WO2008020622A1 - NOUVEAU COMPOSÉ DE THIÉNO[2,3-d]PYRIMIDINE - Google Patents

NOUVEAU COMPOSÉ DE THIÉNO[2,3-d]PYRIMIDINE Download PDF

Info

Publication number
WO2008020622A1
WO2008020622A1 PCT/JP2007/066015 JP2007066015W WO2008020622A1 WO 2008020622 A1 WO2008020622 A1 WO 2008020622A1 JP 2007066015 W JP2007066015 W JP 2007066015W WO 2008020622 A1 WO2008020622 A1 WO 2008020622A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
pyrimidine
amino
carboxamide
thieno
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/066015
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Megumi Wada
Noriyoshi Sueda
Takashi Komine
Koichi Katsuyama
Hisatoshi Tsuchida
Ryotaro Kojima
Orie Kawamura
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2008529886A priority Critical patent/JPWO2008020622A1/ja
Publication of WO2008020622A1 publication Critical patent/WO2008020622A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to chenobilimidine compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the prevention or treatment of disease.
  • I ⁇ B kinase (herein sometimes to be abbreviated as IKK) is the molecular weight of 900 kilodaltons or more kinase complex that phosphorylates I kappa B.
  • the complex includes kinase subunits IKK-a (IKK-1), IKK- ⁇ ( ⁇ _2), regulatory subunit IKK- ⁇ (NEMO), and the like.
  • IKK is known to make an important contribution as a factor in the signal transduction system of transcription factor NF- ⁇ B.
  • NF- ⁇ B binds to I ⁇ B, which is normally an inhibitory protein, and phosphorylates the force S, IKK force SI ⁇ ⁇ that exists in the cytoplasm as an inactive form, and this is triggered.
  • I ⁇ ⁇ undergoes ubiquitination, and further I ⁇ ⁇ degradation proceeds.
  • NF- ⁇ released with the degradation of I ⁇ migrates into the nucleus and activates transcription of the target gene, causing inflammation such as tumor necrosis factor (TNF), IL_1, and IL-6 Enhances production of cell adhesion factors such as ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1); and enzymes such as cyclooxygenase COX2 (Cyclooxygenase_2) and inducible nitric oxide synthase To do.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IL_1 Intercellular Adhesion Molecule-1
  • enzymes such as cyclooxygenase COX2 (Cyclooxygenase_2) and inducible nitric oxide synthase To do.
  • NF- ⁇ is deeply involved in inflammation and immune responses. It is known that ⁇ also activates NF- ⁇ by phosphorylating NF- ⁇ subunits
  • ⁇ inhibitors suppress the activation of ⁇ F- ⁇ ⁇ , autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, Crohn's disease, ulcerative colitis) and inflammation It is useful as a preventive or therapeutic agent for sexual diseases (eg, osteoarthritis, atherosclerosis, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, endotoxin shock, sepsis, inflammatory bowel disease), ischemic disease, etc. Expected.
  • sexual diseases eg, osteoarthritis, atherosclerosis, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, endotoxin shock, sepsis, inflammatory bowel disease
  • ischemic disease etc.
  • NF- ⁇ acts as an anti-apoptotic factor and growth factor in cancer cells
  • an inhibitor that suppresses the activation of NF- ⁇ is useful as a prophylactic or therapeutic agent for cancer.
  • sputum inhibitors are useful as immunosuppressants. It is expected.
  • I ⁇ B kinase inhibitors include thiophene derivatives (see Patent Document 1), pyridine derivatives (see Patent Document 2), urea derivatives (see Patent Document 3), chenoviridine derivatives (see Patent Documents 4 and 5). ) Etc. have been reported. On the other hand, chenobilimidine derivatives have been reported to have activity as luteinizing hormone agonists (see Patent Documents 6 and 7), but their I ⁇ B kinase inhibitory activity has not been known.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO03 / 37886
  • Patent Document 2 International Publication No. WO02 / 44153
  • Patent Document 3 International Publication No. WO01 / 58890
  • Patent Document 4 International Publication No. WO03 / 103661
  • Patent Document 5 JP-A-2005-194198
  • Patent Document 6 International Publication No. WO00 / 61586
  • Patent Document 7 International Publication No. WO02 / 24703
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent inhibitory effect on I ⁇ B kinase and used as an active ingredient in a preventive or therapeutic agent for diseases involving NF- ⁇ B. .
  • the present inventors have succeeded in synthesizing a novel chenobilimidine compound, and found that the thienopyrimidine compound has an excellent I ⁇ B kinase inhibitory action, thereby completing the present invention.
  • the present invention includes the following inventions.
  • R represents an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heterocyclic group
  • R 1 is substituted! /, May! /, A phenyl group, is substituted, may! /, A heterocyclic group or
  • R force SNR R group wherein R and R may be the same or different.
  • R is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, -C (O)-
  • a C1_C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxycarbonyl group, R is a hydrogen atom, oxo group, hydroxyl group, halogen atom, amino group, CHO group, carbon
  • Y is —CH 2 _ or —CR 7 R 8 _, is an amino group, a C1-C6 alkoxycarboxamide group, a halogen atom or a hydroxyl group, and R is a hydrogen atom or halogen In atoms
  • R is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • X is —CH 2 —, an oxygen atom, a sulfur atom, ⁇
  • R 1 is substituted! /, May! /, Phenyl group, substituted! /, May! /, Heteroaryl group
  • C1-C6 alkynoleamino group an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted phenyl (C1-C6) alkoxy group, an optionally substituted heteroaryl ( C1-C6) alkoxy group, optionally substituted phenoxy group, optionally substituted! /, (C2_C6) heterocycloalkyl group, or substituted! /, May! /, C
  • R 1 NR R group (where R and R are the same or different hydrogen atoms, C
  • Alkyl optionally substituted with 1-C6 alkyl group or 1 or 2 hydroxy groups 3,4-dihydroxybenzylamino group, 1H-imidazol-1-yl group, 3,5-dimethylbiperidino group, general formula (2):
  • R is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, _C (0)-,
  • R is a hydrogen atom, CHO group, C1-C6 alkyl group or tert-but
  • X is a carbonyl group
  • R is an amino group, a acetoamide group, tert-butoxycarboxamide
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl group or a halogen
  • Y is —CH 2 — or —CR R —
  • R is an amino group, tert-butoxycarboxamide group, a halogen atom, or a hydroxy group
  • R is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R force S methylol group, ethyl group, propyl group, butyl group, phenyl group, 4-chlorophenyl
  • R is dimethylamino group, N-methyl _N- (2-hydroxyethinole) amino group, 3-hydroxypropylamino group, N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-methylamino group, 3,4-dihydroxyben Ziramino group, 1-pyrrolidinyl group, 3-Aminopyrrolidine-1-yl group, 3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl group, 3_ (tert-Butoxycarboxamido) pyrrolidine-1-yl Group, 3,5-dimethylpiperidino group, 4-fluoropiperidino group, 4,4-difluoropiperidino group, 4-aminobiperidino group, 4- (tert-butoxycarboxamido) piperidino group, 4-isopropyl Aminobiperidino group, 4-dimethylaminobiperidino group, 3-hydroxypiperidino group, 4-hydroxypiperidino group, 4-methoxypiperidino group, 4- (4-
  • R is 1H-imidazol-1-yl group, morpholino group or thiomorpholino group
  • R is propyl group, butyl group, phenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-fluorophenylol Group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-cenyl group, 3-cenyl group, 2-benzofuranyl group, ethoxy group, 2-methoxyethoxy group, benzyloxy group, 4-cyanobenzyloxy group, 4 -(Trifluoromethyl) benzyloxy group, 4-nitrobenzyloxy group, 4-fluorophenoxy group or 3-cheninolemethoxy group,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (; 10) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound having an excellent I ⁇ B kinase inhibitory action.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease involving NF- ⁇ B.
  • the heterocyclic group includes, for example, a 5- to 10-membered structure containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom force, preferably 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic groups or aromatic heterocyclic groups are included. These may be further condensed with a benzene ring.
  • heterocyclic group examples include pyrrolidinyl group, pyrrolininole group, imidazolinyl group, imidazolidinyl group, virazolidinyl group, morpholinyl group (for example, morpholino group), thiomorpholinyl group (for example, thiomorpholino group), birazolinyl group, piperidyl group Group, piperazinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, non-aromatic heterocyclic group such as piperidino group, furyl group (2- or 3-furyl group), chenyl group (2- or 3-chenyl group), imidazolyl group (1-, 2- or 4-imidazolyl group), pyridyl group (2-, 3- or 4-pyridyl group), biranyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, pyrajuryl group, pyrimidin
  • the non-aromatic heterocycle includes a heterocycloalkyl group, for example, (C2-C6) heterocycloalkyl group is 1 or 2 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Represents a 3- to 8-membered, preferably 5- to 6-membered saturated heterocyclic group containing 2 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include pyrrolidinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group and the like.
  • the substituents of the substituted phenyl group and the substituted heterocyclic group include a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a substituted C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a substituted C2-C6 alkenyl group, C 2-C6 alkynyl group, substituted C2-C6 alkynyl group, C1-C6 alkoxy group, substituted C1-C6 alkoxy group (for example, phenyl (C1-C6) alkoxy group), C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, nitro group, cyano group, hydroxy group, oxo group, acetoamide group, amino group, protected amino group (for example, Boc amino group), C1-C6 alkylamino group, substituted C1- C6 alkylamino group, carboxy group, sulfonyl group,
  • a C1-C6 alkyl group is a straight chain having 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • a chain or branched saturated hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an isobutyl group.
  • a substituted C1-C6 alkyl group preferably refers to a C1-C6 alkyl group having 1 to 3 substituents.
  • Examples of the substituent of the C1-C6 alkyl group include a halogen atom, a nitro group, an amino group, a protected amino group (for example, a Bocamino group), a cyano group, a hydroxy group, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group.
  • a halogen atom for example, a Bocamino group
  • a cyano group for example, a Bocamino group
  • a cyano group for example, a Bocamino group
  • a hydroxy group for example, a Bocamino group
  • a C1-C6 alkyl group for example, a Bocamino group
  • a cyano group for example, a hydroxy group, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 alkoxy group.
  • acetamide group for example, a phenyl group, a substituted phenyl group
  • a C1-C6 alkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (in other words, C1-C6 A substituted C1-C6 alkoxy group preferably refers to a C1-C6 alkoxy group having 1 to 3 substituents.
  • Examples of the substituent of the substituted C1-C6 alkoxy group include a halogen atom, a nitro group, an amino group, a protected amino group (for example, a Bocamino group), a cyano group, a hydroxy group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 Examples thereof include an alkoxy group, a acetamido group, a C1-C6 alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a butoxy group, a 2-methoxyethoxy group, and a 2,2,2-trifluoroethoxy group.
  • a phenyl (C1-C6) alkoxy group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a phenyl group. Refers to a ruoxy group.
  • Specific examples of the phenyl (C1-C6) alkoxy group include a benzenooxy group and a phenethyloxy group.
  • the substituted phenyl (C1-C6) alkoxy group is preferably a group in which the phenyl group in the phenyl (C1-C6) alkoxy group has a substituent.
  • substituents of the above substituted phenyl group such as cyano group, trifluoromethyl group, nitro group, acetoamide group, C1- Examples include C6 alkyl group. Specific examples include 4-cyanobenzyloxy group, 4- (trifluoromethyl) benzyloxy group, 4-nitrobenzyloxy group, 4- (acetamido) benzenoreoxy group, and the like.
  • a heteroaryl (C1-C6) alkoxy group is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms substituted with a heteroaryl group. It refers to an alkoxy group, and specific examples include 2-furylmethoxy group, 3-furylmethoxy group, 2-thenylmethoxy group, 3-thenylmethoxy group, and the like.
  • the substituted heteroaryl (C1-C6) alkoxy group means that the heteroaryl group in the heteroaryl (C1-C6) alkoxy group has a substituent, preferably one having 1 to 3 substituents. Examples of the substituent include the substituents of the above substituted heterocyclic group, such as 2-furylmethoxy group, 3-fluoromethoxy group, 2-phenylmethoxy group, and 3-phenylmethoxy group.
  • a phenoxy group (phenyloxy group), alone or as part of another group, is represented by -0-phenyl, and the substituted phenoxy group has a phenyl group in the phenoxy group having a substituent.
  • substituents include a substituent of the above substituted phenyl group, such as a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group. Specific examples include 4-methoxyphenoxy group, 4-fluorophenoxy group, 4-chlorophenoxy group and the like.
  • the C1-C6 alkylamino group represents an amino group substituted by 1 or 2 with a C1-C6 alkyl group, alone or as part of another group, and a substituted C1-C6 alkylamino group.
  • the group means a group having a C1-C6 alkyl group strength S in a C1-C6 alkylamino group, preferably having two substituents.
  • the substituent include a substituent of the above substituted C1-C6 alkyl group, for example, a (C1-C6) alkoxy group, a acetamido group, and the like.
  • Specific examples include an ethylamino group, an N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino group, a 3- (acetamido) propylamino group, and a dimethylamino group.
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • a C2-C6 alkenyl group alone or as part of another group, has 2 to 6, preferably 2 to 3 carbon atoms, and is preferably at least 1, preferably A straight-chain or branched hydrocarbon group having one carbon-carbon double bond. Specifically, for example, an ethyl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a butyr group and the like can be mentioned.
  • a substituted C2-C6 alkenyl group preferably refers to a C2-C6 alkenyl group having 1 to 3 substituents.
  • substituents examples include a halogen atom, a nitro group, an amino group, a protected amino group (for example, a Boc amino group), a cyan group, a hydroxy group, a C1-C6 alkoxy group, a acetamido group, a C1-C6 alkyl group, a phenyl group.
  • a halogen atom for example, a nitro group, an amino group, a protected amino group (for example, a Boc amino group), a cyan group, a hydroxy group, a C1-C6 alkoxy group, a acetamido group, a C1-C6 alkyl group, a phenyl group.
  • a halogen atom for example, a Boc amino group
  • a cyan group for example, a Boc amino group
  • a cyan group for example, a cyan group, a hydroxy group, a C1-C6 alkoxy group, a acet
  • a C2-C6 alkynyl group contains 2 to 6, preferably 2 to 3 carbon atoms, and has at least 1, preferably 1, A straight-chain or branched hydrocarbon group having one carbon-carbon triple bond.
  • acetyleninore 1-propininole, 1-butininole, 2-butyninore, 1-pentininole, 1-hexynole, acetylenyl-1-propynyl-1-butul, 2-buturyl-1-pentul-1- And hexynyl.
  • a substituted C2-C6 alkynyl group preferably refers to a C2-C6 alkynyl group having 1 to 3 substituents.
  • substituents include a halogen atom, a nitro group, an amino group, a protected amino group (for example, a Boc amino group), a cyan group, a hydroxy group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a acetamido group, a phenyl group.
  • the (C3-C6) cycloalkyl group refers to a 3- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • C1-C6 alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group
  • specific examples of the C1-C6 alkoxycarboxamide group include Includes a methoxycarboxamide group, an ethoxycarboxamide group, and a tert-butoxycarboxamide group
  • Specific examples of the C1-C6 acyl group include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyrinole group, an isobutyryl group, a valeryl group, and An isovaleryl group is mentioned.
  • the present invention provides compounds of the general formula (1):
  • R represents a phenyl group, a substituted phenyl group, a heterocyclic group (for example, a heteroaryl group, a hetero group,
  • Cycloalkyl group substituted heterocyclic group, C1-C6 alkylene quinole group, substituted C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, substituted C1-C6 alkoxy group (for example, phenyl (C1-C6) alkoxy group, substituted phenyl ( C1-C6) alkoxy group, heteroaryl (C1-C6) alkoxy group, substituted heteroaryl (C1-C6) alkoxy group), phenoxy group, substituted phenoxy group, C1-C6 alkylamino group or substituted C1-C6 alkylamino group is there.
  • C1-C6 alkyl groups substituted C1-C6 alkyl groups, C2-C6 alkenyl groups, substituted C2-C6 alkenyl groups, C2-C6 alkynyl groups, substituted C2-C6 alkynyl groups, C3-C6 cycloalkynole groups, substituted C3-C6 cycloalkyl group, nitro group, cyano group, hydroxy group, amino group optionally substituted by C1-C6 alkyl, carboxy group, sulfonyl group, phenyl (C1-C6) alkoxy group, Examples thereof include a C1-C6 alkoxy group and a hydroxy (C1-C6) alkyl group. Examples include 4-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 4- (benzyloxy) phenyl group, 3-nitrophenyl group and the like.
  • the substituent of the substituted C1-C6 alkyl group includes, in particular, a halogen atom, nitro
  • R is substituted with the above phenyl group, heterocyclic group or C1-C6 alkyl group
  • R represents an amino group, a substituted amino group, a mercapto group, or a substituted mercapto group.
  • the substituted amino group is represented by NR R.
  • R and R can be the same or different water abab
  • R is a substituted amino group, if one of R and R is a hydrogen atom, the other is not a hydrogen atom.
  • the substituted amino group has a ring in which R and R ab are combined with a nitrogen atom (preferably a 5- to 10-membered, preferably 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted,
  • a nitrogen atom preferably a 5- to 10-membered, preferably 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted,
  • a non-aromatic heterocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring is formed is also included.
  • the substituted mercapto group includes, for example, a C1-C6 alkylthio group, a C1-C6 alkylsulfininole group, a C1-C6 alkylsulfonyl group, a C2-C6 alkenylthio group, a C2-C6 alkenylolsulfinyl group, and a C2-C6 alkenyl group.
  • Examples include a sulfonyl group, a C2-C6 alkynylthio group, a C2-C6 alkynylsulfinyl group, and a C2-C6 alkynylsulfonyl group.
  • the substituent in the substituted amino group or substituted mercapto group may be further substituted with a halogen.
  • R is NR R (where R and R are the same or different C1-C6
  • An alkyl group or a substituted C1-C6 alkyl group (for example, a dimethylamino group, a germanamino group, a methylethylamino group).
  • R is an amino group, 3,4-dihydroxybenzylamino group, -imidazol-1-yl group, 3,5-dimethylbiperidino group, N-methyl-N- ( 2-hydroxyethyl) amino group, 3-hydroxypropylamino group, N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-methylamino group, 3,
  • R is represented by the general formula (2) or the general formula (3).
  • R is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, -C (O)-
  • 1-C6 alkyl group substituted C1-C6 alkyl group, such as hydroxy C2-C6 alkyl group (for example, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group), C1 -C6 alkoxycarbonyl group (for example, tert-butoxycarbonyl group)
  • R is a hydrogen atom, an oxo group, a hydroxy group, a halogen atom, an amino group, a CHO group,
  • Rubamoyl group C1-C6 alkoxycarboxamide group (eg tert-butoxycarboxamide group), acetoamide group, C1-C6 alkyl group, substituted C1-C6 alkyl group, eg hydroxy C2-C6 alkyl group (eg 2-hydroxy Ethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group), C1-C6 acylol group, C1-C6 alkylamino group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkoxycarbamide group, a phenyl group or a substituted phenyl group.
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, a phenyl group.
  • a substituted phenyl group for example, a halogen-substituted phenyl group.
  • Y is -CH- or _CR R-
  • R is an amino group, a C1-C6 alkoxycarboxamide group (for example, tert-butoxycarboxamide group), a halogen atom or a hydroxy group
  • R is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R1 when R is an -imidazol-1-yl group or when represented by the general formula (2) and X is an oxygen atom or a sulfur atom, R1 is a propyl group, a butyl group, or a phenyl group.
  • R when R is -imidazol-1-yl, morpholino or thiomorpholino, R is propyl, butyl, phenyl, 4-chlorophenyl, 4-phenyl.
  • R include 3,5-dimethylbiperidino group, 4-fluoropiperidino group, 4,4-difluoropiperidino group, 4-aminobiperidino group, 4- (tert-butoxycarboxamide) Piperidino group, 4-isopropylaminobiperidino group, 4-dimethylaminobiperidino group, 3-hydroxypiperidino group, 4-hydroxypiperidino group, 4-methoxypiperidino group, 4- (4- Chlorodiphenyl) -4-hydroxypiperidino group, 4-oxopiperidino group, 3- (hydroxymethyl) piperidino group, 4- (hydroxymethyl) piperidino group, 4- (2-hydroxyethyl) piperidino group, 4-ethoxycarbonyl biperidino group, 4-strength rubamoyl biperidino group, 4-carboxypiperidino group, 4- (4- (1-methyl-2,4 (1H, 3H) _quinazolinedione-3 -Yl
  • the compound of the present invention preferably has a structure in which the nitrogen atom of R is directly bonded to the 2-position carbon of the pyrimidine ring of the general formula (1), and the compound having such a structure is WO2006 / 1000 has better IKK inhibitory activity than the compound disclosed in 95.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) means a non-toxic salt of the compound (1).
  • examples of such salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum Examples include salt and ammonium salt.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include trimethylenoleamine, triethinoleamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine. Salt with min.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene And salts with sulfonic acid.
  • salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (1) may be an anhydride or a solvate. Solvates of compound (1) are also encompassed in compound (1) of the present invention.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the biological activity of the solute (compound (1) or a salt thereof).
  • suitable solvents include water, methanol, ethanol and acetic acid.
  • the solvent is water.
  • Physiologically functional derivatives of compound (1) are also encompassed in compound (1) of the present invention.
  • a physiologically functional derivative is any pharmaceutically acceptable derivative of compound (1), such as an ester or ester that provides compound (1) or an active metabolite thereof when administered to a mammal. Means amide.
  • Such derivatives will be apparent to those skilled in the art without undue experimentation by referring to the teachings of Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5tH Edition, Vol 1: Principles and Practice.
  • Compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as a compound of the present invention) is used as it is with low toxicity or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like. After preparing a pharmaceutical composition, it can be used as a prophylactic or therapeutic agent for various diseases described below for mammals including humans.
  • the pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials can be used, and excipients, lubricants, binders and disintegration in solid preparations can be used. And as a solvent, solubilizing agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent and soothing agent in liquid preparations. If necessary, preservatives, antioxidants, colorants, Pharmaceutical additives such as sweeteners can also be used.
  • Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, agar, D-mannitol, D-sonorebitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose, Arabic Examples include rubber, pullulan, light anhydrous hydrous silicate, synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate.
  • Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate,
  • Preferable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl senorelose, canolepoxymethinoresenorelose, canolepoxymethinoresenorelose sodium, crystalline senorelose, sucrose, Examples thereof include D-mannitol, trenorose, dextrin, punoleran, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polybutylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, light anhydrous key acid and low-substituted hydroxypropyl cellulose. Can be mentioned.
  • Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, citrate.
  • examples include sodium, sodium salicylate, and sodium acetate.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate.
  • Bull alcohol, polyvinyl pyrrolidone, canolepoxy methenoresenorelose sodium, methinoresenorelose, hydride, roxime Examples include hydrophilic polymers, polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • Preferable examples of the buffer include phosphates, acetates, carbonates and citrates.
  • the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include noroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • antioxidants include sulfite and ascorbate.
  • the colorant include water-soluble edible tar dyes (for example, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, and edible blue Nos. 1 and 2), water Insoluble lake dyes (for example, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar dyes) and natural dyes (for example, 0-carotene, chlorophyll, bengara) and the like can be mentioned.
  • water-soluble edible tar dyes for example, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, and edible blue Nos. 1 and 2
  • water Insoluble lake dyes for example, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar dyes
  • natural dyes for example, 0-carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and stevia.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), force capsules (including soft capsules, hard capsules, microcapsules), granules, powders, lozenges, and syrups. , Oral preparations such as emulsions and suspensions, and injections (e.g., subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (e.g., transdermal preparations, Ointments), suppositories (e.g. rectal suppositories, vaginal suppositories), enemas, pellets, nasal agents, pulmonary agents (e.g. inhalants) and parenterals such as eye drops. Can be safely administered orally or parenterally, respectively.
  • Oral preparations such as emulsions and suspensions, and injections (e.g., subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal
  • These preparations are controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (for example, sustained-release microcapsules), or target preparations that deliver a drug specifically to a specific site.
  • An agent may be used.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a conventional method in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. The specific production method of the drug product is described in detail below.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form and the dose of the compound of the present invention, but is, for example, 0.1 to 100% by mass.
  • an oral preparation contains, as an active ingredient, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol), a disintegrant (eg, carboxymethylcellulose calcium), a binder (eg, pregelatinized starch, Add gum arabic, canolepoxymethylenoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, polybulurpyrrolidone 6000) or lubricant (e.g. talc, magnesium stearate, polyethylene glycol), etc. It is manufactured by masking the taste and coating it by a known method with a coating base for the purpose of enteric property or sustainability.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol
  • a disintegrant eg, carboxymethylcellulose calcium
  • a binder eg, pregelatinized starch, Add gum arabic, canolepoxymethylenoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, polybulur
  • Examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base and the like.
  • sugar coating base sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base include cellulosic polymers such as hydroxypropenoresenorelose, hydroxypropinoresmethenoresenorelose, hydroxyethinoresenolose and methylhydroxyethylcellulose, and polybutacetal jetyla.
  • enteric film coating bases include cellulosic polymers such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methenoresenorelose acetate succinate, canolepoxy methinoreethino resellellose and cellulose acetate phthalate, methacrylic acid, and the like.
  • Copolymers for example, methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Rohmfarma Co., Ltd.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (tradename), Rohmfarma Corp.], Meta Atari Examples thereof include acrylic acid-based high molecules such as sulfonic acid copolymer s [Eudragit s (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and natural products such as shellac.
  • Sustained-release film coating bases include, for example, cellulose polymers such as ethylcellulose, and acrylic acid polymers such as suspensions of amino alkyl metaacrylate copolymers and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymers. Etc.
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used for coating.
  • Injectables contain active ingredients as dispersants (for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycolole, canolepoxymethinorescenose, sodium alginate), preservatives ( For example, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol), isotonic agents (e.g., sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sonolebithonole, glucose), etc.
  • active ingredients for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycolole, canolepoxymethinorescenose, sodium alginate
  • preservatives For example, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol
  • isotonic agents e.g., sodium chloride, glycerin, D-mannito
  • aqueous solvents e.g., distilled water, physiological Salt solution, Ringer's solution
  • oily solvents for example, olive oil, sesame oil, vegetable oils such as cottonseed oil and corn oil, and propylene glycol
  • additives such as a solubilizing agent (for example, sodium salicylate, sodium acetate), a stabilizer (for example, human serum albumin), a soothing agent (for example, benzyl alcohol) may be used as desired.
  • a solubilizing agent for example, sodium salicylate, sodium acetate
  • a stabilizer for example, human serum albumin
  • a soothing agent for example, benzyl alcohol
  • the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on I ⁇ B kinase, and is a companion animal such as mammals (eg, primates such as human moths and monkeys, rodents such as mice, rats and magpies, Inu and cats). In addition, it can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition (preventive and / or therapeutic agent) for preventing or treating various diseases in domestic animals such as horsetails, horses and pigs). In addition, since the compound of the present invention has a selective I ⁇ B kinase inhibitory action, it has a low side effect with low toxicity (for example, acute toxicity, chronic toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity, genotoxicity). ,.
  • examples of the I ⁇ B kinase include IKKa (IKK-1), IKK ⁇ ( ⁇ _2), and the regulatory subunit IKK ⁇ (NEMO).
  • the compound of the present invention also has an NF- ⁇ inhibitory effect (transcriptional inhibition, etc.) and a TNF- ⁇ inhibitory effect (production inhibitory).
  • NF- ⁇ is involved. It is effective in preventive and / or therapeutic agents for given diseases.
  • Diseases involving NF- ⁇ B include, for example, diabetic complications, obesity, osteoporosis, cachexia (e.g., cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, blood disease cachexia) Endocrine disease cachexia, infectious cachexia or cachexia due to immunodeficiency syndrome), fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (e.g.
  • Spondylitis Spondylitis, osteoarthritis, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, endotoxin shock, sepsis, low back pain, gout, surgery or post-traumatic inflammation, swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (non Alcoholic steatohepatitis), pneumonia, vaginitis, inflammatory bowel disease (IBD), gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin), autoimmune diseases (e.g. chronic arthritis) Umatis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, ulcerative colitis, Crohn's disease), viral diseases (e.g.
  • cytomegalovirus pneumonia adenovirus cold, conjunctivitis, acquired immune deficiency symptoms) Group, uveitis
  • intimal thickening multiple sclerosis, atherosclerosis, Alzheimer's disease, diseases with abnormal vascular proliferation such as retinopathy, anorexia, malaise, chronic fatigue syndrome, bone cancer pain
  • Metabolic bone diseases such as organ deterioration during organ preservation before transplantation, visceral obesity syndrome, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also used as an immunosuppressant.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms, etc.For example, when administered orally to adult Crohn's disease patients, it is usually an active ingredient as a single dose Based on the compound of the present invention, 0.001 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and this amount is once a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a drug (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) such as a glucocorticoid agent, an immunosuppressive agent, an antibacterial agent, and a 5-aminosalicylic acid (5 ASA) preparation.
  • a drug hereinafter abbreviated as a concomitant drug
  • a concomitant drug such as a glucocorticoid agent, an immunosuppressive agent, an antibacterial agent, and a 5-aminosalicylic acid (5 ASA) preparation.
  • a concomitant drug such as a glucocorticoid agent, an immunosuppressive agent, an antibacterial agent, and a 5-aminosalicylic acid (5 ASA) preparation.
  • the combination is not particularly limited, and (1) a combination of the compound of the present invention and a glucocorticoid agent, (2) a combination of the compound of the present invention and an immunosuppressant, (3) a compound of
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is human, 0.01 to 100 parts by mass of the concomitant drug may be used per 1 part by mass of the compound of the present invention.
  • the combination of (1) above includes a combination of the compound of the present invention and at least one glucocorticoid selected from the group consisting of prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone and cilazapril.
  • the combination of (2) above includes a combination of the compound of the present invention and at least one immunosuppressive agent selected from the group consisting of cyclosporine, takuguchi limus, azathioprine, methotrexate and mizoribine. .
  • the combination (3) includes a combination of the compound of the present invention and at least one antibacterial agent selected from the group consisting of metronidazole, ciprofloxacin, tetracycline and amoxicillin.
  • the combination (4) includes a combination of the compound of the present invention and at least one 5ASA preparation selected from the group consisting of mesalazine and salazosulfapyridine.
  • the compound of the present invention can reduce the dose of Z or concomitant drugs,
  • Compound (5) can be produced by reacting methylisothiourea (2), methyl cyanoacetate (3), and aldehydes (4) in a solvent in the presence of a base.
  • methylisothiourea (2) methyl cyanoacetate (3)
  • aldehydes (4) aldehydes (4)
  • it can be synthesized according to J. Heterocyclic c. Chem., 22, 169 (1985).
  • compound (5) include 4- (2-furyl) -6-hydroxy-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbonitryl, 4-hydroxy-2- (methylthio) -6_ ( 2-Chenyl) pyrimidine-5-carbonitryl, 4- (3_furyl) -6-hydroxy-2- (methylthio) pyrimidine-5-carbonitryl, 4-hydroxy-2- (methylthio) -6- (3_Cenyl) pyrimidine-5-carbonitryl, 4-hydroxy-2- (methylthio) -6-phenylbiperidine-5-carbonitryl, 4-hydroxy-2- (methylthio) -6_ (3- Nitrophenyl) pyrimidine-5-carbonitryl, 4-hydroxy-2- (methylthio) -6_ (2-pyri (Zyl) pyrimidine _5-carbonitryl, 4-hydroxy-2- (methylthio) -6- (3_pyridyl) pyrimidine-5-carbonitryl, 4- (2-benzofuranyl) -6-hydroxy
  • methylisothiourea examples include methylisothiourea sulfate.
  • alkylthiourea for example, ethylthiourea
  • a corresponding alkylthio derivative for example, ethylthio derivative can be obtained.
  • the alkylthio derivative can synthesize the compound represented by the general formula (1) by the same reaction.
  • Methyl cyanoacetate can be reacted in the same manner by using other alkyl cyanoacetates such as ethyl cyanoacetate.
  • Aldehydes (4) include furfural, thiophene-2-carbaldehyde, furan-3-carbaldehyde, 3-thiophenaldehyde, benzaldehyde, 3-nitrozofurancarbaldehyde, 3-benzo [b] thiophenecarbaldehyde, Examples include 4-chlorobenzene, 4-fluorobenzaldehyde, 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde, 3,5-dimethoxybenzaldehyde, and 4- (benzyloxy) benzaldehyde.
  • Specific examples of the solvent include ethanol and methanol, and specific examples of the base include potassium carbonate.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Compound (6) can be produced by reacting compound (5) in phosphorus oxychloride in the presence of a base. This reaction can be carried out without solvent or in 1,4-dioxane. Specific examples of bases include N, N-dimethylaniline. The reaction temperature is from room temperature to 90 ° C or the boiling point of the solvent.
  • Specific examples of the compound (6) include 4-chromato-6_ (2-furyl) -2- (methylthio) pyrimidine-5-force norebonitrile, 4-chloroguchi-2- (methylthio) -6_ ( 2-Chenyl) pyrimidine-5-carbonitryl, 4 -Chloro-6- (3_furyl) -2- (methylthio) pyrimidine-5-carbonitrile, 4-chloro-2, 2- (methinolethio) -6- (3_chenyl) pyrimidine-5-carbonitrile , 4-Chlomouth 2- (Methylthio) -6-phenylpyrimidine-5-carbonitrile, 4-Chloromouth-2- (Methylthio) -6- (3_Nitrophenyl) pyrimidine-5-carbo Nitryl, 4-chloro-2, 2- (methylthio) -6_ (2-pyridyl) pyrimidine-5-carbo nitrile, 4-chloro-2, 2- (
  • Compound (7) can be produced by reacting compound (6) with 2-mercaptoacetamide in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include ethanol and methanol
  • specific examples of the base include triethylamine.
  • the reaction temperature is from the room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 3 to 4 hours.
  • compound (7) examples include 2- [5-ciano-6_ (2-furyl) -2- (methylthio) pyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-ciano-2- (methylthio)- 6_ (2-Cenyl) pyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-ciano-6- (3_furyl) -2- (methylthio) pyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-cyano- 2- (Methylthio) -6- (3_chenyl) pyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-Cyan-2- (methylthio) -6-phenylpyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-ciano-2- (methylthio) -6- (3_nitrophenyl) pyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-cyan-2- (methylthio) -6_ (2-pyr
  • Compound (8) can be produced by reacting compound (7) in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include 1,4-dioxane
  • specific examples of the base include sodium carbonate.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 3 to 4 hours.
  • compound (8) include 5-amino-4- (2-furyl) -2- (methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2 -(Methylthio) -4- (2-chenyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6_carboxamide, 5-amino-2- (methylthio) -4- (3_furyl) thieno [2,3- d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methylthio) -4- (3_cenyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methylthio) -4-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methylthio) -4- (3_nitrophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (
  • Compound (9) can be produced by reacting compound (8) with methacroperbenzoic acid (mCPBA) in a solvent.
  • mCPBA methacroperbenzoic acid
  • Specific examples of the solvent include methylene chloride and methanol.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the compound (9) include 5-amino-4- (2-furyl) -2- (methylsulfier) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino- 2- (Methylsulfiel) -4- (3_furyl) cheno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methylsulfinyl) -4- (3_chain) Thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methylsulfinyl) -4-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methyl Sulfinyl) -4- (3-Nitrophenenole) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methylsulfinyl) -4- (2-Cheninole) thieno [2,3-
  • Compound (1) can be produced by reacting compound (9) with compound (10) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound (10) can be appropriately selected based on the target compound (1), but is preferably a secondary amine, and specific examples thereof include dimethylamine, jetylamine, 4-piperidone monohydrate hydrochloride, 4 -Hydroxypiperidine hydrochloride, piperidine, 4- (BOC_amino) piperidine, morpholine, N-methylbiperazine, N-formylpiperazine and 3-hydroxypiperidine.
  • Specific examples of the solvent include DMF
  • specific examples of the base include diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 2 hours to 12 hours.
  • compound (1) include 5-amino-4- (2-furyl) -2- (4-oxopiperidino) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4 -(2-Furyl) -2- (4-hydroxypiperidino) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4- (2-furyl) -2-morpholinocheno [ 2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4- (2-furyl) -2- (4-methylbiperazine-1-y R) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (4-formylpiperazine-1-yl) -4- (2-furyl) thieno [2,3-d] Pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4- (2-furyl) -2- (3-hydroxypiperidino) thi
  • Compound (16) can be produced according to J.A.C.S. 76, 1879-83 (1954), J. Chem. Soc, 4845-57 (1957).
  • the compound (13) is a compound (1 IX, preferably R is a gua which is an optionally substituted amino group. It can be produced by reacting the dizin derivative) and the acyl acylacetate derivative (12) in a solvent in the presence of a base.
  • Specific examples of the compound (13) include 2- (dimethylamino) -6-methylpyrimidin-4-ol, 2_ (dimethylamino) -6-propylpyrimidin-4-ol, 2-dimethylamino-4-hydroxy-
  • An example is 6-phenylpyrimidine.
  • Specific examples of the compound (11) include 1, 1-dimethyldanidine and the like.
  • Specific examples of the acyl acylacetic acid derivative include ethyl 3-oxobutanoate, ethyl 3-oxohexanoate and Examples thereof include tilbenzoyl acetate.
  • Specific examples of the solvent include ethanol and methanol, and specific examples of the base include sodium methoxide.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent. The reaction time is 24 hours.
  • Compound (14) can be produced by reacting compound (13) with chloral and then reacting in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include ethanol and methanol
  • specific examples of the base include potassium hydroxide.
  • Specific examples of the compound (14) include 2- (dimethylamino) -4-hydroxy-6-methylpyrimidine-5-carbaldehyde, 2- (dimethylamino) -4-hydroxy-6-propylpyrimidine-5- Carbaldehyde, 2-dimethylamino-5-formyl-4-hydroxy-6-phenylpyrimidine
  • Compound (15) can be produced by reacting compound (14) and hydroxylamine in a solvent in the presence of a base and then in phosphorus oxychloride in the presence of a base.
  • solvent in the former reaction include ethanol and methanol.
  • base include sodium acetate.
  • the latter reaction can be carried out without solvent or in 1,4-dioxane.
  • bases include N, N-dimethylaniline. The reaction temperature is from room temperature to 100 ° C or the boiling point of the solvent.
  • compound (15) include 4-chloro-2,2- (dimethylamino) -6-methylpyrimidine-5-force norlevonitrile, 4-chloro-2,2- (dimethylamino) -6-propylpyrimidine- 5-Carbonitryl, 4-chloro-5-cyan-2-dimethylamino-6-phenylpyrimidine.
  • Compound (16) can be produced by reacting compound (15) with 2-mercaptoacetamide in the presence of a base in a solvent.
  • solvents include ethanol and methanol
  • base include triethylamine.
  • the reaction temperature is room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 3 to 4 hours.
  • Specific examples of the compound (16) include 2- (5_ciano-2-dimethylamino-6-methylpyrimidine-4-methylthio) acetamide, 2- (5_cyan-2-dimethylamino-6-propylpyrimidine- 4-ylthio) acetamide, 2- (2-dimethylamino-5-cyano-6-phenylpyrimidine-4-ylthio) acetamide.
  • Compound (1) can be produced by reacting compound (16) in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include 1,4-dioxane
  • specific examples of the base include sodium carbonate.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 3 to 4 hours.
  • Specific examples of the compound (1) include 5-amino-2-dimethylamino-4-methylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2-dimethylamino-4-propylceno [ 2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2-dimethylamino-4-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide.
  • Compound (20) can be synthesized by reacting thiourea (17), methyl cyanoacetate (18), and aldehydes (19) in a solvent in the presence of a base.
  • Specific examples of the compound (20) include 5-cyan-4-hydroxy-2-mercapto-6-propylpyrimidine, 4-butyl-5-cyan-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidine, 5-cyano -4-etyl-6
  • aldehydes include butyraldehyde, valeraldehyde, and propionaldehyde.
  • Specific examples of the solvent include ethanol and methanol, and specific examples of the base include potassium carbonate.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Compound (21) can be synthesized by reacting compound (20) with oodomethane in a solvent in the presence of a base. This reaction can be carried out without solvent or in ethanol. Specific examples of the base include sodium methoxide and the like. The reaction temperature is from room temperature to 90 ° C or the boiling point of the solvent.
  • the compound (21) include 5-cyan-4-hydroxy-2- (methylthio) -6-propylpyrimidine, 4-butyl-5-cyan-6-hydroxy-2- (methylthio) pyrimidine 5-ciano-4-ethyl-6-hydroxy-2- (methylthio) pyrimidine.
  • Compound (22) can be synthesized by reacting compound (21) in phosphorus oxychloride in the presence of a base. This reaction can be carried out without solvent or in 1,4-dioxane. Specific examples of the base include N, N-jetylaniline. The reaction temperature is from room temperature to 90 ° C or the boiling point of the solvent.
  • Specific examples of the compound (22) include 4-chloro-5-cyan-6-propyl-2- (methylthio) pyrimidine, 4-butyl-6-chloro-5-cyan-2- ( And methylthio) pyrimidine and 4-chloro-5-cyan-6-ethyl-2- (methylthio) pyrimidine.
  • Compound (23) can be synthesized by reacting compound (22) with 2-mercaptoacetamide in the presence of a base in a solvent.
  • a solvent include ethanol and methanol
  • specific examples of the base include triethylamine.
  • the reaction temperature is the room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 1 to 4 hours.
  • Specific examples of the compound (23) include 2- [5-cyan-6-ethyl-2- (methylthio) pyrimidine-4- Ylthio] acetamide, 2- [5-cyan-6-propyl-2- (methylthio) pyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-cyan-6-butyl-2- (methylthio) pyrimidine-4-ylthio ] Acetamide.
  • Compound (24) can be synthesized by reacting compound (23) in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include 1,4-dioxane and the like
  • specific examples of the base include sodium carbonate and the like.
  • the reaction temperature is the boiling point of the room temperature solvent.
  • the reaction time is about 3 to 4 hours.
  • Specific examples of the compound (24) include 5-amino-2- (methylthio) -4-propylceno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4-butyl-2- (Methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4-ethyl-2- (methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-force lupoxamide.
  • Compound (25) can be synthesized by reacting compound (24) with methacroperbenzoic acid (mCPBA) in a solvent.
  • mCPBA methacroperbenzoic acid
  • Specific examples of the solvent include methylene chloride.
  • the reaction temperature is room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 0.5 to 24 hours.
  • Specific examples of the compound (25) include 5-amino-2- (methylsulfier) -4-propylceno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4-butyl-2 -(Methylsulfinyl) cheno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4-ethyl-2- (methylsulfiel) thieno [2,3-d] pyrimidine-6_carboxamide .
  • Compound (1) can be synthesized by reacting compound (25) with compound (10) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound (10) can be appropriately selected based on the target compound (1) 1S, preferably a secondary amine, and specific examples thereof include 4-piperidone monohydrate hydrochloride, 4-hydroxypiperidine Examples thereof include hydrochloride, piperidine, 4- (Boc_amino) piperidine, morpholine, N-methylpiperazine, N-formylpiperazine, and 3-hydroxypiperidine.
  • Specific examples of the solvent include DMF and the like, and specific examples of the base include diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 2 to 12 hours.
  • the compound (1) include 5-amino-2-morpholino-4-propylceno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- [N-methyl-N -(2-Hydroxyethyleno) amino] -4-pro Pirceno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (4-oxopiperidino) -4-puccino [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (4-Hydroxypiperidino) -4-propylceno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4-butyl-2- (4-hydroxypiperidino) thieno [2,3-d] pyrimidine -6-carboxamide, 5-amino-4-butyl-2- (4-hydroxypiperidino) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino
  • compound (1) [compound in which R is represented by the general formula (2) and X is H 2 NCH] include 5-amino-2- (4-aminobiperidino) -4-propylcheno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (4-aminobiperidino) -4-butylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- ( 4-aminobiperidino) -4-ethylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide.
  • Compound (29) can be synthesized according to J. Heterocy. Chem. 20, 41 (1983).
  • Compound (30) can be synthesized by reacting compound (29) with an amine or alcohol in a solvent.
  • a solvent include ethanol, methanol and the like, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction can also be performed in the presence of a base.
  • a specific example of the base is N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction time is about 1 to 24 hours.
  • Specific examples of the compound (30) include 4-cloguchi-5-ciano-2- (methylthio) -6-piperidinopyrimidine, 4-cloguchi-5-ciano-2- (methylthio) -6- Morpholinopyrimidine, 4-benzyloxy-6-chloro-5-ciano-2- (methylthio) pyrimidine, 4-chloro-5-5-cano-6_ (4-cyanobenzyloxy) -2- (methylthio) pyrimidine, 4-chromo -5-ciano-2- (methylthio) -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyrimidine, 4-chloro-5-cyan-6_ (4-methoxyphenoxy) -2- (methylthio) pyrimidine 4-chloro-5-cyan-6_ (4-fluorophenoxy) -2- (methylthio) pyrimidine, 4-chloro-5-cyan-6- [4- (trifluoromethyl) benzyloxy] -2 -(Methylthio
  • amin examples include piperidine and morpholine.
  • alcohols include benzyl alcohol, 4-cyanobenzyl alcohol, 2,2,2-trifluoroethanol, 4-methoxyphenol, 4-fluorophenol, 4- (trifluoromethyl) benzyl alcohole, 4-nitro.
  • examples include benzyl alcohol and 3-thiophene methanol.
  • Compound (31) can be synthesized by reacting compound (30) with 2-mercaptoacetamide in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include ethanol and methanol
  • specific examples of the base include triethylamine.
  • the reaction temperature is the room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 1 to 4 hours.
  • Specific examples of the compound (31) include 2- [5_ciano-2- (methylthio) -6-piperidinopyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-ciano-2- (methylthio) ) -6-morpholinopyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-cyan-2- (methylthio) -6-benzyloxypyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-ciano- 2- (Methylthio) -6_ (4-cyanobenzyloxy) pyrimidin-4-ylthio] acetamide, 2- [5-cyan-2- (methylthio) -6- (2,2,2-trifluoroethoxy) Pyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-cyan-2- (methylthio) -6_ (4-methoxyphenoxy) pyrimidine-4-ylthio] acetamide, 2- [5-cyan-2- (methylthio) -6_ (4
  • Compound (32) can be synthesized by reacting compound (31) in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include 1,4-dioxane and the like
  • specific examples of the base include sodium carbonate and the like.
  • the reaction temperature is the boiling point of the room temperature solvent.
  • the reaction time is about 1.5 to 4 hours.
  • the compound (32) include 5-amino-2- (methylthio) -4-piperidinothieno [2,3-d] pyrimidine-6_carboxamide, 5-amino-2- (methylthio) -4 -Morpholinoceno [2,3-d] Piri Midine-6-carboxamide, 5-amino-4-benzyloxy-2- (methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4- (4-cyanobenzyloxy)- 2- (Methylthio) chen [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methylthio) -4- (2,2,2-trifluoroethoxy) thieno [2,3-d] Pyrimidine-6_carboxamide, 5-amino-2- (methylthio) -4- (4-methoxyphenoxy) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide,
  • Compound (33) can be synthesized by reacting compound (32) with methacroperbenzoic acid (mCPBA) in a solvent.
  • mCPBA methacroperbenzoic acid
  • Specific examples of the solvent include methylene chloride.
  • the reaction temperature is room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 0.5 to 24 hours.
  • Specific examples of the compound (33) include 5-amino-2- (methylsulfier) -4-piperidinothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (methylsulfide).
  • Compound (1) can be synthesized by reacting compound (10) with compound (33) in a solvent in the presence of a base.
  • Compound (10) can be appropriately selected based on the target compound (1)
  • a secondary amine preferably 4-piperidone monohydrate hydrochloride, 4-hydroxypiperidine hydrochloride, piperidine, 4- (Boc_amino) piperidine, morpholine N-methylpiperazine, N-formylpiperazine, 3-hydroxypiperidine.
  • Specific examples of the solvent include DMF and the like, and specific examples of the base include diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 2 to 12 hours.
  • the compound (1) include 5-amino-2- (4-hydroxypiperidino) -4-piperidinochen [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2-morpholino- 4-piperidinothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (4-oxopiperidino) -4-piperidinothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- [(3-Aminopropyl) amino] -4-piperidinothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- (4-hydroxypiperidino) -4-morpholinoceno [2,3- d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-yl] -4-morpholinoceno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-2
  • Compound (34) can be synthesized according to J. Heterocy. Chem. 20, 41 (1983).
  • Compound (35) can be synthesized by reacting compound (34) with 2-mercaptoacetamide in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include ethanol and methanol
  • specific examples of the base include triethylamine.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 1 to 24 hours.
  • a specific example of the compound (35) is 2- [4-chromo-5_ciano-2- (methylthio) pyrimidine-4-ylthio] acetamide.
  • Compound (36) can be synthesized by reacting compound (35) in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent include 1,4-dioxane and the like, and specific examples of the base include sodium carbonate and the like.
  • the reaction temperature is the boiling point of the room temperature solvent.
  • the reaction time is about 3.5 to 4 hours.
  • Specific examples of the compound (36) include 5-amino-4-chloro-2,-(methylthio) -thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide.
  • Compound (37) can be synthesized by reacting compound (36) with amine or alcohol in the presence of a base in a solvent.
  • a solvent include ethanol and methanol, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time of N, N-diisopropylethylamine is about 1 to 24 hours.
  • Specific examples of the compound (37) include 5-amino-4-ethoxy-2- (methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6_carboxamide, 5-amino-4- (2- Methoxyethoxy) -2- (methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6_carboxamide, 5-amino-4- [N-methyl-N- (2-methethoxyethyl) amino] -2- (methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6_carboxamide, 5-amino-4- [3- (acetamido) propylamino] -2- (methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5- Amino-4- [4- (2-hydroxyethinole) piperazine-1-yl] -2- (methylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4- [4-
  • amine examples include N- (2-methoxyethyl) methylamine, 1,3-diaminopropane, piperazinoethanol and ethylamine.
  • alcohol examples include ethanol and 2-methoxyethanol.
  • Compound (38) can be synthesized by reacting compound (37) with methacroperbenzoic acid (mCPBA) in a solvent.
  • mCPBA methacroperbenzoic acid
  • Specific examples of the solvent include methylene chloride.
  • the reaction temperature is room temperature and the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 0.5 to 24 hours.
  • the compound (38) include 5-amino-4-ethoxy-2- (methylsulfier) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4- (2 -Methoxyethoxy) -2- (methylsulfinyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4- [N-methyl-N- (2-methoxychetinore) amino] -2- ( Methylsulfinyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide, 5-amino-4- [3- (acetamido) propylamino] -2- (methylsulfinyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6 -Carboxamide, 5-amino-4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-yl] -2- (methylsulfinyl) thieno
  • compound (10) include 4-piperidone monohydrate hydrochloride, 4-hydroxypiperidine hydrochloride, piperidine, 4- (Boc_amino) piperidine, morpholine, N -Methylbiperazine, N-formylpiperazine, 3-hydroxypiperidine, benzyl alcohol, 4-nitrophenol.
  • Specific examples of the solvent include DMF, and specific examples of the base include diisopropylethylamine, triethylamine and the like.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 2 to 12 hours.
  • Specific examples of the compound (1) include 5-amino-4-ethoxy-2- (4-hydroxypiperidino) cheno [
  • the compound (1) produced by the above scheme [1 is represented by the general formula (2)
  • the compound in which X is H NCH] is the compound (l ′) [the compound in which R is represented by the general formula (2) and X ′ is tert-BuOCONHCH] in the solvent. It can be manufactured by reacting with trifluoroacetic acid. Specific examples of the solvent include methylene chloride. The reaction temperature is the boiling point of the room temperature solvent.
  • the product was purified in the first phase to obtain 1.52 g of the title compound.
  • J.Chem.Soc, 4845-57 (1957)] (0.50 g) was dissolved in ethanol (20 mL) and 2-mercaptoacetamide (10 g / 100 mL methanol solution, 2.7 mL) Triethylamine (0.40 g) was added and stirred at 60 ° C for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with ethanol, and dried to give 2- (2-dimethylamino-5-cyan-6-phenylpyrimidine-4-ylthio) acetamide. 0.26 g was obtained.
  • 4,6-Dichloro-5-formyl-2- (methylthio) pyrimidine (2.22 g) was dissolved in acetic acid (13.0 mL), and an aqueous solution (1 mL) of hydroxylamine hydrochloride (0.78 g) was added dropwise at room temperature. . The mixture was heated to 50 ° C and stirred at room temperature for 30 minutes. Water (9.5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was ice-cooled. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain oxime.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

明 細 書
新規なチエノ [2，3-d]ピリミジン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、チェノビリミジン化合物、それらを含む医薬組成物、および疾患の予防 または治療におけるそれらの使用に関する。
背景技術
[0002] I κ Bキナーゼ (本明細書中、 IKKと略記することがある)は、 I κ Bをリン酸化する分子 量 900キロダルトン以上のキナーゼ複合体である。該複合体にはキナーゼサブュニッ トである IKK- a (IKK-1)、 IKK- β (ΙΚΚ_2)、制御サブユニット IKK- γ (NEMO)などが含 まれる。 IKKは、転写因子である NF- κ Bのシグナル伝達系の一因子としても重要な 寄与をしていることが知られている。 NF- κ Bは、通常は阻害たんぱく質である I κ Bと 結合して不活性型として細胞質内に存在している力 S、 IKK力 SI κ Βをリン酸化すると、こ れが引き金となって I κ Βのュビキチン化が起こり、さらには I κ Βの分解が進行する。 I κ Βの分解にともなって遊離した NF- κ Βは、核内に移行して標的遺伝子の転写を活 性化し、腫瘍壊死因子 (Tumor Necrosis Factor : TNF)や IL_1、 IL-6などの炎症性サイ トカイン； ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)などの細胞接着因子；およびシ クロォキシゲナーゼ COX2(Cyclooxygenase_2)、誘導型 NO合成酵素 (inducible nitric oxide synthase)などの酵素の産生を促進する。このように、 NF- κ Βは、炎症や免疫 応答に深く関わっている。 ΙΚΚは、 NF- κ Βのサブユニットやヒストンをリン酸化すること によっても、 NF- κ Βを活性化することが知られている。したがって、 ΙΚΚ阻害剤は、 Ν F- κ Βの活性化を抑制し、 自己免疫疾患 (例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトー デス、全身性強皮症、クローン病、潰瘍性大腸炎)や炎症性疾患 (例、変形性関節症 、ァテローム硬化症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、 敗血症、炎症性腸疾患)、虚血性疾患などの予防剤や治療剤として有用であると期 待される。さらに、 NF- κ Βは、癌細胞において、抗アポトーシス因子や増殖因子とし て働いているため、 NF- κ Βの活性化を抑制する ΙΚΚ阻害剤は、癌の予防剤や治療 剤として有用であると期待される。また、 ΚΚ阻害剤は、免疫抑制剤としても有用であ ると期待される。
[0003] 従来 I κ Bキナーゼ阻害剤としてはチォフェン誘導体 (特許文献 1参照)、ピリジン誘 導体 (特許文献 2参照)、尿素誘導体 (特許文献 3参照)、チェノビリジン誘導体 (特許文 献 4、 5参照)等が報告されている。一方、チェノビリミジン誘導体は、黄体形成ホルモ ン作動薬 (特許文献 6、 7参照)としての活性等が報告されているが、その I κ Bキナー ゼ阻害作用は知られていなかった。
特許文献 1：国際公開第 WO03/37886号
特許文献 2：国際公開第 WO02/44153号
特許文献 3：国際公開第 WO01/58890号
特許文献 4 :国際公開第 WO03/103661号
特許文献 5：特開第 2005-194198号
特許文献 6：国際公開第 WO00/61586号
特許文献 7：国際公開第 WO02/24703号
発明の開示
[0004] 本発明の目的は、優れた I κ Bキナーゼ阻害作用を有し、 NF- κ Bが関与する疾患 の予防または治療剤における有効成分として用いるための新規化合物を提供するこ とである。
[0005] 本発明者らは、新規チェノビリミジン化合物の合成に成功し、該チエノピリミジン化 合物が優れた I κ Bキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至 つた。
[0006] すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
[0007] (1)一般式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rは、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよい複素環基、置
1
換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルキル基、置換されて！/、てもよ！/、C1_C6アルコキシ基、 置換されてレ、てもよ!/、フエノキシ基、置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルキルアミノ基で あり、 Rは置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいメルカプト基であ る]
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[0009] (2) R 1 置換されて!/、てもよ!/、フエニル基、置換されてレ、てもよ!/、複素環基または
1
置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルキル基である、（1)記載の化合物またはその薬学 的に許容しうる塩。
[0010] (3) R力 SNR R基であり、ここで、 Rおよび Rは、同一でも異なっていてもよぐ水素原
2 a b a b
子、置換されていてもよい C1-C6アルキル基、置換されていてもよい C2-C6アルケニ ル基、置換されていてもよい C2-C6アルキニル基を表す力 Rおよび Rの一方が水 a b
素原子であれば他方は水素原子ではなぐあるいは、 Rおよび Rが窒素原子と一緒 a b
になって、置換されていてもよい 5〜10員の複素環基を形成している、（1)または（2) 記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[0011] (4) R力 S、一般式 (2) :
Figure imgf000005_0001
[0012] [式中、 Rは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Xは、酸素原子、硫黄原子、 -C(O)-
3
、 - CH(OH) -、 -CH(NH ) -、 -NR -、または- CR R -であり、 Rは、水素原子、 CHO基、
2 4 5 6 4
置換されてレ、てもよ!/、C1_C6アルキル基または C1-C6アルコキシカルボニル基であり 、 Rは、水素原子、ォキソ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、 CHO基、カル
5
バモイル基、 C1-C6アルコキシカルボキサミド基、ァセトアミド基、 C1-C6アシノレ基、置 換されていてもよい C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルアミノ基、 C1-C6アルコキシ 基、 C1-C6アルコキシカルボニル基、 C1-C6アルコキシ力ルバミド基または置換され ていてもよいフエニル基であり、 Rは、水素原子、ハロゲン原子または置換されていて
6
もよいフエニル基である]
で表される基である力、、または一般式 (3) : [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0013] [式中、 Yは- CH2_または- CR7R8_であり、 はァミノ基、 C1-C6アルコキシカルボキサミ ド基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基であり、 Rは水素原子またはハロゲン原子で
8
ある]
で表される基である、（3)記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[0014] (5) R 1 置換されて!/、てもよ!/、フエニル基、置換されて!/、てもよ!/、フリル基、置換さ
1
れて！/、てもよ！/、チェニル基、置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルキル基または置換され ていてもよい C1-C6アルコキシ基であり、 Rカ NR R基 (ここで、 Rおよび Rは同一でも
2 a b a b 異なっていてもよぐ C1-C6アルキル基を表す)または一般式 (2) :
[化 4]
Figure imgf000006_0002
[0015] [式中、 Rは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Xは- CH -、酸素原子、硫黄原子、 -
3 2
C(0)_、 -CH(OH) -、 -CH(NH ) -、 -CH(NMe )-または- NR -であり、 Rは水素原子、 C
2 2 4 4
HO基、 C1-C6アルキル基またはヒドロキシ C2-C6アルキル基である]
で表される基である、（4)記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[0016] (6) R 1 置換されて!/、てもよ!/、フエニル基、置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール基
1
、置換されていてもよい C1-C6アルキル基、置換されていてもよい C1-C6アルコキシ 基、置換されていてもよいフエニル (C1-C6)アルコキシ基、置換されていてもよいへテ ロアリール (C1-C6)アルコキシ基、置換されていてもよいフエノキシ基、置換されてい てもよ!/、(C2_C6)ヘテロシクロアルキル基、または置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルキ ノレアミノ基であり、
R 1 NR R基 (ここで、 Rおよび Rは、同一または異なっていてもよぐ水素原子、 C
2 a b a b
1-C6アルキル基、または 1もしくは 2個のヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキ ル基を表す)、 3,4-ジヒドロキシベンジルァミノ基、 1H-イミダゾール -1-ィル基、 3,5-ジ メチルビペリジノ基、一般式 (2):
[化 5]
Figure imgf000007_0001
[0017] [式中、 Rは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Xは酸素原子、硫黄原子、 _C(0)-、
3
-NR -、 -CR R -であり、 Rは、水素原子、 CHO基、 C1-C6アルキル基または tert-ブト
4 5 6 4
キシカルボニル基であり、 Rは、アミノ基、ァセトアミド基、 tert-ブトキシカルボキサミド
5
基、 C1-C6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシノレ基、 C1-C6アルキ ル基またはヒドロキシ (C1-C6)アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、または C1-C6アルコ キシカルバミド基であり、 Rは、水素原子、ハロゲン原子、フエニル基またはハロゲン
6
で置換されたフエニル基である]
で表される基、または一般式 (3) :
[化 6]
Figure imgf000007_0002
[0018] [式中、 Yは- CH -または- CR R -であり、 Rはァミノ基、 tert-ブトキシカルボキサミド基 、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、 Rは水素原子またはハロゲン原子である]
8
で表される基であり、
ただし、 R力 S 1H-イミダゾール -1-ィル基または、一般式 (2)の Xが酸素原子または硫 黄原子の時、 Rはプロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエ二ル基、 4-フルォ
1
口フエニル基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-ベンゾフラ 二ノレ基、エトキシ基、 2-メトキシエトキシ基、ベンジルォキシ基、 4-シァノベンジルォキ シ基、 4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4-ニトロべンジルォキシ基、 4-フルォ 口フエノキシ基、または 3-チェニルメトキシ基である、（1)記載の化合物またはその薬 学的に許容しうる塩。 (7) R力 S、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエニル
1
基、 4-フルオロフェニル基、 3,5-ジメトキシフエ二ル基、 4- (ベンジルォキシ)フエニル 基、 3-ニトロフエニル基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2- ベンゾフラニル基、 3-ベンゾ [b]チェニル基、 2-ピリジル基、エトキシ基、 2-メトキシエト キシ基、 2,2,2-トリフルォロエトキシ基、ベンジルォキシ基、 4-シァノベンジルォキシ基 、 4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4-ニトロべンジルォキシ基、 4- (ァセトアミ ド)ベンジルォキシ基、 3-チェニルメトキシ基、 4-メトキシフエノキシ基、 4-フルオロフェ ノキシ基、ピペリジノ基、 4-モルホリノ基、 4-(2-ヒドロキシェチル)ピペラジン- 1-ィル基 、ェチルァミノ基、 N-メチル -N-(2-メトキシェチル)アミノ基、または 3- (ァセトアミド)プロ ピルアミノ基であり、
Rはジメチルァミノ基、 N-メチル _N-(2-ヒドロキシェチノレ)アミノ基、 3-ヒドロキシプロ ピルアミノ基、 N-(2，3-ジヒドロキシプロピル) -N-メチルァミノ基、 3,4-ジヒドロキシベン ジルァミノ基、 1-ピロリジニル基、 3-ァミノピロリジン- 1-ィル基、 3,3-ジフルォロピロリジ ン -1-ィル基、 3_(tert-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン- 1-ィル基、 3,5-ジメチルピぺ リジノ基、 4-フルォロピペリジノ基、 4,4-ジフルォロピペリジノ基、 4-アミノビペリジノ基 、 4-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピペリジノ基、 4-イソプロピルアミノビペリジノ基、 4- ジメチルアミノビペリジノ基、 3-ヒドロキシピペリジノ基、 4-ヒドロキシピペリジノ基、 4-メ トキシピペリジノ基、 4-(4-クロ口フエニル) -4-ヒドロキシピペリジノ基、 4-ォキソピペリジ キシェチル)ピペリジノ基、 4-エトキシカルボ二ルビペリジノ基、 4-力ルバモイルビペリ ジノ基、 4-カルボキシピペリジノ基、 4-(1-メチル -2，4(1H，3H)_キナゾリンジオン -3-ィ ル)ピペリジノ基、 4- (ァセトアミド)ピペリジノ基、 1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン -8-ィル基、 1-ピペラジニル基、 4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル基、 4-メチルビペラジン -1-イノレ基、 4-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィル基、 4-(2-ヒドロキシェチ ル)ピぺラジン- 1-ィル基、 1H-イミダゾール -1-ィル基、モノレホリノ基、またはチオモル ホリノ基であり、
ただし、 Rが 1H -イミダゾール -1-ィル基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基の時 、 Rはプロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエニル基、 4-フルオロフェニノレ 基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-ベンゾフラニル基、ェ トキシ基、 2-メトキシエトキシ基、ベンジルォキシ基、 4-シァノベンジルォキシ基、 4- (ト リフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4-ニトロべンジルォキシ基、 4-フルオロフエノキ シ基または 3-チェニノレメトキシ基である、
(1)記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[0020] (8) R力 S、ェチル基、プロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエニル基、 4-フ
1
ノレオロフェニル基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-ベンゾ フラニル基、エトキシ基、 2-メトキシエトキシ基、 2,2,2-トリフルォロエトキシ基、ベンジ ルォキシ基、 4-シァノベンジルォキシ基、 4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4 -ニトロベンジルォキシ基または 3-チェニルメトキシ基であり、
R力 4-アミノビペリジノ基、 4-ヒドロキシピペリジノ基、 4-ォキソピペリジノ基、 4-(2- ヒドロキシェチル)ピペリジノ基、 4-ジメチルアミノビペリジノ基、 1-ピペラジニル基、 4- ホルミルピぺラジン- 1-ィル基、 4-メチルビペラジン- 1-ィル基、または 3,4-ジヒドロキ シペンジノレアミノ基である、
(1)記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[0021] (9) 5-ァミノ-2-(4-ァミノピぺリジノ)-4-(2-フリル)チェノ[2，3_(1]ピリミジン-6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 4-(3_チェニル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
5-ァミノ- 4-(3_チェニル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(3_フリル)チエノ [2，3- d]ピリミジン- 6_カルボキサミド 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(3_チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) - 4-(2-チェニル)チエノ [2，3- d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-プロピルチェノ [2,3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピペリジノ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (卜ピぺラジュル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-エトキシ -2 - (4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、
5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (4-ォキソピペリジノ)チエノ [2,3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド 5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (4-アミノビペリジノ)チエノ [2,3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-ブチル -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ブチルチエノ [2,3 - d]ピリミジン -6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-ェチル -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2,3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-ェチル -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(4-クロ口フエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-ベンゾフラニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-メトキシエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カル ボキサミド
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(1-ピぺラジュル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ベンジルォキシチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-[4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ]チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(4-フルオロフェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 2-(3，4-ジヒドロキシベンジルァミノ) -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン -6-力 ノレボキサミド
力、らなる群から選択される（1)記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[0022] (10) 5-ァミノ-4-(2-フリル)-2-(4-ァミノピぺリジノ)チェノ[2，3_(1]ピリミジン-6-カルボ キサミド、
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(3_ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド、
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド、および
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサ ミド、
力、らなる群から選択される（1)記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[0023] (11 ) (1)〜（； 10)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有 効成分として含む医薬組成物。
[0024] (12) IKK阻害剤である（11 )記載の医薬組成物。
[0025] (13)炎症性疾患または潰瘍性大腸炎の予防および/または治療剤である、（12)記 載の医薬組成物。 [0026] 本発明により、優れた I κ Bキナーゼ阻害作用を有する化合物が提供される。また、 本発明により、 NF- κ Bが関与する疾患を予防または治療するための医薬組成物が 提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 本明細書において、複素環基には、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力、ら選択される 1、 2個または 3個のへテロ原子を含む 5〜10員、好ましくは 5〜6員の非 芳香族複素環基または芳香族複素環基が含まれる。これらには、さらにベンゼン環 が縮合していてもよい。複素環基としては、具体的には、ピロリジニル基、ピロリニノレ 基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、モルホリニル基（例えば 、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、ビラゾリニル基、ピ ペリジル基、ピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、、ピペリジノ基など の非芳香族複素環基、ならびにフリル基 (2-または 3-フリル基)、チェニル基 (2-または 3-チェニル基)、イミダゾリル基 (1-、 2-または 4-イミダゾリル基)、ピリジル基 (2-、 3-また は 4-ピリジル基)、ビラニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾ リル基、ピラジュル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリジニル基、 キノリル基、ベンゾフラニル基 (2-、 3-、 4-、 5-、 6-または 7-ベンゾフラニル基)、イソべ ンゾフラニル基 (1 ,4-または 5-イソべンゾフラニル基)、ベンゾ [b]チェニル基 (2-、 3-、 4 -、 5-、 6-または 7-ベンゾ [b]チェニル基)、およびべンゾ [c]チェニル基 (1 ,4-または 5- ベンゾ [c]チェニル基)などの芳香族複素環基 (ヘテロァリール基）が挙げられる。
[0028] 非芳香族複素環には、ヘテロシクロアルキル基が包含され、例えば、（C2-C6)へテ ロシクロアルキル基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される 1または 2個のへテロ原子と 2〜6個の炭素原子を含む 3〜8員、好ましくは 5〜6員の飽和複素 環基を表す。具体的には、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピ ペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基などが挙げられる。
[0029] 置換フエニル基および置換複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、 C 1-C6アル キル基、置換 C 1-C6アルキル基、 C2-C6アルケニル基、置換 C2-C6アルケニル基、 C 2-C6アルキニル基、置換 C2-C6アルキニル基、 C 1-C6アルコキシ基、置換 C 1-C6ァ ルコキシ基（例えば、フエニル (C 1-C6)アルコキシ基）、 C3-C6シクロアルキル基、置 換 C3-C6シクロアルキル基、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、ォキソ基、ァセトアミド 基、アミノ基、保護されたァミノ基（例えば、 Bocァミノ基）、 C1-C6アルキルアミノ基、置 換 C1-C6アルキルアミノ基、カルボキシ基、スルホニル基、フエニル (C1-C6)アルコキ シ基、 C1-C6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ（C1-C6)アルキル基、 C1-C6ァシ ル基、（C2-C6)ヘテロシクロアルキル基、置換 (C2-C6)ヘテロシクロアルキル基、カル バモイル基が挙げられる。
[0030] 本明細書において C1-C6アルキル基は、単独でまたは他の基の一部として、 1〜6 個、好ましくは 1〜4個、より好ましくは 1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐の 飽和炭化水素基を指す。具体的には、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソ プロピル基、ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。置換 C1-C6アルキル基は、 好ましくは 1〜3個の置換基を有する C1-C6アルキル基を指す。 C1-C6アルキル基の 置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基 (例えば、 B ocァミノ基）、シァノ基、ヒドロキシ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ァセト アミド基、フエニル基、置換フエニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。
[0031] 本明細書において、 C1-C6アルコキシ基は、単独でまたは他の基の一部として、 1 〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基 (換言すれば、 C1-C6ァ ルキルォキシ基）を指し、置換 C1-C6アルコキシ基は、好ましくは 1〜3個の置換基を 有する C1-C6アルコキシ基を指す。置換 C1-C6アルコキシ基の置換基としては、例え ば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基 (例えば、 Bocァミノ基）、シァノ基 、ヒドロキシ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ァセトアミド基、 C1-C6アル キル基、フエニル基、置換フエニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる。 具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、 2-メトキシエトキシ基、 2,2,2-トリフル ォロエトキシ基などが挙げられる。
[0032] 本明細書において、フエニル（C1-C6)アルコキシ基は、単独でまたは他の基の一 部として、フエニル基で置換された 1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐のァ ルコキシ基を指す。フエニル（C1-C6)アルコキシ基としては、具体的には、ベンジノレ ォキシ基、フエネチルォキシ基が挙げられる。置換フエニル（C1-C6)アルコキシ基は 、上記フエニル（C1-C6)アルコキシ基におけるフエニル基が置換基を有するもの、好 ましくは 1〜3個の置換基を有するものをさし、置換基としては、上記の置換フエニル 基の置換基、例えば、シァノ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、ァセトアミド基、 C1- C6アルキル基などが挙げられる。具体的には、 4-シァノベンジルォキシ基、 4- (トリフ ルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4-ニトロべンジルォキシ基、 4- (ァセトアミド)ベンジ ノレォキシ基などが挙げられる。
[0033] 本明細書において、ヘテロァリール (C1-C6)アルコキシ基は、単独でまたは他の基 の一部として、ヘテロァリール基で置換された 1〜6個の炭素原子を有する直鎖また は分岐のアルコキシ基を指し、具体的には、 2-フリルメトキシ基、 3-フリルメトキシ基、 2-チェニルメトキシ基、 3-チェニルメトキシ基、などが挙げられる。置換へテロアリー ル (C1-C6)アルコキシ基は、上記へテロアリール (C1-C6)アルコキシ基におけるへテ ロアリール基が置換基を有するもの、好ましくは 1〜3個の置換基を有するものをさし、 置換基としては、上記の置換複素環基の置換基、例えば、 2-フリルメトキシ基、 3-フリ ノレメトキシ基、 2-チェニルメトキシ基、 3-チェニルメトキシ基などが挙げられる。
[0034] 本明細書において、フエノキシ基（フエニルォキシ基）は、単独でまたは他の基の一 部として、 -0-フエニルで表され、置換フエノキシ基は、フエノキシ基におけるフエニル 基が置換基を有するもの、好ましくは 1〜3個の置換基を有するものをさす。置換基と しては、上記の置換フエニル基の置換基、例えばハロゲン原子、 C1-C6アルコキシ基 などが挙げられる。具体的には 4-メトキシフエノキシ基、 4-フルオロフエノキシ基、 4-ク ロロフエノキシ基などが挙げられる。
[0035] 本明細書において、 C1-C6アルキルアミノ基は、単独でまたは他の基の一部として 、 C1-C6アルキル基で 1または 2置換されたアミノ基を表し、置換 C1-C6アルキルアミノ 基は、 C1-C6アルキルアミノ基における C1-C6アルキル基力 S、置換基を有するもの、 好ましくはほたは 2個の置換基を有するものをさす。置換基としては、上記置換 C1-C 6アルキル基の置換基、例えば、（C1-C6)アルコキシ基、ァセトアミド基などが挙げら れる。具体的には、ェチルァミノ基、 N-メチル -N-(2-メトキシェチル)アミノ基、 3- (ァセ トアミド)プロピルアミノ基、ジメチルァミノ基が挙げられる。
[0036] 本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味す [0037] 本明細書において、 C2-C6アルケニル基は、単独でまたは他の基の一部として、 2 〜6個、好ましくは 2〜3個の炭素原子を有し、少なくとも 1個、好ましくは 1個の炭素-炭 素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。具体的には、例えばェ テュル基、プロぺニル基、イソプロぺニル基、ブテュル基などが挙げられる。置換 C2- C6アルケニル基は、好ましくは 1〜3個の置換基を有する C2-C6アルケニル基を指す 。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、保護アミノ基 (例えば、 Bocァミノ基）、シァノ基、ヒドロキシ基、 C1-C6アルコキシ基、ァセトアミド基、 C1-C6ァ ルキル基、フエニル基、置換フエニル基、複素環基、置換複素環基などが挙げられる
〇
[0038] 本明細書において、 C2-C6アルキニル基は、単独でまたは他の基の一部として、 2 〜6個、好ましくは 2〜3個の炭素原子を含み、少なくとも 1個、好ましくは 1個の炭素- 炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。具体的には、例えば ァセチレニノレ、 1-プロピニノレ、 1-ブチニノレ、 2-ブチニノレ、 1-ペンチニノレ、 1-へキシュ ノレ、ァセチレニル -1-プロピニル -1-ブチュル、 2-ブチュル- 1-ペンチュル- 1-へキシ ニルなどが挙げられる。置換 C2-C6アルキニル基は、好ましくは 1〜3個の置換基を 有する C2-C6アルキニル基を指す。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基 、アミノ基、保護アミノ基（例えば、 Bocァミノ基）、シァノ基、ヒドロキシ基、 C1-C6アル キル基、 C1-C6アルコキシ基、ァセトアミド基、フエニル基、置換フエニル基、複素環 基、置換複素環基などが挙げられる。
[0039] 本明細書において、（C3-C6)シクロアルキル基は、 3〜6員の飽和環式炭化水素基 を指す。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基などが挙げられる。
[0040] 本明細書において C1-C6アルコキシカルボニル基としては、具体的には、メトキシ カルボニル基、エトキシカルボニル基および tert—ブトキシカルボニル基が挙げられ , C1-C6アルコキシカルボキサミド基としては、具体的には、メトキシカルボキサミド基 、エトキシカルボキサミド基および tert—ブトキシカルボキサミド基が挙げられ、 C1-C6 ァシル基としては、具体的には、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリノレ 基、イソブチリル基、バレリル基およびイソバレリル基が挙げられる。 [0041] 一実施形態において本発明は、一般式 (1) :
[化 7]
Figure imgf000017_0001
[0042] で表される化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
[0043] Rは、フエニル基、置換フエニル基、複素環基（例えば、ヘテロァリール基、ヘテロ
1
シクロアルキル基）、置換複素環基、 C1-C6ァノレキノレ基、置換 C1-C6アルキル基、 C1 -C6アルコキシ基、置換 C1-C6アルコキシ基（例えば、フエニル (C1-C6)アルコキシ基 、置換フエニル (C1-C6)アルコキシ基、ヘテロァリール (C1-C6)アルコキシ基、置換へ テロアリール (C1-C6)アルコキシ基）、フエノキシ基、置換フエノキシ基、 C1-C6アルキ ルァミノ基または置換 C1-C6アルキルアミノ基である。
[0044] Rにお!/、て、置換フエニル基および置換複素環基の置換基としては、特に、ハロゲ
1
ン原子、 C1-C6アルキル基、置換 C1-C6アルキル基、 C2-C6アルケニル基、置換 C2 -C6アルケニル基、 C2-C6アルキニル基、置換 C2-C6アルキニル基、 C3-C6シクロア ルキノレ基、置換 C3-C6シクロアルキル基、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、 C1-C6ァ ルキルで 1または 2置換されていてもよいアミノ基、カルボキシ基、スルホニル基、フエ ニル (C1-C6)アルコキシ基、 C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ（C1-C6)アルキル基が 挙げられる。例えば、 4-クロ口フエニル基、 4-フルオロフェニル基、 3,5-ジメトキシフエ ニル基、 4- (ベンジルォキシ)フエニル基、 3-ニトロフエニル基などが挙げられる。
[0045] Rにおいて、置換 C1-C6アルキル基の置換基としては、特に、ハロゲン原子、ニトロ
1
基、シァノ基およびヒドロキシ基が挙げられる。
[0046] Rにお!/、て、上記フエニル基、複素環基および C1-C6アルキル基が置換される場
1
合、炭素原子の 1つまたは 2つ以上、例えば 1〜3つにおいて置換されていてもよい。 2 つ以上において置換される場合には、同一の置換基で置換されていてもよいし、異 なる置換基で置換されてレ、てもよ!/、。
[0047] Rは、アミノ基、置換アミノ基、メルカプト基、置換メルカプト基である。 [0048] 置換アミノ基は、 NR Rで表される。 Rおよび Rは、同一でも異なっていてもよぐ水 a b a b
素原子または炭化水素基、例えば、 C1-C6アルキル基、置換 C1-C6アルキル基、 C2 -C6アルケニル基、置換 C2-C6アルケニル基、 C2-C6アルキニル基または置換 C2-C 6アルキニル基を表す。ただし、 Rが置換アミノ基である場合、 Rおよび Rの一方が水 素原子であれば、他方は水素原子ではない。ここで、置換アミノ基には、 Rおよび R a b が窒素原子と一緒になつて環 (好ましくは、置換されていてもよい、 5〜10員、好ましく は 5員または 6員の複素環基、例えば非芳香族複素環または芳香族複素環)を形成し ている場合も含まれる。
[0049] 置換メルカプト基としては、例えば、 C1-C6アルキルチオ基、 C1-C6アルキルスルフ ィニノレ基、 C1-C6アルキルスルホニル基、 C2-C6アルケニルチオ基、 C2-C6アルケニ ノレスルフィニル基、 C2-C6アルケニルスルホニル基、 C2-C6アルキニルチオ基、 C2- C6アルキニルスルフィニル基、 C2-C6アルキニルスルホニル基が挙げられる。上記置 換ァミノ基または置換メルカプト基における置換基は、さらにハロゲンで置換されてい てもよい。
[0050] 一実施形態において Rは、 NR R (ここで、 Rおよび Rは、同一または異なる C1-C6
2 a b a b
アルキル基または置換 C1-C6アルキル基である) (例えば、ジメチルァミノ基、ジェチ ルァミノ基、メチルェチルァミノ基)である。
[0051] 一実施形態において Rは、アミノ基、 3,4-ジヒドロキシベンジルァミノ基、 -イミダ ゾール -1-ィル基、 3,5-ジメチルビペリジノ基、 N-メチル -N-(2-ヒドロキシェチル)ァミノ 基、 3-ヒドロキシプロピルアミノ基、 N-(2，3-ジヒドロキシプロピル) -N-メチルァミノ基、 3，
4-ジヒドロキシベンジルァミノ基である。
[0052] 一実施形態において Rは、一般式 (2)もしくは一般式 (3)
[化 8]
Figure imgf000018_0001
[0053] で表される基である。
[0054] ここで Rは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Xは、酸素原子、硫黄原子、 -C(O)-
3
、 - CH(OH) -、 -CH(NH ) -、 -NR -または- CR R -であり、 Rは、水素原子、 CHO基、 C
2 4 5 6 4
1-C6アルキル基、置換 C1-C6アルキル基、例えばヒドロキシ C2-C6アルキル基 (例え ば 2-ヒドロキシェチル基、 3-ヒドロキシプロピル基、 2-ヒドロキシプロピル基、 4-ヒドロキ シブチル基)、 C1-C6アルコキシカルボニル基（例えば、 tert-ブトキシカルボニル基） であり、 Rは、水素原子、ォキソ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、 CHO基、
5
力ルバモイル基、 C1-C6アルコキシカルボキサミド基（例えば、 tert-ブトキシカルボキ サミド基）、ァセトアミド基、 C1-C6アルキル基、置換 C1-C6アルキル基、例えばヒドロ キシ C2-C6アルキル基 (例えば 2-ヒドロキシェチル基、 3-ヒドロキシプロピル基、 2-ヒド ロキシプロピル基、 4-ヒドロキシブチル基)、 C1-C6アシノレ基、 C1-C6アルキルアミノ基 、 C1-C6アルコキシ基、 C1-C6アルコキシカルボニル基、 C1-C6アルコキシカルバミド 基、フエニル基または置換フエニル基であり、 Rは、水素原子、ハロゲン原子、フエ二
6
ル基または置換フエニル基（例えば、ハロゲン置換フエニル基）である。
[0055] 式中、 Yは- CH -または _CR R -であり、 Rはァミノ基、 C1-C6アルコキシカルボキサ ミド基（例えば、 tert-ブトキシカルボキサミド基）、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であ り、 Rは水素原子またはハロゲン原子である。
8
[0056] 一実施形態においては、 Rが -イミダゾール -1-ィル基または、一般式 (2)で表さ れ Xが酸素原子または硫黄原子の場合、 R1はプロピル基、ブチル基、フエニル基、 4- クロ口フエニル基、 4-フルオロフェニル基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3- チェニル基、 2-ベンゾフラニル基、エトキシ基、 2-メトキシエトキシ基、ベンジルォキシ 基、 4-シァノベンジルォキシ基、 4- (トリフルォロメチル）ベンジルォキシ基、 4-ニトロべ ンジルォキシ基、 4-フルオロフエノキシ基、または 3-チェニルメトキシ基である。
[0057] 一実施形態においては、 Rが -イミダゾール -1-ィル基、モルホリノ基またはチォ モルホリノ基の時、 Rはプロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエニル基、 4-フ
1
ノレオロフェニル基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-ベンゾ フラニル基、エトキシ基、 2-メトキシエトキシ基、ベンジルォキシ基、 4-シァノベンジル ォキシ基、 4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4-ニトロべンジルォキシ基、 4-フ ルオロフエノキシ基または 3-チェニルメトキシ基である。
[0058] Rの具体例としては、 3,5-ジメチルビペリジノ基、 4-フルォロピペリジノ基、 4,4-ジフ ルォロピペリジノ基、 4-アミノビペリジノ基、 4-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピペリジノ 基、 4-イソプロピルアミノビペリジノ基、 4-ジメチルアミノビペリジノ基、 3-ヒドロキシピぺ リジノ基、 4-ヒドロキシピペリジノ基、 4-メトキシピペリジノ基、 4-(4-クロ口フエニル) -4-ヒ ドロキシピペリジノ基、 4-ォキソピペリジノ基、 3- (ヒドロキシメチル)ピペリジノ基、 4- (ヒド 口キシメチル)ピペリジノ基、 4-(2-ヒドロキシェチル)ピペリジノ基、 4-エトキシカルボ二 ルビペリジノ基、 4-力ルバモイルビペリジノ基、 4-カルボキシピペリジノ基、 4-(4-(1-メ チル -2，4(1H，3H)_キナゾリンジオン -3-ィル)ピペリジノ基、 4- (ァセトアミド)ピペリジノ 基、 1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4,5]デカン- 8-ィル基、 4- (ァセトアミド)ピペリジノ、 1- ピペラジニル基、 4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル基、 4-メチルビペラジン- 1-ィル基、 4- (tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィル基、 4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1 -ィル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、 1-ピロリジニル基、 3-ァミノピロリジン- 1-ィ ル基、 3,3-ジフルォロピロリジン- 1-ィル基、 3_(tert-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン -1-ィル基などが挙げられる。
[0059] WO2006/100095には、チェノビリミジン誘導体が IKK阻害作用を有することが開示 されている力 WO2006/100095で具体的に開示されたチェノビリミジン誘導体の IKK 阻害作用は、 10 での阻害活性が 21%に過ぎず、 IKK阻害剤としては不十分である
〇
[0060] 本発明の化合物は、好ましくは、一般式 (1)のピリミジン環の 2位の炭素に、 Rの窒素 原子が直接結合する構造を有し、そのような構造を有する化合物は、 WO2006/1000 95に開示された化合物よりも優れた IKK阻害活性を有する。
[0061] 一般式 (1)で表される化合物 (以下、化合物 (1)という)の薬学的に許容しうる塩は、化 合物 (1)の無毒性塩を意味する。このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有 機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩など が挙げられる。
[0062] 無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ 金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム 塩ならびにアンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、ト リメチノレアミン、トリエチノレアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァ ミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N，N-ジベンジルエチレンジァミン などとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝 酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、 酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク 酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などとの 塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、ォ ルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラ ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
[0063] 化合物 (1)は、無水物であっても、溶媒和物であってもよい。化合物 (1)の溶媒和物も また本発明の化合物 (1)に包含される。ここで溶媒は溶質 (化合物 (1)またはその塩)の 生物活性を妨げるものでなければ特に制限されない。適当な溶媒の具体例としては 、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、溶媒は水である。
[0064] 化合物 (1)の生理的に機能的な誘導体もまた、本発明の化合物 (1)に包含される。生 理的に機能的な誘導体は、哺乳動物に投与されると、化合物 (1)またはその活性代 謝産物を与える、化合物 (1)の任意の薬学的に許容しうる誘導体、例えばエステルま たはアミドを意味する。そのような誘導体は、 Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5tH Edition, Vol 1 : Principles and Practiceの教不を参 f!¾することにより、 過度な実験を行わなくても当業者に明らかである。
[0065] 化合物 (1)またはその薬学的に許容しうる塩 (以下、単に本発明化合物と略記するこ とがある)は、毒性が低ぐそのまま、または薬学的に許容し得る担体などと混合して 医薬組成物とした後に、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して、後述する各種疾患の 予防剤または治療剤として用いることができる。
[0066] ここで、薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または 無機担体物質を用いることができ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤およ び崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤およ び無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
[0067] 賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、寒天、 D-マンニトール、 D-ソノレビトーノレ、 デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無 水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙 げられる。
[0068] 滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
[0069] 結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチル セノレロース、カノレポキシメチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、結 晶セノレロース、白糖、 D-マンニトーノレ、 トレノヽロース、デキストリン、プノレラン、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビュルピロリド ンなどが挙げられる。
[0070] 崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ チルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸および低置換度ヒドロキシプロピルセルロー スなどが挙げられる。
[0071] 溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロ ピレンダリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実 油などが挙げられる。
[0072] 溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D -マンニトール、トレハロース、安息香酸べンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレ ステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナト リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
[0073] 懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウ ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム およびモノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、ポリビュルアルコール、ポリビニ ノレピロリドン、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒド、ロキシメ どの親水性高分子、ポリソルベート類ならびにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など が挙げられる。
[0074] 等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、 D-マンニトール、 D-ソル ビトールおよびブドウ糖などが挙げられる。
[0075] 緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクェン酸塩などが挙 げられる。
[0076] 無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
[0077] 防腐剤の好適な例としては、ノ ラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ ンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸およびソルビン酸などが挙げ られる。
[0078] 抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩およびァスコルビン酸塩などが挙げられる
[0079] 着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素 (例えば、食用赤色 2号および 3 号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素)、水不溶性レ ーキ色素 (例えば、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)ならびに天然色素（ 例えば、 0 -カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
[0080] 甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ァス パルテームおよびステビアなどが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤 (舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、力 プセル剤 (ソフトカプセル、ハードカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、 トローチ剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤などの経口剤、ならびに注射剤 (例えば、 皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤 (例え ば、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤 (例えば、直腸坐剤、膣坐剤)、注腸剤、ペレット、経鼻 剤、経肺剤 (例えば、吸入剤)および点眼剤などの非経口剤が挙げられ、これらはそ れぞれ経口的または非経口的に安全に投与できる。
[0081] これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤 (例えば、徐 放性マイクロカプセル)、あるいは特定部位に特異的に薬剤を送達するターゲット製 剤であってもよい。
[0082] 医薬組成物は、製剤技術分野にお!/、て慣用の方法、例えば、 日本薬局方に記載 の方法などにより製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳 述する。
[0083] なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形や本発明化合物の投与量な どにより異なるが、例えば、 0.1〜100質量％である。
[0084] 例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤 (例えば、乳糖、白糖、デンプン、 D-マンニ トール)、崩壊剤 (例、カルボキシメチルセルロースカルシウム)、結合剤 (例えば、 α化 デンプン、アラビアゴム、カノレポキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース 、ポリビュルピロリドン 6000)または滑沢剤 (例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン グを行い、腸溶性または持続性を目的として、コーティング基剤を用いて公知の方法 でコーティングすることにより製造される。
[0085] 該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤 、腸溶性フィルムコーティング基剤および徐放性フィルムコーティング基剤などが挙 げられる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、アラビアゴム、プルランおよびカルナバロウなどから選ばれる 1種または 2種 以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシ プロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロー スおよびメチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビュルァ セタールジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー Ε〔ォイド ラギット Ε (商品名）、ロームフアルマ社〕およびポリビュルピロリドンなどの合成高分子 、ならびにプルランなどの多糖類などが挙げられる。腸溶性フィルムコーティング基剤 としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル メチノレセノレロースアセテートサクシネート、カノレポキシメチノレエチノレセノレロースおよび 酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子、メタアクリル酸コポリマー、例え ば、メタアクリル酸コポリマー L〔オイドラギット L (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタァク リル酸コポリマー LD〔オイドラギット L-30D55 (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアタリ ル酸コポリマー s〔オイドラギット s (商品名）、ロームフアルマ社〕などのアクリル酸系高 分子、ならびにセラックなどの天然物などが挙げられる。徐放性フィルムコーティング 基剤としては、例えば、ェチルセルロースなどのセルロース系高分子、ならびにァミノ アルキルメタアタリレートコポリマーおよびアクリル酸ェチル-メタクリル酸メチル共重合 体懸濁液などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
[0086] 上記したコーティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄などのような遮光剤を用 いてもよい。
[0087] 注射剤は、有効成分を分散剤 (例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコーノレ、カノレポキシメチノレセノレロー ス、アルギン酸ナトリウム)、保存剤 (例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベン ジルアルコール、クロロブタノール、フエノール)、等張化剤 (例えば、塩化ナトリウム、 グリセリン、 D-マンニトール、 D-ソノレビトーノレ、ブドウ糖)などと共に水性溶剤 (例えば、 蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液)または油性溶剤 (例えば、ォリーブ油、ゴマ油、 綿実油およびトウモロコシ油などの植物油、ならびにプロピレングリコール)などに溶 解、懸濁または乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤 (例え ば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム)、安定剤 (例えば、ヒト血清アルブミン)、無痛 化剤 (例えば、ベンジルアルコール)などの添加物を用いてもょレ、。
本発明化合物は、優れた I κ Bキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物 (例えば、ヒトぉ よびサルなどの霊長類、マウス、ラットおよびゥサギなどの齧歯類、ィヌおよびネコな どの愛玩動物、ならびにゥシ、ゥマおよびブタなどの家畜)における各種疾患を予防 または治療するための医薬組成物（予防および/または治療剤）の有効成分として 用いること力 Sできる。また、本発明化合物は、選択的な I κ Bキナーゼ阻害作用を有す るため、毒性 (例えば、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性)が低ぐ副 作用も少なレ、。ここで、 I κ Bキナーゼとしては、 IKK a (IKK-1)、 IKK β (ΙΚΚ_2)、制御 サブユニット IKK γ (NEMO)などが挙げられる。また、本発明化合物は、 NF- κ Β阻害（ 転写阻害など)作用、 TNF- α阻害 (産生阻害)作用なども有する。
[0088] 本発明化合物は、 IKKを阻害し、 NF- κ Bの働きを阻害することから、 NF- κ Βが関 与する疾患の予防および/または治療剤において有効である。 NF- κ Bが関与する 疾患としては、例えば、糖尿病性合併症、肥満症、骨粗鬆症、悪液質 (例えば、癌性 悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液 質、感染症性悪液質または免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢 胞性卵巣症候群、腎臓疾患 (例えば、尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、糸球体硬 化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心 筋梗塞、狭心症、脳血管障害 (例えば、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、メタボリックシンドローム (2型糖尿病、耐糖能異常およびインスリン抵 抗性の内少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧および微量アルブミン 尿のうち少なくとも 2つを併せ持つ状態)、クッシング症候群、高インスリン血症、高イン スリン血症における知覚障害、腫瘍 (例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌)、過 敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患 (例えば、変形性脊椎炎、変形性 関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症、腰 痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎 (非ァ ルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、瞵炎、炎症性腸疾患 (IBD)、胃粘膜損傷 (ァス ピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む)、自己免疫疾患 (例えば、慢性関節リ ゥマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、クローン病)、ウィル ス性疾患 (例えば、サイトメガロウィルス性肺炎、アデノウイルス性感冒、結膜炎、後天 性免疫不全症候群、ぶどう膜炎)、血管内膜肥厚、多発性硬化症、ァテローム硬化症 、アルツハイマー症、網膜症などの異常血管増殖を伴った疾患、食欲不振、倦怠感 、慢性疲労症候群、骨癌性疼痛などの代謝性骨疾患、移植前臓器保存時の臓器の 劣化、内臓肥満症候群などが挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、免疫抑制 剤としても用いられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などに よっても異なる力 例えば、成人のクローン病患者に経口投与する場合、通常 1回量 として、有効成分である本発明化合物を基準として、 0.001〜100mg/kg体重、好ましく は 0.01〜30mg/kg体重、さらに好ましくは 0. 1〜10mg/kg体重であり、この量を 1日 1回
〜3回投与するのが望ましい。 [0090] 本発明化合物は、糖質コルチコイド剤、免疫抑制剤、抗菌剤、 5-ァミノサリチル酸 (5 ASA)製剤などの薬剤 (以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる 。その組み合わせは、特に限定されず、（1)本発明化合物と糖質コルチコイド剤との組 み合わせ、（2)本発明化合物と免疫抑制剤との組み合わせ、（3)本発明化合物と抗菌 剤との組み合わせ、（4)本発明化合物と 5ASA製剤との組み合わせなどが含まれる。
[0091] この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に 対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合 物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもよい し、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもょレ、。
[0092] 併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること ができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象 疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒ トである場合、本発明化合物 1質量部に対し、併用薬剤を 0.01〜100質量部用いれば よい。
[0093] 上記 (1)の組み合わせには、本発明化合物と、特にプレドニゾロン、メチルプレドニ ゾロン、デキサメサゾン、ベタメサゾンおよびシラザプリルからなる群から選ばれる少な くとも 1種の糖質コルチコイド剤との組み合わせが包含される。
[0094] 上記 (2)の組み合わせには、本発明化合物と、特にシクロスポリン、タク口リムス、ァ ザチォプリン、メトトレキセートおよびミゾリビンからなる群から選ばれる少なくとも 1種の 免疫抑制剤との組み合わせが包含される。
[0095] 上記 (3)の組み合わせには、本発明化合物と、特にメトロニダゾール、シプロフロキ サシン、テトラサイクリンおよびァモキシシリンからなる群から選ばれる少なくとも 1種の 抗菌剤との組み合わせが包含される。
[0096] 上記 (4)の組み合わせには、本発明化合物と、特にメサラジンおよびサラゾスルファ ピリジンからなる群から選ばれる少なくとも 1種の 5ASA製剤との組み合わせが包含さ れる。
[0097] 本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、本発明化合物お よび Zまたは併用薬剤の投与量を低減することができる、
(2)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持 続を図ることができる、
(3)本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優 れた効果を得ることができる。
[0098] 以下、化合物 (1)の製造法について説明する。
[0099] 製造法 1
化合物 (1)またはその保護形態 [化合物 (1')とする]は、例えば、スキーム 1記載の方 法で製造できる。
[化 9] スキーム 1
Figure imgf000028_0001
(1)
[0100] 化合物 (5)は、メチルイソチォ尿素 (2)、シァノ酢酸メチル (3)、アルデヒド類 (4)を溶媒 中、塩基の存在下に反応させることで、製造すること力 Sできる。例えば、 J.Heterocycli c.Chem.，22, 169(1985)に従って合成することができる。
[0101] 化合物 (5)の具体例としては， 4-(2-フリル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5 -カルボ二トリル， 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6_(2-チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二 トリル， 4-(3_フリル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル， 4-ヒドロ キシ -2- (メチルチオ) -6-(3_チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル， 4-ヒドロキシ -2- (メ チルチオ) -6-フエ二ルビペリジン- 5-カルボ二トリル， 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6_( 3-ニトロフエニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル， 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6_(2-ピリ ジル)ピリミジン _5-カルボ二トリル， 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6-(3_ピリジル)ピリミ ジン- 5-カルボ二トリル， 4-(2-ベンゾフラニル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン -5-カルボ二トリル， 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル， 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6_(4-クロ口フエニル)ピぺリジン- 5-力 ノレボニトリル， 4-(4-フルオロフェニル )-6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カル ボニトリル， 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6- [4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジ ン -5-カルボ二トリル， 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジ ン -5-カルボ二トリル， 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ） ピリミジン -5-カルボ二トリルが挙げられる。
[0102] メチルイソチォ尿素の具体例としては、メチルイソチォ尿素硫酸塩などが挙げられる 。また、他のアルキルチオ尿素、例えば、ェチルチオ尿素を用いれば、対応するアル キルチオ誘導体、例えば、ェチルチオ誘導体を得ることができる。アルキルチオ誘導 体は、同様の反応により一般式 (1)記載の化合物を合成することができる。シァノ酢酸 メチルは、シァノ酢酸ェチルのような他のシァノ酢酸アルキルを用いても、同様の反 応が可能である。アルデヒド類 (4)としては、フルフラール、チォフェン- 2-カルバルデ ヒド、フラン- 3-カルバルデヒド、 3-チォフェンアルデヒド、ベンズアルデヒド、 3-ニトロ ゾフランカルボアルデヒド， 3-ベンゾ [b]チォフェンカルボアルデヒド， 4-クロ口べンズァ ノレデヒド， 4-フルォロベンズアルデヒド， 4- (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド， 3,5- ジメトキシベンズアルデヒド， 4- (ベンジルォキシ)ベンズアルデヒドが挙げられる。溶媒 の具体例としてはエタノールおよびメタノールなどが挙げられ、塩基の具体例として は炭酸カリウムなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
[0103] 化合物 (6)は、化合物 (5)をォキシ塩化リン中、塩基存在下に反応させることで製造 すること力 Sできる。本反応は無溶媒または 1,4-ジォキサン中で行うことができる。塩基 の具体例としては N，N-ジメチルァニリンなどが挙げられる。反応温度は室温から 90°C または溶媒の沸点である。
[0104] 化合物 (6)の具体例としては、 4-クロ口- 6_(2-フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-力 ノレボニトリル、 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6_(2-チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4 -クロロ- 6-(3_フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-クロ口- 2- (メチノレ チォ) -6-(3_チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-フエ ニルピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(3_ニトロフエ二ノレ)ピリミ ジン- 5-カルボ二トリル、 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6_(2-ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ 二トリル、 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(3_ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-(2- ベンゾフラニル) -6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-(3_ベンゾ [b ]チェニル) -6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-クロ口- 6_(4-クロ 口フエニル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-クロ口- 6_(4-フルオロフェ ニル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6- [4- (ト リフルォロメチノレ)フエ二ノレ]ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4-クロ口- 6-(3，5-ジメトキシフ ェニル )-2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル
1- 6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリルが挙げられる.
化合物 (7)は化合物 (6)を溶媒中、塩基存在下に 2-メルカプトァセトアミドと反応させ ることで製造すること力 Sできる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノールなど が挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルァミンなどが挙げられる。反応温度は室 温から溶媒の沸点である。反応時間は 3時間〜 4時間である。
化合物 (7)の具体例としては， 2- [5-シァノ -6_(2-フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4 -ィルチオ]ァセトアミド， 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6_(2-チェニル)ピリミジン -4-ィ ルチオ]ァセトアミド， 2- [5-シァノ -6-(3_フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ ]ァセトアミド， 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_チェニル)ピリミジン -4-ィルチオ]ァ セトアミド， 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-フエニルピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミ ド， 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_ニトロフエニル)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトァ ミド， 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6_(2-ピリジル)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド，
2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_ピリジル)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド， 2- [6 -(2-ベンゾフラニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド， 2- [6-(3_ベンゾ [b]チェニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミ ド， 2- [6_(4-クロ口フエニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトァ ミド， 2- [6_(4-フルオロフェニル )-5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァ セトアミド， 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6- [4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド， 2- [6-(3，5-ジメトキシフエニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピ リミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド， 2- [6- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -5-シァノ _2-( メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミドが挙げられる。
[0106] 化合物 (8)は化合物 (7)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで製造することがで きる。溶媒の具体例としては 1,4-ジォキサンなどが挙げられ、塩基の具体例としては 炭酸ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間 は 3時間〜 4時間である。
[0107] 化合物 (8)の具体例としては、 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3_チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3_ニトロフエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3_ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_ カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(3-ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d ]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフェニル )-2- (メチルチオ)チ エノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4- [4- (トリフルォロ メチル)フエニル]チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキ シフエニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [4 - (ベンジルォキシ)フエニル] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ドが挙げられる。
[0108] 化合物 (9)は化合物 (8)を溶媒中、メタクロ口過安息香酸 (mCPBA)と反応させることで 製造すること力 Sできる。溶媒の具体例としては塩化メチレン、メタノールなどが挙げら れる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は 1時間〜 24時間である。 [0109] 化合物 (9)の具体例としては、 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィエル)チエノ [2 ，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4-(3_フリル)チェ ノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(3_チェ二 ル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-フ ェニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4- (3-ニトロフエ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスル フィニル) -4-(2-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチ ルスルフィニル) -4-(2-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4 -(2-ベンゾフラニル) -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、 5-ァミノ- 4-(3-ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフェニル )-2- (メチルスルフィ二 ル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [4- (ベン ジルォキシ)フエニル] -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミドカ S挙げられる。
[0110] 化合物 (1)は化合物 (9)を溶媒中、塩基存在下に化合物 (10)と反応させることで製造 すること力 Sできる。化合物 (10)は、 目的とする化合物 (1)に基づいて適宜選択できるが 、好ましくは第二級ァミンであり、具体例として、ジメチルァミン、ジェチルァミン、 4-ピ ペリドン 1水和物塩酸塩、 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩、ピぺリジン、 4-(BOC_ァミノ） ピぺリジン、モルホリン、 N-メチルビペラジン、 N-ホルミルピぺラジンおよび 3-ヒドロキ シピペリジンなどが挙げられる。溶媒の具体例としては DMFなどが挙げられ、塩基の 具体例としてはジイソプロピルェチルァミンおよびトリェチルァミンなどが挙げられる。 反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は 2時間〜 12時間である。
[0111] 化合物 (1)の具体例としては 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2,3 -d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チ エノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-モルホリノチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィ ル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィ ル) -4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-( 3-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(3_フリ ル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(3_ フリル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ -2-(4-ォキソピペリジノ) -4-(3_チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5 -ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(3_チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(3_ニトロフエニル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d] ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(3_ニトロフエニル )チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-(2-チ ェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシ ピペリジノ) -4-(2-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(2- ベンゾフラニル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5- ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド、 5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) _2-(4-ォキソピ ペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-クロロフ ェニル )-2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ -4-(4-フルオロフェニル )-2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、 5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) _2-(4-ォキソピペリジノ） チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミドが挙げられる。
[0112] 化合物 (10)として 4-(BOC_ァミノ)ピぺリジンなどの保護された化合物を用いる場合、 スキーム 1で製造される化合物 (1) [Rが一般式 (2)で表され、式中 Xが H NCHである化 合物]は、上記スキーム中において、化合物 (l') [Rが一般式 (2)で表され、式中 X'が t ert-BuOCONHCHである化合物]を溶媒中、トリフルォロ酢酸と反応させることで製造 すること力 Sできる。ここで溶媒の具体例としては塩化メチレンなどが挙げられる。反応 温度は室温力 溶媒の沸点である。
[0113] 化合物 (1) [Rが一般式 (2)で表され、式中 Xが H NCHである化合物]の具体例として は 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(3_チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-ベンゾフラニル)チエノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(3_ベンゾ [b]チェ ニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(4 -クロロフエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリ ジノ) -4-(4-フルオロフェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドが挙げられる
〇
[0114] 化合物 (l') [Rが一般式 (2)で表され、式中 X'が tert-BuOCONHCHである化合物] の具体例としては、 tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-フリル)チエノ
[2，3-d]ピリミジン- 2-ィル] -4-ピペリジル]力ルバメート、 tert-ブチル N- [l- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル] -4-ピペリジル]力ルバ メート、 tert-ブチル N- [ ;i- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3_チェニル)チエノ [2，3-d] ピリミジン- 2-ィノレ] -4-ピペリジル]力ルバメート、 tert-ブチル N- [ 1-(5_ァミノ- 6-カル バモイル -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメート、 ter t-ブチノレ Ν- [ ;ί- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2 -ィノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ]力ルバメート、 tert-ブチノレ Ν- [ ;ί- [5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフ ラニル )-6-力ルバモイルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]カルバメ ート、 tert-ブチル N- [ ;i- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3_ベンゾ [b]チェ二ノレ)チェノ[ 2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート、 tert-ブチノレ N- [ l- [5-アミ ノ -6-力ルバモイル _4-(4-クロ口フエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート、 tert-ブチル N- [ l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(4-フルオロフ ェニノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィノレ)ピぺリジン- 4-ィノレ]力ルバメート、 tert-ブチノレ N- [ l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3，5-ジメトキシフエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメートが挙げられる。
製造法 2
化合物 (1)またはその保護形態はまた、スキーム 2記載の方法によっても製造できる
[化 10]
スキ一ム 2
Figure imgf000035_0001
(11) (12) (13)
Figure imgf000035_0002
(15)
.
Figure imgf000035_0003
(16) (1)
[0116] 化合物 (16)は、 J.A. C. S. 76、 1879-83(1954)、 J. Chem.Soc , 4845-57(1957)に従って 製造すること力 Sでさる。
[0117] 化合物 (13)は、化合物 (1 IX好ましくは Rが置換されていてもよいアミノ基であるグァ 二ジン誘導体)およびァシル酢酸誘導体 (12)を溶媒中、塩基の存在下に反応させるこ とで、製造すること力 Sできる。
[0118] 化合物 (13)の具体例としては、 2- (ジメチルァミノ) -6-メチルピリミジン- 4-オール、 2_( ジメチルァミノ) -6-プロピルピリミジン- 4-オール、 2-ジメチルァミノ- 4-ヒドロキシ -6-フ ェニルピリミジンが挙げられる。
[0119] 化合物 (11)の具体例としては、 1, 1-ジメチルダァニジンなどが挙げられ、ァシル酢酸 誘導体の具体例としてはェチル 3-ォキソブタノエート、ェチル 3-ォキソへキサノエート およびェチルベンゾィルアセテートなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはェタノ ールおよびメタノールなどが挙げられ、塩基の具体例としてはナトリウムメトキシドなど が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間は 24時間である。
[0120] 化合物 (14)は化合物 (13)をクロラールと反応させたのち、溶媒中、塩基存在下に反 応させることで製造すること力 Sできる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノ ールなどが挙げられ、塩基の具体例としては、水酸化カリウムなどが挙げられる。
[0121] 化合物 (14)の具体例としては、 2- (ジメチルァミノ) -4-ヒドロキシ -6-メチルピリミジン- 5 -カルバルデヒド、 2- (ジメチルァミノ) -4-ヒドロキシ -6-プロピルピリミジン- 5-カルバル デヒド、 2-ジメチルァミノ- 5-ホルミル- 4-ヒドロキシ -6-フエニルピリミジンが挙げられる
〇
[0122] 化合物 (15)は、化合物 (14)とヒドロキシルァミンを溶媒中、塩基存在下に反応させた のち、ォキシ塩化リン中、塩基存在下に反応させることで製造することができる。前者 の反応における溶媒の具体例としては、エタノールおよびメタノールなどが挙げられ る。塩基の具体例としては、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。後者の反応は、無溶媒 または 1,4-ジォキサン中で行うことができる。塩基の具体例としては N，N-ジメチルァニ リンなどが挙げられる。反応温度は室温から 100°Cまたは溶媒の沸点である。
[0123] 化合物 (15)の具体例としては， 4-クロ口- 2- (ジメチルァミノ) -6-メチルピリミジン- 5-力 ノレボニトリル、 4-クロ口- 2- (ジメチルァミノ) -6-プロピルピリミジン- 5-カルボ二トリル、 4- クロ口- 5-シァノ -2-ジメチルァミノ- 6-フエニルピリミジンが挙げられる。
[0124] 化合物 (16)は化合物 (15)を溶媒中、塩基存在下に 2-メルカプトァセトアミドと反応さ せることで製造すること力 Sできる。溶媒の具体例としてはエタノールおよびメタノール などが挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルァミンなどが挙げられる。反応温度 は室温力も溶媒の沸点である。反応時間は 3時間〜 4時間である。
[0125] 化合物 (16)の具体例としては， 2-(5_シァノ -2-ジメチルァミノ- 6-メチルピリミジン- 4_ ィルチオ)ァセトアミド、 2-(5_シァノ -2-ジメチルァミノ- 6-プロピルピリミジン- 4-ィルチ ォ)ァセトアミド、 2-(2-ジメチルァミノ- 5-シァノ -6-フエニルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセ トアミドが挙げられる。
[0126] 化合物 (1)は化合物 (16)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで製造することがで きる。溶媒の具体例としては 1,4-ジォキサンなどが挙げられ、塩基の具体例としては 炭酸ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応時間 は 3時間〜 4時間である。
[0127] 化合物 (1)の具体例としては、 5-ァミノ- 2-ジメチルァミノ- 4-メチルチエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-ジメチルァミノ- 4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-ジメチルァミノ- 4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミドが挙げられる。
[0128] 製造法 3
化合物 (1)またはその保護形態はまた、スキーム 3記載の方法によっても製造できる
[化 11]
スキーム 3
Figure imgf000037_0001
[0129] 化合物 (20)は Synthesis 287(1979)に従って合成することができる。
[0130] 化合物 (20)は、チォ尿素 (17)、シァノ酢酸メチル (18)、アルデヒド類 (19)を溶媒中、塩 基存在下に反応させることで、合成すること力 Sできる。
[0131] 化合物 (20)の具体例としては、 5-シァノ -4-ヒドロキシ -2-メルカプト- 6-プロピルピリミ ジン、 4-ブチル -5-シァノ -6-ヒドロキシ -2-メルカプトピリミジン、 5-シァノ -4-ェチル -6
-ヒドロキシ -2-メルカプトピリミジンが挙げられる。
[0132] アルデヒド類としては、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、プロピオンアルデヒドが 挙げられる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられ、塩基の具 体例としては炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。
[0133] 化合物 (21)は、化合物 (20)を溶媒中、塩基存在下にョードメタンと反応させることで 合成すること力 Sできる。本反応は無溶媒またはエタノール中で行うことができる。塩基 の具体例としてはナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応温度は室温から 90°Cまた は溶媒の沸点である。
[0134] 化合物 (21)の具体例としては、 5-シァノ -4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6-プロピルピ リミジン、 4-ブチル -5-シァノ -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン、 5-シァノ -4-ェ チル -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジンが挙げられる。
[0135] 化合物 (22)は、化合物 (21)をォキシ塩化リン中、塩基存在下に反応させることで合 成すること力 Sできる。本反応は無溶媒または 1,4-ジォキサン中で行うことができる。塩 基の具体例としては N，N-ジェチルァニリン等が挙げられる。反応温度は室温から 90 °Cまたは溶媒の沸点である。
[0136] 化合物 (22)の具体例としては、 4-クロ口- 5-シァノ -6-プロピル- 2- (メチルチオ)ピリミ ジン、 4-ブチル -6-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン、 4-クロ口- 5-シァノ -6- ェチル -2- (メチルチオ)ピリミジンが挙げられる。
[0137] 化合物 (23)は化合物 (22)を溶媒中、塩基存在下に 2-メルカプトァセトアミドと反応さ せることで合成すること力 Sできる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が 挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルァミン等が挙げられる。反応温度は室温 力も溶媒の沸点である。反応時間は 1時間〜 4時間程度である。
[0138] 化合物 (23)の具体例としては、 2- [5-シァノ -6-ェチル -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4- ィルチオ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ -6-プロピル- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチ ォ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ -6-ブチル -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセト アミドが挙げられる。
[0139] 化合物 (24)は化合物 (23)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで合成することが できる。溶媒の具体例としては 1,4-ジォキサン等が挙げられ、塩基の具体例としては 炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は室温力 溶媒の沸点である。反応時間は 3時間〜 4時間程度である。
[0140] 化合物 (24)の具体例としては、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミドが挙げられる。
[0141] 化合物 (25)は化合物 (24)を溶媒中、メタクロ口過安息香酸 (mCPBA)と反応させること で合成すること力できる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応 温度は室温力も溶媒の沸点である。反応時間は 0.5時間〜 24時間程度である。
[0142] 化合物 (25)の具体例としては、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4-プロピルチェノ [2 ，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルスルフィニル)チェノ[ 2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メチルスルフィエル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミドが挙げられる。
[0143] 化合物 (1)は化合物 (25)を溶媒中、塩基存在下に化合物 (10)と反応させることで合 成すること力 Sできる。化合物 (10)は、 目的とする化合物 (1)に基づいて適宜選択できる 1S 好ましくは第二級ァミンであり、具体例としては、 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩、 4- ヒドロキシピペリジン塩酸塩、ピぺリジン、 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン、モルホリン、 N-メ チルピペラジン、 N -ホルミルピぺラジン、 3-ヒドロキシピペリジンが挙げられる。溶媒の 具体例としては DMF等が挙げられ、塩基の具体例としてはジイソプロピルェチルアミ ン、トリェチルァミン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応 時間は 2時間〜 12時間程度である。
[0144] 化合物 (1)の具体例としては、 5-ァミノ- 2-モルホリノ- 4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- [N-メチル -N-(2-ヒドロキシェチノレ)ァミノ] -4-プロ ピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-プ 口ピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) - 4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ブチル -2-(4-ヒドロ キシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ブチル -2-(4- ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ブチル -2-モ ルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- [4- (ァセトアミド)ピペリ ジノ] -4-ブチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ェチル -2-(4- ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(3， 4-ジヒドロキシベンジルァミノ) -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドな どが挙げられる。
[0145] 化合物 (10)として 4-(Bocァミノ)ピぺリジンなどの保護された化合物を用いる場合、ス キーム 3で製造される化合物 (1) [Rが一般式 (2)で表され、式中 Xが H NCHである化合 物]は、上記スキーム中において、化合物 (l') [Rが一般式 (2)で表され、式中 X'が tert -BuOCONHCHである化合物]を溶媒中、トリフルォロ酢酸と反応させることで合成す ること力 Sできる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は室 温から溶媒の沸点である。
[0146] 化合物 (1) [Rが一般式 (2)で表され、式中 Xが H NCHである化合物]の具体例として は、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ブチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミドなどが挙げられる。
[0147] 化合物 (l') [Rが一般式 (2)で表され、式中 X'が tert-BuOCONHCHである化合物] の具体例としては、 tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-プロピルチェノ [2 ，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメート、 tert-ブチル N- [l_(5_ァミノ- 6_ 力ルバモイル -4-ブチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメート 、 tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2- ィル )_4-ピペリジル]カノレバメートなどが挙げられる。
[0148] 製造法 4
化合物 (1)またはその保護形態はまた、スキーム 4記載の方法によっても製造できる
[化 12] スキーム 4
Figure imgf000041_0001
[0149] 化合物 (29)は、 J.Heterocy.Chem. 20， 41(1983)に従って合成することができる。
[0150] 化合物 (30)は、化合物 (29)を溶媒中、ァミンあるいはアルコールと反応させることで 合成すること力 Sできる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が挙げられ、 反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応は塩基存在下でも行うことができる。塩 基の具体例としては N，N-ジイソプロピルェチルァミンが挙げられる。反応時間は 1時 間〜 24時間程度である。
[0151] 化合物 (30)の具体例としては、 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-ピペリジノピリミ ジン、 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-モルホリノピリミジン、 4-ベンジルォキシ -6 -クロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン、 4-クロ口- 5-シァノ -6_(4-シァノベンジル ォキシ )-2- (メチルチオ)ピリミジン、 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(2，2，2-トリフ ルォロエトキシ)ピリミジン、 4-クロ口- 5-シァノ -6_(4-メトキシフエノキシ) -2- (メチルチオ )ピリミジン、 4-クロ口- 5-シァノ -6_(4-フルオロフエノキシ) -2- (メチルチオ)ピリミジン、 4 -クロロ- 5-シァノ -6- [4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ] -2- (メチルチオ)ピリミジ ン、 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(4-ニトロベンジルォキシ)ピリミジン、 4-クロ 口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_チェニルメトキシ)ピリミジンが挙げられる。
[0152] ァミンの具体例としては、ピぺリジン、モルホリンが挙げられる。アルコールの具体例 としては、ベンジルアルコール、 4-シァノベンジルアルコール、 2,2,2-トリフルォロエタ ノーノレ、 4-メトキシフエノール、 4-フルオロフェノール、 4- (トリフルォロメチル)ベンジル ァノレコーノレ、 4-ニトロべンジルアルコール、 3-チォフェンメタノールが挙げられる。
[0153] 化合物 (31)は化合物 (30)を溶媒中、塩基存在下に 2-メルカプトァセトアミドと反応さ せることで合成すること力 Sできる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が 挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルァミン等が挙げられる。反応温度は室温 力も溶媒の沸点である。反応時間は 1時間〜 4時間程度である。
[0154] 化合物 (31)の具体例としては、 2- [5_シァノ -2- (メチルチオ)- 6-ピペリジノピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-モルホリノピリミジン- 4-ィル チォ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-ベンジルォキシピリミジン- 4-ィル チォ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6_(4-シァノベンジルォキシ)ピリミジ ン -4-ィルチオ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(2，2，2-トリフルォロエト キシ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ-2-(メチルチォ)-6_(4-メトキシ フエノキシ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ-2-(メチルチォ)-6_(4-フ ルオロフエノキシ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド、 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6 - [4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ]ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド、 2- [5- シァノ -2- (メチルチオ) -6_(4-ニトロベンジルォキシ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミ ド、 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_チェニルメトキシ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセト アミドが挙げられる。
[0155] 化合物 (32)は化合物 (31)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで合成することが できる。溶媒の具体例としては 1,4-ジォキサン等が挙げられ、塩基の具体例としては 炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は室温力 溶媒の沸点である。反応時間は 1.5時間〜 4時間程度である。
[0156] 化合物 (32)の具体例としては、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d] ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2- (メチルチオ)チェ ノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2，2，2-トリフルォロ エトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(4-メ トキシフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフ エノキシ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチ ルチオ) -4- [4- (トリフルォロメチノレ)ベンジルォキシ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6-カルボキサミドが挙げられる。
[0157] 化合物 (33)は化合物 (32)を溶媒中、メタクロ口過安息香酸 (mCPBA)と反応させるこ とで合成すること力 Sできる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応 温度は室温力も溶媒の沸点である。反応時間は 0.5時間〜 24時間程度である。
[0158] 化合物 (33)の具体例としては、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4-ピペリジノチエノ [ 2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4-モルホリノチ エノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2- (メチルスルフ ィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキ シ) -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メ チルスルフィニル) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-メトキシフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフエノキシ) -2- (メチルスルフィエル)チェ ノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4- [4- (トリフ ルォロメチル)ベンジルォキシ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミドが挙げられる。
[0159] 化合物 (1)は化合物 (10)を溶媒中、塩基存在下に化合物 (33)と反応させることで合 成すること力 Sできる。化合物 (10)は、 目的とする化合物 (1)に基づいて適宜選択できる 力 好ましくは第二級ァミンであり、具体例としては、 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩、 4- ヒドロキシピペリジン塩酸塩、ピぺリジン、 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン、モルホリン、 N-メ チルピペラジン、 N -ホルミルピぺラジン、 3-ヒドロキシピペリジンが挙げられる。溶媒の 具体例としては DMF等が挙げられ、塩基の具体例としてはジイソプロピルェチルアミ ン、トリェチルァミン等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点である。反応 時間は 2時間〜 12時間程度である。
化合物 (1)の具体例としては、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-ピペリジノチェ ノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-モルホリノ- 4-ピペリジノチエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-ピペリジノチエノ [2 ，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- [(3-ァミノプロピル)ァミノ] -4-ピペリジノ チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-モ ルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2- [4-(2-ヒドロキシェチ ル)ピぺラジン- 1-ィル] -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァ ミノ- 4-ベンジルォキシ -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、 5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チェ ノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2，2，2-ト リフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ォキソピ ペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5_ ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(4-メトキシフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-メトキシフエノキシ) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフエノキシ) -2-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフエノキシ) -2-(4-ヒドロキ シピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピぺ リジノ )-4- [4- (トリフルォロメチノレ)ベンジルォキシ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4- [4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ] チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(4-ニトロベンジルォキシ) -2-(4 -ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 4- [4- (ァセトアミド)ベン ジルォキシ] -5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6-カルボキサミド、 4- [4- (ァセトアミド)ベンジルォキシ] -5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキ シピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-モルホリノ- 4-(3_ チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシ ピペリジノ) -4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミドなどが挙 げられる。
[0161] 化合物 (10)として 4-(BOC_ァミノ)ピぺリジンなどの保護された化合物を用いる場合、 スキーム 4で製造される化合物 ) [Rが一般式 (2)で表され、式中 Xが H NCHである化 合物]は、上記スキーム中において、化合物 (l') [Rが一般式 (2)で表され、式中 X'が t ert-BuOCONHCHである化合物]を溶媒中、トリフルォロ酢酸と反応させることで製造 すること力 Sできる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は 室温から溶媒の沸点である。
[0162] 化合物 (1) [Rが一般式 (2)で表され、式中 Xが H NCHである化合物]の具体例として は、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ベンジルォキシチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チェ ノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4- [4- (トリフル ォロメチル)ベンジルォキシ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドなどが挙げられ
[0163] 化合物 (l') [Rが一般式 (2)で表され、式中 X'が tert-BuOCONHCHである化合物] の具体例としては、 tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-ピペリジノチエノ [ 2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメート、 tert-ブチル N- [l_(5_ァミノ- 6 -カルバモイル -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]カルバメ ート、 tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-ベンジルォキシチエノ [2，3-d] ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメート、 tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 6-カル バモイル -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル] -4-ピペリジ ノレ」力ルバメート、 tert-プチル N- [ l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4- [4- (トリフルォロメ チル)ベンジルォキシ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル] -4-ピペリジル]力ルバメートな どが挙げられる。 化合物 (1)またはその保護形態はまた、スキーム 5記載の方法によっても製造できる
[化 13]
Figure imgf000046_0001
( 1 )
[0165] 化合物 (34)は、 J.Heterocy.Chem. 20、 41(1983)に従って合成することができる。
[0166] 化合物 (35)は化合物 (34)を溶媒中、塩基存在下に 2-メルカプトァセトアミドと反応さ せることで合成すること力 Sできる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等が 挙げられ、塩基の具体例としてはトリエチルァミン等が挙げられる。反応温度は 0度か ら溶媒の沸点である。反応時間は 1時間〜 24時間程度である。
[0167] 化合物 (35)の具体例としては、 2- [4-クロ口- 5_シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィ ルチオ]ァセトアミドが挙げられる。
[0168] 化合物 (36)は化合物 (35)を溶媒中、塩基存在下に反応させることで合成することが できる。溶媒の具体例としては 1,4-ジォキサン等が挙げられ、塩基の具体例としては 炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応温度は室温力 溶媒の沸点である。反応時間は 3.5時間〜 4時間程度である。 [0169] 化合物 (36)の具体例としては、 5-ァミノ- 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -チエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6-カルボキサミドが挙げられる。
[0170] 化合物 (37)は、化合物 (36)を溶媒中、塩基存在下、ァミンあるいはアルコールと反 応させることで合成すること力 Sできる。溶媒の具体例としてはエタノール、メタノール等 が挙げられ、反応温度は室温から溶媒の沸点である。塩基の具体例としては N，N-ジ イソプロピルェチルァミン反応時間は 1時間〜 24時間程度である。
[0171] 化合物 (37)の具体例としては、 5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(2-メトキシエトキシ) -2- (メチルチオ)チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [N-メチル -N-(2-メエトキシェチル)ァミノ] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [3- (ァセトアミ ド)プロピルァミノ] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ -4- [4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィル] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- (ェチルァミノ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミドが挙げられる。
[0172] ァミンの具体例としては、 N-(2-メトキシェチル)メチルァミン、 1,3-ジァミノプロパン、 ピペラジノエタノール、ェチルァミンが挙げられる。アルコールの具体例としては、ェ タノール、 2-メトキシエタノールが挙げられる。
[0173] 化合物 (38)は化合物 (37)を溶媒中、メタクロ口過安息香酸 (mCPBA)と反応させること で合成すること力できる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応 温度は室温力も溶媒の沸点である。反応時間は 0.5時間〜 24時間程度である。
[0174] 化合物 (38)の具体例としては、 5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルスルフィエル)チエノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-(2-メトキシエトキシ) -2- (メチルスルフィ ニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [N-メチル -N-(2-メェトキ シェチノレ)ァミノ] -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5 -ァミノ- 4- [3- (ァセトアミド)プロピルァミノ] -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-( メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- (ェチルァ ミノ) -2- (メチルスルフィエル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドが挙げられる。 [0175] 化合物 (1)は化合物 (10)を溶媒中、塩基存在下に化合物 (38)と反応させることで合 成すること力 Sできる。化合物 (10)は、 目的とする化合物 (1)に基づいて適宜選択できる
〇
[0176] 化合物 (10)の具体例としては、 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩、 4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩、ピぺリジン、 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン、モルホリン、 N -メチルビペラジン、 N- ホルミルピぺラジン、 3-ヒドロキシピペリジン、ベンジルアルコール、 4-ニトロフエノー ルが挙げられる。溶媒の具体例としては DMF等が挙げられ、塩基の具体例としては ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン等が挙げられる。反応温度は室温から 溶媒の沸点である。反応時間は 2時間〜 12時間程度である。
[0177] 化合物 (1)の具体例としては、 5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チェノ[
2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ
[2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-エトキシ -2-モルホリノチェノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(1Η-イミダゾール -1-ィル)チエノ [2 ，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2-メトキシ エトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジ ノ) -4- [N-メチル -N-(2-メトキシェチル)ァミノ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、 5-ァミノ- 4- [3- (ァセトアミド)プロピルァミノ] _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィ ル] -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5-ァミノ- 4- (ェチルァミノ) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド、 5 -ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミドなどが挙げられる。
[0178] 化合物 (10)として 4-(BOC_ァミノ)ピぺリジンなどの保護された化合物を用いる場合、 上記スキームで製造される化合物 (1) [Rが一般式 (2)で表され、式中 Xが H NCHであ る化合物]は、上記スキーム中において、化合物 (l') [Rが一般式 (2)で表され、式中 X 'が tert-BuOCONHCHである化合物]を溶媒中、トリフルォロ酢酸と反応させることで 製造すること力 Sできる。溶媒の具体例としては塩化メチレン等が挙げられる。反応温 度は室温力 溶媒の沸点である。 [0179] 化合物 (1) [R2が一般式 (2)で表され、式中 Xが H2NCHである化合物]の具体例として は、 5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-アミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-メトキシエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミドが挙げられる。
[0180] 化合物 (l') [Rが一般式 (2)で表され、式中 X'が tert-BuOCONHCHである化合物] の具体例としては、 tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-エトキシチエノ [2，
3- d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメート、 tert-ブチル N- [l- [5_ァミノ- 6_ 力ルバモイル -4-(2-メトキシエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル] -4-ピペリジル] カノレバメートが挙げられる。
[0181] 5-ァミノ- 4- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-(4-ヒドロキシピペリジノ） チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドは、メタクロ口過安息香酸による酸化により、
4- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 4-ィ ル] -1-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ォキシドへと変換できる。
[0182] 本発明は、以下の製造例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説 明されるが、これらは本発明を限定するものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しな い範囲で変化させてもよい。
実施例
[0183] (製造例 1)
4-クロ口- 6_(2-フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル
[化 14]
Figure imgf000049_0001
メチルイソチォウレアスルフェート（36.48 g)、メチルシアノアセテート（27.27 g)、お よびフルフラール（25.19 g)をエタノール（400mL)に溶解させ、炭酸カリウム（36.22 g )を加え、 24時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出した結 晶を濾取した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下 6N塩酸を加え ρΗ1〜2に調整した。 析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下にて乾燥し、 4-(2-フリル) -6-ヒドロ キシ- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリルを得た（23.37 g)。
[0185] 4-(2-フリル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（23.37 g)に ォキシ塩化リン（150 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌 した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を 加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化 合物を得た（15.60 g)。
[0186] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 8.23 (d， J = 1.6 Hz, 1H)、 7.74 (d，J = 4.0 Hz，lH)、 6.89 (dd，
J = 1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H)、 2.63 (s， 3H)。
[0187] (製造例 2)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 15]
Figure imgf000050_0001
[0188] 4-クロ口- 6_(2-フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（4.00 g)をェタノ ール（30 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mLメタノール溶 液（17.35 mL)、およびトリェチルァミン（10 mL)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反 応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、 2 -(5-シァノ -6_(2-フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミドを結晶とし て得た（5.00 g)。
[0189] 得られた 2-(5_シァノ -6_(2-フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ)ァセトアミ ド (5.00 g)に 1,4-ジォキサン (50 mL)、および 2M炭酸ナトリウム (50 mし)を加え、 80 °Cにて 3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に 留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 結晶として得た（1.45 g)。
[0190] :H-NMR (DMSO-d ) δ ： 8.13-8.11 (brm, 1H)、 7.55 (d， J = 3.6 Hz, 1H)、 7.42 (brs, 2 H)、 7.28 (brs, 2H)、 6.85—6.84 (m， 1H)、 2.61 (s， 3H)。
[0191] (製造例 3)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 16]
Figure imgf000051_0001
[0192] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（0.3 0 g)をジクロロメタン (6mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（0.22 g)を加え 、 2. 5時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（0.25 g)。
[0193] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H)、 7.68 (d， J = 2.8 Hz, 1H)、 7.52 (br s， 2H)、 7.49 (brs, 2H)、 6.90 (dd， J = 1.0 Hz, 2.8 Hz, 1H)、 2.97 (s， 3H)。
[0194] (製造例 4)
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(2-チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ
[化 17]
Figure imgf000051_0002
[0195] メチルイソチォウレアスルフェート（25.00 g)、メチルシアノアセテート（16.53 g)、およ びチォフェン- 2-カルバルデヒド（20.15 mL)をエタノール（300 mL)に溶解させ、炭 酸カリウム（24.82 g)を加え、 12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却した のち、析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷 下 6N塩酸を加え ρΗ1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた 結晶を減圧下にて乾燥し、 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6_(2-チェニル)ピリミジン -5- カルボ二トリルを得た（23.86 g)。 [0196] 4-クロ口- 6_(2-チェニル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（23.86 g)に 1， 4-ジォキサン（300 mL)、ォキシ塩化リン（100 mL)を加え、 90°Cにて 3時間攪拌した。 反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を加え、 析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化合物 を得た (15.33 g)。
[0197] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.35 (d， J = 3.6 Hz, 1H)、 8.14 (d， J = 5.2 Hz, 1H)、 7.39 (d d， J = 3.6 Hz, 5.2 Hz, 1H)、 2.63 (s， 3H)。
[0198] (製造例 5)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド [化 18]
Figure imgf000052_0001
[0199] 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6_(2-チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（5.00 g)をェ タノ一ノレ（40 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mLメタノール 溶液（21.69 mL)、トリェチルァミン（10 mL)を加え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応終 了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、 2-(5- シァノ -2- (メチルチオ) -6_(2-チェニル)ピリミジン -4-ィルチオ)ァセトアミドを結晶とし て得た (3.81 g)。
[0200] 得られた 2-(5_シァノ -2- (メチルチオ) -6_(2-チェニル)ピリミジン- 4-ィルチオ)ァセト アミド（3.81 g)に 1,4-ジォキサン（40 mL)、 2M炭酸ナトリウム（40 mL)を加え、 80°C にて 3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸ェチルにて抽出した。有 機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留 去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結 晶として得た（1.75 g)。
[0201] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.97 (d， J = 5.2 Hz, 1H)、 7.87 (d， J = 4.8 Hz, 1H)、 7.35 (br s， 2H)、 7.29 (dd， J = 5.2 Hz, 4.8 Hz, 1H)、 6.67 (brs, 2H)、 2.60 (s， 3H)。
[0202] (製造例 6) 4-クロ口- 6_(3-フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル
[化 19]
Figure imgf000053_0001
[0203] メチルイソチォウレアスルフェート（25.00 g)、メチルシアノアセテート（16.53 g)、およ びフラン- 3-カルバルデヒド（15.00 mL)をエタノール（300 mL)に溶解させ、炭酸カリ ゥム（24.82 g)を加え、 12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、 析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下 6N 塩酸を加え ρΗ1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた結晶 を減圧下にて乾燥し、 4-(3_フリル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン -5-カルボ 二トリルを結晶として得た（16.26 g)。
[0204] 4-(3_フリル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（16.26 g)に ォキシ塩化リン（70 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌 した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水を 加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題化 合物を結晶として得た（9.60 g)。
[0205] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.75 (s， 1H)、 7.98—7.96 (m， 1H)、 7.22-7.20 (m， 1H)、 2.64 (
6
s， 3H)。
[0206] (製造例 7)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド
[化 20]
Figure imgf000053_0002
[0207] 4-クロ口- 6-(3_フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（5.00 g)をェタノ ール（40 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mLメタノール溶 液（21.69 mL)、トリェチルァミン（10 mL)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応終了 後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、 2-(5_シ ァノ -6-(3_フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミドを結晶として得た (4.50 g)。
[0208] 得られた 2-(5_シァノ -6-(3_フリル) -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ)ァセトアミ ド（4.50 g)に 1 ,4-ジォキサン（45 mL)、 2M炭酸ナトリウム（45 mL)を加え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去 したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶と して得た（1.07g)。
[0209] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.31 (s, 1H)、 7.92—7.91 (m， 1H)、 7.32 (brs, 2H)、 6.98—6.97
6
(m， 1H)、 6.62 (brs, 2H)、 2.59 (s， 3H)。
[0210] (製造例 8)
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 21]
Figure imgf000054_0001
[021 1] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド（1.0 7 g)をジクロロメタン (20mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（0.78 g)を加 え、 5時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、標題化合物を結晶として得た（0.85 g)。
[0212] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.39 (s, 1H)、 7.96—7.95 (m， 1H)、 7.52 (brs, 2H)、 7.05—7.04
6
(m， 1H)、 6.73 (brs, 2H)、 2.95 (s， 3H)。
[0213] (製造例 9)
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(3-チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ [化 22]
Figure imgf000055_0001
[0214] メチルイソチォウレアスルフェート（25.00 g)、メチルシアノアセテート（16.53 g)、およ び 3-チォフェンアルデヒド（16.37 mL)をエタノール（300 mL)に溶解させ、炭酸カリ ゥム（24.82 g)を加え、 12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、 析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下 6N 塩酸を加え ρΗ1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた結晶 を減圧下にて乾燥し、 4-ヒドロキシ- 2- (メチルチオ) -6-(3_チェニル)ピリミジン -5-カル ボニトリルを得た（22.85 g)。
[0215] 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6-(3_チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（22.85 g) にォキシ塩化リン（100 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（10 mL)を加え、 80°Cにて 2時間 攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて 水を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標 題化合物を得た（12.09 g)。
[0216] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 8.71—8.67 (m
6 ， 1H)、 7.86—7.85 (m， 1H)、 7.82—7.80 (m， 1H)
、 2.64 (s， 3H)。
[0217] (製造例 10)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド [化 23]
Figure imgf000055_0002
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(3_チェニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（5.00 g)をェ タノ一ノレ（40 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mLメタノール 溶液（25.48 mL)、トリェチルァミン（10 mL)を加え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応終 了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、 2-(5- シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_チェニル)ピリミジン -4-ィルチオ)ァセトアミドを結晶とし て得た（2.13 g)。
[0219] 得られた 2-(5_シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_チェニル)ピリミジン -4-ィルチオ)ァセト アミド (2.13 g)に 1 ,4-ジォキサン (20 mL)、 2M炭酸ナトリウム (20 mし)を加え、 80。C にて 5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸ェチルにて抽出した。有 機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留 去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結 晶として得た（1.07g)。
[0220] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.11-8. 10 (m， 1H)、 7.80-7.78 (m， 1H)、 7.51-7.49 (m， 1H)
6
、 7.31 (brs, 2H)、 6.37 (brs, 2H)、 2.59 (s， 3H)。
[0221] (製造例 1 1)
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(3-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 24]
Figure imgf000056_0001
[0222] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3_チォェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド（1.07 g)をジクロロメタン (20mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（0.78 g) を加え、 24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（0.95 g)。
[0223] :H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.21-8.19 (m， 1H)、 7.84-7.82 (m， 1H)、 7.58-7.55 (m， 1H)
6
、 7.51 (brs, 2H)、 6.49 (brs, 2H)、 2.95 (s， 3H)。
[0224] (製造例 12)
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-フエニルピリミジン- 5-カルボ二トリノレ
[化 25]
Figure imgf000057_0001
[0225] メチルイソチォウレアスルフェート（25.00 g)、メチルシアノアセテート（16.53 g)、およ びべンズアルデヒド（18.15 mL)をエタノール（300 mL)に溶解させ、炭酸カリウム（24 .82 g)を加え、 12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出し た結晶を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷下 6N塩酸を 加え ρΗ1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた結晶を減圧 下にて乾燥し、 4-ヒドロキシ- 2- (メチルチオ) -6-フエ二ルビペリジン- 5-カルボ二トリル を得た（26.00 g)。
[0226] 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6-フエ二ルビペリジン- 5-カルボ二トリノレ（26.00 g)に ォキシ塩化リン（100 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（10 mL)を加え、 80°Cにて 3時間攪 拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水 を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題 化合物を得た（17.21 g)。
[0227] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.02-7.96 (m， 2H)、 7.70—7.60 (m， 3H)、 2.65 (s， 3H)。
6
[0228] (製造例 13)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 26]
Figure imgf000057_0002
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-フエニルピリミジン- 5-カルボ二トリル（5.00 g)をエタノー ル（40 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mLメタノール溶液（ 20.86 mL)およびトリェチルァミン（10 mL)を加え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応終 了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥し、 2-(5- シァノ -2- (メチルチオ) -6-フエニルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミドを得た（2.90g)。 [0230] 得られた 2-(5_シァノ -2- (メチルチオ) -6-フエニルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミド (2.90 g)に 1,4-ジォキサン (30 mL)、 2M炭酸ナトリウム (30 mL)を加え、 80°Cにて 3 時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し たのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶とし て得た（1.00g)。
[0231] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 7.68—7.64 (m， 2H)、 7.63-7.57 (m， 3H)、 7.31 (brs, 2H)、 6.0
6
9 (brs, 2H)、 2.60 (s, 3H)。
[0232] (製造例 14)
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 27]
Figure imgf000058_0001
[0233] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（0.93 g)をジクロロメタン (18 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（0.65 g)を加 え、 24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（0.80 g)。
[0234] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 7.74—7.71 (m， 2H)、 7.68—7.60 (m， 3H)、 7.51 (brs, 2H)、 6.21
6
(brs, 2H)、 2.96 (s, 3H)。
[0235] (製造例 15)
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(3-ニトロフエ二ノレ)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ
[化 28]
Figure imgf000058_0002
[0236] エート（15.51 g)、ェチルシアノアセテート（12.48 mL) および 3-ニトロべンズアルデヒド（16.83 g)をエタノール（340 mL)に溶解させ、炭酸 カリウム（16.17 g)を加え、 5時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したの ち、析出した結晶を濾取し酢酸ェチルで洗浄した。濾取した結晶に水を加え、氷冷 下 6N塩酸を加え ρΗ1〜2に調整した。析出した結晶を濾取し水で洗浄した。得られた 結晶を減圧下にて乾燥し、 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6-(3_ニトロフエニル)ピリミジ ン -5-カルボ二トリルを得た（18.10 g)。
[0237] 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6-(3_ニトロフエニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（18· 1 0 g)にォキシ塩化リン（125 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（9mL)を加え、 80°Cにて 4時 間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下に て水を加え、析出した結晶を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、 標題化合物を得た（7.43 g)。
[0238] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.77 (s， 1H)、 8.51 (d， J = 8.0 Hz, 1H)、 8.41 (d， J = 8.0 Hz,
1H)、 7.94 (dd， J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)、 2.66 (s， 3H)。
[0239] (製造例 16)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3-ニトロフエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 29]
Figure imgf000059_0001
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(3_ニトロフエニル)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（2.00 g) をエタノール（15 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mLメタノ ール溶液（7.12 mL)、およびトリェチルァミン（5 mL)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した 。反応終了後室温に冷却したのち、析出した結晶を濾取した。これを減圧下に乾燥 し、 2-(5_シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_ニトロフエニル)ピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトァ ミドを得た（2.26 g)。 [0241] 得られた 2-(5_シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3-ニトロフエニル)ピリミジン- 4-ィルチオ)ァ セトアミド (2.26 g)に 1,4-ジォキサン (50 mL)、 2M炭酸ナトリウム (50 mし)を加え、 80 °Cにて 3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に 留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 結晶として得た（0.50 g)。
[0242] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.49 (s， 1H)、 8.45 (d， J = 8.4 Hz, 1H)、 8.13 (d， J = 7.2 Hz,
1H)、 7.86 (dd， J = 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H)、 7.37 (brs, 2H)、 6.25 (brs, 2H)、 2.62 (s， 3H)
[0243] (製造例 17)
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィ二ノレ) -4-(3-ニトロフエ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン ボキサミド
[化 30]
Figure imgf000060_0001
[0244] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3_ニトロフエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.15 g)をジクロロメタン（3mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（86 mg) を加え、 1時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（76 mg)。
[0245] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.56 (s， 1H)、 8.48 (d， J = 8.4 Hz, 1H)、 8.18 (d， J = 7.2 Hz,
1H)、 7.89 (dd， J = 8.4 Hz, 7.2 Hz, 1H)、 7.56 (brs, 2H)、 6.36 (brs, 2H)、 2.97 (s， 3H) (製造例 18)
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィ二ノレ) -4-(2-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 31]
Figure imgf000061_0001
[0246] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（ 1.75 g)をジクロロメタン (35 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（1.21 g)を 加え、 24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 1.39 g得た。
[0247] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.04 (d， J = 5.2 Hz, 1H)， 7.93 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.55 (br s， 2H)， 7.33 (dd， J = 5.2 Hz, 3.6 Hz, 1H)， 6.76 (brs, 2H)， 2.95 (s， 3H)。
[0248] (製造例 19)
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(2-ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル
[化 32]
Figure imgf000061_0002
[0249] メチルイソチォウレアスルフェート（25.00 g)、メチルシアノアセテート（16.53 g)、およ びピリジン- 2-アルデヒド（19.23 g)をエタノール（300 mL)に溶解させ、炭酸カリウム（ 24.82 g)を加え、 24時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出 した固体を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下 6規定塩 酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体を 減圧下にて乾燥し 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6_(2-ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ二 トリルを茶色固体として得た（26.23 g)。
[0250] 4-ヒドロキシ- 2- (メチルチオ) -6_(2-ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（26.23 g) にォキシ塩化リン（150 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cにて 4時間攪 拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水 を加え、析出した固体を濾取した。これを水で洗浄したのち減圧下にて乾燥し、標題 化合物を 12.18 gを得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.82 (d， J = 4.4 Hz, 1H)， 8.35 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 8.11 (dd
, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H)， 2.69 (s， 3H)。
[0252] (製造例 20)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド [化 33]
Figure imgf000062_0001
[0253] 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6_(2-ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（5.00 g)をエタ ノール（40 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mLメタノール溶 液（25.98 mL)、およびトリェチルァミン（10 mL)を加え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反 応終了後室温に冷却したのち、析出した固体を水およびジェチルエーテルにて洗い こみながら濾取した。これを減圧下に乾燥し 2- [5_シァノ -2- (メチルチオ) -6_(2-ピリジ ル)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミドを得た（2.35g)。
[0254] 得られた 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6_(2-ピリジル)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセト アミド（2.35 g)に 1,4-ジォキサン（20 mL)、 2M炭酸ナトリウム（20 mL)を加え、 80°C にて 3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸ェチルにて抽出した。有 機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留 去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 0.9 7 g得た。
[0255] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.81 (d， J = 4.4 Hz, 1H)， 8.39 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.26 (br s， 2H)， 8.15 (dd, J = 8.4 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H)， 7.26 (b rs， 2H)， 2.65 (s, 3H)。
[0256] (製造例 21) 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(2-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 34]
Figure imgf000063_0001
[0257] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（0 .97 g)をジクロロメタン (20 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（0.68 g)を 加え、 24時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 0.44 g得た。
[0258] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.86 (d， J = 5.2 Hz, 1H)， 8.48 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 8.39 (br s， 2H)， 8.19 (dd， J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.90—7.85 (m， 1H)， 7.46 (brs, 2H)， 3.01 ( s， 3H)。
[0259] (製造例 22)
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(3-ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル
[化 35]
Figure imgf000063_0002
メチルイソチォウレアスルフェート（25.00 g)、メチルシアノアセテート（16.53 g)、およ びピリジン- 3-アルデヒド（19.23 g)をエタノール（300 mL)に溶解させ、炭酸カリウム（ 24.82 g)を加え、 12時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、析出 した固体を濾取しジェチルエーテルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下 6 規定塩酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた 固体を減圧下にて乾燥し、 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6-(3_ピリジル)ピリミジン- 5_ カルボ二トリルを白色固体として得た（19.38 g)。
[0261] 4-ヒドロキシ- 2- (メチルチオ) -6-(3_ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（19.38 g) にォキシ塩化リン（100 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cにて 5時間攪 拌した。反応終了後室温に冷却し、氷水にあけたところ、化合物が水に溶解した。こ れを酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムに て乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標題化合物を 5.74 g得た。
[0262] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 8.85 (dd， J = 4.8 Hz, 2.4 Hz, 1H)
， 8.38 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.69 (dd， J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H)， 2.66 (s， 3H)。
(製造例 23)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド [化 36]
Figure imgf000064_0001
[0263] 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6-(3_ピリジル)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（2.00 g)をエタ ノール（20 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド（0.83 g)、およびトリェチ ルァミン（2.12 mL)を加え、 80°Cにて 1.5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却した のち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾 燥し 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_ピリジル)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミドを 得た (1.71 g)。
[0264] 得られた 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_ピリジル)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセト アミド (1.71 g)に 1,4-ジォキサン (20 mL)、 2M炭酸ナトリウム (10 mし)を加え、 80。C にて 1.5時間攪拌した。反応終了後水を加え、減圧下に溶媒を留去したところ、固体 が析出した。析出した固体を水およびクロ口ホルム：エタノール =4 : 1にて洗いこみな 力 ¾濾取し、得られた固体を減圧下に乾燥し、黄色固体を 0.80 g得た。一方で、濾 液をクロ口ホルム：エタノール =4 : 1にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したところ固体が析出した。これをクロ口 ホルム：エタノール = 4 : 1にて洗いこみながら濾取し、減圧下に乾燥し、黄色固体を 0.28 g得た。これらを合わせて標題化合物を 1.08 g得た。
[0265] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.86 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.77 (d， J = 5.2 Hz, 1H)， 8.09 (d，
6
J = 8.0 Hz, 1H)， 7.59 (dd， J = 8.0 Hz, 5.2 Hz, 1H)， 7.36 (brs, 2H)， 6.21 (brs, 2H)， 2.61 (s， 3H)。
[0266] (製造例 24)
4-(2-ベンゾフラニル) -6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ
[化 37]
Figure imgf000065_0001
[0267] メチルイソチォウレアスルフェート（14.09 g)、メチルシアノアセテート（9.33 mL)、お よび 2-ベンゾフランカルボキシアルデヒド（14.81 g)をエタノール（150 mL)に溶解さ せ、炭酸カリウム（14.00 g)を加え、 3時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷 却したのち、析出した固体を濾取しエタノールで洗浄した。濾取した固体に水を加え 、氷冷下 6規定塩酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した 。得られた固体を減圧下にて乾燥し 4-(2-ベンゾフラニル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチ ォ)ピリミジン- 5-カルボ二トリルを薄黄色固体として得た（18.08 g)。
[0268] 4-(2-ベンゾフラニル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（18· 08 g)にォキシ塩化リン（100 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cにて 5 時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減 圧下にて留去し、析出した固体をジェチルエーテルで洗いこみながら濾取し、標題 化合物を 7.60 g得た。
[0269] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.20 (s， 1H)， 7.90 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.76 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.58 (dd， J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.42 (dd， J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 2.68 (s，
3H)。
[0270] (製造例 25)
5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、
[化 38]
Figure imgf000066_0001
[0271] 4-(2-ベンゾフラニル) -6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（4.32 g) をエタノール（40 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド（1.56 g)、およびトリ ェチルァミン（3.99 mL)を加え、 80°Cにて 7時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し たのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾 燥し 2- [6_(2-ベンゾフラニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセト アミドを得た（4.74 g)。
[0272] 得られた 2- [6_(2-ベンゾフラニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ] ァセトアミド（4.74 g)に 1,4-ジォキサン（100 mL)、 2M炭酸ナトリウム（40 mL)を加え 、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、クロ口ホルム：エタノー ル =4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾 燥した。溶媒を減圧下に留去し、析出した固体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取 した。濾液を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 固体と合わせて標題化合物を 1.20 g得た。
[0273] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.96 (s， 1H)， 7.88—7.84 (m， 2H)， 7.53 (dd， J =8.0 Hz, 8.0
6
Hz, 1H)， 7.44-7.38 (m， 3H)， 7.35 (brs, 2H)， 2.65 (s， 3H)。
[0274] (製造例 26)
5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 39]
Figure imgf000067_0001
[0275] 5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド（1.06 g)をジクロロメタン (30 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（0. 73 g)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチルを加え、析出した 固体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取した。濾液を減圧下に濃縮し、析出した固 体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取し、得られた固体を合わせて、標題化合物を 1.34 g得た。
[0276] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.08 (s， 1H)， 7.92-7.87 (m， 2H)， 7.57-7.48 (m， 5H)， 7.42 (
6
dd， J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 3.01 (s， 3H)。
[0277] (製造例 27)
4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル
[化 40]
Figure imgf000067_0002
メチルイソチォウレアスルフェート（13.23 g)、メチルシアノアセテート（8.33 g)、およ びチアナフテン- 3-カルボキシアルデヒド（15.42 g)をエタノール（150 mL)に溶解さ せ、炭酸カリウム（13.13 g)を加え、 2.5時間還流した。反応終了後反応液を室温に 冷却したのち、析出した固体を濾取し酢酸ェチルで洗浄した。濾取した固体に水を 加え、氷冷下 6規定塩酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄 した。得られた固体を減圧下にて乾燥し 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -6-ヒドロキシ _2- (メ チルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリルを黄色固体として得た（17.81 g)。
[0279] 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（ 17.81 g)にォキシ塩化リン（100 mL)、 N，N_ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cに て 5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷 冷下にて水を加え、析出した固体を水で洗い込みながら濾取した。標題化合物を 6. 14 g得た。
[0280] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.37 (s， 1H)， 8.25 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 8.15 (d， J = 8.0 Hz,
1H)， 7.56-7.47 (m， 2H)， 2.65 (s， 3H)。
[0281] (製造例 28)
5-ァミノ- 4-(3-ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 41]
Figure imgf000068_0001
[0282] 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（6· 1 4 g)をエタノール（60 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド（2.10 g)、およ びトリエチルァミン（5.38 mL)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後室温に 冷却したのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧 下に乾燥し、 5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミドを得た（4.43 g)。
[0283] 得られた 5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（4.43 g)に 1,4-ジォキサン（100 mL)、 2M炭酸ナトリウム（50 mL)を 加え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、溶媒を減圧下に 留去し、水を加えたところ固体が析出した。析出した固体を水およびジェチルエーテ ルにて洗い込みながら濾取し、標題化合物を 2.82 g得た。
[0284] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.24 (s， 1H)， 8.15 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.85 (d， J = 8.0 Hz
1H)， 7.53-7.40 (m， 2H)， 7.31 (brs, 2H)， 6.25 (brs, 2H)， 2.59 (s， 3H)。
[0285] (製造例 29)
5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 42]
Figure imgf000069_0001
[0286] 5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド（2.82 g)をジクロロメタン（80 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（ 2.60 g)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後、クロ口ホルムおよびメタノー ルを加えた。さらにシリカゲル（10 g)を加え、減圧下に溶媒を留去した。これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 1.16 g得た。
[0287] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.31 (s， 1H)， 8.17 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 7.94 (d， J = 7.6 Hz,
1H)， 7.57-7.43 (m， 4H)， 6.40 (brs, 2H)， 2.97 (s， 3H)。
[0288] (製造例 30)
4-クロ口- 6_(4-クロ口フエニル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル
[化 43]
Figure imgf000069_0002
[0289] メチルイソチォウレアスルフェート（15.00 g)、メチルシアノアセテート（9.76 mL)、お よび 4-クロ口べンズアルデヒド（15.66 g)をエタノール（300 mL)に溶解させ、炭酸カリ ゥム（15.39 g)を加え、 5時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、 析出した固体を濾取し酢酸ェチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下 1 規定塩酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた 固体を減圧下にて乾燥し 4-ヒドロキシ- 2- (メチルチオ) -6_(4-クロ口フエニル)ピリミジン -5-カルボ二トリルを茶色固体として得た（23.85 g)。
[0290] 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6_(4-クロ口フエ二ノレ)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（23.8 5 g)にォキシ塩化リン（150 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cにて 5時 間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下に て水を加え、析出した固体を濾取した。これを酢酸ェチルに溶解させ、水および飽和 食塩水にて順次洗浄したのち、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて 留去し、析出した固体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取し、標題化合物を 14.63 g 得た。
[0291] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.01 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.72 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 2.64 (s，
3H)。
[0292] (製造例 31)
5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 44]
Figure imgf000070_0001
[0293] 4-クロ口- 6_(4-クロ口フエニル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（4.00 g) をエタノール（40 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド（1.47 g)、およびトリ ェチルァミン（3.76 mL)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し たのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧下に乾 燥し 2- [6_(4-クロ口フエニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセト アミドを得た（4.11 g)。
[0294] 得られた 2- [6_(4-クロ口フエニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ] ァセトアミド（4.11 g)に 1,4-ジォキサン（80 mL)、 2M炭酸ナトリウム（40 mL)を加え、 80°Cにて 4.5時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減 圧下に留去し、標題化合物を 1.73 g得た。
[0295] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.70 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.64 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.32 (br s， 2H)， 6.19 (brs, 2H).2.60 (s， 3H)。
[0296] (製造例 32)
5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 45]
Figure imgf000071_0001
[0297] 5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキ サミド（1.63 g)をジクロロメタン (40 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（1. 14 g)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチルを加え、析出した 固体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取した。濾液を減圧下に濃縮し、析出した固 体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取し、得られた固体を合わせて、標題化合物を 1.34 g得た。
[0298] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.77 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.68 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.53 (br s， 2H)， 6.32 (brs, 2H)， 2.95 (s， 3H)。
[0299] (製造例 33) 4-クロ口- 6_(4-フルオロフェニル )-2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル
[化 46]
Figure imgf000072_0001
[0300] メチルイソチォウレアスルフェート（16.82 g)、メチルシアノアセテート（11.97 g)、およ び 4_フルォロベンズアルデヒド（15.00 g)をエタノール（150 mL)に溶解させ、炭酸力 リウム（16.70 g)を加え、 5時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、 析出した固体を濾取し酢酸ェチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下 1 規定塩酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた 固体を減圧下にて乾燥し 4-(4-フルオロフェニル )-6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミ ジン- 5-カルボ二トリルを薄朱色固体として得た（17.93 g)。
[0301] 4-(4-フルオロフェニル )-6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリノレ（1 7.93 g)にォキシ塩化リン（50 mL)、 N，N_ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cにて 4 時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、反応液を氷水にあけ、析出した固体を水 で洗い込みながら濾取した。減圧下に乾燥し、標題化合物を 15.46 g得た。
[0302] 'H-NMR (DMSO-d， 40。C) δ： 8.11—8.05 (m， 2H)， 7.50—7.44 (m， 2H)， 2.65 (s， 3H)
6
〇
[0303] (製造例 34)
5-ァミノ- 4-(4-フルオロフェニル )-2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 47]
Figure imgf000073_0001
[0304] 4-クロ口- 6_(4-フルオロフェニル )-2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（5.00 g)をエタノール（200 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド（1.95 g)、およ びトリエチルァミン（4.99 mL)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後室温に 冷却したのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧 下に乾燥し 2- [6_(4-フルオロフェニル )-5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチ ォ]ァセトアミドを得た（3.54 g)。
[0305] 得られた 2- [6_(4-フルオロフェニル )-5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチ ォ]ァセトアミド（3.54 g)に 1,4-ジォキサン（100 mL)、 2M炭酸ナトリウム（40 mL)を加 え、 100°Cにて 3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、溶媒を減圧下に留 去し、水を加え、酢酸ェチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去したところ固体が析出した。析出した固体 を酢酸ェチルにて洗い込みながら濾取し、標題化合物を 1.92 g得た。
[0306] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.77—7.69 (m， 2H)， 7.46-7.37 (m， 2H)， 7.32 (brs, 2H)， 6.1
6
8 (brs, 2H)， 2.60 (s, 3H)。
[0307] (製造例 35)
5-ァミノ- 4-(4-フルオロフェニル )-2- (メチルスルフィエル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 48]
Figure imgf000074_0001
[0308] 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフェニル )-2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド（1.92 g)をジクロロメタン（40 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸（ 1.19 g)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチルを加え、析出し た固体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取し、標題化合物を 1.54 g得た。
[0309] :H-NMR (DMSO— d ) δ： 7.84—7.76 (m， 2H)， 7.48—7.41 (m， 4H)， 6.26 (brs, 2H)， 2.9
6
5 (s， 3H)。
[0310] (製造例 36)
4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6- [4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン- 5-カルボニト リル
[化 49]
Figure imgf000074_0002
[0311] メチルイソチォウレアスルフェート（20.23 g)、メチルシアノアセテート（14.40 g)、およ び 4- (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド（25.31 g)をエタノール（200 mL)に溶解さ せ、炭酸カリウム（20.09 g)を加え、 18時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷 却したのち、析出した固体を濾取し酢酸ェチルで洗浄した。濾取した固体に水を加 え、氷冷下 2規定塩酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄し た。得られた固体を減圧下にて乾燥し 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)- 6_ [4- (トリフルォ ロメチル)フエニル]ピリミジン- 5-カルボ二トリルを薄茶色固体として得た（30.80 g)。
[0312] 4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6- [4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン- 5-カル ボニトリル（30.80 g)にォキシ塩化リン（100 mL)、 N，N_ジメチルァニリン（5 mL)を加 え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、反応液を氷水にあけ、析出 した固体を水で洗い込みながら濾取した。減圧下に乾燥し、標題化合物を 23.95 g 得た。
[0313] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 8.02 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 2.65 (s，
3H)。
(製造例 37)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4- [4- (トリフルォロメチノレ)フエニル]チエノ [2，3-d]ピリミジン-
6-カルボキサミド
[化 50]
Figure imgf000075_0001
[0315] 4-クロ口- 2- (メチルチオ) -6- [4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン- 5-カルボ二 トリル（6.00 g)をエタノール（100 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド（1· 99 g)、およびトリェチルァミン（5.07 mL)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応終了 後室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。
[0316] これを減圧下に乾燥し 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6- [4- (トリフルォロメチル)フエ ニル]ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミドを得た（4.23 g)。
[0317] 得られた 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6- [4- (トリフルォロメチル)フエニル]ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド (4.23 g)に 1,4-ジォキサン（100 mL)、 2M炭酸ナトリウム（30 mL)を加え、 100°Cにて 1時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、水を加え 、酢酸ェチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥 した。溶媒を減圧下に留去したところ固体が析出した。析出した固体を酢酸ェチルに て洗い込みながら濾取し、標題化合物を 0.14 g得た。
[0318] 'H-NMR (DMSO-d， 40。C) δ： 7.93 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.89 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.
27 (brs, 2H)， 6.13 (brs, 2H)， 2.61 (s， 3H)。
[0319] (製造例 38)
4-クロ口- 6-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル
[化 51]
Figure imgf000076_0001
[0320] メチルイソチォウレアスルフェート（6.21 g)、メチルシアノアセテート（4.42 g)、および 3-5-ジメトキシベンズアルデヒド（7.42 g)をエタノール（100 mL)に溶解させ、炭酸力 リウム（6.17 g)を加え、 14時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却したのち、 析出した固体を濾取し酢酸ェチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷冷下 1 規定塩酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得られた 固体を減圧下にて乾燥し 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリ ミジン- 5-カルボ二トリルを薄水色固体として得た。
[0321] 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル にォキシ塩化リン（100 mL)、 N，N-ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 80°Cにて 3時間攪 拌した。反応終了後室温に冷却し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に氷冷下にて水 を加え、析出した固体を水で洗い込みながら濾取した。標題化合物を 5.65 g得た。
[0322] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.11 (s, 2H)， 6.80 (s， 1H)， 3.82 (s， 6H)， 2.64 (s， 3H)。
6
[0323] (製造例 39)
5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 52]
Figure imgf000077_0001
[0324] 4-クロ口- 6-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリル（5· 65 g)をエタノール（60 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド（1.91 g)、お よびトリェチルァミン（4.89 mL)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後室温に 冷却したのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。これを減圧 下に乾燥し 2- [6-(3，5-ジメトキシフエニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィル チォ]ァセトアミドを得た（5.81 g)。
[0325] 得られた 2- [6-(3，5-ジメトキシフエニル) -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィル チォ]ァセトアミド（5.81 g)に 1,4-ジォキサン（200 mL)、 2M炭酸ナトリウム（100 mL) を加え、 80°Cにて 13時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、溶媒を減圧下 に留去し、水を加えたところ固体が析出した。析出した固体を水およびジェチルエー テルにて洗い込みながら濾取し、標題化合物を 2.72 g得た。
[0326] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.28 (brs, 2H)， 6.76 (d， J = 2.0 Hz, 2H)， 6.71 (d， J = 2.0 H z， 1H)， 6.19 (brs, 2H)， 3.80 (s， 6H)， 2.59 (s， 3H)。
[0327] (製造例 40)
5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド
[化 53]
Figure imgf000077_0002
[0328] 5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド（2.60 g)をジクロロメタン（60 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安息香酸 (1.70 g)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチルを加え、析出 した固体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取した。濾液を減圧下に濃縮し、析出し た固体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取し、得られた固体を合わせて、標題化合 物を 1.18 g得た。
[0329] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.49 (brs, 2H)， .6.83 (s， 2H)， 6.75 (s， 1H)， 6.30 (brs, 2H)，
6
3.81 (s， 6H)， 2.95 (s， 3H)。
[0330] (製造例 41)
4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリ ノレ
[化 54]
Figure imgf000078_0001
[0331] メチルイソチォウレアスルフェート（13.62 g)、メチルシアノアセテート（9.69 g)、およ び 4-ベンジルォキシベンズアルデヒド（20.77 g)をエタノール（200 mL)に溶解させ、 炭酸カリウム（13.52 g)を加え、 19時間還流した。反応終了後反応液を室温に冷却し たのち、析出した固体を濾取し酢酸ェチルで洗浄した。濾取した固体に水を加え、氷 冷下 2規定塩酸を加え ρΗ1〜2に調製した。析出した固体を濾取し水で洗浄した。得 られた固体を減圧下にて乾燥し 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -6-ヒドロキシ -2- (メ チルチオ)ピリミジン -5-カルボ二トリルを白色固体として得た（16.98 g)。
[0332] 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ 二トリル（16.98 g)にォキシ塩化リン（50 mL)、 N，N_ジメチルァニリン（5 mL)を加え、 8 0°Cにて 4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し、反応液を氷水にあけ、析出した 固体を水で洗い込みながら濾取した。減圧下に乾燥し、標題化合物を 12.58 g得た。
[0333] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.05 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.48 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.43-7· 39 (m， 2H)， 7.40-7.30 (m， 1H)， 7.25 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 5.24 (s， 2H)， 2.63 (s， 3H)。
[0334] (製造例 42)
5-ァミノ- 4_ [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 55]
Figure imgf000079_0001
[0335] 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -6-クロ口- 2- (メチルチオ)ピリミジン- 5-カルボ二トリ ル（8.00 g)をエタノール（150 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド（2.37 g)、およびトリェチルァミン（6.06 mL)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後 室温に冷却したのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。これ を減圧下に乾燥し 2- [6- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリ ミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミドを得た（6.51 g)。
[0336] 得られた 2- [6- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4 -ィルチオ]ァセトアミド（6.51 g)に 1,4-ジォキサン（150 mL)、 2M炭酸ナトリウム（50 mL)を加え、 100°Cにて 1時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち、水を加え 、酢酸ェチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥 した。溶媒を減圧下に留去したところ固体が析出した。析出した固体を酢酸ェチルに て洗い込みながら濾取し、標題化合物を 1.47 g得た。
[0337] 'H-NMR (DMSO-d， 40。C) δ： 7.63 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.49 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.
45-7.37 (m， 2H)， 7.35 (t， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.24-7.17 (m，4H)， 6.19 (brs, 2H)， 5.21 ( s， 2H)， 2.59 (s, 3H)。
[0338] (製造例 43)
5-ァミノ- 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド [化 56]
Figure imgf000080_0001
5-ァミノ- [4-(4-ベンジルォキシ)フエニル] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（1.47 g)をジクロロメタン（30 mL)に懸濁させ、これにメタクロ口過安 息香酸（1.17 g)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後、メタノールおよびシ リカゲル（10 g)を加え、減圧下に溶媒を留去し、
Figure imgf000080_0002
フィ一にて精製し、標題化合物を 1.52 g得た。
[0340] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.72 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.50 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.49 (br s， 2H)， 7.45-7.40 (m， 2H)， 7.38—7.33 (m， 1H)， 7.25 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 6.35 (brs, 2 H)， 5.23 (brs, 2H)， 2.95 (s, 3H)。
[0341] (製造例 44)
2-(5_シァノ -2-ジメチルァミノ- 6-メチルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミド
[化 57]
Figure imgf000080_0003
[0342] 4-クロ口 -5-シァノ -2-ジメチルァミノ -6-メチルピリミジン [J.A.C.S.、 76、 1879-83(195 4)、 J.Chem.So 、 4845-57(1957)に従って製造] (0.50g)をエタノール（60 mL)に溶解 させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mLメタノール溶液（3.0 mL)、およびトリ ェチルァミン（0.6 mL)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反応終了後室温に冷却し たのち、析出した結晶を濾取した。これを酢酸ェチル -エタノール混合溶媒から再結 晶し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を結晶として得た (0.3 0g)。
[0343] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.51(bs, 1H)、 7.09(bs, 1H)、 3.88(s, 2H)、 3.20(s, 3H)、 3.17( s， 3H)、 2.37(s, 3H)0
[0344] (製造例 45)
2-(5_シァノ -2-ジメチルァミノ- 6-プロピルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミド
[化 58]
Figure imgf000081_0001
[0345] 4-クロ口 -5-シァノ -2-ジメチルァミノ -6-プロピルピリミジン [J.A.C.S.、 76、 1879-83(1 954)、 J.Chem.So 、 4845-57(1957)に従ってェチル 3_ォキソへキサノエートから製造] (0.50g)をエタノール（40 mL)に溶解させ、これに 2-メルカプトァセトアミド 10g/100mL メタノール溶液（4.0 mL)、およびトリェチルァミン（1.0 mL)を加え、 80°Cにて 4時間 攪拌した。反応終了後溶液を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合 物を得た (0.23g)。
[0346] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 7.52(bs, 1H)、 7.09(bs, 1H)、 3.88(s, 2H)、 3.20(s, 3H)、 3.19(
6
s， 3H)、 2.62(t, J = 7.3Hz, 2H)、 1.70(m, J = 7.3Hz, 2H)、 0.93(t, J = 7.3Hz, 3H)。
[0347] (製造例 46)
2-(2-ジメチルァミノ- 5-シァノ -6-フエニルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミド
[化 59]
Figure imgf000081_0002
[0348] 4-クロ口 -5-シァノ -2-ジメチルァミノ -6-フエニルピリミジン [J.A.C.S., 76, 1879-83(19
54)， J.Chem.Soc, 4845-57(1957)に従って合成] (0.50 g)をエタノール (20 mL)に溶解 し 2-メルカプトァセトアミド (10 g/100 mLメタノール溶液， 2.7 mL)、トリェチルァミン (0. 40 g)を加えて 60°Cで 3時間撹拌した。冷却後析出した結晶を濾取、エタノール洗、 乾燥して 2-(2-ジメチルァミノ- 5-シァノ -6-フエニルピリミジン -4-ィルチオ)ァセトアミド を 0.26 g得た。
[0349] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.89— 7.84(m， 2Η)， 7.61- 7.51(m， 4Η)， 7. 12(bs, 1Η)， 3.94(s
6
2Η)， 3.24(s, 6Η)。
[0350] (製造例 47)
4-クロ口- 5-シァノ -6-プロピル- 2- (メチルチオ)ピリミジン
[化 60]
Figure imgf000082_0001
[0351] メチルシアノアセテート（9.41 g)、ブチルアルデヒド（6.84 g)、チォゥレア（7.22 g)、 炭酸カリウム (13.11 g)をエタノール（220 mL)中に加え、 5時間加熱還流した。放冷し、 析出した結晶を濾取し、エタノール、テトラヒドロフランで洗浄した。これを 0.5規定水 酸化カリウム水溶液 (370 mL)に 50°Cで溶解し、冷却後酢酸を滴下して中和し、析出し た結晶を濾取、水洗、乾燥して 5-シァノ -4-ヒドロキシ -2-メルカプト- 6-プロピルピリミ ジンを 7.37 g得た。
[0352] 5-シァノ -4-ヒドロキシ -2-メルカプト- 6-プロピルピリミジン（2.00 g)をエタノール (70 mL)中に懸濁し、 28% NaOMe溶液 (2.20 g)、ョードメタン (1.60 g)を順次滴下した後室 温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶解し、希塩酸で洗 浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。残渣にへキサンを加え、析出した結晶を濾 取、乾燥して 5-シァノ -4-ヒドロキシ- 2- (メチルチオ) -6-プロピルピリミジンを 1.75g得た
[0353] ォキシ塩化リン (4.0 mL)に 5-シァノ -4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ) -6-プロピルピリミジ ン（2.10 g)を加え、 N，N-ジェチルァニリン (2滴)を滴下した後、 80°Cで 1.5時間撹拌 した。反応液を冷却後、氷水中に滴下し、クロ口ホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで 乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化 合物を 1.82 g得た。
[0354] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.90(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.60(s, 3H)， 1.83(sext, J = 7.3 Hz, 2H )， 1.03(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
(製造例 48)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 61]
Figure imgf000083_0001
[0356] 2-メルカプトァセトアミド（10 g/ 100 mL in MeOH solution, 6.50 mL)を減圧濃縮し、 エタノール (50 mL)に溶解した 4-クロ口- 5-シァノ -6-プロピル- 2- (メチルチオ)ピリミジ ン (1.00 g)、トリェチルァミン (0.70g)を加え、 80°Cで 1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し 、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-プロ ピルピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミドを 1 · 1 lg得た。
[0357] 'H-NMR (CDC1 ) δ : 6.37(bs, 1H)， 5.50(bs, 1H)， 3.90(s, 2H)， 2.82(t, 2H)， 2.59(s, 3
H)， 1.80(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.02(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0358] 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-プロピルピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド（1.32 g) を 1 ,4-ジォキサン（70 mL)に懸濁し、 2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (7.00 mL)、 15%水 酸化ナトリウム水溶液 (3滴)を加え、 80°Cで 2.5時間撹拌した。反応液を冷却後、水 (5 0 mL)を加えて減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗した。結晶をクロ口ホルム:メタ ノール = 10 : 1に溶解し、無水硫酸ナトリウム乾燥、減圧濃縮し、エーテルを加えて析 出した結晶を濾取、エーテル洗、乾燥して標題化合物を 1.20 g得た。
[0359] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7. 19 (bs， 2H)， 6.95 (bs， 2H)， 3. 15(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.57
(s， 3H)， 1.79(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0.98 (t， J = 7.3 Hz, 3H)。
[0360] (製造例 49)
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 62]
Figure imgf000084_0001
[0361] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.30g )をジクロロメタン (25 mL)中に懸濁し、室温撹拌下にメタクロ口過安息香酸 (0.239g， 77 %)を加え、 1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥して 5-アミ ノ -2- (メチルスルフィニル) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを 0.2
2 g得た。
[0362] 'H-NMR (DMSO-d ) δ :7.41(bs, 2H)， 7.05(bs, 2H)， 3.29(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.91(s,
6
3H)， 1.83(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0363] (製造例 50)
4-ブチル -6-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン
[化 63]
Figure imgf000084_0002
[0364] メチルシアノアセテート（4.50 g)、バレルアルデヒド（3.91 g)、チォゥレア（3.45 g)、 炭酸カリウム (6.25 g)をエタノール（91 mL)中に加え、 5時間加熱還流した。放冷し、 析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。これを 0.1規定水酸化カリウム 水溶液 (150 mL)に溶解し、酢酸を滴下して中和し、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩 水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して 4-ブチル -5-シァノ -6-ヒドロキ シ -2-メルカプトピリミジンを 2.30 g得た。
[0365] 粗 4-ブチル -5-シァノ -6-ヒドロキシ -2-メルカプトピリミジン (2.30 g)をエタノール (50 mL)中に懸濁し、氷冷下、 28%ナトリウムメトキシド溶液 (3.00 g)、ョードメタン (1.72 g)を 順次滴下した後室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに 溶解し、希塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮して 4-ブチル -5-シァノ -6-ヒ ドロキシ -2_ (メチルチオ)ピリミジンを 2.20g得た。
[0366] ォキシ塩化リン (4.0 mL)に 4-ブチル -5-シァノ -6-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジ ン（2.20 g)を加え、 N，N-ジェチルァニリン (2滴)を滴下した後、 70°Cで 1.5時間撹拌し た。反応液を冷却後、氷水中に滴下し、クロ口ホルムで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して、標題化合物を 1.20 g得た。
[0367] 'H-NMR (CDC1 ) δ : 2.92(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.59(s, 3H)， 1.56(quint, J = 7.3 Hz, 2
H)， 1.43(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0368] (製造例 51)
5-ァミノ- 4-ブチル _2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド
[化 64]
Figure imgf000085_0001
[0369] 4-ブチル -6-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン ( 1.20 g)、 2-メルカプトァセト アミド（0.55 g)をエタノール (60 mL)に溶解し、トリェチルァミン (0.65 g)を滴下した後、 8 0°Cで 1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し (ca 25 mL)、析出した結晶を濾取、エタノー ル洗、乾燥して 2- [6-ブチル -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセト アミドを 1. 13g得た。
[0370] 2- [6-ブチル -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド（1. 13 g) を 1 ,4-ジォキサン（45 mL)に溶解し、 2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (7 mL)を加え、 80 °Cで 1.5時間撹拌した。反応液を冷却後、水 (40 mL)を加えて減圧濃縮し、析出した 結晶を濾取、水洗した。結晶をクロ口ホルム：メタノール = 10 : 1に溶解し、無水硫酸 ナトリウム乾燥、減圧濃縮して標題化合物を 1.05 g得た。
[0371] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7. 19 (bs， 2H)， 6.94 (bs， 2H)， 3. 17(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.57
(s， 3H)， 1.74(quint, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.40(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0.92(t, J = 7.3 Hz,
3H)。 [0372] (製造例 52)
5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 65]
Figure imgf000086_0001
[0373] 5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.78 g) をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、メタクロ口過安息香酸 (0.67g， 77%)を加え、室温で 30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て 5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ドを 0.79 g得た。
[0374] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.41(bs, 2H)， 7.04(bs, 2H)， 3.31(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.91(s,
6
3H)， 1.78(quint, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.41(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H
)。
[0375] (製造例 53)
4-クロ口- 5-シァノ -6-ェチル -2- (メチルチオ)ピリミジン
[化 66]
Figure imgf000086_0002
[0376] メチルシアノアセテート（5.0 g)、プロピオンアルデヒド（2·93 g)、チォゥレア（3.84 g) 、炭酸カリウム (6.97 g)をエタノール（100 mL)中に加え、 5時間加熱還流した。放冷し 、析出した結晶を濾取、エタノール、テトラヒドロフランで洗浄した。これを 3%水酸化 ナトリウム水溶液 (110 mL)に溶解し、酢酸を滴下して中和し、析出した結晶を濾取、 水洗、乾燥して 5-シァノ -6-ェチル -4-ヒドロキシ -2-メルカプトピリミジンを 1.92 g得た [0377] 5-シァノ -6-ェチル -4-ヒドロキシ -2-メルカプトピリミジン (1.92g)をエタノール (60 mL) 中に懸濁し、 28%ナトリウムメトキシド溶液 (2.30 g)、ョードメタン (1.66 g)を順次滴下し た後室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルム：エタノール = 10 : 1に溶解し、希塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後濃縮した。残渣にへキサ ンを加え、析出した結晶を濾取、乾燥して 5-シァノ -6-ェチル -4-ヒドロキシ -2- (メチル チォ)ピリミジンを 1.70g得た。
[0378] ォキシ塩化リン (4.0 mL)に 5-シァノ -6-ェチル -4-ヒドロキシ -2- (メチルチオ)ピリミジ ン (1.70 g)を加え、 N，N-ジェチルァニリン (2滴)を滴下した後、 70°Cで 1.5時間撹拌し た。反応液を冷却後、氷水中に滴下し、クロ口ホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合 物を 1.46 g得た。
[0379] 'H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.97(q, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.61(s, 3H)， 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[0380] (製造例 54)
5-ァミノ- 4-ェチル _2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド
[化 67]
Figure imgf000087_0001
[0381] 2-メルカプトァセトアミド（0.75 g)、 4-クロ口- 5-シァノ -6-ェチル -2- (メチルチオ)ピリミ ジン (1.46 g)をエタノール (60 mUに 50°Cで溶解し、トリェチルァミン (1.03 g)を滴下して 3時間撹拌した。室温まで冷却し、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して 2- [ 5-シァノ -6-ェチル -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミドを 1. 16g得た。
[0382] 2- [5_シァノ -6-ェチル -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド (1. 16 g)を 1 ,4-ジォキサン（50 mL)に懸濁し、 2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (6.60 mL)、 15%水酸 化ナトリウム水溶液 (3滴)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。反応液を冷却後、水 (50 mL )を加えて減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗した。結晶をクロ口ホルム:メタノー ル = 10 : 1に溶解し、無水硫酸ナトリウム乾燥、減圧濃縮して析出した結晶を濾取、 エーテル洗、乾燥して標題化合物を 1.07 g得た。
[0383] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.19 (bs， 2H)， 6.97 (bs， 2H)， 3.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.57
(s， 3H)， 1.28 (t， J = 7.3 Hz, 3H)。
[0384] (製造例 55)
4, 6-ジクロロ- 5-ホルミノレ- 2- (メチルチオ)ピリミジン
[化 68]
Figure imgf000088_0001
[0385] 氷冷撹拌下、ォキシ塩化リン (18.0 g)に N，N-ジメチルホルムアミド (3.30 g)を滴下し、 室温で 30分撹拌した。氷冷下、 S-メチルチオバルビツール酸 (2.50 g)を加え、室温で 30分、 80°Cで 4時間反応させた。反応液を氷水中に少しずつ注ぎ、 30分撹拌した後、 クロ口ホルムで抽出した。水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去して得た残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 1.83g得た。
[0386] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 10.38 (s， 1H)， 2.64 (s， 3H)。
[0387] (製造例 56)
4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン
[化 69]
Figure imgf000088_0002
4, 6-ジクロロ -5-ホルミル- 2- (メチルチオ)ピリミジン (2.22 g)を酢酸 (13.0 mL)に溶解 し、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (0.78 g)の水溶液 (1 mL)を室温で滴下した。 50°Cに加温 後室温で 30分撹拌し、反応液に水 (9.5 mL)を加え、氷冷した。析出した結晶を濾取 、水洗、乾燥してォキシムを得た。母液を濃縮し、クロ口ホルムに溶解後、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去して得た残渣を少量 のジクロロメタン，へキサンで再結晶してさらにォキシムを得た。 total 2.24g。 [0389] 得られたォキシム (2.20 g)にチォユルクロリド (4.0 mL)を滴下し、 80°Cで 1.5時間撹 拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶解、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 1.82 g得た。
[0390] 'H-NMR (CDC1 ) δ :2.63 (s， 3H)。
[0391] (製造例 57)
2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-ピペリジノピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド
[化 70]
Figure imgf000089_0001
4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン (1.69 g)をエタノール (60 mL)中に 加え、室温で撹拌しつつ、ピぺリジン (1.40 g)を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液 を濃縮し、クロ口ホルムに溶解した後、希塩酸で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶 媒を留去した。得られた結晶を、ジクロロメタン-へキサンから再結晶し、さらに母液を
Figure imgf000089_0002
ペリジノピリミジンを 2.01 g得た。
[0393] 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-ピペリジノピリミジン (2.01 g)、 2-メルカプトァセ トアミド (1.07 g)、トリェチルァミン (1.21 g)をエタノール (80 mU中に加え、 80°Cで 1時間 撹拌した。冷却後、反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して 標題化合物を 1.72g得た。
[0394] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.71(bs, 1H)， 5.37(bs, 1H)， 3.94— 3.87(m， 4H)， 3.81(s, 2H)， 2.
49(s， 3H)， 1.77-1.64(m, 6H)。
[0395] (製造例 58)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド
[化 71]
Figure imgf000090_0001
[0396] 2- [5_シァノ -2- (メチルチオ) -6-ピペリジノピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド (1.72 g )を 1,4-ジォキサン（70mL)に懸濁させ、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (10 mL)を加えて 80 °Cで 1.5時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、有機溶媒を減圧留去して析出し た結晶を濾取、水洗した。これをクロ口ホルム：メタノール = 9 : 1に溶解し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後濃縮した。エーテルを加え、析出した結晶を濾取、乾燥して標題 化合物を 1.67 g得た。
[0397] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.02(bs, 2H)， 6.70(bs, 2H)， 3.51— 3.38(m， 4H)， 2.52(s, 3H)，
6
1.72-1.56(m, 6H)。
[0398] (製造例 59)
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 72]
Figure imgf000090_0002
[0399] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (1.6 0 g)をジクロロメタン (120 mUに懸濁し、メタクロ口過安息香酸 (1.20g， 77%)を加えて室 温で 20時間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して、標題化合物を 1.15 g得た。
[0400] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.19(bs, 2H)， 6.79(bs, 2H)， 3.62— 3.53(m， 4H)， 2.86(s, 3H)
6
1.72-1.58(m, 6H)。
[0401] (製造例 60) 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-モルホリノピリミジン _4-ィルチオ]ァセトアミド
[化 73]
Figure imgf000091_0001
[0402] 4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン (0.80 g)、モルホリン (0.66 g)を使用 し、（製造例 57)と同様に反応、後処理して 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-モル ホリノピリミジンを粗結晶として 1.00 g得た。
[0403] 粗 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-モルホリノピリミジン (1.00 g)、 2-メルカプトァ セトアミド (0.40 g)、トリェチルァミン (0.70 g)をエタノール (60 mL)中に加え、 80°Cで 1.5 時間撹拌した。冷却後、析出した結晶を濾取、エタノール洗、乾燥して標題化合物を 0.86 g得た。
[0404] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 7.51(bs, 1H)， 7.11(bs, 1H)， 3.87(t, J = 4.4Hz, 4H)， 3.67(t,
6
J = 4.4Hz, 4H)， 3.24 (s， 2H)， 2.49 (s， 3H)。
[0405] (製造例 61)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド
[化 74]
Figure imgf000091_0002
[0406] 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-モルホリノピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミド (0.92 g )を 1,4-ジォキサン（40mL)に懸濁させ、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (5 mL)を加えて 80°C で 30分、 15%水酸化ナトリウム水溶液 (2滴)を加えてさらに 30分撹拌した。反応液を 冷却後、水を加え、有機溶媒を減圧留去して析出した結晶を濾取、水洗した。これを クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、エーテ ルを加え、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を 0.92 g得た。
[0407] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.06(bs, 2H)， 6.74(bs, 2H)， 3.76(t, J = 4.4Hz, 4H)， 3.50(t,
J = 4.4 Hz, 4H)， 2.52(s, 3H)。
[0408] (製造例 62)
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 75]
Figure imgf000092_0001
[0409] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.8 2 g)を使用し、（製造例 59)と同様に反応して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミドを 0.55 g得た。
[0410] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.44(bs, 2H)， 5.47(bs, 2H)， 3.88(t, J = 4.4 Hz, 4H)， 3.62(t, J =
4.4 Hz, 4H)， 2.97(s, 3H)。
[0411] (製造例 63)
4-ベンジルォキシ -6-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン
[化 76]
Figure imgf000092_0002
4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン (0.30 g)、ベンジルアルコール (0.15 g)をジクロロメタン (2 mL)に溶解し、氷冷攪拌下に N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0 .18 g)を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、飽和塩化ァ ンモユウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 0.31 g得た。
[0413] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 7.48— 7.34(m， 5H)， 5.56(s, 2H)， 2.58(s, 3H)。
[0414] (製造例 64)
5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 77]
Figure imgf000093_0001
[0415] 4-ベンジルォキシ -6-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン (1.47 g)、 2-メルカプ トァセトアミド（0.63 g)をエタノール (80 mUに 50°Cで溶解し、 N，N_ジイソプロピルェチ ルァミン (0.90 g)を滴下した後、 80°Cで 4時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した結 晶を濾取、エタノール洗して 2- [6-ベンジルォキシ -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジ ン- 4-イノレチォ]ァセトアミドを 0.77 g得た。
[0416] 2- [6-ベンジルォキシ -5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド（ 0.77 g)を 1,4-ジォキサン (70 mL)に懸濁し、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 (4.0 mL)、 15% 水酸化ナトリウム水溶液 (7滴)を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。反応液を冷却後、水を 加え、溶媒を減圧留去し、水中に生成した結晶を濾取、水洗した。クロ口ホルム:メタ ノール = 10 : 1に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して標題化合物 0.73 gを得た。
[0417] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.54_7.49(m， 2H)， 7.43- 7.32(m， 3H)， 7.06(bs, 2H)， 6.78(bs
， 2H)， 5.64(s, 2H)， 2.55(s, 3H)。
[0418] (製造例 65)
4-クロ口- 5-シァノ -6-(4-シァノベンジルォキシ) -2- (メチルチオ)ピリミジン
[化 78]
Figure imgf000094_0001
4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン (1.00 g)、 4-シァノベンジルアルコ ール (0.70 g)をジクロロメタン (7 mL)に溶解し、氷冷攪拌下に N，N-ジイソプロピルェチ ルァミン (0.70 g)を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、飽 和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残
Figure imgf000094_0002
標題化合物を 1.01 g得た。
[0420] Ή-NMR (CDC1 ) δ： 7.71(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.56(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 5.59(s, 2H)，
3
2.58(s, 3H)。
[0421] (製造例 66)
5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 79]
Figure imgf000094_0003
[0422] 4-クロ口- 5-シァノ -6_(4-シァノベンジルォキシ) -2- (メチルチオ)ピリミジンを使用し、
(製造例 64)と同様にして標題化合物を得た。
[0423] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.86(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.69(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.07(bs,
2H)， 6.84(bs, 2H)， 5.72(s, 2H)， 2.51(s, 3H)。
[0424] (製造例 67)
Figure imgf000094_0004
[化 80]
Figure imgf000095_0001
[0425] 4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン (1.00 g)、 2,2,2-トリフルォロェタノ ール (0.70 g)を使用し、（製造例 63)と同様にして標題化合物を 1.05 g得た。
[0426] 'H-NMR (CDC1 ) δ ： 4.91(q, J = 8.8 Hz, 2H)， 2.60(s, 3H)。
[0427] (製造例 68)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 81]
Figure imgf000095_0002
[0428] 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(2，2，2- ：ジンを使用し 、（製造例 64)と同様にして標題化合物を得た。
[0429] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 7.14(bs, 2H)， 6.66(bs, 2H)， 5.26(q, J = 8.8 Hz, 2H)， 2.59(s
， 3H)。
[0430] (製造例 69)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(4-メトキシフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキ サミド
[化 82]
Figure imgf000095_0003
[0431] 4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-メトキシフエノールを使用し、（ 製造例 63)(製造例 64)と同様にして標題化合物を得た。
[0432] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.26(d, J = 9.3 Hz, 2H)， 7.11(bs, 2H)， 7.02(d, J = 9.3 Hz:
2H), 6.97(bs, 2H), 3.97(s， 3H)， 2.38(s, 3H)。
[0433] (製造例 70)
5-ァミノ- 4-(4-フルオロフエノキシ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 83]
Figure imgf000096_0001
[0434] 4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン， 4-フルオロフェノールを使用し（ 製造例 64)と同様にして、標題化合物を得た。
[0435] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.43-7.37(m, 2H)， 7.32(t, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.12(bs, 2H)， 6
• 99(bs， 2H), 2.37(s, 3H)。
(製造例 71)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4- [4- (トリフルォロメチル)ベ
ミジン- 6-カルボキサミド
[化 84]
Figure imgf000096_0002
4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン、 4- (トリフルォロメチノレ)ベンジルァ ルコールを使用し、（製造例 63)と同様にして 4-クロ口- 5_シァノ -6_ [4- (トリフルォロメ チル)ベンジルォキシ] -2- (メチルチオ)ピリミジンを得た（収率 79%)。
[0438] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 7.67(d, J = 7.8 Hz, 2H)， 7.57(d, J = 7.8 Hz, 2H)， 5.60(s, 2H)，
2.58(s, 3H)。
[0439] 以後、（製造例 64)と同様にして標題化合物を得た (収率 55%)。
[0440] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.79— 7.70(m， 4H)， 7.07(bs, 2H)， 6.84(bs, 2H)， 5.73(s, 2H)
2.52(s, 3H)。
[0441] (製造例 72)
4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(4-ニトロベンジルォキシ)ピリミジン
[化 85]
Figure imgf000097_0001
[0442] 4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ニトロべンジルアルコールを使 用し、（製造例 63)と同様にして標題化合物を得た。
[0443] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 8.27(d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.62(d, J = 8.4 Hz, 2H)， 5.64(s, 2H)，
2.58(s, 3H)。
[0444] (製造例 73)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 86]
Figure imgf000097_0002
[0445] 4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6_(4-ニトロベンジルォキシ)ピリミジンを使用し、 ( 製造例 64)と同様にして標題化合物を得た。
[0446] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.25(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 8.77(d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.08(bs,
2H)， 6.86(bs, 2H)， 5.77(s, 2H)， 2.51(s, 3H)。 [0447] (製造例 74)
4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ) -6-(3-チェニルメトキシ)ピリミジン
[化 87]
Figure imgf000098_0001
[0448] 4, 6-ジクロロ- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン、 3_チォフェンメタノールを使用し
、（製造例 63)と同様にして標題化合物を得た。
[0449] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 7.41(d, 1H 7.35(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H 7.16(d, J = 4.9 Hz
1H 5.56(s, 2H 2.60(s, 3H)。
[0450] (製造例 75)
5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3-チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 88]
Figure imgf000098_0002
[0451] 2-メルカプトァセトアミド（0.48 g)をエタノール (60 mL)に 40°Cで溶解し 4-クロ口- 5_シ ァノ -2- (メチルチオ) -6-(3_チェニルメトキシ)ピリミジン (1.30 g)のジクロロメタン (2 mL) 溶液を加え、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0.79 g)を滴下した後、 80°Cで 1時間撹 拌した。反応液を室温まで冷却後、析出結晶を濾取、エタノール洗して 2- [5 -シァノ- 2- (メチルチオ) -6-(3_チェニルメトキシ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセトアミドを 1.46 g得 た。
[0452] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.62(bs, 1H 7.56(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H 7.59— 7.54(bs 1H)， 7.19(d, J = 4.9 Hz, 1H)， 7.17(bs, 1H)， 5.52(s, 2H)， 4.01(s, 2H)， 2.59(s, 3H)。
[0453] 2- [5-シァノ -2- (メチルチオ) -6_(3-チェニルメトキシ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセト アミド (1.46 g)を 1,4-ジォキサン (120 mL)に加え、 80°Cで撹拌しつつ、 2 M炭酸ナトリ ゥム水溶液（ 5.0 mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液 (4滴)を加え、さらに 2時間撹拌し た。反応液を冷却後、水を加え、溶媒を減圧留去し、水 (80 mL)中に生成した結晶を 濾取、水洗した。クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1(100 mL)に加温溶解し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し (15 mL)、析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合 物 1.33 gを得た。
[0454] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.65(bs, 1H)， 7.56(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H)， 7.27(d, J = 4.9
Hz, 1H)， 7.05(bs, 2H)， 6.74(bs, 2H)， 5.63(s, 2H)， 2.57(s, 3H)。
[0455] (製造例 76)
5-ァミノ- 4-クロ口- 2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 89]
Figure imgf000099_0001
[0456] 2-メルカプトァセトアミド (0.71 g)のエタノール (80 mL)溶液に、 4, 6_ジクロロ- 5_シァ ノ -2- (メチルチオ)ピリミジン (1.50 g)のエタノール (60 mL)溶液を加え、氷冷撹拌下にト リエチルァミン (0.90 g)を滴下し、室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取、ェタノ ール洗、乾燥して 2- [4-クロ口- 5_シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン -4-ィルチオ]ァセト アミドを 1.74 g得た。
[0457] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.62(bs, 1H)， 7.23(bs, 1H)， 4.06(s, 2H)， 2.60(s, 3H)。
6
[0458] 2- [4-クロ口- 5-シァノ -2- (メチルチオ)ピリミジン- 4-ィルチオ]ァセトアミド (1.95 g)を 1 ，4-ジォキサン：エタノール = 8 : 7中に懸濁し、炭酸ナトリウム (1.40 g)を加えて 80°Cで 3.5時間撹拌した。冷却後、反応液に水 (60 mL)を加え、 1,4-ジォキサンを減圧留去し 、水層に生成した黄色結晶を濾取、水洗、乾燥して標題化合物を 1.85 g得た。
[0459] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.30(bs, 2H)， 7.10(bs, 2H)， 2.59(s, 3H)。
6
[0460] (製造例 77) 5-ァミノ- 4-エトキシ _2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド
[化 90]
Figure imgf000100_0001
[0461] 5-ァミノ- 4-クロ口- 2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (1.85 g) をエタノール (100 mL)に懸濁し、ナトリウムエトキシド EtOH溶液 (0.35g Naから調製)を 加えて、 60°Cで 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム：エタノール = 20 : 1に溶解し、希塩酸で洗浄した。水層をクロ口ホルム：エタノール = 10 : 1で 2回抽 出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をカラム クロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸ェチルカ 析出した結晶を濾取して標題化 合物を 1.22 g得た。
[0462] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.04(bs, 2H)， 6.78(bs, 2H)， 4.58(q, J = 6.8 Hz, 2H)， 2.56(s
， 3H)， 1.42(t, J = 6.8Hz, 3H)。
[0463] (製造例 78)
5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 91]
Figure imgf000100_0002
[0464] 5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.27 g)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、室温撹拌下にメタクロ口過安息香酸 (0.24g)を加 え 1時間反応させた。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥して 5-ァミノ- 4-ェ トキシ -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを 0.21 g得た
[0465] H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.24(bs, 2H)， 6.88(bs, 2H)， 4.66(dq, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.91( s， 3H)， 1.45(t, J = 7.3Hz, 3H)。
(製造例 79)
5-ァミノ- 4-(2-メトキシエトキシ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサ ミド、
[化 92]
Figure imgf000101_0001
[0467] ナトリウム (0.15 g)を 2-メトキシエタノール (5.0 g)に溶解し 5_ァミノ- 4-クロ口- 2- (メチル チォ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.50 g)を加えて 40°Cで 1時間撹拌し た。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し (2回)、合わ せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。析出した結晶を濾取し、少量 のクロ口ホルムで洗浄して、標題化合物 0.35 gを得た。
[0468] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.05(bs, 2H)， 6.75(bs, 2H)， 4.69- 4.63(m， 2H)， 3.79_3.75(m
6
， 2H)， 3.32(s, 3H)， 2.56(s, 3H)。
[0469] (製造例 80)
5-ァミノ- 4-[N-メチル -N-(2-メエトキシェチル)ァミノ] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-カルボキサミド
[化 93]
Figure imgf000101_0002
5-ァミノ- 4-クロ口- 2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.50 g) 、 N-(2-メトキシェチル)メチルァミン (0.25 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0.30 g) をエタノール (20 mL)中に加え、 70°Cで 1時間、 80°Cで 4時間撹拌した。反応液を濃縮 し、クロ口ホルム：エタノール = 9 : 1に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣
一で精製して、標題化合物を 0.36 g得た。
[0471] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.91(bs, 2H)， 5.23(bs, 2H)， 3.71— 3.60(m， 4H)， 3.38(s, 3H)， 3.
09(s, 3H), 2.58(s, 3H)。
[0472] (製造例 81)
5-ァミノ- 4- [3- (ァセトアミド)プロピルァミノ] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド
[化 94]
Figure imgf000102_0001
[0473] 5-ァミノ- 4-クロ口 -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド (0.75 g) 、 1,3-ジァミノプロパン (1.01 g)をエタノール (30 mUに溶解し、 N，N-ジイソプロピルェ チルァミン（0.52 g)を滴下して 40°Cで 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロ口 ホルム：メタノール = 10 : 1に溶解し、水洗した。水層をクロ口ホルム：メタノール = 10 : 1で 3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した残渣を カラムクロマトグラフィーで精製して 5-ァミノ- 4-(3_ァミノプロピルァミノ) -2- (メチルチオ )チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミドを 0.61 g得た。
[0474] 5-ァミノ- 4-(3_ァミノプロピルァミノ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド (0.61 g)をピリジン (10 mL)に溶解し、無水酢酸 (0.20 g)を加えて室温で一夜 放置した。反応液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム:メタノール = 10 : 1に溶解し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロ口ホルム：メタノール = 10 : 1で 3回抽 出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して、少量のクロ口ホルム中で粉体にして、標題化 合物を 0.21 g得た。
[0475] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.84(br, 1H)， 7.26(br, 1H)， 7.02(br, 2H)， 6.95(br, 2H)， 3.5
0(t， J = 6.8 Hz, 2H)， 3.15— 3.06(m， 2H)， 2.48(s, 3H)， 1.81(s, 3H)， 1.73(quint, J = 6.8 Hz, 2H)0
[0476] (製造例 82)
5-ァミノ- 4- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d ]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 95]
Figure imgf000103_0001
[0477] 5-ァミノ- 4-クロ口- 2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.70 g) 、ピペラジノエタノール (0.35 g)を使用し、（製造例 81)と同様にして 40°Cで 1時間反応 させ、後処理して標題化合物を 0.42 g得た。
[0478] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.03(bs, 2H)， 6.70(bs, 2H)， 4.35(t, J = 5.4 Hz, 1H)， 3.55—3
6
• 47(m， 6H)， 2.61- 2.54(m， 4H)， 2.51(s, 3H)， 2.45(t, J = 5.9 Hz, 2H)。
[0479] (製造例 83)
5-ァミノ- 4- (ェチルァミノ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 96]
Figure imgf000103_0002
[0480] 5-ァミノ- 4-クロ口- 2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (1.00 g) 、ェチルァミン (70%水溶液， 0.50 g)をエタノール (30 mL)中に加え、 50°Cで 30分撹拌 した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をカラムク 口マトグラフィ一で精製し、少量のクロ口ホルム，ジェチルエーテルで粉体にして、標 題化合物を 0.45 g得た。 [0481] Ή-NMR (DMSO— d ) δ： 7.23(bs, 1H)， 7.03(bs, 2H)， 6.97(bs, 2H)， 3.58- 3.48(m， 2H
6
)， 2.48(s, 3H)， 1.21(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0482] (実施例 1)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 97]
Figure imgf000104_0001
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.14 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプロピルェ チルァミン（0.5 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.13 g)を加え、 80°Cにて 1 2時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた
Figure imgf000104_0002
標題化合物を結晶として得た（
36 mg)。
[0484] 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 8.07 (d， J = 2.0 Hz, 1H)、 7.49 (d， J = 4.0 Hz, 1H)、 7.35 (br s， 2H)、 7.03 (brs, 2H)、 6.82 (dd， J = 2.0 Hz, 4.0 Hz, 1H)、 4.16—4.12 (m， 4H)、 2.52- 2.48 (m， 4H)。
[0485] (実施例 2)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 98]
Figure imgf000104_0003
[0486] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.11 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプロピルェ チルァミン（0.5 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（93 mg)を加え、 80°Cにて 12時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得 た (70 mg)。
[0487] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.04 (d， J = 2.0 Hz, 1H)、 7.43 (d， J = 4.0 Hz, 1H)、 7.30 (br
6
s， 2H)、 6.98 (brs, 2H)、 6.79 (dd， J = 2.0 Hz, 4.0 Hz, 1H)、 4.77—4.74 (m， 1H)、 4.35- 4.25 (m， 2H)、 3.80-3.70 (m， 1H)、 3.41-3.36 (m， 2H)、 1.85-1.75 (m， 2H)、 1.42-1.32 (m， 2H)。
[0488] (実施例 3)
tert-ブチル l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル )-4-ピペリジルカルバメート
[化 99]
Figure imgf000105_0001
[0489] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.25 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプロピルェ チルァミン（0.5 mL)、および 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン（0.31 g)を加え、 80°Cにて 8時 間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（0. 35 g)。
[0490] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.04 (d， J = 2.0 Hz, 1H)、 7.43 (d， J = 3.0 Hz, 1H)、 7.31 (br
6
s， 2H)、 6.97 (brs, 2H)、 6.85 (d， J = 7.2 Hz, 1H)、 6.79 (dd， J = 2.0 Hz, 3.0 Hz, 1H)、 4.62-4.59 (brm, 2H)、 3.60—3.50 (brm, 1H)、 3. 13—3.06 (m， 2H)、 1.83—1.81 (brm, 2H) 、 1.39 (s， 9H)、 1.35- 1.30 (m， 2H)。 [0491] (実施例 4)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-アミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 100]
Figure imgf000106_0001
[0492] tert-ブチル 1-(5_ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィ ル) -4-ピペリジルカルバメート（0.25 g)をジクロロメタン（2 mL)に溶解させ、 6N塩酸 (2 mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調整し、析出した結晶を水、ジェチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を結晶 として得た (72 mg)。
[0493] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.05 (d， J = 2.0 Hz, 1H)、 7.44 (d， J = 3.6 Hz, 1H)、 7.32 (br s， 2H)、 6.99 (brs, 2H)、 6.80 (dd， J = 2.0 Hz, 3.6 Hz, 1H)、 4.64-4.60 (brm, 2H)、 3.1 1-3.00 (m， 3H)、 1.88-1.84 (m， 2H)、 1.35-1.25 (m， 2H)。
[0494] (実施例 5)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 101]
Figure imgf000106_0002
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.11 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプロピルェ チルァミン（0.5 mL)およびモルホリン（0.1 mL)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。反 応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製した。これにジェチルエーテルを加え、析出した結晶 をジェチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を得た（59 mg)。
[0496] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.05 (d， J = 2.0 Hz), 7.47 (d， J = 3.6 Hz, 1H)、 7.35 (brs, 2
H)、 7.02 (brs, 2H)、 6.80 (dd， J = 2.0 Hz, 3.6 Hz, 1H)、 3.81-3.79 (m， 4H)、 3.70—3.6 7 (m， 4H)。
[0497] (実施例 6)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 102]
Figure imgf000107_0001
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.10 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（1 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.12 mL)、および N-メチルビペラジン（51 uL)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反 応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（84 mg)。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.05 (d， J = 2.0 Hz, 1H)、 7.45 (d， J = 2.8 Hz, 1H)、 7.33 (br s， 2H)、 7.01 (brs, 2H)、 6.80 (dd， J = 2.0 Hz, 2.8 Hz, 1H)、 3.85—3.78 (brm, 4H)、 2.4 3-2.35 (brm, 4H)、 2.22 (s， 3H)。
[0499] (実施例 7)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 103]
Figure imgf000107_0002
[0500] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.10 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（1 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン（ 0.12 mL)、および N-ホルミルピぺラジン（46 uL)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反 応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（30 mg)。
[0501] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.12 (s， 1H)、 8.07 (d， J = 1.6 Hz, 1H)、 7.51 (d， J = 2.8 Hz,
1H)、 7.35 (brs, 2H)、 7.02 (brs, 2H)、 6.82 (dd， J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 3.92-3.86 (brm, 2H)、 3.86-3.80 (brm, 2H)、 3.53-3.45 (brm, 4H)。
[0502] (実施例 8)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(3_ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 104]
Figure imgf000108_0001
[0503] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.10 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（1 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン（ 0.12 mL)、および 3-ヒドロキシピペリジン（47 mg)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。 反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（99 mg)。
[0504] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.05 (d， J = 2.0 Hz, 1H)、 7.42 (d， J =3.6 Hz, 1H)、 7.30 (brs
， 2H)、 6.98 (brs, 2H)、 6.80 (dd， J = 2.0 Hz, 3.6 Hz, 1H)、 4.94 (d， J = 4.4 Hz, 1H)、 4 .50-4.40 (brm, 1H)、 4.36-4.26 (brm, 1H)、 3.55-3.45 (brm, 1H)、 3.22-3.12 (brm, 1H )、 3.10-3.00 (brm, 1H)、 1.95-1.85 (brm, 1H)、 1.80-1.70 (brm, 1H)、 1.46-1.38 (brm,
2H)。
[0505] (実施例 9)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ [化 105]
Figure imgf000109_0001
[0506] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.15 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.5 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.10 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌し た。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（58 mg)。
[0507] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.27 (s， 1H)、 7.89—7.87 (m， 1H)、 7.05 (brs, 2H)、 6.96-6.95
6
(m， 1H)、 6.54 (brs, 2H)、 4.14-4.11 (m， 4H)、 2.48-2.45 (m， 4H)。
[0508] (実施例 10)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 106]
Figure imgf000109_0002
[0509] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.20 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.5 mL)、 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.13 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。 反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（0.16 g)。
[0510] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.22 (s、，1H)、 7.88—7.86 (m， 1H)、 6.99 (brs, 2H)、 6.93—6.90
6
(m， 1H)、 6.50 (brs, 2H)、 4.78—4.72 (m， 1H)、 4.35—4.25 (m， 2H)、 3.80—3.70 (m， 1H) 、 3.43-3.32 (m， 2H)、 1.85-1.75 (m， 2H)、 1.42-1.32 (m， 2H)。
[0511] (実施例 11 )
tert-ブチル l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル )-4-ピペリジルカルバメート
[化 107]
Figure imgf000110_0001
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.38 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（4 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (1 mL)、および 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン（0.35 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。 反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和 食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた 残渣にジェチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物を得た（0.37g)
[0513] Ή-NMR (DMSO—d ) δ： 8.23 (s， 1H)、 7.89—7.85 (m， 1H)、 7.01 (brs, 2H)、 6.95-6.90
6
(m， 1H)、 6.86 (d， J = 6.8 Hz, 1H)、 6.50 (brs, 2H)、 4.65-4.55 (m， 2H)、 3.60—3.50 (m: 1H)、 3.12-3.02 (m， 2H)、 1.85-1.75 (m， 2H)、 1.39 (s， 9H)、 1.33-1.27 (m， 2H)。
[0514] (実施例 12)
5-ァミノ- 4-(3_チェニル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 108]
Figure imgf000110_0002
[0515] 5-ァミノ- 4-(3_チェニル) -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド (0.20 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにトリェチルァ ミン（0.5 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.13 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪 拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として得た（94 mg)。
[0516] :H-NMR (DMSO— d ) δ： 8.04-8.03 (m， 1H)、 7.78—7.75 (m， 1H)、 7.48—7.45 (m， 1H)
6
、 7.04 (brs, 2H)、 6.30 (brs, 2H)、 4.14-4.11 (m， 4H)、 2.48—2.45 (m， 4H)。
[0517] (実施例 13)
5-ァミノ- 4-(3_チェニル) _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 109]
Figure imgf000111_0001
[0518] 5-ァミノ- 4-(3_チェニル) -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド（0.20 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプロピ ルェチルァミン（0.5 mL)および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.12 g)を加え、 80°C にて 5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶として 得た (0.16 g)。
[0519] 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 8.00—7.99 (m， 1H)、 7.76—7.74 (m， 1H)、 7.44-7.43 (m， 1H)
6
、 6.99 (brs, 2H)、 6.25 (brs, 2H)、 4.75 (d， J = 4.0 Hz, 1H)、 4.35-4.25 (m， 2H)、 3.80- 3.70 (m， 1H)、 3.43-3.33 (m， 2H)、 1.85-1.75 (m， 2H)、 1.43-1.33 (m， 2H)。
[0520] (実施例 14)
tert-ブチル l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(3-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2- ィル) -4-ピペリジルカルバメート
Figure imgf000112_0001
[0521] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(3-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド (0.52 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（6 mL)に溶解させ、これにトリェチルァ ミン（1.5 mL)、および 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン（0.46 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌 した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。さらにジェチルエーテルを加え、析出 した結晶を濾取し、標題化合物を結晶として得た（0.46g)。
[0522] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.00 (d， J = 2.4 Hz, 1H)、 7.75 (dd， J = 5.2 Hz, 2.4 Hz, 1H)
、 7.44 (d， J = 5.4 Hz, 1H)、 6.99 (brs, 2H)、 6.85 (d， J = 8.0 Hz, 1H)、 6.25 (brs, 2H)、 4.65-4.55 (m， 2H)、 3.62—3.50 (m， 1H)、 3.13—3.03 (m， 2H)、 1.85—1.75 (m， 2H)、 1.38 (s， 9H)、 1.33-1.28 (m， 2H)。
[0523] (実施例 15)
5-ァミノ- 4-(3_チェニル) _2-(4-アミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 111]
Figure imgf000112_0002
[0524] tert-ブチル 1-[5_ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3_チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2- ィル] -4-ピペリジルカルバメート (0.43 g)をジクロロメタン（8 mL)に溶解させ、トリフル ォロ酢酸（1 mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留 去し、水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調整した。析出した結晶を水、エタ ノール、およびジェチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を得た（0.29 g)。
[0525] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.01—7.98 (m， 1H)、 7.76—7.74 (m， 1H)、 7.44-7.43 (m， 1H) 、 6.99 (brs, 2H)、 6.25 (brs, 2H)、 4.63—4.53 (m， 2H)、 3.13—3.03 (m， 2H)、 3.00-2.90 ( m， 1H)、 1.85-1.75 (m， 2H)、 1.29—1.18 (m， 2H)。
[0526] (実施例 16)
5-ァミノ- 4-フエニル -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 112]
Figure imgf000113_0001
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド（0.10 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプロピルェ チルァミン（0.7 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（70 mg)を加え、 80°Cにて 2 時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた
Figure imgf000113_0002
さらにジェチノレエーテノレを 加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物を結晶として得た（23 mg)。
[0528] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.65—7.62 (m， 2H)、 7.60-7.57 (m， 3H)、 7.04 (brs, 2H)、 6.0
6
2 (brs, 2H)、 4.14-4.11 (m， 4H)、 2.49-2.45 (m， 4H)。
[0529] (実施例 17)
5-ァミノ- 4-フエニル -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、
[化 113]
Figure imgf000113_0003
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-フエニルチエノ [2、 3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.10 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプロピルェ チルァミン（0.5 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（62 mg)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた にて精製し、標題化合物を結晶として得た（
70 mg)。
[0531] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.62—7.55 (m， 5H)、 6.98 (brs, 2H)、 5.98 (brs, 2H)、 4.75 (d，
6
J = 3.2 Hz, 1H)、 4.35-4.26 (m， 2H)、 3.80—3.70 (m， 1H)、 3.44—3.35 (m， 2H)、 1.85—1 .75 (m， 2H)、 1.43- 1.32 (m， 2H)。
[0532] (実施例 18)
tert-ブチル l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジルカルバメート
[化 1 14]
Figure imgf000114_0001
[0533] 5-ァミノ- 4-フエニル -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド（0.49 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（5 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン（1 mL)、および 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン（0.44 g)を加え、 80°Cにて 6時間攪拌した。反 応液を室温に冷却したのち水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩 水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。さらにジェチルエーテルをカロえ、 析出した結晶を濾取し、標題化合物を得た（0.58g)。
[0534] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.62-7.55 (m， 5H)、 7.00 (brs, 2H)、 6.86 (d， J = 8.8 Hz, 1H
6
)、 5.98 (brs, 2H)、 4.65—4.56 (m， 2H)、 3.63—3.50 (m， 1H)、 3. 15—3.05 (m， 2H)、 1.85—1 .75 (m， 2H)、 1.38 (s， 9H)、 1.33- 1.27 (m， 2H)。
[0535] (実施例 19)
5-ァミノ- 4-フエニル -2-(4-アミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 1 15]
Figure imgf000115_0001
[0536] tert-ブチル l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル )-4-ピペリジルカルバメート（0.50 g)をジクロロメタン（10 mL)に溶解させ、トリフルォ 口酢酸（1 mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去 し、水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調整した。析出した結晶を水、ェタノ ール、およびジェチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を結晶として得た（0.39 g)。
[0537] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.63—7.55 (m， 5H)、 7.02 (brs, 2H)、 6.00 (brs, 2H)、 4.75—4·
6
67 (m， 2H)、 3.31-3.20 (m， 1H)、 3.11-3.01 (m， 2H)、 2.00-1.90 (m， 2H)、 1.47-1.35 ( m, 2H)0
[0538] (実施例 20)
5-ァミノ- 4-(3_ニトロフエニル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 116]
Figure imgf000115_0002
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィ二ノレ) -4-(3_ニトロフエ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド (76 mg)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプ 口ピルェチルァミン（0.5 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（62 mg)を加え、 80 °Cにて 12時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。
Figure imgf000115_0003
さらにジェチルェ テルを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物を得た（45 mg)。
[0540] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.45 (s， 1H)、 8.43 (d， J = 8.0 Hz, 1H)、 8.11 (d, J = 7.4 Hz
1H)、 7.85 (dd， J = 8.0 Hz, 7.4 Hz, 1H)、 7.11 (brs, 2H)、 6.19 (brs, 2H)、 4.16-4.12 ( m， 4H)、 2.60-2.40 (m， 4H)。
[0541] (実施例 21 )
5-ァミノ- 4-(3_ニトロフエニル) _2-(4- -エノ [2，3-d]ピリ i
カノレポキサミド
[化 117]
Figure imgf000116_0001
[0542] 5-ァミノ- 4-(3_ニトロフエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド（0.10 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソ プロピルェチルァミン（0.5 mL)および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（72 mg)を加え、 80°Cにて 8時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を結晶と して得た (89 mg)。
[0543] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.45—8.38 (m， 2H)、 8.08 (d， J = 7.4 Hz, 1H)、 7.83 (dd， J =
6
7.4 Hz, 7.4 Hz、 1H)、 7.05 (brs, 2H)、 6.15 (brs, 2H)、 4.78—4.75 (brm, 1H)、 4.35—4.2 5 (m， 2H)、 3.80-3.70 (m， 1H)、 3.45—3.37 (m， 2H)、 1.85—1.75 (m， 2H)、 1.45—1.30 (m
， 2H)。
[0544] (実施例 22)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-チオモルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 118]
Figure imgf000116_0002
[0545] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.5 mL)、およびチオモルホリン（0.13 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。反応液を 室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノール = 4 : 1)にて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体を ジェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.23 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.08—8.03 (m， 1H)， 7.49 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.35 (brs, 2H
6
)， 7.02 (brs, 2H)， 6.85-6.78 (m， 1H)， 4.18—4.10 (m， 4H)， 2.50—2.46 (m， 4H)。
[0546] (実施例 23)
tert-ブチル 4- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィ ノレ]ピぺラジン- 1 -カノレポキシレ一ト
[化 119]
Figure imgf000117_0001
[0547] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.50 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（4 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (1 mL)、および tert-ブチル -1-ピぺラジンカルボキシレート（0.43 g)を加え、 80°Cに て 5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノール =4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥 した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製した。得られた固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化 合物を 0.55 g得た。
[0548] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.08—8.04 (m， 1H)， 7.49 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.35 (brs, 2H
6
)， 7.01 (brs, 2H)， 6.83-6.79 (m， 1H)， 3.88—3.75 (m， 4H)， 3.48—3.40 (m， 4H)， 1.43 (s, 9H)。
[0549] (実施例 24)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(1Η-イミダゾール -1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 120]
Figure imgf000118_0001
[0550] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.5 mL)、およびイミダゾール（95 mg)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。反応液を室 温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノール = 4 : 1にて抽出した。有機層を 飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジ ェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.17 g得た。
[0551] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.79—8.76 (m， 1H)， 8.20—8.17 (m， 1H)， 8.11—8.08 (m， 1H)，
6
7.96 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.64 (brs, 2H)， 7.36 (brs, 2H)， 7.19—7.15 (m， 1H)， 6.93—6. 92 (m， 1H)。
[0552] (実施例 25)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(3_ヒドロキシプロピルァミノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 121]
Figure imgf000119_0001
[0553] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.5 mL)、および 3-ァミノ- 1-プロパノール（0.10 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。 反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノール =4 : 1にて抽出し た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られ た固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.17 g得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.02—7.98 (m， 1H)， 7.40—7.35 (m， 1H)， 7.35—7.30 (m， 1H)，
6
7.20-7.10 (brs, 2H)， 6.80—6.75 (m， 3H)， 4.30 (t， J = 4.8 Hz, 1H)， 3.52-3.48 (m， 2H) ， 3.44-3.39 (m， 2H)， 1.76-1.70 (m， 2H)。
[0554] (実施例 26)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- [4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピペリジノ]チエノ [2，3-d]ピリミジン-
6-カルボキサミド
[化 122]
Figure imgf000119_0002
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.5 mL)、および 4-ピぺリジンエタノール（0.18 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。 反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノール =4 : 1にて抽出し た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られ た固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.18 g得た。
[0556] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.06—8.02 (m， 1H)， 7.41 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.29 (brs, 2H
6
)， 6.97 (brs, 2H)， 6.80—6.78 (m， 1H)， 4.78-4.77 (m， 2H)， 4.40-4.32 (m， 1H)， 3.50-3· 45 (m， 2H)， 3.00-2.89 (m， 2H)， 1.80—1.73 (m， 2H)， 1.75—1.65 (brm, 1H)， 1.41-1.36 (m， 2H)， 1.18-1.03 (m， 2H)。
[0557] (実施例 27)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(l-ピぺラジュル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 123]
Figure imgf000120_0001
[0558] tert-ブチル 4- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィ ル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート（0.55 g)をジクロロメタン (10 mL)に溶解し、これ にトリフルォロ酢酸（0.5 mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後 2M炭 酸ナトリウムを加え、 pH12に調製し、クロ口ホルム：エタノール = 4 : 1にて抽出した。有 機層を飽和食塩水洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をジェチル エーテルにて洗浄し、 60°Cにて減圧乾燥し、標題化合物を 0.10 g得た。
[0559] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.06—8.02 (m， 1H)， 7.43 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.31 (brs, 2H
)， 6.98 (brs, 2H)， 6.80—6.78 (m， 1H)， 3.80—3.70 (m， 4H)， 2.80—2.70 (m， 4H)。
[0560] (実施例 28)
tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2 -ィル]ピロリジン- 3-ィル]力ルバメート
[化 124] BocH
Figure imgf000121_0001
[0561] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.56 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（6 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (1 mL)、および 3_(tert-ブトキシカルボニルァミノ)ピロリジン（0.48 g)を加え、 80°Cに て 5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノール =4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥 した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製した。得られた固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化 合物を 0.34 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.04 (s， 1H)， 7.39 (d， J = 2.8 Hz, 1H)， 7.31 (brs, 2H)， 7.24
6
-7.22 (m， 1H)， 6.97 (brs, 2H)， 6.80—6.79 (m， 1H)， 4.18-4.07 (m， 1H)， 3.83-3.50 (m， 3H)， 3.50-3.35 (m， 1H)， 2.19—2.08 (m， 1H)， 1.95—1.80 (m， 1H)， 1.39 (s， 9H)。
[0562] (実施例 29)
5-ァミノ- 2-(3_ァミノピロリジン- 1-ィル) _4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 125]
Figure imgf000121_0002
[0563] tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2_ィル]ピロリジン- 3_ィル]力ルバメート (0·33 g)をジクロロメタン (4 mL)に溶解し、こ れにトリフルォロ酢酸（0.5 mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後減圧 下に溶媒を留去し、得られた固体をジェチルエーテルにて洗浄し、真空ライン 60°C にて乾燥し、標題化合物を 0.30 g得た。
[0564] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.10-8.00 (m， 3H)， 7.45-7.36 (m， 1H)， 7.01 (brs, 2H)， 6.8
6
2-6.81 (m， 1H)， 4.00-3.92 (m， 1H)， 3.88-3.60 (m， 4H)， 2.38-2.28 (m， 1H)， 2.14-2.0 4 (m， )。
[0565] (実施例 30)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- [4- (ヒドロキシメチル)ピペリジノ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 126]
Figure imgf000122_0001
[0566] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（1.65 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（10 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (1 mL)、および 4-ピぺリジンメタノール（0.88 g)を加え、 80°Cにて 12時間攪拌した。 反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノール = 4 : 1にて抽出し た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られ た固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.30 g得た。
[0567] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.04 (s， 1H)， 7.41 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.29 (brs, 2H)， 6.96
6
(brs, 2H)， 6.80-6.78 (m， 1H)， 4.78-4.70 (m， 2H)， 4.48 (t， J = 4.8 Hz, 1H)， 3.31-3.2 5 (m， 2H)， 2.97-2.91 (m， 2H)， 1.80—1.72 (m， 2H)， 1.72-1.65 (m， 1H)， 1, 1,4-1.05 (m
， 2H)。
[0568] (実施例 31)
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 127]
Figure imgf000123_0001
[0569] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.322 g)、
Figure imgf000123_0002
（0.534 g)、トリェチルァ ン (1.01 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)中に加え、 110°Cで 5 h撹拌した。反 応液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム：エタノール =4 : 1混合溶媒に溶かし (300 mL)、 N aOH水洗，水洗，飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後
、
Figure imgf000123_0003
少量の酢酸ェチル 中で粉体にして、標題化合物を淡橙色粉末として 0.082 g得た。
[0570] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 8.06 (s， 1H)， 7.48 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.35 (bs， 2H)， 7.03
(bs， 2H)， 6.83-6.80 (m， 1H)， 4.95—4.86 (m， 2H)， 3.45-3.40 (m， 1H)， 2.98 (t， J = 12. 0 Hz, 2H)， 2.70 (s， 6H)， 2.13—2.04 (m， 2H)， 1.66— 1.54(m， 2H)。
[0571] (実施例 32)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 128]
Figure imgf000123_0004
[0572] tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート（0.36 g)をジクロロメタン (8 mL)に溶解させ 、 TFA (1 mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去 し、水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調製した。溶媒を減圧下に留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を黄色固体として得た 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.22 (s, 1H)， 7.87—7.85 (m， 1H)， 6.98 (brs, 2H)， 6.92—6.90
6
(m， 1H)， 6.49 (brs, 2H)， 4.60-4.50 (m， 2H)， 3.1,4— 3.06 (m， 2H)， 2.89—2.79 (m， 1H) ， 1.83-1.73 (m， 2H)， 1.23—1.13 (m， 2H)。
[0573] (実施例 33)
ェチル -1- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピ ペリジン- 4-カルボキシレ一ト
[化 129]
Figure imgf000124_0001
[0574] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.50 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（5 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.43 mL)、およびイソ二ペコチン酸ェチルエステル (0.37 g)を加え、 80°Cにて 4時間 攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶液を桐山漏斗にシリカ ゲルをしいたものを使用して濾過を行ったのち、減圧下に溶媒を留去した。得られた 残渣に酢酸ェチルを加え、析出した固体を酢酸ェチルで洗いこみながら濾取し、得 られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.30 g得た。
[0575] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.23 (s， 1H)， 7.89—7.86 (m， 1H)， 7.01 (brs, 2H)， 6.94—6.91
6
(m， 1H)， 6.50 (brs, 2H)， 4.62-4.68 (m， 2H)， 4.10-4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.17—3· 05 (m， 2H)， 2.69-2.62 (m， 1H)， 1.94-1.90 (m， 2H)， 1.58—1.45 (m， 2H)， 1.18 (t， J = 7 .2 Hz, 3H)。
[0576] (実施例 34) 5-ァミノ- 2-(4-力ルバモイルビペリジノ) -4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 130]
Figure imgf000125_0001
[0577] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.36 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.31 mL)、およびイソ二ペコタミド（0.21 g)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌したところ、 固体が析出した。反応液を室温に冷却したのち、クロ口ホルムを加えソニケーシヨンを 行い、固体をクロ口ホルムで洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥 し、標題化合物を 0.37 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.23 (s, 1H)， 7.88—7.85 (m， 1H)， 7.27 (brs, 1H)， 6.99 (brs,
6
2H)， 6.94-6.91 (m， 1H)， 6.77 (brs, 1H)， 6.49 (brs, 2H)， 4.74-4.68 (m， 2H)， 3.04-2.9 6 (m， 2H)， 2.50-2.36 (m， 1H)， 1.84-1.76 (m， 2H)， 1.56-1.45 (m， 2H)。
[0578] (実施例 35)
1- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン [化 131]
Figure imgf000125_0002
ェチル -1- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル] ピぺリジン- 4-カルボキシレート（0.29 g)を 1,4-ジォキサン（2 mL)およびメタノール（ 1 mL)に溶解させ、これに 1M水酸化リチウム（1 mL)を加え、室温にて 4時間攪拌し た。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加え、 6規定塩酸を加え、 pHl に調整したところ、固体が析出した。析出した固体を酢酸ェチルおよびジェチルエー テルにて洗いこみながら濾取し、減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.24 g得た。
[0580] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 12.26 (brs, 1H)， 8.23 (s， 1H)， 7.89—7.85 (m， 1H)， 7.00 (brs
6
， 2H)， 6.95-6.90 (m， 1H)， 6.50 (brs, 2H)， 4.63—4.54 (m， 2H)， 3.19—3.07 (m， 2H)， 2. 60-2.53 (m， 1H)， 1.96-1.85 (m， 2H)， 1.58-1.45 (m， 2H)。
[0581] (実施例 36)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2-(l，4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4,5]デカン- 8-ィル)チエノ [2,3 -d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 132]
Figure imgf000126_0001
[0582] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（1.00 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（15 mL)に溶解させ、これに N，N -ジイソプロ ピルェチルァミン (0.81 mL)、および 1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4,5]デカン（0.60 m L)を加え、 80°Cにて 1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、 水を加え、水および酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧 下に乾燥し、標題化合物を 0.85 g得た。
[0583] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.23 (s， 1H)， 7.88—7.86 (m， 1H)， 7.01 (brs, 2H)， 6.93—6.91
6
(m， 1H)， 6.50 (brs, 2H)， 3.95-3.88 (m， 8H)， 1.70-1.64 (m， 4H)。
[0584] (実施例 37)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 133]
Figure imgf000127_0001
[0585] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.22 mL)、およびモルホリン（0.10 mL)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反応終了 後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、析出 した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥 し、標題化合物を 0.10 g得た。
[0586] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.24 (s， 1H)， 7.89—7.85 (m， 1H)， 7.03 (brs, 2H)， 6.96—6.92
6
(m， 1H)， 6.52 (brs, 2H)， 3.83—3.76 (m， 4H)， 3.70—3.65 (m， 4H)。
[0587] (実施例 38)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2-(1Η-イミダゾール -1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 134]
Figure imgf000127_0002
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.26 mL)、およびイミダゾール（0.10 g)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反応終了 後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、析出 した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥 し、標題化合物を 30 mg得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.71 (s， 1H)， 8.50—8.48 (m， 1H)， 8.10—8.04 (m， 1H)， 8.00-
6
7.95 (m， 1H)， 7.43 (brs, 2H)， 7.20-7.15 (m， 2H)， 6.76 (brs, 2H)。
[0589] (実施例 39)
tert-ブチル 4- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィ ノレ]ピぺラジン- 1 -カノレポキシレ一ト
[化 135]
Figure imgf000128_0001
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（1.13 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（10 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.97 mL)、および tert-ブチル -1-ピぺラジンカルボキシレート（0.78 g)を加え、 80°C にて 5.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロ口 ホルム：エタノール =4 : 1で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製した。溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗 いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.36 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.27—8.23 (m， 1H)， 7.90—7.86 (m， 1H)， 7.03 (brs, 2H)， 6.9
6
6-6.92 (m， 1H)， 6.52 (brs, 2H)， 3.85—3.76 (m， 4H)， 3.46—3.40 (m， 4H)， 1.42 (s， 9H)
[0591] (実施例 40)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- [4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピペリジノ]チエノ [2，3-d]ピリミジン-
6-カルボキサミド [化 136]
Figure imgf000129_0001
[0592] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.25 mL)、および 4-ピぺリジンエタノール（0.18 g)を加え、 80°Cにて 6.5時間攪拌し た。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロ口ホルム：エタノール =4 : 1で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した 。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。 溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取 した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 62 mg得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.21 (s， 1H)， 7.88-7.84 (m， 1H)， 6.98 (brs, 2H)， 6.93-6.90
6
(m， 1H)， 6.48 (brs, 2H)， 4.76—4.66 (m， 2H)， 4.38—4.33 (m， 1H)， 3.50—3.43 (m， 2H)， 2.98-2.88 (m， 2H)， 1.80—1.65 (m， 3H)， 1.43—1.35 (m， 2H)， 1.16—1.05 (m， 2H)。
[0593] (実施例 41)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2-(l-ピぺラジュル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 137]
Figure imgf000129_0002
tert-ブチル 4- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィ ル]ピぺラジン- 1-カルボキシレート（0.34 g)をジクロロメタン (3 mL)に溶解させ、 TF A (0.5 mL)を加え、室温にて 4時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、 水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調製した。これをクロ口ホルム：エタノー ル =4 : 1で抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、析出し た固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 58 mg得た。
[0595] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.26 (s， 1H)， 7.89—7.87 (m， 1H)， 7.07 (brs, 2H)， 6.97—6.93
6
(m， 1H)， 6.55 (brs, 2H)， 4.02—3.95 (m， 4H)， 3.16—3.10 (m， 4H)。
[0596] (実施例 42)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- [4-(l-メチル -2，4(1H，3H)_キナゾリンジオン- 3-ィル)ピペリ ジノ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 138]
Figure imgf000130_0001
[0597] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.25 mL)、および 1-メチル -3- (ピペリジン- 4-ィル)キナゾリン- 2，4(1H，3H)_ジオン（0· 36 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち 、水および酢酸ェチルを加え、析出した固体を水および酢酸ェチルにて洗いこみな 力 濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.22 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.31 (s， 1H)， 8.03 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.89—7.85 (m， 1H)，
6
7.76 (dd， J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.42 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.28 (dd， J = 8.0 Hz, 8. 0 Hz, 1H)， 7.02 (brs, 2H)， 6.97—6.93 (m， 1H)， 6.53 (brs, 2H)， 5.23-5.12 (m， 1H)， 5. 24-4.85 (m， 2H)， 3.48 (s， 3H)， 3.10-3.00 (m， 2H)， 2.60-2.50 (m， 2H)， 1.75—1.67 (m
， 2H)。
[0598] (実施例 43)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- [4-(4-クロ口フエニル) -4-ヒドロキシピペリジノ]チエノ [2，3-d] ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 139]
Figure imgf000131_0001
[0599] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.25 mL)、および 4-(4-クロ口フエニル) -4-ヒドロキシピペリジン（0.29 g)を加え、 80°C にて 5時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロ口 ホルム：エタノール =4 : 1で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製し、標題化合物を 0.11 g得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.24 (s， 1H)， 7.88—7.85 (m， 1H)， 7.52 (d， J = 8.8 Hz, 2H)，
6
7.35 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.00 (brs, 2H)， 6.51 (brs, 2H)， 5.28 (s， 1H)， 4.76—4.65 (m， 2H)， 3.41-3.30 (m， 2H)， 1.95-1.85 (m， 2H)， 1.73-1.64 (m， 2H)。
[0600] (実施例 44)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 140]
Figure imgf000131_0002
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.25 mL)、および N-メチルビペラジン（0.15 mL)を加え、マイクロウエーブで 80°Cに て 30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロ口ホル ム：エタノール =4 : 1で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し た。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。 溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体をジェチルエーテルにて洗いこみなが ら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.12 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.23 (s, 1H)， 7.89—7.86 (m， 1H)， 7.01 (m， 2H)， 6.94—6.90 (
6
m， 1H)， 6.51 (brs, 2H)， 3.85—3.76 (m， 4H)， 2.40—2.35 (m， 4H)， 2.22 (s， 3H)。
(実施例 45)
5-ァミノ- 2- [N-(2, 3-ジヒドロキシプロピル) -N-メチルァミノ] -4-(3-フリル)チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 141]
Figure imgf000132_0001
[0603] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.25 mL)、および N-(2，3-ジヒドロキシプロピル) -N-メチルァミン（0.15 mL)を加え、 マイクロウエーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却した のち、水を加え、クロ口ホルム：エタノール =4 : 1で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫 酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製した。溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体をジェチル エーテルにて洗いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合 物を 96 g得た。
[0604] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.23 (s， 1H)， 7.89—7.85 (m， 1H)， 6.98 (brs, 2H)， 6.96—6.92 (m， 1H)， 6.52 (brs, 2H)， 4.78—4.75 (m， 1H)， 4.60—4.52 (m， 1H)， 3.90—3.76 (m， 2H) 3.55-3.45 (m， 1H)， 3.22 (s. 3H)。
[0605] (実施例 46)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- [3- (ヒドロキシメチル)ピペリジノ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 142]
Figure imgf000133_0001
[0606] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.26 mL)、および 3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺリジン（0.16 g)を加え、マイクロウエーブ で 80°Cにて 30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、 クロ口ホルム：エタノール =4 : 1で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムに て乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製した。溶媒を減圧下に留去したのち、析出した固体をジェチルエーテルにて洗 いこみながら濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.20 g得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.22 (s, 1Η)，7·88— 7.85 (m， 1Η)， 6.99 (brs 2Η)， 6.93—6.89 (
6
m， 1Η)， 6.47-6.53 (brs, 2Η)， 4.80-4.70 (m， 2Η)， 4.70—4.53 (m， 2Η)， 3.40—3.31 (m， 1Η)， 3.00-2.90 (m， 1Η)， 2.77-2.67 (m， 1Η)， 1.80—1.67 (m， 2Η)， 1.67—1.53 (m， 1Η)， 1.50-1.35 (m， 1Η)， 1.30-1.15 (m， 1Η)。
[0607] (実施例 47)
5-ァミノ- 2-(3_5-ジメチルビペリジノ) _4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 143]
Figure imgf000134_0001
[0608] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.26 mL)、および 3-5-ジメチルビペリジン（0.16 g)を加え、マイクロウエーブで 80°C にて 30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホ ルム：エタノール =4 : 1で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥 した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら 濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.13 g得た。
[0609] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.22 (s， 1H)， 7.89—7.85 (m， 1H)， 6.98 (brs, 2H)， 6.93—6.90
6
(m， 1H)， 6.48 (brs, 2H)， 4.80—4.68 (m， 2H)， 2.43—2.33 (m， 2H)， 1.63—1.53 (m， 2H)， 1.84-1.74 (m， 1H)， 0.92-0.78 (m， 7H)。
[0610] (実施例 48)
5-ァミノ- 2-(4-フルォロピペリジノ) -4-(3_フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 144]
Figure imgf000134_0002
[0611] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.53 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（5 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.45 mL)、および 4-フルォロピペリジン（0.34 g)を加え、マイクロウエーブで 80°Cに て 30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホノレ ム：エタノール =4 : 1で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し た。減圧下に溶媒を留去し、
Figure imgf000135_0001
減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジェチルエーテルにて洗!/、こみながら濾取 した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.13 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.24 (s, 1H)， 7.88—7.85 (m， 1H)， 7.02 (brs, 2H)， 6.95—6.91
6
(m， 1H)， 6.51 (brs, 2H)， 5.03—4.83 (m， 1H)， 4.02—3.90 (m， 2H)， 3.88—3.75 (m， 2H)， 2.02-1.85 (m， 2H)， 1.80-1.65 (m， 2H)。
[0612] (実施例 49)
5-ァミノ- 2-(4, 4-ジフルォロピペリジノ) -4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 145]
Figure imgf000135_0002
[0613] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.26 mL)、および 4, 4-ジフルォロピペリジン（0.37 g)を加え、マイクロウエーブで 80 °Cにて 30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロ口 ホルム：エタノール =4 : 1で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾 燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら 濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 83 mg得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.26 (s， 1H)， 7.90-7.86 (m， 1H)， 7.05 (brs, 2H)， 6.96-6.92
6
(m， 1H)， 6.53 (brs, 2H)， 4.00—3.93 (m， 4H)， 2.10—1.98 (m， 4H)。
[0614] (実施例 50) 5-ァミノ- 2-(3, 3-ジフルォロピロリジン- 1-ィル) -4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン-
6-カルボキサミド
[化 146]
Figure imgf000136_0001
5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァミン (0.26 mL)、および 3,3-ジフルォロピロリジン（0.36 g)を加え、マイクロウエーブで 80°C にて 30分攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホ ルム：エタノール =4 : 1で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥 した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し た。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジェチルエーテルにて洗いこみながら 濾取した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標題化合物を 0.1 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.26 (s， 1H)， 7.90-7.86 (m， 1H)， 7.06 (brs, 2H)， 6.97-6.93
6
(m， 1H)， 6.54 (brs, 2H)， 4.05—3.95 (m， 2H)， 3.84—3.77 (m， 2H)， 2.60-2.50 (m， 2H) (実施例 51)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 147]
Figure imgf000137_0001
[0617] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.226 g)、 4-ジメチルアミノビペリジン 2トリフルォロ酢酸塩 (0.498 g)、トリェチルァ ミン (0.708 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（5 mL)中に加え、 120°Cで 3時間撹拌した 。反応液に水を加え、クロ口ホルム:エタノール = 3 : 1混合溶媒で抽出 (100 mL X 3)し 、水洗、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (120g)で精製し (クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1)、少量の酢酸ェチル中でして、粉体にし、標題化合物を黄色粉末として 0.129 g 得た。
[0618] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.23 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 7.00 (bs， 2H)， 6.92 (s， 1H)， 6.5
6
0 (bs， 2H)， 4.71 (d， J = 13.6 Hz, 2H)， 3.30-2.93 (m， 2H)， 2.42-2.32 (m， 1H)， 2.18 (s ， 6H)， 1.86-1.78(m, 2H)， 1.38-1.26 (m， 2H)。
[0619] (実施例 52)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-メトキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、
[化 148]
Figure imgf000137_0002
[0620] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.226 g)、 4-メトキシピぺリジントリフルォロ酢酸塩 (0.480 g)、トリェチルァミン (0.70 8 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)中に加え、 120°Cで 3時間撹拌した。反応液 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のイソプロピルエーテル中で粉 体にして、標題化合物を黄色粉末として 0.100 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.23 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 7.01 (bs， 2H)， 6.92 (s， 1H)， 6.5
6
0 (bs， 2H)， 4.27-4.18 (m， 2H)， 3.52-3.43 (m， 3H)， 3.28 (s， 3H)， 1.94— 1.85(m， 2H)， 1.49-1.38 (m， 2H)。
[0621] (実施例 53)
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-イソプロピルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 149]
Figure imgf000138_0001
[0622] 5-ァミノ- 4-(3_フリル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド（0.322 g)、 4-イソプロピルアミノビペリジン 2トリフルォロ酢酸塩（0.555 g)、トリェチ ルァミン（0.505 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（5 mL)中に加え、 120°Cで 3時間撹 拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸ェチル中 で粉体にして、標題化合物を黄色粉末として 0.207 g得た。
[0623] 'H-NMR (DMSO-d ) δ 8.26 (s， 1H)， 7.88 (s， 1H)， 7.05 (bs， 2H)， 6.95 (s， 1H)， 6.53
6
(bs， 2H)， 4.80 (d， J = 12.4 Hz, 2H)， 3.50—3.35 (m， 2H)， 3.02 (t， J = 12.4 Hz, 2H)， 2 .13-2.04 (m， 2H)， 1.61-1.47 (m， 2H)， 1.25 (d， J = 6.0 Hz, 6H)。
[0624] (実施例 54)
5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 150]
Figure imgf000139_0001
[0625] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(2-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド（0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチルァ ミン（0.5 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.20 g)を加え、 80°Cにて 7時間攪 拌した。反応液を室温に冷却したところ、固体が析出した。析出した固体を水および ジェチルエーテルにて洗いこみながら濾取し、 60°Cにて減圧乾燥し、標題化合物を 0.22 g得た。
[0626] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.90 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.81 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.26 (dd
, J = 4.8 Hz, 3.6 Hz, 1H)， 7.09 (brs, 2H)， 6.60 (brs, 2H)， 4.15—4.09 (brm, 4H)， 2.50 -2.45 (brm, 4H)。
[0627] (実施例 55)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 151]
Figure imgf000139_0002
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィ二ノレ) -4-(2-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド（0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)に溶解させ、これにジイソプロピ ルェチルァミン（0.5 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.18 g)を加え、 80°C にて 6時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化 合物を 0.23 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.87 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.78 (d， J = 4.0 Hz, 1H)， 7.24 (dd
, J = 4.8 Hz, 4.0 Hz, 1H)， 7.03 (brs, 2H)， 6.56 (brs, 2H)， 4.78—4.73 (m， 1H)， 4.33—4 .24 (m， 2H)， 3.80-3.72 (m， 1H)， 3.44-3.35 (m， 2H)， 1.85-1.76 (m， 2H)， 1.43-1.32 ( m, 2H)0
[0630] (実施例 56)
tert-ブチル N-l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(2-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート
[化 152]
Figure imgf000140_0001
[0631] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(2-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド（0.79 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（8 mL)に溶解させ、これにトリェチルァ ミン（1 mL)、および 4-(Bocァミノ)ピぺリジン（1.16 g)を加え、 80°Cにて 6時間攪拌した 。反応液を室温に冷却したところ、固体が析出した。析出した固体を水およびジェチ ルエーテルにて洗いこみながら濾取し、 60°Cにて減圧乾燥し、標題化合物を 0.76 g を得た。
[0632] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.88 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.79 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.25 (dd
, J = 4.8 Hz, 3.2 Hz, 1H)， 7.04 (brs, 2H)， 6.85 (d， J = 5.6 Hz, 1H)， 6.57 (brs, 2H)， 4 .63-4.54 (m， 2H)， 3.63—3.53 (m， 1H)， 3.16—3.04 (m， 2H)， 1.87—1.78 (m， 2H)， 1.39 ( s， 9H)， 1.34-1.29 (m， 2H)。
[0633] (実施例 57)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 153]
Figure imgf000141_0001
[0634] tert-ブチル N- [;i- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(2-チェ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート（0.76 g)をジクロロメタン (10 mL)に溶解 させ、トリフルォロ酢酸（1.5 mL)を加え、室温にて 12時間攪拌した。反応終了後溶媒 を減圧下に留去し、水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調製した。析出した 固体を水，エタノール，およびジェチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を 0.60 g 得た。
[0635] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 7.89 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.79 (d， J = 2.8 Hz, 1H)， 7.25 (dd
, J = 4.8 Hz, 2.8 Hz, 1H)， 7.06 (brs, 2H)， 6.57 (brs, 2H)， 4.70-4.60 (m， 2H)， 3.20—3 .05 (m， 3H)， 1.95-1.87 (m， 2H)， 1.42-1.30 (m， 2H)。
[0636] (実施例 58)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 154]
Figure imgf000141_0002
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(2-ピリジル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド（0.44 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（4 mL)に溶解させ、これにトリェチルアミ ン（0.8 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.28 g)を加え、 80°Cにて 5時間攪 拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノール = 4 : 1にて 抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下に 溶媒を留去し、得られた残渣を，減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を 0.17 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.77 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 8.31 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 8.14 (br s， 2H)， 8.1,4-8.10 (m， 1H)， 7.66 (dd， J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H)， 6.94 (brs, 2H)， 4.77 ( d， J = 4.4 Hz, 1H)， 4.40-4.30 (brm, 2H)， 3.83—3.73 (m， 1H)， 3.50—3.40 (m， 2H)， 1.8 8-1.76 (m， 2H)， 1.48-1.33 (m， 2H)。
[0639] (実施例 59)
5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 155]
Figure imgf000142_0001
[0640] 5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド（0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチ ルァミン（0.33 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.25 g， 1.61 mmol)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下 に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合 物を 0.12 g得た。
[0641] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.91 (s， 1H)， 7.86—7.83 (m， 2H)， 7.50 (dd， J = 7.0 Hz, 7.0
6
Hz, 1H)， 7.39 (dd， J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1H)， 7.36 (brs, 2H)， 7.09 (brs, 2H)， 4.22-4.1 3 (m， 4H)， 2.53-2.48 (m， 4H)。 [0642] (実施例 60)
5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミ カノレポキサミド
[化 156]
Figure imgf000143_0001
[0643] 5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド (0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチ ルァミン（0.22 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.17 g)を加え、 80°Cにて 2 時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留 去し、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.18 g 得た。
[0644] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.84 (s， 1H)， 7.84—7.82 (m， 2H)， 7.49 (dd， J = 7.4 Hz, 7.4
6
Hz, 1H)， 7.38 (dd， J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H)， 7.31 (brs, 2H)， 7.04 (brs, 2H)， 4.80—4.9 0 (brm, 1H)， 4.40-4.30 (m， 2H)， 3.83—3.73 (m， 1H)， 3.50—3.40 (m， 2H)， 1.88—1.78 ( m， 2H), 1.45-1.35 (m， 2H)。
[0645] (実施例 61)
tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -6-力ルバモイルチエノ [2，3-d]ピ リミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート
[化 157]
Figure imgf000144_0001
[0646] 5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド（0.72 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（7 mL)に溶解させ、これにトリェチ ルァミン（0.53 mL, 3.87 mmol),および 4_(Bocァミノ)ピぺリジン (0.58 g)を加え、 80。C にて 4時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム：エタノー ル =4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾 燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾 取し、標題化合物を 0.44 g得た。
[0647] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.85 (s， 1H)， 7.85—7.82 (m， 2H)， 7.49 (dd， J = 7.4 Hz, 7.4
6
Hz, 1H)， 7.38 (dd， J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H)， 7.31 (brs, 2H)， 7.05 (brs, 2H)， 6.87 (d， J = 6.8 Hz, 1H)， 4.70-4.60 (m， 2H)， 3.65—3.55 (m， 1H)， 3.20—3.10 (m， 2H)， 1.90—1· 80 (m， 2H)， 1.39 (s， 9H)， 1.40-1.35 (m， 2H)。
[0648] (実施例 62)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-ベンゾフラニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 158]
Figure imgf000144_0002
[0649] tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフリル) -6-力ルバモイルチエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート（0.42 g)をジクロロメタン (5 mL)に溶 解させ、トリフルォロ酢酸（0.5 mL)を加え、室温にて 17時間攪拌した。反応終了後溶 媒を減圧下に留去し、水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調製した。析出し た固体を水および酢酸ェチルにて洗浄し、標題化合物を 0.32 g得た。
[0650] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.87 (s， 1H)， 7.85—7.82 (m， 2H)， 7.50 (dd， J = 8.0 Hz, 8.0
6
Ηζ, ΙΗ), 7.39 (dd， J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.33 (brs, 2H)， 7.07 (brs, 2H)， 4.80-4.7 0 (m， 2H)， 3.25-3.08 (m， 3H)， 2.00-1.90 (m， 2H)， 1.45—1.35 (m， 2H)。
[0651] (実施例 63)
5-ァミノ- 4-(3-ベンゾ [b]チェニル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド
[化 159]
Figure imgf000145_0001
[0652] 5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリ ェチルァミン（0.21 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン（0.11 g)を加え、マイクロゥェ ーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホノレ ム：エタノール =4： 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジェチルエーテルにて洗 いこみながら濾取し、標題化合物を 0.14 g得た。
[0653] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.15 (s， 1H)， 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.84 (d， J = 8.4 Hz,
1H)， 7.50-7.40 (m， 2H)， 7.00 (brs, 2H)， 6.15 (brs, 2H)， 4.75 (d， J = 4.0 Hz, 1H)， 4. 32-4.22 (m， 2H)， 3.80-3.70 (m， 1H)， 3.44-3.34 (m， 2H)， 1.85-1.75 (m， 2H)， 1.43-1· 33 (m， 2H)。
[0654] (実施例 64)
5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 160]
Figure imgf000146_0001
[0655] 5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリ ェチルァミン（0.53 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.35 g)を加え、マイク 口ウェーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロ 口ホルム：エタノール =4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、減圧下に溶媒を留去した。析出した固体をジェチルエーテルにて 洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.19 g得た。
[0656] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.17 (s， 1H)， 8.13 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 7.90 (d， J = 8.4 Hz,
1H)， 7.50-7.42 (m， 2H)， 7.05 (brs, 2H)， 6.20 (brs, 2H)， 4.14-4.08 (m， 4H)， 2.50—2· 45 (m， 4H)。
[0657] (実施例 65)
tert-ブチル N- [;i- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(3-ベンゾ [b]チェニル)チエノ [2，3-d ]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート
[化 161]
Figure imgf000147_0001
[0658] 5-ァミノ- 4-(3_ベンゾ [b]チェニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（0.40 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（4 mL)に溶解させ、これにトリ ェチルァミン（0.29 mL)、および 4-(Bocァミノ)ピぺリジン（0.31 g)を加え、マイクロゥェ ーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム ：エタノール = 4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し、減圧下に溶媒を留去した。析出した固体をジェチルエーテルにて洗い こみながら濾取し、標題化合物を 0.28g得た。
[0659] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.15 (s， 1H)， 8.13 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.83 (d， J = 8.0 Hz,
1H)， 7.50-7.40 (m， 2H)， 7.01 (brs, 2H)， 6.85 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 6.15 (brs, 2H)， 4. 61-4.51 (m， 2H)， 3.62-3.50 (m， 1H)， 3.17-3.05 (m， 2H)， 1.85-1.75 (m， 2H)， 1.42 (s ， 9H)， 1.38-1.28 (m， 2H)。
[0660] (実施例 66)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(3_ベンゾ [b]チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 162]
Figure imgf000147_0002
[0661] tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3_ベンゾ [b]チェニル)チエノ [2,3- d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート（0.26 g)をジクロロメタン (1 mL) に溶解させ、トリフルォロ酢酸（0.5 mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終 了後溶媒を減圧下に留去し、水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調製した。 析出した固体を水およびジェチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を 0.19 g得た。
[0662] 'H-NMR (DMSO-d， 40。C) δ： 8.12 (s， 1H)， 8.12 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.82 (d， J = 8
.0 Hz, 1H)， 7.50-7.40 (m， 2H)， 6.92 (brs, 2H)， 6.10 (brs, 2H)， 4.58—4.48 (m， 2H)， 3 .18-3.08 (m， 2H)， 2.95-2.83 (m， 1H)， 1.85-1.75 (m， 2H)， 1.30-1.15 (m， 2H)。
[0663] (実施例 67)
5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 163]
Figure imgf000148_0001
[0664] 5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド（0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチ ルァミン（0.34 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.25 g)を加え、 80°Cにて 4. 5時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸ェチルにて抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を 留去し、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 83 m g得た。
[0665] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.68 (d， J = 8.4 Hz,2H), 7.62 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.05 (brs
2H)， 6.13 (brs, 2H)， 4.15—4.05 (m， 4H)， 2.49—2.39 (m， 4H)。
[0666] (実施例 68)
5-ァミノ- 4-(4-クロロフヱニル) -2-(4 エノ [2，3-d]ピリミ、: カノレポキサミド
[化 164]
Figure imgf000149_0001
[0667] 5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド（0.27 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリェチ ルァミン（0.2 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.15 g)を加え、 80°Cにて 3 時間攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留 去し、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.16 g 得た。
[0668] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.64 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.61 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.00 (br s， 2H)， 6.08 (brs, 2H)， 4.76 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 4.34-4.24 (m， 2H)， 3.80—3.70 (m， 1 H)， 3.44-3.34 (m， 2H)， 1.85-1.75 (m， 2H)， 1.43-1.32 (m， 2H)。
[0669] (実施例 69)
tert-ブチル N- [ ;i- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(4-クロ口フエニル)チエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート
[化 165]
Figure imgf000149_0002
[0670] 5-ァミノ- 4-(4-クロ口フエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド（0.77 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（8 mL)に溶解させ、これにトリェチ ルァミン（0.58 mL)、および 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン (0.63 g)を加え、 80°Cにて 5時間 攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去 し、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.56 g得 た。
[0671] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.64 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.61 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.01 (br s， 2H)， 6.85 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.09 (brs, 2H)， 4.70-4.60 (m， 2H)， 3.60—3.50 (m， 1 H)，
3.15-3.00 (m， 2H)， 1.85—1.75 (m， 2H)， 1.38 (s, 9H)， 1.38—1.28 (m， 2H)。
[0672] (実施例 70)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(4-クロ口フエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 166]
Figure imgf000150_0001
[0673] tert-ブチル Ν- [;ί- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(4-クロ口フエニル)チエノ [2，3-d]ピ リミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィノレ]力ルバメート（0.54 g)をジクロロメタン (6 mL)に 溶解させ、トリフルォロ酢酸（1 mL)を加え、室温にて 17時間攪拌した。反応終了後 溶媒を減圧下に留去し、水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調製した。析出 した固体を水およびジェチルエーテルにて洗浄し、標題化合物を 0.43 g得た。
[0674] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.65 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.61 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.00 (br s， 2H)， 6.08 (brs, 2H)， 4.60-4.50 (m， 2H)， 3.1,4— 3.05 (m， 2H)， 2.93—2.83 (m， 1H)， 1 .85-1.75 (m， 2H)， 1.26-1.16 (m， 2H)。
[0675] (実施例 71)
5-ァミノ- 4-(4-フルオロフェニル )-2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 167]
Figure imgf000151_0001
[0676] 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフェニル )-2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド（0.30 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにトリエ チルァミン（0.60 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.39 g)を加え、マイクロウ エーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロロホ ルム：エタノール =4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこ みながら濾取し、標題化合物を 0.13 g得た。
[0677] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.74—7.66 (m， 2H)， 7.43-7.35 (m， 2H)， 7.04 (brs, 2H)， 6.1
6
0 (brs, 2H)， 4.15-4.10 (m， 4H)， 2.50-2.42 (m， 4H)。
[0678] (実施例 72)
tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(4-フルオロフェニル)チエノ [2，3-d] ピリミジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート
[化 168]
Figure imgf000152_0001
[0679] 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフェニル )-2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド（0.41 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（4 mL)に溶解させ、これにトリエ チルァミン（0.32 mL)、および 4-(Bocァミノ)ピぺリジン（0.28 g)を加え、マイクロウエー ブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロ口ホルム： エタノール =4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジェチルエーテルにて洗 いこみながら濾取し、標題化合物を 0.30g得た。
[0680] 'H-NMR (DMSO-d， 40°C) δ： 7.70—7.63 (m， 2H)， 7.40—7.33 (m， 2H)， 6.92 (brs, 2H
6
),6.82-6.72 (brm, 1H)， 6.04 (brs, 2H)， 4.64-4.54 (m， 2H)， 3.61—3.50 (m， 1H)， 3.15- 3.05 (m， 2H)， 1.85-1.75 (m， 2H)， 1.38 (s， 9H)， 1.40-1.37 (m， 2H)。
[0681] (実施例 73)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(4-フルオロフェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 169]
Figure imgf000152_0002
[0682] tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル _4-(4-フルオロフェニル)チエノ [2，3-d] ピリミジン -2-ィル)ピペリジン- 4-ィル]力ルバメート（0.27 g)をジクロロメタン (2 mL)に 溶解させ、トリフルォロ酢酸（0.5 mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後 溶媒を減圧下に留去し、水および 2M炭酸ナトリウムを加え、 pH 12に調製した。析出 した固体を水および酢酸ェチルにて洗浄し、標題化合物を 0.14 g得た。
[0683] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.70—7.63 (m， 2H)， 7.42-7.34 (m， 2H)， 7.00 (brs, 2H)， 6.0
6
6 (brs, 2H)， 4.62-4.52 (m， 2H)， 3.15—3.05 (m， 2H)， 2.90-2.80 (m， 1H)， 1.83—1.73 ( m， 2H)， 1.25-1.12 (m， 2H)。
[0684] (実施例 74)
5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
[化 170]
Figure imgf000153_0001
[0685] 5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド（0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにト リエチルァミン（0.21 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.25 g)を加え、マイ クロウェーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、ク ロロホルム：エタノール =4： 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジェチルエーテル にて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.10 g得た。
[0686] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.96 (brs, 2H)， 6.70—6.66 (m， 3H)， 6.09 (brs, 2H)， 4.76—4·
6
71 (m， 1H)， 4.34-4.24 (m， 2H)， 3.80-3.77 (m， 1H)， 3.79 (s， 6H)， 3.40-3.30 (m， 2H)， 1.85-1.75 (m， 2H)， 1.40—1.30 (m， 2H)。
[0687] (実施例 75)
5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド [化 m]
Figure imgf000154_0001
[0688] 5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド（0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)に溶解させ、これにト リエチルァミン（0.53 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物塩酸塩（0.35 g)を加え、マイク 口ウェーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加え、クロ 口ホルム：エタノール =4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、減圧下に溶媒を留去した。析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこ みながら濾取し、標題化合物を 0.14 g得た。
[0689] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.02 (brs, 2H)， 6.72 (s， 2H)， 6.69 (s， 1H)， 6.14 (brs, 2H)， 4
6
.15-4.08 (m， 4H)， 3.80 (s, 6H)， 2.50-2.40 (m， 4H)。
[0690] (実施例 76)
tert-ブチル N- [;i- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(3，5-ジメトキシフエニル)チエノ [2,3- d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート
[化 172]
Figure imgf000154_0002
[0691] 5-ァミノ- 4-(3，5-ジメトキシフエニル) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド（0.40 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（4 mL)に溶解させ、これにト リエチルァミン（0.28 mL)、および 4-(Boc_ァミノ)ピぺリジン（0.30 g)を加え、マイクロ ウェーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち水を加え、クロロホ ルム：エタノール = 4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体をジェチルエーテルに て洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.18 g得た。
[0692] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.97 (brs, 2H)， 6.90-6.80 (m， 1H)， 6.70-6.65 (m， 3H)， 6.0
6
9 (brs, 2H)， 4.64-4.54 (m， 2H)， 3.79 (s， 6H)， 3.60—3.50 (m， 1H)， 3.1,4— 3.04 (m， 2H) ， 1.85-1.75 (m， 2H)， 1.38 (s， 9H)， 1.40-1.30 (m， 2H)。
[0693] (実施例 77)
5-ァミノ- 4_ [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-カルボキサミド
[化 173]
Figure imgf000155_0001
[0694] 5-ァミノ- 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -2- (メチルスルフィエル)チエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6-カルボキサミド（0.60 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（5 mL)に溶解させ、こ れにトリエチルァミン（0.38 mL)、および 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.21 g)を加え 、マイクロウエーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加 え、クロ口ホルム：エタノール = 4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫 酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、析出した固体を酢酸ェチル にて洗いこみながら濾取し、標題化合物を 0.52 g得た。
[0695] 'H-NMR (DMSO-d， 40。C) δ： 7.57 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.49 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.
43-7.39 (m， 2H)， 7.36—7.34 (m， 1H)， 7.18 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 6.89 (brs, 2H)， 6.08 ( brs, 2H)， 5.20 (s， 2H)， 4.67 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 4.34-4.26 (m， 2H)， 3.80—3.70 (m， 1 H)， 3.44-3.35 (m， 2H)， 1.84-1.75 (m， 2H)， 1.43-1.32 (m， 2H)。
[0696] (実施例 78)
tert-ブチル N- [ 1- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル]チェ ノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル]ピぺリジン- 4-ィル]力ルバメート
[化 174]
Figure imgf000156_0001
[0697] 5-ァミノ- 4- [4- (ベンジルォキシ)フエニル] -2- (メチルスルフィエル)チエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6-カルボキサミド（0.68 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（5 mL)に溶解させ、こ れにトリエチルァミン（1.08 mL)、および 4-ピぺリドン 1水和物 1塩酸塩（0.71 g)を加え 、マイクロウエーブで 80°Cにて 30分攪拌した。反応液を室温に冷却したのち、水を加 え、クロ口ホルム：エタノール = 4 : 1にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫 酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製した。析出した固体を酢酸ェチルにて洗いこみながら 濾取し、標題化合物を 0.50 g得た。
[0698] 'H-NMR (DMSO-d， 40。C) δ： 7.60 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.49 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.
45-7.37 (m， 2H)， 7.40—7.33 (m， 1H)， 7.19 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 6.94 (brs, 2H)， 6.12 ( brs, 2H)， 5.20 (s， 2H)， 4.16-4.10 (m， 4H)， 2.50-2.40 (m， 4H)。
[0699] (実施例 79)
5-ァミノ- 4-メチル _2-ジメチルアミノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド
[化 175]
Figure imgf000156_0002
[0700] 2-(5_シァノ -2-ジメチルァミノ- 6-メチルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミド (0· 1 lg)に 1 ,4-ジォキサン（10 mL)、および 2M炭酸ナトリウム（1.0 mL)を加え、 100°Cにて 3時 間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち水を加え、減圧濃縮して生成した結晶 を濾取した。これをクロ口ホルム-メタノール混合溶媒に溶解し、硫酸マグネシウムに て乾燥後、溶媒を減圧下に留去して生成した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を黄 色結晶として得た（0.04g)。
[0701] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.84(bs, 4H)、 3. 17(s, 6H)、 2.69(s, 3H)。
6
[0702] (実施例 80)
5-ァミノ- 4-プロピル- 2-ジメチルアミノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 176]
Figure imgf000157_0001
[0703] 2-(5_シァノ -2-ジメチルァミノ- 6-プロピルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミド (0.23g) に 1,4-ジォキサン（10 mL)、および 2M炭酸ナトリウム（2.5 mL)を加え、 100°Cにて 3 時間攪拌した。反応終了後室温に冷却したのち水を加え、減圧濃縮して生成した結 晶を濾取した。これをクロ口ホルムに溶解し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減 圧下に留去して生成した結晶を濾取し、エーテルで洗浄後乾燥して標題化合物を結 晶として得た（0.19g)。
[0704] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.84(bs, 4H)、 3.17(s, 6H)、 3.02(t, J = 7.3Hz, 2H)、 1.78(m,
6
J = 7.3Hz, 2H)、 0.99(t, J = 7.3Hz, 3H)。
[0705] (実施例 81)
5-ァミノ- 2-ジメチルァミノ- 4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 177]
Figure imgf000158_0001
[0706] 2-(2-ジメチルァミノ- 5-シァノ -6-フエニルピリミジン- 4-ィルチオ)ァセトアミド（0.26 g )を 1,4-ジォキサン (50 mL)に懸濁し、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (0.5 mL)を加えて 100 。じで 1時間、 15%水酸化ナトリウム水溶液 (4滴)およびエタノール (10 mL)を加えてさ らに 1時間撹拌した。放冷後、水を加えて濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗した。 得られた結晶をクロ口ホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、析出 した結晶を濾取して標題化合物 0.26 gを得た。
[0707] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.64-7.57(m, 2H)， 7.57— 7.49(m， 3H)， 6.03(bs, 2H)， 5.20(bs
6
， 2H)， 3.28(s, 6H)。
[0708] (実施例 82)
5-ァミノ- 2-モルホリノ- 4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 178]
Figure imgf000158_0002
[0709] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.22g)、モルホリン (0.13 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0.50 g)を N，N-ジメ チルホルムアミド（3.0 mL)中に加え、 80°Cで 4時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (クロ口ホルム：エタノール = 20 : 1)、クロ 口ホルムおよびジェチルエーテル中で粉体にして、析出した結晶を濾取、乾燥して 標題化合物を 0.19 g得た。
[0710] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.90(s, 2H)， 6.86(s, 2H)， 3.77(t, J = 4.9 Hz, 4H)， 3.67(t, J
6
= 4.9 Hz, 4H)， 3.03(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.77(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0.98(t, J = 7.3 H z， 3H)。
[0711] (実施例 83)
5-ァミノ- 2_ [N_メチル _N-(2-ヒドロキシェチル)ァミノ] _4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド
[化 179]
Figure imgf000159_0001
[0712] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.23 g)、 2- (メチルァミノ)エタノール (0.15 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0.5 0 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)中に加え、 80°Cで 15時間撹拌した。反応液 を濃縮し、少量のクロ口ホルムを加えて放置し、析出した結晶を濾取した。得られた結 晶をクロ口ホルム：エタノール = 10 : 1中に加えて撹拌、濾過、乾燥して標題化合物 0 • 10 gを得た。
[0713] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.84(bs, 4H)， 4.63(t, J = 5.4 Hz, 1H)， 3.71(t, 2H)， 3.61(q,
J = 5.9 Hz, 2H)， 3.19(s, 3H)， 3.01(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.77(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0. 98(t， J = 7.3 Hz, 3H)。
[0714] (実施例 84)
5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 180]
Figure imgf000159_0002
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.31 g)、 4-ピぺリドン 1水和物 1塩酸塩 (0.41 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルアミン( 0.53 g)を N，N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL)中に加え、 80°Cで 6時間撹拌した。反応 液を濃縮し、クロ口ホルム：エタノール = 10 : 1に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、少量のジクロロメタンに溶解した後、エーテルを加えて析出し た結晶を濾取、乾燥して標題化合物を 0.11 g得た。
[0716] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.44(bs, 2H)， 5.20(bs, 2H)， 4.23(t, J = 6.3 Hz, 4H)， 3.00(t,
6
J = 7.3 Hz, 2H)， 2.53(t, J = 6.3 Hz, 4H)， 1.89(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.09(t, J = 7.3
Hz, 3H)0
[0717] (実施例 85)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、
[化 181]
Figure imgf000160_0001
[0718] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.19 g)、 4-ヒドロキシピペリジン (0.13 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0.30 g) を N，N-ジメチルホルムアミド （3.0 mL)中に加え、 80°Cで 2.5時間撹拌した。反応液 を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し少量のジクロロメタン、ジェチ ルエーテルから結晶化して標題化合物 0.12 gを得た。
[0719] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.86(bs, 2H)， 6.84(bs, 2H)， 4.66(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.36-
6
4.23(m, 2H)， 3.80— 3.70(m， 1H)， 3.41— 3.30(m， 2H)， 3.01(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.84—1. 71(m， 4H)， 1.42-1.29(m, 2H)， 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0720] (実施例 86)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 182]
Figure imgf000161_0001
[0721] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.28 g)、 4-(Bocァミノ)ピぺリジン (0.34 g)、 N，N_ジイソプロピルェチルァミン (0.40 g )を ^ジメチルホルムアミド（4.0 mL)中に加え、 80°Cで 2.5時間撹拌した。反応液を 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のクロ口ホルム、ジ ェチルエーテルから結晶化させて tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-プ 口ピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメートを 0.26 g結晶とし て得た。
[0722] これをジクロロメタン (10 mUに懸濁させ、トリフルォロ酢酸（2.0 mUを滴下し、室温 で 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、残 渣を少量のクロ口ホルム，ジェチルエーテル中で粉体にして得られた結晶を濾取、乾 燥して標題化合物を 0.16 g得た。
[0723] 'H-NMR (DMSO-d ) δ 6.85(bs, 2H)， 6.84(bs, 2H)， 4.59— 4.49(m， 2H)， 3.12- 3·03(
6
m， 2H)， 3.01(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.83(m, 1H)， 1.82-1.71(m, 4H)， 1.54(br, 2H)， 1.22 -l. l l(m, 2H)， 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0724] (実施例 87)
5-ァミノ- 4-ブチル -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 183]
Figure imgf000161_0002
[0725] 5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミ -6-カルボキサミ ド (0.24 g)、 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.11 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルアミン( 0.30 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3.0 mL)に溶解し、 80°Cで 2時間撹拌した。反応 液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 0.2
3 g得た。
[0726] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.86(bs, 2H)， 6.83(bs, 2H)， 4.66(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.34-
6
4.23(m, 2H)， 3.80— 3.69(m， 1H)， 3.40— 3.30(m， 2H)， 3.03(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.84—1. 67(m， 4H)， 1.45-1.29(m, 4H)， 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0727] (実施例 88)
5-ァミノ- 4-ブチル -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 184]
Figure imgf000162_0001
[0728] 5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド (0.25 g)、 4-ピぺリドン 1水和物 1塩酸塩 (0.21 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0. 50 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（5 mL)中に加え、 80°Cで 3時間撹拌した。反応液 を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジクロロメタン、 ジェチルエーテル中で粉体にして、標題化合物を 0.082 g得た。
[0729] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.91 (bs， 2H)， 6.87(bs, 2H)， 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 4H)， 3.08(
6
t， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.45 (t， J = 6.3 Hz, 4H)， 1.75(quint, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.41(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0730] (実施例 89)
5-ァミノ- 4-ブチル -2-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 185]
Figure imgf000163_0001
[0731] 5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド，モルホリンを使用し、（実施例 94)と同様にして標題化合物を得た。
[0732] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.42(bs, 2H)， 5.21(bs, 2H)， 3.91(t， J = 4.9 Hz, 4H)， 3.78(t,
6
J = 5.3 Hz, 4H)， 2.97(t, J = 7.8 Hz, 2H)， 1.81 (quint, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.48(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0733] (実施例 90)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ブチルチエノ [2，3-d]ピリミジン _6-カルボキサミド [化 186]
Figure imgf000163_0002
[0734] 5-ァミノ- 4-ブチル -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド (0.35 g)、 4-(Bocァミノ)ピぺリジン (0.30 g)、 N，N_ジイソプロピルェチルァミン (0.30 g) を N，N-ジメチルホルムアミド（4.0 mL)中に加え、 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して tert-ブチル N- [l-(5-アミ ノ -6-力ルバモイル -4-ブチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]カルバメ ートを 0.43 g得た。
[0735] これをジクロロメタン (20 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (7.0 mUを滴下して室温で 2 時間放置した。反応液を濃縮し、水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和 した後、クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1で 3回抽出した。合わせた有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標 題化合物を 0.20 g得た。 [0736] Ή-NMR (CDC1 ) δ： 6.41(bs, 2H)， 5.16(bs, 2H)， 4.81(dt， J = 13.7 Hz, 2H)， 3.03(dt,
2H)， 3.00— 2.91(m， 3H)， 1.95— 1.87(m， 2H)， 1.81(quint, J = 7.8 Hz, 2H)， 1.48(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.37— 1.26(m， 2H)， 1.70— 1.25(br， 2H)， 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0737] (実施例 91)
5-ァミノ- 2- [4- (ァセトアミド)ピペリジノ] -4-ブチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 187]
Figure imgf000164_0001
[0738] 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ブチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（ 0.10 g)をピリジン (3.0 mL)に溶解し、無水酢酸 (0.033g)を加え、室温で 3時間放置し た。反応液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム：メタノール = 10 : 1に溶解し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣を少 量のクロ口ホルムで粉体にし、結晶を濾取、乾燥して標題化合物 0.11 gを得た。
[0739] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.73(d, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.87(bs, 2H)， 6.84(bs, 2H)， 4.56(d
， J = 13.2 Hz, 2H)， 3.91-3.79(m, 1H)， 3.13(dt, 2H)， 3.04(t, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.85-1. 78(m， 2H)， 1.80(s, 3H)， 1.72(quint, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.40(sext, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.3 8-1.26(m, 2H)， 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0740] (実施例 92)
5-ァミノ- 4-ェチル -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 188]
Figure imgf000164_0002
[0741] 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.97 g) をジクロロメタン：メタノール = 8： 1中に加え室温撹拌下に、メタクロ口過安息香酸 (0.8 9 g)を加え 30分反応させた。析出した黄色結晶を濾取して 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メ チルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを 0.78 g得た。
[0742] 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド (0.20 g)、 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.10 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルアミン（ 0.20 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（5 mL)中に加え、 80°Cで 1時間撹拌した。反応液 を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジクロロメタン 中で粉体にして、標題化合物を 0.134 g得た。
[0743] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.86 (bs， 2H)， 6.85(bs, 2H)， 4.66(d, J = 4.4Hz, 1H)， 4.36-
6
4.25(m, 2H)， 3.75(m, 1H)， 3.40- 3.10(m， 2H)， 3.06(q, J = 7.3Hz, 2H)， 1.84— 1.76(m， 2H)， 1.42— 1.30(m， 2H)， 1.25(t, J = 7.3Hz, 3H)。
[0744] (実施例 93)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 189]
Figure imgf000165_0001
[0745] 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド (0.38 g)、 4-(Bocァミノ)ピぺリジン (0.36 g)、 N，N_ジイソプロピルェチルァミン (0.40 g) を N，N-ジメチルホルムアミド（5 mL)中に加え、 80°Cで 2.5時間撹拌した。反応液を減 圧濃縮し、残渣に少量の酢酸ェチルを加えて放置し、析出した結晶を濾取、酢酸ェ チルで洗浄して tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-ェチルチエノ [2，3-d] ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメートを 0.38 g得た。
[0746] 得られた結晶 (0.38 g)をジクロロメタン (10 mL)、トリフルォロ酢酸 (5 mL)に溶解し、室 温で 1時間放置した。反応液を濃縮し、クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1に溶解し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 (20 mL)で 6回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して得 た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣に少量のジクロロメタン —へキサンを加え、粉体にして析出した結晶を濾取して、標題化合物を 0.25 g得た。
[0747] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.86 (bs， 2H)， 6.85(bs, 2H)， 4.61— 4.49(m， 2H)， 3.13— 3·01(
6
m， 4H)， 2.84(m, 1H)， 1.82— 1.73(m， 2H)， 1.49(br, 2H)， 1.25(t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.23 -l. l l(m, 2H)。
[0748] (実施例 94)
5-ァミノ- 4-ェチル -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 190]
Figure imgf000166_0001
[0749] 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド (0.25 g)、 4-ピぺリドン 1水和物 1塩酸塩 (0.23 g)、 N，N_ジイソプロピルェチルァミン (0. 46 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（6 mL)中に加え、 80°Cで 6時間撹拌した。反応液 を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジクロロメタン 中で粉体にして、標題化合物を 0.09 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.90 (bs， 4H)， 4.12 (t， J = 5.9 Hz, 4H)， 3.11 (q, J = 7.3 Hz
6
， 2H)， 2.46 (t， J = 5.9 Hz, 4H)， 1.28 (t， J = 7.3 Hz, 3H)。
[0750] (実施例 95)
5-ァミノ- 4-ェチル -2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 191]
Figure imgf000167_0001
[0751] 5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド (0.191 g)、 4-ジメチルアミノビペリジン 2トリフルォロ酢酸塩 (0.498 g)、トリェチルアミ ン (0.708 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)中に加え、 120°Cで 3時間撹拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸ェチル中で粉体 にして、標題化合物を淡黄色粉末として 0.18 g得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 9.75 (bs， 1H)， 6.99 (bs， 2H)， 6.94 (bs， 2H)， 4.91 (bd， J = 1
6
2.4 Hz, 2H)， 3.53-3.43 (m， 1H)， 3.10 (q, J = 7.8 Hz, 2H)， 2.94 (t， J = 12.4 Hz, 2H), 2.76 (s， 6H)， 2.07 (bd， J = 11.6 Hz, 2H)， 1.62-1.49 (m， 2H)， 1.26 (t， J = 7.8 Hz, 3
H)。
[0752] (実施例 96)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 192]
Figure imgf000167_0002
[0753] 5-ァミノ- 2 ニル) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.20 g)、 4 塩酸塩（0.090 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルアミ ン (0.12 g)を N，N-、： ミド（3mL)中に加え、 80°Cで 1時間撹拌した。溶媒 を減圧留去し、 ca 5mL)を加えて室温で 1時間放置し、析出した結晶を 濾取、クロ口ホルム洗、乾燥して標題化合物 0.15 gを得た。
[0754] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.71(bs, 2H)， 6.60(bs, 2H)， 4.64(d, J = 4.4 Hz, 1H)， 4.29-
6
4.20 (m， 2H)， 3.73(m, 1H)， 3.34- 3.25(m， 6H)， 1.82— 1.73(m， 2H)， 1.71— 1.62(m， 4H)， 1.62-1.54(m, 2H)， 1.40- 1.28(m， 2H)。
[0755] (実施例 97)
5-ァミノ- 2-モルホリノ- 4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 193]
Figure imgf000168_0001
[0756] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド，モルホリンを使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0757] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.73(bs, 2H)， 6.61(bs, 2H)， 3.72(t, J = 4.4 Hz, 4H)， 3.65(t,
6
J = 4.4 Hz, 4H)， 3.36- 3.27(m， 4H)， 1.72- 1.63(m， 4H)， 1.63- 1.55(m， 2H)。
[0758] (実施例 98)
5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 194]
Figure imgf000168_0002
5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド， 4-ピぺリドン 1水和物 1塩酸塩を使用し、（実施例 96)と同様に反応を行った。溶 媒を留去し、残渣をクロ口ホルム：エタノール = 10 : 1に溶解した後、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
Figure imgf000169_0001
少量のジェチルエーテル中で粉体に して標題化合物を得た。
[0760] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.77(bs, 2H)， 6.64(bs, 2H)， 4.05(t, J = 5.9 Hz, 4H)， 3.40—3
6
• 28(m， 4H)， 2.43(t, J = 5.9 Hz, 4H)， 1.73— 1.64(m， 4H)， 1.64— 1.55(m， 2H)。
[0761] (実施例 99)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド [化 195]
Figure imgf000169_0002
[0762] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.28 g)、 4-(Bocァミノ)ピぺリジン (0.25 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0.30 g N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)中に加え、 80°Cで 2時間撹拌した。溶媒を減圧留 去し、クロ口ホルム (ca lOmL)を加えて析出した結晶を濾取、クロ口ホルム洗、乾燥して tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2- ィル) -4-ピペリジル]力ルバメートを 0.25 g得た。
[0763] これをジクロロメタン (5 mL)に懸濁し、トリフルォロ酢酸（3 mL)を加えて室温で 1時間 撹拌した。反応液を濃縮し、少量の水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し た後、クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1で 4回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、極少量の エタノールから結晶化して、標題化合物を 0.14 g得た。
[0764] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.73(bs, 2H)， 6.61(bs, 2H)， 5.30— 4.95(br， 1.5H), 4.56(d, 2
6
H)， 3.35- 3.27(m， 4H)， 3.10— 2.95(m， 2H)， 1.89— 1.80(m， 2H)， 1.71- 1.63(m， 4H)， 1.63 -1.55(m, 2H)， 1.35-1.22(m, 2H)。
[0765] (実施例 100) 5-ァミノ- 2- [(3-ァミノプロピル)ァミノ] -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボ キサミド
[化 196]
Figure imgf000170_0001
[0766] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-ピペリジノチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド， 1,3-ジァミノプロパンを使用し、（実施例 96)と同様に反応を行った。溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量のジェチルエーテル中 で粉体にして標題化合物を得た。
[0767] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.18(bt, 1H)， 6.69(bs, 2H)， 6.61(bs, 2H)， 3.37— 3.29(m， 2H)
6
， 3.33-3.18(m, 4H)， 2.59(t, J = 6.8 Hz, 2H)， 1.72— 1.63(m， 4H)， 1.63— 1.53(m， 4H)。
[0768] (実施例 101)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 197]
Figure imgf000170_0002
[0769] 5-ァミノ- 2 ニル) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0.16 g)、 4 070 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0.10 g
)を mL)中に加え、 80°Cで 1時間撹拌した。溶媒を減圧留 去し、残渣 一で精製し、エーテル中粉体にして、標 題化合物 0.13 gを得た。
[0770] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.76(bs, 2H)， 6.64(bs, 2H)， 4.65(d, J = 4.4 Hz, 1H)， 4.28-
6
4.19(m, 2H)， 3.77(t, J = 4.4 Hz, 4H)， 3.79— 3.69(m， 1H)， 3.37— 3.26(m， 6H)， 1.83—1· 73(m， 2H)， 1.40-1.29(m, 2H)。
[0771] (実施例 102)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミ ド、
[化 198]
Figure imgf000171_0001
[0772] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド -4-(Boc-ァミノ) -ピペリジンを使用し、（実施例 101)と同様に反応させた。反応液 を濃縮し、酢酸ェチル (10 mL)を加え、析出した結晶を濾取して tert-ブチル N- [l-(5 -ァミノ- 6-力ルバモイル -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル] 力ルバメートを 0.23 g得た。
[0773] 以後 (実施例 99)と同様に、脱保護、後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、標題化合物を 0.21 g得た。
[0774] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.75(bs, 2H)， 6.64(bs, 2H)， 4.47(dm, J = 13.2 Hz, 2H)， 3.7
7(t， J = 4.4 Hz, 4H)， 3.34(t, J = 4.4 Hz, 4H)， 3.08— 2.98(m， 2H)， 2.82(m, 1H)， 1.80- 1.70(m, 2H)， 1.52(bs, 2H)， 1.22-1. l l(m, 2H)。
[0775] (実施例 103)
5-ァミノ- 2- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-カルボキサミド
[化 199]
Figure imgf000172_0001
[0776] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド (0·23 g)_l_ピぺラジンエタノール (0.11 g)を使用し、（実施例 101)と同様にして標 題化合物 0.14 gを得た。
[0777] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.77(bs, 2H)， 6.65(bs, 2H)， 4.34(t, J = 5.9 Hz, 1H)， 3.79—3
6
• 69(m， 8H)， 3.53(q, J = 5.9 Hz, 2H)， 3.35(t, J = 4.4 Hz, 4H)， 2.50_2.45(m， 4H)， 2.4 3(t， J = 5.9 Hz, 2H)。
[0778] (実施例 104)
5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 200]
Figure imgf000172_0002
[0779] 5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ドカも、（製造例 62)と同様にして 5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ- 2- (メチルスルフィニル） チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミドを得た。
[0780] 得られた 5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミドから、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0781] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.52— 7.47(m， 2H)， 7.41— 7.29(m， 3H)， 6.73(bs, 2H)， 6.71(bs
6
， 2H)， 5.57(s, 2H)， 4.66(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.27— 4.17(m， 2H)， 3.74(m, 1H)， 3.39—3. 29(m， 2H)， 1.80-1.70(m, 2H)， 1.38- 1.26(m， 2H)。
[0782] (実施例 105) 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ベンジルォキシチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 201]
Figure imgf000173_0001
[0783] 5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミドから、（実施例 96)と同様に、 tert-ブチル N- [l-(5-ァミノ- 6-力ルバモイル-
4-ベンジルォキシチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメートを得た 後、（実施例 99)と同様に、脱保護、後処理し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標 題化合物を得た。
[0784] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.52— 7.48(m， 2H)， 7.41— 7.29(m， 3H)， 6.73(bs, 2H)， 6.70(bs
6
， 2H)， 5.57(s, 2H)， 4.50- 4.41(m， 2H)， 3.12- 3.02(m， 2H)， 2.82(m, 1H)， 1.79- 1.70(m， 2H)， 1.49(br, 2H)， 1.20— 1.07(m， 2H)。
[0785] (実施例 106)
5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 202]
Figure imgf000173_0002
[0786] 5-ァミノ- 4-ベンジルォキシ -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミドから、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0787] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.58- 7.54(m， 2H)， 7.47_7.39(m， 3H)， 6.78(bs, 2H)， 6.75(bs
6
， 2H)， 5.61(s, 2H)， 4.06(t, J = 5.9 Hz, 4H)， 2.41(t, J = 5.9Hz, 4H)。 [0788] (実施例 107)
5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
[化 203]
Figure imgf000174_0001
[0789] 5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド (0.68 g)をジクロロメタン:メタノール = 10 : 1に溶解し、メタクロ口過安息香 酸（77%, 0.45 g)を加えて室温で 30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィーで精製して 5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2- (メチルス ルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを得た。
[0790] 5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミドから、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た (収率 89%)。
[0791] 'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 7.84(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.68(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 6.77(bs,
2H)， 6.75(bs, 2H)， 5.64(s, 2H)， 4.65(d, J = 4.4 Hz, 1H)， 4.20- 4.10(m， 2H)， 3.72(m, 1H)， 3.35-3.24(m, 2H)， 1.77- 1.66(m， 2H)， 1.33-1.21(m, 2H)。
[0792] (実施例 108)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド
[化 204]
Figure imgf000174_0002
[0793] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド (0.64 g)をジクロロメタン:メタノール = 10 : 1に懸濁し、メタクロ口過安息 香酸（77%, 0.47 g)を加えて室温で 30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(2，2，2-トリフ ルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを 0.67 g得た。
[0794] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6_カルボキサミド -4-ヒドロキシピペリジンを使用し、（実施例 96)と同様にして標 題化合物を得た。
[0795] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.82(bs, 2H)， 6.56(bs, 2H)， 5.19(q, J = 8.8 Hz, 2H)， 4.68(d
, J = 4.4 Hz, 1H)， 4.29-4.18(m, 2H)， 3.76(m, 1H)， 3.44-3.33(m, 2H)， 1.86-1.74(m, 2H)， 1.44- 1.31(m， 2H)。
[0796] (実施例 109)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド
[化 205]
Figure imgf000175_0001
[0797] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6_カルボキサミドを使用し、（実施例 96)と同様に、 tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル] -4-ピ ペリジル]力ルバメートを得た後、（実施例 99)と同様に、脱保護、後処理し、カラムクロ マトグラフィ一で精製し、標題化合物を得た。
[0798] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.81(bs, 2H)， 6.56(bs, 2H)， 5.19(q, J = 8.8 Hz, 2H)， 4.51-
4.42(m, 2H)， 3.15- 3.05(m， 2H)， 2.85(m, 1H)， 1.82— 1.73(m， 2H)， 1.54(br, 2H)， 1.25- 1.12(m, 2H)。
[0799] (実施例 110) 5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
[化 206]
Figure imgf000176_0001
[0800] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミドを使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0801] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.86(bs, 2H)， 6.60(bs, 2H)， 5.24(q, J = 8.8 Hz, 2H)， 4.09(t
, J = 6.3 Hz, 4H)， 2.47(t, J = 6.3 Hz, 4H)。
[0802] (実施例 111)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(4-メトキシフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン-
6-カルボキサミド
[化 207]
Figure imgf000176_0002
[0803] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(4-メトキシフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボ キサミド (0.55 g)をジクロロメタン:メタノール = 10 : 1に溶解し、メタクロ口過安息香酸 (7 7%， 0.38 g)を加え、室温で 30分撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-メトキシフエノキシ） チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを 0.47 g得た。
[0804] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-メトキシフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド (0.20 g)、 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.065 g)、 N，N-ジイソプロピ ルェチルァミン (0.11 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)中に加え、 80°Cで 1時間撹 拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム:メタノール =4 : 1に溶解した後、溶媒 を濃縮し、生成した結晶を濾取、少量のメタノールで洗浄して標題化合物を 0.16 g得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.24(d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.85(bs,
2H)， 6.79(bs, 2H)， 4.62(d, J = 3.6 Hz, 1H)， 4.08— 3.89(m， 2H)， 3.78(s, 3H)， 3.67(m: 1H)， 3.22-3. l l(m, 2H)， 1.75— 1.62(m， 2H)， 1.32-1.18(m, 2H)。
[0806] (実施例 112)
5-ァミノ- 4-(4-メトキシフエノキシ) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 208]
Figure imgf000177_0001
[0807] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-メトキシフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6
-カルボキサミドを使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0808] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.89(bs,
2H)， 6.84(bs, 2H)， 3.88— 3.80(m， 4H)， 3.78(s, 3H)， 2.36(t, J = 5.9 Hz, 4H)。
[0809] (実施例 113)
5-ァミノ- 4-(4-フルオロフエノキシ) -2-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
[化 209]
Figure imgf000178_0001
[0810] 5-ァミノ- 4-(4-フルオロフエノキシ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミドを使用し、（実施例 96)と同様にして 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4-(4- フルオロフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミドを得た。
[0811] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-フルオロフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.16 g)、モルホリン (0.12 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（3 mL)にカロ え、 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 に溶解、放置して析出した結晶を濾取して標題化合物を 0.052 g得た。
[0812] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.41— 7.34(m， 2H)， 7.29(t, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.90(bs, 2H)， 6
6
• 84(bs， 2H)， 3.59-3.47(m, 8H)。
[0813] (実施例 114)
5-ァミノ- 4-(4-フルオロフエノキシ) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド
[化 210]
Figure imgf000178_0002
[0814] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-フルオロフエノキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。 [0815] Ή-NMR (DMSO— d ) δ： 7.40— 7.34(m， 2H)， 7.29(t, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.87(bs, 2H)， 6
6
• 80(bs， 2H)， 4.62(bs, 1H)， 4.07-3.83(m, 2H)， 3.72_3.62(m， 1H)， 3.24- 3.08(m， 2H)， 1.74- 1.61(m， 2H)， 1.32-1.18(m, 2H)。
[0816] (実施例 115)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4- [4- (トリフルォロメチノレ)ベンジルォキシ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 211]
Figure imgf000179_0001
[0817] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4- [4- (トリフルォロメチノレ)ベンジルォキシ]チエノ [2，3-d]ピ リミジン -6-カルボキサミドから (実施例 96)と同様にして 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィ二 ル) -4- [4- (トリフルォロメチノレ)ベンジルォキシ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミドを得た。
[0818] 以後、、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0819] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.77_7.68(m， 4H)， 6.76(bs, 2H)， 6.74(bs, 2H)， 5.65(s, 2H)，
6
4.65(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.22- 4.11(m， 2H)， 3.77- 3.67(m， 1H)， 3.36- 3.27(m， 2H)， 1. 77-1.67(m, 2H)， 1.35-1.22(m, 2H)。
[0820] (実施例 116)
5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4- [4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ]チエノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 212]
Figure imgf000180_0001
[0821] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4- [4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ]チェノ[ 2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミドを使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物を 得た。
[0822] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.78_7.69(m， 4H)， 6.85_6.74(br， 4H)， 5.69(s, 2H)， 4.02(t,
6
J = 5.9 Hz, 4H)， 2.37(t, J = 5.9 Hz, 4H)。
[0823] (実施例 117)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4- [4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ]チエノ [2,3 -d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 213]
Figure imgf000180_0002
[0824] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4- [4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ]チェノ[ 2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミドを使用し、（実施例 96)と同様に、 tert-ブチル N_ [l - [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシチエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 2-ィル] -4-ピペリジル]力ルバメートを得た後、（実施例 99)と同様に、脱保護、 後処理し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
[0825] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.77_7.68(m， 4H)， 6.76(bs, 2H)， 6.74(bs, 2H)， 5.65(s, 2H)，
6
4.44-4.34(m, 2H)， 3.09- 2.99(m， 2H)， 2.81(m, 1H)， 1.75- 1.66(m， 2H)， 1.47(br, 2H)， 1.16-1.02(m, 2H)。 [0826] (実施例 118)
5-ァミノ- 4-(4-ニトロベンジルォキシ) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン-
6-カルボキサミド
[化 214]
Figure imgf000181_0001
[0827] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ルポキサミド (0.89 g)をジクロロメタン:メタノール = 5 : 1に懸濁し、 3-クロ口過安息香（7 7%, 0.56 g)を加えて室温で 1時間撹拌した。クロ口ホルムおよびメタノールを追加し、 50°Cで 30分反応させた。反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、メタノール洗して 5- ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミドを 0.54 g得た。
[0828] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド (0.30 g)、 4-ピぺリドン 1水和物 1塩酸塩 (0.23 g)、 N，N_ジイソプロ ピルェチルァミン (0.38 g)を N，N -ジメチルホルムアミド（5 mL)中に加え、 80°Cで 1.5時 間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム:メタノール = 10 : 1に懸濁し、不溶 結晶を濾取、洗浄して標題化合物を 0.19 g得た。
[0829] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.24(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.77(d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.83(bs,
2H)， 6.80(bs, 2H)， 5.73(s, 2H)， 4.01(t, J = 6.3Hz, 4H)， 2.37(t, J = 6.3 Hz, 4H)。 (実施例 119)
4- [4- (ァセトアミド)ベンジルォキシ] -5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-カルボキサミド
[化 215]
Figure imgf000182_0001
[0831] 5-ァミノ- 4-(4-ニトロベンジルォキシ) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド (0.10 g)を酢酸 (5 mL)に溶解し、無水酢酸 (0.04 g)、 5% Pd/C(0.04 g )を加えて水素雰囲気下、室温で 6時間撹拌した。 5% Pd/C(0.05 g)を追加してさらに 18時間撹拌した後、触媒を濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して、 N，N-ジァセチルァミノ体を 0.05 g得た。これをクロ口ホルム：メタノール = 1： 1に溶解し、炭酸ナトリウムを加えて室温で 0.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、 クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。水層をクロ口ホル ム：メタノール = 10 : 1で 4回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶 媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 0.0 40 g得た。
[0832] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 10.57(bs, 1H)， 7.63(d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.51(d, J = 8.8 Hz,
2H)， 6.77(bs, 2H)， 6.73(bs, 2H)， 5.58(s, 2H)， 4.08(t, J = 6.3 Hz, 4H)， 2.42(t, J = 6. 3 Hz, 4H), 2.19(s, 3H)。
(実施例 120)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
[化 216]
Figure imgf000182_0002
[0834] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミドおよび 4-ヒドロキシピペリジンを使用し、（実施例 96)と同様にして 標題化合物を得た。
[0835] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.24(d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.75(d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.79(bs,
6
2H)， 6.75(bs, 2H)， 5.69(s, 2H)， 4.64(d, J = 4.4 Hz, 1H)， 4.19- 4.1 l(m， 2H)， 3.71(m, 1H)， 3.33- 3.25(m， 2H)， 1.75- 1.66(m， 2H)， 1.32_1.21(m， 2H)。
[0836] (実施例 121)
4- [4- (ァセトアミド)ベンジルォキシ] -5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d ]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 217]
Figure imgf000183_0001
[0837] 5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン -6-カルボキサミドから、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0838] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 10.57(bs, 1H)， 7.63(d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.49(d, J = 8.3 Hz,
6
2H)， 6.72(bs, 2H)， 6.69(bs, 2H)， 5.53(s, 2H)， 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.30-4.16(m, 2H)， 3.75(m, 1H)， 3.40- 3.30(m， 2H)， 2.20(s, 3H)， 1.83—1.71(m， 2H)， 1.39- 1.28(m，
2H)。
[0839] (実施例 122)
5-ァミノ- 2-モルホリノ- 4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
[化 218]
Figure imgf000184_0001
[0840] 5-ァミノ- 2- (メチルチオ) -4-(3-チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボ キサミド (0.60 g)をジクロロメタン:メタノール = 10 : 1混合溶媒 (77 mL)に溶解し、メタク ロロ過安息香酸（77%, 0.49 g)を加え、室温で 30分撹拌した。反応液を濃縮し (20 mL) 、析出した結晶を濾取、乾燥して 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィエル) -4-(3_チェ二ルメト キシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを 0.49 g得た。
[0841] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミドおよびモルホリンを使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得 た。
[0842] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.63(bs, 1H)， 7.54(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H)， 7.25(d, J = 4.9
Hz, 1H)， 6.76(bs, 2H)， 6.67(bs, 2H)， 5.58(s, 2H)， 3.77(t, J = 4.4 Hz, 4H)， 3.66(t, J = 4.4 Hz, 4H)。
[0843] (実施例 123)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド
[化 219]
Figure imgf000184_0002
[0844] 5-ァミノ- 2- (メチルスルフィニル) -4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミドおよび 4-ヒドロキシピペリジンを使用し、（実施例 96)と同様にして標題 化合物を得た。
[0845] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.61(bs, 1H)， 7.54(dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H)， 7.24(d, J = 4.9
Hz, 1H)， 6.73(bs, 2H)， 6.66(bs, 2H)， 5.56(s, 2H)， 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.30—4.2 0(m， 2H)， 3.75(m, 1H)， 3.41- 3.32(m， 2H)， 1.83- 1.74(m， 2H)， 1.40- 1.29(m， 2H)。
[0846] (実施例 124)
5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン _6-カルボキサ ミド、
[化 220]
Figure imgf000185_0001
5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミ ド (0.21g)、 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（0.10 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0 • 15g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)中に加え、 80°Cで 1.5時間撹拌した。反応液 を減圧濃縮し、
Figure imgf000185_0002
ジェチノレエーテ ル中で粉体にして析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を 0.18 g得た。
[0848] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.71 (bs， 2H)， 6.67(bs, 2H)， 4.67(d, J = 4.4 Hz, 1H)， 4.51(
6
q, J = 6.8 Hz, 2H)， 4.27- 4.17(m， 2H)， 3.75(m, 1H)， 3.41-3.30(m, 2H)， 1.83_1.73(m， 2H)， 1.40(t, J = 6.8 Hz, 3H)， 1.40— 1.31(m， 2H)。
[0849] (実施例 125)
5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド [化 221]
Figure imgf000186_0001
5-ァミノ- 4-エトキシ _2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン _6-カルボキサミ ド (0.40g)、 4-ピぺリドン 1水和物 1塩酸塩 (0.35 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0. 50g)を N，N-ジメチルホルムアミド（12 mL)中に加え、 80°Cで 3時間撹拌した。反応液を 減圧濃縮し、
Figure imgf000186_0002
、ジェチルエーテル中で粉体にして析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合物を 0.2 3 g得た。
[0851] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.76(bs, 2H)， 6.71(bs, 2H)， 4.55(q, J = 7.3 Hz, 2H)， 4.07(t
, J = 6.3 Hz, 4H)， 2.46(t, J = 6.3 Hz, 4H)， 1.41(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0852] (実施例 126)
5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-アミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド [化 222]
Figure imgf000186_0003
5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミ ド、 4-(Bocァミノ)ピぺリジンを使用し、（実施例 96)と同様に反応、後処理し、残渣をシ
Figure imgf000186_0004
N- [l-(5-ァミノ- 6-カルバモ ィル -4-エトキシチエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル) -4-ピペリジル]力ルバメートを得た。
[0854] 以後、（実施例 99)と同様に脱保護、精製し、少量のクロ口ホルム，ジェチルエーテ ルで粉体にして、標題化合物を 0.41 g得た。
[0855] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.63(bs, 2H)， 5.13(bs, 2H)， 4.71(dt， J = 13.7 Hz, 2H)， 4.53(q.
J = 7.3 Hz, 2H)， 3.06— 2.91(m， 3H)， 1.94— 1.86(m， 2H)， 1.53(br, 2H)， 1.46(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.26(m, 2H)0
[0856] (実施例 127)
5-ァミノ- 4-エトキシ _2-モルホリノチェノ [2，3-d]ピリミジン _6-カルボキサミド
[化 223]
Figure imgf000187_0001
[0857] 5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド，モルホリンを使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0858] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.75 (bs， 2H)， 6.69(bs, 2H)， 4.52(q, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.77-
3.71(m, 4H)， 3.69— 3.63(m， 4H)， 1.40(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
[0859] (実施例 128)
5-ァミノ- 4-エトキシ _2-(1Η -イミダゾール _1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン _6-カルボキ サミド
[化 224]
Figure imgf000187_0002
[0860] 5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド，イミダゾールを使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た。
[0861] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.62(s, 1H)， 7.97(s, 1H)， 7.14(bs, 3H)， 6.86(bs, 2H)， 4.73(
6
q, J = 6.8 Hz, 2H)， 1.48(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
[0862] (実施例 129)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2-メトキシエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
[化 225]
Figure imgf000188_0001
5-ァミノ- 4-(2-メトキシエトキシ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキ サミド (0.35 g)をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、メタクロ口過安息香酸 (0.27g)を加えて 室温で 30分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をクロ 口ホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去して得た
Figure imgf000188_0002
2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを 0.22 g得た。
[0864] 5-ァミノ- 4-(2-メトキシエトキシ) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド、 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩を使用し、（実施例 96)と同様にして標 題化合物を得た。
[0865] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.73(bs, 2H)， 6.65(bs, 2H)， 4.67(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.59(t
, J = 4.4 Hz, 2H)， 4.27-4.17(m, 2H)， 3.80— 3.70(m， 3H)， 3.39— 3.30(m， 2H)， 3.32(s, 3 H)， 1.83-1.74(m, 2H)， 1.42-1.31(m, 2H)。
[0866] (実施例 130)
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-メトキシエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カル ボキサミド
[化 226]
Figure imgf000188_0003
5-ァミノ- 4-(2-メトキシエトキシ) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミドを使用し、（実施例 96)、 tert-ブチル N- [l- [5-ァミノ- 6-力ルバモイル -4-(2-メトキシエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 2-ィル] -4-ピペリジル]力ルバメートを 得た後、（実施例 99)と同様にして標題化合物を得た。
[0868] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.65(bs, 2H)， 5.04(bs, 2H)， 4.70(dt， J = 13.7 Hz, 2H)， 4.62(t,
J = 4.9 Hz, 2H)， 3.78(t, J = 4.9 Hz, 2H)， 3.43(s, 3H)， 3.07_2.97(m， 2H)， 2.95(m, 1H )， 1.94- 1.86(m， 2H)， 1.37- 1.24(m， 2H)。
[0869] (実施例 131)
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4- [N-メチル -N-(2-メトキシェチノレ)ァミノ]チェノ[ 2， 3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 227]
Figure imgf000189_0001
[0870] 5-ァミノ- 4- [N-メチル -N-(2-メトキシェチル)ァミノ] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピ リミジン- 6_カルボキサミド (0.36 g)を使用し、（製造例 62)と同様にして 5-ァミノ- 4-(N-メ チル -N-(2-メトキシェチル)ァミノ) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミドを 0.22 g得た。
[0871] これを、（実施例 102)と同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して、標題化合物を 0.13 g得た。
[0872] 'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.87(bs, 2H)， 5.06(bs, 2H)， 4.44(dt, J = 13.7, 4.9 Hz, 2H)， 3.9
5(m， 1H)， 3.65(t, J = 5.4Hz, 2H)， 3.53(t, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.39- 3.32(m， 2H)， 3.38(s, 3H)， 2.99(s, 3H)， 2.00— 1.91(m， 2H)， 1.60— 1.49(m， 2H)。
[0873] (実施例 132)
5-ァミノ- 4- [3- (ァセトアミド)プロピルァミノ] _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d] ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 228]
Figure imgf000190_0001
[0874] 5-ァミノ- 4- [3- (ァセトアミド)プロピルァミノ] -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド (0.30 g)をジクロロメタン：メタノール = 50 : 30に溶解し、メタクロ口過 安息香酸（77%, 0.23 g)を加えて室温で 30分撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲノレ カラムクロマトグラフィーで精製して 5-ァミノ- 4-(3_ (ァセチルァミノ)プロピルァミノ) _2-( メチルスルフィエル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミドを 0.23 g得た（収率 73%)
〇
[0875] 以後、（実施例 96)と同様にして標題化合物を得た (収率 59%)。
[0876] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.83(bt, 1H)， 6.93(bs, 2H)， 6.84(bt, J = 5.4 Hz, 1H)， 6.67(
6
bs， 2H)， 4.61(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.30— 4.19(m， 2H)， 3.76— 3.66(m， 1H)， 3.48— 3.39(m ， 2H)， 3.26-3.18(m, 2H)， 3.15— 3.07(m， 2H)， 1.80(s, 3H)， 1.81— 1.68(m， 4H)， 1.39—1· 26(m， 2H)。
[0877] (実施例 133)
4- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 4-ィ ル] -1-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ォキシド
[化 229]
Figure imgf000190_0002
[0878] 5-ァミノ- 4- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2- (メチルチオ)チエノ [2,3- d]ピリミジン -6-カルボキサミド (0.42 g)をジクロロメタン (40 mUに懸濁し、メタクロ口過 安息香酸 (77%, 0.31 g)を加え室温で 2時間撹拌した。メタノール (5 mL)、メタクロ口過 安息香酸 (0.07 g)を加えてさらに 1時間反応させた後、反応液を濃縮した。残渣をカラ ムクロマトグラフィーで精製して 2- (メチルスルフィニル)体を 0.29 g得た。
[0879] 得られた固体 (0.29 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（3 mL)中に加え 4-ヒドロキシピぺ リジン (0.10 g)、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン (0.15g)を添加して 80°Cで 1時間撹拌 した。反応液を濃縮し、残渣をクロ口ホルム：メタノール = 8 : 1に懸濁させた後、結晶 を濾取、クロ口ホルム洗、乾燥して標題化合物を 0.11 g得た。
[0880] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.04(bs, 1H)， 6.77(bs, 2H)， 6.72(bs, 2H)， 4.67(d, J = 3.9 H
6
z， 1H)， 4.28-4.19(m, 2H)， 3.94— 3.82(m， 2H)， 3.81— 3.62(m， 5H)， 3.58- 3.48(m， 2H)， 3.37-3.20(m, 6H)， 1.83- 1.74(m， 2H)， 1.42- 1.31(m， 2H)。
[0881] (実施例 134)
5-ァミノ- 4- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チ エノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
[化 230]
Figure imgf000191_0001
[0882] 4- [5_ァミノ- 6-力ルバモイル _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 4- ィノレ] -1-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ォキシド (0.08 g)をクロ口ホルム：エタノー ル = 4 : 1に懸濁し、トリェチルホスファイト（0.05 g)を加えて 60°Cで 18時間撹拌した後 、トリェチルホスファイト (0.05 g)を追加し、 70°Cで 10日間反応させた。反応液を濃縮し 、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を 0.01 g得た。
[0883] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.73(bs, 2H)， 6.60(bs, 2H)， 4.65(d, J = 3.9 Hz, 1H)， 4.33(t
6
, J = 4.9 Hz, 1H)， 4.29-4.18(m, 2H)， 3.73(m, 1H)， 3.53(q, J = 5.9 Hz, 2H)， 3.38—3.2 8(m， 6H)， 2.62— 2.55(m， 4H)， 2.45(t, J = 5.9 Hz, 2H)， 1.83— 1.72(m， 2H)， 1.41— 1·28( m， 2H)
(実施例 135)
5-ァミノ- 4- (ェチルァミノ) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
[化 231]
Figure imgf000192_0001
[0884] 5-ァミノ- 4- (ェチルァミノ) -2- (メチルチオ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド（ 0.20 g)をジクロロメタン：メタノール = 50 : 3中に懸濁し、 3-クロ口過安息香（0.20g， 77%) を加えて室温で 1 h撹拌した。少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層 をクロ口ホルム：メタノール = 10 : 1で 10回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
5-ァミノ- 4- (ェチルァミノ) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミドを 0.12 g得た。
[0885] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.62(t, J = 4.9 Hz, 1H)， 7.17(bs, 2H)， 7.09(bs, 2H)， 3.57(q
6
uint, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.84(s, 3H)， 1.22(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
[0886] 5-ァミノ- 4- (ェチルァミノ) -2- (メチルスルフィニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド (0.22 g)を使用し、（実施例 96)と同様にして標題化合物 0.15 gを得た。 δ 'H-NMR (DMSO-d ) δ 6.94(bs, 2Η)， 6.81(t, J = 4.9 Hz, 1H)， 6.65(bs, 2H)， 4.61(d,
6
J = 4.4 Hz, 1H)， 4.30-4.20(m, 2H)， 3.75— 3.66(m， 1H)， 3.47(quint, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.27-3.18(m, 2H)， 1.81—1.71(m， 2H)， 1.38— 1— 26(m， 2H)， 1.20(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[0887] (実施例 136)
5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
[化 232]
Figure imgf000193_0001
[0888] 5-ァミノ- 4-エトキシ -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド (0.21 g)、 4-ジメチルアミノビペリジン 2トリフルォロ酢酸塩（0.498 g)、トリェチルアミ ン (0.708 g)を N，N-ジメチルホルムアミド（2 mL)中に加え、 120°Cで 3時間撹拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の酢酸ェチル中で粉体 にして、標題化合物を淡黄色粉末として 0.078 g得た。
[0889] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.84 (bs， 2H)， 6.73 (bs， 2H)， 4.80 (bd， J = 12.4 Hz, 2H)， 4.
6
52 (q, J = 7.8 Hz, 2H)， 3.48-3.38 (m， 1H)， 2.93 (t， J = 12.4 Hz, 2H)， 2.73 (s， 6H)， 2 .05 (bd， J = 11.6 Hz, 2H)， 1.62-1.49 (m， 2H)， 1.41 (t， J = 7.8 Hz, 3H)。
[0890] (実施例 137)
5-ァミノ- 2-(3, 4-ジヒドロキシベンジルァミノ) -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
[化 233]
Figure imgf000193_0002
5-ァミノ- 4-ェチル -2- (メチルスルフィ二ノレ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド（100 mg)の N-メチルビペリドン (2.5 ml)溶液に 3,4-ジヒドロキシベンジルァミンハイ ドロブロミド（116 mg)、ジイソプロピルェチルァミン（185 μ 1)を加え 100°Cで 1時間撹 拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチル 'エタノール混合溶液で 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をエタノールで洗浄し、標題 化合物を 36.2 mg得た。
[0892] 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 8.72 (bs， 1 H)， 7.89 (bs， 1 H)， 6.89 (bs， 3 H)， 6.71 (s， 1H)，
6
6.63 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 6.57 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 4.35 (bs， 2 H)， 3.03 (bs， 2 H)， 1.23 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)。
[0893] (試験例 1) IKK- B阻害活性の測定
0.2 μ Μビォチン標識 ¾Β -ペプチド (Bio-GLKKERLLDRHDSGLDSMKD_OH)溶液 をアビジンコートした 96穴ゥエルプレートに 100 Lずつ添加し、 25°Cで 60分間静置し て固相化した。ブランクとなるゥエルには、 PBSのみを 100〃L添カロした。 SOO ^ L PBS -0.05% Tween20(PBS_T)で 3回洗浄した後、 200 Lの 3%BSA溶液含有 PBSを各ゥ エルに添加し、 25°Cにて 600 rpmで 1時間、振盪した。再度、 300 Lの PBS-Tで 3回洗 浄した。次いで、ヒト型 IKK- β (upstate社)含有キナーゼアツセィ緩衝液（25 mM Tris (ρΗ7·4)、 2mM DTT、 0.01 %Tween20)を 90 μ Lずつ各ゥエルに添加した (IKK- β最終 濃度 150 ng/ゥエル)。ブランクのゥエルと 0% IKK活性のゥエルには、キナーゼアツセ ィ緩衝液のみを 90 し添加した。ここに、各濃度の 1 % DMSOに溶解した試験化合 物溶液 5 しを添カロした。 100% IKK活性のゥエルには、 5 しの1 % DMSOを添加し た。各試料の添加後、 25°C、 600 rpmで 10分間振盪した。 10分間の前処理後、 60 μ M ATP/200 mM MgCl溶液 5 μ Lを各ゥエルに添加し、リン酸化反応を開始した (最 終濃度 3mM ATP、 10mM MgCl )。 25°Cにおいて 60分間 600 rpmで振盪して反応を行 つた。反応終了後は、直ちに 300 しの PBS-Tで 3回洗浄して反応を終了させた。 200 0倍希釈した抗ホスホ -I κ B抗体溶液 (cell signaling社)、 100 μ Lを全てのゥエルに添 加し、 4°Cでー晚 300 rpmで振盪した。 300 Lの PBS-Tで 4回洗浄し、 7000倍希釈した 抗マウス IgG-HRP抗体溶液 (GEヘルスケアバイオサイエンス社)を 100 μ Lずつ各ゥ エルに添加した。その後、 25°Cで 1時間 600 rpmで振盪した。 300 〃 Lの PBS-Tで 4回 洗浄後、 100 Lの TMB試薬 (BioFX社)を各ゥエルに添加し、 25°Cで 10分間 600 rpm で振盪した。ここに 100 しの IN HC1を添加して発色を停止させ、 450 nmにおいて吸 光度を測定した。全ての測定値から、 0% IKK活性の吸光度値 (IKK未添加ゥエルの 吸光度値)をバック値として差し引いた。 100%の IKK活性値は、溶媒である 1 % DMS 0を添加したゥエルの吸光度値とした。各試験物質の活性は、以下の式によって阻害 活性を求めることで評価した。
[数 1]
100%IKK活性の吸光度一試験化合物処理の吸光度 X 100
阻害
100%ΙΚΚ活性の吸光度
[0894] Ι - β阻害活性 IC 値の算出は、下記のように行った。 DMSO処理した培養上清
50
の吸光度値を 100% IKK阻害活性として、試験化合物の各濃度における IKK- /3阻 害活性を求めた。 50%の抑制率を挟む 2点間の濃度から、 1次直線を求め、 IC 値を
50 算出した。
[0895] y-y =(y - y )/(Log(x )- Log(x ))*(Log(x)- Log(x》
1 2 1 2 1 1
y： 50%以下の抑制率を示した時の抑制率 X：その時の濃度
1 1
y： 50%以上の抑制率を示した時の抑制率 X：その時の濃度
(言式,験 2) TNF- 阳 ffi†半の油
10%非働化牛胎児血清およびペニシリン (100単位/ mL)/ストレプトマイシン (100 μ g/mU (インビトロジェン)を含む RPMI 1640培地 (シグマ社)で希釈した THP-1細胞 198 μ Lを 96穴ゥエルプレートへ 2 X 105細胞/ゥエルとなるように播種した。各 96ゥエルプレ ートに試験化合物を 2 し添加し、 37°Cで、 1時間、炭酸ガスインキュベータ一中で培 養した後、 LPS (シグマ社)を最終濃度 1 g/mLとなるように添加した。得られる混合物 を 37°Cで、 6時間、炭酸ガスインキュベータ一中で培養した後、 3000 rpmで 3分間遠 心分離した。得られる上清中の TNF- α濃度を、 ELISA法を用いて測定した。
[0896] DMSO処理した培養上清の TNF- a濃度を TNF- a産生率 100% (抑制率 0%)として 、試験化合物の各濃度における TNF- a抑制率を求めた。濃度依存的な TNF- a産 生抑制作用が認められた場合は、 50%の抑制率を挟む 2点間の濃度から、 1次直線 を求め、 IC 値を算出した。
50
[0897] y-y =(y - y )/(Log(x )- Log(x ))*(Log(x)- Log(x》
1 2 1 2 1 1
y： 50%以下の抑制率を示した時の抑制率 X：その時の濃度
1 1
y： 50%以上の抑制率を示した時の抑制率 X：その時の濃度
ベーリンガーインゲルハイム社 (WO 03/103661)21ページ記載化合物： 3-ァミノ- 6_(4-ォキソピペリジノ) -4-プロピルチェノ [2，3-b]ピリジン- 2-カルボキサミド [化 234]
Figure imgf000196_0001
およびタケダ社 (特開 2005- 194198)実施例 26の化合物：
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリジン- 6-カルボキサミド [化 235]
Figure imgf000196_0002
[0899] を対照化合物として、実施例記載化合物との薬理活性を比較した。
[0900] 試験例 1、 2の結果を表 1に示す。
[表 1]
50%抑制率 ( M) 50%抑制率 (jU M)
化合物 ΙΚΚ-β TNF-a 化合物 \ΚΚ-β TNF-Qf
3—アミノ -6- (4-ォキソピぺリ 0.6 4.8 5—アミノー 2 - (4一アミノピペリジ 0.1 0.4
ジノ) -4-プロピルチェノ ノ) - 4 - (2 -フリル)チエノ
[2,3- b]ピリジン- 2-カルボキ [2,3- d]ピリジン- 6 -カルボキ
サミド サミド
CWO 03/103661) (特開 2005- 194198)
実施例 1 0.5 3.1 実施例 90 0.2 1.1
実施例 2 0.2 4.4 実施例 92 0.5 5.6
実施例 4 0.1 0.9 実施例 93 0.2 0.8
実施例 6 0.5 6.2 実施例 94 1.3 10
実施例 7 0.3 11 実施例 60 0.6 1.3
実施例 9 1 1.5 実施例 70 0.6 4
実施例 1 0 0.3 3.5 実施例 62 0.06 0.8
実施例 1 3 0.6 2.3 実施例 1 30 0.3 15
実施例 1 2 10 4 実施例 41 0.6 4
実施例 1 9 0.8 2.8 実施例 105 0.4 0.7
実施例 32 0.2 2 実施例 108 0.1 3.6
実施例 1 5 0.3 2 実施例 1 09 0.06 <0.3
実施例 55 0.5 11 実施例 1 1 0 0.5 2.9
実施例 5フ 0.3 2 実施例 1 0フ 0.2 2.5
実施例 85 0.2 2.7 実施例 1 1 7 0.3 2
実施例 86 <0.1 0.8 実施例 73 0.5 2.3
実施例 26 0.6 1.6 実施例 1 20 0.5 1.6
実施例 27 0.1 0.5 実施例 51 2.9 0.9
実施例 1 24 0.3 8.7 実施例 1 36 1.7 3.8
実施例 1 25 1.0 3.7 実施例 1 37 0.5 1.2
実施例 1 26 0.1 0.3 実施例 1 23 0.5 0.9
実施例 87 0.5 16 実施例 31 1.7 3.1
[0901] 表 1から明らかなように、本発明化合物は IKK阻害作用、 TNF- α阻害作用を示すこ とが明らかになった。対照化合物よりも IKK- /3阻害活性および/または TNF- α産生 抑制が強!/、化合物が見!/、だされた。
[0902] 試験例 3 in vivo血中 TNF a阻害活性の測定
6- 7週齢の雌 DBA/2マウスに LPS投与 60分前に、試験化合物を経口投与した。 60 分後、 LPS、 1 gを腹腔内投与した。 LPS投与 90分後に尾静脈から採血 (50-100 ^ L) した。採った血液を 6000rpmで 5分間遠心し、得られた上清中の TNF- α濃度を、 ELI SAキット (バイオソース社)を用いて測定した。溶媒投与群から得られた TNF- a濃度を TNF- a産生率 100% (抑制率 0%)として、試験化合物群の各用量における TNF- a抑 制率を求めた。試験例 3の結果を表 2に示す。
[0903] 試,験 4 ラット ^^モデルにおけろ 腳童 ffi禾眚 制効 の油 I定
7- 8週齢の雄 SDラットに 3% DSS (デキストラン硫酸ナトリウム)溶液を 10-11日間、飲 水させた。その後 7日間水を飲水させた後に群分けし、再び 3% DSS溶液の飲水に切 り替えて 7日間飼育した。群分けは媒体投与群と試験化合物投与群とした。試験化合 物の投与は、 2度目の 3% DSS溶液の飲水の開始日から行い、 1日 1回 7日間連続投与 した。投与終了の翌日に各投与群の大腸を摘出し、ホルマリン固定した。その後大 腸組織をアルシアンブルーにより染色して、大腸障害面積を測定した。媒体投与群 の大腸障害面積を大腸障害面積率 100% (抑制率 0%)として、試験化合物群の大腸障 害面積抑制率を求めた。試験例 4の結果を表 3に示す。
[表 2]
Figure imgf000198_0001
上記タケダ社 (特開 2005-194198)実施例 26の化合物、 5-ァミノ- 2-(4_アミノビぺリジ ノ) -4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリジン- 6-カルボキサミドを対照化合物として、実施例 記載化合物との薬理活性を比較した。対照化合物よりも LPS刺激マウス試験における TNF- a産生抑制が強い化合物が見いだされた。
[表 3] 用 3C(mg/kg) 大腸障害面積抑制率 (%)
control 0%
SASP 300mg/kg 23%
実施例 9 30mg/kg 42%
実施例 10 30mg/kg 34%
実施例 124 30mg/kg 41%
実施例 94 30mg/kg 46%
[0905] ラット DSS誘発大腸炎モデルにおける大腸障害面積抑制効果を測定した。本発明 の化合物は、既存薬サラゾスルフアビリジン (SASP)よりも低用量で大腸障害面積を 有意に抑制した（表 3)。
[0906] WO2006/ 100095に記載されるチェノビリミジン誘導体の IKK阻害作用は、 10 Mで の阻害活性が 21%である。これは、上記において示される本願発明に係る化合物の 9 9 %の阻害作用と比較すると、著しく弱いものである。そして、一般式 (1)の置換基 Rが ピペリジノ - 1 -ピペラジニル基又はアミノ基である化合物は、 WO2006/ 100095号には 具体的に開示されていない化合物群である。また、一般式 ( 1)の置換基 Rにモルホリ ン環を有する化合物も、 84%の IKK阻害作用を有しており、 WO2006/ 100095で開示 された化合物よりも強い IKK阻害作用を有する。
[0907] (製剤実施例 1 )カプセルの製造
1)実施例 1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
1)、 2)、 3)および 4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填し、実施例 1の化合物 30mg を含有するカプセル剤を製造した。
[0908] (製剤実施例 2)錠剤の製造
1)実施例 1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g 1000錠計 140 g
1)、 2)、 3)の全量および 30gの 4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行った。この整 粒末に 14gの 4)および lgの 5)を混合し、打錠機により常法に従って打錠した。このよう にして、 1錠あたり実施例 1の化合物 30mgを含有する錠剤 1000錠を製造した。

Claims

請求の範囲 [1] 般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000201_0001
[式中、 Rは、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよい複素環基、置
1
換されてレ、てもよ!/、C1_C6アルキル基、置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルコキシ基、 置換されてレ、てもよ!/、フエノキシ基、置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルキルアミノ基で あり、 Rは置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいメルカプト基であ る]
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[2] R 1 置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよい複素環基または置
1
換されていてもよい C1-C6アルキル基である、請求項 1記載の化合物またはその薬 学的に許容しうる塩。
[3] R力 SNR R基であり、ここで、 Rおよび Rは、同一でも異なっていてもよぐ水素原子
2 a b a b
、置換されていてもよい C1-C6アルキル基、置換されていてもよい C2-C6アルケニル 基、置換されていてもよい C2-C6アルキニル基を表す力 Rおよび Rの一方が水素 a b
原子であれば他方は水素原子ではなぐあるいは、 Rおよび Rが窒素原子と一緒に a b
なって、置換されていてもよい 5〜10員の複素環基を形成している、請求項 1または 2 記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[4] R2が、一般式 (2) :
[化 2]
(2)
Figure imgf000201_0002
[式中、 Rは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Xは、酸素原子、硫黄原子、 -C(O)- 、 - CH(OH) -、 -CH(NH ) -、 -NR -または- CR R -であり、 Rは、水素原子、 CHO基、
2 4 5 6 4
置換されてレ、てもよ!/、C1_C6アルキル基または C1-C6アルコキシカルボニル基であり 、 Rは、水素原子、ォキソ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アミノ基、 CHO基、カル
5
バモイル基、 C1-C6アルコキシカルボキサミド基、ァセトアミド基、 C1-C6アシノレ基、置 換されていてもよい C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルアミノ基、 C1-C6アルコキシ 基、 C1-C6アルコキシカルボニル基、 C1-C6アルコキシ力ルバミド基または置換され ていてもよいフエニル基であり、 Rは、水素原子、ハロゲン原子または置換されていて
6
もよいフエニル基である]
で表される基である力、、または一般式 (3) :
[化 3]
Figure imgf000202_0001
[式中、 Yは- CH -または _CR R -であり、 Rはァミノ基、 C1-C6アルコキシカルボキサミ ド基、ハロゲン原子またはヒドロキシル基であり、 Rは水素原子またはハロゲン原子で
8
ある]
で表される基である、請求項 3記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
R 1 置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいフリル基、置換され
1
て！/、てもよ！/、チェニル基、置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルキル基または置換されて いてもよい C1-C6アルコキシ基であり、 Rカ NR R基 (ここで、 Rおよび Rは同一でも異
2 a b a b
なっていてもよぐ C1-C6アルキル基を表す)または一般式 (2) :
[化 4]
Figure imgf000202_0002
[式中、 Rは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Xは- CH -、酸素原子、硫黄原子、 -
3 2
C(0)_、 -CH(OH) -、 -CH(NH ) -、 -CH(NMe )-または- NR -であり、 Rは水素原子、 C
2 2 4 4
HO基、 C1-C6アルキル基またはヒドロキシ C2-C6アルキル基である]
で表される基である、請求項 4記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 R 1S 置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいへテロアリール基、
1
置換されてレ、てもよ!/、C1_C6アルキル基、置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルコキシ基 、置換されていてもよいフエニル (C1-C6)アルコキシ基、置換されていてもよいへテロ ァリール (C1-C6)アルコキシ基、置換されていてもよいフエノキシ基、置換されていて もよ!/、(C2_C6)ヘテロシクロアルキル基、または置換されて!/、てもよ!/、C1_C6アルキル アミノ基であり、
R 、 NR R基 (ここで、 Rおよび Rは、同一または異なって、水素原子、 C1-C6ァノレ
2 a b a b
キル基、または 1もしくは 2個のヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基を表す )、 3,4-ジヒドロキシベンジルァミノ基、 1H-イミダゾール -1-ィル基、 3,5-ジメチルビペリ ジノ基、一般式 (2):
[化 5]
Figure imgf000203_0001
[式中、 Rは水素原子またはヒドロキシ基であり、 Xは酸素原子、硫黄原子、 _C(0)-
3
-NR - -CR R -であり、 Rは、水素原子、 CHO基、 C1-C6アルキル基または tert-ブト
4 5 6 4
キシカルボニル基であり、 Rは、アミノ基、ァセトアミド基、 tert-ブトキシカルボキサミド
5
基、 C1-C6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アシノレ基、 C1-C6アルキ ル基またはヒドロキシ (C1-C6)アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、または C1-C6アルコ キシカルバミド基であり、 Rは、水素原子、ハロゲン原子、フエニル基またはハロゲン
6
で置換されたフエニル基である]
で表される基、または一般式 (3) :
[化 6]
Figure imgf000203_0002
[式中、 Yは- CH -または- CR R -であり、 Rはァミノ基、 tert-ブトキシカルボキサミド基 、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり、 Rは水素原子またはハロゲン原子である]
8
で表される基であり、 ただし、 R2力 S 1H-イミダゾール _1-ィル基または、一般式 (2)の Xが酸素原子または硫 黄原子の時、 Rはプロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエ二ル基、 4-フルォ
1
口フエニル基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-ベンゾフラ 二ノレ基、エトキシ基、 2-メトキシエトキシ基、ベンジルォキシ基、 4-シァノベンジルォキ シ基、 4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4-ニトロべンジルォキシ基、 4-フルォ 口フエノキシ基、または 3-チェニルメトキシ基である、請求項 1記載の化合物またはそ の薬学的に許容しうる塩。
[7] R力 S、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエニル基
1
、 4-フルオロフェニル基、 3,5-ジメトキシフエ二ル基、 4- (ベンジルォキシ)フエニル基、 3-ニトロフエニル基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-ベン ゾフラニル基、 3-ベンゾ [b]チェニル基、 2-ピリジル基、エトキシ基、 2-メトキシエトキシ 基、 2,2,2-トリフルォロエトキシ基、ベンジルォキシ基、 4-シァノベンジルォキシ基、 4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4-ニトロべンジルォキシ基、 4- (ァセトアミド)ベ ンジルォキシ基、 3-チェニルメトキシ基、 4-メトキシフエノキシ基、 4-フルオロフエノキ シ基、ピペリジノ基、 4-モルホリノ基、 4-(2-ヒドロキシェチル)ピペラジン- 1-ィル基、ェ チルァミノ基、 N-メチル -N-(2-メトキシェチル)アミノ基、または 3- (ァセトアミド)プロピ ノレアミノ基であり、
Rはジメチルァミノ基、 N-メチル _N-(2-ヒドロキシェチノレ)アミノ基、 3-ヒドロキシプロ ピルアミノ基、 N-(2，3-ジヒドロキシプロピル) -N-メチルァミノ基、 3,4-ジヒドロキシベン ジルァミノ基、 1-ピロリジニル基、 3-ァミノピロリジン- 1-ィル基、 3,3-ジフルォロピロリジ ン -1-ィル基、 3_(tert-ブトキシカルボキサミド)ピロリジン- 1-ィル基、 3,5-ジメチルピぺ リジノ基、 4-フルォロピペリジノ基、 4,4-ジフルォロピペリジノ基、 4-アミノビペリジノ基 、 4-(tert-ブトキシカルボキサミド)ピペリジノ基、 4-イソプロピルアミノビペリジノ基、 4- ジメチルアミノビペリジノ基、 3-ヒドロキシピペリジノ基、 4-ヒドロキシピペリジノ基、 4-メ トキシピペリジノ基、 4-(4-クロ口フエニル) -4-ヒドロキシピペリジノ基、 4-ォキソピペリジ キシェチル)ピペリジノ基、 4-エトキシカルボ二ルビペリジノ基、 4-力ルバモイルビペリ ジノ基、 4-カルボキシピペリジノ基、 4-(1-メチル -2，4(1H，3H)_キナゾリンジオン -3-ィ ル)ピペリジノ基、 4- (ァセトアミド)ピペリジノ基、 1,4-ジォキサ -8-ァザスピロ [4.5]デカン -8-ィル基、 1-ピペラジニル基、 4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル基、 4-メチルビペラジン -1-イノレ基、 4-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィル基、 4-(2-ヒドロキシェチ ル)ピぺラジン- 1-ィル基、 1H-イミダゾール -1-ィル基、モノレホリノ基、またはチオモル ホリノ基であり、
ただし、 Rが 1H -イミダゾール -1-ィル基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基の時 、 Rはプロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエニル基、 4-フルオロフェニノレ
1
基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-ベンゾフラニル基、ェ トキシ基、 2-メトキシエトキシ基、ベンジルォキシ基、 4-シァノベンジルォキシ基、 4- (ト リフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4-ニトロべンジルォキシ基、 4-フルオロフエノキ シ基または 3-チェニノレメトキシ基である、
請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[8] R 、ェチル基、プロピル基、ブチル基、フエニル基、 4-クロ口フエニル基、 4-フル
1
オロフヱニル基、 2-フリル基、 3-フリル基、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-ベンゾフ ラニノレ基、エトキシ基、 2-メトキシエトキシ基、 2,2,2-トリフルォロエトキシ基、ベンジル ォキシ基、 4-シァノベンジルォキシ基、 4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ基、 4- ニトロベンジルォキシ基または 3-チェニルメトキシ基であり、
R力 4-アミノビペリジノ基、 4-ヒドロキシピペリジノ基、 4-ォキソピペリジノ基、 4-(2- ヒドロキシェチル)ピペリジノ基、 4-ジメチルアミノビペリジノ基、 1-ピペラジニル基、 4- ホルミルピぺラジン- 1-ィル基、 4-メチルビペラジン- 1-ィル基、または 3,4-ジヒドロキ シペンジノレアミノ基である、
請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[9] 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン - 6-カルボキサミ ド、
5-ァミノ- 4-(3-フリル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン - 6-カルボキサミ ド、
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 4-(3_チェニル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
5-ァミノ- 4-(3_チェニル) _2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-フエニルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド 5-ァミノ- 2- (4-アミノビペリジノ) -4-(3-フリル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(3_チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキ サミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-チェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキ サミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド-
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-プロピルチェノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-[4 - (2-ヒドロキシェチル)ピペリジノ]チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(1 -ピぺラジュル)チエノ [2，3_d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサ ミド、
5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-アミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサミド 5-ァミノ- 4-ブチル -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ブチルチエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-ェチル -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-ェチル -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 4-(2-ベンゾフラニル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カノレポキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(4-クロ口フエニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-ベンゾフラニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2-メトキシエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カル ボキサミド
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(1-ピぺラジュル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミド 5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-ベンジルォキシチエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6-カルボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン -6-カルボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-ォキソピペリジノ) -4-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(4-シァノベンジルォキシ) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-[4- (トリフルォロメチル)ベンジルォキシ]チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-アミノビペリジノ) -4-(4-フルオロフェニル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(4-ニトロベンジルォキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジ ン -6-カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(3_フリル) _2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 4-エトキシ -2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボ キサミド
5-ァミノ- 2-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4-(3_チェニルメトキシ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6 -カルボキサミド
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ジメチルアミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カル ボキサミド
5-ァミノ- 2-(3，4-ジヒドロキシベンジルァミノ) -4-ェチルチエノ [2，3-d]ピリミジン -6-力 ノレボキサミド
力 なる群から選択される請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[10] 5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-アミノビペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキサミ ド、、
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(3_ヒドロキシピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-カルボキ サミド、
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6- カルボキサミド、
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6-力 ノレボキサミド、および
5-ァミノ- 4-(2-フリル) -2-(4-ォキソピペリジノ)チエノ [2，3-d]ピリミジン- 6_カルボキサ ミド、 力 なる群から選択される請求項 1記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
[11] 請求項 1〜； 10のいずれ力、 1項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効 成分として含む医薬組成物。
[12] IKK阻害剤である請求項 11記載の医薬組成物。
[13] 炎症性疾患または潰瘍性大腸炎の予防および/または治療剤である、請求項 12記 載の医薬組成物。
PCT/JP2007/066015 2006-08-17 2007-08-17 NOUVEAU COMPOSÉ DE THIÉNO[2,3-d]PYRIMIDINE WO2008020622A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008529886A JPWO2008020622A1 (ja) 2006-08-17 2007-08-17 新規なチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-222725 2006-08-17
JP2006222725 2006-08-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008020622A1 true WO2008020622A1 (fr) 2008-02-21

Family

ID=39082145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/066015 WO2008020622A1 (fr) 2006-08-17 2007-08-17 NOUVEAU COMPOSÉ DE THIÉNO[2,3-d]PYRIMIDINE

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2008020622A1 (ja)
WO (1) WO2008020622A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009124653A3 (de) * 2008-04-09 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
CN103848815A (zh) * 2014-03-13 2014-06-11 郑州大学 含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2015090224A1 (zh) * 2013-12-20 2015-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
JP2015531376A (ja) * 2012-09-27 2015-11-02 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 肥満の処置のための化合物およびそれの使用方法
US10870657B2 (en) 2015-12-22 2020-12-22 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
US10933054B2 (en) 2017-06-21 2021-03-02 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000005234A1 (fr) * 1998-07-22 2000-02-03 Suntory Limited INHIBITEURS DE NF-λB CONTENANT DES DERIVES D'INDANE EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF
JP2005509645A (ja) * 2001-10-30 2005-04-14 ファルマシア・コーポレーション 炎症処置用のヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体
WO2005056562A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide compounds as ikk inhibitors
JP2005194198A (ja) * 2003-12-26 2005-07-21 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリジン化合物
JP2005530816A (ja) * 2002-06-06 2005-10-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド化合物、その製造方法及び使用
WO2006010567A1 (de) * 2004-07-23 2006-02-02 Curacyte Discovery Gmbh INHIBITOREN DER PHOSPHODIESTERASE 4 UND TNFα-FREISETZUNG
WO2006100095A1 (de) * 2005-03-24 2006-09-28 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte carbonsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tnf-alpha-freisetzungsinhibitoren
WO2007084560A2 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Signal Pharmaceuticals, Llc INHIBITORS OF TNFα, PDE4 AND B-RAF, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF USE THEREWITH

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000005234A1 (fr) * 1998-07-22 2000-02-03 Suntory Limited INHIBITEURS DE NF-λB CONTENANT DES DERIVES D'INDANE EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF
JP2005509645A (ja) * 2001-10-30 2005-04-14 ファルマシア・コーポレーション 炎症処置用のヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体
JP2005530816A (ja) * 2002-06-06 2005-10-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換３−アミノ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸アミド化合物、その製造方法及び使用
WO2005056562A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid amide compounds as ikk inhibitors
JP2005194198A (ja) * 2003-12-26 2005-07-21 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリジン化合物
WO2006010567A1 (de) * 2004-07-23 2006-02-02 Curacyte Discovery Gmbh INHIBITOREN DER PHOSPHODIESTERASE 4 UND TNFα-FREISETZUNG
WO2006100095A1 (de) * 2005-03-24 2006-09-28 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte carbonsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tnf-alpha-freisetzungsinhibitoren
WO2007084560A2 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Signal Pharmaceuticals, Llc INHIBITORS OF TNFα, PDE4 AND B-RAF, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF USE THEREWITH

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEIES A.A.: "Synthesis of Thieno[2',3':4,5]pyrimido[2,1-c][1,2,4]triazoles and Pyrazolylthieno[2,3-d][4,5-d']dipyrimidines", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, no. 6, 1998, pages 290 - 291, XP003024665 *
TOBE M. ET AL.: "A novel structural class of potent inhibitors of NF-kappaB activation: structure-activity relationship and biological effects of 6-aminoquinazoline derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, no. 18, 2003, pages 3869 - 3878, XP003024664 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102015724A (zh) * 2008-04-09 2011-04-13 默克专利有限公司 噻吩并嘧啶类
JP2011518132A (ja) * 2008-04-09 2011-06-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チエノピリミジン
WO2009124653A3 (de) * 2008-04-09 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
JP2015531376A (ja) * 2012-09-27 2015-11-02 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 肥満の処置のための化合物およびそれの使用方法
US11447463B2 (en) 2013-12-20 2022-09-20 Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Millitary Medical Sciences P.L.A. China Piperidine carboxamide compound, preparation method, and use thereof
WO2015090224A1 (zh) * 2013-12-20 2015-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
US9840489B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof
US10301279B2 (en) 2013-12-20 2019-05-28 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Piperidine carboxamide compound, preparation method, and use thereof
CN103848815A (zh) * 2014-03-13 2014-06-11 郑州大学 含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
US10870657B2 (en) 2015-12-22 2020-12-22 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
US11560390B2 (en) 2015-12-22 2023-01-24 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
US10940139B2 (en) 2017-06-21 2021-03-09 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
US11000515B2 (en) 2017-06-21 2021-05-11 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
US11026930B1 (en) 2017-06-21 2021-06-08 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
US11213515B1 (en) 2017-06-21 2022-01-04 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
US10933054B2 (en) 2017-06-21 2021-03-02 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
US11541041B1 (en) 2017-06-21 2023-01-03 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, Rasopathies, and fibrotic disease

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2008020622A1 (ja) 2010-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10220030B2 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
KR100738862B1 (ko) 피리미딘 유도체
KR102052670B1 (ko) 키나아제 저해제
AU2018246563B2 (en) 4-Pyridone compound or salt thereof, and pharmaceutical composition and formulation including same
JP4862654B2 (ja) 芳香環縮合ピリミジン誘導体
EP1874778B1 (en) Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-n-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
JP2009535295A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリンプロドラッグ化合物
KR20170069199A (ko) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물 및 이의 제조와 응용
NO329503B1 (no) Pyrrolotriazinanilinforbindelser nyttige som kinaseinhibitorer og farmasoytisk preparat
KR20080059423A (ko) 신규 피리미딘 유도체 및 요법에서의 이들의 용도 및알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에있어서의 피리미딘 유도체의 용도
NO323588B1 (no) Heterocykliske dihydropyrimidiner som kaliumkanal inhibitorer samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.
JP2004523497A (ja) Ｉｋｋ阻害剤としてのアニリノピリミジン誘導体ならびにそれに関する組成物および方法
WO2006085685A1 (ja) ピラゾール化合物
HU221507B (en) Pyrazolo-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active agents process for the preparation thereof
JP2012507512A (ja) アミロイドβのモジュレーター
WO2008020622A1 (fr) NOUVEAU COMPOSÉ DE THIÉNO[2,3-d]PYRIMIDINE
US20200172529A1 (en) Chemical Compound, Pharmaceutical Composition Thereof, and Use and Application Thereof
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
JP2019519534A (ja) 五員複素環［３，４−ｄ］ピリダジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び応用
RU2328495C2 (ru) Производное бензофурана
EP1439174A1 (en) 4-imidazolin-2-one compounds
WO2004080979A1 (en) Novel 3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-hydroxyphenyl ketone derivatives
EP1628968A1 (en) 4-imidazolin-2-one compounds
CN114380823A (zh) 咪唑-2-甲胺类衍生物及其医药用途
CN109942544B (zh) 一类新型吲唑类衍生物激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07792632

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008529886

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07792632

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1