NO329503B1 - Pyrrolotriazinanilinforbindelser nyttige som kinaseinhibitorer og farmasoytisk preparat - Google Patents
Pyrrolotriazinanilinforbindelser nyttige som kinaseinhibitorer og farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO329503B1 NO329503B1 NO20044560A NO20044560A NO329503B1 NO 329503 B1 NO329503 B1 NO 329503B1 NO 20044560 A NO20044560 A NO 20044560A NO 20044560 A NO20044560 A NO 20044560A NO 329503 B1 NO329503 B1 NO 329503B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- alkyl
- compound
- phenyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- UBWMDGGQTGIGMI-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=C1.N1N=NC=C2N=CC=C21 Chemical class NC1=CC=CC=C1.N1N=NC=C2N=CC=C21 UBWMDGGQTGIGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 11
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical group C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 8
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 71
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100291385 Drosophila melanogaster p38a gene Proteins 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODLJRUWWCGEVPV-UHFFFAOYSA-N N1=NNC2=CC=NC2=C1Cl Chemical compound N1=NNC2=CC=NC2=C1Cl ODLJRUWWCGEVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 4
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023401 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000624426 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1 WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKFIFYROMAAUDL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N XKFIFYROMAAUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003921 pyrrolotriazines Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVVIRPPKZLWWBW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C(N)=C1 RVVIRPPKZLWWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRZWOJTSGFSBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 NPRZWOJTSGFSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- YEUGEQUFPMJGCD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1[N+]([O-])=O YEUGEQUFPMJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXMHBBURYDVYAI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O DXMHBBURYDVYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- SHCRKMNTWSCEBT-UHFFFAOYSA-N N1N=NC=C2N=CC=C21 Chemical class N1N=NC=C2N=CC=C21 SHCRKMNTWSCEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MLOASRKLZROFAX-UHFFFAOYSA-M magnesium;6-methyl-2h-pyridin-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=C[C-]=N1 MLOASRKLZROFAX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AUQBBDWDLJSKMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 AUQBBDWDLJSKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSMIBSHEYKMJT-UHFFFAOYSA-M 1,3-dimethylimidazolium iodide Chemical compound [I-].CN1C=C[N+](C)=C1 ARSMIBSHEYKMJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical group O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXXWGXHJDCZCSN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 DXXWGXHJDCZCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CN=C21 BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical group CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004635 2-oxazepinyl group Chemical group O1N(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004610 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl group Chemical group O=C1NC(=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical group FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLAIOABSDQUNSA-WUKNDPDISA-N 3-[(e)-octadec-2-enyl]oxolane-2,5-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\CC1CC(=O)OC1=O KLAIOABSDQUNSA-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1 JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIJEXQVMORGQX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DZIJEXQVMORGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTKEOYTIZIUKD-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1[N+]([O-])=O DLTKEOYTIZIUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical group CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSNUQCFVPODIW-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(2-methylphenyl)pyrazol-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1N1C(N)=CC(C(C)(C)C)=N1 ZUSNUQCFVPODIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBWYGJUJFWOOBD-UHFFFAOYSA-N C1=C2NN=NC=C2N=C1.Cl Chemical compound C1=C2NN=NC=C2N=C1.Cl DBWYGJUJFWOOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023275 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001115394 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000004633 N-oxo-pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical group [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005214 aminoheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004599 benzpyrazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical compound [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004597 dihydrobenzothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WOKPSXJEBSRSAT-UHFFFAOYSA-N dihydrobenzothiopyranyl sulfone group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)S(=O)(=O)C2SC1=C(CC2)C=CC=C1 WOKPSXJEBSRSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical class Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004614 furo[3,1-b]pyridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J rhodium(3+);tetraacetate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004589 thienofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Legemiddel Forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter, prodroger og solvater derav er nyttige som kinaseinhibitorer, hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z og Z er som beskrevet i beskrivelsen.
Description
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolotriazinforbindelser, mer spesielt cykloalkyl, heterocyklo og heteroarylpyrrolotriazinanilinforbindelser som er nyttige for behandling av p38kinase-assosierte tilstander. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske sammensetninger inneholdende minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Et stort antall cytokiner deltar i den inflammatoriske responsen og disse inkluderer IL-1, IL-6, IL-8 og TNF-a. Overproduksjon av cytokiner så som IL-1 og TNF-a er implisert i en rekke forskjellige sykdommer som inkluderer inflammatorisk tarmsykdom, revmatoid artritt, psoriasis, multippel sklerose, endotoksin sjokk, osteoporose, Alzheimers sykdom og kongestiv hjertesvikt, blant andre [Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Bevis i humane pasienter indikerer at proteinantagonister av cytokiner er effektive for behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer, så som for eksempel monoklonalt antistoff mot TNF-a (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], og oppløselig TNF-a reseptor-Fc fusjonsprotein (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)].
Biosyntese av TNF-a oppstår i mange celletyper i respons til et ytre stimuli, så som for eksempel, et mitogen, en infeksiøs organisme, eller traume. Viktige mediatorer av TNF-a produksjon er mitogen-aktivert protein (MAP) kinaser og spesielt p38 kinase. Disse kinasene blir aktivert i respons til forskjellige stress stimuli, inkludert, men ikke begrenset til proinflammatoriske cytokiner, endotoksin, ultrafiolett lys og osmotisk sjokk. Aktivering av p38 krever dobbel fosforylering av oppstrøms MAP kinase kinaser (MKK3 og MKK6) på treonin og tyrosin innenfor et Thr-Gly-Tyr motiv karakteristisk for p38 isozymer.
Det er fire kjente isoformer av p38, dvs. p38-a, p38p, p38y og p388. a og isoformer blir uttrykt i inflammatoriske celler og er hovedmediatorer av TNFa-produksjon. Inhibering av p38a og (i enzymer i celler resulterer i reduserte nivåer av TNFa ekspresjon. Videre har administrering av p38a og p inhibitorer i dyremodeller til inflammatorisk sykdom vist seg at slike inhibitorer er effektive for behandling av disse sykdommene. Følgelig har p38 enzymer en viktig rolle i inflammatoriske prosesser mediert av IL-1 og TNF-a. Forbindelser som er vist å inhibere p38 kinase og cytokiner så som IL-1 og TNF-a for anvendelse ved behandling av inflammatoriske sykdommer er beskrevet i US pat. nr. 6.277.989 og 6.130.235 til Scios, Inc; US pat. nr. 6.147.080 og 5.945.418 til Vertex Pharmaceuticals Inc; US pat nr. 6.251.914, 5.977.103 og 5.658.903 til Smith-Kline Beecham Corp.; US pat. nr. 5.932.576 og 6.087.496 til G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 og WO 01/27089 til Astra Zeneca; WO 01/34605 til Johnson & Johnson; WO 00/12497 (kinazolin derivater som p38 kinase inhibitorer); WO 00/56738 (pyridin og pyrimidin derivater for det samme formålet); WO 00/12497 (diskuterer forholdet mellom p38 kinaseinhibitorer); og WO 00/12074 (piperazin og piperidin forbindelser nyttige som p38 inhibitorer).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer visse pyrrolotriazinforbindelser, spesielt, pyrrolotriazinanilinforbindelser nyttige som kinase inhibitorer, spesielt kinasene p38a og p. Pyrrolotriazinforbindelser som er nyttige som tyrosin kinase inhibitorer er beskrevet i US-patent søknad serie nr. 09/573.829, inngitt 18. mai, 2000, som er overdratt til foreliggende søker. Fremgangsmåte for behandling av p38 kinase assosierte tilstander samt pyrrolotriazinforbindelser som er nyttige for det formålet er beskrevet i US-patentsøknad serie nr. 10/036.293 og som er overdratt til foreliggende søker og har de samme oppfinnerene og som krever fordel av US Provisional søknad nr. 60/249.877, inngitt 17. november, 2000, og US Provisional søknad nr. 60/310.561, inngitt 7. august, 2001. Pyrrolotriazinforbindelser substituert med en sur gruppe har som beskrevet sPLA2-inhibitorisk aktivitet er beskrevet i WO 01/14378 A1 til Shionogi & Co., Ltd, publisert 1. mars, 2001 i Japan.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med
formelen
eller en enantiomer, diastereomer eller salt derav, hvor R3er metyl eller CF3;
X er -C(=0)- eller -C(=0)NH-;
R4er lineær eller forgrenet C2-6alkyl; cykloalkyl eventuelt substituert med keto og/eller opptil to R16; heterocyklisk gruppe eller heteroaryl eventuelt substituert med keto og/eller opptil to R16; Ci^alkyl substituert med opptil tre av halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, nitro, fenyl, fenyloksy eller benzyloksy, hvor nevnte fenylgruppe eventuelt er substituert med én til to R26; eller fenyl eventuelt
substituert med null til to R16;
R6aog R6ber uavhengig valgt fra hydrogen, lavere alkyl, halogen,
trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, d^alkoksy, nitro, amino, Ci-4alkylamino og cyano;
B er fenyl substituert med heterocyklo og én til to R12; cyklopropyl eller cyklobutyl eventuelt substituert med én til to R7; eller B er valgt fra én av:
R7 er Ci^alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, amino, Ci_
4alkylalmino, hydroksy, Ci^alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy eller
benzyloksy;
R12 og R16er ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl,
trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, nitro, amino, Ci-4alkylamino, aminoCi^alkyl, halogenCi^alkyl, hydroksy, hydroksyCi-4alkyl, alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy og benzyloksy;
R26er ved hver forekomst uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, halogen,
halogenalkyl, halogenalkoksy, cyano, nitro, amino, Ci^alkylamino, aminoCi^alk<y>l, h<y>droks<y>, hvdroksvCi^alkvI, alkoksy, alkyltio, fenyl,
benzyl, fenyloksy og benzyloksy: og
n erO, 1 eller 2.
Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparat som omfatter én eller flere forbindelser ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Preparatet er for behandling av en inflammatorisk lidelse. Den inflammatoriske lidelsen er valgt fra astma, åndenødssyndrom hos voksne, kronisk obstruktiv lungesykdom, kronisk lunge inflammatorisk sykdom, diabetes, inflammatorisk tarmsykdom, osteoporose, psoriasis, graft vs. vert avvisning, aterosklerose og artritt omfattende rhematoid artritt, psoriatisk artritt, traumatisk artritt, rubella artritt, giktisk artritt og osteoartritt.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Angitt nedenfor er definisjoner av forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive denne oppfinnelsen. Disse definisjonene gjelder betegnelser som de blir anvendt i i denne beskrivelsen dersom det ikke i spesielle tilfeller blir begrenset, enten individuelt eller som en del av en større gruppe.
Betegnelsen "alkyl" refererer til lineær eller forgrenet usubstituert hydrokarbongrupper med 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 7 karbonatomer. Uttrykket "lavere alkyl" refererer til usubstituerte alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer. Når en indeks blir anvendt med referanse til en alkyl eller en annen gruppe angir indeksen det antallet av karbonatomer som gruppen kan inneholde. For eksempel innbefatter betegnelsen "Co^alkyl" en binding og alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer.
Betegnelsen "substituert alkyl" refererer til en alkylgruppe substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, hydroksy, alkoksy, keto(=0), alkanoyl, aryloksy, alkanoyloksy, NRaRb, alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, substituert alkanoylamino, substituert arylamino, substituert aralkanoylamino, tiol, alkyltio, aryltio, aralkyltio, alkyltiono, aryltiono, aralkyltiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, -S02NRaRb, nitro, cyano, -CO2H, -CONRaRb, alkoksykarbonyl, aryl, guanidino og heteroaryler eller heterocyklogrupper (så som indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl og lignende), hvor Ra og Rber valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykel og heterocykelalkyl. Substituenten på alkyl kan videre eventuelt være ytterligere substituert, i hvilket tilfelle det vil være med substituert en eller flere Ci^alkyl, C2-4alkenyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoksy, cyano, nitro, amino, Ci^alkylamino, aminoCi^alkyl, hydroksy,
hydroksyCi^alkyl, alkoksy, alkyltio, fenyl, benzyl, fenyloksy, og/eller benzyloksy.
Betegnelsen "alkenyl" refererer til lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 15 karbonatomer, og mest foretrukket 2 til
8 karbonatomer, som har minst en dobbeltbinding, og avhengig av antall
karbonatomer, opp til fire dobbeltbindinger.
Betegnelsen "substituert alkenyl" refererer til en alkenylgruppe substituert med en til to substituenter valgt fra de som er angitt ovenfor for substituerte alkylgrupper.
Betegnelsen "alkynyl" refererer til til lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 15 karbonatomer, og mest foretrukket 2 til 8 karbonatomer, som har minst en trippelbinding, og som er avhengig av antallet karbonatomer, opp til fire trippelbindinger.
Betegnelsen "substituert alkynyl" refererer til en alkynylgruppe substituert med en til to substituenter valgt fra de som er angitt ovenfor for alkylgruppene.
Når betegnelsen alkyl blir anvendt i sammenheng med en annen gruppe, som i heterocykloalkyl eller cykloalkylalkyl, betyr dette den identifiserte (første betegnede) gruppen er bundet direkte gjennom en alkylgruppe som kan være forgrenet eller lineær (for eksempel betyr cyklopropyl Ci^alkyl en cyklopropylgruppe bundet gjennom en lineær eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer). I tilfelle av substituenter, som i "substituert cykloalkylalkyl" kan alkyldelen til gruppen, bortsett fra å være lineær eller forgrenet, kan være substituert som angitt ovenfor for substituerte alkylgrupper og/eller den første betegnede gruppen (for eksempel cykloalkyl) kan være substituert som angitt heri for den gruppen.
Betegnelsen "halogen" eller "halo" refererer til fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "aryl" refererer til monocykliske eller bicykliske aromatiske substituerte eller usubstituerte hydrokarbongrupper med 6 til 12 karbonatomer i ringdelen, så som fenyl, naftyl, og bifenyl(grupper). Arylgruppene kan eventuelt innbefatte en til tre ytterligere ringer (enten cykloalkyl, heterocyklo eller heteroaryl) kondensert dertil.
Eksempler innbefatter:
og lignende. Hver ring i aryl kan være eventuelt substituert med en til tre Rcgrupper, hvori Rcved hver forekomst er valgt fra alkyl, substituert alkyl, halogen, trifluormetoksy, trifluormetyl, -SR, -OR, -NRR', -NRS02R', -S02R, -S02NRR', - C02R', -C(=0)R', -C(=0)NRR', -OC(=0)R'T-OC(=0)NRR', -NRC(=0)R', - NRC02R', fenyl, C3-7cykloalkyl og fem-til-seks leddet heterocyklo eller heteroaryl, hvori hver R og R' er valgt fra hydrogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, fenyl, C3-7cykloalkyl, og fem-til-seks leddet heterocyklo eller heteroaryl, unntatt i tilfellet av en sulfonylgruppe, da er R ikke hydrogen. Hver substituent Rckan eventuelt deretter være ytterligere substituert med en eller flere (fortrinnsvis 0 til 2) Rd grupper, hvor Rd er valgt fra Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoksy, cyano, nitro, amino, Ci-C4alkylamino, aminoCi^alkyl, hydroksy, hydroksyd^alkyl, alkoksy, alkyltio, fenyl, benzyl, fenyletyl, fenyloksy og benzyloksy.
Betegnelsen "aralkyl" refererer til en arylgruppe bundet direkte gjennom en alkylgruppe, så som benzyl, hvori alkylgruppen kan være forgrenet eller lineær.
I tilfellet av en "substituert aralkyl" kan alkyldelen av gruppen bortsett fra å være forgrenet eller lineær, være substituert som angitt ovenfor for substituerte alkylgrupper og/eller aryldelen kan være substituert som angitt heri for aryl.
Betegnelsen "eventuelt substituert benzyl" refererer
følgelig til gruppen, hvor hver R gruppe kan være hydrogen eller kan bli valgt fra Rcsom definert ovenfor, deretter eventuelt substituert med en eller flere Rd. Minst to av disse "R" gruppene bør være hydrogen og fortrinnsvis minst fem av "R" gruppene er hydrogen. En foretrukket benzylgruppe innbefatter at alkyl-delen er forgrenet for å definere
Betegnelsen "heteroaryl" refererer til en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe for eksempel, som er en 4 til 7 leddet monosyklisk, 7 til 11 leddet bisyklisk, eller 10 til 15 leddet trisyklisk ringsystem, som har minst et heteroatom og minst en karbonatom-inneholdende ring. Hver ring av heteroarylgruppen inneholdende et heteroatom kan inneholde en eller to oksygen eller svovelatomer og/eller fra 1 til 4 nitrogenatomer, forutsatt at det totale antallet heteroatomer i hver ring er 4 eller mindre og hver ring har minst et karbonatom. De kondenserte ringene som fullfører bicykliske og tricykliske grupper kan inneholde kun karbonatomer og kan være mettet, delvis mettet eller umettet. Nitrogen og svovelatomer kan eventuelt være oksiderte og nitrogenatomene kan eventuelt være kvaterniserte. Heteroarylgrupper som er bicykliske eller tricykliske må innbefatte minst en fullstendig aromatisk ring, men den andre kondenserte ringen eller ringene kan være aromatiske eller ikke-aromatiske. Heteroarylgruppen kan bli koblet ved et hvilke som helst tilgjengelig nitrogen eller karbonatom til en hvilke som helst ring. Den kan eventuelt være substituert med en til tre, (fortrinnsvis 0-2) Rcgrupper, som definert ovenfor for aryl, som igjen kan være substituert med en eller flere (fortrinnsvis 0 til 2) Rd grupper, også som angitt ovenfor.
Eksempler på monocykliske heteroarylgrupper innbefatter pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl (dvs.
tiadiazolyl, isotiazolyl, furanyl, tienyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl og lignende.
Eksempler på bicykliske heteroarylgrupper innbefatter indolyl, benzotiazolyl, benzodioksolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, kinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, kromonyl, coumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl, dihydroisoindolyl, tetrahydrokinolinyl og lignende.
Eksempler på tricykliske heteroarylgrupper innbefatter karbazolyl, benzidolyl, fenantrollinyl, akridinyl, fenantridinyl, xanthenyl og lignende.
Betegnelsen "cykloalkyl" refererer til et mettet eller delvis umettet ikke-aromatisk cyklisk hydrokarbon ringsystem, fortrinnsvis inneholdende 1 til 3 ringer og 3 til 7 karbonatomer per ring, som kan være substituerte eller usubstituerte og/eller som kan bli kondenserte med en C3-C7karbocyklisk ring, en heterocyklisk ring, eller som kan ha en bro med 3 til 4 karbonatomer. Cykloalkylgruppene innbefatter hvilke som helst tilgjengelige karbon eller nitrogenatomer på en hvilke som helst kondensert eller brodannet ring som eventuelt har 0 til 3 (fortrinnsvis 0-2) substituenter valgt fra Rcgrupper, som angitt ovenfor, og/eller fra keto (hvor hensiktsmessig) som igjen kan være substituert med en til tre Rd grupper, som angitt ovenfor. Følgelig, når det er angitt at en karbon-karbon bro kan være eventuelt substituert, er det ment at karbonatomene i den brodannede ringen eventuelt kan være substituert med en Rcgruppe, som er fortrinnsvis valgt fra d-*alkyl, C2-4alkenyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoksy, cyano, amino, Ci^alkylamino, aminoCi^alkyl, hydroksy, hydroksyCi^alkyl og d-4alkoksy. Eksempelvise cykloalkylgrupper innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, bicykloheptan, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl og adamantyl.
Betegnelsene "heterocykel", "heterocyklisk" og "heterocyklo" refererer hver til en fullstendig mettet eller delvis umettet ikke-aromatisk cyklisk gruppe, som kan være substituert eller usubstituert, for eksempel, som er et 4 til 7 leddet monocyklisk, 7 til 11 leddet bicyklisk, eller 10 til 15 leddet tricyklisk ringsystem, mens et heteroatom i minst en karbonatom-inneholdende ring. Hver ring av den heterocykliske gruppen inneholdende et heteroatom kan ha 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovelatomer, hvor nitrogen og svovelatomene også eventuelt kan være oksidert og nitrogenheteroatomene kan også eventuelt være kvaterniserte. Det er foretrukket at to ved siden av liggende heteroatomer ikke blir samtidig valgt fra oksygen og nitrogen. Den heterocykliske gruppen kan være bundet ved et hvilket som helst nitrogen eller karbonatom. Den heterocykliske gruppen kan være bundet ved et hvilket som helst nitrogen eller karbonatom. De heterocykliske gruppene kan ha eventuelt 0 til 3 (fortrinnsvis 0-2) substituenter valgt fra keto (=0) og/eller en flere Rcgrupper, som angitt ovenfor, som igjen kan være substituert med 1 til 3 R4grupper, også som angitt ovenfor.
Eksempler på monocykliske heterocykliske grupper innbefatter pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2-oksazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-okso-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon, 1,3-dioksolan og tetrahydro-1,1-dioksotienyl, dioksanyl, isotiazolidinyl, tietanyl, tiiranyl, triazinyl og trazolyl og lignende.
Eksempler på bicykliske heterocykliske grupper innbefatter 2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, kinuklidinyl, kinolinyl, kinolinyl-N-oksid, tetrahydroisokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, coumarinyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (så som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,1-b]pyridinyl] eller furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrokinazolinyl (så som 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl), benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzotiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isokromanyl, isoindolinyl, nafthyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, kinazolinyl, tetrahydrokinolinyl, tienofuryl, tienopyridyl, tienotienyl og lignende.
Også inkludert er mindre heterocykliske grupper, så som epoksider og aziridiner.
Dersom ikke annet er angitt, når det refereres til en spesifikk angitt aryl (for eksempel fenyl), cykloalkyl (for eksempel cykloheksyl), heterocyklo (for eksempel pyrrolidinyl) eller heteroaryl (for eksempel indolyl), skal referansen inkludere ringer med 0 til 3, fortrinnsvis 0-2, substituenter valgt fra de som er angitt ovenfor for aryl, cykloalkyl, heterocyklo og/eller heteroarylgrupper, etter behov. Ytterligere, når det refereres til en spesifikk heteroaryl eller heterocyklogruppe er referansen men å innbefatte de systemene med maksimalt antall av ikke-kumulative dobbeltbindinger eller mindre enn det maksimale antallet dobbeltbindinger. Derfor refererer for eksempel betegnelsen "isokinolin" til isokinoline og tetrahydroisokinoline.
I tillegg, er det underforstått at fagfolk innenfor dette området kan gjøre hensiktsmessige valgt for substituenter for aryl, cykloalkyl, heterocyklo og heteroarylgruppene for å tilveiebringe stabile forbindelser og forbindelser som er nyttige som farmasøytisk-akseptable forbindelser og/eller mellomprodukter nyttige for å danne farmasøytisk akseptable forbindelser. Dermed for eksempel, i forbindelser med formel (I) når B er en cyklopropylring har ringen fortrinnsvis ikke mer enn to substituenter, og nevnte substituenter omfatter fortrinnsvis ikke nitro (NO2), mer enn en cyanogruppe eller tre halogengrupper. Likeledes, når m er 3, er fortrinnsvis R6, substituentene på fenyl ring A, ikke alle nitro, og så videre.
Betegnelsen "heteroatomer" skal innbefatte oksygen, svovel og nitrogen.
Betegnelsen "halogenalkyl" betyr en alkyl med en eller flere halogensubstituenter.
Betegnelsen "perfluormetyl" betyr en metylgruppe substituert med en, to eller tre fluoratomer, dvs. CH2F, CHF2og CF3. Betegnelsen "perfluoralkyl" betyr en alkylgruppe med fra en til fem fluoratomer, så som pentafluoretyl.
Betegnelsen "halogenalkoksy" betyr en alkoksygruppe med en eller flere halogensubstituenter. For eksempel innbefatter "halogenalkoksy" -OCF3.
Betegnelsen "karbocyklisk" betyr en mettet eller umettet monocyklisk eller bicyklisk ring hvor alle atomene til alle ringene er karbon. Følgelig innbefatter betegnelsen cykloalkyl og arylringer. Den karbocykliske ringen kan være substituert i hvilket tilfellet substituentene er valgt fra de som er angitt ovenfor for cykloalkyl og arylgrupper.
Når betegnelsen "umettet" blir anvendt heri og referere til en ring eller gruppe kan ringen eller gruppen være fullstendig umettet eller delvis umettet.
Definisjoner for forskjellige andre grupper som er angitt ovenfor i sammenheng med substituert alkyl, substituert alkenyl, aryl, cykloalkyl og så videre er som følger: alkoksy er -ORe, alkanoyl er -C(=0)R<e>, aryloksy er -OAr, alkanoyloksy er -OC(=0)R<e>, amino er -NH2, alkylamino er -NHR<e>eller -N(R<e>)2, arylamino er
-NHAr eller -NR<e>At, aralkylamino er -NH-Rf-Ar, alkanoylamino er -NH-C(=0)R<e>, aroylamino er-NH-C(=0)Ar, aralkanoylamino er-NH-C(=0)Rf-Ar, tiol er -SH, alkyltio er -SR<e>, aryltio er -SAr, aralkyltio er -S-Rf-Ar, alkyltiono er - S(=0)R<e>, aryltiono er -S(=0)Ar, aralkyltiono er -S(=0)R<f>-Ar, alkylsulfonyl er - SO(q)R<e>, arylsulfonyl er-SO(q)Ar, arylsulfonylamin er -NHSO(q)Ar, alkylsulfonylamin er -NHS02Re, aralkylsulfonyl er -SO(q>R<f>Ar, sulfonamido er-S02NH2, substituert sulfonamid er-S02NHR<e>er-S02N(R<e>)2, nitro er-N02, karboksy er-C02H, karbamyl er-CONH2, substituert karbamyl er-C(=0)NHR<9>eller-C(=0)NR<9>R<h>, alkoksykarbonyl er-C(=0)OR<e>, karboksylalkyl er-Rf-C02H, sulfonamidsyre er-S03H, arylsulfonylamin
Re er alkyl eller substituert alkyl som definert ovenfor, Rf er alkylen eller substituert alkylen som definert ovenfor, R<9>og Rh er valgt fra alkyl, substituert alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocyklo og heteroaryl; Ar er en aryl som definert ovenfor, og q er 2 eller 3.
I beskrivelsen kan grupper og substituenter derav bli valgt av fagfolk innenfor dette området for å tilveiebringe stabile grupper og forbindelser. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne salter som også hører inn under rammen av denne oppfinnelsen. Farmasøytisk akseptable (dvs. ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter er foretrukket til tross for at andre salter også er nyttige, for eksempel for isolering eller rensing av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og litium, i det jordalkaliske metaller så som kalsium og magnesium, med organiske baser så som dicykloheksylamin, tributylamin, pyridin og aminosyrer så som arginin, lysin og lignende. Slike salter kan bli dannet som kjent for fagfolk innenfor dette området.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne salter med forskjellige organiske og uorganiske syrer. Slike salter innbefatter de som blir dannet med hydrogenklorid, hydrogenbromid, metansulfonsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre og forskjellige andre (for eksempel nitrater, fosfater, borater, tartrater, citrater, suksinater, benzoater, askorbater, salicylater og lignende). Slike salter kan bli dannet som kjent for fagfolk innenfor dette området. Saltformer av forbindelsene kan være fordelaktig for å forbedre oppløsningsraten til forbindelsen og den orale biotilgjengeligheten.
I tillegg kan zwitterioner ("indre salter") bli dannet.
Alle stereoisomerene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kommer i betraktning, enten blandet sammen eller i ren eller vesentlig ren form. Definisjonen på forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer og blandinger derav. Det omfatter racemiske former og isolerte og optiske isomerer med den spesifiserte aktiviteten. De racemiske formene kan bli oppløst ved fysiske metoder, så som, for eksempel, fraksonskrystallisering, separering eller krystallisering av diastereomere derivater eller separering ved chiral kolonnekromatografi. De individulle optiske isomerene kan bli oppnådd fra racematene ifølge de konvensjonelle metodene, så som, for eksempel, saltdannelse med en optisk aktiv syre etterfulgt av krystallisering.
Det er videre underforstått at solvater (for eksempel hydrater) av forbindelsene med formel (I) også hører inn under rammen av foreliggende oppfinnelse. Metoder for oppløsning er generelt kjent innenfor fagområdet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse med formelen (2a) eller (2b),
eller en enantiomer, diastereomer eller salt, derav, hvor:
R3er metyl eller CF3;
R+aer fenyl eller fem eller seks leddet heteroaryl eventuelt substituert med opptil to Ri6;
R*ber lineær eller forgrenet C2-6alkyl; cykloalkyl eventuelt substituert med keto og/eller opptil to_Ri6; heterocyklisk gruppe eventuelt substituert med keto og/eller opptil to R16; eller Ci^alkyl substituert med opptil tre av halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, nitro, fenyl, fenyloksy eller benzyloksy, hvor nevnte fenyl eller benzylgruppe videre er eventuelt substituert med én til to R26;
R6aer Ci^alkyl, halogen, trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, Ci^alkoksy, amino, Ci^alkylalmino eller cyano;
B er valgt fra fenyl substituert med heterocyklo og opptil to R12, cyklopropyl eller cyklobutyl idet hvilken som eventuelt kan være eventuelt substituert med én til to R7eller B er valgt fra én av:
R7 er Ci^alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, nitro, amino, Ci-4alkylalmino, hydroksy, d^alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy eller benzyloksy; R12 og R16er ved hver forekomst uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, nitro, amino, Ci^alkylalmino, hydroksy, alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy og benzyloksy;
R26er ved hver forekomst valgt fra Ci^alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, amino, Ci^alkylalmino, hydroksy, alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy og benzyloksy;
n er 0 eller 1.
Oppfinnelsen vedrører videre forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor B er cyklopropyl eventuelt substituert med én til to R7eller B er valgt fra: Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse som er valgt fra
salter derav.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelse som er valgt fra
enantiomerer, diasteriomerer og salter derav. En foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er
og enantiomerer, diasteriomerer og salter derav.
Videre omfatter oppfinnelsen en foretrukket forbindelse med formelen:
eller en enantiomer, diastereomer eller et
farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen ifølge krav 10 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Det er videre beskrevet preparat ifølge krav 11 som er for behandling av en inflammatorisk lidelse. Den inflammatoriske lidelsen er valgt fra astma, åndenødssyndrom hos voksne, kronisk obstruktiv lungesykdom, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, diabetes, inflammatorisk tarmsykdom, osteoporose, psoriasis, graft vs. vert avvisning, aterosklerose og artritt omfattende rhematoid artritt, psoriatisk artritt, traumatisk_artritt, rubella artritt, giktisk artritt og osteoartritt.
Anvendbarhet
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive inhibitorer av p38 kinase aktivitet, og spesielt, isoformene p38a og p38p. Forbindelsene ifølge formel (I) kan anvendes for behandling av tilstander assosiert med p38 kinase aktivitet. Slike tilstander innbefatter sykdommer hvor cytokinnivåer blir modulert som en konsekvens av intracellulær signalisering via p38, og spesielt, sykdommer som er assosiert med en overproduksjon av cytokinene IL-1, IL-4, IL-8 og TNF-a. Som anvendt heri omfatter betegnelsene "å behandle" eller "behandling" enten eller både responsiv og profylaksemål, for eksempel målinger konstruert for å inhibere eller forsinke begynnelse av sykdom eller forstyrrelse, oppnå en fullstendig eller delvis reduksjon av symptomene eller sykdomstilstand, og/eller å lindre, gjøre mindre eller lege sykdommen eller forstyrrelse og/eller symptomene derav. Når det refereres heri til inhibisjon av "p-38a/p kinase" betyr dette at enten p38a og/eller p38p kinase blir inhibert. Referanse til en IC50verdi for inhibering av p-38a/p kinase betyr følgelig at forbindelsen har en slik effektivitet for å hemme minst en av, eller både p38a og p38p kinaser.
I lys av deres aktivitet som inhibitorer av p-38a/p kinase er forbindelsene med formel (I) nyttige for behandling av p-38 assosierte tilstander som inkluderer, men er ikke begrenset til, inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, destruktive benforstyrrelser, proliferative forstyrrelser, angiogene forstyrrelser, infeksiøse sykdommer, neurodegenerative sykdommer og virale sykdommer.
Mer spesielt innbefatter spesifikke tilstander eller sykdommer som kan bli behandlet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen pankreatitt (akutt eller kronisk), astma, allergier, respiratorisk distressyndrom hos voksne, kronisk obstruktiv lungesykdom, glomerulonefritt, revmatoid artritt, systemisk lupus erytematosis, skleroderm, kronisk tyroiditt, Graves sykdom, autoimmun gastritt, diabetes, autoimmun hemolyttisk anemi, autoimmun neutropeni, trombocytopeni, atopisk dermatitt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom, psoriasis, graft vs. host sykdom, inflammatorisk reaksjon indusert av endotoksin, tuberkulose, aterosklerose, muskel degenerasjon, kakheksi, psoriatisk artritt, Reiters syndrom, gout, traumatisk artritt, rubella artritt, akutt synovitt, pankreatisk p-celle sykdom; sykdommer kjennetegnet ved massiv neutrofil infiltrering; revmatoid spondulitt, giktisk artritt og andre artritt tilstander, cerebral malaria, kronisk lungeinflammatorisk sykdom, silikose, lunge sarkoisose, benresorpsjonssykdom, allograftavstøtninger, feber og myalgier grunnet infeksjon, kakheksi sekundært for infeksjon, meloid dannelse, arrvevsdannelse, ulcerativ kolitt, pyrese, influensa, osteoporose, osteoartritt og multippel myelom-relatert benforstyrrelse, akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, metastatisk melanom, Kaposis sarkom, multippel myelom, sepsis, septisk sjokk og Shigellose; Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, cerebral ischemi eller neurodegenerativ sykdom forårsaket av traumatisk skade; angiogene forstyrrelser som innbefatter faste tumorer, okkulær neovaskularisering, og infantile haemangiomer; virale sykdommer som innbefatter akutt hepatitt infeksjon (inkludert hepatitt A, hepatitt B og hepatitt C), HIV infeksjon og CMV retinitt, AIDS, ARC eller malignhet, og herpes; slag, myokardial ischemi, ischemi i hjerteinfarkt, organ hyposi, vaskulær hyperplasi, hjerte og renal reperfusjonsskade, trombose, hjertehypertrofi, trombin-indusert blodaggregasjon, endotoksemi og/eller toksisk sjokksyndrom, og tilstander assosiert med prostaglandin endoperoksidase syndase-2.
I tillegg hemmer p38 inhibitorene ekspresjonen av induserbare proinflammatoriske proteiner så som prostaglandin endoperoksid syntase-2 (PGHS-2), også referert til som cyklooksygenase-2 (COX-2). Følgelig innbefatter ytterligere p38-assosierte tilstander ødem, analgesi, feber og smerte, så som neuromuskulær smerte, hodepine, smerte forårsaket av cancer, tannpine og artrittsmerte. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt for å behandle veterinær virale infeksjoner, så som lentivirus infeksjoner, ekvine infeksiøse anemiviruser; eller retrovirus infeksjoner, inkludert felin immunsviktvirus, bovin immunsviktvirus og kanin immunsviktvirus.
Når betegnelsene "p38 assosiert tilstand" eller "p38 assosiert sykdom eller fostyrrelse" blir anvendt heri, er hver ment å omfatte alle tilstandene som er referert ovenfor som om de blir gjentatt i lengde, samt en hvilke som helst annen tilstand som blir påvirket av p38 kinase aktivitet.
p38 kinase-assosierte tilstander kan behandles ved administrering av forbindelsene med formel (I) alene eller i kombinasjon med hverandre og/eller andre egnede terapeutiske midler som er nyttige for behandling av slike tilstander. Eksempler på slike andre terapeutiske midler innbefatter kortikosteroider, rolipram, kalfostin, CSAID, 4-substituerte imidazo [1,2-A]kinoksaliner som beskrevet i US-PS 4.200.750; lnterleukin-10, glukokortikoider, salicylater, nitrogenoksid og andre immunsuppresive midler; nukleære translokasjonsinhibitorer, så som deoksyspergualin (DSG); ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter (NSAID) så som ibuprofen, celecoxib og rofocoxib; steroider så som prednison eller deksametason; antivirale midler så som abacavir; antiproliferative midler så som metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, Prograf); cytotoksiske medikamenter så som azatiprin og cyklofosfamid; TNF-a inhibitorer så som tenidap, anti-TNF antistoffer eller oppløselig TNF-reseptor, og rapamycin (sirolimus eller Rapamune) eller derivater derav.
De ovenfor andre terapeutiske midlene, når anvendt i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan for eksempel bli anvendt i de mengdene som er angitt i Physicians' Desk Reference (PDR) eller som bestemt på annen måte av fagfolk innenfor dette området.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre som angitt ovenfor også farmasøytiske preparater. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan inneholde andre terapeutiske midler som beskrevet ovenfor og kan bli formulert, for eksempel, ved anvendelse av konvensjonelle faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler, samt farmasøytiske additiver av en type som er hensiktsmessig for metoden til ønsket administrering (for eksempel eksipienter, bindemidler, stabiliseringsmidler, smaksstoffer osv.) ifølge teknikker som de som er velkjente innenfor fagområdet farmasøytisk formulering.
Forbindelsene med formel (I) kan bli administrert ved hvilke som helst metoder egnede for tilstanden som skal bli behandlet, som kan avhenge av behovet for sete-spesifikk behandling eller mengden av medikamentet som skal bli levert. Topisk administrering er generelt foretrukket for hud-relaterte sykdommer, og systematisk behandling foretrukket for cancer eller pre-cancerøse tilstander, til tross for at andre metoder for levering også kommer i betraktning. For eksempel kan forbindelsene bli levert oralt, så som i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere, eller flytende formuleringer som innbefatter siruper; topisk, så som i form av løsninger, suspensjoner, geler eller salver; sublingual; bukkal; parenteralt; så som ved subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intrasternal injeksjons- eller infusjonsteknikker (for eksempel som sterile injiserbare aq. eller ikke aq. løsninger eller suspensjoner); nasalt så som ved inhaleringsspray; topisk, så som i form av en krem eller en salve; rektalt så som i form av suppositorier; eller liposomalt. Doseringsenhetsformuleringer inneholdende ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler kan bli administrert. Forbindelsene kan bli administrert i en form egnet for øyeblikkelig frigjøring eller utvidet frigjøring. Øyeblikkelig frigjøring eller utvidet frigjøring kan bli oppnådd med egnede farmasøytiske sammensetninger eller, spesielt når det gjelder forlenget frigjøring, med innretninger så som subkutane implantater eller osmotiske pumper.
Eksempler på sammensetninger for topisk administrering innbefatter en topisk bærer så som PLASTIBASE® (mineralolje geldannet med polyetylen).
Eksempler på sammensetninger for oral administrering innbefatter suspensjoner som kan inneholde, for eksempel, mikrokrystallinsk cellulose for å oppnå masse, alginsyre eller natriumalginat som et suspenderingsmiddel, metylcellulose et viskositetsfremmende middel, og søtningsmidler eller smaksmidler så som de som er kjent innenfor fagområdet; og tabletter med øyeblikkelig frigjøring som kan inneholde, for eksempel, krystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og/eller laktose og/eller andre eksipienter, bindemidler, utvidende midler, oppløsningsmidler, fortynningsmidler eller smøremidler som de som er kjent innenfor fagområdet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli levert oralt ved sublingual og/eller bukkal administrering, foreksempel, med støpte, komprimerte ellerfrysetørkede tabletter. Eksempler på sammensetninger kan innbefatte hurtig-oppløsenede fortynningsmidler så som mannitol, laktose, sukrose og/eller cyklodekstriner. Også inkludert i slike formuleringer kan veie eksipienter med høy molekylvekt så som celluloser (AVICEL®) eller polyetylenglykoler (PEG); en eksipient for å hjelpe mukosal adhesjon så som hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), natriumkarboksymetylcellulose (SCMC), og/eller maleinsyre anhydrid kopolymer (for eksempel GANTREZ®); og midler for å kontrollere frigjøring så som polyakrylkopolymer (for eksempel CARBOPOL 934®). Smøremidler, glidemidler, smaksmidler, fargemidler og stabiliseringsmidler kan også bli tilsatt for å hjelpe med fremstilling og anvendelse.
Eksempler på sammensetninger for nasal aerosol eller
inhaleringsadministrering innbefatter løsninger som kan inneholde, for eksempel, benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonsfremmende midler for å øke absorpsjon og/eller biotilgjengeligheten og/eller andre oppløsningsmidler eller dispergeringsmidler som de som er kjent innenfor fagområdet.
Eksempler på sammensetninger for parenteral administrering innbefatter injiserbare løsninger eller suspensjoner som kan inneholde, for eksempel, egnede ikke-toksiske, fortrinnsvis egnede fortynningsmidler eller løsningsmidler, så som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers løsning, en isotonisk natriumkloridløsning, eller andre egnede dispergeringsmidler eller fuktmidler og suspenderingsmidler, inkludert syntetiske mono- eller diglycerider, og fettsyrer, inkludert oljesyre.
Eksempler på sammensetninger for rektal administrering innbefatter suppositorier som kan inneholde, for eksempel, egnede ikke-irriterende eksipienter, så som kakaosmør, syntetiske glyceridestere eller polyetylenglykoler, som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende og/eller oppløses i det rektale hulrommet for å frigjøre medikamentet.
Effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli bestemt av fagfolk innenfor dette området, og innbefatter eksempelvise doseringsmengder for et pattedyr på fra omtrent 0,05 til 100 mg/kg kroppsvekt av den aktive forbindelsen per dag, som kan bli administrert i en enkeltdose eller i form av individuelt oppdelte dose, så som fra 1 til 4 ganger per dag. Det er underforstått at det spesifikke doseringsnivået og frekvens av dosering for et bestemt individ kan varieres og vil avhenge av forskjellige faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som blir anvendt, metabolsk stabilitet og lengde på virkningen av den forbindelsen, arten, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og dietten til individet, metode og tid for administrering, utskillingsrate, medikamentkombinasjon og hvor alvorlig den bestemte tilstanden er. Foretrukne individer for behandling innbefatter dyr, mest foretrukket pattedyrarter så som mennesker, og husdyr så som hunder, katter, hester og lignende. Når betegnelsen "pasient" blir anvendt heri skal denne betegnelsen innbefatte alle individer, mest foretrukket er pattedyrarter, som blir påvirket ved mediering av p38 enzymnivåene.
Forbindelser med formel (I), inkludert forbindelsene beskrevet i eksemplene heri, er blitt testet i en eller flere av analysene beskrevet nedenfor og har vist aktivitet som inhibitorer av p38oc/p enzymer og THF-a.
Biologiske analyser
Dannelse av p38 kinaser
cDNA av humane p38a, p og y isozymer ble klonet ved PCR. Disse cDNA ble subklonet i pGEX ekspresjonsvektor (Pharmacia). GST-p38 fusjonsprotein ble
uttrykt i E. coli og renset fra bakterielle pellets ved affinitetskromatografi ved anvendelse av glutationagarose. p38 fusjonsprotein ble aktivert ved inkubering med konstitutivt aktiv MKK6. Aktiv p38 ble separert fra MKK6 ved affinitetskromatografi. Konstitutiv aktiv MKK6 ble dannet ifølge Raingeaud et al.
[Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
TNF- g produksjon ved LPS- stimulert PBMC
Heparinisert humant fullblod ble oppnådd fra friske frivillige. Perifere blodmononukleære celler (PBMC) ble renset fra humant fullblod ved Ficoll-Hypaque tetthetsgradientssentrifugering og resuspendert ved en konsentrasjon på 5x10<6>/ml i analysemedium (RPMI medium inneholdende 10% føtalt bovint serum). 50 jaI av cellesuspensjonen ble inkubert med 50 jaI av testforbindelsen (4X konsentrasjon i analysemedium inneholdende 0,2% DMSO) i 96-brønn vevskulturplater i 5 minutter ved RT. 100 ul av LPS (200 ng/ml stamløsning) ble deretter tilsatt til cellesuspensjonen og platen ble inkubert i 6 timer ved 37°C. Etter inkubasjon ble kulturmediet samlet og lagret ved -20°C. TNFa-konsentrasjonen i mediet ble kvantifisert ved anvendelse av et standard ELISA sett (Pharmingen-San Diego, CA). Konsentrasjoner av TNF-a og IC50verdier for testforbindelsene (konsentrasjon av forbindelse som hemmer LPS-stimulert TNF-a produksjon med 50%) ble beregnet ved lineær regressjonsanalyse.
p38 analyse
Analysene ble utført i V-bunnede 96-brønn plater. Det endelige analysevolumet var 60 ul og dannet ut fra tre 20 ul tilsetninger av enzym, substrater (MBP og ATP) og testforbindelser i analysebuffer (50 mM Tris pH 7,5, 10 mM MgCb, 50 mM NaCI og 1 mM DTT). Bakterielt uttrykt, aktivert p38 ble pre-inkubert med testforbindelser i 10 min. før initiering av reaksjonen med substrater. Reaksjonen ble inkubert ved 25°C i 45 minutter og avsluttet ved tilsetning av 5 fil 0,5 M EDTA til hver prøve. Reaksjonsblandingen ble utsugd på et på forhånd fuktet filtermatte ved anvendelse av en Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, Inc.), og deretter vasket med PBS. Filtermatten ble deretter tørket i en mikrobølgeovn i 1 min. og behandlet med MeltilLex A scintillasjonsvoks (Wallac) og opptelt på en Microbeta scintillasjonsteller modell 1450 (Wallac). Inhibisjonsdata ble analysert ved ikke-lineær minste kvadratregressjon ved anvendelse av Prizm (GraphPadSoftware). Den endelige konsentrasjonen av reagensene i analysene er ATP, 1 \ iM; [y-<33>P] ATP, 3 nM; MBP (Sigma, #M1891), 2 ug/brønn; p38, 10 nM; og DMSO, 0,3%.
TNF- g produksjon av LPS- stimulerte mus
Mus (balb/c hunkjønn, 6-8 uker gamle, Harlan Labs; n=8/behandlingsgruppe) ble injisert intraperitonealt med 50 ug/kg lipopolysakkarid (LPS; E coli stamme 0111 :B4; Sigma) suspendert i sterilt saltvann. 90 minutter senere ble musene bedøvd ved C02:02inhalering og en blodprøve ble oppnådd. Serum ble separert og analysert for TNF-alfa konsentrasjoner ved kommersiell ELISA analyse ifølge fremstillerens instruksjoner (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Testforbindelser ble administrert oralt ved forskjellige tidspunkter før LPS injeksjon. Forbindelsene ble dosert enten som suspensjoner eller som løsninger i forskjellige bærere eller oppløsningsmidler.
Forkortelser
For å lette referansen blir følgende forkortelser anvendt heri, inkludert metoder for fremstilling og eksempler som følger:
Ph = fenyl
Bz = benzyl
t-Bu - tertiær butyl
Me - metyl
Et = etyl
Pr - propyl
Iso-P = isopropyl
MeOH= metanol
EtOH =etanol
EtOAc= etylacetat
Boe = tert-butyloksykarbonyl
DCM = diklormetan
DCE = 1,2-dikloretan
DMF = dimetylformamid
DMSO= dimetylsulfoksid
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
HATU = 0-(7-azabenzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluronim heksafluorfosfat
KOH = kaliumhydroksid
K2C03= kaliumkarbonat
POCI3= fosforokcyklorid
EDC eller EDCI = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid DIPEA= diisopropyletylamin
HOBt = 1-hydroksybenzotriazolhydrat
m-CPBA= m-klorperbenzosyre
NaH = natriumhydrid
NaOH = natriumhydroksid
Pd = palladium
Pd/C = palladium på karbon
min = minutt(er)
L = liter
ml_ = milliliter
fil_ = mikroliter
g = gram
mg - milligram
mol = mol
mmol = millimol
meq = milliekvivalent
RT eller rt = romtemperatur
ret. t = HPLC retensjonstid (minutter)
met = mettet
aq. = vandig
TLC = tynnsjiktskromatografi
HPLC = høy ytelse væskekromatografi
RP HPLC = revers fase HPLC
LC/MS = høy ytelse væskekromatografi/massespektrometri
MS = massespektrometri
NMR = nukleær magnetisk resonans
smp - smeltepunkt
I eksemplene reflekterer angivelser assosiert med HPLC data følgende betingelser: a. kolonne: YMC ODSA S-5 5u C18 4,6 x 50 mm;
løsningsmiddel: løsningsmiddel A = 10% MeOH/90% vann/0,1% THF og løsningsmiddel B = 90% MeOH/10% vann/0,1% THF; fremgangsmåte: 4 min. gradient; b. kolonne: YMC s5 ODS 4,6 x 50 mm; løsningsmiddel: løsningsmiddel A = 10% MeOH/90% vann/0,2% H3P04og løsningsmiddel B = 90% MeOH/10% vann/0,2% H3P04;
fremgangsmåte: 4 min. gradient.
Fremgangsmåte for fremstilling
Forbindelser med formel I kan generelt bli fremstilt ifølge følgende skjemaer og kunnskap til fagfolk innenfor dette området, og/eller fremgangsmåtene beskrevet i US patent søknader med serie nr. 10/036,293 og/eller 09/573.829, innkorporert heri som referanse. I skjemaene blir gruppene R1-R7, X, Y, m, n og p beskrevet heri for forbindelser med formel (I). Referanse til "B" er ment å omfatte en eventuell-substituert cykloalkyl, heterocyklo eller heteroarylring i formel (I), inkludert uten begrensning ringene vist som:
Kommersielt tilgjengelig forbindelse (1) kan bli omsatt med oksalylklorid med oppvarming og deretter konsentrert i vakuum og omsatt med et amin B-NH2i nærvær av en base, så som diisopropylamin, i et organisk løsningsmiddel, så som DCM for å gi forbindelse (2). Forbindelse (2) kan bli omsatt med hydrogen i nærvær av en katalysator, så som Pd, i et alkoholholdig løsningsmiddel, så som EtOH, ved rt for å gi forbindelse (3). Forbindelse (3) kan deretter bli anvendt som i skjema 2 for å danne forbindelsene (8) i skjema 2.
3-metyl-1-pyrrol-2,4-dietylester kan bli omsatt med kloramin i eter for å danne forbindelse (4). Omsetning av forbindelse (4) i formamid med eddiksyre danner forbindelse (5). Forbindelse (5) kan bli omsatt med DIPEA og POCI3i toluen for å danne forbindelse (6). Forbindelse (6) kan bli omsatt med DIPEA og forbindelse (3) i DM F for å danne forbindelse 7. Forbindelse (7) kan bli omsatt i THF med NaOH for å danne et syremellomprodukt som ved behandling med HOBt, EDCI og hensiktsmessig amin (NR2R10) i DMF produserer forbindelsene (8).
Forbindelse (3) kan bli fremstilt ved 1) omsetning av kommersielt tilgjengelig 4-amino-3-metylbenzosyre og N-(tert-butoksykarbonyl)anhydrid i THF for å danne et BOC-beskyttet anilin mellomprodukt; 2) omsetning av anilin mellomproduktet med -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid, HOBt, og DM F, etterfulgt av tilsetning av metoksyaminhydroklorid og DIPEA for å danne et BOC-beskyttet N-metoksyamid mellomprodukt; og 3) omsetning av det metoksyamid mellomproduktet i en løsning av HCI i dioksan for å danne forbindelse (3) som et hydrokloridsalt. Alternativt kan forbindelse (3) bli fremstilt som vist i skjema 1.
Et substituert hydroksamat (9) kan bli omsatt med syre, så som HCI, i vandig MeOH, for å gi forbindelse (10). Forbindelse (10) kan deretter bli omsatt med en aq. base så som KOH med oppvarming for å danne forbindelse (11). Forbindelse (11) blir omsatt med et amin B-NH2i nærvær av et koblingsreagens så som HATU, og en base så som diisopropylamin, i et organisk løsningsmiddel, så som N-metylpyrrolidinon for å gi forbindelsene (12). Hydroksamat (9) kan bli fremstilt som beskrevet i skjemaene 1 og 2 og/eller som vist i US-patentsøknad serie nr. 10/036.293.
Kommersiell tilgjengelig forbindelse (13) kan bli omsatt med et sulfonylklorid i nærvær av en base, så som TEA i et organisk løsningsmiddel, så som DCM for å gi forbindelsen (14). Omsetning av forbindelsen (14) med hydrogen i nærvær av en katalysator så som Pd i et løsningsmiddel, så som MeOH gir forbindelse (15). Omsetning av forbindelsen (15) med klorid (6) (se skjema 2) i et organisk løsningsmiddel, så som DMF, ved rt gir forbindelsen (16).
Omsetning av forbindelse (16) med aq. KOH med oppvarming gir forbindelsen (17). Forbindelsen (17) kan bli omsatt med et amin R2NH2i nærvær av et koblingsreagens, så som EDCI, og en base så som diisopropylamin i et organisk løsningsmiddel så som DMF for å gi forbindelse (18). Klorpyrrolotriazin (6) (se skjema 2) kan bli omsatt med et anilin (13) (for eksempel se skjema 4) i vannfri DMF ved rt for å gi forbindelse (19). Omsetning av forbindelse (19) med en aq. base så som NaOH med oppvarming gir forbindelse (20). Forbindelse (20) kan bli omsatt med et amin R4NH2i nærvær av et koblingsreagens, så som HOBt, med eller uten en base så som diisopropylamin, i et organisk løsningsmiddel, så som DMF for å gi forbindelse (21). Forbindelse (21) kan deretter bli omsatt med hydrogen i nærvær av en katalysator, så som Pd/C, i et organisk løsningsmiddel, så som MeOH for å gi forbindelse (22). Omsetning av forbindelse (22) med et isocyanat i et organisk løsningsmiddel, så som DCE gir forbindelsen (23).
Kommersielt tilgjengelig forbindelse (13) kan bli omsatt med karbonyldiimidazol og et amin B-NH2i et organisk løsningsmiddel, så som DCE, for å gi forbindelse (24). Omsetning av forbindelse (24) med hydrogen i nærvær av en katalysator, så som Pd, i et alkoholholdig løsningsmiddel så som EtOH gir forbindelse (25). Omsetning av (25) med klorid (6) i et organisk løsningsmiddel, så som DMF, gir forbindelse (26). Omsetning av (26) med aq. NaOH med oppvarming gir produktet (27). Produktet (27) kan bli omsatt med et amin R4NH2i nærvær av et koblingsreagens, så som EDCI, og en base så som diisopropylamin, i et organisk løsningsmiddel, så som DMF for å gi forbindelse (28).
Skjema 7 viser fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene (4a) (se skjema 2), hvor R3er amino (4b), halogen (4c), eller cyano (4d). Glycinetylester (29) kan bli tilsatt til et alkylalkoksymetylencyanoacetat ved fra rt til 80°C for å oppnå forbindelse (30). Forbindelse (30) blir syklisert for å danne pyrrol (4b) ved behandling med en sterk base, så som litiumheksametyldisilazan, ved fra -78°C til rt i et organisk løsningsmiddel så som THF. Pyrrol (4b) kan bli omdannet til et halid ved anvendelse av natriumnitritt i et organisk løsningsmiddel, så som DMF, og en halidkilde, så som CuBr for å gi forbindelse (4c). Forbindelse (4c) kan bli omdannet til forbindelse (4d) ved anvendelse av CuCN i et organisk løsningsmiddel så som NMP ved forhøyede temperaturer. Alternativt kan forbindelse (4b) bli direkte omdannet til forbindelse (4d) ved anvendelse av natriumnitritt i et organisk løsningsmiddel, så som DMF, og en cyanidkilde så som CuCN. Forbindelsene (4a)-(4d) kan bli anvendt som beskrevet i tidligere skjemaer (for eksempel skjema 2) for å danne forbindelser med formel (I) heri. Reduksjon av estergruppen til pyrralotriazin 5 (se skjema 2) med et egnet reduksjonsmiddel så som LAH i et aprotisk organisk løsningsmiddel så som THF produserer alkoholen (31). Alkoholen (31) blir oksidert for å gi aldehydet (32) med en egnet oksidant, så som Jones reagens. Aldehydet (32) blir omsatt med et egnet organometallisk reagens (så som fenylmagnesiumbromid) for å gi intermediær sekundær alkoholprodukt som deretter blir oksidert til keton (33) med en egnet oksidant, så som Jones reagens. Et klorineringsmiddel, så som POCI3, blir anvendt for å omdanne (33) til klorid (34). Klorid (34) blir omsatt med et anilin i et egnet løsningsmiddel, så som DMF, ved rt eller forhøyet temperatur for å gi produktet (35), en forbindelse med formel (I).
Kobling av forbindelse (6) (se skjema 2) med en hensiktsmessig aminobenzosyre i DMF for å gi forbindelse (36). Reduksjon av estergruppen til forbindelse (36), med et egnet reduksjonsmiddel så som DIBAL-H i et aprotisk organisk løsningsmiddel så som THF produserer alkoholen (37). Alkohol (37) kan bli omsatt med et amin RNH2i nærvær av et koblingsreagens, så som BOP, i et organisk løsningsmiddel, så som DMF, for å gi produktet (38). Produktet (38) blir oksidert til aldehyd (39) med en egnet oksidant, så som Mn02, i et organisk løsningsmiddel så som THF. Aldehydet (39) blir omsatt med et egnet organometallisk reagens (så som fenylmagnesiumbromid) for å gi et intermediært sekundært alkoholprodukt som deretter blir oksidert til keton (40) med en egnet oksidant, så som PCC.
I tillegg kan andre forbindelser med formel I bli fremstilt ved anvendelse av prosedyrer som generelt er kjente for fagfolk innenfor dette området. Spesielt følgende eksempler gir ytterligere metoder for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet ved følgende arbeidseksempler som er foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen. HPLC rensninger ble utført på C18 revers fase (RP) kolonner ved anvendelse avvann MeOH blandinger og TFA som bufferløsning. Disse eksemplene er illustrerende og ikke begrensende. Det kan være andre utførelsesformer som faller inn under rammen og ånden til oppfinnelsen som definert i vedlagte krav.
Eksempel 1
Til en løsning av 3-amino-4-metylbenzosyre (5,12 g, 33,9 mmol, 1,0 ekv.), EDC (9,97 g, 52,0 mol, 1,5 ekv.) og 4-(dimetylamino)pyridin (0,89 g, 7,3 mol, 0,2 ekv.) i DMF (100 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt cyklopropylamin (4,0 ml, 57,7 mol, 1,7 ekv.). Etter omrøring i 15 minutter ble det kalde badet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt over natt. De flyktige stoffene ble fjernet ved 50^ under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med DCM (3x). De organiske lagene ble deretter kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi en olje. Silikagelkromatografi ved anvendelse av DCM:MeOH (20:1) ga forbindelse 1A som en gul olje (6,98 g, 108% utbytte). HPLC ret. t. = 0,637 min.; LC/MS (M+H)<+>= 191,09<+>.
Trinn B:
Til en suspensjon av utgangs oksopyrrolotriazin (3,00 g, 13,6 mmol) i toluen (45 ml) ble det dråpevis tilsatt fosforholdig okcyklorid (1,90 ml, 20,4 mmol) og N,N-DIPEA (2,37 ml, 13,6 mmol) suksessivt ved rt. Den resulterende blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 36 timer, latt bli avkjølt til rt og deretter helt i en iskald blanding av mettet natriumbikarbonat løsning (150 ml) og toluen (60 ml). Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med toluen (3 x 50 ml). Det kombinerte ekstraktet ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann og tørket over vannfri MgS04. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga forbindelse 1B (3,26 g, 100% utbytte) som et gult faststoff.
Trinn C: Eksempel 1
En løsning av produktene 1A (1,60 g, 8,40 mmo, 1,6 ekv.) og 1B (1,30 g, 5,40 mmol, 1,0 ekv.) i DMF (13 ml) ble omrørt ved rt over natt. Vann ble tilsatt og presipitatet samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Triturering med dietyleter ga eksempel 1 (1,70 g, 80% utbytte) som et off-white faststoff. HPLC ret. t. = 3,190 min.; LC/MS (M+H)<+>=394,31<+>.
Eksempel 2
En løsning av eksempel 1 (0,86 g, 2,20 mmol, 1,0 ekv.) i THF (4,0 ml) og 1 N vandig NaOH (9,0 ml, 4,1 ekv.) ble omrørt ved 60°C over natt. Etter avkjøling til rt ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, men ikke til tørrhet. Til løsningen ved 0°C ble det tilsatt 1N vandig saltsyre helt til det var surt og presipitatet ble samlet og tørket for å gi rå eksempel 2 (0,51 g, 64,0% utbytte). HPLC ret. t. = 2.400 min.; LC/MS (M+H)<+>= 366,06<+>. Filtratet ble deretter ekstrahert med EtOAc (3x) og de organiske lagene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi eksempel 2 (0,035 g, 4,4% utbytte).
Eksempel 3
En løsning av eksempel 2 (0,026 g, 0,071 mmol, 1,0 ekv.), EDC (0,021 g, 0,11 mmol, 1,5 ekv.), HOBt (0,015 g, 0,11 mmol, 1,5 ekv), n-butylamin (0,015 ml, 0,15 mmol, 2,1 ekv.) og DIPEA (0,040 ml, 0,23 mmol, 3,2 ekv.) i DMF (0,20 ml) ble ristet ved rt over natt. Vann (1 ml) ble tilsatt og presipitatet samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi eksempel 3 (0,021 g, 70% utbytte); HPLC ret. t. = 2,883 min.; LC/MS (M+H)<+>= 421,18<+>.
Eksemplene 4- 22
Forbindelser med formel (Id), ovenfor, hvor R4har verdiene angitt i følgende tabell, ble fremstilt ved å følge den samme prosedyren som beskrevet i eksempel 3 ved anvendelse av hensiktsmessig amin i stedet for n-butylamin.
Eksemplene 23- 24
Forbindelser med formel (le), ovenfor, hvor R4har verdiene angitt i følgende tabell ble fremstilt ved å følge den samme prosedyren som beskrevet for eksempel 3, ved anvendelse av piperizinylamin og morfolinylamin i stedet for n-butylamin. Eksemplene 25- 27
Forbindelser med formel (lf), hvor R4har verdiene angitt i tabellen angitt nedenfor ble fremstilt ved å følge den samme prosedyren som beskrevet i eksemplene 1 til og med 3 ved anvendelse av hensiktsmessig amin i stedet for n-butylamin, og i stedet for cyklopropylamin i trinn 1A, (±)-trans-etoksycyklopropylamin, som ble fremstilt ved å følge trinnene A-D, nedenfor.
Trinn A:
Til en godt omrørt blanding av etylvinyleter (47,9 ml, 0,500 mol) og Rhodium (II) acetat dimer (0,221 g, 0,500 mmol) i dietyleter (10 ml) ble det sakte innført etyldiazoacetat (10,5 ml, 0,100 mol) i dietyleter (30 ml) via en sprøytepumpe ved rt over 8 timer. Det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og et overskudd av etylvinyleter og løsningsmiddel ble avdampet i vakuum. Resten ble deretter destillert i vakuum for å gi produktet 25A (10,3 g, 65% utbytte) som en fargeløs olje som var en blanding av cis og trans isomerer i et forhold på omtrent 1:1.
Trinn B:
Til en løsning av produktet 25A (10,3 g, 65,4 mmol) i MeOH (200 ml) ble det tilsatt en løsning av NaOH (7,85 g, 196,2 mmol) i en porsjon og den resulterende løsningen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum. Resten ble surgjort med 6 N HCI til pH = 2 og ekstrahert med EtOAc (5x). Den kombinerte organiske fasen ble tørket over MgS04. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga produktet 25B (8,46 g, 99% utbytte) som en fargeløs olje som var en blanding av cis og trans isomerer i et forhold på omtrent 1:1.
En blanding av produktet 25B (1,00 g, 7,68 mmol), difenylfosforylazid (1,82 ml, 8,44 mmol) og TEA (1,18 ml, 8,47 mmol) i vannfri t-BuOH (30 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 27 timer. De flyktige stoffene ble avdampet i vakuum. Resten ble fortynnet med 10% Na2C03løsning (30 ml) og ekstrahert med dietyleter (4 x 30 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og løsningen ble konsentrert i vakuum. Silikagelkromatografi (40% Et20/heksan) av resten ga produktet 25C (0,901 g, 58% utbytte) som en fargeløs olje som var en blanding av cis og trans isomerer i et forhold på omtrent 15:85 i favør av transisomeren.
Trinn D:
En blanding av produktet 25C (0,881 g, 4,38 mmol) og 1 N HCI (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Etter at det ble latt bli avkjølt til rt ble blandingen ekstrahert med dietyleter. Det vandige laget ble deretter justert til pH = 11 med 1 N NaOH løsning, og deretter ekstrahert med dietyleter (4x). Den kombinerte organiske fasen ble tørket over MgS04og avdampning av løsningsmidlet ga (±)-trans-etoksycyklopropylamin (0,224 g, 50% utbytte) som en noe gul olje. Eksempel 28
Til en løsning av eksempel 27 (30,0 mg, 0,0585 mmol) i DCE (6 ml) ble det tilsatt BBr3ved 0°C. Den resulterende blandingen ble deretter omrørt ved rt i 20 minutter og deretter stoppet med vann. Blandingen ble justert til pH = 9 med mettet Na2C03løsning og ekstrahert med EtOAc (3x). Den kombinerte organiske fasen ble deretter vasket med saltvann og tørket over MgSCv Løsningen ble konsentrert under vakuum og silikagelkromatografi (6% MeOH/CHCU) av resten ga eksempel 28 (3,2 mg) som et hvitt faststoff. HPLC ret. t. = 3,09 min. (b); LC/MS (M+H)<+>= 485,38<+>.
Eksemplene 29- 30
Forbindelser med formel (lg), hvor B har verdiene anført i tabellen angitt nedenfor ble fremstilt ved å følge de samme prosedyrene som beskrevet for eksemplene 1 og 3 ved anvendelse av hensiktsmessig substituert cyklopropylamin i trinn 1A og etylamin i stedet for n-butylamin. Eksempel 31
Trinn A:
Forbindelse 31A ble fremstilt ved å følge prosedyrene beskrevet i US-patent søknad serie nr. 10/036.293, overdratt til foreliggende søker, som er innkorporert heri som referanse.
Trinn B:
en blanding av forbindelse 31 A, 3-aminoisoksazol (0,30 ml, 4,06 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium heksafluorfosfat (0,720 g, 1,63 mmol) og N-metylmorfolin (0,54 ml, 4,91 mmol) i DMF (4 ml) ble vasket oppvarmet ved 65^ i 2 dager. Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc og vasket med vann (2x), 10% Na2C03løsning og saltvann. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum og produktet isolert ved preparativ HPLC. HPLC ret. t. = 2,48 min. (a); LC/MS (M+H)<+>= 434,11<+>.
Eksemplene 32- 38
Forbindelser med formel (lg) ovenfor, hvor B har verdiene angitt i tabellen angitt nedenfor ble fremstilt ved å følge de samme prosedyrene som beskrevet i eksempel 31 ved anvendelse av etylamin i stedet for propylamin for å danne utgangsforbindelsen og i trinn B, et hensiktsmessig aminoheteroaryl i stedet for aminoisooksazol.
Eksempel 39
Trinn A:
Til en løsning av LAH (13,7 g, 362 mmol) i THF (800 ml) ble det tilsatt ester med formelen
(8 g, 36,2 mmol) i flere porsjoner ved rt.
Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter, deretter avkjølt til rt, forsiktig stoppet ved å bli helt i isvann (1 I), og hurtig omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi forbindelse 39A (5,60 g, 86%).
Trinn B:
Til en suspensjon av forbindelse 39A (1,0 g, 5,58 mmol) i aceton (80 ml) ved 0°C ble det tilsatt Jones reagens dråpevis (1,9 ml). Reaksjonen ble deretter omrørt ved 0°C i 1 time og deretter forsiktig stoppet med 2-propanol. Mettet daq. natriumbikarbonat (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (5 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet aq. natriumbikarbonat (1 x 100 ml), vann (1 x 100 ml) og saltvann (1 x 100 ml) og tørket over MgSCM, filtrert og konsentrert for å gi forbindelse 39B (647 mg, 65%). HPLC ret. t. (min): 1,50, MW: 177,16, LCMS[M+H]<+>=178.
Trinn C:
Til en løsning av forbindelse 39B (600 mg, 3,39 mmol) i THF (80 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt fenylmagnesiumbromid (3M, 2,94 ml, 8,8 ml) over 5 minutter. Etter omrøring ved 30 minutter ved 0°C ble reaksjonen varmet til rt over 1 time og stoppet med mettet aq. ammoniumklorid. Blandingen ble deretter ekstrahert med EtAOc og ekstraktene ble tørket, filtrert og konsentrert for å gi benzylalkohol mellomproduktet. Rå benzylalkohol ble deretter løst opp i aceton (50 ml) og avkjølt til 0°C. Jones reagens (1 ml) ble dråpevis tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter forsiktig stoppet med 2-propanol. Mettet aq. natriumbikarbonat (50 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet aq. natriumbikarbonat (1 x 50 ml), vann (1 x 50 ml) og saltvann (1 x 50 ml) før de ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi forbindelsen 39C (563 mg, 66% over 2 trinn). HPLC ret. t. (min): 2,82, MW: 253,26, LCMS[M+H]<+>=254.
Trinn D:
Keton 39C (152 mg, 0,6 mmol) ble plassert i POCU (5 ml) og oppvarmet til 100oC i 1,75 timer. Reaksjonen ble deretter avkjølt til rt og et overskudd av POCI3ble avdampet under vakuum. Resten ble løst opp i vannfri DCM (10 ml) og dråpevis tilsatt til en hurtig omrørende løsning av mettet aq. natriumbikarbonat (50 ml) og DCM (50 ml) ved CC. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time og deretter ble den vandige fasen ekstrahert med DCM (3 x 50 ml). De organiske fasene ble vasket med mettet aq. natriumbikarbonat (1 x 50 ml), vann (1 x 50 ml) og saltvann (1 x 50 ml), deretter tørket over MgSCt, filtrert og konsentrert for å gi klorid 39D (163 mg, 100%).
Trinn E:
til en løsning av klorid 39D (31,5 mg, 0,116 mmol) i DMF (1 ml) ble det tilsatt 3-amino-N-cyklopropyl-4-metyl-benzamid (forbindelse 1A) (44 mg, 0,23 mmol) og løsningen ble oppvarmet til 60^ i 3 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt for å presipitere produktet som ble samlet ved filtrering, vasket med vann og latt bli lufttørket for å gi eksempel 39. HPLC ret. t. (min): 3,34, MW: 425,49, LCMS[M+H]<+>=426.
Eksemplene 40- 42
Forbindelser med formel (lh) hvor Y og B har verdiene angitt i tabellen angitt nedenfor ble fremstilt ved å følge den samme eller lignende prosedyre som beskrevet ovenfor for eksempel 39 ved anvendelse av hensiktsmessig amin i trinn E.
Eksempel 43
Trinn A:
Til en løsning av forbindelse 39D (60 mg, 0,221 mmol) i DMF (1 ml) ble det tilsatt 3-amino-4-metyl-benzosyre (66,8 mg, 0,442 mmol) og løsningen ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt for å presipitere produktet som ble samlet ved filtrering, vasket med vann og latt bli lufttørket for å gi forbindelse 43A (75 mg, 88%). HPLC ret. t. (min): 3,38, MW: 386,41, LCMS[M+H]<+>=387.
Trinn B:
til en løsning av syren 43A (30 mg, 0,078 mmol) og HATU (44 mg, 0,117 mmol) og DIPEA (17 pl, 0,1 mmol) i DMF (0,5 ml) ved rt ble det tilsatt 3-aminoisoksazol. Reaksjonen ble deretter omrørt ved rt i 1 time og vann (5 ml) ble tilsatt for å presipitere produktet, som ble samlet ved filtrering og renset ved preparativ HPLC for å gi eksempel 43. HPLC ret. t. (min): 3,39, MW: 452,48, LCMS[M+H]<+>=453.
Eksempel 44
Trinn A:
Til en løsning av forbindelse 39B (160 mg, 0,90 mmol) i THF (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt 6-metyl-2-pyridylmagnesiumbromid (0.25M, 14,4 ml, 3,6 mM) dråpevis over 5 minutter. Etter omrøring i 30 minutter ved CC ble reaksjonen varmet til rt og omrørt i 16 timer. Ytterligere alikvoter av 6-metyl-2-pyridylmagnesiumbromid ble tilsatt for å fullføre omdanningen av utgangsmaterialet og reaksjonen ble stoppet med mettet aq. ammoniumklorid. Blandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc og ekstraktene ble tørket, filtrert og konsentrert for å gi et rødbrunt halvfast materiale. Dette materialet ble løst opp i aceton (10 ml) og avkjølt til 0°C. Jones reagens (0,4 ml) ble dråpevis tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter forsiktig stoppet med 2-propanol. Mettet aq. natriumbikarbonat (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4x20 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet aq. natriumbikarbonat (1x20 ml), vann (1x20 ml), og saltvann (1x20 ml) og deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi forbindelse 44A (145 mg, 60% over 2 trinn).
Trinn B:
Keton 44A (75 mg, 0,28 mmol) ble plassert i POCb (4 ml) og oppvarmet til 1 00°C over natt. Reaksjonen ble avkjølt til rt og et overskudd av POCI3ble avdampet under vakuum. Resten ble løst opp i vannfri DCM (10 ml) og dråpevis tilsatt til en hurtig omrørende løsning av mettet aq. natriumbikarbonat (50 ml) og DCM (50 ml) ved 0°C. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time og deretter ble den vandige fasen ekstrahert med DCM (3x50 ml). De organiske fasene ble vasket med mettet aq. natriumbikarbonat (1x50 ml), vann (1x50 ml) og saltvann (1x50 ml), og deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi kloridet 44B (64 mg, 79%).
Trinn C: Eksempel 44
Til en løsninkg av forbindelse 44B (53 mg, 0,18 mmol) i DMF (0,5 ml) ble det tilsatt forbindelse 1A (84 mg, 0,44 mmol) og løsningen ble oppvarmet til 60°C i 2 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt for å presipitere produktet som ble samlet ved filtrering, vasket med vann og latt bli lufttørket for å gi eksempel 44 (34,2 mg, 41%). HPLC ret. t. (min.): 3,39, MW: 452,48, LCMS[M+H]<+>=453.
Eksempel 45
Eksempel 45 ble fremstilt ved å følge den samme prosedyren som i eksempel 44, ved anvendelse av et annet benzamid i trinn C. HPLC ret. t. (min): 3,22, MW: 467,49, LCMS[M+H]<+>=468.
Eksempel 46
Trinn A: Til en løsning av kloridet med formel
(10 mg, 41,8 mmol) i DMF (60 ml) ble det tilsatt 3-amino-4-metyl-benzosyre (6,3 g, 41,8 mmol) ved rt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 16 timer, helt i vann (500 ml) og omrørt hurtig i 1 time. Faststoffene ble filtrert, vasket med vann (500 ml) og lufttørket for å gi forbindelse 46A (13,6 g, 92%) som et lysrosa faststoff. MS[M+H]<+>=355.
Trinn B:
Til en løsning av forbindelse 46A (1 g, 2,8 mmol) i DCM (6 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt DIBAL-H (1M, 8,5 ml, 8,5 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved - 78* 0, varmet til rt over 1,5 timer, stoppet med mettet aq. NH4CI, og deretter ble HCI (1 N) tilsatt for å justere pH til 4 og løsningen ble ekstrahert med EtAOc. Etter tørking av de organiske fasene og konsentrering ble forbindelse 46B oppnådd som et rosa faststoff (874 mg, 100%). HPLC ret. t.
(min): 1,74, MW: 312,33, og LCMS[M+H]<+>=313.
Trinn C: Eksempel 46
Til en løsning av forbindelse 46B (1,8 g, 5,9 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt BOP (2,9 g, 615 mmol), cyklopropylamin (2 ml, 29,8 mmol). Reaksjonen ble deretter omrørt over natt ved rt, deretter helt i vann (60 ml) for å presipitere produktet. Faststoffene ble deretter samlet ved filtrering og renset ved preparativ HPLC for å gi eksempel 46 (1,5 g, 74%). HPLC ret. t. (min): 1,64, MW: 351,41, LCMS[M+H]<+>= 352.
Eksempel 47
Til en løsning av eksempel 46 (1,5 g, 4,3 mmol) i THF (30 ml) ved rt ble det tilsatt Mn02(5,4 g, 64 mmol). Etter omrøring i 40 minutter var reaksjonen fullført. Produktet ble samlet ved filtrering og presipitatet ble vasket med acetonitril. Etter tørking av filtratet og konsentrering ble eksempel 47 oppnådd som som en gul olje (1,5 g, kvantitativt). HPLC ret. t. (min): 2,52, MW: 349,40, LCMS[M+H]<+>=350.
Eksempel 48
Til en løsning av 2-brompyridin (54 ul, 0,57 mmol) og TMEDA (85 0,57 mmol) i THF (10 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt nBuLi (1,6 M, 356 0,57 mmol). Til denne løsningen ble det tilsatt eksempel 47 (50 mg, 0,14 mmol). Reaksjonen ble deretter omrørt i 0,5 timer ved -78°C og deretter varmet til rt og stoppet med vann. Blandingen ble ekstrahert med EtAOc og ekstraktene ble tørket, filtrert og konsentrert for å gi rå mellomprodukt alkohol. Til en løsning av rå alkohol i DCM (5 ml) ved rt ble det tilsatt pyridiniumklorkromat (24,1 mg, 0,11 mmol). Etter omrøring i 1 time ble reaksjonen stoppet med vann (2 ml). Det ønskede produktet ble deretter ekstrahert med EtAOc og tørket. Etter rensing ved preparativ HPLC ble eksempel 48 oppnådd som et gult faststoff (24,6 mg, 40%). HPLC ret. t (min): 2,95, MW: 426,48; LCMS[M+H]<+>=427.
Eksemplene 49- 68
Forbindelser med struktur
ble fremstilt ifølge prosedyren bekskrevet i eksempel 3 ved anvendelse av hensiktsmessig amin i stedet for n-butylamin. Eksempel 69
Trinn 1, mellomprodukt A:
Til en rt løsning av 3-fluorpyridin (5,0 g) i diklormetan (25 ml) og 30% vandig hydrogenperoksid (10 ml) ble det tilsatt metyltrioksorhenium (25 mg) og den resulterende blandingen ble omrørt over natt. Manganoksid (25 mg) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved rt i en ytterligere time. Natriumklorid ble deretter tilsatt til den mettede vandige delen og lagene ble separert. Den vandige delen ble deretter ekstrahert med ytterligere diklormetan (3 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en lysegul olje som stivnet ved henstand for å gi produkt A som et lysegult faststoff (4,92 g, 84%). HPLC ret. tid: 0,30 min.
Trinn 2, mellomprodukt B:
Til en løsning av mellomprodukt A (2,85 g, 25,2 mmol) i diklormetan (25 ml) ved rt ble det tilsatt trimetylsilylcyanid (10,0 ml, 75,6 mmol) og blandingen ble tilbakestrømmet i 10 timer. Etter avkjøling til rt ble mettet vandig natriumbikarbonat løsning (30 ml) tilsatt og den resulterende blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en lysebrun olje (4,60 g) som råprodukt. Dette materialet ble deretter renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med 30% etylacetat i heksan for å gi en lysebrun olje som stivnet ved henstand for å gi produktet B som et lysebrunt faststoff (2,48 g, 84). HPLC ret. tid: 1,03 min.
Trinn 3, mellomprodukt C:
Til mellomprodukt B (1,40 g) i etanol (50 ml) ble det suksessivt tilsatt 10% palladium på karbon (500 mg) og konsentrert saltsyre (2,9 ml) og den resulterende blandingen ble deretter ristet under hydrogen (40 psi) i 20 timer. Løsningen ble deretter filtrert gjennom et sjikt av celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 1,80 g av produkt C som et hvitt faststoff. HPLC ret. tid: 0,19 min.
Trinn 4, tittelforbindelsen:
En blanding av mellomprodukt D (40 mg, 0,11 mmol), ED AC (25 mg, 0,13 mmol), og HOBt (16 mg, 0,12 mmol) vannfri DMF ble omrørt ved rt i 2 timer og deretter ble aminhydroklorid C (0,13 mmol) og Hunigs base (38 0,22 mmol) suksessivt tilsatt. Etter omrøring over natt ved rt ble den rå reaksjonsblandingen utsatt for rensing ved revers fase preparativ HPLC for å gi titteIforbindeIsen.
Eksempel 70 og 71
Eksempel 70 og 71 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 23-24.
Eksempel 72
Trinn 1, mellomprodukt F:
Til mellomprodukt E (10,0 g, 45,2 mmol) i POCI3(30 ml) ved rt under argon ble det sakte tilsatt vannfri DMF (7,0 ml, 90,4 mmol) og den resulterende blandingen ble deretter oppvarmet ved 95°C i 15 timer. Etter avkjøling til rt ble innholdet sakte helt i en godt omrørt blanding av 1 I mettet aq. natriumbikarbonat løsning og 200 ml knust is. Etter å tillate at den heterogene oppslemmingen ble omrørt ved rt i 2,5 timer ble det resulterende faststoffet samlet ved vakuumfiltrering og faststoffet ble vasket med 250 ml porsjoner vann og deretter latt bli delsvis tørket i trakten. Faststoffet ble til slutt vasket med to porsjoner diklormetan (100 ml hver) og det resulterende organiske filtratet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi produkt F som et gult faststoff (5,35 g, 47%) som ble anvendt direkte uten ytterligere rensing. HPLC ret. tid: 2,96 min.
Trinn 2, mellomprodukt G:
Mellomprodukt F (3,19 g, 11,9 mmol) og korresponderende anilinhydroklorid (3,52 g, 15,5 mmol) i 40 ml av vannfri DMF ble omrørt ved rt over natt og deretter fortynnet med 200 ml vann og 30 ml av mettet vandig natriumbikarbonat løsning. Etter omrøring ved rt i 1 time ble det resulterende faststoffet samlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi produkt G som et orangefarget faststoff (4,2 g, 84%) som ble anvendt direkte uten ytterligere rensing. HPLC ret. tid: 2,97 min. MH<+>= 422,1 (m/z).
Trinn 3, tittelforbindelse:
Til mellomprodukt G (0,8 g, 1,90 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved rt under argon ble det suksessivt tilsatt 1-metylpiperazin (0,24 g, 2,47 mmol) og NaBH(OAc)3(1,21 g, 5,70 mmol) etterfulgt av omrøring ved rt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter stoppet ved tilsetning av 50 ml metanol etterfulgt av omrøring i en ytterligere time ved rt og deretter konsentrert og fordelt mellom 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat løsning og 200 ml etylacetat. Lagene ble deretter separert og den vandige delen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med ytterligere etylacetat (4 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et lysegult faststoff (1,02 g, utbytte 89%). HPLC ret. tid: 2,25 min. MH<+>(m/z) 506,2.
Eksemplene 73- 80
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 72.
Eksemplene 81-83
Trinn 1, mellomprodukt H:
Til forbindelsen 4 (0,80 g, 1,67 mmol) i metanol (10 ml) ved rt ble det tilsatt 6N vandig natriumhydroksid løsning (1,8 ml, 10,8 mmol) og blandingen ble tilbakestrømmet i 20 timer. Etter avkjøling til rt ble metanol fjernet i vakuum og blandingen ble brakt til pH 3 med 1N HCI og fryse tørket for å gi 1,02 g av råprodukt H som et svakt gult faststoff inneholdende gjenværende natriumklorid. Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i påfølgende reaksjon. HPLC ret. tid: 1,65 min. MH<+>(m/z) 478,14.
Trinn 2, tittelforbindelser:
Mellomprodukt H (40 mg, 0,083 mmol), ED AC (25 mg, 0,13 mmol) og HOBt (16 mg, 0,12 mmol) ble omrørt ved rt i 2 timer og deretter ble tilsvarende amin RNH2(0,13 mmol) og Hunigs base (38 pJ, 0,22 mmol) suksessivt tilsatt etterfulgt av omrøring over natt ved rt. Den resulterende blandingen ble deretter utsatt for revers-fase preparativ HPLC for å oppnå tittelforbindelsene.
Eksemplene 84-86
Eksemplene 84-86 ble fremstilt fra mellomproduktet H som følger: mellomprodukt H (40 mg, 0,083 mmol), ED AC (25 mg, 0,13 mmol) og HOBt (16 mg, 0,12 mmol) ble omrørt ved rt i 2 timer og deretter ble tilsvarende alkohol ROH (1 ml) og Hunigs base (38 jaI, 0,22 mmol) suksessivt tilsatt etterfulgt av omrøring over natt ved rt. Den resulterende blandingen ble deretter utsatt for revers fase-preparativ HPLC for å oppnå tittelforbindelser. Eksempel 87
Til en løsning av aldehyd [eksempel 47] (0,040 g, 0,114 mmol) i DMF (1 ml) ved rt ble det tilsatt 2-klorkinoksalin (0,0188 g, 0,114 mmol), natriumhydrid (0,0054 mg, 0,138 mmol), N.N-dimetylimadizoliumiodid (0,084 mg, 0,038 mmol)og p-toluensulfinsyre, natriumsalt (0,008 mg, 0,044 mmol). Etter omrøring over natt ved rt ble løsningen oppvarmet til 80°C og ytterligere porsjoner av N,N'-dimetylimadizoliumiodid og natriumhydrid ble tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonen avkjølt til rt og vann ble tilsatt. Det resulterende presipitatet ble deretter samlet og ytterligere renset ved preparativ revers fase HPLC for å gi tittelforbindelsen (0,003 g).). HPLC ret. t. (min): 3,61, MW: 477,5, LCMS[M+H]<+>=478.
Eksempel 88
Trinn A:
Til eksempel 2 (500 mg) ble det tilsatt tionylklorid (6 ml) ved rt. Etter omrøring i 30 min. ved rt ble tionylklorid avdampet under redusert trykk for å gi 88A som et hvitt faststoff (HCI salt, 580 mg)
Trinn B:
til en løsning av syreklorid 88A (0,020 g, 0,048 mmol) og anisol (0,026 ml, 0,238 mmol) i 1,2-dikloretan (1 ml) ved 0oC ble det tilsatt aluminiumtriklorid (0,0095 g, 0,071 mmol). Etter 2 timer ved 0°C ble løsningen varmet til rt og ytterligere aluminiumtriklorid (0,140 g) ble tilsatt. Etter omrøring ved rt over natt ble reaksjonen stoppet med vann (0,2 ml) og løsningsmidlet ble deretter avdampet. Resten ble omkrystallisert fra et minimum av metanol/vann og samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (0,0065 g).). HPLC ret. t. (min): 3,29, MW; 455,5, LCMS[M+H]<+>=456.
Eksemplene 89- 96
Følgende forbindelser ble oppnådd på en måte som ligner den i eksempel 88.
Eksempel 97
Trinn A:
En blanding av 3-fluornitrobenzen (10,0 g, 71 mmol), morfolin (27 ml) og DMSO (118 ml) ble omrørt ved 110°C i 36 timer og deretter avkjølt til rt og helt i 800 ml vann. Den resulterende blandingen ble deretter omrørt i 20 minutter og faststoffet ble samlet ved vakuumfiltrering og tørket i vakuum for å gi 13,6 g (92%) av 97A som et skarpt gult faststoff.). LCMS (M+H<+>)=209,1. HPLC ret. tid: 1,48 min.
Trinn B:
Til en oppslemming av 97A (13,6 g, 65 mmol) i metanol (225 ml) ved rt ble det suksessivt tilsatt ammoniumformat (20,5 g, 326 mmol) og 10% palladium på trekull (2,0 g) og blandingen ble omrørt ved rt i 48 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et stykke celitt og det klare filtratet ble konsentrert i vakuum og den resulterende resten ble fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (150 ml). Lagene ble separert og den vandige delen ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 10,8 g (93%) av 97B som et brunt faststoff. LCMS (M+H<+>)= 179,2.
Trinn C: Til en oppslemming av 2,0 g (4,2 mmol) av forbindelsen
(97<*>) (syntetisert som beskrevet i WO 02/40486)
i 12 ml vannfri metanol ble det tilsatt 18 ml av en 4 N løsning av vannfri saltsyre i dioksan ved romtemperatur. Den resulterende klare løsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer og reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble løst opp i 16 ml av 1,5 N vandig kaliumhydroksid løsning og oppvarmet til 50°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 50 ml vann og 10% vandig saltsyre ble tilsatt helt til pH var omtrent 3 eller 4. Det resulterende presipiterte produktet ble samlet ved vakuumfiltrering og vasket med 50 ml vann og tørket i vakuum for å gi 1,47 g (99%) av 97C som et hvitt faststoff. En analytisk prøve av 97C ble fremstilt ved omkrystallering fra 10% vandig acetonitril.<1>H NMR (CD3OD): 8 8,21 (br s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,67 (br s, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,40 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). LCMS (M+H<+>)=354,2. HPLC: 2,24 min.
Trinn D: Tittelforbindelse
En blanding av 97C (40 mg, 0,11 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol), diisopropylamin (20 ul, 0,11 mmol) og 97B (39 mg, 0,22 mmol) i 0,3 ml N-metylpyrrolidinon ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer og reaksjonsblandingen ble deretter reneset ved revers fase preparativ HPLC for å gi 41 mg (74%) av tittelforbindelsen av et lysebrunt faststoff.<1>H NMR (CD3OD w/TFA): 8 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 3,44 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). LCMS (M+H<+>) = 497,5. HPLC ret. tid: 3,30 min.
Eksempel 98
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling i eksempel 97 ved substituering av 97C<*>i trinn C med eksempelforbindelsen 70 i WO 02/40486. LCMS (M+H<+>)=590,2. HPLC ret. tid: 3,26.
Eksempel 99
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstillingen i eksempel 97 ved substituering av 97C<*>i trinn C med eksempelforbindelse 70 i WO 02/40486 og ved substituering av 97B med 4-aminopyridin i trinn D. LCMS (M+H<+>) = 506,4. HPLC ret. tid: 2,95 min.
Eksempel 100
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97 ved substituering av 97C<*>i trinn C med eksempelforbindelse 70 i WO 02/40486 og ved substituering 97B med 2-aminopyridin i trinn D. LCMS (M+H<+>) = 590,2. HPLC ret. tid: 3,01 min.
Eksemplene 101- 104
Følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte som beskrevet for eksempel 100. Eksempel 105
Trinn A:
En løsning av 3-nitro-4-metyl benzoylklorid (215 mg, 1,08 mmol) og N-tolyl-3-tert-butyl-5-aminopyrazol hydroklorid (287 mg, 1,08 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt DIPEA (0,38 ml, 2,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble konsentrert til en olje som ble løst opp i EtOAc (50 ml) og vasket fortløpende med aq NaHC03, vann, 1N HCI, vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til en olje som ble renset via kolonnekromatografi (10% deretter 30% EtOAc/heksan) for å gi nitroamidet (420 mg, 99%).
Ovennevnte faststoffer ble løst opp i EtOH (156 ml) og det ble tilsatt 5% Pd-C (våt, 10035 mg) og evakuert og tilbakefylt under en hydrogen ballong. Reaksjonen ble omrørt i 32 timer, filtrert og konsentrert til et hvitt faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing (403 mg, 99%), LRMS 363,6 (M+H).
Trinn B: tittelforbindelse
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mellomproduktet oppnådd i trinn A ved å følge prosedyren beskrevet for eksempel 1 og 2.
Eksempel 106
Trinn A:
En blanding av 3,5-difluornitrobenzen (4,1 g, 26 mmol) og morfolin (11 ml) ble oppvarmet til lOCC i 16 timer og deretter avkjølt til rt over natt. Det resulterende faststoffet ble samlet ved vakuumfiltrering og løst opp i metylenklorid (250 ml) og løsningen ble suksessivt vasket med 1N vandig HCI (2 x 100 ml) og saltvann (100 ml), og deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 4,0 g (69%) av 106A som et gult faststoff. LCMS (M+H<+>) = 227,2. HPLC ret. tid: 2,85 min.
Trinn B:
En blanding av 106A (4,0 g, 18 mmol) og 10% palladium på trekull (0,4 g) i 150 ml etanol ble omrørt under en atmosfære av hydrogen ved rt i 16 timer. Den resulterende blandingen ble deretter filtrert gjennom et stykke celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 3,4 g (96%) av 106B som et offwhite fast stoff. LCMS (M+H<+>) = 197,1. HPLC ret. tid: 0,92 min.
Trinn C: tittelforbindelse
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97 ved substituering av 97B med 106B i trinn D. LCMS (M+H<+>) = 532,0. HPLC ret. tid: 3,04 min.
Eksempel 107
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97 ved substituering av 97C<*>i trinn C med eksempelforbindelse 70 i WO 02/40486 og ved substituering av 97B med 106B i trinn D. LCMS (M+H<+>) = 608,5. HPLC ret. tid: 3,52 min.
Eksempel 108
Trinn A:
En blanding av 3-fluornitrobenzen (1,0 g, 7,1 mmol) og 1-metylpiperazin (5 ml) ble oppvarmet til 130°C i 3 dager. Etter avkjøling til rt ble blandingen fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 40 ml). Konsentrering av de kombinerte ekstraktene ga en mørkerød olje som ble løst opp i diklormetan (75 ml) og vasket med 1N vandig HCI (3 x 25 ml). De kombinerte sure vandige ekstraktene ble nøytralisert til pH~7 ved tilsetning av 3 N vandig kalium hydroksidløsning og ekstrahert med diklormetan (3 x 40 ml). Kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann (40 ml), tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 0,92 g (59%) av 108A som en mørkebrun olje. LCMS (M+H<+>) = 222,1. HPLC ret. tid: 0,97 min.
Trinn B:
108B ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av 106B. LCMS (M+H<+>) = 192,3. HPLC ret. tid: 0,17 min.
Trinn C: Tittelforbindelse
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97 ved substituering av 97B med 108B i trinn D. LCMS (M+H<+>) = 527,3. HPLC ret. tid: 2,14 min.
Eksempel 109
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97. LCMS (M+H<+>) = 571,4. HPLC ret. tid: 2,22 min.
Eksempel 110
Trinn A:
En blanding av 3-fluornitrobenzen (1,0 g, 7,1 mmol), pyrazol (0,58 g, 8,5 mmol), og cesiumkarbonat (2,8 g, 8,5 mmol) i 4 ml N-metylpyrrolidinon ble oppvarmet til lOCC i 17 timer. Etter avkjøling til rt ble blandingen fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml) og kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann (20 ml), tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 1,7 g (71 %) av 110A som en mørkerød olje. LCMS (M+H<+>) = 190,1. HPLC ret. tid: 2,42 min.
Trinn B:
En blanding av 11 OA (0,95 g, 5,0 mmol) og 10% palladium på trekull (0,27 g) i 10 ml etylacetat ble omrørt ved rt under en atmosfære av hydrogen i 17 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et stykke celitt og det resulterende filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 0,73 g (91 %) av 110B som en svak gul olje. LCMS (M+H<+>) = 160,1. HPLC ret. tid: 0,74 min.
Trinn C: Tittelforbindelse
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97 ved substituering av 97B med 11 OB i trinn D. LCMS (M+H<+>) = 495,3. HPLC ret. tid: 2,91 min.
Eksempel 111
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97. LCMS (M+H<+>) = 539,3. HPLC ret. tid: 2,97 min.
Eksempel 112
Trinn A:
En blanding av 3-bromnitrobenzen (1,0 g, 5,0 mmol), imidazol (0,51 g, 7,5 mmol), 1,10-fenantrolin (0,89 g, 5,0 mmol), dibenzylidenaceton (0,06 g, 0,25 mmol), cesiumkarbonat (1,8 g, 5,5 mmol) og kobber( 11 )trif lat benzen addukt (0,12 g, 0,25 mmol) i 1 ml xylener ble oppvarmet ved 120oC i 36 timer. Etter avkjøling til rt ble blandingen fortynnet med diklormetan (100 ml) og vasket med mettet vandig ammoniumklorid løsning (2 x 50 ml) og 1 N vandig HCI (2 x 75 ml). De kombinerte sure vandige delene ble nøytralisert til pH~7 ved tilsetning av 3N vandig KOH og deretter ekstrahert med diklormetan (3 x 40 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 0,55 g (58%) av 112A som en et mørkerødt halvfast faststoff. LCMS (M+H<+>) = 190,1. HPLC ret. tid: 0,44 min.
Trinn B:
En blanding av 112A (0,55 g, 2,9 mmol) og 10% palladium på trekull (0,15 g) i 15 ml av metanol ble omrørt ved rt under en atmosfære av hydrogen i 17 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et stykke celitt og det resulterende filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 0,36 g (77%) av 112B som et lysegult faststoff. LCMS (M+H<+>) = 160,1. HPLC ret. tid: 0,19 min.
Trinn C: Tittelforbindelse
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97 ved substituering av 97B med 112B i trinn D. LCMS (M+H<+>) = 495,2. HPLC ret. tid: 2,12 min.
Eksempel 113
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97. LCMS (M+H<+>) = 539,3. HPLC ret. tid: 2,32 min.
Eksempel 114
Trinn A:
Til en blanding av 3-bromnitrobenzen (1,0 g, 5,0 mmol), 2-pyrrolidinon (0,50 g, 5,9 mmol), kaliumkarbonat (1,37 g, 9,9 mmol) og trans-1,2-cykloheksandiamin (0,06 ml, 0,50 mmol) ble det suksessivt tilsatt 2,5 ml av vannfri 1,4-dioksan og kobber (I) iodid (94 mg, 0,50 mmol) og innholdet ble oppvarmet til 110°C i 24 timer. Etter avkjøling til rt ble blandingen fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (75 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (2 x 50 ml) og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (30 ml), tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et mørkebrunt faststoff. Rensing ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av en gradienteluering fra 70% etylacetat i heksaner til 100% etylacetat ga 0,68 g (68%) av 114A som et svakt gult faststoff etter konsentrering i vakuum. LCMS (M+H<+>) = 208,1. HPLC ret. tid: 2,11 min.
Trinn B:
En blanding av 114A (0,68 g, 3,3 mmol) og 10% palladium på trekull (0,35 g) i 10 ml metanol ble omrørt ved rt under en atmosfære av hydrogen i 17 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et stykke celitt og det resulterende filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 0,55 g (95%) av 114B som et off-white faststoff. LCMS (M+H<+>) = 177,1. HPLC ret. tid: 0,34 min.
Trinn C: Tittelforbindelse
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97 ved substituering av 97B med 114B i trinn D. LCMS (M+H<+>) = 512,2. HPLC ret. tid: 2,68 min.
Eksempel 115
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 97. LCMS (M+H<+>) = 556,3. HPLC ret. tid: 2,77 min.
Eksempel 116
Trinn A:
Til en løsning av 4-metyl-3-nitroanilin (3,93 g, 25,8 mmol) i 200 ml diklormetan ved rt under argon ble det tilsatt 2-klorpyridin-4-karbonylklorid (5,00 g, 28,4 mmol) etterfulgt av trietylamin (8,0 ml, 56,7 mmol) via sprøyte og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble triturert med 20 ml diklormetan og faststoffet ble samlet ved filtrering for å gi 7,50 g (99,6%) av 116A som et gult fast stoff. HPLC ret. tid: 3,13 min. MH<+>(m/z) 292,3.
Trinn B:
Til 116A (7,50 g) ble det tilsatt 50 ml morfolin og blandingen ble oppvarmet til lOCC under argon i 20 timer og deretter avkjølt til rt og sakte helt i isvann (600 ml) med sprøyte. Denne blandingen ble omrørt ved rt i 15 minutter og det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 5,50 g (62,5%) av 116B som et lysegult faststoff. HPLC ret. tid: 2,39 min. MH<+>(m/z) 343,4.
Trinn C:
Til forbindelsen 116B (1,50 g) i absolutt etanol (100 ml) ble det tilsatt 10% palladium på karbon (200 mg) og blandingen ble ristet under hydrogen (30 psi) i 6 timer. Løsningen ble filtrert gjennom et stykke celitt og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en 1,33 g av 116C som et lysegult faststoff. HPLC ret. tid: 0,94 min. MH<+>(m/z) 313,3.
Trinn D:
Forbindelse 116C (0,20 g, .58 mmol) og 4-klor-5-metylpyrrolotriazin-6-etylkarboksylat (0,14 g, 0,58 mmol) i vannfri DMF ble omrørt ved rt i 20 timer. Reaksjonen ble fortynnet med iskaldt vann og mettet vandig natriumbikarbonat og det resulterende presipiterte faststoffet ble samlet og vasket med vann for å gi 0,30 g av 116D som et lysegult faststoff. HPLC ret. tid: 2,96 min. MH<+>(m/z) 516,2.
Trinn E:
116D (0,30 g, 0,58 mmol) i 3 ml av 1N natriumhydroksid og 2 ml metanol ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Metanol ble fjernet i vakuum og den vandige blandingen ble surgjort med 1N vandig HCI til pH~2. Det resulterende faststoffet ble samlet og vasket med vann for å gi 0,24 g av 116E som et lysegult faststoff. HPLC ret. tid: 2,26 min. MH<+>(m/z) 488,2.
Trinn F:
116E (40 mg, 0,082 mmol), ED AC (19 mg, 0,098 mmol), HOBt (13 mg, 0,098 mmol) og Hunigs base (43 pJ, 0,25 mmol) ble omrørt ved rt i 0,5 timer og etylamin hydroklorid (13 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt etterfulgt av omrøring over natt. Den rå reaksjonsblandingen ble renset ved revers fase preparativ HPLC for å gi 28 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. HPLC ret. tid: 2,12 min. MH<+>(m/z) 515,1.
Eksempel 117
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 116E som beskrevet i trinn F for fremstilling av eksempel 116. HPLC ret. tid: 2,82 min. MH<+>(m/z) 591,2.
Eksempel 118
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 116E som beskrevet i trinn F for fremstilling av eksempel 116. HPLC ret. tid: 1,82 min. MH<+>(m/z) 592,2.
Eksempel 119
Trinn A:
3-fluorbenzonitril (10,0 g, 82,6 mmol) og morfolin (40 ml, 0,45 mol) i DMSO (70 ml) ble oppvarmet ved 100oC i 3 dager. Blandingen ble avkjølt til rt og helt i 500 ml kaldt vann. Det resulterende faststoffet ble deretter samlet ved filtrering for å
gi 9,52 g av 119A som et rosa faststoff. HPLC ret. tid: 2,30 min. MH<+>(m/z) 189,2.
Trinn B:
En blanding av 119A (9,50 g) i 6N vandig svovelsyre (80 ml) ble tilbakestrømmet i 20 timer. Etter avkjøling til 0°C ble blandingen brakt til pH 2 ved sakte tilsetning av vandig natriumhydroksid løsning (50% v/v). Etter omrøring i 15 minutter ble det resulterende faststoffet samlet ved filtrering og vasket med vann og deretter triturert med etylacetat (600 ml). Det vandige filtratet ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (450 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 9,50 g av 119B som et lyst rosa faststoff. HPLC ret. tid: 1,94 min. MH<+>(m/z) 208,1.
Trinn C:
Til 119B (10,3 g, 50,0 mmol) i vannfri diklormetan (300 ml) ved rt ble det sakte tilsatt oksalylklorid (5,2 ml, 60,0 mmol) etterfulgt av 1 dråpe vannfri DMF. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum for å gi en olje som ble løst opp i vannfri diklormetan (200 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt 4-metyl-3-nitroanilin (50 mmol) etterfulgt av sakte tilsetning av trietylamin (20 ml, 140 mmol) og blandingen ble omrørt ved rt over natt. Reaksjonen ble fortynnet med diklormetan (400 ml) og vasket med vann (150 ml x 2), mettet vandig natriumbikarbonat (150 ml x 2), og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 9,57 g (56%) av 119C som et gult faststoff. HPLC ret. tid: 3,07 min. MH<+>(m/z) 342,1.
Trinn D:
Forbindelsen 119D ble fremstilt som beskrevet for forbindelse 116C.
Trinn E:
119E ble fremstilt fra 4-klor-5-metylpyrrolotriazin-6-etylkarboksylat som beskrevet for 116D ved substituering av forbindelse 119D for forbindelse 116C. HPLC ret. tid: 3,39 min. MH<+>(m/z) 515,1.
Trinn F:
119F ble fremstilt fra 119E som beskrevet for 116E. HPLC ret. tid: 2,78 min. MH<+>(m/z) 487,2.
Trinn G: tittelforbindelse
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 119F som beskrevet i trinn F for fremstilling av eksempel 116. HPLC ret. tid: 2,68 min. MH<+>(m/z) 514,1.
Eksemplene 120- 123
Eksemplene 120-123 ble fremstilt som beskrevet for eksempel 119.
Trinn A:
Forbindelse 124A ble fremstilt fra 4-metyl-3-nitroanilin ved anvendelse av den samme prosedyren som anvendt for forbindelse 114A ved substituering av 3,5-difluorbenzoylklorid for 2-klorpyridin-4-karbonylklorid.
Trinn B:
Forbindelse 124A (12,2 g) i 80 ml morfolin ble tilbakestrømmet under argon i 3 dager. Den resulterende blandingen ble avkjølt til rt og helt i isvann (1000 ml) med omrøring. Blandingen ble omrørt ved rt i 15 minutter og det resulterende faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 14,6 g av 124B som et lysegult faststoff. HPLC ret. tid: 3,35 min. MH<+>(m/z) 360,1.
Trinn C:
Forbindelse 124C ble fremstilt ved hydrogenering ved anvendelse av Pd/C katalysator og hydrogen.
Trinn D:
124D ble fremstilt fra 4-klor-5-metylpyrrolotriazin-6-etylkarboksylat som beskrevet for 116D ved substituering av forbindelse 124C for forbindelse 119D. HPLC ret. tid: 3,59 min. MH<+>(m/z) 533,3.
Trinn E:
124E ble fremstilt fra 124D som beskrevet for 116E. HPLC ret. tid: 3,06 min. MH<+>(m/z) 505,0,
Trinn F: tittelforbindelse
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 124E som beskrevet i trinn F for fremstilling av eksempel 116. HPLC ret. tid: 2,93 min. MH<+>(m/z) 532,1.
Eksemplene 125- 147
Eksemplene 125-147 ble fremstilt som beskrevet for eksempel 124.
Eksempel 148
Trinn A:
148A ble fremstilt fra 4-klor-5-metylpyrrolotriazin-6-etylkarboksylat som beskrevet for 116D ved substituering av 2-metyl-5-nitroanilin for forbindelse 119D. HPLC ret. tid: 3,55 min. MH<+>(m/z) 356,3.
Trinn B:
148B ble fremstilt fra 148A som beskrevet for 116E. HPLC ret. tid: 2,89 min. MH<+>(m/z) 328,1.
Trinn C:
Forbindelse 148C ble fremstilt fra 148B som beskrevet i trinn F for fremstilling av eksempel 116 ved substituering av etylaminhydroklorid med (S)-(a)-(-)-metylbenzamin. HPLC ret. tid: 3,32 min. MH<+>(m/z) 431,2.
Trinn D:
Forbindelse 148D ble fremstilt ved hydrogenering ved anvendelse av Pd/C katalysator og hydrogen. HPLC ret. tid: 2,37 min. MH<+>(m/z) 401,3.
Trinn E: tittelforbindelse
Til en rt løsning av 148D (30 mg, 0,075 mmol) i vannfri DMF (0,3 ml) ble det suksessivt tilsatt trietylamin (0,14 mmol) og 2-metyl benzoylklorid (0,11 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt over natt. Den rå reaksjonsblandingen ble utsatt for rensing ved revers fase preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen. HPLC ret. tid: 3,37 min. MH<+>(m/z) 519,2.
Eksemplene 149- 206
Følgende forbindelser ble fremstilt som beskrevet for fremstilling av eksempel 148 ved substituering av (S)-(a)-(-)-metylbenzylamin i trinn C med hensiktsmessig amin og ved substituering av 2-metyl benzoylklorid i trinn E ved hensiktsmessig syreklorid.
Eksempel 207
Trinn A:
En suspensjon av klorpyrrolotriazin (2,03 g, 8,47 mmol) og 3-nitro-5-metylanilin (1,41 g, 9,3 mmol) i DMF (25 ml) ble omrørt ved rt i 24 timer. Vann (125 ml) ble tilsatt over 30 min. og løsningen ble omrørt i 1 time hvorpå pH ble justert til nøytral med mettet aq. NaHC03. Faststoffene ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi forbindelse A (2,589 g, 85% utbytte) som et svakt brunt faststoff.
Trinn B:
Til en løsning av forbindelse A (825 mg, 2,32 mmol) i THF (2 ml) og MeOH (1 ml) ble det tilsatt 1N NaOH (6 ml) og reaksjonen ble oppvarmet ved 60oC i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, konsentrert for å fjerne de organiske løsningsmidlene og pH ble justert til nøytral med 1 N HCI. Faststoffene ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi forbindelse B. LCMS (M+H<+>)=328,1. HPLC (tilstand A): 3,40 min.
Trinn C:
En løsning av forbindelse B (2,32 mmol), EDCI (489 mg, 2,55 mmol) og HOBt (345 mg, 2,55 mmol) i DMF (6 ml) ble omrørt ved rt i 1 time og deretter ble n-proylamin (0,38 ml, 6,4 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i 4 timer og vann ble tilsatt for å presipitere produktet. Faststoffene ble filtrert og renset via kolonnekromatografi på silika (33% etylacetat/heksaner) for å gi forbindelse C (0,79 g, 93% utbytte) som et hvitt faststoff.<1>H NMR (CDCI3): 8 9,11 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (br m, 1H), 3,34 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS (M+H>369,3. HPLC (tilstand A): 3,42 min.
Trinn D:
En løsning av forbindelse C (794 mg, 2,16 mmol) og 10% Pd/C (250 mg, våt) i MeOH (20 ml) ble avgasset og tilbakefylt med hydrogen tre ganger og omrørt i 2 timer. Løsningen ble deretter filtrert og konsentrert for å gi forbindelse D (691 mg, 95% utbytte).<1>H NMR (CDCI3): 5 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 5,86 (br m, 1H), 3,43 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (M+H<+>)=339,2. HPLC (tilstand A): 2,39 min.
Trinn E: tittelforbindelse
Til en suspensjon av 2,5 g (7,4 mmol) av forbindelse D i 50 ml CH2CI2ble det tilsatt 1,42 |xl DIPEA ved rt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og det blir tilsatt etylklorformat (0,77 ml). Reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter stoppet med MeOH. Løsningsmidlene ble deretter fjernet og produktet presipitert med vann (40 ml). Produktet ble samlet ved vakuumfiltrering og vasketmed vann (2x) og deretter løst opp i varm MeOH, avfarget med trekull og omkrystallisert fra EtOH forp gi 2,10 g (70%) av tittelforbindelsen som et rent produkt.
Eksemplene 208- 233
Forbindelser med formelen nedenfor, hvor W og Ba har verdiene angitt i
tabellen angitt nedenfor, ble fremstilt ved å følge den samme prosedyren som beskrevet for eksempel 1 ved anvendelse av hensiktsmessig syreklorid, klorformat eller isocyanat.
Eksempel 234
Trinn A:
p-tolyl eddiksyre (0,6 g, 4,1 mmol) ble det tilsatt H2SO4(5,5 ml) med avkjøling i et isbad. NaN03(0,35 g, 4,1 mmol) ble sakte tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 8 timer. Løsningen ble forsiktig helt på is og faststoffene ble filtrert og vasket med vann for å gi 3-nitro-p-tolyleddiksyre (0,59 g, 74%).
Det rå faststoffet (160 mg) ble hydrogenert under H2ballong i MeOH (15 ml) i nærvær av 10% Pd-C ved rt i 2 timer. Filtrering ga 3-amino p-tolyleddiksyre som et gult faststoff (131 mg, 97%).
Trinn B:
3-amino p-tolyleddiksyre (131 mg, 0,8 mmol) og 1B (220 mg, 0,92 mmol) ble omrørt i 18 timer i DMF (2 ml). Vann ble tilsatt for å presipitere produktet og pH ble justert til 6 med aq NaHC03. Faststoffene ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi ovennevnte ester (62%).
Trinn C: tittelforbindelse
Til ovennevnte syre (86 mg, 0,23 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt EDC (49 mg, 0,26 mmol) og HOBt (35 mg, 0,26 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time etterfulgt av tilsetning av metylamin (0,25 ml, 2M i THF). Reaksjonen ble omrørt i 18 timer og deretter ble det tilsatt vann (12 ml). Faststoffene ble filtrert for å oppnå tittelforbindelsen (75 mg, 84%). (M+H)+: 395,2, HPLC retensjonstid: 2,85 min.
Eksempel 235 og 236
Eksemplene 235 og 236 ble fremstilt fra eksempel 234 ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2 og 3. Eksempel 237
Trinn A:
Forbindelse 1B ble hydrolysert under standard forsåpningsmetoder og koblet med n-propylamin ved anvendelse av EDC/HOBt metoden for å gi C-6 n-propylamido oksopyrrolotriazin. En løsning av denne forbindelsen (1,65 g, 7 mmol) i toluen (50 ml) ble tilsatt POCI3(0,8 ml, 8,45 mmol) og DIPEA (1 ml, 5,6 mmol) og løsningen oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonen ble avkjølt og helt inn i iskald vandig NaHC03. Løsningen ble ekstrahert med EtAOc (3x), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi kloridet som et gult faststoff (1,65 g, 93%) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn B:
En løsning av 3-nitro-4-metyl benzamid (402 mg, 2,2 mmol) i dikloretan (15 ml) ble tilsatt propionsyreanhydrid (2,45 mmol) og DMAP (381 mg, 3,1 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 55°C. Ytterligere propionsyreanhydrid (2,45 mmol) og DMAP (1,4 ekv.) ble tilsatt og reaksjonstemperaturen ble øket til 85°C i 2 timer. Reaksjonsbeholderen ble deretter avkjølt og helt i CH2CI2(50 ml) og vann (25 ml). Det organiske laget ble deretter vasket med 1N HCI og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum til en olje som ble renset via kolonnekromatografi (15% deretter 30% EtOAc/heksan) for å gi nitroimid (333 mg, 63%).
Ovennevnte forbindelse (152 mg, 0,6 mmol) ble deretter løst opp i EtOH (6 ml) og det ble tilsatt 5% Pd-C (våt, 35 mg) og evakuert og tilbakefylt under en hydrogenballong. Reaksjonen ble deretter omrørt i 2 timer, filtrert og konsentrert til et hvitt faststoff som blir anvendt uten ytterligere rensing (132 mg, 99%).
Ovennevnte anilin (20 mg) og klorid (20 mg) ble kombinert i DMF (0,25 ml) og omrørt i 18 timer. Løsningen ble tilført vann dråpevis (1 ml) og nøytralisert med fortynnet med aq. NaHC03. Faststoffet ble hurtig omrørt i 2 timer og deretter filtrert og vasket med vann for å gi 33,6 mg, 98% utbytte.
Eksempel 238
Trinn A:
3-nitro-4-metyl benzamid (0,2 g, 1,1 mmol) ble suspendert i dikloretan (6 ml) og det ble tilsatt oksalylklorid (0,12 mol, 1,3 mmol) ved 0°C. Løsningen ble deretter
latt bli varm til romtemperatur og omrørt i 1 time etterfulgt av oppvarming ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt, konsentrert for å fjerne de flyktige stoffene og tørket under vakuum for å gi ønsket produkt som ble anvendt ytterligere rensing.
Trinn B:
Til rå acylisocyanat ble det tilsatt CH2CI2(5 ml) og tørr EtOH (1 ml) og reaksjonen ble omrørt i 1 time. Oppløsnigsmidlene ble fjernet i vakuum og faststoffene ble filtrert med EtOAc og vasket med eter for å gi et hvitt faststoff (203 mg, 73%). De rå faststoffene ble deretter løst opp i MeOH (25 ml) og hydrogenert under hydrogenballong i nærvær 5% Pd-C i 2 timer for å gi et hvitt fast stoff etter filtrering (174 mg, 97%).
Trinn C: tittelforbindelse
dette faststoffet fra det tidligere trinn ble koblet med ovennevnte pyrrolotriazinklorid under standardbetingelser for å gi tittelforbindelsen i 55% utbytte.
Eksemplene 239- 267
Eksemplene 239-267 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 238 ved omsetning av acylisocyanat med et hensiktsmessig amin.
Eksemplene 268-284
Trinn A:
En løsning av 4-metyl-3-nitrobenzylklorid (1,09 g, 5,87 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt ftalamid (0,86 g, 5,87 mmol), Bu4NI (50 mg) og K2C03(0,97 g) og reaksjonsblandingen ble hurtig omrørt i 4 timer. Vann (40 ml) ble deretter tilsatt dråpevis og oppslemmingen ble omrørt i 15 minutter. Faststoffene ble deretter filtrert og vasket med vann for å gi beskyttet amin (1,68 g, 97%).
Ovennevnte faststoffer (0,75 g) ble suspendert i EtOH (25 ml) og det ble tilsatt hydrazin (0,39 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 60oC i 8 timer og deretter avkjølt. MeOH (25 ml) ble tilsatt og suspensjonen ble hurtig omrørt for å bryte opp faststoffene. Produktet ble deretter filtrert og skylt med MeOH (2x) for å gi produktet (0,38 g, 90%).
Trinn B:
Aminet (0,38 g, 2,3 mmol) ble løst opp i CH2CI2(10 ml) og avkjølt til 0°C og det ble tilsatt DIPEA (0,44 ml, 2,5 mmol). Etylklorformat (0,22 ml, 2,3 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 5 minutter etterfulgt av tilsetning av MeOH (0,1 ml). Blandingen ble konsentrert til en olje og oppløst i EtOAc (30 ml) etterfulgt av vasking med vann, fortynnet aq NaHC03og saltvann. Det organiske laget ble deretter tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til en olje. Rensing via kolonnekromatografi (25% EtOAc/heksan) ga nitroproduktet (500 mg, 92%). Ovennevnte produkt ble løst opp i EtOH (5 ml) og EtOAc (5 ml) og det ble tilsatt 5% Pd-C (våt) etterfulgt av avdampning og tilbakefylt med hydrogen (3x). Blandingen ble deretter omrørt i 1 time og filtrert for å gi produktet (177 mg, 99%).
Dette aminet ble deretter koblet og utviklet på en lignende måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi eksemplene i tabellen angitt nedenfor.
Eksemplene 285- 290
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge prosedyren angitt i eksempel 31.
Eksemplene 291 -293
Trinn A:
En løsning av 3-nitro-4-metylacetofenon (0,4 g, 2,23 mmol) i EtOH (12 ml) ble tilført 5% Pd-C (våt, 100 mg). Flasken ble evakuert og tilbakefylt under nitrogenballong (3x). Reaksjonen ble deretter omrørt i 3 timer, filtrert og konsentrert for å gi 3-amino-4-metylacetofenon (330 mg, 99%).
Trinn B:
3-amino-4-metylacetofenon ble deretter koblet med 1B som i eksempel 1 og utviklet til C-6 aminet på en lik måte som i eksempel 2 og 3 for å danne forbindelsene oppført i tabellen nedenfor. Eksempel 294
Trinn A:
En løsning av 3-nitro-4-metylacetofenon (0,1 g, 0,53 mmol) i MeOH (5 ml) ble tilsatt Accufluor og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonen ble deretter avkjølt, konsentrert og suspendert i CH2CI2. Løsningen ble filtrert og de organiske filtratene ble deretter vasket med met. NaHC03og vann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til en olje som ble renset via kolonnekromatografi (10% av 25% EtOAc/heksan) for å gi ovennevnte produkt (70 mg, 54%).
Trinn B: tittelforbindelse
Dette produktet ble redusert til aminet på en lignende måte som ovennevnte eksempler for å gi 60 mg (98%) som ble koblet direkte med mellomproduktet oppnådd i trinn A ved fremstilling av eksempel 237, for å gi 73 mg av rå ketal som ble behandlet med 3N HCI (0,1 ml) i aceton (3 ml) i 2 dager. Reaksjonen ble deretter nøytralisert med mettet aq. NaHC03og fortynnet med vann (3 ml). Faststoffene ble filtrert for å gi 55,3 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 295
Trinn A:
En løsning av 3-nitro-4-metylbenzoylklorid (1,6 g) i THF (50 ml) og MeCN (50 ml) ble tilsatt trimetylsilyldiazometan (5 ml, 2M i heksaner) og TEA (1,4 ml) ved CC. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 24 timer. De flyktige stoffene ble deretter fjernet i vakuum for å gi 3,3 g av rått gult faststoff. En del ble renset via kolonnekromatografi (25% EtOAc/heksan).
Ovennevnte diazoketon (44 mg, 0,22 mmol) ble løst opp i CH2CI2(1 ml) og EtOH (0,09 ml) og det ble tilsatt BF3OEt2(0,006 ml). Blandingen ble omrørt i 90 minutter og en ytterligere tilsetning av BF3OEt2(0,005 ml) ble utført. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 16 timer og renset direkte gjennom en silikagel plugg for å gi ketonet (42,1 mg, 88%).
Trinn B:
HlCX)u
Ketonet ble redusert til amino-alkohol på en identisk måte som ovennevnte eksempler og koblet til klorpyrrolotriazin som i eksempel 1 for å gi alkoholen (58 mg).
Trinn C: tittelforbindelse
Alkoholen (56 mg, 0,14 mmol) ble løst opp i CH2CI2og det ble tilsatt PCC (36,3 mg, 0,17 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved rt i 24 timer, filtrert gjennom celitt og renset via kolonnekromatografi (25% EtOAc/heksan) for å gi ketonet (44 mg, 79%).
Eksemplene 296- 305
Eksemplene 296-305 ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 31.
Eksemplene 306- 307
Eksemplene 306-307 ble fremstilt ved å følge den samme prosedyren som beskrevet i eksempel 3.
Eksemplene 308- 311
Eksemplene 308-311 ble fremstilt ved å følge prosedyrer som ligner de beskrevet i eksempel 48.
Claims (13)
1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
eller en enantiomer, diastereomer eller salt derav, hvor R3er metyl eller CF3;
X er -C(=0)- eller -C(=0)NH-;
R4er lineær eller forgrenet C2-6alkyl; cykloalkyl eventuelt substituert med keto
og/eller opptil to R16; heterocyklisk gruppe eller heteroaryl eventuelt substituert med keto og/eller opptil to R16; Ci^alkyl substituert med opptil tre av halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, nitro, fenyl, fenyloksy eller benzyloksy, hvor nevnte fenylgruppe eventuelt er substituert med én til to R26; eller fenyl eventuelt substituert med null til to R16;
R6aog R6ber uavhengig valgt fra hydrogen, lavere alkyl, halogen,
trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, Ci^alkoksy, nitro, amino, Ci_4alkylamino og cyano;
B er fenyl substituert med heterocyklo og én til to R12; cyklopropyl eller cyklobutyl eventuelt substituert med én til to R7; eller B er valgt fra én av:
R7 er Ci^alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, amino, Ci-
4alkylalmino, hydroksy, Ci^alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy eller benzyloksy;
R12 og R16er ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl,
trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, nitro, amino, Ci-4alkylamino, aminoCi^alkyl, halogenCi^alkyl, hydroksy, hydroksyCi-4alkyl, alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy og benzyloksy;
R26er ved hver forekomst uavhengig valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, halogen,
halogenalkyl, halogenalkoksy, cyano, nitro, amino, Ci^alkylamino, aminoCi^alk<y>l, h<y>droks<y>, hvdroksvCi^alkvI, alkoksy, alkyltio, fenyl, benzyl, fenyloksy og benzyloksy: og
n er 0,1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har formelen (2a) eller (2b),
eller en enantiomer, diastereomer eller salt, derav, hvor: R3er metyl eller CF3; R+aer fenyl eller fem eller seks leddet heteroaryl eventuelt substituert med opptil to Ri6; R*ber lineær eller forgrenet C2-6alkyl; cykloalkyl eventuelt substituert med keto og/eller opptil to_Ri6; heterocyklisk gruppe eventuelt substituert med keto og/eller opptil to R16; eller Ci^alkyl substituert med opptil tre av halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, nitro, fenyl, fenyloksy eller benzyloksy, hvor nevnte fenyl eller benzylgruppe videre er eventuelt substituert med én til to R26; R6aer Ci^alkyl, halogen, trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, Ci^alkoksy,
amino, Ci^alkylalmino eller cyano; B er valgt fra fenyl substituert med heterocyklo og opptil to R12, cyklopropyl eller
cyklobutyl idet hvilken som eventuelt kan være eventuelt substituert med én til to R7eller B er valgt fra én av: R7 er Ci^alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, nitro, amino, Ci_
4alkylalmino, hydroksy, Ci^alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy eller benzyloksy; R12 og R16er ved hver forekomst uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl,
trifluormetyl, trifluormetoksy, halogen, cyano, nitro, amino, Ci-4alkylalmino, hydroksy, alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy og benzyloksy; R26er ved hver forekomst valgt fra Ci^alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy,
halogen, cyano, amino, Ci^alkylalmino, hydroksy, alkoksy, fenyl, benzyl, fenyloksy og benzyloksy; n er 0 eller 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat Ber cyklopropyl eventuelt substituert med én til to R7eller B er valgt fra:
4. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
5. Preparat ifølge krav 4,karakterisert veda t det er for behandling av en inflammatorisk lidelse.
6. Preparat ifølge krav 4,karakterisert vedat den inflammatoriske lidelsen er valgt fra astma, åndenødssyndrom hos voksne, kronisk obstruktiv lungesykdom, kronisk lunge inflammatorisk sykdom, diabetes, inflammatorisk tarmsykdom, osteoporose, psoriasis, graft vs. vert avvisning, aterosklerose og artritt omfattende rhematoid artritt, psoriatisk artritt, traumatisk artritt, rubella artritt, giktisk artritt og osteoartritt.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra
salter derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra enantiomererjjiasteriomerer og salter derav.
9. Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat den er
og enantiomerer, diasteriomerer og salter derav.
10. Forbindelse ifølge krav 9,karakterisert vedat den har formelen:
eller en enantiomer, diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat den inneholder forbindelsen ifølge krav 10 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
12. Preparat ifølge krav 11,karakterisert vedat det er for behandling av en inflammatorisk lidelse.
13. Preparat ifølge krav 12,karakterisert vedat den inflammatoriske lidelsen er valgt fra astma, åndenødssyndrom hos voksne, kronisk obstruktiv lungesykdom, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, diabetes, inflammatorisk tarmsykdom, osteoporose, psoriasis, graft vs. vert avvisning, aterosklerose og artritt omfattende rhematoid artritt, psoriatisk artritt, traumatisk_artritt, rubella artritt, giktisk artritt og osteoartritt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37493802P | 2002-04-23 | 2002-04-23 | |
PCT/US2003/012426 WO2003090912A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-04-15 | Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20044560L NO20044560L (no) | 2004-11-10 |
NO329503B1 true NO329503B1 (no) | 2010-11-01 |
Family
ID=29270573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20044560A NO329503B1 (no) | 2002-04-23 | 2004-10-22 | Pyrrolotriazinanilinforbindelser nyttige som kinaseinhibitorer og farmasoytisk preparat |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7160883B2 (no) |
EP (2) | EP2289894A3 (no) |
JP (2) | JP4669225B2 (no) |
KR (1) | KR101025675B1 (no) |
CN (2) | CN102093363B (no) |
AR (1) | AR039649A1 (no) |
AU (1) | AU2003231034B2 (no) |
BR (1) | BR0309669A (no) |
CA (1) | CA2483164C (no) |
DK (1) | DK1497019T3 (no) |
ES (1) | ES2543711T3 (no) |
GE (1) | GEP20074148B (no) |
HR (1) | HRP20040988A2 (no) |
HU (1) | HUE025353T2 (no) |
IL (2) | IL164573A (no) |
IS (1) | IS7505A (no) |
MX (1) | MXPA04010379A (no) |
MY (1) | MY132094A (no) |
NO (1) | NO329503B1 (no) |
NZ (1) | NZ536014A (no) |
PE (1) | PE20040590A1 (no) |
PL (1) | PL219736B1 (no) |
PT (1) | PT1497019E (no) |
RS (1) | RS92004A (no) |
RU (1) | RU2375363C2 (no) |
SI (1) | SI1497019T1 (no) |
TW (1) | TWI312782B (no) |
UA (1) | UA78562C2 (no) |
WO (1) | WO2003090912A1 (no) |
ZA (1) | ZA200408541B (no) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6867300B2 (en) | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
DK1497019T3 (en) * | 2002-04-23 | 2015-08-03 | Bristol Myers Squibb Co | PYRROLO-TRIAZINANILINE COMPOSITIONS USED AS KINase INHIBITORS |
TW200400034A (en) | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TW200401638A (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic inhibitors of kinases |
TWI329112B (en) * | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
US6951859B2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
TW200420565A (en) * | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
CN1771234A (zh) | 2003-02-05 | 2006-05-10 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法 |
JP2007506741A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤 |
US7419978B2 (en) * | 2003-10-22 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
US7309708B2 (en) * | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AU2004299174A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Merck Patent Gmbh | Diacylhydrazine derivatives |
US7102001B2 (en) | 2003-12-12 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing pyrrolotriazine |
JP2007517052A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 二環式ヘテロ環式p−38キナーゼ阻害剤 |
US7064203B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-06-20 | Bristol Myers Squibb Company | Di-substituted pyrrolotriazine compounds |
MY145634A (en) | 2003-12-29 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) * | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
US7102002B2 (en) * | 2004-06-16 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US20050288290A1 (en) * | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7432373B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7253167B2 (en) * | 2004-06-30 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors |
TW200600513A (en) | 2004-06-30 | 2006-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing pyrrolotriazine compounds |
US7102003B2 (en) | 2004-07-01 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds |
US7504521B2 (en) | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
TW200618803A (en) * | 2004-08-12 | 2006-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
US7151176B2 (en) | 2004-10-21 | 2006-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds |
AU2005299730B2 (en) * | 2004-10-26 | 2009-11-12 | Novartis Ag | Pyrrolo [1,2-d][1,2-4]triazine as inhibitors of c-Jun N terminal kinases (JNK) and p-38 kinases |
US7534882B2 (en) | 2005-04-06 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles |
US20060235020A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Soojin Kim | Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein |
US7402582B2 (en) * | 2005-07-01 | 2008-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
US7442700B2 (en) * | 2005-07-01 | 2008-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
US7405213B2 (en) * | 2005-07-01 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
US7348325B2 (en) | 2005-11-30 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US8063208B2 (en) | 2006-02-16 | 2011-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol |
BRPI0708644A2 (pt) | 2006-03-07 | 2011-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos de pró-fármaco de anilina de pirrolotriazina úteis como inibidores de cinase |
US7531539B2 (en) * | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US8268998B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
EP2081936B1 (en) * | 2006-11-03 | 2014-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
AR074830A1 (es) | 2008-12-19 | 2011-02-16 | Cephalon Inc | Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2 |
US8399451B2 (en) * | 2009-08-07 | 2013-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds |
WO2011133734A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 4 - (5 - isoxazolyl or 5 - pyrrazolyl -1,2,4- oxadiazol - 3 - yl) -mandelic acid amides as sphingosin- 1 - phosphate 1 rreceptor agonists |
WO2012031057A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease |
CN103237795B (zh) | 2010-09-24 | 2015-10-21 | 百时美施贵宝公司 | 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途 |
CN103848833B (zh) * | 2012-11-28 | 2016-08-31 | 上海希迈医药科技有限公司 | 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2014082230A1 (zh) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | 上海希迈医药科技有限公司 | 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2014115171A1 (en) | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Council Of Scientific & Industrial Research | Triazine compounds and a process for preparation thereof |
CN103601722B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-03-02 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 新型抗肿瘤化合物 |
CN105979950A (zh) * | 2013-10-11 | 2016-09-28 | 百时美施贵宝公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂 |
AU2014337314B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-12-13 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to KIT |
WO2015091156A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions |
US11150238B2 (en) * | 2017-01-05 | 2021-10-19 | Biodesix, Inc. | Method for identification of cancer patients with durable benefit from immunotherapy in overall poor prognosis subgroups |
WO2018183712A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Blueprint Medicines Corporation | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
WO2019071147A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD |
WO2019168874A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | The Research Foundation For The State University Of New York | Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same |
US20210017174A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitor |
FI3856341T3 (fi) | 2019-04-12 | 2023-11-30 | Blueprint Medicines Corp | (s)-1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-(4-(6-(1-metyyli-1h-pyratsol-4-yyli)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triatsin-4-yyli)piperatsinyyli)pyrimidin-5-yyli)etaani-1-amiinin kidemuotoja ja valmistusmenetelmiä |
HRP20240702T1 (hr) | 2019-04-12 | 2024-08-16 | Blueprint Medicines Corporation | Pripravci i metode za liječenje bolesti posredovanih kitom i pdgfra |
TW202112368A (zh) | 2019-06-13 | 2021-04-01 | 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 | 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合 |
CN110627706B (zh) * | 2019-08-28 | 2023-02-10 | 郑州手性药物研究院有限公司 | 2-(4-甲基苄基)-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法 |
CN110483497B (zh) * | 2019-08-28 | 2022-12-30 | 郑州手性药物研究院有限公司 | 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成方法 |
CN110483439B (zh) * | 2019-08-28 | 2022-12-30 | 郑州手性药物研究院有限公司 | 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮的合成方法 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3629301A (en) | 1969-10-24 | 1971-12-21 | Du Pont | 3 3-difluoro-2-substituted steroids and their preparation |
US4200750A (en) | 1977-01-07 | 1980-04-29 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines |
IL118544A (en) | 1995-06-07 | 2001-08-08 | Smithkline Beecham Corp | History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
AU715900B2 (en) | 1996-01-11 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted imidazole compounds |
US6147080A (en) | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US5945418A (en) | 1996-12-18 | 1999-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
EP0983260A2 (en) | 1997-05-22 | 2000-03-08 | G.D. Searle & Co. | 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS |
US6087496A (en) | 1998-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors |
AU8381098A (en) | 1997-07-02 | 1999-01-25 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
WO1999024033A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds |
US6130235A (en) | 1998-05-22 | 2000-10-10 | Scios Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
CN1261098C (zh) | 1998-08-28 | 2006-06-28 | 西奥斯股份有限公司 | p38-α激酶的抑制剂 |
JP2002526482A (ja) * | 1998-09-18 | 2002-08-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | p38のインヒビター |
EP1117653B1 (en) | 1998-10-01 | 2003-02-05 | AstraZeneca AB | Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases |
GB9906566D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
MXPA01011832A (es) | 1999-05-21 | 2002-06-21 | Squibb Bristol Myers Co | Inhibidores de cinasas, de pirrolotriazina. |
US6982265B1 (en) * | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
US6787545B1 (en) * | 1999-08-23 | 2004-09-07 | Shiongi & Co., Ltd. | Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
PT1140939E (pt) | 1999-11-10 | 2005-05-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 2-aril-3-(heteroaril)- imidazo [1,2-alfa] pirimidinas substituidas, e formulacoes farmaceuticas e metodos relacionados |
US6906067B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression |
US20020065270A1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
JP2004522713A (ja) * | 2000-11-17 | 2004-07-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | p38キナーゼ関連疾患の処置方法およびキナーゼインヒビターとして有用なピロロトリアジン化合物 |
US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
US6867300B2 (en) * | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
JP4510442B2 (ja) * | 2001-06-26 | 2010-07-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | TNF−α発現のN−ヘテロ環インヒビター |
TW200300350A (en) * | 2001-11-14 | 2003-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | C-5 modified indazolylpyrrolotriazines |
DK1497019T3 (en) * | 2002-04-23 | 2015-08-03 | Bristol Myers Squibb Co | PYRROLO-TRIAZINANILINE COMPOSITIONS USED AS KINase INHIBITORS |
EP1503996B1 (en) * | 2002-04-23 | 2008-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors |
TW200400034A (en) * | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TWI329112B (en) * | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
TWI272271B (en) * | 2002-07-19 | 2007-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds |
US6951859B2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
TW200420565A (en) * | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
CN1771234A (zh) * | 2003-02-05 | 2006-05-10 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法 |
MY145634A (en) * | 2003-12-29 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors |
TW200600513A (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing pyrrolotriazine compounds |
US7504521B2 (en) * | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
US7534882B2 (en) * | 2005-04-06 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles |
US20060235020A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Soojin Kim | Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein |
BRPI0708644A2 (pt) * | 2006-03-07 | 2011-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos de pró-fármaco de anilina de pirrolotriazina úteis como inibidores de cinase |
-
2003
- 2003-04-15 DK DK03724157.7T patent/DK1497019T3/en active
- 2003-04-15 UA UA20041109628A patent/UA78562C2/uk unknown
- 2003-04-15 BR BR0309669-6A patent/BR0309669A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 ES ES03724157.7T patent/ES2543711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 EP EP10178247A patent/EP2289894A3/en not_active Withdrawn
- 2003-04-15 RS YU92004A patent/RS92004A/sr unknown
- 2003-04-15 RU RU2004134337/04A patent/RU2375363C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 PT PT37241577T patent/PT1497019E/pt unknown
- 2003-04-15 CA CA2483164A patent/CA2483164C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 GE GEAP8506A patent/GEP20074148B/en unknown
- 2003-04-15 MX MXPA04010379A patent/MXPA04010379A/es active IP Right Grant
- 2003-04-15 CN CN201010616344.7A patent/CN102093363B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 WO PCT/US2003/012426 patent/WO2003090912A1/en active Application Filing
- 2003-04-15 JP JP2003587532A patent/JP4669225B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 AU AU2003231034A patent/AU2003231034B2/en not_active Ceased
- 2003-04-15 PL PL373338A patent/PL219736B1/pl unknown
- 2003-04-15 HU HUE03724157A patent/HUE025353T2/en unknown
- 2003-04-15 CN CN038142937A patent/CN1662509A/zh active Pending
- 2003-04-15 EP EP20030724157 patent/EP1497019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 SI SI200332435T patent/SI1497019T1/sl unknown
- 2003-04-15 KR KR1020047017020A patent/KR101025675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 NZ NZ536014A patent/NZ536014A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-18 TW TW092109121A patent/TWI312782B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-22 MY MYPI20031516A patent/MY132094A/en unknown
- 2003-04-22 US US10/420,399 patent/US7160883B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 PE PE2003000402A patent/PE20040590A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-23 AR ARP030101401A patent/AR039649A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-14 IL IL164573A patent/IL164573A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 IS IS7505A patent/IS7505A/is unknown
- 2004-10-21 ZA ZA2004/08541A patent/ZA200408541B/en unknown
- 2004-10-21 HR HR20040988A patent/HRP20040988A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-22 NO NO20044560A patent/NO329503B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-24 US US11/585,598 patent/US7462616B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-30 IL IL185604A patent/IL185604A0/en unknown
-
2008
- 2008-10-28 US US12/259,483 patent/US7759343B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-15 JP JP2010007097A patent/JP5226018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-03 US US12/793,016 patent/US20100240646A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-31 US US12/983,048 patent/US20110098467A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO329503B1 (no) | Pyrrolotriazinanilinforbindelser nyttige som kinaseinhibitorer og farmasoytisk preparat | |
EP1503996B1 (en) | Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors | |
US6670357B2 (en) | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors | |
JP2009535295A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリンプロドラッグ化合物 | |
AU2002232760A1 (en) | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors | |
EP1363910A2 (en) | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors | |
JP2005531584A (ja) | ピラゾロピリミジンアニリン化合物 | |
US7388009B2 (en) | Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |