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Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine F2. Zusatz zum DBF............(Patentanmeldung
P P 1959 403.7 Im DBP........ ..(Aktenzeichen P 1959 403.7) wurden neue Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine
der allgemeinen Formel
in der R eine freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allylaminogruppe, die Cyclohexylaminogruppe,
eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte
Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis5 Hydroxylgruppen,
die gegebenenfalls an ihrem Sticksteffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylamino- oder Di-(alkoxyalkyl)-amino-gruppe
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
im
Alkylenrest, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
im Alkylen- bzw. AlkYlrest, die N-Acetyläthylendiaminogruppe, eine Anilinogruppe,
deren Kern gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Methoxy-, Methyl-
oder Hydroxygruppe monosubstituiert ist, die N-Methylanilinogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, ein, ein Stickstoffatom enthaltender
und über dieses Stickstoffatom mit dem ThienoJ3,2-Jdpyrimidinring verknüpfter, gesättigte;
5- oder 6-gliedriger, monocyclischer, heterocyclischer Ring, der gegebenenfalls
noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder
durch einen Alkylrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann und der, falls
ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten ist, gegebenenfalls an dem weiteren
Stickstoffatom durch eine Hydroxyäthyl-, eine Formyl- oder Carbäthoxygruppe substituiert
sein kann und R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, deren Salze
mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
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Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive
und gramnegative Bakterien, desweiteren gegen Pilze und Trichomonaden, z.3. gegen
Trichomonas vaginalis Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel
in der R1ein Wasserstoffatom oder die Methylgrappe und R einen
gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten niederen Acylaminorest,
einen Hydroxycyclohexylaminorest, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, welche an ihrem Alkylenrest
durch den Phenylrest substituiert ist, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylen- bzw. Alkylrest, die im Alkylenrest durch
eine Hydroxylgruppe substituiert ist, den N-Acetylpropylendiamino-Rest, den über
das Stickstoffatom verknüpften Thiomorpholino-oder Tnioiixolino-i-oxid-Rest bedeuten,
sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren die gleichen obengenannten
wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen und sich nach den gleichen Verfahren
herstellen lassen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I. Diese lassen sich gemäß ...........(Aktenzeichen P 1959
403.7) nach folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellun von Verbindungen der
allgemeinen Formen I, in der R die eingangs erwähnten Bedeutungerl mit Ausnahme
der einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten niederen Acylaminogruppe
aufweist, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 die angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Halogenatom
oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen
Formel R'- H III, in der R' die oben filr R angegebenen Bedeutungen aufweist mit
Ausnahme der Bedeutung einer gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierten
Acylaminogruppe.
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Für den Fall, daß Z in der allgemeinen Formel II ein Halogenatom
darstellt, ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erforderlich.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungs- oder
Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C.
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Ale halogenwasserstoffbindendes Mittel dient eine molare Menge einer
anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer Oberschuß des eingesetzten
Amins der allgemeinen Formel III.
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Fttr die Umsetzung eignet sich besonders ein polares organischen
Lösungsmittel, z.B. ein Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1 -Methyl-2-pyrrolidinonoder
Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der der Rest R1 wie oben angegeben definiert ist und der Rest
R" die Bedeutungen des Restes R aufweist, Jedoch mit Ausnahme der Bedeutung einer
durch den Phenylrest substituierten Hydroxyalkylaminogruppe ,mit einem niftrierenden
Agens wie zum Beispiel Salpetersäure, Salpetersäure- Schwefelsäuregemischen oder
Salpetersäur*Acetanhydrid-gemischen.
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Falls der Rest R" freie Hydroxyl- oder Aminogruppen enthält,werden
diese freien Amino- oder Hydroxylgruppen vor der Umsetzung in an sich bekannter
Weise mit Schutzgruppen, zum Beispiel mit Acylresten, versehen. Nach erfolgter Nitrierung
werden diese Schutzgruppen gegebenenfalls wieder abgespalten.
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Für die DurchfiLhrung der Nitrierung sind im allgemeinen Temperaturen
von 0 bis 300C erforderlich. In manchen Fällen empfiehlt sich die Verwendung eines
inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels.
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c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Chloratome substituierte niedere Acylaminogruppe
bedeutet, durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, zum Beispiel mittels eines Säurechlorids
oder Säureanhydrids.
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Die Acylierung erfolgt bei erhöhten Temperaturen bis z' Siedepunkt
des Acylierungsmittels.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mittels anorganischer
oder organischer Säuren nach an eich üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze überführen. Als Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Zitronensäure.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der Z ein Halogenatom ist,
lassen sich durch Umsetzung von 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureester (siehe W. R.
Sherman, A. s. Esch, J. Med. Chem. 8, 25 fig69 )mit 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureester
(siehe DBP 1 055 007) und anschließender Halogenierung der dabei entstehenden 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidine,
zum Beispiel mit Phosphoroxihalogeniden, Phosphorpentahalogeniden oder Thionylhalogeniden,
herstellen.
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Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV
können Furan-2-imino-carbonsäureester (siehe A. Pinner, Chem.
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Ber. , 1416 4892/) mit 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureestern zu 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidinen
umgesetzt und diese anschließend mit halogenierend wirkenden Agentien, z.B. mit
Phosphoroxihalogeniden, in die entsprechenden 2-(2-Furyl)-4-halogen-thieno[3,2-d]pyrimidine
übergeführt werden. Aus den letzteren Verbindungen werden schließlich mit einem
Amin der allgemeinen Formel R'H, in der R' wie weiter oben definiert ist, die Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel IV erhalten.
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Die Verbindungen der Formel II, in der Z eine freie oder substituierte
Mercaptogruppe bedeutet, lassen sich beispielsweiee durch Umsetzung der entsprechenden
4-Halogen-thieno[3,2-d]-pyrimidine mit Thioharnstoff und gegebenenfalls durch anschließende
Alkylierung, z.B. mit einem Kaliumalkoholat, erhalten.
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Die Verbindung der allgemeinen Formel Y erhält man durch Umsetzung
von Verbiyuingen der Formel II mit Ammoniak.
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Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die Verbindungen der allgemeinen
Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie
sind insbesondere
wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, desweiteren gegen Pilze und
Trichomonaden, z.B. gegen Trichomonas saginalis.
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Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach
dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die
von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis,
Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
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Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von weniger als
3 y/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511, weniger als 2 r/ml gegen Streptococcus
Aronson und weniger als 25 r/ml gegen Escherichia Coli wirkt folgende Substanz:
4-Acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin Besonders gut trichomonazid
gegen Trichomonas vaginalis in einer Konzentration von weniger als 0,1 r/ml wirken
beispiels weise folgende Verbindungen: 4-(3-Dläthylamino-2-hydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
4-Dichloracstamino-2-(5-nitro-2-furyl)-theino-[3,2-d]pyrimidin 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiele
zur Beretellung der Ausprangsstoffe : Beispiel A 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin
18,4 g (0,1 Mol) 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureäthylester und 17,3 g (0,1 Mol)
3-Aminothiophen-2-carbonsäure-methylester werden gut vermischt und 1 Stunde auf
130°C erhitzt.
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Nach kurzer Zeit beginnt sich aus der klaren Schmelze eine kristalline
Substanz abzuscheiden. Am Ende der Reaktionszeit hat sich der Kolbeninhalt restlos
verfestfflt.
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Das entstandene Produkt wird nit äther verrieben, abgessaugt und aus
Dimethylformamid umkristallisiert.
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F.: >3000C Ausbeute : 17,1 g (65% der Theorie) C10H5N3O4S (263,24)
Ber. : C 45,62 H 1,92 N 15,97 Gef.: 45,75 1,86 16,05 Auf dieselbe Weise wurde die
folgende Verbindung dargestellt: 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-exi-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 5-Nitrofuren-2-iminocarbonsäure-äthylester und 3-Amino-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester.
F.: > 300°C (Dimethyl formamid).
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Beispiel B 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin 26,3
g (0,1 Mol) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno-[3,2-d]-pyrimidin und 100 ml Phosphoroxichlorid
werden 3 Stunden aum Rückfluß erhitzt. Es tritt keine vollständige Lösung ein. Das
überschüssige Phosphoroxichlorid wird im Vakunm abiestilliert und der Rückstand
in Eiswasser zersetzt.
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Nach dem Abnutschen und Trocknen wird die Verbindung aus Dioxan umkristallisiert.
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F.: 249 - 2500C Ausbeute: 23,1 g (82% der Theorie) C10H14ClN3O3S (281,69)
Ber.: G 42,64 H 5,01 Cl 12,59 Gef.: 42,51 5,09 12,67 Auf dieselbe Weise wurde die
folgende Verbindung hergestellt: 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin und Phosphoroxichlorid;
F.: 190 - 19100 (Dioxan).
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Beispiel C 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin 36,8 g (0,2 Mol)
Furan-2-iminocarbonsäure-äthylester und 33,0 g (0,21 Mol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester
werden in 60 ml Xylol gelöst und 15 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Man
läßt abkühlen, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Dimethylformamid
um.
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F. : 260°C Ausbeute: 19,1 g (44* der Theorie) C1oH6N202S (218,24)
Ber.: C 55,0 H 2,77 N 12,84 Gef.: 55,06 2,81 12,80 Beispiel D 4-Chlor-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
21,8 g (0,1 Mol) 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,2-d] @@@@@@@@ 100 ml Phosphoroxichlorid
werden @ Stunde zum @@@@@@@@@ wobei klare Lösung eintritt. @@@ Überssbäesige
chlorid
wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser zersetzt. Man nutscht
die kristalline Substanz ab, trocknet und kristallisiert aus Xylol um.
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F.: 1300C Ausbeute: 19,0 g (80% der Theorie) C30H5ClN20S (236,70)
Ber.: 0 50,75 H 2,13 N 11,82 Gef.. 50,87 2,19 11,93 Beispiel E 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zu einer auf 50°C @wärmten Suspension von 2,8 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
in 30 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 0,5 g (0,03 Mol) Ammoniak in 10 m
Äthanol innerhalb einer Stunde getropft. Die Reaktionsmischung wird eine weitere
Stunde bei dieser. Temperatur belassen.
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Anschlaeßend abgekühlt und wird in 50 ml Methylenchlorid gegossen.
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Man saugt das feste Produkt ab, wäscht gründlich mit Wasser, trocknet
und kristallisiert aus Dimethylformamid um.
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F. : > 300°C Ausbeute: 2,0 g (76% der Theorie) C10H6N4O3S (262,26)
Ber.: C 45,81 H 2,31 N 21,37 Gef : 45,70 2,38 21,25 Beispiel F 4-Acetamino-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
1,3 g (0,006 Mol) 4-Amino-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 20 ml Acetanhydrid
werden 1,5 Stunden auf 1200C erhitzt. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein
und kristallisiert den
festen Rückstand aus Aceton um.
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F.: 173 - 1740C Ausbeute: 1,4 g (90% der Theorie) C12H9N3°2S (259,29)
Ber.: C 55,63 H 3,50 N 16,21 Gef.: 55.70 3,58 16,13 Beispiel 1 4-( 2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamino
)-2-( 5-nitro-2-furyl )-thieno /3,2-d/-pyrimidin Zu einer Suspension von 5,0 g (0,018
Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno L3,2-Jdpyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid
wird eine Lösung von 5,0 g (0,036 Mol) 2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamin in 10 ml Dimethylsulfoxid
unter Rühren bei 80°C getropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 80°C gerührt,
wobei eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser, nutscht
die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Äthanol
um.
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F. : 188 - 189°C Ausbeute: 5,t g (74% der Theorie) C18H14N4O4S $382,41)
Ber.: C 56,53 H 3,69 N 14,65 Gef.: 56,25 3,74 14,61 Analog wurden folgende Verbindungen
hergestellt: a) 4(2-Hydroxy-cyclohexylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno -/3,2- pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Hydroxy-cyclohexylaain
F.: 137 - 13800 (Äthanol/Wasser)
b) 4-(4-Hydroxy-cyclohexylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thienot3,
2-Jdpyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, pyrimidin und 4-Hydroxy-cyclohexylamin
F. : 226 - 228°C (Tetrahydrofuran/Wasser) o) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Thiomorpholin-1 -oxid
F.: 280°C .(Z.) (Dimethylsulfoxid) d) 4-( 3-I)iäthylamino-2-hydroxy-propylamino
)-2-( 5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
und 3-Dläthylamino-2-hydroxy-propylamin F.: 150 - 1520C (Äthanol/Wasser) e) 2-(5-Nltro-2-furyl)-4-thiomorpholino-thieno
g,2- pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Thiomorpholin
F.: 205 - 207°C (Essigester) Beispiel 2 4-(3-Acetylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-4,2-d7pyrimidin
Zu einer Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
in 50 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 4,2 g (0,036 Mol) 3-Acetylamino-propylamin
in 10 ml Dimethylsulfoxid langsam unter Rühren bei 800C zugetropft.
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Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei 800C gerührt, wobei
klare
Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene
Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Äthanol um.
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F.: 18700 Ausbeute: 4,2 g (65% der Theorie) 015H15N504S (361,40) Ber.:
C 49,85 H 4,19 N 19,38 Gef.: 49,75 4,21 19,40 Beispiel 3 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-thiomorpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zu einer Lösung von 3,o g (0,01 Mol) 2-(2-Furyl)-4-thiomorpholino- thieno[3,2-d]pyrimidin
(hergestellt aus 4-Chlor-2-( 2-furyl )-thieno/3, 2-Jdpyrimidin und Thiomorpholin)
in 30 ml Acetanhydrid gibt man 0,063 g (0,01 Mol) Salpetersäure (100%ig), wobei
das Nitrat der Verbindung auskristallisiert.
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Dieses wird abgenutscht, mit Acetanhydrid gewaschen und dann bei Raumtemperatur
unter Rühren in 30 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Nach einer Reaktionszeit
von 5 Stunden bei Raumtemperatur wird die Mischung auf Eis gegossen und unter Kühlung
solange konzentriertes Ammoniak zugegeben, bis sich ein pH-Wert von 6 eingestellt
hat. Es fällt eine kristalline Substanz aus, die man absaugt und aus Essigester
umkristallisiert.
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F.: 205 - 207°C.
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Ausbeute: 0,9 g (26% der Theorie) C14H12N403S2 (348,41) Ber.: C 48,26
H 3,48 N 16,08 Gef.: 48,14 3,49 16,15 Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
4-Acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Acetamino-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
nitrat und konzentrierter Schwefelsäure.
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F.: 259 - 260°C (Aceton)
Beispiel 4 4-Chloracetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Eine Suspension von 4,0 g (0,015 Mol) 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
in 40 ml Chloracetylchlorid wird unter kräftigem Rühren 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Dabei tritt keine Lösung ein.
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Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, das feste Produkt abgenutscht
und gut mit Chloroform und danach mit Wasser gewaschen.
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Nach dem Trocknen wird die Substanz aus Methyl-Äthyl-Keton umkristallisiert.
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F.: 206 - 209°C (Zers.) Ausbeute: 2,5 g (49% der Theorie) C12H7C1N404S
(338,74) Ber.: C 42,55 H 2,09 N 16,54 Gef.: 42,70 2,15 16,45 Auf dieselbe Weise
wurden die folgenden Verbindung dargestellt: a) 4-Acetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin und Acetylchlorid.
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F.: 259 - 260 °C (Aceton) b) 4-Dichloracetamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thienoJ3,
2-d7pyrimidin aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno ffi,2- ç -pyrimidin und Dichloracetylchlorid
F.: 241 - 2420C (Zers.) (Äthanol/Dimethylsulfoxid) c) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-propionylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Propionylchlorid F.:
217 - 21900 (Äthanol)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1
lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen,
wie zum Beispiel Tabletten, Vaginaltabletten, Dragees, Tinkturen oder Schüttelmixturen
einarbeiten.
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Die Einzeldosis liegt bei Erwachsenen zwischen 10 und 200 mg, bevorzugt
zwischen 50 und 100 mg.
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nie nachfolgenden Beispiele zeigen die Herstellung einiger pharmazeutischer
Anwendungsformen: Beispiel I Tabletten mit 100 mg 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino
-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung : 1 Tablette enthält: 2- ( 5-Nitro-2-furyl
) -4- ( thiomorpholino-1 -oxid ) -thieno -t3, 2-Jdpyrimidin 10Q,0 mg Milchzucker
63,0 mg Kartoffel stärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0
mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker
und Xartoffelstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45 0C getrocknet
und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat
gemischt
und zu Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe Beispiel
II Dragees mit 50 mg 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-loxid
)-thienot3, g ,2-d7pyrimidin 50,0 mg Milchzucker 30,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine
3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 6,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen
wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm
granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0
mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt
und zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
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Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit
einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und
Talkum
besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Dragéegewicht : 160 mg Beispiel III Vaginaltabletten mit 100 mg 2-(5-Nitro-2-furyl
)-4-(thiomorpholino-l-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno 5,2- pyrimidin 100,0 mg Sorbit
885,0 mg Carboxymethylcellulose hochviskos 10,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 1 000,0
mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Sorbit und Carboxymethylcellulose
wird mit 50%igem Aethanol (auf 1000 Tabletten 150 mg) durch ein Sieb der Maschenweite
2 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb granuliert.
Das Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Vaginaltabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 1,0 g Beispiel IV Tinktur mit 1% 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zusammensetzung:
2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-l-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin 1,0 g Polyäthylenglykol
400 99,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren: Die Substanz wird unter Erwärmen in Polyäthylenglykol
gelöst, abgekühlt und filtriert.
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Beispiel V Schüttelmixtur mit 1% 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomropholino-1-oxid)-thienio[3,2-d]pyrimidin
Zusammensetzung: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno .2-d]pvrimidin
1,0 g Sorbitanmonopalmitat (Span 40) 1,0 g Oremophor 0 (Fa. BASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol
(Lanette 0) 2,0 g Walrat 1,0 g Ölsäuredscylester 5,0 g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser
87,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren: Die Substanzen der dispersen Phase werden
zusammengeschmolzen, auf 70°C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur
einemulgiert. Man kühlt auf 40°C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators
die feingemahlene Wirksubstands. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
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Beispiel VI Dragees mit 50 mg 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]phyrimidin
Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-thienoE3,
2-Jdpyrimidin 50,0 mg Papaverin 25,0 mg Maisstärke 32,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose,
mikrokristallin 9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die
Mischung der Wirksubstanz mit Mais stärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung
der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei
45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiurastearat
gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
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Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit
einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen
Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Dragéegewicht : 160 mg.
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Beispiel VII Oelatine-Steckkapseln mit 150 mg 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomor
pholino-1-oxid)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(thiomorpholino-1-oxid)
-thienoL3, 2-d]pyrimidin 150,0 mg Milchzucker 100,0 mg Talkum 50,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt, durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm
gerieben und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
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Kapselfüllung: 300 mg