CH511863A

CH511863A - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Benzdiazepinen

Info

Publication number: CH511863A
Application number: CH435768A
Authority: CH
Inventors: Robert Rodriguez Hermann; Stevens George De
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-04-13
Filing date: 1968-03-25
Publication date: 1971-08-31
Also published as: GB1183135A; FR7495M; BE713698A; CH527828A; CH523264A; DE1770135A1; FR1588463A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Benzdiazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro- 1 H-2,4-benzdiazepinen der Formel
EMI1.1
worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, jede der Gruppen Rl und R4 für 2 Wasserstoffatome oder 2 aliphatische Reste oder für ein Wasserstoffatom zusammen mit einem aliphatischen Rest, einem araliphatischen Rest, einem aromatischen Rest, einem heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einem heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest,

einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, bedeutet, und R5 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, oder den Acylrest einer Carbonsäure darstellt, sowie quaternäre Derivate oder Salze von solchen Verbindungen.

Eine gegebenenfalls substituierte 1,2-Phenylengruppe kann einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten, wobei diese irgendeine der zur Substitution geeigneten Positionen einnehmen können. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkylgruppen, freie, ver ätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy- oder Niederalkylmercaptogruppen oder Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Amino-, wie Diniederalkylaminogruppen.

Bevorzugte Reste Ph sind 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)- 1 ,2-phenylen-, Niederalkoxy)- 1 ,2-phenylen-, (Niederalkylmercapto)- I ,2-phenylen-, (Halogen)- 1 ,2-phe- nylen-, (Trifluormethyl)- 1 ,2-phenylen-, (Nitro)- I ,2-phe- nylen- oder (Diniederalkyl-amino)-1,2-phenylengruppen.

Ein die Gruppen R1, R2, R3 und/oder Rw darstellender aliphatischer Rest ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkyl- oder Niederalkenylrest. Diese Reste sind vorzugsweise unsubstituiert, können aber, z.B. durch freie oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome. substituiert sein und z.B.

Hydroxy-niederalkyl- oder Halogen-niederalkylgrup- pen darstellen, oder durch Heteroatome, vorzugsweise ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom, unterbrochen sein und z.B. eine Niederalkoxy-niederalkyl- oder eine entsprechende Niederalkylmercapto-niederalkylgrup- pe, sowie eine Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkyl- oder eine Niederalkylenamino-niederalkyl-, eine Oxaoder Thia-niederalkylenamino-niederalkyl- oder eine Aza-, Niederalkylaza- oder eine Phenylaza-niederal kylenamino-niederalkylgruppe. worin ein Niederalkylenaminorest vorzugsweise 4 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, bedeuten, wobei Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind.

Ein die Gruppen R1, R2, R3 und/oder R4 darstellender aromatischer Rest ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, ein heterocyclischer Rest aromatischen Charakters z.B. eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl- oder Imidazolylgruppe. Die obigen Reste können einen oder mehrere Substituenten, wie z.B. diejenigen des Restes Ph, aufweisen; bevorzugte aromatische Reste sind Phenyl-, (Niederalkyl)phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Niederalkylmercapto) -phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Nitro)-phenyl- oder (Diniederalkylamino)-phenylgruppen.

Ein die Gruppen R1, R2, R3 und/oder R4 darstellender araliphatischer Rest ist vorzugsweise ein monocyclischer Aryl-niederalkyl- oder Aryl-niederalkenylrest; eine heterocyclisch-aliphatische Gruppe, worin der heterocyclische Rest aromatischen Charakter hat, ist z.B. ein Furfuryl- od. Thenylrest. Diese Reste können gegebenenfalls, wie für die Gruppe Ph gezeigt wurde, substituiert sein.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe R2 enthält als Substituenten z.B. einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin die heterocyclische Gruppe aromatischen Charakter aufweist. Eine Aminogruppe R2 ist vorzugsweise eine tertiäre, sowie eine sekundäre Aminogruppe, z.B. eine Diniederalkylamino-, sowie eine Mono-niederalkyl-aminogruppe, eine Niederal kylenamino- oder eine Monoaza-, Monooxa- oder Mo nothia-niederalkylenaminogruppe.

Ein Acylrest Rs einer Carbonsäure ist z.B. ein Niederalkanoylrest.

Der Ausdruck nieder , vor- wie nachstehend im Zusammenhang mit organischen Gruppen, Radikalen oder Verbindungen erwähnt, bedeutet, dass diese Substituenten, Radikale und Verbindungen, sofern nicht anders angegeben, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Niederalkylgruppen sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Pro pyl- Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen; die Reste Rl, R2. R., und/oder R4 darstellende Niederalkylgruppen können auch geradkettige oder verzweigte, in irgendeinem Kohlenstoffatom verknüpfte Pentyl-, Hexyloder Heptylreste sein. Niederalkenylreste sind z.B. Allyl-, Methallyl- oder 3-Butenylgruppen.

Niederalkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n -Propyloxy- Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkylmercaptogruppen z.B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen. Niederalkylendioxyreste sind z.B. Methylendioxy-, l,l-Äthylendioxy- oder 1 ,2-Äthylendioxygruppen.

Halogenatome sind z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome.

Ein Hydroxy-niederalkylrest ist z.B. eine 2-Hydroxy äthvlgruppe. während ein Halogen-niederalkylrest z.B.

einen Chlormethyl- oder 2-Chloräthylrest darstellt.

Ein Niederalkoxy-niederalkylrest ist z.B. eine Me- thoxymethyl-, Äthoxymethyl-, n-Propyloxymethyl-, l- od.

2-Methoxyätl'yl-, 1- oder 2-Äthoxyäthyl-, 1- oder 2-Iso- propyloxyäthyl-, 1-, 2- oder 3-Methoxypropyl-, 1,2- oder 3-Äthoxypropyl-, 1-, 2- oder 3-n-Propyloxyäthyl- oder 4 tert.-Butyloxybutylgruppe; ein Niederalkylmercapto-niederalkylrest entspricht den oben genannten Sauerstoffresten.

Mono-niederalkylamino-niederalkyl- und Diniederalkyl-amino-niederalkylgruppen sind z.B. Dimethylaminomethyl-, 2-Methylamino-äthyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-.

2-Diäthylamino-äthyl-, 3-Dimethylamino-propyl- oder 3 -Diäthylamino-propylgruppen. Niederalkylenamino-niederalkylgruppen sind z.B. 2-Pyrrolidino-äthyl-, Piperidino-methyl- oder 3-Piperidino-propylgruppen, während gegebenenfalls N-Niederalkyl- oder N-Phenyl-substituierte Aza-niederalkylen-aminogruppen z.B. 2-Piperazino-äthyl-, 2-(4-Methyl-piperazino)- äthyl-, 3- (4-Äthyl-piperazino) -propyl- oder 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthylgruppen sind.

Oxa-niederalkylen-amino-niederalkyl- und Thia-niederalkylen-amido-niederalkylgruppen sind z.B. 2-Morpholino -äthyl- oder 3-Thiomorpholino-propylreste.

Diniederalkyl-aminogruppen, welche Reste aromatischen Charakters substituieren, sind z.B. Dimethylaminooder Diäthylaminogruppen.

Die Gruppe R darstellende Mono- und Diniederalkylaminogruppen sind z.B. Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, n-Propylamino- oder Di-n-propylaminogruppen; Niederalkylenaminogruppen sind z.B. Athylenamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1,4 -Pentylenamino-, 2,5-Hexylenamino-, 1,6-Hexylenaminooder 2,6-Heptylenaminogruppen, Monoaza niederalkylen- aminogruppen sind z.B. Piperazino- oder 4-Niederalkylpiperazinogruppen, und Monooxa- und Monothia-niederalkylen-aminogruppen sind z.B. Morpholino- oder Thiomorpholinogruppen.

Aryl-niederalkylreste sind z.B. Benzyl-, I-Phenyläthyloder 2-Phenyläthylgruppen und Aryl-niederalkenylreste z.B. Cinnamylgruppen. - 1- - -
Niederalkanoylreste sind z.B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Pivalylgruppen.

Quaternäre Derivate sind insbesondere Niederalkyloder Aryl-niederalkyl-quaternäre Drevite, in denen mindestens ein tertiäres Stickstoffatom quaternisiert ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser coccidiostatischen und gewissen zentralstimulierenden Wirkungen steigern sie in erster Linie die Kontraktilitätskraft des Herzens (positiv inotroper Effekt des Myocards) und die Durchblutung der Coronargefässe, die anhand von Tierversuchen z.B. unter Verwendung von Säugetieren und Vögeln, wie Mäusen, Hunden und Hühnern: als Testtieren nachgewiesen werden können.

Der coccidiostatische Ef- fekt kann z.B. am Überleben von mit Füiieria tenella infizierten Hühnern gezeigt werden, die mit Futtermitteln, enthaltend von etwa 0,01% bis etwa 0.10;C, vorzugsweise etwa 0.05%-, des Aktivstoffes, aufgezogen werden. Zentralstimulierende Effekte können z.B. im Zitterkäfig an Mäusen nachgewiesen werden, denen der Wirkstoff in subkutanen Dosen von etwa 0,005 bis etwa 0,1 g/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 0,05 g/kg/Tag verabreicht worden ist.

Die Steigerung der Kontraktilitätskraft des Myocards kann z.B. an Hunden mittels Dehnungs-Messstreifen in oralen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 0,005 bis etwa 0,025 g/kg/Tag nachgewiesen werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als pharmakologisch, insbesondere als cardiovaskulär wirksame Mittel, z.B. bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, verwendet werden; sie lassen sich ebenfalls als Coccidiostatika oder zentralstimulierende Mittel verwenden. Ausser der pharmakologischen Anwendung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als wertvolle Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch aktiven Verbindungen Verwendung finden.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharmakologischen, insbesondere cardiovaskulären Effekte sind die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe Ph einen 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-l 2-phenylen-, (Niederal koxy)-l 2-phenylen-, (Niederalkylmercapto) - 1,2 -pheny- len-, (Halogen)- 1 .2-phenylen -, (Trifluormethyl)-1,2-phe- nylen-, (Nitro)-1,2-phenylen- oder (Diniederalkyl-amino) -1,2-phenylenrest darstellt, jede der Gruppen R1 und R4 zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem Niederalkylrest, einem Ra-Niederalkylrest oder dem Rest Ra bedeutet, wobei Ra einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Niederalkylmercapto)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-,

(Nitro)-phenyl- oder (Diniederalkyl-amino) -phenylrest darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Mercapto-, eine Amino-, eine Diniederalkyl-amino-, sowie eine Mono-niederalkyl-amino-, eine Niederalkylen-amino-, eine Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino-, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-niederalkyl-, eine Halogen-niederalkyl-, eine Diniederalkyl-amino-niederalkyl-, eine Niederalkylen -amino-niederalkyl-, oder eine Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino-niederalkylgruppe, wobei in heterocyclischen Resten zwei Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, eine Ra-Nie- deralkyl- oder eine Ra-Gruppe steht, und Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Ra-Niederalkyl- oder eine Niederalkanoylgruppe darstellt,

sowie deren Nieder alkyl-qllatemären Derivate und Säureadditionssalze davon.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharmakologischen, insbesondere cardiovaskulären Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R2, für eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl-, Methoxymethyl-, Chlormethyl-, Dimethylamino-methyl-, Piperidinomethyl-, Benzyl-, Phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4 -Trifluormethyl-phenyl-, 3-Nitrophenyl- oder 4-Nitro-phenylgruppe steht, und deren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze, welche bei Verabreichung von Dosen von etwa 0,005 bis etwa 0,025 g/ kg/Tag in eine Windung des Dünndarms eines unanästhesierten Hundes eine bemerkenswerte Steigerung der Kontraktilitätskraft des Herzens bewirken (gemessen in 30minütigen Intervallen mit Hilfe eines Herz-Dehnungs-Messstreifens, der eine Stunde vor der Wirkstoff-Verabreichung an die linke Herzkammer angenäht wird).

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel Ia, worin R'2 eine Methyl-, Methylamino- oder Piperidinomethylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze; sie sind äusserst aktiv als die Kontraktilitätkraft des Herzens steigernde Mittel.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.2
oder ein Salz davon, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure der Formel R2-COOH umsetzt. Wenn erwünscht. kann eine erhaltene Verbindung in eine andere, die Formel I aufweisende Verbindung übergeführt werden.

Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate, die sich zusammen mit dem Ausgangsmaterial der Formel II zur Bildung einer 4,5-Dihydro- lH-2,4-benzodiazepinverbin- dung eignen, sind z.B. Orthoester von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, von heterocyclischen Carbonsäuren aromatischen Charakters oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, wie Orthoester der Formel R2a-C(OR )a, worin R2a für ein Wasserstoffatom oder einen die Gruppe R2 darstellenden organischen Rest steht, und R einen organischen Rest, insbesondere einen Alkyl-, wie Niederalkylrest, bedeutet, Imino- oder Iminothioäther von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren,

von heterocyclischen Carbonsäuren aromatischen Charakters oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, wie einen Iminoäther der Formel R2b-C(=NR3a)-O-R oder einen Iminothioäther der Formel R2b-C(= NR3a)-S-R , worin R2b die gleiche Bedeutung wie R2a hat und auch für eine Gruppe der Formel -NHR3a steht, wobei R2a ein Wasserstoffatom oder einen die Gruppe R3 darstellenden, von einer Acylgruppe verschiedenen organischen Rest bedeutet, Amidine von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, von heterocyclischen Carbonsäuren aromatischen Charakters oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, z.B.

ein Amidin der Formel R2a-C(= NH3a)-NHR31t, oder Nitrile von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, von heterocyclischen Carbonsäuren aromatischen Charakters oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, wie ein Nitril der Formel R2b-CN, sowie reaktionsfähige Derivate von Amiden von Carbonsäuren der Formel R2-COOH, wie Thioamide, Acetale oder Thioacetale von N,N-disubstituierten Amiden, Additionsprodukte von N,N-disubstituierten Amiden mit Lewissäuren, wie Bortrifluorid, oder salzähnliche Halogenderivate von N.N-disubstituierten Amiden, oder Phosgen oder Diimidazolylcarbonyl, sowie die entsprechenden Schwefelanalogen, d.h. Thiophosgen oder Diimidazolylthiocarbonyl.

Nach den obigen Verfahren erhältliche Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. Verbindungen, in welchen R2 eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt, z.B.

unter Verwendung von reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Niederalkylhalogeniden, oder reaktionsfähigen Säurederivaten, wie Thionylhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, veräthert bzw. verestert werden.

Erhaltene Verbindungen mit Ester-, Äther oder Halogenalkylgruppierungen in 3-Stellung können mit Ammoniak oder Aminen unter Bildung von 3-Amino- oder 3 -Aminoalkylverbindungen umgesetzt werden. Erhaltene Verbindungen mit Carbonyl- oder Halogenphenylgruppierungen können mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff oder mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, behandelt werden, wobei man entsprechende Verbindungen mit Methylen- bzw. enthalogenierten Phenylgruppierungen erhält. Verbindungen mit primären, se kundären oder tertiären Aminogruppen können z.B. durch Behandeln mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vorzugsweise Niederalkanolen, und z.B.

Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen mit tertiären bzw. quaternären Aminogruppierungen übergeführt werden.

Die obgenannten Reaktionen können nach Standardmethoden, z.B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere solchen, die sich gegen über den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen können je nach den Bedingungen, unter welchen sie gebildet werden, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; letztere bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B.

durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel oder einem Ionenaustauscher, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Erhaltene freie Verbindungen können z.B.

durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die sich zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen eignen, in die Salze übergeführt werden. Solche Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-.

Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfaniloder Cyclohexylsulfaminsäure, sowie Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin oder Ascorbinsäure.

Diese oder andere Salze, wie die Pikrate, können auch zur Reinigung von erhaltenen freien Verbindungen verwendet werden; diese werden in die Salze übergeführt, die Salze werden abgetrennt und die freien Verbindungen aus den Salzen freigesetzt. Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen freien Verbindungen und entsprechenden Salzen kann unter einer freien Verbindung oder einem Salz sinn- und zweckgemäss auch ein Salz bzw.

die freie Verbindung verstanden werden.

Die Erfindung betrifft ferner auch diejenigen Modifi kationen der oben genannten Verfahren, in welchen die
Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in
Form von Salzen einsetzt. Dabei werden in den obigen Verfahren vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, die zur Bildung der oben als besonders wertvoll genannten Verbindungen führen.

Die zu verwendenden Ausgangs stoffe sind bekannt oder, wenn neu, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So können Ausgangsstoffe der Formel II z.B. durch Reduktion der entsprechenden Amide, Nitrile oder Anhydride und/oder Aminierung der ent sprechenden reaktionsfähigen Alkoholderivate, wie Halogenwasserstoffsäure- oder Sulfonsäureester erhalten werden.

Isomerengemische von Ausgangsstoffen oder Endprodukten können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. So können Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form von Racematgemischen, Racematen oder Antipoden vorliegen. Auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden zwischen den Gemichkomponenten können Racematgemische, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktioniertes Kristallisieren, in die reinen Racemate aufgetrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, Trennen der diastereoisomeren Salze und Freisetzen der freien Atipoden aus diesen Salzen, aufgespalten werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, welche sie zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen enthalten und die sich zur enteralen, wie oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, verwendet werden.

Geeignete Trägerstoffe sind Verbindungen, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht in Reaktion treten, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Laktose, Glucose oder Sukrose, Stärken, wie Weizen-, Mais-, Reis- und Pfeilwurzstärke, Stearinsäure und Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder Öle, Gummiverbindungen, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole und andere bekannte Füllstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer, enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich konventionellen Methoden hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes; wenn erwünscht, können weitere pharmakologisch wertvolle Substanzen beigegeben werden.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung: Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Lösung von 2 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 40 ml Äthanol wird mit 1,78 g Acetimino-äthyläther-hydrochlorid versetzt: das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf etwa 2% des Originalvolumens eingedampft. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird der erhaltene Niederchlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das 3-Methyl-4,5 -dihydro- 1 H-2,4-benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI4.1
schmilzt bei 2830 (mit Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 4 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzoldihydrochlorid in 10 ml Wasser wird mit wässriger Natronlauge auf pH 12 gestellt. Das Gemisch wird 2mal mit Portionen von je 75 ml Chloroform extrahiert, die vereinig ten Extrakte mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Beispiel 2
Eine Lösung von 4 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 100 ml Äthanol wird mit 5,6 g Phenyl-acetimino-äthyl ätherhydrochlorid versetzt; das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet: das erhaltene 3-Benzyl-4,S-dihydro- 1H-2,4 - benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI5.1
schmilzt bei 256-2590 (Zersetzen).

In analoger Weise wird auch das 3-Piperidinomethyl - 4,5 - dihydro-lH- 2,4 - benzodiazepin-dihydrochlorid, F.

288-2890, erhalten.

Beispiel 3
Eine Lösung von 5,0 g 1 ,2-Bis-aminomethyl-benzol in 125 ml Äthanol wird mit 8,1 g 4-Chlor-benzimino-äthyl äther-hydrochlorid versetzt; das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; das erhaltene 3-(4 -Chlorphenyl)-4,5-dihydro- 1 H-2,4 - benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI5.2
schmilzt bei 266-2670.

Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe erhält man in gleicher Weise: 3-(4-Nitrophenyl)-4,5-dihydro- 1H-2,4-benzodiazepin, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 278-2800 schmilzt; 3-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro- lH-2,4-benzodiazepin, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 2600 schmilzt; 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4,5-dihydro -1H-2,4-benzo- diazepin, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol über 3000 schmilzt; und 3-Phenyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benzodiazepin-hydrochlorid, welches bei 232-2340 schmilzt.

Beispiel 4
Ein Gemisch von 2 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol, 5,6 g Methoxyacetimino-äthyläther-hydrochlorid und 25 ml Äthanol wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden i000 mol Äther unter Rühren zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol schmilzt das 3 .Methoxymethyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benwdiazepin- -hydrochlorid der Formel
EMI5.3
bei 175-1780.

Beispiel 5
Eine Lösung von 6 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 150 ml Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren und Kühlen mit Eis mit einer Lösung von 7,5 g Diimidazolylcarbonyl in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und ergibt nach dem Waschen mit Tetrahydrofuran das 3-Hydroxy-4,5-dihydro-1H-2,4 - benzodiazepin der Formel
EMI5.4
welches über 3000 schmilzt. Im Infrarotspektrum zeigt die Verbindung u.a. Absorptionsbanden bei 3115, 1595, 1485, 1390, 1340, 1265 und 1195 cm-1.

Beispiel 6
Eine Lösung von 2 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 25 ml Methanol wird mit total 2,3 g Chloracetimino-äthyl ätherhydrochlorid versetzt; das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden stehen gelassen und dann tropfenweise unter Rühren zu viel Äther gegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert; er stellt das 3-Chlormethyl -4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI5.5
dar, welches bei 263.2640 schmilzt.

Eine Lösung von 10 g dieses Salzes in einer minimalen Menge Wasser wird mit Natriumhydroxyd auf einen pH von etwa 9 gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert; das so erhaltene 3 -Chlormethyl-4,5-dihydro- lH-2,4-benzodiazepin schmilzt bei 235-2400.

Das Ausgangsmaterial kan wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 500 g 1,2-Bis-brommethyl-benzol, 1000 g Phthalimidkalium und 3780 ml Dimethylformamid wird unter Rühren während 16 Stunden am Rückfluss ge kocht, dann auf etwa 1000 abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Der erhaltene Nieder schlag wird abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Das 1 ,2-Bis-phthalimidomethyl-benzol schmilzt bei 2750.

Ein Gemisch von 200 g 1,2-Bis-phthalimidomethylbenzol und 7000 ml n-Butanol wird mit 48,5 ml Hydrazinhydrat versetzt; das Gemisch wird unter Rühren während
16 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von
100 ml konzentrierter Salzsäure wird das Reaktionsgemisch während weiteren 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck auf etwa die Häfte seines Volumens eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit 500 ml Wasser trituriert. Die wässrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methanol trituriert; das so erhaltene 1 ,2-Bis-aminomethyl.benzol.dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol über 3000.

In analoger Weise wird auch das 3-Dimethylamino -methyl-4,5-dihydro. 1H-2,4-benzodiazepin-dihydrochlorid welches bei 239-2410 schmilzt, erhalten.

Beispiel 7
Die nach Filtrieren eines Gemisches von 20 g Imida- zol, 350 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 8,6 g Thiophosgen in 50 ml Tetrahydrofuran erhaltene Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 10 g 1,2-Bis -aminomethylbenzol in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert; der feste Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und ergibt das 3-Mercapto-4,5-dihydro- 1H-2,4- -benzodiazepin der Formel
EMI6.1
das bei 283-2840 schmilzt.

Beispiel 8
Eine Lösung von 5 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 125 ml Äthanol wird mit 7,9 g 4-Methoxy-benziminoäthyl- äther-hydrochlorid versetzt; das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht und dann während 6 Stunden bei etwa 40 (Kühlschrank) gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert. mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; das so erhaltene 3-(4-Methoxy phenyl)-4,5-dihydro- I H - 2,4-benzodiazepin hydrochlorid der Formel
EMI6.2
schmilzt bei 262-2630.

Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-2,4- -benzodiazepin-hydrochlorid in einer minimalen Menge Wasser wird mit wässrigem Kaliumhydroxyd basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit äthanolischer Maleinsäure leicht angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert das 3-Phenyl-4,5-dihydro. 1H-2,4-benzodiazepin- -maleat schmilzt bei 191-1930.

Beispiel 10
Tabletten, enthaltend 0,1 g des Wirkstoffes werden wie folgt hergestellt (für 10 000 Tabletten): Bestandteile: 3-Amino-4,5-dihydro- lH-2,4-benzo diazepin-hydrochlorid 1000 g Milchzucker 2535 g Talk (pulverförmig) 150 g Magnesiumstearat 40 g Maisstärke 125 g Polyäthylenglykol 6000 150 g gereinigtes Wasser q.s.

Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb (Sieböffnungen: 0,6 mm) getrieben. Das 3-Amino-4,5 -dihydro- 1 H-2,4-benzodiazepin.hydrochlorid, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einer geeigneten Mischmaschine vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 50 ml Wasser suspendiert und zu einer heissen Lösung des Polyäthylenglykols in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zur Granulierung des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, weitere Mengen Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 350 getrocknet, durch ein Sieb (Sieböffnungen: 1,2 mm) getrieben und in Tabletten verarbeitet; man verwendet konkave Stempel mit 10,3 mm Durchmesser, wobei sich die oberen zur Bildung einer Bruchrille eignen.

In gleicher Weise können Tabletten, enthaltend von 0,05 bis 0,15 g einer der in den Beispielen 1-12 gezeigten Verbindungen hergestellt werden.

Beispiel 11
Tabletten, enthaltend je 0,05 g des Wirkstoffes können wie folgt hergestellt werden (für 10000 Tabletten): Bestandteile: 3-Methylamino.4,5.dihydro. 1 H-2,4 benzodiazepin.hydrochlorid 500 g Milchzucker 1706 g Maisstärke 90 g Polyäthylenglykol 6000 90 g Talk (pulverförmig) 90 g Magnesiumstearat 24 g gereinigtes Wasser q.s.

Das Granulat wird nach dem Verfahren des Beispiels 16 hergestellt, während 16 Stunden bei 350 getrocknet, durch ein Sieb (Sieböffnungen: 1,2 mm) getrieben und mittels konkaven Stempeln mit 7,1 mm Durchmesser in Tabletten mit Bruchrille verarbeitet.

Analoge Tabletten können unter Verwendung von 3 -Methyl-4,5-dihydro. 1 H-2,4- benzodiazepin - hydrochlorid oder 3-Piperidinemethyl-4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiaze- pin-hydrochlorid der Beispiele 1 resp. 10 als Wirkstoffen hergestellt werden.

Beispiel 12
Eine heisse Lösung von 7,8 g Natrium-methylat in
1000 ml Methanol wird langsam, unter Rühren, zu 16 g 1 ,2-bis-Aminomethyl-benzol - dihydrochlorid - hemihydrat zugegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde gerührt, dann durch eine Sinterglasnutsche filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene halbfeste Base wird mit Diäthyläther trituriert, wieder filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml n-Butanol aufgenommen, mit 18 g N,N',S -Trimethyl-isothioharnstoff-hydrojodid versetzt, das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 3-Methyl amino-4,5-dihydro- 1H-2,4-benzodiazepin-hydrojodid der Formel
EMI7.1
welches bei 1750 schmilzt.

Das Produkt wird in 500 ml Methanol aufgenommen, mit 7,2 g frisch hergesteltem Silberchlorid versetzt und die Suspension eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid, welches bei 214 - 2160 schmilzt.

In analoger Weise erhält man auch das 3-Äthylamino -4,5 -dihydro - 1H 2,4- benzodiazepin - hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 209 - 2120 schmilzt, das 3-n-Propylamino-4;5-dihydro- 1H-2,4-benzodiaze- pin-hydrochlorid-monohydrat, welches nach Umkristallisation aus Wasser bei 78 - 800 schmilzt, das 3-Amino-4,5-dihydro- 1H-2,4-benzodiazepinhydro- chlorid, F. 279 - 2810 und das 3-Dimethylamino-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benzodiaze- pin, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisation aus Äthanol bei 253 - 2550 schmilzt.

Beispiel 13
Eine Lösung von 2,4 g Natriummethylat in 100 ml Methanol wird portionsweise, unter Rühren, mit 4,8 g 1 ,2-bis-Aminomethyl-3-methyl-benzol-dihydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Acetonitril trituriert, das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, und tropfenweise, unter Rühren, mit N,N'-Diimidazolyl-carbonyl versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält das 3 -Hydroxy-6-methyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-ben- zodiazepin der Formel
EMI7.2
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 3440, 1640 und 750 cm¯1 zeigt.

Der Ausgangsstoff kann analog der im Beispiel 6 beschriebenen Methode hergestellt werden und zeigt im I.R.-Spektrum Banden bei 3140 und 760 cm-1.

Beispiel 14
Zur Lösung von 31,2 g Natriummethylat in 400 ml Methanol werden 64 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol-dihydrochlorid portionenweise unter Rühren zugefügt und das Gemisch nach einer halben Stunde filtriert. Der Niederschiag wird mit Methanol gewaschen, das Filtrat eingedampft und der Niederschlag in 800 ml n-Butanol aufgenommen. Die Lösung versetzt man mit 87,5 g N,N'-Dicyclopropyl-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid, kocht sie 4 Tage unter Rückfluss und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 1 Liter Methanol aufgenommen, die Lösung mit 29 g frisch hergestelltem Silberchlorid versetzt, die erhaltene Suspension für eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat dampf man unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Acetonitril um.

Man erhält das 3-Cyclopropylamino-4,5-dihydro-1H-2,4 -benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI7.3
das bei 195 - 1980 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Das Gemisch von 35 g Thiophosgen und 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise, unter Rühren, der Lösung von 65 g Cyclopropylamin in 500 ml Tetrahydrofuran zugefügt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Hierauf filtriert man es, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und trituriert den Rückstand mit Essigester, worauf man den N,N'-Dicyclopropyl-thioharnstoff erhält.

Das Gemisch von 27 g N,N'-Dicyclopropyl-thioharnstoff, 40 g Methyljodid und 200 ml Methanol lässt man eine Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde auf dem Dampfbad stehen, dampft es unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Acetonitril um. Man erhält das N,N'-Dicyclopropyl -S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid, das bei 146 - 1490 schmilzt.

In analoger Weise erhält man das 3-Isopropylamino -4,5-dihydro- lH-2,4-benzodiazepin-hydrochlorid, das bei 196-1980 schmilzt; das entsprechende Hydrojodid schmilzt bei 251 - 2540.

Beispiel 15
Das Gemisch von 12 g N,N'-Diallyl-thioharnstoff, 15 g Methyljodid und 100 ml Methanol wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml n-Butanol aufgenommen. Der Lösung fügt man 10 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol zu und kocht das Gemisch einen Tag unter Rückfluss. Nach dessen Eindampfen unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 100 ml Methanol auf, fügt 15 g frisch zubereitetes Silberchlorid zu und rührt die Suspension eine Stunde bei Zimmertemperatur.

Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das 3-Allylamino-4,5 -dihydro- 1 H-2,4-benzo-diazepin-hydrochlorid der Formel
EMI8.1
welches bei 170 - 1710 schmilzt.

Beispiel 16
Das Gemisch von 18,7 g 1,2-bis-Aminomethyl-4,5-dimethoxy-benzol, 26 g 1 ,2,3-N,N',S-Trimethyl-isothioham- stoff-hydrojodid und 360 ml n-Butanol wird 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man im minimalen Volumen Methanol auf, versetzt die Lösung mit 15 g frisch zubereitetem Silberchlorid und rührt die Suspension eine Stunde bei Zimmertemperatur. Hierauf filtriert man sie. dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol um. Er wird sodann in einer minimalen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft.

Man nimmt den Rückstand in Äthanol auf, säuert die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff an, verdünnt mit Isopropanol und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Man erhält das 3-Methylamino-7,8-dimethoxy-4,5-dihydro- 1H- -2,4-benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI8.2
welches bei 257 - 2600 schmilzt.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
In 320 ml 37,5%ige wässrige Formaldehydlösung leitet man Chlorwasserstoff während 45 Minuten bei 15 - 200 ein, worauf 32 g Veratrumsäure zugefügt werden und das Gemisch 7 Stunden bei ca. 650 gerührt wird. Man lässt es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, dampft sie unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in 250 ml Wasser auf. Die Lösung neutralisiert man mit wässrigem Ammoniak, filtriert sie und wäscht den Rückstand mit Wasser. Man erhält das 4,5-Dimethoxy-phthalid, welches bei 154 - 1560 schmilzt.

Die Lösung von 19,4 g 4,5-Dimethoxy-phthalid in 400 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise der unter Stickstoff gerührten Suspension von 3,8 g Lithium-aluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0 - 50 zugefügt, das Gemisch 31/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird es im Eisbad gekühlt, und 10 ml Wasser werden tropfenweise zugefügt. Hierauf filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Man erhält das 1 ,2-bis-Hydroxymethyl-4,5-dimethoxybenzol, welches bei 108 - 1110 schmilzt.

Ein Gemisch von 9,9 g 1,2-bis-Hydroxymethyl-4,5 -dimethoxybenzol und 25 ml Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und nachher eingedampft. Man erhält das 1,2-bis-Chlormethyl-4,5-dimethoxy-benzol, das bei 85 - 900 schmilzt.

10 g 1,2-bis-Chlormethyl-4,5-dimethoxy-benzol werden dem gekühlten, aus 6 g 57SCigem Natriumhydrid in Mineralöl, 17,7 g Phthalimid und 120 ml Dimethoxyformamid hergestellten und unter Stickstoff gerührten Gemisch zugesetzt und das Ganze 11%2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden 130 ml Wasser zugefügt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Man erhält das 1 ,2-bis-Phthaliminomethyl-4,5-dimethoxybenzol, welches bei 257 - 2600 schmilzt.

Ein Gemisch von 22,7 g 1,2-bis-Phthaliminomethyl -4,5-dimethoxy-benzol in 500 ml n-Butanol wird mit 4,7 ml 99%igem Hydrazinhydrat tropfenweise versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf fügt man 10 ml konzentrierte Salzsäure zu, kocht das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss weiter und dampft es unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt man in 150 ml Wasser auf, filtriert die Lösung, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand in wässrigem Isopropanol um. Man erhält das 1 ,2-bis-Aminomethyl-4,5-dimethoxybenzol-dihydro- chlorid, welches bei 2990 schmilzt. Das Produkt kann.

wie im Beispiel 12 beschrieben ist, in die freie Base übergeführt werden.

Beispiel 17
Eine Lösung von 10 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol in 125 ml absolutem Äthanol wird mit 16 g 4-Chlorphenylacetimino-äthyläther versetzt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Hälfte eingedampft und das Konzentrat in Eis gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol-Isopropanol umkristallisiert.

Man erhält das 3-(4-Chlorbenzyl)-4,5-dihydro-1H-2.4 -benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI8.3
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 3127 und 1678 cm-1 zeigt.

Beispiel 18
Eine Lösung von 4-Chlor-5-methyl-1,2-bis-aminome- thylbenzol in 30 ml absolutem Äthanol wird mit 1,20 g Acetimino-äthyläther versetzt und die Lösung 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in Eis gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol-Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das 7-Chlor-3,8-dime thyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4 - benzodiazepinhydrochlorid der Formel
EMI9.1
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 3130 und 1682 com¯ zeigt.

Beispiel 19
Eine Lösung von 15 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol und 0,1 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml Essigsäure-ortho äthylester wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss gekocht und der entstandene Äthanol 24 weitere Stunden abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird. unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene öl in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 3 -Methyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benzo-diazepin-hydrochlorid, welches bei 283 - 2850 (Zersetzung) schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.

Beispiel 20
Eine Lösung von 12 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol in 250 ml n-Butanol wird mit 10 g Benzamidin versetzt und das Gemisch unter Rühren bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung unter Rückfluss gekocht (ungefähr 4 Tage). Das überschüssige Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wieder in 75 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Maleinsäure in Äthanol angesäuert.

Das Gemisch wird in Eis gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und dreimal aus Äthanol um kristallisiert.

Man erhält das 3-Phenyl-4,5-dihydro- 1H-2.4-benzo-diaze- pin-maleat, welches bei 190 - 1910 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 9 identisch.

Beispiel 21
Eine Lösung von 10 g 1 ,2-bis-Aminomethyl-benzol in 100 ml n-Butanol wird mit 30 g Phenyl-acetonitril und 1 g wasserfreier p.Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch 3 Tage unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Es wird dann abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Diäthyläther trituriert. Der gereinigte Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit l0%iger wässriger Natriumhydrocar bonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Koch salz- lösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert und über Nacht gekühlt.

Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Benzyl-4,5-dihydro- 1H- -2,4-benzodiazepin-hydrochlorid, welches bei 257 - 2590 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro- lH-2,4- -benzodiazepinen der Formel
EMI9.2
worin Ph für einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phe- nylenrest steht, jede der Gruppen R1 und R. 2 Wasserstoffatome oder 2 aliphatische Reste oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem aliphatischen Rest, einem araliphatischen Rest, einem aromatischen Rest, einem heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einem heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest,

einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, steht und R3 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, oder den Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI9.3
oder ein Salz davon, mit einem reaktionsfähigen funktio nellen Derivat einer Säure der Formel R2-COOH kondensiert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Beispiel 18 Eine Lösung von 4-Chlor-5-methyl-1,2-bis-aminome- thylbenzol in 30 ml absolutem Äthanol wird mit 1,20 g Acetimino-äthyläther versetzt und die Lösung 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in Eis gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol-Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das 7-Chlor-3,8-dime thyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4 - benzodiazepinhydrochlorid der Formel EMI9.1 welches im I.R.-Spektrum Banden bei 3130 und 1682 com¯ zeigt.

Beispiel 19 Eine Lösung von 15 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol und 0,1 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml Essigsäure-ortho äthylester wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss gekocht und der entstandene Äthanol 24 weitere Stunden abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird. unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene öl in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 3 -Methyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benzo-diazepin-hydrochlorid, welches bei 283 - 2850 (Zersetzung) schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.

Beispiel 20 Eine Lösung von 12 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol in 250 ml n-Butanol wird mit 10 g Benzamidin versetzt und das Gemisch unter Rühren bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung unter Rückfluss gekocht (ungefähr 4 Tage). Das überschüssige Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wieder in 75 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Maleinsäure in Äthanol angesäuert.

Das Gemisch wird in Eis gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und dreimal aus Äthanol um kristallisiert.

Man erhält das 3-Phenyl-4,5-dihydro- 1H-2.4-benzo-diaze- pin-maleat, welches bei 190 - 1910 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 9 identisch.

Beispiel 21 Eine Lösung von 10 g 1 ,2-bis-Aminomethyl-benzol in 100 ml n-Butanol wird mit 30 g Phenyl-acetonitril und 1 g wasserfreier p.Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch 3 Tage unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Es wird dann abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Diäthyläther trituriert. Der gereinigte Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit l0%iger wässriger Natriumhydrocar bonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Koch salz- lösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert und über Nacht gekühlt.

Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Benzyl-4,5-dihydro- 1H- -2,4-benzodiazepin-hydrochlorid, welches bei 257 - 2590 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro- lH-2,4- -benzodiazepinen der Formel EMI9.2 worin Ph für einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phe- nylenrest steht, jede der Gruppen R1 und R. 2 Wasserstoffatome oder 2 aliphatische Reste oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem aliphatischen Rest, einem araliphatischen Rest, einem aromatischen Rest, einem heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einem heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest,

einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, steht und R3 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, oder den Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.3 oder ein Salz davon, mit einem reaktionsfähigen funktio nellen Derivat einer Säure der Formel R2-COOH kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE

1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel R2-COOH einen Orthoester, einen Iminoäther, einen Iminothioäther, ein Amidin oder ein Nitril einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, oder einer heterocyclischen Carbonsäure aromatischen Charakters oder einer heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, Phosgen oder Diimidazolylcarbonyl verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I. dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel R2-COOH einen Orthoester der Formel R2a-C(OR )3, worin R2 für ein Wasserstoffatom oder einen die Gruppe R darstellenden organischen Rest steht, und Ro einen organischen Rest, insbesondere einen Alkyl-, wie Niederalkylrest, darstellt, einen Imino äther der Formel R2b-C(=NR3a)-O-R oder einen Iminothioäther der Formel R2b-C(=NR3t)-S-R , worin R2b die gleiche Bedeutung wie R & hat und auch für die Gruppe der Formel -NHR3a steht,

und Rsa ein Wasserstoffatom oder einen die Gruppe R bedeutenden, von einem Acylrest verschiedenen organischen Rest darstellt, ein Amidin der Formel R2a-C(=NRga)-NHR3', ein Nitril der Formel R,-CrrN. ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids der Säure der Formel R2-COOH, Phosgen. Diimidazolylcar nonyl, Thiophosgen oder Diimidazolylthiocarbonyl verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, oder Säureadditionssalze davon herstellt. worin Ph für einen 1,2-Phenylen-, (Nieder alkyl)-l,2-phenylen-, (Niederalkoxy)- 1 2-phenylen-. (Nie deralkyl-mercapto) -1 1,2-phenylen-, (Halogen)- 1 ,2-pheny- len-, rifluormethyl)- 1,2-phenylen-, (Nitro)- 1,2-phenylen- oder (Diniederalkyl-amino)-1,2-phenylenrest steht, jede der Gruppen Rl und R4 2 Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer Niederalkylgruppe, Ra-Niederalkylgruppe oder Ra bedeutet, wobei Ra für einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-,

(Niederalkoxy)-phenyl-, (Niederalkyl-mercapto)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Nitro)-phenyl- oder (Dinieder alkyl-amino)-phenylrest steht. R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-niederalkylaminogruppe, eine Diniederalkyl-aminogruppe, eine Niederalkylenaminogruppe, eine Monoaza-.

Monooxa- oder Monothia-niederalkylenaminogruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-niederalkylgruppe, eine Halogen-niederalkylgruppe, eine Diniederalkyl-amino-niederalkylgruppe, eine Niederalkylenamino-niederalkylgruppe, eine Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino-niederalkyl- gruppe, wobei in heterocyclischen Resten 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine Ra-Niederalkylgruppe oder eine Ra-Gruppe darstellt, und R3 für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Ra-Niederalkylgruppe oder eine Niederalkanoylgruppe steht.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem der Unteransprüche 1-4 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.1 oder Säureadditionssalze davon herstellt, worin R2, für eine Hydroxy-, Mercapto-. Amino-, Methylamino-, Di methylamino-, Methyl-, Methoxymethyl-, Chlormethyl-, Dimethylamino-methyl-, Piperidinomethyl-, Benzyl-, Phe nyl-, 4-Chlorphenyl-. 4-Trifluormethyl-phenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe steht.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia vom Unteranspruch 6 oder Säureadditionssalze davon herstellt. worin Rl' eine Methyl-, Methylamino- oder Piperidinomethylgruppe darstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methylamino-4,5-dihydro-1H - 2,4- benzodiazepin oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I mit tertiärer Aminogruppe zur Herstellung von entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I mit tertiären Aminogruppen quaternisiert.