HRP20040988A2 - Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinas - Google Patents

Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinas

Info

Publication number
HRP20040988A2
HRP20040988A2 HR20040988A HRP20040988A HRP20040988A2 HR P20040988 A2 HRP20040988 A2 HR P20040988A2 HR 20040988 A HR20040988 A HR 20040988A HR P20040988 A HRP20040988 A HR P20040988A HR P20040988 A2 HRP20040988 A2 HR P20040988A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
substituted
heteroaryl
phenyl
Prior art date
Application number
HR20040988A
Other languages
English (en)
Inventor
Dyckman Alaric
Hynes John
Leftheris Katherina
Liu Chunjian
T. Wrobleski Stephen
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp
Oration
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp, Oration filed Critical Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp
Publication of HRP20040988A2 publication Critical patent/HRP20040988A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Područje izuma
Predmetni izum se odnosi na pirolotriazinske spojeve, preciznije, na cikloalkil, heterociklo i heteroaril pirolotriazin anilinske spojeve korisne u liječenju stanja povezanih sa p38 kinazom. Izum se, dalje, odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan spoj u skladu sa izumom koristan za liječenje stanja povezanih sa p38 kinazom i na postupke inhibiranja aktivnosti p38 kinaze kod sisavaca.
Pozadina izuma
Veliki broj citokina sudjeluje u inflamatornom odgovoru, uključujući: IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α. Prekomjerna proizvodnja citokina, kao što su IL-1 i TNF-α, povezana je sa širokim spektrom bolesti, uključujući, između ostalih, inflamatornu bolest crijeva, reumatoidni artritis, psorijazu, multiplu sklerozu, endotoksični šok, osteoporozu, Alzheimerovu bolest i kongestivnu srčanu slabost shHenry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999): Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Dokazi kod humanih pacijenata pokazuju da su proteinski antagonisti citokina efektivni u liječenju kroničnih inflamatornih bolesti, kao što su, na primjer, monoklonalna antitijela na TNF-α (Enbrel) shRankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)] i topivi fuzioni protein Fc-receptora TNF-α (Etanercept) shMoreland et al., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)].
Biosinteza TNF-α odvija se u mnogim tipovima stanica kao odgovor na vanjski podražaj, kao što je, na primjer, mitogen, infektivni organizam ili trauma. Važni posrednici produktnje TNF-α su protein kinaze, aktivirane mitogenom (MAP) i, posebno, p38 kinaza. Ove kinaze se aktiviraju u odgovoru na brojne stimulatore stresa, uključujući ali se njima ne ograničavajući, proinflamatorne citokine, endotoksin, ultraljubičasto svjetlo i osmotski šok. Aktivacija p38 zahtjeva dvostruku fosforilaciju uzlaznim kinazama MAP kinaze (MKK3 i MKK6) na treoninu i tirozinu, u okviru motiva Thr-Gly-Tyr karakteristike p38 izoenzima.
Postoje četiri poznate izoforme p38, t.j., p38-α, p38β, p38γ i p38δ. Do ekspresije α i β izoforme dolazi u inflamatornim stanicama i one su ključni posrednici produktnje TNF-α. Inhibicija p38α i β enzima u stanicama dovodi do smanjenih razina ekspresije TNF-α. Također, davanje inhibitora p38α i β u životinjskim modelima upalnih bolesti potvrdilo je da su takvi inhibitori efikasni za liječenje takvih bolesti. U skladu sa tim, p38 enzimi igraju važnu ulogu u upalnim procesima posredovanim sa IL-1 i TNF-α. Spojevi koji prema navodima inhibiraju p38 kinazu i citokine, kao što su IL-1 i TNF-α, za korištenje u liječenju inflamatornih bolesti, izložena su u US Patentima Br. 6,277,989 i 6,130,235 Scios, Inc; US Patentima Br. 6,147,080 i 5,945,418 Vertex Pharmaceuticals Inc; US Patentima Br. 6,251,914, 5,977,103 i 5,658,903 Smith-Kline Beecham Corp.; US Patentima Br. 5,932,576 i 6,087,496 G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 i WO 01/27089 Astra Zenece; WO 01/34605 Johnson & Johnsona; WO 00/12497 (derivati kinazolina kao inhibitori p38 kinaze), WO 00/56738 (derivati piridina i pirimidina za iste svrhe); WO 00/12497 (razmatra vezu između inhibitora p38 kinaze) i WO 00/12074 (spojevi piperazina i piperidina, koji su korisni kao inhibitori p38).
Predmetni izum formira određene spojeve pirolotriazina, posebno, pirolotriazin anilinske spojeve, koji su korisni kao inhibitori kinaze, posebno kinaza p38α i β. Pirolotriazinski spojevi, koji su korisni kao inhibitori tirozin kinaze, izloženi su u US patentnoj prijavi Serijskog Br. 09/573,829, podnesenoj 18. 5. 2000. pripisanoj predmetnom prijavitelju. Postupci za liječenje stanja povezanih sa p38 kinazom, kao i pirolotriazinski spojevi koji su korisni za tu svrhu opisani su u US patentnoj prijavi Serijskog Br. 10/036,293 pripisanoj predmetnom prijavitelju i koja ima zajedničke izumitelje s predmetom, a koja se poziva na U.S. privrijemenu prijavu br. 60/249,877, predano 17. studenog 2000. i U.S. privrijemenu prijavu br. 60/310,561, predano 7. avgusta 2001. Pirolotriazinski spojevi, supstituirani kiselom grupom koji prema navodima imaju sPLA2-inhibitornu aktivnost izneseni su u WO 01/14378 A1 Shionogi & Co., Ltd, objavljeno 1. 3. 2001. na japanskom. Svaka od ovdje navedenih patentnih prijava, patenata i publikacija uključena je ovdje putem reference.
Sažetak izuma
Predmetni izum se odnosi na spojeve formule (I)
[image]
njihove enantiomere, dijastereomere, soli i solvate, u kojima:
X se izabere između –O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, halogena, nitro i cijano, ili X nije prisutan;
Z je: -C(=O)NR10-Bb, -(CH2)-C(=O)NR10-Bc, -NR10aC(=O)-Ba, -(CH2)-NR10aC(=O)-Bc, -NR10aC(=O)NR10-B, -NR10SO2-B, -SO2NR10-B, -C(=O)-Ba, -CO2-Be, -OC(=O)-Ba, -C(=O)NR10-NR10a-Bd, -NR10CO2-Ba ili -C(=O)NR10-(CH2)C(=O)Ba;
B je:
(a) opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo ili opciono supstituirani heteroaril; ili
(b) aril, supstituiran sa jednim R11 i nula do dva R12;
Ba je opciono supstituirani alkil, opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo, opciono supstituirani aril ili opciono supstituirani heteroaril;
Bb je:
(a) opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo ili opciono supstituirani heteroaril;
(b) aril, supstituiran jednim R11 i nula do dva R12; ili
(c) –C(=O)R13, -CO2R13, –C(=O)NR13R13a;
Bc je opciono supstituirani alkil, opciono supstituirani alkoksi, opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo, opciono supstituirani aril ili opciono supstituirani heteroaril;
Bd je vodik, -C(=O)R13 ili -CO2R13;
Be je vodik, opciono supstituirani alkil, opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo, opciono supstituirani aril ili opciono supstituirani heteroaril;
R1 i R5 su nezavisno odabrani od: vodika, alkila, supstituiranog alkila, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, halogena, nitro i cijano;
R2 je vodik ili C1-4alkil;
R3 je vodik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano, NH2 ili NH(CH3);
R4 je odabran od:
a) vodika, pod uvjetom da R4 nije vodik, ako je X –S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- ili –NR8SO2-;
b) alkila, alkenila i alkinila, koji su opciono nezavisno supstituirani sa keto i/ili jednim do četiri R17;
c) arila i heteroarila, od kojih svaki može biti opciono nezavisno supstituiran sa jednim do tri R16; i
d) heterociklo i cikloalkila, od kojih svaki može biti opciono nezavisno supstituiran sa keto i/ili sa jednim do tri R16; ili
e) R4 nije prisutan, ako je X halogen, nitro ili cijano;
R6 je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljika fenilnog prstena A i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alkilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila, ariloksi i benziloksi, pri čemu svaka R6 grupa, po redu, može biti dalje supstituirana sa jednim do dva R18;
R8 i R9 su nezavisno odabrani između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila;
R10 i R10a su nezavisno odabrani između vodika, alkila, supstituiranog alkila, alkoksi i arila;
R11 je odabran između
(a) alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, -SO2alkila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, od kojih svaki može biti opciono supstituiran; ili
(b) halo, cijano, amino, alkilamino i dialkilamino;
R12 je odabran od: alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto (=O) i/ili jednim do tri R17;
R13 i R13a su nezavisno odabrani od: vodika, opciono supstituiranog alkila, opciono supstituiranog cikloalkila i opciono supstituiranog arila;
R14, R14a i R14b su nezavisno odabrani od: vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, osim kada je R14 udružen sa sulfonil grupom, kao u –S(=O)R14, –SO2R14 i –NR14aSO2R14, tada R14 nije vodik;
R16 je odabran od: alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto (=O) i/ili jednim do tri R17;
R17 je odabran od:
a) halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, –SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24;
b) arila ili heteroarila, od kojih svaki može biti opciono supstituiran sa jednim do tri R26; ili
c) cikloalkila ili heterociklo, opciono supstituiranog sa keto (=O) i /ili sa jednim do tri R26;
R18 i R26 su nezavisno odabrani od: C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, amino C1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, C1-4alkiltio, arila, heterociklo, (aril)alkila, ariloksi i (aril)alkoksi;
R23 i R24 su, svaki nezavisno, odabrani od: vodika, alkila, alkenila, supstituiranog alkila, supstituiranog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo;
R25 je odabran od: alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklo; i
m je 0, 1, 2 ili 3.
Izum se, dalje, odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže spojeve formule (I), i postupke liječenja stanja, povezanih sa aktivnošću p38 kinaze (α i β), koji obuhvaćaju primjenu sisavcu farmaceutski-prihvatljive količine spojeva formule (I).
Opis izuma
U nastavku su navedene definicije različitih izraza, koji su korištene da bi se opisao predmetni izum. Ove definicije su primijenjene na izraze kako su oni upotrebljeni kroz ovaj opis patenta, ukoliko nije na drugi način ograničeno u specifičnim instancama, ili pojedinačno ili kao dio veće grupe.
Izraz “alkil” odnosi se na ravni ili razgranati lanac nesupstituiranih ugljikovodičnih grupa, od 1 do 20 atoma ugljika, preferirano 1 do 7 atoma ugljika. Izraz “niži alkil” se odnosi na nesupstituirane alkil grupe od 1 do 4 atoma ugljika. Kada je, u odnosu na alkil ili drugu grupu, upotrebljen, subskript, subskript se odnosi na broj atoma ugljika, koje grupa može sadržavati. Na primjer, izraz “C0-4alkil” uključuje vezu i alkil grupe od 1 do 4 atoma ugljika.
Izraz “supstituirani alkil” odnosi se na alkil grupu, supstituiranu sa jednim do četiri supstituenta, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, alkoksi, keto (=O), alkanoila, ariloksi, alkanoiloksi, NRaRb, alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, supstituiranog alkanoilamino, supstituiranog arilamino, supstituiranog aralkanoilamino, tiola, alkiltio, ariltio, aralkiltio, alkiltiono, ariltiono, aralkiltiono, alkilsulfonila, arilsulfonila, aralkilsulfonila, -SO2NRaRb, nitro, cijano, -CO2H, -CONRaRb, alkoksikarbonila, arila, gvanidino i heteroarila ili heterocikala ( kao što su indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i slični), pri čemu su Ra i Rb odabrani od: vodika, alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, heterocikla i heterociklalkila. Supstituent na alkilu, opciono, redom, može biti dalje supstituiran, u kom slučaju, on može biti supstituiran sa jednim ili više C1-4alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i/ili benziloksi.
Izraz “alkenil” odnosi se na ravni ili razgranati lanac ugljikovodičnih grupa, sa 2 do 20 atoma ugljika, preferirano 2 do 15 atoma ugljika, a najpreferiranije 2 do 8 atoma ugljika, koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu, i, u zavisnosti od broja atoma ugljika, do četiri dvostruke veze.
Izraz “supstituirani alkenil” odnosi se na alkenil grupe, supstituirane sa jednim do dva supstituenta, koji su odabrani od onih, koji su prethodno nabrojani za supstituirane alkil grupe.
Izraz “alkinil” odnosi se na ravni ili razgranati lanac ugljikovodičnih grupa od 2 do 20 atoma ugljika, preferirano 2 do 15 atoma ugljika, a najviše preferirano 2 do 8 atoma ugljika, koji imaju najmanje jednu trostruku vezu, i, u zavisnosti od broja atoma ugljika, do četiri trostruke veze.
Izraz “supstituirani alkinil” odnosi se na alkinil grupe, supstituirane sa jednim do dva supstituenta, koji su odabrani od onih, koji su gore navedeni za alkil grupe.
Kada je izraz alkil korišten u vezi sa drugom grupom, kao u heterocikloalkil ili cikloalkilalkil, to znači da je identificirana (prvo izmijenjena) grupa vezana direktno preko alkil grupe, koja može biti razgranatog ili ravnog lanca (npr., ciklopropilC1-4alkil označava ciklopropil grupu, vezanu preko alkil grupe razgranatog ili ravnog lanca, koja ima jedan do četiri atoma ugljika.) U slučaju supstituenata, kao u “supstituiranom cikloalkilalkilu”, alkilni dio grupe, bez obzira da li je razgranatog ili ravnog lanca, može biti supstituiran, kao što je gore navedeno za supstituirane alkil grupe i/ili prvo imenovana grupa (npr., cikloalkil) može biti supstituirana, kao što je ovdje navedeno za tu grupu.
Izraz “halogen” ili “halo” odnosi se na fluor, klor, brom i jod.
Izraz “aril” odnosi se na monociklične ili biciklične aromatične supstituirane ili nesupstituirane ugljikovodične grupe, koje imaju 6 do 12 atoma ugljika u dijelu prstena, kao što su fenil, naftil i bifenil grupe). Aril grupe mogu opciono uključiti jedan do tri dodatna prstena (ili cikloalkil ili heterociklo ili heteroaril), spojena s njima.
Primjeri uključuju:
[image]
i slično. Svaki prsten arila može biti opciono supstituiran sa jednom do tri RC grupe, pri čemu je RC u svakom pojavljivanju, odabran od: alkila, supstituiranog alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, -SR, -OR, -NRR’, -NRSO2R’, -SO2R, -SO2NRR’, -CO2R’, -C(=O)R’, -C(=O)NRR’, -OC(=O)R’, -OC(=O)NRR’, -NRC(=O)R’, -NRCO2R’, fenila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila, pri čemu je svaki R i R’ odabran od: vodika, alkila, supstituiranog alkil, alkenila, supstituiranog alkenila, fenila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila, osim u slučaju sulfonil grupe, kada R ne bi mogao biti vodik. Svaki supstituent RC opciono može biti, redom, dalje, supstituiran sa jednom ili više (preferirano 0 do 2) Rd grupa, u kojima je Rd odabran od: C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniletila, feniloksi i benziloksi.
Izraz “aralkil” odnosi se na aril grupu, vezanu direktno preko alkil grupe, kao što je benzil, pri čemu alkil grupa može biti razgranatog ili ravnog lanca. U slučaju “supstituiranog aralkila”, alkilni dio grupe, bez obzira da li je razgranatog ili ravnog lanca, može biti supstituiran, kao što je gore navedeno za supstituirane alkil grupe i/ili aril dio može biti supstituiran, kao što je ovdje navedeno za aril. Prema tome, izraz “opciono supstituirani benzil” odnosi se na grupu [image] , u kojoj svaka R grupa može biti vodik ili, također, može biti odabrana od RC, kao što je gore definiran i redom, opciono supstituirana sa jednim ili više Rd. Najmanje dvije od ovih “R” grupa bile bi vodik, a preferirano su najmanje četiri “R” grupe vodika. Poželjna benzil grupa obuhvaća alkil-dio, koji je razgranat, da bi se definirao [image]
Izraz “heteroaril” odnosi se na supstituiranu ili nesupstituiranu aromatičnu grupu, koja je, na primjer, 4 do 7 člani monociklični, 7 do 11 člani biciklični ili 10 do 15 člani triciklični prstenasti sistem, koji ima najmanje jedan heteroatom i najmanje jedan atom ugljika se nalazi u prstenu. Svaki prsten heteroarilne grupe, koji sadrži heteroatom, može imati jedan ili dva atoma kisika ili sumpora i/ili od jedan do četiri atoma dušika, pod uvjetom da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje i da svaki prsten ima najmanje jedan atom ugljika. Spojeni prstenovi, koji kompletiraju biciklične ili triciklične grupe, mogu sadržavati samo atome ugljika i mogu biti zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni. Atomi dušika i sumpora mogu biti opciono oksidirani, a atomi dušika mogu biti opciono kvaternizirani. Heteroaril grupe, koje su biciklične ili triciklične, moraju uključiti najmanje jedan puni aromatični prsten, a drugi spojeni prsten ili prstenovi mogu biti aromatični ili ne-aromatični. Heteroaril grupa može biti vezana na bilo koji raspoloživi atom dušika ili ugljika bilo kog prstena. Ona može biti opciono supstituirana sa jednom do tri (preferirano 0 do 2) RC grupe, kao što su prethodno definirane za aril, koje, redom, mogu biti supstituirane sa jednom ili više (preferirano 0 do 2) Rd grupa, također, kao što su prethodno navedene.
Monociklične heteroarilne grupe, kao primjere, uključuju: pirolil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, (t.j., [image] ), tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slične.
Biciklične heteroarilne grupe, kao primjere, uključuju: indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, kinolinil, teterahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, kromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil, dihidroizoindolil, teterahidrokinolinil i slične.
Triciklične heteroarilne grupe, kao primjere, uključuju: karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slične.
Izraz “cikloalkil” se odnosi na zasićeni ili djelomično nezasićeni ne-aromatični ciklični prstenasti ugljikovodični sistem, koji preferirano sadrži 1 do 3 prstena i 3 do 7 atoma ugljika po prstenu, koji može biti supstituiran ili nesupstituiran i/ili koji može biti spojen sa C3-C7 karbocikličnim prstenom, heterocikličnim prstenom, ili koji može imati most od 3 do 4 atoma ugljika. Cikloalkilne grupe, koje uključuju bilo koje raspoložive atome ugljika ili dušika na bilo kojim spojenim ili premošćenim prstenovima, opciono mogu imati 0 do 3 (preferirano 0-2) supstituenta, odabrana od RC grupa, kao što je gore navedeno, i/ili od keto (gdje je to pogodno), koji, redom, mogu biti supstituirani sa jednom do tri Rd grupe, takođerr, kao što su gore navedene. Iz tih razloga, kada je navedeno da ugljik-ugljik most može biti opciono supstituiran, misli se da atomi ugljika u premošćenom prstenu opciono mogu biti supstituirani sa RC grupom, koja je preferirano odabrana od: C1-4alkila, C2-4alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila i C1-4alkoksi. Cikloalkilne grupe, kao primjeri, obuhvaćaju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, bicikloheptan, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil i adamantil.
Svaki od izraza “heterocikl”, “heterociklični” i “heterociklo”, odnosi se na potpuno zasićenu ili djelomično nezasićenu nearomatičnu cikličnu grupu, koja može biti supstituirana ili nesupstituirana, koja je, na primjer, sistem monocikličnih prstenova sa 4 do 7 članova, bicikličnih prstenova sa 7 do 11 članova ili tricikličnih prstenova sa 10 do 15 članova, koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu, koji sadrži najmanje jedan atom ugljika. Svaki prsten heterociklične grupe, koji sadrži heteroatom, može imati 1, 2 ili 3 heteroatoma, odabrana od atoma dušika, kisika i sumpora, gde heteroatomi dušika i sumpora mogu, također, opciono biti oksidirani, a heteroatomi dušika mogu opciono, također, biti kvaternizirani. Preferirano dva susjedna heteroatoma nisu istovremeno odabrana od kisika i dušika. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo koji atom dušika ili ugljika. Heterociklo grupe opciono mogu imati 0 do 3 (preferirano 0-2) supstituenta, odabrana od keto (=O) i/ili jednu ili više RC grupa, kao što su gore navedene, koje, redom, mogu biti supstituirane sa jednom do tri Rd grupe, također, kao što su prethodno navedene.
Monociklične heterociklične grupe, kao primjere, uključuju: pirolidinil, pirolil, indolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, teterahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, teterahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i teterahidro-1,1-dioksotienil, dioksanil, izotiazolidinil, tietanil, tiiranil, triazinil, triazolil, i slične.
Biciklične heterociklične grupe, kao primjere, obuhvaćaju: 2,3-dihidro-2-okso-1H-indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, hinuklidinil, kinolinil, kinolinil-N-oksid, teterahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, kromonil, kumarinil, cinolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil ( kao furosh2,3-c]piridinil, furosh3,1-b]piridinil] ili furosh2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrokinazolinil ( kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kinazolinil), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzo-furazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzpirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon, dihidrobenzopiranil, indolinil, izohromanil, izoindolil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, kinazolinil, teterahidrokinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil i slične.
Također, uključeni su manji heterocikli, kao što su epoksidi i aziridini.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada se referenca odnosi na specifično imenovani aril (npr., fenil), cikloalkil (npr., cikloheksil), heterociklo (npr., pirolidinil) ili heteroaril (npr., indolil), referenca je određena da bi uključila prstenove, koji imaju 0 do 3, preferirano 0-2, supstituenta, odabrana od onih, koji su prethodno navedeni za aril, cikloalkil, heterociklo i/ili heteroaril grupe, kako je pogodno. Osim toga, kada se referenca odnosi na specifičnu heteroaril ili heterociklo grupu, određena je da bi obuhvatila one sisteme, koji imaju maksimalni broj ne-kumulativnih dvostrukih veza ili manje od maksimalnog broja dvostrukih veza. Iz ih razloga, na primjer, izraz “izokinolin” odnosi se na izokinolin i teterahidroizokinolin.
Dodatno, podrazumjevalo bi se da stručnjak u ovom području može učiniti pogodne izbore supstituenata za aril, cikloalkil, heterociklo i heteroaril grupe, kako bi se osigurali stabilni spojevi, spojevi koji su korisni kao farmaceutski-prihvatljivi spojevi i/ili intermedijerni spojevi, koji su korisni u izradi farmaceutski-prihvatljivih spojeva. Tako, na primjer, u spojevima formule (I), kada je B ciklopropil prsten, prsten preferirano nema više od dva supstituenta, a navedeni supstituenti, preferirano, ne sadrže nitro (NO2), više od jedne cijano grupe ili tri grupe halogena. Slično, kada je m 3, preferirano R6, supstituenti na fenilnom prstenu A, nisu svi nitro, i tako dalje.
Izraz “heteroatomi” obuhvatiće kisik, sumpor i dušik.
Izraz “haloalkil” označava alkil, koji ima jedan ili više halo supstituenata.
Izraz “perfluorometil” označava metil grupu, supstituiranu sa jednim, dva ili tri fluoro atoma, tj. CH2F, CHF2 i CF3. Izraz “perfluoroalkil” označava alkil grupu, koja ima od jednog do pet fluoro atoma, kao što je pentafluoroetil.
Izraz “haloalkoksi” označava alkoksi grupu, koja ima jedan ili više halo supstituenata. Na primjer, “haloalkoksi” uključuje –OCF3.
Izraz “karbociklični” označava zasićeni ili nezasićeni monociklični ili biciklični prsten, u kome su svi atomi u svim prstenovima ugljik. Prema tome, izraz uključuje cikloalkil i aril prstenove. Karbociklični prsten može biti supstituiran, u kom slučaju su supstituenti odabrani od onih koji su gore navedeni za cikloalkil i aril grupe.
Kada je izraz “nezasićen” ovdje korišten kako bi se odnosio na prsten ili grupu, prsten ili grupa mogu biti potpuno nezasićeni ili djelomično nezasićeni.
Definicije raznih drugih grupa, koje su prethodno navedene u vezi sa supstituiranim alkilom, supstituiranim alkenilom, arilom, cikloalkilom i tako dalje, su sljedeće: alkoksi je -ORe, alkanoil je –C(=O)Re, ariloksi je –OAr, alkanoiloksi je –OC(=O)Re, amino je –NH2, alkilamino je -NHRe ili –N(Re)2, arilamino je –NHAr ili -NReAr, aralkilamino je –NH-Rf-Ar, alkanoilamino je –NH-C(=O)Re, aroilamino je –NH-C(=O)Ar, aralkanoilamino je –NH-C(=O)Rf-Ar, tiol je –SH, alkiltio je -SRe, ariltio je –SAr, aralkiltio je –S-Rf-Ar, alkiltiono je –S(=O)Rf, ariltiono je –S(=O)Ar, aralkiltiono je –S(=O)Rf-Ar, alkilsulfonil je –SO(q)Re, arilsulfonil je –SO(q)Ar, arilsulfonilamin je –NHSO(q)Ar, alkilsulfonilamin je –NHSO2Re, aralkilsulfonil je –SO(q)RfAr, sulfonamido je –SO2NH2, supstituirani sulfonamid je –SO2NHRe ili -SO2N(Re)2, nitro je –NO2, karboksi je –CO2H, karbamil je –CONH2, supstituirani karbamil je –C(=O)NHRg ili –C(=O)NRgRh, alkoksikarbonil je –C(=O)ORe, karboksialkil je -Rf-CO2H, sulfonska kiselina je –SO3H, arilsulfonilamin je -NHSO(q)Ar, [image] pri čemu je Re alkil ili supstituirani alkil, kao što je gore definiran, Rf je alkilen ili supstituirani alkilen, kao što je gore definiran, Rg i Rh su odabrani od: alkila, supstituiranog alkila, arila, aralkila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila; Ar je aril, kao što je gore definiran, a q je 2 ili 3.
Kroz opis patenta, grupe i njihovi supstituenti mogu biti odabrani od strane stručnjaka u ovom području da bi se osigurale stabilne grupe i spojeve.
Spojevi predmetnog izuma mogu oblikovati soli, koje su također, unutar okvira predmetnog izuma. Poželjne su farmaceutski prihvatljive soli (tj., ne-toksične, fiziološki prihvatljive), mada su, također, korisne i druge soli, npr., u izolaciji i pročišćavanju spojeva predmetnog izuma.
Spojevi predmetnog izuma mogu oblikovati soli sa alkalnim metalima, kao što su: natrij, kalij i litij, sa zemno alkalnim metalima, kao što su kalcij i magnezij, sa organskim bazama, kao što su dicikloheksilamin, tributilamin, piridin i aminokiseline, kao što su arginin, lizin i slične. Takve soli mogu biti oblikovane kao što je to poznato stručnim licima.
Spojevi predmetnog izuma mogu oblikovati soli sa raznim organskim i neorganskim kiselinama. Takve soli uključuju one, koje su oblikovane sa vodik kloridom, vodik bromidom, metansulfonskom kiselinom, sumpornom kiselinom, octenom kiselinom, trifluorooctenom kiselinom, oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, toluensulfonskom kiselinom, kao i razne druge (npr., nitrati, fosfati, borati, tartarati, citrati, sukcinati, benzoati, askorbati, salicilati i slične). Takve soli mogu biti oblikovane kao što je poznato stručnim licima. Oblici soli spojevi mogu biti pogodni za povećanje brzine otapanja spojeva i oralne bioraspoloživosti.
Pored toga, mogu biti formirani cviterjoni (“unutrašnje soli”).
Svi steroizomeri spojevi predmetnog izuma su razmatrani, ili u mješavini ili u čistom obliku ili u značajno čistoj formi. Definicija spojeva u skladu sa izumom, obuhvaća sve moguće stereoizomere i njihove mješavine. Ona obuhvaća racemske oblike i izolirane optičke izomere, koji imaju specifičnu aktivnost. Racemski oblici mogu biti razdvojeni fizičkim postupcima, kao što su, na primjer, frakciona kristalizacija, separacija ili kristalizacija diastereomernih derivata ili separacija kiralnom kromatografijom na koloni. Pojedinačni optički izomeri mogu biti dobiveni iz racemata konvencionalnim postupcima, kao što su, na primjer, oblikovanje soli sa optički aktivnom kiselinom, nakon čega slijedi kristalizacija.
Spojevi predmetnog izuma mogu, također, imati oblike predlijeka. Svaki spoj, koji može biti konvertiran in vivo, da bi se dobilo bioaktivno sredstvo (t.j., spoj formule I), je predlijek unutar okvira i cilja izuma.
Razni oblici predlijekova su dobro poznati u struci. Za primjere derivata takvih predlijekova, vidi:
a) Design of Prodrugs, izdanje H. Bundgaarda, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzimology, Vol.42, p. 309-396, izdanje K. Widdera i sar., (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, izdanje Krosgaard-Larsena i H. Bundgaarda, Poglavlje 5, “Design and Application of Prodrugs,”, H. Bundgaarda, p. 113-191 (1991); i
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992), svi ovdje uključeni kao reference.
Dalje se podrazumijeva da su solvati (npr., hidrati) spojevi formule (I), također u okviru predmetnog izuma. Postupci solvacije su generalno poznati u struci.
Preferirani spojevi formule (I) uključuju spojeve koji imaju strukturu
[image]
Preferirani spojevi obuhvaćaju one koje imaju strukturu formule (I*).
[image]
njihove enantiomere, dijastereomere, soli i solvate, u kojima:
X je odabran od: –O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, halogena, nitro i cijano, ili X nije prisutan;
Y je: -C(=O)NR10-, -NR10aC(=O)NR10-, -NR10SO2-, -SO2NR10-, -C(=O)-, -CO2- ili -OC(=O)-;
B je: opciono supstituirani cikloalkil, heterociklo ili heteroaril; ili aril, supstituiran sa jednim R11 i nula do dva R12; ili kada je Y –C(=O)NR10-, B također, može biti odabran od: –C(=O)R13, -CO2R13, –C(=O)NR13R13a;
R1 i R5 su nezavisno odabrani od: vodika, alkila, supstituiranog alkila, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, halogena, nitro i cijano;
R2 je vodik ili C1-4alkil;
R3 je: vodik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano, NH2 ili NH(CH3);
R4 je odabran od:
a) vodika, pod uvjetom da R4 nije vodik, ako je X –S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- ili –NR8SO2-;
b) alkila, alkenila i alkinila, koji su opciono nezavisno supstituirani sa keto i/ili sa jednim do četiri R17;
f) arila i heteroarila, opciono supstituiranih sa jednim do tri R16; i
g) heterociklo i cikloalkila, opciono supstituiranih sa keto i/ili sa jednim do tri R16; ili
h) R4 nije prisutan, ako je X halogen, nitro ili cijano;
R6 je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljika fenilnog prstena A i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alkilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila, ariloksi i benziloksi, pri čemu svaka R6 grupa, redom, može biti dalje supstituirana sa jednim do dva R18;
R8 i R9 su nezavisno odabrani od: vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila;
R10 i R10a su nezavisno odabrani od: vodika, alkila, supstituiranog alkila, alkoksi i arila;
R11 je odabran od opciono supstituiranog cikloalkila, heterociklo ii heteroarila;
R12 je odabran od alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto (=O) i/ili jednim do tri R17;
R13 i R13a su odabrani od vodika, alkila i supstituiranog alkila;
R14, R14a i R14b su nezavisno odabrani od: vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, osim kada je R14 udružen sa sulfonil grupom, kao u –S(=O)R14, –SO2R14 i –NR14aSO2R14, tada R14 nije vodik;
R16 je odabran od alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto (=O) i/ili jednim do tri R17;
R17 je odabran od: halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, –SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24, arila ili heteroarila, opciono supstituiranih sa 1-3 R26; ili cikloalkila ili heterociklo opciono supstituiranih sa keto (=O) i/ili sa jednim do tri R26;
R18 i R26 su nezavisno odabrani od: C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, C1-4alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi;
R23 i R24 su, svaki nezavisno, odabrani od: vodika, alkila, alkenila, supstituiranog alkila, supstituiranog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo;
R25 je odabran od: alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklo; i
m je 0, 1, 2 ili 3.
Preferirani spojevi formule (I*) su oni koji imaju formulu (Ia),
[image]
i njihove farmaceutski-prihvatljive soli, predlijekovi i solvati, u kojima:
R3 je: metil, -CF3 ili –OCF3;
X je: –C(=O)-, -NR8C(=O)- ili -C(=O)NR8-, pri čemu je R8 vodik ili C1-4alkil;
Y je: -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)- ili –NHSO2-;
B je opciono supstituirani monociklični ili biciklični cikloalkil, heteroaril ili heterocikl, aril, supstituiran sa najmanje jednim R11 i sa nula do dva R12; ili, kada je Y –C(=O)NH-, B također, može biti odabran od: –C(=O)R13, -CO2R13 i –C(=O)NR13R13a;
R4 je: vodik, C2-6alkil, C1-4alkil, opciono supstituiran sa jednim do tri R17, aril ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do tri R16, ili cikloalkil ili heterocikl, opciono supstituiran sa keto (=O) i/ili jednim do tri R16;
R6a i R6b su nezavisno odabrani od: vodika, C1-6alkila, supstituiranog C1-4alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, -OR27, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, -NR27R28, -SR27, -NO2, -CN, -CO2R27, -CONH2, -SO3H, -S(=O)alkila, -S(=O)arila, -NHSO2-aril-R27, -SO2NHR27, -CONHR27 i -NHC(=O)NHR27;
R11 je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R16;
R13 i R13a su vodik, alkil ili supstituirani alkil;
R12 i R16 su nezavisno odabrani od C1-4alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto i/ili sa jednim do dva R17;
R17 je odabran od: halogena, hidroksi, C1-4alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, C3-7cikloalkila i pet ili šest članog heteroarila ili heterocikla; i
R27 i R28 su odabrani od: vodika, C1-4alkila, fenila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila.
Još preferiraniji su spojevi, koji imaju formulu (Ia), kao što je prethodno navedena, u kojoj:
R3 je: metil, -CF3 ili –OCF3;
X je: –C(=O)-, -C(=O)NH- ili -C(=O)N(C1-4alkil)-;
Y je -C(=O)NH-;
B je: C3-7cikloalkil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, pet ili šest člani heterociklo, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, aril, supstituiran sa najmanje jednim R11, i opciono supstituiran sa nula do dva R12, ili, kada je Y –C(=O)NH-, B također, može biti odabran od: –C(=O)(alkil), -CO2(alkil) i –C(=O)NH(alkil);
R4 je vodik, C2-6alkil, C1-4alkil, opciono supstituiran sa jednim do tri R17, aril ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do tri R16, ili cikloalkil ili heterocikl, opciono supstituiran sa keto (=O) i/ili jednim do tri R16;
R6a i R6b su nezavisno odabrani od: vodika, C1-4alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, C1-4alkoksi, cijano, NH2, NH(C1-4alkil) i N(C1-4alkil)2;
R7 je odabran od: C1-6alkila, supstituiranog C1-4alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, cijano, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -SO2R19, -SO2NR20R21, -CO2R20, -C(=O)R20, -C(=O)NR20R21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -NR20CO2R21, fenila, benzila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila;
R11 je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R16;
R13 i R13a su vodik, alkil ili supstituirani alkil;
R12 i R16 su nezavisno odabrani od: C1-4alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto i/ili sa jednim do dva R17;
R17 je odabran od: halogena, hidroksi, C1-4alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, ciklopentila, cikloheksila ili pet ili šest članog heteroarila ili heterocikla;
R19 je C1-4alkil, fenil, C3-7cikloalkil ili pet-do-šest člani heterociklo ili heteroaril;
R20 i R21 su odabrani od: vodika, C1-4alkila, fenila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; i
R27 i R28 su odabrani od: vodika, C1-4alkila, fenila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila.
U spojevima formule (I), preferirano, R3 je metil, -CF3 ili –OCF3, preferiranije, metil; X je, preferirano, –C(=O)- ili –C(=O)NH-; a Y je, preferirano, –C(=O)NH-. Preferirano, kada je X –C(=O)NH-, R4 je C2-6alkil ili supstituirani C1-4alkil, preferiranije C1-4alkil ili opciono supstituirani benzil. Kada je X –C(=O)-, kao R4 ima prednost opciono supstituirani aril ili heteroaril.
Kada je R4 heterociklo, pogodno je odabran od: diazepinila, morfolinila, piperidinila i pirolidinila, pri čemu je navedeni heterocikl opciono supstituiran sa jednim do dva C1-4alkila, hidroksi, C1-4alkoksi, fenila i/ili benzila. Kada je X –C(=O)-, a R4 je aril ili heteroaril, kao R4 ima prednost: fenil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, opciono supstituiran sa C1-4alkilom, halogenom, hidroksi, C1-4alkoksi, trifluorometilom, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenilom, benzilom, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, ciklopentilom, cikloheksilom ili pet ili šest članim heteroarilom ili heterociklom.
U spojevima formule (I), prednost ima fenilni prsten A, koji je nesupstituiran ili ima jedan supstituent. Navedeni opcioni supstituent R6a ili R6b je preferirano odabran od: C1-4alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro i cijano, a preferiranije je supstituent R6a, a on je metil ili etil.
U spojevima formule (I) prsten B je preferirano cikloalkil, heteroaril ili heterociklo prsten izabere se između
[image]
gdje su E, G, J i K izaberu između O, S, NH i CH2, pod uvjetom da, kada je q 0, tada J i K se ne izaberu istovremeno između O i S; a M je N ili CH; u kome svaki atom vodika E, G, J, K i M može opciono biti zamijenjen R7 grupom;
R7 je odabran od: C1-6alkila, supstituiranog C1-4alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, -C1-4alkoksi, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, -CN, -CO2alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3-7cikloalkila i petero do šestero članog heterociklo ili heteroarila;
n je 0, 1 ili 2; i
p i q su odabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4, pod uvjetom da p i q, uzeti zajedno nisu veći od 4.
U spojevima formule (I) također su preferirani spojevi u kojima je prsten B ciklopropil, oksazolil ili izoksazolil, koji je nesupstituiran ili ima jedan supstituent R7. Navedeni supstituent R7 je preferirano odabran od: C1-6alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, -C1-4alkoksi, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, -CN, -CO2alkila, -CONH2, fenila, benzila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila, ili C1-4alkila, supstituiranog sa hidroksi, amino, alkilamino, halogenom, trifluorometilom, trifluorometoksi ili cijano. Preferiranije je da R7 nije prisutan ili je –C1-4alkoksi.
Također, preferirani spojevi su oni koji imaju formulu (2a) i (2b),
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi i solvati, u kojima:
R3 je metil ili CF3;
B je fenil, koji ima najmanje jedan R11 supstituent i nula do dva R12 supstituenta, ili B može biti odabran od:
[image]
u kome su E, G, J i K odabrani od: O, S, NH i CH2, pod uvjetom da, kada je q 0, tada J i K istovremeno se ne izaberu između O i S; a M je N ili CH; u kome svaki atom vodika E, G, J, K i M može opciono biti zamijenjen R7 grupom;
R4a je fenil ili pet ili šest člani heteroaril, opciono supstituiran sa do dva R16;
R4b je ravni ili razgranati C2-6alkil; cikloalkil, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; heterocikl, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; C1-4alkil, supstituiran sa do tri halogena, trifluorometila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil grupa, redom, opciono supstituirana, sa jednim do dva R26;
R6a je niži alkil, halogen, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro, amino, C1-4alkilamino ili cijano;
R7 je C1-4alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, hidroksi, C1-4alkoksi, fenil, benzil, feniloksi ili benziloksi;
R11 je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R16;
R12 i R16 su, u svakom pojavljivanju, nezavisno odabrani od: vodika, alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, hidroksi, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi;
R26 je odabran od: C1-4alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, amino, C1-4alkilamino, hidroksi, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi;
n je 0, 1 ili 2; i
p i q su 1, 2, 3 ili 4, pod uvjetom da, p i q, uzeti zajedno, nisu veći od 4.
Najviše preferirani su spojevi formule (2a) ili (2b), navedeni gore, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi i solvati, u kojima:
R3 je metil;
B je odabran od:
a) ciklopropila ili ciklobutila, opciono supstituiranog sa jednim do dva R7;
b) fenila, supstituiranog sa pet ili šest članim heterociklo i nula do dva R12, ili
c) B je odabran od jednog od:
[image]
R4a je fenil ili piridil, opciono supstituiran sa do dva R16, kao što je gore definiran;
R4b je ravni ili razgranati C2-6alkil ili opciono supstituirani benzil;
R6a je: metil, etil, halogen, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, metoksi, etoksi ili cijano;
R7, R12 i R16 su odabrani od: C1-4alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, haloC1-4alkila, C1-4alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; i
n je 0 ili 1.
Upotrebljivost
Spojevi izuma su selektivni inhibitori aktivnosti p38 kinaze, a posebno, izoformi p38α i p38β. U skladu s tim, spojevi formule (I) su od koristi u liječenju stanja, povezanih sa aktivnošću p38 kinaze. Takva stanja uključuju bolesti u kojima su nivoi citokina modulirani, kao posljedica intrastanične signalizacije preko p38, i posebno, bolesti, koje su povezane sa
prekomjernom produktnjom citokina IL-1, IL-4, IL-8 i TNF-α. kao što su ovdje korišteni, izrazi “liječenje” ili “tretman” obuhvaćaju bilo jedne ili obje odgovarajuće i profilaktičke mjere, npr., mjere, određene kako bi spriječile ili odložile početak bolesti ili poremećaja, postigle potpuno ili djelomično smanjenje simptoma ili stanja bolesti, i/ili kako bi se ublažila, poboljšala, umanjila ili izliječila bolest ili poremećaj, i/ili njeni simptomi. Kada se referenca odnosi na inhibiciju “p-38α/β kinaze”, ona znači da su inhibirane p38α i/ili p38β kinaza. Prema tome, referenca na IC50 vrijednost za inhibiciju p-38α/β kinaze, znači da spoj ima takvu efikasnost za inhibiciju najmanje jednog ili obadva, od p38α i p38β kinaza.
S obzirom na njihovu aktivnost kao inhibitora p-38α/β kinaze, spojevi formule (I) su korisni u liječenju stanja, povezanih sa p-38, uključujući, ali se ne ograničavajući na: inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, poremećaje razgradnje kosti, proliferativne poremećaje, angiogene poremećaje, infektivne bolesti, neurodegenerativne bolesti i virusne bolesti.
Određenije, specifična stanja ili bolesti, koje mogu biti liječene spojevima izuma, uključuju, ali bez ograničenja: pankreatitis (akutni ili kronični), astmu, alergije, adultni respiratorni distres sindrom, kroničnu opstruktivnu bolest pluća, glomerulonefritis, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, sklerodermu, kronični tiroiditis, Gravesovu bolest, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimunu hemolitičnu anemiju, autoimunu neutropeniju, trombocitopeniju, atopični dermatitis, kronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, bolest odnosa domaćina i kalema, inflamatornu reakciju, induciranu endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, mišićnu degeneraciju, kaheksiju, psorijazni artritis, Reiterov sindrom, giht, traumatski artritis, rubela artritis, akutni sinovitis, bolest β-stanica pankreasa, bolesti karakterizirane masivnom neutrofilnom infiltracijom; reumatoidni spondilitis, giht artritis i druga artritična stanja, cerebralnu malariju, kroničnu inflamatornu bolest pluća, silikozu, plućnu sarkoidozu, bolest resorpcije kosti, odbacivanje alokalema, groznicu i mijalgiju zbog infekcije, kaheksiju po infekciji, stvaranje meloida, stvaranje ožiljnog tkiva, ulcerozni kolitis, pirezu, gripu, osteoporozu, osteoartritis i koštani poremećaj povezan s multiplim mijelomom, akutnu mijeloidnu leukemiju, kroničnu mijeloidnu leukemiju, metastatski melanom, Kaposijev sarkom, multipli mijelom, sepsu, septički šok i šigelozu; Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativnu bolest izazvanu traumatskom povredom; angiogene poremećaje uključujući čvrste tumore, neovaskulizaciju oka i infantilne hemangiome; virusne bolesti uključujući akutnu hepatitisnu infekciju (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekciju i CMV retinitis, AIDS, ARC ili malignitet, i herpes; moždani udar, ishemiju miokarda, ishemiju prilikom napada srčanih udara, hipoziju (vjerovatno hipoksiju, prim prev.) organa, vaskularnu hiperplaziju, srčanu i renalnu reperfuzionu povredu, trombozu, srčanu hipertrofiju, trombinom induciranu agregaciju trombocita, endotoksemiju i/ili sindrom toksičnog šoka, i stanja povezana sa prostaglandin endoperoksidaza sindazom-2.
Dodatno, p38 inhibitori predmetnog izuma inhibiraju ekspresiju inducibilnih pro-inflamatornih proteina, kao što su prostaglandin endoperoksid sintaza-2 (PGHS-2), također poznata kao ciklooksigenaza-2 (COX-2). Prema tome, dodatna stanja povezana sa p38 uključuju edem, analgeziju, groznicu i bol, kao što je neuromuskularni bol, glavobolja, bol uzrokovan rakom, zubobolja i artritični bol. Spojevi izuma, također, mogu biti upotrebljeni za liječenje veterinarskih virusnih infekcija, kao što su infekcije lentivirusom, uključujući, ali bez ograničenja, virus infektivne anemije kod konja; ili retrovirusne infekcije, uključujući virus imunodeficijencije kod roda mačaka, imunodeficijentni virus goveda i virus imunodeficijencije kod psa.
Kada su izrazi “stanje, povezano sa p38” ili “bolest ili poremećaj, povezan sa p38” ovdje korišteni, svaki je određen s namjerom da obuhvati sva gore utvrđena stanja, kao da su u potpunosti ponovljena, kao i bilo koje drugo stanje, koje je povezano sa aktivnošću p38 kinaze.
Predmetni izum, prema tome, osigurava postupke za liječenje takvih stanja, obuhvaćajući primjenu, ispitaniku kome je to potrebno, efektivne kolićine najmanje jednog spoja formule (I) ili njegove soli. Postupci liječenja stanja, povezanih sa p38 kinazom mogu obuhvatiti primjenu spoja formule (I), samog, ili u kombinaciji sa svakim drugim i/ili drugim pogodnim terapeutskim sredstvom, korisnim u liječenju takvih stanja. Primjeri takvih drugih terapeutskih sredstava uključuju kortikosteroide, rolipram, kalfostin, CSAIL-e, 4-supstituirane imidazo[1,2-A]kinoksaline, kao što su izloženi u US Patentu Br. 4,200,750; interleukin-10, glukokortikoide, salicilate, dušični oksid i druge imunosupresante; inhibitore nuklearne translokacije, kao što je deoksispergualin (DSG); nesteroidne antiinflamatorne lijekove (NSAIL-i), kao što su ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; steroide, kao što su prednizon ili deksametazon; antivirusna sredstva, kao što je abakavir; antiproliferativna sredstva, kao što su metoktreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, Prograf); citotiksične lijekove, kao što je azatiprin i ciklofosfamid; inhibitore TNF-α, kao što je tenidab, anti-TNF antitjela ili topljivi TNF receptor i rapamicin (sirolimus ili Rapamun) ili njihove derivate.
Gornja druga terapeutska sredstva kada su upotrebljena u kombinaciji sa spojevima predmetnog izuma mogu biti upotrebljena, na primjer, u onim količinama koje su navedene u Physicians’ Desk Reference (PDR) ili na drugi način kako je to odredio stručnjak s uobičajenim znanjem u području. U postupcima predmetnog izuma takva druga terapeutska sredstva mogu se davati prije, istovremeno ili poslije primjene spoja izuma.
Ovaj spoj, također, pruža farmaceutske kompozicije koje su u stanju da liječe stanja povezana sa p38 kinazom, uključujući stanja posredovana pomoću TNF-α, IL-1 i/ili IL-8, kao što su gore opisana. Smjese izuma mogu sadržavati druga terapeutska sredstva, kao što su prethodno opisana, a mogu biti formulirani, na primjer, koristeći konvencionalna čvrsta ili tekuća prijenosna sredstva ili razrjeđivače, kao i farmaceutske aditive tipa koji je pogodan za način željene primjene (npr. ekscipijenti, veziva, konzervansi, stabilizatori, sredstvo za ukus, itd.), u skladu sa tehnikama kao što su one dobro poznate u području farmaceutske formulacije.
Spojevi formule (I) mogu se davati na bilo koji način koji je pogodan za stanje koje će se liječiti, a koji može zavisiti od potrebe za poziciono specifičnim liječenjem ili od količine lijeka, koja če biti oslobođena. Površinska primjena je, uopćeno, poželjna za bolesti povezane sa kožom, a sistemsko liječenje je preferirano za kancerozna ili predkancerozna stanja, iako su razmatrani i drugi načini davanja. Na primjer, spojevi se mogu davati oralno, kao , na primjer, u obliku tableta, kapsula, granula, praška, ili tekućih formulacija, uključujući sirupe; površinski, kao na primjer, u obliku otopina, suspenzija, gelova ili masti; sublingvalno, bukalno; parenteralno, kao na primjer subkutanim, intravenskim, intramuskularnim ili intrasternalnim injekcijama ili infuzionim tehnikama (npr., sterilna vodena ili ne-vodena otopina ili suspenzija, koja se može injektirati); nazalno, kao na primjer inhalacionim sprejom; površinski, kao na primjer, u obliku krema ili masti; rektalno, kao na primjer, u obliku supozitorija; ili lipozomski. Mogu biti primijenjene formulacije jedinične doze, koje sadrže netoksična farmaceutski prihvatljiva prijenosna sredstva ili razređivače. Spojevi se mogu davati u obliku koji je pogodan za brzo oslobađanje ili produženo oslobađanje. Brzo oslobađanje ili produženo oslobađanje može biti postignuto pogodnim farmaceutskim smjesama ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, sredstvima, kao što su subkutani implanti ili osmotske pumpe.
Primjeri kompozicija za površinsku primjenu uključuju površinski nosač, kao što je PLASTIBASE® (mineralno ulje, želirano sa polietilenom).
Primjeri kompozicija za oralnu primjenu obuhvaćaju suspenzije, koje mogu sadržavati, na primjer, mikrokristalnu celulozu, za pridobijanje mase, alginsku kiselinu ili natrij alginat kao sredstvo za suspendiranje, metilcelulozu, kao sredstvo za pojačavanje viskoznosti i zaslađivače ili sredstva za ukus poznata u struci; i tablete za brzo oslobađanje koje mogu sadržavati, na primjer, mikrokristalnu celulozu, dikalcij fosfat, škrob, magnezij stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijente, veziva, produživače, sredstva za razgradnju, razrjeđivače i sredstva za podmazivanje, kao što su oni poznati u struci. Spojevi izuma mogu se, isto tako, davati oralno, sublingvalnim i/ili bukalnim putem, npr., pomoću oblikovanih, prešanih ili tableta sušenih zamrzavanjem. Primjeri kompozicija mogu uključiti otapala koja se brzo otapaju, kao što su manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodestrini. U takve formulacije, također, mogu biti uključeni ekscipijenti visoke molekularne mase, kao što su celuloze (AVICEL®) ili polietilen glikoli (PEG); ekscipijent, koji pomaže mukoznu adheziju, kao što je hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), natrij karboksimetil celuloza (SCMC) i/ili kopolimer anhidrida maleinske kiseline (npr., GANTREZ®) i sredstvo za kontrolu oslobađanja, kao što je poliakrilni kopolimer (npr., CARBOPOL 934®). Također, mogu se dodati za lakšu produktnju i upotrebu sredstva za podmazivanje, sredstva za klizanje, sredstvo za ukus, sredstvo za bojenje i stabilizatori.
Primjeri kompozicija za nazalni aerosol ili inhalacionu primjenu obuhvaćaju otopine, koji mogu sadržavati, na primjer, benzilni alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotore apsorpcije, kako bi se pojačala apsorpcija i/ili bioraspoloživost i/ili druga sredstva za otapanje ili disperziju, kao što su oni poznati u struci.
Primjeri kompozicija za parenteralnu primjenu obuhvaćaju otopine ili suspenzije koje se mogu injicirati i mogu sadržavati, na primjer, pogodne, netoksične parenteralno prihvatljive razrjeđivače ili otapala, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerova otopina, izotonična otopina natrij klorida ili druga pogodna sredstva za disperziju ili vlaženje i suspendirajuće sredstvo, uključujući sintetske mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Primjeri kompozicija za rektalnu primjenu obuhvaćaju supozitorije koje mogu sadržavati, na primjer, pogodne, nenadražujuće ekscipijente, kao što je kakao maslac, sintetski glicerid esteri ili polietilen glikoli koji su na uobičajenim temperaturama čvrsti, ali prelaze u tekuće stanje i/ili se otapaju u rektalnoj šupljini kako bi se lijek oslobodio.
Efektivnu količinu spojeva predmetnog izuma može odrediti stručnjak, uobičajeno upućen u struku, a obuhvaća tipične dozirane količine za sisavce od oko 0.05 do 100 mg/kg tjelesne težine aktivnog spoja dnevno, koje se mogu davati u jednoj dozi ili u obliku pojedinačnih zasebnih doza, kao na primjer od 1 do 4 puta dnevno. Bit će razumljivo da specifična razina doziranja i učestalost doziranja za svaki pojedini subjekt može varirati, a zavisit će od raznih faktora koji uključuju aktivnost specifičnog upotreljenog spoja, metaboličku stabilnost i dužinu djelovanja tog spoja, vrstu, godine, tjelesnu težinu, opće zdravsteno stanje, spol i ishranu subjekta, način i vrijeme primjene, brzinu izlučivanja, kombinacije lijekova i ozbiljnost pojedinog stanja. Preferirani subjekti za liječenje uključuju životinje, najviše preferirano vrste sisavaca kao što su ljudi, i domaće životinje, kao što su psi, mačke, konji i slično. Iz ih razloga, kada se ovdje koristi izraz “pacijent”, ovaj izraz je namijenjen da uključi sve subjekte, najviše preferirano vrste sisavaca koji su pod utjecajem posredovanja razina p38 enzima.
Spojevi formule (I), uključujući spojeve opisane u primjerima, bili su ispitani u jednom ili više testova opisanih ispod i pokazali su aktivnost inhibitora p38α/β enzima i TNF-α.
Biološke probe
Proizvodnja p38 kinaza
cDNK humanih p38α, β i γ izoenzima klonirane su pomoću PCR. Ove cDNK su subklonirane u pGEX ekspresionom vektoru (Pharmacia). Ekspresija GST-p38 fuzionog proteina izvedena je u E. Coli i pročišćen iz bakterijskih pločica pomoću afinitetne kromatografije primjenom glutation agaroze. p38 fuzioni protein je aktiviran putem inkubacije sa konstitutivno aktivnim MKK6. Aktivni p38 je izdvojen iz MKK6 pomoću afinitetne kromatografije. Konstitutivno aktivni MKK6 je proizveden u skladu s publikacijom Raingeaud et al. shMol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Proizvodnja TNF-α pomoću PBMC stimuliranih putem LPS
Heparinizirana humana kompletna krv je dobivena od zdravih dobrovoljaca. Periferne mononuklearne stanice krvi (PBMC) su pročišćene iz humane kompletne krvi centrifugiranjem s Ficoll-Hypague gradijentom gustoće i suspendirane u mediju probe u koncentraciji 5 x 106/ml (RPMI medij koji sadrži 10% fetalni serum goveda). 50 μl stanične suspenzije je inkubirano sa 50 μl ispitivanog spoja (4X koncentracija u mediju probe koji sadrži 0.2% DMSO) u pločama kulture tkiva sa 96 jažica tokom 5 minuta na RT. 100 μl LPS-a (200 ng/ml šarža) je, zatim, dodano staničnoj suspenziji, a ploča je inkubirana tokom 6 sati na 37°C. Nakon inkubacije medij za kulturu je sakupljen i čuvan na -20°C. Koncentracija TNF-α u mediju je kvantitativno određena koristeći standardni ELISA komplet (Pharmingen-San Diego, CA). Koncentracije TNF-α i IC50 vrijednosti za probne spojeve (koncentracija spoja koja je inhibirala produktnju TNF-α stimuliranu LPS-om za 50%) izračunata je linearnom regresijskom analizom.
p38 proba
Probe su izvedene na pločama s 96 jažica sa V dnom. Konačni volumen probe od 60 μl pripremljen je iz tri dodavanja enzima po 20 μl, supstrata (MBP i ATP) i ispitivanih spojeva u puferu probe (50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl i 1 mM DTT). Prije ekspresije u bakterijama, aktivirani p38 je prethodno inkubiran sa ispitivanim spojevima tokom 10 minuta, prije započinjanja reakcije sa supstratima Reakcija je inkubirana na 25°C tokom 45 minuta, a prekinuta je dodatkom 5 μl 0.5 M EDTA svakom uzorku. Reakcijska smjesa je aspirirana na prethodno navlažen filtermat, koristeći Skatron Micro96 skupljač stanica (Skatron, Inc.), a zatim je isprana sa PBS-om. Filtermat je zatim sušen u mikrovalnom sušioniku tokom 1 minute, obrađen je sa MeltilLex A scintilacionim voskom (Wallac) i izbrojan je na Mikrobeta scintilacionom brojaču Model 1450 (Wallac). Podaci o inhibiciji su analizirani nelinearnom regresijom najmanjih kvadrata, koristeći Prizm (GraphPadSoftware). Konačna koncentracija resredstava u probama je ATP, 1μM; shγ-33P]ATP, 3 nM,; MBP (Sigma, #M1891), 2 μg/ploča; p38, 10 nM i DMSO, 0.3%.
Proizvodnja TNF-α u miševima stimuliranim pomoću LPS
Miševima (Balb/c ženke, 6-8 tjedana starosti, Harlan Labs, n=8/liječena grupa) je intraperitonealno injektirano 50 μg/kg lipopolisaharida (LPS, E coli soj 0111:B4, Sigma), suspendiranog u sterilnoj slanoj otopini. Devedeset minuta kasnije, miševi su uspavani inhalacijom CO2:O2 i uzet je uzorak krvi. Izdvojen je serum i određena je koncentracija TNF-alfa komercijalnim ELISA testom prema instrukcijama proizvođača (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Ispitivani spojevi su davani oralno u različitim periodima vremena prije ubrizgavanja LPS. Spojevi su dozirani ili kao suspenzije ili u vidu otopina u različitim prijenosnim sredstvima ili sredstvima za otapanje.
Kratice
Da se pojednostave nazivi, ovdje su korištene sljedeće kratice, uključujući postupke preparacije i primjere koji slijede:
Ph = fenil
Bz = benzil
t-Bu = tercijarni butil
Me = metil
Et = etil
Pr = propil
Iso-P = izopropil
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = etil acetat
Boc = terc-butiloksikarbonil
DCM = diklormetan
DCE = 1,2-dikloretan
DMF = dimetil formamid
DMSO = dimetil sulfoksid
TFA = trifluoroctena kiselina
THF = teterahidrofuran
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-teterametiluronim
heksafluorfosfat
KOH = kalij hidroksid
K2CO3 = kalij karbonat
POCl3 = fosforni oksiklorid
EDC ili EDCl = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid
DIPEA = diizopropiletilamin
HOBt = 1-hidroksibenzotriazol hidrat
m-CPBA = m-klorperbenzojeva kiselina
NaH = natrijev hidrid
NaOH = natrijev hidroksid
Pd = paladij
Pd/C = paladij na ugljiku
min = minuta(e)
L = litar
mL = mililitar
μL = mikrolitar
g = gram(i)
mg = miligram(i)
mol = molovi
mmol = milimol(ovi)
meq = miliekvivalent
RT ili rt = sobna temperatura
ret. t. = HPLC retenciono vrijeme (minute)
sat ili sat’d = zasićen
aq = vodena otopina
TLC = tankoslojna kromatografija
HPLC = tekućinska kromatografija visokog učinka
RP HPLC = HPLC reverzne faze
LC/MS = tekućinska kromatografija visokog učinka/masena spektrometrija
MS = masena spektrometrija
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
mp = točka taljenja
U primjerima oznake u vezi sa HPLC podacima odražavaju sljedeće uvjete:
a. Kolona: YMC ODSA S-5 5u C18 4.6 x 50 mm; Otapalo: otapalo A = 10% MeOH/90% voda/0.1% THF, i otapalo B = 90% MeOH/10% voda/0.1% THF; Postupak: 4 min gradijent.
b. Kolona: YMC s5 ODS 4.6 x 50 mm; Otapalo: otapalo A = 10% MeOH/90% voda/0.2% H3PO4, i otapalo B = 90% MeOH/10% voda/0.2% H3PO4; Postupak: 4 min gradijent.
Postupci preparacije
Spojevi formule I mogu se općenito prirediti u skladu sa shemama koje slijede i znanjem stručnjaka u području i/ili postupcima opisanim u US patentnim prijavama serijskih br. 10/036,293 i/ili 09/573,829, koje su ovdje uključene kao reference. U shemama, grupe R1-R7, X, Y, m, n i p su kako je ovdje opisano za spojeve formule (I). Označavanje s “B” je namijenjeno da obuhvati opciono supstituirani cikloalkil, heterociklo ili heteroaril prsten u formuli (I), uključujući, bez ograničenja, prstenove prikazane kao :
[image]
shema 1
[image]
Komercijalno raspoloživi spoj (1) može reagirati sa oksalil kloridom uz zagrijavanje, a zatim se koncentrira u vakuumu i reagira s aminom B-NH2 u prisutnosti baze kao što je diizopropilamin u organskom otapalu kao što je DCM da bi se dobio spoj (2). Spoj (2) može reagirati sa vodikom u prisutnosti katalizatora, kao što je Pd, u alkoholnom otapalu, kao što je EtOH, na rt, kako bi se dobio spoj (3). Spoj (3) može se, zatim, koristiti kao u shemi 2 kako bi se proizveli spojevi (8) iz sheme 2.
shema 2
[image]
[image]
3-metil-1-pirol-2,4-dietil ester može reagirati s kloraminom u eteru, da bi se proizveo spoj (4). Reakcija spojeva (4) u formamidu s octenom kiselinom produkti spoj (5). Spoj (5) može reagirati sa DIPEA i POCl3 u toluenu da bi se proizveo spoj (6). Spoj (6) može reagirati s DIPEA i spojem (3) u DMF kako bi se proizveo spoj (7). Spoj (7) može reagirati u THF sa NaOH da bi se proizveo kiseli intermedijer, koji, nakon obrade sa HOBt, EDCl i odgovarajućim aminom (NR2R10) u DMF, daje spoj (8).
Spoj (3) može biti pripremljen 1) reakcijom komercijalno raspoložive 4-amino-3-metilbenzojeve kiseline i N-(terc-butoksikarbonil) anhidrida u THF, da bi se proizveo Boc-zaštićeni anilin intermedijer; 2) reakcijom anilin intermedijera sa –(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidrokloridom, HOBt i DMF, a zatim dodavanjem metoksiamin hidroklorida i DIPEA, da bi se proizveo BOC-zaštićeni N-metoksamid intermedijer i 3) reakcijom tog metoksiamid intermedijera u otopini HCl u dioksanu, da bi se proizveo spoj (3) kao hidrokloridne soli. Alternativno, spoj (3) može biti pripremljen kao što je prikazano u shemi 1.
shema 3
[image]
Supstituirani hidroksamat (9) može reagirati sa kiselinom, kao što je HCl, u bezvodnom MeOH kako bi se dobio spoj (10). Spoj (10) može reagirati sa vodenom otopinom baze kao što je KOH, uz zagrijavanje, da bi nastao spoj (11). Spoj (11) je reagirao sa aminom B-NH2, u prisutnosti sredstva za povezivanje, kao što je HATU, i baze, kao što je dizopropilamin, u organskom otapalu, kao što je N-metilpirolidinon, kako bi se dobili spojevi (12). Hidroksamat (9) može biti pripremljen kao što je prikazano u shemama 1 i 2 i/ili kao što je prikazano u US patentnoj prijavi serijskog br. 10/036,293.
shema 4
[image]
Komercijalno raspoloživ spoj (13) može reagirati sa sulfonil kloridom u prisutnosti baze, kao što je TEA, u organskom otapalu, kao što je DCM, da bi se dobio spoj (14). Reakcijom spoja (14) sa vodikom, u prisutnosti katalizatora kao što je Pd, u otapalu kao što je MeOH dobije se spoj (15). Reakcija spoja (15) sa kloridom (6), (vidi shemu 2), u organskom otapalu, kao što je DMF, na rt, daje spoj (16).
Reakcijom spoja (16) sa vodenom otopinom KOH, uz zagrijavanje, dobiven je spoj (17). Spoj (17) može reagirati s aminom R2NH2, u prisutnosti reagensa za povezivanje, kao što je EDCI, i baze, kao što je diizopropilamin, u organskom otapalu, kao što je DMF, da bi se dobio spoj (18).
shema 5
[image]
Kloropirolotriazin (6) (vidi shemu 2) može reagirati s anilinom (13) (npr., vidi shemu 4) u bezvodnom DMF, na rt, da bi se dobio spoj (19). Reakcijom spoja (19) sa vodenom bazom, kao što je NaOH, uz zagrijavanje, dobije se spoj (20). Spoj (20) može reagirati s aminom R4NH2 u prisutnosti reagensa za povezivanje, kao što je HOBt, sa ili bez baze, kao što je diizopropilamin, u organskom otapalu, kao što je DMF, da bi se dobio spoj (21). Spoj (21) može reagirati sa vodikom, u prisutnosti katalizatora, kao što je Pd/C, u organskom otapalu, kao što je MeOH, da bi se dobio spoj (22). Reakcijom spoja (22) s izocijanatom u organskom otapalu kao što je DCE, dobiven je spoj (23).
shema 6
[image]
Komercijalno raspoloživ spoj (13) može reagirati sa karbonil diimidazolom i aminom B-NH2, u organskom otapalu, kao što je DCE, da bi se dobio spoj (24). Reakcijom spoja (24) sa vodikom, u prisutnosti katalizatora, kao što je Pd, u alkoholnom otapalu, kao što je EtOH, dobije se spoj (25). Reakcijom spojeva (25) sa kloridom (6) u organskom otapalu, kao što je DMF, dobije se spoj (26). Reakcijom spojeva (26) s vodenom otopinom NaOH, uz zagrijavanje, dobije se produkt (27). Produkt (27) može reagirati s aminom R4NH2 u prisutnosti reagensa za povezivanje, kao što je EDCI, i baze, kao što je diizopropilamin, u organskom otapalu, kao što je DMF, da bi se dobio spoj (28).
shema 7
[image]
Shema 7 prikazuje postupke za izradu spojeva (4a) (vidi shemu 2), u kojima je R3 amino (4b), halogen (4c) ili cijano (4d). Glicin etil ester (29) može biti dodan alkil alkoksi metilen cijanoacetatu, na temperaturi od rt do 80°C, kako bi se dobio spoj (30). Spoj (30) se ciklizira da bi nastao pirol (4b) obrađivanjem jakom bazom, kao što je litij heksametildisilazan, na temperaturi od -78°C do rt, u organskom otapalu, kao što je THF. Pirol (4b) može biti konvertiran u halid, koristeći natrij nitrit, u organskom otapalu, kao što je DMF, i izvor halida, kao što je CuBr, kako bi se dobio spoj (4c). Spoj (4c) može biti preveden u spoj (4d) koristeći CuCN u organskom otapalu kao što je NMP na povišenim temperaturama. Alternativno, spoj (4b) može biti direktno preveden u spoj (4d), koristeći natrij nitrit, u organskom otapalu, kao što je DMF, i izvor cijanida, kao što je CuCN. Spojevi (4a)-(4d) mogu se upotrebiti direktno kao što je opisano u prethodnim shemama (npr., shema 2) kako bi nastali spojevi formule (I) ovdje.
shema 8
[image]
Redukcija esterske grupe pirolotriazina 5 (vidi shemu 2) s pogodnim reduktivnim sredstvom, kao što je LAH, u neprotonskom organskom otapalou, kao što je THF, produkti alkohol (31). Alkohol (31) se oksidira u aldehid (32) pogodnim oksidansom kao što je Jones reagens. Aldehid (32) reagira s pogodnim organometalnim sredstvom ( kao što je fenilmagnezij bromid) kako bi se dobio intermedijerni sekundarni alkohol kao produkt koji se nakon toga oksidira u keton (33) pogodnim oksidansom, kao što je Jones reagens. Sredstvo za kloriranje, kao što je POCl3, koristi se da se spoj (33) prevede u klorid (34). Klorid (34) reagira s anilinom u pogodnom otapalu, kao što je DMF, na rt ili povišenoj temperaturi, kako bi se dobio produkt (35), spoj formule (I).
shema 9
[image]
Povezivanjem spojeva (6) (vidi shemu 2) sa pogodnom amino benzojevom kiselinom u DMF dobije se spoj (36). Redukcijom esterske grupe spojeva (36) pogodnim reduktivnim sredstvom, kao što je DIBAL-H, u neprotonskom otapalu, kao što je THF, produkti se alkohol (37). Alkohol (37) može reagirati s aminom RNH2 u prisutnosti reagensa za povezivanje, kao što je BOP, u organskom otapalu, kao što je DMF, kako bi se dobio produkt (38). Produkt (38) je oksidiran u aldehid (39) pogodnim oksidansom, kao što je MnO2, u organskom otapalu, kao što je THF. Aldehid (39) reagira sa pogodnim organometalnim reagensom ( kao što je fenilmagnezij bromid) da bi se dobio intermedijer, sekundarni alkoholni produkt, koji je kasnije oksidiran u keton (40) pogodnim oksidansom, kao što je PCC.
Dodatno, drugi spojevi formule I mogu biti pripremljeni koristeći postupke, koji su uopćeno poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Posebno, sljedeći primjeri pružaju dodatne metode za izradu spojeva predmetnog izuma.
Spoj će sada biti dalje opisan pomoću radnih primjera koji slijede, a koji predstavljaju poželjne izvedbe izuma. HPLC pročišćavanja su izvedena na C18 kolonama reverzne faze (RP), koristeći smjese vode i MeOH i TFA kao puferske otopine. Ovi primjeri su prije ilustrativni nego ograničavajući. Mogu postojati i druge izvedbe koje ulaze unutar duha i dometa izuma kako je definirano pridruženim zahtjevima.
Primjer 1
[image]
Korak A:
[image]
Otopini 3-amino-4-metilbenzojeve kiseline (5.12 g, 33.9 mmol, 1.0 ekv.), EDC (9.97 g, 52.0 mol, 1.5 ekv.) i 4-(dimetilamino)piridina (0.89 g, 7.3 mol, 0.2 ekv.) u DMF (100 mL) na 0°C doda se ciklopropilamin (4.0 mL, 57.7 mol, 1.7 ekv.), kap po kap. Poslije miješanja tokom 15 minuta hladna kupelj je uklonjena, a reakcijska smjesa je miješana na rt preko noći. Hlapljivi dijelovi su uklonjeni na 50°C pod smanjenim tlakom. Ostatak je razrijeđen vodom i ekstrahiran sa DCM (3x). Organski slojevi su sjedinjeni, osušeni preko natrij sulfata i koncentrirani u vakuumu, da bi se dobilo ulje. Podvrgavanjem kromatografiji na silikagelu, koristeći DCM:MeOH (20:1), proizveden je spoj 1A kao žutog ulja (6.98 g, 108% iskorištenje). HPLC Ret. t. = 0.637 min.; LC/MS (M+H)+ = 191.09+.
Korak B:
[image]
Suspenziji polaznog oksopirolotriazina (3.00 g, 13.6 mmol) u toluenu (45 mL) dodat je, kap po kap, fosforni oksiklorid (1.90 mL, 20.4 mmol) i N,N-DIPEA (2.37 mL, 13.6 mmol), uzastopno, na rt. Nastala smjesa je zagrijavana pod refluksom tokom 36 h, ostavljena je da se ohladi do rt, a zatim je ulivena u ledeno-hladnu smjesu zasićene otopine natrij bikarbonata (150 mL) i toluena (60 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahiran sa toluenom (3 x 50 mL). Sjedinjen ekstrakt je ispran zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom i osušen preko bezvodnog MgSO4. Uparavanjem otapala u vakuumu dobiven je spoj 1B (3.26 g, 100% iskorištenje) kao žuta krutina.
Korak C: Primjer 1
Otopina produkta 1A (1.60 g, 8.40 mmol, 1.6 ekv.) i 1B (1.30 g, 5.40 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (13 mL) je miješana na rt, preko noći. Dodana je voda, a talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen. Trituriranjem sa dietil eterom dobiven je primjer 1 (1.70 g, 80% iskorištenje) kao bjelkasta krutina. HPLC Ret. t. = 3.190 min.; LC/MS (M+H)+=394.31+.
Primjer 2
[image]
Otopina primjera 1 (0.86 g, 2.20 mmol, 1.0 ekv.) u THF-u (4.0 mL) i 1 N vodena otopina NaOH (9.0 mL, 4.1 ekv.) je miješana na 60oC preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu ali ne do suhog. U otopini je na 0oC dodata 1 N vodena otopina klorovodične kiseline sve dok nije postala kisela i talog je sakupljen i osušen kako bi se dobio sirovi primjer 2 (0.51 g, 64.0% iskorištenje). HPLC Ret. vrijeme = 2.400 min.; LC/MS (M+H)+=366.06+. Filtrat je onda ekstrahiran sa EtOAc (3x) i organski slojevi su sjedinjeni, osušeni nad natrij sulfatom i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobio primjer 2 (0.035 g, 4.4% iskorištenje).
Primjer 3
[image]
Otopina primjera 2 (0.026 g, 0.071 mmol, 1.0 ekv.), EDC (0.021 g, 0.11 mmol, 1.5 ekv.), HOBt (0.015 g, 0.11 mmol, 1.5 ekv.), n-butilamina (0.015 mL, 0.15 mmol, 2.1 ekv.) i DIPEA (0.040 mL, 0.23 mmol, 3.2 ekv.) u DMF-u (0.20 mL) je mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodana je voda (1 mL) i talog sakupljen filtracijom, ispran vodom i, osušen, kako bi se dobio primjer 3 (0.021 g, 70% iskorištenje); HPLC Ret. vrijeme = 2.883 min.; LC/MS (M+H)+=421.18+.
Primjeri 4 – 22
[image]
Spojevi formule (Id), gore, u kojoj je R4, kako je nabrojano u sljedećoj tablici, proizvedeni su postupajući po postupku opisanom za primjer 3, upotrebom odgovarajućeg amina umesto n-butilamina.
[image] [image]
Primjeri 23 – 24
[image]
Spojevi formule (Ie), gore, u kojoj je R4 kako je nabrojano u sljedećoj tablici proizvedeni su postupajući po postupku opisanom za primjer 3 upotrebom piperizinilamina i morfolinilamina umjesto n-butilamina.
[image]
Primjeri 25 – 27
[image]
Spojevi formule (If) u kojoj je R4 kako je nabrojano u tablici u nastavku proizvedeni su postupajući po postupku opisanom za primjere 1 do 3 primjenom odgovarajućeg amina umesto n-butilamina i, umjesto ciklopropilamina u koraku 1A, (±)-trans-etoksiciklopropilamin, koji je proizveden prema koracima A-D, ispod.
Korak A:
[image]
U dobro miješanu smjesu etil vinil etera (47.9 mL, 0.500 mol) i dimera rodij(II)acetata (0.221 g, 0.500 mmol) u dietil eteru (10 mL) polako je unošen etil diazoacetat (10.5 mL, 0.100 mol) u dietil eteru (30 mL) putem pumpe sa štrcaljkom na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Neotopljeni materijal je uklonjen filtracijom kroz celit, a višak etil vinil etera i otapalo su upareni u vakuumu. Ostatak je destiliran u vakuumu kako bi se dobio produkt 25A (10.3 g, 65% iskorištenje) u vidu bezbojnog ulja koje je smjesa cis i trans izomera u odnosu od otprilike 1:1.
Korak B:
[image]
U otopinu produkta 25A (10.3 g, 65.4 mmol) u MeOH (200 mL) je dodana otopina NaOH (7.85 g, 196.2 mmol) u jednoj porciji i nastala otopina je zagrijavana na refluksu tokom 5 h. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom. Ostatak je zakiseljen sa 6 N HCl do pH=2 i ekstrahiran sa EtOAc (5x). Sjedinjena organska faza je osušena preko MgSO4. Uparavanje otapala u vakuumu daje produkt 25B (8.46 g, 99% iskorištenje) u vidu bezbojnog ulja koje je smjesa cis i trans izomera u odnosu od otprilike 1:1.
[image]
Smjesa produkta 25B (1.00 g, 7.68 mmol), difenilfosforil azida (1.82 mL, 8.44 mmol) i TEA (1.18 mL, 8.47 mmol) u bezvodnom t-BuOH (30 mL) je grijana na 90oC tokom 27 h. Isparljive materije su uparene u vakuumu. Ostatak je razrijeđen sa 10% Na2CO3 otopinom (30 mL) i ekstrahiran dietil eterom (4 x 30 mL). Sjedinjena organska faza je isprana slanom otopinom, osušena preko MgSO4 i otopina je koncentrirana u vakuumu. Kromatografijom ostatka na silikagelu (40% Et2O/heksan) dobiven je produkt 25C (0.901 g, 58% iskorištenje) u vidu bezbojnog ulja, koji je bio smjesa cis i trans izomera u odnosu od otprilike 15:85 u korist trans izomera.
Korak D:
Smjesa produkta 25C (0.881 g, 4.38 mmol) i 1N HCl (20 mL) je grijana na refluksu tokom 5 h. Pošto je ostavljena da se ohladi do sobne temperature smjesa je ekstrahirana dietil eterom. Vodeni sloj je podešen do pH=11 sa 1N otopinom NaOH i zatim ekstrahiran dietil eterom (4x). Sjedinjena organska faza je osušena preko MgSO4 i uparavanje otapala je proizvelo (±)-trans-etoksiciklopropilamin (0.224 g, 50% iskorištenje) u vidu slabo žutog ulja.
[image]
Primjer 28
[image]
Otopini primjera 27 (30.0 mg, 0.0585 mmol) u DCE (6 mL) dodan je BBr3 na 0°C. Nastala smjesa je miješana na rt 20 minuta, a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem vode. Smjesa je podešena do pH=9 zasićenom otopinom Na2CO3, i ekstrahirana je sa EtOAc (3x). Sjedinjena organska faza je isprana slanom otopinom i osušena preko MgSO4. Otopina je koncentrirana pod vakuumom, a podvrgavanjem ostatka kromatografiji na silikagelu (6% MeOH/CHCl3) dobiven je primjer 28 (3.2 mg) kao bijela krutina. HPLC Ret. t.=3.09 min. (b); LC/MS (M+H)+=485.38+.
Primjeri 29-30
[image]
Spojevi formule (Ig), u kojoj B ima vrijednosti navedene u tablici datoj dolje, pripremljene su slijedeći iste postupke kao što su opisani za primjere 1 i 3 koristeći pogodno susptituirani ciklopropil amin u koraku 1A i etilamin umjesto n-butilamina.
[image]
Primjer 31
[image]
Korak A:
[image]
Spoj 31A je pripremljen slijedeći postupke koji su opisani u US patentnoj prijavi, serijski br. 10/036,293, pripisanoj predmetnom prijavitelju koja je ovdje uključena putem reference.
Korak B:
Smjesa spojeva 31A, 3-aminoizoksazola (0.30 mL, 4.06 mmol), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (0.720 g, 1.63 mmol) i N-metilmorfolina (0.54 mL, 4.91 mmol) u DMF (4 mL) je zagrijavana na 65°C dva dana. Smjesa je razrijeđena sa EtOAc i isprana vodom (2x), 10% otopinom Na2CO3 i slanom otopinom. Otopina je koncentrirana u vakuumu, a produkt je izoliran preparativnom HPLC. HPLC Ret. t.=2.48 min. (a); LC/MS (M+H)+=434.11+.
Primjeri 32-38
Spojevi formule (Ig), gore, u kojoj B ima vrijednosti navedene u tablici datoj ispod, pripremljeni su slijedeći iste postupke kao što su oni opisani za primjer 31 koristeći etilamin umesto propilamina, kako bi se izradio polazni spoj, a u koraku B, koristeći pogodni aminoheteroaril umjesto aminoizoksazola.
[image]
Primjer 39
[image]
Korak A:
[image]
Otopini LAH-a (13.7 g, 362 mmol) u THF (800 mL) dodan je ester koji ima formulu [image] (8 g, 36.2 mmol) u nekoliko porcija na rt. Reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa 30 min., a zatim je ohlađena do rt, pažljivo je ugašena ulijevanjem u ledenu vodu (1 L) i miješana je brzo 1 h. Smjesa je ekstrahirana sa EtOAc, a sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom vodom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani, kako bi se dobio spoj 39A (5.60 g, 86%).
Korak B:
[image]
Suspenziji spojeva 39A (1.0 g, 5.58 mmol) u acetonu (80 mL) na 0°C je dodavan, kap po kap, Jones reagens (1.9 mL). Reakcijska smjesa je miješana na 0°C 1 h, a zatim je pažljivo prekinuta 2-propanolom. Dodana je zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (100 mL) i smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (5x100 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (1x100 mL), vodom (1 x 100 mL) i slanom otopinom (1 x 100 mL), a zatim su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani da bi se dobio spoj 39B (647 mg, 65%). HPLC ret. t. (min): 1.50, MW:177.16, LCMS shM+H]+=178.
Korak C:
[image]
Otopini spoja 39B (600 mg, 3.39 mmol) u THF (80 mL) na 0°C je dodavan fenilmagnezij bromid (3M, 2.94 mL, 8.8 mL), kap po kap, tokom 5 minuta. Nakon miješanja 30 minuta na 0°C reakcijska smjesa je zagrijavana do rt tokom 1 h i ugašena je zasićenom vodenom otopinom amonij klorida. Smjesa je ekstrahirana sa EtOAc, a ekstrakti su osušeni, filtrirani i koncentrirani, da bi se dobio intermedijer, benzil alkohol. Sirovi benzil alkohol je otopljen u acetonu (50 mL) i ohlađen do 0°C. Kap po kap je dodat Jones reagens (1 mL) i reakcijska smjesa je miješana na 0°C 1 h, a zatim je pažljivo ugašena 2-propanolom. Dodana je zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (50 mL) i smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (4 x 50 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (1x50 mL), vodom (1x50 mL) i slanom otopinom (1x50 mL), prije nego što su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani, da bi se dobio spoj 39C (563 mg, 66% tokom 2 koraka). HPLC ret. t. (min): 2.82, MW: 253.26, LCMS shM+H]+=254.
Korak D:
[image]
Keton 39C (152 mg, 0.6 mmol) je stavljen u POCl3 (5 mL) i zagrijan do 100°C tokom 1.75 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do rt, a višak POCl3 je uparen pod vakuumom. Ostatak je otopljen u bezvodnom DCM (10 mL) i dodan, kap po kap, brzo miješanoj zasićenoj vodenoj otopini natrij bikarbonata (50 mL) i DCM (50 mL), na 0°C. Smjesa je miješana 1 h, a zatim je vodena faza ekstrahirana sa DCM (30x50 mL). Organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (1x50 mL), vodom (1x50 mL) i slanom otopinom (1x50 mL), a zatim su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrirane, kako bi se dobio klorid 39D (163 mg, 100%).
Korak E:
Otopini klorida 39D (31.5 mg, 0.116 mmol) u DMF (1 mL) dodan je 3-amino-N-ciklopropil-4-metil-benzamid (spoj 1A) (44 mg, 0.23 mmol) i otopina je zagrijavana do 60°C tokom 3 h. Dodana je voda (5 mL) kako bi se istaložio produkt koji je sakupljen filtracijom, ispran vodom i ostavljen da se osuši na zraku, da bi se dobio primjer 39. HPLC ret. t. (min): 3.34, MW: 425.49, LCMS shM+H]+=426.
Primjeri 40-42
[image]
Spojevi formule (Ih) u kojoj Y i B imaju vrijednosti navedene u tablici datoj ispod pripremljeni su slijedeći iste ili slične postupke, kao što su oni koji su opisani prethodno za primjer 39 koristeći pogodni amin u koraku E.
[image]
Primjer 43
[image]
Korak A:
[image]
Otopini spojeva 39D (60 mg, 0.221 mmol) u DMF (1 mL) je dodana 3-amino-4-metil-benzojeva kiselina (66.8 mg, 0.442 mmol) i otopina je zagrijana do 60°C, tokom 3 h. Dodana je voda (5 mL) kako bi se istaložio produkt koji je sakupljen filtracijom, ispran vodom i ostavljen da se osuši na zraku, da bi se dobio spoj 43A (75 mg, 88%). HPLC ret. t. (min): 3.38, MW: 386.41, LCMS shM+H]+=387.
Korak B:
Otopini kiseline 43A (30 mg, 0.078 mmol) i HATU (44 mg, 0.117 mmol) i DIPEA (17 μL, 0.1 mmol) u DMF (0.5 mL) na rt je dodan 3-amino-izoksazol. Reakcijska smjesa je miješana na rt tokom 1 h i dodana je voda (5 mL) kako bi se istaložio produkt koji je sakupljen filtracijom i pročišćen preparativnom HPLC da bi se dobio primjer 43. HPLC ret. t. (min): 3.39, MW: 452.48, LCMS shM+H]+=453.
Primjer 44
[image]
Korak A:
[image]
Otopini spojeva 39B (160 mg, 0.90 mmol) u THF (10 mL), na 0°C, je dodan 6-metil-2-piridilmagnezij bromid (0.25 M, 14.4 mL, 3.6 mM), kap po kap, tokom 5 minuta. Nakon miješanja 30 minuta na 0°C reakcijska smjesa je zagrijana do rt i miješana tokom 16 h. Dodani su dodatni alikvoti 6-metil-2-piridilmagnezij bromida kako bi se završila konverzija polaznog materijala, a reakcija je prekinuta zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida. Smjesa je ekstrahirana sa EtOAc, a ekstrakti su osušeni, filtrirani i koncentrirani, da bi se dobio crvenkasto smeđi polučvrsti materijal. Ovaj materijal je otopljen u acetonu (10 mL) i ohlađen do 0°C. Kap po kap je dodavan Jones reagens (0.4 mL), a reakcijska smjesa je miješana na 0°C, tokom 1 h, a zatim je pažljivo ugašena 2-propanolom. Dodana je zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (15 mL) i smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (4 x 20 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (1x20 mL), vodom (1x20 mL) i slanom otopinom (1x20 mL), a zatim su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani, da bi se dobio spoj 44A (145 mg, 60% tokom 2 koraka).
Korak B:
[image]
Keton 44A (75 mg, 0.28 mmol) je stavljen u POCl3 (4 mL) i zagrijan do 100°C tokom noći. Reakcijska smjesa je ohlađena do rt, a višak POCl3 je uparen pod vakuumom. Ostatak je otopljen u bezvodanom DCM (10 mL) i dodan je, kap po kap, brzo miješanom zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 mL) i DCM (50 mL) na 0°C. Smjesa je miješana tokom 1 h, a zatim je vodena faza ekstrahirana sa DCM (3x50 mL). Organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (1x50 mL), vodom (1x50 mL) i slanom otopinom (1x50 mL), a zatim su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrirane, kako bi se dobio klorid 44B (64 mg, 79%).
Korak C: Primjer 44
U otopinu spojeva 44B (53 mg, 0.18 mmol) u DMF (0.5 mL) dodan je spoj 1A (84 mg, 0.44 mmol) i otopina je zagrijavana do 60°C tokom 2 h. Dodana je voda (5 mL) kako bi se istaložio produkt koji je sakupljen filtracijom, ispran vodom i ostavljen da se osuši na zraku, da bi se dobio primjer 44 (34.2 mg, 41%). HPLC ret. t. (min): 3.39, MW: 452.48, LCMS shM+H]+=453.
Primjer 45
[image]
Primjer 45 je pripremljen slijedeći isti postupak, kao u primjeru 44, koristeći različiti benzamid u koraku C. HPLC ret. t. (min): 3.22, Mol. tež.: 467.49, LCMS shM+H]+=468.
Primjer 46
[image]
Korak A:
[image]
Otopini klorida, koji ima formulu [image] (10 g, 41.8 mmol) u DMF (60 mL) je dodana 3-amino-4-metil-benzojeva kiselina (6.3 g, 41.8 mmol), na rt. Reakcijska smjesa je miješana tokom 16 h, ulivena u vodu (500 mL) i miješana brzo, tokom 1 h. Čvrsti dijelovi su filtrirani, isprani vodom (500 mL) i osušeni na zraku, da bi se dobio spoj 46A (13.6 g, 92%) kao svjetlo ružičasta krutina. MSshM+H]+=355.
Korak B:
[image]
Otopini spoja 46A (1 g, 2.8 mmol) u DCM (6 mL) dodan je, kap po kap, na -78°C, DIBAL-H (1M, 8.5 mL, 8.5 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 2 h na -78°C zagrijavana je do rt tokom 1.5 h i ugašena zasićenom vodenom otopinom NH4Cl, a zatim je dodana HCl (1 N) da bi se postigao pH do 4, a otopina je ekstrahirana sa EtOAc. Nakon sušenja organskih faza i koncentriranja dobiven je spoj 46B kao ružičasta krutina (874 mg, 100%). HPLC ret. t. (min): 1.74, Mol. tež.: 312.33 i LCMS shM+H]+=313.
Korak C: Primjer 46
Otopini spoja 46B (1.8 g, 5.9 mmol) u DMF (10 mL) dodan je BOP (2.9 g, 615 mmol) i ciklopropilamin (2 mL, 29.8 mmol). Reakcijska smjesa je miješana preko noći na rt, a zatim je ulivena u vodu (60 mL) da bi se istaložio produkt. Čvrsti dijelovi su sakupljeni filtracijom i pročišćeni preparativnom HPLC, da bi se dobio primjer 46 (1.5 g, 74%). HPLC ret. t. (min): 1.64, MW: 351.41, LCMS shM+H]+=352.
Primjer 47
[image]
Otopini primjera 46 (1.5 g, 4.3 mmol) u THF (30 mL) na rt je dodan MnO2 (5.4 g, 64 mmol). Nakon miješanja tokom 40 minuta reakcija je završena. Produkt je sakupljen filtracijom, a talog je ispran acetonitrilom. Po sušenju filtrata i koncentriranju dobiven je primjer 47 kao žutog ulja (1.5 g, kvantitativno). HPLC ret. t. (min): 2.52, Mol. tež: 349.40, LCMS shM+H]+=350.
Primjer 48
[image]
Otopini 2-bromopiridina (54 μL, 0.57 mmol) i TMEDA (85 μL, 0.57 mmol) u THF-u (10 mL) dodavan je, kap po kap, na -78°C, nBuLi (1.6 M, 356 μL, 0.57 mmol). Ovoj otopini je dodan primjer 47 (50 mg, 0.14 mmol). Reakcijska smjesa je miješana tokom 0.5 h, na -78°C, a zatim je zagrijana je do rt i ugašena vodom. Smjesa je ekstrahirana sa EtOAc, a ekstrakti su osušeni, filtrirani i koncentrirani, da bi se dobio sirovi intermedijerni alkohol. Otopini sirovog alkohola u DCM (5 mL) na rt je dodan piridinij klorokromat (24.1 mg, 0.11 mmol). Nakon miješanja 1 h reakcijska smjesa je ugašena vodom (2 mL). Željeni produkt je ekstrahiran sa EtOAc i osušen. Po pročišćavanju preparativnom HPLC, dobiven je primjer 48 kao žuta krutina (24.6 mg, 40%). HPLC ret. t. (min): 2.95, MW: 426.48, LCMS shM+H]+=427.
Primjeri 49-68
Spojevi strukture
[image]
pripremljeni su u skladu sa postupkom, opisanim za primjer 3, koristeći pogodan amin umesto n-butilamina.
[image] [image]
Primjer 69
[image]
Korak 1, Intermedijer A:
[image]
Otopini 3-fluoropiridina (5.0 g) na rt, u diklorometanu (25 mL) i 30% vodenom vodik peroksidu (10 mL) dodan je metiltrioksorenij (25 mg), a nastala smjesa je miješana preko noći. Dodan je manganov oksid (25 mg), a otopina je miješana na rt tokom dodatnog sata. Dodan je natrij klorid kako bi se zasitio vodeni dio, a slojevi su odvojeni. Vodeni dio je ekstrahiran dodatnim diklorometanom (3 x 100 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu, da bi se dobilo svijetlo žuto ulje, koje očvrsne stajanjem, kako bi se dobio produkt A kao svijetlo žuta krutina (4.92 g, 84%). HPLC Ret. vrijeme: 0.30 min.
Korak 2, Intermedijer B:
[image]
Otopini intermedijera A (2.85 g, 25.2 mmol) u diklorometanu (25 mL) na rt je dodan trimetilsililcijanid (10.0 mL, 75.6 mmol) i smjesa je podvrgnuta refluksu tokom 10 h. Nakon hlađenja do rt dodana je zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (30 mL), a nastala smjesa je ekstrahirana diklorometanom (3 x 150 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu, kako bi se dobilo svijetlo smeđe ulje (4.60 g) kao sirovi produkt. Ovaj materijal je pročišćen flash kromatografijom na koloni silikagela uz eluiranje smjesom 30% etil acetata u heksanu da bi se dobilo svijetlo žućkastosmeđe ulje koje očvrsne stajanjem kako bi se dobio produkt B kao svijetlo žuta krutina (2.48 g, 84). HPLC Ret. vrijeme: 1.03 min.
Korak 3, Intermedijer C:
[image]
Intermedijeru B (1.40 g) u etanolu (50 ml) su redom dodavani 10% paladij na ugljiku (500 mg) i koncentrirani vodik klorid (2.9 ml), a nastala smjesa je mućkana pod vodikom (40 psi) tokom 20 h. Otopina je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentriran u vakuumu da bi se dobilo 1.80 g produkta C kao bijela krutina. HPLC Ret. vrijeme: 0.19 min.
Korak 4, Naslovni spoj:
Smjesa intermedijera D (40 mg, 0.11 mmol), EDAC-a (25 mg, 0.13 mmol) i HOBt (16 mg, 0.12 mmol) u 0.3 mL bezvodnog DMF je miješana na rt tokom 2 h, a zatim su naizmjenično dodavani amin hidroklorid C (0.13 mmol) i Hunigova baza (38 μL, 0.22 mmol). Nakon miješanja preko noći, na rt, sirova reakcijska smjesa je podvrgnuta pročišćavanju preparativnom HPLC reverzne faze kako bi se dobio naslovni spoj.
Primjeri 70 i 71
[image]
Primjeri 70 i 71 su pripremljeni na isti način, kao što je opisan za primjere 23-24.
[image]
Primjer 72
[image]
Korak 1, Intermedijer F:
[image]
Intermedijeru E (10.0 g, 45.2 mmol) u POCl3 (30 mL) na rt pod argonom je polako dodavan bezvodni DMF (7.0 mL, 90.4 mmol), a nastala smjesa je zagrijavana na 95°C tokom 15 sati. Nakon hlađenja do rt, sadržaji su polagano uliveni u dobro izmiješanu smjesu od 1L zasićene vodene otopine natrij bikarbonata i 200 mL izlomljenog leda. Nakon što je heterogena žitka masa ostavljena da se miješa na rt tokom 2.5 h nastala smjesa je sakupljena vakuum filtracijom, a čvrsta masa je isprana sa dvije količine od 150 mL vode, a zatim je ostavljena da se djelomično osuši u lijevku. Čvrsta masa je konačno isprana sa dva dijela diklorometana (100 mL svaki), a stvoreni organski filtrat je osušen preko bezvodnog natrij sulfata i koncentriran u vakuumu da bi se dobio produkt F kao žuta krutina (5.35 g, 47%), koja je korištena direktno bez daljeg pročišćavanja. HPLC. Ret. vrijeme: 2.96 min.
Korak 2, Intermedijer G:
[image]
Intermedijer F (3.19 g, 11.9 mmol) i odgovarajući anilin hidroklorid (3.52 g, 15.5 mmol) u 40 mL bezvodnog DMF su miješani na rt, preko noći, a zatim su razrijeđeni sa 200 mL vode i 30 mL zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Nakon miješanja na rt 1 h, nastala čvrsta masa je sakupljena vakuum filtracijom, isprana vodom i osušena u vakuumu, da bi se dobio produkt G kao narandžasta krutina (4.2 g, 84%), koja je korištena direktno, bez daljeg pročišćavanja. HPLC Ret. vrijeme: 2.97 min. MH+=422.1 (m/z).
Korak 3, Naslovni spoj:
Intermedijeru G (0.8 g, 1.90 mmol) u bezvodnom THF (10 mL), na rt, pod argonom, redom su dodavani 1-metilpiperazin (0.24 g, 2.47 mmol) i NaBH(OAc)3 (1.21 g, 5.70 mmol), nakon čega je slijedilo miješanje na rt, tokom 3 sata. Reakcijska smjesa je ugašena dodavanjem 50 mL metanola, zatim je uslijedilo miješanje tokom dodatnih sat vrijemena, na rt, a nakon toga je koncentrirana i raspodijeljena između 50 mL zasićene vodene otopine natrij bikarbonata i 200 ml etil acetata. Izdvojeni su slojevi, a vodeni dio je zasićen natrij kloridom i ekstrahiran dodatnim etil acetatom (4 x 100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrij sulfata i koncentrirani u vakuumu, kako bi se dobio naslovni spoj kao svijetlo žuta krutina (1.02 g, iskorištenje 89%). HPLC Ret. vrijeme: 2.25 min. MH+ (m/z) 506.2.
Primjeri 73-80
Sljedeći spojevi su pripremljeni na isti način kao što je opisan u primjeru 72.
[image] [image]
Primjeri 81-83
Korak 1, Intermedijer H:
[image]
Spoj 4 (0.80 g, 1.67 mmol) u metanolu (10 mL) na rt je dodan 6N vodenoj otopini natrij hidroksida (1.8 mL, 10.8 mmol), a smjesa je podvrgnuta refluksu tokom 20 h. Po hlađenju do rt, u vakuumu je uklonjen metanol, a smjesa je dovedena do pH 6 sa 1N HCl i osušena zamrzavanjem, da bi se dobilo 1.02 g sirovog produkta H kao blijedo žuta krutina, koja sadrži preostali natrij klorid. Ovaj materijal je korišten u narednoj reakciji, bez daljeg pročišćavanja. HPLC Ret vrijeme: 1.65 min. MH+ (m/z) 478.14.
Korak 2, Naslovni spojevi:
Intermedijer H (40 mg, 0.083 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol) i HOBt (16 mg, 0.12 mmol) su miješani na rt tokom 2 sata, a zatim su naizmjenično dodani odgovarajući amin RNH2 (0.13 mmol) i Hunigova baza (38 μL, 0.22 mmol), nakon čega slijedi miješanje preko noći na rt. Nastala smjesa je podvrgnuta preparativnoj HPLC reverzne faze kako bi se dobili naslovni spojevi.
[image]
Primjeri 84-86
Primjeri 84-86 su pripremljeni iz intermedijera H, na sljedeći način:
Intermedijer H (40 mg, 0.083 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol) i HOBt (16 mg, 0.12 mmol) su miješani na rt, tokom 2 sata, a zatim su naizmjenično dodani odgovarajući alkohol ROH (1 mL) i Hunigova baza (38 μL, 0.22 mmol), nakon čega slijedi miješanje preko noći na rt. Nastala smjesa je podvrgnuta preparativnoj HPLC reverzne faze kako bi se dobili naslovni spojevi.
[image]
Primjer 87
[image]
Otopini aldehida [primjer 47] (0.040 g, 0.114 mmol) u DMF-u (1 mL) na rt je dodan 2-klorokinoksalin (0.0188 g, 0.114 mmol), natrij hidrid (0.0054 mg, 0.138 mmol), N,N’-dimetilimadizolij jodid (0.084 mg, 0.038 mmol) i natrijeva sol p-toluensulfinske kiseline (0.008 mg, 0.044 mmol). Nakon miješanja preko noći na rt otopina je zagrijana do 80°C, i dodane su dodatne porcije N,N-dimetilimadizolijum jodida i natrij hidrida. Nakon 1 h, reakcijska smjesa je ohlađena do rt i dodana je voda. Nastali talog je sakupljen i dalje pročišćen preparativnom HPLC reverzne faze kako bi se dobio naslovni spoj (0.003 g). HPLC ret. vrijeme (min): 3.61, Mol. tež.:477.5, LCMSshM+H]=478.
Primjer 88
[image]
Korak A:
[image]
Primjeru 2 (500 mg) je dodan tionil klorid (6 mL), na rt. Nakon miješanja tokom 30 minuta na rt, tionil klorid je uparen pod smanjenim tlakom dajući spoj 88A kao bijela krutina (HCl so, 580 mg).
Korak B:
Otopini kiselinskog klorida 88A (0.020 g, 0.048 mmol) i anizola (0.026 mL, 0.238 mmol) u 1,2-dikloroetanu (1 mL) je dodan, na 0°C, aluminij triklorid (0.0095 g, 0.071 mmol). Nakon 2 sata, na 0°C, otopina je zagrijana do rt i dodan je dodatni aluminij triklorid (0.140 g). Nakon miješanja na rt preko noći reakcija je prekinuta vodom (0.2 mL), a otapalo je upareno. Ostatak je prekristaliziran iz minimalne količine smjese metanol/voda i sakupljen filtracijom kako bi se dobio naslovni spoj (0.0065 g). HPLC ret. t. (min): 3.29, Mol. tež.: 455.5, LCMS shM+H]+=456.
Primjeri 89-96
Sljedeći spojevi su dobiveni na način sličan onome iz primjera 88.
[image] [image]
Primjer 97
[image]
Korak A:
[image]
Smjesa 3-fluoronitrobenzena (10.0 g, 71 mmol), morfolina (27 mL) i DMSO (118 mL) je miješana na 110oC tokom 36 h, a zatim je ohlađena do sobne temperature i izručena u 800 mL vode. Nastala smjesa je miješana u toku 20 min i čvrsta masa je sakupljena vakuumskom filtracijom i osušena u vakuumu kako bi se proizvela 13.6 g (92%) 97A u vidu svijetlo žute krutine). LCMS (M+H+) = 209.1. HPLC ret. vrijeme: 1.48 min.
Korak B:
[image]
U žitku masu spoja 97A (13.6 g, 65 mmol) u metanolu (225. mL) na sobnoj temperaturi su sukcesivno dodani amonij formijat (20.5 g, 326 mmol) i 10% paladij na ugljenu (2.0 g) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 48 h. Nastala smjesa je filtrirana kroz sloj celita i bistri filtrat je koncentriran u vakuumu i dobiveni ostatak je raspodjeljen između vode (50 mL) i etil acetata (150 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni dio je ekstrahiran dodatnim etil acetatom (2x50 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom otopinom (50 mL), osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobilo 10.8 g (93%) spoja 97B u vidu žutosmeđe krutine. LCMS (M+H+) = 179.2.
Korak C:
[image]
U žitku masu od 2.0 g (4.2 mmol) spoja
[image]
(97C*) (sintetiziran kako je opisano u WO 02/40486) u 12 mL bezvodnog metanola je dodano 18 mL 4N otopine bezvodne klorovodične kiseline u dioksanu na sobnoj temperaturi. Dobivena bistra otopina je miješana na sobnoj temperaturi u toku 16 h i reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu. Dobiveno ulje je otopljeno u 16 mL 1.5N vodene otopine kalij hidroksida i zagrijano je na 50oC tokom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razrijeđena sa 50 mL vode i dodavana je 10% vodena klorovodonična kiselina sve dok pH nije bio otprilike 3 ili 4. Dobiveni istaloženi produkt je sakupljen vakuumskom filtracijom i ispran je sa 50 mL vode i osušen u vakuumu kako bi se dobilo 1.47 g (99%) spojeva 97C u vidu bijele krutine. Analitički uzorak spojeva 97C je pripremljen prekristalizacijom iz 10% vodene otopine acetonitrila. 1H NMR (CD3OD): δ 8.21 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.40 (q, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (M+H+) = 354.2. HPLC: 2.24 min.
Korak D: Naslovni spoj
Smjesa spojeva 97C (40 mg, 0.11 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol), diizopropilamina (20 �L, 0.11 mmol) i spojeva 97B (39 mg, 0.22 mmol) u 0.3 mL N-metilpirolidinona je grijana na 80oC tokom 16 h i reakcijska smjesa je pročišćena reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobilo 41 mg (74%) naslovlnog spoja u vidu svijetlo žutosmeđe krutine. 1H NMR (CD3ODw/TFA): δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). LCMS (M+H+) = 497.5. HPLC ret. vrijeme: 3.30 min.
Primjer 98
[image]
Naslovni spoj je proizveden kao što je opisano za pripremu primjera 97 zamjenjujući 97C* u koraku C spojem primjera 70 u WO 02/40486. LCMS (M+H+) = 590.2. HPLC ret. vrijeme: 3.26 min.
Primjer 99
[image]
Naslovni spoj je proizveden kao što je opisano za pripremu primjera 97 zamjenjujući 97C* u koraku C spojem primjera 70 u WO 02/40486 i zamjenjujući 97B sa 4-aminopiridinom u koraku D. LCMS (M+H+) = 506.4. HPLC ret. vrijeme: 2.95 min.
Primjer 100
[image]
Naslovni spoj je proizveden kao što je opisano za pripremu primjera 97 zamjenjujući 97C* u koraku C spojem primjera 70 u WO 02/40486 i zamjenjujući 97B sa 2-aminopiridinom u koraku D. LCMS (M+H+) = 590.2. HPLC ret. vrijeme: 3.01 min.
Primjeri 101-104
Sljedeći spojevi su proizvedeni na sličan način kako je opisano za primjer 100.
[image]
Primjer 105
[image]
Korak A:
[image]
Otopini 3-nitro-4-metil benzoil klorida (215 mg, 1.08 mmol) i N-tolil-3-terc-butil-5-aminopirazol hidroklorida (287 mg, 1.08 mmol) u diklorometanu (5 mL) je dodan DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol), a reakcijska smjesa je miješana tokom 2 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana do ulja, koje je otopljeno u EtOAc (50 mL) i isprana uzastopno vodenim NaHCO3, vodom, 1N HCl, vodom i slanom otopinom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentriran do ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na koloni (10%, a zatim 30% EtOAc/heksan), kako bi se dobio nitro amid (420 mg, 99%).
Gornje krutine su otopljene u EtOH (156 mL) i dodan je 5% Pd-C (vlažan, 10035 mg), smjesa je evakuirana i ponovno napunjena pod mjehurom vodika. Reakcijska smjesa je miješana 32 h, filtrirana i koncentrirana do bijele krutine koja je korištena bez daljeg pročišćavanja (403 mg, 99%), LRMS 363.6 (M+H).
Korak B. Naslovni spoj
Naslovni spoj je pripremljen iz intermedijera dobivenog u koraku A slijedeći postupak opisan za primjer 1 i 2.
Primjer 106
[image]
Korak A:
[image]
Smjesa 3,5-difluoronitrobenzena (4.1 g, 26 mmol) i morfolina (11 mL) je zagrijavana do 100°C tokom 16 h, a zatim je ohlađena do rt preko noći. Nastala čvrsta masa je sakupljena vakuumskom filtracijom i otopljena u metilen kloridu (250 mL), a otopina je uzastopno isprana 1N vodenim HCl (2 x 100 mL) i slanom otopinom (100 mL), a zatim je osušen preko bezvodnog natrij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu, kako bi se dobilo 4.0 g (69%) spoja 106A kao žuta krutina. LCMS (M+H+)=227.2. HPLC Ret. vrijeme: 2.85 min.
Korak B:
[image]
Smjesa spojeva 106A (4.0 g, 18 mmol) i 10% paladija na ugljenu (0.4 g) u 150 mL etanola je miješana pod atmosferom vodika na rt tokom 16 h. Stvorena smjesa je filtrirana preko podloge od celita, a filtrat je koncentriran u vakuumu kako bi se proizvelo 3.4 g (96%) spojeva 106B kao bjelkasta krutina. LCMS (M+H+)=197.1. HPLC Ret. vrijeme: 0.92 min.
Korak C: Naslovni spoj
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97 zamjenjujući spoj 97B spojem 106B u koraku D. LCMS (M+H+)=532.0. HPLC Ret. vrijeme: 3.04 min.
Primjer 107
[image]
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97 zamjenjujući spoj 97C* u koraku C spojem iz primjera 70 u WO 02/40486 i zamjenjujući spoj 97B spojem 106B u koraku D. LCMS (M+H+)=608.5. HPLC Ret. vrijeme: 3.52 min.
Primjer 108
[image]
Korak A:
[image]
Smjesa 3-fluoronitrobenzena (1.0 g, 7.1 mmol) i 1-metilpiperizina (5 mL) je zagrijavana do 130°C 3 dana. Nakon hlađenja do rt smjesa je razrijeđena vodom (100 mL) i ekstrahirana etil acetatom (4 x 40 mL). Koncentriranjem sjedinjenih ekstrakata dobiveno je tamno crveno ulje koje je otopljeno u diklorometanu (75 mL) i isprano 1N vodenom otopinom HCl (3 x 25 mL). Sjedinjeni kiseli vodeni ekstrakti su neutralizirani do pH ~ 7 dodavanjem 3N vodene otopine kalij hidroksida i ekstrahirani su diklorometanom (3 x 40 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom otopinom (40 mL), osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu da bi se dobili 0.92 g (59%) spojevi 108A kao tamno smeđe ulje. LCMS (M+H+)=222.1. HPLC Ret. vrijeme: 0.97 min.
Korak B:
[image]
Spoj 108B je pripremljen kao što je opisano za izradu spojeva 106B. LCMS (M+H+)=192.3. HPLC Ret. vrijeme: 0.17 min.
Korak C: Naslovni spoj
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97, zamjenjujući spoj 97B spojem 108B, u koraku D. LCMS (M+H+)=527.3. HPLC Ret. vrijeme: 2.14 min.
Primjer 109
[image]
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97. LCMS (M+H+)=571.4. HPLC Ret. vrijeme: 2.22 min.
Primjer 110
[image]
Korak A:
[image]
Smjesa 3-fluoronitrobenzena (1.0 g, 7.1 mmol), pirazola (0.58 g, 8.5 mmol) i cezij karbonata (2.8 g, 8.5 mmol) u 4 mL N-metilpirolidinona je zagrijana do 100°C, tokom 17 h. Nakon hlađenja do rt, smjesa je razrijeđena vodom (75 mL) i ekstrahirana etil acetatom (3 x 75 mL), a sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom otopinom (20 mL), osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu, kako bi se dobilo 1.7 g (71%) spoja 110A kao tamno crvenog ulja. LCMS (M+H+)=190.1. HPLC Ret. vrijeme: 2.42 min.
Korak B:
[image]
Smjesa spojeva 110A (0.95 g, 5.0 mmol) i 10% paladija na ugljenu (0.27 g) u 10 mL etil acetata je miješana na rt, pod atmosferom vodika, 17 h. Nastala smjesa je filtrirana kroz podlogu od celita, a stvoreni filtrat je koncentriran u vakuumu da se dobije 0.73 g (91%) spoja 110B kao blijedo žutog ulja. LCMS (M+H+)=160.1. HPLC Ret. vrijeme: 0.74 min.
Korak C: Naslovni spoj
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97, zamjenjujući spoj 97B spojem 110B u koraku D. LCMS (M+H+)=495.3. HPLC Ret. vrijeme: 2.91 min.
Primjer 111
[image]
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97. LCMS (M+H+)=539.3. HPLC Ret. vrijeme: 2.97 min.
Primjer 112
[image]
Korak A:
[image]
Smjesa 3-bromonitrobenzena (1.0 g, 5.0 mmol), imidazola (0.51 g, 7.5 mmol), 1,10-fenantrolina (0.89 g, 5.0 mmol), dibenzilidenacetona (0.06 g, 0.25 mmol), cezij karbonata (1.8 g, 5.5 mmol) i bakar(II) triflat benzen adukta (0.12 g, 0.25 mmol) u 1 mL ksilena je zagrijana do 120°C, tokom 36 h. Nakon hlađenja do rt, smjesa je razrijeđena diklorometanom (100 mL) i isprana zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (2 x 50 mL) i 1N vodenom otopinom HCl (2 x 75 mL). Sjedinjeni kiseli vodeni dijelovi su neutralizirani do pH~7 dodavanjem 3N vodene otopine KOH, a zatim su ekstrahirani diklorometanom (3 x 40 mL). Organski ekstrakti su isprani slanom otopinom (30 mL), osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobili 0.55 g (58%) spojevi 112A kao tamno crvene polukrutine. LCMS (M+H+)=190.1. HPLC Ret. vrijeme: 0.44 min.
Korak B:
[image]
Smjesa spojeva 112A (0.55 g, 2.9 mmol) i 10% paladija na ugljenu (0.15 g) u 15 mL metanola je miješana na rt, pod atmosferom vodika, tokom 17 h. Nastala smjesa je filtrirana kroz podlogu od celita, a stvoreni filtrat je koncentriran u vakuumu, kako bi se proizvelo 0.36 g (77%) spoja 112B kao blijedo žuta krutina. LCMS (M+H+)=160.1. HPLC Ret. vrijeme: 0.19 min.
Korak C: Naslovni spoj
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97 zamjenjujući spoj 97B spojem 112B u koraku D. LCMS (M+H+)=495.2. HPLC Ret. vrijeme: 2.12 min.
Primjer 113
[image]
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97. LCMS (M+H+)=539.3. HPLC Ret. vrijeme: 2.32 min.
Primjer 114
[image]
Korak A:
[image]
Smjesi 3-bromonitrobenzena (1.0 g, 5.0 mmol), 2-pirolidinona (0.50 g, 5.9 mmol), kalij karbonata (1.37 g, 9.9 mmol) i trans-1,2-cikloheksandiamina (0.06 mL, 0.50 mmol) su uzastopno dodavani 2.5 mL bezvodnog 1,4-dioksana i bakar(I) jodid (94 mg, 0.50 mmol), a sadržaji su zagrijavani do 110°C tokom 24 h. Nakon hlađenja do rt, smjesa je raspodjeljena između vode (50 mL) i etil acetata (75 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran dodatnim etil acetatom (2 x 50 mL), a sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom otopinom (30 mL), osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu, kako bi se dobio sirovi produkt kao tamno smeđa krutina. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu, koristeći gradijent eluaciju od 70% etil acetata u heksanima do 100% etil acetata, dobiveno je 0.68 g (68%) spojeva 114A kao blijedo žuta krutina, nakon koncentriranja u vakuumu. LCMS (M+H+)=208.1. HPLC Ret. vrijeme: 2.11 min.
Korak B:
[image]
Smjesa spojeva 114A (0.68 g, 3.3 mmol) i 10% paladija na ugljenu (0.35 g) u 10 mL metanola je miješana na rt, pod atmosferom vodika, tokom 17 h. Nastala smjesa je filtrirana kroz podlogu od celita, a stvoreni filtrat je koncentriran u vakuumu kako bi se dobio 0.55 g (95%) spoj 114B kao bijelkasta krutina. LCMS (M+H+)=177.1. HPLC Ret. vrijeme: 0.34 min.
Korak C: Naslovni spoj
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97 zamjenjujući spoj 97B spojem 114B u koraku D. LCMS (M+H+)=512.2. HPLC Ret. vrijeme: 2.68 min.
Primjer 115
[image]
Naslovni spoj je pripremljen kao što je opisano za izradu primjera 97. LCMS (M+H+)=556.3. HPLC Ret. vrijeme: 2.77 min.
Primjer 116
[image]
Korak A:
[image]
Otopini 4-metil-3-nitroanilina (3.93 g, 25.8 mmol) u 200 mL diklorometana na rt, pod argonom, je dodan 2-kloropiridin-4-karbonil klorid (5.00 g, 28.4 mmol), a zatim putem šprice trietilamin (8.0 mL, 56.7 mmol), a nastala smjesa je miješana 2 h. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, ostatak je trituriran sa 20 mL diklorometana, a krutina je sakupljena filtracijom kako bi se dobio 7.50 g (99.6%) spoj 116A kao žuta krutina. HPLC Ret. vrijeme: 3.13 min. MH+ (m/z) 292.3.
Korak B:
[image]
Spoju 116A (7.50 g) je dodano 50 ml morfolina, smjesa je zagrijavana do 100°C pod argonom 20 h, a zatim je ohlađena do rt i polagano ulivena u smjesu leda i vode (600 mL), uz miješanje. Ova smjesa je miješana na rt, tokom 15 minuta, a nastala čvrsta masa je sakupljena filtracijom i osušena u vakuumu, da bi se dobio 5.50 g (62.5%) spoj 116B kao svijetlo žuta krutina. HPLC Ret. vrijeme: 2.39 min. MH+ (m/z) 343.4.
Korak C:
[image]
Spoju 116B (1.50 g) u apsolutnom etanolu (100 mL) je dodan 10% paladij na ugljiku (200 mg), a smjesa je mućkana pod vodikom (30 psi) tokom 6 h. Otopina je filtrirana kroz podlogu od celita, a otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi se dobio 1.33 g spoj 116C kao svijetlo žuta krutina. HPLC Ret. vrijeme: 0.94 min. MH+ (m/z) 313.3.
Korak D:
[image]
Spoj 116C (0.20 g, .58 mmol) i 4-kloro-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilat (0.14 g, 0.58 mmol) u bezvodnom DMF su miješani na rt, tokom 20 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena ledenohladnom vodom i zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, a nastala istaložena krutina je sakupljena i isprana vodom da bi se dobio 0.30 g spoj 116D kao svijetlo žuta krutina. HPLC Ret. vrijeme: 2.96 min. MH+ (m/z) 516.2.
Korak E:
[image]
Spoj 116D (0.30 g, 0.58 mmol) u 3 mL 1N natrij hidroksida i 2 mL metanola je zagrijano na 60°C, tokom 4 h. Metanol je uklonjen u vakuumu, a vodena smjesa je zakiseljena sa 1N vodenom HCl, do pH ~ 2. Nastala čvrsta masa je sakupljena i isprana vodom, kako bi se dobio 0.24 g spoj 116E kao blijedo žuta krutina. HPLC Ret. vrijeme: 2.26 min. MH+ (m/z) 488.2.
Korak F:
[image]
Naslovni spoj
Spoj 116E (40 mg, 0.082 mmol), EDAC (19 mg, 0.098 mmol), HOBt (13 mg, 0.098 mmol) i Hunigova baza (43 μL, 0.25 mmol) su miješani na rt 0.5 h, dodan je etilamin hidroklorid (13 mg, 0.16 mmol), a nakon toga je uslijedilo miješanje preko noći. Sirova reakcijska smjesa je pročišćena preparativnom HPLC reverzne faze da bi se dobilo 28 mg spoja iz naslova kao bijela krutina. HPLC Ret. vrijeme: 2.12 min. MH+ (m/z) 515.1.
Primjer 117
[image]
Naslovni spoj je pripremljen iz spojeva 116E kao što je opisano u koraku F za izradu primjera 116. HPLC Ret. vrijeme: 2.82 min. MH+ (m/z) 591.2.
Primjer 118
[image]
Naslovni spoj je proizveden od 116E kao što je opisano u koraku F za izradu primjera 116. HPLC ret. vrijeme: 1.82 min. MH+ (m/z) 592.2.
Primjer 119
[image]
Korak A:
[image]
(119A)
3-fluorbenzonitril (10.0 g, 82.6 mmol) i morfolin (40 mL, 0.45 mmol) u DMSO (70 mL) su grijani na 100oC u toku 3 dana. Smjesa je ohlađena do rt i ulivena u 500 mL hladne vode. Nastala krutina je sakupljena filtracijom kako bi se dobilo 9.52 g spoja 119A u vidu ružičaste krutine. HPLC ret. vrijeme: 2.30 min. MH+ (m/z) 189.2.
Korak B:
[image]
(119B)
Smjesa spoja 119A (9.50 g) u 6N vodenoj otopini sumporne kiseline (80 mL) je podvrgnuta refluksu tokom 20 h. Poslije hlađenja do 0oC smjesa je dovedena na pH 2 polaganim dodavanjem vodene otopine natrij hidroksida (50% tež/tež). Nakon miješanja 15 minuta dobivena krutina je sakupljena filtracijom i isprana vodom, zatim triturirana etil acetatom (600 mL). Vodeni filtrat je ekstrahiran dodatnim etil acetatom (450 mL) i sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobilo 9.50 g spoja 119B u vidu svijetlo ružičaste krutine. HPLC ret. vrijeme: 1.94 min. MH+ (m/z) 208.1.
Korak C:
[image]
(119C)
Spoju 119B (10.3 g, 50.0 mmol) u bezvodnom diklormetanu (300 mL) na rt, polako je dodan oksalil klorid (5.2 mL, 60.0 mmol), a zatim 1 kap bezvodnog DMF. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 h i otapalo je uklonjeno u vakuumu da se dobije ulje koje je otopljeno u bezvodnom diklormetanu (200 mL). U ovu otopinu je dodan 4-metil-3-nitroanilin (50 mmol), a zatim polaganim dodavanjem trietilamin (20 mL, 140 mmol) i smjesa je miješana na rt preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom (400 mL) i isprana vodom (150 mL x 2), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (150 mL x 2), zatim osušena preko bezvodnog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio sirovi produkt koji je prekristaliziran iz etilacetata kako bi se dobilo 9.57 g (56%) spoja 119C u vidu žute krutine. HPLC ret. vrijeme: 3.07 min. MH+ (m/z) 342.1.
Korak D:
[image]
(119D)
Spoj 119D je priređen kao što je opisano za spoj 116C.
Korak E:
[image]
(119E)
119E je priređen iz 4-klor-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilata, kao što je opisano za 116D, zamjenjujući spoj 116C spojem 119D. HPLC ret. vrijeme: 3.39 min. MH+ (m/z) 515.1.
Korak F:
[image]
(119F)
119F je priređen iz 119E kao što je opisano za 116E. HPLC ret. vrijeme: 2.78 min. MH+ (m/z) 487.2.
Korak G: Naslovni spoj
Naslovni spoj je priređen iz 119F kao što je opisano u koraku F za izradu primjera 116. HPLC ret. vrijeme: 2.68 min. MH+ (m/z) 514.1.
Primjeri 120-123
Primjeri 120-123 su priređeni kao što je opisano za primjer 119.
[image]
Primjer 124
[image]
Korak A:
[image]
(124A)
Spoj 124A je pripremljen od 4-metil-3-nitroanilina korištenjem istog postupka koji je korišten za spoj 114A, zamjenjujući 2-klorpiridin-4-karbonil klorid 3,5-difluorbenzoil kloridom.
Korak B:
[image]
(124B)
Spoj 124A (12.2 g) u 80 mL morfolina je podvrgnut refluksu pod argonom u toku 3 dana. Dobivena smjesa je ohlađena do rt i ulivena u smjesu leda i vode (1000 mL) uz miješanje. Smjesa je miješana na rt tokom 15 min i nastala krutina je sakupljena filtracijom i osušena u vakuumu da se dobije 14.6 g 124B u vidu svijetlo žute krutine. HPLC ret. vrijeme: 3.35min. MH+ (m/z) 360.1.
Korak C:
[image]
(124C)
Spoj 124C je pripremljen iz putem hidrogenacije upotrebom Pd/C katalizatora i vodika.
Korak D:
[image]
(124D)
124D je priređen iz 4-klor-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilata kao što je opisano za 116D, zamjenjujući spoj 119D za 124C. HPLC ret. vrijeme: 3.59 min. MH+ (m/z) 533.3.
Korak E:
[image]
(124E)
124E je pripremljen iz 124D kao što je opisano za 116E. HPLC ret. vrijeme: 3.06 min. MH+ (m/z) 505.0.
Korak F: Naslovni spoj
Naslovni spoj je priređen iz 124E kao što je opisano u koraku F za izradu primjera 116. HPLC ret. vrijeme: 2.93 min. MH+ (m/z) 532.1.
Primjeri 125-147
Primjeri 125-147 su priređeni kao što je opisano za primjer 124.
[image] [image] [image] [image]
Primjer 148
[image]
Korak A:
[image]
(148A)
148A je priređen iz 4-klor-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilata kao što je opisano za 116D, zamjenjujući spoj 119D sa 2-metil-5-nitroanilinom. HPLC ret. vrijeme: 3.55 min. MH+ (m/z) 356.3.
Korak B:
[image]
(148B)
148B je pripremljen iz 148A kao što je opisano za 116E. HPLC ret. vrijeme: 2.89 min. MH+ (m/z) 328.1.
Korak C:
[image]
(148C)
Spoj 148C je priređen iz 148B kao što je opisano u koraku F za izradu primjera 116, zamjenom etilamin hidroklorida sa (S)-(α)-(-)-metilbenzilaminom. HPLC Ret. vrijeme: 3.32 min. MH+ (m/z) 431.2.
Korak D:
[image]
(148D)
Spoj 148D je priređen hidrogenacijom upotrebom Pd/C katalizatora i vodika. HPLC Ret. vrijeme: 2.37 min. MH+ (m/z) 401.3.
Korak E: Naslovni spoj
Otopini 148D (30 mg, 0.075 mmol) u bezvodnom DMF-u (0.3 mL) na sobnoj temperaturi su jedan za drugim dodani trietilamin (0.14 mmol) i 2-metil benzoil klorid (0.11 mmol) i nastala smjesa je miješana preko noći. Sirova reakcijska smjesa je podvrgnuta pročišćavanju preparativnom HPLC reverzne faze da se dobije naslovni spoj. HPLC Ret. vrijeme: 3.37 min. MH+ (m/z) 519.2.
Primjeri 149-206
Sljedeći spojevi su priređeni kako je opisano za pripremu primjera 148, zamjenjujući (S)-(α)-(-)-metilbenzilamin u koraku C s odgovarajućim aminom i zamenjujući 2-metil benzoil klorid u koraku E s odgovarajućim kiselim kloridom.
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Primjer 207
[image]
Korak A
[image]
Suspenzija klorpirolotriazina (2.03 g, 8.47 mmol) i 3-nitro-5-metil anilina (1.41 g, 9.3 mmol) u DMF-u (25 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Voda (125 mL) je dodavana tokom 30 minuta i otopina mješana u toku 1 h za koje vrijeme je pH podešen do neutralnog zas. vod. Otopinom NaHCO3. krutine su filtrirane, isprane vodom i osušene kako bi se dobio spoj A (2.589 g, 85% iskorištenje) u vidu krutine blijedo žutosmeđe boje.
Korak B:
[image]
Otopini spoja A (825 mg, 2.32 mmol) u THF-u (2 mL) i MeOH (1 mL) je dodan 1N NaOH (6 mL) i reakcija je zagrijana na 60oC tokom 24 h. Reakcijska smjesa je ohlađena, koncentrirana kako bi se uklonila organska otapala i pH je podešen do neutralnog sa 1N HCl. Krutine su filtrirane, isprane vodom i osušene da bi se dobio spoj B. LCMS (M+H+) = 328.1. HPLC (Uvjeti A): 3.40 min.
Korak C:
[image]
Otopina spoja B (2.32 mmol), EDCl (489 mg, 2.55 mmol) i HOBt (345 mg, 2.55 mmol) u DMF-u (6 mL) je miješana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, a zatim je dodan n-propil amin (0.38 ml, 6.4 mmol). Reakcija je miješana 4 h i dodana je voda da bi se istaložio produkt. Krutine su filtrirane i pročišćene putem kromatografije na koloni silicijevog dioksida (33% etil acetat/heksani) kako bi se dobio spoj C (0.79 g, 93% iskorištenje) u vidu bijele krutine. 1H NMR (CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br m, 1H), 3.34 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H+)=369.3. HPLC (Uvjeti A): 3.42 min.
Korak D:
[image]
Otopina spoja C (794 mg, 2.16 mmol) i 10% Pd/C (250 mg, vlažan) u MeOH (20 mL) je tri puta oslobođena plina i ponovo punjena vodikom i miješana je tokom 2 h. Otopina je filtrirana i koncentrirana kako bi se dobio spoj D (691 mg, 95% iskorištenje). 1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.86 (br m, 1H), 3.43 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H+)=339.2. HPLC (Uvjeti A): 2.39 min.
Korak E: Naslovni spoj
U suspenziju od 2.5 g (7.4 mmol) spoja D u 50 mL CH2Cl2 dodano je 1.42 �L DIPEA na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0oC i dodan je etilklorformijat (0.77 mL). Reakcija je miješana tokom 2 h na sobnoj temperaturi i zatim ugašena MeOH. Otapala su uklonjena i produkt istaložen vodom (40 mL). Produkt je sakupljen vakuumskom filtracijom i ispran vodom (2x), a onda otopljen u vrućem MeOH, obezbojen ugljenom i prekristaliziran iz EtOH da bi se dobilo 2.10 g (70%) naslovnog spoja u vidu čistog produkta.
Primjeri 208-233
Spojevi koji imaju formulu prikazanu dolje gdje W i Ba imaju značenja nabrojana u tablici danoj dolje, proizvedena su prema istom postupku opisanom za primjer 1 upotrebom odgovarajučeg kiselog klorida, klorformijata ili izocijanata.
[image]
[image] [image]
Primjer 234
[image]
Korak A:
[image]
p-tolil octena kiselina (0.6 g, 4.1 mmol) je dodana u H2SO4 (5.5 mL) uz hlađenje u ledenoj kupelji. Polako je dodan NaNO3 (0.35 g, 4.1 mmol) i smjesa je miješana na 0-5oC tokom 8 h. Otopina je pažljivo izlivena na led, krutine su odfiltrirane i isprane vodom kako bi se dobila 3-nitro p-toliloctena kiselina (0.59 g, 74%).
Sirova krutina (160 mg) je hidrogenizirana pod mjehurom H2 u MeOH (15 mL), u prisustvu 10%Pd-C na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Filtracijom se proizvela 3-amino p-toliloctena kiselina u vidu žute krutine (131 mg, 97%).
Korak B:
[image]
3-amino toliloctena kiselina (131 mg, 0.8 mmol) i 1B (220 mg, 0.92 mmol) su miješani tokom 18 h u DMF-u (2 mL). Dodana je voda da bi se istaložio produkt i pH je podešen na 6 vodenom otopinom NaHCO3. Krutine su filtrirane, isprane vodom i osušene da bi se dobio gornji ester (62%).
Korak C: Naslovni spoj
U gornju kiselinu (86 mg, 0.23 mmol) u DMF-u (2 mL) su dodani EDC (49 mg, 0.26 mmol) i HOBt (35 mg, 0.26 mmol). Smjesa je miješana 1 h, a zatim je dodan metilamin (0.25 mL, 2M u THF-u). Reakcija je miješana 18 h, a onda je dodana voda (12 mL). Krutine su otfiltrirane kako bi se dobio naslovni spoj (75 mg, 84%). (M+H)+: 395.2, HPLC ret. vrijeme: 2.85 min.
Primjeri 235 i 236
[image]
Primjeri 235 i 236 su priređeni iz primjera 234 prema postupku opisanom u primjeru 2 i 3.
[image]
Primjer 237
[image]
Korak A:
[image]
Spoj 1B je hidroliziran prema standardnim postupcima za saponifikaciju i povezan s n-propilaminom primjenom EDC/HOBt postupka kako bi se napravio C-6 n-propilamido oksopirolotriazin. Otopina ovog spoja (1.65 g, 7 mmol) u toluenu (50 mL) je dodana u POCl3 (0.8 mL, 8.45 mmol) i DIPEA (1 mL, 5.6 mmol) i otopina je zagrijavana uz refluks 10 h. Reakcijska smjesa je ohlađena i ulivena u ledeno hladnu vodenu otopinu NaHCO3. Otopina je ekstrahirana sa EtOAc (3x), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana da bi se dobio klorid u vidu žute krutine (1.65 g, 93%) koja je korištena bez daljeg pročišćavanja.
Korak B:
[image]
Otopina 3-nitro-4-metil benzamida (402 mg, 2.2 mmol) u dikloretanu (15 mL) je dodana u anhidrid propionske kiseline (2.45 mmol) i DMAP (381 mg, 3.1 mmol) i reakcijska smjesa je zagrijana na 55oC. Dodano je još anhidrida propionske kiseline (2.45 mmol) i DMAP (1.4 eq.) i reakcijska temperatura je porasla na 85oC u toku 2 h. Reakcijska posuda je ohlađena i sadržaj uliven u CH2Cl2 (50 mL) i vodu (25 mL). Organski sloj je ispran sa 1N HCl i slanom otopinom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentriran u vakuumu do ulja, koje je pročišćeno putem kromatografije na koloni (15% zatim 30% EtOAc/heksan) da bi se dobio nitro imid (333 mg, 63%).
Gornji spoj (152 mg, 0.6 mmol) je otopljen u EtOH (6 mL) i dodan je 5% Pd-C (vlažan, 35 mg) i izvađen i ponovo dodan pod mjehurom vodika. Reakcijska smjesa je miješana tokom 2 h, filtrirana i koncentrirana do bijele krutine, koja je upotrebljena bez prethodnog pročišćavanja (132 mg, 99%).
Gornji anilin (20 mg) i klorid (20 mg) su sjedinjeni u DMF-u (0.25 mL) i miješani u toku 18 h. Otopini je dokapana voda (1 mL) i neutralizirana je razrijeđenom vod. Otopinom NaHCO3. Krutine su brzo miješane tokom 2 h i zatim filtrirane i isprane vodom da bi se dobilo 33.6 mg, 98% iskorištenje.
Primjer 238
[image]
Korak A:
[image]
3-nitro-4-metil benzamid (0.2 g, 1.1 mmol) je suspendiran u dikloretanu (6 mL) i dodan je oksalil klorid (0.12 mL, 1.3 mmol) na 0oC. Otopina je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana je 1 h a zatim zagrijana uz refluks tokom 18 h. Reakcijska smjesa je ohlađena, koncentrirana da bi se uklonile isparljive materije i osušena pod vakuumom kako bi se dobio željeni produkt koji je upotrebljen bez prethodnog pročišćavanja.
Korak B:
[image]
Sirovom acil izocijanatu je dodan CH2Cl2 (5 mL) i suh EtOH (1 mL) i reakcija je miješana u toku 1 h. Otapala su uklonjena u vakuumu i krutine filtrirane sa EtOAc i isprane eterom kako bi se dobila bijela krutina (203 mg, 73%). Sirove krutine su otopljene u MeOH (25 mL) i hidrogenizirane pod mjehurom vodika u prisustvu 5% Pd-C u toku 2 h kako bi se dobila bijela krutina nakon filtiranja (174 mg, 97%).
Korak C: Naslovni spoj
Ova krutina iz prethodnog koraka je povezana sa gornjim pirolotriazin kloridom pod standardnim uvjetima kako bi se proizveo naslovni spoj u 55% iskorištenju.
Primjeri 239-267
Primjeri 239-267 su priređeni kako je opisano u primjeru 238 reakcijom acil izocijanata s odgovarajućim aminom.
[image]
[image]
Primjeri 268-284
Korak A:
[image]
Otopini 4-metil-3-nitrobenzil klorida (1.09 g, 5.87 mmol) u DMF-u (10 mL) je dodan ftalimid (0.86 g, 5.87 mmol), Bu4NJ (50 mg) i K2CO3 (0.97 g) i reakcijska smjesa je brzo miješana 4 h. Dokapana je voda (40 mL) i žitka masa je miješana 15 minuta. Krutine su filtrirane i isprane vodom da bi se dobio zaštićeni amin (1.68 g, 97%).
Gornje krutine (0.75 g) su suspendirane u EtOH (25 mL) i dodan je hidrazin (0.39 mL). Reakcijska smjesa je zagrijana na 60oC tokom 8 h i zatim ohlađena. Dodan je MeOH (25 mL) i suspenzija brzo miješana kako bi se razbile krutine. produkt je filtriran i ispran sa MeOH (2x) da bi se dobio produkt (0,38 g, 90%).
Korak B:
[image]
Amin (0.38 g, 2.3 mmol) je otopljen u CH2Cl2 (10 mL), ohlađen do 0oC i dodan je DIPEA (0.44 mL, 2.5 mmol). Dodan je etilklorformijat (0.22 mL, 2.3 mmol) i reakcija je miješana tokom 5 minuta, a zatim slijedi dodavanje MeOH (0.1 mL). Smjesa je koncentrirana do ulja i otopljena u EtOAc (30 mL), a zatim slijedi ispiranje vodom, razblaženom vod. otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentriran do ulja. Pročišćavanje putem kromatografije na koloni (25%EtOAc/heksan) daje nitro produkt (500 mg, 92%).
Gornji produkt je otopljen u EtOH (5 mL) i EtOAc (5 mL) i dodan je 5% Pd-C (vlažan), a zatim je ispražnjen i ponovo napunjen vodikom (3x). Smjesa je miješana tokom 1 h i filtrirana da bi se dobio produkt (177 mg, 99%).
Ovaj amin je zatim povezan i obrađen na sličan način kao što je navedeno u primjeru 1 da bi se proizveli primjeri koji su u tablici danoj dolje.
[image]
[image]
Primjeri 285-290
Sljedeći spojevi su priređeni u skladu sa postupkom izloženim u primjeru 31.
[image]
[image]
Primjeri 291-293
Korak A:
[image]
Otopini 3-nitro-4-metilacetofenona (0.4 g, 2.23 mmol) u EtOH (12 mL) je dodan 5% Pd-C (vla`an, 100 mg). Balon je ispražnjen i ponovo napunjen pod mjehurom vodika (3x). Reakcija je miješana tokom 3 h, filtrirana i koncentrirana da bi se dobio 3-amino-4-metilacetofenon (330 mg, 99%).
Korak B:
3-amino-4-metilacetofenon je zatim povezan s 1B kao u primjeru 1 i obrađen do C-6 amida na istovjetni način kao u primjeru 2 i 3 kako bi se proizveli spojevi nabrojani u tablici ispod.
[image]
[image]
Primjer 294
[image]
Korak A:
[image]
Otopini 3-nitro-4-metilacetofenona (0.1 g, 0.53 mmol) u MeOH (5 mL) je dodan Accufluor i otopina je grijana uz refluks tokom 18 h. Reakcijska smjesa je ohlađena, koncentrirana i suspendirana u CH2Cl2. Otopina je filtrirana i organski filtrati su isprani zas. otopinom NaHCO3 i vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentriran do ulja koje je pročišćeno putem kromatografije na koloni (10% do 25% EtOAc/heksan) da bi se dobio gornji produkt (70 mg, 54%).
Korak B:
Ovaj produkt je reduciran u amin na istovjetni način kao i gornji primjeri da se dobije 60 mg (98%) što je direktno povezano s intermedijerom dobijenim u koraku A u izradi primjera 237 da bi se dobilo 73 mg sirovog ketala koji je tretiran sa 3N HCl (0.1 mL) u acetonu (3 mL) tokom 2 dana. Reakcija je neutralizirana zas. vod. NaHCO3 i razrijeđena vodom (3 mL). Krutine su filtrirane da bi se dobilo 55.3 mg naslovnog spoja.
Primjer 295
[image]
Korak A:
[image]
Otopini 3-nitro-4-metilbenzoil klorida (1.6 g) u THF-u (50 mL) i MeCN (50 mL) su dodani trimetilsilildiazometan (5 mL, 2M u heksanima) i TEA (1.4 mL) na 0oC. Reakcijska smjesa je miješana na 0oC tokom 24 h. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu kako bi se dobilo 3.3 g sirove žute krutine. Dio je pročišćen putem kromatografije na koloni (25% EtOAc/heksan).
Gornji diazoketon (44 mg, 0.22 mmol) je otopljen u CH2Cl2 (1 mL) i EtOH (0.09 mL) i dodan je BF3OEt2 (0.006 mL). Smjesa je miješana 90 min i učinjeno je drugo dodavanje BF3OEt2 (0.005 mL). Reakcijska smjesa je miješana tokom 16 h i pročišćena direktno kroz sloj silika gela kako bi se dobio keton (42.1 mg, 88%).
Korak B:
[image]
Keton je reduciran u amino-alkohol na istovjetni način kao i gornji primjeri i povezan na klorpirolotriazin kao u primjeru 1 da bi se dobio alkohol (58 mg).
Korak C: Naslovni spoj
Alkohol (56 mg, 0.14 mmol) je otopljen u CH2Cl2 i dodan je PCC (36.3 mg, 0.17 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u toku 24 h, filtrirana kroz celit i pročišćena putem kromatografije na koloni (25% EtOAc/heksan) kako bi se dobio keton (44 mg, 79%).
Primjeri 296-305
Primjeri 296-305 su priređeni u skladu sa postupkom izloženim u primjeru 31.
[image] [image]
Primjeri 306-307
Primjeri 306-307 su priređeni prema istom postupku opisanom za primjer 3.
[image]
Primjeri 308-311
Primjeri 308-311 su priređeni prema istom postupku kao što je onaj, opisan u primjeru 48.
[image]

Claims (29)

1. Spoj formule (I) [image] njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli i solvati naznačen time da X se izabere između –O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, halogena, nitro i cijano, ili X nije prisutan; Z je: -C(=O)NR10-Bb, -(CH2)-C(=O)NR10-Bc, -NR10aC(=O)-Ba, -(CH2)-NR10aC(=O)-Bc, -NR10aC(=O)NR10-B, -NR10SO2-B, -SO2NR10-B, -C(=O)-Ba, -CO2-Be, -OC(=O)-Ba, -C(=O)NR10-NR10a-Bd, -NR10CO2-Ba ili -C(=O)NR10-(CH2)C(=O)Ba; B je: (a) opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo ili opciono supstituirani heteroaril; ili (b) aril supstituiran jednim R11 i nula do dva R12; Ba je opciono supstituirani alkil, opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo, opciono supstituirani aril ili opciono supstituirani heteroaril; Bb je: (a) opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo ili opciono supstituirani heteroaril; (b) aril supstituiran jednim R11 i nula do dva R12; ili (c) –C(=O)R13, -CO2R13, –C(=O)NR13R13a; Bc je opciono supstituirani alkil, opciono supstituirani alkoksi, opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo, opciono supstituirani aril ili opciono supstituirani heteroaril; Bd je vodik, -C(=O)R13 ili -CO2R13; Be je vodik, opciono supstituirani alkil, opciono supstituirani cikloalkil, opciono supstituirani heterociklo, opciono supstituirani aril ili opciono supstituirani heteroaril; R1 i R5 se neovisno izaberu između vodika, alkila, supstituiranog alkila, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, halogena, nitro i cijano; R2 je vodik ili C1-4alkil; R3 je vodik, metil, perfluormetil, metoksi, halogen, cijano, NH2 ili NH(CH3); R4 se izabere između a) vodika, pod uslovom da R4 nije vodik, ako je X –S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- ili –NR8SO2-; b) alkila, alkenila i alkinila, koji su opciono nezavisno supstituirani sa keto i/ili jednim do četiri R17; c) arila i heteroarila, od kojih svaki može biti opciono nezavisno supstituiran sa jednim do tri R16; i d) heterociklo i cikloalkila, od kojih svaki može biti opciono nezavisno supstituiran sa keto i/ili sa jednim do tri R16; ili e) R4 nije prisutan, ako je X halogen, nitro ili cijano; R6 je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljika fenilnog prstena A i u svakom pojavljivanju se nezavisno izabere između alkila, halogena, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alkilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila, ariloksi i benziloksi, pri čemu svaka R6 grupa po redu može biti dalje supstituirana sa jednim do dva R18; R8 i R9 se neovisno izaberu između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila; R10 i R10a se neovisno izaberu između vodika, alkila, supstituiranog alkila, alkoksi i arila; R11 se izabere između (a) alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, -SO2alkila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, od kojih svaki može biti opciono supstituiran; ili (b) halo, cijano, amino, alkilamino i dialkilamino; R12 se izabere između alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto (=O) i/ili jednim do tri R17; R13 i R13a se neovisno izaberu između vodika, opciono supstituiranog alkila, opciono supstituiranog cikloalkila i opciono supstituiranog arila; R14, R14a i R14b se neovisno izaberu između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, osim kada je R14 udružen sa sulfonil grupom, kao u –S(=O)R14, –SO2R14 i –NR14aSO2R14, tada R14 nije vodik; R16 se izabere između alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto (=O) i/ili jednim do tri R17; R17 se izabere između a) halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, –SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24; b) arila ili heteroarila, od kojih svaki može biti opciono supstituiran sa jednim do tri R26; ili c) cikloalkila ili heterociklo, opciono supstituiranog sa keto (=O) i /ili sa jednim do tri R26; R18 i R26 se neovisno izaberu između C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, amino C1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, C1-4alkiltio, arila, heterociklo, (aril)alkila, ariloksi i (aril)alkoksi; R23 i R24 su, svaki nezavisno, odabrani od: vodika, alkila, alkenila, supstituiranog alkila, supstituiranog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; R25 se izabere između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklo; i m je 0, 1, 2 ili 3.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time što ima formulu (I*) [image] njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli i solvati, u kojima: X se izabere između –O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, halogena, nitro i cijano, ili X nije prisutan; Y je: -C(=O)NR10-, -NR10aC(=O)NR10-, -NR10SO2-, -SO2NR10-, -C(=O)-, -CO2- ili -OC(=O)-; B je opciono supstituirani cikloalkil, heterociklo ili heteroaril; ili aril, supstituiran sa jednim R11 i nula do dva R12; ili kada je Y –C(=O)NR10-, B također, može biti odabran od: –C(=O)R13, -CO2R13, –C(=O)NR13R13a; R1 i R5 se neovisno izaberu između vodika, alkila, supstituiranog alkila, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, halogena, nitro i cijano; R2 je vodik ili C1-4alkil; R3 je: vodik, metil, perfluormetil, metoksi, halogen, cijano, NH2 ili NH(CH3); R4 se izabere između a) vodika, pod uslovom da R4 nije vodik, ako je X –S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- ili –NR8SO2-; b) alkila, alkenila i alkinila, koji su opciono nezavisno supstituirani sa keto i/ili sa jednim do četiri R17; c) arila i heteroarila, opciono supstituiranih sa jednim do tri R16; i d) heterociklo i cikloalkila, opciono supstituiranih sa keto i/ili sa jednim do tri R16; ili e) R4 nije prisutan, ako je X halogen, nitro ili cijano; R6 je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljika fenilnog prstena A i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, halogena, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alkilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila, ariloksi i benziloksi, pri čemu svaka R6 grupa, redom, može biti dalje supstituirana sa jednim do dva R18; R8 i R9 se neovisno izaberu između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila; R10 i R10a se neovisno izaberu između vodika, alkila, supstituiranog alkila, alkoksi i arila; R11 je odabran od opciono supstituiranog cikloalkila, heterociklo ii heteroarila; R12 je odabran od alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto (=O) i/ili jednim do tri R17; R13 i R13a su odabrani od vodika, alkila i supstituiranog alkila; R14, R14a i R14b se neovisno izaberu između vodika, alkila, supstituiranog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, osim kada je R14 udružen sa sulfonil grupom, kao u –S(=O)R14, –SO2R14 i –NR14aSO2R14, tada R14 nije vodik; R16 je odabran od alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto (=O) i/ili jednim do tri R17; R17 se izabere između halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, –SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24, arila ili heteroarila, opciono supstituiranog sa jednim do tri R26; ili cikloalkila ili heterociklo opciono supstituiranih sa keto (=O) i/ili sa jednim do tri R26; R18 i R26 se neovisno izaberu između C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, C1-4alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; R23 i R24 su, svaki nezavisno, odabrani od: vodika, alkila, alkenila, supstituiranog alkila, supstituiranog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; R25 se izabere između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklo; i m je 0, 1, 2 ili 3.
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili hidrat naznačen time da B je: C3-7cikloalkil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, pet ili šestočlani heterociklo, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, aril, supstituiran sa jednim R11 i nula do dva R12, ili, kada je Y –C(=O)NR10-, B također, može biti odabran od: –C(=O)R13, -CO2R13 i –C(=O)NR13R13a; R7 je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljika ili dušika prstena B i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: keto(=O), alkila, supstituiranog alkila, halogena, haloalkoksi, ureido, cijano, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -SO2R19, -SO2NR20R21, -CO2R20, -C(=O)R20, -C(=O)NR20R21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -NR20CO2R21, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila; i/ili kada je B cikloalkil dve R7 grupe se mogu udružiti da bi oformile opciono supstituirani ugljik-ugljik most od tri do četiri atoma ugljika ili se dve R7 grupe mogu udružiti da tvore spojeni karbociklični, heterociklični ili heteroaril prsten, pri čemu je spojeni prsten redom opciono supstituiran sa jednim do tri R22; R20 i R21 su odabrani od: vodika, alkila, alkenila, supstituiranog alkila, supstituiranog alkenila, fenila, C3-7cikloalkila i pet-do-šestočlanog heterociklo ili heteroarila; i R12 i R22 se neovisno izaberu između C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi.
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 naznačen time da ima formulu (Ia), [image] i njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek ili solvat, u kojima: R3 je: metil, -CF3 ili –OCF3; X je: –C(=O)-, -NR8C(=O)- ili -C(=O)NR8-, pri čemu je R8 vodik ili C1-4alkil; Y je: -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- ili –NHSO2-; R4 je: vodik, C2-6alkil, C1-4alkil, opciono supstituiran sa jednim do tri R17, ili cikloalkil ili heterocikl, opciono supstituiran sa keto (=O) i/ili jednim do tri R16, aril ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do tri R16; R6a i R6b se neovisno izaberu između vodika, C1-6alkila, supstituiranog C1-4alkila, halogena, trifluormetoksi, trifluormetila, -OR27, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, -NR27R28, -SR27, -NO2, -CN, -CO2R27, -CONH2, -SO3H, -S(=O)alkila, -S(=O)arila, -NHSO2-aril-R27, -SO2NHR27, -CONHR27 i -NHC(=O)NHR27; R16 se izabere između C1-4alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto i/ili sa jednim do dva R17; R17 se izabere između halogena, hidroksi, C1-4alkoksi, trifluormetila, trifluormetoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, C3-7cikloalkila ili pet ili šestočlanog heteroarila ili heterocikla; i R27 i R28 su odabrani od: vodika, C1-4alkila, fenila, C3-7cikloalkila i pet-do-šestočlanog heterociklo ili heteroarila.
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time da prsten B je fenil, supstituiran sa heterociklom i nula do jedan R12, ili je: cikloalkil, heteroaril ili heterociklo prsten, odabran od: [image] u kome su E, G, J i K odabrani od: O, S, NH i CH2, pod uslovom da, kada je q 0, tada J i K nisu istovremeno odabrani od: O i S; a M je N ili CH; u kome svaki atom vodika E, G, J, K i M može opciono biti zamjenjen R7 grupom; R7 i R12 se neovisno izaberu između C1-6alkila, supstituiranog C1-4alkila, halogena, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, -C1-4alkoksi, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, -CN, -CO2alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3-7cikloalkila i pet-do-šesteročlanog heterociklo ili heteroarila; n je 0, 1 ili 2; i p i q su odabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4, pod uslovom da p i q, uzeti zajedno nisu veči od 4.
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time da X je: –C(=O)-, -C(=O)NH- ili -C(=O)N(C1-4alkil)-; Y je -C(=O)NH-; R4 je: vodik, C2-6alkil, C1-4alkil, opciono supstituiran sa jednim do tri R17, aril ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do tri R16, ili cikloalkil ili heterocikl, opciono supstituiran sa keto (=O) i/ili jednim do tri R16; R16 se izabere između C1-4alkila, R17 i C1-4alkila, supstituiranog sa keto i/ili sa jednim do dva R17; R17 se izabere između halogena, hidroksi, C1-4alkoksi, trifluormetila, trifluormetoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1-4alkil) i N(C1-4alkil)2.
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time da R1 i R5 nezavisno vodik ili CH3.
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time da je R2 vodik.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time što je R3 metil, -CF3 ili -CF3.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time da X je –C(=O)- ili –C(=O)NH-.
11. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek ili solvat naznačen time što Y je –C(=O)NH-.
12. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time što X je –C(=O)NH-, R4 je C2-6alkil, opciono supstituirani benzil ili heterocikli~ni ili heteroarilni prsten odabran od: diazepinila, morfolinila, piperidinila i pirolidinila, pri čemu je navedeni heterocikl opciono supstituiran jednim do dva C1-4alkila, hidroksi, C1-4alkoksi, fenila i/ili benzila.
13. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek ili solvat naznačen time što X je –C(=O)-, a R4 je fenil, piridil, pirimidinil ili pirazinil, opciono supstituiran sa jednim do dva C1-4alkila, halogena, hidroksi, C1-4alkoksi, trifluormetila, trifluormetoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2 i/ili C1-4alkila, supstituiranog sa jednim do dva halogena, hidroksi, C1-4alkoksi, trifluormetila, trifluormetoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2.
14. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time što B je ciklopropil ili ciklobutil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, fenil supstituiran sa pet ili šestočlanim heterociklom i nula do dva R12 ili je B odabran od jednog od: [image] R7 i R12 se neovisno izaberu između C1-4alkila, trifluormetila, trifluormetoksi, halogena, cijano, amino, -C1-4alkilamino, hidroksi, C1-4alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; i n je 0, 1 ili 2.
15. Spoj formule [image] R3 je metil ili CF3; X je –C(=O)- ili –C(=O)NH-; R4 je ravni ili razgranati C2-6alkil; cikloalkil, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; heterocikl ili heteroaril, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; C1-4alkil, supstituiran sa do tri halogena, trifluormetila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil grupa opciono supstituirana sa jednim do dva R26; ili fenil, opciono supstituiran sa nula do dva R16; R6a i R6b su odabrani od: nižeg alkila, halogena, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro, amino, C1-4alkilamino i cijano; B je: C3-7cikloalkil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, pet ili šestoćlani heterociklo, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, fenil, supstituiran sa R11 i nula do dva R12, –C(=O)R13, -CO2R13 i –C(=O)NR13R13a; R7 je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljika ili dušika prstena B i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, supstituiranog alkila, halogena, haloalkoksi, ureido, cijano, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, -C1-4alkoksi, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, -CN, -CO2alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; i/ili kada je B cikloalkil dvije R7 grupe se mogu udružiti da bi oformile opciono supstituirani ugljik-ugljik most od tri do četiri atoma ugljika ili se dve R7 grupe mogu udružiti da tvore spojeni karbociklični, heterociklični ili heteroaril prsten, pri čemu je navedeni spojeni prsten redom opciono supstituiran sa jednim do tri R22; R11 je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R15; R13 i R13a su odabrani od vodika i C1-4alkila; R12, R15 i R16 su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od: vodika, alkila, trifluormetila, trifluormetoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, haloC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; R20 i R21 su odabrani od: vodika, alkila, alkenila, supstituiranog alkila, supstituiranog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; i R22 i R26 su odabrani od: C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalikla, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi.
16. Spoj prema patentnom zahtjevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time što B je fenil, supstituiran sa heterociklom i jednim do dva R12; ciklopropil ili ciklobutil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, ili je B odabran od jednog od: [image] R7 je: C1-4alkil, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, cijano, amino, -C1-4alkilamino, hidroksi, C1-4alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; i n je 0, 1 ili 2.
17. Spoj formule (2a) ili (2b), [image] i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli i solvati u kojima: R3 je metil ili CF3; R4a je fenil ili pet ili šestočlani aril, opciono supstituiran sa do dva R16; R4b je ravni ili razgranati C2-6alkil; cikloalkil, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; heterocikl, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; ili C1-4alkil, supstituiran sa do tri halogena, trifluormetila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil ili benzil grupa redom opciono supstituirana sa jednim do dva R26; R6a je: niži alkil, halogen, trifluormetoksi, trifluormetil, hidroksi, C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino ili cijano; B se izabere između fenila, supstituiranog sa heterociklom ili heteroarilom i jednim do dva R12; ciklopropila ili ciklobutila, od kojih svaki može biti opciono supstituiran sa jednim do dva R7, ili je B odabran od jednog od: [image] R7 je: C1-4alkil, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, cijano, nitro, amino, -C1-4alkilamino, hidroksi, C1-4alkoksi, fenil, benzil, feniloksi ili benziloksi; R12, R16 i R17 su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od: vodika, alkila, trifluormetila, trifluormetoksi, halogena, cijano, nitro, amino, -C1-4alkilamino, hidroksi, alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; R26 se izabere između C1-4alkila, trifluormetila, trifluormetoksi, halogena, cijano, amino, -C1-4alkilamino, hidroksi, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; n je 0 ili 1.
18. Spoj prema patentnom zahtjevu 17 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek ili solvat naznačen time što je B ciklopropil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, ili je B odabran od: [image] .
19. Farmaceutska kompozicija naznačen time da obuhvaća najmanje jedan spoj prema patentnom zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.
20. Farmaceutska kompozicija naznačen time da obuhvaća najmanje jedan spoj prema patentnom zahtjevu 15 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.
21. Postupak liječenja inflamatornog poremećaja naznačen time da obuhvaća davanje pacijentu kojem je potrebno takvo liječenje farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtjevu 19.
22. Postupak prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da se inflamatorni poremećaj izabere iz grupe astma, respiratorni distres sindrom odraslih, kronična opstruktivna plućna bolest, kronična plućna inflamatorna bolest, dijabetes, inflamatorna bolest crijeva, osteoporoza, psorijaza, odbacivanje usatka od strane domaćina, ateroskleroza i artritis, koji uključuje reumatoidni artritis, psorijazni artritis, traumatski artritis, rubela artritis, gihtozni artritis i osteoartritis.
23. Spoj formule [image] naznačen time da R3 je metil ili CF3; X je –C(=O)- ili –C(=O)NH-; R4 je ravni ili razgranati C2-6alkil; cikloalkil, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; heterocikl ili heteroaril, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; C1-4alkil, supstituiran sa do tri halogena, trifluormetila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil grupa opciono supstituirana sa jednim do dva R26; ili fenil, opciono supstituiran sa nula do dva R16; R6a i R6b su odabrani od: nižeg alkila, halogena, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro, amino, C1-4alkilamino i cijano; B je: C3-7cikloalkil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, pet ili šestočlani heterociklo, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, fenil, supstituiran sa R11 i nula do dva R12, –C(=O)R13, -CO2R13 i –C(=O)NR13R13a; R7 je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljika ili dušika prstena B i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, supstituiranog alkila, halogena, haloalkoksi, ureido, cijano, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, -C1-4alkoksi, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, -CN, -CO2alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3-7cikloalkila i pet-do-šestočlanog heterociklo ili heteroarila; i/ili kada je B cikloalkil dve R7 grupe se mogu udružiti da bi oformile opciono supstituirani ugljik-ugljik most od tri do četiri atoma ugljika ili se dvije R7 grupe mogu udružiti da tvore spojeni karbociklični, heterociklićni ili heteroaril prsten, pri čemu je navedeni spojeni prsten redom opciono supstituiran sa jednim do tri R22; R11 je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R15; R13 i R13a su odabrani od vodika i C1-4alkila; R12, R15 i R16 su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od: vodika, alkila, trifluormetila, trifluormetoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, haloC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; R20 i R21 su odabrani od: vodika, alkila, alkenila, supstituiranog alkila, supstituiranog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; i R22 i R26 su odabrani od: C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalikla, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi.
24. Spoj prema patentnom zahtjevu 23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time da B je fenil, supstituiran sa heterociklom i jednim do dva R12; ciklopropil ili ciklobutil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, ili B se izabere od jednog od [image] R7 je: C1-4alkil, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, cijano, amino, -C1-4alkilamino, hidroksi, C1-4alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; i n je 0, 1 ili 2.
25. Spoj formule [image] naznačen time da R3 je metil ili CF3; X je –C(=O)- ili –C(=O)NH-; R4 je ravni ili razgranati C2-6alkil; cikloalkil, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; heterocikl ili heteroaril, opciono supstituiran sa keto i/ili do dva R16; C1-4alkil, supstituiran sa do tri halogena, trifluormetila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil grupa opciono supstituirana jednim do dva R26; ili fenil, opciono supstituiran sa nula do dva R16; R6a i R6b su odabrani od: nižeg alkila, halogena, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, C1-4alkoksi, nitro, amino, C1-4alkilamino i cijano; B je: C3-7cikloalkil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, pet ili šestočlani heterociklo, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, fenil, supstituiran sa R11 i nula do dva R12, –C(=O)R13, -CO2R13 i –C(=O)NR13R13a; R7 je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljika ili dušika prstena B i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, supstituiranog alkila, halogena, haloalkoksi, ureido, cijano, trifluormetoksi, trifluormetila, hidroksi, -C1-4alkoksi, -C(=O)alkila, -OC(=O)alkila, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, -CN, -CO2alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3-7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; i/ili kada je B cikloalkil dve R7 grupe se mogu udružiti da bi oformile opciono supstituirani ugljik-ugljik most od tri do četiri atoma ugljika ili se dvije R7 grupe mogu udružiti da tvore spojeni karbociklićni, heterociklićni ili heteroaril prsten, pri čemu je navedeni spojeni prsten redom opciono supstituiran sa jednim do tri R22; R11 je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituiran sa jednim do dva R15; R13 i R13a su odabrani od vodika i C1-4alkila; R12, R15 i R16 su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od: vodika, alkila, trifluormetila, trifluormetoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, haloC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; R20 i R21 su odabrani od: vodika, alkila, alkenila, supstituiranog alkila, supstituiranog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; i R22 i R26 su odabrani od: C1-6alkila, C2-6alkenila, halogena, haloalikla, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C1-4alkilamino, aminoC1-4alkila, hidroksi, hidroksiC1-4alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi.
26. Spoj prema patentnom zahtjevu 23 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat naznačen time da B je fenil, supstituiran sa heterociklom i jednim do dva R12; ciklopropil ili ciklobutil, opciono supstituiran sa jednim do dva R7, ili B se izabere od jednog od [image] R7 je: C1-4alkil, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, cijano, amino, -C1-4alkilamino, hidroksi, C1-4alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; i n je 0, 1 ili 2.
27. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se izabere od [image] [image] njihove soli i solvati.
28. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se izbere od [image] [image] [image] [image] njihovih enantiomera, dijastereomera, soli i solvata.
29. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se izabere od [image] njihovih enantiomera, dijastereomera, soli i solvata.
HR20040988A 2002-04-23 2004-10-21 Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinas HRP20040988A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37493802P 2002-04-23 2002-04-23
PCT/US2003/012426 WO2003090912A1 (en) 2002-04-23 2003-04-15 Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040988A2 true HRP20040988A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=29270573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040988A HRP20040988A2 (en) 2002-04-23 2004-10-21 Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinas

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7160883B2 (hr)
EP (2) EP2289894A3 (hr)
JP (2) JP4669225B2 (hr)
KR (1) KR101025675B1 (hr)
CN (2) CN102093363B (hr)
AR (1) AR039649A1 (hr)
AU (1) AU2003231034B2 (hr)
BR (1) BR0309669A (hr)
CA (1) CA2483164C (hr)
DK (1) DK1497019T3 (hr)
ES (1) ES2543711T3 (hr)
GE (1) GEP20074148B (hr)
HR (1) HRP20040988A2 (hr)
HU (1) HUE025353T2 (hr)
IL (2) IL164573A (hr)
IS (1) IS7505A (hr)
MX (1) MXPA04010379A (hr)
MY (1) MY132094A (hr)
NO (1) NO329503B1 (hr)
NZ (1) NZ536014A (hr)
PE (1) PE20040590A1 (hr)
PL (1) PL219736B1 (hr)
PT (1) PT1497019E (hr)
RS (1) RS92004A (hr)
RU (1) RU2375363C2 (hr)
SI (1) SI1497019T1 (hr)
TW (1) TWI312782B (hr)
UA (1) UA78562C2 (hr)
WO (1) WO2003090912A1 (hr)
ZA (1) ZA200408541B (hr)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
MXPA04010379A (es) * 2002-04-23 2005-02-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1543009A4 (en) * 2002-08-02 2007-08-08 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine KINASE INHIBITORS
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
EP1590335A4 (en) 2003-02-05 2006-03-08 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PYRROLOTRIAZINKINASE INHIBITORS
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
US7419978B2 (en) * 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1692110A1 (en) * 2003-12-10 2006-08-23 MERCK PATENT GmbH Diacylhydrazine derivatives
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
BRPI0418112A (pt) * 2003-12-23 2007-04-17 Novartis Ag inibidores de p-38 quinase bicìclico heterocìclicos
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) * 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
TW200618803A (en) 2004-08-12 2006-06-16 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
MX2007004935A (es) * 2004-10-26 2007-06-12 Novartis Ag Pirrolo[1,2-d][1,2-4] triazina como inhibidores de cinasas c-jun n-terminales (jnk) y cinasas p-38.
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060235020A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7348325B2 (en) * 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
MX2008011136A (es) 2006-03-07 2008-09-08 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
US7531539B2 (en) * 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8268998B2 (en) 2006-11-03 2012-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CN101535312B (zh) * 2006-11-03 2013-04-24 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
EP2376491B1 (en) 2008-12-19 2015-03-04 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
US8399451B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
JP5735634B2 (ja) 2010-04-23 2015-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ スフィンゴシン−１−リン酸受容体１アゴニストとしての４−（５−イソオキサゾリルまたは５−ピラゾリル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−マンデル酸アミド化合物
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
WO2012040532A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
CN103848833B (zh) * 2012-11-28 2016-08-31 上海希迈医药科技有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014082230A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 上海希迈医药科技有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2948454B1 (en) 2013-01-24 2017-05-31 Council of Scientific & Industrial Research An Indian registered body incorporated under the Registration of Societies Act (Act XXI of 1860) Triazine compounds and a process for preparation thereof
CN103601722B (zh) * 2013-09-13 2016-03-02 南京华威医药科技开发有限公司 新型抗肿瘤化合物
CN105979950A (zh) * 2013-10-11 2016-09-28 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
DK3057969T3 (en) 2013-10-17 2018-09-24 Blueprint Medicines Corp COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT
WO2015091156A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions
CN110383069A (zh) * 2017-01-05 2019-10-25 佰欧迪塞克斯公司 用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
US10829493B2 (en) 2019-04-12 2020-11-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions and methods for treating KIT- and PDGFRA-mediated diseases
CA3136707A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
CN110483497B (zh) * 2019-08-28 2022-12-30 郑州手性药物研究院有限公司 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成方法
CN110483439B (zh) * 2019-08-28 2022-12-30 郑州手性药物研究院有限公司 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮的合成方法
CN110627706B (zh) * 2019-08-28 2023-02-10 郑州手性药物研究院有限公司 2-(4-甲基苄基)-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629301A (en) 1969-10-24 1971-12-21 Du Pont 3 3-difluoro-2-substituted steroids and their preparation
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
HUP9902460A3 (en) 1996-01-11 2000-03-28 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds, their use, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5945418A (en) 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP2002502379A (ja) 1997-05-22 2002-01-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ｐ３８キナーゼインヒビターとしての３（５）−ヘテロアリール置換ピラゾール
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
WO1999024033A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
US6130235A (en) 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
CA2337755C (en) * 1998-09-18 2008-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
CN1158266C (zh) 1998-10-01 2004-07-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000071129A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6787545B1 (en) 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
CA2361139A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a]pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US6906067B2 (en) * 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
EP1363910B1 (en) * 2000-11-17 2006-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
MXPA04010379A (es) * 2002-04-23 2005-02-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
DE60325469D1 (de) * 2002-04-23 2009-02-05 Bristol Myers Squibb Co Als kinase inhibitoren geeignete arylketonpyrrolotriazin-verbindungen
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6933386B2 (en) * 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
EP1543009A4 (en) * 2002-08-02 2007-08-08 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine KINASE INHIBITORS
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
EP1590335A4 (en) * 2003-02-05 2006-03-08 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PYRROLOTRIAZINKINASE INHIBITORS
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
TW200600513A (en) * 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7534882B2 (en) * 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060235020A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
MX2008011136A (es) * 2006-03-07 2008-09-08 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
US7160883B2 (en) 2007-01-09
TW200402422A (en) 2004-02-16
BR0309669A (pt) 2005-03-01
IL185604A0 (en) 2008-01-06
NZ536014A (en) 2006-12-22
HUE025353T2 (en) 2016-02-29
RU2375363C2 (ru) 2009-12-10
JP2010132673A (ja) 2010-06-17
AR039649A1 (es) 2005-03-02
PT1497019E (pt) 2015-09-10
EP1497019B1 (en) 2015-05-20
NO329503B1 (no) 2010-11-01
CA2483164A1 (en) 2003-11-06
EP2289894A3 (en) 2011-07-20
IS7505A (is) 2004-10-14
CA2483164C (en) 2011-06-07
KR101025675B1 (ko) 2011-03-30
SI1497019T1 (sl) 2015-08-31
ES2543711T3 (es) 2015-08-21
RU2004134337A (ru) 2005-06-27
AU2003231034A1 (en) 2003-11-10
MXPA04010379A (es) 2005-02-17
US20040082582A1 (en) 2004-04-29
US7759343B2 (en) 2010-07-20
PL373338A1 (en) 2005-08-22
NO20044560L (no) 2004-11-10
KR20040102157A (ko) 2004-12-03
GEP20074148B (en) 2007-07-10
WO2003090912A9 (en) 2004-01-08
EP1497019A4 (en) 2006-06-14
CN102093363A (zh) 2011-06-15
AU2003231034B2 (en) 2009-03-05
DK1497019T3 (en) 2015-08-03
JP4669225B2 (ja) 2011-04-13
TWI312782B (en) 2009-08-01
RS92004A (en) 2006-12-15
US20070043053A1 (en) 2007-02-22
US20090105243A1 (en) 2009-04-23
ZA200408541B (en) 2006-01-25
IL164573A (en) 2010-12-30
PE20040590A1 (es) 2004-08-28
EP1497019A1 (en) 2005-01-19
EP2289894A2 (en) 2011-03-02
US20110098467A1 (en) 2011-04-28
CN1662509A (zh) 2005-08-31
IL164573A0 (en) 2005-12-18
US20100240646A1 (en) 2010-09-23
WO2003090912A1 (en) 2003-11-06
CN102093363B (zh) 2016-12-07
MY132094A (en) 2007-09-28
UA78562C2 (en) 2007-04-10
PL219736B1 (pl) 2015-07-31
US7462616B2 (en) 2008-12-09
JP2005523338A (ja) 2005-08-04
JP5226018B2 (ja) 2013-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040988A2 (en) Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinas
US6670357B2 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US7314876B2 (en) Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
EP1363910B1 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
AU2002232760A1 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
JP2009535295A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリンプロドラッグ化合物
US7388009B2 (en) Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20150306

Year of fee payment: 13

ODBI Application refused