CN109311868A - 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了抑制MAPK磷酸化的化合物，并因此提供用于治疗癌症和炎性疾病的组合物和方法。

Description

用于治疗癌症和炎性疾病的化合物
本发明申请主张2015年12月22日提交的美国临时专利申请No.62/271,185的权益，该专利申请以其全部内容作为参考并入本文。
1.技术领域
本文提供了使用本文所述的化合物治疗癌症和炎性疾病的方法和组合物。
2.发明背景
癌症的病理学
癌症的主要特征为来自特定正常组织中的异常细胞数量上升，这些异常细胞入侵邻近组织，或将恶性细胞通过淋巴或血源传播至局部的淋巴结和远端位点(转移)。临床数据和分子生物学研究显示癌症是一个多步过程，它起始于微小的癌前变化，并可能在特定条件下发展至瘤形成。肿瘤性病变可克隆演化并发展出提高的入侵、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤性细胞脱离了宿主免疫监视的情况下。Roitt,I.,Brostoff,J andKale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
癌症种类繁多，其具体信息可见于医学文献。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着一般人群年龄的增长，随着新癌症的出现以及随着易感人群的增加，癌症发病率持续攀升。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法和组合物。
实体瘤
超过85％的人的癌症为实体瘤，包括癌、肉瘤和淋巴瘤。Jain等人.Int J PharmPharm Sci,2011,第3卷,Suppl 5,45-51。实体瘤是异常组织块，它可以但通常不含囊肿或液体区域。实体瘤可以是良性的(非癌症)或恶性的(癌症)。不同类型的实体瘤通过形成它们的细胞类型来命名。实体瘤的类型的实例包括(但不限于)恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和未知的原发性癌。
实体瘤中癌疗法的有效性取决于治疗剂向肿瘤细胞的充分递送。不充分递送将导致残留的肿瘤细胞，其反过来将导致肿瘤的再生长并且可能出现耐药性细胞。另外，长期存在的化疗问题是缺乏肿瘤-特异性治疗。癌症化疗剂通常是全身施用的。全身施用后，药物向实体瘤中细胞的递送包括三个过程，即血管内的输送(例如，血液循环)、穿过脉管壁向周围组织的输送和通过肿瘤内组织间隙的输送。通过药物或颗粒的物理化学性质(例如，分子或颗粒尺寸、扩散性、药物与细胞大分子的结合)和肿瘤的生物学性质(例如，肿瘤脉管系统、胞外基质组分、间隙流体压力(IFP)、肿瘤细胞密度、组织结构和组成)决定这些过程。癌症药物递送不再是简单地将药物包裹在用于不同递送途径的新型制剂中。纳米技术、高分子化学和电子工程技术正使得发展新型药物递送方法。可以如下所示说明肿瘤发展的不同阶段：
a)当正常群体内的细胞在其通常将静止时经受扩大其增殖倾向的遗传突变时，肿瘤发展开始。
b)基因改变的细胞及其子代继续表现正常，但它们过度增殖并导致了被称为增生的病况。不久(数月或数年)之后，1百万个这些细胞中的1个经受另外的突变，从而后续细胞生长失控。
c)这些细胞的子代不仅过度增殖，而且还在形状和取向方面表现异常。现在，据称所述组织显示出被称为发育异常的状况。不久之后，改变细胞行为的其它突变出现。
d)受影响和遗传改变的细胞在生长和外观方面表现更加异常。如果所述肿瘤块不侵袭通过组织间的任何边界，则将其称为原位肿瘤。该肿瘤可以无限期地保持被包含，然而，一些细胞可能获得其它突变。
e)如果遗传变化允许肿瘤块开始侵袭下方组织并且将细胞释放至血液或淋巴，则产生恶性或侵袭性肿瘤。检测细胞可能在整个身体中产生新的肿瘤位点(转移)。
转移代表被称为侵袭-转移级联的多步细胞-生物过程的最终产物，它包括癌细胞散布至解剖学远处器官位点和它们对外源组织微环境的后续适应。这些事件中的每一个受肿瘤细胞内的遗传和/或表观遗传变化的获得以及非肿瘤基质细胞的共同选择的驱动，它们在一起为初始转移性细胞赋予了产生宏观转移所需的性状。Volastyan,S.等人,Cell,2011,第147卷,275-292。
然而，手术切除和佐剂疗法可以治愈良好限制的原发肿瘤，但转移性疾病在很大程度上是不可治疗的，这是由于其全身性质以及散布肿瘤细胞对已有治疗剂的耐受性所造成的。这解释了为何>90％的癌症死亡率归因于转移，而不是归因于出现这些恶性病变的原发肿瘤。
癌瘤是从上皮细胞发展出的一类癌症。具体地，癌瘤是在衬在身体内或外表面上的组织中起始的癌症，并且通常在胚胎发生期间从起源于内胚层或外胚层的细胞产生。术语癌瘤总体上还涵盖了包含来源或发育系未知的转化细胞的恶性肿瘤(参见原发不明癌症(CUP))，但是所述恶性肿瘤具有上皮细胞典型的某些特异性分子、细胞和组织学特征。这可以包括细胞角蛋白或其它中间丝、胞间桥结构、角化珠和/或组织结构基序，如层化或假层化的一种或多种形式的产生。常见的恶性肿瘤，如乳腺、结肠和肺癌几乎都是癌瘤。其它类型的癌瘤包括鳞状细胞癌(口腔癌)、肺癌、乳腺(导管)癌瘤、前列腺(腺癌)、结直肠(腺癌或鳞状细胞癌)、胰腺(腺癌)、卵巢、肝细胞和肾细胞癌瘤。
肉瘤是从间质来源的转化细胞产生的癌症。因此，根据定义，将由松质骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或造血组织产生的恶性肿瘤认为是肉瘤。与癌瘤相比，肉瘤在人中不常发生。肉瘤的类型包括(例如)骨肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。
淋巴瘤是指起源于淋巴系统的癌症。淋巴瘤的特征在于淋巴细胞-B淋巴细胞和T淋巴细胞(即B细胞和T细胞)的恶性肿瘤。淋巴瘤通常起始于淋巴结或者器官中淋巴组织集合，如胃或肠。在一些情况下，淋巴瘤可以包括骨髓和血液。淋巴瘤可以从一个位点扩展到身体的其它部分。
这些淋巴瘤包括(但不限于)霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、激活的B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、外套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心型淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小核裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T-细胞淋巴瘤和外套层淋巴瘤和低级别滤泡性淋巴瘤。
在美国，对于男性和女性两者，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是第五常见的癌症，据估计2007年有63,190例新病例和18,660例死亡病例。Jemal A等人,CA Cancer J Clin 2007；57(1):43-66。发生NHL的概率随年龄而升高，并且在过去十年中，老年人中NHL的发病率稳步增加，从而随美国人群老龄化趋势而导致了关注。Id.Clarke C A等人,Cancer 2002；94(7):2015-2023。
弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金淋巴瘤的约三分之一。尽管通过常规化疗治愈了一些DLBCL患者，但是其余仍死于该疾病。抗癌药导致淋巴细胞快速和持续减少，这可能是通过成熟T和B细胞中的直接细胞凋亡诱导造成的。参见K.Stahnke.等人,Blood 2001,98:3066-3073。已表明绝对淋巴细胞计数(ALC)是滤泡性非霍奇金淋巴瘤中的预后因素，并且最近的结果已表明在弥漫性大B-细胞淋巴瘤中ALC是诊断时的重要预后因素。参见D.Kim等人,Journal of Clinical Oncology,2007ASCO Annual MeetingProceedings部分I.第25卷,No.18S(June 20Supplement),2007:8082。
血液学癌症
白血病是指血液形成组织的恶性肿瘤。例如，在美国专利No.7,393,862和2002年5月17日提交的美国临时专利申请no.60/380,842中描述了多种形式的白血病，以上专利的全部内容作为参考并入本文。尽管据报道病毒在动物中导致了一些形式的白血病，但是在人中造成白血病的原因在很大程度上仍是未知的。The Merck Manual,944-952(第17版.1999)。向恶性肿瘤的转化通常在单细胞中通过两步或更多步发生，并伴随着后续增殖和克隆扩增。在一些白血病中，已鉴别了特异性染色体易位，且具有一致的白血病细胞形态和特殊的临床特征(例如，慢性粒细胞性白血病中9和22的易位和急性早幼粒细胞白血病中15和17的易位)。急性白血病主要是未分化的细胞群体，而慢性白血病主要是更成熟的细胞形式。
将急性白血病分成成淋巴细胞型(ALL)和非成淋巴细胞型(ANLL)。The MerckManual,946-949(第17版.1999)。还可以根据法国-美国-英国(FAB)分类通过它们的形态学或细胞化学形态或根据它们的类型和分化程度将它们再分类。特异性B细胞和T细胞以及骨髓-抗原单克隆抗体的使用对于分类来说是最有用的。ALL主要是儿童疾病，其通过化验所见和骨髓检查确诊。ANLL(也称为急性髓性白血病或急性髓母细胞性白血病(AML))在所有年龄发生并且是成年人中最常见的急性白血病；它是通常与辐射作为致病因素有关的形式。
慢性白血病被称为是淋巴细胞(CLL)或髓细胞(CML)的。The Merck Manual,949-952(第17版.1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中成熟淋巴细胞的出现。CLL的标志是绝对淋巴细胞持续增多(>5000/μL)以及骨髓中淋巴细胞的提高。大部分CLL患者还具有B细胞特性的淋巴细胞的无性扩增。CLL是中年或老年疾病。在CML中，特征在于血液、骨髓、肝、脾及其它器官中所有分化阶段的粒细胞占优势。在诊断的具有症状的患者中，白细胞(WBC)总计数通常为约200000/μL，但可以达到1000000/μL。由于费城染色体的存在，CML是相对容易诊断的。
除了急性和慢性分类外，还基于导致该病症的细胞将赘生物分为前体或周围赘生物。前体赘生物包括ALL和成淋巴细胞性淋巴瘤并且在它们分化为T细胞或B细胞前在淋巴细胞中发生。周围赘生物是在已分化为T细胞或B细胞的淋巴细胞中发生的那些。这些周围赘生物包括(但不限于)B细胞CLL、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在95％以上的CLL病例中，无性扩增属于B细胞系。参见Cancer:Principles&Practice ofOncology(第3版)(1989)(1843-1847页)。在不到5％的CLL病例中，肿瘤细胞具有T细胞表型。尽管有这些分类，然而，正常造血作用的病理损伤是所有白血病的标志。
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中的浆细胞癌。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长导致骨痛和骨折、贫血、感染及其它并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，尽管造成多发性骨髓瘤的准确原因仍是未知的。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中高蛋白水平，其包括(但不限于)M-蛋白及其它免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白。M-蛋白是单克隆蛋白的缩写(也称为副蛋白)，它是骨髓瘤浆细胞所产生的特别异常的蛋白并且可以存在于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液和尿液中。
随着一般人群年龄的增长，随着新癌症的出现以及随着易感人群的增加，癌症发病率持续攀升。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法、治疗和组合物。
已广泛研究了癌症发育过程中信号转导的有丝分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)，如MAPK1/2(ERK1/2)的作用。“MAPK途径”或RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK途径包括在细胞生长分化、增殖、细胞凋亡和迁移功能调控中起重要作用的信号转导和磷酸化。MAPKs在胞外信号向胞内反应传输中起重要作用。MAPK的激活由三-激酶级联产生，其包括使MAPK激酶(例如，MEK)磷酸化和激活的MAPK激酶激酶(MAPK3)(例如，Raf、MLK、TAK)，而所述MAPK激酶随后使一种或多种MAPKs(例如，ERK1/2)磷酸化和活性提高。通过生长因子依赖性Ras蛋白调控MAPK3s。激活的MAPKs使多个胞内靶标磷酸化。Dhillon等人,2007,Oncogene,第26卷,3279-3290.
MAPK途径的调控异常或异常激活已涉及人癌症。因此，近年来靶向MAPK途径的抑制剂已成为广泛研究的对象。Santarpia等人,2012,Expert Opin.Ther.Targets,第16(1)卷,103-119；Zaganjor等人,2011,Tocris Reviews,no.35(可见于http://www.komabiotech.co.kr/pdf/mapk_signaling_review.pdf)。
还已显示MAPK上游以及激酶(例如，BRAF)下游的基因编码受体(例如，EGFR)和信号转导蛋白(例如，RAS)中的突变涉及人癌症。Burotto等人,2014,Cancer,3446-3456。因此，该MAPK途径提供了用于抗癌药开发的逻辑靶标。
治疗癌症的方法
目前的癌症疗法可包括通过外科手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的肿瘤性细胞(参见，例如，Stockdale,1998,Medicine,第3卷,Rubenstein andFederman主编,第12章,IV节)。近来，癌症治疗还可以包括生物疗法或免疫疗法。所有这些疗法对患者均有显著的缺陷。例如，可能由于患者的健康状况或患者不愿接受而无法使用外科手术。此外，手术可能无法完全去除肿瘤性组织。放射疗法仅在肿瘤性组织比普通组织对放射具有更高的敏感度时才能有效。放射治疗还常常会引发严重的副作用。激素疗法极少作为单独的试剂使用。尽管激素疗法可能有效，它通常用于在其它疗法去除大部分癌症细胞后预防或延迟癌症的复发。某些生物疗法及其它疗法数量有限且可能产生如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧)、寒战和疲劳、消化道问题或过敏反应等副作用。
关于化学疗法，现已存在多种用于治疗癌症的化学治疗剂。多数癌症化疗剂均通过直接地或间接抑制脱氧核苷酸三磷酸前体的生物合成抑制DNA合成以防止DNA复制和伴随的细胞分裂而产生作用。Gilman等人，Goodman and Gilman’s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第10版(McGraw Hill,New York)。
尽管已经存在多种化学治疗剂，化学疗法存在许多缺陷。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein and Federman主编,ch.12,sect.10,1998。几乎所有的化学治疗剂都有毒性，且化学疗法会引起明显的、通常危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制以及免疫抑制反应。尽管使用化疗剂，具体地小分子的靶向疗法可以解决一些问题，但是它们不是万能药并且不能解决所有这些问题。参见，例如，http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/targetedtherapy/targeted-therapy-toc。此外，即使施用化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有耐药性或形成耐药性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具有耐药性的细胞通常被证明对其它药物也有耐药性，即使这些治疗剂与在特定治疗中使用的药物以不同的机制产生作用。这种现象被称为多药耐药性。由于这种耐药性，许多癌症对于标准的化疗治疗方案具有难治性。
因此，仍非常需要治疗、预防和控制癌症的化合物、组合物和方法。
炎性疾病
除ERK1/2之外，已表明MAPKs ERK5、c-Jun N末端激酶(JNKs)和p38同工型(p38α、p38β、p38γ和p38δ)参与炎症反应。Huang等人2010,Protein Cell,1(3),218-226。已显示MAPKs在胚胎发育和成人组织体内平衡，并且具体地在慢性炎症和炎症-相关癌症发展中起重要作用。
通过经由MEK4和MEK7的MAPK3级联激活JNKs(也称为应激-激活激酶(SAPKs))。Manzoor等人,2012,J.Bacter.Virology,第42(3)卷,189-195。JNKs通过激活多个靶标，包括AP-1转录本因子调控细胞增殖和细胞凋亡。通过(例如)细胞因子、应激、生长因子和感染激活AP-1s，并且它参与控制增殖、分化和细胞凋亡。
因此，预期抑制MAPKs的化合物在炎性病况的治疗中是有效的。
3.发明概述
本文提供了抑制有丝分裂原-激活的蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化、细胞增殖、IL-6和TNF-a细胞因子分泌的化合物和使用这些化合物用于治疗癌症和炎性疾病的方法和组合物。在一个实施方式中，所述化合物是MAPK1/2磷酸化的抑制剂。如以上所讨论的，已知MAPKs，具体地MAPK1/2的磷酸化在多种癌症的发展和在炎症反应中是重要的。
在一个实施方式中，本文所提供的化合物在测量磷酸化抑制的MAPK细胞测定中和在本文所述的细胞增殖测定中是有活性的。
4.发明详述
4.1.定义
为了有利于理解本文所述的发明公开，以下定义了多个术语。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学名词的含义与本领域技术人员通常理解的含义相同。所有专利、专利申请、公开的专利申请及其它公开文献以其全部内容作为公开并入本文。如果本文的术语存在多个定义，除非另有说明，否则以本节中的那些为准。
除非上下文明确规定，否则单数形式的“一个”和“所述”包括复数对象。
如本文所使用的“对象”是动物，如哺乳动物，包括人，如患者。
如本文所使用的，生物活性是指化合物的体内活性或者一旦体内施用化合物、组合物或其它混合物所产生的生理学反应。因此，生物活性涵盖了这些化合物、组合物和混合物的治疗作用和药物动力学表现。可以在设计以测试这些活性的体外系统中观察生物活性。
如本文所使用的，化合物的药学上可接受的衍生物包括(但不限于)其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、乙缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、笼形物、溶剂化物或水合物。本领域技术人员可以使用已知的用于这种衍生化的方法容易地制备这些衍生物。可以将所产生的化合物施用于动物或人而无显著的毒性影响，并且所述化合物是药物活性的或是前体药物。药学上可接受的盐包括(但不限于)胺盐，如(但不限于)N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺及其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、1-对氯代苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，如(但不限于)锂、钾和钠；碱土金属盐，如(但不限于)钡、钙和镁；过渡金属盐，如(但不限于)锌；和无机盐，如(但不限于)磷酸氢钠和磷酸氢二钠；并且还包括(但不限于)无机酸盐，如(但不限于)盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐，如(但不限于)乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、甲磺酸盐和延胡索酸盐。药学上可接受的酯可以包括(但不限于)酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括(但不限于)羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括(但不限于)化学式C＝C(OR)的衍生物，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括(但不限于)化学式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一种或多种溶剂或水分子，或者1至约100，或者1至约10，或者1至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。
如本文所使用的，治疗表示其中疾病或病症的一种或多种症状得到改善或另外得到有益改变的任何方式。治疗还涵盖本文所述组合物的任何药物使用，如治疗炎症的使用。
如本文所使用的，通过施用特定化合物或药物组合物对特定病症症状的改善是指可以归因于所述组合物的施用或者与之有关的任何减轻，无论是永久性还是暂时性的，持久还是瞬时的。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则术语“控制”涵盖了预防已经受疾病或病症的患者中指定疾病或病症的复发，和/或延长已经受疾病或病症的患者保持症状缓解的时间。该术语涵盖了调节所述疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对所述疾病或病症起反应的方式。
如本文所使用的，IC50是指在测量这种反应的测定中实现最大反应50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
应理解本文所提供的化合物可以含有手性中心。这些手性中心可以是(R)或(S)构型或者可以是它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可以是对映体纯的，或者是立体异构或非对映体混合物。照此，本领域技术人员将认识到对于经历体内差向异构的化合物，处于其(R)形式的化合物的施用与处于其(S)形式的化合物的施用是等价的。
如本文所使用的，基本纯是指如通过由本领域技术人员所使用的评价这种纯度的标准分析方法，如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)和质谱(MS)，足够均一而未出现易于可检测的杂质，或者足够纯，从而进一步的纯化将不会可检测地改变所述物质的酶促和生物活性。用于纯化所述化合物以产生基本化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步的纯化可以提高所述化合物的比活性。本发明公开旨在包含所有这些可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式。可以使用手性合成单体或手性试剂制备光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体，或者使用常规方法，如手性反相HPLC分离。当本文所述的化合物含有烯烃双键或者具有几何不对称性的其它中心并且除非另外指明，否则所述化合物旨在包含E和Z几何异构体两者。同样地，还旨在包含所有互变异构形式。
如本文所使用的，如本领域技术人员通常所理解地，使用烷基、烷氧基、羰基等命名。
如本文所使用的，如果未指明，烷基、烯基和炔基碳链含有1至20个碳，或1至16个碳，并且是直链或支链的。在某些实施方式中，具有2至20个碳的烯基碳链含有1至8个双键，并且在某些实施方式中，具有2至16个碳的烯基碳链含有1至5个双键。在某些实施方式中，具有2至20个碳的炔基碳链含有1至8个三键，并且在某些实施方式中，具有2至16个碳的炔基碳链含有1至5个三键。在本文中，示例性的烷基、烯基和炔基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基和己炔基。如本文所使用的，低级烷基、低级烯基和低级炔基表示具有约1或约2个碳至多达约6个碳的碳链。如本文所使用的，“烷(烯)(炔)基”是指含有至少一个双键和至少一个三键的烷基。
如本文所使用的，“杂烷基”是指具有在所述烃链中插入的一个或多个氧、硫，包括S(＝O)和S(＝O)2基，或者取代的或未取代的氮原子，包括-NR-和-N+RR-基的直链或支链脂肪烃基，其中所述氮取代基是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、S(＝O)2R'或COR'，其中R'是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、OY或-NYY'，其中Y和Y'分别独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，在一个实施方式中，其在所述链中具有1至约20个原子，在另一个实施方式中，具有1至12个原子。
如本文所使用的，“环烷基”是指饱和单或多环环系统，在某些实施方式中，其具有3至10个碳原子，在其它实施方式中，具有3至6个碳原子；环烯基和环炔基表示分别包含至少一个双键和至少一个三键的单或多环环系统。在某些实施方式中，环烯基和环炔基可以含有3至10个碳原子，其中在其它实施方式中，环烯基含有4至7个碳原子，并且在其它实施方式中，环炔基含有8至10个碳原子。所述环烷基、环烯基和环炔基的环系统可以包含一个环或者可以以稠合、桥连或螺连方式连接在一起的两个或更多个环。“环烷(烯)(炔)基”是指含有至少一个双键和至少一个三键的环烷基。在一些实施方式中，所述环烷基环是不饱和的或部分饱和的。
如本文所使用的，“碳环”是指单或多环环系统，其中组成所述环的所有原子是碳原子，如苯或环丙烷。在一些实施方式中，所述碳环是不饱和的或部分饱和的。
如本文所使用的，“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的环烷基”、“取代的环烯基”和“取代的环炔基”分别是指被一个或多个取代基，在某些实施方式中，1至3或4个取代基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基，其中所述取代基为如本文所定义的，在一个实施方式中，选自Q。
如本文所使用的，“芳基”是指含有6至19个碳原子的芳族单环或多环基团。芳基包括(但不限于)以下基团，如芴基、取代的芴基、苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基。
如本文所使用的，“杂芳基”是指单环或多环芳族环系统，在某些实施方式中，其具有约5至约15个成员，其中所述环系统中的一个或多个，在一个实施方案中，1至3个原子是杂原子，即碳以外的元素，其包括(但不限于)氮、氧或硫。所述杂芳基可以任选地稠合至苯环。杂芳基包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹唑基。
如本文所使用的，“杂环基”或“杂环”是指单环或多环非芳族环系统，在一个实施方案中，其具有3至10个成员，在另一个实施方案中，具有4至7个成员，在其它实施方式中，具有5至6个成员，其中所述环系统中的一个或多个，在某些实施方式中，1至3个原子是杂原子，即除碳以外的元素，其包括(但不限于)氮、氧或硫。在其中所述杂原子为氮的实施方式中，所述氮任选地被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基、脒基、磺酰基取代，或者所述氮可以季铵化以形成其中如上所述选择取代基的铵基。在一些实施方式中，所述杂环基环是饱和的。在一些实施方式中，所述杂环基环是不饱和的或部分饱和的。
如本文所使用的，“取代的芳基”、“取代的杂芳基”和“取代的杂环基”分别是指被一个或多个取代基，在某些实施方式中，1至3或4个取代基取代的芳基、杂芳基和杂环基，其中所述取代基如本文所定义，在一个实施方式中，选自Q。
如本文所使用的，“芳烷基”是指其中所述烷基中的氢原子中的一个被芳基取代的烷基。
如本文所使用的，“杂芳烷基”是指其中所述烷基中的氢原子中的一个被杂芳基取代的烷基。
如本文所使用的，“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
如本文所使用的，拟卤化物或拟卤素基是表现基本类似于卤化物的基团。这些化合物可以以与卤化物相同的方式使用并且以与卤化物相同的方式处理。拟卤化物包括(但不限于)氰基、硫氰酸酯、硒氰酸酯、三氟甲氧基和叠氮化物。
如本文所使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基。这些基团包括(但不限于)氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟代乙基。
如本文所使用的，“卤代烷氧基”是指RO，其中R为卤代烷基。
如本文所使用的，“羧基”是指二价基，-C(O)O-。
如本文所使用的，“氨羰基”是指-C(O)NH2。
如本文所使用的，“烷基氨基羰基”是指-C(O)NHR，其中R为烷基，包括低级烷基。如本文所使用的，“二烷基氨基羰基”是指-C(O)NR'R，其中R'和R独立地为烷基，包括低级烷基；“羧酰胺”是指式-NR'COR所表示的基团，其中R'和R独立地为烷基，包括低级烷基。
如本文所使用的，“芳烷基氨基羰基”是指-C(O)NRR'，其中R和R'之一为芳基，包括低级芳基，如苯基，而R和R'中的另一个为烷基，包括低级烷基。
如本文所使用的，“芳氨基羰基”是指-C(O)NHR，其中R为芳基，包括低级芳基，如苯基。
如本文所使用的，“羟基羰基”是指-COOH。
如本文所使用的，“烷氧羰基”是指-C(O)OR，其中R为烷基，包括低级烷基。
如本文所使用的，“芳氧羰基”是指-C(O)OR，其中R为芳基，包括低级芳基，如苯基。
如本文所使用的，“烷氧基”和“烷基硫基”表示RO-和RS-，其中R为烷基，包括低级烷基。
如本文所使用的，“芳氧基”和“芳硫基”表示RO-和RS-，其中R为芳基，包括低级芳基，如苯基。
当未指定任何给定取代基(例如，“卤代烷基”)的数目时，可能存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。
当未指定取代(例如，“芳基”)时，可能存在一个或多个取代基。例如，“芳基”可以包括“取代的芳基”。在一些实施方式中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，所述基团中的每一个另外任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；和(a)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每个所述基团任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；或者(iii)Rb和Rc与两者所连接的N原子一起形成杂环基，其任选地被一个或多个，在一个实施方式中，1、2、3或4个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与两者所连接的N原子一起形成杂环基。在一些实施方式中，两个Q取代基与它们所连接的原子一起可以形成稠环系统。
如本文所使用的，除非另外说明，否则任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写符合它们的常用用法、公认缩写、IUPAC-IUB生物化学命名委员会的规定(参见，(1972)Biochem.11:942-944)，或者IUPAC有机化学命名法(参见，Favre HA and Powell WH,Nomenclature of Organic Chemistry:IUPAC Recommendations and Preferred Names2013,Cambridge,UK:The Royal Society of Chemistry,2013:Print ISBN 978-0-85404-182-4,PDF eISBN978-1-84973-306-9,DOI 10.1039/9781849733069；Nomenclature ofOrganic Chemistry,Sections A,B,C,D,E,F and H,Pergamon Press,Oxford,1979.Copyright 1979IUPAC；and A Guide to IUPAC Nomenclature of OrganicCompounds(Recommendations 1993),1993,Blackwell Scientific publications,Copyright 1993IUPAC)。
术语“对象”是指动物，其包括(但不限于)灵长类(例如，人)、母牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。在表示(例如)哺乳动物对象，如人对象，在一个实施方式中，人时，术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用。
术语“治疗”表示包括减轻或消除病症、疾病或病况，或与所述病症、疾病或病况有关的一种或多种症状；或者减轻或消除造成病症、疾病或病况本身的原因。
术语“预防”表示包括延迟和/或杜绝病症、疾病或病况和/或其相伴症状的发生；防止对象患病症、疾病或病况；或降低对象患病症、疾病或病况的风险。
术语“治疗有效量”表示包括当施用时，足以预防待治疗的病症、疾病或病况的一种或多种症状的发展，或在某种程度上减轻所述症状的量。术语“治疗有效量”还是指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医师正在研究的生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学反应的化合物的量。可以以一个剂量施用(即单一剂量施用)本文所提供的化合物的治疗有效量，或者可以将其划分并随时间施用(即连续施用或多次亚剂量施用)。例如，可以重复单一剂量施用、连续施用或多次亚剂量施用以维持所述化合物在生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人中的水平。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学可用的载体”或“生理学可用的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，每个组分是“药学上可接受的”，其意义在于与药物制剂的其它组分相容并且适合于接触人和动物的组织或器官使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的受益/风险比相称。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版；Loyd等人主编；ThePharmaceutical Press,2012；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第7版；Rowe等人主编；The Pharmaceutical Press,2012；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash and Ash主编；Synapse Information Resources,Inc.,2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation,第2版；Gibson主编；CRC Press LLC,2009。
术语“约”或“大约”表示如本领域的技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示给定值或范围的50％，20％、15％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％或0.05％之内。
术语“重量百分比”或“重量％”是指作为所述组合物总重量的百分比的指定组分(例如，活性化合物或赋形剂)在组合物(例如，药物组合物)中的重量。因此，组合物中所有组分的重量百分比之和为100％。
术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合施用至对象以用于治疗、预防或改善病况、病症或疾病的一种或多种症状的化合物。如本文所使用的，“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述的化合物的旋光异构体或同位素变体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”表示施用于对象以用于治疗、预防或改善病况、病症或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
在某些实施方式中，术语“光学活性的”和“对映异构体活性的”表示一批分子，其具有不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％的对映体过量。在某些实施方式中，所述化合物包含基于所提及的外消旋物总重量的约95％或以上的一种对映异构体和约5％或以下的另一种对映异构体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示所述分子有关其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光性，即平面偏振光被光学活性化合物旋转的方向。前缀(-)表示化合物是左旋的，即，化合物将平面偏振光向左或逆时针旋转。前缀(+)表示化合物是右旋的，即，化合物将平面偏振光向右或顺时针旋转。然而，旋光性符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
术语“同位素变体”是指含有构成该化合物的一种或多种原子的非自然比例的同位素的化合物。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”含有非自然比例的一种或多种同位素，其包括(但不限于)氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”处于稳定形式，即非放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”含有非自然比例的一种或多种同位素，其包括(但不限于)氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”处于不稳定形式，即放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”含有非自然比例的一种或多种同位素，其包括(但不限于)氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。将理解在本文所提供的化合物中，在根据技术人员的判断可行的情况下，例如，任何氢可以是2H，或者例如，任何碳可以是13C，或者例如，任何氮可以是15N，并且任何氧可以是18O。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”含有非自然比例的氘。在一些实施方式中，化合物的药学上可接受的衍生物是同位素变体。
术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子(例如，本文所提供的化合物)与一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量的量或非化学计量的量存在。适合的溶剂包括(但不限于)水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，所述溶剂是药学上可接受的。在一个实施方式中，所述复合物或聚集体处于结晶形式。在另一个实施方式中，所述复合物或聚集体处于非结晶形式。当溶剂为水时，所述溶剂化物为水合物。水合物的实例包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
短语“其同位素变体；或者其药学上可接受的盐；或者其药学上可接受的溶剂化物”与“其中所提及的化合物的同位素变体；或者其中所提及的化合物的药学上可接受的盐；或者其中所提及的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐；或者其中所提及的化合物的药学上可接受的溶剂化物；或者其中所提及的化合物的同位素变体的药学上可接受的溶剂化物；或者其中所提及的化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物；或者其中所提及的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物或其变体”具有相同的含义。
4.2.用于在组合物和方法中使用的化合物
本文提供了抑制MAPK，具体地MAPK1/2磷酸化、细胞增殖、IL-6和TNF-a细胞因子分泌的化合物，因此所述化合物在治疗癌症和炎性疾病的组合物和方法中是有用的。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式I所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为O、S或NR5。
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物为式Ia所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、OR3和NR6R7；
其中R2a选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为O、S或NR5。
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物是式Ia所表示的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1a选自H、苯基、吡啶基或者下列之一：
R2a是芳基或杂芳基；并且X是NH或S。
在一个实施方式中，式Ia所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物为式Ib所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R2b选自烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，并且R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构；
p是0-2；和
X为O或NR5。
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物是式Ib所表示的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中：
R6和R7独立地选自氢、甲基、异丙基、苯基、环丙基、金刚烷基，或者选自下列：
其中苯基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基分别选自卤素，并且R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构，其中所述环结构选自下列之一：
R和R'独立地选自氢和甲基；和
X为O或NH。
在一个实施方式中，式Ib所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物为式Ic所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
R3c为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4c为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，并且R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构；
p是0-2；和
X为O或NR5。
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物为化合物，其中：
R3c为苯基或者R3c、R和R'合并以形成如下所示的环结构：
其中苯基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基分别选自卤素、氰基和甲基；
R4c选自下列之一：
R和R'独立地选自氢或甲基，或者R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构；和
X为O或者N-苯基。
在一个实施方式中，式Ic所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物为式Id所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1d选自烷基、芳基、环烷基、杂环基，杂芳基和SR4；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R4d为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
X为O、S或NR5。
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物为式Id所表示的化合物，其中：
R1d选自下列之一：
R4d选自下列之一：
和X是O或S。
在一个实施方式中，式Id所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式I所表示的化合物为式Ie所表示的化合物：
其中R2e选自芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R4e为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式Ie的另一个实施方式中，式Ie所表示的化合物为化合物，其中：
R2e选自呋喃基、吡啶基、苯基和萘甲基，
其中苯基被甲基取代；
R4e选自下列之一：
R5为氢、丙基、环己基或苯基；和
p是0-2。
在一个实施方式中，式Ie所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式I所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在一个实施方式中，选择式Ia所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在一个实施方式中，选择式I所表示的化合物，但条件是如果X为NH并且R1为苯基，则R2不是吡啶基。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式II所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式II所表示的化合物为式IIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为杂环基或NR6R7；
其中R2a为H、芳基或杂芳基；
R5a为烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；和
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式IIa的另一个实施方式中，式II所表示的化合物为化合物，其中：
R1a为氨基，或者如下所示：
其中R2a为H或吡啶基；
R5a为异丙基，或者如下所示：
在一个实施方式中，式IIa所表示的化合物为：
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式III所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X是O或S；或者X为NR，其中R与邻近于它所连接的五元环上的氮的碳原子之一形成非芳香环。
在式III的另一个实施方式中，式III所表示的化合物为化合物，其中：
R1为苯基或如下所示：
R2为甲基或如下所示：
p是0-2；和
X是O；或者X为NR，其中R与邻近于它所连接的五元环上的氮的碳原子之一形成七元环。
在一个实施方式中，式III所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式III所表示的化合物为式IIIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、OR3和NR6R7；
其中R2a为芳基或杂芳基；
其中R8a为H或烷基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式IIIa的另一个实施方式中，式IIIa所表示的化合物为化合物，其中：
R1a选自吡啶基、异噁唑基、苯基、苯并二氧六环基、喹喔啉基、吡咯烷酮基、氨烷基、苯并咪唑基、苄基、苯并呋喃基和下列之一：
其中吡啶基、异噁唑基、苯基、呋喃基和苄基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自甲基、卤素、甲氧基、苯并二氧六环基、吡啶基、四唑基；
R2a为吡啶基；
R8a为氢；和
R5为氢。
在一个实施方式中，式IIIa所表示的化合物为：
在式IIIa的另一个实施方式中，式IIIa所表示的化合物为化合物，其中：R1a选自：
R2a为吡啶基；
R8a为氢；和
R5为氢。
在一个实施方式中，式IIIa所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式III所表示的化合物为式IIIb所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b为OR3、NR5C(O)R4或NR6R7；
R2b为OR3、芳基或杂芳基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，并且R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构；和
R”和R”'独立地选自氢和烷基，并且R”和R”'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构。
在式IIIb的另一个实施方式中，式IIIb所表示的化合物为化合物，其中：
R1b为OR3或苯基；
R2b为OR3或者如下所示：
R3为苯基，
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自甲氧基、1,1,1-三氟丙-2-醇和卤素
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R8为氢；和
R和R'为氢。
在一个实施方式中，式IIIb所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式III所表示的化合物为式IIIc所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1c为芳基或杂芳基；
R2c为SR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R8c为H或烷基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，并且R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构；和
X是O或S。
在式III的另一个实施方式中，式IIIc所表示的化合物为化合物，其中：
R1c为SR4、苯基，或吡啶基，或噻吩基；
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、乙氧基、卤素；
R2c为SR4、CH2SR4或者选自下列：
R8c为H或甲基；
R4选自下列：
R和R'为氢；和
X是O或S。
在式III的另一个实施方式中，式IIIc所表示的化合物为化合物，其中：
R1c为SR4、苯基，或吡啶基，或噻吩基；
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、乙氧基、卤素；
R2c为SR4、CH2SR4或者选自下列：
R8c为H或甲基；
R4选自下列：
R和R'为氢；和
X是O或S。
在一个实施方式中，式IIIc所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式III所表示的化合物为式IIId所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1d为烷基、环烷基、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R2d为芳基或杂芳基；
R8d为H或烷基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；和
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式IIId的另一个实施方式中，式IIId所表示的化合物为化合物，其中：
其中R1d为环丙基、苯基、S(O)2R4、NR5C(O)R4或NR6R7；
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自羟基和CONH2；
R2d为苯基或如下所示：
其中苯基任选地被1-3取代基取代，每个取代基分别选自甲氧基、卤素、甲基和羟基；
R8d为氢、甲基或CH2CH2CO2CH3；
R4为苯基或选自下列：
其中苯基任选地被两个卤素取代；
R5为氢；和
R6和R7独立地选自氢、环己基，并且R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的六元环结构。
在式IIId的另一个实施方式中，式IIId所表示的化合物为化合物，其中：
其中R1d为环丙基、苯基、S(O)2R4、NR5C(O)R4或NR6R7；
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自羟基和CONH2；
R2d为苯基或如下所示：
其中苯基任选地被1-3取代基取代，每个取代基分别选自甲氧基、卤素、甲基和羟基；
R8d为氢、甲基或CH2CH2CO2CH3；
R4为苯基或选自下列：
其中苯基任选地被两个卤素取代；
R5为氢；和
R6和R7独立地选自氢、环己基，并且R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的六元环结构。
在一个实施方式中，式IIId所表示的化合物为：
在一个实施方式中，式IIId所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式IIId所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式III所表示的化合物为式IIIe所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1e为芳基或杂芳基；
R2e为H或烷基；
R6e和R7e独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
X是O或S。
在式IIIe的另一个实施方式中，式IIIe所表示的化合物为化合物，其中：
R1e为吡啶基、苯基；
其中苯基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自卤素和乙基；
R2e为甲基或氢；
R6e和R7e独立地选自氢或下列之一
并且R6e和R7e合并以形成包含两者所连接的氮原子的哌啶，并且该哌啶基环被苯基取代；和
X是O或S。
在式IIIe的另一个实施方式中，式IIIe所表示的化合物为化合物，其中：
R1e为吡啶基、苯基；
其中苯基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自卤素和乙基；
R2e为甲基或氢；
R6e和R7e独立地选自氢或下列之一
并且R6e和R7e合并以形成包含两者所连接的氮原子的哌啶，并且该哌啶基环被苯基取代；和
X是O或S。
在一个实施方式中，式IIIe所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式III所表示的化合物为式IIIf所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R2f为H或烷基；
R4f为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R6f和R7f独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6f和R7f合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式IIIf的另一个实施方式中，式IIIf所表示的化合物为化合物，其中：
R2f为H或甲基；
R4f为甲基或乙基；和
R6f和R7f独立地选自环丙基、乙基或下列之一
在一个实施方式中，式IIIf所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式III所表示的化合物为式IIIg所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1g为芳基或杂芳基；
R6g和R7g独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R8g为H或烷基。
在式IIIg的另一个实施方式中，式IIIg所表示的化合物为化合物，其中：
R1g为苯基或嘧啶基；
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自甲氧基、卤素或丙基；
R6g和R7g独立地选自氢或下列之一：
R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构，如下所示：
和
R8g为H。
在一个实施方式中，式IIIg所示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式III所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在一个实施方式中，选择式IIId所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在一个实施方式中，选择式III所表示的化合物，但条件是如果X为S，则R1未任选地被吗啉代、硫代吗啉代、胡椒碱基(piperinyl)、吲哚基、吡啶基、噻吩基、氨基苯基、苯基、甲氧基苯基、氯甲基、酰胺基、咪唑并噻唑基、哌嗪基、吡咯烷并、噻唑基、咪唑基或吡唑基取代。
在一个实施方式中，选择式IIId所表示的化合物，但条件是R1d未任选地被吗啉代、硫代吗啉代、胡椒碱基(piperinyl)、吲哚基、氨基苯基、氯甲基、酰胺基、咪唑并噻唑基、哌嗪基、吡咯烷并、咪唑基或吡唑基取代。
在一个实施方式中，选择式III所表示的化合物，但条件是如果X为S，则R2不是萘基或四氢萘基。
在一个实施方式中，选择式III所表示的化合物，但条件是如果X为O并且R1为苯基或噻吩基，则R8不是吗啉代。
在一个实施方式中，选择式III所表示的化合物，但条件是如果X为NH并且R1为杂芳基，则R8不是吗啉代。
在一个实施方式中，选择式IIId所表示的化合物，但条件是R2d不是萘基或四氢萘基。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式IV所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为O或NR5。
在另一个实施方式中，式IV所表示的化合物为式IVa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R2a为H或烷基；
R8a为芳基或杂芳基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6a和R7a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
X为O或NR5。
在另一个实施方式中，式IVa所表示的化合物为化合物，其中
R2a为H；
R8a为苯基、吡啶基或如下所示
其中苯基任选地被卤素取代；
R6a和R7a独立地选自H、吡啶基、环丙基、环戊基或下列之一：
和
X为O或NH，或NCH3。
在一个实施方式中，式IVa所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式IV所表示的化合物为式IVb所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H或烷基；
R8a为H或烷基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6b和R7b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b和R7b合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R和R'独立地选自氢和烷基，并且R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构；和
X为O或NR5。
在另一个实施方式中，式IVb为：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b为H或烷基；
R8b为H或烷基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6b和R7b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b和R7b合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R和R'独立地选自氢和烷基，并且R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构；和
X为O或NR5。
在式IVb的另一个实施方式中，式IVb所表示的化合物为化合物，其中：
R1b为甲基；
R8b为甲基；
R6b和R7b独立地选自氢、甲基或下列之一：
R和R'为氢，
X为O或NR5；和
R5为苄基
其中苄基被卤素取代。
在一个实施方式中，式IVb所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式IV所表示的化合物为式IVc所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1c为芳基或杂芳基；
R2c为H、卤素或烷基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6c和R7c独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6c和R7c合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
X为O或NR5。
在式IVc的另一个实施方式中，式IVc所表示的化合物为化合物，其中：
R1c为苯基
其中苯基任选地被甲基取代的；
R2c为H或卤素；
R6c和R7c独立地选自环丙基或下列之一：
和
X为O或NH。
在一个实施方式中，式IVc所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式IV所表示的化合物为式IVd所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1d为OR3a或NR6dR7d；
R2d为H、烷基或卤素；
R3d为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R5d为芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳烷基；
和R7d独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6d和R7d合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R8d为H或烷基。
在式IVd的另一个实施方式中，式IVd所表示的化合物为化合物，其中：
R1d为OR3d或NR6dR7d；
R2d为H、烷基或卤素；
R3d为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
R5d为芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳烷基；
R6d和R7d独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6d和R7d合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R8d为H或烷基。
在式IVd的另一个实施方式中，式IVd所表示的化合物为化合物，其中：
R1d为OR3d或NR6dR7d；
R2d为H或Br；
R3d为甲基；
R5d为苯基或如下所示：
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自卤素、甲基或甲氧基；
R6d和R7d独立地选自氢、吡啶基甲基、溴苯基，或如下所示：
或者R6d和R7d合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构，如下所示：
和
R8d为H或环丙基；
在一个实施方式中，式IVd所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式IV所表示的化合物为式IVe所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1e为芳基或杂芳基；
R2e为H或烷基；
R5e为H或烷基；和
R6e和R7e独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6e和R7e合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式IV的另一个实施方式中，式IVe所表示的化合物为化合物，其中：
R1e为吡啶基；
R2e为H；
R5e为H或甲基；和
R6e和R7e独立地选自氢或如下所示的取代基：
在一个实施方式中，式IVe所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式IV所表示的化合物为式IVf所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1f为H或烷基；
R2f为芳基、杂芳基或NR6fR7f；
R5f为芳基或杂芳基；
R8f为H或烷基；
R6f和R7f独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6f和R7f合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式IVf的另一个实施方式中，式IVf所表示的化合物为化合物，其中：
R1f为H；
R2f选自下列之一：
R5f为苯基或吡啶基；和
R8f为H或甲基。
在一个实施方式中，式IVf所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式IV所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在一个实施方式中，选择式IVa所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在一个实施方式中，选择式IV所表示的化合物，但条件是如果X为O，则R8未任选地被吗啉代取代。
在一个实施方式中，选择式IV所表示的化合物，但条件是如果X为N-芳基，则R2不是杂芳基。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式V所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；其中R2和R8合并以形成在五元环中包含两者所连接的碳原子的环结构；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为O、S或NR5。
在另一个实施方式中，式V所表示的化合物为式Va所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H或烷基；
R2a为H或烷基；
R8a为芳基、杂芳基、C(O)R4或S(O)pR4；
R9a为OR3、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R和R'独立地选自氢和烷基，并且R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构；和
p是0-2。
在式V的另一个实施方式中，式Va所表示的化合物为化合物，其中：
R1a为H；
R2a为H；
R8a为苯基、C(O)R4或S(O)pR4；
其中苯基被卤素取代；
R9a为OR3、NR6R7，或者选自下列之一
R3为苯基，
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自卤素、甲氧基和甲基；
R4选自下列：
R6和R7独立地选自乙基、苯基或二苯基；
R和R'为H；和
p为2。
在式V的另一个实施方式中，式Va所表示的化合物为化合物，其中：
R1a为H；
R2a为H；
R8a为苯基、C(O)R4或S(O)pR4；
其中苯基被卤素取代；
R9a为OR3、NR6R7，或者选自下列之一
R3为苯基，
其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自卤素、甲氧基和甲基；
R4选自下列：
R6和R7独立地选自乙基、苯基或二苯基；
R和R'为H；和
p为2。
在一个实施方式中，式Va所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式V所表示的化合物为式Vb所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b为H或烷基；
R2b为H或烷基；
R8b为C(O)R4或S(O)pR4；
R9b为芳基、杂芳基、卤素或C(O)R4；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
X为O或NR5；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式Vb为：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b为H或烷基；
R2b为H或烷基；
R8b为C(O)R4或S(O)pR4；
R9b为芳基、杂芳基、卤素或C(O)R4；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
X为O、S或NR5；和
p是0-2。
在式Vb的另一个实施方式中，式Vb所表示的化合物为化合物，其中：
R1b为H、卤素或COCH3；
R2b为H、卤素或COCH3；
R8b为C(O)R4；
R9b为H、卤素、苯基或C(O)R4；
其中苯基任选地被卤素取代；
R4为NR6R7；
R6和R7独立地选自H、环丙基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、环戊基、甲基和苄基；
其中苄基被两个甲氧基取代基取代；
X为O、S或NCH3；和
p为2。
在一个实施方式中，式Vb所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式V所表示的化合物为式Vc所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1c为H、烷基或C(O)R4；
R2c为H、烷基或C(O)R4；
R8c为H或烷基；
R9c为OR3、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R和R'独立地选自氢和烷基，并且R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构。
在式Vc的另一个实施方式中，式Vc所表示的化合物为化合物，其中：
R1c为H或C(O)R4；
R2c为H或C(O)R4；
R8c为H或甲基；
R9c为OR3；
R3选自下列之一：
R4为甲基；和
R和R'为H。
在一个实施方式中，式Vc所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式V所表示的化合物为式Vd所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1d为H、烷基、芳基或杂芳基；
R2d为C(O)R4；
R8d为NR5C(O)R4或N＝C(R)NR6R7；
R9d为H、烷基、芳基烷基或杂芳烷基；其中R1d和R9d合并以形成在五元环中包含两者均连接的碳原子的环结构；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R或者R'独立地选自氢或者烷基，或者R和R'合并以形成包含两者均连接的碳原子的环结构。
在式Vd的另一个实施方式中，式Vd所表示的化合物为化合物，其中：
其中R1d为H、甲基或苯基；
其中苯基任选地被甲基或卤素取代；
R2d为C(O)R4，或者如下所示
R8d为苯基或NR5C(O)R4，
其中苯基被丙基取代；
R9d为H、甲基、苯并二氧苯甲基，并且其中R1d和R9d合并以形成在五元环中包含两者均连接的碳原子的七元环结构；
R4为乙基、甲基、叔丁基、苄基或者如下所示
其中苄基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基分别选自甲氧基
R5为H；和
R和R'为H。
在式Vd的另一个实施方式中，式Vd所表示的化合物为化合物，其中：
其中R1d为H、甲基或苯基；
其中苯基任选地被甲基或卤素取代；
R2d为C(O)R4，或者如下所示
R8d为苯基或NR5C(O)R4，
其中苯基被丙基取代；
R9d为H、甲基、苯并二氧苯甲基，并且其中R1d和R9d合并以形成在五元环中包含两者均连接的碳原子的七元环结构；
R4为乙基、甲基、叔丁基、苄基、p-异丙基苯基或者如下所示
其中苄基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基分别选自甲氧基
R5为H；和
R和R'为H。
在一个实施方式中，式Vd所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式V所表示的化合物为式Ve所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1e为H或烷基；
R2e为C(O)R4；
R8e为H或烷基；
R9e为H或烷基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5e为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；和
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式Ve的另一个实施方式中，式Ve所表示的化合物为化合物，其中：
R1e为H；
R2e为C(O)R4；
R8e为H或烷基；
R9e为H或烷基；
R4选自下列：
R5e为甲氧基乙基、丙烯基或环己烯基丙基。
在一个实施方式中，式Ve所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式V所表示的化合物为式Vf所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1f为H或烷基；
R2f为S(O)pR4；
R8f为C(O)R4；
R9f为芳基、H或烷基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式Vf的另一个实施方式中，式Vf所表示的化合物为化合物，其中：
R1f为H；
R2f为S(O)pR4；
R8f为C(O)R4；
R9f为芳基、H或烷基；
R4为硫代吗啉基或者如下所示
p为2。
在一个实施方式中，式Vf所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式V所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在一个实施方式中，选择式V所表示的化合物，但条件是如果X为S并且R9为芳基，则R8和R2均不是吗啉代。
在一个实施方式中，选择式V所表示的化合物，但条件是如果X为S并且R9为芳基、杂芳基、噁唑烷酮、芳基羰基，则R8不是吗啉代、酰基或酯。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式VI所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
A是取代的或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环。
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为芳基或杂芳基；
R8a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式VIa的一个实施方式中，式VIa所表示的化合物为化合物，其中：
其中R1a为芳基或杂芳基；
R8a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式VIa的另一个实施方式中，式VIa所表示的化合物为化合物，其中：
R1a为吡啶基，
其中吡啶基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基分别选自OR3；
R3为二氟乙基；
R8a为H、甲基、苯基或C(O)R4；
R9a为H、苯基、甲基、噻吩基、乙基、呋喃基或丁基，其中苯基任选地被选自卤素或甲氧基的取代基取代；
R4为-NR6R7；和
R6和R7独立地选自H、甲基和乙基。
在一个实施方式中，式VIa所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VIa1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a1为芳基、杂芳基或NR6R7；
R8a1为H或烷基；
R9a1为H、烷基、烯基、碳环、卤素、拟卤素、三氟甲基、氰基或C(O)NR6R7；和
R6和R7独立地选自H、甲基和乙基。
在式VIa1的另一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为化合物，其中：
R1a1为芳基、杂芳基、NR6R7；
R8a1为H、芳基或烷基；
R9a1为H、烷基、烯基、卤素或拟卤素；和
R6和R7独立地选自H、甲基和乙基。
在式VIa1的另一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为化合物，其中：
R1a1为芳基、杂芳基或NR6R7；
R8a1为H或烷基；
R9a1为烷基、烯基、卤素或拟卤素，其中所述烷基不是CH3；和
R6和R7独立地选自H、甲基和乙基。
在式VIa1的另一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为化合物，其中：
R1a1为吡啶基或NH2，
R8a1为H或甲基；
R9a1为H或甲基。
在一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为：
在式VIa1的另一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为化合物，其中：
R1a1为吡啶基，
R8a1为H或甲基；
R9a1为氟、溴、氯或碘。
在一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为：
在式VIa1的另一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为化合物，其中：
R1a1为2-吡啶基。
在式VIa1的另一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为化合物，其中R1a1为甲氧基吡啶基。
在式VIa1的另一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为化合物，其中
R1a1为2-吡啶基；
R8a1为H或Ph；
R9a1为碳环、卤素、三氟甲基、氰基或C(O)NR6R7；
R6为H或烷基；
和R7为烷基。
在式VIa1的另一个实施方式中，式VIa1所表示的化合物为化合物，其中
R1a1为2-吡啶基；
R8a1为H或甲基；
R9a1为碳环、卤素、三氟甲基、氰基或C(O)NR6R7；
R6为H或烷基；
和R7为烷基。
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VIb所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b为芳基、杂芳基、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R8b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；或者R8b和R9b合并以形成在五元环中包含两者所连接的碳原子的环结构；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R5b为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式VIb的另一个实施方式中，式VIb所表示的化合物为化合物，其中
R1b为吡啶基、S(O)pR4、
R8b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；其中R8b和R9b合并以形成在五元环中包含两者所连接的碳原子的环结构；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4如下所示
R5b为氢或乙基；
p是0。
在一个实施方式中，式VIb所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VIb所表示的化合物为式VIb1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b1为芳基、杂芳基或NR6R7；
R8b1为H或烷基；
R9b1为芳基、杂芳基、杂环基、卤素、拟卤素、C(O)R4或S(O)pR4；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为化合物，其中
R1b1为吡啶基；
R8b1为H或烷基；
R9b1为取代的苯基、杂芳基、杂环基、氟、氯、碘、C(O)R4或S(O)pR4，其中所述杂芳基不是取代的吡唑；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为化合物，其中
R1b1为吡啶基或NH2；
R8b1为H；
R9b1为芳基、杂芳基、卤素、杂环基或C(O)R4；
R4为-NR6R7；和
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为化合物，其中
R1b1为2-吡啶基；
R8b1为H或甲基；
R9b1为取代的苯基、杂芳基、杂环基、C(O)NR6R7，其中所述杂芳基不是取代的吡唑；和
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为化合物，其中
R1b1为2-吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为取代的苯基、杂芳基、杂环基、C(O)NR6R7，其中所述杂芳基不是取代的吡唑；和
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为化合物，其中
R1b1为NH2；
R8b1为H；
R9b1为Br、
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为化合物，其中
R1b1为吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为Br、
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为其中R1b1为2-吡啶基的化合物。
在一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为：
在一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为：
在一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为：
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为化合物，其中
R1b1为吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为
在式VIb1的另一个实施方式中，式VIb1所表示的化合物为化合物，其中
R1b1为吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VIc所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1c为芳基或杂芳基；和
R可以包含0-6个取代基，所述取代基独立地选自H或烷基。
在式VIc的另一个实施方式中，式VIc所表示的化合物为化合物，其中：
R1c为吡啶基；和
R为H。
在一个实施方式中，式VIc所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VId所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1d为芳基或杂芳基；
R5d为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；和
X为CH或N。
在式VId的另一个实施方式中，式VId所表示的化合物为化合物，其中：
R1d为吡啶基；
R5d为氢或苯基，
其中苯基被CF3取代；
X为CH或N。
在一个实施方式中，式VId所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VIe所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1e为S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5e为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
R可以包含0-4个取代基，所述取代基独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VIe所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1e为S(O)pR4或NR6R7；
R4为
R5e为H、甲氧基乙基或CH3OCH2(CH3)CH-；
R6和R7独立地选自氢或者如下所示
p是0；和
R为H或卤素。
在一个实施方式中，式VIe所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VIf所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1f为芳基或杂芳基；和
R2f为H、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)2R、-S(O)R或烷基，
其中R为芳基、杂芳基或烷基。
在式VIf的另一个实施方式中，式VIf所表示的化合物为化合物，其中：
R1f为2-吡啶基；和
R2f为-C(O)R、-C(O)OR或SO2R，
其中R为芳基、杂芳基或烷基。
在式VIf的另一个实施方式中，式VIf所表示的化合物为化合物，其中：
R1f为2-吡啶基；和
R2f为-C(O)R，
其中R为芳基、杂芳基或烷基。
在式VIf的另一个实施方式中，式VIf所表示的化合物为化合物，其中：
R1f为吡啶基；和
R2f是H、
在一个实施方式中，式VIf所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VI所表示的化合物为式VIg所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1g为芳基或杂芳基；和
R5g为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
在式VIg的另一个实施方式中，式VIg所表示的化合物为化合物，其中：
R1g为2-吡啶基；和
R5g为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、CH2C(O)R，其中R为NH2、NH烷基、N(烷基)2、哌啶、OH或者O烷基。
在式VIg的另一个实施方式中，式VIg所表示的化合物为化合物，其中：
R1g为吡啶基；和
R5g为氢、苯基、吡啶基或
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式VII所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2。
在另一个实施方式中，式VII所表示的化合物为式VIIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为芳基或杂芳基；
R2a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R8a为H或烷基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2。
在式VIIa的另一个实施方式中，式VIIa所表示的化合物为化合物，其中：
R1a为吡啶基；
R2a选自下列之一：
R8a为甲基。
在式VIIa的另一个实施方式中，式VIIa所表示的化合物为化合物，其中：
R1a为吡啶基；
R2a选自下列之一：
R8a为甲基。
在一个实施方式中，式VIIa所表示的化合物为：
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式VIIIa或式VIIIb所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
A是取代的或未取代的5或6元芳基、杂芳基、碳环或杂环。
在另一个实施方式中，式VIIIa所表示的化合物为式VIIIa1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a1为H、芳基或杂芳基；
R2a1为H、烷基、烷氧基或芳氧基；
R8a1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9a1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5a1选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式VIIIa1的另一个实施方式中，式VIIIa1所表示的化合物为化合物，其中：
R1a1为H；
R2a1为H；
R8a1为苯基，
其中苯基被甲氧基取代；
R9a1为苯基，
其中苯基被甲氧基取代；
R5a1如下所示：
在一个实施方式中，式VIIIa1所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VIIIb所表示的化合物为式VIIIb1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b1为H、烷基、芳基或杂芳基；
R8b1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b1和R7b1合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式VIIIb1的另一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为化合物，其中：
R1b1为2-吡啶基；
R8b1为H、甲基或者苯基；
R9b1为H、烷基、烯基、炔基、取代的芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b1和R7b1合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
其中NR6b1R7b1不是NHMe、NHEt、NHn-Pr、NH苄基或NH-2-苯乙基；和
其中当R8b1和R9b1两者均为氢时，NR6b1R7b1不是吗啉；和
p是0-2。
在式VIIIb1的另一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为化合物，其中：
R1b1为2-吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为取代的芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、C(O)NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b1和R7b1合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
其中NR6b1R7b1不是NHMe、NHEt、NHn-Pr、NHCH2CH2OH、任选地在苯环上取代的NH苄基或任选地在苯环上取代的NH-2-苯乙基；和
其中当R8b1和R9b1两者均为氢时，NR6b1R7b1不是吗啉。
在式VIIIb1的另一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为化合物，其中：
R1b1为H、甲基或吡啶基；
R8b1为H或甲基；
R9b1为H或苯基，
其中苯基任选地被一个或两个选自甲氧基的取代基取代；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6b1和R7b1独立地选自H、甲基、羟丙基、甲氧基丙基、羟乙基、吗啉基乙基、呋喃基甲基或下列之一：
或者
R6b1和R7b1合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构，如下所示：
在一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为：
在式VIIIb1的另一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为化合物，其中：
R1b1为吡啶基；
R8b1为H、甲基或者苯基；
R9b1为H、溴或苯基；和
NR6b1R7b1选自
其中当R8b1和R9b1两者均为氢时，NR6b1R7b1不是吗啉。
在一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为：
在式VIIIb1的另一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为化合物，其中：
R1b1为吡啶基；
R8b1为H、甲基或者苯基；
R9b1为-C(O)NR6R7；和选自
NR6b1R7b1选自
在式VIIIb1的另一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为化合物，其中：
R1b1为吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为H；
R6b1和R7b1独立地选自H，
在一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为：
在式VIIIb1的另一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为化合物，其中：
R1b1为吡啶基或甲氧基吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为H、溴、氯、氰、三氟甲基或苯基；和
NR6b1R7b1为
在一个实施方式中，式VIIIb1所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VIIIb所表示的化合物为式VIIIb2所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b2为H、芳基或杂芳基；
R6b2和R7b2独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b2和R7b2合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
R可以包含0-6个取代基，所述取代基独立地选自H或烷基。
在另一个实施方式中，式VIIIb所表示的化合物为化合物，其中
R1b2为吡啶基；和
R6b2和R7b2独立地选自下列之一：
或者
R6b2和R7b2合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构，如下所示：
R为H。
在一个实施方式中，式VIIIb2所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VIIIb所表示的化合物为式VIIIb3所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b3为H、芳基或杂芳基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6b3和R7b3独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b3和R7b3合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
R可以包含0-4个取代基，所述取代基独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
在另一个实施方式中，式VIIIb3所表示的化合物为化合物，其中：
R1b3为噻吩基；
R6b3和R7b3合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构，如下所示：
和
R为H。
在一个实施方式中，式VIIIb3所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式VIIIb所表示的化合物为式VIIIb4所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b4为H、烷基、芳基或杂芳基；
R8b4为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R9b4为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、C(O)R4或S(O)pR4；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
每个R5选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6b4和R7b4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b4和R7b4合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在式VIIIb4的一个实施方式中，式VIIIb4所表示的化合物为化合物，其中：
其中R1b4为2-吡啶基；
R8b4为H；
R9b4为CH2CONHR，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；
NR6b4R7b4为吗啉环；和
p是0-2。
在式VIIIb4的一个实施方式中，式VIIIb4所表示的化合物为化合物，其中：
R1b4为吡啶基；
R8b4为H；
R9b4为CH2CONHR，其中R为H、
NR6b4R7b4为
在一个实施方式中，选择式VIIIb所表示的化合物，但条件是如果A为取代的或未取代的苯基或噻吩基环，并且R6为H；则R7不是4-吡啶基、嘧啶基、氯代吡啶基或吲唑。
在一个实施方式中，选择式VIIIb1所表示的化合物，但条件是如果R6为H；则R7不是4-吡啶基、嘧啶基、氯代吡啶基或吲唑。
在一个实施方式中，选择式VIIIb3所表示的化合物，但条件是如果R6为H；则R7不是4-吡啶基、嘧啶基、氯代吡啶基或吲唑。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式IXa或式IXb所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式IXa所表示的化合物为式IXa1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a1为芳基或杂芳基；
R2a1为H或烷基；
R8a1为烷基；
R6a1和R7a1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、芳氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基和烷基羰基氨基；或者R6a1和R7a1合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式IXa1的一个实施方式中，R1a1为芳基或杂芳基；
R2a1为H或烷基；
R8a1为烷基；
R6a1和R7a1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、芳氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基和烷基羰基氨基；或者R6a1和R7a1合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在式IXa1的一个实施方式中，R1a1为2-吡啶基；
R2a1为H或烷基；
R8a1为烷基；
R6a1和R7a1独立地选自氢、C(O)R，其中R为烷基、环烷基或杂环烷基。
在一个实施方式中，R1a1为
R2a1为H或甲基；
R8a1为甲基、乙基或三氟甲基；
R6a1和R7a1独立地选自H、 或者R6a1和R7a1合并以形成包含两者均连接的氮原子的
在式IXa1的一个实施方式中，R1a1为
R2a1为H或甲基；
R8a1为H；
R6a1和R7a1独立地选自H、
在一个实施方式中，式IXa1所表示的化合物为：
在一个实施方式中，式IXa1所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式IXb所表示的化合物为式IXb1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中每个R5b1选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6f和R7f合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在一个实施方式中，每个R5b1为甲基或
R6b1和R7b1合并以形成包含两者均连接的氮原子的哌啶结构。
在一个实施方式中，式IXb1所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式IXa所表示的化合物，但条件是如果R1为杂芳基，则NR6R7不是吗啉代。
在一个实施方式中，选择式IXa1所表示的化合物，但条件是如果R1a为杂芳基，则NR6aR7a不是吗啉代。
在一个实施方式中，选择式IXa所表示的化合物，但条件是如果R1为吗啉代，则NR6R7不是NH2。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式X所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式X所表示的化合物为式Xa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H或烷基；
R2a为H或卤素；
R8a为H或烷基；
R6a和R7a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6a和R7a合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
在一个实施方式中，R1a为H、甲基或三氟甲基；
R2a为H或溴；
R8a为H、甲基或三氟甲基；
R6a和R7a独立地选自氢、 或者R6a和R7a合并以形成包含两者均连接的氮原子的
在一个实施方式中，式Xa所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式X所表示的化合物，但条件是如果R1为甲基并且NR6R7为NH2，则R8不是芳基。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XI所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式XI所表示的化合物为式XIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H或烷基；
R2a为C(O)R4；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5a为H、芳基或杂芳基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在一个实施方式中，R1a为H或甲基；
R2a为和
R5a为Ph。
在一个实施方式中，式XIa所表示的化合物为：
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XII所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式XII所表示的化合物为式XIIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为烷基或NR6R7；
R2a为H或烷基；
R8a为H或烷基；
R9a为H或R6'R7'NC(O)烷基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R6'和R7'独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；或者R6'和R7'合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在一个实施方式中，R1a为甲基、
R2a为H；
R8a为甲基或三氟甲基；和
R9a为H、
在一个实施方式中，式XIIa所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式XII所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XIII所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8、R9、R10和R11独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式XII所表示的化合物为式XIIIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H或烷基；
R2a为H或烷基；
R8a为H或烷基；
R9a为H或烷基；
R10a为芳基、杂芳基或C(O)R4；
R11a为H、-烷基OR3或C(O)R4；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在另一个实施方式中，R1a为H或烷基；
R2a为H、OR3a或烷基；
R8a为H或烷基；
R9a为H或烷基；
R10a为芳基、杂芳基或C(O)R4；
R11a为H、-烷基OR3或C(O)R4；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
在一个实施方式中，R1a为H；
R2a为H或
R8a为H；
R9a为H；
R10a为和
R11a为H、
在一个实施方式中，式XIIIa所表示的化合物为：
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XIV所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8、R9和R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为S或NR5。
在另一个实施方式中，式XIV所表示的化合物为式XIVa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R8a和R9a独立地选自H、烷基或卤素；
R2a为H、烷基、卤素、C(O)R4和S(O)pR4；
R10a为杂环基、-烷基NR6R7或NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为S或NR5。
在一个实施方式中，R1a、R8a和R9a为H；
R2a为H或
R10a为
R5为H、甲基、正丙基、 和
X为S或NR5。
在一个实施方式中，R1a、R8a和R9a为H；
R2a为H、-CO(O)Et或
R10a为
R5为H、甲基、正丙基、 和
X为S或NR5。
在一个实施方式中，式XIVa所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式XIVa所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式XIV所表示的化合物，但条件是R10不是吗啉代甲基、哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、吗啉代-CH(CH3)-、哌啶基-CH(CH3)-、甲基哌嗪基-CH(CH3)-；并且如果R5为芳氧基烷基或芳基烷基，则X不是NR5。
在另一个实施方式中，要用式XIV所表示的化合物治疗的疾病不是视网膜肿瘤。
在一个实施方式中，选择式XIVa所表示的化合物，但条件是R10a不是吗啉代甲基、哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、吗啉代-CH(CH3)-、哌啶基-CH(CH3)-、甲基哌嗪基-CH(CH3)-；并且如果R5为芳氧基烷基或芳基烷基，则X不是NR5。
在另一个实施方式中，要用式XIVa所表示的化合物治疗的疾病不是视网膜肿瘤。
在一个实施方式中，选择式XIV所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在一个实施方式中，选择式XIVa所表示的化合物，但条件是所述化合物不是
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XVa或式XVb所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
Ar为芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，式XVa所表示的化合物为式XVa1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H、芳基或杂芳基；和
R5a为烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基。
在一个实施方式中，R1a为H、苯基；和
R5a为
在一个实施方式中，式XVa1所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式XVb所表示的化合物为式XVb1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H、芳基或杂芳基；
R5a为烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；和
Ar为芳基或杂芳基。
在一个实施方式中，R1a为
R5a为和
Ar为
在一个实施方式中，式XVb1所表示的化合物为：
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XVI所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；
每个R和R'独立地选自H、烷基或环烷基；和
Ar为芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，式XVI所表示的化合物为式XVIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自H、烷基和卤素；
R5a为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6a和R7a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6a和R7a合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；
每个R和R'独立地选自H、烷基或环烷基；和
Ar为芳基或杂芳基。
在一个实施方式中，R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自H和F；
R5a为环丙基或
每个R和R'为H或甲基；和
Ar为
在一个实施方式中，式XVIa所表示的化合物为：
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XVII所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式XVII所表示的化合物为式XVIIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R11a为NR6aR7a；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R6'为芳基烷基或杂芳烷基；
R7'为H或烷基，并且R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在一个实施方式中，R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R11a为NR6aR7a；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R6为芳基烷基或杂芳烷基；
R7为H或烷基，并且R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在一个实施方式中，其中R1a、R2a、R8a、R9a、R10a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自H、甲基、F、三氟甲基或OEt；和
在一个实施方式中，式XVIIa所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式XVII所表示的化合物为式XVIIb所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a，R9a、R10a独立地选自H、烷基，卤素和OR3；
R11a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R6'为芳基烷基或杂芳烷基；
R7'为H或烷基，并且R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在一个实施方式中，R1b、R2b、R8b、R9b、R10b独立地选自H、烷基、卤素和OR3；
R11b、R12b、R13b、R14b和R15b独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R6为芳基烷基或杂芳烷基；
R7为H或烷基，并且R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在一个实施方式中，其中R1a、R2a、R8a、R9a、R10a独立地选自H、F、OMe、OPh、CF3和和
R11a、R12a、R13a、R14a和R15a独立地选自H、CF3、
在一个实施方式中，其中R1b、R2b、R8b、R9b、R10b独立地选自H、F、OMe、OPh、CF3和和
R11b、R12b、R13b、R14b和R15b独立地选自H、CF3、
在一个实施方式中，式XVIIb所表示的化合物为：
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XVIII所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8、R9和R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为S(O)p或CR2，其中每个R独立地选自氢和低级烷基。
在另一个实施方式中，式XVIII所表示的化合物为式XVIIIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a、R9a和R10a独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、硝基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6a和R7a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6a和R7a合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在一个实施方式中，R1a、R2a、R8a、R9a和R10a独立地选自H、CH3、Cl、CF3、NO2、OCH3、
R6和R7独立地选自氢、CH3、CH2CH3、环丙基、 并且R6和R7合并以形成其包含两者均连接的氮原子。
在一个实施方式中，R1a、R2a、R8a、R9a和R10a独立地选自H、CH3、Cl、CF3、NO2、OCH3、
R6a和R7a独立地选自氢、CH3、CH2CH3、环丙基、 并且R6a和R7a合并以形成其包含两者均连接的氮原子。
在一个实施方式中，式XVIIIa所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式XVIII所表示的化合物为式XVIIIb所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b、R2b、R8a、R9b和R10b独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、硝基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6b和R7b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6a和R7a合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R和R'独立地选自氢和低级烷基；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，R1b、R2b、R8b、R9b和R10b独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、硝基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6b和R7b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6a和R7a合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R和R'独立地选自氢和低级烷基；和
p是0-2。
在一个实施方式中，R1b、R2b、R8a、R9b、R10b独立地选自H、OCH3、SCF3；
R6b和R7b独立地选自CH3和和
R和R'为H。
在另一个实施方式中，R1b、R2b、R8b、R9b、R10b独立地选自H、OCH3、SCF3；
R6b和R7b独立地选自CH3和和
R和R'为H。
在一个实施方式中，式XVIIIb所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式XVIII所表示的化合物，但条件是如果X为CH2，则NR6R7不是吲哚酮或苯并咪唑啉酮。
在一个实施方式中，选择式XVIIIb所表示的化合物，但条件是如果R和R'两者均为H，则NR6R7不是吲哚酮或苯并咪唑啉酮。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XIX所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、氧、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式XIX所表示的化合物为式XIXa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧和C(O)R4；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5a为烷基、芳基烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在一个实施方式中，R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自H、环戊基、环己基、NO2、 和
R5a为
在另一个实施方式中，R1a、R2a、R8a和R9a独立地选自H、环戊基、环己基、氧、 和
R5a为
在一个实施方式中，式XIXa所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式XIX所表示的化合物，但条件是所述化合物不含酰肼、大环化合物、噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶。
在另一个实施方式中，要用式XIX所表示的化合物治疗的疾病不是肝细胞癌。
在一个实施方式中，选择式XIXa所表示的化合物，但条件是所述化合物不含酰肼、大环化合物、噻吩并吡啶或噻吩并嘧啶。
在另一个实施方式中，要用式XIXa所表示的化合物治疗的疾病不是肝细胞癌。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XX所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
在另一个实施方式中，式XX所表示的化合物为式XXa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为OR3、S(O)pR4、NR5C(O)R4或NR6R7；
R2a为烷基、芳基或杂芳基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R和R'独立地选自氢和低级烷基；和
p是0-2。
在一个实施方式中，R1a为CH3、Bn、
R2a为CH3、CH2CH3、t-Bu、Ph、 和
R和R'独立地选自氢和CH3。
在一个实施方式中，式XXa所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式XX所表示的化合物为式XXb所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b为烷基、芳基烷基或杂芳烷基；
R2b为芳基、杂芳基或C(R)(R')NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
R和R'独立地选自氢和低级烷基。
在一个实施方式中，R1b为CH3、 和
R2b为
在一个实施方式中，式XXb所表示的化合物为：
在另一个实施方式中，式XX所表示的化合物为式XXc所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b为芳基或杂芳基；和
R2b为杂环基。
在一个实施方式中，R1b为和
R2b为
在一个实施方式中，式XXc所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式XX所表示的化合物，但条件是如果R1为吡啶基，则R2不是苯基。
在一个实施方式中，选择式XX所表示的化合物，但条件是如果R2为吡啶基，则R1不是苯基或环己基。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XXI所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R9为H或烷基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
Ar为芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，式XXI所表示的化合物为式XXIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a、R2a和R8a为H或烷基；
R9a为H或烷基；
R5a为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；和
Ar为芳基或杂芳基。
在一个实施方式中，R1a、R2a和R8a为H；
R9为H或CH3；
R5a为Bn、 和
Ar为Ph、
在一个实施方式中，式XXIa所表示的化合物为：
在一个实施方式中，选择式XXI所表示的化合物，但条件是如果Ar为吡啶基，则R5不是苯基。
在一个实施方式中，选择式XXIa所表示的化合物，但条件是如果Ar为吡啶基，则R5不是苯基。
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物如式XXII所示：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
n是0或1；
p是0-2；和
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，式XXII所表示的化合物为式XXIIa所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H或烷基；
R2a为H；
n是0或1；和
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，式XXIIa为：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a为H或烷基；
R2a为H；
n是0或1；和
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
在一个实施方式中，R1a为H或CH3；
R2a为H；
n是0或1；和
Ar独立地选自Ph、
在一个实施方式中，R1a为H或CH3；
R2a为H；
n是0或1；和
Ar独立地选自
在一个实施方式中，式XXIIa所表示的化合物为：
在某些实施方式中，用于在本文所提供的组合物和方法中使用的化合物选自下列：
5.化合物的合成
本文所提供的化合物可以得自商品化来源或者可以通过本领域技术人员熟知的方法容易地合成。
5.1合成程序
酰胺
向小瓶中装入0.6mmol试剂B、1.6mmol DIPEA和干乙腈(1mL)。向搅拌的反应混合物中加入0.5mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)和0.72mmol 2-氯-N-甲基碘化吡啶。将反应小瓶置于水浴中并在100℃保持6小时。将反应混合物冷却至室温并通过6mL水稀释。然后，对所述小瓶进行超声处理。如果形成结晶沉淀，则将其滤出。在形成油状产物的情况下，将所述小瓶保持过夜，然后除去水层并加入2-丙醇(1mL)以造成结晶。过滤沉淀，用碳酸钠溶液清洗两次，然后用甲醇清洗。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行最终化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×100mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
向小瓶中装入0.6mmol试剂B、溶剂(1mL 200g HOBt在1L DMF中的溶液)、0.57mmol试剂A(在使用胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物以将胺转化为碱性形式)和0.66mmol EDC。在反应混合物变的高度粘稠的情况下，加入0.5mL DMF。在反应混合物均一的情况下，将其在室温下保持72小时。另外，将所述反应混合物在室温下超声处理5天。将反应混合物用6mL 1％的磷酸钠水溶液稀释。然后，对所述小瓶进行超声处理。在形成结晶沉淀的情况下，将其滤出。在形成油状产物的情况下，将所述产物溶于甲醇并通过加入4％的盐酸进行沉淀。作为另外一种选择，将2-丙醇(1mL)与粗产物混合，并对混合物进行超声处理。然后，将所述溶液用5％的碳酸氢钠水溶液稀释(如有必要，重复所述程序2-3次)。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
向小瓶中装入0.57mmol的试剂B和干DMF(1mL)。向搅拌的反应混合物中加入0.57mmol N,N-羰基二咪唑。搅拌1小时之后，将小瓶打开，并将所述反应混合物在干燥箱中在60℃保持2小时。然后，加入0.52mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)，将所述小瓶牢牢密闭，并搅拌所述反应混合物。将反应小瓶置于水浴中并在100℃保持小瓶标签上所指定的时间。将反应混合物冷却至室温并加入水直至小瓶充满。然后，对所述小瓶进行超声处理。在形成结晶沉淀的情况下，将小瓶送去过滤。在形成油状产物的情况下，将所述小瓶保持过夜，然后除去水层并加入2-丙醇(1mL)以造成结晶。过滤掉沉淀，用碳酸钠溶液清洗两次，然后用水/2-丙醇(1:1)溶液清洗。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
在大瓶中，加入1.2mmol试剂B，然后加入1mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)和聚合物EDC(3mmol，MW 833g/mol)。加入10ml溶剂(30g五氟苯酚在1L二氯甲烷中的溶液)，将所述瓶密闭并搅拌混合物。使用振荡器将所述瓶连续振荡72小时。过滤反应混合物，将滤液收集至大去皮重瓶中。保留沉淀聚合物。蒸发滤液，对残余物称重。如果残余物的量较少，则将一小部分甲醇(约5ml)加入至所述沉淀聚合物并振荡4小时。将甲醇溶液过滤至具有第一次过滤后的干燥残余物的瓶中。再次蒸发滤液，将残余物送去进行色谱。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
噁二唑的合成
将0.6mmol试剂B装入小瓶中。将0.6mL溶剂(200g N-氧苯并三唑在1L DMF中的溶液)和0.6mmol试剂A(在胺盐情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)加入它。之后，将0.9mmol EDC加入至所述反应混合物。如果所述反应混合物是均一的，则它应在室温下保持72小时。如果不是，则它应在室温下超声处理5天而无任何严重的加热。之后，加入0.6mmol TEA，并将具有反应混合物的小瓶放入水浴中并在100℃加热小瓶标签上指明的时间(大约3h)。将反应混合物冷却，并将3mL CH2Cl2与足以填充所述小瓶的量的水加入它。用水清洗所述有机层两次。之后，除去所有的水，并将所述产物进行进一步干燥。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
将1.6mmol试剂A加入小瓶，然后加入2mL乙醇、2.4mmol羟胺和3.2mmol TEA。如果所述反应混合物不均一，则加入另一部分乙醇(1mL)，在振荡器上搅拌3-4小时，并在rt保持过夜。然后，将其在80℃加热3小时，并在减压下除去溶剂。将固体残余物溶于1mL溶剂(1mL200g HOBt在1L DMF中的溶液)、1.6mmol试剂B和2.4mmol CDI，并在rt超声处理3天。在反应混合物粘稠的情况下，加入另外1mL DMF。然后，加入1.6mmol TEA并将小瓶在100℃加热3小时。将反应混合物冷却，用3ml水稀释并通过3mL CH2Cl2萃取。用水清洗所述有机层两次。之后，除去所有的水，并将所述产物进行进一步干燥。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
氨基/酰胺的合成
将1.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)、1.7mmol试剂B加入至1mL 200g苯并三唑-N-氧化物在1L DMF中的溶液中。然后，向所述搅拌的混合物中加入1.9mmol EDC。将所得混合物在室温下搅拌72小时。然后，将所述混合物用5ml1％的磷酸钠溶液稀释并用超声处理。然后，加入2mL HCl在1,4-二噁烷中的溶液，并将所述混合物用超声处理4小时。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent1260Infinity系统上分离和纯化所形成的固体或油状粗产物。使用Waters Sunfire C18OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
氧嘧啶的合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1.6mmol试剂B和1ml 4M二噁烷的HCl溶液。将小瓶在100℃加热4h。在反应混合物过粘稠的情况下，加入另外0.5ml二噁烷。然后，将其用3ml水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。用水清洗有机层(2*2mL)，干燥并蒸发。通过制备色谱法纯化固体残余物。在萃取程序期间形成合理的量的残余物的情况下，将其从溶液分离并通过制备色谱法纯化。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
烯胺的合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1ml DMF和1.6mmol试剂B。将反应混合物搅拌并在100℃加热4h。然后将其冷却至rt。在形成残余物的情况下，将其滤出并通过制备色谱法纯化。否则，将反应混合物用3ml水稀释并通过3mL CHCl3萃取。用水清洗有机层(2*2mL)，干燥并蒸发。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上纯化固体残余物。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
卤素置换：碳-氧/氮/硫键的形成
向含有0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)的搅拌溶液中加入0.72mmol DIPEA、80mg碘化钾在1mL DMF中的溶液和0.6mmol试剂B。将反应混合物在沸水浴上搅拌大约5分钟。一旦所述试剂完全溶解，则将搅拌的反应混合物在水浴上加热小瓶标签上指定的时间。将反应混合物与过量去离子水一同研磨并超声处理直至形成结晶沉淀。在与水研磨不导致产物沉淀的情况下，作为替代，应用1mL 2-丙醇以及后续的超声处理。过滤沉淀，用甲醇清洗两次，并干燥。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用WatersSunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)、干DMF(2mL)和1.4mmol DIPEA。向搅拌的反应混合物中加入0.6mmol试剂B。将牢牢密闭的反应小瓶置于水浴中，并将反应混合物在100℃搅拌直至反应组分发生完全溶解。然后，将均一的反应混合物在水浴中在100℃加热6小时。将小瓶送至聚合物清除剂纯化(scavenger purification)。在减压下除去溶剂。将乙酸乙酯(10mL)，然后将湿阴离子交换树脂(5g)加入至所述残余物。将搅拌的混合物在水浴中在70℃加热6小时。然后，滤出树脂。将所述溶液转移至预称重小瓶并在减压下除去溶剂。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters SunfireC18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
胺合成：曼尼奇反应
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、2ml甲醇和6.4mmol福尔马林。如果所述溶液不均一，则加入另外0.5mL甲醇。将反应混合物超声处理1h。然后，加入1.6mmol试剂B并超声处理另外1h。在形成大量残余物的情况下，将其滤出，通过iPrOH(如果所述反应混合物中存在TEA，则先用水，然后用iPrOH)清洗，并通过制备型HPLC纯化。否则，将反应混合物用3ml水稀释并通过3mL CHCl3萃取。用水清洗有机层(2*2mL)，干燥并蒸发。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上纯化固体残余物。使用Waters Sunfire C18OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
草酰胺的合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1mL乙腈、2.9mmol DIPEA和1.6mmol的氯代草酸乙酯。将反应混合物在rt搅拌30分钟，并加入1.76mmol试剂B。将小瓶在100℃加热6h。将反应混合物冷却至RT，用3ml水稀释并通过3mL CHCl3萃取。用水清洗有机层(2*2mL)，干燥并蒸发。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上纯化固体残余物。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFireC18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
醚的合成
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)，随后装入80mg碘化钾在0.7mL DMF中的溶液，然后装入0.6mmol试剂B。搅拌后，加入1mL 4M KOH在甲醇中的溶液，将所述小瓶牢牢密封并振荡。然后，将所述小瓶在不超过35℃的温度下超声处理24h。然后，将所述小瓶充满氯仿。搅拌后，用水清洗有机层两次并干燥。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
双环的合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1mL吡啶和1.6mmol试剂B，并搅拌。然后，加入6.4mmol Me3SiCl，将反应混合物搅拌并在100℃加热8h。然后，将其冷却至rt并加入1.9mmol TEA，将所述小瓶在100℃加热另外30min。然后，将反应混合物用3ml水稀释并通过3mL CHCl3萃取。用水清洗有机层(3*2mL)，干燥并蒸发。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上纯化固体残余物。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
甲胺的合成：还原胺化
将0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)溶于3mL甲醇并将反应混合物在r.t.在小瓶中搅拌。然后，将0.6mmol试剂B加入至搅拌的溶液中。将具有反应混合物的小瓶在58-60℃超声处理60-90min直至所述试剂完全溶解。可以加入多达5mL乙腈以完成所述试剂的溶解。将所述反应小瓶冷却至0℃并将硼氢化钠(150mg)以小部分加入至所述反应混合物。将反应混合物在开口小瓶中搅拌直至硼氢化钠溶解。将所述反应小瓶在r.t.下超声处理2小时，密闭并使其在r.t.静置过夜。然后，将开口反应小瓶在50℃超声处理直至甲醇几乎完全蒸发。将所述反应混合物与5mL甲醇一同研磨并搅拌直至其大部分溶解。所述不溶部分基本上由无机盐组成。通过将所述甲醇混悬液通过离子型聚合物清除剂纯化产物。在所述产物在甲醇中不完全溶解的情况下，可以将5mL去离子水加入所述甲醇混悬液，从而导致产物沉淀和无机污染物溶解。在加入甲醇形成乳液的情况下，将所述反应混合物通过装填了8g硅胶的小色谱柱过滤。用甲醇洗脱所述产物，并减压除去溶剂以获得产物。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
磺酰胺的合成
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的三乙胺加入至所述反应混合物)、乙腈(1mL)和0.72mmol三乙胺。向搅拌的反应混合物中加入0.6mmol试剂B。将小瓶置于水浴中并在100℃加热2小时。将2％的盐酸(2mL)加入至所述反应混合物并振荡所述小瓶。在形成固体沉淀的情况下，将小瓶送去过滤。在形成油状产物的情况下，超声处理所述小瓶以造成结晶。可以采用其它措施以导致所述油状产物结晶，例如，改变水的量和提高超声处理时间。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
硫醚的合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、0.7ml DMF和1.76mmol硫脲。将反应混合物搅拌并在100℃加热2h。然后，将其冷却至rt并加入1mL 4M KOH溶液和1.6mmol试剂B。将反应混合物超声处理24h。然后，将其用3ml水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。在形成残余物的情况下，将其滤出并通过制备色谱法纯化。用水清洗有机层(2*2mL)，干燥并蒸发。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上纯化固体残余物。使用WatersSunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
砜的合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1mL i-PrOH、1.6mmol试剂B和1mL 4M KOH溶液。将所述反应混合物在50-60℃超声处理2h。然后，加入1mL甲醇、0.175mL CH3COOH、0.45mL 50％的H2O2和0.175mL 10％的钼酸铵溶液。将所述反应混合物在70℃超声处理5h。然后，将其用3ml水稀释，并通过3mL CHCl3萃取。在形成残余物的情况下，将其滤出并通过制备色谱法纯化。用10％NaHCO3溶液(5mL)清洗有机层，干燥并蒸发。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上纯化固体残余物。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
噻唑的合成
向小瓶中装入1.6mmol试剂A、1.5mL DMF和1.6mmol试剂B。将反应混合物在100℃加热2小时。冷却至rt后，加入0.2mL DIPEA，3mL水，并通过3mL CHCl3萃取。用水清洗有机层(2*1mL)，干燥并蒸发。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent1260Infinity系统上纯化固体残余物。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
尿素的合成
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)、2mL乙腈和0.6mmol DIPEA。将小瓶静置30分钟，然后加入0.6mmol试剂B。将小瓶置于沸水浴并加热8小时，然后保持30分钟以冷却。将1mL水加入至所述混合物并对所述小瓶进行超声处理。如果所述残余物结晶，则搅拌混合物直至均一并送去过滤，另外加入水直至小瓶充满，并使用标准检测。用1ml 1:1异丙醇-水混合物清洗过滤固体2次。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
向小瓶中装入0.6mmol试剂A(在胺盐的情况下，将另外1.5当量的DIPEA加入至所述反应混合物)、2mL乙腈、0.9mmol DIPEA，然后滴加0.6mmol 2,2,2-三氟氯甲酸乙酯。静置0.5小时后，将0.73mmol试剂B加入至所述混合物。将所述小瓶置于沸水浴中8小时。冷却0.5小时后，加入1mL水，并将所述小瓶送去超声处理。过滤所得沉淀，用1ml 50％的2-丙醇水溶液清洗两次。通过制备型HPLC，在配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统上进行所述化合物的纯化。使用Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。所使用的溶剂为去离子水(A相)和HPLC-级甲醇(B相)。根据化合物性质选择预置色谱梯度方法。
哌啶基-氧嘧啶的合成
步骤A：向化合物1(50.0g，290mmol)在氯仿(400ml)中的溶液中加入Me3OBF4(34.5g，220mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后用饱和K2CO3水溶液清洗(2×300mL)。分离有机层，用MgSO4干燥并真空蒸发。通过真空蒸馏(1托下b.p.为78℃)纯化所述残余物以提供45.6g(247mmol，85％)无色油状的化合物2。
步骤B：将Na(12.7g，550mmol)溶于EtOH(200mL)中。将化合物3(37.5g，238mmol)加入至所述溶液并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。然后，加入化合物2(45.6g，247mmol)，将反应回流4h，然后减压蒸发。将残余物溶于水中并用10％HCl中和。过滤沉淀固体并从i-PrOH再结晶以获得40.8g(179mmol，75％)白色固体状的化合物4。
步骤C：向化合物4(0.020g，0.088mmol)在干乙腈(2mL)中的混悬液中滴加10％HCl在无水二噁烷中的溶液直至pH 3。静置0.5h后，真空除去溶剂以获得0.023g(0.088mmol，100％)的目标化合物5。
步骤D：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中，加入相应酸性氯化物(1-3当量)。将所得混合物回流搅拌3小时，然后真空蒸发。通过HPLC纯化所述残余物。将所得产物在干乙腈中混悬。滴加10％HCl在无水二噁烷中的溶液直至pH 3。静置0.5h后，在减压下除去溶剂以获得目标酰胺6。
步骤E：向化合物4(0.150g，0.66mmol)在乙腈中的溶液中加入[(4-甲氧苯甲基)氧]乙酸(0.129g，0.66mmol)、DIPEA(0.46mL，2.64mmol)和DMAP(0.005g，0.04mmol)。然后，加入TBTU(0.847g，2.64mmol)，将所得混合物回流8小时，然后减压蒸发。通过HPLC纯化残余物以获得目标酰胺6。
步骤A：向化合物1(50.0g，290mmol)在氯仿(400ml)中的溶液中加入Me3OBF4(34.5g，220mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后用饱和K2CO3水溶液清洗(2×300mL)。分离有机层，用MgSO4干燥并真空蒸发。通过真空蒸馏(1托下b.p.为78℃)纯化所述残余物以提供45.6g(247mmol，85％)无色油状的化合物2。
步骤B：将Na(12.7g，550mmol)溶于EtOH(200mL)中。将化合物3(37.5g，238mmol)加入至所述溶液并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。然后，加入化合物2(45.6g，247mmol)，将反应回流4h，然后减压蒸发。将残余物溶于水中并用10％HCl中和。过滤沉淀固体并从i-PrOH再结晶以获得40.8g(179mmol，75％)白色固体状的化合物4。
步骤C：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中，加入相应磺酰氯(0.99mmol，1.5当量)。将所得混合物回流搅拌2h，然后真空蒸发。通过HPLC纯化残余物以获得目标化合物5。
步骤D：向化合物4(0.150g，0.66mmol)和DIPEA(0.256g，1.98mmol)在乙腈中的溶液中，加入相应酸性氯化物(1.3-4当量)。将所得混合物回流搅拌3h，然后真空蒸发。通过HPLC纯化残余物以获得目标酰胺6。
噻吩并-氧嘧啶的合成
步骤A：向化合物1(30g，0.19mol)在300mL二噁烷HCl中的溶液中加入化合物2(23.85g，0.23mol)。将反应混合物在rt搅拌过夜，用二噁烷(300mL)稀释，回流3h，冷却并蒸发。通过混合物EtOAc-iPrOH(1：2)清洗所得残余物。得率为36g(0.157mol，83％)。
步骤B：向化合物3(36g，0.157mol)在650mL乙酸中的溶液中，在rt加入溴(35mL)。将所述反应混合物回流48h、冷却、蒸发、用水稀释。将所得沉淀物过滤，用水清洗并干燥。得率为45g(0.146mol，93％)。
步骤C：将化合物4(35g，0.114mol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷CAS95464054(2％mol)的复合物的混合物在甲醇(500ml)中在CO(10巴)下在高压釜中搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发。用水清洗所得残余物并干燥。得率为26g(0.091mol，80％)。
步骤D：将化合物5(16g，0.055mol)加入至NaOH(21g，0.525mol)在600mL甲醇中的溶液中。将反应混合物回流过夜，蒸发。用水清洗固体残余物并空气干燥。得率为12.7g(0.046mol，84％)。
步骤A：将化合物1(50g，0.318mol)、化合物2(54.86g，0.477mol)和甲基磺酰甲烷(150.6g，1.59mol)的混合物回流过夜，冷却并蒸发。通过混合物EtOAc-iPrOH(1：2)清洗所得残余物。得率为41.65g(0.249mol，78％)。
步骤B：向化合物3(41.65g，0.249mol)在700mL乙酸中的溶液中，在rt加入溴(42mL)。将所述反应混合物回流48h、冷却、蒸发、用水稀释。将所得沉淀物过滤，用水清洗并干燥。得率为51g(0.207mol，83％)。
步骤C：将化合物4(35g，0.142mol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷CAS95464054(2％mol)的复合物的混合物在甲醇(500ml)中在CO(10巴)下在高压釜中搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发。用水清洗所得残余物并干燥。得率为28g(0.124mol，88％)。
步骤D：将化合物5(15g，0.067mol)加入至NaOH(20g，0.5mol)在600mL甲醇中的的溶液中。将反应混合物回流过夜，蒸发。用水清洗固体残余物并空气干燥。得率为11.2g(0.053mol，79％)。
从化合物6的酰胺合成：将1.1当量的酸6和1当量相应胺的混合物溶于1ml HOBt在DMF(9.5％wt)中的溶液。然后，加入1.2当量的EDC，将反应混合物在rt搅拌过夜(16-18h)。通过LCMS监控，在反应完成后，用4mL蒸馏水稀释反应混合物并在超声浴中放置30-40min。滤出所得残余物，用水清洗并在高真空下干燥。如果未形成残余物，通过4mL DCM萃取水溶液，用水清洗有机层(2*4mL)并在减压下除去溶剂。在低纯度的情况下，对最终化合物进行制备型HPLC纯化。
纯化和分析程序：
使用HPLC(H2O-甲醇；配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统)进行纯化。Waters Sunfire C18 OBD制备柱，5μm，19mm×10mm，其具有SunFire C18制备型预柱，10μm，19mm×10mm。将材料溶于0.7mL DMSO。流速：30mL/min。通过分析型LCMS检查所得部分的纯度。以在色谱后直接获得的溶液形式，对每个部分记录光谱。在加热至80℃的情况下，将溶剂在N2气流下蒸发。根据色谱后方法，结合LCMS分析部分。将固体部分溶于0.5mL MeOH并转移至预称重的标记小瓶。在加热至80℃的情况下，再次将所得溶液在N2气流下蒸发。干燥后，最终通过LCMS和1H NMR表征产物。
NMR仪器规格：Bruker AVANCE DRX 500,Varian UNITYplus 400。
LC/MS仪器规格：Agilent 1100系列LC/MSD系统，配备有DAD\ELSD和Agilent LC\MSD VL(G1956A)，SL(G1956B)质谱仪。Agilent 1200系列LC/MSD系统，配备有DAD\ELSD和Agilent LC\MSD VL(G6130A)，SL(G6140A)质谱仪。使用正/负模式切换获得所有LC/MS数据。柱：Zorbax SB-C18 1.8m 4.6×15mm Rapid Resolution柱(PN 821975-932)；流动相：A-乙腈，0.1％甲酸，B-水(0.1％甲酸)；流速：3ml/min；梯度：0min-100％B，0.01min-100％B，1.5min-0％B，1.8min-0％B，1.81min-100％B。进样体积：1l。电离模式：大气压化学离子化(APCI)。扫描范围：m/z 80-1000。
表1：质谱数据
6.药物组合物
本文所提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本文所提供的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
可以将所述化合物配制成适合的药物制剂，如用于口服的溶液剂、混悬剂、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂或酏剂，或者在无菌溶液或混悬液中用于眼部或肠胃外施用，以及透皮贴片制剂和干粉吸入剂。通常，使用在本领域中熟知的技术和程序将上述化合物配制成药物组合物(参见，例如，Ansel Introduction to PharmaceuticalDosage Forms,第7版1999)。
在所述组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的盐与适合的药物载体或媒介物混合。在某些实施方式中，一旦施用，所述组合物中所述化合物的浓度对于递送治疗、预防或改善本文所公开的疾病或病症的一种或多种症状和/或发展的量是有效的。
通常，将所述组合物配制用于单一剂量施用。为了配制组合物，将化合物的重量部分以有效浓度溶解、悬浮、分散或者否则混合在所选的媒介物中，从而使所治疗的病况得到缓解和改善。适合于本文所提供的化合物的施用的药物载体或媒介物包括本领域技术人员已知的适合于特定施用形式的任何这种载体。
另外，可以将所述化合物作为所述组合物中唯一的药物活性成分配制，或者可以将其与其它活性成分混合。作为药学上可接受的载体，脂质体混悬液，包括组织-靶向脂质体，如肿瘤-靶向脂质体也可以是适合的。可以根据本领域技术人员已知的方法制备这些。例如，可以如本领域中已知的制备脂质体制剂。简要地，可以通过将卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3的摩尔比)在烧瓶内完全干燥来形成脂质体，如多室脂质体(MLV)。加入本文所提供的化合物在缺少二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，并振荡烧瓶直至脂质膜分散。清洗所得脂囊以除去未包封的化合物，通过离心成粒，然后在PBS中再悬浮。
将所述活性化合物以足以发挥治疗有效作用且对所治疗患者无不希望的副作用的量将所述活性化合物包含在药学上可接受的载体中。可以通过在本文所述的体外和体内系统中测试化合物，然后由此外推用于人的剂量来经验性地确定治疗有效浓度。在一些实施方式中，以实现所述药物的治疗有效浓度的方法施用所述活性化合物。在一些实施方式中，将伴随诊断(参见，例如，Olsen D and Jorgensen JT,Front.Oncol.,2014May 16,4:105,doi:10.3389/fonc.2014.00105)用于确定特定患者或患者群体中所述活性化合物的治疗浓度和安全谱。
所述药物组合物中活性化合物的浓度将取决于所述活性化合物的吸收、组织分布、失活和排泄率、所述化合物的物理化学特性、剂量施用时间表和所施用的量以及本领域技术人员熟知的其它因素。例如，所递送的量足以改善本文所公开的疾病或病症的一种或多种症状。
在某些实施方式中，治疗有效剂量应产生约0.1ng/mL至约50-100μg/mL的活性成分的血清浓度。在一个实施方式中，所述药物组合物提供了每公斤体重每天约0.001mg至约2000mg化合物的剂量。制备药物剂量单位形式以提供每剂量单位形式约1mg至约1000mg，并且在某些实施方式中，约10至约500mg必需活性成分或必需成分组合。
可以一次施用所述活性成分，或可以将其分成以一定时间间隔施用的一些较小剂量。应理解治疗的精确剂量和持续时间是要治疗的疾病的函数，并且可以使用已知的测试规程或通过体内或体外测试数据外推来经验性地确定。应注意浓度和剂量值还可以随要减轻的病况的严重程度而变。还应理解对于任何特定对象，应根据个体需要以及施用或监督所述组合物施用的人的专业判断而随时间调整具体剂量方案，并且本文所说明的浓度范围仅是示例性的并且不意欲限制所主张的组合物的范围和实践。
因此，将本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的有效浓度或量与适合于全身、外部或局部施用的药物载体或媒介物混合以形成药物组合物。以对于改善一种或多种症状，或者治疗、延缓发展或预防有效的量包含化合物。所述组合物中活性化合物的浓度将取决于所述活性化合物的吸收、组织分布、失活和排泄率、剂量施用时间表，所施用的量，特定制剂以及本领域技术人员已知的其它因素。
所述组合物旨在通过适合的途径施用，其包括(但不限于)口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、粘膜、皮肤、透皮、口腔、直肠、外部、局部、鼻或吸入。对于口服施用，可以配制胶囊和片剂。所述组合物处于液体、半液体或固体形式，并且以适合于每种施用途径的方式配制。
用于肠胃外、皮内、皮下或外部施用的溶液剂或混悬剂可以包含任何下列组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶剂；抗微生物剂，如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和用于调整渗涨度的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以将肠胃外制剂封装在安瓿瓶、笔、一次性注射器或者由玻璃、塑料或其它适合的材料制成的单剂量或多剂量小瓶中。
在其中所述化合物显示出溶解度不足的情况下，可以使用溶解化合物的方法。这些方法对于本领域技术人员是已知的，并且包括(但不限于)使用共溶剂，如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，如TWEEN或者在碳酸氢钠水溶液中溶解。
一旦混合或添加所述化合物，则所得混合物可以是溶液、混悬液、乳液等。所得混合物的形式基于一些因素，其包括所述化合物在所选载体或媒介物中的预期施用形式和溶解度。有效浓度足以改善要治疗的疾病、病症或病况的症状，并且可以通过经验确定。
以单位剂量形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或混悬液，和口服溶液或混悬液，和含有适当量的所述化合物或其药学上可接受的盐的油水乳化液，提供所述药物组合物以用于向人和动物施用。可以以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用药物治疗性活性化合物及其盐。如本文所使用的单位剂量形式表示如本领域中已知的，适合人和动物对象并且单独包装的物理上分离的单元。每个单位剂量含有与所需的药物载体、媒介物或稀释剂相结合足以产生所需治疗效果的预定量的治疗性活性化合物。单位剂量形式的实例包括安瓿瓶和注射器以及单个包装的片剂和胶囊。可以部分或多次施用单位剂量形式。多剂量形式是包装在单个容器中以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或者品脱或加仑瓶。因此，多剂量形式是在包装中不分离的多个单位剂量。
还可以制备缓释制剂。缓释制剂的适合实例包括含有本文所提供的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质处于成型制品形式，例如，薄膜或微胶囊。缓释基质的实例包括离子电渗贴片、聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，如LUPRON DEPOT(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮脯利特乙酸酯组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟丁酸。尽管聚合物，如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸能够释放分子超过100天，但是某些水凝胶释放蛋白的时间段较短。当封装的化合物在体内长时间保持时，由于在37℃暴露于水分，它们可能变性或聚集，从而导致生物活性损失和它们结构的可能变化。可以根据所涉及的作用机制，对稳定性设计合理的策略。例如，如果发现聚集机制是通过硫-二硫化物互换的分子间S--S键形成，则可以通过修饰巯基残基，从酸性溶液冷冻干燥，控制水分含量，使用适当的添加剂和开发特定聚合物基质组合物来实现稳定性。
可以制备含有0.005％至100％范围内的活性成分(其余部分由无毒载体组成)的剂量形式或组合物。对于口服施用，通过掺入任何常用赋形剂，如(例如)药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联甲羧纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠形成药学上可接受的无毒组合物。这些组合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、粉剂和缓释制剂，如(但不限于)植入物和微囊包封的供气系统和生物可降解、生物相容性聚合物，如胶原蛋白、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制备这些组合物的方法对本领域技术人员是已知的。所考虑的组合物可以含有约0.001％-100％的活性成分，在某些实施方式中，约0.1-85％或约75-95％。
可以与保护所述化合物抵抗体内快速消除的载体，如延时释放制剂或包衣一起制备所述活性化合物或药学上可接受的盐。
所述组合物可以包含其它活性化合物以获得所期望的性质组合。出于治疗或预防的目的，如本文所述的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐还可以有利地与常规领域中已知的另一种药理学试剂一起施用，从而在上文所提及的一种或多种疾病或医学病况，如与氧胁迫有关的疾病的治疗中具有价值。应理解这种组合疗法构成了本文所提供的治疗组合物和方法的其它方面。
本文所提供的不含乳糖的组合物可以含有在本领域中熟知的并且在(例如)美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列出的赋形剂。一般地，不含乳糖的组合物含有药物相容且药学上可接受的量的活性成分、粘结剂/填充剂和润滑剂。示例性的不含乳糖的剂量形式含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
还涵盖了含有本文所提供的化合物的无水药物组合物和剂量形式。例如，在药学领域中加入水(例如，5％)作为模拟长期储存的方式以确定制剂随时间的特性(如货架期或稳定性)是广泛接受的。参见，例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,379-80页。实际上，水和热加快了一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以是显著的，这是因为在制剂的生产、处理、包装、存储、运输和使用期间一般会遇到水分和/或潮气。
可以使用无水或含有低水分的成分以及低水分或低湿度条件制备本文所提供的无水药物组合物和剂量形式。如果预期在生产、包装和/或存储期间会与水分和/或潮气发生显著接触，则包含乳糖和至少一种含有伯氨或仲胺的活性成分的药物组合物和剂量形式是无水的。
应制备和存储无水药物组合物从而维持其无水性质。因此，使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，从而使它们可以包含在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括(但不限于)气密性箔片、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。
口服剂量形式
口服药物剂量形式为固体、凝胶或液体。所述固体剂型为片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。口服片剂类型包括压缩、可咀嚼糖锭和可以肠溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的片剂。胶囊可以是硬胶胶囊或软胶胶囊，而颗粒剂和粉剂可以以非泡腾或泡腾形式与本领域技术人员已知的其它成分组合提供。
在某些实施方式中，所述制剂为固体剂型，如胶囊或片剂。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何下列成分或具有类似性质的化合物：粘结剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；和调味剂。
粘结剂的实例包括微晶纤维素、黄芪胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松子和硬脂酸。稀释剂包括(例如)乳糖、蔗糖、淀粉、白陶土、盐、甘露糖醇和磷酸二钙。助流剂包括(但不限于)胶体二氧化硅。崩解剂包括交联甲羧纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括(例如)任何经批准认证的水溶性FD&C染料，它们的混合物；和在氧化铝水合物上悬浮的水不溶性FD&C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人造甜味剂，如糖精，和多种喷雾干燥的调味剂。调味剂包括从植物(如水果)中提取的天然香料，和产生愉悦感的化合物的合成混合物，如(但不限于)薄荷油和水杨酸甲酯。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸二甘醇酯和月桂聚氧乙烯醚。肠包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和苯二甲酸醋酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和苯二甲酸醋酸纤维素。
如果需要口服施用，则可以以保护其抵抗胃部酸性环境的组合物提供所述化合物。例如，可以以维持其在胃中的完整性并且在肠中释放所述活性化合物的肠溶衣配制所述组合物。还可以与抗酸剂或其它这种成分组合配制所述组合物。
当所述剂量单位形式为胶囊时，除以上类型材料之外，它可以含有液体载体，如脂油。另外，剂量单位形式可以含有改变所述剂量单位外观的多种其它材料，例如，糖包衣及其它肠包衣。还可以作为酏剂、混悬剂、糖浆、薄饼、糖屑、口香糖等的组分施用所述化合物。除所述活性化合物之外，糖浆可以含有作为甜味剂的蔗糖和特定防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
所述活性材料还可以与不破坏所期望的作用的其它活性物质，或者与补充所期望的作用的材料，如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂混合。所述活性成分为如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。可以包含更高浓度，按重量计高达约98％的所述活性成分。
片剂中包含的药学上可接受的载体为粘结剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。由于肠溶衣，肠溶包衣片剂抵抗胃酸作用并且在中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖包衣片剂为压制片剂，对其应用了不同层的药学上可接受的物质。薄膜包衣片剂为压制片剂，其已包衣了聚合物或其它适合的包衣。多压片剂为使用先前提及的药学上可接受的物质通过不止一个挤压循环所制备的压制片剂。还可以在上述剂量形式中使用着色剂。在压制片剂、包糖衣、多压和咀嚼片剂中使用调味剂和甜味剂。调味剂和甜味剂在咀嚼片剂和糖锭形成中是特别有用的。
液体口服剂量形式包括水溶液、乳液、混悬液、从非泡腾颗粒剂复原的溶液和/或混悬液和从泡腾颗粒剂复原的泡腾制剂。水溶液包括(例如)酏剂和糖浆。乳液为水包油或油包水。在一些实施方式中，所述混悬液为微粒或纳米颗粒的混悬液。在一些实施方式中，所述乳液为微粒或纳米颗粒的乳液。
酏剂是透明、有甜味的水醇制剂。在酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆剂是糖的浓缩水溶液，例如，蔗糖，并且可以包含防腐剂。乳液是两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中。在乳液中使用的药学上可接受的载体为非水液体、乳化剂和防腐剂。混悬液使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。在要复原成液体口服剂量形式的非泡腾颗粒剂中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在要复原成液体口服剂量形式的泡腾颗粒剂中使用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。在所有上述剂量形式中使用着色剂和调味剂。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。在乳液中使用的非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、veegum和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸二甘醇酯和月桂聚氧乙烯醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经批准认证的水溶性FD&C染料及其混合物。调味剂包括从植物(如水果)中提取的天然香料，和产生愉快味觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂量形式，将溶液或混悬液，例如在丙烯碳酸酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液包封中胶囊中。在美国专利No.4,328,245；4,409,239；和4,410,545中公开了这些溶液及其制剂和包封形式。对于液体剂量形式，可以用足够量的药学上可接受的液体载体，例如，水稀释所述溶液，例如，在聚乙二醇中的溶液，从而使其对于施用易于测量。
作为另外一种选择，可以通过将所述活性化合物或盐溶解或分散在植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，丙烯碳酸酯)及其它这些载体中，并将这些溶液或混悬液包封在硬胶胶囊或软胶胶囊壳体中来制备液体或半固体口服制剂。其它有用的制剂包括(但不限于)含有本文所提供的化合物、二烷基化的单或聚烷撑二醇，其包括(但不限于)1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750表示所述聚乙二醇的近似平均分子量，和一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、伞花内酯、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯的那些。
其它制剂包括(但不限于)醇的水溶液，包括药学上可接受的乙缩醛。在这些制剂中使用的醇为任何药学上可接受的水可混溶的具有一个或多个羟基的溶剂，其包括(但不限于)丙二醇和乙醇。乙缩醛包括(但不限于)低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛，如乙醛二乙基乙缩醛。
在所有实施方式中，如本领域技术人员已知的，片剂和胶囊制剂可以包衣，从而改变或维持活性成分的溶解。因此，例如，可以用常规肠可消化的包衣，如水杨酸苯酯、蜡和苯二甲酸醋酸纤维素将它们包衣。
注射剂、溶液和乳液
本文还考虑了肠胃外施用，通常其特征为皮下、肌内或静脉内注射。可以以常规方式，作为液体溶液或混悬液，适合于在注射前在液体中形成溶液或混悬液的固体形式或者作为乳液制备注射剂。在一些实施方式中，所述混悬液为微粒或纳米颗粒的混悬液。在一些实施方式中，所述乳液为微粒或纳米颗粒的乳液。适合的赋形剂为(例如)水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，要施用的药物组合物还可以含有少量无毒助剂物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它这些试剂，如(例如)乙酸钠、单月桂酸山梨聚糖酯、油酸三乙醇胺酯和环糊精。在本文中还考虑了缓释(slow release)或缓释(sustained release)系统的植入，从而维持恒定剂量水平。简要地，可以将本文所提供的化合物分散在不溶于体液的固体内部基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物，如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、围绕有外部聚合物膜的交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。然后，所述化合物在释放速率控制步骤中扩散通过外部聚合物膜。这类肠胃外组合物中所包含的活性化合物的百分比高度依赖其特定性质以及所述化合物的活性和对象的需要。
所述组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下和肌内施用。用于肠胃外施用的制剂包括待注射的无菌溶液、准备使用前联合溶剂的无菌干燥可溶性产物(如冻干粉末，包括皮下药片)、待注射无菌悬液、准备使用前联合载体的无菌干燥不溶性产物和无菌乳液。该溶液可以水溶液或非水溶液。
如果静脉内施用，则适合的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及含有增稠剂和增溶剂的溶液，如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
在肠胃外制剂中使用的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、混悬剂和分散剂、乳化剂、多价螯合或螯合剂及其它药学上可接受的物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射剂、等张葡萄糖注射液、无菌水注射剂、葡萄糖和乳酸盐林格氏注射剂。非水性肠胃外媒介物包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必需以抑菌或抑真菌浓度将抗微生物剂加入至在多剂量容器中包装的肠胃外制剂，其包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等张剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。混悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(TWEEN80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇，和用于pH调整的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节所述药物活性化合物的浓度，从而注射剂提供有效量以产生所期望的药理学作用。如本领域中已知的，确切的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状况。
将单位剂量肠胃外制剂包装在安瓿瓶、小瓶或具针注射器中。如本领域中已知和实践的，用于肠胃外施用的所有制剂必需是无菌的。
说明性地，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有效的施用形式。另一种实施方式为根据需要注射以产生所期望的药理学作用的含有活性材料的无菌水或油溶液或混悬液。
将可注射剂设计用于局部和全身施用。通常，对所治疗的组织，配制治疗有效剂量以包含至少约0.1％w/w多至约90％w/w或以上，如大于1％w/w的所述活性化合物的浓度。可以一次施用所述活性成分，或可以将其分成以一定时间间隔施用的一些较小剂量。应理解治疗的精确剂量和持续时间是要治疗的组织的函数，并且可以使用已知的测试规程或通过体内或体外测试数据外推来经验性地确定。应注意浓度和剂量值还可以随要治疗个体的年龄而变。还应理解对于任何特定对象，应根据个体需要以及施用或监督所述制剂施用的人的专业判断而随时间调整具体剂量方案，并且本文所说明的浓度范围仅是示例性的并且不意欲限制所主张的制剂的范围和实践。
可以将所述化合物以微粒化或其它适合的形式混悬，或者可以将其衍生化以产生更可溶的活性产物和产生前体药物。所得混合物的形式基于一些因素，其包括所述化合物在所选载体或媒介物中的预期施用形式和溶解度。有效浓度足以改善病况的症状，并且可以通过经验确定。
冷冻干燥粉剂
冷冻干燥粉剂也是本文所关心的，其可以复原为溶液、乳液及其它混合物用于施用。它们还可以复原和配制为固体或凝胶。
通过在适合的溶剂中溶解本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐来制备无菌的冷冻干燥粉剂。所述溶剂可以含有赋形剂，其改善了粉剂或由该粉剂制备的复原溶液的稳定性或其它药理学组分。可以使用的赋形剂包括(但不限于)葡萄糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它适合的试剂。所述溶剂还可以含有缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或钾，或本领域技术人员已知的其它这种缓冲剂，在一个实施方式中，约中性pH。所述溶液的后续无菌过滤以及随后在本领域技术人员已知的标准条件下的冷冻干燥提供了所需制剂。通常，将所得溶液分装至小瓶中用于冷冻干燥。每个小瓶将含有单一剂量(包括(但不限于)10-1000mg或100-500mg)或者化合物的多个剂量。冷冻干燥粉剂可以在适合条件下存储，如在约4℃至室温。
用注射用水的该冷冻干燥粉剂的复原提供了在肠胃外施用中使用的制剂。对于复原，每mL无菌水或其它适合的载体中添加约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg的冷冻干燥粉剂。精确的量取决于所选的化合物。这些量可以通过经验确定。
局部施用
如对于局部和全身施用所述，制备局部混合物。所得混合物可以是溶液、混悬液、乳液等并且配制为乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳液、溶液、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、膏剂、泡沫剂、气溶胶、冲洗剂、喷雾、栓剂、绷带、皮肤贴片或适合于局部施用的任何其它制剂。
可以将所述化合物或其药学上可接受的盐配制为用于局部施用，如通过吸入施用的气溶胶(参见，例如，美国专利No.4,044,126、4,414,209和4,364,923，其描述了用于递送类固醇以用于治疗炎性疾病，具体地哮喘的气溶胶)。用于施用至呼吸道的这些制剂可以单独或结合惰性载体，如乳糖处于用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式，或者作为用于吹入的微细粉。在这种情况下，所述制剂的颗粒将具有小于50微米或小于10微米的直径。
可以将所述化合物配制用于局部或局部施用，如用于局部施用至皮肤和粘膜，如在眼中，其处于凝胶剂、乳膏剂和洗剂的形式并且用于应用至眼或用于脑池内或脊柱内应用。局部施用计划用于透皮递送并且还用于施用至眼或粘膜，或用于吸入疗法。还可以施用所述活性化合物单独或结合其它药学上可接受的赋形剂的鼻溶液。
可以用适当的盐将这些溶液，具体地设计用于眼科使用的那些溶液配制为0.01％-10％的等渗溶液，pH约5-7。
用于其它施用途径的组合物
在本文中还考虑了其它施用途径，如局部施用、透皮贴片和直肠施用。
例如，用于直肠施用的药物剂量形式为用于全身性作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。在本文中使用的直肠栓剂表示用于插入到直肠中的固体，其在体温下熔化或软化，从而释放一种或多种药理学或治疗性活性成分。在直肠栓剂中使用的药学上可接受的物质为基底或媒介物和提高熔点的试剂。基底的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)和脂肪酸的甘油单、二和三酯的适当混合物。可以使用多种基底的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。可以通过挤压法或模制法制备直肠栓剂。直肠栓剂的示例性重量为约2至3克。
使用相同的药学上可接受的物质并且通过与用于口服施用的制剂相同的方法生产用于直肠施用的片剂和胶囊。
缓释组合物
可以通过控释方式或者通过本领域那些技术人员熟知的递送装置施用本文所提供的活性成分。实例包括(但不限于)美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461,6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634中所述的那些，以上每篇专利作为参考并入本文。通过以不同的比例使用(例如)羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球或它们的组合以提供所需的释放分布图，这些剂量形式可以用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放。可以容易地选择包括本文所述的那些在内的本领域那些技术人员已知的适合的缓释制剂以用于和本文所提供的活性成分一起使用。
所有控释药物产品具有共同的目标：改善药物疗法以优于其不控释的对应物。在一个实施方式中，在医学治疗中优化设计的控释制剂的使用的特征在于在最短的时间内使用最少的药物物质来治愈或控制病况。在某些实施方式中，控释制剂的优势包括延长的药物活性、降低的剂量频率和提高的患者顺应性。另外，控释制剂可以用于影响作用或其它特征的发生时间，如药物的血液水平，并因此可以影响副作用(例如，不良作用)的发生。
大部分控释制剂设计在开始时释放快速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐渐和不断地释放其它量的药物以在延长的一段时间内维持这种治疗或预防效果的水平。为了在体内维持药物的这种恒定水平，必须以将替代代谢掉和从体内排出的药物量的速率从所述剂量形式中释放药物。可以通过多种条件刺激活性成分的控释，其包括(但不限于)pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
在某些实施方式中，可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它施用方式施用试剂。在一个实施方式中，可以使用泵(参见，Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方式中，可以使用聚合物材料。在另一个实施方式中，可以将控释系统放置在治疗目标附近，即因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,115-138页(1984)。
在一些实施方式中，在不正确的免疫激活或肿瘤附近，向对象中引入控释装置。在Langer的综述(Science 249:1527-1533(1990))中讨论了其它缓释系统。可以将活性成分分散在不溶于体液的固体基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物，如丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的水凝胶、胶原、围绕有外部高分子膜的交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。然后，活性成分在释放速率控制步骤中扩散通过外部聚合物膜。这类肠胃外组合物中所含了活性成分的百分比高度依赖其特定性质以及对象的需要。
靶向制剂
还可以将本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐配制以靶向要治疗的对象的特定组织、受体或其它身体区域，包括脂质体-、重新包封的红细胞-和抗体-基递送系统。多种这些靶向方法对本领域技术人员是熟知的。在本文中考虑了所有这些靶向方法用于在本发明组合物中的使用。对于靶向方法的非限制性实例，参见，例如，美国专利No.6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一个实施方式中，抗体-基递送系统是抗体-药物缀合物(“ADC”)，例如，如Hamilton GS,Biologicals,2015Sep.,43(5):318-32；Kim EG and Kim KM,Biomol.Ther.(Seoul),2015Nov.,23(6):493-509；和Peters C and Brown S,Biosci.Rep.,2015Jun 12、35(4)pii:e00225中所述，以上每篇文献作为参考并入本文。
在一个实施方式中，作为药学上可接受的载体，脂质体混悬液，包括组织-靶向脂质体，如肿瘤-靶向脂质体也可以是适合的。可以根据本领域技术人员已知的方法制备这些。例如，可以如美国专利No.4,522,811中所述制备脂质体制剂。简要地，可以通过将卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3的摩尔比)在烧瓶内完全干燥来形成脂质体，如多室脂质体(MLV)。加入本文所提供的化合物在缺少二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，并振荡烧瓶直至脂质膜分散。清洗所得脂囊以除去未包封的化合物，通过离心成粒，然后在PBS中再悬浮。
制品
所述化合物或药学上可接受的盐可以作为包含下列内容的制品包装：包装材料、本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐，其用于本文所公开的疾病或病症的一种或多种症状或发展的治疗、预防或改善，和指明所述化合物或其药学上可接受的盐用于本文所公开的疾病或病症的一种或多种症状或发展的治疗、预防或改善的标签。
本文所提供的制品含有包装材料。在包装药物产品中使用的包装材料对本领域技术人员是熟知的。参见，例如，美国专利No.5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括(但不限于)泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、盒、注射器、笔、瓶和适合于所选制剂和预期施用和治疗形式的任何包装材料。考虑了所述化合物和本文提供的组合物的宽泛制剂系列。
在某些实施方式中，本文还提供了试剂盒，当开业医生使用时，所述试剂盒可以简化适当量的活性成分向对象的施用。在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒包括容器和本文所提供的化合物的剂量形式，包括其单一对映异构体或非对应异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
在某些实施方式中，所述试剂盒包括包含本文所提供的化合物的剂量形式的容器，包括其单一对映异构体或非对应异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，其处于包含一种或多种本文所述的其它治疗剂的容器中。
本文所提供的试剂盒还可以包括用于施用所述活性成分的装置。这些装置的实例包括(但不限于)注射器、无针注射器、滴袋(drip bags)、贴片和吸入器。本文所提供的试剂盒还可以包括用于活性成分施用的弹性护罩(condom)。
本文所提供的试剂盒还可以包括可以用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是以必须复原以用于肠胃外施用的固体形式提供的，则所述试剂盒可以包括适合载体的密封容器，在所述容器中，所述活性成分可以溶解以形成适合于肠胃外施用的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括(但不限于)：水性载体，其包括(但不限于)注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水可混溶的载体，其包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，其包括(但不限于)玉米油、棉花子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
7.治疗方法
7.1癌症
在一个实施方式中，本文提供了治疗或预防癌症的方法，其包括向患者施用本文所提供的化合物或其衍生物。
在另一个实施方式中，本文提供了控制癌症的方法，其包括向患者施用本文所提供的化合物或其衍生物。
本文还提供了治疗先前已治疗了癌症但对标准疗法不起反应的患者以及先前未治疗的患者的方法。还提供了不考虑患者年龄来治疗患者的方法，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。还提供了治疗已进行手术以尝试治疗有争论的疾病或病况的患者以及未进行手术的患者的方法。由于癌症患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此基于他的预后，给予患者的治疗可以是不同的。熟练的临床医师将能够容易地确定可以有效地用于治疗个体癌症患者的具体的第二试剂、手术类型和非药物基标准疗法的类型而无需过度的实验。
如本文所使用的，术语“癌症”包括(但不限于)实体瘤和血液传播肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和脉管的疾病，这些疾病包括(但不限于)膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。具体的癌症包括(但不限于)晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、退行发育性寡枝神经胶质细胞瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波氏肉瘤、karo型急性髓母细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级别滤泡性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、可切除的高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖型IV期非-转移性前列腺癌、激素-非敏感性前列腺癌、化疗-非敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是实体瘤。在某些实施方式中，所述实体瘤是转移性的。在某些实施方式中，所述实体瘤是抗药性的。在某些实施方式中，所述实体瘤是肝细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是血源肿瘤。在某些实施方式中，所述血液传播肿瘤是转移性的。在某些实施方式中，所述血液传播肿瘤是抗药性的。在某些实施方式中，所述癌症是白血病。
在一个实施方式中，本文所提供的方法涵盖了通过施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其衍生物来治疗、预防或控制多种类型的白血病，如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)和急性髓母细胞性白血病(AML)的方法。
在一些实施方式中，本文所提供的方法涵盖了治疗、预防或控制对象中的急性白血病。在一些实施方式中，所述急性白血病为急性髓细胞性白血病(AML)，其包括(但不限于)未分化的AML(M0)、髓细胞白血病(M1)髓细胞白血病(M2)、早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、单核细胞性白血病(M4或具有嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)和巨核细胞白血病(M7)。在一个实施方式中，所述急性髓细胞性白血病是未分化的AML(M0)。在一个实施方式中，所述急性髓细胞性白血病是髓细胞白血病(M1)。在一个实施方式中，所述急性髓细胞性白血病是髓细胞白血病(M2)。在一个实施方式中，所述急性髓细胞性白血病是早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])。在一个实施方式中，所述急性髓细胞性白血病是单核细胞性白血病(M4或具有嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在一个实施方式中，所述急性髓细胞性白血病是单核细胞性白血病(M5)。在一个实施方式中，所述急性髓细胞性白血病是红白血病(M6)。在一个实施方式中，所述急性髓细胞性白血病是巨核细胞白血病(M7)。因此，治疗、预防或控制对象中急性髓细胞性白血病的方法包括向所述对象施用对于单独或组合治疗、预防或控制急性髓细胞性白血病有效的量的本文所提供的化合物或其衍生物的步骤。在一些实施方式中，所述方法包括以对治疗、预防或控制急性髓细胞性白血病有效的量向所述对象施用与第二活性剂组合的本文所提供的化合物或其衍生物的步骤。
在一些实施方式中，本文所提供的方法涵盖了对象中急性淋巴细胞性白血病(ALL)的治疗、预防或控制。在一些实施方式中，急性淋巴细胞性白血病包括起源于骨髓胚细胞(B细胞)、胸腺(T细胞)和淋巴结的白血病。根据法美英国(FAB)形态学分类方案，急性淋巴细胞性白血病可以分类为L1-表现为成熟的成淋巴细胞(L1-Mature-appearinglymphoblasts)(T细胞或前B细胞)、L2-不成熟和多形(不同形状)成淋巴细胞(T细胞或前细胞)和L3-成淋巴细胞(B细胞；伯基特细胞)。在一个实施方式中，所述急性淋巴细胞性白血病起源于骨髓胚细胞(B细胞)。在一个实施方式中，所述急性淋巴细胞性白血病起源于胸腺(T细胞)。在一个实施方式中，所述急性淋巴细胞性白血病起源于淋巴结。在一个实施方式中，所述急性淋巴细胞性白血病为L1型，其特征为表现为成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)。在一个实施方式中，所述急性淋巴细胞性白血病为L2型，其特征为不成熟和多形(不同形状)成淋巴细胞(T细胞或前细胞)。在一个实施方式中，所述急性淋巴细胞性白血病为L3型，其特征为成淋巴细胞(B细胞；伯基特细胞)。在某些实施方式中，所述急性淋巴细胞性白血病为T细胞白血病。在一个实施方式中，所述T细胞白血病为外周T细胞白血病。在另一个实施方式中，所述T细胞白血病为T细胞淋巴细胞性白血病。在另一个实施方式中，所述T细胞白血病为皮肤T细胞白血病。在另一个实施方式中，所述T细胞白血病为成人细胞白血病。因此，治疗、预防或控制对象中急性淋巴细胞性白血病的方法包括向所述对象施用对于单独或与第二活性剂组合治疗、预防或控制急性淋巴细胞性白血病有效的量的本文所提供的化合物或其衍生物的步骤。在一些实施方式中，所述方法包括以对治疗、预防或控制急性淋巴细胞性白血病有效的量向所述对象施用与第二活性剂组合的本文所提供的化合物或其衍生物的步骤。
在一些实施方式中，本文所提供的方法涵盖了对象中慢性粒性白血病(CML)的治疗、预防或控制。所述方法包括向所述对象施用对治疗、预防或控制慢性粒性白血病有效的量的本文所提供的化合物或其衍生物的步骤。在一些实施方式中，所述方法包括以对治疗、预防或控制慢性粒性白血病有效的量向所述对象施用与第二活性剂组合的本文所提供的化合物或其衍生物的步骤。
在一些实施方式中，本文所提供的方法涵盖了治疗、预防或控制对象中的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。所述方法包括向所述对象施用对治疗、预防或控制慢性淋巴细胞性白血病有效的量的本文所提供的化合物或其衍生物的步骤。在一些实施方式中，所述方法包括以对治疗、预防或控制慢性淋巴细胞性白血病有效的量向所述对象施用与第二活性剂组合的本文所提供的化合物或其衍生物的步骤。
在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能受损患者中疾病的方法。在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肾功能受损患者中癌症的方法。在某些实施方式中，本文提供了由于(但不限于)疾病、衰老或其它患者因素，对具有肾功能损害的患者提供适当剂量调整的方法。
在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤的方法。在一些实施方式中，本文提供了使用预后因素治疗或控制非霍奇金淋巴瘤(NHL，包括(但不限于)弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL))的方法。
在某些实施方式中，本文提供了在肾功能受损或具有其症状的患者中治疗、预防和/或控制多发性骨髓瘤，包括复发性/难治性多发性骨髓瘤的方法，其包括向患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的肾功能受损患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其衍生物。
在某些实施方式中，化合物的治疗或预防有效量为约0.005至约1,000mg每天、约0.01至约500mg每天、约0.01至约250mg每天、约0.01至约100mg每天、约0.1至约100mg每天、约0.5至约100mg每天、约1至约100mg每天、约0.01至约50mg每天、约0.1至约50mg每天、约0.5至约50mg每天、约1至约50mg每天、约0.02至约25mg每天、约0.05至约10mg每天、约0.05至约5mg每天、约0.1至约5mg每天或者约0.5至约5mg每天。
在某些实施方式中，治疗或预防有效量是约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或者约150mg每天。
在一个实施方式中，本文所提供的化合物或其衍生物对于本文所述的病况的推荐日剂量范围在约0.5mg至约50mg每天，在一个实施方式中，作为单一的每天一次的剂量施用，或者以划分剂量在一整天内施用。在一些实施方式中，所述剂量范围从约1mg至约50mg/天。在其它实施方式中，所述剂量范围从约0.5至约5mg/天。每天具体的剂量包括0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg每天。
在具体的实施方式中，建议的起始剂量可以是0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg/天。在另一个实施方式中，建议的起始剂量可以是0.5、1、2、3、4或5mg/天。所述剂量可以逐步升高至15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。在具体的实施方式中，可以以约25mg/天的量施用所述化合物。在具体的实施方式中，可以以约10mg/天的量施用所述化合物。在具体的实施方式中，可以以约5mg/天的量施用所述化合物。在具体的实施方式中，可以以约4mg/天的量施用所述化合物。在具体的实施方式中，可以以约3mg/天的量施用所述化合物。
在某些实施方式中，治疗或预防有效量为约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、约0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天、约0.01至约1mg/kg/天或者约0.01至约0.05mg/kg/天。
施用剂量还可以表示为除mg/kg/天之外的单位。例如，肠胃外施用的剂量可以表示为mg/m2/天。本领域的技术人员将容易地知道如何将剂量从mg/kg/天转化为对于给定的对象高度或体重或两者的mg/m2/天(参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人，1mg/kg/天的剂量近似等于38mg/m2/天。
在某些实施方式中，所施用的化合物的量足以以约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或者约1至约20μM的范围内的稳态提供所述化合物的血浆浓度。
在其它实施方式中，所施用的化合物的量足以以约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或者约50至约100nM范围内的稳态提供所述化合物的血浆浓度。
如本文所使用的，术语“处于稳态的血浆浓度”是在本文所提供的化合物或其衍生物施用一段时间之后所达到的浓度。一旦达到稳态，在化合物血浆浓度与时间有关的曲线上存在较少的峰值和谷值。
在某些实施方式中，所施用的化合物的量足以提供所述化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)，其范围在约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或者约1至约20μM。
在某些实施方式中，所施用的化合物的量足以提供化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)，其范围为约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或者约0.01至约20μM。
在某些实施方式中，所施用的化合物的量足以提供所述化合物的曲线下面积(AUC)，其范围在约100至约100,000ng*hr/mL、约1,000至约50,000ng*hr/mL、约5,000至约25,000ng*hr/mL或者约5,000至约10,000ng*hr/mL。
在某些实施方式中，要使用本文所提供的方法之一治疗的患者在施用本文所提供的化合物或其衍生物之前未用抗癌疗法治疗。在某些实施方式中，要使用本文所提供的方法之一治疗的患者在施用本文所提供的化合物或其衍生物之前已用抗癌疗法治疗。在某些实施方式中，要使用本文所提供的方法之一治疗的患者对抗癌疗法发展出耐药性。
本文所提供的方法涵盖了不考虑患者年龄来治疗患者，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。
基于待治疗的疾病和对象的情况，可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻部、阴道、直肠、舌下或局部(例如，透皮或局部)施用途径施用本文所提供的化合物或其衍生物。可以单独配制本文所提供的化合物或其衍生物或者可以以适合的剂量单位与适合于每种施用途径的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制。
在一个实施方式中，口服施用本文所提供的化合物或其衍生物。在另一个实施方式中，肠胃外施用本文所提供的化合物或其衍生物。在另一个实施方式中，静脉内施用本文所提供的化合物或其衍生物。
本文所提供的化合物或其衍生物可以作为单一剂量递送，如(例如)单一弹丸注射剂或口服片剂或丸剂；或随时间递送，如(例如)随时间连续输注或随时间以划分的弹丸剂量施用。如有必要，可以反复施用所述化合物，例如，直至患者病情稳定或疾病消退，或直至患者疾病发展或经受不可接受的毒性。例如，实体瘤稳定的病情一般是指与上次测量相比，可测量病变的垂直直径增加不到25％或以上。Response Evaluation Criteria in SolidTumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3):205216(2000)。通过本领域中已知的方法确定稳定的疾病或缺少稳定的疾病，所述方法如患者症状评价、身体检查、已使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤显象以及其它通常接受的评价方式。
本文所提供的化合物或其衍生物可以每天施用一次(QD)，或者划分成多个每日剂量，如每天两次(BID)、每天三次(TID)和每天四次(QID)。另外，所述施用可以是连续的(即，连续日每日施用或者每日施用)、间歇的，例如，循环施用(即包括不施用药物停止数天、数周或数月)。如本文所使用的，术语“每天”旨在表示每天施用治疗性化合物，如本文所提供的化合物或其衍生物一次或一次以上，并施用(例如)一段时间。术语“连续”旨在表示每天施用治疗性化合物，如本文所提供的化合物或其衍生物，并施用至少10天至52周的不间断的一段时间。如本文所使用的术语“间歇的”或“间歇地”旨在表示以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，本文所提供的化合物或其衍生物的间歇施用是每周施用1至6天，循环施用(例如，每天施用，连续施用2至8周，然后是停止期，不施用多至一周)，或者隔日施用。如本文所使用的术语“循环”旨在表示每天或连续施用治疗性化合物，如本文所提供的化合物或其衍生物，但是有停止期。在一些这些实施方式中，施用为一天一次，施用2至6天，然后是停止期，不施用5至7天。
在一些实施方式中，施用频率在约每日剂量至约每月剂量的范围内。在某些实施方式中，施用是每天一次，每天两次，每天三次，每天四次，每隔一天一次，每周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次或每四周一次。在一个实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物。在另一个实施方式中，每天施用两次本文所提供的化合物或其衍生物。在另一个实施方式中，每天施用三次本文所提供的化合物或其衍生物。在另一个实施方式中，每天施用四次本文所提供的化合物或其衍生物。
在某些实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用一天至六个月，一周至三个月，一周至四周，一周至三周或一周至两周。在某些实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用1周、2周、3周或4周。在一个实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用4天。在一个实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用5天。在一个实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用6天。在一个实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用1周。在另一个实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用2周。在另一个实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用3周。在另一个实施方式中，每天施用一次本文所提供的化合物或其衍生物，施用4周。
与第二活性剂的组合疗法
本文所提供的化合物或其衍生物还可以与在本文所述的癌症的治疗和/或预防中有用的其它治疗剂混合或组合使用。
在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防或控制癌症的方法，其包括结合一种或多种第二活性剂并且任选地结合放射疗法、输血或手术，向患者施用本文所提供的化合物或其衍生物。本文公开了第二活性剂的实例。
如本文所使用的，术语“结合”包括不止一种疗法(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)的使用。然而，术语“结合”的使用不限制向患有疾病或病症的患者施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。可以在向对象施用第二疗法(例如，预防剂或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期或12星期)，与所述第二疗法一起或者在所述第二疗法之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期或12星期)，施用第一疗法(例如，预防剂或治疗剂，如本文所提供的化合物，本文所提供的化合物，例如，本文所提供的化合物或其衍生物)。本文还考虑了三重疗法。
本文所提供的化合物或其衍生物和一种或多种第二活性剂向患者的施用可以同时进行或者通过相同或不同的施用途径顺序进行。用于特定活性剂的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，它是否可以口服施用而不会在进入血流之前分解)和待治疗的癌症。
本文所提供的化合物或其衍生物的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在一个实施方式中，口服施用本文所提供的化合物或其衍生物。在另一个实施方式中，静脉内施用本文所提供的化合物或其衍生物。因此，根据这些实施方式，口服或静脉内施用本文所提供的化合物或其衍生物，并且可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、通过吸入法、阴道、眼内、通过导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂量形式施用所述第二疗法。在一个实施方式中，通过相同施用方式(口服或通过IV)施用本文所提供的化合物或其衍生物和第二疗法。在另一个实施方式中，通过一种施用方式(例如，通过IV)施用本文所提供的化合物或其衍生物，而通过另一种施用方式(例如，口服)施用第二试剂(抗癌剂)。
在一个实施方式中，以约1至约1000mg，约5至约500mg，约10至约350mg或约50至约200mg的量静脉内或皮下施用第二活性剂，每天施用一次或两次。第二活性剂的具体的量将取决于所使用的具体试剂、待治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及本文所提供的化合物或其衍生物的量和同时施用给患者的任何任选的其它活性剂。
一种或多种第二活性成分或试剂可以与本文所提供的化合物或其衍生物一起在本文所提供的方法和组合物中使用。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括(但不限于)造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体，具体地，癌症抗原的治疗性抗体。典型的大分子活性剂为生物分子，如天然存在的或合成的重组蛋白。在本文所提供的方法和组合物中特别有用的蛋白包括能在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞的存活和/或增殖的蛋白质。其它有用的蛋白在体外或体内刺激定向红系祖细胞在细胞中的分裂和分化。具体的蛋白质包括(但不限于)：白细胞介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。
在某些实施方式中，在4周或6周循环中在约5天内，以约1至约750mg/m2/天，约25至约500mg/m2/天，约50至约250mg/m2/天或约50至约200mg/m2/天的量皮下施用GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些实施方式中，可以以约60至约500mcg/m2的量在2小时内静脉内施用GM-CSF，或者以约5至约12mcg/m2/天的量皮下施用。在某些实施方式中，可以开始以约1mcg/kg/天的量皮下施用G-CSF，然后可以根据粒性白细胞总数的升高进行调节。可以以约300(在较小的患者中)或480mcg的量皮下施用维持剂量的G-CSF。在某些实施方式中，可以以10000单位的量每周皮下施用EPO三次。
可用于所述方法和组合物的具体蛋白质包括(但不限于)在美国以商品名Neupogen(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售的非格司亭；在美国以商品名Leukine(Immunex,Seattle,WA)出售的沙格司亭；以及在美国以商品名Epogen(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售的重组EPO。
重组和突变形式的GM-CSF可根据美国专利No.5,391,485；5,393,870；和5,229,496的记载而制备；以上所有专利作为参考并入本文。重组和突变形式的G-CSF可根据美国专利No.4,810,643；4,999,291；5,528,823；和5,580,755的记载而制备；以上专利的全部内容作为参考并入本文。
还提供了用于和本文所提供的化合物或其衍生物组合使用的天然、天然存在的和重组蛋白。还涵盖了天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如，修饰形式)，其体内显示出它们所基于的蛋白质的至少一些药理学活性。突变体的实例包括(但不限于)具有一个或多个与天然产生型蛋白质的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“突变型”还涵盖了缺少碳水化物部分的蛋白质，而该部分在天然产生型(例如，非糖基化型)中通常是存在的。衍生物的实例包括(但不限于)PEG化的衍生物和融合蛋白，如通过向所关心的蛋白或蛋白的活性部分融合IgGl或IgG3形成的蛋白质。参见，例如，Penichet,M.L.and Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
可与本文所提供的化合物或其衍生物组合使用的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的实例包括(但不限于)曲妥珠单抗(Herceptin)、利妥昔单抗(Rituxan)、贝伐单抗(Avastin)、帕妥珠单抗(Omnitarg)、托西莫单抗(Bexxar)、依决洛单抗(Panorex)和G250。本文所提供的化合物或者其对映异构体或对映异构体的混合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物还可以与抗TNF-α抗体和/或抗-EGFR抗体，如(例如)Erbitux或帕尼单抗组合或组合使用。
大分子活性剂可以抗癌疫苗的形式施用。例如，分泌或引起细胞因子(如IL-2、G-CSF和GM-CSF)分泌的疫苗可用于所提供的方法和药物组合物。参见，例如，Emens,L.A.等人,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
小分子第二活性剂还可以用于减轻与本文所提供的化合物或其衍生物的施用有关的副作用。然而，像一些大分子一样，当与本文所提供的化合物或其衍生物施用时(例如，之前，之后或同时)，认为多种小分子活性剂能够提供协同作用。小分子第二活性剂的实例包括(但不限于)抗癌试剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
在某些实施方式中，第二试剂是HSP抑制剂、蛋白酶体抑制剂、FLT3抑制剂或TOR激酶抑制剂。
在本文所述的方法或组合物内使用的抗癌剂的实例包括(但不限于)：阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双奈法德二甲磺酸盐；比折来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；克立那托甲磺酸盐；环磷酰胺；Ara-C；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；多柔比星；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星盐酸盐；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氮尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；来曲唑；亮脯利特乙酸盐；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；洛索蒽醌盐酸盐；马索罗酚；美登素；氮芥盐酸盐；甲地孕酮；十六次甲基甲地孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；草绿霉素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；高三尖杉酯碱；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基下肼；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫唑嘌呤胺；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡萄糖醛酸盐；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸醛基长春碱；长春地辛；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗新硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和佐柔比星盐酸盐。
将包含在所述方法和组合物内的其它抗癌药物包括(但不限于)：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；3,4-二羟基苄胺肟(amidox)；氨磷汀；氨基-γ-酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧形态发生蛋白-1；抗雄激素物质，前列腺癌；抗雌激素物质；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫堇；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；卡培他滨；氨甲酰基氨基三唑；羧酰氨三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他丁A4；考布他丁类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊烯蒽醌(cyclopentanthraquinone)；cycloplatam；cypemycin；Ara-C苷烷磷酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱水代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；3，4-二羟荃苯并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；9-二氢紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌毒素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德克萨卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(例如，)；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酯盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮脯利特+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德克萨卟啉镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-肥皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰酯A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥末抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分支杆菌细胞壁萃取；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森(例如，)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口腔细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；帕斯婷A；帕斯婷B；纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化的瑞替普汀；羟乙二磷酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII视黄酰胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源抑制剂1(senescence derived inhibitor 1)；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；促生长因子结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；超强血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；未端酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；菌体胚素；噻可拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；转化抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿甙(triacetyluridine)；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；整合素拮抗剂(Vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
在所述方法或组合物中特别有用的具体的第二活性剂包括(但不限于)利妥昔单抗、奥利默森(Genasense)、类克(Remicade)、多西他赛、塞来考昔、美法仑、地塞米松(Decadron)、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、泰道(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、格立得(gliadel)、他莫昔芬、拓扑替康、甲氨蝶呤、Arisa、红豆杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化的干扰素α(例如，PEGINTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、Ara-C、多西他赛、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、白消安、泼尼松、二膦酸酯、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、亚德里亚霉素、雌莫司汀磷酸钠(Emcyt)、舒林酸和依托泊苷。
在本文所提供的方法的某些实施方式中，如本领域技术人员开业医生认为适当的，可以在施用本文所提供的化合物或其衍生物期间或之后不久改变或延迟与本文所提供的化合物或其衍生物组合的第二活性剂的使用。在某些实施方式中，当适合时，单独或与其它疗法组合施用本文所提供的化合物或其衍生物的对象可以接受维持疗法，包括止吐剂、脊髓生长因子和血小板输血。在一些实施方式中，根据本领域技术人员开业医生的判断，可以作为第二活性剂对正在施用本文所提供的化合物或其衍生物的对象施用生长因子。在一些实施方式中，提供了与促红细胞生成素或达贝泊汀(Aranesp)组合的本文所提供的化合物或其衍生物的施用。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与吉西他滨和顺铂一起施用于患局部发展或转移性移行细胞膀胱癌的患者。
在某些实施方式中，与如下所示的第二活性成分组合施用本文所提供的化合物或其衍生物：与替莫唑胺组合施用于患有复发性或进行性脑肿瘤或复发性成神经细胞瘤的儿童患者；与塞来昔布、依托泊苷和环磷酰胺组合施用于患有复发性或进行性CNS癌症的患者；与泰道(temodar)组合施用于患有复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、复发性脑肿瘤或新诊断的多形性胶质母细胞瘤的患者；与依立替康组合施用于患有复发性成胶质细胞瘤的患者；与卡铂组合施用于患有脑干神经胶质瘤的儿童患者；与丙卡巴肼组合施用于患有进行性恶性神经胶质瘤的儿童患者；与环磷酰胺组合施用于患有预后不良恶性脑肿瘤、新诊断的或复发的多形性胶质母细胞瘤的患者；与Gliadel组合施用于患有高度复发性恶性神经胶质瘤的患者；与替莫唑胺和他莫昔芬组合施用于患有间变性星形细胞瘤的患者；或与拓普替康组合施用于患有神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤或退行发育性少突神经胶质瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与甲氨蝶呤、环磷酰胺、紫杉烷、注射用紫杉醇白蛋白微粒(abraxane)、拉帕替尼、赫赛汀、芳香酶抑制剂、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂和/或PLX3397(Plexxikon)组合施用于患有转移性乳腺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与替莫唑胺一起施用于患有神经内分泌肿瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与吉西他滨一起施用于患有复发性或转移性头颈癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与吉西他滨一起施用于患有胰腺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与ARISA、阿瓦斯丁、红豆杉醇和/或泰索帝一起施用于患有结肠癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与卡培他滨和/或PLX4032(Plexxikon)一起施用于患有难治性结肠直肠癌的患者或在一线疗法中失败的患者或在结肠或直肠腺癌中表现较差的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康一起施用于患有Dukes C&D结肠直肠癌的患者或之前进行过转移性结肠直肠癌治疗的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与卡培他滨、希罗达和/或CPT-11一起施用于患有难治性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与卡培他滨和伊立替康一起施用于患有难治性结肠直肠癌的患者或患有不可切除性或转移性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物单独或与干扰素α或卡培他滨一起施用于患有不可切除性或转移性肝细胞癌的患者；或者与顺铂和塞替派一起施用于患有原发性或转移性肝癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与聚乙二醇化的干扰素α一起施用于患有卡波氏肉瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与氟达拉滨、卡铂和/或拓扑替康一起施用于患有难治性或复发性或高危性急性髓细胞性白血病的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与脂质体柔红霉素、拓扑替康和/或阿糖胞苷一起施用于患有不利的karo型急性成髓细胞白血病的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与吉西他滨、注射用紫杉醇白蛋白微粒(abraxane)、厄洛替尼、吉非替尼和/或伊立替康组合施用于患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与卡铂和伊立替康一起施用于患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与多西他赛一起施用于患有非小细胞肺癌并且之前用carbo/VP 16和放射疗法进行过治疗的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与卡铂和/或泰索帝组合或与卡铂、紫杉醇和/或胸部放射疗法组合施用于患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与泰索帝一起施用于患有IIIB或IV期非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与奥利默森(Genasense)一起施用于患有小细胞肺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与ABT-737(AbbottLaboratories)和/或obatoclax(GX15-070)组合施用于患有淋巴瘤及其它血癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物单独或与第二活性成分(如长春碱或氟达拉滨)组合施用于患有多种类型淋巴瘤的患者，所述淋巴瘤包括(但不限于)霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤或者复发性或难治性低级别滤泡性淋巴瘤。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与泰索帝、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)和/或达卡巴嗪组合施用于患有多种类型或阶段的黑素瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物单独或与长春瑞滨组合施用于患有恶性间皮瘤或含胸膜移植物的IIIB期非小细胞肺癌或恶性胸膜渗漏间皮瘤综合征的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与地塞米松、唑来膦酸、palmitronate、GM-CSF、克拉霉素、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、palmidronate、泼尼松、二膦酸酯、塞来考昔、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱或它们的组合组合施用于患有多种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与多柔比星(Doxil)、长春新碱和/或地塞米松(Decadron)组合施用于患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与红豆杉醇、卡铂、多柔比星、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫杉醇、地塞米松或它们的组合组合施用于患有多种类型或阶段的卵巢癌，如腹膜癌、乳头状浆液性癌、难治性卵巢癌或复发性卵巢癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康加吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来考昔、泰索帝、更昔洛韦、紫杉醇、亚德里亚霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt、denderon或它们的组合组合施用于患有多种类型或阶段的前列腺癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex或它们的组合组合施用于患有多种类型或阶段的肾细胞癌的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与IFN、COX-2抑制剂(如Celebrex)和/或舒林酸组合施用于患有多种类型或阶段的妇科、子宫或软组织肉瘤癌症的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合组合施用于患有多种类型或阶段的实体瘤的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合组合施用于患有硬皮病或皮肤血管炎的患者。
本文还涵盖了增加抗癌药物或试剂的剂量的方法，该试剂或药物可安全有效地向患者施用，该方法包括向患者(例如，人)施用本文所提供的化合物或其衍生物。可以从此方法中受益的患者是那些可能遭受副作用的患者，这些患者的副作用是与治疗特定的皮肤癌、皮下组织癌、淋巴结癌、脑癌、肺癌、肝癌、骨癌、肠癌、结肠癌、心脏癌、胰脏癌、肾上腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌或它们的组合的抗癌药物有关的。本文所提供的化合物或其衍生物的施用能减缓或减轻严重的副作用，所述副作用是如此严重以致限制了抗癌药物的用量。
在一个实施方式中，本文所提供的化合物或其衍生物以约0.1至约150mg、约1至约50mg或约2至约25mg的量在与施用抗癌药物有关的副作用发生之前、期间或之后每天口服施用于患者。在某些实施方式中，本文所提供的化合物或其衍生物与具体的试剂(如肝素、阿司匹林、苄丙酮香豆素钠或G-CSF)组合施用，以避免与抗癌药物有关的副作用，如(但不限于)中性粒细胞减少或血小板减少。
在一个实施方式中，本文所提供的化合物或其衍生物与其它活性成分(其包括(但不限于)抗癌药、抗炎剂、抗组胺药、抗生素和类固醇)组合施用于患有与不希望的血管生成有关或以之为特征的疾病和病症的患者。
在另一个实施方式中，本文涵盖了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括结合常规疗法(例如，在此之前、与此同时或在此之后)施用本文所提供的化合物或其衍生物，所述常规疗法包括(但不限于)目前用于治疗、预防或控制癌症的手术、免疫疗法、生物学疗法、放射疗法或其它非药物基疗法。本文所提供的化合物或其衍生物与常规疗法的组合使用可以提供独特的治疗方案，该治疗方案在某些患者中具有意想不到的效果。不受理论的限制，据信当与常规疗法一同施用时，本文所提供的化合物或其衍生物可以提供相加或协同效果。
如在本文中其它部分所讨论的，本文涵盖了减少、治疗和/或预防与常规疗法有关的副作用或不希望的作用的方法，所述常规疗法包括(但不限于)手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物学疗法和免疫疗法。本文所提供的化合物或其衍生物以及其它活性成分可以在与常规疗法有关的副作用发生之前、期间或之后施用于患者。
在一个实施方式中，可以在使用常规疗法之前、期间或之后以范围在约0.1至约150mg，约1至约25mg或者约2至约10mg的量每天单独或结合本文所公开的第二活性剂(参见，例如，5.4节)口服施用本文所提供的化合物或其衍生物。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与多西他赛一起施用于患有非小细胞肺癌并且之前用carbo/VP 16和放射疗法进行过治疗的患者。
在某些实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与免疫肿瘤药物或免疫肿瘤药物的组合一起施用于患有多种类型或阶段的癌症的患者。在一个实施方式中，将本文所提供的化合物或其衍生物与Opdivo、Keytruda、Yervoy或其组合一起施用于患有多种类型或阶段的癌症的患者。
7.2炎症
如本文所讨论的，MAPKs的激活是炎症反应的组分。因此，作为MAPK抑制剂的本文所提供的化合物在炎性疾病的治疗中是有用的。
在一个实施方式中，所述炎性疾病是炎症-相关癌症的发展。如本文所公开的，本文所提供的化合物在癌症治疗中有用。公认免疫炎性状态起到肿瘤发展中间阶段关键介体的作用。还熟知慢性炎症可以使个体对癌症易感。慢性炎症由多种因素引起，包括细菌、病毒和寄生虫感染。炎症持续时间越长，则相关癌发生风险越高。抗炎癌症疗法防止恶变前细胞转变成完全癌性的或者阻止已有肿瘤扩散至体内较远位点。因此，在一个实施方式中，本文所提供的化合物在治疗炎性癌症中有用。这些癌症和使敏感细胞对致瘤性转化易感的慢性炎性病况包括胃腺癌(胃炎)、粘膜-相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤(胃炎)、膀胱、肝脏和直肠癌(血吸虫病)、肝胆管型肝癌和结肠癌(胆管炎)、胆囊癌(慢性胆囊炎)、卵巢和宫颈癌(盆腔炎、慢性子宫颈炎)、皮肤癌(骨髓炎)、结肠直肠癌(炎症性肠病)、食道癌(反流性食管炎、巴雷特食管)、膀胱癌(膀胱发炎(膀胱炎))、间皮瘤和肺癌(石棉沉着病、硅肺)、口腔鳞状细胞癌(齿龈炎、扁平苔癣)、胰腺癌(胰腺炎、蛋白酶突变)、外阴鳞状细胞癌(硬化性苔癣)、唾液腺癌(涎腺炎)、肺癌(支气管炎)和MALT淋巴瘤(干燥综合征、桥本氏甲状腺炎)。Shacter等人,2002,Oncology,16(2),217-26。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物在治疗气道中炎性疾病，如非特异性支气管高反应性、慢性支气管炎、囊性纤维化和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中有用。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物在治疗哮喘和特发性肺部纤维化或特发性肺纤维化(IPF)、肺纤维化和间质性肺病中有用。如本领域技术人员已知的，当细胞在创伤修复的过渡过程中有助于胞外基质(ECM)沉积，则在创伤愈合期间发生了成纤维细胞向称为肌成纤维细胞的细胞类型的分化。在慢性炎性疾病，如哮喘中，通常会发生病理组织重塑，并且这是通过患病组织中肌成纤维细胞数目增加的作用所介导的，参见Hinz,B等人.AmJ Pathol.2007；170:1807–1816。在某些实施方式中，本文所提供的化合物防止或减少了TGF-β-诱导的成肌纤维细胞分化，如通过α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达所测量的，它是成肌纤维细胞分化的标志(Serini,G.and Gabbiani,G.1999；Exp.Cell Res.250:273-283)。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物在治疗银屑病、慢性斑块状银屑病、牛皮癣关节炎、棘皮症、特应性皮炎、多种形式的湿疹、接触性皮炎(包括过敏性皮炎)、系统性硬化(硬皮病)、创伤愈合和药疹中有用。
在一个实施方式中，所述疾病为炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎及其它关节炎病况、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤-相关病况、湿疹、干燥综合症、灼伤、皮炎、神经性炎症、过敏性疼痛、自身免疫肌炎、神经性疼痛、发烧、肺部病症、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、硅肺、慢性肺炎疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后的指征)、血栓形成、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤以及与高血压和/或心力衰竭有关的并发症，如血管器官损害、再狭窄、心肌病、中风，包括缺血性和出血性中风、再灌注损伤、肾再灌注损伤、缺血，包括中风和脑缺血，和由心脏/冠状动脉旁路手术引起的缺血、神经退行性病症、肝病和肾炎、胃肠病况、炎症性肠病、克罗恩氏病、胃炎、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会致病菌感染、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺损综合症(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎、疱疹病毒、由于感染的肌肉疼痛、流感、自身免疫病、移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥、骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化、急性痛风、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、动脉粥样硬化、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、夏科氏肝硬变、硬化性胆管炎、阿狄森氏病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、巨细胞性动脉炎、肾炎，包括狼疮肾炎、涉及器官的血管炎，如血管球性肾炎、血管炎，包括巨细胞性动脉炎、眶坏死性肉芽肿病、多发性结节性动脉炎、白塞氏病、川崎氏病、高安动脉炎、涉及器官的血管炎、移植器官的急性排斥、内毒素血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾功能衰竭、暴发型肝炎、灼伤、急性胰炎、术后综合征、结节病、赫克斯海默反应、脑炎、脊髓炎、与病毒感染，如流感、带状疱疹、单纯性疱疹、冠状病毒有关的SIRS或干眼综合征(或者干性角膜结膜炎(KCS))。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物在治疗慢性或急性神经性和伤害性疼痛中有用，如(无限制地)异常性疼痛、炎症性疼痛、炎症性痛觉过敏、带状疱疹后遗神经痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV-相关神经病、神经损伤、风湿性关节炎痛、骨关节炎痛、灼伤、背痛、眼痛、内脏痛、癌症痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维性肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆超敏感性、骨盆痛、术后痛、中风后痛和月经痛。
在某些实施方式中，本文所提供的化合物在治疗阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、年龄-相关性记忆损害(AAMI)、多发性硬化、帕金森氏病、血管性痴呆、老年性痴呆、AIDS痴呆病、皮克氏病、由脑血管病症所引起的痴呆病、皮质基底核退化症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能减弱中有用。
当用于治疗炎性疾病时，本文所提供的化合物可以以如本文对于癌症治疗所述的剂量、施用途径和/或所实现的pK谱施用。
8.实施例
提供下列实施例以说明(但不限制)本发明公开。
实施例1
MAPK细胞-基磷酸化测定的规程
细胞系：肿瘤-来源的胰腺癌细胞系PANC-1购自ATCC并根据ATCC的建议维持。
方法：将细胞以7500个细胞/孔的密度在96-孔板上铺板，饥饿并将要测试的小分子以30μM的最终浓度与0.3％的DMSO一起加入至所述细胞并在37℃培育6小时。然后，用1.5ng/ml EGF刺激细胞15分钟，随后，用4％甲醛在PBS中的溶液将细胞在RT固定20分钟。通过Cell-直接ELISA确定MAPK的磷酸化水平。
Cell-直接ELISA：对于每个孔，用PBS-Triton 0.1％使细胞透性化，用H2O20.6％在PBS-Triton 0.1％中的溶液淬灭，并用抗-磷酸-MAPK抗体(R&D系统)，然后用HRP-缀合的第二抗体(Jackson Immunoresearch,West Grove,PA)检测。然后，加入50M荧光底物AmpliFluRed(Sigma)的溶液并在RT培育20分钟。在培育时间结束时，在595nm在酶标仪(AF2200；Eppendorf,Inc.,Hamburg,Germany)上测量荧光。
表2显示了所选测试化合物在如上所述的细胞测定中的抑制数据。
表2：PANC-1胰腺癌细胞系中@30M时的MAPK磷酸化抑制％
A＝1-25％抑制，B＝25-50％抑制，C＝51-75％抑制，D＝76-100％抑制
实施例2
用于细胞增殖测定的规程
细胞系：肿瘤-来源的胰腺癌细胞系MIA-PACA2购自ATCC并且在补充有青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和10％热-失活的FBS的完全DMEM-高葡萄糖培养基中在37℃在具有5％CO2的加湿培育箱中生长。
方法：将细胞以1000个细胞/孔的密度在96-孔板中铺板，饥饿并在次日，在加入10％FBS之前3小时，将测试小分子以30μM的最终浓度与0.3％的DMSO一起加入至所述细胞。血清加入后，将细胞在37℃在具有5％CO2的加湿培育箱中培育6天。
测定：在潜伏期结束时，根据生产商的说明书，使用CellTiter 96AQueous OneSolution细胞增殖测定试剂盒(Promega Corporation,Madison,WI)测试细胞培养物。简要地，通过将20ml CellTiter 96Aqueous One Solution试剂直接添加至培养孔，然后在37℃在具有5％CO2的加湿培育箱中培育1-4小时进行测定。在培育时间结束时，通过96-孔酶标仪Eppendorf AF2200记录492nm下的吸光度，并且根据原始数据计算依赖于小分子的增殖抑制程度，假设无血清单元值为100％。
表3显示了所选测试化合物在如上所述的细胞测定中的抑制数据。
表3：MIA-PACA2胰腺癌细胞系中@30μM时的细胞增殖抑制％
A＝1-25％抑制，B＝25-50％抑制，C＝51-75％抑制，D＝76-100％抑制
实施例3
小鼠TNFα和IL6定量测定规程
细胞系：Abelson鼠科白血病毒转化的巨噬细胞细胞系RAW 264.7购自ATCC并且在补充有青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)和10％热-失活的FBS的完全DMEM-高葡萄糖培养基中在37℃在具有5％CO2的加湿培育箱中生长。
方法：将细胞以40000个细胞/孔的密度在96-孔板中铺板。培育3-小时后，用DMEM加0.5％FBS o/n使巨噬细胞饥饿。次日，在LPS刺激(100ng/ml)之前3小时，将要测试的小分子以30μM的最终浓度(具有0.3％DMSO)加入至所述细胞。在LPS刺激后，将细胞在37℃潜伏16h。在培育期结束时，收集培养基并且使用ELISA检测试剂盒测量LPS-诱导的TNFα和IL6细胞因子的产生。
夹心ELISA：ELISA免疫测定Quantikine小鼠TNF-α(产品目录号MTA00B)和IL6(产品目录号M6000B)购自R&D Systems Inc.,Minneapolis,MN。将这些4.5小时固相ELISA用于测量巨噬细胞培养上清液中的小鼠TNFa或IL6水平。根据生产商的说明书进行测定。
表4显示了所选测试化合物在如上所述的细胞测定中的抑制数据。
表4：在RAW 264.7鼠科白血病毒转化的巨噬细胞细胞系中@30μM时的IL-6和TNFa 的抑制％
0＝0％抑制，A＝1-25％抑制，B＝26-50％抑制，C＝51-75％抑制，D＝76-100％抑制
本发明公开不限于实施例中公开的实施方式的范围，这些实施例旨在作为对单个方面的单独说明，并且功能上等价的任何方法均涵盖在本发明公开的范围内。的确，根据以上说明，除本文所示和所述的那些之外，多种改变对于本领域技术人员将是显而易见的。这些改变旨在处于所附权利要求的范围内。
在本文中引用了多个参考文献，如专利、专利申请和专利公开，这些参考文献的全文在此援引加入。

Claims (34)

1.式VIb1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b1为2-吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为取代的苯基、杂芳基、杂环基、C(O)NR6R7，其中所述杂芳基不是取代的吡唑；和
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构。
2.式VIa1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a1为2-吡啶基；
R8a1为H或Ph；
R9a1为碳环、卤素、三氟甲基、氰基或C(O)NR6R7；
R6为H或烷基；
和R7为烷基。
3.式VIIIb1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b1为2-吡啶基；
R8b1为H；
R9b1为取代的芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、C(O)NR6R7；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
R6b1和R7b1独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6b1和R7b1合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
其中NR6b1R7b1不是NHMe、NHEt、NHn-Pr、NHCH2CH2OH、任选地在苯环上取代的NH苄基或任选地在苯环上取代的NH-2-苯乙基；和
其中当R8b1和R9b1两者均为氢时，NR6b1R7b1不是吗啉。
4.式VIIIb4所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1b4为2-吡啶基；
R8b4为H；
R9b4为CH2CONHR，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；
NR6b4R7b4为吗啉环；和
p是0-2。
5.式IXa1所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1a1为2-吡啶基；
R2a1为H或烷基；
R8a1为烷基；
R6a1和R7a1独立地选自氢、C(O)R，其中R为烷基、环烷基或杂环烷基。
6.式VIf所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1f为2-吡啶基；和
R2f为-C(O)R，
其中R为芳基、杂芳基或烷基。
7.式VIg所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，
其中R1g为2-吡啶基；和
R5g为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、CH2C(O)R，其中R为NH2、NH烷基、N(烷基)2、哌啶、OH或者O烷基。
8.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式I所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为O、S或NR5。
9.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式II所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
10.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式III所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X是O或S；或者X为NR，其中R与邻近于它所连接的五元环上的氮的碳原子之一形成非芳香环。
11.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式IV所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为O或NR5。
12.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式V所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；其中R2和R8合并以形成在五元环中包含两者所连接的碳原子的环结构；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为O、S或NR5。
13.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式VII所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2。
14.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式X所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
15.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XI所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
16.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XII所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
17.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XIII所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10和R11独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
18.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XIV所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9和R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为S或NR5。
19.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XVa或式XVb所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
Ar为芳基或杂芳基。
20.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XVI所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；
每个R和R'独立地选自H、烷基或环烷基；和
Ar为芳基或杂芳基。
21.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XVII所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
22.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XVIII所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8、R9和R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
X为S(O)p或CR2，其中每个R独立地选自氢和低级烷基。
23.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XIX所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、氧、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
24.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XX所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；和
p是0-2。
25.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XXI所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2和R8独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R9为H或烷基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
p是0-2；和
Ar为芳基或杂芳基。
26.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式XXII所表示的化合物：
或者其药学上可接受的衍生物，其中：
R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、卤素、拟卤素、OR3、C(O)R4、S(O)pR4、NR5C(O)R4和NR6R7；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R4为氢、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳氧基、杂环氧基、环烷基氧基、芳烷氧基或-NR6R7；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基；
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷基羰基、环烷基羰基或芳基羰基，或R6和R7合并以形成包含两者均连接的氮原子的环结构；
n是0或1；
p是0-2；和
每个Ar独立地选自芳基或杂芳基。
27.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用本文所公开的化合物。
28.根据权利要求8-27中任一项所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述实体瘤为肝细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述实体瘤为胰腺癌。
31.治疗、预防或改善炎性疾病的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用根据权利要求1-26中任一项所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述炎性疾病为胃炎、血吸虫病、胆管炎、慢性胆囊炎、盆腔炎、慢性子宫颈炎、骨髓炎、炎症性肠病、反流性食管炎、巴雷特食管、膀胱发炎(膀胱炎)、石棉沉着病、硅肺、齿龈炎、扁平苔癣、胰腺炎、蛋白酶突变、硬化性苔癣、涎腺炎、支气管炎、干燥综合征或桥本氏甲状腺炎。
33.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用根据权利要求1-7中任一项所述的化合物。
34.药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
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