RS92004A - Pirolo-triazin anilinska jedinjenja, korisna kao inhibitori kinaze - Google Patents

Pirolo-triazin anilinska jedinjenja, korisna kao inhibitori kinaze

Info

Publication number
RS92004A
RS92004A YU92004A YUP92004A RS92004A RS 92004 A RS92004 A RS 92004A YU 92004 A YU92004 A YU 92004A YU P92004 A YUP92004 A YU P92004A RS 92004 A RS92004 A RS 92004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
substituted
phenyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
YU92004A
Other languages
English (en)
Inventor
Alaric Dyckman
Joh Hynes
Katherina Leftheris
Chun Jian Liu
Stephen Wrobleski
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RS92004A publication Critical patent/RS92004A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Jedinjenja, koja imaju formulu (I) u kojoj su: R1, R2, R3, R4, R5, R6, X i Z, kao što su opisani u opisu patenta i, njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i solvati, korisni su kao inhibitori kinaze.

Description

PIROLO-TRIAZIN ANILINSKA JEDINJENJA, KORISNA KAO INHIBITORI
KINAZE
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na pirolotriazinska jedinjenja, preciznije, na cikloalkil, heterociklo i heteroaril pirolotriazin anilinska jedinjenja, koja su korisna u lečenju stanja, povezanih sa p38 kinazom. Pronalazak se, dalje, odnosi na farmaceutske smeše, koje sadrže najmanje jedno jedinjenje u skladu sa pronalaskom, koje je korisno za lečenje stanja, povezanih sa p38 kinazom i, na postupke inhibisanja aktivnosti p38 kinaze kod sisara.
Stanje tehnike
Veliki broj citokina učestvuje u inflamatornom odgovoru, uključujući: IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-a. Prekomerna proizvodnja citokina, kao što su IL-1 i TNF-a, povezana je sa širokim spektrom bolesti, uključujući, između ostalih, inflamatornu bolest creva, reumatoidni artritis, psorijazu, multiplu sklerozu, endotoksični šok, osteoporozu, Alchajmerovu bolest i kongestivnu srčanu slabost [Henryet al.,Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999): Salituroet al.,Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Dokazi kod humanih pacijenata pokazuju da su proteinski antagonisti citokina efektivni u lečenju hroničnih inflamatornih bolesti, kao što su, primera radi, monoklonalna antitela na TNF-a (Enbrel) [Rankinet al.,Br. J. Rheumatol., 34:334-342
(1995)] i rastvorljivi fuzioni protein Fc-receptora TNF-a (Etanercept)
[Morelandet al.,Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)].
Biosinteza TNF-a odvija se u mnogim tipovima ćelija u odgovoru na spoljašnji stimulus, kao što je, na primer, mitogen, infektivni organizam ili trauma. Važni medijatori proizvodnje TNF-a su protein kinaze, aktivirane mitogenom (MAP) i, posebno, p38 kinaza. Ove kinaze se aktiviraju u odgovoru na brojne stimulatore stresa, uključujući ali se njima ne ograničavajući, proinflamatorne citokine, endotoksin, ultravioletno svetio i osmotski šok. Aktivacija p38 zahteva dvostruku fosforilaciju ushodnim kinazama MAP kinaze (MKK3 i MKK6) na treoninu i tirozinu, u okviru motiva Thr-Gly-Tyr karakteristike p38 izoenzima.
Postoje četiri poznate izoforme p38,t. j.,p38-a, p38(3, p38y i p385. a i (3 izoforme su ekspresovane u inflamatornim ćelijama i ključni su medijatori proizvodnje TNF-a. Inhibicija p38a i |3 enzima u ćelijama dovodi do smanjenja nivoa ekspresije TNF-a. Takođe, primena inhibitora p38a i (3 na životinjskim modelima inflamatorne bolesti potvrdila je da su takvi inhibitori efektivni u lečenju takvih bolesti. U skladu sa tim, p38 enzimi igraju važnu ulogu u inflamatornim procesima, posredovanim sa IL-1 i TNF-a. Jedinjenja, koja, prema navodima, inhibiraju p38 kinazu i citokine, kao što su IL-1 i TNF-a, za korišćenje u lečenju inflamatornih bolesti, izložena su u US Patentima Br. 6,277,989 i 6,130,235 Scios, Ine; US Patentima Br. 6,147,080 i 5,945,418 Vertex Pharmaceuticals Ine; US Patentima Br. 6,251,914, 5,977,103 i 5,658,903 Smith-Kline Beecham Corp.; US Patentima Br. 5,932,576 i 6,087,496 G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 i WO 01/27089 Astra Zenece; WO 01/34605 Johnson & Johnsona; WO 00/12497 (derivati hinazolina kao inhibitori p38 kinaze), WO 00/56738 (derivati piridina i pirimidina za iste svrhe); WO 00/12497 (razmatra vezu između inhibitora p38 kinaze) i W0 00/12074 (jedinjenja piperazina i piperidina, koja su korisna kao inhibitori p38).
Ovaj pronalazak obezbeđuje određena jedinjenja pirolotriazina, posebno, pirolotriazin anilinska jedinjenja, koja su korisna kao inhibitori kinaze, posebno kinaza p38a i p. Pirolotriazinska jedinjenja, koja su korisna kao inhibitori tirozin kinaze, izložena su u US patentnoj prijavi Serijskog Br. 09/573,829, podnesenoj 18. maja, 2000., koja pripada ovom ovlašćeniku. Postupci lečenja stanja, povezanih sa p38 kinazom, kao i pirolotriazinska jedinjenja, koja su korisna za te svrhe, opisani su u US patentnoj prijavi Serijskog Br. 10/036,293, prenesenoj ovom sticaocu i koja ima zajedničke pronalazače, u prilogu, a koja vuče prava U.S. Privremene prijave Br. 60/249,877, podnesene 17. novembra 2000. i U.S. Privremene prijave Br. 60/310,561, podnesene 7. avgusta 2001. godine. Pirolotriazinska jedinjenja, supstituisana kiselom grupom, koja, prema navodima, imaju sPLA2-inhibitornu aktivnost, izložena su u WO 01/14378 A1 Shionogi & Co., Ltd, koji je publikovan 1. marta 2001. na japanskom. Svaka od patentnih prijava, patenata i publikacija, o kojoj je ovde reč, ovde je uključena kao referenca.
Izlaganje suštine pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I),
njihove enantiomere, dijastereomere, soli i solvate, u kojima:
X je odabran od: -O-, -OC(=0)-, -S-, -S(=0)-, -SGy, -C(=0)-, -C02-, -NR8-, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)NR9-, -NR8C02-, -NR8S02-, -NR8S02NR9-, -S02NR8-, -C(=0)NR8-, halogena, nitro i cijano, ili X nije prisutan; Z je: -C(=O)NR10-B<b>, -(CH2)-C(=O)NR10-B<c>, -NR10aC(=O)-B<a>, -(CH2)-NR10aC(=O)-B<c>, -NR10aC(=O)NR10-B, -NR10SO2-B, -SO2NR10-B, -C(=0)-B<a>, -C02-B<e>, -OC(<=>0)-B<a>, -C(=O)NR10-NR10a-<Bd>, -NR10CO2-B<a>ili -C(=O)NR10-(CH2)C(=0)B<a>;
B je:
(a) opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo ili opciono supstituisani heteroaril; ili (b) aril, supstituisan sa jednim R„ i nula do dva R12;
B<a>je opciono supstituisani alkil, opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo, opciono supstituisani aril ili opciono supstuisani heteroaril;
B<b>je:
(a) opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo ili opciono supstituisani heteroaril; (b) aril, supstituisan sa jednim Rni nula do dva R12; ili (c) -C(=0)R13, -C02R13, -C(=0)NR13<R>13a;
B<c>je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkoksi, opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril;
B<d>je vodonik, -C(=0)R13ili -C02R13;
B<e>je vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril;
R, i R5su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila,
-OR14, -SR14, -OC(=0)R14, -C02R14, -C(=0)NR14R14a, -NR14<R>14a,<->S(=0)R14, -S02R14, -S02NR14R14a, -NR14S02NR14aR14b, -NR14aS02R14, -NR14C(=0)R14a, -NR14C02<R>14a, -NR14C(=0)N<R>14aR14b, halogena, nitro i cijano;
R2 je vodonik ili C14alkil;
R3je vodonik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano, NH2ili NH(CH3);
R4je odabran od:
a) vodonika, pod uslovom da R4nije vodonik, ako je X -S(=0)-, -S02-, -NR8C02- ili -NR8S02-; b) alkila, alkenila i alkinila, koji su opciono nezavisno supstituisani sa keto i/ili jednim do četiri R17; c) arila i heteroarila, od kojih svaki može biti opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri R16; i d) heterociklo i cikloalkila, od kojih svaki može biti opciono nezavisno supstituisan sa keto i/ili sa jednim do tri R16; ili e) R4nije prisutan, ako je X halogen, nitro ili cijano;
R6je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljenika fenilnog prstena A i u
svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila,
alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alkilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila, ariloksi i benziloksi, pri čemu svaka R6grupa, po redu, može biti dalje supstituisana sa jednim do dva R18;
R8i Rg su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila;
R10i R10asu nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi i arila;
R„ je odabran od:
(a) alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, -S02alkila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, od kojih svaki može biti opciono supstituisan; ili (b) halo, cijano, amino, alkilamino i dialkilamino;
R12je odabran od: alkila, R17i C^alkila, supstituisanog sa keto (=0) i/ili jednim do tri R17;
R13i R13asu nezavisno odabrani od: vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila i opciono supstituisanog arila;
R14, R14ai R14bsu nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, osim kada je R14udružen sa sulfonil grupom, kao u -S(=0)R14, -S02R14i -NR14aS02R14, tada R14nije vodonik;
R16je odabran od: alkila, R17i C^alkila, supstituisanog sa keto (=0) i/ili jednim do tri R17;
R17je odabran od:
a) halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, -SR23, -OR23, -N<R>23R24, -NR23S02R25, -S02R25, -S02NR23R24, -C02R23, -C(<=>0)R23, -C(=0)NR23R24, -OC(=0)R23, -OC(=0)NR23R24, -NR23C(=0)R24, -NR23C02<R>24; b) arila ili heteroarila, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim do tri R26; ili c) cikloalkila ili heterociklo, opciono supstituisanog sa keto (=0) i /ili sa jednim do tri R26;
R18i R26su nezavisno odabrani od: C^galkila, C2_6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, amino C^alkila, hidroksi, hidroksiC^alkila, alkoksi, C^alkiltio, arila, heterociklo, (aril)alkila, ariloksi i (aril)alkoksi;
R23i R24su, svaki nezavisno, odabrani od: vodonika, alkila, alkenila, supstituisanog alkila, supstituisanog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo;
R25je odabran od: alkila, supstituisanog alkila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklo; i
mje 0, 1, 2 ili 3.
Pronalazak se, dalje, odnosi na farmaceutske smeše, koje sadrže jedinjenja sa formulom (I), i postupke lečenja stanja, povezanih sa aktivnošću p38 kinaze (a i P), koji obuhvataju primenu sisaru farmaceutski-prihvatljive količine jedinjenja sa formulom (I).
Opis pronalaska
U nastavku su navedene definicije različitih izraza, koji su korišćeni da bi se opisao ovaj pronalazak. Ove definicije su primenjene na izraze kako su oni upotrebljeni kroz ovaj opis patenta, ukoliko nije na drugi način ograničeno u specifičnim instancama, ili pojedinačno ili kao deo veće grupe.
Izraz "alkil" odnosi se na ravni ili razgranati lanac nesupstituisanih ugljovodoničnih grupa, od 1 do 20 atoma ugljenika, poželjno 1 do 7 atoma ugljenika. Izraz "niži alkil" se odnosi na nesupstituisane alkil grupe od 1 do 4 atoma ugljenika. Kada je, u odnosu na alkil ili drugu grupu, upotrebljen, subskript, subskript se odnosi na broj atoma ugljenika, koje grupa može sadržavati. Primera radi, izraz "C0.4alkil" uključuje vezu i alkil grupe od 1 do 4 atoma ugljenika.
Izraz "supstituisani alkil" odnosi se na alkil grupu, supstituisanu sa jednim do četiri supstituenta, koji su odabrani od: halogena, hidroksi, alkoksi, keto (=0), alkanoila, ariloksi, alkanoiloksi, NRaRb, alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, supstituisanog alkanoilamino, supstituisanog arilamino, supstituisanog aralkanoilamino, tiola, alkiltio, ariltio, aralkiltio, alkiltiono, ariltiono, aralkiltiono, alkilsulfonila, arilsulfonila, aralkilsulfonila, -S02NRaRb, nitro, cijano, -C02H, -CONRaRb, alkoksikarbonila, arila, gvanidino i heteroarila ili heterocikala (kao što su indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i slični), pri čemu su Rai Rbodabrani od: vodonika, alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, heterocikla i heterociklalkila. Supstituent na alkilu, opciono, redom, može biti dalje supstitusan, u kom slučaju, on može biti supstituisan sa jednim ili više C^alkila, C2.6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC^alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i/ili benziloksi.
Izraz "alkenil" odnosi se na ravni ili razgranati lanac ugljovodoničnih grupa, sa 2 do 20 atoma ugljenika, poželjno 2 do 15 atoma ugljenika, a najpoželjenije 2 do 8 atoma ugljenika, koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu, i, u zavisnosti od broja atoma ugljenika, do četiri dvostruke veze.
Izraz "supstituisani alkenil" odnosi se na alkenil grupe, supstituisane sa jednim do dva supstituenta, koji su odabrani od onih, koji su prethodno nabrojani za supstituisane alkil grupe.
Izraz "alkinil" odnosi se na ravni ili razgranati lanac ugljovodoničnih grupa od 2 do 20 atoma ugljenika, poželjno 2 do 15 atoma ugljenika, a najpoželjnije 2 do 8 atoma ugljenika, koji imaju najmanje jednu trostruku vezu, i, u zavisnosti od broja atoma ugljenika, do četiri trostruke veze.
Izraz "supstituisani alkinil" odnosi se na alkinil grupe, supstituisane sa jednim do dva supstituenta, koji su odabrani od onih, koji su gore navedeni za alkil grupe.
Kada je izraz alkil korišćen u vezi sa drugom grupom, kao u heterociklo alkil ili cikloalkil alkil, to znači da je identifikovana (prvo izmenovana) grupa vezana direktno preko alkil grupe, koja može biti razgranatog ili ravnog lanca{ npr.,ciklopropilC1.4alkil označava ciklopropil grupu, vezanu preko alkil grupe razgranatog ili ravnog lanca, koja ima jedan do četiri atoma ugljenika.) U slučaju supstituenata, kao u "supstituisanom cikloalkilalkilu", alkilni deo grupe, bez obzira da li je razgranatog ili ravnog lanca, može biti supstituisan, kao što je gore navedeno za supstituisane alkil grupe i/ili prvo imenovana grupa( npr.,cikloalkil) može biti supstituisana, kao što je ovde navedeno za tu grupu.
Izraz "halogen" ili "halo" odnosi se na fluor, hlor, brom i jod.
Izraz "aril" odnosi se na monociklične ili biciklične aromatične supstituisane ili nesupstituisane ugljovodonične grupe, koje imaju 6 do 12 atoma ugljenika u delu prstena, kao što su fenil, naftil i bifenil grupe). Aril grupe mogu opciono uključiti jedan do tri dodatna prstena (ili cikloalkil ili heterociklo ili heteroaril), spojena s njima.
Primeri uključuju:
i slično. Svaki prsten arila može biti opciono supstituisan sa jednom do tri Rcgrupe, pri čemu je Rcu svakom pojavljivanju, odabran od: alkila, supstituisanog alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, -SR, -OR, -NRR', -NRS02R', -S02R, -S02NRR', -C02R', -C(=0)R', -C(=0)NRR\ -OC(=0)R\ -OC(=0)NRR', -NRC(=0)R', -NRC02R', fenila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila, pri čemu je svaki R i R' odabran od: vodonika, alkila, supstituisanog alkil, alkenila, supstituisanog alkenila, fenila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila, osim u slučaju sulfonil grupe, kada R ne bi mogao biti vodonik. Svaki supstituent Rcopciono može biti, redom, dalje, supstituisan sa jednom ili
više (poželjno 0 do 2) Rdgrupe, u kojima je Rdodabran od: C^galkila, C2.6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC^alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniletila, feniloksi i benziloksi.
Izraz "aralkil" odnosi se na aril grupu, vezanu direktno preko alkil grupe, kao što je benzil, pri čemu alkil grupa može biti razgranatog ili ravnog lanca. U slučaju "supstituisanog aralkila", alkilni deo grupe, bez obzira da li je razgranatog ili ravnog lanca, može biti supstituisan, kao što je gore navedeno za supstituisane alkil grupe i/ili aril deo može biti supstituisan, kao što je ovde navedeno za aril. Prema tome, izraz "opciono
supstituisani benzil" odnosi se na grupu
, u kojoj svaka R grupa može biti vodonik ili, takođe, može biti odabrana od Rc, kao što je gore definisan i redom, opciono supstituisana sa jednim ili više Rd. Najmanje dve od ovih "R" grupa bile bi vodonik, a poželjno su najmanje četiri "R" grupe vodonik. Poželjna benzil grupa obuhvata alkil-deo, koji je razgranat, da bi se definisao
Izraz "heteroaril" odnosi se na supstituisanu ili nesupstituisanu aromatičnu grupu, koja je, na primer, 4 do 7 člani monociklični, 7 do 11 člani biciklični ili 10 do 15 člani triciklični prstenasti sistem, koji ima najmanje jedan heteroatom i najmanje jedan atom ugljenika se nalazi u prstenu. Svaki prsten heteroarilne grupe, koji sadrži heteroatom, može imati jedan ili dva atom kiseonika ili sumpora i/ili od jedan do četiri atoma azota, pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje i da svaki prsten ima najmanje jedan atom ugljenika. Spojeni prstenovi, koji kompletiraju biciklične ili triciklične grupe, mogu sadržavati samo atome ugljenika i mogu biti zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni. Atomi azota i sumpora mogu biti opciono oksidovani, a atomi azota mogu biti opciono kvaternizovani. Heteroaril grupe, koje su biciklične ili triciklične, moraju uključiti najmanje jedan puni aromatični prsten, a drugi spojeni prsten ili prstenovi mogu biti aromatični ili ne-aromatični. Heteroaril grupa može biti vezana na bilo koji raspoloživi atom azota ili ugljenika bilo kog prstena. Ona može biti opciono supstituisana sa jednom do tri (poželjno 0 do 2) Rcgrupe, kao što su prethodno definisane za aril, koje, redom, mogu biti supstituisane sa jednom ili više (poželjno 0 do 2) Rdgrupa, takođe, kao što su prethodno navedene.
Monociklične heteroarilne grupe, kao primere, uključuju: pirolil,
pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil,( t. j.,
tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slične.
Biciklične heteroarilne grupe, kao primere, uključuju: indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil, dihidroizoindolil, tetrahidrohinolinil i slične.
Triciklične heteroarilne grupe, kao primere, uključuju: karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i slične.
Izraz "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni ne-aromatični ciklični prstenasti ugljovodonični sistem, koji poželjno sadrži 1 do 3 prstena i 3 do 7 atoma ugljenika po prstenu, koji može biti supstituisan ili nesupstituisan i/ili koji može biti spojen sa C3-C7karbocikličnim prstenom, heterocikličnim prstenom, ili koji može imati most od 3 do 4 atoma ugljenika. Cikloalkilne grupe, koje uključuju bilo koje raspoložive atome ugljenika ili azota na bilo kojim spojenim ili premošćenim prstenovima, opciono mogu imati 0 do 3 (poželjno 0-2) supstituenta, odabrana od Rcgrupa, kao što je gore navedeno, i/ili od keto (gde je to pogodno), koji, redom, mogu biti supstituisani sa jednom do tri Rdgrupe, takođe, kao što su gore navedene. Iz tih razloga, kada je navedeno da ugljenik-ugljenik most može biti opciono supstituisan, misli se da atomi ugljenika u premošćenom prstenu opciono mogu biti supstituisani sa Rcgrupom, koja je poželjno odabrana od: C^alkila, C2.4alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, amino, C1.4alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC^4alkila i C1.4alkoksi. Cikloalkilne grupe, kao primeri, obuhvataju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, bicikloheptan, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil i adamantil.
Svaki od izraza "heterocikl", "heterociklični" i "heterociklo", odnosi se na potpuno zasićenu ili delimično nezasićenu nearomatičnu cikličnu grupu, koja može biti supstituisana ili nesupstituisana, koja je, primera radi, sistem monocikličnih prstenova sa 4 do 7 članova, bicikličnih prstenova sa 7 do 11 članova ili tricikličnih prstenova sa 10 do 15 članova, koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu, koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika. Svaki prsten heterociklične grupe, koji sadrži heteroatom, može imati 1, 2 ili 3 heteroatoma, odabrana od atoma azota, kiseonika i sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu, takođe, opciono biti oksidovani, a heteroatomi azota mogu opciono, takođe, biti kvaternizovani. Poželjno dva susedna heteroatoma nisu istovremeno odabrana od kiseonika i azota. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo koji atom azota ili ugljenika. Heterociklo grupe opciono mogu imati 0 do 3 (poželjno 0-2) supstituenta, odabrana od keto (=0) i/ili jednu ili više Rcgrupa, kao što su gore navedene, koje, redom, mogu biti supstituisane sa jednom do tri Rdgrupe, takođe, kao što su prethodno navedene.
Monociklične heterociklične grupe, kao primere, uključuju: pirolidinil, pirolil, indolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, dioksanil, izotiazolidinil, tietanil, tiiranil, triazinil, triazolil, i slične.
Biciklične heterociklične grupe, kao primere, obuhvataju: 2,3-dihidro-2-okso-1 H-indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, hinolinil-N-oksid, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, hromonil, kumarinil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao furo[2,3-c]piridinil, furo[3,1-bjpiridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzo-furazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzpirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon, dihidrobenzopiranil, indolinil, izohromanil, izoindolil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, hinazolinil, tetrahidrohinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil i slične.
Takođe, uključeni su manji heterocikli, kao što su epoksidi i aziridini.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada se referenca odnosi na specifično imenovani aril( npr.,fenil), cikloalkil( npr.,cikloheksil), heterociklo( npr.,pirolidinil) ili heteroaril( n<pr>,indolil), referenca je određena da bi uključila prstenove, koji imaju 0 do 3, poželjno 0-2, supstituenta, odabrana od onih, koji su prethodno navedeni za aril, cikloalkil, heterociklo i/ili heteroaril grupe, kako je pogodno. Osim toga, kada se referenca odnosi na specifičnu heteroaril ili heterociklo grupu, određena je da bi obuhvatila one sisteme, koji imaju maksimalni broj ne-kumulativnih dvostrukih veza ili manje od maksimalnog broja dvostrukih veza. Iz ih razloga, primera radi, izraz "izohinolin" odnosi se na izohinolin i tetrahidroizohinolin.
Dodatno, podrazumevalo bi se da stručnjak u ovoj oblasti može da učini pogodne izbore supstituenata za aril, cikloalkil, heterociklo i heteroaril grupe, kako bi se obezbedila stabilna jedinjenja, jedinjenja, koja su korisna kao farmaceutski-prihvatljiva jedinjenja i/ili intermedijerna jedinjenja, koja su korisna u izradi farmaceutski-prihvatljivih jedinjenja. Tako, primera radi, u jedinjenjima sa formulom (I), kada je B ciklopropil prsten, prsten poželjno nema više od dva supstituenta, a navedeni supstituenti, poželjno, ne sadrže nitro (N02), više od jedne cijano grupe ili tri grupe halogena. Slično, kada jem3, poželjno R6, supstituenti na fenilnom prstenu A, nisu svi nitro, i tako dalje.
Izraz "heteroatomi" obuhvatiće kiseonik, sumpor i azot.
Izraz "haloalkil" označava alkil, koji ima jedan ili više halo supstituenata.
Izraz "perfluorometil" označava metil grupu, supstituisanu sa jednim, dva ili tri fluoro atoma,tj.CH2F, CHF2i CF3. Izraz "perfluoroalkil"
označava alkil grupu, koja ima od jednog do pet fluoro atoma, kao što je pentafluoroetil.
Izraz "haloalkoksi" označava alkoksi grupu, koja ima jedan ili više halo supstituenata. Na primer, "haloalkoksi" uključuje -OCF3.
Izraz "karbociklični" označava zasićeni ili nezasićeni monociklični ili biciklični prsten, u kome su svi atomi u svim prstenovima ugljenik. Prema tome, izraz uključuje cikloalkil i aril prstenove. Karbociklični prsten može biti supstituisan, u kom slučaju su supstituenti odabrani od onih koji su gore navedeni za cikloalkil i aril grupe.
Kada je izraz "nezasićen" ovde korišćen kako bi se odnosio na prsten ili grupu, prsten ili grupa mogu biti potpuno nezasićeni ili delimično nezasićeni.
Definicije raznih drugih grupa, koje su prethodno navedene u vezi sa supstituisanim alkilom, supstituisanim alkenilom, arilom, cikloalkilom i tako dalje, su sledeće: alkoksi je -OR<e>, alkanoil je -C(=0)R<e>, ariloksi je -OAr, alkanoiloksi je -OC(=0)R<e>, amino je -NH2, alkilamino je -NHRe ili -N(R<e>)2, arilamino je -NHAr ili -NR<e>Ar, aralkilamino je -NH-R'-Ar, alkanoilamino je
-NH-C(=0)R<e>, aroilamino je -NH-C(=0)Ar, aralkanoilamino je -NH-C(=0)R<f->Ar, tiol je -SH, alkiltio je -SR<e>, ariltio je -SAr, aralkiltio je -S-R<f->Ar, alkiltiono je -S(=0)R<f>, ariltiono je -S(=0)Ar, aralkiltiono je -S(=0)R<f->Ar, alkilsulfonil je -SO(q)R<e>, arilsulfonil je -SO(q)Ar, arilsulfonilamin je -NHSO(q)Ar, alkilsulfonilamin je -NHS02R<e>, aralkilsulfonil je -SO(q)R<f>Ar, sulfonamido je -S02NH2, supstituisani sulfonamid je -S02NHR<e>ili -S02N(R<e>)2, nitro je -N02, karboksi je -C02H, karbamil je -CONH2, supstituisani karbamil je -C(=0)NHR<9>ili -C(=0)NR<9>R<h>, alkoksikarbonil je -C(=0)OR<e>, karboksialkil je -R<f->C02H, sulfonska kiselina je -S03H, arilsulfonilamin je -NHSO(q)Ar,
gvanidino je a ureido je
pri čemu je R<e>alkil
ili supstituisani alkil, kao što je gore definisan, R<f>je alkilen ili supstituisani alkilen, kao što je gore definisan, R<9>i R<h>su odabrani od: alkila, supstituisanog alkila, arila, aralkila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila; Ar je aril, kao što je gore definisan, aqje 2 ili 3.
Kroz opis patenta, grupe i njihovi supstituenti mogu biti odabrani od strane stručnjaka u ovoj oblasti, da bi se obezbedile stabilne grupe i jedinjenja.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu obrazovati soli, koje su takođe, unutar okvira ovog pronalaska. Poželjne su farmaceutski prihvatljive soli( tj.,ne-toksične, fiziološki prihvatljive), mada su, takođe, korisne i druge soli,npr.,u izolaciji i prečišćavanju jedinjenja ovog pronalaska.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu obrazovati soli sa alkalnim metalima, kao što su: natrijum, kalijum i litijum, sa zemno alkalnim metalima, kao što su kalcijum i magnezijum, sa organskim bazama, kao što su dicikloheksilamin, tributilamin, piridin i aminokiseline, kao što su arginin, lizin i slične. Takve soli mogu biti obrazovane kao što je to poznato stručnim licima.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu obrazovati soli sa raznim organskim i neorganskim kiselinama. Takve soli uključuju one, koje su obrazovane sa vodonik hloridom, vodonik bromidom, metansulfonskom kiselinom, sumpornom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, toluensulfonskom kiselinom, kao i razne druge( npr.,nitrati, fosfati, borati, tartarati, citrati, sukcinati, benzoati, askorbati, salicilati i slične). Takve soli mogu biti obrazovane kao što je poznato stručnim licima. Oblici soli jedinjenja mogu biti pogodni za povećanje brzine rastvaranja jedinjenja i oralne bioraspoloživosti.
Pored toga, mogu biti formirani cviterjoni ("unutrašnje soli").
Svi steroizomeri jedinjenja ovog pronalaska su razmatrani, ili u mešavini ili u čistom obliku ili u značajno čistoj formi. Definicija jedinjenja u skladu sa pronalaskom, obuhvata sve moguće stereoizomere i njihove mešavine. Ona obuhvata racemske oblike i izolovane optičke izomere, koji imaju specifičnu aktivnost. Racemski oblici mogu biti razdvojeni fizičkim postupcima, kao što su, na primer, frakciona kristalizacija, separacija ili kristalizacija diastereomernih derivata ili separacija hiralnom hromatografijom na koloni. Pojedinačni optički izomeri mogu biti dobijeni iz racemata konvencionalnim postupcima, kao što su, primera radi, obrazovanje soli sa optički aktivnom kiselinom, posle čega sledi kristalizacija.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, imati oblike proleka. Svako jedinjenje, koje može biti konvertovano in vivo, da bi se dobio bioaktivni agens( t. j.,jedinjenje sa formulom I), jeste prolek unutar okvira i cilja pronalaska.
Razni oblici prolekova su dobro poznati u struci. Za primere derivata takvih prolekova, vidi: a) Design of Prodrugs, izdanje H. Bundgaarda, (Elsevier, 1985) i MethodsinEnzimologv, Vol.42, p. 309-396, izdanje K. VViddera i sar.,
(Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, izdanje Krosgaard-Larsena i H. Bundgaarda, Poglavlje 5, "Design and Application of
Prodrugs,", H. Bundgaarda, p. 113-191 (1991); i
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliverv Revievvs, 8, 1-38
(1992), svi ovde uključeni kao reference.
Dalje se podrazumeva da su solvati{ npr.,hidrati) jedinjenja sa Formulom (I), takođe u okviru ovog pronalaska. Postupci solvacije su generalno poznati u struci.
Poželjna jedinjenja sa formulom (I) uključuju jedinjenja, koja imaju strukturu:
Poželjna jedinjenja obuhvataju ona, koja imaju strukturu sa formulom (I*).
njihove enantiomere, dijastereomere, soli i solvate, u kojima:
X je odabran od: -O-, -OC(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S02-, -C(=0)-, -C02-, -NR8-, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)NR9-, -NR8C02-, -NR8S02-, -NR8S02NRg-, -S02NR8-, -C(=0)NR8-, halogena, nitro i cijano, ili X nije prisutan;
Y je: -C(=O)NR10-, -NR10aC(=O)NR10-, -NR10SO2-, -SO2NR10-, -C(=0)-, -C02-ili -OC(=0)-;
B je: opciono-supstituisani cikloalkil, heterociklo ili heteroaril; ili aril, supstituisan sa jednim R„ i nula do dva R12; ili kada je Y -C(=O)NR10-, B takođe, može biti odabran od: -C(=0)R13, -C02R13, -C(=0)NR13R13a;
R? i R5su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila,
-OR14, -SR14, -OC(<=>0)<R>,4, -C02R14, -C(=0)NR14R14a, -NR14R14a, -S(<=>0)R14, -S02R14, -S02NR14R14a, -NR14S02NR14aR14b, -NR14aS02R14, -NR14C(=0)R14a, -NR14C02R14a, -NR14C(=0)N<R>14aR14b, halogena, nitro i cijano;
R2je vodonik ili C1_4alkil;
R3je: vodonik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano, NH2ili NH(CH3);
R4je odabran od:
a) vodonika, pod uslovom da R4nije vodonik, ako je X -S(=0)-, -S02-, -NR8C02- ili -NR8S02-; b) alkila, alkenila i alkinila, koji su opciono nezavisno supstituisanii sa keto i/ili sa jednim do četiri R17; f) arila i heteroarila, opciono supstituisanih sa jednim do tri R16; i g) heterociklo i cikloalkila, opciono supstituisanih sa keto i/ili sa
jednim do tri R16; ili
h) R, nije prisutan, ako je X halogen, nitro ili cijano;
R6je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljenika fenilnog prstena A i u
svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alkilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila, ariloksi i
benziloksi, pri čemu svaka R6grupa, redom, može biti dalje supstituisana sa jednim do dva R18;
R8i R9su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila;
R10i R10asu nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi i arila;
R„ je odabran od opciono-supstituisanog cikloalkila, heterociklo ii heteroarila;
R12je odabran od alkila, R17i C^alkila, supstituisanog sa keto (=0) i/ili jednim do tri R17;
R13i R13asu odabrani od vodonika, alkila i supstituisanog alkila;
R14, R14ai R14bsu nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, osim kada je R14udružen sa sulfonil grupom, kao u -S(=0)R14, -S02R14i -NR14aS02R14, tada R14nije vodonik;
R16je odabran od alkila, R17i C^alkila, supstituisanog sa keto (=0) i/ili jednim do tri R17;
R17je odabran od: halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23S02R25, -S02<R>25, -S02NR23<R>24,<->C02R23, -C(—0)R23, -C(=0)NR23R24, -OC(=0)R23, -OC(=0)NR23R24, -NR23C(=0)R24, -NR23C02R24, arila ili heteroarila, opciono supstituisanih sa 1-3 R26; ili cikloalkila ili heterociklo opciono supstituisanih sa keto (=0) i/ili sa jednim do tri R26;
R18i R26su nezavisno odabrani od: C^alkila, C2.6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC^alkila, alkoksi, C14alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi;
R23i R24su, svaki nezavisno, odabrani od: vodonika, alkila, alkenila, supstituisanog alkila, supstituisanog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo;
R25je odabran od: alkila, supstituisanog alkila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklo; i
mje 0, 1, 2 ili 3.
Poželjna jedinjenja sa formulom (I<*>) su ona, koja imaju formulu (la),
i njihove farmaceutski-prihvatljive soli, prolekovi i solvati, u kojima:
R3je: metil, -CF3ili -OCF3;
X je: -C(=0)-, -NRBC(=0)- ili -C(=0)NR8-, pri čemu je R8vodonik ili C^alkil;
Y je: -C(=0)NH-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)- ili -NHSOy;
B je opciono-supstituisani monociklični ili biciklični cikloalkil, heteroaril ili heterocikl, aril, supstituisan sa najmanje jednim R„ i sa nula do dva R12; ili, kada je Y -C(=0)NH-, B takođe, može biti odabran od: -C(=0)R13, -C02R13i -C(<=>0)NR13<R>13a<;>
R4je: vodonik, C2.6alkil, C^^^alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri R17, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do tri R16, ili cikloalkil ili heterocikl, opciono-supstituisan sa keto (=0) i/ili jednim do tri R16;
Rea'^sbsu nezavisno odabrani od: vodonika, C^alkila, supstituisanog C^alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, -OR27, -C(=0)alkila,
-OC(=0)alkila, -NR27<R>28, -SR27, -N02, -CN, -C02R27, -CONH2, -S03H, -S(=0)alkila, -S(=0)arila, -NHS02-aril-R27, -S02NHR27, -CONHR27i -NHC(=0)NHR27;
R„ je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva<R>16;
^13' ^i3a su vodonik, alkil ili supstituisani alkil;
R12i R16su nezavisno odabrani od C^alkila, R17i C^alkila, supstituisanog sa keto i/ili sa jednim do dva R17;
R17je odabran od: halogena, hidroksi, C^alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C,_4alkil), N(C1.4alkil)2, C3.7cikloalkila i pet ili šest članog heteroarila ili heterocikla; i
R27i R28su odabrani od: vodonika, C1.4alkila, fenila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila.
Još poželjnija su jedinjenja, koja imaju formulu (la), kao što je prethodno navedena, u kojoj: R3je: metil, -CF3ili -OCF3;
X je: -C(=0)-, -C(=0)NH- ili -C(=0)N(C1.4alkil)-;
Y je -C(=0)NH-;
B je: C3.7cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, pet ili šest člani heterociklo, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, aril, supstituisan sa najmanje jednim Ru, i opciono supstituisan sa nula do dva R12, ili, kada je
Y -C(=0)NH-, B takođe, može biti odabran od: -C(=0)(alkil), -C02(alkil) i -C(=0)NH(alkil); R4je vodonik, C2.6alkil, C14alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri R17, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do tri R16, ili cikloalkil ili heterocikl, opciono-supstituisan sa keto (=0) i/ili jednim do tri R16; Rea'Rsbsu nezavisno odabrani od: vodonika, C^alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, C14alkoksi, cijano, NH2, NH(C14alkil) i N(C1_4alkil)2; R7je odabran od: C^alkila, supstituisanog C^alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, cijano, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -S<0>2<R>19, -SO2N<R>20<R>21, -CO2R20, -C(=O)R20, -C(=O)N<R>20R21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -NR20CO2R21, fenila, benzila, C3.7<c>ikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila;
R„ je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva<R>16;
^13'^i3a su vodonik, alkil ili supstituisani alkil;
R12i R16su nezavisno odabrani od: C^alkila, R17i C14alkila, supstituisanog sa keto i/ili sa jednim do dva R17;
R17je odabran od: halogena, hidroksi, C^alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1.4alkil), N(C1.4alkil)2, ciklopentila, cikloheksila ili pet ili šest članog heteroarila ili heterocikla;
R19je Cv4alkil, fenil, C3_7cikloalkil ili pet-do-šest člani heterociklo ili heteroaril; R20i R21su odabrani od: vodonika, C14alkila, fenila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; i
R27i R28su odabrani od: vodonika, C^alkila, fenila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila.
U jedinjenjima sa formulom (I), poželjno, R3je metil, -CF3ili -OCF3, poželjnije, metil; X je, poželjno, -C(=0)- ili -C(=0)NH-; a Y je, poželjno, -C(=0)NH-. Poželjno, kada je X -C(=0)NH-, R4je C2.6alkil ili supstituisani C1.4alkil, poželjnije C1 _4alkil ili opciono-supstituisani benzil. Kada je X -C(=0)-, kao R4ima prednost opciono-supstituisani aril ili heteroaril.
Kada je R4heterociklo, pogodno je odabran od: diazepinila, morfolinila, piperidinila i pirolidinila, pri čemu je navedeni heterocikl opciono supstituisan sa jednim do dva C^alkila, hidroksi, C1.4alkoksi, fenila i/ili benzila. Kada je X -C(=0)-, a R4je aril ili heteroaril, kao R4ima prednost: fenil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil, opciono-supstituisan sa C^alkilom, halogenom, hidroksi, C^alkoksi, trifluorometilom, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenilom, benzilom, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1.4alkil), N(C1.4alkil)2, ciklopentilom, cikloheksilom ili pet ili šest članim heteroarilom ili heterociklom.
U jedinjenjima sa formulom (I), prednost ima fenilni prsten A, koji je nesupstituisan ili ima jedan supstituent. Navedeni opcioni supstituent R6aili R6bje poželjno odabran od: C^alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, C^alkoksi, nitro i cijano, a poželjnije je supstituent R6a, a on je metil ili etil.
U jedinjenjima sa formulom (I), prsten B je poželjno cikloalkil, heteroaril ili heterociklo prsten, odabran od:
u kome su E, G, J i K odabrani od: 0, S, NH i CH2, pod uslovom da, kada jeq0, tada J i K nisu istovremeno odabrani od: O i S; a M je N ili CH; u kome svaki atom vodonika E, G, J, K i M može opciono biti zamenjen R7grupom; R7je odabran od: C16alkila, supstituisanog C14alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, -C^alkoksi, -C(=0)alkila, -OC(=0)alkila, NH2, NhKC^alkil), N(C14alkil)2, -CN, -C02alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila;
n je 0, 1ili 2; i
p iqsu odabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4, pod uslovom dapiq,uzeti zajedno nisu veći od 4.
U jedinjenjima sa formulom (I), takođe su poželjna jedinjenja, u kojima je prsten B ciklopropil, oksazolil ili izoksazolil, koji je nesupstituisan ili ima jedan supstituent R7. Navedeni supstituent R7je poželjno odabran od: C^alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, -C^alkoksi,
-C(=0)alkila, -OC(=0)alkila, NH2, NH^alkil), N(C1_4alkil)2, -CN, -C02alkila, -CONH2, fenila, benzila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila, ili C^alkila, supstituisanog sa hidroksi, amino, alkilamino, halogenom, trifluorometilom, trifluorometoksi ili cijano. Poželjnije je da R7nije prisutan ili je -C^alkoksi. Takođe, jedinjenja koja imaju prednost su ona, koja imaju formulu (2a) i (2b),
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i solvati, u kojima:
R3je metil ili CF3;
B je fenil, koji ima najmanje jedan R? supstituent i nula do dva R12supstituenta, ili B može biti odabran od:
u kome su E, G, J i K odabrani od: O, S, NH i CH2, pod uslovom da, kada jeq0, tada J i K nisu istovremeno odabrani od: O i S; a M je N ili CH; u kome svaki atom vodonika E, G, J, K i M može opciono biti zamenjen R7grupom;
R4aje fenil ili pet ili šest člani heteroaril, opciono supstituisan sa do dva ?16'
R4bje ravni ili razgranati C2.6alkil; cikloalkil, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; heterocikl, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; C^alkil, supstituisan sa do tri halogena, trifluorometila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil grupa, redom, opciono supstituisana, sa jednim do dva R26; R6aje niži alkil, halogen, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, C^alkoksi, nitro, amino, C^alkilamino ili cijano;
R7je C^alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, cijano, nitro, amino, C,_4alkilamino, hidroksi, C1.4alkoksi, fenil, benzil, feniloksi ili benziloksi;
R^je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva<R>16;
R12i R16su, u svakom pojavljivanju, nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C,_4alkilamino, hidroksi, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi;
R26je odabran od: C^alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, amino, C1.4alkilamino, hidroksi, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi;
nje 0, 1 ili 2; i
piqsu 1, 2, 3 ili 4, pod uslovom da,piq,uzeti zajedno, nisu veći od 4.
Najpoželjnija su jedinjenja sa formulom (2a) ili (2b), navedena gore, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i solvati, u kojima: R3je metil;
B je odabran od:
a) ciklopropila ili ciklobutila, opciono supstituisanog sa jednim do dva R7; b) fenila, supstituisanog sa pet ili šest članim heterociklo i nula do dva R12, ili
c) B je odabran od jednog od:
R4aje fenil ili piridil, opciono supstituisan sa do dva R16, kao što je gore definisan;
R4bje ravni ili razgranati C2.6alkil ili opciono-supstituisani benzil;
R6aje: metil, etil, halogen, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, metoksi, etoksi ili cijano;
R7, R12i R16su odabrani od: C14alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC,.4alkila, haloC^alkila, C1.4alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; i
nje 0 ili 1.
Upotrebljivost
Jedinjenja ponalaska su selektivni inhibitori aktivnosti p38 kinaze, a posebno, izoformi p38a i p38p\ U skladu s tim, jedinjenja sa formulom (I) su od koristi u lečenju stanja, povezanih sa aktivnošću p38 kinaze. Takva stanja uključuju bolesti u kojima su nivoi citokina modulirani, kao posledica intraćelijske signalizacije preko p38, i posebno, bolesti, koje su povezane sa prekomernom proizvodnjom citokina IL-1, IL-4, IL-8 i TNF-a. Kao što su ovde korišćeni, izrazi "lečenje" ili "tretman" obuhvataju bilo jedne ili obe odgovarajuće i profilaktičke mere,npr.,mere, određene kako bi sprečile ili odložile početak bolesti ili poremećaja, postigle potpuno ili delimično smanjenje simptoma ili stanja bolesti, i/ili kako bi se ublažila, poboljšala, umanjila ili izlečila bolest ili poremećaj, i/ili njeni simptomi. Kada se referenca odnosi na inhibiciju "p-38a/(3 kinaze", ona znači da su inhibirane p38a i/ili p38f3 kinaza. Prema tome, referenca na IC50vrednost za inhibiciju p-38a/p kinaze, znači da jedinjenje ima takvu efikasnost za inhibiciju najmanje jednog ili oba, od p38a i p38P kinaza.
S obzirom na njihovu aktivnost kao inhibitora p-38a/p kinaze, jedinjenja sa Formulom (I) su korisna u lečenju stanja, povezanih sa p-38, uključujući, ali se ne ograničavajući na: inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, poremećaje razgradnje kosti, proliferativne poremećaje, angiogene poremećaje, infektivne bolesti, neurodegenerativne bolesti i virusne bolesti.
Određenije, specifična stanja ili bolesti, koje mogu biti lečene jedinjenjima pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja: pankreatitis (akutni ili hronični), astmu, alergije, adultni respiratorni distres sindrom, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, glomerulonefritis, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, sklerodermu, hronični tiroiditis, Grejvsovu bolest, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimunu hemolitičnu anemiju, autoimunu neutropeniju, trombocitopeniju, atopijski dermatitis, hronični aktivni hepatitis, mijasteniju gravis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, ulcerozni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, bolest odnosa domaćina i kalema, inflamatornu reakciju, indukovanu endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, mišićnu degeneraciju, kaheksiju, psorijazni artritis, Reiterov sindrom, giht, traumatski artritis, rubela artritis, akutni sinovitis, bolest P-ćelija pankreasa, bolesti, karakterisane masivnom neutrofilnom infiltracijom; reumatoidni spondilitis, giht artritis i druga artritična stanja, cerebralnu malariju, hroničnu inflamatornu bolest pluća, silikozu, plućnu sarkoidozu, bolest resorpcije kosti, odbacivanje alokalema, groznicu i mijalgiju zbog infekcije, kaheksiju po infekciji, obrazovanje meloida, obrazovanje ožiljnog tkiva, ulcerozni kolitis, pirezu, grip, osteoporozu, osteoartritis i koštani poremećaj, povezan s multiplim mijelomom, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, sepsu, septički šok i šigelozu; Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, cerebralne ishemije ili neurodegenerativnu bolest izazvanu traumatskom povredom; angiogene poremećaje, uključujući solidne tumore, neovaskularizaciju oka i infantilne hemangiome; virusne bolesti, uključujući akutnu hepatitisnu infekciju (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekciju i CMV retinitis, AIDS, ARC ili malignitet, i herpes; šlog, ishemiju miokarda, ishemiju u napada srčanih udara, hipoziju (verovatno hipoksiju, prim prev.) organa, vaskularnu hiperplaziju, srčanu i renalnu reperfuzionu povredu, trombozu, srčanu hipertrofiju, trombinom indukovanu agregaciju trombocita, endotoksemiju i/ili toksični šok sindrom, i stanja povezana sa prostaglandin endoperoksidaza sindazom-2 (ver. sintazom, prim. prev.).
Pored toga, p38 inhibitori ovog pronalaska inhibiraju ekspresiju inducibilnih pro-inflamatornih proteina, kao što su prostaglandin endoperoksid sintaza-2 (PGHS-2), takođe, poznata kao ciklooksigenaza-2 (COX-2). Prema tome, dodatna stanja, povezana sa p38, uključuju: edem, analgeziju, groznicu i bol, kao što je neuromuskularni bol, glavobolja, bol, uzrokovan rakom, zubobolja i artritični bol. Jedinjenja pronalaska, takođe, mogu biti upotrebljena za lečenje veterinarskih virusnih infekcija, kao što su infekcije lentivirusom, uključujući, ali bez ograničenja, virus infektivne anemije kod konja; ili retrovirusne infekcije, uključujući virus imunodeficijencije kod roda mačaka, imunodeficijentni virus goveda i virus imunodeficijencije kod psa.
Kada su izrazi "stanje, povezano sa p38" ili "bolest ili poremećaj, povezan sa p38" ovde korišćeni, svaki je određen s namerom da obuhvati sva gore utvrđena stanja, kao da su u potpunosti ponovljena, kao i bilo koje drugo stanje, koje je povezano sa aktivnošću p38 kinaze.
Ovaj pronalazak, prema tome, obezbeđuje postupke za lečenje takvih stanja, obuhvatajući primenu, ispitaniku kome je to potrebno, efektivne količine najmanje jednog jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove soli. Postupci lečenja stanja, povezanih sa p38 kinazom mogu obuhvatiti primenu jedinjenja sa Formulom (I), samog, ili u kombinaciji sa svakim drugim i/ili drugim pogodnim terapeutskim agensom, korisnim u lečenju takvih stanja. Primeri takvih drugih terapeutskih agenasa uključuju: kortikosteroide, rolipram, kalfostin, CSAlL-e, 4-supstituisane imidazo[1,2-A]hinoksaline, kao što su izloženi u US Patentu Br. 4,200,750; interleukin-10, glukokortikoide, salicilate, azotni oksid i druge imunosupresante; inhibitore nuklearne translokacije, kao što je deoksispergualin (DSG); ne-steroidne antiinflamatorne lekove (NSAlL-i), kao što su ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; steroide, kao što su prednizon ili deksametazon; antivirusne agense, kao što je abakavir; antiproliferativne agense, kao što su metoktreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, Prograf); citotiksične lekove, kao što je azatiprin i ciklofosfamid; inhibitore TNF-a, kao što je tenidab, anti-TNF antitela ili rastvorljivi TNF receptor i rapamicin (sirolimus ili Rapamun) ili njihove derivate.
Gornji drugi terapeutski agensi, kada su upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska, mogu biti upotrebljeni, na primer, u onim količinama, koje su navedene u Phvsicians' Desk Reference (PDR) ili na drugi način, kako je to odredilo stručno lice, uobičajeno upućeno u struku. U postupcima ovog pronalaska, takvi drugi terapeutski agens(i) mogu biti primenjeni pre, istovremeno ili posle primene jedinjenja pronalaska.
Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje farmaceutske smeše, koje su u stanju da leče stanja, povezana sa p38 kinazom, uključujući stanja, posredovana sa TNF-a, IL-1 i/ili IL-8, kao što su gore opisana. Smeše pronalaska mogu sadržavati druge terapeutske agense, kao što su prethodno opisani, a mogu biti formulisani, primera radi, koristeći konvencionalne čvrste ili tečne vehikulume ili razblaživače, kao i farmaceutske aditive, onog tipa, koji je pogodan za način željene primene( npr.ekscipijenti, vezujući agensi, konzervansi, stabilizatori, agensi za ukus, itd.), u skladu sa tehnikama, kao što su one, koje su dobro poznate u oblasti farmaceutske formulacije.
Jedinjenja sa Formulom (I) mogu biti primenjena bilo kojim načinom, koji je pogodan za stanje, koje će se lečiti, a koji može zavisiti od potrebe za poziciono-specifičnim lečenjem ili od količine leka, koja će biti oslobođena. Površinska primena je, uopšteno, poželjna za bolesti, povezane sa kožom, a sistemsko lečenje je poželjno za kancerozna ili pre-kancerozna stanja, iako su razmatrani i drugi načini oslobađanja. Primera radi, jedinjenja mogu biti oslobođena oralno, kao, na primer, u obliku tableta,, kapsula, granula, praškova, ili tečnih formulacija, uključujući sirupe; površinski, kao na primer, u obliku rastvora, suspenzija, gelova ili masti; sublingvalno, bukalno; parenteralno, kao na primer subkutanim, intravenskim, intramuskularnim ili intrasternalnim injekcijama ili infuzionim tehnikama( npr.,sterilni vodeni ili ne-vodeni rastvori ili suspenzije, koji se mogu injicirati); nazalno, kao na primer inhalacionim sprejom; površinski, kao na primer, u obliku krema ili masti; rektalno, kao na primer, u obliku supozitorija; ili lipozomalno. Mogu biti primenjene formulacije jedinične doze, koje sadrže ne-toksične, farmaceutski prihvatljive vehikulume ili razblaživače. Jedinjenja mogu biti primenjena u obliku, koji je pogodan za brzo oslobađanje ili produženo oslobađanje. Brzo oslobađanje ili produženo oslobađanje može biti postignuto pogodnim farmaceutskim smešama ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, sredstvima, kao što su subkutani implanti ili osmotske pumpe.
Smeše, kao primeri, za površinsku primenu uključuju površinski nosač, kao što je PLASTIBASE® (mineralno ulje, želirano sa polietilenom).
Smeše-primeri za oralnu primenu obuhvataju suspenzije, koje mogu sadržavati, primera radi, mikrokristalnu celulozu, za pridobijanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat, kao suspendujući agens, metilcelulozu, kao agens za pojačavanje viskoznosti i zaslađivače ili agense za ukus, kao što su oni, koji su poznati u struci; i tablete za brzo oslobađanje, koje mogu sadržavati, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, škrob, magnezijum stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijente, vezujuće agense, produživače, dezintegratore, razblaživače i lubrikante, kao što su oni, koji su u struci poznati. Jedinjenja pronalaska mogu, isto tako, biti oralno oslobođena, sublingvalnom i/ili bukalnom primenom,npr.,pomoću oblikovanih, kompresovanih ili zamrzavanjem-sušenih tableta. Smeše-primeri mogu uključiti brzo-rastvarajuće razblaživače, kao što su manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodestrini. U takve formulacije, takođe, mogu biti uključeni ekscipijenti visoke molekularne mase, kao što su celuloze (AVICEL®) ili polietilen glikoli (PEG); ekscipijent, koji pomaže mukoznu adheziju, kao što je hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksimetil celuloza (SCMC) i/ili kopolimer maleinskog anhidrida{ npr.,GANTREZ®) i agensi za kontrolu oslobađanja, kao što je poliakrilni kopolimer( npr.,CARBOPOL 934®). Takođe, mogu biti dodati, za lakšu fabrikaciju i upotrebu: lubrikanti, glidanti, agensi za ukus, agensi za bojenje i stabilizatori.
Smeše, kao primeri, za nazalni aerosol ili inhalacionu primenu obuhvataju rastvore, koji mogu sadržavati, na primer, benzilni alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije, kako bi se pojačala apsorpcija i/ili bioraspoloživost i/ili druge agense za rastvaranje ili disperziju, kao što su oni, koji su poznati u struci.
Smeše, kao primeri, za parenteralnu primenu obuhvataju rastvore ili suspenzije, koji se mogu injicirati, a koji mogu sadržavati, primera radi, pogodne, ne-toksične parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida ili druge pogodne agense za disperziju ili vlaženje i suspendujuće agense, uključujući sintetske mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Smeše, kao primeri, za rektalnu primenu obuhvataju supozitorije, koje mogu sadržavati, primera radi, pogodne, ne-nadražujuće ekscipijente, kao što je kakao puter, sintetske glicerid estre ili polietilen glikole, koji su, na uobičajenim temperaturama čvrsti, ali prelaze u tečno stanje i/ili se rastvaraju u rektalnoj šupljini, kako bi se lek oslobodio.
Efektivnu količinu jedinjenja ovog pronalaska može odrediti lice, uobičajeno upućeno u struku, a obuhvata tipične dozne količine za sisare od oko 0.05 do 100 mg/kg telesne težine aktivnog jedinjenja dnevno, koje mogu biti primenjene u jednoj dozi ili u obliku pojedinačnih zasebnih doza, kao na primer od 1 do 4 puta dnevno. Biće razumljivo da specifični dozni nivo i frekvencija doziranja za svakog pojedinog ispitanika može varirati, a zavisiće od raznih faktora, koji uključuju: aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog jedinjenja, vrstu, godine, telesnu težinu, opšte zdravsteno stanje, pol i ishranu ispitanika, način i vreme primene, brzinu izlučivanja, kombinacije lekova i ozbiljnost pojedinog stanja. Poželjni ispitanici za lečenje uključuju: životinje, najpoželjnije vrste sisara, kao što su ljudi, i domaće životinje, kao što su: psi, mačke, konji i slično. Iz ih razloga, kada je ovde korišćen izraz "pacijent", ovaj izraz je određen s namerom da uključi sve ispitanike, najpoželjnije vrste sisara, koji su napadnuti posredovanjem nivoa p38 enzima.
Jedinjenja sa formulom (I), uključujući jedinjenja, koja su opisana u primerima, bila su ispitana u jednom ili više testova, opisanih ispod i pokazali su aktivnost inhibitora p38a/p enzima i TNF-a.
Biološki testovi
Proizvodnja p38 kinaza
cDNK-e humanih p38a, P i y izoenzima klonirane su pomoću PCR-a. Ove cDNK-e su subklonirane u pGEX ekspresionom vektoru (Pharmacia). GST-p38 fuzioni protein je ekspresovan u E. Coli i prečišćen iz bakterijskih kuglica pomoću afinitetne hromatografije, koristeći glutation
agarozu. p38 fuzioni protein je aktiviran putem inkubacije sa konstitutivno aktivnim MKK6. Aktivni p38 je izdvojen iz MKK6 pomoću afinitetne hromatografije. Konstitutivno aktivni MKK6 je proizveden u skladu sa Raingeaudom/saradnicima [ Mol. Cell. BioL,1247-1255 (1996)].
Proizvodnja TNF- a pomoću LPS- om stimulisanih PBMC- a
Heparinizairana humana puna krv je dobijena od zdravih dobrovoljaca. Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC-e) su prečišćene iz humane pune krvi centrifgiranjem s Ficoll-Hvpague gradijentom gustine i resuspendovane su u koncentraciji od 5 x 10<6>/ml u test medijumu (RPMI medijum, koji sadrži 10% fetalni bovini serum). 50 uJ ćelijske suspenzije je inkubirano sa 50 uJ test jedinjenja (4X koncentracija u test medijumu, koji sadrži 0.2% DMSO) u pločama kulture tkiva sa 96 okanaca-reakcionih položaja, tokom 5 minuta, na RT. 100 uJ LPS-a (200 ng/ml gotovi rastvor) je, zatim, dodato ćelijskoj suspenziji, a ploča je inkubirana tokom 6 sati, na 37°C. Posle inkubacije, medijum kulture je sakupljen i čuvan na -20°C. Koncentracija TNF-a u medijumu je kvantitativno određena, koristeći standardni ELISA komplet (Pharmingen-San Diego, CA). Koncentracije TNF-a i IC50vrednosti za test jedinjenja (koncentracija jedinjenja, koja je inhibirala LPS-om stimulisanu proizvodnju TNF-a, za 50%), izračunata je linearnom regresionom analizom.
p38 test
Testovi su izvedeni na pločama od 96 okanaca-reakcionih položaja, sa V dnom. Konačna test zapremina od 60 \ i\ pripremljena je iz tri 20 uJ-ska dodavanja enzima, supstrata (MBP i ATP) i test jedinjenja u test puferu (50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCI2, 50 mM NaCI i 1 mM DTT). Bakterijski ekspresovan, aktivirani p38 je pre-inkubiran sa test jedinjenjima tokom 10 minuta, pre započinjanja reakcije sa supstratima Reakcija je inkubirana na 25°C, tokom 45 minuta, a prekinuta je dodatkom 5 uJ 0.5 M EDTA svakom uzorku. Reakciona mešavina je aspirirana na prethodno navlažen filtermat, koristeći Skatron Micro96 skupljač ćelija (Skatron, Inc.), a zatim je isprana sa PBS-om. Filtermat je, zatim, osušen u mikrotalasnom sušioniku, tokom 1 minuta, obrađen je sa MeltilLex A scintilacionim voskom (VVallac), i izbrojan je na Mikrobeta scintilacionom brojaču Model 1450 (VVallac). Inhibicioni podaci su analizirani nelinearnom regresijom najmanjih-kvadrata, koristeći Prizm (GraphPadSoftver). Konačna koncentracija reagenasa u testovima je bila: ATP, 1u,M; [y-<33>P]ATP, 3 nM,; MBP (Sigma, #M1891), 2 u.g/ploča; p38, 10 nM i DMSO, 0.3%.
Proizvodnja TNF- a u LPS- om stimulisanim miševima
Miševima (Balb/c ženke, 6-8 nedelja starosti, Harlan Labs, n=8/lečena grupa) je intraperitonealno injicirano 50 u.g/kg lipopolisaharida (LPS,E colisoj 0111 :B4, Sigma), suspendovanog u sterilnom slanom rastvoru. Devedeset minuta kasnije, miševi su sedirani inhalacijom C02:02i uzet je uzorak krvi. Izdvojen je serum i određena je koncentracija TNF-alfa komercijalnim ELISA testom prema instrukcijama proizvođača (R&D Svstems, Minneapolis, MN).
Test jedinjenja su primenjena oralno u različitim periodima vremena pre injiciranja LPS-a. Jedinjenja su dozirana ili kao suspenzije ili u vidu rastvora u različitim vehikulumima ili agensima za rastvaranje.
Skraćenice
Zbog pojednostavljenja referenci, ovde su korišćene sledeće skraćenice, uključujući postupke izrade i Primere, koji slede:
Ph = fenil
Bz = benzil
t-Bu = tercijerni butil Me = metil
Et = etil
Pr = propil
Iso-P = izopropil
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = etil acetat
Boe = terc-butiloksikarbonil DCM = dihlorometan
DCE = 1,2-dihloroetan
DMF = dimetil formamid DMSO = dimetil sulfoksid TFA = trifluorosirćetna kiselina THF = tetrahidrofuran
HATU = 0-(7-azabenzotriazol-1-il-A/,A/,A/',A/-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
KOH = kalijum hidroksid K2C03= kalijum karbonat POCI3= fosforni oksihlorid EDC ili EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid DIPEA = diizopropiletilamin HOBt = 1-hidroksibenzotriazol hidrat m-CPBA = m-hloroperbenzojeva kiselina NaH = natrijum hidrid
NaOH = natrijum hidroksid Pd = paladijum
Pd/C = paladijum na ugljeniku min = minut(i)
L = litar
ml_ = mililitar jil_ = mikrolitar g = gram(i)
mg = miligram(i)
mol = molovi
mmol = milimol(ovi)
meq = miliekvivalent
RT ili rt = sobna temperatura
ret. t. = HPLC reteciono vreme (minuti)
sat ili sat'd = zasićen
aq = vodeni
TLC = tankoslojna hromatografija
HPLC = tečna hromatografija pod visokim pritiskom
RP HPLC = reverzno fazna HPLC
LC/MS = tečna hromatografija pod visokim pritiskom/masena spektrometrija
MS = masena spektrometrija
NMR = nuklearno magnetna rezonanca
mp = tačka topljenja
U Primerima, oznake, u vezi sa HPLC podacima, odražavaju sledeća stanja: a. Kolona: YMC ODSA S-5 5u C18 4.6 x 50 mm; Rastvarač: rastvarač A = 10% MeOH/90% voda/0.1% THF, i rastvarač B = 90% MeOH/10% voda/0.1% THF; Postupak: 4 min gradijent.
b. Kolona: YMC s5 ODS 4.6 x 50 mm; Rastvarač: rastvarač A = 10% MeOH/90% voda/0.2% H3P04, i rastvarač B = 90% MeOH/10% voda/0.2% H3P04; Postupak: 4 min gradijent.
Postupci izrade
Jedinjenja sa formulom I mogu uopšteno biti pripremljena u skladu sa šemama, koje slede i znanjem stručnog lica i/ili postupcima, opisanim u US patentnim prijavama serijskih br. 10/036,293 i/ili 09/573,829, koje su ovde uključene kao reference. U šemama, grupe R1-R7, X, Y,m, ni p su, kao što su ovde opisane za jedinjenja sa Formulom (I). Referenca na "B" je određena s namerom da obuhvati opciono-supstituisani cikloalkil, heterociklo ili heteroaril prsten u formuli (I), uključujući, bez ograničenja, prstenove prikazane kao:
Komercijalno raspoloživo jedinjenje (1) može reagovati sa oksalil hloridom uz zagrevanje, a zatim biti ukoncentrisanoin vacuoi reagovati sa aminom B-NH2, u prisustvu baze, kao što je diizopropilamin, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, da bi se dobilo jedinjenje (2). Jedinjenje (2) može reagovati sa vodonikom u prisustvu katalizatora, kao što je Pd, u alkoholnom rastvaraču, kao što je EtOH, na rt, kako bi se dobilo jedinjenje (3). Jedinjenje (3) može, zatim, biti korišćeno, kao u Šemi 2, kako bi se proizvela jedinjenja (8) iz Šeme 2.
3-metil-1-pirol-2,4-dietil estar može reagovati sa hloraminom u etru, da bi se proizvelo jedinjenje (4). Reakcija jedinjenja (4) u formamidu sa sirćetnom kiselinom proizvodi jedinjenje (5). Jedinjenje (5) može reagovati sa DIPEA i POCI3, u toluenu, da bi se proizvelo jedinjenje (6). Jedinjenje (6) može reagovati sa DIPEA i jedinjenjem (3) u DMF, kako bi se proizvelo jedinjenje (7). Jedinjenje (7) može reagovati u THF sa NaOH, da bi se proizveo kiseli intermedijer, koji, nakon obrade sa HOBt, EDCI i odgovarajućim aminom (NR2R10) u DMF, daje jedinjenja (8).
Jedinjenje (3) može biti pripremljeno 1) reakcijom komercijalno raspoložive 4-amino-3-metilbenzojeve kiseline i N-(terc-butoksikarbonil) anhidrida u THF, da bi se proizveo Boc-zaštićeni anilin intermedijer; 2) reakcijom anilin intermedijera sa -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom, HOBt i DMF, a zatim dodavanjem metoksiamin hidrohlorida i DIPEA, da bi se proizveo BOC-zaštićeni N-metoksamid intermedijer i 3) reakcijom tog metoksiamid intermedijera u rastvoru HCI u dioksanu, da bi se proizvelo jedinjenje (3), u vidu hidrohloridne soli. Alternativno, jedinjenje (3) može biti pripremljeno kao što je prikazano u Šemi 1.
Supstituisani hidroksamat (9) može reagovati sa kiselinom, kao što je HCI, u anhidrovanom MeOH, kako bi se dobilo jedinjenje (10). Jedinjenje (10) može reagovati sa vodenom bazom, kao što je KOH, uz zagrevanje, da bi se obrazovalo jedinjenje (11). Jedinjenje (11) je reagovalo sa aminom B-NH2, u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što je HATU, i baze, kao što je diizopropilamin, u organskom rastvaraču, kao što je N-metilpirolidinon, kako bi se dobila jedinjenja (12). Hidroksamat (9) može biti pripremljen, kao što je prikazano u Šemama 1 i 2 i/ili kao što je prikazano u US patentnoj prijavi serijskog br. 10/036,293.
Komercijalno raspoloživo jedinjenje (13) može reagovati sa sulfonil hloridom, u prisustvu baze, kao što je TEA, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, da bi se dobilo jedinjenje (14). Reakcijom jedinjenja (14) sa vodonikom, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd, u rastvaraču, kao što je MeOH, dobije se jedinjenje (15). Reakcija jedinjenja (15) sa hloridom (6)
(vidi šemu 2), u organskom rastvaraču, kao što je DMF, na rt, daje jedinjenje (16).
Reakcijom jedinjenja (16) sa vodenim KOH, uz zagrevanje, dobijeno je jedinjenje (17). Jedinjenje (17) može reagovati sa aminom R2NH2, u prisustvu reagensa za kuplovanje, kao što je EDCI, i baze, kao što je diizopropilamin, u organskom rastvaraču, kao što je DMF, da bi se dobilo jedinjenje (18).
Hloropirolotriazin (6)( vidiŠemu 2) može reagovati sa anilinom (13)( npr.,vidi Šemu 4) u anhidrovanom DMF, na rt, da bi se dobilo jedinjenje (19). Reakcijom jedinjenja (19) sa vodenom bazom, kao što je NaOH, uz zagrevanje, dobije se jedinjenje (20). Jedinjenje (20) može reagovati sa aminom R4NH2u prisustvu reagensa za kuplovanje, kao što je HOBt, sa ili bez baze, kao što je diizopropilamin, u organskom rastvaraču, kao što je DMF, da bi se dobilo jedinjenje (21). Jedinjenje (21) može reagovati sa vodonikom, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd/C, u organskom rastvaraču, kao što je MeOH, da bi se dobilo jedinjenje (22). Reakcijom jedinjenja (22) sa izocijanatom, u organskom rastvaraču, kao što je DCE, dobijeno je jedinjenje (23).
Komercijalno raspoloživo jedinjenje (13) može reagovati sa karbonil diimidazolom i aminom B-NH2, u organskom rastvaraču, kao što je DCE, da bi se dobilo jedinjenje (24). Reakcijom jedinjenja (24) sa vodonikom, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd, u alkoholnom rastvaraču, kao što je EtOH, dobije se jedinjenje (25). Reakcijom jedinjenja (25) sa hloridom (6) u organskom rastvaraču, kao što je DMF, dobije se jedinjenje (26). Reakcijom jedinjenja (26) sa vodenim NaOH, uz zagrevanje, dobije se proizvod (27). Proizvod (27) može reagovati sa aminom R4NH2, u prisustvu reagensa za kuplovanje, kao što je EDCI, i baze, kao što je diizopropilamin, u organskom rastvaraču, kao što je DMF, da bi se dobilo jedinjenje (28).
X<1>je halogen
Šema 7 prikazuje postupke za izradu jedinjenja (4a) (vidi šemu 2), u kojima je R3amino (4b), halogen (4c) ili cijano (4d). Glicin etil estar
(29) može biti dodat alkil alkoksi metilen cijanoacetatu, na temperaturi od rt do 80°C, kako bi se dobilo jedinjenje (30). Jedinjenje (30) je ciklizovano da bi se obrazovao pirol (4b), obradom sa jakom bazom, kao što je litijum heksametildisilazan, na temperaturi od -78°C do rt, u organskom rastvaraču, kao što je THF. Pirol (4b) može biti konvertovan u halid, koristeći natrijum nitrit, u organskom rastvaraču, kao što je DMF, i izvor halida, kao što je CuBr, kako bi se dobilo jedinjenje (4c). Jedinjenje (4c) može biti prevedeno
u jedinjenje (4d), koristeći CuCN, u organskom rastvaraču, kao što je NMP, na povišenim temperaturama. Alternativno, jedinjenje (4b) može biti direktno prevedeno u jedinjenje (4d), koristeći natrijum nitrit, u organskom rastvaraču, kao što je DMF, i izvor cijanida, kao što je CuCN. Jedinjenja (4a)-(4d) mogu biti upotrebljena direktno, kao što je opisano u prethodnim šemama{ npr.,Šema 2), kako bi se, ovde, obrazovala jedinjenja sa Formulom (I).
Redukcija estarske grupe pirolotriazina 5( vidiŠemu 2), s pogodnim reduktivnim agensom, kao što je LAH, u neprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, proizvodi alkohol (31). Alkohol (31) je oksidiran u aldehid (32), sa pogodnim oksidansom, kao što je Jones reagens. Aldehid (32) je reagovao sa pogodnim organometalnim reagensom (kao što je fenilmagnezijum bromid), kako bi se dobio intermedijer, sekundarni alkoholni proizvod, koji je kasnije oksidovan u keton (33), sa pogodnim oksidansom, kao što je Jones reagens. Agens za hloraciju, kao što je POCI3, korišćen je da bi preveo jedinjenje (33) u hlorid (34). Hlorid (34) je reagovao sa anilinom u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF, na rt ili povišenoj temperaturi, kako bi se dobio proizvod (35), jedinjenje sa formulom (I).
Kuplovanjem jedinjenja (6)( vidiŠemu 2) sa pogodnom amino benzojevom kiselinom, u DMF, dobije se jedinjenje (36). Redukcijom estarske grupe jedinjenja (36), sa pogodnim reduktivnim agensom, kao što je DIBAL-H, u neprotonskom rastvaraču, kao što je THF, proizvodi se alkohol (37). Alkohol (37) može reagovati sa aminom RNH2, u prisustvu reagensa za kuplovanje, kao što je BOP, u organskom rastvaraču, kao što je DMF, kako bi se dobio proizvod (38). Proizvod (38) je oksidovan u aldehid (39), sa pogodnim oksidansom, kao što je Mn02, u organskom rastvaraču, kao što je THF. Aldehid (39) je reagovao sa pogodnim organometalnim reagensom (kao što je fenilmagnezijum bromid), da bi se dobio intermedijer, sekundarni alkoholni proizvod, koji je kasnije oksidovan u keton (40), sa pogodnim oksidansom, kao što je PCC.
Dodatno, druga jedinjenja sa formulom I mogu biti pripremljena koristeći postupke, koji su uopšteno poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Posebno, sledeći primeri pružaju dodatne metode za izradu jedinjenja ovog pronalaska.
Pronalazak će, sada, biti dalje opisan, pomoću radnih primera koji slede, a koji predstavljaju poželjna ostvarenja pronalaska. HPLC prečišćavanja su izvedena na C18 reverzno faznim (RP) kolonama, koristeći mešavine vode i MeOH i TFA, kao puferski rastvor. Ovi primeri su pre ilustrativni nego ograničavajući. Mogu postojati i druga ostvarenja, koja ulaze unutar okvira i cilja pronalaska, kao što je definisan pridodatim zahtevima.
Primer 1
Rastvoru 3-amino-4-metilbenzojeve kiseline (5.12 g, 33.9 mmol, 1.0 eq.), EDC (9.97 g, 52.0 mol, 1.5 eq.) i 4-(dimetilamino)piridina (0.89 g, 7.3 mol, 0.2 eq.) u DMF (100 ml_), na 0°C, je dodat ciklopropilamin (4.0 mL, 57.7 mol, 1.7 eq.), kap po kap. Pisle mešanja tokom 15 minuta, hladno kupatilo je uklonjeno, a reakciona mešavina je mešana na rt, preko noći. Isparljivi delovi su uklonjeni na 50°C, pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa DCM (3x). Organski slojevi su sjedinjeni, osušeni preko natrijum sulfata i ukoncentrisaniin vacuo,da bi se dobilo ulje. Podvrgavanjem hromatografiji na silika gelu, koristeći DCM:MeOH (20:1), proizvedeno je jedinjenje 1A, u vidu žutog ulja (6.98 g, 108% prinos). HPLC Ret. t. = 0.637 min.; LC/MS (M+H)<+>= 191.09<+.>
Korak B:
Suspenziji polaznog oksopirolotriazina (3.00 g, 13.6 mmol) u toluenu (45 mL) dodat je, kap po kap, fosforni oksihlorid (1.90 ml_, 20.4 mmol) i /V./V-DIPEA (2.37 mL, 13.6 mmol), uzastopno, na rt. Nastala mešavina je zagrevana pod refluksom tokom 36 h, ostavljena je da se ohladi do rt, a zatim je ulivena u ledeno-hladnu smešu zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (150 mL) i toluena (60 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom (3 x 50 mL). Sjedinjeni ekstrakt je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog MgS04. Uparavanjem rastvaračain vacuo,proizvedeno je jedinjenje 1B (3.26 g, 100% prinos), u vidu žute čvrste mase.
Korak C: Primer 1
Rastvor proizvoda 1A (1.60 g, 8.40 mmol, 1.6 eq.) i 1B (1.30 g, 5.40 mmol, 1.0 eq.) u DMF (13 mL) je mešan na rt, preko noći. Dodata je voda, a precipitat je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen. Usitnjavanjem sa dietil etrom dobijen je Primer 1 (1.70 g, 80% prinos), u vidu zatvoreno bele čvrste mase. HPLC Ret. t. = 3.190 min.; LC/MS (M+H)<+>=394.31<+>.
Primer 2
Rastvor Primera 1 (0.86 g, 2.20 mmol, 1.0 eq.) u THF-u (4.0 mL) i 1Nvodenog NaOH (9.0 mL, 4.1 eq.) je mešan na 60°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ukoncentrisanain vacuoali ne do suva. U rastvor je, na 0°C, dodata 1Nvodena hlorovodonična kiselina sve dok nije postao kiseo i talog je sakupljen i osušen kako bi se dobio sirovi Primer 2 (0.51 g, 64.0% prinosa). HPLC Ret. vreme = 2.400 min.; LC/MS (M+H)<+>=366.06<+>. Filtrat je onda ekstrahovan sa EtOAc (3x) i organski slojevi su sjedinjeni, osušeni nad natrijum sulfatom i ukoncentrisaniin vacuokako bi se dobio Primer 2 (0.035 g, 4.4% prinosa).
Primer 3
Rastvor Primera 2 (0.026 g, 0.071 mmol, 1.0 eq.), EDC (0.021 g, 0.11 mmol, 1.5 eq.), HOBt (0.015 g, 0.11 mmol, 1.5 eq.), n-butilamina (0.015 mL, 0.15 mmol, 2.1 eq.) i DIPEA (0.040 mL, 0.23 mmol, 3.2 eq.) u DMF-u (0.20 mL) je mućkan na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (1 mL) i talog sakupljen filtracijom, ispran vodom i, osušen, kako bi se dobio Primer 3 (0.021 g, 70% prinosa); HPLC Ret. vreme = 2.883 min.; LC/MS (M+H)<+>=421.18<+>.
Primeri 4- 22
Jedinjenja, koja imaju formulu (Id), gore, u kojoj je R4, kako je nabrojano u sledećoj Tabeli, proizvedena su postupajući po postupku opisanom za Primer 3, upotrebom odgovarajućeg amina umeston-butilamina.
Primeri 23 - 24
Jedinjenja, koja imaju formulu (le), gore, u kojoj je R4, kako je nabrojano u sledećoj Tabeli, proizvedena su postupajući po istom postupku, opisanom za Primer 3, upotrebom piperizinilamina i morfolinilamina umesto n-butilamina. Primeri 25 - 27
Jedinjenja, koja imaju formulu (If), u kojoj je R4, kako je nabrojano u Tabeli u nastavku, proizvedena su postupajući po istom postupku, opisanom za Primere 1 do 3, korišćenjem odgovarajućeg amina umeston-butilamina i, umesto ciklopropilamina u Koraku 1A,( ±)- trans-etoksiciklopropilamin, koji je proizveden prema Koracima A-D, ispod.
Korak A:
U dobro izmešanu mešavinu etil vinil etra (47.9 mL, 0.500 mol) i Rodijum(ll)acetatnog dimera (0.221 g, 0.500 mmol) u dietil etru (10 mL), polako je uvođen etil diazoacetat (10.5 mL, 0.100 mol) u dietil etru (30 mL) putem špric pumpe, na sobnoj temperaturi, tokom 8 sati. Nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom kroz Celit, a višak etil vinil etra i rastvarač su upareniin vacuo.Ostatak je destilisanin vacuokako bi se dobio proizvod 25A (10.3 g, 65% prinos) u vidu bezbojnog ulja, koje je mešavinacisitransizomera u odnosu od otprilike 1:1.
Korak B:
U rastvor proizvoda 25A (10.3 g, 65.4 mmol) u MeOH (200 mL) je dodat rastvor NaOH (7.85 g, 196.2 mmol) iz jednog dela i nastali rastvor je zagrevan na refluksu tokom 5 h. Mešavina je ukoncentrisana pod vakuumom. Ostatak je zakiseljen sa 6 N HCI do pH=2 i ekstrahovan sa EtOAc (5x). Sjedinjena organska faza je osušena preko MgS04. Uparavanje rastvaračain vacuodaje proizvod 25B (8.46 g, 99% prinos) u vidu bezbojnog ulja koje je mešavinacisitransizomera u odnosu od otprilike 1:1.
Mešavina proizvoda 25B (1.00 g, 7.68 mmol), difenilfosforil azida (1.82 mL, 8.44 mmol) i TEA (1.18 mL, 8.47 mmol) u anhidrovanom f-BuOH
(30 mL) je grejana na 90°C tokom 27 h. Isparljive materije su uparenein vacuo.Ostatak je razblažen sa 10% Na2C03rastvorom (30 mL) i ekstrahovan dietil etrom (4 x 30 mL). Sjedinjena organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko MgS04i rastvor je ukoncentrisanin vacuo.Hromatografijom ostatka na silika gelu (40% Et20/heksan) dobijen je proizvod 25C (0.901 g, 58% prinos) u vidu bezbojnog ulja, koje je bilo mešavinacisitransizomera u odnosu od otprilike 15:85 u koristtransizomera.
Korak D:
Mešavina proizvoda 25C (0.881 g, 4.38 mmol) i 1N HCI (20 mL) je grejana na refluksu tokom 5 h. Pošto je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, mešavina je ekstrahovana dietil etrom. Vodeni sloj je podešen do pH=11 sa 1N rastvorom NaOH i zatim, ekstrahovan sa dietil etrom (4x). Sjedinjena organska faza je osušena preko MgS04i uparavanje rastvarača je proizvelo (+)-frans-etoksiciklopropilamin (0.224 g, 50% prinos) u vidu slabo žutog ulja. Primer 28
Rastvoru Primera 27 (30.0 mg, 0.0585 mmol) u DCE (6 mL) dodat je BBr3, na 0°C. Nastala mešavina je mešana na rt, tokom 20 minuta, a zatim je ugašena vodom. Smeša je doterana do pH=9, sa zasićenim rastvorom Na2C03, i ekstrahovana je sa EtOAc (3x). Sjedinjena organska faza je isprana slanim rastvorom i osušena preko MgS04. Rastvor je ukoncentrisan pod vakuumom, a podvrgavanjem ostatka hromatografiji na silika gelu (6% MeOH/CHCI3) dobijen je Primer 28 (3.2 mg), u vidu bele čvrste mase. HPLC Ret. t.=3.09min. (b); LC/MS (M+H)<+>=485.38<+>.
Primeri 29- 30
Jedinjenja, koja imaju formulu (Ig), u kojoj B ima vrednosti, navedene u Tabeli, datoj dole, pripremljene su sledeći iste postupke, kao što su opisani za Primere 1 i 3, koristeći pogodno-susptituisani ciklopropil amin u Koraku 1A i etilamin umesto n-butilamina. Primer 31
Korak A:
Jedinjenje 31A je pripremljeno sledeći postupke, koji su opisani u US patentnoj prijavi, serijski br. 10/036,293, prenesenoj ovom sticaocu, a koja je ovde obuhvaćena kao referenca.
Korak B:
Mešavina jedinjenja 31 A, 3-aminoizoksazola (0.30 mL, 4.06 mmol), benzotriazol-1 -iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (0.720 g, 1.63 mmol) i N-metilmorfolina (0.54 mL, 4.91 mmol) u DMF (4 mL) je zagrevana na 65°C, tokom dva dana. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom (2x), 10% rastvorom Na2C03i slanim rastvorom. Rastvor je ukoncentrisanin vacuo,a proizvod je izolovan preparativnom HPLC. HPLC Ret. t.=2.48min. (a); LC/MS (M+H)<+>=434.11<+>.
Primeri 32- 38
Jedinjenja, koja imaju formulu (Ig), gore, u kojoj B ima vrednosti, navedene u Tabeli, datoj ispod, pripremljena su sledeći iste postupke, kao što su oni, koji su opisani za Primer 31, koristeći etilamin umesto propilamina, kako bi se izradilo polazno jedinjenje, a u Koraku B, koristeći pogodni aminoheteroaril, umesto aminoizoksazola.
Korak A:
Rastvoru LAH-a (13.7 g, 362 mmol) u THF (800 mL) dodat je estar, koji ima formulu
(8 g, 36.2 mmol), u nekoliko
delova, na rt. Reakciona mešavina je zagrevana do refluksa, tokom 30 min., a zatim je ohlađena do rt, pažljivo je ugašena ulivanjem u ledenu vodu (1 L) i mešana je brzo, tokom 1 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom vodom, osušeni preko MgS04, filtrirani i ukoncentrisani, kako bi se dobilo jedinjenje 39A (5.60 g, 86%).
Korak B:
Suspenziji jedinjenja 39A (1.0 g, 5.58 mmol) u acetonu (80 mL), na 0°C, je dodavan, kap po kap, Jones reagens (1.9 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C, tokom 1 h, a zatim je pažljivo ugašena sa 2-propanolom. Dodat je zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (5x100 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (1x100 mL), vodom (1 x 100 mL) i slanim rastvorom (1 x 100 mL), a zatim su osušeni preko MgS04, filtrirani i ukoncentrisani, da bi se dobilo jedinjenje 39B (647 mg, 65%). HPLC ret. t.
(min): 1.50, MW:177.16, LCMS [M+H]<+>=178.
Korak C:
Rastvoru jedinjenja 39B (600 mg, 3.39 mmol) u THF (80 mL), na 0°C, je dodat fenilmagnezijum bromid (3M, 2.94 mL, 8.8 mL), kap po kap, tokom 5 minuta. Nakon mešanja tokom 30 minuta, na 0°C, reakciona mešavina je zagrejana do rt, tokom 1 h i ugašena je zasićenim vodenim amonijum hloridom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, a ekstrakti su osušeni, filtrirani i ukoncentrisani, da bi se dobio intermedijer, benzil alkohol. Sirovi benzil alkohol je rastvoren u acetonu (50 mL) i ohlađen do 0°C. Kap po kap je dodat Jones reagens (1 mL) i reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 1 h, a zatim je pažljivo ugašena 2-propanolom. Dodat je zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 50 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (1x50 mL), vodom (1x50 mL) i slanim rastvorom (1x50 mL), pre nego što su osušeni preko MgS04, filtrirani i ukoncentrisani, da bi se dobilo jedinjenje 39C (563 mg, 66% tokom 2 koraka). HPLC ret. t.
(min): 2.82, MW: 253.26, LCMS [M+H]<+->254.
Korak D:
Keton 39C (152 mg, 0.6 mmol) je stavljen u POCI3(5 mL) i zagrevan do 100°C, tokom 1.75 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt, a višak POCI3je uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom DCM (10 mL) i dodat, kap po kap, brzo izmešanom zasićenom rastvoru vodenog natrijum bikarbonata (50 mL) i DCM (50 mL), na 0°C. Mešavina je mešana tokom 1 h, a zatim je vodena faza ekstrahovana sa DCM (30x50 mL). Organske faze su isprane zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (1x50 mL), vodom (1x50 mL) i slanim rastvorom (1x50 mL), a zatim su osušene preko MgS04, filtrirane i ukoncentrisane, kako bi se dobio hlorid 39D (163 mg, 100%).
Korak E:
Rastvoru hlorida 39D (31.5 mg, 0.116 mmol) u DMF (1 mL) dodat je 3-amino-N-ciklopropil-4-metil-benzamid (jedinjenje 1A) (44 mg, 0.23 mmol) i rastvor je zagrevan do 60°C, tokom 3 h. Dodata je voda (5 mL), kako bi se istaložio proizvod, koji je sakupljen filtracijom, ispran vodom i ostavljen da se osuši na vazduhu, da bi se dobio Primer 39. HPLC ret. t. (min): 3.34, MW: 425.49, LCMS [M+H]<+>=426.Primeri40- 42
Jedinjenja, koja imaju formulu (Ih), u kojoj Y i B imaju vrednosti, navedene u Tabeli, datoj ispod, pripremljena su sledeći iste ili slične postupke, kao što su oni, koji su opisani, prethodno, za Primer 39, koristeći pogodni amin u koraku E.
Primer 43
Korak A:
Rastvoru jedinjenja 39D (60 mg, 0.221 mmol) u DMF (1 mL) je dodata 3-amino-4-metil-benzojeva kiselina (66.8 mg, 0.442 mmol) i rastvor je zagrevan do 60°C, tokom 3 h. Dodata je voda (5 mL), kako bi se istaložio proizvod, koji je sakupljen filtracijom, ispran vodom i ostavljen da se osuši na vazduhu, da bi se dobilo jedinjenje 43A (75 mg, 88%). HPLC ret. t.
(min): 3.38, MW: 386.41, LCMS [M+H]<+>=387.
Korak B:
Rastvoru kiseline 43A (30 mg, 0.078 mmol) i HATU (44 mg, 0.117 mmol) i DIPEA (17 ul, 0.1 mmol) u DMF (0.5 mL), na rt je dodat 3-amino-izoksazol. Reakciona smeša je mešana na rt, tokom 1 h i dodata je voda (5 mL), kako bi se istaložio proizvod, koji je sakupljen filtracijom i prečišćen preparativnom HPLC, da bi se dobio Primer 43. HPLC ret. t.
(min): 3.39, MW: 452.48, LCMS [M+H]<+>=453.
Primer 44
Korak A:
Rastvoru jedinjenja 39B (160 mg, 0.90 mmol) u THF (10 mL), na 0°C, je dodat 6-metil-2-piridilmagnezijum bromid (0.25 M, 14.4 mL, 3.6 mM), kap po kap, tokom 5 minuta. Posle mešanja tokom 30 minuta, na 0°C, reakciona smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 16 h. Dodati su dodatni alikvoti 6-metil-2-piridilmagnezijum bromida kako bi se završila konverzija polaznog materijala, a reakcija je ugašena zasićenim vodenim amonijum hloridom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, a ekstrakti su osušeni, filtrirani i ukoncentrisani, da bi se dobio crvenkasto smeđi polu-čvrsti materijal. Ovaj materijal je rastvoren u acetonu (10 mL) i ohlađen do 0°C. Kap po kap je dodat Jones reagens (0.4 mL), a reakciona smeša je mešana na 0°C, tokom 1 h, a zatim je pažljivo ugašena 2-propanolom. Dodat je zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (15 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 20 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (1x20 mL), vodom (1x20 mL) i slanim rastvorom (1x20 mL), a zatim su osušeni preko MgS04, filtrirani i ukoncentrisani, da bi se dobilo jedinjenje 44A (145 mg, 60% tokom 2 koraka).
Korak B:
Keton 44A (75 mg, 0.28 mmol) je stavljen u POCI3(4 mL) i zagrevan do 100°C, tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do rt, a višak POCI3je uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom DCM (10 mL) i dodat je, kap po kap, brzo izmešanom zasićenom rastvoru vodenog natrijum bikarbonata (50 mL) i DCM (50 mL), na 0°C. Mešavina je mešana tokom 1 h, a zatim je vodena faza ekstrahovana sa DCM (3x50 mL). Organske faze su isprane zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (1x50 mL), vodom (1x50 mL) i slanim rastvorom (1x50 mL), a zatim su osušene preko MgS04, filtrirane i ukoncentrisane, kako bi se dobio hlorid 44B (64 mg, 79%).
Korak C: Primer 44
Rastvoru jedinjenja 44B (53 mg, 0.18 mmol) u DMF (0.5 mL) dodato je jedinjenje 1A (84 mg, 0.44 mmol) i rastvor je zagrevan do 60°C, tokom 2 h. Dodata je voda (5 mL), kako bi se istaložio proizvod, koji je sakupljen filtracijom, ispran vodom i ostavljen da se osuši na vazduhu, da bi se dobio Primer 44 (34.2 mg, 41%). HPLC ret. t. (min): 3.39, MW: 452.48, LCMS [M+H]<+>=453.
Primer 45
Primer 45 je pripremljen sledeći isti postupak, kao u Primeru 44, koristeći različiti benzamid u Koraku C. HPLC ret. t. (min): 3.22, Mol. tež.: 467.49, LCMS [M+H]<+>=468.
Primer 46
Korak A: Rastvoru hlorida, koji ima formulu
(10 g, 41.8
mmol) u DMF (60 mL) je dodata 3-amino-4-metil-benzojeva kiselina (6.3 g, 41.8 mmol), na rt. Reakciona mešavina je mešana tokom 16 h, ulivena u vodu (500 mL) i mešana brzo, tokom 1 h. Čvrsti delovi su filtrirani, isprani vodom (500 mL) i osušeni na vazduhu, da bi se dobilo jedinjenje 46A (13.6 g, 92%), u vidu svetio ružičaste čvrste mase. MS[M+H]<+>=355.
Korak B:
Rastvoru jedinjenja 46A (1 g, 2.8 mmol) u DCM (6 mL) dodat je, kap po kap, na -78°C, DIBAL-H (1M, 8.5 mL, 8.5 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h, na -78°C, zagrejana je do rt, tokom 1.5 h i ugašena zasićenim vodenim NH4CI, a zatim je dodata HCI (1 N), da bi se doterao pH do 4, a rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Posle sušenja organskih faza i koncentrisanja, dobijeno je jedinjenje 46B, u vidu ružičaste čvrste mase (874 mg, 100%). HPLC ret. t. (min): 1.74, Mol. tež.: 312.33 i LCMS [M+H]<+>=313.
Korak C: Primer 46
Rastvoru jedinjenja 46B (1.8 g, 5.9 mmol) u DMF (10 mL) dodat je BOP (2.9 g, 615 mmol) i ciklopropilamin (2 mL, 29.8 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na rt, a zatim je ulivena u vodu (60 mL), da bi se istaložio proizvod. Čvrsti delovi su sakupljeni filtracijom i prečišćeni preparativnom HPLC, da bi se dobio Primer 46 (1.5 g, 74%). HPLC ret. t.
(min): 1.64, MW: 351.41, LCMS [M+H]<+>=352.
Primer 47
Rastvoru Primera 46 (1.5 g, 4.3 mmol) u THF (30 mL) na rt je dodat Mn02(5.4 g, 64 mmol). Posle mešanja tokom 40 minuta reakcija je završena. Proizvod je sakupljen filtracijom, a precipitat je ispran acetonitrilom. Po sušenju filtrata i koncentrisanju, dobijen je Primer 47, u vidu žutog ulja (1.5 g, kvantitativno). HPLC ret. t. (min): 2.52, Mol. tež: 349.40, LCMS [M+HJ<+>=350.
Primer 48
Rastvoru 2-bromopiridina (54U.L, 0.57 mmol) i TMEDA (85U.L, 0.57 mmol) u THF-u (10 mL), dodat je, kap po kap, na -78°C, nBuLi (1.6 M, 356 u.L, 0.57 mmol). Ovom rastvoru je dodat Primer 47 (50 mg, 0.14 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 0.5 h, na -78°C, a zatim je zagrejana je do rt i ugašena vodom. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, a ekstrakti su osušeni, filtrirani i ukoncentrisani, da bi se dobio sirovi intermedijerni alkohol. Rastvoru sirovog alkohola u DCM (5 mL) na rt je dodat piridinijum hlorohromat (24.1 mg, 0.11 mmol). Posle mešanja tokom 1 h, reakciona smeša je ugašena vodom (2 mL). Željeni proizvod je ekstrahovan sa EtOAc i osušen. Po prečišćavanju preparativnom HPLC, dobijen je Primer 48, u vidu žute čvrste mase (24.6 mg, 40%). HPLC ret. t.
(min): 2.95, MW: 426.48, LCMS [M+H]<+>=427.
Primeri 49- 68
Jedinjenja, koja imaju strukturu
pripremljena su u skladu sa postupkom, opisanim za primer 3, koristeći pogodan amin umesto n-butilamina.
Primer 69
Korak 1, Intermedijer A:
Rastvoru 3-fluoropiridina (5.0 g) na rt, u dihlorometanu (25 mL) i 30% vodenom vodonik peroksidu (10 mL) dodat je metiltrioksorenijum (25 mg), a nastala mešavina je mešana preko noći. Dodat je manganov oksid (25 mg), a rastvor je mešan na rt, tokom dodatnog sata. Dodat je natrijum hlorid, kako bi se zasitio vodeni deo, a slojevi su odvojeni. Vodeni deo je ekstrahovan dodatnim dihlorometanom (3 x 100 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuo,da bi se dobilo svetio žuto ulje, koje očvrsne stajanjem, kako bi se dobio proizvod A, u vidu svetio žute čvrste mase (4.92 g, 84%). HPLC Ret. vreme: 0.30 min.
Korak 2, Intermedijer B:
Rastvoru intermedijera A (2.85 g, 25.2 mmol) u dihlorometanu (25 mL) na rt je dodat trimetilsililcijanid (10.0 mL, 75.6 mmol) i mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 10 h. Posle hlađenja do rt, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL), a nastala smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 150 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuo,kako bi se dobilo svetio smeđe ulje (4.60 g), u vidu sirovog proizvoda. Ovaj materijal je prečišćen flash hromatografijom na koloni na silika gelu, uz eluaciju sa 30% etil acetatom u heksanu, da bi se dobilo svetio žućkastosmeđe ulje, koje očvrsne stajanjem, kako bi se dobio proizvod B, u vidu svetio žute čvrste mase (2.48 g, 84). HPLC Ret. vreme: 1.03 min.
Korak 3, Intermedijer C:
Intermedijeru B (1.40 g) u etanolu (50 ml) su redom dodavani 10% paladijum na ugljeniku (500 mg) i koncentrovani vodonik hlorid (2.9 ml), a nastala smeša je mućkana pod vodonikom (40 psi), tokom 20 h. Rastvor je filtriran kroz sloj celita, a filtrat je ukoncentrisanin vacuo,da bi se dobilo 1.80 g proizvoda C, u vidu bele čvrste mase. HPLC Ret. vreme: 0.19 min.
Korak 4, Naslovljeno jedinjenje:
Smeša intermedijera D (40 mg, 0.11 mmol), EDAC-a (25 mg, 0.13 mmol) i HOBt (16 mg, 0.12 mmol) u 0.3 mL anhidrovanog DMF je mešana na rt, tokom 2 h, a zatim su naizmenično dodati: amin hidrohlorid C (0.13 mmol) i Hunigova baza (38 u.L, 0.22 mmol). Posle mešanja preko noći, na rt, sirova reakciona mešavina je podvrgnuta prečišćavanju reverzno-faznom preparativnom HPLC, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 70 i 71
Primeri 70 i 71 u pripremljeni na isti način, kao što je opisan za Primere 23-24. Primer 72
Korak 1, Intermedijer F:
Intermedijeru E (10.0 g, 45.2 mmol) u POCI3(30 mL), na rt, pod argonom, je polako dodavan anhidrovani DMF (7.0 mL, 90.4 mmol), a nastala mešavina je zagrevana na 95°C, tokom 15 sati. Posle hlađenja do rt, sadržaji su polagano uliveni u dobro izmešanu smešu od 1L zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i 200 mL izlomljenog leda. Pošto je heterogena žitka masa ostavljena da se meša na rt, tokom 2.5 h, stvorena smeša je sakupljena vakuum filtracijom, a čvrsta masa je isprana sa dve količine od 150 mL vode, a zatim je ostavljena da se delimično osuši u levku. Čvrsta masa je konačno isprana sa dva dela dihlorometana (100 mL svaki), a stvoreni organski filtrat je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisanin vacuo,da bi se dobio proizvod F, u vidu žute čvrste mase (5.35 g, 47%), koja je korišćena direktno, bez daljeg prečišćavanja. HPLC. Ret. vreme: 2.96 min.
Korak 2, Intermedijer G:
Intermedijer F (3.19 g, 11.9 mmol) i odgovarajući anilin hidrohlorid (3.52 g, 15.5 mmol) u 40 mL anhidrovanog DMF su mešani na rt, preko noći, a zatim su razblaženi sa 200 mL vode i 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Posle mešanja na rt, tokom 1 h, nastala čvrsta masa je sakupljena vakuum filtracijom, isprana vodom i osušenain vacuo,da bi se dobio proizvod G, u vidu narandžaste čvrste mase (4.2 g, 84%), koja je korišćena direktno, bez daljeg prečišćavanja. HPLC Ret. vreme: 2.97 min. MH<+>=422.1 (m/z).
Korak 3, Jedinjenje iz naslova:
Intermedijeru G (0.8 g, 1.90 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL), na rt, pod argonom, redom su dodavani 1-metilpiperazin (0.24 g, 2.47 mmol) i NaBH(OAc)3(1.21 g, 5.70 mmol), posle čega je sledilo mešanje na rt, tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 50 mL metanola, zatim je usledilo mešanje tokom dodatnih sat vremena, na rt, a nakon toga je ukoncentrisana i raspodeljena između 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i 200 ml etil acetata. Izdvojeni su slojevi, a vodeni deo je zasićen natrijum hloridom i ekstrahovan dodatnim etil acetatom (4 x 100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i ukoncentrisaniin vacuo,kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu svetio žute čvrste mase (1.02 g, prinos 89%). HPLC Ret. vreme: 2.25 min. MH<+>(m/z) 506.2.
Primeri 73- 80
Sledeća jedinjenja su pripremljena na isti način, kao što je opisan u Primeru 72.
Primeri 81-83
Korak 1, Intermedijer H:
Jedinjenju 4 (0.80 g, 1.67 mmol) u metanolu (10 mL), na rt, je dodat 6N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.8 mL, 10.8 mmol), a mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 20 h. Po hlađenju do rt, u vakuumu je uklonjen metanol, a mešavina je dovedena do pH 6 sa 1N HCI i osušena zamrzavanjem, da bi se dobilo 1.02 g sirovog proizvoda H, u vidu bledo žute čvrste mase, koja sadrži preostali natrijum hlorid. Ovaj materijal je korišćen u narednoj reakciji, bez daljeg prečišćavanja. HPLC Ret vreme: 1.65 min. MH<+>(m/z) 478.14.
Korak 2, Jedinjenja iz naslova:
Intermedijer H (40 mg, 0.083 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol) i HOBt (16 mg, 0.12 mmol) su mešani na rt, tokom 2 sata, a zatim su naizmenično dodati: odgovarajući amin RNH2(0.13 mmol) i Hunigova baza (38 jiL, 0.22 mmol), posle čega je usledilo mešanje preko noći, na rt. Nastala mešavina je podvrgnuta reverzno-faznoj preparativnoj HPLC, kako bi se dobila jedinjenja iz naslova.
Primeri 84-86
Primeri 84-86 su pripremljeni iz intermedijera H, na sledeći način: Intermedijer H (40 mg, 0.083 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol) i HOBt (16 mg, 0.12 mmol) su mešani na rt, tokom 2 sata, a zatim su naizmenično dodati: odgovarajući alkohol ROH (1 mL) i Hunigova baza (38 u.L, 0.22 mmol), posle čega je usledilo mešanje preko noći, na rt. Nastala mešavina je podvrgnuta reverzno-faznoj preparativnoj HPLC, kako bi se dobila jedinjenja iz naslova. Primer 87
Rastvoru aldehida [Primer 47] (0.040 g, 0.114 mmol) u DMF-u (1 mL), na rt je dodat 2-hlorohinoksalin (0.0188 g, 0.114 mmol), natrijum hidrid (0.0054 mg, 0.138 mmol), N,N'-dimetilimadizolijum jodid (0.084 mg, 0.038 mmol) i natrijumova so p-toluensulfinske kiseline (0.008 mg, 0.044 mmol). Posle mešanja preko noći, na rt, rastvor je zagrejan do 80°C, i dodate su dodatne porcije N,N-dimetilimadizolijum jodida i natrijum hidrida. Posle 1 h, reakciona smeša je ohlađena do rt i dodata je voda. Nastali talog je sakupljen i dalje prečišćen preparativnom reverzno faznom HPLC, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.003 g). HPLC ret. vreme (min): 3.61, Mol. tež.:477.5, LCMS[M+H]=478.
Primer 88
Korak A:
Primeru 2 (500 mg) je dodat tionil hlorid (6 mL), na rt. Posle mešanja tokom 30 minuta na rt, tionil hlorid je uparen pod smanjenim pritiskom, dajući jedinjenje 88A, u vidu bele čvrste mase (HCI so, 580 mg).
Korak B:
Rastvoru kiselog hlorida 88A (0.020 g, 0.048 mmol) i anizola (0.026 mL, 0.238 mmol) u 1,2-dihloroetanu (1 mL) je dodat, na 0°C, aluminijum trihlorid (0.0095 g, 0.071 mmol). Posle 2 sata, na 0°C, rastvor je zagrejan do rt i dodat je dodatni aluminijum trihlorid (0.140 g). Posle mešanja na rt, preko noći, reakcija je ugašena vodom (0.2 mL), a rastvarač je uparen. Ostatak je rekristalisan iz minimalne količine metanol/vode i sakupljen filtracijom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0065 g). HPLC ret. t. (min): 3.29, Mol. tež.: 455.5, LCMS [M+H]<+>=456.
Primeri 89- 96
Sledeća jedinjenja su dobijena na način, sličan onome iz Primera 88.
Primer 97
Korak A:
Mešavina 3-fluoronitrobenzena (10.0 g, 71 mmol), morfolina (27 mL) i DMSO (118 mL) je mešana na 110°C tokom 36 h, a zatim je ohlađena do sobne temperature i izručena u 800 mL vode. Nastala mešavina je mešana u toku 20 min i čvrsta masa je sakupljena vakuumskom filtracijom i osušenain vacuokako bi se proizvelo 13.6 g (92%) 97A u vidu svetio žute čvrste mase). LCMS (M+H<+>) = 209.1. HPLC ret. vreme: 1.48 min.
Korak B:
U žitku masu jedinjenja 97A (13.6 g, 65 mmol) u metanolu (225. mL) na sobnoj temperaturi su sukcesivno dodati amonijum formijat (20.5 g, 326 mmol) i 10% paladijum na uglju (2.0 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Nastala smeša je filtrirana kroz sloj celita i bistri filtrat je ukoncentrisanin vacuoi dobijeni ostatak je raspodeljen između vode (50 mL) i etil acetata (150 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni deo je ekstrahovan dodatnim etil acetatom (2x50 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuokako bi se dobilo 10.8 g (93%) jedinjenja 97B u vidu žutosmeđe čvrste mase. LCMS (M+H<+>) = 179.2.
Korak C:
U žitku masu od 2.0 g (4.2 mmol) jedinjenja <1>(97C<*>) (sintetisan kako je opisano u WO 02/40486) u 12 mL anhidrovanog metanola je dodato 18 mL 4N rastvora anhidrovane hlorovodonične kiseline u dioksanu na sobnoj temperaturi. Dobijeni bistri rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 16 h i reakciona smeša je ukoncentrisanain vacuo.Dobijeno ulje je rastvoreno u 16 mL 1.5N vodenog rastvora kalijum hidroksida i zagrevano je na 50°C tokom 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, mešavina je razblažena sa 50 mL vode i dodavana je 10% vodena hlorovodonična kiselina sve dok pH nije bio otprilike 3 ili 4. Dobijeni istaloženi proizvod je sakupljen vakuumskom filtracijom i ispran je sa 50 mL vode i osušenin vacuokako bi se dobilo 1.47 g (99%) jedinjenja 97C u vidu bele čvrste mase. Analitički uzorak jedinjenja 97C je pripremljen rekristalizacijom iz 10% vodenog acetonitrila.<1>H NMR (CD3OD): 5 8.21 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.40 (q, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (M+H<f>) = 354.2. HPLC: 2.24 min.
Korak D: Naslovljeno jedinjenje
Smeša jedinjenja 97C (40 mg, 0.11 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol), diizopropilamina (20 u.L, 0.11 mmol) i jedinjenja 97B (39 mg, 0.22 mmol) u 0.3 mL N-metilpirolidinona je grejana na 80°C tokom 16 h i reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobilo 41 mg (74%) naslovljenog jedinjenja u vidu svetio žutosmeđe čvrste mase.<1>H NMR (CD3ODw/TFA): 5 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). LCMS (M+H<+>) - 497.5. HPLC ret. vreme: 3.30 min.
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno, kao što je opisano za izradu Primera 97 zamenjujući 97C<*>u Koraku C sa jedinjenjem Primera 70 u WO 02/40486. LCMS (M+H<+>) = 590.2. HPLC ret. vreme: 3.26 min.
Primer 99
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno, kao što je opisano za izradu Primera 97 zamenjujući 97C<*>u Koraku C sa jedinjenjem Primera 70 u WO 02/40486 i zamenjujući 97B sa 4-aminopiridinom u Koraku D. LCMS (M+H<+>) = 506.4. HPLC ret. vreme: 2.95 min.
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno, kao što je opisano za izradu Primera 97 zamenjujući 97C<*>u Koraku C sa jedinjenjem Primera 70 u WO 02/40486 i zamenjujući 97B sa 2-aminopiridinom u Koraku D. LCMS (M+H<+>) = 590.2. HPLC ret. vreme: 3.01 min.
Primeri 101- 104
Sledeća jedinjenja su proizvedena na sličan način kako je opisano za Primer 100. Primer 105
Korak A:
Rastvoru 3-nitro-4-metil benzoil hlorida (215 mg, 1.08 mmol) i N-tolil-3-terc-butil-5-aminopirazol hidrohlorida (287 mg, 1.08 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je ukoncentrisana do ulja, koje je rastvoreno u EtOAc (50 mL) i isprana uzastopno vodenim NaHC03, vodom, 1N HCI, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan do ulja, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (10%, a zatim 30% EtOAc/heksan), kako bi se dobio nitro amid (420 mg, 99%).
Gornji čvrsti delovi su rastvoreni u EtOH (156 mL) i dodat je 5% Pd-C (vlažan, 10035 mg), izručen i ponovno napunjen pod mehurom vodonika. Reakciona smeša je mešana tokom 32 h, filtrirana je i ukoncentrisana do bele čvrste mase, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (403 mg, 99%), LRMS 363.6 (M+H).
Korak B. Jedinjenje iz naslova
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz intermedijera, dobijenog u Koraku A, sledeći postupak, koji je opisan za Primer 1 i 2.
Primer 106
Korak A:
Mešavina 3,5-difluoronitrobenzena (4.1 g, 26 mmol) i morfolina (11 mL) je zagrevana do 100°C, tokom 16 h, a zatim je ohlađena do rt, preko noći. Nastala čvrsta masa je sakupljena vakuumskom filtracijom i rastvorena u metilen hloridu (250 mL), a rastvor je uzastopno ispran 1N vodenim HCI (2 x 100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i ukoncentrisanin vacuo,kako bi se dobilo 4.0 g (69%) jedinjenja 106A, u vidu žute čvrste mase. LCMS (M+H<+>)=227.2. HPLC Ret. vreme: 2.85 min.
Korak B:
Mešavina jedinjenja 106A (4.0 g, 18 mmol) i 10% paladijuma na uglju (0.4 g) u 150 mL etanola je mešana pod atmosferom vodonika, na rt, tokom 16 h. Stvorena mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a filtrat je ukoncentrisanin vacuo,kako bi se proizvelo 3.4 g (96%) jedinjenja 106B, u vidu zatvoreno bele čvrste mase. LCMS (M+H<+>)=197.1. HPLC Ret. vreme: 0.92 min.
Korak C: Naslovljeno jedinjenje
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97, zamenjujući jedinjenje 97B jedinjenjem 106B u Koraku D. LCMS (M+H<+>)=532.0. HPLC Ret. vreme: 3.04 min.
Primer 107
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97, zamenjujući jedinjenje 97C<*>u Koraku C, sa jedinjenjem iz
Primera 70 u WO 02/40486 i zamenjujući jedinjenje 97B jedinjenjem 106B u Koraku D. LCMS (M+H')=608.5. HPLC Ret. vreme: 3.52 min.
Primer 108
Korak A:
Mešavina 3-fluoronitrobenzena (1.0 g, 7.1 mmol) i 1-metilpiperizina (5 mL) je zagrevana do 130°C, tokom 3 dana. Posle hlađenja do rt, mešavina je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (4 x 40 mL). Koncentrisanjem sjedinjenih ekstrakata dobijeno je tamno crveno ulje, koje je rastvoreno u dihlorometanu (75 mL) i isprano 1N vodenom HCI (3 x 25 mL). Sjedinjeni kiseli vodeni ekstrakti su neutralisani do pH~7 dodavanjem 3N vodenog rastvora kalijum hidroksida i ekstrahovani su dihlorometanom (3 x 40 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom (40 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuo,da bi se dobilo 0.92 g (59%) jedinjenja 108A, u vidu tamno smeđeg ulja. LCMS (M+H<+>)=222.1. HPLC Ret. vreme: 0.97 min.
Korak B:
Jedinjenje 108B je pripremljeno kao što je opisano za izradu jedinjenja 106B. LCMS (M+H<+>)=192-3. HPLC Ret. vreme: 0.17 min.
Korak C: Naslovljeno jedinjenje
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97, zamenjujući jedinjenje 97B jedinjenjem 108B, u Koraku D. LCMS (M+H<+>)=527.3. HPLC Ret. vreme: 2.14 min.
Primer 109
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97. LCMS (M+H<+>)=571.4. HPLC Ret. vreme: 2.22 min.
Primer 110
Korak A:
Mešavina 3-fluoronitrobenzena (1.0 g, 7.1 mmol), pirazola (0.58 g, 8.5 mmol) i cezijum karbonata (2.8 g, 8.5 mmol) u 4 mL N-metilpirolidinona je zagrevana do 100°C, tokom 17 h. Posle hlađenja do rt, mešavina je razblažena vodom (75 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 75 mL), a sjedinjeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuo,kako bi se dobilo 1.7 g (71%) jedinjenja 110A, u vidu tamno crvenog ulja. LCMS (M+H<+>)=190.1. HPLC Ret. vreme: 2.42 min.
Korak B:
Mešavina jedinjenja 110A (0.95 g, 5.0 mmol) i 10% paladijuma na uglju (0.27 g) u 10 mL etil acetata je mešana na rt, pod atmosferom vodonika, tokom 17 h. Nastala mešavina je filtrirana kroz podlogu od celita, a stvoreni filtrat je ukoncentrisanin vacuo,kako bi se proizvelo 0.73 g (91%) jedinjenja 110B, u vidu bledo žutog ulja. LCMS (M+H<+>)=160.1. HPLC Ret. vreme: 0.74 min.
Korak C: Naslovljeno jedinjenje
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97, zamenjujući jedinjenje 97B jedinjenjem 110B u Koraku D. LCMS (M+H<+>)=495.3. HPLC Ret. vreme: 2.91 min.
Primer 111
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97. LCMS (M+H<+>)=539.3. HPLC Ret. vreme: 2.97 min.
Primer 112
Korak A:
Mešavina 3-bromonitrobenzena (1.0 g, 5.0 mmol), imidazola (0.51 g, 7.5 mmol), 1,10-fenantrolina (0.89 g, 5.0 mmol), dibenzilidenacetona (0.06 g, 0.25 mmol), cezijum karbonata (1.8 g, 5.5 mmol) i bakar(ll) triflat benzen proizvoda (0.12 g, 0.25 mmol) u 1 mL ksilena je zagrevana do 120°C, tokom 36 h. Posle hlađenja do rt, mešavina je razblažena dihlorometanom (100 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 x 50 mL) i 1N vodenom HCI (2 x 75 mL). Sjedinjeni kiseli vodeni delovi su neutralisani do pH~7, dodavanjem 3N vodenog KOH, a zatim su ekstrahovani dihlorometanom (3 x 40 mL). Organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuo,kako bi se dobilo 0.55 g (58%) jedinjenja 112A, u vidu tamno crvene polu-čvrste mase. LCMS (M+H<+>)=190.1. HPLC Ret. vreme: 0.44 min.
Korak B:
Mešavina jedinjenja 112A (0.55 g, 2.9 mmol) i 10% paladijuma na uglju (0.15 g) u 15 mL metanola je mešana na rt, pod atmosferom vodonika, tokom 17 h. Nastala smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, a stvoreni filtrat je ukoncentrisanin vacuo,kako bi se proizvelo 0.36 g (77%) jedinjenja 112B, u vidu bledo žute čvrste mase. LCMS (M+H<+>)=160.1. HPLC Ret. vreme: 0.19 min.
Korak C: Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97, zamenjujući jedinjenje 97B jedinjenjem 112B u Koraku D. LCMS (M+H<+>)=495.2. HPLC Ret. vreme: 2.12 min.
Primer113
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97. LCMS (M+H<+>)=539.3. HPLC Ret. vreme: 2.32 min.
Primer 114
Korak A:
Mešavini 3-bromonitrobenzena (1.0 g, 5.0 mmol), 2-pirolidinona (0.50 g, 5.9 mmol), kalijum karbonata (1.37 g, 9.9 mmol) itransi ,2-cikloheksandiamina (0.06 mL, 0.50 mmol) su uzastopno dodavani 2.5 mL anhidrovanog 1,4-dioksana i bakar(l) jodid (94 mg, 0.50 mmol), a sadržaji su zagrevani do 110°C, tokom 24 h. Posle hlađenja do rt, smeša je raspodeljena između vode (50 mL) i etil acetata (75 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim etil acetatom (2 x 50 mL), a sjedinjeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuo,kako bi se dobio sirovi proizvod, u vidu tamno smeđe čvrste mase. Prečišćavanjem flash hromatografijom na silika gelu, koristeći gradijent eluaciju od 70% etil acetata u heksanima do 100% etil acetata, dobijeno je 0.68 g (68%) jedinjenja 114A, u vidu bledo žute čvrste mase, nakon koncentrisanjain vacuo.LCMS (M+H<+>)=208.1. HPLC Ret. vreme: 2.11 min.
Korak B:
Mešavina jedinjenja 114A (0.68 g, 3.3 mmol) i 10% paladijuma na uglju (0.35 g) u 10 mL metanola je mešana na rt, pod atmosferom vodonika, tokom 17 h. Nastala smeša je filtrirana kroz podlogu od celita, a stvoreni filtrat je ukoncentrisanin vacuo,kako bi se dobilo 0.55 g (95%) jedinjenja 114B, u vidu zatvoreno bele čvrste mase. LCMS (M+H<+>)=177.1. HPLC Ret. vreme: 0.34 min.
Korak C: Naslovljeno jedinjenje
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97, zamenjujući jedinjenje 97B jedinjenjem 114B u Koraku D. LCMS (M+H<+>)=512.2. HPLC Ret. vreme: 2.68 min.
Primer 115
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano za izradu Primera 97. LCMS (M+H<+>)=556.3. HPLC Ret. vreme: 2.77 min.
Primer 116
Korak A:
Rastvoru 4-metil-3-nitroanilina (3.93 g, 25.8 mmol) u 200 mL dihlorometana na rt, pod argonom, je dodat 2-hloropiridin-4-karbonil hlorid (5.00 g, 28.4 mmol), a zatim, preko šprica, trietilamin (8.0 mL, 56.7 mmol), a nastala smeša je mešana tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo, ostatak je usitnjen sa 20 mL dihlorometana, a čvrsta masa je sakupljena filtracijom kako bi se dobilo 7.50 g (99.6%) jedinjenja 116A, u vidu žute čvrste mase. HPLC Ret. vreme: 3.13 min. MH<+>(m/z) 292.3.
Korak B:
Jedinjenju 116A (7.50 g) je dodato 50 ml morfolina, smeša je zagrevana do 100°C, pod argonom, tokom 20 h, a zatim je ohlađena do rt i polagano ulivena u led-vodu (600 mL), uz mešanje. Ova mešavina je mešana na rt, tokom 15 minuta, a nastala čvrsta masa je sakupljena filtracijom i osušenain vacuo,da bi se dobilo 5.50 g (62.5%) jedinjenja 116B, u vidu svetio žute čvrste mase. HPLC Ret. vreme: 2.39 min. MH<+>
(m/z) 343.4.
Korak C:
Jedinjenju 116B (1.50 g) u apsolutnom etanolu (100 mL) je dodat 10% paladijum na ugljeniku (200 mg), a smeša je mućkana pod vodonikom (30 psi), tokom 6 h. Rastvor je filtriran kroz podlogu od celita, a rastvarač je uklonjenin vacuo,da bi se dobilo 1.33 g jedinjenja 116C, u vidu svetio žute čvrste mase. HPLC Ret. vreme: 0.94 min. MH<+>(m/z) 313.3.
Korak D:
Jedinjenje 116C (0.20 g, .58 mmol) i 4-hloro-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilat (0.14 g, 0.58 mmol) u anhidrovanom DMF su mešani na rt, tokom 20 h. Reakciona smeša je razblažena ledeno-hladnom vodom i zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, a stvorena istaložena čvrsta masa je sakupljena i isprana vodom, da bi se dobilo 0.30 g jedinjenja 116D, u vidu svetio žute čvrste mase. HPLC Ret. vreme: 2.96 min. MH<+>
(m/z) 516.2.
Korak E:
Jedinjenje 116D (0.30 g, 0.58 mmol) u 3 mL 1N natrijum hidroksida i 2 mL metanola je zagrevano na 60°C, tokom 4 h. Metanol je uklonjenin vacuo,a vodena smeša je zakiseljena sa 1N vodenom HCI, do pH~2. Nastala čvrsta masa je sakupljena i isprana vodom, kako bi se dobilo 0.24 g jedinjenja 116E, u vidu bledo žute čvrste mase. HPLC Ret. vreme: 2.26 min. MH<+>(m/z) 488.2.
Korak F:
Jedinjenje iz naslova
Jedinjenje 116E (40 mg, 0.082 mmol), EDAC (19 mg, 0.098 mmol), HOBt (13 mg, 0.098 mmol) i Hunigova baza (43 ul, 0.25 mmol) su mešani na rt, tokom 0.5 h, dodat je etilamin hidrohlorid (13 mg, 0.16 mmol), a nakon toga je usledilo mešanje preko noći. Sirova reakciona mešavina je prečišćena reverzno-faznom preparativnom HPLC, da bi se dobilo 28 mg jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase. HPLC Ret. vreme: 2.12 min. MH<+>(m/z) 515.1.
Primer 117
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz jedinjenja 116E, kao što je opisano u koraku F, za izradu Primera 116. HPLC Ret. vreme: 2.82 min. MH<+>(m/z) 591.2.
Primer 118
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od 116E, kao što je opisano u koraku F za izradu Primera 116. HPLC ret. vreme: 1.82 min. MH<+>(m/z) 592.2.
Primer 119
Korak A:
3-fluorobenzonitril (10.0 g, 82.6 mmol) i morfolin (40 mL, 0.45 mmol) u DMSO (70 mL) su grejani na 100°C u toku 3 dana. Mešavina je ohlađena do rt i izručena u 500 mL hladne vode. Nastala čvrsta materija je sakupljena filtracijom kako bi se dobilo 9.52 g jedinjenja 119A u vidu ružičaste čvrste mase. HPLC ret. vreme: 2.30 min. MH<+>(m/z) 189.2.
Korak B:
Mešavina jedinjenja 119A (9.50 g) u 6N vodenoj sulfurnoj kiselini (80 mL) je podvrgnuta refluksu tokom 20 h. Posle hlađenja do 0°C, mešavina je dovedena na pH 2 polaganim dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksida (50% tež/tež). Posle mešanja tokom 15 minuta, dobijena čvrsta materija je sakupljena filtracijom i isprana vodom, zatim, usitnjena sa etil acetatom (600 mL). Vodeni filtrat je ekstrahovan dodatnim etil acetatom (450 mL) i sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisaniin vacuokako bi se dobilo 9.50 g jedinjenja 119B u vidu svetio ružičaste čvrste mase. HPLC ret. vreme: 1.94 min. MH<+>(m/z) 208.1.
Korak C:
Jedinjenju 119B (10.3 g, 50.0 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (300 mL) na rt, polako je dodat oksalil hlorid (5.2 mL, 60.0 mmol), a zatim, 1 kap anhidrovanog DMF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i rastvarač je uklonjenin vacuokako bi se obezbedilo ulje, koje je rastvoreno u anhidrovanom dihlorometanu (200 mL). U ovaj rastvor je dodat 4-metil-3-nitroanilin (50 mmol), a zatim, polaganim dodavanjem trietilamin (20 mL, 140 mmol) i smeša je mešana na rt preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (400 mL) i isprana vodom (150 mL x 2), zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (150 mL x 2), zatim, osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i ukoncentrisanain vacuokako bi se obezbedio sirovi proizvod, koji je rekristalisan iz etil acetata kako bi se dobilo 9.57 g (56%) jedinjenja 119C u vidu žute čvrste mase. HPLC ret. vreme: 3.07 min. MH<+>(m/z) 342.1.
Korak D:
Jedinjenje 119D je proizvedeno, kao što je opisano za jedinjenje 116C.
Korak E:
119E je proizvedeno od 4-hloro-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilata, kao što je opisano za 116D, zamenjujući jedinjenje 116C sa jedinjenjem 119D. HPLC ret. vreme: 3.39 min. MH<+>(m/z) 515.1.
Korak F:
119F je proizvedeno od 119E, kao što je opisano za 116E. HPLC ret. vreme: 2.78 min. MH<+>(m/z) 487.2.
Korak G: Naslovljeno jedinjenje
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od 119F, kao što je opisano u Koraku F za izradu Primera 116. HPLC ret. vreme: 2.68 min. MH<+>(m/z) 514.1.
Primeri 120- 123
Primeri 120-123 su proizvedeni, kao što je opisano za Primer 119. Primer 124
Korak A:
Jedinjenje 124A je pripremljeno od 4-metil-3-nitroanilina korišćenjem istog postupka, koji je korišćen za jedinjenje 114A, zamenjujući 2-hloropiridin-4-karbonil hlorid sa 3,5-difluorobenzoil hloridom.
Korak B:
Jedinjenje 124A (12.2 g) u 80 mL morfolina je podvrgnuto refluksu pod argonom u toku 3 dana. Dobijena mešavina je ohlađena do rt i izručena u led-vodu (1000 mL) uz mešanje. Smeša je mešana na rt tokom 15 min i nastala čvrsta materija je sakuplena filtracijom i osušenain vacuokako bi se obezbedilo 14.6 g 124B u vidu svetio žute čvrste mase. HPLC ret. vreme: 3.35min. MH<+>(m/z) 360.1.
Korak C:
Jedinjenje 124C je pripremljeno od putem hidrogenacije upotrebom Pd/C i vodonika.
Korak D:
124D je proizvedeno od 4-hloro-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilata, kao što je opisano za 116D, zamenjujući jedinjenje 119D za 124C. HPLC ret. vreme: 3.59 min. MH<+>(m/z) 533.3.
Korak E:
124E je pripremljen od 124D, kao što je opisano za 116E. HPLC ret. vreme: 3.06 min. MH<+>(m/z) 505.0.
Korak F: Naslovljeno jedinjenje
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno od 124E, kao što je opisano u Koraku F za izradu Primera 116. HPLC ret. vreme: 2.93 min. MH<+>(m/z) 532.1.
Primeri 125- 147
Primeri 125-147 su proizvedeni, kao što je opisano za Primer 124.
Primer 148
Korak A:
148A je proizvedeno od 4-hloro-5-metilpirolotriazin-6-etilkarboksilata, kao što je opisano za 116D, zamenjujući jedinjenje 119D sa 2-metil-5-nitroanilinom. HPLC ret. vreme: 3.55 min. MH<+>(m/z) 356.3.
Korak B:
148B je pripremljeno od 148A, kao što je opisano za 116E. HPLC ret. vreme: 2.89 min. MH<+>(m/z) 328.1.
Korak C:
Jedinjenje 148C je proizvedeno od 148B, kao što je opisano u Koraku F za izradu Primera 116, zamenom etilamin hidrohlorida sa (S)-(a)-(-)-metilbenzilaminom. HPLC Ret. vreme: 3.32 min. MH<+>(m/z) 431.2.
Korak D:
Jedinjenje 148D je proizvedeno hidrogenacijom, upotrebom Pd/C katalizatora i vodonika. HPLC Ret. vreme: 2.37 min. MH<+>(m/z) 401.3.
Korak E:
Rastvoru 148D (30 mg, 0.075 mmol) u anhidrovanom DMF-u (0.3 mL), na sobnoj temperaturi su sukcesivno dodati trietilamin (0.14 mmol) i 2-metil benzoil hlorid (0.11 mmol) i nastala mešavina je mešana preko noći. Sirova reakciona mešavina je podvrgnuta prečišćavanju reverzno-faznom preparativnom HPLC da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje. HPLC Ret. vreme: 3.37 min. MH<+>(m/z) 519.2.
Primeri 149- 206
Sledeća jedinjenja su proizvedena kako je opisano za izradu Primera 148, zamenjujući (S)-(a)-(-)-metilbenzilamin u Koraku C sa odgovarajućim aminom i zamenjujući 2-metil benzoil hlorid u Koraku E sa odgovarajućim kiselim hloridom.
Korak A
Suspenzija hloropirolotriazina (2.03 g, 8.47 mmol) i 3-nitro-5-metil anilina (1.41 g, 9.3 mmol) u DMF-u (25 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Voda (125 mL) je dodavana tokom 30 minuta i rastvor mešan u toku 1 h za koje vreme je pH podešen do neutralnog, sa zas. vod. NaHC03. Čvrste materije su filtrirane, isprane vodom i osušene kako bi se dobilo jedinjenje A (2.589 g, 85% prinos) u vidu čvrste mase bledo žutosmeđe boje.
Korak B:
Rastvoru jedinjenja A (825 mg, 2.32 mmol) u THF-u (2 mL) i MeOH (1 mL) je dodat 1N NaOH (6 mL) i reakcija je zagrevana na 60°C tokom 24 h. Reakciona smeša je ohlađena, ukoncentrisana kako bi se uklonili organski rastvarači i, pH je podešen do neutralnog sa 1N HCI. Čvrste materije su filtrirane, isprane vodom i osušene da bi se dobilo jedinjenje B. LCMS (M+H<+>) = 328.1. HPLC (Uslovi A): 3.40 min.
Korak C:
Rastvor jedinjenja B (2.32 mmol), EDCI (489 mg, 2.55 mmol) i HOBt (345 mg, 2.55 mmol) u DMF-u (6 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 h, a zatim je dodat n-propil amin (0.38 ml, 6.4 mmol). Reakcija je mešana 4 h i dodata je voda da bi se istaložio proizvod. Čvrste materije su filtrirane i prečišćene putem hromatografije na koloni silike (33% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo jedinjenje C (0.79 g, 93% prinos) u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCI3): 5 9.11 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br m, 1H), 3.34 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H<+>)=369.3. HPLC (Uslovi A): 3.42 min.
Korak D:
Rastvor jedinjenja C (794 mg, 2.16 mmol) i 10% Pd/C (250 mg, vlažan) u MeOH (20 mL) je tri puta oslobađan gasa i ponovo punjen vodonikom i mešan je tokom 2 h. Rastvor je filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobilo jedinjenje D (691 mg, 95% prinos).<1>H NMR (CDCI3): 5 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.86 (br m, 1H), 3.43 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H<+>)=339.2. HPLC (Uslovi A): 2.39 min.
Korak E: Naslovljeno jedinjenje
U suspenziju od 2.5 g (7.4 mmol) jedinjenja D u 50 mL CH2CI2dodato je 1.42 u.L DIPEA na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodat je etilhloroformat (0.77 mL). Reakcija je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi i zatim, ugašena sa MeOH. Rastvarači su uklonjeni i proizvod istaložen vodom (40 mL). Proizvod je sakupljen vakuumskom filtracijom i ispran vodom (2x), a onda rastvoren u vrućem MeOH, obezbojen ugljem i rekristalisan iz EtOH da bi se dobilo 2.10 g (70%) naslovljenog jedinjenja u vidu čistog proizvoda.
Primeri 208- 233
Jedinjenja, koja imaju formulu prikazanu ispod, u kojoj W i B<a>imaju značenja nabrojana u Tabeli u nastavku, proizvedena su prema istom postupku, opisanom za Primer 1, upotrebom odgovarajućeg kiselog hlorida, hloroformata ili izocijanata.
Primer 234
Korak A:
p-tolil sirćetna kiselina (0.6 g, 4.1 mmol) je dodata u H2S04(5.5 mL) uz hlađenje u ledenom kupatilu. Polako je dodat NaN03(0.35 g, 4.1 mmol) i smeša je mešana na 0-5°C tokom 8 h. Rastvor je pažljivo izručen na led, čvrste materije su odfiltrirane i isprane vodom kako bi se dobila 3-nitro p-tolilsirćetna kiselina (0.59 g, 74%).
Sirova čvrsta materija (160 mg) je hidrogenizovana pod mehurom H2u MeOH (15 mL), u prisustvu 10%Pd-C na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Filtracijom se proizvela 3-amino p-tolilsirćetna kiselina u vidu žute čvrste mase (131 mg, 97%).
Korak B:
3-amino tolilsirćetna kiselina (131 mg, 0.8 mmol) i 1B (220 mg, 0.92 mmol) su mešani tokom 18 h u DMF-u (2 mL). Dodata je voda da bi se istaložio proizvod i pH je podešen na 6 sa vod. NaHC03. Čvrste materije su filtrirane, isprane vodom i osušene da bi se dobio gornji estar (62%).
Korak C: Naslovljeno jedinjenje
U gornju kiselinu (86 mg, 0.23 mmol) u DMF-u (2 mL) su dodati EDC (49 mg, 0.26 mmol) i HOBt (35 mg, 0.26 mmol). Smeša je mešana u toku 1 h, a zatim je dodat metilamin (0.25 mL, 2M u THF-u). Reakcija je mešana u toku 18 h, a onda je dodata voda (12 mL). Čvrste materije su odfiltrirane kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (75 mg, 84%).
(M+H)+: 395.2, HPLC ret. vreme: 2.85 min.
Primeri 235 i 236
Primeri 235 i 236 su proizvedeni od Primera 234 prema postupku, opisanom u Primem 2 i 3. Primer 237
Korak A:
Jedinjenje 1B je hidrolizovano pod standardnim saponifikacionim postupcima i kuplovano sa n-propilaminom, korišćenjem EDC/HOBt postupka kako bi se obezbedio C-6 n-propilamido oksopirolotriazin. Rastvor ovog jedinjenja (1.65 g, 7 mmol) u toluenu (50 mL) je dodat u POCI3(0.8 mL, 8.45 mmol) i DIPEA (1 mL, 5.6 mmol) i, rastvor je zagrevan na refluksu u toku 10 h. Reakciona smeša je ohlađena i izručena u ledeno hladni vodeni NaHC03. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x), osušen nad Na2S04, filtriran i ukoncentrisan da bi se dobio hlorid u vidu žute čvrste mase (1.65 g, 93%), koja je bila korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Korak B:
Rastvor 3-nitro-4-metil benzamida (402 mg, 2.2 mmol) u dihloroetanu (15 mL) je dodat u propionski anhidrid (2.45 mmol) i DMAP (381 mg, 3.1 mmol) i, reakciona smeša je zagrejana na 55°C. Dodato je još propionskog anhidrida (2.45 mmol) i DMAP (1.4 eq.) i reakciona temperatura je porasla na 85°C u toku 2 h. Reakcioni sud je ohlađen i sadržaj izručen u CH2CI2(50 mL) i vodu (25 mL). Organski sloj je ispran sa 1N HCI i slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan in vacuo do ulja, koje je prečišćeno putem hromatografije na koloni (15% zatim, 30% EtOAc/heksan) da bi se dobio nitro imid (333 mg, 63%).
Gornje jedinjenje (152 mg, 0.6 mmol) je rastvoreno u EtOH (6 mL) i dodat je 5% Pd-C (vlažan, 35 mg) i izvađen i ponovo dodat pod mehurom vodonika. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h, filtrirana i ukoncentrisana do bele čvrste materije, koja je upotrebljena bez prethodnog prečišćavanja (132 mg, 99%).
Gornji anilin (20 mg) i hlorid (20 mg) su sjedinjeni u DMF-u (0.25 mL) i mešani u toku 18 h. Rastvoru je dodata voda (1 mL) u vidu kapi i neutralisan je razblaženim vod. NaHC03. Čvrste materije su brzo mešane tokom 2 h i zatim, filtrirane i isprane vodom da bi se dobilo 33.6 mg, 98% prinosa.
Primer 238
Korak A:
3-nitro-4-met.il benzamid (0.2 g, 1.1 mmol) je suspendovan u dihloroetanu (6 mL) i dodat je oksalil hlorid (0.12 mL, 1.3 mmol) na 0°C. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je 1 h a zatim, zagrevan na refluksu tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena, ukoncentrisana da bi se uklonile isparljive materije i, osušena pod vakuumom kako bi se dobio željeni proizvod, koji je upotrebljen bez prethodnog prečišćavanja.
Korak B:
Sirovom acil izocijanatu je dodat CH2CI2(5 mL) i suv EtOH (1 mL) i reakcija je mešana u toku 1 h. Rastvarači su uklonjeni in vacuo i čvrste materije filtrirane sa EtOAc i isprane etrom kako bi se dobila bela čvrsta masa (203 mg, 73%). Sirove čvrste materije su rastvorene u MeOH (25 mL) i hidrogenizovane pod mehurom vodonika u prisustvu 5% Pd-C, u toku 2 h, kako bi se dobila bela čvrsta masa po filtriranju (174 mg, 97%).
Korak C: Naslovljeno jedinjenje
Ova čvrsta masa iz prethodnog koraka je kuplovana sa gornjim pirolotriazin hloridom pod standardnim uslovima kako bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje u 55% prinosu.
Primeri 239- 267
Primeri 239-267 su proizvedeni kako je opisano u Primeru 238 reakcijom acil izocijanata sa odgovarajućim aminom.
Primeri 268-284
Korak A:
Rastvor od 4-metil-3-nitrobenzil hlorida (1.09 g, 5.87 mmol) u DMF-u (10 mL) je dodat ftalimidu (0.86 g, 5.87 mmol), Bu4NJ (50 mg) i K2C03(0.97 g) i reakciona smeša je brzo mešana tokom 4 h. U vidu kapi je dodata voda (40 mL) i žitka masa je mešana 15 minuta. Čvrste materije su filtrirane i isprane vodom da bi se dobio zaštićeni amin (1.68 g, 97%).
Gornje čvrste materije (0.75 g) su suspendovane u EtOH (25 mL) i dodat je hidrazin (0.39 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 8 h i zatim, ohlađena. Dodat je MeOH (25 mL) i suspenzija brzo mešana kako bi se razbile čvrste materije. Proizvod je filtriran i ispran sa MeOH (2x) da bi se dobio proizvod (0,38 g, 90%).
Korak B:
Amin (0.38 g, 2.3 mmol) je rastvoren u CH2CI2(10 mL), ohlađen do 0°C i dodat je DIPEA (0.44 mL, 2.5 mmol). Dodat je etilhloroformat (0.22 mL, 2.3 mmol) i reakcija je mešana tokom 5 minuta, a zatim, sledi dodavanje MeOH (0.1 mL). Mešavina je ukoncentrisana do ulja i rastvorena u EtOAc (30 mL), a zatim, sledi ispiranje vodom, razblaženim vod. NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan do ulja. Prečišćavanje putem hromatografije na koloni (25%EtOAc/heksan) obezbeđuje nitro proizvod (500 mg, 92%).
Gornji proizvod je rastvoren u EtOH (5 mL) i EtOAc (5 mL) i dodat je 5% Pd-C (vlažan), a zatim je ispražnjen i ponovo napunjen vodonikom (3x). Smeša je mešana tokom 1 h i filtrirana da bi se dobio proizvod (177 mg, 99%).
Ovaj amin je zatim kuplovan i upotpunjen na sličan način, kao što je navedeno u Primeru 1, da bi se proizveli primeri, koji su u Tabeli u nastavku.
Primeri 285- 290
Sledeća jedinjenja su proizvedena u skladu sa postupkom izloženim u Primeru 31.
Primeri 291-293
Korak A:
Rastvoru 3-nitro-4-metilacetofenona (0.4 g, 2.23 mmol) u EtOH (12 mL) je dodat 5% Pd-C (vlažan, 100 mg). Balon je ispražnjen i ponovo napunjen pod mehurom vodonika (3x). Reakcija je mešana tokom 3 h, filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobio 3-amino-4-metilacetofenon (330 mg, 99%).
Korak B:
3-amino-4-metilacetofenon je zatim kuplovan sa 1B kao u Primeru 1 i upotpunjen do C-6 amida na istovetni način kao u Primeru 2 i 3 kako bi se proizvela jedinjenja nabrojana u Tabeli ispod. Primer 294
Korak A:
Rastvoru 3-nitro-4-metilacetofenona (0.1 g, 0.53 mmol) u MeOH (5 mL) je dodat Accufluor i rastvor je grejan na refluksu tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena, ukoncentrisana i suspendovana u CH2CI2. Rastvor je filtriran i organski filtrati su isprani sa zas. NaHC03i vodom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan do ulja koje je prečišćeno putem hromatografije na koloni (10% do 25% EtOAc/heksan) da bi se dobio gornji proizvod (70 mg, 54%).
Korak B:
Ovaj proizvod je redukovan u amin na istovetni način, kao i gornji primeri, kako bi se obezbedilo 60 mg (98%), koje je direktno kuplovano sa intermedijerom dobijenim u Koraku A u izradi Primera 237, da bi se dobilo 73 mg sirovog ketala, koji je tretiran sa 3N HCI (0.1 mL) u acetonu (3 mL) tokom 2 dana. Reakcija je neutralisana zas. vod. NaHC03i razblažena vodom (3 mL). Čvrste materije su filtrirane da bi se dobilo 55.3 mg naslovljenog jedinjenja.
Primer 295
Korak A:
Rastvoru 3-nitro-4-metilbenzoil hlorida (1.6 g) u THF-u (50 mL) i MeCN (50 mL) su dodati trimetilsilildiazometan (5 mL, 2M u heksanima) i TEA (1.4 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 24 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo kako bi se dobilo 3.3 g sirove žute čvrste mase. Deo je prečišćen putem hromatografije na koloni (25% EtOAc/heksan).
Gornji diazoketon (44 mg, 0.22 mmol) je rastvoren u CH2CI2(1 mL) i EtOH (0.09 mL) i dodat je BF30Et2(0.006 mL). Mešavina je mešana u toku 90 min i učinjeno je drugo dodavanje BF30Et2(0.005 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h i prečišćena direktno kroz sloj silika gela kako bi se dobio keton (42.1 mg, 88%).
Korak B:
Keton je redukovan u amino-alkohol na istovetni način kao i gornji primeri i kuplovan na hloropirolotriazin, kao u Primeru 1 da bi se dobio alkohol (58 mg).
Korak C: Naslovljeno jedinjenje
Alkohol (56 mg, 0.14 mmol) je rastvoren u CH2CI2i dodat je PCC (36.3 mg, 0.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h, filtrirana kroz celit i prečišćena putem hromatografije na koloni (25% EtOAc/heksan) kako bi se dobio keton (44 mg, 79%).
Primeri 296- 305
Primeri 296-305 su proizvedeni u skladu sa postupkom izloženim u Primeru 31.
Primeri 306- 307
Primeri 306-307 su proizvedeni prema istom postupku, opisanom za Primer 3.
Primeri 308- 311
Primeri 308-311 su proizvedeni prema istom postupku, kao što je onaj, opisan u Primeru 48.

Claims (29)

1. Jedinjenje, koje ima formulu (I) njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli i solvati, u kojima: X je odabran od: -O-, -OC(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S02-, -C(=0)-, -C02-, -NR8-, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)NR9-, -NR8C02-, -NR8S02-, -NR8S02NR9-, -S02NR8-, -C(=0)NR8-, halogena, nitro i cijano, ili X nije prisutan; Z je: -C(=O)N<R>10-B<b>, -(CH2)-C(=O)NR10-B<c>, -NR10aC(=O)-B<a>, -(CH2)-NR10aC(=O)-B<c>, -NR10aC(=O)NR10-B, -NR10SO2-B, -SO2NR10-B, -C(=0)-B<a>, -C02-B<e>, -OC(=0)-B<a>, -C(=O)NR10-<N>R10a-B<d>, -NR10CO2-B<a>ili -C(=O)NR10-(CH2)C(=0)B<a>; B je: (a) opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo ili opciono supstituisani heteroaril; ili (b) aril, supstituisan sa jednim R„ i nula do dva R12; B<a>je opciono supstituisani alkil, opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo, opciono supstituisani aril ili opciono supstuisani heteroaril; Bb je: (a) opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo ili opciono supstituisani heteroaril; (b) aril, supstituisan sa jednim R„ i nula do dva R12; ili (c) -C(=0)R13, -C02R13, -C(=0)NR13<R>13a; B<c>je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkoksi, opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; B<d>je vodonik, -C(=0)R13ili -C02R13; B<e>je vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono-supstituisani cikloalkil, opciono-supstituisani heterociklo, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril; R:i R5su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, -OR14, -S<R>14, -OC(=0)R14, -C<0>2R14, -C(=0)NR14R14a, -NR14<R>14a, -<S>(<=>0)R14, -S02R14, -S02N<R>14<R>14a, -NR14S02NR14aR14b, -NR14aS02R14, -NR14C(=0)R14a, -NR14C02R14a, -NR14C(=0)NR14aR14b, halogena, nitro i cijano; R2je vodonik ili C^alkil; R3je vodonik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano, NH2ili NH(CH3); R4je odabran od: a) vodonika, pod uslovom da R4nije vodonik, ako je X -S(=0)-, -S02-, -NR8C02- ili -NR8S02-; b) alkila, alkenila i alkinila, koji su opciono nezavisno supstituisani sa keto i/ili jednim do četiri R17; c) arila i heteroarila, od kojih svaki može biti opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri R16; i d) heterociklo i cikloalkila, od kojih svaki može biti opciono nezavisno supstituisan sa keto i/ili sa jednim do tri R16; ili e) R4nije prisutan, ako je X halogen, nitro ili cijano; R6je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljenika fenilnog prstena A i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alkilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila, ariloksi i benziloksi, pri čemu svaka R6grupa, po redu, može biti dalje supstituisana sa jednim do dva R18; R8i Rg su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila; R10i R10asu nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi i arila; R„ je odabran od: (a) alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, -S02alkila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, od kojih svaki može biti opciono supstituisan; ili (b) halo, cijano, amino, alkilamino i dialkilamino; R12je odabran od: alkila, R17i C1.4alkila, supstituisanog sa keto (=0) i/ili jednim do tri R17; R13i R13a su nezavisno odabrani od: vodonika, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog cikloalkila i opciono supstituisanog arila; R14, R14ai R14bsu nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, osim kada je R14udružen sa sulfonil grupom, kao u -S(=0)R14, -S02R14i -NR14aS02R14, tada R14nije vodonik; R16je odabran od: alkila, R17i C14aikiia, supstituisanog sa keto (=0) i/ili jednim do tri R17; R17je odabran od: a) halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, -SR23, -OR23, -N<R>23R24, -NR23S02R25, -S02<R>25,<->S02NR23R24, -C02R23, -C(=0)R23, -C(=0)NR23R24, -OC(=0)R23, -OC(=0)NR23R24, -NR23C(=0)R24, -NR23C02R24; b) arila ili heteroarila, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim do tri R26; ili c) cikloalkila ili heterociklo, opciono supstituisanog sa keto (=0) i /ili sa jednim do tri R26; R18i R26su nezavisno odabrani od: C^galkila, C2.6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, amino C14alkila, hidroksi, hidroksiC^alkila, alkoksi, C^alkiltio, arila, heterociklo, (aril)alkila, ariloksi i (aril)alkoksi; R23i R24su, svaki nezavisno, odabrani od: vodonika, alkila, alkenila, supstituisanog alkila, supstituisanog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; R25je odabran od: alkila, supstituisanog alkila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklo; imje 0, 1, 2 ili 3.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu (I<*>) njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli i solvati, u kojima: X je odabran od: -O-, -OC(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S02-, -C(=0)-, -C02-, -NR8-, -NR8C(=0)-, -NR8C(=0)NR9-, -NR8C02-, -NR8S02-,<->NR8S02NR9-, -S02NR8-, -C(=0)NR8-, halogena, nitro i cijano, ili X nije prisutan; Y je: -C(=O)NR10-, -NRl0aC(=O)NR10-, -N<R>10SO2-, -SO2NR10-, -<C>(<=>0)-, -C02-ili -OC(=0)-; B je: opciono-supstituisani cikloalkil, heterociklo ili heteroaril; ili aril, supstituisan sa jednim Rni nula do dva R12; ili kada je Y -C(=O)NR10-, B takođe, može biti odabran od: -C(=0)R13, -C02R13, -C(=0)NR13Rl3a; Rii R5su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, -OR14, -SR14, -OC(=0)R14, -C02R14, -C(=0)NR14<R>14a,<-N>R14<R>14a, -S(<=>0)R14, -S<0>2<R>14, -S02N<R>14<R>14a, -NR14S02NR14aR14b, -NR14aS02R14, -NR14C(=0)R14a, -NR14C02R14a, -NR14C(=0)NR14aR14b, halogena, nitro i cijano; R2je vodonik ili C^alkil; R3je: vodonik, metil, perfluorometil, metoksi, halogen, cijano, NH2ili NH(CH3); R4je odabran od: a) vodonika, pod uslovom da R4nije vodonik, ako je X -S(=0)-, -S02-, -NR8C02- ili -NR8S02-; b) alkila, alkenila i alkinila, koji su opciono nezavisno supstituisanii sa keto i/ili sa jednim do četiri R17; c) arila i heteroarila, opciono supstituisanih sa jednim do tri R16; i d) heterociklo i cikloalkila, opciono supstituisanih sa keto i/ili sa jednim do tri R16; ili e) R4nije prisutan, ako je X halogen, nitro ili cijano; R6je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljenika fenilnog prstena A i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, alkoksi, alkanoila, alkanoiloksi, tiola, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkila, karbamila, alkoksikarbonila, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alkilsulfonilamina, sulfonske kiseline, alkilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila, ariloksi i benziloksi, pri čemu svaka R6grupa, redom, može biti dalje supstituisana sa jednim do dva R18; R8i R9su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila; R10i R10asu nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkoksi i arila; R„ je odabran od opciono-supstituisanog cikloalkila, heterociklo ii heteroarila; R12je odabran od alkila, R17i C^alkila, supstituisanog sa keto (=0) i/ili jednim do tri R17; R13i R13asu odabrani od vodonika, alkila i supstituisanog alkila; R14, R14ai R14bsu nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, supstituisanog alkila, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila, osim kada je R14udružen sa sulfonil grupom, kao u -S(=0)R14, -S02R14i -NR14aS02R14, tada R14nije vodonik; R16je odabran od alkila, R17i CV4alkila, supstituisanog sa keto (=0) i/ili jednim do tri R17; R17je odabran od: halogena, haloalkila, haloalkoksi, nitro, cijano, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23S02R25, -S02<R>25, -S02NR23R24, -C02R23, -C(<=>0)R23, -C(=0)NR23R24, -OC(=0)R23, -OC(=0)NR23<R>24, -NR23C(=0)R24, -NR23C02R24, arila ili heteroarila, opciono supstituisanog sa jednim do tri R26; ili cikloalkila ili heterociklo opciono supstituisanih sa keto (=0) i/ili sa jednim do tri R26; R18i R26su nezavisno odabrani od: C^alkila, C2.6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC1_4alkila, alkoksi, C^alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; R23i R24su, svaki nezavisno, odabrani od: vodonika, alkila, alkenila, supstituisanog alkila, supstituisanog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; R25je odabran od: alkila, supstituisanog alkila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklo; imje 0, 1, 2 ili 3.
3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, naznačeno time što: B je: C3.7cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, pet ili šest člani heterociklo, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, aril, supstituisan sa jednim R„ i nula do dva R12, ili, kada je Y -C(=O)NR10-, B takođe, može biti odabran od: -C(=0)R13, -C02R13i -C(=0)NR13R13a; R7je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljenika ili azota prstena B i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: keto(=0), alkila, supstituisanog alkila, halogena, haloalkoksi, ureido, cijano, -SR20, -OR20, -NR20<R>21, -NR20SO2R21, -S02R19, -SO2NR20<R>21, -CO2R20, -C(=O)R20, -C(=O)NR20<R>21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20<R>21,<->NR20C(=O)R21, -NR20CO2<R>21, arila, cikloalkila, heterociklo i heteroarila; i/ili kada je B cikloalkil dve R7grupe se mogu udružiti da bi obrazovale opciono supstituisani ugljenik-ugljenik most od tri do četiri atoma ugljenika ili se dve R7grupe mogu udružiti kako bi obrazovale spojeni karbociklični, heterociklični ili heteroaril prsten, pri čemu je spojeni prsten redom opciono supstituisan sa jednim do tri R22; R20i R21su odabrani od: vodonika, alkila, alkenila, supstituisanog alkila, supstituisanog alkenila, fenila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; i R12i R22su nezavisno odabrani od: C^alkila, C2_6alkenila, halogena, haloalkila, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC^alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi.
4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što ima formulu (la), i njegova farmaceutski-prihvatljiva so, prolek ili solvat, u kojima: R3je: metil, -CF3ili -OCF3; X je: -C(=0)-, -NR8C(=0)- ili -C(=0)NR8-, pri čemu je R8vodonik ili C^alkil; Y je: -C(=0)NH-, -NHC(=0)NH- ili -NHS02-; R4je: vodonik, C2.6alkil, C^alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri R17, ili cikloalkil ili heterocikl, opciono-supstituisan sa keto (=0) i/ili jednim do tri R16, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do tri R16; R6ai R6bsu nezavisno odabrani od: vodonika, C1salkila, supstituisanog C^alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, -OR27, -C(=0)alkila, -OC(=0)alkila, -NR27R28, -SR27, -N02, -CN, -C02R27, -CONH2, -S03H, -S(=0)alkila, -S(=0)arila, -NHS02-aril-R27, -S02NHR27, -CONHR27i -NHC(=0)NHR27; R16je odabran od: C^alkila, R17i C^alkila, supstituisanog sa keto i/ili ss jednim do dvs R17; R17je odabran od: halogena, hidroksi, C^alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1_4alkil), N(C1_4alkil)2, C37cikloalkila ili pet ili šest člsnog heterosrila ili heterocikla; i R27i R28su odabrani od: vodonika, C1.4alkila, fenila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila.
5. Jedinjenje, kao u patentnom zshtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što: prsten B je fenil, supstituisan sa heterociklom i nula do jedan R12, ili je: cikloalkil, heteroaril ili heterociklo prsten, odabran od: u kome su E, G, J i K odabrani od: O, S, NH i CH2, pod uslovom da, kada jeq0, tada J i K nisu istovremeno odabrani od: O i S; a M je N ili CH; u kome svaki atom vodonika E, G, J, K i M može opciono biti zamenjen R7grupom; R7i R12su nezavisno odabrani od: C^alkila, supstituisanog C^alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, -C1.4alkoksi, -C(=0)alkila, -OC(=0)alkila, NH2, NH(C1.4<a>lkil), N(C1.4alkil)2, -CN, -C02alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; n je 0,1 ili 2; i p iqsu odabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4, pod uslovom da p iq,uzeti zajedno nisu veći od 4.
6. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 5 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što: X je: -C(=0)-, -C(=0)NH- ili -C(=0)N(C1.4alkil)-; Y je -C(=0)NH-; R4je: vodonik, C2.6alkil, C^alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri R17, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do tri R16, ili cikloalkil ili heterocikl, opciono-supstituisan sa keto (=0) i/ili jednim do tri R16; R16je odabran od: C^alkila, R17i C^alkila, supstituisanog sa keto i/ili sa jednim do dva R17; R17je odabran od: halogena, hidroksi, C1.4alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1.4alkil) i N(C1.4alkil)2.
7. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što su R, i R5nezavisno vodonik ili CH3.
8. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što je R2vodonik.
9. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što je R3metil, -CF3ili -CF3.
10. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što X je -C(=0)- ili -C(=0)NH-.
11. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so, prolek ili solvat, naznačeno time što Y je -C(=0)NH-.
12. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što X je -C(=0)NH-, R4je C2_6alkil, opciono supstituisani benzil ili heterociklični ili heteroarilni prsten odabran od: diazepinila, morfolinila, piperidinila i pirolidinila, pri čemu je navedeni heterocikl opciono supstituisan sa jednim do dva C^alkila, hidroksi, C^alkoksi, fenila i/ili benzila.
13. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so, prolek ili solvat, naznačeno time što X je -C(=0)-, a R4je fenil, piridil, pirimidinil ili pirazinil, opciono supstituisan sa jednim do dva C^alkila, halogena, hidroksi, C^alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1.4alkil), N(C1_4alkil)2i/ili C^alkila, supstituisanog sa jednim do dva halogena, hidroksi, 4alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, cijano, nitro, fenila, benzila, feniloksi, benziloksi, NH2, NH(C1.4alkil), N(C1.4alkil)2.
14. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što B je ciklopropil ili ciklobutil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, fenil supstituisan sa pet ili šest članim heterociklom i nula do dva R12ili je B odabran od jednog od: R7i R12su nezavisno odabrani od: C^alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, amino, -C^alkilamino, hidroksi, C1-4alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; i n je 0, 1ili 2.
15. Jedinjenje, koje ima formulu, R3je metil ili CF3; X je -C(=0)- ili -C(=0)NH-; R4je ravni ili razgranati C2.6alkil; cikloalkil, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; heterocikl ili heteroaril, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; C1.4alkil, supstituisan sa do tri halogena, trifluorometila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil grupa opciono supstituisana sa jednim do dva R26; ili fenil, opciono supstituisan sa nula do dva R16; R6ai R6bsu odabrani od: nižeg alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, C1.4alkoksi, nitro, amino, C1.4alkilamino i cijano; B je: C3.7cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, pet ili šest člani heterociklo, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, fenil, supstituisan sa Rni nula do dva R12, -C(<=>0)R13, -C02R13i -C(=0)NR13R13a; R7je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljenika ili azota prstena B i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, supstituisanog alkila, halogena, haloalkoksi, ureido, cijano, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, -C^alkoksi, -C(=0)alkila, -OC(=0)alkila, NH2, NH(C1_4a!kil), N(C1.4alkil)2, -CN, -C02alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; i/ili kada je B cikloalkil dve R7grupe se mogu udružiti da bi obrazovale opciono supstituisani ugljenik-ugljenik most od tri do četiri atoma ugljenika ili se dve R7grupe mogu udružiti kako bi obrazovale spojeni karbociklični, heterociklični ili heteroaril prsten, pri čemu je navedeni spojeni prsten redom opciono supstituisan sa jednim do tri R22; R„ je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva<R>15; R13i R13asu odabrani od vodonika i C^alkila; R12, R15i R16su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C,_4alkilamino, aminoC14alkila, haloC14alkila, hidroksi, hidroksiC14alkila, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; R20i R21su odabrani od: vodonika, alkila, alkenila, supstituisanog alkila, supstituisanog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; i R22i R26su odabrani od: C^alkila, C2.5alkenila, halogena, haloalikla, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC1.4alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi.
16. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što B je fenil, supstituisan sa heterociklom i jednim do dva R12; ciklopropil ili ciklobutil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, ili je B odabran od jednog od: R7je: C^alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, cijano, amino, -C^alkilamino, hidroksi, C^alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; in je0, 1 ili 2.
17. Jedinjenje, koje ima formulu (2a) ili (2b), i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli i solvati u kojima: R3je metil ili CF3; R4aje fenil ili pet ili šest člani aril, opciono supstituisan sa do dva R16; R4bje ravni ili razgranati C2.6alkil; cikloalkil, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; heterocikl, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R15; ili C,.4alkil, supstituisan sa do tri halogena, trifluorometila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil ili benzil grupa redom opciono supstituisana sa jednim do dva<R>26; R6aje: niži alkil, halogen, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, C^alkoksi, amino, C^alkilamino ili cijano; B je odabran od: fenila, supstituisanog sa heterociklom ili heteroarilom i jednim do dva R12; ciklopropila ili ciklobutila, od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa jednim do dva R7, ili je B odabran od jednog od: R7je: C^alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, cijano, nitro, amino, -C^alkilamino, hidroksi, C1.4alkoksi, fenil, benzil, feniloksi ili benziloksi; R12. R16' R17su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, -C1.4alkilamino, hidroksi, alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; R26je odabran od: C^alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, amino, -C1.4alkilamino, hidroksi, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; nje 0 ili 1.
18. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 17 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so, prolek ili solvat, naznačeno time što je B ciklopropil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, ili je B odabran od:
19. Farmaceutska smeša, koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1 i farmaceutski-prihvatljiv nosač ili diluent.
20. Farmaceutska smeša, koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 15 i farmaceutski-prihvatljiv nosač ili diluent.
21. Postupak lečenja inflamatornog poremećaja, koji obuhvata primenjivanje pacijentu kome je neophodan takav tretman, farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 19.
22. Postupak, kao u patentnom zahtevu 21, naznačen time što je inflamatorni poremećaj izdvojen iz grupe: astma, respiratorni distres sindrom odraslih, hronična opstruktivna plućna bolest, hronična plućna inflamatorna bolest, dijabetes, inflamatorna bolest creva, osteoporoza, psorijaza, odbacivanje grafta od strane domaćina, ateroskleroza i artritis, koji uključuje reumatoidni artritis, psorijazni artritis, traumatski artritis, rubela artritis, gihtozni artritis i osteoartritis.
23. Jedinjenje, koje ima formulu, R3je metil ili CF3; X je -C(=0)- ili -C(=0)NH-; R4je ravni ili razgranati C2.6alkil; cikloalkil, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; heterocikl ili heteroaril, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; C14alkil, supstituisan sa do tri halogena, trifluorometila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil grupa opciono supstituisana sa jednim do dva R26; ili fenil, opciono supstituisan sa nula do dva R16; FW'R6bsu odabrani od: nižeg alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, C1.4alkoksi, nitro, amino, C^alkilamino i cijano; B je: C3.7cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, pet ili šest člani heterociklo, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, fenil, supstituisan sa Rni nula do dva R12, -C(<=>0)R13, -C02R13i -C(=0)NR13R13a; R7je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljenika ili azota prstena B i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, supstituisanog alkila, halogena, haloalkoksi, ureido, cijano, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, -C^alkoksi, -C(=0)alkila, -OC(=0)alkila, NH2, NH(C1.4alkil), N(C1.4alkil)2, -CN, -C02alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; i/ili kada je B cikloalkil dve R7grupe se mogu udružiti da bi obrazovale opciono supstituisani ugljenik-ugljenik most od tri do četiri atoma ugljenika ili se dve R7grupe mogu udružiti kako bi obrazovale spojeni karbociklični, heterociklični ili heteroaril prsten, pri čemu je navedeni spojeni prsten redom opciono supstituisan sa jednim do tri R22; R^je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva<R>15; R13' Ri3asu odabrani od vodonika i C^alkila; R12, R15i R16su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C,.4alkilamino, aminoC^alkila, haloC^alkila, hidroksi, hidroksiC1_4alkila, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; R20i R21su odabrani od: vodonika, alkila, alkenila, supstituisanog alkila, supstituisanog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; i R22i R26su odabrani od: C^alkila, C2.salkenila, halogena, haloalikla, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC1.4alkila, hidroksi, hidroksiC1.4alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi.
24. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 23 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što B je fenil, supstituisan sa heterociklom i jednim do dva R12; ciklopropil ili ciklobutil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, ili je B odabran od jednog od: R7je: C^alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, cijano, amino, -C,.4alkilamino, hidroksi, C^alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; in je 0, 1ili 2.
25. Jedinjenje, koje ima formulu, R3je metil ili CF3; X je -C(=0)- ili -C(=0)NH-; R4je ravni ili razgranati C2.6alkil; cikloalkil, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; heterocikl ili heteroaril, opciono supstituisan sa keto i/ili do dva R16; C^alkil, supstituisan sa do tri halogena, trifluorometila, cijano, hidroksi, alkoksi, haloalkila, haloalkoksi, nitro, fenila, feniloksi ili benziloksi, pri čemu je navedena fenil grupa opciono supstituisana sa jednim do dva R26; ili fenil, opciono supstituisan sa nula do dva R16; Rea' ?eb su odabrani od: nižeg alkila, halogena, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, C^alkoksi, nitro, amino, C^alkilamino i cijano; B je: C3_7cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, petočlani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, pet ili šest člani heterociklo, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, fenil, supstituisan sa R„ i nula do dva R12, -C(<=>0)R13, -C02R13i -C(=0)NR13R13a; R7je vezan na bilo koji raspoloživi atom ugljenika ili azota prstena B i u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od: alkila, supstituisanog alkila, halogena, haloalkoksi, ureido, cijano, trifluorometoksi, trifluorometila, hidroksi, -C^alkoksi, -C(=0)alkila, -OC(=0)alkila, NH2, NH(C1.4alkil), N(C1_4alkil)2, -CN, -C02alkila, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, fenila, benzila, C3.7cikloalkila i pet-do-šest članog heterociklo ili heteroarila; i/ili kada je B cikloalkil dve R7grupe se mogu udružiti da bi obrazovale opciono supstituisani ugljenik-ugljenik most od tri do četiri atoma ugljenika ili se dve R7grupe mogu udružiti kako bi obrazovale spojeni karbociklični, heterociklični ili heteroaril prsten, pri čemu je navedeni spojeni prsten redom opciono supstituisan sa jednim do tri R22; R„ je cikloalkil, heterociklo ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do dva<R>15; R13i R13asu odabrani od vodonika i C14alkila; R12, R15i R16su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, trifluorometila, trifluorometoksi, halogena, cijano, nitro, amino, C^4alkilamino, aminoC^alkila, haloC^alkila, hidroksi, hidroksiC^alkila, alkoksi, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi; R20i R21su odabrani od: vodonika, alkila, alkenila, supstituisanog alkila, supstituisanog alkenila, arila, cikloalkila, heteroarila i heterociklo; i R22i R26su odabrani od: C^alkila, C2_6alkenila, halogena, haloalikla, haloalkoksi, cijano, nitro, amino, C^alkilamino, aminoC^alkila, hidroksi, hidroksiC^alkila, alkoksi, alkiltio, fenila, benzila, feniloksi i benziloksi.
26. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 23 ili njegova farmaceutski-prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time što B je fenil, supstituisan sa heterociklom i jednim do dva R12; ciklopropil ili ciklobutil, opciono supstituisan sa jednim do dva R7, ili je B odabran od jednog od: R7je: C^alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, halogen, cijano, amino, -C^alkilamino, hidroksi, C^alkoksi, fenil, benzil, feniloksi i benziloksi; inje 0, 1 ili 2.
27. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je odabrano od: njihove soli i solvati.
28. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je odabrano od. njihovih enantiomera, dijastereomera, soli i solvata.
29. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je odabrano od: njihovih enantiomera, dijastereomera, soli i solvata.
YU92004A 2002-04-23 2003-04-15 Pirolo-triazin anilinska jedinjenja, korisna kao inhibitori kinaze RS92004A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37493802P 2002-04-23 2002-04-23
PCT/US2003/012426 WO2003090912A1 (en) 2002-04-23 2003-04-15 Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS92004A true RS92004A (sr) 2006-12-15

Family

ID=29270573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU92004A RS92004A (sr) 2002-04-23 2003-04-15 Pirolo-triazin anilinska jedinjenja, korisna kao inhibitori kinaze

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7160883B2 (sr)
EP (2) EP2289894A3 (sr)
JP (2) JP4669225B2 (sr)
KR (1) KR101025675B1 (sr)
CN (2) CN102093363B (sr)
AR (1) AR039649A1 (sr)
AU (1) AU2003231034B2 (sr)
BR (1) BR0309669A (sr)
CA (1) CA2483164C (sr)
DK (1) DK1497019T3 (sr)
ES (1) ES2543711T3 (sr)
GE (1) GEP20074148B (sr)
HR (1) HRP20040988A2 (sr)
HU (1) HUE025353T2 (sr)
IL (2) IL164573A (sr)
IS (1) IS7505A (sr)
MX (1) MXPA04010379A (sr)
MY (1) MY132094A (sr)
NO (1) NO329503B1 (sr)
NZ (1) NZ536014A (sr)
PE (1) PE20040590A1 (sr)
PL (1) PL219736B1 (sr)
PT (1) PT1497019E (sr)
RS (1) RS92004A (sr)
RU (1) RU2375363C2 (sr)
SI (1) SI1497019T1 (sr)
TW (1) TWI312782B (sr)
UA (1) UA78562C2 (sr)
WO (1) WO2003090912A1 (sr)
ZA (1) ZA200408541B (sr)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
BR0309669A (pt) * 2002-04-23 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Compostos de anilina de pirrolo-triazina úteis como inibidores de cinase
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
AU2003265349A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
US7034151B2 (en) 2003-02-05 2006-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP1667983A4 (en) * 2003-09-23 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme PYRAZOL MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
US7419978B2 (en) * 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2548571A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazine derivatives
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
DE602004025504D1 (de) * 2003-12-23 2010-03-25 Novartis Ag Bicyclische heterocyclische p-38-kinase-inhibitoren
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) * 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
TW200618803A (en) * 2004-08-12 2006-06-16 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
JP2008517933A (ja) * 2004-10-26 2008-05-29 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ｃ−ＪＵＮＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびＰ−３８キナーゼ阻害剤としての、ピロロ［１，２−Ｄ］［１，２−４］トリアジン
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060235020A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7348325B2 (en) * 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
AU2007223342A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors
US7531539B2 (en) * 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8268998B2 (en) 2006-11-03 2012-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
JP5180967B2 (ja) * 2006-11-03 2013-04-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
AR074830A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Cephalon Inc Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2
US8399451B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
EP2560969B1 (en) 2010-04-23 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-(5-isoxazolyl or 5-pyrrazolyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-mandelic acid amides as sphingosin-1-phosphate 1 receptor agonists
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
ES2548258T3 (es) 2010-09-24 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1
WO2014082230A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 上海希迈医药科技有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN103848833B (zh) * 2012-11-28 2016-08-31 上海希迈医药科技有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2948454B1 (en) 2013-01-24 2017-05-31 Council of Scientific & Industrial Research An Indian registered body incorporated under the Registration of Societies Act (Act XXI of 1860) Triazine compounds and a process for preparation thereof
CN103601722B (zh) * 2013-09-13 2016-03-02 南京华威医药科技开发有限公司 新型抗肿瘤化合物
EP3054955B1 (en) * 2013-10-11 2018-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2015057873A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2015091156A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions
EP3566054A4 (en) * 2017-01-05 2020-12-09 Biodesix, Inc. PROCESS FOR IDENTIFYING CANCER PATIENTS LIKELY TO BENEFIT FROM IMMUNOTHERAPY FOR LASTING SUSTAINABLE SUB-GROUPS OF PATIENTS WHO HAVE A BAD PROGNOSIS GENERALLY
WO2018183712A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
EP3692144A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US11760701B2 (en) 2018-02-27 2023-09-19 The Research Foundation For The State University Of New Yrok Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
TWI857043B (zh) 2019-04-12 2024-10-01 美商纜圖藥品公司 用於治療ｋｉｔ及ｐｄｇｆｒａ介導之疾病的組合物及方法
SMT202300447T1 (it) 2019-04-12 2024-01-10 Blueprint Medicines Corp Forme cristalline di (s)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1h-pirazol-4-yl)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-ammina e metodi di produzione
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
CN110483497B (zh) * 2019-08-28 2022-12-30 郑州手性药物研究院有限公司 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成方法
CN110483439B (zh) * 2019-08-28 2022-12-30 郑州手性药物研究院有限公司 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮的合成方法
CN110627706B (zh) * 2019-08-28 2023-02-10 郑州手性药物研究院有限公司 2-(4-甲基苄基)-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629301A (en) 1969-10-24 1971-12-21 Du Pont 3 3-difluoro-2-substituted steroids and their preparation
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CZ283281B6 (cs) * 1992-09-25 1998-02-18 Eli Lilly And Company Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
BR9706973A (pt) 1996-01-11 1999-04-06 Smithkline Beecham Corp Novos compostos de imidazol substituídos
US6191131B1 (en) * 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US5945418A (en) 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
EP0983260A2 (en) 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1019396A1 (en) 1997-07-02 2000-07-19 SmithKline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
WO1999024033A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
US6130235A (en) 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
WO2000012074A2 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CA2337755C (en) * 1998-09-18 2008-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP2002526538A (ja) 1998-10-01 2002-08-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
AU6004799A (en) * 1998-10-14 2000-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Remedies or preventives for ischemic reflow failure
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR100666514B1 (ko) * 1999-05-21 2007-02-28 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 키나제의 피롤로트리아진 저해제
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
AU6473600A (en) 1999-08-23 2001-03-19 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
ATE288915T1 (de) 1999-11-10 2005-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo(1,2- alpha)pyrimidine und ihren verwandten arzneimittel und verfahren
US6906067B2 (en) * 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
NZ525334A (en) * 2000-11-17 2005-07-29 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
EP1406875B1 (en) * 2001-06-26 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) * 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
BR0309669A (pt) * 2002-04-23 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Compostos de anilina de pirrolo-triazina úteis como inibidores de cinase
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
TWI272271B (en) * 2002-07-19 2007-02-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
AU2003265349A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
US7034151B2 (en) * 2003-02-05 2006-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
TW200600513A (en) * 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7534882B2 (en) * 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060235020A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
AU2007223342A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO329503B1 (no) 2010-11-01
HUE025353T2 (en) 2016-02-29
TW200402422A (en) 2004-02-16
WO2003090912A1 (en) 2003-11-06
US20100240646A1 (en) 2010-09-23
CN102093363B (zh) 2016-12-07
KR101025675B1 (ko) 2011-03-30
JP4669225B2 (ja) 2011-04-13
MY132094A (en) 2007-09-28
EP1497019B1 (en) 2015-05-20
AU2003231034A1 (en) 2003-11-10
JP5226018B2 (ja) 2013-07-03
EP1497019A4 (en) 2006-06-14
NO20044560L (no) 2004-11-10
EP1497019A1 (en) 2005-01-19
IL164573A (en) 2010-12-30
EP2289894A2 (en) 2011-03-02
RU2375363C2 (ru) 2009-12-10
JP2005523338A (ja) 2005-08-04
CN1662509A (zh) 2005-08-31
WO2003090912A9 (en) 2004-01-08
PT1497019E (pt) 2015-09-10
SI1497019T1 (sl) 2015-08-31
US20110098467A1 (en) 2011-04-28
CA2483164C (en) 2011-06-07
PE20040590A1 (es) 2004-08-28
NZ536014A (en) 2006-12-22
GEP20074148B (en) 2007-07-10
TWI312782B (en) 2009-08-01
CN102093363A (zh) 2011-06-15
CA2483164A1 (en) 2003-11-06
ES2543711T3 (es) 2015-08-21
IL185604A0 (en) 2008-01-06
ZA200408541B (en) 2006-01-25
HRP20040988A2 (en) 2005-06-30
US20090105243A1 (en) 2009-04-23
US7759343B2 (en) 2010-07-20
US20070043053A1 (en) 2007-02-22
UA78562C2 (en) 2007-04-10
US7160883B2 (en) 2007-01-09
US20040082582A1 (en) 2004-04-29
BR0309669A (pt) 2005-03-01
RU2004134337A (ru) 2005-06-27
EP2289894A3 (en) 2011-07-20
PL373338A1 (en) 2005-08-22
DK1497019T3 (en) 2015-08-03
AR039649A1 (es) 2005-03-02
US7462616B2 (en) 2008-12-09
IS7505A (is) 2004-10-14
MXPA04010379A (es) 2005-02-17
JP2010132673A (ja) 2010-06-17
PL219736B1 (pl) 2015-07-31
IL164573A0 (en) 2005-12-18
AU2003231034B2 (en) 2009-03-05
KR20040102157A (ko) 2004-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS92004A (sr) Pirolo-triazin anilinska jedinjenja, korisna kao inhibitori kinaze
EP1503996B1 (en) Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
EP1363910B1 (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
MX2008011136A (es) Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
US7388009B2 (en) Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
ZA200303786B (en) Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors.