DE2050815A1 - Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno eckige Klammer auf 3,2-d eckige Klammer zu pyrimidine - Google Patents

Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno eckige Klammer auf 3,2-d eckige Klammer zu pyrimidine

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DE2050815A1 DE19702050815 DE2050815A DE2050815A1 DE 2050815 A1 DE2050815 A1 DE 2050815A1 DE 19702050815 DE19702050815 DE 19702050815 DE 2050815 A DE2050815 A DE 2050815A DE 2050815 A1 DE2050815 A1 DE 2050815A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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Description

  • Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine F2. Zusatz zum DBF............(Patentanmeldung P P 1959 403.7 Im DBP........ ..(Aktenzeichen P 1959 403.7) wurden neue Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine der allgemeinen Formel in der R eine freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allylaminogruppe, die Cyclohexylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis5 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls an ihrem Sticksteffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylamino- oder Di-(alkoxyalkyl)-amino-gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylen- bzw. AlkYlrest, die N-Acetyläthylendiaminogruppe, eine Anilinogruppe, deren Kern gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Methoxy-, Methyl- oder Hydroxygruppe monosubstituiert ist, die N-Methylanilinogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, ein, ein Stickstoffatom enthaltender und über dieses Stickstoffatom mit dem ThienoJ3,2-Jdpyrimidinring verknüpfter, gesättigte; 5- oder 6-gliedriger, monocyclischer, heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und der, falls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten ist, gegebenenfalls an dem weiteren Stickstoffatom durch eine Hydroxyäthyl-, eine Formyl- oder Carbäthoxygruppe substituiert sein kann und R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, desweiteren gegen Pilze und Trichomonaden, z.3. gegen Trichomonas vaginalis Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1ein Wasserstoffatom oder die Methylgrappe und R einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten niederen Acylaminorest, einen Hydroxycyclohexylaminorest, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, welche an ihrem Alkylenrest durch den Phenylrest substituiert ist, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylen- bzw. Alkylrest, die im Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, den N-Acetylpropylendiamino-Rest, den über das Stickstoffatom verknüpften Thiomorpholino-oder Tnioiixolino-i-oxid-Rest bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren die gleichen obengenannten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen und sich nach den gleichen Verfahren herstellen lassen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese lassen sich gemäß ...........(Aktenzeichen P 1959 403.7) nach folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellun von Verbindungen der allgemeinen Formen I, in der R die eingangs erwähnten Bedeutungerl mit Ausnahme der einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten niederen Acylaminogruppe aufweist, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 die angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R'- H III, in der R' die oben filr R angegebenen Bedeutungen aufweist mit Ausnahme der Bedeutung einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten Acylaminogruppe.
  • Für den Fall, daß Z in der allgemeinen Formel II ein Halogenatom darstellt, ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erforderlich.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C.
  • Ale halogenwasserstoffbindendes Mittel dient eine molare Menge einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer Oberschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III.
  • Fttr die Umsetzung eignet sich besonders ein polares organischen Lösungsmittel, z.B. ein Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1 -Methyl-2-pyrrolidinonoder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der der Rest R1 wie oben angegeben definiert ist und der Rest R" die Bedeutungen des Restes R aufweist, Jedoch mit Ausnahme der Bedeutung einer durch den Phenylrest substituierten Hydroxyalkylaminogruppe ,mit einem niftrierenden Agens wie zum Beispiel Salpetersäure, Salpetersäure- Schwefelsäuregemischen oder Salpetersäur*Acetanhydrid-gemischen.
  • Falls der Rest R" freie Hydroxyl- oder Aminogruppen enthält,werden diese freien Amino- oder Hydroxylgruppen vor der Umsetzung in an sich bekannter Weise mit Schutzgruppen, zum Beispiel mit Acylresten, versehen. Nach erfolgter Nitrierung werden diese Schutzgruppen gegebenenfalls wieder abgespalten.
  • Für die DurchfiLhrung der Nitrierung sind im allgemeinen Temperaturen von 0 bis 300C erforderlich. In manchen Fällen empfiehlt sich die Verwendung eines inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierte niedere Acylaminogruppe bedeutet, durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, zum Beispiel mittels eines Säurechlorids oder Säureanhydrids.
  • Die Acylierung erfolgt bei erhöhten Temperaturen bis z' Siedepunkt des Acylierungsmittels.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mittels anorganischer oder organischer Säuren nach an eich üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführen. Als Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der Z ein Halogenatom ist, lassen sich durch Umsetzung von 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureester (siehe W. R. Sherman, A. s. Esch, J. Med. Chem. 8, 25 fig69 )mit 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureester (siehe DBP 1 055 007) und anschließender Halogenierung der dabei entstehenden 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidine, zum Beispiel mit Phosphoroxihalogeniden, Phosphorpentahalogeniden oder Thionylhalogeniden, herstellen.
  • Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können Furan-2-imino-carbonsäureester (siehe A. Pinner, Chem.
  • Ber. , 1416 4892/) mit 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureestern zu 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidinen umgesetzt und diese anschließend mit halogenierend wirkenden Agentien, z.B. mit Phosphoroxihalogeniden, in die entsprechenden 2-(2-Furyl)-4-halogen-thieno[3,2-d]pyrimidine übergeführt werden. Aus den letzteren Verbindungen werden schließlich mit einem Amin der allgemeinen Formel R'H, in der R' wie weiter oben definiert ist, die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel II, in der Z eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, lassen sich beispielsweiee durch Umsetzung der entsprechenden 4-Halogen-thieno[3,2-d]-pyrimidine mit Thioharnstoff und gegebenenfalls durch anschließende Alkylierung, z.B. mit einem Kaliumalkoholat, erhalten.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel Y erhält man durch Umsetzung von Verbiyuingen der Formel II mit Ammoniak.
  • Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, desweiteren gegen Pilze und Trichomonaden, z.B. gegen Trichomonas saginalis.
  • Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis, Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
  • Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von weniger als 3 y/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511, weniger als 2 r/ml gegen Streptococcus Aronson und weniger als 25 r/ml gegen Escherichia Coli wirkt folgende Substanz: 4-Acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Besonders gut trichomonazid gegen Trichomonas vaginalis in einer Konzentration von weniger als 0,1 r/ml wirken beispiels weise folgende Verbindungen: 4-(3-Dläthylamino-2-hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 4-Dichloracstamino-2-(5-nitro-2-furyl)-theino-[3,2-d]pyrimidin 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiele zur Beretellung der Ausprangsstoffe : Beispiel A 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin 18,4 g (0,1 Mol) 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureäthylester und 17,3 g (0,1 Mol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäure-methylester werden gut vermischt und 1 Stunde auf 130°C erhitzt.
  • Nach kurzer Zeit beginnt sich aus der klaren Schmelze eine kristalline Substanz abzuscheiden. Am Ende der Reaktionszeit hat sich der Kolbeninhalt restlos verfestfflt.
  • Das entstandene Produkt wird nit äther verrieben, abgessaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
  • F.: >3000C Ausbeute : 17,1 g (65% der Theorie) C10H5N3O4S (263,24) Ber. : C 45,62 H 1,92 N 15,97 Gef.: 45,75 1,86 16,05 Auf dieselbe Weise wurde die folgende Verbindung dargestellt: 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-exi-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 5-Nitrofuren-2-iminocarbonsäure-äthylester und 3-Amino-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester. F.: > 300°C (Dimethyl formamid).
  • Beispiel B 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 26,3 g (0,1 Mol) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno-[3,2-d]-pyrimidin und 100 ml Phosphoroxichlorid werden 3 Stunden aum Rückfluß erhitzt. Es tritt keine vollständige Lösung ein. Das überschüssige Phosphoroxichlorid wird im Vakunm abiestilliert und der Rückstand in Eiswasser zersetzt.
  • Nach dem Abnutschen und Trocknen wird die Verbindung aus Dioxan umkristallisiert.
  • F.: 249 - 2500C Ausbeute: 23,1 g (82% der Theorie) C10H14ClN3O3S (281,69) Ber.: G 42,64 H 5,01 Cl 12,59 Gef.: 42,51 5,09 12,67 Auf dieselbe Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin und Phosphoroxichlorid; F.: 190 - 19100 (Dioxan).
  • Beispiel C 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin 36,8 g (0,2 Mol) Furan-2-iminocarbonsäure-äthylester und 33,0 g (0,21 Mol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 60 ml Xylol gelöst und 15 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um.
  • F. : 260°C Ausbeute: 19,1 g (44* der Theorie) C1oH6N202S (218,24) Ber.: C 55,0 H 2,77 N 12,84 Gef.: 55,06 2,81 12,80 Beispiel D 4-Chlor-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 21,8 g (0,1 Mol) 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d] @@@@@@@@ 100 ml Phosphoroxichlorid werden @ Stunde zum @@@@@@@@@ wobei klare Lösung eintritt. @@@ Überssbäesige chlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser zersetzt. Man nutscht die kristalline Substanz ab, trocknet und kristallisiert aus Xylol um.
  • F.: 1300C Ausbeute: 19,0 g (80% der Theorie) C30H5ClN20S (236,70) Ber.: 0 50,75 H 2,13 N 11,82 Gef.. 50,87 2,19 11,93 Beispiel E 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zu einer auf 50°C @wärmten Suspension von 2,8 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin in 30 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 0,5 g (0,03 Mol) Ammoniak in 10 m Äthanol innerhalb einer Stunde getropft. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei dieser. Temperatur belassen.
  • Anschlaeßend abgekühlt und wird in 50 ml Methylenchlorid gegossen.
  • Man saugt das feste Produkt ab, wäscht gründlich mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Dimethylformamid um.
  • F. : > 300°C Ausbeute: 2,0 g (76% der Theorie) C10H6N4O3S (262,26) Ber.: C 45,81 H 2,31 N 21,37 Gef : 45,70 2,38 21,25 Beispiel F 4-Acetamino-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 1,3 g (0,006 Mol) 4-Amino-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 20 ml Acetanhydrid werden 1,5 Stunden auf 1200C erhitzt. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Aceton um.
  • F.: 173 - 1740C Ausbeute: 1,4 g (90% der Theorie) C12H9N3°2S (259,29) Ber.: C 55,63 H 3,50 N 16,21 Gef.: 55.70 3,58 16,13 Beispiel 1 4-( 2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamino )-2-( 5-nitro-2-furyl )-thieno /3,2-d/-pyrimidin Zu einer Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno L3,2-Jdpyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 5,0 g (0,036 Mol) 2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamin in 10 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren bei 80°C getropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 80°C gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Äthanol um.
  • F. : 188 - 189°C Ausbeute: 5,t g (74% der Theorie) C18H14N4O4S $382,41) Ber.: C 56,53 H 3,69 N 14,65 Gef.: 56,25 3,74 14,61 Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 4(2-Hydroxy-cyclohexylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno -/3,2- pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Hydroxy-cyclohexylaain F.: 137 - 13800 (Äthanol/Wasser) b) 4-(4-Hydroxy-cyclohexylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thienot3, 2-Jdpyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, pyrimidin und 4-Hydroxy-cyclohexylamin F. : 226 - 228°C (Tetrahydrofuran/Wasser) o) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Thiomorpholin-1 -oxid F.: 280°C .(Z.) (Dimethylsulfoxid) d) 4-( 3-I)iäthylamino-2-hydroxy-propylamino )-2-( 5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Dläthylamino-2-hydroxy-propylamin F.: 150 - 1520C (Äthanol/Wasser) e) 2-(5-Nltro-2-furyl)-4-thiomorpholino-thieno g,2- pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Thiomorpholin F.: 205 - 207°C (Essigester) Beispiel 2 4-(3-Acetylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-4,2-d7pyrimidin Zu einer Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 4,2 g (0,036 Mol) 3-Acetylamino-propylamin in 10 ml Dimethylsulfoxid langsam unter Rühren bei 800C zugetropft.
  • Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei 800C gerührt, wobei klare Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Äthanol um.
  • F.: 18700 Ausbeute: 4,2 g (65% der Theorie) 015H15N504S (361,40) Ber.: C 49,85 H 4,19 N 19,38 Gef.: 49,75 4,21 19,40 Beispiel 3 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-thiomorpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin Zu einer Lösung von 3,o g (0,01 Mol) 2-(2-Furyl)-4-thiomorpholino- thieno[3,2-d]pyrimidin (hergestellt aus 4-Chlor-2-( 2-furyl )-thieno/3, 2-Jdpyrimidin und Thiomorpholin) in 30 ml Acetanhydrid gibt man 0,063 g (0,01 Mol) Salpetersäure (100%ig), wobei das Nitrat der Verbindung auskristallisiert.
  • Dieses wird abgenutscht, mit Acetanhydrid gewaschen und dann bei Raumtemperatur unter Rühren in 30 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Nach einer Reaktionszeit von 5 Stunden bei Raumtemperatur wird die Mischung auf Eis gegossen und unter Kühlung solange konzentriertes Ammoniak zugegeben, bis sich ein pH-Wert von 6 eingestellt hat. Es fällt eine kristalline Substanz aus, die man absaugt und aus Essigester umkristallisiert.
  • F.: 205 - 207°C.
  • Ausbeute: 0,9 g (26% der Theorie) C14H12N403S2 (348,41) Ber.: C 48,26 H 3,48 N 16,08 Gef.: 48,14 3,49 16,15 Analog wurde folgende Verbindung hergestellt: 4-Acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Acetamino-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin nitrat und konzentrierter Schwefelsäure.
  • F.: 259 - 260°C (Aceton) Beispiel 4 4-Chloracetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Eine Suspension von 4,0 g (0,015 Mol) 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin in 40 ml Chloracetylchlorid wird unter kräftigem Rühren 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dabei tritt keine Lösung ein.
  • Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, das feste Produkt abgenutscht und gut mit Chloroform und danach mit Wasser gewaschen.
  • Nach dem Trocknen wird die Substanz aus Methyl-Äthyl-Keton umkristallisiert.
  • F.: 206 - 209°C (Zers.) Ausbeute: 2,5 g (49% der Theorie) C12H7C1N404S (338,74) Ber.: C 42,55 H 2,09 N 16,54 Gef.: 42,70 2,15 16,45 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindung dargestellt: a) 4-Acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin und Acetylchlorid.
  • F.: 259 - 260 °C (Aceton) b) 4-Dichloracetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thienoJ3, 2-d7pyrimidin aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno ffi,2- ç -pyrimidin und Dichloracetylchlorid F.: 241 - 2420C (Zers.) (Äthanol/Dimethylsulfoxid) c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-propionylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Propionylchlorid F.: 217 - 21900 (Äthanol) Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, Vaginaltabletten, Dragees, Tinkturen oder Schüttelmixturen einarbeiten.
  • Die Einzeldosis liegt bei Erwachsenen zwischen 10 und 200 mg, bevorzugt zwischen 50 und 100 mg.
  • nie nachfolgenden Beispiele zeigen die Herstellung einiger pharmazeutischer Anwendungsformen: Beispiel I Tabletten mit 100 mg 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino -1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung : 1 Tablette enthält: 2- ( 5-Nitro-2-furyl ) -4- ( thiomorpholino-1 -oxid ) -thieno -t3, 2-Jdpyrimidin 10Q,0 mg Milchzucker 63,0 mg Kartoffel stärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Xartoffelstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 0C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe Beispiel II Dragees mit 50 mg 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-loxid )-thienot3, g ,2-d7pyrimidin 50,0 mg Milchzucker 30,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 6,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
  • Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht : 160 mg Beispiel III Vaginaltabletten mit 100 mg 2-(5-Nitro-2-furyl )-4-(thiomorpholino-l-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno 5,2- pyrimidin 100,0 mg Sorbit 885,0 mg Carboxymethylcellulose hochviskos 10,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 1 000,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Sorbit und Carboxymethylcellulose wird mit 50%igem Aethanol (auf 1000 Tabletten 150 mg) durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Vaginaltabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 1,0 g Beispiel IV Tinktur mit 1% 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-l-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin 1,0 g Polyäthylenglykol 400 99,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren: Die Substanz wird unter Erwärmen in Polyäthylenglykol gelöst, abgekühlt und filtriert.
  • Beispiel V Schüttelmixtur mit 1% 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomropholino-1-oxid)-thienio[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno .2-d]pvrimidin 1,0 g Sorbitanmonopalmitat (Span 40) 1,0 g Oremophor 0 (Fa. BASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol (Lanette 0) 2,0 g Walrat 1,0 g Ölsäuredscylester 5,0 g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser 87,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren: Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 70°C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 40°C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feingemahlene Wirksubstands. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Beispiel VI Dragees mit 50 mg 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]phyrimidin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thienoE3, 2-Jdpyrimidin 50,0 mg Papaverin 25,0 mg Maisstärke 32,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Mais stärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiurastearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
  • Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht : 160 mg.
  • Beispiel VII Oelatine-Steckkapseln mit 150 mg 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomor pholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid) -thienoL3, 2-d]pyrimidin 150,0 mg Milchzucker 100,0 mg Talkum 50,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt, durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
  • Kapselfüllung: 300 mg

Claims (9)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e (19 Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten niederen Acylaminorest, einen Hydroxycyclohexylaminorest, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und 1-5 Hydroxylgruppen, welche an ihrem Alkylenrest durch den Phenylrest substituiert ist, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylen-bzw. Alkylrest, die im Alkylenrest durch 1 Hydroxylgruppe substituiert ist, den N-Acetylpropyndiamino-Reßt, den über das Stickstoffatom verknüpften Thiomorpholino- oder Thiomorpholino-1-oxid-Rest bedeuten und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2.) 4-Dichloracetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
  3. 3.) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4.) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno 5,2- pyrimidinen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten niederen Acylaminorest, einen Hydroxylcyclohexylaminorest, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und 1-5 Hydroxylgruppen, welche an ihrem Alkylenrest durch den Phenylrest substituiert ist, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylen- bzw.
    Alkylrest, die im Alkylenrest durch 1 Hydroxylgruppe substituiert ist, den N-Acetylpropylendiamino-Rest, den über das Stickstoffatom verkntipften Thiomorpholino- oder Thiomorpholino-1-oxid-Rest bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, gemäß DBP. (Aktenzeichen P 19 59 403.7) dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 die angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Haloge;.ltom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R' - H III, in der R' die anfangs erwähnten Bedeutungen für R mit Ausnahme der einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten Acylaminogruppe aufweist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der der Rest R1 wie oben definiert ist und der Rest'R" die Bedeutungen des Restes R mit Ausnahme der einer durch den Phenylrest substituierten Hydroxyalkylaminogruppe aufweist, mit einem Nitrierungsmittel behandelt wird und falls eine Verbindung der Formel IV nitriert werden soll, in der der Rest R" freie Amino- oder Hydroxygruppen enthält, diese freien Amino- oder Hydroxygruppen vor der Nitrierung durch Einführung einer der üblichen Schutzgruppen geschützt, wobei nach der Nitrierung diese Schutzgruppen gegebenenfalls wieder abgespalten werden oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierte niedere Acylaminogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, bei erhöhten Temperaturen acyliert wird und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen nachträglich mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
  5. 5.) Verfahren gemäß Anspruch 4a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem organischen Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C durchgeführt wird.
  6. .) Verfahren gemäß Anspruch 4a und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als halogenwasserstoffbindendes Mittel eine molare Menge einer anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer ueberschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III verwendet wird.
  7. 7.) Verfahren gemäß Anspruch 4b, dadurch gekennzeichnet, daß als nietrierendes Agens Salpetersäure, ein Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemisch oder ein Salpetersäure-Acetanhydrid-Gemisch bei Temperaturen zwischen 0 und 300C verwendet wird.
  8. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 4b und 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verbindungen der Formel IV, die freie Amino- oder Hydroxylgruppen enthalten, diese freien Amino- oder Hydroxylgruppen vor der Nitrierung durch Einführung eines Acylrestes geschützt werden, wobei dieser Acylrest nach erfolgter Nitrierung wieder abgespalten wird.
  9. 9.) Pharmazeutische Zubereitungsformen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I neben den üblichen Hilfs- und TrEgerstoffen und gegebenenfalls neben anderen Wirkstoffen.
    1) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Verbindung mit Ublichen TrEger- und Hilfsstoffen und gegebenenfalls in Verbindung mit anderen Wirkstoffen verarbeitet werden.
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