AT376425B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen

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AT376425B
AT376425B AT0431583A AT431583A AT376425B AT 376425 B AT376425 B AT 376425B AT 0431583 A AT0431583 A AT 0431583A AT 431583 A AT431583 A AT 431583A AT 376425 B AT376425 B AT 376425B
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



   Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und der nachfolgenden weit verbreiteten Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen   (z. B.   Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguaniden   (z. B.   Phenformin) als orale hypoglykämische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei starker Diabetes notwendig ist, wobei verfügbare synthetische hypoglykämische Mittel nicht wirksam sind, erfordert täglich mehrmalige, gewöhnlich Selbst-Injektion. Die Bestimmung der geeigneten Insulindosierung erfordert häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut.

   Die Verabreichung einer überschüssigen Insulindosis verursacht Hypoglykämie mit Wirkungen, die von milden Anomalitäten der Blutglucose bis zum Koma oder sogar zum Tod reichen. Wo wirksam, wird ein synthetisches hypoglykämisches Mittel gegenüber Insulin bevorzugt, da es bequemer zu verabreichen ist und weniger dazu neigt, schwere hypoglykämische Reaktionen auszulösen. Doch leider sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen Mittel mit andern toxischen Erscheinungen belastet, die ihre Verwendung beschränken. Auf jeden Fall kann dort, wo eines dieser Mittel im Einzelfall versagt, ein anderes erfolgreich sein. Jedenfalls besteht offensichtlich ein ständiger Bedarf an hypoglykämischen Mitteln, die weniger toxisch oder dort erfolgreich sind, wo andere versagen. 



   Neben den obgenannten hypoglykämischen Mitteln wurde von einer Vielzahl weiterer Verbindungen berichtet, dass sie diese Art von Aktivität besitzen, wie eine neuere Übersicht von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N. Y. [1979], S. 1057 bis 1080) zeigt. 



   Die 5-Naphthyloxazolidin-2, 4-dione sowie die aktiveren   5-Phenyloxazolidin-2, 4-dion-Varian-   ten, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, sind neue Verbindungen ; dies trotz der Tatsache, dass die   Oxazolidin-2, 4-dione   als Verbindungsklasse weiterhin bekannt sind (als umfassende Übersicht vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 63 bis 99 [1958]). Zu bekannten Verbindungen dieser Klasse gehören   5-Phenyloxazolidin-2, 4-dion,   verschiedentlich beschrieben als Zwischenstufe für bestimmte ss-Lactam-Antibiotika (Sheehan, US-PS Nr. 2, 721, 197), als antidepressives Mittel (Plotnikoff, US-PS Nr. 3, 699, 229) und als krampflösendes Mittel (Brink und Freeman, J. Neuro. Chem. 
 EMI1.2 
    ;S. 3077   bis 3079   [1961]), 5- (4-Chlorphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   (Najer et al..

   Bull. soc. chim. France, S. 1226 bis 1230 [1961]), 5- (4-Methylphenyl)-oxazolidin-2, 4-dion (Reibsomer et al., J. 
 EMI1.3 
    (4-Aminophenyl)-oxazolidin-2, 4-dion[1886], Ber.   19,1708 bis 1714 [1886]). 



   Es wurde nun gefunden, dass manche dieser Verbindungen auch hypoglykämische Wirksamkeit besitzen. Eine der bevorzugten Ausführungsformen jedoch, nämlich   5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl)-     oxazolidin-2, 4-dion,   zeigte keine krampflösende Wirkung, gemessen nach Pentylentetrazol- oder Elektroschockbehandlung. Ferner wurde für diese Verbindung keine antidepressive Aktivität festgestellt, stattdessen wurde bei höheren Dosen als für die, bei denen sie hypoglykämische Aktivität besitzt, senkende bzw. sedierende Wirksamkeit festgestellt. 



   Die hypoglykämische Aktivität, die für bekannte   5-Aryloxazolidin-2, 4-dione   bestimmt wurde, ist in Tabelle I zusammengefasst. Die für diese Bestimmungen angewendete Biomethode ist nachfolgend im einzelnen wiedergegeben. Man wird feststellen, dass die Ausgangs-Phenylverbindung bei 25 mg/kg eine gute Aktivität besitzt. Die Substitution des Phenylrings mit Methoxy in 4-Stellung führt zum völligen Aktivitätsverlust, selbst bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Ferner sind auch die 2, 4-Dimethoxy- und 2, 3-Dimethoxy-Analoga bei dem getesteten Dosiswert von 10   mg/kg   ohne Aktivität.

   Es ist daher überraschend und war nicht zu erwarten, dass, wenn die Methoxygruppe in 2-Stellung entweder allein oder mit andern ausgewählten Gruppen in 5-oder 6-Stellung steht, eine hervorragende hypoglykämische Aktivität bei Dosen vorliegt, bei denen die Phenylverbindung selbst und andere bekannte Analoga ohne jede Wirksamkeit sind. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Tabelle I Hypoglykämische Aktivität bekannter   Oxazolidin-2, 4-dione   beim   Ratten-Glucoseverträglichkeitstest   
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucose-Wertes
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> % <SEP> (h) <SEP> nach
<tb> Ar <SEP> Anm.

   <SEP> (mg/kg) <SEP> 
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> Phenyl <SEP> (a, <SEP> b) <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 21
<tb> 10 <SEP> 10 <SEP> 11
<tb> 5 <SEP> 6 <SEP> 4
<tb> Benzyl <SEP> (b, <SEP> c) <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 25 <SEP> 9 <SEP> 12
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> (d) <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 5 <SEP> 4
<tb> 2, <SEP> 4-Dimethoxyphenyl <SEP> (d) <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 2, <SEP> 3-Dimethoxyphenyl <SEP> (e) <SEP> 10 <SEP> -8 <SEP> -7 <SEP> 
<tb> 4-Chlorophenyl <SEP> (e) <SEP> 100 <SEP> 16 <SEP> 19
<tb> 4-Methylphenyl <SEP> (f, <SEP> b) <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 9
<tb> 50 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> 2, <SEP> 5-Dimethylphenyl <SEP> (f) <SEP> 10 <SEP> 21 <SEP> 13
<tb> 5 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> 4-Aminophenyl <SEP> (g, <SEP> b) <SEP> 100 <SEP> 0-2
<tb> 2-Pyrryl <SEP> (c) <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 
 
Anmerkungen : (a) vgl.

   Text ; (b) weitere Homologe sind bekannt   (z. B.   5-Methyl-5-phenyl-,   5- (4-Äthylphenyl), 5- (4-Methylaminophenyl).   Vgl. Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 63-99, (1958). 



  (c) Vgl. Clark-Lewis, loc. cit. (d) King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc., S. 3077 bis 3079 (1951). (e) Najer et al., Bull. Soc. Chim. France, S. 1226 bis 1230   (1961) ;   Chem. Abs. 55, S. 27268 bis 27269. (f) Riebsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, S. 3491 bis 3493 (1939). (g)   DE-PS Nr. 108026.   



  (h) Eine Senkung von 8% oder darunter wird als inaktiv angesehen. 



   Ferner führt auch die Substitution einer Aminogruppe in 4-Stellung der Phenylverbindung zur Herstellung des bekannten   5- (4-Aminophenyl) oxazolidin-2, 4-dions   zur Inaktivität, selbst bei 100 mg/kg, während das analoge erfindungsgemäss erhältliche 2-Acetamidophenyl-Derivat eine mit den 2-Methoxy-Verbindungen vergleichbare Aktivität aufweist. Ebenso setzt die Substitution eines Halogens (Chlor) in 4-Stellung die Aktivität herab, während das erfindungsgemäss erhältliche 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 2-Fluorphenyl-Analogon hervorragende Aktivität besitzt, die wieder vergleichbar mit der der 2-Methoxy-Verbindungen ist. 
 EMI3.1 
 bar sind (US-PS   Nr. 4, 200, 642).   



   Ein Verfahren zur Synthese von   3-Aryloxazolidin-2, 4-dione   (wobei die Arylgruppe 6 bis 12 C-Atome aufweist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, Methyl oder Methoxy) ist Gegenstand der US-PS Nr. 4, 220, 787. Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen, die zu verschiedenen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen isomer sind, ist nicht angegeben. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer neuen racemischen oder optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 worin R Wasserstoff,   (Ci-C..)-Alkanoyl, Benzoyl, (Ct-C. J-Carbalkoxy, (Ct-C -Alkylcarbamoyl,     (Cs-C,)-Cycloalkylcarbamoyl   oder Di   (Ct-C,)-alkylcarbamoyl   bedeutet und   R'   
 EMI3.3 
 oder 
 EMI3.4 
 ist, wobei Z Fluor bedeutet, Z'Acetamido, Amino, Benzyloxy, Chlor, Phenoxy, Nitro oder Trifluormethyl darstellt, Z2 Acetamido, Amino, Benzyloxy, Phenoxy, Nitro oder Trifluormethyl ist, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Z3 Methyl,   (Ct-C :

  )-Alkoxy,   Methylthio, Chlor oder Fluor bedeutet,   Z"und Z jeweils   unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl sind, mit der Massgabe, dass, wenn Z3 Methyl ist,   ZS eine   andere Bedeutung als 5-Methyl hat, Y Wasserstoff, Methyl, Benzyloxy,   (Ci-C-Alkoxy,   Chlor, Brom oder Fluor darstellt,   y1 Wasserstoff   oder Methoxy bedeutet und y2 Fluor oder Chlor ist, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wenn R Wasserstoff ist. 



   Es wird angenommen, dass die inhärente hohe Aktivität der Verbindungen der Formel   (I)   hauptsächlich in solchen Verbindungen vorliegt, worin R Wasserstoff ist, und dass die Verbindungen, worin R eines der vielen oben definierten Carbonylderivate darstellt, die sogenannten Vorformen oder Vorstufen der Arzneimittel sind,   d. h.   die Carbonylseitengruppe wird durch Hydrolyse unter physiologischen Bedingungen abgespalten, was zu den voll aktiven Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, führt. 



   Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" bezeichnet solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze   (z. B. Calcium- und   Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin   (N. N'-Dibenzyläthylendiamin),   Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenäthylamin), Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propandiol), Procain usw., definieren. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen hypoglykämische Aktivität, was sich in ihrer klinischen Brauchbarkeit zur Senkung des Blutglucosewertes hypoglykämischer Menschen und Säugetiere auf normale Werte widerspiegelt. Sie haben den besondern Vorteil, Blutglucosewerte auf einen normalen Bereich ohne die Gefahr der Verursachung von Hypoglykämie zu senken. 



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden auf hypoglykämische (anti-hyperglykämisehe) Aktivität bei Ratten getestet, wozu der sogenannte Glucoseverträglichkeitstest herangezogen wird, wie nachfolgend im einzelnen beschrieben. 



   Auf Grund ihrer besseren hypoglykämischen Aktivität bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R Wasserstoff ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Unter den Phenylderivaten (Formel (I)) auf Grund ihrer ausgezeichneten hypoglykämischen Aktivität bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel 
 EMI4.1 
 worin R die obige Bedeutung hat, R' 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 Brom, Fluor, Cyano oder Methyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare kationische Salze, wenn R Wasserstoff ist. Die bekannten Analoga dieser Verbindungen sind entweder ohne jegliche oder haben zumindest geringere hypoglykämische Aktivität als die Phenyl-Stammverbindung ; in ausgeprägtem Gegensatz hiezu haben diese Verbindungen eine überraschende und unerwartet hohe Aktivität.

   Wie in Tabelle II veranschaulicht, zeigen alle Aktivität in einem Anteil von 5 mg/kg oder darunter, ein Wert, bei dem alle bekannten Verbindungen, eingeschlossen die Phenyl-Stammverbindung, inaktiv sind. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Tabelle II 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucosewertes
<tb> (mg/kg) <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1h
<tb> 2-Acetamidophenyl- <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> (a) <SEP> 
<tb> 2-Chlor-6-methoxy-5 <SEP> 14 <SEP> 18
<tb> 26 <SEP> 19
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 17 <SEP> 18
<tb> 2-Fluor-phenyl-5 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> (b) <SEP> 
<tb> 6-methoxy- <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 19
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 14
<tb> 12 <SEP> 15
<tb> 2-Methoxyphenyl-5 <SEP> 14 <SEP> 8
<tb> 14 <SEP> 14
<tb> 9 <SEP> 10
<tb> 5-brom- <SEP> 5 <SEP> 22 <SEP> 17
<tb> 5-chlor- <SEP> 5 <SEP> 38 <SEP> 29
<tb> 24 <SEP> 17
<tb> 5-fluor-5 <SEP> 14 <SEP> 10
<tb> 16 <SEP> 16
<tb> 5-cyano <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> (c) <SEP> 9(c)

  
<tb> 5-methyl- <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 11
<tb> 2-Äthoxyphenyl-5 <SEP> 15 <SEP> 13
<tb> 12 <SEP> 15
<tb> 5-chlor- <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 12
<tb> 5-fluor- <SEP> 5 <SEP> 9 <SEP> 1
<tb> 6-fluor- <SEP> 5 <SEP> 9 <SEP> 2
<tb> 
 (a) 14 nach 2 h. (b) 13 nach 2 h. (c) Vorläufige Tests zeigten fehlende Aktivität bei diesem Wert.

   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 
 EMI6.7 
 
 EMI6.8 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 
 EMI7.7 
 
 EMI7.8 
 
 EMI7.9 
 
 EMI7.10 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 (iii) Reduzieren einer erhaltenen Verbindung der Formel 
 EMI8.1 
 zu einer Verbindung der Formel 
 EMI8.2 
 (iv) Acetylierung einer erhaltenen Verbindung der Formel (X) mit einem einzigen Moläquivalent Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel 
 EMI8.3 
 (v) Spaltung einer racemischen Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, durch Trennen der mit einem optisch aktiven Amin gebildeten diastereomeren Salze in die optisch aktiven Enantiomeren und Regenerieren der optisch aktiven Verbindungen der Formel   (I)   durch Ansäuern,

   und (vi) Acylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Säurechlorid der Formel   R sCl   oder einem entsprechenden Anhydrid oder Isocyanat zu einer Verbindung der Formel 
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 (vii) Überführen einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt entweder durch Umsetzung mit Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kaliumcarbonat, oder durch Umsetzung mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart eines stärker basischen Katalysators, wie Natriummethylat oder   Kalium-tert. butylat.   Ein Alkohol eignet sich im allgemeinen als Lösungsmittel für die letztere Umsetzung mit 1 bis 3 Äquivalenten sowohl von Dialkylcarbonat als auch eingesetzter Base, vorzugweise jeweils 2 bis 3 Äquivalenten. Wenn eine primäre oder sekundäre Aminfunktion im Endprodukt gewünscht wird, wird diese Funktionalität über eine geeignete Vorstufengruppe enthaltendes Oxa-   zolidin-2, 4-dion eingeführt.    



   Das erforderliche a-Hydroxyamid (II) wird bequem aus Cyanhydrin (IV) oder aus   a-Hydroxy-   säure oder deren Ester hergestellt : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
Bequeme Bedingungen für die Hydrolyse des Cyanhydrins (IV) sind seine Behandlung in Ameisensäure mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure. Ein Temperaturbereich von 0 bis   75 C   ist im allgemeinen befriedigend, je nach der Stabilität des einzelnen Amids in diesem Medium. 



  Wenn gewünscht, kann als Zwischenstufe ein Ameisensäureester von (II) unter diesen Bedingungen isoliert werden. Eine zu weit gehende Hydrolyse zur Säure kann vermieden werden, indem die Umsetzung dünnschichtchromatographisch überwacht wird. Bequeme Bedingungen für die Aminolyse des Esters   (I)   bestehen darin, diesen einfach in heissem konzentrierten Ammoniumhydroxyd zu erwärmen. 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 
 EMI9.4 
 geschieht durch Einwirkung von 2 Äquivalenten Methylat in Dimethylsulfoxyd/Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis   170 C.     Kalium-tert. butylat,   Natriumhydrid, Natrium oder eine andere ähnlich starke Base kann an die Stelle des Methylats treten. Ähnlich verläuft 
 EMI9.5 
 
Im letzteren Falle tritt an die Stelle von Methanol Methylmercaptan.

   Andere Massnahmen können angewendet werden und andere Gruppen durch Ersatz des Halogens eingeführt werden,   z. B.   
 EMI9.6 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 (I) cyanidliche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstiere. Man lässt die Versuchstiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis   (1   g/kg) und oral entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich im Bereich von 0, 1 bis 100 mg/kg). Blutglucosewerte   (mg/100   ml) werden in Schwanzblutproben über einen Zeitraum von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei den behandelten Gruppen gemessen.

   Bei äquivalenten Blutglucosewerten zur Stunde 0 in der Kontroll- und 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 dungsgemäss erhältliche Verbindungen bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in den Tabellen III und IV zusammengestellt. Diese Tabellen zeichnen die Senkung der Blutglucose in % nach 1/2 und 1 h auf. Eine Senkung der Blutglucose von 9% oder darüber gibt statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder. Verbindungen, die signifikante Aktivität nur nach 2 oder 3 h zeigen, haben eine solche in Fussnoten wiedergegebene Aktivität. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   Oxazolidin-2, 4-dione   werden Menschen und Säugetieren entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch, unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesentlich, dass der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Bei jeder Verabreichungsart liegt die Dosis im Bereich von etwa 0, 10 bis etwa 50 mg/kg Körpermasse/Individuum/Tag, vorzugsweise 0, 10 bis etwa 10 mg/kg Körpermasse/Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.

   Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde Individuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verabreicht werden, um die geeignetste Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum. 



   Tabelle III    Hypoglykämische Aktivität von Oxazolidin-2, 4-dionen im Ratten-Glucoseverträglichkeitstest (i)    
 EMI11.4 
 
 EMI11.5 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucosewertes
<tb> (mg/kg) <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> Phenyl-25 <SEP> 25 <SEP> 21
<tb> 2-acetamido- <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> (a) <SEP> 
<tb> 2-amino- <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> 9
<tb> 2-benzyloxy-100 <SEP> 11 <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 Tabelle III (Fortsetzung) 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucosewertes
<tb> (mg/kg)

   <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> 5-brom-2-methoxy- <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 16
<tb> 2-chlor- <SEP> 100 <SEP> 33 <SEP> 29
<tb> 6-fluor-10 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> 6-methoxy- <SEP> 5 <SEP> 14 <SEP> 18
<tb> 5 <SEP> 26 <SEP> 19
<tb> 6-methylthio- <SEP> 25 <SEP> 21 <SEP> 15
<tb> 2, <SEP> 6-dichlor <SEP> 25 <SEP> 21 <SEP> 15
<tb> 3-chlor-100 <SEP> 26 <SEP> 21
<tb> 5-fluor-2-methoxy-10 <SEP> 15 <SEP> 11
<tb> 6-methoxy-2-methyl- <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 9
<tb> 5-chlor-2-äthoxy- <SEP> 10 <SEP> 27 <SEP> 24
<tb> 5 <SEP> 11 <SEP> 12
<tb> 5-chlor-2-methoxy- <SEP> 5 <SEP> 38 <SEP> 29
<tb> 5 <SEP> 24 <SEP> 17
<tb> (+) <SEP> ¯ <SEP> (b) <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 16
<tb> (-) <SEP> - <SEP> (c) <SEP> 2,

   <SEP> 5 <SEP> 26 <SEP> 22
<tb> 3-methyl-10 <SEP> 17 <SEP> 15
<tb> 5-Cyano-2-methoxy-
<tb> -2-äthoxy <SEP> 10 <SEP> 24 <SEP> 22
<tb> 5-fluor-10 <SEP> 22 <SEP> 20
<tb> 6-fluor-59 <SEP> 2
<tb> 2-Fluor-10 <SEP> 30 <SEP> 22
<tb> 6-methoxy- <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 19
<tb> 2, <SEP> 6-Difluor <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 22
<tb> 3-Fluor- <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 9
<tb> 2-methoxy-5-methyl <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP> 17 <SEP> (f) <SEP> 
<tb> 4-Fluor- <SEP> 100 <SEP> 21 <SEP> 22
<tb> 5-Fluor-2-methoxy-5 <SEP> 14 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> 5-Fluor-2-methyl-25 <SEP> 19 <SEP> 19
<tb> 2-Methoxy <SEP> 10 <SEP> 19 <SEP> 18
<tb> 5-methyl-10 <SEP> 14 <SEP> 12
<tb> 5-nitro <SEP> 25 <SEP> 17 <SEP> 13
<tb> 6-nitro- <SEP> 25 <SEP> 6 <SEP> 10(e)
<tb> 2-Methyl-10 <SEP> 14 <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Tabelle III (Fortsetzung)

   
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucosewertes
<tb> (mg/kg) <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> I <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 5-Dimethyl <SEP> 10 <SEP> 21 <SEP> 13
<tb> 2-Nitro- <SEP> 25 <SEP> 8 <SEP> l1 <SEP> (k) <SEP> 
<tb> 2-Phenoxy-100 <SEP> 12 <SEP> 10
<tb> 2-Trifluor-methyl-10 <SEP> 11 <SEP> 13
<tb> 3-Trifluor-methyl-10 <SEP> 17 <SEP> 16
<tb> 1-Naphthyl-100 <SEP> 18 <SEP> 28
<tb> -1 <SEP> 31
<tb> 2-benzyloxy-100-2 <SEP> 6 <SEP> )
<tb> 2-äthoxy- <SEP> 100 <SEP> 19 <SEP> 18
<tb> 10 <SEP> 7 <SEP> 5 <SEP> (h) <SEP> 
<tb> 2-fluor-10 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> 7-fluor-10 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> (j) <SEP> 
<tb> 2-methoxy- <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 17
<tb> 10 <SEP> 21 <SEP> 21
<tb> 2,

   <SEP> 6-dimethoxy- <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 13
<tb> 2-methyl- <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> 2-Naphthyl-100 <SEP> 11 <SEP> 10
<tb> 8 <SEP> 26
<tb> 
 (a) 14 nach 5 h. (b) Rechtsdrehendes Enantiomeres. (c) Linksdrehendes Enantiomeres. (e) 10 nach 2 h. (f) 19 nach 2 h. (g) 12 nach 2 h. (h) 11 nach 3 h. (i) zusätzliche Daten für gewisse bevorzugte Verbindungen finden sich in Tabelle II. (j) 9 nach 2 h. (k) 12 nach 2 h. 



   Tabelle IV 
Hypoglykämische Aktivität von   Oxazolidin-2, 4-dionen   im Ratten-Glucoseverträglichkeitstest 
 EMI13.2 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Tabelle IV (Fortsetzung) 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> Ar/R <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucosewertes
<tb> (mg/kg) <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> Th
<tb> 5-Chlor-2-methoxyphenyl/
<tb> acetyl <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 15
<tb> äthoxycarbonyl <SEP> 25 <SEP> 13 <SEP> 15
<tb> cyclohexylcarbamoyl <SEP> 25 <SEP> 11 <SEP> 11
<tb> 2-Chlor-6-methoxyphenyl/
<tb> acetyl <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 17
<tb> äthoxycarbonyl <SEP> 25 <SEP> 14 <SEP> 14
<tb> methylcarbamoyl <SEP> 25 <SEP> 21 <SEP> 18
<tb> 
 
Tabelle V Hypoglykämische Aktivität von 5- (2-Methoxy-3, 6-difluorphenyl)- oxazolidin-2,

   4-dionen im Ratten-Glucose-Toleranz-Test 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucosewertes <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> 45 <SEP> min <SEP> 90 <SEP> min
<tb> 5 <SEP> 25 <SEP> 14
<tb> 5 <SEP> 21 <SEP> 6
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 13
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> 23 <SEP> 7
<tb> 
 
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässerige oder organische Lösungen. 



  Die aktive Verbindung liegt in solchen pharmazeutischen Mitteln in Anteilen vor, die ausreichen, die gewünschte Dosis im oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen   od. dgl.   kombiniert werden. Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Exzipientien   od. dgl.   enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässerigen oder organischen Medien zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden.

   Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässerigem Propylenglykol   u. dgl.   verwendet werden, ebenso wässerigen Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist. 



   Es wurde auch gefunden, dass bestimmte weitere 5-substituierte   Oxazolidin-2, 4-dione   vorteilhafte hypoglykämische Aktivität haben. Diese Verbindungen umfassen bestimmte 5-Pyrryloxazolidin- 

 <Desc/Clms Page number 15> 

   - 2, 4-done,   insbesondere solche mit Substitution durch nied. Alkyl oder Phenyl am Stickstoff des Pyrrolrings sowie bestimmte Pyridin-, Chinolin-, Benzo [b] pyran-, Indol-, Thiazol- und Isoxazol- - Derivate mit ähnlichen Substitutionsmustern wie die obigen Phenylderivate. 



   Die in dem unmittelbar vorhergesehenen Absatz erörterten   Oxazolidin-2, 4-dione   sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und 3-Acylderivate werden ebenso hergestellt und an die klinische Verwendung bei Menschen und Säugetieren als antidiabetische Mittel nach der gleichen Weise der Dosierung und des Anteils, wie oben für die   Phenyl-und Naphthyl-oxazolidin-2, 4-dione   beschrieben, angepasst. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 
 EMI15.1 
 chlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung in die freie Base überführt. Die Methylenchloridschicht wurde zweimal mit zusätzlichem Carbonat und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 5, 62 g   (70%)   freie Base in Form eines viskosen Öls erhalten wurden, m/e 245/243, IR (KBr) 1672,1493   cm-1.   



   Methode B : 100 ml Äthanol wurden in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und 1 min mit Chlorwasserstoff perfundiert. 4 g   2- (5-Chlor-2-methoxy)-2-trimethylsiloxyäthannitril   wurden in der kalten äthanolischen Salzsäure aufgeschlämmt. 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden zugesetzt, um das Nitril in Lösung zu bringen, und das kalte Gemisch wurde 2 min gerührt und zur Trockne eingeengt, wobei 2, 58 g 5-Chlor-2-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin erhalten wurden, Fp. 71 bis   74 C,   m/e 199/197. Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan lieferte gereinigtes Cyanhydrin (Fp. 



  72 bis   74 C).   



   200 mg 5-Chlor-2-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin wurden in 10 ml gesättigte äthanolische Salzsäure bei 0 bis   50C   gegeben und die Lösung 4 h bei   0 C   gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, um zu dem Rohprodukt zu führen. Umkristallisieren aus Äthanol/Äther lieferte 256 mg   (91%)   gereinigtes Äthyl-1-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-1-hydroxymethancarboximidat-hydrochlorid, Fp. 142 bis   144 C   (Zers.), m/e 245/243. 



   Beispiel 2 : 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid
3 ml konz. Salzsäure wurden in einem Eis/Salzwasser-Bad auf etwa-10 C gekühlt.   2, 2   g 5-Chlor-2-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin (hergestellt nach Methode B des Beispiels   1)   wurden in 5 ml Äther suspendiert und zu der kalten Säure gegeben. Das Gemisch wurde 4 min mit Chlorwasserstoff durchperlt und dann 3 h bei   0 C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. Verreiben der Feststoffe mit Äther ergab 1, 25 g (53%) 2-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid, Fp. 121 bis   123 C,   m/e 217/215. 



   Analyse für   CHONCI :   
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 13%, <SEP> 4, <SEP> 67%, <SEP> 6, <SEP> 50%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 86%, <SEP> 4, <SEP> 47%, <SEP> 6, <SEP> 56%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel   3 : 5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2,   4-dion
539 mg   (4, 8 mMol) Kalium-tert. butylat   wurden in 2, 12 g (2, 65 ml,   4, 6   Mol) Äthanol gelöst. 



  625 mg   (5, 3 mMol) Diäthylcarbonat   und dann 1, 0 g   (4, 6 mMol) 2- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hy-   droxyacetamid wurden zugesetzt und das Gemisch einige Minuten gerührt, um Lösung zu bewirken, und dann wurde 16 h am Rückfluss erwärmt, worauf Dünnschichtchromatographie (1 : 1 Äthylacetat/Chloroform) etwas nicht umgesetztes Ausgangsmaterial anzeigte. Zugabe von weiteren 625 mg Diäthylcarbonat und 100 mg   Kalium-tert. butylat   und weitere 2 1/2 h am Rückfluss schienen den Gehalt an Ausgangs-Acetamid nicht wesentlich zu senken. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raum- 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 temperatur gekühlt, in überschüssige, eiskalte 1 n Salzsäure gegossen und mit drei Portionen Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit überschüssigem 5%igen Natriumbicarbonat in zwei Portionen extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatextrakte wurden langsam in überschüssige 1 n Salzsäure gegossen, wobei 430 mg (39%)   5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-   
 EMI16.1 
 : 2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin41, 6 g (0, 4 Mol) Natriumbisulfit wurden zu einer gerührten Suspension von 38, 9 g (0, 23 Mol) 2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd in 550 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 50 bis   55 C   und 20 min auf 65 bis   680C   erwärmt und dann auf   10 C   gekühlt. Eine Lösung von 38, 7 g (0, 75 Mol) Kaliumcyanid in 200 ml Wasser wurde während 15 min zugegeben, was die Temperatur bei 10 bis   13 C   hielt. Es wurde keine wesentliche exotherme Reaktion festgestellt.

   Das Gemisch wurde 15 min in einem Eis/Wasser-Bad gerührt, das Bad weggenommen und das Gemisch 65 min gerührt, wobei die Temperatur auf 180C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde mit zwei 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit 150 ml Wasser gewaschen. 



  150 ml wässeriger Extrakt wurden mit 100 ml frischem Methylenchlorid rückgewaschen. Alle organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das beim Kratzen 45, 6 g kristallines 2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd- - cyanhydrin ergab, Rf   0, 15 (CHCIs).   



   Eine alternative Herstellung dieser Verbindung findet sich in Methode B, Beispiel 1. 



   Beispiel 5   : 2- (2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-formoxyacetamid  
22, 2 g (0, 113 Mol) 2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin wurden in 39, 4 ml Ameisensäure bei   22 C   gelöst. Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad auf   100C   gekühlt und 39, 4 ml konz. Salzsäure wurden während 27 min zugetropft, wobei die Temperatur bei 10 bis   12 C   gehalten wurde. 



  Das Reaktionsgemisch wurde 5 1/2 h auf 20 bis   25 C   erwärmt und dann während 10 min mit 220 ml Wasser versetzt, wobei eine schwache exotherme Reaktion festzustellen war. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 235 ml Methylisobutylketon in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über 54 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Aktivkohle behandelt, über einen mit Diatomeenerde zuvor überschichteten Buchner-Trichter filtriert und im Vakuum unter Hexanverdrängung zu 17, 7 g kristallinem   2- (2-Chlor-6-methoxy)-2-formoxy-acetamid   eingeengt, Fp. 70 bis 73 C,   PNMR/CDCl/s : 3, 8   (s, 3H),   5, 6   (s,   1H),   6, 6-7, 3 (m, 5H),   7, 9   (s, 1H). 



   Beispiel 6   : 2- (2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid  
Methode A : 700 mg   (3,5 Mol)   2-Chlor-6-methoxybenzaldehyd-cyanhydrin wurden in 1, 6 ml Ameisensäure gelöst.   1,   6 ml konz. Salzsäure wurden zugesetzt und das Gemisch 4 h bei   20 C   gerührt, wobei dünnschichtchromatographisch verfolgt wurde (49 : 1 Chloroform/Methanol). Das Reaktionsgemisch wurde dann zweimal mit 25 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit 25 ml 1 n Natronlauge zur Hydrolyse des Ameisensäureester-Zwischenprodukts 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit einem kleinen Volumen Äther 500 mg 
 EMI16.2 
 durch kurzes Erwärmen gelöst.

   Die erhaltene Lösung wurde mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung durch 30 min Rühren ins Gleichgewicht gebracht. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch ein Diatomeenerde-   - Bett   filtriert und im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Verreiben mit Hexan ergab 6, 7 g   2- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) -2-hydroxyacetamid, PNMR/CDCh/ö : 7, 9   ppm, Peak vergangen, umfasst 2 Dubletts zwischen 5, 1 und 5, 9 ppm (OH-CH-Splitting), die zu einem Singulett bei 5, 6 ppm (CH) bei   DtO-Austausch zusammenfallen.   



   Beispiel 7   : 5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion  
Methode   A : 17, 4   g (0, 071 Mol)   2- (2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-formoxyacetamid,   122 ml Methanol und 22, 6 g (0, 23 Mol) Dimethylcarbonat wurden vereinigt und das Gemisch 30 min gerührt.   12, 9   g (0, 24 Mol) Natriummethylat wurden zugesetzt und das Gemisch 30 min gerührt.   12, 9   g (0, 24 Mol) Natriummethylat wurden während 30 min portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur von 22 auf   55 C   stieg.

   Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in 260 ml kaltes, gerührtes 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 Wasser gegossen,   1, 7   g Aktivkohle wurden zugesetzt, das Gemisch 2 min gerührt und durch ein Diatomeenerde-Kissen mit 80 ml kaltem Wasser zum Überführen und Waschen filtriert. Der PH-Wert wurde durch Zugabe von 30 ml konz. Salzsäure auf weniger als 1 eingestellt, wobei die Temperatur von 5 auf   15 C   stieg. Die Aufschlämmung wurde 3 1/2 h bei 8 bis   15 C   granuliert, und Rohprodukt wurde abfiltriert und in einem Luftofen bei   40 C   auf 27 g teilweise getrocknet. Das teilweise getrocknete Produkt wurde in 150 ml Aceton bei   500C   gelöst und durch Filtrieren geklärt.

   Die Hälfte des Acetons wurde destillativ entfernt und die zweite Hälfte wurde unter gleichzeitiger Zugabe von 150 ml Äthylacetat entfernt. Schliesslich wurde das Volumen. auf 50 ml verringert (Destillationkopftemperatur   77OC).   Das Gemisch wurde auf   10 C   gekühlt und 1 h granuliert. Filtrieren mit Äthylacetat und Hexanwäsche, erneutes Suspendieren, erneutes Filtrieren und Lufttrocknen bei   40 C   lieferte 13, 1 g (67%) gereinigtes   5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion,   Fp. 203 bis   205 C.   
 EMI17.1 
 den in 30 ml tert. Butanol aufgenommen.   2, 40   g (11 mMol)   2- (2-Chlor-6-methoxyphenyl (-2-hydroxy-   acetamid wurden zugesetzt und das Gemisch 1 1/2 h am Rückfluss erwärmt.

   Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, durch Zugabe von 50 ml 1 n Salzsäure abgeschreckt und mit zwei 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die zusammengelegten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das unter Vakuum kristallisierte. Umkristallisieren aus 100 ml Toluol lieferte 2, 26 g   (84%)   gereinigtes   5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion,   Fp. 200 bis   203 C.   



   Methode C : Nach der gleichen Arbeitsweise wie für Methode A dieses Beispiels wurden 38 g   (0, 17 Mol) 2- (2-Chlor-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamid   in 260 ml Methanol mit 44, 1 g (0, 49 Mol) 
 EMI17.2 
 Analyse für   C 10 H B 04 NCl :   
 EMI17.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 71%, <SEP> 3, <SEP> 34%, <SEP> 5, <SEP> 80%, <SEP> 14, <SEP> 57% <SEP> ; <SEP> Neutr.-äquiv. <SEP> 241, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 64%, <SEP> 3, <SEP> 66%,, <SEP> 5, <SEP> 79%, <SEP> 14, <SEP> 45% <SEP> ; <SEP> Neutr.-äquiv. <SEP> 243
<tb> 
 
Beispiel   8 :

   2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd-cyanhyrin  
33, 4 g (0, 2 Mol) 2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd wurden in 300 ml Wasser suspendiert,   41, 6   g (0, 4 Mol) Natriumbisulfit wurden zugesetzt und das Gemisch 3 h bei 50 bis   58 C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf   20 C   gekühlt, 200 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt und es wurde weiter auf   6 C   gekühlt.   40, 7   g (0, 6 Mol) Kaliumcyanid in 200 ml Wasser wurden dann zu dem gerührten Zweiphasensystem gegeben. Die Temperatur stieg während dieser Zugabe auf   12 C.   Nach 60 min Rühren bei   10 C   wurden die Schichten getrennt und die wässerige Schicht mit zwei 100 ml Portionen frischem Methylenchlorid gewaschen.

   Die vereinigte organische Schicht und Methylenchlorid-Extrakte wurden in 200 ml gesättigter   Natriumchloridlösung   gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 41, 8 g eines nicht ganz trockenen Öls eingeengt, Rf 0, 15 (CH3Cl) ; der Ausgangs-Aldehyd hat einen Rf-Wert von   0, 6.   



   Beispiel 9   : 2- (2-Chlor-6-fluorphenyl)-2-hydroxyacetamid  
5, 0 g Cyanhydrin des Beispiels 8 wurden in 10 ml Ameisensäure gelöst. 10 ml konz. Salzsäure wurden portionsweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 1/2 h bei Raumtemperatur   gerührt,   auf 180 ml Eisstücke gegossen und mit zwei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 n Natronlauge und mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 4,4 g eines festen Produktes eingeengt. Umkristallisieren aus Toluol lieferte 3, 28 g gereinigtes   2- (2-Chlor-6-fluorphenyl)-2-hydroxyacetamid,   Fp. 124 bis   127 C.   



   Analyse für   C, H, NO : CIF :   
 EMI17.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 20%, <SEP> 3, <SEP> 46%, <SEP> 6, <SEP> 88%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 05%, <SEP> 3, <SEP> 43%, <SEP> 6, <SEP> 87%. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



   Beispiel 10   : 5- (2-Chlor-6-fluorphenyl) oxazolidin-2, 4-dion  
Methode A : 26, 7 g   (0, 13 Mol) 2- (2-Chlor-6-fluorphenyl)-2-hydroxyacetamid   wurden mit 200 ml Methanol zusammengebracht.   33, 7   g (0, 37 Mol) Dimethylcarbonat wurden zugesetzt und das Gemisch einige Minuten zwecks Lösens gerührt.   20, 6   g (0, 38 Mol) Natriummethylat wurden während 25 min zugesetzt, wobei die Temperatur auf   54 C   stieg. Nach 2 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch in 1 1 Eis/Wasser gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe von 6 n Salzsäure stark angesäuert und das ausgefallene Produkt durch Filtrieren gewonnen und bei   40 C   teilweise getrocknet (31 g).

   Das teilgetrocknete Produkt wurde in 100 ml Aceton aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, mit 20 ml Aceton zum Überführen und Waschen filtriert, mit 120 ml Äthylacetat verdünnt, im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt, mit 80 ml frischem Äthylacetat verdünnt, im Vakuum auf 100 ml eingeengt, langsam und unter Rühren mit 100 ml Hexan verdünnt, granuliert und filtriert, wobei 18, 8 g gereinigtes   5- (2-Chlor-6-fluorphenyl) oxa-   zolidin-2, 4-dion, Fp. 151 bis   154 C,   erhalten wurden.

   Zwei weitere Ausbeuten   (6, 7 g insgesamt)   wurden durch Einengen der Mutterlauge erhalten. 
 EMI18.1 
    g- tert. butylat   wurden portionsweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch 65 min am Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, durch portionsweise Zugabe von 60 ml 1 n Salzsäure abgeschreckt, in 200 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei   3,   5   g 5- (2-Chlor-6-fluorphenyl) oxa-   
 EMI18.2 
 Toluol, Fp. 156 bis   158 C,   erhalten. 



   Beispiel 11   : 2, 6-Dichlorbenzaldehyd-cyanhydrin  
10, 7 g (0, 103 Mol) Natriumbisulfit wurden in 150 ml Wasser gelöst und auf   500C   erwärmt. 



  15 g (0, 086 Mol)   2, 6-Dichlorbenzaldehyd   wurden zugesetzt und 1 1/2 h weiter auf   50 C   erwärmt. 



  Das Gemisch wurde auf   0 C   gekühlt, mit 150 ml Äther überschichtet, und ein Gemisch aus 4, 66 g   (0, 095 Mol) Natriumcyanid   und 100 ml Äther wurde während 10 min zugetropft. Das Zweiphasensystem wurde 1 h bei   OOC   gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit zwei weiteren Portionen Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, wobei 15, 9 g (91%) Cyanhydrin des   2, 6-Dichlorbenzaldehyds   erhalten wurden, Fp. 79 bis   82 C,   IR (KBr) 3333,1563, 1435,1042 cm-'. 



   Beispiel   12 : 2- (2, 6-Dichlorphenyl (-2-hydroxyacetamid  
10 g (0, 049 Mol)   2, 6-Dichlorbenzaldehyd-cyanhydrin wurden in   30 ml Ameisensäure gelöst. 



  30 ml konz. Salzsäure wurden während 3 min zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 1/2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 300 ml Eisstücke gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, drei Portionen 1 n Natronlauge und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu   2- (2, 6-Dichlorphenyl)-2-hydroxyacetamid   eingeengt (5, 56 g, 52%), Fp. 155 bis   158 C,   IR (KBr) 3390,3106, 1667,1425, 1047 cm-'. 



   Beispiel 13   : 5- (2, 6-Dichlorphenyl) oxazolidin-2, 4-dion  
5, 16 g (0, 046 Mol)   Kalium-tert. butylat   wurden in 60 ml tert. Butanol gelöst.   4, 14   g (0, 046 Mol) Dimethylcarbonat und dann 5 g (0, 023 Mol)   2- (2, 6-Dichlorphenyl)-2-hydroxyacetamid   wurden zugesetzt. Die Suspension wurde 2 h am Rückfluss erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. 



  46 ml 1 n Salzsäure und dann 100 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch mit drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Umkristallisieren des Rückstandes aus Toluol lieferte 3, 15 g (50%) gereinigtes   5- (2, 6-Dichlorphenyl) oxazolidin-     -2,4-don,   Fp. 151 bis   153 C,   IR (KBr) 1818,1739, 1724,1434, 1377 cm-'. 



   Analyse   für C, HsO, NCl : :   
 EMI18.3 
 
<tb> 
<tb> l <SEP> ; <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 93%, <SEP> 2, <SEP> 05%, <SEP> 5, <SEP> 69%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 44, <SEP> 13%, <SEP> 2, <SEP> 38%, <SEP> 5, <SEP> 92%. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



   Beispiel 14   : 2, 3, 6-Trifluorbenzaldehyd  
Eine Lösung von 14, 5 g (0, 11 Mol) 1, 2, 4-Trifluorbenzol in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde   auf-78 C   gekühlt und mit N2 gespült. Zu dieser Lösung wurden 70 ml (1, 65 Mol in Hexan, 0, 11 Mol) n-Butyllithium tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren während 3 h wurden 30 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung 1 h auf Raumtemperatur erwärmt und dann in verdünnte   (1%)   HC1 gegossen und gut mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit   H20   und Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die resultierende gelbe Flüssigkeit wurde als solche in der nächsten Stufe verwendet (16, 7 g,   94%).   



   Beispiel 15   : 2- (2, 3, 6-Trifluorphenyl)-2-hydroxyacetamid   
 EMI19.1 
    7NaHSOa   zugesetzt und die Mischung 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Äther und 13, 8 g (0, 200 Mol) KCN wurden dann bei   0 C   zugesetzt und das Rühren 2 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in H20 gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit frischem Äther extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H20 und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem goldfarbenen Öl reduziert (Cyanohydrinzwischenprodukt). Das rohe Cyanohydrin wurde in 50 ml Dioxan und 7 ml H20 gelöst, auf   0 C   gekühlt und mit HCl-Gas 30 min lang perfundiert.

   Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der wässerige Rückstand in H20 gegossen und gut mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit   H20, 1   n NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, über   MgS04   getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5, 5 g der Titelverbindung als weisser Feststoff nach Zerreiben mit   CHOC13   erhalten wurden, Fp. 123 bis 125 C   (40%).   



   Beispiel 16   : 5- (2, 3, 6-Trifluorphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   
 EMI19.2 
 
0(0, 73 Mol) Diäthylcarbonat wurden 3 h am Rückfluss gehalten und dann abgekühlt und das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in H20 gelöst und mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit konz. HC1 angesäuert und mit frischem Äther extrahiert. Die letzte organische Schicht wurde mit H20 und Kochsalzlösung gewaschen, über   Na 2SO4   getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende gelbe Feststoff wurde aus 90% Äthanol umkristallisiert, wobei 2, 4 g Titelprodukt als weisser Feststoff erhalten wurden, Fp. 153 bis   154 C   
 EMI19.3 
 (m, 1H), 7, 42-7, 30 (m,   1H),     6, 39   (s,   1H).   



   Beispiel 17   : 5- (2-Methoxy-3, 6-difluorphenyl)-oxazolidin-2, 4-dion  
2, 0 g (0, 0085 Mol) der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 30 ml Dimethylsulfoxyd und 10 ml Methanol gelöst.   1, 9   g (0, 0173 Mol)   Kalium-tert. butoxyd   wurden zugesetzt und die Mischung am Rückfluss gehalten, bis gemäss Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (4 h). Die Mischung wurde gekühlt, in 10% HCl gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. 



  Die organische Phase wurde mit H20 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem gelben Öl konzentriert. Chromatographie auf Silikagel mit 20%   ÄtOAc/80%   Hexan ergab 1, 3 g der Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffes   (63, 7%),   Fp. 



  103 bis   104"C ; MS :   243 (M+, 100%), 127 (97%), 126 (47%) ; 250 MHz   NMR : (D6DMSO) : ô 7, 61-7, 50   
 EMI19.4 
 
 EMI19.5 
 
<tb> 
<tb> 20-7, <SEP> 10C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 39%, <SEP> 2, <SEP> 90%, <SEP> 5, <SEP> 76%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 25%, <SEP> 3, <SEP> 03%, <SEP> 5, <SEP> 76%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel   18 : 5- (2-Aminophenyl) oxazolidin -2, 4-dion -hydrochlorid  
5, 0 g   (22, 5 mMol) 5- (2-Nitrophenyl) oxazolidin-2, 4-dion   wurden in einem Gemisch aus 11, 5 ml Methanol und 12, 3 ml konz. Salzsäure aufgenommen.   3, 77   g   (67,5 Mol)   Eisenpulver wurden während 30 min zugesetzt, wobei eine exotherme Reaktion die Temperatur auf Rückfluss brachte und das Gemisch homogen wurde. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 3 h gerührt. Weiteres 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Eisenpulver (1, 2 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 1/2 h gerührt, in 100 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert.

   Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem schaumigen Feststoff eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 55 ml Äthanol aufgenommen, auf   0 C   gekühlt, mit Chlorwasserstoff 10 min perfundiert (die Kristallisation begann dann), mit Äther verdünnt und filtriert, wobei 2, 52 g gereinigtes   5- (2-Aminophenyl) oxazolidin-   
 EMI20.1 
 
 EMI20.2 
 
<tb> 
<tb> 



  2, <SEP> 4-dion-hydrochloridC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 28%, <SEP> 3, <SEP> 97%, <SEP> 12, <SEP> 25%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 24%, <SEP> 3, <SEP> 77%, <SEP> 12, <SEP> 33%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 19   : 5- (2-Acetamidophenyl) oxazolidin-2, 4-dion  
1 g   (4, 37 mMol) 5- (2-Aminophenyl) oxazolidin-2, 4-dion-hydrochlorid   wurden in 15 ml Eisessig eingebracht. 358 mg   (4,37 Mol)   Natriumacetat wurden zugesetzt und dann wurden 449 mg (0, 41 ml,   4,37 Mol)   Essigsäureanhydrid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt, in 50 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit zwei Portionen Wasser und dann einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu Feststoffen eingeengt (0, 72 g).

   Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab gereinigtes   5- (2-Acetamidophenyl) oxazolidin-     - 2, 4-dion   in zwei Ausbeuten (0, 26 g, Fp. 197 bis   198 C,   m/e 234). 



   Analyse für   CnHnCN : :   
 EMI20.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 41%, <SEP> 4, <SEP> 30%, <SEP> 11, <SEP> 96%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 83%, <SEP> 4, <SEP> 63%, <SEP> 11, <SEP> 43%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 20   : 5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion  
22 g (0, 096 Mol)   5- (2-Chlor-6-fluorphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   wurden in ein Gemisch aus 100 ml Dimethylsulfoxyd und 31, 5 ml Methanol aufgenommen.   10, 8   g (0, 2 Mol) Natriummethylat wurden während 4 min zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf   57 C   stieg. 



  Der Einfachheit halber konnte das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen, bevor 5 h auf   106 C   erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen auf   65 C   wurde das Reaktionsgemisch in 450 ml Eis/Wasser gegossen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konz. Salzsäure stark angesäuert. 



  Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und der nasse Filterkuchen in 100 ml Toluol aufgeschlämmt. Wasser wurde durch azeotrope Destillation im Vakuum abgezogen. Der verbliebene Brei wurde durch Zugabe von 100 ml Aceton und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach dem Klären wurde das Aceton im Vakuum abgezogen (Endvolumen 70 ml). Filtration lieferte 20, 3 g gereinigtes   5- (2-Chlor-6-methoxyoxazolidin-2, 4-dion,   Fp. 199 bis   202 C.   Eine niedriger schmelzende zweite Ausbeute (0, 9 g) wurde aus der Mutterlauge erhalten. 



   Beispiel 21 :   5     (2-Fluor-6-methoxyphenyl) qxazolidin-2, 4-dion  
2, 0 g   (9, 4 mMol) 5- (2, 6-Difluorphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   wurden in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. 5 ml Methanol und dann 2, 11 g   (18, 8 mMol) Kalium-tert. butylat   wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch in einem auf   155 C   gehaltenen Ölbad 4 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in 200 ml 1 n Salzsäure gegossen und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt.

   Die Feststoffe wurden in 1 n Natronlauge aufgenommen und die Lösung mit drei Portionen Äthylacetat gewaschen und dann mit 1 n Salzsäure angesäuert, wobei 1, 32 g (62%) gereinigtes   5- (2-Fluor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   ausgefällt wurden, Fp. 138 bis   142 C.   Zur Analyse wurde das Produkt aus Toluol umkristallisiert (930 mg rückgewonnen, Fp. 139 bis   141OC).   

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 
 EMI21.2 
 
<tb> 
<tb> NF <SEP> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 34%, <SEP> 3, <SEP> 58%, <SEP> 6, <SEP> 22%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 17%, <SEP> 3, <SEP> 54%, <SEP> 6, <SEP> 14%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI21.3 
 
 EMI21.4 
 
<tb> 
<tb> 



  5- <SEP> (2-Chlor-6-methylthiophenyl) <SEP> oxazolidin-2, <SEP> 5-dionC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 41, <SEP> 32%, <SEP> 3, <SEP> 47%, <SEP> 4, <SEP> 82%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 41, <SEP> 56%, <SEP> 3, <SEP> 22%, <SEP> 4, <SEP> 97%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel   24 : Natrium-5- (2-chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2,   4-dion
Durch Erwärmen auf   35 C   wurden 22, 6 g (0, 098 Mol)   5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-     - 2, 4-dion   in einem Gemisch aus 300 ml Äthylacetat und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung durch Filtrieren mit 35 ml Tetrahydrofuran zum Überführen und Waschen geklärt. Die Mutterlauge, nun bei Raumtemperatur, wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und dann wurden 5, 06 g (0, 094 Mol) Natriummethylat in 25 ml Methanol zugesetzt.   4, 8   ml Wasser wurden zugegeben und die Kristallisation durch Kratzen oder Animpfen induziert. Nach 4 h Granulieren ergab das Filtrieren das gewünschte Natriumsalz (21 g).

   Wiederaufschlämmen in einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 2 ml Wasser ergab 19, 6 g gereinigtes   Natrium-5- (2-chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-   -2,4-dion, Fp. 96 bis   98 C.   



   Analyse für   C1oH7O. NCINa. 2H2O :   
 EMI21.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Na <SEP> Cl <SEP> H20
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 40,08%, <SEP> 3,70%, <SEP> 4,67%, <SEP> 7,67%, <SEP> 11,83%, <SEP> 12,02%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 39,92%, <SEP> 3,89%, <SEP> 4,75%, <SEP> 7,81%, <SEP> 11,59%, <SEP> 11,69%.
<tb> 
 Wasser wurde durch Trocknen im Vakuum während 3 h bei   60 C   entfernt. 



  Analyse für   C l0 H, 0 NClNa :   
 EMI21.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Na <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 56%, <SEP> 2, <SEP> 68%, <SEP> 5, <SEP> 31%, <SEP> 8, <SEP> 72%, <SEP> 13, <SEP> 45%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 11%, <SEP> 3, <SEP> 06%, <SEP> 5, <SEP> 27%, <SEP> 8, <SEP> 52%, <SEP> 12, <SEP> 89%. <SEP> 
<tb> 
 



     6, 86   g freie Säure wurden aus der Mutterlauge durch teilweises Einengen, Extrahieren mit überschüssiger Natronlauge und Ansäuern des basischen Extrakts mit 6 n Salzsäure gewonnen. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



   Beispiel   25 : 3-Acetyl-5- (5-chlor -2-methoxypheny I) oxazolidin -2, 4-dion  
Methode A : Bei Raumtemperatur wurden 1, 21 g (5 mMol)   5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-     -2,4-don   in 25 ml   1, 2-Dichloräthan   suspendiert. 505 mg (0, 7 ml, 5 mMol) Triäthylamin wurden zugesetzt und das Gemisch 1 min gerührt, um Lösung zu erreichen. 393 mg (0, 36 ml, 5 mMol) Acetylchlorid wurden zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5 ml eingeengt und Feststoffe wurden durch Zugabe von etwa 25 ml Äther ausgefällt. Die isolierten Feststoffe wurden zwischen Chloroform und gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt.

   Die organische Phase wurde abgetrennt, mit frischem Bicarbonat und dann mit   Salzlösung   gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu   3-Acetyl-5- (5-chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   eingeengt (910 mg,   64%),   Fp. 161 bis   164 C,   PNMR   (DMSO-d6/6   2, 5 (s, 3H),   3, 9   (s, 3H),   6, 0   (s, 1H),   7, 4   (m, 3H). 



   Nach der gleichen Methode, aber unter Ersatz des Acetylchlorid durch einen äquivalenten Anteil an Isobutyrylchlorid wurde   5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   in   5- (5-Chlor-   
 EMI22.1 
 Anteil an Dimethylcarbamoylchlorid wurde   5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   in   5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-dimethylcarbamoyl-oxazolidin-2, 4-dion umgewandelt.    



   Methode B : 100 mg   5- (5-Clor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   wurden in 2, 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Überschüssiges Essigsäureanhydrid (4 Tropfen) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Eindampfen zur Trockne lieferte 3-Acetyl-5- (5-chlor-   - 2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2, 4-dion,   Rf 0, 75 (1 : 1 Äthylacetat/Chloroform), Fp. 160 bis   162 C.   



   Nach der gleichen Methode wurde bei Ersatz des Essigsäureanhydrids durch Acetameisensäu-   re-Reagens 5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   in   3-Formyl-5-   (5-Chlor-2-methoxy-   phenyl) oxazolidin -2,   4-dion umgewandelt. 



   Beispiel 26   : 5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) -3-cyclohexylcarbamoyl-oxazolidin-2, 4-dion  
1, 21 g (5 mMol)   5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-oxazolidin-2, 4-dion   wurden in 50 ml 1, 2-Dichloräthan suspendiert. 1 Tropfen Triäthylamin und dann 626 mg (5 mMol) Cyclohexylisocyanat wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit zwei Portionen 1 n Natronlauge, zwei Portionen 1 n Salzsäure und einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt. 
 EMI22.2 
 



   Nach der gleichen Methode, aber unter Ersatz des Cyclohexylisocyanats durch 1 Äquivalent Propylisocyanat wurde   5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   in   5- (5-Chlor-2-methoxy-     phenyl)-3-propylcarbamoyl-oxazolidin-2, 4-dion umgewandelt.    



   Beispiel 27   : 5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-äthoxycarbonyl-oxazolidin-2, 4-dion  
1, 32 g (5 mMol)   Natrium-5- (5-chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   aus Beispiel 23 wurden in 50 ml Toluol suspendiert. 708 mg (5 mMol) Chlorameisensäureäthylester wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4 1/2 h am Rückfluss gekocht, 18 h bei Raumtemperatur gehalten, durch Filtrieren geklärt und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Verreiben mit einem kleinen Anteil Äther (1, 02 g) kristallisiert und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 
 EMI22.3 
 
 EMI22.4 
 
<tb> 
<tb> 



  (5-chlor-2-methoxyphenyl-3-äthoxycarbonyl-oxazolidin-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 77%, <SEP> 3, <SEP> 86%, <SEP> 4, <SEP> 47%, <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 99%, <SEP> 4, <SEP> 00%, <SEP> 4, <SEP> 57%. <SEP> 
<tb> 
 



   Nach der gleichen Methode, aber unter Ersatz des Chlorameisensäureäthylesters durch einen äquivalenten Anteil Dimethylcarbamoylchlorid wurde   Natrium-5- (5-chlor-2-methoxyphenyl) oxazolidin-   - 2, 4-dion in 5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-3-dimethylcarbamoyloxazolidin-2, 4-dion umgewandelt. 



   Beispiel 28: 3-Acetyl-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2, 4-dion 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
1, 21 g (5 mMol)   5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. 613 mg (0, 57 ml, 6 mMol) Essigsäureanhydrid wurden zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 44 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl eingeengt und dieses zwischen Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit frischer Bicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt.   Wiederaufschlämmen   des Rückstands in etwa 50 ml Äther lieferte 790 mg (56%) 3-Acetyl-5-(2-chlor-6-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, Fp. 132 bis   135 C,   m/e 285/283. 



   Beispiel 29 : 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-3-methylcarbamoyl-oxazolidin-2,4-dion
1, 21 g (5 mMol)   5- (2-Chlor-6-methoxyphenyl) oxazolidin-2, 4-dion   wurden in 25 ml 1, 2-Dichloräthan suspendiert. 1 Tropfen Triäthylamin und dann 285 mg (0, 29 ml, 5 mMol) Methylisocyanat wurden zugesetzt und das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf Lösung eintrat. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml 1, 2-Dichloräthan verdünnt, mit zwei Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Produkt eingeengt. Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan lieferte 1, 04 g   (70%)   gereinigtes 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-3-methylcarbamoyl-oxazolidin-2,4-dion, Fp. 



  124 bis 127 C (Zers.), m/e 300/298. 



   Beispiel 30 : 5-(2-Chlor-6-methoxyphenyl)-äthoxycarbonyl-oxazolidin-2,4-dion 
 EMI23.1 
 mengebracht und das Gemisch 3 h am Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, weitere 16 h gerührt und zu Feststoffen (415 mg) eingeengt. Die Feststoffe wurden aus Toluol umkristallisiert und lieferten 212 mg gereinigtes 5-(2-Chlor-6-methxyphenyl)-3-äthoxycarbonyl-oxazolidin-2,4-dion, Fp. 196 bis   2000C.   
 EMI23.2 
 wurden aufgehoben und die Mutterlauge zwischen Äthylacetat und 1 n Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt (520 mg). Dieser Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgenommen und durch Zugabe von 30 ml Wasser umkristallisiert. Nach 20 min wurde ein erster Anteil gewonnen (157, 4 mg, Fp. 
 EMI23.3 
 
5-2-methoxy)oxazolidin-2,4-dion mit 73% optischer Reinheit.

   Umkristallisieren von 50 mg dieses Produktes aus 1 ml Methanol und   1, 5   ml Wasser ergab ein Material von 85%iger optischer Reinheit 
 EMI23.4 
 
Das oben aufgehobene feste Salz wurde durch Verteilen zwischen Chloroform und 1 n Salzsäure zersetzt, was nach Eindampfen der getrockneten Chloroformschicht 0, 488 g Feststoffe ergab. Diese Feststoffe wurden in 20 ml Methanol aufgenommen und das Umkristallisieren von (+)-5- (5-Chlor- 
 EMI23.5 
 Optische Shiftreagens-PNMR-Studien mit Tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-d-campherat]- -europium-III zeigten, dass das mit   +27, 06    drehende Material zu praktisch 100% optisch rein war.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCH : 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen racemischen oder optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 worin R Wasserstoff, (C1-C4)-Alkanoyl, Benzoyl, (C1-C4)-Carbalkoxy, (C1-C3)-Alkylcarbamoyl, (C5-C7)-Cycloalkylcarbamoyl oder Di (Ct-Ca)-alkylcarbamoyl bedeutet und Ri EMI24.2 oder EMI24.3 ist, wobei Z Fluor bedeutet, Z'Acetamido, Amino, Benzyloxy, Chlor, Phenoxy, Nitro oder Trifluormethyl darstellt, Z2 Acetamido, Amino, Benzyloxy, Phenoxy, Nitro oder Triflourmethyl ist, Z3 Methyl, (C1-C2)-Alkoxy, Methylthio, Chlor oder Fluor bedeutet, Z'und Z5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl sind, mit der Massgabe, dass, wenn Z3 Methyl ist, Z5 eine andere Bedeutung als 5-Methyl hat, Y Wasserstoff, Methyl,
    Benzyloxy, (Ci-C-Alkoxy, Chlor, Brom oder Fluor darstellt, Y 1 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet und y2 Fluor oder Chlor ist, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wenn R Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer schwachen Base oder Dialkylcarbonat in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI24.4 in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 EMI25.2 EMI25.3 EMI25.4 EMI25.5 EMI25.6 EMI25.7 EMI25.8 <Desc/Clms Page number 26> erhalten wird, worin Z4 und ZS die obige Bedeutung haben und Z6 (Ct-C)-Alkoxy oder Methylthio ist, (ii)
    Verdrängen von Brom in einer Verbindung der Formel EMI26.1 i mit Cyanid, wobei eine Verbindung der Formel EMI26.2 erhalten wird, worin Z6 die obige Bedeutung hat, (iii) Reduzieren einer erhaltenen Verbindung der Formel EMI26.3 zu einer Verbindung der Formel EMI26.4 (iv) Acetylierung einer erhaltenen Verbindung der Formel (X) mit einem einzigen Moläquivalent Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel EMI26.5 (v) Spaltung einer racemischen Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, durch Trennen der mit einem optisch aktiven Amin gebildeten diastereomeren Salze in die optisch aktiven Enantiomeren und Regenerieren der optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) durch Ansäuern, und (vi) Acylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet,
    mit einem Säurechlorid der Formel R'Cl oder einem entsprechenden Anhydrid oder Isocyanat zu einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 worin RS (C -C4) -Alkanoyl, Benzoyl, (C2-C4)-Carbalkoxy, (C1-C2)-Alkylcarbamoyl, (C3-C7)-Cycloalkylcarbamoyl oder Di (C1-C2)-alkylcarbamoyl ist, und/oder (vii) Überführen einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz. EMI27.2 EMI27.3 und W2 (C1-Ca) -Alkoxy und W Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder Methyl ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R4 EMI27.4 und W Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 (i), dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen behandelt werden, worin Z5 6-Chlor oder 6-Fluor ist.
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