施方案中，所述实体肿瘤是抗药性的。在某些实施方案中，所述实体肿瘤是肝细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、小肠癌、胆道癌、子宫内膜癌、皮肤癌(黑素瘤)、宫颈癌、尿路癌或胶质母细胞瘤。
在某些实施方案中，所述癌症是血源性肿瘤。在某些实施方案中，所述血源性肿瘤是转移性的。在某些实施方案中，所述血源性肿瘤是抗药性的。在某些实施方案中，所述癌症是白血病。
在一个实施方案中，本文提供的方法涵盖通过施用治疗有效量的本文提供的化合物或其衍生物来治疗、预防或控制各种类型的白血病，如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性成髓细胞性白血病(AML)。
在一些实施方案中，本文提供的方法涵盖治疗、预防或控制对象的急性白血病。在一些实施方案中，所述急性白血病是急性骨髓性白血病(AML)，其包括但不限于未分化型AML(M0)、成髓细胞性白血病(M1)、成髓细胞性白血病(M2)、前髓细胞性白血病(M3或M3变异型(M3V))、髓单核细胞性白血病(M4或伴随嗜酸性粒细胞增多症(M4E)的M4变异型)、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)和成巨核细胞性白血病(M7)。在一个实施方案中，所述急性骨髓性白血病是未分化型AML(M0)。在一个实施方案中，所述急性骨髓性白血病是成髓细胞性白血病(M1)。在一个实施方案中，所述急性骨髓性白血病是成髓细胞性白血病(M2)。在一个实施方案中，所述急性骨髓性白血病是前髓细胞性白血病(M3或M3变异型(M3V))。在一个实施方案中，所述急性骨髓性白血病是髓单核细胞性白血病(M4或伴随嗜酸性粒细胞增多症(M4E)的M4变异型)。在一个实施方案中，所述急性骨髓性白血病是单核细胞性白血病(M5)。在一个实施方案中，所述急性骨髓性白血病是红白血病(M6)。在一个实施方案中，所述急性骨髓性白血病是成巨核细胞性白血病(M7)。因此，治疗、预防或控制对象的急性骨髓性白血病的方法包括对对象单独或组合施用有效治疗、预防或控制急性骨髓性白血病的量的本文提供的化合物或其衍生物的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括以有效治疗、预防或控制急性骨髓性白血病的量与第二活性剂组合对对象施用本文提供的化合物或其衍生物的步骤。
在一些实施方案中，本文提供的方法涵盖治疗、预防或控制对象的急性淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，急性淋巴细胞性白血病包括起源于骨髓的母细胞(B细胞)、胸腺(T细胞)和淋巴结的白血病。急性淋巴细胞性白血病可根据法-美-英(FAB)形态学分类方案分类为L1-出现成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)、L2-未成熟且多形(形状各异)的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)和L3-成淋巴细胞(B细胞；伯基特细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病起源于骨髓的母细胞(B细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病起源于胸腺(T细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病起源于淋巴结。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病是以出现成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L1型。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病是以未成熟且多形(形状各异)的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L2型。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病是以成淋巴细胞(B细胞；伯基特细胞)为特征的L3型。在某些实施方案中，急性淋巴细胞性白血病是T细胞白血病。在一个实施方案中，所述T细胞白血病是外周性T细胞白血病。在另一实施方案中，所述T细胞白血病是T细胞成淋巴细胞性白血病。在另一实施方案中，所述T细胞白血病是皮肤T细胞白血病。在另一实施方案中，所述T细胞白血病是成人T细胞白血病。因此，治疗、预防或控制对象的急性淋巴细胞性白血病的方法包括单独或与第二活性剂组合对对象施用有效治疗、预防或控制急性淋巴细胞性白血病的量的本文提供的化合物或其衍生物的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括以有效治疗、预防或控制急性淋巴细胞性白血病的量与第二活性剂组合对对象施用本文提供的化合物或其衍生物的步骤。
在一些实施方案中，本文提供的方法涵盖治疗、预防或控制对象的慢性骨髓性白血病(CML)。所述方法包括对对象施用有效治疗、预防或控制慢性骨髓性白血病的量的本文提供的化合物或其衍生物的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括以有效治疗、预防或控制慢性骨髓性白血病的量与第二活性剂组合对对象施用本文提供的化合物或其衍生物的步骤。
在一些实施方案中，本文提供的方法涵盖治疗、预防或控制对象的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。所述方法包括对对象施用有效治疗、预防或控制慢性淋巴细胞性白血病的量的本文提供的化合物或其衍生物的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括以有效治疗、预防或控制慢性淋巴细胞性白血病的量与第二活性剂组合对对象施用本文提供的化合物或其衍生物的步骤。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能受损的对象的疾病的方法。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能受损的对象的癌症的方法。在某些实施方案中，本文提供了对因(但不限于)疾病、衰老或其它对象因素而肾功能受损的对象提供适当的剂量调整的方法。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或控制包括非霍奇金氏淋巴瘤在内的淋巴瘤的方法。在一些实施方案中，本文提供了采用预后因子治疗或控制非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))的方法。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或控制多发性骨髓瘤(包括肾功能受损的对象的复发/难治性多发性骨髓瘤或其症状)的方法，所述方法包括对肾功能受损的患有复发/难治性多发性骨髓瘤的对象施用治疗有效量的本文提供的化合物或其衍生物。
在某些实施方案中，化合物的治疗或预防有效量是每天约0.005至约1,000mg、每天约0.01至约500mg、每天约0.01至约250mg、每天约0.01至约100mg、每天约0.1至约100mg、每天约0.5至约100mg、每天约1至约100mg、每天约0.01至约50mg、每天约0.1至约50mg、每天约0.5至约50mg、每天约1至约50mg、每天约0.02至约25mg、每天约0.05至约10mg、每天约0.05至约5mg、每天约0.1至约5mg或每天约0.5至约5mg。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量是每天约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg。
在一个实施方案中，针对本文所述的病状，推荐本文提供的化合物或其衍生物的日剂量范围在每天约0.5mg至约50mg的范围内，在一个实施方案中以一天一次的单次剂量给药或以一整天分次的剂量给药。在一些实施方案中，剂量范围是每天约1mg至约50mg。在其它实施方案中，剂量范围是每天约0.5至约5mg。每天的具体剂量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在具体的实施方案中，推荐的起始剂量可以是每天0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一实施方案中，推荐的起始剂量可以是每天0.5、1、2、3、4或5mg。可将剂量增加到15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。在具体的实施方案中，可按约25mg/天的量施用所述化合物。在特定的实施方案中，可按约10mg/天的量施用所述化合物。在特定的实施方案中，可按约5mg/天的量施用所述化合物。在特定的实施方案中，可按约4mg/天的量施用所述化合物。在特定的实施方案中，可按约3mg/天的量施用所述化合物。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量是约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天、约0.01至约1mg/kg/天或约0.01至约0.05mg/kg/天。
也可以按mg/kg/天以外的单位表示施用的剂量。例如，肠胃外施用的剂量表示为mg/m2/天。对于给定身高或体重或身高和体重两者的对象来说，本领域普通技术人员很容易知道如何将剂量从mg/kg/天转换为mg/m2/天(参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg人来说，1mg/kg/天的剂量大约等于38mg/m2/天。
在某些实施方案中，所述化合物的施用量足以提供以下范围内的所述化合物的稳态血浆浓度：约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在其它实施方案中，所述化合物的施用量足以提供以下范围内的所述化合物的稳态血浆浓度：约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM。
如本文所用，术语“稳态血浆浓度”是在施用本文提供的化合物或其衍生物一段时间后达到的浓度。一旦达到稳态，则所述化合物的血浆浓度随时间变化的曲线上的峰和谷就很小。
在某些实施方案中，所述化合物的施用量足以提供以下范围内的所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)：约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在某些实施方案中，所述化合物的施用量足以提供以下范围内的所述化合物的最小血浆浓度(谷浓度)：约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM。
在某些实施方案中，所述化合物的施用量足以提供以下范围内的所述化合物的曲线下面积(AUC)：约100至约100,000ng*hr/mL、约1,000至约50,000ng*hr/mL、约5,000至约25,000ng*hr/mL或约5,000至约10,000ng*hr/mL。
在某些实施方案中，要用本文提供的方法之一治疗的对象在施用本文提供的化合物或其衍生物之前尚未用抗癌疗法进行过治疗。在某些实施方案中，要用本文提供的方法之一治疗的对象在施用本文提供的化合物或其衍生物之前已经用抗癌疗法进行过治疗。在某些实施方案中，要用本文提供的方法之一治疗的对象已经对抗癌疗法产生了抗药性。
本文提供的方法涵盖不考虑对象的年龄而治疗患者，虽然一些疾病或病症在某些年龄组更常见。
根据要治疗的疾病和对象的状况，可通过以下施用途径施用本文提供的化合物或其衍生物：经口、肠胃外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或外用(例如，透皮或局部)。本文提供的化合物或其衍生物可单独或与药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制成适合每种施用途径的合适剂量单位。
在一个实施方案中，经口施用本文提供的化合物或其衍生物。在另一实施方案中，肠胃外施用本文提供的化合物或其衍生物。在又一实施方案中，静脉内施用本文提供的化合物或其衍生物。
本文提供的化合物或其衍生物可按单次剂量递送，如单次推注或口服片剂或丸剂；或者随时间的推移递送，如随时间的推移连续输注或随时间的推移分剂量推注。如果需要的话，可以重复施用化合物，例如直到对象经历疾病稳定或消退，或者直到对象经历疾病进展或毒性不可接受。例如，实体肿瘤的疾病稳定通常意味着可测量的病灶的垂直直径与上一次测量相比没有增加25％或更多。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3):205 216(2000)。通过本领域中已知的方法来确定疾病稳定或疾病稳定不足，如患者症状的评估、身体检查、已利用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化及其它普遍接受的评估方式。
本文提供的化合物或其衍生物可每日一次地施用(QD)，或者分成多个日剂量施用，如每日两次(BID)、每日三次(TID)和每日四次(QID)。此外，施用可以是连续的(即，每日进行连续数天或每天)、间歇的，例如按周期(即，包括数天、数周或数月无药的休药期)。如本文所用，术语“每日”旨在表示例如持续一段时间每天一次或一次以上施用治疗性化合物，如本文提供的化合物或其衍生物。术语“连续”旨在表示持续至少10天至52周不间断的时段每日施用治疗性化合物，如本文提供的化合物或其衍生物。如本文所用的术语“间歇”或“间歇地”旨在表示以定期或不定期的间隔停止和开始。例如，间歇施用本文提供的化合物或其衍生物是每周持续一至六天施用、按周期施用(例如，连续二至八周每日施用，然后是长达一周不施用的休药期)或隔日施用。如本文所用的术语“循环”旨在表示每日或连续但有休药期地施用治疗性化合物，如本文提供的化合物或其衍生物。在一些这类实施方案中，施用是一天一次，持续二至六天，然后是持续五至七天不施用的休药期。
在一些实施方案中，施用的频率在约日剂量至约月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用是一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，一天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在另一实施方案中，一天两次施用本文提供的化合物或其衍生物。在又一实施方案中，一天三次施用本文提供的化合物或其衍生物。在再一实施方案中，一天四次施用本文提供的化合物或其衍生物。
在某些实施方案中，从一天到六个月、从一周到三个月、从一周到四周、从一周到三周或从一周到两周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在某些实施方案中，持续一周、两周、三周或四周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，持续4天每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，持续5天每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，持续6天每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，持续一周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在另一实施方案中，持续两周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在又一实施方案中，持续三周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在再一实施方案中，持续四周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。
与第二活性剂的组合疗法
本文提供的化合物或其衍生物也可与适用于治疗和/或预防本文所述的癌症的其它治疗剂组合或组合使用。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防或控制癌症的方法，其包括与一种或多种第二活性剂组合且任选与放射疗法、输血或外科手术组合对对象施用本文提供的化合物或其衍生物。本文公开了第二活性剂的实例。
如本文所用，术语“组合”包括采用一种以上的疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用并不限制对患有疾病或病症的对象施用疗法(例如，预防和/或治疗剂)的顺序。可在对对象施用第二疗法(例如，预防或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与其同时或继其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用第一疗法(例如，预防或治疗剂如本文提供的化合物，本文提供的化合物，例如本文提供的化合物或其衍生物)。本文也涵盖三联疗法。
对对象施用本文提供的化合物或其衍生物和一种或多种第二活性剂可同时进行或者通过相同或不同的施用途径依次进行。针对特定活性剂所采用的特定施用途径的适宜性取决于活性剂本身(例如，其是否可经口施用而在进入血流之前不分解)和所治疗的癌症。
本文提供的化合物或其衍生物的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在一个实施方案中，经口施用本文提供的化合物或其衍生物。在另一实施方案中，静脉内施用本文提供的化合物或其衍生物。因此，根据这些实施方案，经口或静脉内施用本文提供的化合物或其衍生物，并且可通过以下方式施用第二疗法：经口、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、经直肠、经颊、鼻内、脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或按缓慢释放剂型施用。在一个实施方案中，通过相同的施用方式经口或IV施用本文提供的化合物或其衍生物和第二疗法。在另一实施方案中，通过一种施用方式施用本文提供的化合物或其衍生物，例如通过IV，而通过另一种施用方式施用第二药剂(抗癌剂)，例如经口。
在一个实施方案中，以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量每日一次或两次静脉内施用第二活性剂。第二活性剂的具体量将取决于所用的具体药剂、所治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度及阶段和本文提供的化合物或其衍生物的量以及同时对对象施用的任何任选的附加活性剂。
在本文提供的方法和组合物中，一种或多种第二活性成分或药剂可与本文提供的化合物或其衍生物一起使用。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体，特别是针对癌症抗原的治疗性抗体。典型的大分子活性剂为生物分子，如天然存在的或合成的或重组的蛋白质。在本文提供的方法和组合物中特别有用的蛋白质包括在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞的存活和/或增殖的蛋白质。其它有用的蛋白质在体外或体内刺激细胞中的定向(committed)红系祖细胞的分裂及分化。特定的蛋白质包括但不限于：白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12及IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a和干扰素γ-I b；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。
在某些实施方案中，在四周或六周的周期中约五天期间以约1至约750mg/m2/天、约25至约500mg/m2/天、约50至约250mg/m2/天或约50至约200mg/m2/天范围内的量皮下施用GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些实施方案中，可以经2小时约60至约500mcg/m2的量静脉内施用或以约5至约12mcg/m2/天的量皮下施用GM-CSF。在某些实施方案中，可初始以约1mcg/kg/天的量皮下施用G-CSF，并且可根据总粒细胞计数的升高进行调节。可以约300(在较小的对象中)或480mcg的量皮下施用G-CSF的维持剂量。在某些实施方案中，可每周3次以10,000单位的量皮下施用EPO。
在所述方法和组合物中可使用的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭，其以商品名
(Amgen,Thousand Oaks,CA)在美国销售；沙格司亭，其以商品名
(Immunex,Seattle,WA)在美国销售；和重组EPO，其以商品名
(Amgen,ThousandOaks,CA)在美国销售。
可如第5,391,485、5,393,870和5,229,496号美国专利中所述制备重组和突变形式的GM-CSF；上述美国专利均以引用的方式并入本文。可如第4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755号美国专利中所述制备重组和突变形式的G-CSF；上述美国专利以全文引用的方式并入本文。
还提供了与本文提供的化合物或其衍生物组合使用的天然、天然存在的和重组的蛋白质。进一步涵盖天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如，修饰形式)，其在体内显示出作为其基础的蛋白质的至少一些药理学活性。突变体的实例包括但不限于一个或多个氨基酸残基不同于蛋白质的天然存在形式中的相应残基的蛋白质。术语“突变体”还涵盖缺少通常以其天然存在形式(例如，非糖基化形式)存在的碳水化合物部分的蛋白质。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物及融合蛋白，如通过IgG1或IgG3与所关注的蛋白质或蛋白质的活性部分融合形成的蛋白质。参见例如，Penichet,M.L.和Morrison,S.L.，J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
可与本文提供的化合物或其衍生物组合使用的抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥珠单抗
利妥昔单抗
贝伐珠单抗(AvastinTM)、帕妥珠单抗(OmnitargTM)、托西妥单抗
依决洛单抗
和G250。本文提供的化合物或其对映体或对映体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶、包合物或多晶型物也可与抗TNF-α抗体和/或抗EGFR抗体如
或帕尼单抗组合或组合使用。
可以抗癌疫苗的形式施用大分子活性剂。例如，在所提供的方法和药物组合物中可使用分泌或导致分泌细胞因子如IL-2、G-CSF和GM-CSF的疫苗。参见例如Emens,L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
也可使用是小分子的第二活性剂来减轻与施用本文提供的化合物或其衍生物相关的副作用。然而，像一些大分子一样，当与本文提供的化合物或其衍生物一起施用(例如，之前、之后或同时)时，据信许多都能够提供协同作用。小分子第二活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
在某些实施方案中，所述第二药剂是HSP抑制剂、蛋白酶体抑制剂、FLT3抑制剂或TOR激酶抑制剂。
要在本文所述的方法或组合物中使用的抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美坦醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双萘法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；Ara-C；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸道诺霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；亚丝醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星(mitocarcin)；米托罗米(mitocromin)；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马西他辛(omacetaxine)；奥马铂；奥昔舒仑；太平洋紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰素帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏罗唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
所述方法或组合物中包括的其它抗癌药物包括但不限于：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米达斯(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调控剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿素拉林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿昔那汀1(axinastatin 1)；阿昔那汀2；阿昔那汀3；阿扎司琼；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III衍生物；巴兰诺(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-阿立新(β-alethine)；β克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；双特拉汀A(bistratene A)；比折来新；布瑞雷特(breflate)；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；科利斯霉素A；科利斯霉素B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；康那格宁(conagenin)；科莱贝斯丁816(crambescidin 816)；克雷斯托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；姜黄素A；环戊蒽醌；环普兰姆(cycloplatam)；西匹霉素(cypemycin)；Ara-C烷磷酯；溶细胞因子；细胞抑素(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；亚丝醌；膜海鞘素B；地多西(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇,9-；地奥霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；杜卡霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依洛尼塞；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；氟斯特隆(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；德克萨卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海素吩(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(例如，
)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯黑斑霉醇,4-；伊罗普拉；伊索拉定；伊苯加唑(isobengazole)；异质哈立康定B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼；茉莉酸内酯(jasplakinolide)；卡哈利德F(kahalalide F)；片螺素-N三乙酸酯；兰瑞肽；莱那霉素；来格司亭；硫酸香菇多糖；瘦素他汀；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索那德7(lissoclinamide7)；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德克萨卟啉镏；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦辛；甘露斯汀A；马马司他；马索罗酚；丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥子抗癌剂；美卡普罗B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；迈普隆(myriaporone)；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替普(nagrestip)；纳洛酮+潘他唑新；纳帕吩(napavin)；纳帕平(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；尼沙霉素；氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼图仑(nitrullyn)；奥利默森
O6苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥基烯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；奥拉辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥沙霉素(oxaunomycin)；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇类似物；太平洋紫杉醇衍生物；帕拉胺(palauamine)；棕榈酰利索新；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培地新(peldesine)；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；喷他唑；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；申嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；胎盘素A；胎盘素B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双-吖啶酮；地诺前列酮J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剖；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；利索新；核糖酶；RII视黄酰胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；罗比酮B1；罗比西(ruboxyl)；沙芬戈；沙脱平(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；索菲醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；斯必霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑素1；角鲨胺；斯匹酰胺(stipiamide)；溶基质素抑制剂；舒活辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉地他(suradista)；苏拉明；苦马豆素；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；替吡喃铁(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯癸氧化物；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡乙基初紫红素；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；妥生汀(topsentin)；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；伐瑞林B(variolinB)；维拉雷琐；藜芦胺；维尔丁斯(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；温赛汀(vinxaltine)；维他新(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；和净司他丁斯酯。
在所述方法或组合物中特别有用的具体第二活性剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利默森
瑞米凯德、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松
类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺(temozolomide)、依托泊苷、环磷酰胺、替莫达(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、卡氮芥、它莫西芬、拓扑替康、甲氨蝶呤、
紫杉醇、泰素帝、氟尿嘧啶、亚叶酸(leucovorin)、伊立替康、希罗达(xeloda)、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体道诺霉素、Ara-C、多西他赛(doxetaxol)、太平洋紫杉醇、长春碱、IL-2、GM CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、帕米膦酸盐(palmitronate)、甲红霉素(biaxin)、白消安、泼尼松、双膦酸盐、三氧化二砷(arsenic trioxide)、长春新碱、多柔比星
太平洋紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠
苏灵大(sulindac)和依托泊苷。
在本文提供的方法的某些实施方案中，在本领域从业者认为适当的情况下，在施用本文提供的化合物或其衍生物期间或之后不久，可改变或延迟与本文提供的化合物或其衍生物组合使用第二活性剂。在某些实施方案中，在适当时，单独或与其它疗法组合地接受本文提供的化合物或其衍生物的施用的对象可接受支持性护理，包括止吐药、骨髓生长因子以及血小板的输注。在一些实施方案中，根据本领域从业者的判断，可以给接受本文提供的化合物或其衍生物的施用的对象施用生长因子作为第二活性剂。在一些实施方案中，与红细胞生成素或达贝泊汀(Aranesp)组合施用本文提供的化合物或其衍生物。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与吉西他滨和顺铂一起对患有局部晚期或转移性移行细胞膀胱癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与如下的第二活性成分组合施用：对患有复发或进行性脑肿瘤或复发性神经母细胞瘤的对象施用替莫唑胺；塞来昔布、依托泊苷和环磷酰胺用于复发或进行性CNS癌症；对患有复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发脑肿瘤或新诊断出的多形性胶质母细胞瘤的对象施用替莫达；对患有复发性胶质母细胞瘤的对象施用伊立替康；对患有脑干胶质瘤的儿科对象施用卡铂；对患有进行性恶性胶质瘤的儿科对象施用丙卡巴肼；对患有预后不良的恶性脑肿瘤、新诊断出的或复发性多形性胶质母细胞瘤的对象施用环磷酰胺；
用于高度复发性恶性胶质瘤；替莫唑胺和它莫西芬用于间变性星形细胞瘤；或者拓扑替康用于胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤或间变性少突胶质瘤。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与甲氨蝶呤、环磷酰胺、紫杉烷、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、拉帕替尼、赫塞汀、芳香酶抑制剂、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂和/或PLX3397(Plexxikon)一起对患有转移性乳腺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与替莫唑胺一起对患有神经内分泌肿瘤的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与吉西他滨一起对患有复发性或转移性头颈癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与吉西他滨一起对患有胰腺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与
阿伐他汀、紫杉醇和/或泰素帝组合对患有结肠癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与卡培他滨和/或PLX4032(Plexxikon)一起对患有难治性结直肠癌的对象或者结肠或直肠腺癌一线疗法不成功或表现差的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康组合对患有Dukes C期和D期结直肠癌的对象或先前已治疗过转移性结直肠癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11组合对患有难治性结直肠癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与卡培他滨和伊立替康一起对患有难治性结直肠癌的对象或者患有无法切除的或转移性结直肠癌的对象施用。
在某些实施方案中，本文提供的化合物或其衍生物单独或与干扰素α或卡培他滨组合对患有无法切除的或转移性肝细胞癌的对象施用；或者与顺铂和噻替派一起对患有原发性或转移性肝癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与聚乙二醇化干扰素α组合对患有卡波西氏肉瘤的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与氟达拉滨、卡铂和/或拓扑替康组合对患有难治性或复发或高危险急性骨髓性白血病的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与脂质体道诺霉素、拓扑替康和/或阿糖孢苷组合对患有不良核型急性成髓细胞性白血病的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、厄洛替尼、吉非替尼和/或伊立替康组合对患有非小细胞肺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与卡铂和伊立替康组合对患有非小细胞肺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与多西他赛一起对先前已用carbo/VP 16和放射疗法治疗的患有非小细胞肺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与卡铂和/或泰素帝组合或者与卡铂、太平洋紫杉醇和/或胸部放射疗法组合对患有非小细胞肺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与泰素帝组合对患有IIIB或IV期非小细胞肺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与奥利默森
组合对患有小细胞肺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与ABT-737(AbbottLaboratories)和/或奥巴克拉(GX15-070)组合对患有淋巴瘤及其它血液癌症的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物单独或与第二活性成分组合对患有各种类型的淋巴瘤的对象施用，所述第二活性成分如长春碱或氟达拉滨，所述各种类型的淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或复发或难治性低级滤泡性淋巴瘤。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与泰素帝、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)和/或达卡巴嗪组合对患有各种类型或阶段的黑素瘤的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物单独或与长春瑞滨组合对患有恶性间皮瘤或伴有胸膜植入物或恶性胸腔积液间皮瘤综合征的IIIB期非小细胞肺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与地塞米松、唑来膦酸、帕米膦酸、GM-CSF、甲红霉素、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、帕米膦酸盐(palmidronate)、泼尼松、双膦酸盐、塞来昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱或其组合相组合对患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与多柔比星
长春新碱和/或地塞米松
组合对患有复发或难治性多发性骨髓瘤的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与紫杉醇、卡铂、多柔比星、吉西他滨、顺铂、希罗达、太平洋紫杉醇、地塞米松或其组合相组合对患有各种类型或阶段的卵巢癌如腹膜癌、乳头状浆液性癌、难治性卵巢癌或复发性卵巢癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康加吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、泰素帝、更昔洛韦、太平洋紫杉醇、阿霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt、邓德隆(denderon)或其组合相组合对患有各种类型或阶段的前列腺癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与卡培他滨、IFN、它莫西芬、IL-2、GM-CSF、
或其组合相组合对患有各种类型或阶段的肾细胞癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与IFN、COX-2抑制剂如
和/或苏灵大组合对患有各种类型或阶段的妇科癌症、子宫癌或软组织肉瘤癌的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与西乐葆、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、阿培他滨(apecitabine)、IFN、它莫西芬、IL-2、GM-CSF或其组合相组合对患有各种类型或阶段的实体肿瘤的对象施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与西乐葆、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、阿培他滨、IFN、它莫西芬、IL-2、GM-CSF或其组合组合对患有硬皮病或皮肤血管炎的对象施用。
本文还涵盖增加可对对象安全且有效施用的抗癌药物或药剂的剂量的方法，其包括对对象(例如，人)施用本文提供的化合物或其衍生物。可通过这种方法受益的对象是有可能遭受与治疗特定的皮肤癌、皮下组织癌、淋巴结癌、脑癌、肺癌、肝癌、骨癌、肠癌、结肠癌、心脏癌、胰腺癌、肾上腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌或其组合的抗癌药物相关的副作用的对象。施用本文提供的化合物或其衍生物减轻或减少了这类副作用的严重程度，不然其将限制抗癌药物的量。
在一个实施方案中，在出现与对对象施用抗癌药物相关的副作用之前、期间或之后以约0.1至约150mg、约1至约50mg或约2至约25mg范围内的量经口且每日施用本文提供的化合物或其衍生物。在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与特定的药剂如肝素、阿司匹林、香豆素或G CSF组合施用以避免与抗癌药物相关的副作用，如但不限于嗜中性白血球减少症或血小板减少症。
在一个实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与另外的活性成分(包括但不限于抗癌药物、抗炎药、抗组胺药、抗生素和类固醇)组合对患有与不需要的血管生成有关或以不需要的血管生成为特征的疾病和病症的对象施用。
在另一实施方案中，本文涵盖治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括与目前用于治疗、预防或控制癌症的常规疗法结合(例如之前、期间或之后)施用本文提供的化合物或其衍生物，所述常规疗法包括但不限于外科手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或其它非基于药物的疗法。组合采用本文提供的化合物或其衍生物和常规疗法可对某些对象提供具有意外效果的独特治疗方案。不受理论的限制，据信本文提供的化合物或其衍生物当与常规疗法同时给药时可提供累加或协同作用。
如本文他处所讨论的那样，本文涵盖减少、治疗和/或预防与常规疗法相关的副作用或不需要的作用的方法，所述常规疗法包括但不限于外科手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。可在出现与常规疗法相关的副作用之前、期间或之后对对象施用本文提供的化合物或其衍生物及其它活性成分。
在一个实施方案中，可在采用常规疗法之前、期间或之后单独或与第二活性剂组合经口且每日以约0.1至约150mg、约1至约25mg或约2至约10mg范围内的量施用本文提供的化合物或其衍生物。
在某些实施方案中，对先前用carbo/VP 16和放射疗法治疗的患有非小细胞肺癌的对象施用本文提供的化合物或其衍生物和多西他赛。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与免疫肿瘤药物或免疫肿瘤药物的组合相组合对患有各种类型或阶段的癌症的对象施用。在一个实施方案中，将本文提供的化合物或其衍生物与Opdivo、Keytruda、Yervoy或其组合相组合对患有各种类型或阶段的癌症的对象施用。
6.3.2炎症
如本文所讨论的那样，MAPK的激活是炎性反应的组成部分。因此，本文提供的化合物作为MAPK抑制剂经由抑制Ras和/或Ras超家族成员可用于治疗炎性疾病。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与GTP结合结构域或Ras超家族的一个或多个成员结合而抑制Ras超家族的一个或多个成员的功能。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Ras GTP结合结构域结合而抑制Ras的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于470nM的IC50和小于470nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rho GTP结合结构域结合而抑制Rho的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与RhoGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于130nM的IC50和小于130nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与RhoGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rac GTP结合结构域结合而抑制Rac的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于170nM的IC50和小于170nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与RacGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202所有都结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly 60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala 18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Ras是DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；或RRAS2。在另一实施方案中，所述Ras是HRAS、KRAS或NRAS。在一个实施方案中，所述Ras是HRAS。在一个实施方案中，所述Ras是KRAS。在一个实施方案中，所述Ras是NRAS。在另一实施方案中，所述Ras是本文所述的Ras的突变形式。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物同Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Rho是RHOA；RHOB；RHOBTB1；RHOBTB2；RHOBTB3；RHOC；RHOD；RHOF；RHOG；RHOH；RHOJ；RHOQ；RHOU；RHOV；RND1；RND2；RND3；RAC1；RAC2；RAC3或CDC42。在一个实施方案中，所述Rho是RHOA。在另一实施方案中，所述Rho是本文所述的Rho的突变形式。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的两者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的三者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的四者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RacGTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的五者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的六者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的七者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的八者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的九者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十一者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala 13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十二者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十三者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十四者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十五者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十六者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十七者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十八者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防炎性疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Rho是Rac。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1；RAC2；RAC3或RHOG。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1。在另一实施方案中，所述Rac是本文所述的Rac的突变形式。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rho的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras和Rho的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Rho和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras、Rho和Rac的结合。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于2000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1500道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1250道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于665道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于500道尔顿。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有噁二唑、噻二唑或三唑部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑部分、2-酰基氨基噻唑、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺或2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-亚胺或2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-亚胺部分。
在一个实施方案中，所述炎性疾病是与炎症相关的癌症发生。如在此公开的那样，本文提供的化合物可用于治疗癌症。众所周知，免疫炎性状态是作为肿瘤发生中期的关键介体。还众所周知的是，慢性炎症可使个体容易罹患癌症。慢性炎症由多种因素引起，包括细菌、病毒和寄生虫感染。炎症持续时间越长，相关致癌的风险就越高。抗炎癌症疗法防止恶变前的细胞完全癌变，或者阻止现有的肿瘤在体内向远位扩散。因此，在一个实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗炎性癌症。这类癌症以及使易感细胞容易发生致瘤性转化的慢性炎性病状包括胃腺癌(胃炎)、粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤(胃炎)、膀胱癌、肝癌和直肠癌(血吸虫病)、胆管癌和结肠癌(胆管炎)、胆囊癌(慢性胆囊炎)、卵巢癌和宫颈癌(盆腔炎性疾病、慢性宫颈炎)、皮肤癌(骨髓炎)、结直肠癌(炎性肠病)、食管癌(反流性食管炎、巴雷特氏食管)、膀胱癌(膀胱炎症(膀胱炎))、间皮瘤和肺癌(石棉沉滞症、硅肺病)、口腔鳞状细胞癌(齿龈炎、扁平苔癣)、胰腺癌(胰腺炎、蛋白酶突变)、外阴鳞状细胞癌(苔癣硬化症)、唾液腺癌(涎腺炎(slaladenitis))、肺癌(支气管炎)和MALT淋巴瘤(舍格伦综合征、桥本氏甲状腺炎)。Shacter等人，2002,Oncology,16(2),217-26。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗气道中的炎性疾病，如非特异性支气管高反应性、慢性支气管炎、囊性纤维化和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗哮喘和特发性肺纤维化或特发性肺部纤维化(IPF)、肺部纤维化和间质性肺病。本领域技术人员已知的是，成纤维细胞分化成被称为肌成纤维细胞的细胞类型发生在伤口愈合期间，此时细胞有助于细胞外基质(ECM)在伤口修复的短暂过程中沉积。在诸如哮喘的慢性炎性疾病中，病理性组织重塑经常发生，并且由患病组织中的肌成纤维细胞数目增加的功能介导，参见Hinz,B.等人，Am JPathol.2007；170:1807–1816。在某些实施方案中，如通过作为肌成纤维细胞分化的标志物的α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达所测量，本文提供的化合物阻止或减少TGF-β诱导的肌成纤维细胞分化(Serini,G.和Gabbiani,G.1999；Exp.Cell Res.250:273-283)。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗银屑病、慢性斑块银屑病、银屑病关节炎、棘皮症、特应性皮炎、各种形式的湿疹、接触性皮炎(包括过敏性皮炎)、全身性硬化症(硬皮病)、伤口愈合及药疹。
在一个实施方案中，所述疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎及其它关节炎病状、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、湿疹、舍格伦综合征、烧伤、皮炎、神经炎症、过敏疼痛、自身免疫性肌炎、神经病性疼痛、发烧、肺部病症、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、硅肺病、慢性肺部炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓形成、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤以及与高血压和/或心力衰竭相关的并发症，如血管器官损伤、再狭窄、心肌病变、中风(包括局部缺血性和出血性中风)、再灌注损伤、肾再灌注损伤、局部缺血(包括中风和脑局部缺血以及由心脏/冠状动脉旁路术引起的局部缺血)、神经退行性病症、肝病和肾炎、胃肠病状、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、败血症、败血性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机遇性感染、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关综合征)、肺炎、疱疹病毒、感染引起的肌痛、流感、自身免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植物排斥、骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化症、急性痛风、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、动脉粥样硬化、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、巨细胞动脉炎、肾炎(包括狼疮性肾炎)、器官受累的血管炎如肾小球肾炎、血管炎(包括巨细胞动脉炎)、韦格纳氏肉芽肿病、结节性多动脉炎、白塞氏病、川崎氏病、高安氏动脉炎、器官受累的血管炎、移植器官的急性排斥、内毒素血症、全身炎性反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、术后综合征、结节病、赫氏反应、脑炎、脊髓炎、与病毒感染相关的SIRS如流感、带状疱疹、单纯性疱疹、冠状病毒或干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(KCS))。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗慢性或急性神经病性和伤害性疼痛，如但不限于异常性疼痛、炎性疼痛、炎性痛觉过敏、疱疹后神经痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、神经损伤、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、烧伤、背痛、眼痛、内脏痛、癌痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆过敏、骨盆痛、术后疼痛、中风后疼痛和月经痛。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、与年龄相关的记忆障碍(AAMI)、多发性硬化症、帕金森氏病、血管性痴呆、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克氏病、由脑血管病症引起的痴呆、皮质基底节退化症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、与创伤性脑损伤相关的CNS功能减弱。
在一个实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)、强直性脊柱炎、关节炎(骨关节炎、类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、克罗恩氏病、结肠炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、肠易激综合征(IBS)、全身性狼疮、红斑病(SLE)、肾炎、帕金森氏病、溃疡性结肠炎。
当用于治疗炎性疾病时，可按剂量、施用途径和/或达到如本文所述的用于治疗癌症的pK特征来施用本文提供的化合物。
6.3.3 RAS蛋白病
如本文所讨论的那样，Ras信号传导与RAS蛋白病因果牵连。因此，本文提供的抑制Ras超家族的一个或多个成员的功能的化合物可用于治疗RAS蛋白病，包括1型神经纤维瘤病、努南氏综合征和科斯特洛综合征。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与GTP结合结构域或Ras超家族的一个或多个成员结合而抑制Ras超家族的一个或多个成员的功能。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Ras GTP结合结构域结合而抑制Ras的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于470nM的IC50和小于470nM的Kd与RasGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与RasGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rho GTP结合结构域结合而抑制Rho的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于130nM的IC50和小于130nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rac GTP结合结构域结合而抑制Rac的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与RacGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于170nM的IC50和小于170nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202所有都结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val 29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Ras是DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；或RRAS2。在另一实施方案中，所述Ras是HRAS、KRAS或NRAS。在一个实施方案中，所述Ras是HRAS。在一个实施方案中，所述Ras是KRAS。在一个实施方案中，所述Ras是NRAS。在另一实施方案中，所述Ras是本文所述的Ras的突变形式。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物同Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Rho是RHOA；RHOB；RHOBTB1；RHOBTB2；RHOBTB3；RHOC；RHOD；RHOF；RHOG；RHOH；RHOJ；RHOQ；RHOU；RHOV；RND1；RND2；RND3；RAC1；RAC2；RAC3或CDC42。在一个实施方案中，所述Rho是RHOA。在另一实施方案中，所述Rho是本文所述的Rho的突变形式。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Rho GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的两者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RacGTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的三者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的四者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的五者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的六者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的七者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的八者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的九者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十一者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十二者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十三者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十四者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十五者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十六者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十七者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十八者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防RAS蛋白病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Rho是Rac。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1；RAC2；RAC3或RHOG。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1。在另一实施方案中，所述Rac是本文所述的Rac的突变形式。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rho的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras和Rho的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Rho和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras、Rho和Rac的结合。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于2000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1500道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1250道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于665道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于500道尔顿。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有噁二唑、噻二唑或三唑部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑部分、2-酰基氨基噻唑、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺或2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-亚胺或2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-亚胺部分。
6.3.4 Ras相关自身免疫性白细胞增生病症
如本文所讨论的那样，Ras与Ras相关自身免疫性白细胞增生病症因果关联。因此，本文提供的抑制Ras的功能的化合物可用于治疗Ras相关自身免疫性白细胞增生病症。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Ras GTP结合结构域结合而抑制Ras的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与RasGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于470nM的IC50和小于470nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与RasGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与RasGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys 36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202所有都结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Ras是DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；或RRAS2。在另一实施方案中，所述Ras是HRAS、KRAS或NRAS。在一个实施方案中，所述Ras是HRAS。在一个实施方案中，所述Ras是KRAS。在一个实施方案中，所述Ras是NRAS。在另一实施方案中，所述Ras是本文所述的Ras的突变形式。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于2000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1500道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1250道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于665道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于500道尔顿。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有噁二唑、噻二唑或三唑部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑部分、2-酰基氨基噻唑、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺或2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-亚胺或2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-亚胺部分。
6.3.5纤维化疾病
如本文所讨论的那样，Ras超家族成员是纤维化疾病治疗中的潜在靶标。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与GTP结合结构域或Ras超家族的一个或多个成员结合而抑制Ras超家族的一个或多个成员的功能。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rho GTP结合结构域结合而抑制Ras的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与RasGTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于470nM的IC50和小于470nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Ras GTP结合结构域结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rho GTP结合结构域结合而抑制Rho的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于130nM的IC50和小于130nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Rho GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与RhoGTP结合结构域结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物通过与Rac GTP结合结构域结合而抑制Rac的功能。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50和小于10μM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于1μM的IC50和小于1μM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于500nM的IC50和小于500nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于270nM的IC50和小于270nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于200nM的IC50和小于200nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于170nM的IC50和小于170nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于150nM的IC50和小于150nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以小于100nM的IC50和小于100nM的Kd与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于25％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于50％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于75％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于80％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于85％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于90％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于95％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM下大于99％的抑制程度与Rac GTP结合结构域结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr 35、Lys 36、Gly 60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202所有都结合。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的十九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的二十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Ras是DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；HRAS；KRAS；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS；或RRAS2。在另一实施方案中，所述Ras是HRAS、KRAS或NRAS。在一个实施方案中，所述Ras是HRAS。在一个实施方案中，所述Ras是KRAS。在一个实施方案中，所述Ras是NRAS。在另一实施方案中，所述Ras是本文所述的Ras的突变形式。
在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的两者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的八者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的九者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十一者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十二者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十三者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十四者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十五者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十六者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的十七者或更多者结合。在另一实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物同Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Rho是RHOA；RHOB；RHOBTB1；RHOBTB2；RHOBTB3；RHOC；RHOD；RHOF；RHOG；RHOH；RHOJ；RHOQ；RHOU；RHOV；RND1；RND2；RND3；RAC1；RAC2；RAC3或CDC42。在一个实施方案中，所述Rho是RHOA。在另一实施方案中，所述Rho是本文所述的Rho的突变形式。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与高度保守的Rho GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的两者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RacGTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的三者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的四者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的五者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的六者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的七者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的八者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的九者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与RacGTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十一者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十二者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十三者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十四者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十五者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十六者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十七者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的十八者或更多者结合。在一个实施方案中，本文提供治疗或预防纤维化疾病的方法，其包括对对象施用化合物，所述化合物与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202所有都结合。
在一个实施方案中，所述Rho是Rac。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1；RAC2；RAC3或RHOG。在一个实施方案中，所述Rac是RAC1。在另一实施方案中，所述Rac是本文所述的Rac的突变形式。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rho的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras和Rho的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Rho和Rac的结合。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物抑制GTP与Ras、Rho和Rac的结合。
在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于2000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1500道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1250道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于1000道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于750道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于665道尔顿。在一个实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物的分子量小于500道尔顿。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有噁二唑、噻二唑或三唑部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑部分、2-酰基氨基噻唑、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺或2-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺部分。在另一实施方案中，用于本文提供的方法和组合物的化合物含有2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇、2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(3H)-亚胺、2-(咪唑-2-基)嘧啶-4(1H)-亚胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-醇、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-酮、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4-胺、2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(3H)-亚胺或2-(咪唑-4-基)嘧啶-4(1H)-亚胺部分。
5.4.用于组合物及方法的化合物
本文提供了与一个或多个Ras超家族成员的GTP结合结构域结合并同GTP竞争与一个或多个Ras超家族成员结合的化合物。
本文提供了与Ras GTP结合结构域结合并同GTP竞争与Ras结合的化合物。在一个实施方案中，所述化合物还抑制MAPK(特别是MAPK1/2)的磷酸化、细胞增殖、IL-6或TNF-α细胞因子的分泌。因此本文提供的化合物可用在治疗癌症、炎性疾病、Ras相关自身免疫性白细胞增生病症和RAS蛋白病的组合物和方法中。
本文提供了与Rac GTP结合结构域结合并同GTP竞争与Rac结合的化合物。在一个实施方案中，所述化合物还抑制MAPK信号传导途径。在一个实施方案中，所述化合物还抑制ROCK信号传导途径。因此本文提供的化合物可用在治疗癌症、炎性疾病和纤维化疾病的组合物和方法中。
本文提供了与Rho GTP结合结构域结合并同GTP竞争与Rho结合的化合物。在一个实施方案中，所述化合物还抑制MAPK信号传导途径。在一个实施方案中，所述化合物还抑制ROCK信号传导途径。因此本文提供的化合物可用在治疗癌症、炎性疾病和纤维化疾病的组合物和方法中。
在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rho的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rac的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras和Rho的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras和Rac的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Rho和Rac的结合。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制GTP与Ras、Rho和Rac的结合。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式I：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
在另一实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、OR3和NR6R7；
其中R2a选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
在另一实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1a选自由以下组成的组：H、苯基、吡啶基或选自以下基团之一：
R2a是芳基或杂芳基；且X是NH或S。
在一个实施方案中，式Ia的化合物是：
在另一实施方案中，式I的化合物是式Ia的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1a是：
R2a是杂芳基；且X是NH或S。
在一个实施方案中，式Ia的化合物是：
在另一实施方案中，式I的化合物是式Ib的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R2b选自由以下组成的组：烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，且R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或NR5。
在另一实施方案中，式I的化合物是式Ib的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中：
R6和R7独立地选自氢、甲基、异丙基、苯基、环丙基、金刚烷基，或者选自以下基团之一：
其中苯基任选被一个、两个或三个各自选自卤素的取代基取代，并且R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构，其中所述环状结构选自以下结构之一：
R和R'独立地选自氢和甲基；且
X是O或NH。
在一个实施方案中，式Ib的化合物是：
在另一实施方案中，式I的化合物是式Ic的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
R3c是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4c是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，且R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或NR5。
在另一实施方案中，式Ic的化合物是如下化合物，其中：
R3c是苯基，或者R3c、R和R'合起来形成如下所示的环状结构
其中苯基任选被一个、两个或三个各自选自卤素、氰基和甲基的取代基取代；
R4c选自以下基团之一：
R和R'独立地选自氢和甲基，或者R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构；且
X是O或N-苯基。
在一个实施方案中，式Ic的化合物是：
在另一实施方案中，式I的化合物是式Id的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1d选自由以下组成的组：烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基和SR4；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R4d是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
X是O、S或NR5。
在另一实施方案中，式I的化合物是式Id的化合物，其中：
R1d选自以下基团之一：
R4d选自以下基团之一：
X是O或S。
在一个实施方案中，式Id的化合物是：
在另一实施方案中，式I的化合物是式Ie的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R2e选自由以下组成的组：芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R4e是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式Ie的另一实施方案中，式Ie的化合物是如下化合物，其中：
R2e选自由以下组成的组：呋喃基、吡啶基、苯基和萘基甲基，
其中苯基被甲基取代；
R4e选自以下基团之一：
R5是氢、丙基、环己基或苯基；且
p是0-2。
在一个实施方案中，式Ie的化合物是：
在一个实施方案中，选择式I的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式Ia的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式I的化合物，条件为如果X是NH且R1是苯基，则R2不是吡啶基。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式II：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式II的化合物是式IIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是杂环基或NR6R7；
其中R2a是H、芳基或杂芳基；
R5a是烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IIa的另一实施方案中，式II的化合物是如下化合物，其中：
R1a是氨基或如下所示：
其中R2a是H或吡啶基；
R5a是异丙基或如下所示：
在一个实施方案中，式IIa的化合物是：
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式III：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或S；或者X是NR，其中R与邻近其所连接的五元环上的氮的碳原子之一形成非芳族环。
在式III的另一实施方案中，式III的化合物是如下化合物，其中
R1是苯基或如下所示：
R2是甲基或如下所示：
p是0-2；且
X是O；或者X是NR，其中R与邻近其所连接的五元环上的氮的碳原子之一形成七元环。
在一个实施方案中，式III的化合物是：
在另一实施方案中，式III的化合物是式IIIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、OR3和NR6R7；
其中R2a是芳基或杂芳基；
其中R8a是H或烷基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IIIa的另一实施方案中，式IIIa的化合物是如下化合物，其中：
R1a选自吡啶基、异噁唑基、苯基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxalyl)、喹喔啉基、吡咯烷酮基、氨基烷基、苯并咪唑基、苄基、苯并呋喃基以及以下基团之一：
其中吡啶基、异噁唑基、苯基、呋喃基和苄基任选被一个或两个各自选自甲基、卤素、甲氧基、苯并二氧杂环戊烯基、吡啶基、四唑基的取代基取代；
R2a是吡啶基；
R8a是氢；且
R5是氢。
在一个实施方案中，式IIIa的化合物是：
在式IIIa的另一实施方案中，式IIIa的化合物是如下化合物，其中：
R1a选自由以下组成的组：
R2a是吡啶基；
R8a是氢；且
R5是氢。
在一个实施方案中，式IIIa的化合物是：
在另一实施方案中，式III的化合物是式IIIb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b是OR3、NR5C(O)R4或NR6R7；
R2b是OR3、芳基或杂芳基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，且R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构；且
R”和R”'独立地选自氢和烷基，且R”和R”'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构。
在式IIIb的另一实施方案中，式IIIb的化合物是如下化合物，其中：
R1b是OR3或苯基；
R2b是OR3或如下：
R3是苯基，
其中苯基任选被一个或两个各自选自甲氧基、1,1,1-三氟丙-2-醇和卤素的取代基取代
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R8是氢；且
R和R'是氢。
在一个实施方案中，式IIIb的化合物是：
在另一实施方案中，式III的化合物是式IIIc的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1c是芳基或杂芳基；
R2c是SR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R8c是H或烷基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，且R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构；且
X是O或S。
在式III的另一实施方案中，式IIIc的化合物是如下化合物，其中
R1c是SR4、苯基或吡啶基或噻吩基；
其中苯基任选被一个或两个选自甲基、甲氧基、乙氧基、卤素的取代基取代；
R2c是SR4、CH2SR4或选自以下基团：
R8c是H或甲基；
R4选自以下基团：
R和R'是氢；且
X是O或S。
在式III的另一实施方案中，式IIIc的化合物是如下化合物，其中
R1c是SR4、苯基或吡啶基或噻吩基；
其中苯基任选被一个或两个选自甲基、甲氧基、乙氧基、卤素的取代基取代；
R2c是SR4、CH2SR4或选自以下基团：
R8c是H或甲基；
R4选自以下基团：
R和R'是氢；且
X是O或S。
在一个实施方案中，式IIIc的化合物是：
在另一实施方案中，式III的化合物是式IIId的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1d是烷基、环烷基、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R2d是芳基或杂芳基；
R8d是H或烷基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IIId的另一实施方案中，式IIId的化合物是如下化合物，其中：
其中R1d是环丙基、苯基、S(O)2R4、NR5C(O)R4或NR6R7，
其中苯基任选被一个或两个各自选自羟基和CONH2的取代基取代；
R2d是苯基或如下所示：
其中苯基任选被1-3个各自选自甲氧基、卤素、甲基和羟基的取代基取代；
R8d是氢、甲基或CH2CH2CO2CH3；
R4是苯基或者选自以下基团之一：
其中苯基任选被两个卤素取代；
R5是氢；且
R6和R7独立地选自氢、环己基，并且R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的六元环状结构。
在式IIId的另一实施方案中，式IIId的化合物是如下化合物，其中：
其中R1d是环丙基、苯基、S(O)2R4、NR5C(O)R4或NR6R7，
其中苯基任选被一个或两个各自选自羟基和CONH2的取代基取代；
R2d是苯基或如下所示：
其中苯基任选被1-3个各自选自甲氧基、卤素、甲基和羟基的取代基取代；
R8d是氢、甲基或CH2CH2CO2CH3；
R4是苯基或者选自以下基团之一：
其中苯基任选被两个卤素取代；
R5是氢；且
R6和R7独立地选自氢、环己基，并且R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的六元环状结构。
在一个实施方案中，式IIId的化合物是：
在一个实施方案中，式IIId的化合物是：
在另一实施方案中，式IIId的化合物是：
在另一实施方案中，式III的化合物是式IIIe的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1e是芳基或杂芳基；
R2e是H或烷基；
R6e和R7e独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
X是O或S。
在式IIIe的另一实施方案中，式IIIe的化合物是如下化合物，其中：
R1e是吡啶基、苯基；
其中苯基任选被一个选自卤素和乙基的取代基取代；
R2e是甲基或氢；
R6e和R7e独立地选自氢或以下基团之一
并且R6e和R7e合起来形成包括它们都连接的氮原子的哌啶，且此哌啶基环被苯基取代；且
X是O或S。
在式IIIe的另一实施方案中，式IIIe的化合物是如下化合物，其中：
R1e是吡啶基、苯基；
其中苯基任选被一个选自卤素和乙基的取代基取代；
R2e是甲基或氢；
R6e和R7e独立地选自氢或以下基团之一
并且R6e和R7e合起来形成包括它们都连接的氮原子的哌啶，且此哌啶基环被苯基取代；且
X是O或S。
在一个实施方案中，式IIIe的化合物是：
在另一实施方案中，式III的化合物是式IIIf的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R2f是H或烷基；
R4f是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R6f和R7f独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IIIf的另一实施方案中，式IIIf的化合物是如下化合物，其中
R2f是氢或甲基；
R4f是甲基或乙基；且
R6f和R7f独立地选自环丙基、乙基或以下基团之一
在一个实施方案中，式IIIf的化合物是：
在另一实施方案中，式III的化合物是式IIIg的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1g是芳基或杂芳基；
R6g和R7g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R8g是H或烷基。
在式IIIg的另一实施方案中，式IIIg的化合物是以下化合物，其中：
R1g是苯基或嘧啶基；
其中苯基任选被一个或两个各自选自甲氧基、卤素或丙基的取代基取代；
R6g和R7g独立地选自氢或以下基团之一：
R6和R7合起来形成如下所示包括它们都连接的氮原子的环状结构：
R8g是H。
在一个实施方案中，式IIIg的化合物是：
在一个实施方案中，选择式III的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式IIId的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式III的化合物，条件为如果X是S，则R1不是任选取代的吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、氨基苯基、苯基、甲氧基苯基、氯甲基、酰胺基、咪唑并噻唑基、哌嗪基、吡咯烷子基、噻唑基、咪唑基或吡唑基。
在一个实施方案中，选择式IIId的化合物，条件为R1d不是任选取代的吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吲哚基、氨基苯基、氯甲基、酰胺基、咪唑并噻唑基、哌嗪基、吡咯烷子基、咪唑基或吡唑基。
在一个实施方案中，选择式III的化合物，条件为如果X是S，则R2不是萘基或四氢萘基。
在一个实施方案中，选择式III的化合物，条件为如果X是O且R1是苯基或噻吩基，则R8不是吗啉基。
在一个实施方案中，选择式III的化合物，条件为如果X是NH且R1是杂芳基，则R8不是吗啉基。
在一个实施方案中，选择式IIId的化合物，条件为R2d不是萘基或四氢萘基。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式IV：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或NR5。
在另一实施方案中，式IV的化合物是式IVa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R2a是H或烷基；
R8a是芳基或杂芳基；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6a和R7a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
X是O或NR5。
在另一实施方案中，式IVa的化合物是如下化合物，其中
R2a是H；
R8a是苯基、吡啶基或如下所示
其中苯基任选被卤素取代；
R6a和R7a独立地选自H、吡啶基、环丙基、环戊基或以下基团之一：
X是O或NH或NCH3。
在一个实施方案中，式IVa的化合物是：
在另一实施方案中，式IV的化合物是式IVb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b是H或烷基；
R8b是H或烷基；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6b和R7b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b和R7b合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R和R'独立地选自氢和烷基，且R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构；且
X是O或NR5。
在另一实施方案中，式IVb是：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b是H或烷基；
R8b是H或烷基；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6b和R7b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b和R7b合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R和R'独立地选自氢和烷基，且R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构；且
X是O或NR5。
在式IVb的另一实施方案中，式IVb的化合物是如下化合物，其中
R1b是甲基；
R8b是甲基；
R6b和R7b独立地选自氢、甲基或以下基团之一：
R和R'是氢，
X是O或NR5；且
R5是苄基
其中苄基被卤素取代。
在一个实施方案中，式IVb的化合物是：
在另一实施方案中，式IV的化合物是式IVc的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1c是芳基或杂芳基；
R2c是H、卤基或烷基；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6c和R7c独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6c和R7c合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
X是O或NR5。
在式IVc的另一实施方案中，式IVc的化合物是如下化合物，其中
R1c是苯基
其中苯基任选被甲基取代；
R2c是H或卤素；
R6c和R7c独立地选自环丙基或以下基团之一：
X是O或NH。
在一个实施方案中，式IVc的化合物是：
在另一实施方案中，式IV的化合物是式IVd的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1d是OR3a或NR6dR7d；
R2d是H、烷基或卤基；
R3d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R5d是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R6d和R7d独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6d和R7d合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R8d是H或烷基。
在式IVd的另一实施方案中，式IVd的化合物是如下化合物，其中
R1d是OR3d或NR6dR7d；
R2d是H、烷基或卤基；
R3d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R5d是芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R6d和R7d独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6d和R7d合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R8d是H或烷基。
在式IVd的另一实施方案中，式IVd的化合物是如下化合物，其中
R1d是OR3d或NR6dR7d；
R2d是H或Br；
R3d是甲基；
R5d是苯基或如下所示
其中苯基任选被一个或两个各自选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代；
R6d和R7d独立地选自氢、吡啶基甲基、溴苯基或如下所示：
或者R6d和R7d如下所示合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构
R8d是H或环丙基。
在一个实施方案中，式IVd的化合物是：
在另一实施方案中，式IV的化合物是式IVe的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1e是芳基或杂芳基；
R2e是H或烷基；
R5e是H或烷基；且
R6e和R7e独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6e和R7e合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IV的另一实施方案中，式IVe的化合物是如下化合物，其中
R1e是吡啶基；
R2e是H；
R5e是氢或甲基；且
R6e和R7e独立地选自氢或如下所示的取代基：
在一个实施方案中，式IVe的化合物是：
在另一实施方案中，式IV的化合物是式IVf的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1f是H或烷基；
R2f是芳基、杂芳基或NR6fR7f；
R5f是芳基或杂芳基；
R8f是H或烷基；
R6f和R7f独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6f和R7f合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IVf的另一实施方案中，式IVf的化合物是如下化合物，其中：
R1f是H；
R2f选自以下基团之一：
R5f是苯基或吡啶基；且
R8f是氢或甲基。
在一个实施方案中，式IVf的化合物是：
在一个实施方案中，选择式IV的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式IVa的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式IV的化合物，条件为如果X是O，则R8不是任选取代的吗啉基。
在一个实施方案中，选择式IV的化合物，条件为如果X是N-芳基，则R2不是杂芳基。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式V：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；其中R2和R8合起来形成包括它们在五元环中连接的碳原子的环状结构；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
在另一实施方案中，式V的化合物是式Va的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是H或烷基；
R2a是H或烷基；
R8a是芳基、杂芳基、C(O)R4或S(O)pR4；
R9a是OR3、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，且R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构；且
p是0-2。
在式V的另一实施方案中，式Va的化合物是如下化合物，其中
R1a是H；
R2a是H；
R8a是苯基、C(O)R4或S(O)pR4；
其中苯基被卤素取代；
R9a是OR3、NR6R7或选自以下基团之一
R3是苯基，
其中苯基任选被一个或两个各自选自卤素、甲氧基和甲基的取代基取代；
R4选自以下基团：
R6和R7独立地选自乙基、苯基或联苯基；
R和R′是H；且
p是2。
在式V的另一实施方案中，式Va的化合物是如下化合物，其中
R1a是H；
R2a是H；
R8a是苯基、C(O)R4或S(O)pR4；
其中苯基被卤素取代；
R9a是OR3、NR6R7或选自以下基团之一
R3是苯基，
其中苯基任选被一个或两个各自选自卤素、甲氧基和甲基的取代基取代；
R4选自以下基团：
R6和R7独立地选自乙基、苯基或联苯基；
R和R'是H；且
p是2。
在一个实施方案中，式Va的化合物是：
在另一实施方案中，式V的化合物是式Vb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b是H或烷基；
R2b是H或烷基；
R8b是C(O)R4或S(O)pR4；
R9b是芳基、杂芳基、卤基或C(O)R4；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
X是O或NR5；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式Vb是：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b是H或烷基；
R2b是H或烷基；
R8b是C(O)R4或S(O)pR4；
R9b是芳基、杂芳基、卤基或C(O)R4；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
X是O、S或NR5；且
p是0-2。
在式Vb的另一实施方案中，式Vb的化合物是如下化合物，其中
R1b是H、卤素或COCH3；
R2b是H、卤素或COCH3；
R8b是C(O)R4；
R9b是H、卤素、苯基或C(O)R4；
其中苯基任选被卤素取代；
R4是NR6R7；
R6和R7独立地选自H、环丙基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、环戊基、甲基和苄基；
其中苄基被两个甲氧基取代基取代；
X是O、S或NCH3；且
p是2。
在一个实施方案中，式Vb的化合物是：
在另一实施方案中，式V的化合物是式Vc的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1c是H、烷基或C(O)R4；
R2c是H、烷基或C(O)R4；
R8c是H或烷基；
R9c是OR3、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R和R'独立地选自氢和烷基，且R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构。
在式Vc的另一实施方案中，式Vc的化合物是如下化合物，其中
R1c是H或C(O)R4；
R2c是H或C(O)R4；
R8c是H或甲基；
R9c是OR3；
R3选自以下基团之一：
R4是甲基；且
R和R'是H。
在一个实施方案中，式Vc的化合物是：
在另一实施方案中，式V的化合物是式Vd的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1d是H、烷基、芳基或杂芳基；
R2d是C(O)R4；
R8d是NR5C(O)R4或N＝C(R)NR6R7；
R9d是H、烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；其中R1d和R9d合起来形成包括它们在五元环中连接的碳原子的环状结构；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R和R'独立地选自氢和烷基，或者R和R'合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构。
在式Vd的另一实施方案中，式Vd的化合物是如下化合物，其中
其中R1d是H、甲基或苯基，
其中苯基任选被甲基或卤素取代；
R2d是C(O)R4或如下所示
R8d是苯基或NR5C(O)R4，
其中苯基被丙基取代；
R9d是H、甲基、苯并二氧基苯基甲基，并且其中R1d和R9d合起来形成包括它们在五元环中连接的碳原子的七元环状结构；
R4是乙基、甲基、叔丁基、苄基或如下所示
其中苄基任选被1-3个各自选自甲氧基的取代基取代
R5是H；且
R和R'是H。
在式Vd的另一实施方案中，式Vd的化合物是如下化合物，其中
其中R1d是H、甲基或苯基，
其中苯基任选被甲基或卤素取代；
R2d是C(O)R4或如下所示
R8d是苯基或NR5C(O)R4，
其中苯基被丙基取代；
R9d是H、甲基、苯并二氧基苯基甲基，并且其中R1d和R9d合起来形成包括它们在五元环中连接的碳原子的七元环状结构；
R4是乙基、甲基、叔丁基、苄基、对异丙基苯基或如下所示
其中苄基任选被1-3个各自选自甲氧基的取代基取代
R5是H；且
R和R'是H。
在一个实施方案中，式Vd的化合物是：
在另一实施方案中，式V的化合物是式Ve的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1e是H或烷基；
R2e是C(O)R4；
R8e是H或烷基；
R9e是H或烷基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5e是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式Ve的另一实施方案中，式Ve的化合物是如下化合物，其中
R1e是H；
R2e是C(O)R4；
R8e是H或烷基；
R9e是H或烷基；
R4选自以下基团：
R5e是甲氧基乙基、丙烯基或环己烯基丙基。
在一个实施方案中，式Ve的化合物是：
在另一实施方案中，式V的化合物是式Vf的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1f是H或烷基；
R2f是S(O)pR4；
R8f是C(O)R4；
R9f是芳基、H或烷基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式Vf的另一实施方案中，式Vf的化合物是如下化合物，其中
R1f是H；
R2f是S(O)pR4；
R8f是C(O)R4；
R9f是芳基、H或烷基；
R4是硫代吗啉基或如下所示
p是2。
在一个实施方案中，式Vf的化合物是：
在一个实施方案中，选择式V的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式V的化合物，条件为如果X是S且R9是芳基，则R8与R2都不是吗啉基。
在一个实施方案中，选择式V的化合物，条件为如果X是S且R9是芳基、杂芳基、噁唑烷酮基、芳基羰基，则R8不是吗啉基、酰基或酯。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式VI：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
在一个实施方案中，选择式VI的化合物，条件为所述化合物不是
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式VIt：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R*是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
在式VIt的一个实施方案中，
R1是芳基或杂芳基；
R*是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
在式VIt的一个实施方案中，
R1是2-吡啶基；
R*是甲基；
A是取代或未取代的噻吩基环。
在式VIt的一个实施方案中，
R1是2-吡啶基；
R*是氢或甲基；
A是取代或未取代的吡唑环。
在式VIt的一个实施方案中，所述化合物是
或
在式VIt的另一实施方案中，式VIt的化合物是式VIt1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R*是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R8是H、卤基、C(O)R4或烷基；
R9是H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤基、假卤基、C(O)R4或S(O)pR4；R8和R9可合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构，其中所述环状结构是环烷基或杂环烷基；
p是0-2。
在式VIt1的一个实施方案中，
R1是芳基或杂芳基；
R*是H或烷基。
R8是H或C(O)R4；
R9选自由以下组成的组：甲基、丁-2-基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一个实施方案中，式VIt1的化合物是：
在式VIt1的一个实施方案中，
R1是芳基或杂芳基；
R*是氢或烷基。
R8和R9合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构，其中所述环状结构是环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，式VIt1的化合物是：
在式VIt的另一实施方案中，式VIt的化合物是式VIt2的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R*是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R8是H、卤基、C(O)R4或烷基；
R9是H、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、卤基、假卤基、C(O)R4或S(O)pR4；R8和R9可合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构，其中所述环状结构是环烷基或杂环烷基；
p是0-2。
在式VIt2的一个实施方案中，
R1是芳基或杂芳基；
R*是氢或烷基。
R8和R9合起来形成包括它们都连接的碳原子的环状结构，其中所述环状结构是环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，式VIt2的化合物是：
在式VIt2的另一实施方案中，式VIt2的化合物是如下化合物，其中
R1是N-甲基-咪唑基，
R8是吡啶基、苯基或
R9是苯基；
R*是H、CH3、-CH2CH2OEt或–CH2CH2NEt2。
在一个实施方案中，式VIt2的化合物是：
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是芳基或杂芳基；
R8a是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9a是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIa的一个实施方案中，式VIa的化合物是如下化合物，其中
R1a是芳基或杂芳基；
R8a是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9a是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIa的另一实施方案中，式VIa的化合物是如下化合物，其中
R1a是吡啶基，
其中吡啶基任选被一个或两个各自选自OR3的取代基取代；
R3是二氟乙基；
R8a是H、甲基、苯基、C(O)R4；
R9a是H、苯基、甲基、噻吩基、乙基、呋喃基或丁基，其中苯基任选被选自卤素或甲氧基的取代基取代；
R4是-NR6R7；且
R6和R7独立地选自H、甲基和乙基。
在一个实施方案中，式VIa的化合物是：
在一个实施方案中，选择式VIa的化合物，条件为所述化合物不是
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VIa1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a1是芳基、杂芳基或NR6R7；
R8a1是H或烷基；
R9a1是H、烷基、烯基、碳环、卤基、假卤基、三氟甲基、氰基或C(O)NR6R7；且
R6和R7独立地选自H、甲基和乙基。
在式VIa1的另一实施方案中，式VIa1的化合物是如下化合物，其中
R1a1是芳基、杂芳基或NR6R7；
R8a1是H、芳基或烷基；
R9a1是H、烷基、烯基、卤基或假卤基；且
R6和R7独立地选自H、甲基和乙基。
在VIa1的另一实施方案中，式VIa1的化合物是如下化合物，其中
R1a1是芳基、杂芳基或NR6R7；
R8a1是H或烷基；
R9a1是烷基、烯基、卤基或假卤基，其中所述烷基不是CH3；且
R6和R7独立地选自H、甲基和乙基。
在式VIa1的另一实施方案中，式VIa1的化合物是如下化合物，其中
R1a1是吡啶基或NH2，
R8a1是氢或甲基；
R9a1是氢或甲基。
在一个实施方案中，式VIa1的化合物是：
在一个实施方案中，式VIa1的化合物是：
在VIa1的另一实施方案中，式VIa1的化合物是如下化合物，其中
R1a1是吡啶基，
R8a1是氢或甲基；
R9a1是氟基、溴基、氯基或碘基。
在一个实施方案中，式VIa1的化合物是：
在一个实施方案中，式VIa1的化合物是：
在式VIa1的另一实施方案中，式VIa1的化合物是如下化合物，其中
R1a1是2-吡啶基。
在式VIa1的另一实施方案中，式VIa1的化合物是如下化合物，其中R1a1是甲氧基吡啶基。
在式VIa1的另一实施方案中，式VIa1的化合物是如下化合物，其中
R1a1是2-吡啶基；
R8a1是H或Ph；
R9a1是碳环、卤基、三氟甲基、氰基或C(O)NR6R7；
R6是H或烷基；
且R7是烷基。
在式VIa1的另一实施方案中，式VIa1的化合物是如下化合物，其中
R1a1是2-吡啶基；
R8a1是氢或甲基；
R9a1是碳环、卤基、三氟甲基、氰基或C(O)NR6R7；
R6是H或烷基；
且R7是烷基。
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VIb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b是烷基、芳基、杂芳基、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R8b是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；或者R8b和R9b合起来形成包括它们在五元环中连接的碳原子的环状结构；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R5b是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIb的另一实施方案中，式VIb的化合物是如下化合物，其中
R1b是吡啶基、S(O)pR4、
R8b是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；其中R8b和R9b合起来形成包括它们在五元环中连接的碳原子的环状结构；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为下所示
R5b是氢或乙基；
p是0。
在一个实施方案中，式VIb的化合物是：
在式VIb的另一实施方案中，式VIb的化合物是如下化合物，其中
R1b是吡啶基、N-甲基-咪唑基或NH2；
R8b是苯基、吡啶基、C(O)R4、
R9b是H、Br、苯基、CH3、
R4是
且
R5b是氢。
在一个实施方案中，式VIb的化合物是：
在一个实施方案中，式VIb的化合物是：
在一个实施方案中，选择式VIb的化合物，条件为所述化合物不是
在另一实施方案中，式VIb的化合物是式VIb1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b1是烷基、芳基、杂芳基或NR6R7；
R8b1是H或烷基；
R9b1是芳基、杂芳基、杂环基、卤基、假卤基、C(O)R4或S(O)pR4；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIb1的另一实施方案中，
R1b1是芳基、杂芳基或NR6R7；
R8b1是C(O)R4；
R9b1是芳基、杂芳基、杂环基、卤基、假卤基、C(O)R4或S(O)pR4；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H或烷基；
R9b1是取代的苯基、杂芳基、杂环基、氟基、氯基、碘基、C(O)R4或S(O)pR4，其中所述杂芳基不是取代的吡唑；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基或NH2；
R8b1是H；
R9b1是芳基、杂芳基、卤基、杂环基或C(O)R4；
R4是-NR6R7；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是2-吡啶基；
R8b1是氢或甲基；
R9b1是取代的苯基、杂芳基、杂环基、C(O)NR6R7，其中所述杂芳基不是取代的吡唑；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是2-吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是取代的苯基、杂芳基、杂环基、C(O)NR6R7，其中所述杂芳基不是取代的吡唑；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式VIb1的另一实施方案中，R1b1是烷基、芳基、杂芳基或NR6R7；
R8b1是H或烷基；
R9b1是烷基或环烷基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIb1的另一实施方案中，
R1b1是芳基、杂芳基或NR6R7；
R8b1是C(O)R4；
R9b1是烷基或环烷基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H或烷基；
R9b1是烷基或环烷基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基或NH2；
R8b1是H；
R9b1是烷基或环烷基；
R4是-NR6R7；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是2-吡啶基；
R8b1是氢或甲基；
R9b1是取代的苯基、杂芳基、杂环基、C(O)NR6R7，其中所述杂芳基不是取代的吡唑；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是2-吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是烷基或环烷基；且
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是NH2；
R8b1是H；
R9b1是Br、
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是Br、
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中R1b1是2-吡啶基。
在一个实施方案中，式VIb1的化合物是：
在一个实施方案中，式VIb1的化合物是：
在一个实施方案中，式VIb1的化合物是：
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H、甲基、-COOH或–COOCH3；
R9b1选自由以下组成的组：H、甲基、环丁基、-CO2CH3、哌啶-4-基甲基、哌啶-3-基甲基、2-氯苯基、
在一个实施方案中，式VIb1的化合物是：
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R9b1是H、甲基、-COOH或–COOCH3；
R8b1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，式VIb1的化合物是：
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H、叔丁基或CH3；
R9b1是Br、
在一个实施方案中，式VIb1的化合物是：
在式VIb1的另一实施方案中，式VIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是N-甲基-咪唑基或嘧啶基；
R8b1是H或CH3；
R9b1是Ph、
在一个实施方案中，式VIb1的化合物是：
在式VIb1的一些实施方案中，R1b1是吡啶基、咪唑基、N-甲基-2-咪唑基、N-甲基-4-咪唑基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。
在一个实施方案中，式VIb1的化合物是：
在一个实施方案中，选择式VIb1的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式VIb1的化合物，条件为如果R9b1是芳基且R8b1是H，则R1b1不是饱和杂环基团。
在式VIb1的一些实施方案中，R1b1是咪唑基。
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VIc的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1c是芳基或杂芳基；且
R可由0-6个独立地选自H或烷基的取代基组成。
在式VIc的另一实施方案中，式VIc的化合物是如下化合物，其中
R1c是吡啶基；且
R是H。
在一个实施方案中，式VIc的化合物是：
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VId的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1d是芳基或杂芳基；
R5d是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；且
X是CH或N。
在式VId的另一实施方案中，式VId的化合物是如下化合物，其中
R1d是吡啶基；
R5d是氢或苯基，
其中苯基被CF3取代；
X是CH或N。
在一个实施方案中，式VId的化合物是：
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VIe的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1e是S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5e是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
R可由0-4个独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7的取代基组成。
在式VIe的另一实施方案中，
R1e是杂芳基、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5e是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
R可由0-4个独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7的取代基组成。
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VIe的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1e是S(O)pR4或NR6R7；
R4是
或
R5e是H、甲氧基乙基或CH3OCH2(CH3)CH-；
R6和R7独立地选自氢或如下所示
p是0；且
R是H或卤素。
在一个实施方案中，式VIe的化合物是：
在一个实施方案中，式VIe的化合物是如下化合物
其中R1e是杂芳基；且
R是H、氟基、溴基、氯基或碘基。
在一个实施方案中，式VIe的化合物是：
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VIf的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1f是芳基或杂芳基；且
R2f是H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)2R、-S(O)R或烷基，
其中R是芳基、杂芳基或烷基。
在式VIf的另一实施方案中，式VIf的化合物是如下化合物，其中
R1f是2-吡啶基；且
R2f是-C(O)R、-C(O)OR或SO2R，
其中R是芳基、杂芳基或烷基。
在式VIf的另一实施方案中，式VIf的化合物是如下化合物，其中
R1f是2-吡啶基；且
R2f是-C(O)R，
其中R是芳基、杂芳基或烷基。
在式VIf的另一实施方案中，式VIf的化合物是如下化合物，其中
R1f是吡啶基；且
R2f是H、
在一个实施方案中，式VIf的化合物是：
在另一实施方案中，式VI的化合物是式VIg的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1g是芳基或杂芳基；且
R5g是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基。
在式VIg的另一实施方案中，式VIg的化合物是如下化合物，其中
R1g是2-吡啶基；且
R5g是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、CH2C(O)R，其中R是NH2、NH烷基、N(烷基)2、哌啶、OH或O烷基。
在式VIg的另一实施方案中，式VIg的化合物是如下化合物，其中
R1g是吡啶基；且
R5g是氢、苯基、吡啶基或
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式VII：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2。
在式VII的另一实施方案中，式VII的化合物是如下化合物，其中
R1a是吡啶基；
R2a是–O芳基、O烷基或–OH；
R8a是O芳基、COO烷基或者未取代或取代的芳基。
在一个实施方案中，式VII的化合物是：
在一个实施方案中，选择式VII的化合物，条件为所述化合物不是
在另一实施方案中，式VII的化合物是式VIIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R2a是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R8a是H或烷基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2。
在式VIIa的另一实施方案中，
R1a是CH2NR6R7；
R2a是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R8a是H或烷基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基或R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2。
在式VIIa的一个实施方案中，式VIIa的化合物是
或其HCl盐。
在式VIIa的另一实施方案中，式VIIa的化合物是如下化合物，其中
R1a是吡啶基；
R2a选自以下基团之一：
且
R8a是甲基。
在式VIIa的另一实施方案中，式VIIa的化合物是如下化合物，其中
R1a是吡啶基；
R2a选自以下基团之一：
且
R8a是甲基。
在一个实施方案中，式VIIa的化合物是：
在式VIIa的另一实施方案中，式VIIa的化合物是如下化合物，其中
R1a是吡啶基或咪唑基；
R2a是–O烷基；
R8a是H或烷基。
在一个实施方案中，式VIIa的化合物是：
在一个实施方案中，式VIIa的化合物是：
在式VIIa的另一实施方案中，式VIIa的化合物是如下化合物，其中
R1a是氨基烷基或氨基环烷基；
R2a是–O烷基；
R8a是H或烷基。
在一个实施方案中，式VIIa的化合物是：
在一个实施方案中，选择式VIIa的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式VIIa的化合物，条件为所述化合物不是
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式VIIt：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R*是烷基、芳基或杂芳基。
p是0-2。
在一个实施方案中，式VIIt的化合物是
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式VIIIa或式VIIIb：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
在式VIIIa的一个实施方案中，A是吡唑环。
在一个实施方案中，式VIIIa的化合物是
在另一实施方案中，式VIIIa的化合物是式VIIIa1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a1是H、芳基或杂芳基；
R2a1是H、烷基、烷氧基或芳氧基；
R8a1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9a1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5a1选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIIIa1的另一实施方案中，式VIIIa1的化合物是如下化合物，其中
R1a1是H；
R2a1是H；
R8a1是苯基，
其中苯基被甲氧基取代；
R9a1是苯基，
其中苯基被甲氧基取代；
R5a1为如下所示：
在一个实施方案中，式VIIIa1的化合物是：
在另一实施方案中，式VIIIb的化合物是式VIIIb1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b1是H、烷基、芳基或杂芳基；
R8b1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b1是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b1和R7b1合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是2-吡啶基；
R8b1是H、甲基或苯基；
R9b1是H、烷基、烯基、炔基、取代的芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或者R6b1和R7b1合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
其中NR6b1R7b1不是NHMe、NHEt、NHn-Pr、NH苄基或NH-2-苯乙基；且
其中当R8b1和R9b1都是氢时，NR6b1R7b1不是吗啉；且
p是0-2。
在VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是2-吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是取代的芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、C(O)NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或者R6b1和R7b1合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
其中NR6b1R7b1不是NHMe、NHEt、NHn-Pr、NHCH2CH2OH、在苯基环上任选取代的NH苄基或在苯基环上任选取代的NH-2-苯乙基；且
其中当R8b1和R9b1都是氢时，NR6b1R7b1不是吗啉。
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是H、甲基或吡啶基；
R8b1是氢或甲基；
R9b1是H或苯基，
其中苯基任选被一个或两个选自甲氧基的取代基取代；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6b1和R7b1独立地选自H、甲基、羟丙基、甲氧基丙基、羟乙基、吗啉基乙基、呋喃基甲基或以下基团之一：
R6b1和R7b1如下所示合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H、甲基或苯基；
R9b1是H、溴基或苯基；且
NR6b1R7b1选自
其中当R8b1和R9b1都是氢时，NR6b1R7b1不是吗啉。
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H、甲基或苯基；
R9b1是–C(O)NR6R7；并且选自
NR6b1R7b1选自
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是H；
R6b1和R7b1独立地选自H、
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基或甲氧基吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是H、溴基、氯基、氰基、三氟甲基或苯基；且
NR6b1R7b1是
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H；
R9b1是H；且
R6b1和R7b1独立地选自H、
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H；
NR6b1R7b1是吗啉基或–N(CH2CH2OCH3)2；且
R9b1是–C(O)NR6R7；并且选自
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基；
R8b1是H；
NR6b1R7b1是NH2、吗啉基或–N(CH2CH2OCH3)2；且
R9b1是–C(O)NR6R7；并且选自
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
或
在式VIIIb1的另一实施方案中，式VIIIb1的化合物是如下化合物，其中
R1b1是吡啶基、N-甲基-咪唑基；
R8b1是吡啶基、苯基、嘧啶基、甲基、四氢吡喃基；
NR6b1R7b1是
吗啉基、-NHCH2CH2OCH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2OCH3、-NHCH(CH3)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OCH3、–NHCH2CH2OCF3、–NHCH2CH(CH3)OH、–NHCH2CH2CH2OH、–NHCH2CH2CH2OCH3、–NHCH2CH2O-cPr、–NHCH2CH2OCH2CH3或–NHCH2CH2OCH3；且
R9b1是吡啶基或苯基。
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
在另一实施方案中，式VIIIb的化合物是式VIIIb2的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b2是H、芳基或杂芳基；
R6b2和R7b2独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b2和R7b2合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
R可由0-6个独立地选自H或烷基的取代基组成。
在另一实施方案中，式VIIIb的化合物是如下化合物，其中
R1b2是吡啶基；
R6b2和R7b2独立地选自以下基团之一：
R6b2和R7b2如下所示合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构：
R是H。
在一个实施方案中，式VIIIb2的化合物是：
在另一实施方案中，式VIIIb的化合物是式VIIIb3的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b3是H、芳基或杂芳基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6b3和R7b3独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b3和R7b3合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
R可由0-4个独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7的取代基组成。
在另一实施方案中，式VIIIb3的化合物是如下化合物，其中：
R1b3是噻吩基；
R6b3和R7b3如下所示合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构
R是H。
在一个实施方案中，式VIIIb3的化合物是：
在另一实施方案中，式VIIIb的化合物是式VIIIb4的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b4是H、烷基、芳基或杂芳基；
R8b4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b4是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、C(O)R4或S(O)pR4；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6b4和R7b4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b4和R7b4合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在式VIIIb4的一个实施方案中，式VIIIb4的化合物是如下化合物，其中
其中R1b4是2-吡啶基；
R8b4是H；
R9b4是CH2CONHR，其中R是H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基；
NR6b4R7b4是吗啉环；且
p是0-2。
在VIIIb4的一个实施方案中，式VIIIb4的化合物是如下化合物，其中
R1b4是吡啶基；
R8b4是H；
R9b4是CH2CONHR，其中R是H、
NR6b4R7b4是
在另一实施方案中，式VIIIb的化合物是式VIIIb5的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b5是H、烷基、芳基或杂芳基；
R8b5是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b5是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、C(O)R4或S(O)pR4；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6b5和R7b5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b5和R7b5合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在一个实施方案中，式VIIIb5的化合物是如下化合物，其中
R1b5是吡啶基；
R6b5和R7b5各自是H；
R8b5是氢或甲基；
R9b5是H或COOCH3。
在一个实施方案中，式VIIIb的化合物是：
在一个实施方案中，式VIIIb1的化合物是：
在式VIIIb1的一些实施方案中，R1b1是吡啶基、咪唑基、N-甲基-2-咪唑基、N-甲基-4-咪唑基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。
在一个实施方案中，选择式VIIIb的化合物，条件为如果A是取代或未取代的苯基或噻吩基环，并且R6是H；则R7不是4-吡啶基、嘧啶基、氯吡啶基或吲唑。
在一个实施方案中，选择式VIIIb1的化合物，条件为如果R6是H；则R7不是4-吡啶基、嘧啶基、氯吡啶基或吲唑。
在一个实施方案中，选择式VIIIb3的化合物，条件为如果R6是H；则R7不是4-吡啶基、嘧啶基、氯吡啶基或吲唑。
在一个实施方案中，选择式VIIIb的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式VIIIb1的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式VIIIb1的化合物，条件为NR6b1R7b1不是＝NNH2。
在一个实施方案中，选择式VIIIb1的化合物，条件为R8b1和R9b1不合起来形成环状环结构。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式IXa或式IXb：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基和烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在一个实施方案中，式IXa的化合物是
在另一实施方案中，式IXa的化合物是式IXa1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a1是芳基或杂芳基；
R2a1是H或烷基；
R8a1是烷基；
R6a1和R7a1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、芳基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基和烷基磺酰基；或者R6a1和R7a1合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IXa1的另一实施方案中，
R1a1是芳基或杂芳基；
R2a1是H或烷基；
R8a1是H或烷基；
R6a1和R7a1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、芳基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基和烷基磺酰基；或者R6a1和R7a1合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IXa1的一个实施方案中，R1a1是芳基或杂芳基；
R2a1是H或烷基；
R8a1是烷基；
R6a1和R7a1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、芳基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基羰基氨基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基和烷基磺酰基；或者R6a1和R7a1合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在式IXa1的一个实施方案中，R1a1是2-吡啶基；
R2a1是H或烷基；
R8a1是烷基；
R6a1和R7a1独立地选自氢、C(O)R，其中R是烷基、环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，R1a1是
R2a1是氢或甲基；
R8a1是甲基、乙基或三氟甲基；
R6a1和R7a1独立地选自H、
或者R6a1和R7a1合起来形成包括它们都连接的氮原子的
在式IXa1的一个实施方案中，R1a1是
R2a1是H或甲基；
R8a1是H；
R6a1和R7a1独立地选自H、
在一个实施方案中，式IXa1的化合物是：
在一个实施方案中，式IXa1的化合物是：
在一个实施方案中，R1a1是
R2a1是氢或甲基；
R8a1是甲基、乙基或三氟甲基；
R6a1和R7a1独立地选自H、
在一个实施方案中，式IXa1的化合物是：
在另一实施方案中，式IXb的化合物是式IXb1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中每个R5b1是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在一个实施方案中，每个R5b1是甲基或
R6b1和R7b1合起来形成包括它们都连接的氮原子的哌啶结构。
在一个实施方案中，式IXb1的化合物是：
在一个实施方案中，选择式IXa的化合物，条件为如果R1是杂芳基，则NR6R7不是吗啉基。
在一个实施方案中，选择式IXa1的化合物，条件为如果R1a是杂芳基，则NR6aR7a不是吗啉基。
在一个实施方案中，选择式IXa的化合物，条件为如果R1是吗啉基，则NR6R7不是NH2。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式X：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式X的化合物是式Xa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是H或烷基；
R2a是H或卤基；
R8a是H或烷基；
R6a和R7a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6a和R7a合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在一个实施方案中，R1a是H、甲基或三氟甲基；
R2a是H或Br；
R8a是H、甲基或三氟甲基；
R6a和R7a独立地选自氢、
或者R6a和R7a合起来形成包括它们都连接的氮原子的
在一个实施方案中，式Xa的化合物是：
在一个实施方案中，选择式X的化合物，条件为如果R1是甲基且NR6R7是NH2，则R8不是芳基。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XI：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式XI的化合物是式XIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是H或烷基；
R2a是C(O)R4；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5a是H、芳基或杂芳基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在一个实施方案中，R1a是氢或甲基；
R2a是
且
R5a是Ph。
在一个实施方案中，式XIa的化合物是：
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XII：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式XII的化合物是式XIIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是烷基或NR6R7；
R2a是H或烷基；
R8a是H或烷基；
R9a是H或R6'R7'NC(O)烷基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R6'和R7'独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；或者R6'和R7'合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在一个实施方案中，R1a是甲基、
R2a是H；
R8a是甲基或三氟甲基；且
R9a是H、
在一个实施方案中，式XIIa的化合物是：
在一个实施方案中，选择式XII的化合物，条件为所述化合物不是
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XIII：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8、R9、R10和R11独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式XIII的化合物是式XIIIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是H或烷基；
R2a是H或烷基；
R8a是H或烷基；
R9a是H或烷基；
R10a是芳基、杂芳基或C(O)R4；
R11a是H、-烷基OR3或C(O)R4；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在另一实施方案中，R1a是H或烷基；
R2a是H、OR3a或烷基；
R8a是H或烷基；
R9a是H或烷基；
R10a是芳基、杂芳基或C(O)R4；
R11a是H、-烷基OR3或C(O)R4；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构。
在一个实施方案中，R1a是H；
R2a是H或
R8a是H；
R9a是H；
R10a是
且
R11a是H、
在一个实施方案中，式XIIIa的化合物是：
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XIV：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S或NR5。
在另一实施方案中，式XIV的化合物是式XIVa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R8a和R9a独立地选自由以下组成的组：H、烷基或卤基；
R2a是H、烷基、卤基、C(O)R4和S(O)pR4；
R10a是杂环基、-烷基NR6R7或NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S或NR5。
在一个实施方案中，R1a、R8a和R9a是H；
R2a是H或
R10a是
R5是H、甲基、正丙基、
且
X是S或NR5。
在一个实施方案中，R1a、R8a和R9a是H；
R2a是H、-CO(O)Et或
R10a是
R5是H、甲基、正丙基、
且
X是S或NR5。
在一个实施方案中，式XIVa的化合物是：
在另一实施方案中，式XIVa的化合物是：
在一个实施方案中，选择式XIV的化合物，条件为R10不是吗啉代甲基、哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、吗啉代-CH(CH3)-、哌啶基-CH(CH3)-、甲基哌嗪基-CH(CH3)-；并且如果R5是芳氧基烷基或芳基烷基，则X不是NR5。
在另一实施方案中，要用式XIV的化合物治疗的疾病不是视网膜肿瘤。
在一个实施方案中，选择式XIVa的化合物，条件为R10a不是吗啉代甲基、哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、吗啉代-CH(CH3)-、哌啶基-CH(CH3)-、甲基哌嗪基-CH(CH3)-；并且如果R5是芳氧基烷基或芳基烷基，则X不是NR5。
在另一实施方案中，要用式XIVa的化合物治疗的疾病不是视网膜肿瘤。
在一个实施方案中，选择式XIV的化合物，条件为所述化合物不是
在一个实施方案中，选择式XIVa的化合物，条件为所述化合物不是
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XVa或式XVb：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
Ar是芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，式XVa的化合物是式XVa1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是H、芳基或杂芳基；且
R5a是烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基。
在一个实施方案中，R1a是H、苯基；且
R5a是
在一个实施方案中，式XVa1的化合物是：
在另一实施方案中，式XVb的化合物是式XVb1的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是H、芳基或杂芳基；
R5a是烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；且
Ar是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R1a是
R5a是
且
Ar是
在一个实施方案中，式XVb1的化合物是：
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XVI：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；
每个R和R'独立地选自H、烷基或环烷基；且
Ar是芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，式XVI的化合物是式XVIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自由以下组成的组：H、烷基和卤基；
R5a是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6a和R7a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6a和R7a合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；
每个R和R'独立地选自H、烷基或环烷基；且
Ar是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自由H和F组成的组；
R5a是环丙基或
每个R和R'是氢或甲基；且
Ar是
在一个实施方案中，式XVIa的化合物是：
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XVII：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式XVII的化合物是式XVIIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R11a是NR6aR7a；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R6'是芳基烷基或杂芳基烷基；
R7'是H或烷基，并且R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在一个实施方案中，R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R11a是NR6aR7a；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R6是芳基烷基或杂芳基烷基；
R7是H或烷基，并且R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在一个实施方案中，其中R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：H、甲基、F、三氟甲基或OEt；且
R11a是
在一个实施方案中，式XVIIa的化合物是：
在另一实施方案中，式XVII的化合物是式XVIIb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a、R9a、R10a独立地选自由以下组成的组：H、烷基、卤基和OR3；
R11a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R6'是芳基烷基或杂芳基烷基；
R7'是H或烷基，并且R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在一个实施方案中，R1b、R2b、R8b、R9b、R10b独立地选自由以下组成的组：H、烷基、卤基和OR3；
R11b、R12b、R13b、R14b和R15b独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R6是芳基烷基或杂芳基烷基；
R7是H或烷基，并且R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在一个实施方案中，其中R1a、R2a、R8a、R9a、R10a独立地选自由以下组成的组：H、F、OMe、OPh、CF3和
且
R11a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自由以下组成的组：H、CF3、
在一个实施方案中，其中R1b、R2b、R8b、R9b、R10b独立地选自由以下组成的组：H、F、OMe、OPh、CF3和
且
R11b、R12b、R13b、R14b和R15b独立地选自由以下组成的组：H、CF3、
在一个实施方案中，式XVIIb的化合物是：
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XVIII：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S(O)p或CR2，其中每个R独立地选自氢和低碳数烷基。
在另一实施方案中，式XVIII的化合物是式XVIIIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a、R9a和R10a独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、硝基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6a和R7a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6a和R7a合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在一个实施方案中，R1a、R2a、R8a、R9a和R10a独立地选自由以下组成的组：H、CH3、Cl、CF3、NO2、OCH3、
R6和R7独立地选自氢、CH3、CH2CH3环丙基、
并且R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的
在一个实施方案中，R1a、R2a、R8a、R9a和R10a独立地选自由以下组成的组：H、CH3、Cl、CF3、NO2、OCH3、
R6a和R7a独立地选自氢、CH3、CH2CH3环丙基、
并且R6a和R7a合起来形成包括它们都连接的氮原子的
在一个实施方案中，式XVIIIa的化合物是：
在另一实施方案中，式XVIII的化合物是式XVIIIb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b、R2b、R8a、R9b和R10b独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、硝基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6b和R7b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b和R7b合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R和R'独立地选自氢和低碳数烷基；且
p是0-2。
在另一实施方案中，R1b、R2b、R8b、R9b和R10b独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、硝基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R6b和R7b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6b和R7b合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R和R'独立地选自氢和低碳数烷基；且
p是0-2。
在一个实施方案中，R1b、R2b、R8a、R9b和R10b独立地选自由以下组成的组：H、OCH3、SCF3；
R6b和R7b独立地选自CH3和
且
R和R'是H。
在另一实施方案中，R1b、R2b、R8b、R9b和R10b独立地选自由以下组成的组：H、OCH3、SCF3；
R6b和R7b独立地选自CH3和
且
R和R'是H。
在一个实施方案中，式XVIIIb的化合物是：
在一个实施方案中，选择式XVIII的化合物，条件为如果X是CH2，则NR6R7不是吲哚酮或苯并咪唑酮。
在一个实施方案中，选择式XVIIIb的化合物，条件为如果R和R'都是H，则NR6R7不是吲哚酮或苯并咪唑酮。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XIX：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、氧代基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式XIX的化合物是式XIXa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自由以下组成的组：H、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基和C(O)R4；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5a是烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在一个实施方案中，R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自由以下组成的组：H、环戊基、环己基、NO2、
且
R5a是
在另一实施方案中，R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自由以下组成的组：H、环戊基、环己基、氧代基、
且
R5a是
在一个实施方案中，式XIXa的化合物是：
在一个实施方案中，选择式XIX的化合物，条件为所述化合物不含酰肼、大环化合物、噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶。
在另一实施方案中，要用式XIX的化合物治疗的疾病不是肝细胞癌。
在一个实施方案中，选择式XIXa的化合物，条件为所述化合物不含酰肼、大环化合物、噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶。
在另一实施方案中，要用式XIXa的化合物治疗的疾病不是肝细胞癌。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XX：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
在另一实施方案中，式XX的化合物是式XXa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是OR3、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R2a是烷基、芳基或杂芳基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R和R'独立地选自氢和低碳数烷基；且
p是0-2。
在一个实施方案中，R1a是CH3、Bn、
R2a是CH3、CH2CH3、t-Bu、Ph、
且
R和R′独立地选自氢和CH3。
在一个实施方案中，式XXa的化合物是：
在另一实施方案中，式XX的化合物是式XXb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b是烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R2b是芳基、杂芳基或C(R)(R')NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
R和R'独立地选自氢和低碳数烷基。
在一个实施方案中，R1b是CH3、
且
R2b是
在一个实施方案中，式XXb的化合物是：
在另一实施方案中，式XX的化合物是式XXc的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1b是芳基或杂芳基；且
R2b是杂环基。
在一个实施方案中，R1b是
且
R2b是
在一个实施方案中，式XXc的化合物是：
在一个实施方案中，选择式XX的化合物，条件为如果R1是吡啶基，则R2不是苯基。
在一个实施方案中，选择式XX的化合物，条件为如果R2是吡啶基，则R1不是苯基或环己基。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XXI：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R9是H或烷基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
Ar是芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，式XXI的化合物是式XXIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a和R8a是H或烷基；
R9a是H或烷基；
R5a是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；且
Ar是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R1a、R2a和R8a是H；
R9是H或CH3；
R5a是Bn、
且
Ar是Ph、
在一个实施方案中，式XXIa的化合物是：
在一个实施方案中，选择式XXI的化合物，条件为如果Ar是吡啶基，则R5不是苯基。
在一个实施方案中，选择式XXIa的化合物，条件为如果Ar是吡啶基，则R5不是苯基。
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物具有式XXII：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
n是0或1；
p是0-2；且
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，式XXII的化合物是式XXIIa的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是H或烷基；
R2a是H；
n是0或1；且
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，式XXIIa是：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1a是H或烷基；
R2a是H；
n是0或1；且
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R1a是H或CH3；
R2a是H；
n是0或1；且
Ar独立地选自Ph、
在一个实施方案中，R1a是H或CH3；
R2a是H；
n是0或1；且
Ar独立地选自
在一个实施方案中，式XXIIa的化合物是：
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法的化合物是
6.5.化合物的合成
本文提供的化合物可得自商业来源，或者通过本领域技术人员熟知的方法很容易地合成出来。
6.5.1合成程序
酰胺
向小瓶中装入0.6mmol试剂B、1.6mmol DIPEA和无水乙腈(1mL)。向搅拌反应混合物中添加0.5mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)和0.72mmol的2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物。将反应小瓶放入水浴里，并在100℃下搁置6小时。将反应混合物冷却到室温，并以6mL水稀释。然后对小瓶进行声处理。如果有结晶沉淀形成，则将其滤出。若是形成油状产物，则将小瓶搁置过夜，然后移除水层，并添加2-丙醇(1mL)以导致结晶。将沉淀过滤，用碳酸钠溶液洗涤两次，然后用甲醇洗涤。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行最终化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
向小瓶中装入0.6mmol试剂B、溶剂(200g HOBt在1L DMF中的溶液1mL)、0.57mmol试剂A(在使用胺盐的情况下，另外将1.5当量DIPEA添加到反应混合物中以将胺转为碱形式)和0.66mmol EDC。若是反应混合物变得非常粘滞，则添加0.5mL DMF。若反应混合物是均匀的，则将其在室温下保持72小时。不然将反应混合物在室温下声处理5天。将反应混合物用6mL的1％磷酸钠水溶液稀释。然后对小瓶进行声处理。若是有结晶沉淀形成，则将其滤出。若是形成油状产物，则将产物溶解在甲醇中，并通过添加4％盐酸沉淀。或者将2-丙醇(1mL)与粗产物混合，并将混合物声处理。然后将溶液用5％碳酸氢钠水溶液稀释(如有必要，重复该程序2-3次)。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
向小瓶中装入0.57mmol试剂B和无水DMF(1mL)。向搅拌反应混合物中添加0.57mmol N,N-碳二咪唑。搅拌1小时后，将小瓶打开，并将反应混合物在60℃干燥烘箱中搁置2小时。然后添加0.52mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)，将小瓶盖紧，并搅拌反应混合物。将反应小瓶放入水浴里，并在100℃下搁置小瓶标签上指定的时间。将反应混合物冷却到室温并添加水，直到小瓶充满。然后对小瓶进行声处理。若是有结晶沉淀形成，则使小瓶经过过滤。若是形成油状产物，则将小瓶搁置过夜，然后移除水层，并添加2-丙醇(1mL)以导致结晶。将沉淀过滤，用碳酸钠溶液洗涤两次，然后用水/2-丙醇(1:1)溶液洗涤。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
在大体积小瓶中装入1.2mmol试剂B，然后添加1mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)和聚合EDC(3mmol，MW 833g/mol)。添加10ml溶剂(在1L二氯甲烷中有30g五氟苯酚)，盖上小瓶并搅拌混合物。使用摇动器将小瓶连续摇动72小时。将反应混合物过滤，在大配衡小瓶中收集滤液。保留沉淀的聚合物。将滤液蒸发，将残留物称重。如果残留物的量低，则将一小部分甲醇(约5ml)添加到沉淀的聚合物中并摇动4小时。在第一次过滤后，将甲醇溶液过滤到含有干燥残留物的小瓶中。再次蒸发滤液，并使残留物经过色谱法。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
噁二唑合成
将0.6mmol试剂B装入小体积小瓶里。向其中添加0.6mL溶剂(200g N-氧基苯并三唑在1L DMF中的溶液)和0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)。此后将0.9mmol EDC添加到反应混合物中。如果反应混合物是均匀的，则应将其在室温下保持72小时。如果不是，则应将其在室温下声处理5天，不进行任何重要性加热。此后添加0.6mmol TEA，并将含有反应混合物的小瓶放入水浴器(bain-marie)里，并在100C下加热小瓶标签上指示的时间(大约3h)。然后将反应混合物冷却，并向其中添加3mLCH2CL2与足够填充小瓶的量的水。将有机层用水冲洗两次。此后移除所有的水，并将产物送去进行进一步干燥。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
在小体积小瓶中装入1.6mmol试剂A，然后添加2ml乙醇、2.4mmol羟胺和3.2mmolTEA。如果反应混合物不均匀，则添加另一部分乙醇(1mL)，在摇动器上搅拌3-4小时，并在室温下搁置过夜。然后将其在80℃下加热3小时，并在减压下移除溶剂。将固体残留物溶解在1mL溶剂(200g HOBt在1L DMF中的溶液1mL)、1.6mmol试剂B和2.4mmol CDI中，并在室温下声处理3天。若反应混合物是粘滞的，则另外添加1mL DMF。然后添加1.6mmol TEA，并将小瓶在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却，用3ml水稀释，并通过3mL CH2Cl2萃取。将有机层用水冲洗两次。此后移除所有的水，并将产物送去进行进一步干燥。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFireC18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
氨基/酰胺合成
将1.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)、1.7mmol试剂B添加到200g苯并三唑-N-氧化物在1L DMF中的溶液1mL中。然后向搅拌混合物中添加1.9mmol EDC。将所得混合物在室温下搅拌72小时。然后将混合物用1％磷酸钠溶液5ml稀释，用超声波处理。之后添加在1,4-二噁烷中的HCl溶液2mL，并将混合物用超声波处理4小时。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC分离并纯化形成的固体或油状粗产物。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
氧基嘧啶合成
在小体积小瓶中装入1.6mmol试剂A、1.6mmol试剂B和4M二噁烷的HCl溶液1ml。将小瓶在100℃下加热4h。若反应混合物太粘滞，则另外添加0.5ml二噁烷。然后将其用3ml水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。将有机层用水(2*2mL)洗涤，干燥并蒸发。通过制备型色谱法纯化固体残留物。若在萃取程序期间形成适量的残留物，则将其从溶液中分离出来，并通过制备型色谱法纯化。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
烯胺合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1ml DMF和1.6mmol试剂B。搅拌反应混合物并在100℃下加热4h。然后将其冷却到室温。若有残留物形成，则将其滤出，并通过制备型色谱法纯化。不然将反应混合物用3ml水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。将有机层用水(2*2mL)洗涤，干燥并蒸发。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上通过制备型HPLC纯化固体残留物。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的WatersSunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
卤素置换：碳-氧/氮/硫键形成
向含有0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)的搅拌溶液中添加0.72mmol DIPEA、1mL DMF中的80mg碘化钾和0.6mmol试剂B。将反应混合物在沸水浴上搅拌大约5分钟。在试剂完全溶解后，将搅拌的反应混合物在水浴上加热小瓶标签上指定的时间。将反应混合物与过量的去离子水一起研磨并进行声处理，直到形成结晶沉淀。若与水一起研磨未导致产物沉淀，则改用1mL的2-丙醇，并随后进行声处理。将沉淀过滤，用甲醇洗涤两次并干燥。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)、无水DMF(2mL)和1.4mmol DIPEA。向搅拌反应混合物中添加0.6mmol试剂B。将盖紧的反应小瓶放入水浴里，并将反应混合物在100℃下搅拌，直到发生反应组分的完全溶解。然后将均匀的反应混合物在100℃水浴中加热6小时。使小瓶经过聚合物清除剂纯化。在减压下移除溶剂。向残留物中添加乙酸乙酯(10mL)，然后添加湿阴离子树脂(5g)。将搅拌混合物在70℃水浴中加热6小时。然后将树脂滤出。将溶液转移到预称重的小瓶里，并在减压下移除溶剂。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的WatersSunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
胺合成：曼尼希反应
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、2ml甲醇和6.4mmol福尔马林。如果溶液不均匀，则另外添加0.5mL甲醇。将反应混合物声处理1h。然后添加1.6mmol试剂B，并再声处理1h。若是有大量的残留物形成，则将其滤出，以iPrOH进行洗涤(如果反应混合物中存在TEA，则以水进行洗涤，然后以iPrOH进行洗涤)，并通过制备型HPLC纯化。不然将反应混合物用3mL水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。将有机层用水(2*2mL)洗涤，干燥并蒸发。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上通过制备型HPLC纯化固体残留物。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
草酰胺合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1mL乙腈、2.9mmol DIPEA和1.6mmol氯草酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并添加1.76mmol试剂B。将小瓶在100℃下加热6h。将反应混合物冷却到室温，用3mL水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。将有机层用水(2*2mL)洗涤，干燥并蒸发。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上通过制备型HPLC纯化固体残留物。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters SunfireC18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
醚合成
在小体积小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)，接着装入在0.7mL DMF中的80mg碘化钾，然后装入0.6mmol试剂B。搅拌后，添加KOH在甲醇中的4M溶液1mL，将小瓶盖严并摇动。接下来将小瓶在不超过35℃的温度下声处理24h。之后将小瓶用氯仿充满。搅拌后，将有机层用水洗涤两次并干燥。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
双环合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1mL吡啶和1.6mmol试剂B，搅拌。然后添加6.4mmolMe3SiCl，搅拌反应混合物并在100℃下加热8h。然后将其冷却到室温，添加1.9mmol TEA，并将小瓶在100℃下再加热30分钟。然后将反应混合物用3ml水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。将有机层用水(3*2mL)洗涤，干燥并蒸发。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260Infinity系统上通过制备型HPLC纯化固体残留物。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
甲胺合成：还原胺化
将0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)溶解在3mL甲醇中，并在室温下将反应混合物在小瓶中搅拌。然后将0.6mmol试剂B添加到搅拌溶液中。将含有反应混合物的小瓶在58-60℃下声处理60-90分钟，直到试剂完全溶解。最多可添加5mL乙腈以完成试剂的溶解。将反应小瓶冷却到0℃，并将硼氢化钠(150mg)以小份添加到反应混合物中。在敞开的小瓶中搅拌反应混合物，直到硼氢化钠溶解。将反应小瓶在室温下声处理2小时，盖上，并使其在室温下静置过夜。然后将敞开的反应小瓶在50℃下进行声处理，直到甲醇几乎完全蒸发。将反应混合物与5mL甲醇一起研磨并搅拌，直到其大部分溶解。不溶部分主要由无机盐组成。通过使含甲醇的悬浮液通过离子聚合物清除剂来纯化产物。若产物在甲醇中的溶解不完全，则可将5mL去离子水添加到含甲醇的悬浮液中，使产物沉淀并溶解无机污染物。若添加甲醇后有乳液形成，则将反应混合物通过填充有8g硅胶的小色谱柱过滤。用甲醇洗脱产物，并在减压下移除溶剂，得到产物。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFireC18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
磺酰胺合成
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)、乙腈(1mL)和0.72mmol三乙胺。向搅拌反应混合物中添加0.6mmol试剂B。将小瓶放入水浴中，并在100℃下加热2小时。将2％盐酸(2mL)添加到反应混合物中并摇动小瓶。若有固体沉淀形成，则使小瓶经过过滤。若是形成油状产物，则将小瓶声处理以导致结晶。可采取另外的措施以导致油状产物结晶，例如改变水量和增加声处理时间。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
硫化物合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、0.7ml DMF和1.76mmol硫脲。搅拌反应混合物并在100℃下加热2h。然后将其冷却到室温，并添加1mL的4M KOH溶液和1.6mmol试剂B。将反应混合物声处理24h。然后将其用3mL水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。若有残留物形成，则将其滤出，并通过制备型色谱法纯化。将有机层用水(2*2mL)洗涤，干燥并蒸发。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上通过制备型HPLC纯化固体残留物。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
砜合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1mL i-PrOH、1.6mmol试剂B和1mL 4M KOH溶液。将反应混合物在50-60℃下声处理2h。然后添加1ml甲醇、0.175mL CH3COOH、0.45mL的50％H2O2和钼酸铵的10％溶液0.175mL。将反应混合物在70℃下声处理5h。然后将其用3mL水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。若有残留物形成，则将其滤出，并通过制备型色谱法纯化。将有机层用10％NaHCO3溶液(5mL)洗涤，干燥并蒸发。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260Infinity系统上通过制备型HPLC纯化固体残留物。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
噻唑合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1.5mL DMF和1.6mmol试剂B。将反应混合物在100℃下加热2小时。冷却到室温后，添加0.2ml DIPEA、3mL水，并通过3mL CHCl3萃取。将有机层以水(2*1mL)进行洗涤，干燥并蒸发。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC纯化固体残留物。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mmX 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
脲合成
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)、2mL乙腈和0.6mmol DIPEA。将小瓶搁置30分钟，然后装入0.6mmol试剂B。将小瓶放入沸水浴中并加热8小时，然后搁置30分钟以进行冷却。将1mL水添加到混合物中，并将小瓶声处理。如果残留物已结晶，则搅拌混合物，直到均匀，并经过过滤，不然添加水，直到将小瓶充满，并采用标准后处理。将经过滤的固体用1ml的1:1异丙醇-水混合物洗涤2次。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，向反应混合物中另外添加1.5当量的DIPEA)、2mL乙腈、0.9mmol DIPEA，然后滴加0.6mmol氯甲酸2,2,2-三氟乙酯。搁置0.5小时后，将0.73mmol试剂B添加到混合物中。将小瓶在沸水浴中放置8小时。0.5小时冷却后，添加1mL水，并使小瓶经过声处理。将得到的沉淀过滤，并用50％的2-丙醇水溶液1ml洗涤两次。在配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统上经由制备型HPLC进行化合物的纯化。使用带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters SunfireC18 OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm。使用的溶剂是去离子水(A相)和HPLC级甲醇(B相)。基于化合物性质选择预设的色谱梯度方法。
哌啶子基-氧基嘧啶合成
方案A
步骤A：向化合物1(50.0g，290mmol)在氯仿(400mL)中的溶液中添加Me3OBF4(34.5g，220mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后用K2CO3的饱和水溶液(2×300mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥并真空蒸发。通过真空蒸馏(在1托下b.p.78℃)纯化残留物，得到45.6g(247mmol，85％)化合物2，为无色油状物。
步骤B：将Na(12.7g，550mmol)溶解在EtOH(200mL)中。将化合物3(37.5g，238mmol)添加到溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加化合物2(45.6g，247mmol)，回流反应4h，然后在减压下蒸发。将残留物溶解在水中，并用10％HCl中和。过滤沉淀的固体，并从i-PrOH中重结晶，得到40.8g(179mmol，75％)化合物4，为白色固体。
步骤C：向化合物4(0.020g，0.088mmol)在无水乙腈(2mL)中的悬浮液中滴加10％HCl在无水二噁烷中的溶液，直到pH为3。静置0.5h后将溶剂真空移除，得到0.023g(0.088mmol，100％)目标化合物5。
步骤D：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中添加相应的酰氯(1-3当量)。将所得混合物在回流下搅拌3小时，然后真空蒸发。通过HPLC纯化残留物。将得到的产物悬浮在无水乙腈中。滴加在无水二噁烷中的10％HCl，直到pH为3。静置0.5h后在减压下移除溶剂，得到目标酰胺6。
步骤E：向化合物4(0.150g，0.66mmol)在乙腈中的溶液中添加[(4-甲氧基苄基)氧基]乙酸(0.129g，0.66mmol)、DIPEA(0.46mL，2.64mmol)和DMAP(0.005g，0.04mmol)。然后添加TBTU(0.847g，2.64mmol)，将所得混合物回流8小时并在减压下蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标酰胺6。
方案B
步骤A：向化合物1(50.0g，290mmol)在氯仿(400mL)中的溶液中添加Me3OBF4(34.5g，220mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后用饱和K2CO3水溶液(2×300mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥并真空蒸发。通过真空蒸馏(在1托下b.p.78℃)纯化残留物，得到45.6g(247mmol，85％)化合物2，为无色油状物。
步骤B：将Na(12.7g，550mmol)溶解在EtOH(200mL)中。将化合物3(37.5g，238mmol)添加到溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加化合物2(45.6g，247mmol)，回流反应4h，然后在减压下蒸发。将残留物溶解在水中，并用10％HCl中和。过滤沉淀的固体，并从i-PrOH中重结晶，得到40.8g(179mmol，75％)化合物4，为白色固体。
步骤C：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中添加相应的磺酰氯(0.99mmol，1.5当量)。将所得混合物在回流下搅拌2h，然后真空蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物5。
步骤D：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中添加相应的酰氯(1.3-4当量)。将所得混合物在回流下搅拌3h，然后真空蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标酰胺6。
噻吩并-氧基嘧啶合成
方案C
步骤A：向化合物1(30g，0.19mol)在300mL二噁烷HCl中的溶液中添加化合物2(23.85g，0.23mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用二噁烷(300mL)稀释，回流3h，冷却并蒸发。将所得残留物以混合物EtOAc-iPrOH(1:2)进行洗涤。产量为36g(0.157mol，83％)。
步骤B：在室温下向化合物3(36g，0.157mol)在650mL乙酸中的溶液中添加溴(35mL)。将反应混合物回流48h，冷却，蒸发，用水稀释。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥。产量为45g(0.146mol，93％)。
步骤C：在高压釜中将化合物4(35g，0.114mol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物CAS95464054(2mol％)在甲醇(500ml)中的混合物在CO(10巴)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发。将所得残留物用水洗涤并干燥。产量为26g(0.091mol，80％)。
步骤D：将化合物5(16g，0.055mol)添加到NaOH(21g，0.525mol)在600mL甲醇中的溶液中。将反应混合物回流过夜，蒸发。将固体残留物以水进行洗涤并风干。产量为12.7g(0.046mol，84％)。
方案D
步骤A：将化合物1(50g，0.318mol)、化合物2(54.86g，0.477mol)和甲基磺酰基甲烷(150.6g，1.59mol)的混合物回流过夜，冷却并蒸发。将所得残留物用混合物EtOAc-iPrOH(1:2)洗涤。产量为41.65g(0.249mol，78％)。
步骤B：在室温下向化合物3(41.65g，0.249mol)在700mL乙酸中的溶液中添加溴(42mL)。将反应混合物回流48h，冷却，蒸发，用水稀释。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥。产量为51g(0.207mol，83％)。
步骤C：在高压釜中将化合物4(35g，0.142mol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物CAS95464054(2mol％)在甲醇(500ml)中的混合物在CO(10巴)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发。将所得残留物用水洗涤并干燥。产量为28g(0.124mol，88％)。
步骤D：将化合物5(15g，0.067mol)添加到NaOH(20g，0.5mol)在600mL甲醇中的溶液中。将反应混合物回流过夜，蒸发。将固体残留物以水进行洗涤并风干。产量为11.2g(0.053mol，79％)。
由化合物6合成酰胺：将1.1当量的酸6和1当量的相应胺的混合物溶解在DMF(9.5重量％)中的HOBt溶液1ml中。然后添加1.2当量的EDC，并将反应混合物在室温下搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监测反应完成后，将反应混合物用4mL蒸馏水稀释，并在超声浴中搁置30-40分钟。将所得残留物滤出，以水进行洗涤，并在高真空下干燥。如果没有残留物形成，则将水溶液以4mL DCM进行萃取，将有机层以水(2*4mL)进行洗涤，并在减压下移除溶剂。若纯度低，则使最终化合物经受制备型HPLC纯化。
方案1
步骤A：向化合物1(50.0g，290mmol)在氯仿(400mL)中的溶液中添加Me3OBF4(34.5g，220mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后用饱和K2CO3水溶液(2×300mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥、并真空蒸发。通过真空蒸馏(在1托下b.p.78℃)纯化残留物，得到45.6g(247mmol，85％)化合物2，为无色油状物。
步骤B：将Na(12.7g，550mmol)溶解在EtOH(200mL)中。将化合物3(37.5g，238mmol)添加到溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加化合物2(45.6g，247mmol)并回流反应4h，然后在减压下蒸发。将残留物溶解在水中，并用10％HCl中和。过滤沉淀的固体，并从i-PrOH中重结晶，得到40.8g(179mmol，75％)化合物4，为白色固体。
步骤C：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中添加相应的磺酰氯(0.99mmol，1.5当量)。将所得混合物在回流下搅拌2h，然后真空蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标磺酰胺。
步骤D：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中添加相应的酰氯(1-3当量)。将所得混合物在回流下搅拌3小时，然后真空蒸发。通过HPLC纯化残留物。将得到的产物悬浮在无水乙腈中。滴加在无水二噁烷中的10％HCl，直到pH为3。静置0.5h后在减压下移除溶剂，得到目标酰胺。
步骤E：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中添加相应的酰氯(1.3-4当量)。将所得混合物在回流下搅拌3h，然后真空蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标酰胺。
方案2
步骤A：将化合物5(50g，0.318mol)、化合物6(54.86g，0.477mol)和甲基磺酰基甲烷(150.6g，1.59mol)的混合物回流过夜，冷却并蒸发。将所得残留物用EtOAc-iPrOH(1：2)洗涤。7的产量为41.65g(0.249mol，78％)。
步骤B：在室温下向化合物7(41.65g，0.249mol)在700mL乙酸中的溶液中添加溴(42mL)。将反应混合物回流48h，冷却，蒸发，用水稀释。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥。8的产量为51g(0.207mol，83％)。
步骤C：在高压釜中将化合物8(35g，0.142mol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物CAS95464054(2mol％)在甲醇(500ml)中的混合物在CO(10巴)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发。将所得残留物用水洗涤并干燥。9的产量为28g(0.124mol，88％)。
步骤D：将化合物9(15g，0.067mol)添加到NaOH(20g，0.5mol)在600mL甲醇中的溶液中。将反应混合物回流过夜并蒸发。将固体残留物以水进行洗涤并风干。10的产量为11.2g(0.053mol，79％)。
步骤E：由化合物10合成酰胺：将1.1当量的酸10和1当量的相应胺溶解在DMF(9.5重量％)中的HOBt溶液1ml中。然后添加1.2当量的EDC，并将反应混合物在室温下搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监测反应完成后，将反应混合物用4mL蒸馏水稀释，并在超声浴中搁置30-40分钟。将所得残留物滤出，以水进行洗涤，并在高真空下干燥，得到目标酰胺。若没有残留物形成，则将水溶液以4mL DCM进行萃取，将有机层以水(2*4mL)进行洗涤，并在减压下移除溶剂，得到目标酰胺。若纯度低，则使最终化合物经受制备型HPLC纯化。
方案3
步骤A：向化合物5(30g，0.19mol)在300mL二噁烷HCl中的溶液中添加化合物11(23.85g，0.23mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用二噁烷(300mL)稀释，回流3h，冷却并蒸发。将所得残留物用EtOAc-iPrOH(1：2)洗涤。12的产量为36g(0.157mol，83％)。
步骤B：在室温下向化合物12(36g，0.157mol)在650mL乙酸中的溶液中添加溴(35mL)。将反应混合物回流48h，冷却，蒸发，用水稀释。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥。13的产量为45g(0.146mol，93％)。
步骤C：在高压釜中将化合物13(35g，0.114mol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物CAS95464054(2mol％)在甲醇(500ml)中的混合物在CO(10巴)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发。将所得残留物用水洗涤并干燥。14的产量为26g(0.091mol，80％)。
步骤D：将化合物14(16g，0.055mol)添加到NaOH(21g，0.525mol)在600mL甲醇中的溶液中。将反应混合物回流过夜，蒸发。将固体残留物以水进行洗涤并风干。15的产量为12.7g(0.046mol，84％)。
步骤E：由化合物14合成酰胺：将1.1当量的酸15和1当量的相应胺溶解在DMF(9.5重量％)中的HOBt溶液1ml中。然后添加1.2当量的EDC，并将反应混合物在室温下搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监测反应完成后，将反应混合物用4mL蒸馏水稀释，并在超声浴中搁置30-40分钟。将所得残留物滤出，以水进行洗涤，并在高真空下干燥，得到目标酰胺。若没有残留物形成，则将水溶液以4mL DCM进行萃取，将有机层以水(2*4mL)进行洗涤，并在减压下移除溶剂，得到目标酰胺。若纯度低，则使最终化合物经受制备型HPLC纯化。
方案4
以化合物8(按方案2的步骤B制备)或化合物13(按方案3的步骤B制备)开始，按100mg规模进行反应。一般程序：将在二噁烷(3ml)和H2O(1ml)的混合物中的化合物8或化合物13(1当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(3当量)和[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.05当量)在氩气氛和95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机层蒸发并真空干燥。通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。
方案5
步骤A：将化合物16(10g，0.063mol，1.0当量)和吡啶-2-甲腈11(6.62g，0.063mol，1.0当量)在MeOH(200mL)中进行混合。将混合物冷却到0℃，并添加甲醇钠(5.1g，0.094mol，1.5当量)。将反应混合物在回流下搅拌24h，真空浓缩，用二氯甲烷稀释，并倒入饱和氯化铵里。将有机层用水、饱和氯化钠洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将固体与MTBE一起研磨，得到化合物17(2.88g，20％收率)。
步骤B：在室温下向化合物17(2g，8.72mmol)在100mL乙酸中的溶液中添加溴(4.1g，26.16mmol，3.0当量)。将反应混合物回流48h，冷却，蒸发，用水稀释。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到18，为固体(2.4g，90％收率)。
步骤C：在高压釜中将化合物18(2.4g，7.84mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物CAS95464054(2mol％)在甲醇(500ml)中的混合物在CO(10巴)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发。将所得残留物用水洗涤并干燥。19的产量为1.8g(6.27mmol，80％收率)。
步骤D：将化合物19(5g，0.017mol，1当量)和磷酰氯(100mL)在回流下加热24h。然后将反应混合物蒸发至干。将粗残留物溶解在CH2Cl2中，并用冰-水和5％NaHCO3溶液小心地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到足够纯的化合物20，为粉末(5.05g，收率95％)。
步骤E：氯置换的一般程序。向20在CHCl3中的搅拌溶液中一次性添加三乙胺(1.5当量)和适当的胺(1.2当量)，并在回流下搅拌反应4小时。将反应混合物用水洗涤两次，并在减压下蒸发，得到粗产物。使用CHCl3:MeCN(1:4)为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗物质，得到化合物21。
步骤F：酯水解的一般程序。将化合物21添加到NaOH在甲醇中的1M溶液中。将反应混合物在回流下加热过夜并蒸发。将固体残留物溶解在水中，并以3N HCl酸化至pH约4-5。将所形成的沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥，得到纯酸22。
步骤G：酰胺合成的一般程序。按100mg规模进行反应。将1.1当量的酸22和1当量的相应胺R3R4NH溶解在DMF(9.5重量％)中的HOBt溶液1ml中。然后添加1.2当量的EDC，并将反应混合物在室温下搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监测反应完成后，将反应混合物用4ml蒸馏水稀释，并在超声浴中搁置30-40分钟。将所得残留物滤出，以水进行洗涤，并在高真空下干燥，得到目标化合物。若没有残留物形成，则将水溶液以4ml DCM进行萃取，将有机层以水(2*4ml)进行洗涤，并在减压下移除溶剂，得到目标化合物。若纯度低，则使目标化合物经受制备型HPLC纯化。
方案6
步骤A：将157.8g(1.0mol)的2-吡啶甲脒盐酸盐23、54.2g(1.0mol)甲醇钠在400ml无水甲醇中的混合物搅拌30分钟。将氯化钠过滤，并将滤液浓缩至干。将残留物和83g(1.0摩尔)的3-甲氧基丙烯腈24一起加热(100-160℃)持续3小时，此时乙醇的释放已经停止，并且熔体已开始结晶。将产物25冷却到室温，悬浮在甲醇中，过滤并干燥，得到125.6g的25(73％收率)。
步骤B：按100mg规模进行反应。酰胺合成的一般程序：将1.1当量适当的酸和1当量的25溶解在DMF(9.5重量％)中的HOBt溶液1ml中。然后添加1.2当量的EDC，并将反应混合物在室温下搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监测反应完成后，将反应混合物用4ml蒸馏水稀释，并在超声浴中搁置30-40分钟。将所得残留物滤出，以水进行洗涤，并在高真空下干燥，得到目标化合物。若没有残留物形成，则将水溶液以4ml DCM进行萃取，将有机层以水(2*4ml)进行洗涤，并在减压下移除溶剂，得到目标化合物。若纯度低，则使最终化合物经受制备型HPLC纯化。
方案7
步骤A：将NaOMe(4.46g，82.64mmol)添加到2-甲基丙二酸二乙酯26(14.34g，82.64mmol)和吡啶-2-甲脒23(10g，82.64mmol)在MeOH(200ml)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热40分钟，导致形成沉淀。将反应混合物用MeOH(100ml)和EtOAc(200ml)稀释，研磨沉淀并通过过滤收集，得到27(11.57g，57mmol，69％收率)。
步骤B：将化合物27在磷酰氯中在回流下加热24h。然后将反应混合物蒸发至干。将粗残留物溶解在CH2Cl2中，并用冰-水和5％NaHCO3溶液小心地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到化合物28。
步骤C：将28(2g，8.36mmol)和氨在甲醇(100mL)中的溶液添加到0.5L圆底烧瓶中。将溶液在50℃下搅拌5h，将反应混合物冷却到室温。将沉淀过滤，用冷甲醇(20mL)洗涤，并在减压下干燥，得到29(1.5g，81％收率)，为白色固体。
步骤D：将化合物29(1.5g，6.81mmol)悬浮在甲醇(10mL)、乙酸乙酯(10mL)和三乙胺(0.948mL，6.81mmol)的混合物中。将10％Pd/C添加到混合物中，并将所得悬浮液在室温和氢气氛下搅拌2小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物30(0.81g，64％收率)，为棕色固体。
步骤E：按100mg规模进行反应。将1.1当量适当的酸和1当量的30溶解在DMF(9.5重量％)中的HOBt溶液1ml中。然后添加1.2当量的EDC，并将反应混合物在室温下搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监测反应完成后，将反应混合物用4ml蒸馏水稀释，并在超声浴中搁置30-40分钟。将所得残留物滤出，以水进行洗涤，并在高真空下干燥，得到目标化合物。若没有残留物形成，则将水溶液以4ml DCM进行萃取，将有机层以水(2*4ml)进行洗涤，并在减压下移除溶剂，得到目标化合物。若低纯度，则使最终化合物经受制备型HPLC纯化。
方案8
步骤A：将化合物17(20g，0.087mol，1当量)和磷酰氯(300mL)在回流下加热24h。然后将反应混合物蒸发至干。将粗残留物溶解在CH2Cl2中，并用冰-水和5％NaHCO3溶液小心地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到足够纯的化合物31，为微黄色粉末(20.5g，收率95％)。
步骤B：将化合物31(10g，0.0405mol，1当量)在高压釜中在100℃下在25％氨水溶液(200mL)中搅拌10h。然后将反应混合物冷却到室温，将沉淀过滤，用水洗涤并风干，得到化合物32，为白色固体(8.77g，95％收率)。
步骤C：按100mg规模进行反应。将1.1当量适当的酸和1当量的32溶解在DMF(9.5重量％)中的HOBt溶液1ml中。然后添加1.2当量的EDC，并将反应混合物在室温下搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监测反应完成后，将反应混合物用4ml蒸馏水稀释，并在超声浴中搁置30-40分钟。将所得残留物滤出，以水进行洗涤，并在高真空下干燥，得到目标化合物。若没有残留物形成，则将水溶液以4ml DCM进行萃取，将有机层以水(2*4ml)进行洗涤，并在减压下移除溶剂，得到目标化合物。若纯度低，则使最终化合物经受制备型HPLC纯化。
方案9
步骤A：将化合物33(20g，105.8mmol，1当量)悬浮在无水THF(300mL)中并冷却到-100℃。添加3M的MeMgCl的THF溶液(43mL，1.2当量)，并在环境温度下搅拌反应30分钟。溶液冷却到-78℃，滴加溴乙酸乙酯(13ml，116.4mmol)，并升至室温反应。18小时后用甲醇淬灭反应，并将混合物在减压下浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物34(7g，25％收率)
步骤B：向34(7g，26.8mmol)在THF中的溶液中添加吗啉(7mL，80.4mmol)。24小时后，反应完成。将反应混合物过滤并用水洗涤，得到35(6.5g，78％收率)。
步骤C：将2-(三丁基甲锡烷基)吡啶36(7.82g，21.25mmol)、化合物35(6.5g，20.85mmol)和Pd(dppf)2(5mol％)在DMF(100mL)中的溶液在150℃下加热5天。将反应混合物真空浓缩，并将残留物溶解在MTBE(200mL)中。用水(2x 100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤所得有机溶液。将有机层分离并经Na2SO4干燥，通过SiO2垫过滤并蒸发至干。通过柱色谱法纯化残留物，得到化合物37(1.8g，24％收率)
方案10
步骤A：如方案3的步骤A中所述，与12类似地制备化合物39。
步骤B：如方案3的步骤B中所述，与13类似地制备化合物40。
步骤C：采用与实施例65的步骤C中所述的程序类似的程序，由化合物13制备化合物41，并且由化合物40制备化合物42。
步骤D：采用与方案8的步骤B中针对制备化合物32所述的程序类似的程序，由化合物41制备化合物43，并且由化合物42制备化合物44。
步骤F：采用与实施例65的步骤C中所述的程序类似的程序，由如方案3的步骤A中所述制备的化合物12制备化合物45，并且由化合物39制备化合物46。
方案11
步骤A：采用与方案3的步骤A中制备化合物12类似的程序，由化合物47和化合物11制备化合物48。
步骤B：在高压釜中将化合物48(4g，11.26mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物CAS95464054(2mol％)在甲醇(100ml)中的混合物在CO(10巴)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发。将所得残留物用水洗涤并干燥。49的产量为2.65g(9.24mmol，82％收率)。
步骤C：采用酯水解的一般程序，与方案3的步骤D中的化合物15类似地制备化合物50。
步骤D：按100mg规模进行反应。将1.1当量的酸50和1当量的相应胺溶解在DMF(9.5重量％)中的HOBt溶液1ml中。然后添加1.2当量的EDC，并将反应混合物在室温下搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监测反应完成后，将反应混合物用4ml蒸馏水稀释，并在超声浴中搁置30-40分钟。将所得残留物滤出，以水进行洗涤，并在高真空下干燥，得到目标酰胺。若没有残留物形成，则将水溶液以4ml DCM进行萃取，将有机层以水(2*4ml)进行洗涤，并在减压下移除溶剂，得到目标酰胺。若纯度低，则使最终化合物经受制备型HPLC纯化。
方案12
以化合物13(按方案3的步骤B制备)或化合物40(按方案10的步骤B制备)开始，按100mg规模进行反应。一般程序：将二噁烷(3ml)和H2O(1ml)的混合物中的化合物13或化合物40(1当量)、适当的芳基或杂芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(3当量)和[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.05当量)在氩气氛和95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机层蒸发并真空干燥。通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。
方案13
步骤A：将六甲基二硅氮烷(1.5当量)滴加到HOAc(7mL)中。将所得混合物添加到丙二腈52(2.0当量)和化合物51(1.0当量)在HOAc(5mL)中的悬浮液中。然后将反应混合物回流搅拌过夜，使其冷却到室温，并用甲苯(30mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用水(3*2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到化合物53。基于2g产物的理论产量计算规模。
步骤B：将硫(1.2当量)添加到化合物53(1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌30分钟，然后添加NaHCO3(1.0当量)。然后，将反应混合物在50℃下搅拌过夜，并用EtOAc稀释。将有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到化合物54。基于1.4g产物的理论产量计算规模。
步骤C：将化合物54(1.0当量)和80％H2SO4(10mL)在室温下搅拌18h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物倒入冰中，并添加氨水(5mL)。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并风干。基于0.5g产物的理论产量计算规模。
步骤D：将1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸锂56(1.3当量)、三乙胺(1.4当量)和1-甲基-1H-咪唑(2.5当量)溶解在CH2Cl2(15mL)中。将所得混合物冷却到0℃，并滴加甲磺酰氯(1.2当量)。然后，将所得悬浮液搅拌30分钟，并一次性添加化合物55(1.0当量)。将反应混合物搅拌过夜并真空蒸发。将残留物溶解在DMSO中，并添加叔丁醇钾(2.0当量)。将所得悬浮液在80℃下搅拌过夜，并添加HOAc(5mL)。将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥，得到57。基于300mg产物的理论产量计算规模。
步骤E：将化合物57(1.0当量)和磷酰氯(7mL)在90℃下搅拌18h。将反应混合物倒入冰里，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下移除溶剂，得到化合物58。基于170mg产物的理论产量计算规模。
步骤F：向化合物58(1.0当量)在DMSO(3mL)中的溶液中添加适当的胺(1.0当量)和DIPEA(1.3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后，将反应悬浮液倒入水里，并用EtOAc萃取。蒸发溶剂并通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。基于100mg最终产物的理论产量计算规模。
方案14
步骤A：将六甲基二硅氮烷(1.5当量)滴加到HOAc(7mL)中。将所得混合物添加到丙二腈52(2.0当量)和化合物59(1.0当量)在HOAc(5mL)中的悬浮液中。然后将反应混合物回流搅拌过夜，使其冷却到室温，并用甲苯(30mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用水(3*2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到化合物60。基于2g产物的理论产量计算规模。
步骤B：将硫(1.2当量)添加到化合物60(1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌30分钟，然后添加NaHCO3(1.0当量)。然后，将反应混合物在50℃下搅拌过夜，并用EtOAc稀释。将有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到化合物61。基于0.5g产物的理论产量计算规模。
当R＝4-甲氧基苯基时的步骤C：将化合物61(1.0当量)和多磷酸(10mL)在80℃下搅拌18h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物倒入冰中，并添加氢氧化钠(5mL)。将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥。收率为61％。基于0.5g产物的理论产量计算规模。
当R＝2-氯苯基时的步骤C：将化合物61(1.0当量)和80％H2SO4(10mL)在室温下搅拌18h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物倒入冰中，并添加氨水(5mL)。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并风干。基于0.5g产物的理论产量计算规模。
当R＝4-吡啶基或2-吡啶基时的步骤C：将化合物61(1.0当量)和80％H2SO4(10mL)在80℃下搅拌24h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物倒入冰中，并添加氨(5mL)。将所得沉淀滤出，用水洗涤并风干。收率为72％。基于0.5g产物的理论产量计算规模。
步骤D：将1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸锂56(1.3当量)、三乙胺(1.4当量)和1-甲基-1H-咪唑(2.5当量)溶解在CH2Cl2(15mL)中。将所得混合物冷却到0℃，并滴加甲磺酰氯(1.2当量)。然后，将所得悬浮液搅拌30分钟，并一次性添加化合物62(1.0当量)。将反应混合物搅拌过夜并真空蒸发。将残留物溶解在DMSO中，并添加叔丁醇钾(2.0当量)。将所得悬浮液在80℃下搅拌过夜，并添加HOAc(5mL)。将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥，得到63。基于300mg产物的理论产量计算规模。
步骤E：将化合物63(1.0当量)和磷酰氯(7mL)在90℃下搅拌18h。将反应混合物倒入冰里，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下移除溶剂，得到化合物64。基于180mg产物的理论产量计算规模。
步骤F：向化合物64(1.0当量)在DMSO(3mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙胺(1.0当量)和DIPEA(1.3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后，将反应悬浮液倒入水里，并用EtOAc萃取。蒸发溶剂并通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。基于100mg最终产物的理论产量计算规模。
方案15
步骤A：将六甲基二硅氮烷(1.5当量)滴加到HOAc(7mL)中。将所得混合物添加到丙二腈52(2.0当量)和化合物65(1.0当量)在HOAc(5mL)中的悬浮液中。然后将反应混合物回流搅拌过夜，使其冷却到室温，并用甲苯(30mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用水(3*2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到化合物66。基于2g产物的理论产量计算规模。
步骤B：将硫(1.2当量)添加到化合物66(1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌30分钟，然后添加NaHCO3(1.0当量)。然后，将反应混合物在50℃下搅拌过夜，并用EtOAc稀释。将有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到化合物67。基于1.5g产物的理论产量计算规模。
当R＝3-甲氧基苯基时的步骤C：将化合物67(1.0当量)和多磷酸(10mL)在80℃下搅拌18h。反应完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物倒入冰中，并添加氢氧化钠(5mL)。将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥，得到68。基于0.5g产物的理论产量计算规模。
当R＝2-氯苯基时的步骤C：将化合物67(1.0当量)和80％H2SO4(10mL)在室温下搅拌18h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物倒入冰中，并添加氨水(5mL)。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并风干，得到68。基于0.5g产物的理论产量计算规模。
步骤D：将1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸锂56(1.3当量)、三乙胺(1.4当量)和1-甲基-1H-咪唑(2.5当量)溶解在CH2Cl2(15mL)中。将所得混合物冷却到0℃，并滴加甲磺酰氯(1.2当量)。然后，将所得悬浮液搅拌30分钟，并一次性添加化合物68(1.0当量)。将反应混合物搅拌过夜并真空蒸发。将残留物溶解在DMSO中，并添加叔丁醇钾(2.0当量)。将所得悬浮液在80℃下搅拌过夜，并添加HOAc(5mL)。将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥，得到69。基于300mg产物的理论产量计算规模。
步骤E：将化合物69(1.0当量)和磷酰氯(7mL)在90℃下搅拌18h。将反应混合物倒入冰里，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下移除溶剂，得到化合物70。基于170mg产物的理论产量计算规模。
步骤F：向化合物70(1.0当量)在DMSO(3mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙胺(1.0当量)和DIPEA(1.3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后，将反应悬浮液倒入水里，并用EtOAc萃取。蒸发溶剂并通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。基于100mg最终产物的理论产量计算规模。
方案16
步骤A：将六甲基二硅氮烷(1.5当量)滴加到HOAc(7mL)中。将所得混合物添加到丙二腈52(2.0当量)和化合物51(1.0当量)在HOAc(5mL)中的悬浮液中。然后将反应混合物回流搅拌过夜，使其冷却到室温，并用甲苯(30mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用水(3*2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到化合物53。基于2g产物的理论产量计算规模。
步骤B：将硫(1.2当量)添加到化合物53(1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌30分钟，然后添加NaHCO3(1.0当量)。然后，将反应混合物在50℃下搅拌过夜，并用EtOAc稀释。将有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到化合物54。基于1.5g产物的理论产量计算规模。
步骤C：将化合物54(1.0当量)和80％H2SO4(10mL)在室温下搅拌18h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物倒入冰中，并添加氨水(5mL)。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并风干，得到55。基于0.5g产物的理论产量计算规模。
步骤D：向化合物55(1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加适当的醛(1.5当量)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。然后，将混合物用水(5mL)稀释，并将产物用CH2Cl2(3*2mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物。将残留物从MeOH中重结晶，得到纯产物71(51％收率)。基于300mg产物的理论产量计算规模。
步骤E：将化合物71(1.0当量)和磷酰氯(7mL)在90℃下搅拌18h。将反应混合物倒入冰里，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下移除溶剂，得到化合物72。基于160mg产物的理论产量计算规模。
步骤F：向化合物72(1.0当量)在DMSO(3mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙胺(1.0当量)和DIPEA(1.3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后，将反应悬浮液倒入水里，并用EtOAc萃取。蒸发溶剂并通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。基于100mg最终产物的理论产量计算规模。
方案17
步骤A：向化合物73(1.0当量)在HOAc(15.0mL)中的溶液中添加Br2(3.0当量)。加热到60℃反应，并进行大约45分钟搅拌。用过量的Na2S2O3中和过量的Br2，并以DCM萃取(3*25mL)粗产物。将合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗化合物74，为浅黄色固体。将产物不经纯化用于下一步。基于1g的74的理论产量计算反应的规模。
步骤B：将二噁烷(2mL)和水(1mL)中的化合物74(1.0当量)、相应的硼酸(1.1当量)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(0.02当量)和碳酸钾(2.0当量)在90℃和Ar气氛下加热过夜。冷却后，使用1:4乙酸乙酯/己烷通过硅胶快速色谱法将混合物纯化，得到目标化合物75。基于0.5g的75的理论产量计算反应的规模。
步骤C：将无水THF(2ml)中的化合物75(1.0当量)、1-甲基-2-氰基咪唑(1.1当量)和叔丁醇钠(2.0当量)在回流下加热12小时。冷却后，将混合物倒入水(2ml)里。收集形成的沉淀固体并通过HPLC纯化，得到目标化合物76。基于200mg的76的理论产量计算反应的规模。
方案18
步骤A-步骤B：向500mL烧瓶里装入13(1g，3.25mmol，1当量)、[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.132g，0.16mmol，0.05当量)、碘化亚铜(0.061g，0.32mmol，0.1当量)和THF(50mL)。利用交替的真空/氮吹扫将所得混合物脱气。然后添加经过滤的有机锌试剂78(9.75mmol，如J.Org.Chem.2004,69,5120-5123中所述由碘化物77制备)。将混合物再脱气一次，然后在回流下加热24h。然后将反应混合物冷却到20℃，并用MTBE(甲基叔丁基醚，130mL)和1N氯化铵(130mL)处理。将混合物在20-30℃下搅拌30分钟，然后过滤。抽出下部水层，将剩余的有机层用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理并搅拌30分钟。沉降后，将下部水层移除并收集有机层。然后通过小的SiO2垫过滤所得有机溶液。用MTBE(25mL)洗涤SiO2垫。将溶剂蒸发，并通过HPLC纯化残留物，得到产物79。
方案19
向500mL烧瓶里装入13(1g，3.25mmol，1当量)、[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.132g，0.16mmol，0.05当量)、碘化亚铜(0.061g，0.32mmol，0.1当量)和THF(50mL)。利用交替的真空/氮吹扫将所得混合物脱气。然后添加经过滤的有机锌试剂81(9.75mmol，如J.Org.Chem.2004,69,5120-5123中所述由80制备)。将混合物再脱气一次，然后在回流下加热24h。然后将反应混合物冷却到20℃，并用MTBE(甲基叔丁基醚，130mL)和1N氯化铵(130mL)处理。将混合物在20-30℃下搅拌30分钟，然后过滤。抽出下部水层，将剩余的有机层用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理并搅拌30分钟。沉降后，将下部水层移除并收集有机层。然后通过小的SiO2垫过滤所得有机溶液。用MTBE(25mL)洗涤SiO2垫。将溶剂蒸发，并通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。
纯化及分析程序：
采用HPLC进行纯化(H2O-MeOH；配有DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统。带有SunFire C18制备保护柱，
10μm，19mm X 10mm的Waters Sunfire C18OBD制备柱，
5μm，19mm X 100mm)。将物质溶解在0.7mL DMSO中。流量：30mL/分钟。经由分析LCMS检查所得到的级分的纯度。在色谱分离后以溶液形式直接得到每一级分时记录其光谱。加热至80℃后在N2流下将溶剂蒸发。基于色谱分离后的LCMS分析将级分合并。将固体级分溶解在0.5mL MeOH中，并转移到预先称重带标记的小瓶里。加热至80℃后在N2流下将得到的溶液再次蒸发。干燥后，最终通过LCMS和1H NMR对产物进行表征。
NMR仪器规格：Bruker AVANCE DRX 500，Varian UNITYplus 400。
LC/MS仪器规格：带有DAD\ELSD和Agilent LC\MSD VL(G1956A)、SL(G1956B)质谱仪的Agilent 1100Series LC/MSD系统。带有DAD\ELSD和Agilent LC\MSD SL(G6130A)、SL(G6140A)质谱仪的Agilent 1200 Series LC/MSD系统。所有的LC/MS数据都是采用正/负模式切换获得。柱Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6x15mm快速拆分柱(PN 821975-932)流动相А–乙腈、0.1％甲酸，В–水(0.1％甲酸)流量3ml/分钟梯度0分钟–100％B，0.01分钟–100％B，1.5分钟-0％B，1.8分钟-0％B，1.81分钟-100％B。进样量1μl。电离模式大气压化学电离(APCI)。扫描范围m/z 80-1000
表3：质谱数据
6.6.药物组合物
本文提供的药物组合物含有治疗有效量的本文提供的化合物中的一种或多种以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
可将所述化合物配制成合适的药物制剂，如溶液、悬浮液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂或酏剂，用于经口施用，或呈无菌溶液或悬浮液，用于眼部或肠胃外施用，以及透皮贴剂和干粉吸入剂。通常采用本领域中熟知的技术和程序将上述化合物配制成药物组合物(参见例如，Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，1999年第七版)。
在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的盐与合适的药物载体或媒介物混合。在某些实施方案中，组合物中的化合物浓度对于在施用后递送治疗、预防或改善本文公开的疾病或病症的一种或多种症状和/或进展的量是有效的。
通常，组合物被配制为单剂量施用。为了配制组合物，将所述重量分数的化合物以使得所治疗的病状缓解或改善的有效浓度溶解、悬浮、分散或以其它方式混合在选定的媒介物中。适合施用本文提供的化合物的药物载体或媒介物包括本领域技术人员已知适合特定施用方式的任何这类载体。
此外，可将化合物配制为组合物中唯一的药物活性成分，或者可与其它活性成分组合。包括组织靶向脂质体(如肿瘤靶向脂质体)的脂质体悬浮液也可适合作为药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，可如本领域中已知的那样制备脂质体制剂。简言之，可通过干燥烧瓶内侧上的卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成脂质体，如多层囊泡(MLV)。添加本文提供的化合物在缺少二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并摇动烧瓶，直到脂质膜分散。洗涤所得囊泡以移除未包封的化合物，通过离心沉淀，然后再悬浮于PBS中。
活性化合物以足以在不对所治疗的对象产生不良副作用的情况下发挥治疗有用作用的量包括在药学上可接受的载体中。可通过如下方式凭经验来确定治疗有效浓度，即在本文所述的体外和体内系统中测试化合物，然后由其外推用于人的剂量。在一些实施方案中，以达到药物的治疗有效浓度的方法施用活性化合物。在一些实施方案中，采用伴随诊断(参见例如，Olsen D和Jorgensen JT，Front.Oncol.，2014年5月16日，4:105,doi：10.3389/fonc.2014.00105)来确定活性化合物在具体对象或对象群体中的治疗浓度及安全特性。
药物组合物中的活性化合物浓度将取决于活性化合物的吸收、组织分布、失活和排泄速率；化合物的物理化学特性；剂量方案和施用量；以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，递送的量足以改善本文公开的疾病或病症的一种或多种症状。
在某些实施方案中，治疗有效剂量应产生约0.1ng/mL至约50-100μg/mL的活性成分的血清浓度。在一个实施方案中，药物组合物提供每天每千克体重约0.001mg至约2000mg化合物的剂量。药物剂量单位形式被制备成每个剂量单位形式提供约1mg至约1000mg并且在某些实施方案中约10至约500mg的必要活性成分或必要成分的组合。
活性成分可一次施用，或者可分成许多较小的剂量按间隔的时间施用。要理解的是，精确剂量及治疗的持续时间随所治疗的疾病而变化，并且可采用已知的测试方案或通过由体内或体外测试数据外推而凭经验确定。要注意的是，浓度和剂量值也可随要减轻的病状的严重程度而变化。进一步要理解的是，对于任何特定的对象，应根据个体需要和施用或监督施用组合物的人员的专业判断来随时间的推移而调整具体的剂量方案，并且本文列出的浓度范围仅是示例性的，并不旨在限制要求保护的组合物的范围或实施。
因此，将有效浓度或量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与用于全身、外用或局部施用的载体或媒介物混合以形成药物组合物。化合物的包括量可有效地改善一种或多种症状，或者对其进行治疗、延缓其进展或对其进行预防。组合物中的活性化合物浓度将取决于活性化合物的吸收、组织分布、失活、排泄速率；剂量时间表、施用量、具体的制剂；以及本领域技术人员已知的其它因素。
旨在通过合适的途径施用所述组合物，包括但不限于经口、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、粘膜、皮肤、透皮、经颊、直肠、外用、局部、鼻或吸入。对于经口施用，可配制胶囊和片剂。组合物为液体、半液体或固体形式，并以适合每种施用途径的方式配制。
用于肠胃外、皮内、皮下或外用应用的溶液或悬浮液可包括任何以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶剂；抗微生物剂，如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可封装在由玻璃、塑料或其它合适材料制成的安瓿、笔、一次性注射器或者单剂量或多剂量小瓶中。
在化合物表现出溶解度不足的情况下，可采用使化合物增溶的方法。这类方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于使用助溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，如
或者在碳酸氢钠水溶液中溶解。
混合或添加化合物后，所得混合物可能是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式及化合物在选定载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或病状的症状，并且可凭经验确定。
提供药物组合物以含有合适量的所述化合物或其药学上可接受的盐的单位剂型(如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液和口服溶液或悬浮液以及油水乳液)对人和动物施用。以单位剂型或多种剂型配制和施用药物治疗活性化合物及其盐。如本文所用的单位剂型是指适用于人和动物对象并且如本领域中已知的那样单独包装的物理离散单位。每一单位剂量含有与所需药物载体、媒介物或稀释剂结合的足以产生所需治疗效果的预定量的治疗活性化合物。单位剂型的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂型可按小份或多个小份施用。多剂型是包装在单个容器中要以分开的单位剂型施用的多个相同的单位剂型。多剂型的实例包括片剂或胶囊小瓶、瓶或者品脱瓶或加仑瓶。因此，多剂型是在包装上不分开的多个单位剂量。
也可制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有本文提供的化合物的固体疏水性聚合物半透性基质，所述基质为成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括离子电渗疗法贴剂、聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然聚合物如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸能够释放分子超过100天，但某些水凝胶释放蛋白质的时间段较短。当包封的化合物长时间留在体内时，它们可能会因暴露于37℃水分而变性或聚集，导致失去生物活性并且可能改变其结构。可根据所涉及的作用机制设计合理的稳定化策略。例如，如果发现聚集机制为通过硫代-二硫键交换的分子间S--S键形成，则可通过将巯基残基改性、从酸性溶液中冻干、控制水分含量、使用适当的添加剂以及开发特定的聚合物基质组合物来实现稳定化。
可制备含有0.005％至100％范围内的活性成分且余者由无毒载体组成的剂型或组合物。对于经口施用，可通过掺入任何通常使用的赋形剂来形成药学上可接受的无毒组合物，所述赋形剂举例如药用级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这类组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉剂和持续释放制剂，如但不限于植入物和微囊包封递送系统，以及可生物降解的生物相容性聚合物，如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。预期的组合物可含有约0.001％-100％、在某些实施方案中约0.1-85％或约75-95％的活性成分。
制备的活性化合物或药学上可接受的盐可具有防范化合物从体内快速清除的载体，如定时释放制剂或包衣。
组合物可包括其它活性化合物以获得所需的特性组合。也可以为了治疗或预防的目的将本文提供的化合物或其如本文所述的药学上可接受的盐有利地与一般领域中已知的另一种药理剂一起施用，所述另一种药理剂在上文中提到的一种或多种疾病或医学病状(如与氧化应激有关的疾病)的治疗中有价值。要理解的是，这种组合疗法构成本文提供的组合物和治疗方法的进一步的方面。
本文提供的无乳糖组合物可含有本领域中熟知的赋形剂，并且它们列于例如美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。一般来说，无乳糖组合物含有活性成分、粘结剂/填充剂和药学上相容且为药学上可接受量的润滑剂。示例性无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
进一步涵盖含有本文提供的化合物的无水药物组合物和剂型。例如，药学领域中广泛接受加水(例如，5％)作为模拟长期储存的手段，以便确定诸如保存期或制剂随时间推移的稳定性之类的特性。参见例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80页。实际上，水和热会加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能是非常重要的，因为水分和/或湿度是制剂的生产、处理、包装、储存、运输和使用期间通常会遇到的。
可采用无水或低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备本文提供的无水药物组合物和剂型。如果预期在生产、包装和/或储存期间与水分和/或湿度有大量的接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型是无水的。
无水药物组合物的制备和储存应使得其无水性质得以保持。因此，使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可以被包括在合适的配制药盒中。合适包装的实例包括但不限于密闭性密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。
口服剂型
口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型有片剂、胶囊、颗粒和散装粉剂。口服片剂的类型包括可带有肠溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的压缩咀嚼锭剂和片剂。胶囊可以是硬明胶胶囊或软明胶胶囊，而颗粒和粉剂可与本领域技术人员已知的其它成分组合以非泡腾或泡腾形式提供。
在某些实施方案中，制剂是固体剂型，如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、糖锭等可含有任何以下的成分或类似性质的化合物：粘结剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；和调味剂。
粘结剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶粘液、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露糖醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何经批准认证的水溶性FD和C染料、其混合物；以及在水合氧化铝上悬浮的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人工甜味剂，如糖精及任意数量的喷雾干燥调味料。调味剂包括从植物如水果中提取的天然调味料及产生愉悦感的化合物的合成共混物，如但不限于薄荷及水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
如果期望经口施用，则可在组合物中提供所述化合物，从而保护所述化合物免受胃部的酸性环境的影响。例如，可将组合物配制在肠溶包衣中，所述肠溶包衣保持所述组合物在胃中的完整性，并在肠中释放活性化合物。组合物也可与抗酸剂或其它这样的成分组合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质之外，其还可含有液体载体，如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有改变剂量单位的物理形式的各种其它物质，例如糖及其它肠溶剂的包衣。也可将所述化合物作为酏剂、悬浮液、糖浆、薄饼、彩糖、口香糖等的组分施用。除了活性化合物之外，糖浆还可含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料和着色剂及调味料。
所述活性物质也可与不削弱所需作用的其它活性物质混合，或者与补充所需作用的物质混合，如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂。活性成分是如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。可包括多达约98重量％的活性成分的较高浓度。
片剂中包括的药学上可接受的载体有粘结剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。肠溶包衣片剂由于有肠溶包衣而抵抗胃酸的作用，并且在中性或碱性肠中溶解或崩解。糖包衣片剂是其上施加了不同层的药学上可接受的物质的压缩片剂。薄膜包衣片剂是带有聚合物或其它合适包衣的压缩片剂。多压缩片剂是通过利用先前提到的药学上可接受的物质进行一个以上压缩循环制成的压缩片剂。上述剂型中也可使用着色剂。调味剂和甜味剂用于压缩片剂、糖包衣片剂、多压缩片剂和可咀嚼片剂。调味剂和甜味剂在可咀嚼片剂和锭剂的形成中特别有用。
液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒复原的溶液和/或悬浮液以及由泡腾颗粒复原的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液是水包油或油包水的。在一些实施方案中，悬浮液是微颗粒或纳米颗粒的悬浮液。在一些实施方案中，乳液是微颗粒或纳米颗粒的乳液。
酏剂是澄清的增甜水醇制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖(例如，蔗糖)的浓缩水溶液，并且可含有防腐剂。乳液是其中一种液体以小球形式分散遍布于另一种液体中的两相体系。乳液中使用的药学上可接受的载体有非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。要复原成液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。要复原成液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。所有上述剂型中都使用着色剂和调味剂。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加物、苯甲酸钠和酒精。用于乳液的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机添加物包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经批准认证的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从植物如水果中提取的天然调味料以及产生愉悦味觉的化合物的合成共混物。
对于固体剂型，将例如碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮液包封在明胶胶囊中。第4,328,245、4,409,239和4,410,545号美国专利中公开了这类溶液及其制备和包封。对于液体剂型，可将例如聚乙二醇中的溶液用足够量的药学上可接受的载体(例如水)稀释以便于计量施用。
或者，可通过如下方式制备液体或半固体口服制剂，即将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸亚丙酯)及其它这类载体中，并将这些溶液或悬浮液包封在硬或软明胶胶囊壳中。其它有用的制剂包括但不限于含有以下物质的那些制剂：本文提供的化合物，二烷基化单或多亚烷基二醇，包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量，以及一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
其它制剂包括但不限于包括药学上可接受的缩醛的含水醇溶液。这些制剂中使用的醇是任何药学上可接受的具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低碳数烷基醛的二(低碳数烷基)缩醛，如乙醛二乙基缩醛。
在所有的实施方案中，如本领域技术人员已知的那样，可以将片剂和胶囊制剂包衣，以便改变或维持活性成分的溶解。因此，可例如使它们带有常规的肠消化型包衣，如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
注射物、溶液和乳液
本文也涵盖通常以皮下、肌肉内或静脉内注射为特征的肠胃外施用。可将注射物制成为液体溶液或悬浮液的常规形式、适于注射之前的液体中的溶液或悬浮液的固体形式，或者制成乳液。在一些实施方案中，悬浮液是微颗粒或纳米颗粒的悬浮液。在一些实施方案中，乳液是微颗粒或纳米颗粒的乳液。合适的赋形剂有例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果需要的话，要施用的药物组合物还可含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解增强剂及其它这类试剂，举例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。本文还涵盖植入缓慢释放或持续释放系统，从而保持恒定的剂量水平。简言之，将本文提供的化合物分散在由外部聚合物膜包围的固体内部基质中，所述固体内部基质例如为聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述外部聚合物膜例如为聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和不溶于体液的乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。化合物在释放速率控制步骤中扩散穿过外部聚合物膜。这类肠胃外组合物中所含的活性化合物的百分比高度依赖于其具体性质以及化合物的活性和对象的需求。
组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下和肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备注射的无菌溶液、准备在临使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品如冻干粉(包括皮下注射用片剂)、准备注射的无菌悬浮液、准备在临使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶性产品以及无菌乳液。溶液可以是水溶液或非水溶液。
如果静脉内施用，则合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及含有增稠剂和增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
肠胃外制剂中使用的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂及其它药学上可接受的物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格注射液。非水肠胃外媒介物包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂添加到包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，其包括酚或甲酚、汞剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(
80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药物活性化合物的浓度，使得注射液提供有效量以产生所需的药理作用。如本领域中已知的那样，确切的剂量取决于对象或动物的年龄、体重和状况。
单位剂量肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带有针头的注射器中。如本领域中已知和实践的那样，所有用于肠胃外施用的制剂必须是无菌的。
举例来说，静脉内或动脉内输注含有活性化合物的无菌水溶液是有效的施用方式。另一实施方案是含有根据产生所需药理作用的需要而注射的活性物质的无菌水性或油性溶液或悬浮液。
设计用于局部和全身施用的注射物。通常将对所治疗的组织为治疗有效的剂量配制成含有至少约0.1％w/w直到约90％w/w或更高的活性化合物的浓度，如超过1％w/w的活性化合物。活性成分可一次施用，或者可分成许多较小的剂量按间隔的时间施用。要理解的是，精确剂量及治疗的持续时间随所治疗的组织而变化，并且可采用已知的测试方案或通过由体内或体外测试数据外推而凭经验确定。要注意的是，浓度和剂量值也可随所治疗的个体的年龄而变化。进一步要理解的是，对于任何特定的对象，应根据个体需要和施用或监督施用制剂的人员的专业判断来随时间的推移而调整具体的剂量方案，并且本文列出的浓度范围仅是示例性的，并不旨在限制要求保护的制剂的范围或实施。
可将所述化合物以微粉化或其它合适的形式悬浮，或者可将其衍生化以产生更易溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式及化合物在选定载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善病状的症状，并且可凭经验确定。
冻干粉剂
本文还关注冻干粉剂，其可被复原为溶液、乳液及其它混合物施用。它们也可被复原并配制为固体或凝胶。
通过将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐溶解在合适的溶剂中来制备无菌冻干粉剂。溶剂可含有改善稳定性的赋形剂或所述粉剂的其它药理学组分或由所述粉剂制成的复原溶液。可使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的剂。在一个实施方案中，溶剂还可含有约中性pH的缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其它这种缓冲剂。随后对溶液进行无菌过滤，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，得到所需制剂。通常，所得溶液将被分配到小瓶中进行冻干。每个小瓶将含有单剂量(包括但不限于10-1000mg或100-500mg)或多剂量的化合物。可在适当的条件下储存冻干粉剂，如在约4℃至室温下。
将此冻干粉剂用注射用水复原，得到用于肠胃外施用的制剂。为进行复原，每mL无菌水或其它合适的载体添加约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg冻干粉剂。精确的量取决于选定的化合物。这种量可凭经验确定。
外用施用
如对局部和全身施用所述制备外用混合物。所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并且被配制为乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适合外用施用的任何其它制剂。
所述化合物或其药学上可接受的盐可被配制为用于诸如通过吸入的外用施加的气溶胶(参见例如第4,044,126、4,414,209和4,364,923号美国专利，它们描述了用于递送可用于治疗炎性疾病、特别是哮喘的类固醇的气溶胶)。用于对呼吸道施用的这些制剂的形式可以是用于喷雾器的气溶胶或溶液，或为用于吹入的微细粉剂，单独或与惰性载体如乳糖组合。在这种情况下，制剂的颗粒直径将小于50微米或小于10微米。
所述化合物可被配制为用于局部或外用施加，如用于以凝胶、乳膏和洗液的形式对皮肤和粘膜(如眼睛中)外用施加，以及用于对眼睛施加，或者用于脑池内或脊柱内施加。外用施用预期用于透皮递送，也用于对眼睛或粘膜施用，或用于吸入疗法。也可单独或与其它药学上可接受的赋形剂组合施用活性化合物的鼻用溶液。
这些溶液、特别是旨在用于眼科用途的溶液可用适当的盐配制为pH约5-7的0.01％-10％等渗溶液。
用于其它施用途径的组合物
本文还涵盖其它施用途径，如外用施加、透皮贴剂和直肠施用。
例如，用于直肠施用的药物剂型有用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。直肠栓剂在本文中用来表示用于插入直肠的固体实体，其在体温下融化或软化，释放一种或多种药理或治疗活性成分。直肠栓剂中所用的药学上可接受的物质有碱或媒介物和用以提高融点的试剂。碱的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物。可使用各种碱的组合。用以提高栓剂融点的试剂包括鲸蜡和蜡。可通过压缩方法或者通过模制来制备直肠栓剂。直肠栓剂的示例性重量为约2至3克。
使用与用于口服施用的制剂相同的药学上可接受的物质并通过相同的方法来制备用于直肠施用的片剂和胶囊。
持续释放组合物
可通过受控释放方式或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来施用本文提供的活性成分。实例包括但不限于3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634号美国专利中所述的那些，这些专利中的每一者以引用的方式并入本文。这类剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓慢或受控释放，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合以不同的比例提供所需释放特性。可以很容易地选择本领域普通技术人员已知的合适受控释放制剂，包括本文所述的那些，用于与本文提供的活性成分一起使用。
所有受控释放药物产品的共同目标是与非受控型相应产品相比实现药物疗法的改善。在一个实施方案中，在医疗中使用优化设计的受控释放制剂的特征在于使用最少量药品以最短的时间治愈或控制病状。在某些实施方案中，受控释放制剂的优点包括药物活性延长、给药频率降低和对象依从性提高。此外，受控释放制剂可用于影响作用的开始时间或其它特性，如药物的血液水平，并且可因此影响副(例如，不良)作用的发生。
大多数受控释放制剂被设计成初始释放出迅速产生所需治疗效果的量的药物(活性成分)，并逐渐和连续地释放出其它的药物量，以在延长的时间段上保持此治疗或预防效果水平。为了保持此体内恒定药物水平，必须以取代被代谢并从体内排泄出来的药物量的速率使药物从剂型中释放。可通过各种条件来刺激活性成分的受控释放，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
在某些实施方案中，可采用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它施用方式来施用药剂。在一个实施方案中，可使用泵(参见，Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88:507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321:574(1989)。在另一实施方案中，可使用聚合物材料。在又一实施方案中，可将受控释放系统放置在治疗靶点附近，即因此仅需要全身剂量的一小部分(参见例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138页(1984)。
在一些实施方案中，将受控释放装置引入对象的不适当的免疫激活部位或肿瘤附近。Langer的综述中讨论了其它受控释放系统(Science 249:1527-1533(1990)。可将活性成分分散在由外部聚合物膜包围的固体内部基质中，所述固体内部基质例如为聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述外部聚合物膜例如为聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和不溶于体液的乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。然后活性成分在释放速率控制步骤中扩散穿过外部聚合物膜。这类肠胃外组合物中所含的活性成分的百分比高度依赖于其具体性质以及对象的需求。
靶向制剂
也可将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐配制成靶向要治疗的对象身体的特定组织、受体或其它区域，包括基于脂质体、重封合红细胞和抗体的递送系统。许多这类靶向方法是本领域技术人员熟知的。本文涵盖用于本发明组合物的所有这类靶向方法。关于靶向方法的非限制性实例，参见例如第6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874号美国专利。
在一个实施方案中，基于抗体的递送系统是抗体-药物缀合物(“ADC”)，例如Hamilton GS,Biologicals，2015年9月，43(5):318-32；Kim EG和Kim KM,Biomol.Ther.(Seoul)，2015年11月，23(6):493-509；以及Peters C和Brown S,Biosci.Rep.，2015年6月12日，35(4)pii：e00225中所述，上述文献中的每一者以引用的方式并入本文。
在一个实施方案中，脂质体悬浮液也可适合作为药学上可接受的载体，包括组织靶向脂质体，如肿瘤靶向脂质体。这些可根据本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，可如第4,522,811号美国专利中所述制备脂质体制剂。简言之，可通过干燥烧瓶内侧上的卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成脂质体，如多层囊泡(MLV)。添加本文提供的化合物在缺少二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并摇动烧瓶，直到脂质膜分散。洗涤所得囊泡以移除未包封的化合物，通过离心沉淀，然后再悬浮于PBS中。
制品
可将所述化合物或药学上可接受的盐包装成制品，所述制品含有包装材料、本文提供的用于治疗、预防或改善本文公开的疾病或病症的一种或多种症状或进展的化合物或其药学上可接受的盐以及指示所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或改善本文公开的疾病或病症的一种或多种症状或进展的标签。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见例如第5,323,907、5,052,558和5,033,252号美国专利。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、笔、瓶以及适合选定制剂及预期施用和治疗方式的任何包装材料。涵盖广泛的本文提供的化合物及组合物的制剂。
在某些实施方案中，本文还提供了当由执业医师使用时可简化对对象施用适当量的活性成分的药盒。在某些实施方案中，本文提供的药盒包括容器和本文提供的化合物的剂型，包括其单一对映体或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在某些实施方案中，药盒包括容器，所述容器包含本文提供的化合物的剂型，包括其单一对映体或非对映体的混合物；或在包含一种或多种本文所述的其它治疗剂的容器中的其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本文提供的药盒可进一步包括用于施用活性成分的装置。这类装置的实例包括但不限于注射器、无针注射器滴注袋、贴片和吸入器。本文提供的药盒还可包括用于施用活性成分的避孕套。
本文提供的药盒可进一步包括可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如，如果以必须复原以用于肠胃外施用的固体形式提供活性成分，则药盒可包括合适媒介物的密封容器，活性成分可溶解在其中以形成适合肠胃外施用的不含颗粒物的无菌溶液。药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于：水性媒介物，包括但不限于注射用水USP、氯化钠注射液、林格注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水混溶性媒介物，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水媒介物，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
6.7.给药
本文提供的化合物和药物组合物可按如下所述的一定治疗或预防有效量、一定的时间间隔、一定的剂型以及一定的剂量施用方法给药。
在某些实施方案中，化合物的治疗或预防有效量为每天约0.005至约1,000mg、每天约0.01至约500mg、每天约0.01至约250mg、每天约0.01至约100mg、每天约0.1至约100mg、每天约0.5至约100mg、每天约1至约100mg、每天约0.01至约50mg、每天约0.1至约50mg、每天约0.5至约50mg、每天约1至约50mg、每天约0.02至约25mg、每天约0.05至约10mg、每天约0.05至约5mg、每天约0.1至约5mg或每天约0.5至约5mg。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为每天约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg。
在一个实施方案中，针对本文所述的病状，本文提供的化合物或其衍生物的推荐日剂量范围在每天约0.5mg至约50mg的范围内，在一个实施方案中按一天单次剂量给药，或者按全天分次剂量给药。在一些实施方案中，剂量范围是每天约1mg至约50mg。在其它实施方案中，剂量范围是每天约0.5至约5mg。每天的具体剂量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在具体的实施方案中，推荐的起始剂量可以是每天0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一实施方案中，推荐的起始剂量可以是每天0.5、1、2、3、4或5mg。剂量可升至15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。在具体的实施方案中，可按约25mg/天的量施用化合物。在特定的实施方案中，可按约10mg/天的量施用化合物。在特定的实施方案中，可按约5mg/天的量施用化合物。在特定的实施方案中，可按约4mg/天的量施用化合物。在特定的实施方案中，可按约3mg/天的量施用化合物。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天、约0.01至约1mg/kg/天或约0.01至约0.05mg/kg/天。
也可用mg/kg/天以外的单位表示施用的剂量。例如，肠胃外施用的剂量可表示为mg/m2/天。本领域普通技术人员很容易知道对给定身高或体重或两者的对象如何将剂量从mg/kg/天转换为mg/m2/天(参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg人的1mg/kg/天的剂量大约等于38mg/m2/天。
在某些实施方案中，化合物的施用量足以提供约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM范围内的化合物的稳态血浆浓度。
在其它实施方案中，化合物的施用量足以提供约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM范围内的化合物的稳态血浆浓度。
如本文所用，术语“稳态血浆浓度”是在施用本文提供的化合物或其衍生物一段时间后达到的浓度。一旦达到稳态，则所述化合物的血浆浓度随时间变化的曲线上的峰和谷就很小。
在某些实施方案中，化合物的施用量足以提供约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM范围内的化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)。
在某些实施方案中，化合物的施用量足以提供约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM范围内的化合物的最小血浆浓度(谷浓度)。
在某些实施方案中，化合物的施用量足以提供约100至约100,000ng*hr/mL、约1,000至约50,000ng*hr/mL、约5,000至约25,000ng*hr/mL或约5,000至约10,000ng*hr/mL范围内的化合物的曲线下面积(AUC)。
本文提供的方法涵盖不考虑对象的年龄而治疗患者，虽然一些疾病或病症在某些年龄组更常见。
根据要治疗的疾病和对象的状况，可通过以下施用途径施用本文提供的化合物或其衍生物：经口、肠胃外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或外用(例如，透皮或局部)。本文提供的化合物或其衍生物可单独或与药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制成适合每种施用途径的合适剂量单位。
在一个实施方案中，经口施用本文提供的化合物或其衍生物。在另一实施方案中，肠胃外施用本文提供的化合物或其衍生物。在又一实施方案中，静脉内施用本文提供的化合物或其衍生物。
本文提供的化合物或其衍生物可按单次剂量递送，如单次推注或口服片剂或丸剂；或者随时间的推移递送，如随时间的推移连续输注或随时间的推移分剂量推注。如果需要的话，可以重复施用化合物，例如直到对象经历疾病稳定或消退，或者直到对象经历疾病进展或毒性不可接受。例如，实体肿瘤的疾病稳定通常意味着可测量的病灶的垂直直径与上一次测量相比没有增加25％或更多。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3)：205 216(2000)。通过本领域中已知的方法来确定疾病稳定或疾病稳定不足，如患者症状的评估、身体检查、已利用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化及其它普遍接受的评估方式。
本文提供的化合物或其衍生物可每日一次地施用(QD)，或者分成多个日剂量施用，如每日两次(BID)、每日三次(TID)和每日四次(QID)。此外，施用可以是连续的(即，每日进行连续数天或每天)、间歇的，例如按周期(即，包括数天、数周或数月无药的休药期)。如本文所用，术语“每日”旨在表示例如持续一段时间每天一次或一次以上施用治疗性化合物，如本文提供的化合物或其衍生物。术语“连续”旨在表示持续至少10天至52周不间断的时段每日施用治疗性化合物，如本文提供的化合物或其衍生物。如本文所用的术语“间歇”或“间歇地”旨在表示以定期或不定期的间隔停止和开始。例如，间歇施用本文提供的化合物或其衍生物是每周持续一至六天施用、按周期施用(例如，连续二至八周每日施用，然后是长达一周不施用的休药期)或隔日施用。如本文所用的术语“循环”旨在表示每日或连续但有休药期地施用治疗性化合物，如本文提供的化合物或其衍生物。在一些这类实施方案中，施用是一天一次，持续二至六天，然后是持续五至七天不施用的休药期。
在一些实施方案中，施用的频率在约日剂量至约月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用是一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，一天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在另一实施方案中，一天两次施用本文提供的化合物或其衍生物。在又一实施方案中，一天三次施用本文提供的化合物或其衍生物。在再一实施方案中，一天四次施用本文提供的化合物或其衍生物。
在某些实施方案中，从一天到六个月、从一周到三个月、从一周到四周、从一周到三周或从一周到两周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在某些实施方案中，持续一周、两周、三周或四周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，持续4天每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，持续5天每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，持续6天每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，持续一周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在另一实施方案中，持续两周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在又一实施方案中，持续三周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。在再一实施方案中，持续四周每天一次施用本文提供的化合物或其衍生物。
与第二活性剂的组合疗法
本文提供的化合物或其衍生物也可与适用于治疗和/或预防癌症、炎性疾病、RAS蛋白病或纤维化疾病的其它治疗剂组合或组合使用。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防或控制癌症、炎性疾病、RAS蛋白病和纤维化疾病的方法，其包括与一种或多种第二活性剂组合对对象施用本文提供的化合物或其衍生物。
如本文所用，术语“组合”包括采用一种以上的疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用并不限制对患有疾病或病症的对象施用疗法(例如，预防和/或治疗剂)的顺序。可在对对象施用第二疗法(例如，预防或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与其同时或继其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用第一疗法(例如，预防或治疗剂如本文提供的化合物，本文提供的化合物，例如本文提供的化合物或其衍生物)。本文也涵盖三联疗法。
对对象施用本文提供的化合物或其衍生物和一种或多种第二活性剂可同时进行或者通过相同或不同的施用途径依次进行。针对特定活性剂所采用的特定施用途径的适宜性取决于活性剂本身(例如，其是否可口服施用而在进入血流之前不分解)和所治疗的疾病或病症。
本文提供的化合物或其衍生物的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在一个实施方案中，经口施用本文提供的化合物或其衍生物。在另一实施方案中，静脉内施用本文提供的化合物或其衍生物。因此，根据这些实施方案，经口或静脉内施用本文提供的化合物或其衍生物，并且可通过以下方式施用第二疗法：经口、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、经直肠、经颊、鼻内、脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或按缓慢释放剂型施用。在一个实施方案中，通过相同的施用方式经口或IV施用本文提供的化合物或其衍生物和第二疗法。在另一实施方案中，通过一种施用方式(例如通过IV)施用本文提供的化合物或其衍生物，，而通过另一种施用方式(例如经口)施用第二药剂。
在一个实施方案中，以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量静脉内或皮下且每日一次或两次地施用第二活性剂。第二活性剂的具体量将取决于所用的具体药剂、所治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度及阶段和本文提供的化合物或其衍生物的量以及同时对对象施用的任何任选的附加活性剂。
在本文提供的方法和组合物中，一种或多种第二活性成分或药剂可与本文提供的化合物或其衍生物一起使用。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体，特别是针对癌症抗原的治疗性抗体。典型的大分子活性剂为生物分子，如天然存在的或合成的或重组的蛋白质。
在一个实施方案中，在采用常规疗法之前、期间或之后单独或与第二活性剂组合以约0.1至约150mg、约1至约25mg或约2至约10mg范围内的量口服且每日施用本文提供的化合物或其衍生物。
7.实施例
提供以下实施例对本公开进行说明，但不对其进行限制。
实施例1
用于建模的计算程序
本工作中使用的蛋白质结构得自RCSB PDB(www.rcsb.org)。
使用分子操作环境软件(MOE)中可用的一套结构准备工具进行这些结构的建模准备。MOE是由Chemical Computing Group(Molecular Operating Environment(MOE),2016.08；Chemical Computing Group Inc.,1010Sherbrooke St.West,Suite#910,Montreal,QC,Canada,H3A 2R7,2016)许可的最新分子建模软件包。其在医药界中广泛用于进行各种不同的计算机辅助药物设计活动。具体地，对每种结构都进行缺失原子和链断裂检查。在可能的情况下，通过在不完整的残基中进行建模或进行封端来纠正这些问题。还对配体进行评估以确保结构和键序正确。对所有可滴定的残基和配体进行质子化3D处理(Labute,P.；Protonate3D：Assignment of Ionization States and HydrogenCoordinates to Macromolecular Structures；Proteins 75(2008)187–205)以确定在pH7下最有可能的质子化状态。最后，对配体周围的环境进行约束优化以消除不良的分子间接触并降低配体的应变能。
采用MOE中所有可用的多种方法在适当的结合位点对所关注的化合物进行建模。在许多情况下，配体必须与位点对接。对接是自动化方法，用于检查配体可能融入所关注的蛋白质结合位点的所有可能方式，并对可能性进行评分。这些评分结构用来建议最佳的整体蛋白质-配体复合结构。可采用其它能量或结构评估来进一步评估对接结构。在许多情况下，我们还计算了水分子的位置和对结合的贡献。基于3D-RISM计算的这种分析(Luchko,T.,Gurasov,S.,Roe,D.R.,Simmerling,C.,Case,D.A.,Tuszynski,J.,Kovalenko,A.；Three-Dimensional Molecular Theory of Solvation Coupled with MolecularDynamics in Amber；J.Chem.Theory Comput.6(2010)607–624.)对于理解水介导的相互作用以及蛋白质中可通过假定配体的适当取代加以利用的新的潜在结合位点可能是非常有帮助的。
在进行合成前建立计算模型的能力是提高药物开发速度和成功的有力工具(Merz,Kenneth M.；Ringe,Dagmar；Reynolds,Charles H.编，Drug design：ligand andstructure based approaches,Cambridge University Press,2010.)。
图中显示的对接模型包括任何原子与配体中的任何原子相距接近2.5埃以内的残基。此外，还包括距配体大约2.5埃以内具有特异性相互作用(即，氢键)的残基，并且在2D相互作用图中突出显示。
图1显示与KRas的GTP结合位点结合的GDP，如通过具有KRas的GDP的晶体结构PDB代码：4epr所确定。配体的2.5埃或距配体大约2.5埃以内具有特异性相互作用的KRas残基是Gly13、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Val29、Asp30、Asn116、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146和Lys147。
图2描述与KRas的GTP结合位点的鸟苷结合区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：4epr的化合物的分子建模所确定。配体的2.5埃或距配体大约2.5埃以内具有特异性相互作用的KRas残基是Ala18、Asp30、Pro34、Lys117、Asp119、Leu120、Ala146和Lys147。
图3描述与KRas的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：4epr的化合物的分子建模所确定。配体的2.5埃或距配体大约2.5埃以内具有特异性相互作用的KRas残基是Asp12、Gly13、Ala18、Pro34、Asp119、Leu120、Lys147和Mg202。
图4描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的鸟苷结合位点结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Gly15、Ser17、Ala18、Phe28、Asp30、Tyr32、Asp119、Ala146和Lys147。
图5描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象“Tyr构象”的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Gly13、Gly15、Ser17、Ala18、Tyr32、Asp33、Lys117、Lys147和Mg202。
图6描述与KRas的GTP结合位点的鸟苷结合位点结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：4epr的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Gly15、Phe28、Asn116、Asp119、Leu120和Lys147。
图7描述与KRas的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：4epr的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Asp12、Gly13、Ala18、Pro34和Mg202。
图8描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的鸟苷结合位点结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Gly15、Tyr32、Lys117、Asp119、Ala146和Lys147。
图9描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Gly13、Gly15、Ser17、Ala18、Asp30、Tyr32、Asp33和Mg 202。
图10描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Ala11、Gly12、Lys16、Ser17、Tyr32、Thr35、Lys36、Lys117、Asp119和Mg 202。
图11描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Phe28、Val29、Glu31、Thr35、Gly60、Lys117、Leu120和Mg 202。
图12描述与KRas的GTP结合位点中的替代Tyr32构象的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有KRas晶体结构PDB代码：3gft的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的KRas残基是Ala11、Gly12、Gly15、Ser17、Ala18、Val29、Tyr32、Asp33、Thr35和Mg 202。
图13描述与Rac-1的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过具有Rac-1晶体结构PDB代码：2p2l的本文公开的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的Rac-1残基是Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Lys116、Asp118、Leu119和Mg 202。
图14描述与Rac-1的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过具有Rac-1晶体结构PDB代码：2p2l的本文公开的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的Rac-1残基是Gly12、Ala13、Thr17、Ile33、Pro34、Val36、Ala59和Mg 202。
图15描述与Rac-1的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过具有Rac-1晶体结构PDB代码：2p2l的本文公开的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的Rac-1残基是Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Thr115、Cys157、Ala159和Mg 202。
图16描述与Rho-A的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rho-A晶体结构PDB代码：5hpy的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的Rho-A残基是Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Phe30、Pro31、Val35、Lys118、Asp120和Mg 202。
图17描述与Rho-A的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rho-A晶体结构PDB代码：5hpy的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的Rho-A残基是Gly14、Ala15、Lys18、Thr19、Cys20、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37和Mg 202。
图18描述与Rho-A的GTP结合位点的金属区结合的本文公开的化合物，如通过本文公开的具有Rho-A晶体结构PDB代码：5hpy的化合物的分子建模所确定。距配体2.5埃或大约2.5埃以内具有配体的特异性相互作用的Rho-A残基是Gly17、Thr19、Phe30、Tyr34、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Lys162和Mg 202。
实施例2
基于MAPK细胞的磷酸化测定的方案
细胞系：肿瘤源胰腺癌细胞系PANC-1购自ATCC，并根据ATCC建议进行维护。
方法：将细胞以7500个细胞/孔的密度在96孔板中涂铺，饥饿过夜，并将要测试的小分子以30μM的最终浓度与0.3％DMSO一起添加到细胞中，以在37℃下进行6小时温育。为测定IC50值，在相同条件下将化合物的连续稀释液添加到细胞中。接下来，将细胞用1.5ng/ml EGF刺激15分钟。接着在室温下用在PBS中的4％甲醛固定细胞20分钟。通过细胞-直接ELISA测定MAPK的磷酸化水平。
细胞-直接ELISA：对于每个孔，将细胞用PBS-Triton 0.1％渗透，用0.1％PBS-Triton中的0.6％H2O2淬灭，并用抗磷酸化MAPK抗体(R&D Systems)、接着用HRP缀合二级抗体(Jackson Immunoresearch,West Grove,PA)进行探测。接下来，添加荧光底物AmpliFluRed(Sigma)的50μM溶液，并在室温下温育20分钟。在温育时间结束时，在微板读取器(AF2200；Eppendorf,Inc.,Hamburg,Germany)上测量595nm处的荧光。
表4显示在上述细胞测定中测试的选定化合物的抑制数据。
表4：在PANC-1胰腺癌细胞系中30μM下的MAPK磷酸化的％抑制及选择IC50数据
*＝在10μM下测试。
A＝1-25％抑制，B＝25-50％抑制，C＝51-75％抑制，D＝76-100％抑制。
E＝>30μM IC50，F＝11-30μM IC50，G＝2-10μM IC50，H＝<2μM IC50。
实施例3
细胞增殖测定的方案
细胞系：肿瘤源胰腺癌细胞系MIA-PACA2购自ATCC，并在含有5％CO2的37℃加湿温育箱中的补充有青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和10％热灭活FBS的完全DMEM-高葡萄糖培养基中生长。
方法：将细胞以1000个细胞/孔的密度在96孔板中涂铺，饥饿过夜(ON)，并于第二天将测试的小分子以30μM的最终浓度与0.3％DMSO一起添加到细胞中，3小时之后添加10％FBS。添加血清后，将细胞在含有5％CO2的37℃加湿温育箱中温育6天。为测定IC50值，在相同条件下将化合物的连续稀释液添加到细胞中。
测定：在温育期结束时，使用CellTiter
AQueous One Solution细胞增殖测定试剂盒(Promega Corporation,Madison,WI)根据制造商说明书测试细胞培养物。简言之，通过将20μl的CellTiter 96 Aqueous One Solution试剂直接添加到培养物孔中、接着在含有5％CO2的37℃加湿温育箱中温育1-4小时来进行测定。在温育时间结束时，用96孔读板器Eppendorf AF2200记录492nm处的吸光度，并假设无血清细胞值为100％，由原始数据计算小分子依赖性增殖抑制的程度。
替代测定条件
细胞系：肿瘤源胰腺癌细胞系MIA-PACA2购自ATCC，并在含有5％CO2的37℃加湿温育箱中的补充有青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和10％热灭活FBS的完全DMEM-高葡萄糖培养基中生长。
方法：将细胞以4000个细胞/孔的密度在96孔板中涂铺。第二天在0.3％DMSO和10％FBS存在下将测试的小分子以10μM的最终浓度添加到细胞中。添加小分子后，将细胞在含有5％CO2的37℃加湿温育箱中温育4天。为测定IC50值，在相同条件下将化合物的连续稀释液添加到细胞中。
测定：在温育期结束时，将细胞培养物在-20℃下用50-50混合物(v/v)丙酮-甲醇固定10分钟，接着在室温下在PBS中再水合10分钟。再水合后，将细胞在室温下用PBS中的DAPI(1μg/ml)染色10分钟，接着用PBS洗涤3次。染色后，用96孔读板器Molecular DevicesSpectramax M3记录DAPI荧光(358nm激发/461nm发射)；假设无血清细胞值为100％，由原始数据计算小分子依赖性增殖抑制的程度。
表5显示按上述细胞测定条件测试的选定化合物的抑制数据。
表5：在MIA-PACA2胰腺癌细胞系中30μM或10μM下的细胞增殖的％抑制与选择IC50
值
*＝在10μM下测试。
注意：经由与测定报道的每种化合物的％抑制所采用的相同测定法测定IC50值。
A＝1-25％抑制，B＝25-50％抑制，C＝51-75％抑制，D＝76-100％抑制。
E＝>1000nM IC50，F＝501-1000nM IC50，G＝100-500nM IC50，H＝<100nM IC50。
实施例4
小鼠TNFα和IL6定量测定的方案
细胞系：Abelson鼠白血病病毒转化的巨噬细胞系RAW 264.7购自ATCC，并在含有5％CO2的37℃加湿温育箱中的补充有青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和10％热灭活FBS的完全DMEM-高葡萄糖培养基中生长。
方法：将细胞以40000个细胞/孔的密度在96孔板中涂铺。温育3小时后，将巨噬细胞用DMEM加0.5％FBS饥饿过夜(o/n)。第二天将要测试的小分子以30μM的最终浓度(含0.3％DMSO)添加到细胞中，3小时之后进行LPS刺激(100ng/ml)。LPS刺激后，将细胞在37℃下温育16h。在温育期结束时，收集培养基，并使用ELISA检测试剂盒测量LPS诱导的TNFα和IL6细胞因子的产生。
夹心ELISA：ELISA免疫测定Quantikine小鼠TNF-α(产品目录号MTA00B)和IL6(产品目录号M6000B)购自R&D Systems Inc.,Minneapolis,MN。将这些4.5小时固相ELISA用于测量巨噬细胞培养物上清液中的小鼠TNFα或IL6水平。根据制造商说明书进行测定。
表6显示在上述细胞测定中测试的选定化合物的抑制数据。
表6：在RAW 264.7鼠白血病病毒转化的巨噬细胞系中30μM下的IL-6和TNFα％抑制
0＝0％抑制，A＝1-25％抑制，B＝26-50％抑制，C＝51-75％抑制，D＝76-100％抑制。
实施例5
Ras GTP结合结构域抑制测定
开发了以下方法作为KRas G12D突变蛋白的特异性测定法。
缓冲液-I：
50mM Tris，pH 7.5
150mM NaCl(任选)
1mM MgCl2
1mM DTT。
-将KRas G12D突变蛋白表达为His-标签蛋白。将纯化的His-KRas G12D蛋白在缓冲液-I中稀释至3-10μg/ml的最终浓度。
-将200μl稀释的His-KRas G12D蛋白添加到涂有镍的96孔板中，并在4℃下温育过夜。
-第二天，将孔在200μl缓冲液-I中洗涤3X。
-然后在1％DMSO存在下将200μl缓冲液-I添加到每个孔中。
-将测试的化合物以20μM的浓度添加到涂有蛋白质的孔中，并在室温下温育3小时。在进行IC50测量时，制备所有测试浓度的连续稀释液。
然后将22μl Cy3-GTP或Cy5-GTP添加到每个孔中。将标记的GTP在室温下温育45分钟。
-在GTP温育之后，将孔在缓冲液-I中洗涤3X，并将200μl缓冲液-I添加到每个孔中。
-在洗涤之后，用Eppendorf AF2200读板器测量结合的标记GTP的量。
通过在上述测定条件下用KRas G12C突变体、KRas野生型、KRas Q61H突变体、KRasG12D/Q61H双突变体或KRas G12C/Q61H双突变体取代KRas G12D突变蛋白，各自分别测定KRas G12C突变体KRas野生型、KRas Q61H突变体、KRas G12D/Q61H双突变体和KRas G12C/Q61H双突变体抑制。
表7显示在上述筛选测定中测试的选定化合物的抑制数据。
表7：K-Ras突变体和野生型蛋白在20μM下的％抑制
A＝1-25％抑制，B＝25-50％抑制，C＝51-75％抑制，D＝76-100％抑制。
E＝>30μM IC50，F＝11-30μM IC50，G＝5-10μM IC50，H＝<5μM IC50。
实施例6
Rac和Rho抑制测定
通过在实施例5中所述的测定条件下用Rac-1或Rho-A取代KRas G12D突变蛋白，各自分别测定Rac-1和Rho-A抑制。
表8显示在上述筛选测定中测试的选定化合物的抑制数据。
表8：KRas G12D突变体、Rac-1和Rho-A蛋白在20μM下的％抑制
A＝1-25％抑制，B＝25-50％抑制，C＝51-75％抑制，D＝76-100％抑制
实施例7
如方案1中所述制备化合物4。向化合物4(0.020g，0.088mmol在无水乙腈(2mL)中的悬浮液中滴加10％HCl在无水二噁烷中的溶液，直到pH为3。静置0.5h后，将溶剂真空移除，得到0.023g(0.088mmol，100％)目标化合物。
实施例8
根据方案1的步骤D中所述的酰胺合成的程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例9
向来自方案1的化合物4(0.150g，0.66mmol)在乙腈中的溶液中添加[(4-甲氧基苄基)氧基]乙酸(0.129g，0.66mmol)、DIPEA(0.46mL，2.64mmol)和DMAP(0.005g，0.04mmol)。然后添加TBTU(0.847g，2.64mmol)。将所得混合物回流8小时，并在减压下蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标酰胺。
实施例10
根据方案1的步骤D中所述的酰胺合成的程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例11
根据方案1的步骤D中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例12
根据方案1的步骤D中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例13
根据方案1的步骤D中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例14
根据方案1的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例15
根据方案1的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例16
根据方案1的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例17
根据方案1的步骤C中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例18
根据方案1的步骤C中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例19
根据方案1的步骤E中所述的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例20
根据方案1的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例21
根据方案1的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例22
根据方案1的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例23
根据方案1的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案1中的化合物4制备目标化合物。
实施例24
根据方案2中所述的程序制备目标化合物，即方案2中的化合物8。
实施例25
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例26
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例27
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例28
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例29
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例30
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例31
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例32
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例33
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例34
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例35
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例36
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例37
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例38
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例39
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例40
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例41
根据方案2的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案2中的化合物10制备目标化合物。
实施例42
根据方案3中所述的程序制备目标化合物，即方案3中的化合物13。
实施例43
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例44
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例45
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例46
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例47
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例48
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例49
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例50
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例51
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例52
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例53
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例54
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例55
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例56
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例57
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例58
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例59
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例60
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例61
根据方案4中所述的程序，由方案4中的化合物8制备目标化合物。
实施例62
根据方案4中所述的程序，由方案4中的化合物8制备目标化合物。
实施例63
根据方案4中所述的程序，由方案4中的化合物13制备目标化合物。
实施例64
根据方案4中所述的程序，由方案4中的化合物13制备目标化合物。
实施例65
步骤A：向方案2的化合物5(30g，0.19mol)在300mL二噁烷HCl中的溶液中添加化合物11(23.85g，0.23mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用二噁烷(300mL)稀释，回流3h，冷却并蒸发。将所得残留物以混合物EtOAc-iPrOH(1:2)进行洗涤。12的产量为36g(0.157mol，83％)。
步骤B：在室温下向化合物12(36g，0.157mol)在650mL乙酸中的溶液中添加溴(35mL)。将反应混合物回流48h，冷却，蒸发，用水稀释。将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥。13的产量为45g(0.146mol，93％)
步骤C：将化合物13(40g，0.13mol，1当量)和磷酰氯(300mL)在回流下加热24h。然后将反应混合物蒸发至干。将粗残留物溶解在CH2Cl2中，并用冰-水和5％NaHCO3溶液小心地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到足够纯的化合物82，为微黄色粉末(40g，收率95％)。
步骤D：将钠(2.8g，0.122mol，2当量)分次添加到甲醇(400mL)中。一旦所有的钠金属已消失，就添加82(20g，0.061mol，1当量)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用二乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下移除溶剂，得到83(15.86g，收率81％)，为橙色固体，其不经纯化即用于下一步。
步骤E：向500mL烧瓶里装入83(1g，3.10mmol，1当量)、[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.127g，0.15mmol，0.05当量)、碘化亚铜(0.057g，0.30mmol，0.1当量)和THF(50mL)。利用交替的真空/氮吹扫将所得混合物脱气。然后添加经过滤的2-吡啶基溴化锌溶液(9.30mmol，如Org.Lett.,2015,17,3170–3173中所述制备)。将混合物再脱气一次，然后在回流下加热24h。然后将反应混合物冷却到20℃，并用MTBE(甲基叔丁基醚，130mL)和1N氯化铵(130mL)处理。将混合物在20-30℃下搅拌30分钟，然后过滤。抽出下部水层，将剩余的有机层用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理并搅拌30分钟。沉降后，将下部水层移除并收集有机层。然后通过小的SiO2垫过滤所得有机溶液。用MTBE(25mL)洗涤SiO2垫。将溶剂蒸发，并通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物(0.01g，0.031mmol，84的收率1％)。
步骤F：将84(0.01g，0.031mmol)在HOAc(0.2mL)和48％HBr水溶液(0.2mL)中的溶液升至65℃保持3h，然后冷却到室温。将所得溶液浓缩至干，并将残留物悬浮在EtOAc中。将固体过滤，用EtOAc(2mL)洗涤，干燥，得到目标化合物(0.101g，70％收率)，为二氢溴酸盐。
步骤G：将化合物83(1g，3.1mmol，1当量)溶解在THF中，并将溶液冷却到-78*C，然后滴加1.5ml nBuLi(1.2当量)，并将所得混合物搅拌20-30分钟，然后添加0.823ml(4.034mmol，1.3当量)的环戊硼烷，并将反应混合物升温至室温。用NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭，并用EA(3x30ml)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到化合物85，为棕色油状物，其不经纯化即用于下一步。
步骤H：在Ar气氛下将0.3g(1.56mmol，1当量)的2-溴-吡啶与二噁烷中的化合物85(1.66mmol，1.05当量)与0.992g(7.18mmol)的K2CO3(25％水溶液)和0.02mmol(0.026g)的Pd(dppf)Cl2混合12h。然后将反应物与水混合，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物，为棕色油状物。采用HPLC(ACN/H2O作为流动相)分离目标化合物84，0.155g。收率31％
步骤I：将0.05g化合物84在100℃下在浓HCl中搅拌2天，然后使目标化合物沉淀并通过过滤分离。收率42.4％。
实施例66
步骤A：在氩气氛下将0.27g(1.56mmol，1当量)的2-溴-6-氨基吡啶86与二噁烷中的化合物85(在实施例65的步骤G中制备，1.66mmol，1.05当量)与0.992g(7.18mmol)的K2CO3(25％水溶液)和0.02mmol(0.026g)的Pd(dppf)Cl2混合12h。然后将反应物与水混合，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到化合物87，为棕色油状物。采用HPLC(ACN/H2O作为流动相)分离化合物87，0.158g。收率30％
步骤B：将0.158g化合物87在浓HCl中在100*C下搅拌2天，然后使目标化合物沉淀并通过过滤分离。收率53.8％。
实施例67
步骤A：在氩气氛下将0.3g(1.56mmol，1当量)的2-溴-6-甲氧基吡啶88与二噁烷中的化合物85(1.66mmol，1.05当量)与0.992g(7.18mmol)的K2CO3(25％水溶液)和0.02mmol(0.026g)的Pd(dppf)Cl2混合12h。然后将反应物与水混合，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物89，为棕色油状物。采用HPLC(ACN/H2O作为流动相)分离化合物89，0.183g。收率33％。
步骤B：将0.05g化合物89在浓HCl中在100*C下搅拌2天，然后使目标化合物沉淀并通过过滤分离。收率38.4％。
实施例68
按方案10的步骤D制备目标化合物(化合物43)。
实施例69
按方案10的步骤D制备目标化合物(化合物44)。
实施例70
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例71
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例72
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例73
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例74
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例75
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例76
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例77
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例78
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例79
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例80
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例81
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例82
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例83
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例84
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例85
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例86
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例87
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例88
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例89
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例90
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例91
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例92
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例93
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例94
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用吗啉作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例95
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用N-甲基哌嗪作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例96
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用N-甲基哌嗪作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例97
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用N-甲基哌嗪作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例98
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用双(2-甲氧基乙基)胺作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例99
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用双(2-甲氧基乙基)胺作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例100
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序并使用双(2-甲氧基乙基)胺作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例101
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序，使用硫代吗啉1,1-二氧化物作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例102
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序并使用硫代吗啉1,1-二氧化物作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例103
根据方案5中针对步骤E、F和G所述的一般程序并使用硫代吗啉1,1-二氧化物作为步骤E中的胺和步骤G中的适当的胺，由方案5中的化合物20制备目标化合物。
实施例104
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例105
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例106
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例107
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例108
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例109
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例110
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例111
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例112
根据方案6的步骤B中所述的酰胺合成的程序，由方案6中的化合物25制备目标化合物。
实施例113
根据方案7的步骤E中所述的酰胺合成的程序，由方案7中的化合物30制备目标化合物。
实施例114
根据方案7的步骤E中所述的酰胺合成的程序，由方案7中的化合物30制备目标化合物。
实施例115
根据方案7的步骤E中所述的酰胺合成的程序，由方案7中的化合物30制备目标化合物。
实施例116
根据方案7的步骤E中所述的酰胺合成的程序，由方案7中的化合物30制备目标化合物。
实施例117
根据方案7的步骤E中所述的酰胺合成的程序，由方案7中的化合物30制备目标化合物。
实施例118
根据方案7的步骤E中所述的酰胺合成的程序，由方案7中的化合物30制备目标化合物。
实施例119
根据方案7的步骤E中所述的酰胺合成的程序，由方案7中的化合物30制备目标化合物。
实施例120
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例121
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例122
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例123
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例124
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例125
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例126
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例127
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例128
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例129
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例130
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例131
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例132
步骤A：将如方案5中所述制备的化合物18(40g，0.13mol，1当量)和磷酰氯(300mL)在回流下加热24h。然后将反应混合物蒸发至干。将粗残留物溶解在CH2Cl2中，并用冰-水和5％NaHCO3溶液小心地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到足够纯的化合物90，为微黄色粉末(40g，收率95％)。
步骤B：向90(10g，0.031mol，1当量)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(8.1g，0.993mol，3当量)，并在回流下搅拌反应5小时。将反应混合物用水稀释，并用CHCl3萃取。将有机层在减压下蒸发，得到粗产物。使用CHCl3:MeCN(1:4)为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗物质，得到化合物91(9.25g，0.024mol，80％收率)。
步骤C：在高压釜中将化合物91(9g，0.023mol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物CAS95464054(2mol％)在甲醇(200ml)中的混合物在CO(10巴)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发。将所得残留物用水洗涤并干燥。92的产量为6.55g(0.0184mol，80％收率)。
步骤D：将化合物92添加到NaOH在甲醇中的1M溶液中。将反应混合物在回流下加热过夜并蒸发。将固体残留物溶解在水中，并以3N HCl酸化至pH约4-5。将所形成的沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥，得到93。
步骤E：向93(1g，2.93mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(CDI，CAS 530-62-1)(0.568g，3.51mmol，1.2当量)。将所得到的溶液在室温下搅拌1h，并与铵水溶液(25％)混合。将混合物用水稀释，将沉淀过滤并风干，得到化合物94，为白色固体(0.9g，2.63mmol，90％收率)。
步骤F：在5℃下经由注射器将三氟乙酸酐(0.46g，2.19mmol，1.5当量)添加到化合物94(0.5g，1.46mmol，1当量)和三乙胺(0.612mL，4.39mmol，3当量)在二氯甲烷中的搅拌溶液中。移走冷却浴，将所得溶液升至室温并搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将水添加到残留物中，并将产物用二氯甲烷(3x70mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过二氧化硅快速色谱法纯化产物，得到目标化合物，为浅黄色固体(0.435g，1.348mmol，92％收率)。
实施例133
在1L圆底烧瓶中将如方案5的步骤A中所述制备的化合物17(10g，43.6mmol)溶于乙酸(500mL)并添加NCS(6.95g，52.3mmol，1.2当量)。在60℃下加热反应6小时。然后将反应物冷却到室温，并用水淬灭。将形成的沉淀过滤并干燥，得到目标化合物，为灰色粉末(9.3g，35.3mmol，81％收率)。
实施例134
步骤A：将化合物95(实施例133)(20g，0.076mol，1当量)和磷酰氯(400mL)在回流下加热24h。然后将反应混合物蒸发至干。将粗残留物溶解在CH2Cl2中，并用冰-水和5％NaHCO3溶液小心地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到足够纯的化合物96，为微黄色粉末(19.2g，收率90％)。
步骤C：向96(1g，3.558mol，1当量)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(0.93g，10.67mmol，3当量)，并在回流下搅拌反应5小时。将反应混合物用水稀释，并用CHCl3萃取。将有机层在减压下蒸发，得到粗产物。使用CHCl3:MeCN(1:4)为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗物质，得到目标化合物(0.896g，2.70mmol，76％收率)。
实施例135
步骤A：将化合物97(10g，41.8mmol，1.0当量)和吡啶-2-甲腈11(5.22g，50.16mmol，1.2当量)在MeOH(150mL)中混合。将混合物冷却到0℃并添加甲醇钠(6.77g，125.4mmol，3当量)。将反应混合物在回流下搅拌48h，冷却到室温，用水稀释，通过AcOH酸化，并通过EtOAc萃取3次。将有机层在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化残留物，得到目标化合物，为浅黄色固体(2.2g，收率-17.7％)。
实施例136
步骤A：将化合物98(实施例135)(2.0g，6.72mmol，1当量)和磷酰氯(30mL)在回流下加热24h。然后将反应混合物蒸发至干。将粗残留物溶解在CH2Cl2中，并用冰-水和5％NaHCO3溶液小心地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到足够纯的化合物99，为灰色粉末(2.01g，收率95％)。
步骤B：向化合物99(1.5g，4.76mmol)在MeOH中的搅拌溶液中添加吗啉(1.24g，14.28mmol，3当量)，并在回流下搅拌反应5小时。将反应混合物用水稀释，并用CHCl3萃取。将有机层在减压下蒸发，得到粗产物。使用CHCl3:MeCN(10-30％)作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗物质，得到目标化合物，为白色固体(1.25g，收率72％)。
实施例137
步骤A和B：将化合物100(1,202g，8,68mmol，1.0当量)添加到甲醇钠(0,516g，9,55mmol，1.1当量)在甲醇(20mL)中的冷却(0℃)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h，得到101，然后冷却到0℃。在0℃下将化合物16(1,364g，8,68mmol，1.0当量)和甲醇钠(0,516g，9,55mmol，1.1当量)添加到所得混合物中。将反应混合物在回流下搅拌16-18h(通过TCL监测)，冷却并真空浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，通过5％HCl酸化至pH＝7，并用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。将有机层用水、饱和氯化钠洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将固体与MTBE一起研磨，得到目标化合物(1,1g，49％收率)。
实施例138
将化合物102(实施例137)(1.38g，5.32mmol)和NaOAс(0.873g，10.64mmol)溶解在乙酸(10mL)中。向此混合物中添加Br2(0.936g，5,86mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16-18h。然后将反应混合物冷却并蒸发至干。通过水(50mL)将残留物沉淀，过滤，依次用异丙醇、己烷洗涤并真空干燥，得到1.2g目标化合物，为微黄色粉末(67％收率)。
实施例139
将103(实施例138)(0.3g，0.88mmol)和CuCN(0.236g，2.64mmol)的混合物在150℃下搅拌3h。将反应混合物冷却到室温，用氨水溶液25％(20mL)稀释，并用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发至干。通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物(11mg，67％收率)。
实施例140
步骤A：将1,3-二氧代-1,3二氢-异吲哚-2-基)-乙腈104(20g，106.8mmol)溶解在二噁烷(200mL)中的4N HCl中。在室温下搅拌混合物并添加MeOH(20mL)。溶液很快变浑浊。收集沉淀并用醚洗涤，得到18g(66％)的105。
步骤B：将105(18g，70.7mmol)在MeOH(270mL)中的悬浮液添加到饱和NH3/MeOH溶液中。将混合物在0℃下搅拌，然后使其升至室温。将所有挥发物移除后，将产物106不经进一步纯化即用于下一步。
步骤C：将化合物106(16.95g，70.7mmol)和3-羟基-2-甲氧基-丙烯酸甲酯的钠盐107(13.07g，84.84mmol)在MeOH(500mL)中混合，并在室温下搅拌2h，然后在回流下加热过夜。将粗混合物过滤。将滤液浓缩后，通过柱色谱法纯化所得残留物，得到1g(5％收率)的108。
步骤D：将肼(4mL)添加到108(0.5g，1.75mmol)在EtOH(15mL)中的悬浮液中并搅拌混合物。通过TCL监测反应的完成。将沉淀过滤，并通过柱色谱法纯化滤液，得到10mg(4％收率)目标化合物。
实施例141
步骤A：将氢氧化锂(0.025g，0.6mmol)添加到如方案9中所述制备的37(0.14g，0.4mmol)在THF/水(1:1，20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残留物即化合物109不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤B：将HATU(CAS[148893-10-1]，0.168g，0.44mmol，0.1当量)、DIPEA和化合物110(实施例140)依次添加到锂盐109(0.139g，0.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物(0.01g，5％收率)。
实施例142
将如方案9的步骤C中所述制备的37(0.07g，0.2mmol)在MeOH(5mL)中的悬浮液添加到饱和NH3/MeOH溶液中。将混合物在室温下搅拌12h。收集沉淀并用醚洗涤，得到0.01g(15％收率)目标化合物。
实施例143
步骤A：向500mL烧瓶里装入13(1g，3.25mmol，1当量)、[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.132g，0.16mmol，0.05当量)、碘化亚铜(0.061g，0.32mmol，0.1当量)和THF(50mL)。利用交替的真空/氮吹扫将所得混合物脱气。然后添加经过滤的4-哌啶基碘化锌溶液111(9.75mmol，如J.Org.Chem.2004,69,5120-5123中所述制备)。将混合物再脱气一次，然后在回流下加热24h。然后将反应混合物冷却到20℃，并用MTBE(甲基叔丁基醚，130mL)和1N氯化铵(130mL)处理。将混合物在20-30℃下搅拌30分钟，然后过滤。抽出下部水层，将剩余的有机层用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理并搅拌30分钟。沉降后，将下部水层移除并收集有机层。然后通过小的SiO2垫过滤所得有机溶液。用MTBE(25mL)洗涤SiO2垫。将溶剂蒸发，并通过HPLC纯化残留物(0.202g，0.49mmol，112的收率15％)。
步骤B：将112(0.1g，0.243mmol)和6N HCl水溶液(5ml)的混合物在50℃下搅拌5h。将所得溶液蒸发至干。将残留物与二噁烷一起研磨并真空干燥，得到目标化合物。产量为80％(0.84g，0.242mmol)。
实施例144
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例145
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例146
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例147
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例148
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例149
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例150
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例151
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例152
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例153
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例154
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例155
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例156
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例157
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例158
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例159
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例160
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例161
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例162
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例163
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例164
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例165
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例166
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例167
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例168
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例169
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例170
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例171
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例172
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例173
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例174
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例175
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例176
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例177
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例178
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序并使用胺110，由方案3中的化合物15制备目标化合物(实施例140)。
实施例179
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例180
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例181
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例182
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例183
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例184
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例185
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例186
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例187
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例188
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例189
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例190
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例191
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例192
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例193
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例194
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例195
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例196
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例197
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例198
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例199
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例200
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例201
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例202
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例203
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例204
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例205
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例206
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例207
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例208
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例209
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例210
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例211
采用与制备化合物32的方案8的步骤B类似的程序，由如方案10的步骤E中所述合成的化合物45制备目标化合物。
实施例212
采用与制备化合物32的方案8的步骤B类似的程序，由如方案10的步骤E中所述制备的化合物46制备目标化合物。
实施例213
按100mg规模进行反应。将二噁烷(3ml)和H2O(1ml)的混合物中的如方案10的步骤D中所述制备的化合物43(1当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(3当量)和[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.05当量)在氩气氛和95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机层蒸发并真空干燥。通过HPLC纯化残留物，得到标题化合物(收率：30-40％)。
实施例214
按100mg规模进行反应。将二噁烷(3ml)和H2O(1ml)的混合物中的如方案10的步骤D中所述制备的化合物43(1当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(3当量)和[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.05当量)在氩气氛和95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机层蒸发并真空干燥。通过HPLC纯化残留物，得到标题化合物(收率：30-40％)。
实施例215
按100mg规模进行反应。将二噁烷(3ml)和H2O(1ml)的混合物中的如方案10的步骤D中所述制备的化合物44(1当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(3当量)和[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.05当量)在氩气氛和95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机层蒸发并真空干燥。通过HPLC纯化残留物，得到标题化合物(收率：30-40％)。
实施例216
采用与制备化合物32的方案8的步骤B类似的程序，由化合物113制备目标化合物。
实施例217
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例218
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例219
根据方案3的步骤E中所述的酰胺合成的一般程序，由方案3中的化合物15制备目标化合物。
实施例220
根据方案11的步骤D中所述的酰胺合成的一般程序，由方案11中的化合物50制备目标化合物。
实施例221
根据方案11的步骤D中所述的酰胺合成的一般程序，由方案11中的化合物50制备目标化合物。
实施例222
根据方案11的步骤D中所述的酰胺合成的一般程序，由方案11中的化合物50制备目标化合物。
实施例223
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例224
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例225
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例226
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例227
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例228
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例229
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例230
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例231
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例232
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例233
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例234
步骤A：将钠(2.8g，0.122mol，2当量)分次添加到DMF(400mL)中的苄醇溶液(13.1g，0.122mol 2当量)中。一旦所有的钠金属已消失，添加在方案10的步骤C中制备的化合物41(20g，0.061mol，1当量)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用二乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下移除溶剂，得到标题化合物114(19.6g，收率81％)，为橙色固体，其不经纯化即用于下一步。
步骤B：将化合物114(1当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(3当量)和[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.05当量)在二噁烷(3ml)和H2O(1ml)的混合物中的混合物在氩气氛和95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机层蒸发并真空干燥。通过HPLC纯化残留物，以50％收率得到化合物115。
步骤C：将甲醇(200mL)中的化合物115和Pd/C(10％)在50atm的氢气下氢化24小时。然后，将混合物过滤并将滤液蒸发至干，以90％收率得到目标化合物(2g规模)。
实施例235
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例236
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例237
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例238
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例239
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例240
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例241
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例242
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例243
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例244
步骤A：将化合物83(按实施例65的步骤D制备)(5g，1当量)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(4.44g，1.5当量)、K2CO3(2.15g，3当量)和[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.623g，0.05当量)在二噁烷(300ml)和H2O(300ml)的混合物中的混合物在氩气氛和95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机层蒸发并真空干燥。通过HPLC纯化残留物，得到116(1.3g，22％收率)。
步骤B：将化合物116(1.3g)在58％HBr水溶液(100mL)中在100℃下加热24小时。然后将混合物蒸发至干，并将产物用乙酸乙酯沉淀，得到目标化合物，为白色固体(HBr，1.4g，89％)。
实施例245
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例246
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例247
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例248
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例249
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例250
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例251
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例252
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例253
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例254
步骤A：将钠(2.8g，0.122mol，2当量)分次添加到DMF(400mL)中的苄醇溶液(13.1g，0.122mol 2当量)中。一旦所有的钠金属已消失，添加在方案10的步骤C中制备的化合物41(20g，0.061mol，1当量)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用二乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下移除溶剂，得到标题化合物117(19.6g，收率81％)，为橙色固体，其不经纯化即用于下一步。
步骤B：将化合物117(1当量)、芳基硼酸(1.5当量)、K2CO3(3当量)和[1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.05当量)在二噁烷(3ml)和H2O(1ml)的混合物中的混合物在氩气氛和95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将有机层蒸发并真空干燥。通过HPLC纯化残留物，以50％收率得到目标化合物。
步骤C：将甲醇(200mL)中的化合物118和Pd/C(10％)在50atm的氢气下氢化24小时。然后，将混合物过滤并将滤液蒸发至干，以90％收率得到目标化合物(2g规模)。
实施例255
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例256
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例257
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例258
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例259
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例260
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例261
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例262
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例263
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例264
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例265
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例266
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例267
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例268
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例269
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例270
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例271
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例272
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例273
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例274
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例275
采用方案12中所述的一般程序由化合物13制备目标化合物。
实施例276
采用方案12中所述的一般程序，由在方案10的步骤B中制备的化合物40制备目标化合物。
实施例277
采用方案12中所述的一般程序，由在方案10的步骤B中制备的化合物40制备目标化合物。
实施例278
采用方案12中所述的一般程序，由在方案10的步骤B中制备的化合物40制备目标化合物。
实施例279
采用方案12中所述的一般程序，由在方案10的步骤B中制备的化合物40制备目标化合物。
实施例280
按方案5的步骤A制备目标化合物(化合物17)。
实施例281
按方案5的步骤B制备目标化合物(化合物18)。
实施例282
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例283
根据方案8的步骤C中所述的酰胺合成的程序，由方案8中的化合物32制备目标化合物。
实施例284
步骤A：向化合物114(0.5g，1.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加KO-tBu(0.1g，0.89mmol)和吡啶甲腈11(0.2g，1.92mmol)。将反应混合物加热到90℃保持4天，并在减压下浓缩。将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物在硅胶柱上进行色谱分离，得到化合物115。产量为18mg(0.047mmol，3％)。
步骤B：将化合物115(18mg，0.047mmol)溶解在HCl的2M甲醇性溶液5mL中。将反应混合物搅拌过夜，并在减压下浓缩。将所得残留物用Et2O洗涤并干燥。目标化合物的产量为8mg(0.025mmol，53％)
实施例285
步骤A：向化合物116(0.5g，1.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加KO-tBu(0.1g，0.89mmol)和吡啶甲腈(0.2g，1.92mmol)。将反应混合物加热到90℃保持4天，并在减压下浓缩。将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物在硅胶柱上进行色谱分离。化合物117的产量为15mg(0.038mmol，2.5％)。
步骤B：将化合物117(15mg，0.038mmol)溶解在HCl的2M甲醇性溶液5mL中。将反应混合物搅拌过夜，并在减压下浓缩。将所得残留物用Et2O洗涤并干燥。产量为8mg(0.024mmol，63％)。
实施例286
步骤A：将六甲基二硅氮烷(8.11mL，0.038mol，1.5当量)滴加到HOAc(7mL)中。将所得混合物添加到丙二腈52(2.78mL，0.05mol，2.0当量)和化合物51(5g，0.025mol，5g，1.0当量)在HOAc(5mL)中的悬浮液中。然后将反应混合物回流搅拌过夜，使其冷却到室温，并用甲苯(30mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用水(3*2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到化合物53(4.75g，78％收率)。
步骤B：将硫(0.75，0.023mol，1.2当量)添加到化合物53(4.75g，0.019mol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌30分钟，然后添加NaHCO3(1.64g，0.19mol，1.0当量)。然后，将反应混合物在50℃下搅拌过夜，并用EtOAc稀释。将有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到化合物54(3.39g，63％收率)。
步骤C：将化合物54(3.93g，0.012mol，1.0当量)和80％H2SO4(10mL)在室温下搅拌18h。完成后(通过LCMS监测)，将反应混合物倒入冰中，并添加氨水(5mL)。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并风干，得到化合物55。产量为2.35g(65％)。
步骤D：将1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸锂56(1.32g，0.01mol，1.3当量)、三乙胺(1.67g，0.01mol，1.4当量)和1-甲基-1H-咪唑(1.64g，0.02mol，2.5当量)溶解在CH2Cl2(15mL)中。将所得混合物冷却到0℃并滴加甲磺酰氯(1.1g，9.6mmol，1.2当量)。然后，将所得悬浮液搅拌30分钟，并一次性添加化合物55(2.35g，8.0mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌过夜并真空蒸发。将残留物溶解在DMSO中，并添加叔丁醇钾(1.79g，0.016mol，2.0当量)。将所得悬浮液在80℃下搅拌过夜，并添加HOAc(5mL)。将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥，得到化合物57。产量为2.34g(76％)。
步骤E：将化合物57(2.34g，6.1mmol，1.0当量)和磷酰氯(7mL)在90℃下搅拌18h。将反应混合物倒入冰里，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下移除溶剂，得到化合物58(1.98g，81％)。
步骤F：向化合物58(1.98g，4.94mmol，1.0当量)在DMSO(3mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙胺(0.37g，4.94mmol，1.0当量)和DIPEA(0.83g，6.42mmol，1.3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后，将反应悬浮液倒入水里，并用EtOAc萃取。蒸发溶剂并通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物(1.36g，63％收率)。
实施例287
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.61g，(80.5％)；步骤B 1.0g(71.4％)；步骤C 342mg(68％)；步骤D 155mg(52％)；步骤E 136mg(80％)；步骤F48.3mg(49％)。
实施例288
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.72g(86％)；步骤B1.02g(73％)；步骤C 371mg(74％)；步骤D 167mg(56％)；步骤E 143mg(84％)；步骤F50.6mg(51％)。
实施例289
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.49g(72.5％)；步骤B0.81g(57％)；步骤C 411mg(82％)；步骤D 172mg(57％)；步骤E 138mg(81％)；步骤F51.7mg(52％)。
实施例290
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.79g(89.5％)；步骤B1.10g(80％)；步骤C 0.393g(78％)；步骤D 169mg(56％)；步骤E 142mg(83％)；步骤F18.3mg(18％)。
实施例291
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.66g(83％)；步骤B1.06g(76％)；步骤C 0.366g(73％)；步骤D 176mg(59％)；步骤E 152mg(89％)；步骤F11.1mg(11％)。
实施例292
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.73g(86.5％)；步骤B0.97g(69.3％)；步骤C 0.331g(66％)；步骤D 181mg(60％)；步骤E 146mg(86％)；步骤F48.3mg(48％)。
实施例293
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.68g(84％)；步骤B1.11g(79％)；步骤C 0.378g(75％)；步骤D 159mg(53％)；步骤E 151mg(89％)；步骤F46.1mg(46％)。
实施例294
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.74g(87％)；步骤B1.07g(76％)；步骤C 0.358g(71％)；步骤D 179mg(60％)；步骤E 149mg(87％)；步骤F11.2mg(11％)。
实施例295
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.63g(81.5％)；步骤B0.89g(63％)；步骤C 0.362g(72％)；步骤D 177mg(59％)；步骤E 137mg(80％)；步骤F52.9mg(53％)。
实施例296
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.64g(82％)；步骤B1.01g(72％)；步骤C 0.401g(80％)；步骤D 164mg(55％)；步骤E 131mg(77％)；步骤F51.0mg(51％)。
实施例297
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.67g(83.5％)；步骤B0.98g(70％)；步骤C 0.372g(74％)；步骤D 185mg(62％)；步骤E 147mg(86％)；步骤F58.6mg(59％)。
实施例298
根据方案13中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.76g(88％)；步骤B1.04g(74％)；步骤C 0.369g(74％)；步骤D 163mg(54％)；步骤E 150mg(88％)；步骤F24.4mg(25％)。
实施例299
当R＝4-甲氧基苯基时采用步骤C的条件，根据方案14中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.66g(83％)；步骤B 1.21g(81％)；步骤C 0.305g(61％)；步骤D 176mg(59％)；步骤E 149mg(83％)；步骤F 97mg(97％)。
实施例300
当R＝2-氯苯基时采用步骤C的条件，根据方案14中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.73g(86.5％)；步骤B 1.14g(76％)；步骤C 0.365g(73％)；步骤D 183mg(61％)；步骤E 159mg(88％)；步骤F 57.2mg(52％)。
实施例301
当R＝4-吡啶基时采用步骤C的条件，根据方案14中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.68g(84％)；步骤B 1.19g(80％)；步骤C 0.35g(70％)；步骤D 169mg(56％)；步骤E 164mg(91％)；步骤F 15mg(15％)。
实施例302
当R＝2-吡啶基时采用步骤C的条件，根据方案14中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.59g(79.5％)；步骤B 1.05g(75％)；步骤C 0.37g(74％)；步骤D 174mg(58％)；步骤E 138mg(77％)；步骤F 47.3mg(47％)。
实施例303
当R＝3-甲氧基苯基时采用步骤C的条件，根据方案15中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.65g(82.5％)；步骤B 1.14g(76％)；步骤C 0.365g(73％)；步骤D164mg(55％)；步骤E 134mg(78％)；步骤F 49.3mg(50％)。
实施例304
当R＝2-氯苯基时采用步骤C的条件，根据方案15中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.67g(83.5％)；步骤B 1.07g(71％)；步骤C 0.305g(61％)；步骤D 179mg(60％)；步骤E 147mg(86％)；步骤F 56.5mg(57％)。
实施例305
根据方案16中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.78g(89％)；1.21g(81％)；步骤C 0.389g(78％)；步骤D 159mg(53％)；步骤E 141mg(88％)；步骤F 94.0mg(94％)。
实施例306
根据方案16中所述的程序制备目标化合物。产量为：步骤A 1.65g(82.5％)；步骤B1.26g(84％)；步骤C 0.367g(73％)；步骤D 173mg(58％)。步骤E 134mg(83％)；步骤F57.3mg(57％)。
实施例307
步骤A：将2-氨基-5-甲基-4-苯基噻吩-3-甲酰胺123(1.0当量)与1-甲基咪唑-2-甲醛(1.1当量)一起在乙酸(5mL)中回流24h。反应完成后(通过TLC确认)，将溶液冷却并用水稀释。将沉淀滤出并干燥，得到化合物124(收率–87％)，为棕色固体。根据700mg理论产物收率计算规模。产量：595mg(85％)。
步骤B：将化合物124(1.0当量)添加到三氯化磷(3mL)中，并将混合物回流搅拌12h。然后将反应混合物倒入冷水(30ml)中的25％氨溶液里并搅拌1h。将目标化合物用DCM(2*40ml)萃取，干燥(Na2SO4)并真空移除溶剂，得到粗产物125，为棕色固体。反应混合物不经纯化即用于下一步。根据1g产物的理论产量计算规模。产量：0.66g(65％)。
步骤C：向化合物125(1.0当量)在氯仿(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.5当量)，然后添加2-甲氧基乙胺(1.0当量)。在60℃下再搅拌反应24小时。反应完成后(通过TLC确认)，将混合物在减压下浓缩，倒入H2O里，并用EtOAc(2*40ml)萃取，干燥(Na2SO4)，真空移除溶剂，得到粗产物x，为棕色固体。采用HPLC(梯度H2O/CH3CN混合物)纯化粗产物，得到0.045g目标化合物。基于0.45g最终化合物的理论产量计算规模。产量：0.045g(11.2％)。
实施例308
步骤A：将2-氨基-5-甲基-4-苯基噻吩-3-甲酰胺123(1.0当量)与1-甲基咪唑-4-甲醛(1.1当量)一起在乙酸(5mL)中回流24h。反应完成后(通过TLC确认)，将溶液冷却并用水稀释。将沉淀滤出并干燥，得到化合物126(收率–87％)，为棕色固体。根据700mg理论产物收率计算规模。产量：609mg(87％)。
步骤B：将化合物126(1.0当量)添加到三氯化磷(3mL)中，并将混合物回流搅拌12h。然后将反应混合物倒入冷水(30ml)中的25％氨溶液里并搅拌1h。将目标化合物用DCM(2*40ml)萃取，干燥(Na2SO4)并真空移除溶剂，得到粗产物127，为棕色固体。反应混合物不经纯化即用于下一步。根据1g产物的理论产量计算规模。产量：0.47g(47％)。
步骤C：向化合物127(1.0当量)在氯仿(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.5当量)，然后添加2-甲氧基乙胺(1.0当量)。在60℃下再搅拌反应24小时。反应完成后(通过TLC确认)，将混合物在减压下浓缩，倒入H2O里，并用EtOAc(2*40ml)萃取，干燥(Na2SO4)，真空移除溶剂，得到粗产物x，为棕色固体。采用HPLC(梯度H2O/CH3CN混合物)纯化粗产物，得到0.25g目标化合物。基于0.45g最终化合物的理论产量计算规模。产量：0.25g(51.2％)。
实施例309
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.82g(82％)。步骤B后的产量为0.23g(46％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为152mg(76％)。
实施例310
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.63g(63％)。步骤B后的产量为0.25g(50％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为31.5mg(16％)。
实施例311
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.77g(57％)。步骤B后的产量为0.33g(66％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为31.3mg(16％)。
实施例312
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.86g(87％)。步骤B后的产量为0.27g(54％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为137mg(68.5％)。
实施例313
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.91g(91％)。步骤B后的产量为0.34g(68％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为36.5mg(18％)。
实施例314
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.76g(76％)。步骤B后的产量为0.28g(56％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为99.8mg(50％)。
实施例315
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.86g(86％)。步骤B后的产量为0.31g(62％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为93.6mg(47％)。
实施例316
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.93g(93％)。步骤B后的产量为0.23g(46％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为96.8mg(49％)。
实施例317
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.84g(84％)。步骤B后的产量为0.33g(66％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为55.1mg(28％)。
实施例318
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.79g(79％)。步骤B后的产量为0.34g(68％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为20.5mg(10％)。
实施例319
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.84g(84％)。步骤B后的产量为0.29g(58％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为57.5mg(29％)。
实施例320
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.92g(92％)。步骤B后的产量为0.31g(62％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为112.6mg(56％)。
实施例321
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.88g(88％)。步骤B后的产量为0.29g(58％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为142.7mg(71％)。
实施例322
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.94g(94％)。步骤B后的产量为0.30g(60％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为112.2mg(56％)。
实施例323
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.69g(69％)。步骤B后的产量为0.26g(52％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为15.2mg(8％)。
实施例324
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.90g(90.5％)。步骤B后的产量为0.35g(70％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为71.1mg(35.5％)。
实施例325
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.93g(93％)。步骤B后的产量为0.27g(54％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为77.2mg(38％)。
实施例326
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.89g(89％)。步骤B后的产量为0.32g(64％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为19.8mg(10％)。
实施例327
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.79g(79％)。步骤B后的产量为0.29g(58％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为174.8mg(87％)。
实施例328
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.91g(91％)。步骤B后的产量为0.34g(68％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为42.8mg(21％)。
实施例329
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.88g(88％)。步骤B后的产量为0.27g(54％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为82.7mg(41％)。
实施例330
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.94g(94％)。步骤B后的产量为0.24g(48％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为180.5mg(90％)。
实施例331
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.87g(87％)。步骤B后的产量为0.30g(60％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为116.8mg(58％)。
实施例332
使用适当的试剂和起始物质，根据方案17中针对化合物76所述的程序制备目标化合物。步骤A后的产量为0.85g(85％)。步骤B后的产量为0.27g(54％)。由步骤C得到的目标化合物的产量为31.5mg(16％)。
实施例333
根据方案18的步骤A-B中所述的程序以15％收率制备化合物79a。将79a(0.25mmol)和6N HCl水溶液(5ml)的混合物在50℃下搅拌5h。将所得溶液蒸发至干。将残留物与二噁烷一起研磨并真空干燥，以90％收率得到纯的目标化合物，为HCl盐。
实施例334
根据方案18的步骤A-B中所述的程序以17％收率制备化合物79b。将79b(0.25mmol)和6N HCl水溶液(5ml)的混合物在50℃下搅拌5h。将所得溶液蒸发至干。将残留物与二噁烷一起研磨并真空干燥，以90％收率得到纯的目标化合物，为HCl盐。
实施例335
根据方案18的步骤A-B中所述的程序以19％收率制备化合物79c。将79c(0.25mmol)和6N HCl水溶液(5ml)的混合物在50℃下搅拌5h。将所得溶液蒸发至干。将残留物与二噁烷一起研磨并真空干燥，以90％收率得到纯的目标化合物，为HCl盐。
实施例336
根据方案18的步骤A-B中所述的程序以13％收率制备化合物79d。将79d(0.25mmol)和6N HCl水溶液(5ml)的混合物在50℃下搅拌5h。将所得溶液蒸发至干。将残留物与二噁烷一起研磨并真空干燥，以90％收率得到纯的目标化合物，为HCl盐。
实施例337
使用适当的有机锌试剂如方案19中所述制备目标化合物(13％收率)。
实施例338
使用适当的有机锌试剂如方案19中所述制备目标化合物(19％收率)。
实施例339
使用适当的有机锌试剂如方案19中所述制备目标化合物(17％收率)。
实施例340
使用适当的有机锌试剂如方案19中所述制备目标化合物(12％收率)。
实施例341
使用适当的有机锌试剂如方案19中所述制备目标化合物(11％收率)。
实施例342
使用适当的有机锌试剂如方案19中所述制备目标化合物(15％收率)。
实施例343
步骤A：将钠(2.27g，4当量)溶解在MeOH(80ml)中。向此溶液中添加化合物85(4g，1当量)和脒盐酸盐(3.88g，1当量)。将所得混合物在65℃下加热12小时并真空蒸发。将残留物溶于冷水(10ml)，用浓HCl酸化至pH＝4，并将其在冰箱中静置2小时。将沉淀过滤，用水10ml洗涤并干燥，得到化合物86(4.3g)。
步骤B：向化合物86(4.3g)在POCl3(35ml)中的悬浮液中添加DMF(0.5ml)。将反应混合物在90℃下加热12h并蒸发。将残留物用冰冷水(50ml)淬灭，并用MTBE(3*50ml)萃取。将有机萃取物用盐水(2*50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到化合物87(2.3g)。
步骤C：向化合物87(0.5g，1当量)在DMF 5ml中的溶液中添加苯酚(0.32g，1当量)和K2CO3(0.4g，1.5当量)。将所得混合物在70℃下加热12h，冷却，溶于水(50ml)并用MTBE(3*30ml)萃取。将有机萃取物用盐水(2*30ml)洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到化合物88(约0.6g，70％纯度)。此化合物不经纯化即用于下一步。
步骤D：向化合物88(0.2g，1当量)在THF(10ml)中的溶液中添加NaOH(0.1g，5当量)在水(2ml)中的溶液。将所得混合物在60℃下搅拌12h，用HCl酸化并蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。
实施例344
向如实施例343的步骤C中所述制备的化合物88(0.2g，1当量)在无水MeOH(20ml)中的溶液中添加t-BuOK(0.06g，1当量)。将所得混合物在25℃下搅拌12h并蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。
实施例345
向如实施例338中所述制备的化合物89(实施例344)(0.6g，1当量)在DCM(40ml)中的溶液中添加BBr3(1.2g，3当量)。将所得混合物在25℃下搅拌12h并真空蒸发。将残留物用水(10ml)淬灭，并用DCM(3*30ml)萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。通过HPLC纯化残留物，得到目标化合物。
本公开的范围不受实施例中公开的实施方案的限制，这些实施例旨在作为个别方面的单独说明，并且在功能上等同的任何方法均在本公开的范围内。实际上，根据前文的描述，除本文所示和描述的那些之外的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。所附权利要求的范围内旨在包括这类修改。
本文引用了各种参考文献，如专利、专利申请和公布，所述参考文献的公开内容特此以全文引用的方式并入本文。
Claims (217)
1.一种化合物，其与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于10微摩尔。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
5.一种化合物，其与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域结合，并以小于10微摩尔的IC50值抑制所述Ras超家族的所述一个或多个成员。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
7.如权利要求5所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
8.如权利要求5所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
9.一种化合物，其与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域结合，并以在20μM下大于25％的抑制程度抑制所述Ras超家族的所述一个或多个成员。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物以在20μM下大于50％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的抑制程度抑制所述Ras超家族的所述一个或多个成员。
11.如权利要求9或10所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
12.如权利要求9或10所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
13.如权利要求9或10所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
14.一种测试一种或多种化合物与GTP结合结构域结合以及竞争Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合的能力的方法，所述方法包括：
a)将Ras超家族蛋白或其突变体表达为标签蛋白；
b)使所述一种或多种化合物与所述标签蛋白接触，接着对组合进行温育；
c)将标记GTP或标记GDP添加到每一蛋白质-化合物组合中，接着温育所得混合物；并
d)测量结合的标记GTP或结合的标记GDP的量。
15.如权利要求14所述的方法，所述方法在步骤a)与步骤b)之间进一步包括：将所述标签蛋白添加到涂有配体的单孔板或多孔板的一个或多个孔中并温育所述标签蛋白。
16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述Ras是DIRAS1、DIRAS2、DIRAS3、ERAS、GEM、HRAS、KRAS、MRAS、NKIRAS1、NKIRAS2、NRAS、RALA、RALB、RAP1A、RAP1B、RAP2A、RAP2B、RAP2C、RASD1、RASD2、RASL10A、RASL10B、RASL11A、RASL11B、RASL12、REM1、REM2、RERG、RERGL、RRAD、RRAS或RRAS2。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述Ras是HRAS、KRAS、NRAS或其突变体。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述Ras是HRAS或其突变体。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述Ras是KRAS或其突变体。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述Ras是NRAS或其突变体。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述Ras超家族蛋白是KRas G12D突变蛋白。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述Ras超家族蛋白是KRas G12C突变蛋白。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述Ras超家族蛋白是KRas野生型蛋白。
25.如权利要求20所述的方法，其中所述Ras超家族蛋白是KRas Q61H突变蛋白。
26.如权利要求20所述的方法，其中所述Ras超家族蛋白是KRas G12D/Q61H双突变蛋白。
27.如权利要求20所述的方法，其中所述Ras超家族蛋白是KRas G12C/Q61H双突变蛋白。
28.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述Rho是RHOA、RHOB、RHOBTB1、RHOBTB2、RHOBTB3、RHOC、RHOD、RHOF、RHOG、RHOH、RHOJ、RHOQ、RHOU、RHOV、RND1、RND2、RND3、RAC1、RAC2、RAC3、CDC42或其突变体。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述Ras超家族蛋白是Rho-A蛋白。
31.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述Rho是Rac或其突变体。
33.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述Rac是RAC1、RAC2、RAC3、RHOG或其突变体。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述Ras超家族蛋白是Rac-1蛋白。
35.如权利要求14-34中任一项所述的方法，其中所述标签蛋白带有His标签。
36.如权利要求15-35中任一项所述的方法，其中所述配体是镍。
37.如权利要求14-36中任一项所述的方法，其中所述标记GTP是Cy3-GTP或Cy5-GTP。
38.如权利要求14-37中任一项所述的方法，其中缓冲液是包含50mM Tris(pH 7.5)、150mM NaCl、1mM MgCl2和1mM DTT的缓冲液-I。
39.一种化合物，其在权利要求14-38中任一项的无细胞竞争测定中以小于10μM的IC50抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域结合。
40.一种化合物，其在权利要求14-38中任一项的无细胞竞争测定中以在20μM下大于25％的抑制程度抑制GTP与Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域结合。
41.如权利要求40所述的化合物，其中所述化合物以在20μM下大于50％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的抑制程度抑制所述Ras超家族的所述一个或多个成员。
42.如权利要求39-41中任一项所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
43.如权利要求39-41中任一项所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
44.如权利要求39-41中任一项所述的化合物，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
45.如权利要求2、6、11或42中任一项所述的化合物，其中所述Ras是DIRAS1、DIRAS2、DIRAS3、ERAS、GEM、HRAS、KRAS、MRAS、NKIRAS1、NKIRAS2、NRAS、RALA、RALB、RAP1A、RAP1B、RAP2A、RAP2B、RAP2C、RASD1、RASD2、RASL10A、RASL10B、RASL11A、RASL11B、RASL12、REM1、REM2、RERG、RERGL、RRAD、RRAS或RRAS2。
46.如权利要求45所述的化合物，其中所述Ras是HRAS、KRAS、NRAS或其突变体。
47.如权利要求46所述的化合物，其中所述Ras是HRAS或其突变体。
48.如权利要求46所述的化合物，其中所述Ras是KRAS或其突变体。
49.如权利要求46所述的化合物，其中所述Ras是NRAS或其突变体。
50.如权利要求3、7、12或43中任一项所述的化合物，其中所述Rho是RHOA、RHOB、RHOBTB1、RHOBTB2、RHOBTB3、RHOC、RHOD、RHOF、RHOG、RHOH、RHOJ、RHOQ、RHOU、RHOV、RND1、RND2、RND3、RAC1、RAC2、RAC3、CDC42或其突变体。
51.如权利要求3、7、12或43中任一项所述的化合物，其中所述Rho是Rac。
52.如权利要求4、8、13、44或51中任一项所述的化合物，其中所述Rac是RAC1、RAC2、RAC3、RHOG或其突变体。
53.一种抑制Ras超家族的一个或多个成员的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与所述Ras超家族的一个或多个成员的GTP结合结构域的结合亲和力(Kd)小于10μM。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
56.如权利要求53所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
57.一种抑制Ras超家族的一个或多个成员的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物以小于10μM的IC50值抑制所述Ras超家族的所述一个或多个成员。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
59.如权利要求57所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
60.如权利要求57所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
61.一种抑制Ras超家族的一个或多个成员的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物以在20μM或更低下大于25％的抑制程度抑制所述Ras超家族的所述一个或多个成员。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述化合物以在20μM或更低下大于50％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的抑制程度抑制所述Ras超家族的所述一个或多个成员。
63.如权利要求61或62所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
64.如权利要求61或62所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
65.如权利要求61或62所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
66.一种抑制Ras的功能的方法，所述方法包括对对象施用以小于10μM的结合亲和力(Kd)与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合的化合物。
67.一种抑制Ras的功能的方法，所述方法包括对对象施用以小于10μM的结合亲和力(Kd)与Ras GTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合的化合物。
68.一种抑制Rho的功能的方法，所述方法包括对对象施用以小于10μM的结合亲和力(Kd)与Rho GTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合的化合物。
69.一种抑制Rac的功能的方法，所述方法包括对对象施用以小于10μM的结合亲和力(Kd)与Rac GTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合的化合物。
70.一种抑制Ras的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以小于10μM的IC50抑制Ras。
71.一种抑制Ras的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以小于10μM的IC50抑制Ras。
72.一种抑制Rho的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与RhoGTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合，并以小于10μM的IC50抑制Rho。
73.一种抑制Rac的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与RacGTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合，并以小于10μM的IC50抑制Rac。
74.一种抑制Ras的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Ras。
75.一种抑制Ras的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与RasGTP结合结构域中的Ala11、Gly12、Val14、Gly15、Lys16、Ser17、Ala18、Phe28、Val29、Asp30、Glu31、Tyr32、Asp33、Pro34、Thr35、Lys36、Gly60、Gln61、Lys117、Asp119、Leu120、Ser145、Ala146、Lys147或Mg202中的一者或多者结合，并以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Ras。
76.一种抑制Rho的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与RhoGTP结合结构域中的Gly14、Ala15、Cys16、Gly17、Lys18、Thr19、Cys20、Phe30、Pro31、Glu32、Tyr34、Val35、Pro36、Thr37、Asp59、Lys118、Asp120、Lys162或Mg202中的一者或多者结合，并以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Rho。
77.一种抑制Rac的功能的方法，所述方法包括对对象施用化合物，所述化合物与RacGTP结合结构域中的Gly12、Ala13、Gly15、Lys16、Thr17、Cys18、Leu19、Phe28、Ile33、Pro34、Val36、Ala59、Thr115、Lys116、Asp118、Leu119、Cys157、Ala159或Mg202中的一者或多者结合，并以在20μM下大于50％的抑制程度抑制Rac。
78.如权利要求54、58、63、66、70或74中任一项所述的方法，其中所述Ras是DIRAS1、DIRAS2、DIRAS3、ERAS、GEM、HRAS、KRAS、MRAS、NKIRAS1、NKIRAS2、NRAS、RALA、RALB、RAP1A、RAP1B、RAP2A、RAP2B、RAP2C、RASD1、RASD2、RASL10A、RASL10B、RASL11A、RASL11B、RASL12、REM1、REM2、RERG、RERGL、RRAD、RRAS或RRAS2。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述Ras是HRAS、KRAS、NRAS或其突变体。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述Ras是HRAS或其突变体。
81.如权利要求79所述的方法，其中所述Ras是KRAS或其突变体。
82.如权利要求79所述的方法，其中所述Ras是NRAS或其突变体。
83.如权利要求55、59、64、68、72或76中任一项所述的方法，其中所述Rho是RHOA、RHOB、RHOBTB1、RHOBTB2、RHOBTB3、RHOC、RHOD、RHOF、RHOG、RHOH、RHOJ、RHOQ、RHOU、RHOV、RND1、RND2、RND3、RAC1、RAC2、RAC3、CDC42或其突变体。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述Rho是Rac。
85.如权利要求56、60、65、69、73、77或84中任一项所述的方法，其中所述Rac是RAC1、RAC2、RAC3、RHOG或其突变体。
86.如权利要求53、57或62中任一项所述的方法，其中所述抑制所述Ras超家族的一个或多个成员的功能是治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状。
87.如权利要求54、58、63、66、70、74或78-82中任一项所述的方法，其中所述抑制Ras的功能是治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状。
88.如权利要求55、59、64、68、72、76、83或84中任一项所述的方法，其中所述抑制Rho的功能是治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状。
89.如权利要求56、60、65、69、73、77、84或85中任一项所述的方法，其中所述抑制Rac的功能是治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状。
90.如权利要求86-89中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述实体肿瘤是肝细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、小肠癌、胆道癌、子宫内膜癌、皮肤癌(黑素瘤)、宫颈癌、尿路癌或胶质母细胞瘤。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是胰腺癌。
93.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是结肠癌。
94.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是小肠癌。
95.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是胆道癌。
96.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是子宫内膜癌。
97.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是肺癌。
98.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是皮肤癌。
99.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是宫颈癌。
100.如权利要求91所述的方法，其中所述实体肿瘤是尿路癌。
101.如权利要求53、57或62中任一项所述的方法，其中所述抑制所述Ras超家族的一个或多个成员的功能是治疗、预防或改善炎性疾病的一种或多种症状。
102.如权利要求54、58、63、66、70、74或78-82中任一项所述的方法，其中抑制Ras的功能是治疗、预防或改善炎性疾病的一种或多种症状。
103.如权利要求55、59、64、68、72、76、83或84中任一项所述的方法，其中所述抑制Rho的功能是治疗、预防或改善炎性疾病的一种或多种症状。
104.如权利要求56、60、65、69、73、77、84或85中任一项所述的方法，其中所述抑制Rac的功能是治疗、预防或改善炎性疾病的一种或多种症状。
105.如权利要求95-98中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病是胃炎、血吸虫病、胆管炎、慢性胆囊炎、盆腔炎性疾病、慢性宫颈炎、骨髓炎、炎性肠病、反流性食管炎、巴雷特氏食管、膀胱炎症(膀胱炎)、石棉沉滞症、硅肺病、齿龈炎、扁平苔癣、胰腺炎、蛋白酶突变、苔癣硬化症、涎腺炎、支气管炎、舍格伦综合征或桥本氏甲状腺炎。
106.如权利要求101-104中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病是阿尔茨海默氏病(AD)、强直性脊柱炎、关节炎(骨关节炎、类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、克罗恩氏病、结肠炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、肠易激综合征(IBS)、全身性狼疮、红斑病(SLE)、肾炎、帕金森氏病、溃疡性结肠炎。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是阿尔茨海默氏病(AD)。
108.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是强直性脊柱炎。
109.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是关节炎(骨关节炎、类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎)。
110.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是哮喘。
111.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是动脉粥样硬化。
112.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是克罗恩氏病。
113.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是结肠炎。
114.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是皮炎。
115.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是憩室炎。
116.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是纤维肌痛。
117.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是肝炎。
118.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是肠易激综合征(IBS)。
119.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是全身性狼疮。
120.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是红斑病(SLE)。
121.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是肾炎。
122.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是帕金森氏病。
123.如权利要求106所述的方法，其中所述炎性疾病是溃疡性结肠炎。
124.如权利要求53、57或62中任一项所述的方法，其中所述抑制所述Ras超家族的一个或多个成员的功能是治疗、预防或改善RAS蛋白病的一种或多种症状。
125.如权利要求54、58、63、66、70、74或78-82中任一项所述的方法，其中所述抑制Ras的功能是对RAS蛋白病的治疗。
126.如权利要求55、59、64、68、72、76、83或84中任一项所述的方法，其中所述抑制Rho的功能是对RAS蛋白病的治疗。
127.如权利要求56、60、65、69、73、77、84或85中任一项所述的方法，其中所述抑制Rac的功能是对RAS蛋白病的治疗。
128.如权利要求124-127中任一项所述的方法，其中所述RAS蛋白病是1型神经纤维瘤病、努南氏综合征或科斯特洛综合征。
129.如权利要求54、58、63、66、70、74或78-82中任一项所述的方法，其中所述抑制Ras的功能是对Ras相关自身免疫性白细胞增生病症的治疗。
130.如权利要求53、57或62中任一项所述的方法，其中所述抑制所述Ras超家族的一个或多个成员的功能是治疗、预防或改善纤维化疾病的一种或多种症状。
131.如权利要求54、58、63、66、70、74或78-82中任一项所述的方法，其中所述抑制Ras的功能是治疗、预防或改善纤维化疾病的一种或多种症状。
132.如权利要求55、59、64、68、72、76、83或84中任一项所述的方法，其中所述抑制Rho的功能是治疗、预防或改善纤维化疾病的一种或多种症状。
133.如56、60、65、69、73、77、84或85所述的方法，其中所述抑制Rac的功能是治疗、预防或改善纤维化疾病的一种或多种症状。
134.如权利要求80、95、118或124中任一项所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Ras。
135.如权利要求80、95、118或124中任一项所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rho。
136.如权利要求80、95、118或124中任一项所述的方法，其中所述Ras超家族的一个或多个成员是Rac。
137.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式VI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
138.如权利要求137所述的化合物，其中所述式VI的化合物选自由以下组成的组：
139.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式VIIIa或式VIIIb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
140.如权利要求139所述的化合物，其中所述式VIIIa或式VIIIb的化合物选自由以下组成的组：
141.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式I的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
142.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
143.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或S；或者X是NR，其中R与邻近其所连接的五元环上的氮的碳原子之一形成非芳族环。
144.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或NR5。
145.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式V的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；其中R2和R8合起来形成包括它们在五元环中所连接的碳原子的环状结构；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
146.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式VIt的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R*是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
147.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式VII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2。
148.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式VIIt的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R*是烷基、芳基或杂芳基。
p是0-2。
149.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式IXa或式IXb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
150.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式X的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
151.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中式XI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
152.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
153.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XIII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10和R11独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
154.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XIV的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S或NR5。
155.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XVa或式XVb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
Ar是芳基或杂芳基。
156.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XVI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；
每个R和R'独立地选自H、烷基或环烷基；且
Ar是芳基或杂芳基。
157.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XVII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
158.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XVIII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S(O)p或CR2，其中每个R独立地选自氢和低碳数烷基。
159.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XIX的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、氧代基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
160.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XX的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
161.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XXI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R9是H或烷基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
Ar是芳基或杂芳基。
162.如权利要求1-13或39-52中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式XXII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
n是0或1；
p是0-2；且
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
163.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式VI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
164.如权利要求163所述的方法，其中所述式VI的化合物选自由以下组成的组：
165.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式VIIIa或式VIIIb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
166.如权利要求165所述的方法，其中所述式VIIIa或式VIIIb的化合物选自由以下组成的组：
167.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式I的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
168.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
169.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式III的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或S；或者X是NR，其中R与邻近其所连接的五元环上的氮的碳原子之一形成非芳族环。
170.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式IV的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或NR5。
171.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式V的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；其中R2和R8合起来形成包括它们在五元环中所连接的碳原子的环状结构；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
172.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式VIt的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R*是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
173.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式VII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2。
174.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式VIIt的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R*是烷基、芳基或杂芳基。
p是0-2。
175.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式IXa或式IXb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
176.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式X的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
177.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中式XI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
178.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
179.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XIII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10和R11独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
180.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XIV的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S或NR5。
181.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XVa或式XVb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
Ar是芳基或杂芳基。
182.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XVI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；
每个R和R'独立地选自H、烷基或环烷基；且
Ar是芳基或杂芳基。
183.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XVII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
184.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XVIII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S(O)p或CR2，其中每个R独立地选自氢和低碳数烷基。
185.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XIX的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、氧代基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
186.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XX的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
187.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XXI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R9是H或烷基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
Ar是芳基或杂芳基。
188.如权利要求14-38或53-136中任一项所述的方法，其中所述化合物是式XXII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
n是0或1；
p是0-2；且
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
189.一种药物组合物，其包含权利要求1-13、39-52或137-162中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
190.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式VI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
191.如权利要求190所述的药物组合物，其中所述式VI的化合物选自由以下组成的组：
192.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式VIIIa或式VIIIb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
193.如权利要求192所述的药物组合物，其中所述式VIIIa或式VIIIb的化合物选自由以下组成的组：
194.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式I的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
195.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
196.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式III的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或S；或者X是NR，其中R与邻近其所连接的五元环上的氮的碳原子之一形成非芳族环。
197.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式IV的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O或NR5。
198.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式V的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；其中R2和R8合起来形成包括它们在五元环中所连接的碳原子的环状结构；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是O、S或NR5。
199.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式VIt的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R*是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
A是取代或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环状环。
200.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式VII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2。
201.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式VIIt的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
R*是烷基、芳基或杂芳基。
p是0-2。
202.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式IXa或式IXb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
203.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式X的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
204.如权利要求189所述的药物组合物，其中式XI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
205.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
206.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XIII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10和R11独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
207.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XIV的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S或NR5。
208.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XVa或式XVb的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
Ar是芳基或杂芳基。
209.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XVI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；
每个R和R'独立地选自H、烷基或环烷基；且
Ar是芳基或杂芳基。
210.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XVII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
211.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XVIII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
X是S(O)p或CR2，其中每个R独立地选自氢和低碳数烷基。
212.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XIX的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、氧代基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
213.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XX的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；且
p是0-2。
214.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XXI的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2和R8独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R9是H或烷基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
p是0-2；且
Ar是芳基或杂芳基。
215.如权利要求189所述的药物组合物，其中所述化合物是式XXII的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤基、假卤基、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4是氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷基芳氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、环烷基磺酰基或烷基磺酰基，或者R6和R7合起来形成包括它们都连接的氮原子的环状结构；
n是0或1；
p是0-2；且
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
216.一种药物组合物，其包含治疗量的权利要求1-13、39-52或137-162中任一项的化合物。
217.如权利要求14-37中任一项所述的方法，其中所述缓冲液是包含50mM Tris(pH7.5)、1mM MgCl2和1mM DTT的缓冲液-I。
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