Verfahren zur Herstellung von 2,4-Benzdiazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro- 1 H-2,4-benzdiazepinen der Formel
EMI1.1
worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, jede der Gruppen Rl und R4 für 2 Wasserstoffatome oder 2 aliphatische Reste oder für ein Wasserstoffatom zusammen mit einem aliphatischen Rest, einem araliphatischen Rest, einem aromatischen Rest, einem heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einem heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest,
einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, bedeutet, und R5 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, oder den Acylrest einer Carbonsäure darstellt, sowie quaternäre Derivate oder Salze von solchen Verbindungen.
Eine gegebenenfalls substituierte 1,2-Phenylengruppe kann einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten, wobei diese irgendeine der zur Substitution geeigneten Positionen einnehmen können. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkylgruppen, freie, ver ätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy- oder Niederalkylmercaptogruppen oder Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Amino-, wie Diniederalkylaminogruppen.
Bevorzugte Reste Ph sind 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)- 1 ,2-phenylen-, Niederalkoxy)- 1 ,2-phenylen-, (Niederalkylmercapto)- I ,2-phenylen-, (Halogen)- 1 ,2-phe- nylen-, (Trifluormethyl)- 1 ,2-phenylen-, (Nitro)- I ,2-phe- nylen- oder (Diniederalkyl-amino)-1,2-phenylengruppen.
Ein die Gruppen R1, R2, R3 und/oder Rw darstellender aliphatischer Rest ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkyl- oder Niederalkenylrest. Diese Reste sind vorzugsweise unsubstituiert, können aber, z.B. durch freie oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome. substituiert sein und z.B.
Hydroxy-niederalkyl- oder Halogen-niederalkylgrup- pen darstellen, oder durch Heteroatome, vorzugsweise ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatom, unterbrochen sein und z.B. eine Niederalkoxy-niederalkyl- oder eine entsprechende Niederalkylmercapto-niederalkylgrup- pe, sowie eine Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkyl- oder eine Niederalkylenamino-niederalkyl-, eine Oxaoder Thia-niederalkylenamino-niederalkyl- oder eine Aza-, Niederalkylaza- oder eine Phenylaza-niederal kylenamino-niederalkylgruppe. worin ein Niederalkylenaminorest vorzugsweise 4 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, bedeuten, wobei Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind.
Ein die Gruppen R1, R2, R3 und/oder R4 darstellender aromatischer Rest ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, ein heterocyclischer Rest aromatischen Charakters z.B. eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl- oder Imidazolylgruppe. Die obigen Reste können einen oder mehrere Substituenten, wie z.B. diejenigen des Restes Ph, aufweisen; bevorzugte aromatische Reste sind Phenyl-, (Niederalkyl)phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Niederalkylmercapto) -phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Nitro)-phenyl- oder (Diniederalkylamino)-phenylgruppen.
Ein die Gruppen R1, R2, R3 und/oder R4 darstellender araliphatischer Rest ist vorzugsweise ein monocyclischer Aryl-niederalkyl- oder Aryl-niederalkenylrest; eine heterocyclisch-aliphatische Gruppe, worin der heterocyclische Rest aromatischen Charakter hat, ist z.B. ein Furfuryl- od. Thenylrest. Diese Reste können gegebenenfalls, wie für die Gruppe Ph gezeigt wurde, substituiert sein.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe R2 enthält als Substituenten z.B. einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin die heterocyclische Gruppe aromatischen Charakter aufweist. Eine Aminogruppe R2 ist vorzugsweise eine tertiäre, sowie eine sekundäre Aminogruppe, z.B. eine Diniederalkylamino-, sowie eine Mono-niederalkyl-aminogruppe, eine Niederal kylenamino- oder eine Monoaza-, Monooxa- oder Mo nothia-niederalkylenaminogruppe.
Ein Acylrest Rs einer Carbonsäure ist z.B. ein Niederalkanoylrest.
Der Ausdruck nieder , vor- wie nachstehend im Zusammenhang mit organischen Gruppen, Radikalen oder Verbindungen erwähnt, bedeutet, dass diese Substituenten, Radikale und Verbindungen, sofern nicht anders angegeben, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Niederalkylgruppen sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Pro pyl- Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen; die Reste Rl, R2. R., und/oder R4 darstellende Niederalkylgruppen können auch geradkettige oder verzweigte, in irgendeinem Kohlenstoffatom verknüpfte Pentyl-, Hexyloder Heptylreste sein. Niederalkenylreste sind z.B. Allyl-, Methallyl- oder 3-Butenylgruppen.
Niederalkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n -Propyloxy- Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkylmercaptogruppen z.B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen. Niederalkylendioxyreste sind z.B. Methylendioxy-, l,l-Äthylendioxy- oder 1 ,2-Äthylendioxygruppen.
Halogenatome sind z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome.
Ein Hydroxy-niederalkylrest ist z.B. eine 2-Hydroxy äthvlgruppe. während ein Halogen-niederalkylrest z.B.
einen Chlormethyl- oder 2-Chloräthylrest darstellt.
Ein Niederalkoxy-niederalkylrest ist z.B. eine Me- thoxymethyl-, Äthoxymethyl-, n-Propyloxymethyl-, l- od.
2-Methoxyätl'yl-, 1- oder 2-Äthoxyäthyl-, 1- oder 2-Iso- propyloxyäthyl-, 1-, 2- oder 3-Methoxypropyl-, 1,2- oder 3-Äthoxypropyl-, 1-, 2- oder 3-n-Propyloxyäthyl- oder 4 tert.-Butyloxybutylgruppe; ein Niederalkylmercapto-niederalkylrest entspricht den oben genannten Sauerstoffresten.
Mono-niederalkylamino-niederalkyl- und Diniederalkyl-amino-niederalkylgruppen sind z.B. Dimethylaminomethyl-, 2-Methylamino-äthyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-.
2-Diäthylamino-äthyl-, 3-Dimethylamino-propyl- oder 3 -Diäthylamino-propylgruppen. Niederalkylenamino-niederalkylgruppen sind z.B. 2-Pyrrolidino-äthyl-, Piperidino-methyl- oder 3-Piperidino-propylgruppen, während gegebenenfalls N-Niederalkyl- oder N-Phenyl-substituierte Aza-niederalkylen-aminogruppen z.B. 2-Piperazino-äthyl-, 2-(4-Methyl-piperazino)- äthyl-, 3- (4-Äthyl-piperazino) -propyl- oder 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthylgruppen sind.
Oxa-niederalkylen-amino-niederalkyl- und Thia-niederalkylen-amido-niederalkylgruppen sind z.B. 2-Morpholino -äthyl- oder 3-Thiomorpholino-propylreste.
Diniederalkyl-aminogruppen, welche Reste aromatischen Charakters substituieren, sind z.B. Dimethylaminooder Diäthylaminogruppen.
Die Gruppe R darstellende Mono- und Diniederalkylaminogruppen sind z.B. Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, n-Propylamino- oder Di-n-propylaminogruppen; Niederalkylenaminogruppen sind z.B. Athylenamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1,4 -Pentylenamino-, 2,5-Hexylenamino-, 1,6-Hexylenaminooder 2,6-Heptylenaminogruppen, Monoaza niederalkylen- aminogruppen sind z.B. Piperazino- oder 4-Niederalkylpiperazinogruppen, und Monooxa- und Monothia-niederalkylen-aminogruppen sind z.B. Morpholino- oder Thiomorpholinogruppen.
Aryl-niederalkylreste sind z.B. Benzyl-, I-Phenyläthyloder 2-Phenyläthylgruppen und Aryl-niederalkenylreste z.B. Cinnamylgruppen. - 1- - -
Niederalkanoylreste sind z.B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Pivalylgruppen.
Quaternäre Derivate sind insbesondere Niederalkyloder Aryl-niederalkyl-quaternäre Drevite, in denen mindestens ein tertiäres Stickstoffatom quaternisiert ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser coccidiostatischen und gewissen zentralstimulierenden Wirkungen steigern sie in erster Linie die Kontraktilitätskraft des Herzens (positiv inotroper Effekt des Myocards) und die Durchblutung der Coronargefässe, die anhand von Tierversuchen z.B. unter Verwendung von Säugetieren und Vögeln, wie Mäusen, Hunden und Hühnern: als Testtieren nachgewiesen werden können.
Der coccidiostatische Ef- fekt kann z.B. am Überleben von mit Füiieria tenella infizierten Hühnern gezeigt werden, die mit Futtermitteln, enthaltend von etwa 0,01% bis etwa 0.10;C, vorzugsweise etwa 0.05%-, des Aktivstoffes, aufgezogen werden. Zentralstimulierende Effekte können z.B. im Zitterkäfig an Mäusen nachgewiesen werden, denen der Wirkstoff in subkutanen Dosen von etwa 0,005 bis etwa 0,1 g/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 0,05 g/kg/Tag verabreicht worden ist.
Die Steigerung der Kontraktilitätskraft des Myocards kann z.B. an Hunden mittels Dehnungs-Messstreifen in oralen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 0,005 bis etwa 0,025 g/kg/Tag nachgewiesen werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als pharmakologisch, insbesondere als cardiovaskulär wirksame Mittel, z.B. bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, verwendet werden; sie lassen sich ebenfalls als Coccidiostatika oder zentralstimulierende Mittel verwenden. Ausser der pharmakologischen Anwendung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als wertvolle Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch aktiven Verbindungen Verwendung finden.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharmakologischen, insbesondere cardiovaskulären Effekte sind die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe Ph einen 1,2-Phenylen-, (Niederalkyl)-l 2-phenylen-, (Niederal koxy)-l 2-phenylen-, (Niederalkylmercapto) - 1,2 -pheny- len-, (Halogen)- 1 .2-phenylen -, (Trifluormethyl)-1,2-phe- nylen-, (Nitro)-1,2-phenylen- oder (Diniederalkyl-amino) -1,2-phenylenrest darstellt, jede der Gruppen R1 und R4 zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem Niederalkylrest, einem Ra-Niederalkylrest oder dem Rest Ra bedeutet, wobei Ra einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Niederalkylmercapto)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-,
(Nitro)-phenyl- oder (Diniederalkyl-amino) -phenylrest darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Mercapto-, eine Amino-, eine Diniederalkyl-amino-, sowie eine Mono-niederalkyl-amino-, eine Niederalkylen-amino-, eine Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino-, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-niederalkyl-, eine Halogen-niederalkyl-, eine Diniederalkyl-amino-niederalkyl-, eine Niederalkylen -amino-niederalkyl-, oder eine Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino-niederalkylgruppe, wobei in heterocyclischen Resten zwei Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, eine Ra-Nie- deralkyl- oder eine Ra-Gruppe steht, und Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Ra-Niederalkyl- oder eine Niederalkanoylgruppe darstellt,
sowie deren Nieder alkyl-qllatemären Derivate und Säureadditionssalze davon.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharmakologischen, insbesondere cardiovaskulären Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R2, für eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl-, Methoxymethyl-, Chlormethyl-, Dimethylamino-methyl-, Piperidinomethyl-, Benzyl-, Phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4 -Trifluormethyl-phenyl-, 3-Nitrophenyl- oder 4-Nitro-phenylgruppe steht, und deren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze, welche bei Verabreichung von Dosen von etwa 0,005 bis etwa 0,025 g/ kg/Tag in eine Windung des Dünndarms eines unanästhesierten Hundes eine bemerkenswerte Steigerung der Kontraktilitätskraft des Herzens bewirken (gemessen in 30minütigen Intervallen mit Hilfe eines Herz-Dehnungs-Messstreifens, der eine Stunde vor der Wirkstoff-Verabreichung an die linke Herzkammer angenäht wird).
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel Ia, worin R'2 eine Methyl-, Methylamino- oder Piperidinomethylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze; sie sind äusserst aktiv als die Kontraktilitätkraft des Herzens steigernde Mittel.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.2
oder ein Salz davon, mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Säure der Formel R2-COOH umsetzt. Wenn erwünscht. kann eine erhaltene Verbindung in eine andere, die Formel I aufweisende Verbindung übergeführt werden.
Reaktionsfähige funktionelle Säurederivate, die sich zusammen mit dem Ausgangsmaterial der Formel II zur Bildung einer 4,5-Dihydro- lH-2,4-benzodiazepinverbin- dung eignen, sind z.B. Orthoester von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, von heterocyclischen Carbonsäuren aromatischen Charakters oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, wie Orthoester der Formel R2a-C(OR )a, worin R2a für ein Wasserstoffatom oder einen die Gruppe R2 darstellenden organischen Rest steht, und R einen organischen Rest, insbesondere einen Alkyl-, wie Niederalkylrest, bedeutet, Imino- oder Iminothioäther von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren,
von heterocyclischen Carbonsäuren aromatischen Charakters oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, wie einen Iminoäther der Formel R2b-C(=NR3a)-O-R oder einen Iminothioäther der Formel R2b-C(= NR3a)-S-R , worin R2b die gleiche Bedeutung wie R2a hat und auch für eine Gruppe der Formel -NHR3a steht, wobei R2a ein Wasserstoffatom oder einen die Gruppe R3 darstellenden, von einer Acylgruppe verschiedenen organischen Rest bedeutet, Amidine von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, von heterocyclischen Carbonsäuren aromatischen Charakters oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, z.B.
ein Amidin der Formel R2a-C(= NH3a)-NHR31t, oder Nitrile von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, von heterocyclischen Carbonsäuren aromatischen Charakters oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, wie ein Nitril der Formel R2b-CN, sowie reaktionsfähige Derivate von Amiden von Carbonsäuren der Formel R2-COOH, wie Thioamide, Acetale oder Thioacetale von N,N-disubstituierten Amiden, Additionsprodukte von N,N-disubstituierten Amiden mit Lewissäuren, wie Bortrifluorid, oder salzähnliche Halogenderivate von N.N-disubstituierten Amiden, oder Phosgen oder Diimidazolylcarbonyl, sowie die entsprechenden Schwefelanalogen, d.h. Thiophosgen oder Diimidazolylthiocarbonyl.
Nach den obigen Verfahren erhältliche Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. Verbindungen, in welchen R2 eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt, z.B.
unter Verwendung von reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Niederalkylhalogeniden, oder reaktionsfähigen Säurederivaten, wie Thionylhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, veräthert bzw. verestert werden.
Erhaltene Verbindungen mit Ester-, Äther oder Halogenalkylgruppierungen in 3-Stellung können mit Ammoniak oder Aminen unter Bildung von 3-Amino- oder 3 -Aminoalkylverbindungen umgesetzt werden. Erhaltene Verbindungen mit Carbonyl- oder Halogenphenylgruppierungen können mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff oder mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, behandelt werden, wobei man entsprechende Verbindungen mit Methylen- bzw. enthalogenierten Phenylgruppierungen erhält. Verbindungen mit primären, se kundären oder tertiären Aminogruppen können z.B. durch Behandeln mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vorzugsweise Niederalkanolen, und z.B.
Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen mit tertiären bzw. quaternären Aminogruppierungen übergeführt werden.
Die obgenannten Reaktionen können nach Standardmethoden, z.B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere solchen, die sich gegen über den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen können je nach den Bedingungen, unter welchen sie gebildet werden, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; letztere bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B.
durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel oder einem Ionenaustauscher, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Erhaltene freie Verbindungen können z.B.
durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die sich zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen eignen, in die Salze übergeführt werden. Solche Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-.
Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfaniloder Cyclohexylsulfaminsäure, sowie Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin oder Ascorbinsäure.
Diese oder andere Salze, wie die Pikrate, können auch zur Reinigung von erhaltenen freien Verbindungen verwendet werden; diese werden in die Salze übergeführt, die Salze werden abgetrennt und die freien Verbindungen aus den Salzen freigesetzt. Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen freien Verbindungen und entsprechenden Salzen kann unter einer freien Verbindung oder einem Salz sinn- und zweckgemäss auch ein Salz bzw.
die freie Verbindung verstanden werden.
Die Erfindung betrifft ferner auch diejenigen Modifi kationen der oben genannten Verfahren, in welchen die
Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in
Form von Salzen einsetzt. Dabei werden in den obigen Verfahren vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, die zur Bildung der oben als besonders wertvoll genannten Verbindungen führen.
Die zu verwendenden Ausgangs stoffe sind bekannt oder, wenn neu, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So können Ausgangsstoffe der Formel II z.B. durch Reduktion der entsprechenden Amide, Nitrile oder Anhydride und/oder Aminierung der ent sprechenden reaktionsfähigen Alkoholderivate, wie Halogenwasserstoffsäure- oder Sulfonsäureester erhalten werden.
Isomerengemische von Ausgangsstoffen oder Endprodukten können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. So können Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form von Racematgemischen, Racematen oder Antipoden vorliegen. Auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden zwischen den Gemichkomponenten können Racematgemische, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktioniertes Kristallisieren, in die reinen Racemate aufgetrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, Trennen der diastereoisomeren Salze und Freisetzen der freien Atipoden aus diesen Salzen, aufgespalten werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, welche sie zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen enthalten und die sich zur enteralen, wie oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, verwendet werden.
Geeignete Trägerstoffe sind Verbindungen, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht in Reaktion treten, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, wie Laktose, Glucose oder Sukrose, Stärken, wie Weizen-, Mais-, Reis- und Pfeilwurzstärke, Stearinsäure und Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder Öle, Gummiverbindungen, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole und andere bekannte Füllstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer, enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich konventionellen Methoden hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes; wenn erwünscht, können weitere pharmakologisch wertvolle Substanzen beigegeben werden.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung: Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 2 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 40 ml Äthanol wird mit 1,78 g Acetimino-äthyläther-hydrochlorid versetzt: das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf etwa 2% des Originalvolumens eingedampft. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird der erhaltene Niederchlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das 3-Methyl-4,5 -dihydro- 1 H-2,4-benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI4.1
schmilzt bei 2830 (mit Zersetzen).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 4 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzoldihydrochlorid in 10 ml Wasser wird mit wässriger Natronlauge auf pH 12 gestellt. Das Gemisch wird 2mal mit Portionen von je 75 ml Chloroform extrahiert, die vereinig ten Extrakte mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Beispiel 2
Eine Lösung von 4 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 100 ml Äthanol wird mit 5,6 g Phenyl-acetimino-äthyl ätherhydrochlorid versetzt; das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet: das erhaltene 3-Benzyl-4,S-dihydro- 1H-2,4 - benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
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schmilzt bei 256-2590 (Zersetzen).
In analoger Weise wird auch das 3-Piperidinomethyl - 4,5 - dihydro-lH- 2,4 - benzodiazepin-dihydrochlorid, F.
288-2890, erhalten.
Beispiel 3
Eine Lösung von 5,0 g 1 ,2-Bis-aminomethyl-benzol in 125 ml Äthanol wird mit 8,1 g 4-Chlor-benzimino-äthyl äther-hydrochlorid versetzt; das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; das erhaltene 3-(4 -Chlorphenyl)-4,5-dihydro- 1 H-2,4 - benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
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schmilzt bei 266-2670.
Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe erhält man in gleicher Weise: 3-(4-Nitrophenyl)-4,5-dihydro- 1H-2,4-benzodiazepin, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 278-2800 schmilzt; 3-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro- lH-2,4-benzodiazepin, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 2600 schmilzt; 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4,5-dihydro -1H-2,4-benzo- diazepin, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol über 3000 schmilzt; und 3-Phenyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benzodiazepin-hydrochlorid, welches bei 232-2340 schmilzt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 2 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol, 5,6 g Methoxyacetimino-äthyläther-hydrochlorid und 25 ml Äthanol wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden i000 mol Äther unter Rühren zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol schmilzt das 3 .Methoxymethyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benwdiazepin- -hydrochlorid der Formel
EMI5.3
bei 175-1780.
Beispiel 5
Eine Lösung von 6 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 150 ml Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren und Kühlen mit Eis mit einer Lösung von 7,5 g Diimidazolylcarbonyl in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und ergibt nach dem Waschen mit Tetrahydrofuran das 3-Hydroxy-4,5-dihydro-1H-2,4 - benzodiazepin der Formel
EMI5.4
welches über 3000 schmilzt. Im Infrarotspektrum zeigt die Verbindung u.a. Absorptionsbanden bei 3115, 1595, 1485, 1390, 1340, 1265 und 1195 cm-1.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 25 ml Methanol wird mit total 2,3 g Chloracetimino-äthyl ätherhydrochlorid versetzt; das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden stehen gelassen und dann tropfenweise unter Rühren zu viel Äther gegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert; er stellt das 3-Chlormethyl -4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI5.5
dar, welches bei 263.2640 schmilzt.
Eine Lösung von 10 g dieses Salzes in einer minimalen Menge Wasser wird mit Natriumhydroxyd auf einen pH von etwa 9 gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert; das so erhaltene 3 -Chlormethyl-4,5-dihydro- lH-2,4-benzodiazepin schmilzt bei 235-2400.
Das Ausgangsmaterial kan wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 500 g 1,2-Bis-brommethyl-benzol, 1000 g Phthalimidkalium und 3780 ml Dimethylformamid wird unter Rühren während 16 Stunden am Rückfluss ge kocht, dann auf etwa 1000 abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Der erhaltene Nieder schlag wird abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Das 1 ,2-Bis-phthalimidomethyl-benzol schmilzt bei 2750.
Ein Gemisch von 200 g 1,2-Bis-phthalimidomethylbenzol und 7000 ml n-Butanol wird mit 48,5 ml Hydrazinhydrat versetzt; das Gemisch wird unter Rühren während
16 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von
100 ml konzentrierter Salzsäure wird das Reaktionsgemisch während weiteren 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck auf etwa die Häfte seines Volumens eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit 500 ml Wasser trituriert. Die wässrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methanol trituriert; das so erhaltene 1 ,2-Bis-aminomethyl.benzol.dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol über 3000.
In analoger Weise wird auch das 3-Dimethylamino -methyl-4,5-dihydro. 1H-2,4-benzodiazepin-dihydrochlorid welches bei 239-2410 schmilzt, erhalten.
Beispiel 7
Die nach Filtrieren eines Gemisches von 20 g Imida- zol, 350 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 8,6 g Thiophosgen in 50 ml Tetrahydrofuran erhaltene Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 10 g 1,2-Bis -aminomethylbenzol in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert; der feste Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und ergibt das 3-Mercapto-4,5-dihydro- 1H-2,4- -benzodiazepin der Formel
EMI6.1
das bei 283-2840 schmilzt.
Beispiel 8
Eine Lösung von 5 g 1,2-Bis-aminomethyl-benzol in 125 ml Äthanol wird mit 7,9 g 4-Methoxy-benziminoäthyl- äther-hydrochlorid versetzt; das Gemisch wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht und dann während 6 Stunden bei etwa 40 (Kühlschrank) gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert. mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; das so erhaltene 3-(4-Methoxy phenyl)-4,5-dihydro- I H - 2,4-benzodiazepin hydrochlorid der Formel
EMI6.2
schmilzt bei 262-2630.
Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 3-Phenyl-4,5-dihydro-1H-2,4- -benzodiazepin-hydrochlorid in einer minimalen Menge Wasser wird mit wässrigem Kaliumhydroxyd basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit äthanolischer Maleinsäure leicht angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert das 3-Phenyl-4,5-dihydro. 1H-2,4-benzodiazepin- -maleat schmilzt bei 191-1930.
Beispiel 10
Tabletten, enthaltend 0,1 g des Wirkstoffes werden wie folgt hergestellt (für 10 000 Tabletten): Bestandteile: 3-Amino-4,5-dihydro- lH-2,4-benzo diazepin-hydrochlorid 1000 g Milchzucker 2535 g Talk (pulverförmig) 150 g Magnesiumstearat 40 g Maisstärke 125 g Polyäthylenglykol 6000 150 g gereinigtes Wasser q.s.
Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb (Sieböffnungen: 0,6 mm) getrieben. Das 3-Amino-4,5 -dihydro- 1 H-2,4-benzodiazepin.hydrochlorid, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einer geeigneten Mischmaschine vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 50 ml Wasser suspendiert und zu einer heissen Lösung des Polyäthylenglykols in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zur Granulierung des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, weitere Mengen Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 350 getrocknet, durch ein Sieb (Sieböffnungen: 1,2 mm) getrieben und in Tabletten verarbeitet; man verwendet konkave Stempel mit 10,3 mm Durchmesser, wobei sich die oberen zur Bildung einer Bruchrille eignen.
In gleicher Weise können Tabletten, enthaltend von 0,05 bis 0,15 g einer der in den Beispielen 1-12 gezeigten Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 11
Tabletten, enthaltend je 0,05 g des Wirkstoffes können wie folgt hergestellt werden (für 10000 Tabletten): Bestandteile: 3-Methylamino.4,5.dihydro. 1 H-2,4 benzodiazepin.hydrochlorid 500 g Milchzucker 1706 g Maisstärke 90 g Polyäthylenglykol 6000 90 g Talk (pulverförmig) 90 g Magnesiumstearat 24 g gereinigtes Wasser q.s.
Das Granulat wird nach dem Verfahren des Beispiels 16 hergestellt, während 16 Stunden bei 350 getrocknet, durch ein Sieb (Sieböffnungen: 1,2 mm) getrieben und mittels konkaven Stempeln mit 7,1 mm Durchmesser in Tabletten mit Bruchrille verarbeitet.
Analoge Tabletten können unter Verwendung von 3 -Methyl-4,5-dihydro. 1 H-2,4- benzodiazepin - hydrochlorid oder 3-Piperidinemethyl-4,5-dihydro-lH-2,4-benzodiaze- pin-hydrochlorid der Beispiele 1 resp. 10 als Wirkstoffen hergestellt werden.
Beispiel 12
Eine heisse Lösung von 7,8 g Natrium-methylat in
1000 ml Methanol wird langsam, unter Rühren, zu 16 g 1 ,2-bis-Aminomethyl-benzol - dihydrochlorid - hemihydrat zugegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde gerührt, dann durch eine Sinterglasnutsche filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene halbfeste Base wird mit Diäthyläther trituriert, wieder filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml n-Butanol aufgenommen, mit 18 g N,N',S -Trimethyl-isothioharnstoff-hydrojodid versetzt, das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 3-Methyl amino-4,5-dihydro- 1H-2,4-benzodiazepin-hydrojodid der Formel
EMI7.1
welches bei 1750 schmilzt.
Das Produkt wird in 500 ml Methanol aufgenommen, mit 7,2 g frisch hergesteltem Silberchlorid versetzt und die Suspension eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid, welches bei 214 - 2160 schmilzt.
In analoger Weise erhält man auch das 3-Äthylamino -4,5 -dihydro - 1H 2,4- benzodiazepin - hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 209 - 2120 schmilzt, das 3-n-Propylamino-4;5-dihydro- 1H-2,4-benzodiaze- pin-hydrochlorid-monohydrat, welches nach Umkristallisation aus Wasser bei 78 - 800 schmilzt, das 3-Amino-4,5-dihydro- 1H-2,4-benzodiazepinhydro- chlorid, F. 279 - 2810 und das 3-Dimethylamino-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benzodiaze- pin, dessen Monohydrochlorid nach Umkristallisation aus Äthanol bei 253 - 2550 schmilzt.
Beispiel 13
Eine Lösung von 2,4 g Natriummethylat in 100 ml Methanol wird portionsweise, unter Rühren, mit 4,8 g 1 ,2-bis-Aminomethyl-3-methyl-benzol-dihydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Acetonitril trituriert, das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, und tropfenweise, unter Rühren, mit N,N'-Diimidazolyl-carbonyl versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält das 3 -Hydroxy-6-methyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-ben- zodiazepin der Formel
EMI7.2
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 3440, 1640 und 750 cm¯1 zeigt.
Der Ausgangsstoff kann analog der im Beispiel 6 beschriebenen Methode hergestellt werden und zeigt im I.R.-Spektrum Banden bei 3140 und 760 cm-1.
Beispiel 14
Zur Lösung von 31,2 g Natriummethylat in 400 ml Methanol werden 64 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol-dihydrochlorid portionenweise unter Rühren zugefügt und das Gemisch nach einer halben Stunde filtriert. Der Niederschiag wird mit Methanol gewaschen, das Filtrat eingedampft und der Niederschlag in 800 ml n-Butanol aufgenommen. Die Lösung versetzt man mit 87,5 g N,N'-Dicyclopropyl-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid, kocht sie 4 Tage unter Rückfluss und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 1 Liter Methanol aufgenommen, die Lösung mit 29 g frisch hergestelltem Silberchlorid versetzt, die erhaltene Suspension für eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat dampf man unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Acetonitril um.
Man erhält das 3-Cyclopropylamino-4,5-dihydro-1H-2,4 -benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI7.3
das bei 195 - 1980 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Das Gemisch von 35 g Thiophosgen und 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise, unter Rühren, der Lösung von 65 g Cyclopropylamin in 500 ml Tetrahydrofuran zugefügt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Hierauf filtriert man es, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und trituriert den Rückstand mit Essigester, worauf man den N,N'-Dicyclopropyl-thioharnstoff erhält.
Das Gemisch von 27 g N,N'-Dicyclopropyl-thioharnstoff, 40 g Methyljodid und 200 ml Methanol lässt man eine Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde auf dem Dampfbad stehen, dampft es unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Acetonitril um. Man erhält das N,N'-Dicyclopropyl -S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid, das bei 146 - 1490 schmilzt.
In analoger Weise erhält man das 3-Isopropylamino -4,5-dihydro- lH-2,4-benzodiazepin-hydrochlorid, das bei 196-1980 schmilzt; das entsprechende Hydrojodid schmilzt bei 251 - 2540.
Beispiel 15
Das Gemisch von 12 g N,N'-Diallyl-thioharnstoff, 15 g Methyljodid und 100 ml Methanol wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml n-Butanol aufgenommen. Der Lösung fügt man 10 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol zu und kocht das Gemisch einen Tag unter Rückfluss. Nach dessen Eindampfen unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 100 ml Methanol auf, fügt 15 g frisch zubereitetes Silberchlorid zu und rührt die Suspension eine Stunde bei Zimmertemperatur.
Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das 3-Allylamino-4,5 -dihydro- 1 H-2,4-benzo-diazepin-hydrochlorid der Formel
EMI8.1
welches bei 170 - 1710 schmilzt.
Beispiel 16
Das Gemisch von 18,7 g 1,2-bis-Aminomethyl-4,5-dimethoxy-benzol, 26 g 1 ,2,3-N,N',S-Trimethyl-isothioham- stoff-hydrojodid und 360 ml n-Butanol wird 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man im minimalen Volumen Methanol auf, versetzt die Lösung mit 15 g frisch zubereitetem Silberchlorid und rührt die Suspension eine Stunde bei Zimmertemperatur. Hierauf filtriert man sie. dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol um. Er wird sodann in einer minimalen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft.
Man nimmt den Rückstand in Äthanol auf, säuert die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff an, verdünnt mit Isopropanol und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Man erhält das 3-Methylamino-7,8-dimethoxy-4,5-dihydro- 1H- -2,4-benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI8.2
welches bei 257 - 2600 schmilzt.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
In 320 ml 37,5%ige wässrige Formaldehydlösung leitet man Chlorwasserstoff während 45 Minuten bei 15 - 200 ein, worauf 32 g Veratrumsäure zugefügt werden und das Gemisch 7 Stunden bei ca. 650 gerührt wird. Man lässt es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, dampft sie unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in 250 ml Wasser auf. Die Lösung neutralisiert man mit wässrigem Ammoniak, filtriert sie und wäscht den Rückstand mit Wasser. Man erhält das 4,5-Dimethoxy-phthalid, welches bei 154 - 1560 schmilzt.
Die Lösung von 19,4 g 4,5-Dimethoxy-phthalid in 400 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise der unter Stickstoff gerührten Suspension von 3,8 g Lithium-aluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0 - 50 zugefügt, das Gemisch 31/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird es im Eisbad gekühlt, und 10 ml Wasser werden tropfenweise zugefügt. Hierauf filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Man erhält das 1 ,2-bis-Hydroxymethyl-4,5-dimethoxybenzol, welches bei 108 - 1110 schmilzt.
Ein Gemisch von 9,9 g 1,2-bis-Hydroxymethyl-4,5 -dimethoxybenzol und 25 ml Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und nachher eingedampft. Man erhält das 1,2-bis-Chlormethyl-4,5-dimethoxy-benzol, das bei 85 - 900 schmilzt.
10 g 1,2-bis-Chlormethyl-4,5-dimethoxy-benzol werden dem gekühlten, aus 6 g 57SCigem Natriumhydrid in Mineralöl, 17,7 g Phthalimid und 120 ml Dimethoxyformamid hergestellten und unter Stickstoff gerührten Gemisch zugesetzt und das Ganze 11%2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden 130 ml Wasser zugefügt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Man erhält das 1 ,2-bis-Phthaliminomethyl-4,5-dimethoxybenzol, welches bei 257 - 2600 schmilzt.
Ein Gemisch von 22,7 g 1,2-bis-Phthaliminomethyl -4,5-dimethoxy-benzol in 500 ml n-Butanol wird mit 4,7 ml 99%igem Hydrazinhydrat tropfenweise versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf fügt man 10 ml konzentrierte Salzsäure zu, kocht das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss weiter und dampft es unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt man in 150 ml Wasser auf, filtriert die Lösung, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand in wässrigem Isopropanol um. Man erhält das 1 ,2-bis-Aminomethyl-4,5-dimethoxybenzol-dihydro- chlorid, welches bei 2990 schmilzt. Das Produkt kann.
wie im Beispiel 12 beschrieben ist, in die freie Base übergeführt werden.
Beispiel 17
Eine Lösung von 10 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol in 125 ml absolutem Äthanol wird mit 16 g 4-Chlorphenylacetimino-äthyläther versetzt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Hälfte eingedampft und das Konzentrat in Eis gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol-Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält das 3-(4-Chlorbenzyl)-4,5-dihydro-1H-2.4 -benzodiazepin-hydrochlorid der Formel
EMI8.3
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 3127 und 1678 cm-1 zeigt.
Beispiel 18
Eine Lösung von 4-Chlor-5-methyl-1,2-bis-aminome- thylbenzol in 30 ml absolutem Äthanol wird mit 1,20 g Acetimino-äthyläther versetzt und die Lösung 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in Eis gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol-Acetonitril umkristallisiert. Man erhält das 7-Chlor-3,8-dime thyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4 - benzodiazepinhydrochlorid der Formel
EMI9.1
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 3130 und 1682 com¯ zeigt.
Beispiel 19
Eine Lösung von 15 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol und 0,1 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml Essigsäure-ortho äthylester wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss gekocht und der entstandene Äthanol 24 weitere Stunden abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird. unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene öl in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 3 -Methyl-4,5-dihydro- 1 H-2,4-benzo-diazepin-hydrochlorid, welches bei 283 - 2850 (Zersetzung) schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 20
Eine Lösung von 12 g 1,2-bis-Aminomethyl-benzol in 250 ml n-Butanol wird mit 10 g Benzamidin versetzt und das Gemisch unter Rühren bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung unter Rückfluss gekocht (ungefähr 4 Tage). Das überschüssige Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wieder in 75 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Maleinsäure in Äthanol angesäuert.
Das Gemisch wird in Eis gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und dreimal aus Äthanol um kristallisiert.
Man erhält das 3-Phenyl-4,5-dihydro- 1H-2.4-benzo-diaze- pin-maleat, welches bei 190 - 1910 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 9 identisch.
Beispiel 21
Eine Lösung von 10 g 1 ,2-bis-Aminomethyl-benzol in 100 ml n-Butanol wird mit 30 g Phenyl-acetonitril und 1 g wasserfreier p.Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch 3 Tage unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Es wird dann abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Diäthyläther trituriert. Der gereinigte Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit l0%iger wässriger Natriumhydrocar bonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Koch salz- lösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert und über Nacht gekühlt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Benzyl-4,5-dihydro- 1H- -2,4-benzodiazepin-hydrochlorid, welches bei 257 - 2590 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro- lH-2,4- -benzodiazepinen der Formel
EMI9.2
worin Ph für einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phe- nylenrest steht, jede der Gruppen R1 und R. 2 Wasserstoffatome oder 2 aliphatische Reste oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem aliphatischen Rest, einem araliphatischen Rest, einem aromatischen Rest, einem heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einem heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, darstellt, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest,
einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder einen heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, steht und R3 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen aromatischen Rest, einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, einen heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Teil aromatischen Charakter aufweist, oder den Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI9.3
oder ein Salz davon, mit einem reaktionsfähigen funktio nellen Derivat einer Säure der Formel R2-COOH kondensiert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of 2,4-benzdiazepines
The present invention relates to a process for the preparation of 4,5-dihydro-1 H-2,4-benzdiazepines of the formula
EMI1.1
wherein Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, each of the groups Rl and R4 for 2 hydrogen atoms or 2 aliphatic radicals or for a hydrogen atom together with an aliphatic radical, an araliphatic radical, an aromatic radical, a heterocyclic radical of aromatic character or a heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic part has aromatic character, R2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, an optionally substituted amino group, an aliphatic radical, an araliphatic radical, an aromatic radical,
a heterocyclic radical of aromatic character or a heterocyclic aliphatic radical, in which the heterocyclic part has aromatic character, and R5 is a hydrogen atom, an aliphatic radical, an araliphatic radical, an aromatic radical, a heterocyclic radical of aromatic character, a heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic part has aromatic character, or represents the acyl radical of a carboxylic acid, as well as quaternary derivatives or salts of such compounds.
An optionally substituted 1,2-phenylene group can contain one or more identical or different substituents, and these can occupy any of the positions suitable for substitution. Such substituents are e.g. Lower alkyl groups, free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkylenedioxy or lower alkyl mercapto groups or halogen atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups or amino groups, such as di-lower alkylamino groups.
Preferred radicals Ph are 1,2-phenylene-, (lower alkyl) -1, 2-phenylene-, lower alkoxy) -1, 2-phenylene-, (lower alkylmercapto) -1, 2-phenylene-, (halogen) -1, 2 -phenylene, (trifluoromethyl) -1, 2-phenylene, (nitro) -1, 2-phenylene or (di-lower alkyl-amino) -1,2-phenylene groups.
An aliphatic radical representing the groups R1, R2, R3 and / or Rw is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, such as lower alkyl or lower alkenyl radical. These radicals are preferably unsubstituted, but can, e.g. by free or esterified hydroxyl groups, such as halogen atoms. be substituted and e.g.
Represent hydroxy-lower alkyl or halo-lower alkyl groups, or be interrupted by heteroatoms, preferably an oxygen, sulfur and / or nitrogen atom and e.g. a lower alkoxy-lower alkyl or a corresponding lower alkylmercapto-lower alkyl group, as well as a mono- or di-lower alkylamino-lower alkyl or a lower alkylenamino-lower alkyl, an oxa or thia-lower alkylenamino-lower alkyl or an aza, lower alkylaza or a phenylaza-lower al kylenamino-lower alkyl group. wherein a lower alkyleneamino radical preferably contains 4 to 6 ring carbon atoms, wherein heteroatoms are separated by at least 2 carbon atoms.
An aromatic radical representing the groups R1, R2, R3 and / or R4 is an optionally substituted phenyl group, a heterocyclic radical of aromatic character, e.g. an optionally substituted pyridyl, thienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl or imidazolyl group. The above radicals can have one or more substituents, e.g. those of the residue Ph; preferred aromatic radicals are phenyl, (lower alkyl) phenyl, (lower alkoxy) phenyl, (lower alkyl mercapto) phenyl, (halogen) phenyl, (trifluoromethyl) phenyl, (nitro) phenyl or (di-lower alkylamino) ) -phenyl groups.
An araliphatic radical representing the groups R1, R2, R3 and / or R4 is preferably a monocyclic aryl-lower alkyl or aryl-lower alkenyl radical; a heterocyclic-aliphatic group in which the heterocyclic radical has aromatic character is e.g. a furfuryl or thenyl residue. These radicals can optionally be substituted as shown for the group Ph.
An optionally substituted amino group R2 contains as substituents e.g. an aliphatic group, an araliphatic group, an aromatic group, a heterocyclic group of aromatic character or a heterocyclic-aliphatic group in which the heterocyclic group has aromatic character. An amino group R2 is preferably a tertiary as well as a secondary amino group, e.g. a Diniederalkylamino-, as well as a mono-lower alkyl-amino group, a Niederalkylenamino- or a monoaza, monooxa or Mo nothia-lower alkylenamino group.
An acyl radical Rs of a carboxylic acid is e.g. a lower alkanoyl radical.
The term lower, mentioned above and below in connection with organic groups, radicals or compounds, means that these substituents, radicals and compounds, unless otherwise stated, contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.
Lower alkyl groups are e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl groups; the radicals Rl, R2. Lower alkyl groups representing R. and / or R4 can also be straight-chain or branched pentyl, hexyl or heptyl radicals linked in any carbon atom. Lower alkenyl radicals are e.g. Allyl, methallyl or 3-butenyl groups.
Lower alkoxy groups are e.g. Methoxy, ethoxy, n -propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy groups, lower alkyl mercapto groups e.g. Methyl mercapto or ethyl mercapto groups. Lower alkylenedioxy radicals are e.g. Methylenedioxy, l, l-ethylenedioxy or 1,2-ethylenedioxy groups.
Halogen atoms are e.g. Fluorine, chlorine or bromine atoms.
A hydroxy-lower alkyl radical is e.g. a 2-hydroxy ether group. while a halo-lower alkyl radical e.g.
represents a chloromethyl or 2-chloroethyl radical.
A lower alkoxy-lower alkyl radical is e.g. a methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propyloxymethyl, l- od.
2-methoxyethyl, 1- or 2-ethoxyethyl, 1- or 2-isopropyloxyethyl, 1-, 2- or 3-methoxypropyl, 1,2- or 3-ethoxypropyl, 1-, 2 - or 3-n-propyloxyethyl or 4-tert-butyloxybutyl group; a lower alkylmercapto-lower alkyl radical corresponds to the above-mentioned oxygen radicals.
Mono-lower alkylamino-lower alkyl and di-lower alkyl-amino-lower alkyl groups are e.g. Dimethylaminomethyl, 2-methylamino-ethyl, 2-dimethylamino-ethyl.
2-diethylamino-ethyl, 3-dimethylamino-propyl or 3-diethylamino-propyl groups. Lower alkylenamino-lower alkyl groups are e.g. 2-pyrrolidino-ethyl, piperidino-methyl or 3-piperidino-propyl groups, while optionally N-lower alkyl or N-phenyl-substituted aza-lower alkylene-amino groups e.g. 2-piperazino-ethyl, 2- (4-methyl-piperazino) -ethyl, 3- (4-ethyl-piperazino) -propyl or 2- (4-phenyl-piperazino) -ethyl.
Oxa-lower alkylene-amino-lower alkyl and thia-lower alkylene-amido-lower alkyl groups are e.g. 2-morpholino-ethyl or 3-thiomorpholino-propyl radicals.
Di-lower alkyl amino groups which substitute radicals of aromatic character are e.g. Dimethylamino or diethylamino groups.
The group R representing mono- and di-lower alkylamino groups are e.g. Methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino or di-n-propylamino groups; Lower alkyleneamino groups are e.g. Ethylenamino, pyrrolidino, piperidino, 1,4-pentylenamino, 2,5-hexylenamino, 1,6-hexylenamino or 2,6-heptylenamino groups, monoaza lower alkyleneamino groups are e.g. Piperazino or 4-lower alkyl piperazino groups, and monooxa and monothia lower alkylene amino groups are e.g. Morpholino or thiomorpholino groups.
Aryl-lower alkyl radicals are e.g. Benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl groups and aryl-lower alkenyl groups e.g. Cinnamyl groups. - 1- - -
Lower alkanoyl radicals are e.g. Acetyl, propionyl, butyryl or pivalyl groups.
Quaternary derivatives are in particular lower alkyl or aryl-lower alkyl quaternary three-quarters in which at least one tertiary nitrogen atom is quaternized.
The compounds of the present invention show valuable pharmacological properties. In addition to coccidiostatic and certain central stimulating effects, they primarily increase the contractility of the heart (positive inotropic effect of the myocardium) and the blood flow to the coronary vessels. using mammals and birds such as mice, dogs and chickens: as test animals.
The coccidiostatic effect can e.g. be shown on the survival of chickens infected with Füiieria tenella, which are reared on feed containing from about 0.01% to about 0.10; C, preferably about 0.05%, of the active ingredient. Central stimulating effects can e.g. can be detected in the trembling cage on mice to which the active ingredient has been administered in subcutaneous doses of about 0.005 to about 0.1 g / kg / day, preferably from about 0.01 to about 0.05 g / kg / day.
The increase in the contractility force of the myocardium can e.g. can be detected in dogs by means of strain gauges in oral doses of about 0.001 to about 0.05 g / kg / day, preferably from about 0.005 to about 0.025 g / kg / day. The compounds of the present invention can therefore be used as pharmacologically, in particular cardiovascular, active agents, e.g. used in the treatment of heart failure; they can also be used as coccidiostats or central stimulants. In addition to pharmacological use, the compounds of the present invention can also be used as valuable intermediates in the preparation of other valuable, in particular pharmacologically active, compounds.
The compounds of the formula I in which the group Ph is a 1,2-phenylene, (lower alkyl) -l 2-phenylene-, (lower alkoxy) -l 2-phenylene- are particularly valuable with regard to their pharmacological, in particular cardiovascular, effects , (Lower alkyl mercapto) - 1,2-phenylene-, (halogen) - 1,2-phenylene-, (trifluoromethyl) -1,2-phenylene-, (nitro) -1,2-phenylene- or ( Di-lower alkyl-amino) -1,2-phenylene radical, each of the groups R1 and R4 represents two hydrogen atoms or one hydrogen atom together with a lower alkyl radical, a Ra-lower alkyl radical or the radical Ra, where Ra is a phenyl, (lower alkyl) phenyl , (Lower alkoxy) -phenyl-, (lower alkylmercapto) -phenyl-, (halogen) -phenyl-, (trifluoromethyl) -phenyl-,
Represents (nitro) phenyl or (di-lower alkyl-amino) -phenyl radical, R2 for a hydrogen atom, a hydroxy, a mercapto, an amino, a di-lower alkyl-amino, and a mono-lower alkyl-amino, a lower alkylene -amino-, a monoaza-, monooxa- or monothia-lower alkylene-amino-, a lower alkyl, a lower alkoxy-lower alkyl, a halo-lower alkyl, a di-lower alkyl-amino-lower alkyl, a lower alkylene -amino-lower alkyl, or a monoaza, monooxa or monothia-lower alkylene-amino-lower alkyl group, two heteroatoms in heterocyclic radicals being separated by at least 2 carbon atoms, a Ra-lower alkyl or an Ra group, and Ra a hydrogen atom, a lower alkyl - represents a Ra-lower alkyl or a lower alkanoyl group,
and their lower alkyl-quaternary derivatives and acid addition salts thereof.
The compounds of the formula are particularly valuable with regard to their pharmacological, in particular cardiovascular, properties
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where R2, for a hydroxy, mercapto, amino, methylamino, dimethylamino, methyl, methoxymethyl, chloromethyl, dimethylamino-methyl, piperidinomethyl, benzyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 3-nitrophenyl or 4-nitro-phenyl group, and their pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts, which when administered at doses of about 0.005 to about 0.025 g / kg / day In a coil of the small intestine of an unanesthetized dog, cause a remarkable increase in the contractility of the heart (measured at 30-minute intervals with the help of a cardiac strain gauge, which is sewn to the left ventricle one hour before the drug is administered).
Of particular interest are compounds of the formula Ia in which R'2 is a methyl, methylamino or piperidinomethyl group, and their pharmaceutically usable acid addition salts; they are extremely active as agents which increase the contractility of the heart.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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or a salt thereof is reacted with a reactive, functional derivative of an acid of the formula R2-COOH. If wanted. a compound obtained can be converted into another compound having the formula I.
Reactive functional acid derivatives which, together with the starting material of the formula II, are suitable for forming a 4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine compound are e.g. Orthoesters of aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acids, of heterocyclic carboxylic acids of aromatic character or heterocyclic-aliphatic carboxylic acids, in which the heterocyclic part has aromatic character, such as orthoesters of the formula R2a-C (OR) a, in which R2a stands for a hydrogen atom or a group R2 represents an organic radical, and R is an organic radical, in particular an alkyl, such as lower alkyl radical, imino or iminothioethers of aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acids,
of heterocyclic carboxylic acids of aromatic character or heterocyclic-aliphatic carboxylic acids in which the heterocyclic part has aromatic character, such as an imino ether of the formula R2b-C (= NR3a) -OR or an iminothioether of the formula R2b-C (= NR3a) -SR, in which R2b has the same meaning as R2a and also represents a group of the formula -NHR3a, where R2a denotes a hydrogen atom or an organic radical representing the group R3 and different from an acyl group, amidines of aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acids, of heterocyclic carboxylic acids of aromatic character or heterocyclic-aliphatic carboxylic acids, in which the heterocyclic part has aromatic character, for example
an amidine of the formula R2a-C (= NH3a) -NHR31t, or nitriles of aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acids, of heterocyclic carboxylic acids of aromatic character or heterocyclic-aliphatic carboxylic acids, in which the heterocyclic part has aromatic character, such as a nitrile of the formula R2b- CN, and reactive derivatives of amides of carboxylic acids of the formula R2-COOH, such as thioamides, acetals or thioacetals of N, N-disubstituted amides, addition products of N, N-disubstituted amides with Lewis acids, such as boron trifluoride, or salt-like halogen derivatives of N, N-disubstituted ones Amides, or phosgene or diimidazolylcarbonyl, and the corresponding sulfur analogs, ie Thiophosgene or diimidazolylthiocarbonyl.
Compounds obtainable by the above processes can be converted into one another in a manner known per se. E.g. Compounds in which R2 represents a hydroxy or mercapto group, e.g.
etherified or esterified using reactive esters of alcohols, such as lower alkyl halides, or reactive acid derivatives such as thionyl halides or phosphorus oxyhalides.
Compounds obtained with ester, ether or haloalkyl groups in the 3-position can be reacted with ammonia or amines to form 3-amino or 3-aminoalkyl compounds. Compounds obtained with carbonyl or halophenyl groups can be treated with catalytically activated or nascent hydrogen or with complex light metal hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, corresponding compounds with methylene or dehalogenated phenyl groups being obtained. Compounds with primary, secondary or tertiary amino groups can e.g. by treating with reactive esters of alcohols, preferably lower alkanols, and e.g.
Hydrogen halides or sulfonic acids, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic, ethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid, can be converted into compounds with tertiary or quaternary amino groups.
The above reactions can be carried out by standard methods, e.g. in the presence or absence of diluents, especially those which are inert towards the reactants and are able to dissolve them, of catalysts and / or condensing agents, if necessary, in an inert gas atmosphere, with cooling or heating and / or increased pressure.
The new compounds can be obtained in free form or in the form of their salts, depending on the conditions under which they are formed; the latter also form an object of the present invention.
Salts obtained can be used in a manner known per se, e.g.
by treatment with an alkaline agent or an ion exchanger, are converted into the free compounds. Free connections obtained can e.g.
by treatment with inorganic or organic acids, in particular those which are suitable for the formation of pharmaceutically usable, non-toxic salts, are converted into the salts. Such acids are e.g. Hydrogen halides, such as hydrochloric and hydrobromic acid, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic , Apple, wine, lemon, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenyl vinegar.
Benzoin, aminobenzoic, anthranil, hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embon, nicotine, methanesulphone, ethanesulphone, hydroxyethanesulphone, ethylene sulphone, halobenzenesulphone, toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid, as well as methanesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid, cyclohexane sulphonic acid, cyclohexane sulfonic acid, cyclohexane sulfonic acid, naphthalenesulfonic acid , Tryptophan, lysine, arginine or ascorbic acid.
These or other salts, such as the picrates, can also be used for the purification of free compounds obtained; these are converted into the salts, the salts are separated off and the free compounds are released from the salts. In view of the close relationship between free compounds and corresponding salts, a free compound or a salt can, in a meaningful and appropriate manner, also be a salt or salt.
the free connection can be understood.
The invention also relates to those Modifi cations of the above method in which the
Starting materials in the form of a raw reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in
In the form of salts. The starting materials used in the above processes are preferably those which lead to the formation of the compounds mentioned above as being particularly valuable.
The starting materials to be used are known or, if new, can be prepared by methods known per se. Thus starting materials of the formula II can e.g. can be obtained by reducing the corresponding amides, nitriles or anhydrides and / or amination of the corresponding reactive alcohol derivatives, such as hydrohalic acid esters or sulfonic acid esters.
Mixtures of isomers of starting materials or end products can be separated into the individual isomers by methods known per se. Thus, compounds with one or more asymmetric carbon atoms can be present in the form of mixtures of racemates, racemates or antipodes. Due to physico-chemical differences between the mixture components, racemic mixtures, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization into the pure racemates are separated. Racemic products can be converted into the optical antipodes, e.g. by treating with optically active acids, separating the diastereoisomeric salts and releasing the free atipodes from these salts.
The compounds of the present invention can e.g. for the production of pharmaceutical preparations which they contain together with inorganic or organic, solid or liquid pharmaceutical carriers and which are suitable for enteral, such as oral, or parenteral administration.
Suitable carriers are compounds which do not react with the compounds of the present invention, e.g. Water, gelatin, sugar such as lactose, glucose or sucrose, starches such as wheat, corn, rice and arrowroot starch, stearic acid and salts thereof such as magnesium or calcium stearate, talc, vegetable fats or oils, gum compounds, alginic acid, benzyl alcohols , Glycols and other well-known fillers. The preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, capsules or suppositories, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. They can be sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers.
The pharmaceutical preparations are produced according to conventional methods and contain from about 0.1% to about 75%, preferably from about 1% to about 50% of the active ingredient; if desired, further pharmacologically valuable substances can be added.
The following examples illustrate the invention: Temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 2 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 40 ml of ethanol is mixed with 1.78 g of acetimino-ethyl ether hydrochloride: the mixture is refluxed for 16 hours, then evaporated to about 2% of the original volume. After standing for 2 hours at room temperature, the precipitate obtained is filtered off, washed with ether and dried. The 3-methyl-4,5-dihydro-1 H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of the formula
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melts at 2830 (with decomposition).
The starting material can be made as follows:
A solution of 4 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene dihydrochloride in 10 ml of water is adjusted to pH 12 with aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is extracted twice with portions of 75 ml of chloroform each time, and the combined extracts are washed with 10 ml of water, dried and evaporated.
Example 2
A solution of 4 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 100 ml of ethanol is mixed with 5.6 g of phenyl-acetimino-ethyl ether hydrochloride; the mixture is refluxed for 16 hours, then concentrated to a volume of about 25 ml and left to stand for 2 hours at room temperature. The precipitate is filtered off, washed with ether and dried: the 3-benzyl-4, S-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride obtained of the formula
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melts at 256-2590 (decompose).
In an analogous manner, 3-piperidinomethyl-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine dihydrochloride, F.
288-2890.
Example 3
A solution of 5.0 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 125 ml of ethanol is mixed with 8.1 g of 4-chloro-benzimino-ethyl ether hydrochloride; the mixture is refluxed for 16 hours, then cooled. The precipitate obtained is filtered off, washed with ether and recrystallized from ethanol; the resulting 3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1 H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of the formula
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melts at 266-2670.
Using the appropriate starting materials, the following is obtained in the same way: 3- (4-nitrophenyl) -4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine, the monohydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 278-2800; 3- (3-nitrophenyl) -4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine, the monohydrochloride of which, after recrystallization from ethanol, melts at 2600; 3- (4-Trifluoromethyl-phenyl) -4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine, the monohydrochloride of which melts over 3000 after recrystallization from ethanol; and 3-phenyl-4,5-dihydro-1 H-2,4-benzodiazepine hydrochloride, which melts at 232-2340.
Example 4
A mixture of 2 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene, 5.6 g of methoxyacetimino-ethyl ether hydrochloride and 25 ml of ethanol is refluxed for 16 hours. After cooling, 1000 mol of ether are added with stirring and the precipitate formed is filtered off. After recrystallization from n-butanol, the 3 .Methoxymethyl-4,5-dihydro-1 H-2,4-benwdiazepine hydrochloride of the formula melts
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at 175-1780.
Example 5
A solution of 6 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 150 ml of tetrahydrofuran is slowly mixed with a solution of 7.5 g of diimidazolylcarbonyl in 100 ml of tetrahydrofuran while stirring and cooling with ice. The mixture is left to stand for 16 hours at room temperature; the precipitate obtained is filtered off and, after washing with tetrahydrofuran, gives 3-hydroxy-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine of the formula
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which melts over 3000. In the infrared spectrum the connection shows i.a. Absorbance bands at 3115, 1595, 1485, 1390, 1340, 1265 and 1195 cm-1.
Example 6
A solution of 2 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 25 ml of methanol is mixed with a total of 2.3 g of chloroacetimino-ethyl ether hydrochloride; the reaction mixture is left to stand for 16 hours and then too much ether is added dropwise with stirring. The precipitate obtained is filtered off; it represents 3-chloromethyl -4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of the formula
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which melts at 263.2640.
A solution of 10 g of this salt in a minimal amount of water is adjusted to a pH of about 9 with sodium hydroxide. The precipitate obtained is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate; the 3 -chloromethyl-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine thus obtained melts at 235-2400.
The starting material can be produced as follows:
A mixture of 500 g of 1,2-bis-bromomethyl-benzene, 1000 g of phthalimide potassium and 3780 ml of dimethylformamide is refluxed with stirring for 16 hours, then cooled to about 1000 and diluted with an equal volume of water. The precipitate obtained is filtered off and washed with water, ethanol and ether. The 1,2-bis-phthalimidomethyl-benzene melts at 2750.
A mixture of 200 g of 1,2-bis-phthalimidomethylbenzene and 7000 ml of n-butanol is mixed with 48.5 ml of hydrazine hydrate; the mixture is stirred while
Boiled under reflux for 16 hours. After adding
100 ml of concentrated hydrochloric acid, the reaction mixture is refluxed for a further 24 hours, then concentrated to about half its volume under reduced pressure. The precipitate obtained is filtered off and triturated with 500 ml of water. The aqueous solution is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated with methanol; the 1,2-bis-aminomethylbenzene-dihydrochloride obtained in this way melts over 3000 after recrystallization from aqueous ethanol.
3-Dimethylamino-methyl-4,5-dihydro is also used in an analogous manner. 1H-2,4-benzodiazepine dihydrochloride which melts at 239-2410.
Example 7
The solution obtained after filtering a mixture of 20 g of imidazole, 350 ml of tetrahydrofuran and a solution of 8.6 g of thiophosgene in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 10 g of 1,2-bisaminomethylbenzene in 50 ml of tetrahydrofuran Stirring added. The reaction mixture is refluxed for 16 hours, then cooled and filtered; the solid residue is washed with tetrahydrofuran and gives the 3-mercapto-4,5-dihydro-1H-2,4- benzodiazepine of the formula
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which melts at 283-2840.
Example 8
A solution of 5 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 125 ml of ethanol is mixed with 7.9 g of 4-methoxy-benziminoethyl ether hydrochloride; the mixture is refluxed for 16 hours and then kept at about 40 (refrigerator) for 6 hours. The precipitate is filtered off. washed with ether and recrystallized from ethanol; the 3- (4-methoxy phenyl) -4,5-dihydro-I H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of the formula obtained in this way
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melts at 262-2630.
Example 9
A solution of 2 g of 3-phenyl-4,5-dihydro-1H-2,4- benzodiazepine hydrochloride in a minimal amount of water is made basic with aqueous potassium hydroxide and extracted with chloroform. The organic extract is dried, filtered and evaporated. The residue is taken up in ethanol, the solution is slightly acidified with ethanolic maleic acid and the resulting precipitate is filtered off and the 3-phenyl-4,5-dihydro is recrystallized from ethanol. 1H-2,4-benzodiazepine maleate melts at 191-1930.
Example 10
Tablets containing 0.1 g of the active ingredient are produced as follows (for 10,000 tablets): Ingredients: 3-Amino-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride 1000 g of lactose 2535 g of talc (powder ) 150 g magnesium stearate 40 g corn starch 125 g polyethylene glycol 6000 150 g purified water qs
The powdery components are forced through a sieve (sieve openings: 0.6 mm). The 3-amino-4,5-dihydro-1 H-2,4-benzodiazepine hydrochloride, the milk sugar, the talc, the magnesium stearate and half of the corn starch are mixed in a suitable mixer. The other half of the corn starch is suspended in 50 ml of water and added to a hot solution of the polyethylene glycol in 180 ml of water. The paste obtained is used to granulate the powder mixture, further amounts of water being added if necessary. The granules are dried at 350 for 16 hours, driven through a sieve (sieve openings: 1.2 mm) and processed into tablets; concave punches with a diameter of 10.3 mm are used, the upper punches being suitable for forming a breaking groove.
In the same way, tablets containing from 0.05 to 0.15 g of one of the compounds shown in Examples 1-12 can be prepared.
Example 11
Tablets, each containing 0.05 g of the active ingredient, can be produced as follows (for 10,000 tablets): Ingredients: 3-methylamino.4,5.dihydro. 1 H-2,4 benzodiazepine hydrochloride 500 g lactose 1706 g corn starch 90 g polyethylene glycol 6000 90 g talc (powder) 90 g magnesium stearate 24 g purified water q.s.
The granulate is produced according to the method of Example 16, dried at 350 for 16 hours, driven through a sieve (sieve openings: 1.2 mm) and processed into tablets with a break groove by means of concave punches 7.1 mm in diameter.
Analog tablets can be made using 3-methyl-4,5-dihydro. 1 H-2,4-benzodiazepine hydrochloride or 3-piperidinemethyl-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of Examples 1, respectively. 10 are produced as active ingredients.
Example 12
A hot solution of 7.8 g of sodium methylate in
1000 ml of methanol is slowly added to 16 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene - dihydrochloride - hemihydrate, with stirring. The mixture is stirred for half an hour, then filtered through a sintered glass suction filter and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The semi-solid base obtained is triturated with diethyl ether, filtered again and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in 200 ml of n-butanol, 18 g of N, N ', S -trimethyl isothiourea hydroiodide are added, the mixture is refluxed for 24 hours and evaporated under reduced pressure. The 3-methylamino-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydroiodide of the formula is obtained
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which melts at 1750.
The product is taken up in 500 ml of methanol, 7.2 g of freshly produced silver chloride are added, and the suspension is stirred for half an hour at room temperature and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from isopropanol. The corresponding hydrochloride is obtained, which melts at 214-2160.
In an analogous manner, 3-ethylamino -4,5-dihydro-1H 2,4-benzodiazepine hydrochloride is obtained, which melts at 209-2120 after recrystallization from isopropanol, 3-n-propylamino-4; 5-dihydro- 1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride monohydrate, which after recrystallization from water melts at 78-800, the 3-amino-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride, F. 279- 2810 and 3-dimethylamino-4,5-dihydro-1 H-2,4-benzodiazepine, the monohydrochloride of which melts at 253-2550 after recrystallization from ethanol.
Example 13
A solution of 2.4 g of sodium methylate in 100 ml of methanol is added in portions, with stirring, with 4.8 g of 1,2-bis-aminomethyl-3-methyl-benzene dihydrochloride. The mixture is stirred for one hour at room temperature, then filtered, the filtrate evaporated under reduced pressure, the residue triturated with acetonitrile, the mixture filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran, and N, N'-diimidazolyl-carbonyl is added dropwise, with stirring.
The reaction mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature, the resulting precipitate is filtered off and washed with cold tetrahydrofuran. The 3-hydroxy-6-methyl-4,5-dihydro-1 H-2,4-benzodiazepine of the formula is obtained
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which shows bands at 3440, 1640 and 750 cm¯1 in the I.R. spectrum.
The starting material can be prepared analogously to the method described in Example 6 and shows bands at 3140 and 760 cm-1 in the I.R. spectrum.
Example 14
To the solution of 31.2 g of sodium methylate in 400 ml of methanol, 64 g of 1,2-bis-aminomethylbenzene dihydrochloride are added in portions with stirring and the mixture is filtered after half an hour. The precipitate is washed with methanol, the filtrate is evaporated and the precipitate is taken up in 800 ml of n-butanol. The solution is mixed with 87.5 g of N, N'-dicyclopropyl-S-methyl-isothiourea-hydroiodide, refluxed for 4 days and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 1 liter of methanol, 29 g of freshly prepared silver chloride are added to the solution, the suspension obtained is stirred for one hour at room temperature and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol-acetonitrile.
The 3-cyclopropylamino-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of the formula is obtained
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that melts at 195-1980.
The starting material can be made as follows:
The mixture of 35 g of thiophosgene and 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, with stirring, to the solution of 65 g of cyclopropylamine in 500 ml of tetrahydrofuran and the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. It is then filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated with ethyl acetate, whereupon the N, N'-dicyclopropyl-thiourea is obtained.
The mixture of 27 g of N, N'-dicyclopropylthiourea, 40 g of methyl iodide and 200 ml of methanol is left to stand for one hour at room temperature and one hour on the steam bath, it is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethyl acetate-acetonitrile . The N, N'-dicyclopropyl -S-methyl-isothiourea-hydroiodide is obtained, which melts at 146-1490.
3-Isopropylamino -4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride, which melts at 196-1980, is obtained in an analogous manner; the corresponding hydroiodide melts at 251-2540.
Example 15
The mixture of 12 g of N, N'-diallyl thiourea, 15 g of methyl iodide and 100 ml of methanol is heated on the steam bath for 2 hours, evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in 100 ml of n-butanol. 10 g of 1,2-bis-aminomethylbenzene are added to the solution and the mixture is refluxed for one day. After it has been evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in 100 ml of methanol, 15 g of freshly prepared silver chloride are added and the suspension is stirred for one hour at room temperature.
After filtering, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol-acetonitrile. The 3-allylamino-4,5-dihydro-1 H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of the formula is obtained
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which melts at 170-1710.
Example 16
The mixture of 18.7 g of 1,2-bis-aminomethyl-4,5-dimethoxy-benzene, 26 g of 1, 2,3-N, N ', S-trimethyl-isothiohamoff-hydroiodide and 360 ml of n- Butanol is refluxed for 48 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in a minimal volume of methanol, 15 g of freshly prepared silver chloride are added to the solution and the suspension is stirred for one hour at room temperature. It is then filtered. the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from isopropanol. It is then dissolved in a minimal amount of water, the solution is made basic with 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The extract is dried, filtered and evaporated.
The residue is taken up in ethanol, the solution is acidified with ethanolic hydrogen chloride, diluted with isopropanol and the precipitate obtained is filtered off. The 3-methylamino-7,8-dimethoxy-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of the formula is obtained
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which melts at 257-2600.
The starting product can be produced as follows:
Hydrogen chloride is passed into 320 ml of 37.5% strength aqueous formaldehyde solution over a period of 45 minutes at 15-200, after which 32 g of veratric acid are added and the mixture is stirred at about 650 for 7 hours. It is allowed to stand overnight at room temperature, it is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in 250 ml of water. The solution is neutralized with aqueous ammonia, filtered and the residue is washed with water. 4,5-Dimethoxyphthalide is obtained, which melts at 154-1560.
The solution of 19.4 g of 4,5-dimethoxyphthalide in 400 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the stirred suspension under nitrogen of 3.8 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran at 0-50, the mixture for 31/2 hours Stirred at room temperature and refluxed for 5 hours. After stirring overnight at room temperature, it is cooled in an ice bath and 10 ml of water is added dropwise. The mixture is then filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethyl acetate. The 1,2-bis-hydroxymethyl-4,5-dimethoxybenzene, which melts at 108-1110, is obtained.
A mixture of 9.9 g of 1,2-bis-hydroxymethyl-4,5-dimethoxybenzene and 25 ml of thionyl chloride is stirred at room temperature overnight and then evaporated. The 1,2-bis-chloromethyl-4,5-dimethoxy-benzene, which melts at 85-900, is obtained.
10 g of 1,2-bis-chloromethyl-4,5-dimethoxy-benzene are added to the cooled mixture prepared from 6 g of 57% sodium hydride in mineral oil, 17.7 g of phthalimide and 120 ml of dimethoxyformamide, which is stirred under nitrogen, and the whole is 11% Boiled under reflux for 2 hours. After cooling, 130 ml of water are added, the precipitate formed is filtered off and washed with water, acetone and ether. 1,2-bis-phthaliminomethyl-4,5-dimethoxybenzene, which melts at 257-2,600, is obtained.
4.7 ml of 99% hydrazine hydrate are added dropwise to a mixture of 22.7 g of 1,2-bis-phthaliminomethyl -4,5-dimethoxy-benzene in 500 ml of n-butanol and the mixture is refluxed for 16 hours. 10 ml of concentrated hydrochloric acid are then added, the mixture is refluxed for a further 24 hours and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of water, the solution is filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized in aqueous isopropanol. The 1,2-bis-aminomethyl-4,5-dimethoxybenzene dihydrochloride, which melts at 2990, is obtained. The product can.
as described in Example 12, can be converted into the free base.
Example 17
A solution of 10 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 125 ml of absolute ethanol is mixed with 16 g of 4-chlorophenylacetimino-ethyl ether and refluxed for 24 hours. The reaction mixture is then evaporated to half under reduced pressure and the concentrate is cooled in ice. The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ethanol-isopropanol.
The 3- (4-chlorobenzyl) -4,5-dihydro-1H-2.4-benzodiazepine hydrochloride of the formula is obtained
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which shows bands at 3127 and 1678 cm-1 in the I.R. spectrum.
Example 18
A solution of 4-chloro-5-methyl-1,2-bis-aminomethylbenzene in 30 ml of absolute ethanol is mixed with 1.20 g of acetimino-ethyl ether and the solution is refluxed for 18 hours. The reaction mixture is cooled in ice overnight, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from a mixture of isopropanol-acetonitrile. The 7-chloro-3,8-dimethyl-4,5-dihydro-1 H-2,4-benzodiazepine hydrochloride of the formula is obtained
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which shows bands at 3130 and 1682 com¯ in the I.R. spectrum.
Example 19
A solution of 15 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene and 0.1 g of potassium tert-butoxide in 100 ml of ortho-ethyl acetate is refluxed with stirring for 24 hours and the ethanol formed is distilled off for a further 24 hours. The reaction mixture will. evaporated under reduced pressure, the residue taken up in ethyl acetate and the solution washed with a little cold water. The organic layer is dried, evaporated under reduced pressure and the oil obtained is dissolved in 100 ml of absolute ethanol. The solution is neutralized with a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from methanol-ethanol. The 3-methyl-4,5-dihydro-1 H-2,4-benzo-diazepine hydrochloride is obtained, which melts at 283-2850 (decomposition). The product is identical to that of Example 1.
Example 20
A solution of 12 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 250 ml of n-butanol is mixed with 10 g of benzamidine and the mixture is refluxed with stirring until the evolution of ammonia ceases (about 4 days). The excess solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up again in 75 ml of ethanol and the solution is acidified with a saturated solution of maleic acid in ethanol.
The mixture is cooled in ice, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized three times from ethanol.
The 3-phenyl-4,5-dihydro-1H-2.4-benzo-diazepine maleate, which melts at 190-1910, is obtained. The product is identical to that of Example 9.
Example 21
A solution of 10 g of 1,2-bis-aminomethyl-benzene in 100 ml of n-butanol is mixed with 30 g of phenylacetonitrile and 1 g of anhydrous p-toluenesulfonic acid and the mixture is refluxed for 3 days with stirring. It is then cooled, evaporated under reduced pressure and the residue triturated several times with diethyl ether. The purified residue is taken up in chloroform, washed with 10% aqueous sodium hydrocarbonate solution and with a saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic layer is dried and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethanol, the solution is acidified with a saturated solution of hydrogen chloride in ethanol and cooled overnight.
The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ethanol-isopropanol. 3-Benzyl-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazepine hydrochloride is obtained, which melts at 257-2590. The product is identical to that of Example 2.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of 4,5-dihydro-1H-2,4- -benzodiazepines of the formula
EMI9.2
where Ph stands for an optionally substituted 1,2-phenylene radical, each of the groups R1 and R. 2 hydrogen atoms or 2 aliphatic radicals or a hydrogen atom together with an aliphatic radical, an araliphatic radical, an aromatic radical, a heterocyclic radical of aromatic character or a heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic part has aromatic character, R2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, an optionally substituted amino group, an aliphatic radical, an araliphatic radical, an aromatic radical,
a heterocyclic radical of aromatic character or a heterocyclic aliphatic radical, in which the heterocyclic part has aromatic character, and R3 is a hydrogen atom, an aliphatic radical, an araliphatic radical, an aromatic radical, a heterocyclic radical of aromatic character, a heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic part has aromatic character, or denotes the acyl radical of a carboxylic acid, or salts thereof, characterized in that a compound of the formula
EMI9.3
or a salt thereof, condensed with a reactive functional derivative of an acid of the formula R2-COOH.
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