TWI312782B - Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors - Google Patents

Description

1312782 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療與p38激酶相關病症之吡咯並 三畊化合物，更具體地，係關於環烷基、雜環基及雜芳基 吡咯並三哄苯胺化合物。本發明進一步關於用於治療與 P 3 8激酶相關病症之醫藥組成物，及抑制哺乳動物p 3 8激 酶活性之方法，該組成物包括至少一種本發明化合物。 【先前技術】 許多種細胞激素參與發炎反應，包含IL 一 1、IL —6、IL — 8和TNF—α。其中，例如IL — 1和 T N F - a之細胞激素的過度產製與極多數疾病有關連， 包含炎性腸症、類風濕性關節炎、牛皮癖、多發性硬化、 內毒素休克、骨質疏鬆、阿滋海默症、和充血性心臟衰竭 〔Henny et al·，Drugs Fut_, 24: 1 3 45 - 1 3 5 4 ( 1 999); S alituro et al., Curr. Med. Chem·，6:8 07-8 23 (1999)〕。人類患者 的證據顯示細胞激素的蛋白質拮抗劑可有效地治療慢性炎 症，例如 T N F — α的單株抗體（Enbrel) [Rankin et al., Br J. Rheumatol·，34:3 34-342 ( 1 995)]和可溶性 TNF-α 受體-Fc 融合蛋白質（伊他尼特（£131^1^6卩1))[]^(^61&11(16131.，八1111· Intern. Med.，1 3 0:47 8-486 ( 1 999)]。 T N F - α的生物合成作用發生於許多種細胞內用以 反應外在刺激物，例如有絲分裂原、感染的器官、或外 傷。T N F - α產製的重要調節子是經有絲分裂原活化的 -5- (2) 1312782 蛋白質（M A P )激酶，且特別是p 3 8激酶。這些激酶 經活化用以反應各種應激刺激物，包含（但不限於）原炎 性細胞激素、內毒素、紫外線、和滲透性休克。p 3 8的 活化需要由上游的M A P激酶（Μ K K 3和Μ K K 6 )在 具有Ρ 3 8同功酶特徵的Th r — G 1 y-Ty r區內同 時於蘇胺酸和酪胺酸上進行磷酸化作用。 已知有4種p38的同功酶，即ρ38— α、p38 β、Ρ 3 8γ、和ρ 3 8δ。α和β同功酶表現於炎性細胞， 爲TN F -α產製的重要調節子。抑制細胞內之ρ 3 8α 和β酶會降低T N F _ α的表現。此外，於具有炎性疾病的 動物模式中投服以Ρ 3 8 α和（3抑制劑已證明此抑制劑可有 效地治療該疾病。因此，ρ 3 8酶於經I L 一 1和TNF _ α調節的發炎過程中扮演著重要的角色。經報導可抑制 Ρ 3 8激酶和細胞激素（例如I L — 1和T N F _ α )而 用於治療炎性疾病之化合物揭示於Scios, Inc之美國專利 案 6，277，989 和 6，130，235; Vertex Pharmaceuticals Inc 之美國專利案 6 ，1 4 7 ，0 8 0 和 5 ，9 4 5 ，4 1 8 ; Smith-Kline Beecham Corp.之美國 專利案6，251，914、5，977， 103和5, 6 5 8 ，9 0 3 ; G . D . Searle & Co.之美國專利案 5，932，576 和 6，087，496; Astra Zeneca 之 WO00/56738 和 WO〇 1/2708 9 ; Johnson &Johnson 之 W ¢)0 1/ 34605 ; W Ο 0 0 / 1 2 4 9 7 (作爲ρ 3 8抑制劑的喹唑啉衍生物）；w〇 1312782 ...........................................................(3) Ο Ο / 5 6 7 3 8 (相同目的用之吡啶和嘧啶衍生物）； W ◦ 0 0 / 1 2 4 9 7 (討論P 3 8激酶抑制劑間的關 係）：和w 0 0 0 / 1 2 0 7 4 (作爲ρ 3 8抑制劑用之 哌嗪和哌啶化合物）。 本發明提供作爲激酶抑制劑（特別是激酶P 3 8 α和β) 之特定吡咯並三畊化合物（特別是吡咯並三哄苯胺化合 物）。作爲酪胺酸激酶抑制劑之吡咯並三畊化合物揭示於 本案申請人名下之於2 0 0 0年5月1 8日申請之美國專 利申請案0 9/5 7 3 ’ 8 2 9。治療與ρ38激酶相關病 症之方法及用於該目的之吡咯並三畊化合物揭示於本案申 請人名下且具相同發明人之美國專利申請案 10/ 036,293，其主張2000年11月17日申請之美國臨時申請 案60/249,877及2001年8月7日申請之美國臨時申請案 的優先權。經報導具有s P L Α 2 -抑制活性之經酸性基 團所取代之吡咯並三啡化合物揭示於Shionogi & Co., Ltd 於2001年3月1日公開的WOOl/14378 A 1 (日文）。本文中所述之各個專利申請案、專利和公 開案均倂入本文以爲參考。 【發明內容】 發明摘述 本發明係關於式（I)化合物 1312782 (R6)m

及其對映異構物、非對映異構物、鹽及溶劑化物，其 中 X 係選自-0-，-0C( = 0)-，-S-，-S 卜 〇)-, _s〇2-， -C( = 0)-, -C〇2-, -NRg-, -NR8C( = 0)-, -NR8C( = 0)NR9- ,-NR8C〇2-, -nr8so2-, -nr8so2nr9-, -so2nr8-, -C( = 0)NR8-、鹵素、硝基及氰基，或X不存在； Z 爲-C ( = 0 )N R ] 〇 - B b，- (C Η 2) - C (= 0 )N R! ο - B c， -NR10aC( = O)-Ba > -(CH2)-NR10aC( = O)-Bc, -N R i 〇 a C (= 0 ) N R i 〇 - B , -NRi〇S〇2-B, -S〇2NR10-B, -C( = 0)-Ba, -C〇2-Be, -0C( = 0)-Ba, - C (= 〇 ) N R i 〇 - N R l o a - B d . NR10CO2-B^-C( = 〇)NR10-(CH2)C( = O)Ba; B爲 (a) 視情形選擇性地經取代的環烷基、視情形選擇性 地經取代的雜環基或視情形選擇性地經取代的雜芳基；或 (b) 經1個Ru及〇至2個Ri2取代的芳基；

Ba爲視情形選擇性地經取代的烷基、視情形選擇性 地經取代的環烷基、視情形選擇性地經取代的雜環基、視 情形選擇性地經取代的芳基或視情形選擇性地經取代的雜 (5) 1312782 芳基；

Bb爲 (Μ視情形選擇性地經取代的環掠 ]拉玩基、視情形選擇性 ’二取代的雜環基或視情形選擇性地經取代的雜芳基· (4經丨個Rll及〇至2個Ris取代的芳基或 (c)-C( = 0)Ri3， -CO2R13, -C( = 〇)NRi3R]3

y爲視情形選擇性地經取代的烷基、視情形選擇性 地經取代的烷氧基、視情形選擇性地經取代的環院基、視 情形選擇性地經取代的雜環基、視情形選擇性地經取代的 芳基或視情形選擇性地經取代的雜芳基； B 爲氫、-C( = 0)Ri3 或- C〇2R13;

Be爲氫、視情形選擇性地經取代的院基、視情形選 擇性地經取代的環烷基、視情形選擇性地經取代的雜環 基視丨青形選擇性地經取代的芳基或視情形選擇性地經取 代的雜芳基；

R1及R5獨立地選自氫、院基、經取代的I完基、 -0R14, -SRm, -0C( = 0)Ri4, -co2r14； -C ( = 0 )NR ! 4R ] 4 a , -NR]4Rl4a» 'S( = 0)R14j -S02Rl4» -S Ο 2N R 1 4 R ] 4 a , -N R 1 4 S Ο 2N R 1 4 aR 1 4 b , - N R 1 4 a S 0 2 R 1 4 > -NRi4C( = 〇)R14a , -NRi4C02Rl4a , -Nr, 4C( = 〇)NR] 4aRl4b ' 鹵素、硝基及氰基； R2爲氨或C|-4院基； R3爲氫、甲基、全氟甲基、甲氧基、鹵素、氰基' nh2 或 nh(ch3); -9- (6) 1312782 R4係選自 (a)氫，但假若 X 爲- S( = 0)、-S02-、-NR8C02-或-NR8S02-，貝IJ R4 不爲氫； (b )烷基、烯基及炔基，其視情形選擇性獨立地經 酮基及/或1至4個R17取代； (c )芳基或雜芳基，其任一者可視情形選擇性獨立 地經1至3個R! 6取代； (d )雜環基及環烷基，其任一者可視情形選擇性獨 立地經酮基及/或1至3個R! 6取代；或 (e)假若X爲鹵素、硝基或氰基，則R4不存在； R6被連接至苯基環A上任何可用的碳原子，且在每 一案例中，係獨立地選自烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟 甲基、經基、垸氧基、院酿基、院釀氧基、氯硫基、院硫 基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲醯基、 烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺醯基胺、 烷基磺醯基胺、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺撐、苯基、苄 基、芳氧基及苄氧基，其中每一 R6基團可進一步被1至 2個R18取代； r8及r9獨立地選自氫、烷基、經取代的烷基、芳 基、環烷基、雜環基及雜芳基； R1()及R^a獨立地選自氫、烷基、經取代的烷基、烷 氧基及芳基；

Rh係選自 (a )烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-S 0 2烷 -10- (7) 1312782 基、環院基、雜環基及雜芳基，其任一者可視情形選擇性 地被取代；或 (b )鹵基、氰基、胺基、烷胺基及二烷胺基； 係選自烷基、R17及經酮基（ = 0)及/或1至3個R17 取代的Ci-4烷基； R!3及R,3a獨立地選自氫、視情形選擇性地經取代的 院基、視情形選擇性地經取代的環院基及視情形選擇性地 經取代的芳基； R 1 4、R 1 4 a及R 1 4 b獨立地選自氫、院基、經取代的院 基、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基，除了當R14被連接 至磺醯基’如爲-S( = 0)Ri4、-S02R14 及-NR14aS02R14，則 R i 4不爲氫； R16係選自烷基、Ri7及經酮基（ = 0)及/或1至3個R17 取代的C 1 - 4院基； R17係選自 (a)鹵素、鹵烷基 '鹵烷氧基、硝基、氰基、-Sr23, -OR23，-NR23R24，-nr23so2r25，-so2r25，-so2nr23r24, -CO2R23 - -C( = 0)R23 , -C( = 〇)NR23R24 , -0C( = 0)R23 ,-0 C ( = 0 ) N R 2 3 R 2 4，· N R 2 3 C ( = 0 ) R 2 4，- N R 2 3 C 0 2 R 2 4 ; (b )芳基或雜芳基、其任一者可視情形選擇性地經 1至3個R26取代；或 (C )環烷基或雜芳基’其視情形選擇性經酮基（ = 〇) 及/或1至3個R26取代； 尺18及R26係獨立地選自Ci.6烷基、C2-6烯基、鹵 -11 - (8) 1312782 素' 齒院基 '鹵烷氧基、氰基、硝基、胺基、c, -4烷胺 基、胺基Cm院基 '羥基 '羥基Ci 4烷基、烷氧基、Cl_4 &硫基 '芳基、雜環基、（芳基）烷基、芳氧基及（芳基）烷 氧基； R23及R24各自獨立地選自氫、烷基、烯基、經取代 的院基、經取代的烯基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環 基； 係選自院基、經取代的烷基、芳基、雜芳基、環 烷基及雜環基；及 m 爲 0、1、2 或 3。 #發另關於含有式⑴化合物之醫藥組成物，及治 療與P38激酶（α及β)相關病症之方法，其包括將藥學上可 接受的量的式（I)化合物投予至哺乳動物。 發明詳述 用於描述本發明之各種術語之定義如下所示。這些定 義適用於這些術語，當其被應用於整個說明書，除非另有 指明否則限於特定情形，不論是各別或是較大基團的部 份。 術語“烷基”意指1至20個碳原子，較佳爲1至7個 碳原子’之直鏈或支鏈未經取代的烴基。“低級烷基，，表示 1至4個未經取代的烷基。當下標符號被應用至烷基或其 它基團時，下標符號表示該基團可包括的碳原子數目。例 如’術語“CQ-4烷基，’包括鍵及1至4個碳原子的烷基。 -12- 1312782 Ο) 術語“經取代的院基”意指垸基被1至4個取代基取 代，該取代基係選自鹵素、羥基、烷氧基 '酮基（ = 0)、烷 醯基、芳氧基、院醯氧基、NRaRb、烷醯胺基、芳醯胺 基、芳烷醯胺基、，經取代的烷醯胺基、經取代的芳胺基、 經取代的芳烷酶目安基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫 基、烷硫羰基、芳硫類基、芳烷硫羰基、烷磺醯基 '芳磺 醯基、芳烷磺醯基、_S〇2NRaRb、硝基、氰基' -C02H、 _C0NRaRb、烷氧基羰基、芳基、胍基及雜芳基或雜環基 (例如吲哚基、咪哩基、呋喃基 '噻吩基、噻唑基、吡咯 啶基、吡啶基、嘧啶基及等等），其中Ra及Rb係選自 氫、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基。烷基上的取代基 可依序視情形選擇性被進一步取代，其將被1或多個取代 基取代’該取代基爲Cl_4烷基、c2 4烯基、鹵素、鹵基烷 基、鹵院氧基、氰基、硝基、胺基、c! _4烷基胺基、胺基 C ! - 4院基、羥基、羥基C 1 -4烷基、烷氧基、烷硫基、苯 基、卡基'苯氧基及/或苄氧基。 術語“稀基，，意指2至20個碳原子，較佳爲2至1 5個 碳原子’最佳爲2至8個碳原子，之直鏈或支鏈烴基，該 1經基具有至少1個雙鍵’且依據碳原子之數目予以決定， 至多4個雙鍵。 術5吾“經取代的烯基，，意指經1至2個取代基取代的烯 基’該取代基選自上面針對經取代的烷基所述者。 術n吾炔基”意指2至2 0個碳原子，較佳爲2至1 5個 -13- (10) 1312782 碳原子’最佳爲2至8個碳原子，之直鏈或支鏈烴基，該 烴基具有至少1個三鍵，且依據碳原子之數目予以決定， 至多4個三鍵。 術語“經取代的炔基”意指經1至2個取代基取代的烯 基’該取代基選自上面針對經取代的烷基所述者。 當術語烷基與其它基團連接使用’如在雜環基烷基或 環烷基烷基中，其表示所指之基團（第一個名字）透過烷基 直接被鍵結’該烷基可爲直鏈或支鏈（例如，環丙基Cl_4 烷基意指透過具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基而被 鍵結之環丙基）。至於取代基’如在“經取代的環烷基烷 基”中’基團的烷基部份’除了爲支鏈或直鏈之外，可被 取代’如上面對經取代的烷基所描述，及/或第一名字基 團（例如’環烷基）可被取代，如在本文中對該基團的描 述。 術語“鹵素”或“鹵基，，意指氟、氯、溴及碘。 術語“芳基”意指在環部份具有6至丨2個碳原子之單 環或雙環之芳香族經取代或未經取代的烴基。芳基可視情 形選擇性地包括被稠合的〗至3個額外的環（環烷基、雜 環基或雜芳基）。範例包括： -14- (11) 1312782

及等等。 芳基的每一環可視情形選擇性地被1至3個Re基團 耳S ft ’其中在每一例中，R。係選自烷基、經取代的烷 基、鹵素、 -NRS02R'， -C( = 0)NRR -NRC02R'. 三氟甲氧基、三氟甲基、-SR, -OR, -NRR·， S02R，-S02NRR，，-C02R，，-C( = 0)R',

,-0C( = 0)R', -0C( = 0)NRR', -NRC(-0)R', 苯基、C3_7環烷基及5至6員雜環基或雜芳 基’其中每〜尺及R，係選自氫、烷基、經取代的烷基、 嫌基 '經取代的烯基、苯基、C3_7環烷基及5至6員雜環 基或雜芳基，除了在磺醯基之案例中，R不爲氫。每一取 代基Re可依序視情形選擇性進一步被1或多個（較佳爲〇 至2)Rd基團取代，其中Rd係選自Cu烷基、C2_6烯基、 鹵素、鹵基烷基、鹵基烷氧基、氰基、硝基、胺基、Cj.4 烷基胺基、胺基C^.4烷基、羥基、羥基Cb4烷基、烷氧 -15- 1312782 (12) 基、烷硫基、本基、苄基、苯乙基、苯氧基及苄氧基。 術語“芳院基”意指透過烷基直接被鍵結的芳基，例如 苄基，其中烷基可爲支鏈或直鏈。關於“經取代的芳烷 基團的烷基部份，除了爲支鏈或直鏈之外，可被取 代’如上面對經取代的烷基所描述，及/或芳基部份可被 取代，如在本文中對芳基的描述。因此，術語“視情形選

P R

擇性經取代的卡基”意指 團可爲氫或亦可選自如上所定義之Re，依序視情形選擇 性地被1或多個Rd取代。這些“R”基團中至少2個應爲 氫，及較佳地至少5個“R”基團爲氫。較佳的苄基包含烷

基部份被分枝定義爲 。 術語“雜芳基”意指經取代或未經取代的芳香族基團， 例如’其爲4至7員單環'7-11員雙環或10至15員三 環系統’其具有至少1個雜原子及含有至少1個碳原子的 環。含有雜原子的雜芳基的每一環可包括1或2個氧或硫 原子及/或1至4個氮原子，但是在每一環上之雜原子的 總數目爲4或更少’及每一環具有至少1個碳原子。構成 雙環及三環基團的稠合環可包括只有丨個碳原子，及可爲 飽和、部份飽和或未飽和的。氮及硫原子可視情形選擇性 被氧化’及氮原子可視情形選擇性四級化。雙環或三環之 雜芳基必須包括至少1個完全的芳香環，但其它稠合環可 爲芳香族或非芳香族。雜芳基可在任何環上任何有用的氮 -16- 1312782 (13) 或碳原子予以連接。雜芳基可視情形選擇性被1至3個 (較佳爲0至2個）Re基團取代，如上面對芳基所定義，雜 芳基可依序地經1或多個（較佳爲〇至2個）Rd基團取代， 亦如上述。 單環雜芳基的範例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、

咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基（及、〕）、噻二唑 基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吼 嗦基、嘧啶基、噠嗪基、三Π井基及等等。 示範的雙環雜芳基包括吲哚基、苯並噻唑基、苯並二 噁茂基、苯並噁唑基、苯並噻吩基、喹啉基、四氫異[]奎琳 基、異喹啉基 '苯並咪唑基、苯並吡喃基、吲畊基、苯並 呋喃基、色酮基、薰草基、苯並吡喃基、啐喏啉基、鸣培 啉基' 1¾丨哗基、吼咯並D比Π定基、D夫喃並ntt H定基、二氫異D弓丨 哚基、四氫喹啉基及等等。

示範的三環雜芳基包括肼甲醯基、苯並吲哚基、啡啉 基、吖D定基 '啡II定基、〇山基及等等。 術語“環院基思指飽和或部份未飽和之非芳香族環烴 環系統，較佳地含有1至3個環及每環有3至7個碳原 子，其可爲經取代的或未經取代的，及/或其可與稠合C3-C7碳環、雜環稠合，或其可具有3至4個碳原子的橋。 含有在任何稠合或橋環上之任何有用的碳或氮原子之環烷 基可視情形選擇性具有0至3個（較佳爲〇 _ 2)選自R。基 團’如上所述’及/或酮基（若適當）之取代基，其可依序地 被1至3個Rd基團取代，亦如上述。因此，當描述碳-碳 -17- 1312782 (14) 橋可視情形選擇性被取代，表示橋環上的碳原子可視情形 選擇性被R。基團取代’該R。基團較佳地選自C 4烷基、 C 2 4烯基、鹵素、鹵基烷基、鹵基烷氧基、氰基、胺基、 C】-4烷基胺基、胺基C ! .4烷基、羥基、羥基c i _4烷基及 C!·4烷氧基。示範的基團包括環丙基、環丁基、環戊基' 環己基、環庚基、雙環庚烷、環辛基、環癸基、環十二烷 基及金剛烷基。 術語“雜環基”意指完全飽和或部份未飽和的非芳香族 環基團’其可爲經取代或未經取代的，例如’其爲4至7 員單環、7至11員雙環或10至15員三環系統，其在含 有至少1個碳原子之環上具有至少1個雜原子。含有雜原 子之雜環基的每一環可有1、2或3個選自氮、氧及硫原 子之雜原子’其中氮及硫雜原子亦可視情形選擇性被氧 化’及氮雜原子亦可視情形選擇性被四級化。較佳地，2 個相鄰的雜原子不同時選自氧及氮。雜環基團可在任何氮 及碳原子上予以連接。雜環基可視情形選擇性具有0至3 個（較佳爲0-2)選自酮基（ = 0)及/或1或多個Rc基團之取 代基，如上所述，其可依序地被1至3個Rd基團取代， 亦如上述。 示範的的單環雜環基包括吡咯啶基、吡咯基、吲哚 基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉 基 '咪唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑 基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶 基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、 -18- (15) 1312782 .....:........... 哌嗪基、2 -酮基哌嗪基、2 -酮基哌啶基、2 -酮基批略D定 基、2 -氧氮呼、氮呼、4 -哌啶酮基、吡啶基、N - ®基-D比 D定基' 吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎琳基、 硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞硯、硫代嗎啉基碾、1，3 - 一嚼 茂烷及四氫-1，〗-二酮基噻吩基、二噁烷基、異噻哩11定基、 硫咀、硫σ元、三畊基及三哩基及等等。 示範的雙環雜環基包括 2,3-二氫-2-酮基- lH-间_ 基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並噻吩基、喂啶基、嗤 啉基、喳啉基-Ν-氧化物、四氫異D奎啉基、異哮啉基、本 並咪唑基、苯並吡喃基、吲畊基、苯並呋喃基、色酮基' 薰草基、啐喏啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、 α夫喃並吡啶基（如呋喃並[2,3-c]Dtfc啶基、呋喃並[3,1-b]吡 陡基或呋喃並[2,3 - b ]吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫喹唑 啉_ (如3,4-二氫-4 -酮基-喹唑啉基）、苯並異噻唑基、苯 並骞噁唑基、苯並二嗪基、苯並呋吖基、苯並硫代吡喃 基、苯並三唑基、苯並吡唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯 並嚷吩基、二氫苯並硫代吡喃基、二氫苯並硫代吡喃基 确、二氫苯並吡喃基、吲哚滿基、異咬基、異吲哚滿基、 $ 11疋基、U太畊基、向日葵基、嘌呤基、吡D定並吡D定基、喹 哩D林基、四氫喹啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並吡啶基、噻 吩逝噻吩基及等等。 亦包括較小的雜環，例如環氧化物及伸乙亞胺。 ^除非另有指明否則所提及之具體名稱的芳基（例如， _)、環k基（例如，環己基）、雜環基（例如，吡咯啶基） (16) 1312782 或雜芳基（例如，吲哚基），欲包括具有〇至3，較佳爲0-2，取代基的環，該取代基係選自上面針對芳基、環烷 基、雜環基及/或雜芳基所述者，若適當。此外，當具體 的雜芳基或雜環基被提及，其意指包括具有最多個非累積 雙鍵或小於該最大値的雙見之系統。因此，例如，術語 “異哇啉”意指異喹啉及四氫異喹啉。 此外，須明白的是，熟悉此項技藝者可適當地選擇芳 基、環烷基、雜環基及雜芳基之取代基，以提供穩定的化 合物及充當藥學上可接受的化合物的化合物及/或用於製 備藥學上可接受的化合物的中間體化合物。因此，例如， 在式（I)化合物中，當Β爲環丙基環時，較佳地，環具有 不超過2個取代基，及較佳地，該取代基不包括硝基 (NO2)，超過1個氰基或3個鹵素基團。同樣地，當„1爲 3，較佳地，在苯環A上之取代基Re不全爲硝基及等等。 術語“雜原子”應包括氧、硫及氮。 術語“鹵基烷基”意指具有1或多個鹵基取代基之院 基。 術語“全氟甲基”意指經1、2或3個氟原子取代的甲 基’即CH2F、chf2及cf3。術語“全氟烷基”意指具有i 至5個氟原子的烷基，例如，五氟乙基。 術i吾“鹵基院氧基”意指具有1或多個鹵基取代基之火完 氧基。例如，“鹵基烷氧基”包括-OCF3。 術語“碳環”意指飽和或未飽和的單環或雙環，其中所 有環的所有原子皆爲碳。因此，此術語包括環烷基及芳基 -20-

92109121號專利申請案 民國98年3月9曰修正 環。碳環可被取代’在其案例中，取代基係選自上面針對 環烷基及芳基所述者。 當用於本文中之術語“未飽和，，意指環或基團，環或基 團可爲完全未飽和或是部份未飽和。 與經取代的烷基、經取代的烯基、芳基、環烷基等相 連接之上面所述之各種其它基團的定義如下：烷氧基爲-◦ Re ’烷醯基爲-C( = 0)Re，芳氧基爲-OAi*，烷醯氧基爲-0C( = 0)Re，胺基爲-NH2，烷胺基爲-NHRe或-N(Re)2，芳 胺基爲-NHAi•或-NReAr，芳烷胺基爲-NH-Rf-Ar，烷醯胺 基爲-NH-C( = 0)Re，芳醯胺基爲-NH-C( = 0)Ar，芳烷醯胺 基爲-NH-C( = 0)Rf-Ar，氫硫基爲-SH，烷硫基爲-SRe，芳 硫基爲_SAr ’方院硫基爲-S-Rf-Ar，院硫簾基爲-S( = 0)Re，芳硫羰基爲-S( = 0)Ar，芳烷硫羰基爲-S( = 0)Rf-Ar，烷磺醯基爲-SO⑷Re，芳磺醯基爲-SO(q)Ar，芳磺醯 基胺爲-NHSO⑷Ar，烷磺醯基胺爲-NHS02Re，芳烷磺醯基爲-SO(q)RfAr，磺醯胺基-S02NH2，經取代的磺醯胺基爲-S02NHRe 或-S02N(Re)2，硝基爲-N〇2，羧基爲-C02H，氨甲醯基爲-CONH2，經取代的氨甲醯基爲-C( = 0)NHRg或-C( = 0)NRgRh，烷 氧基羰基爲-C(=0)0Re，羧基烷基爲 -Rf-C02H，磺酸爲-S03H，胍基爲

及脲基爲

其中Re爲烷基或經取代的烷基，如上面所定義者’

Rf爲伸烷基或經取代的伸烷基，如上面所定義者’…及0係選自烷 基、經取代的烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基及雜芳基；Ar (18) 1312782 爲芳基，如上面所定義者，及q爲2或3。 整篇說明書中之各個基團及取代基均是可經熟悉此項 技藝者所擇之可提供穩定的基團及化合物者。 本發明化合物可形成鹽類，該鹽類亦在本發明領域 內。藥學上接受的（即無毒性、藥理上可接受的）鹽類爲較 佳的，雖然其它鹽類亦是有用的，例如可用於分離或純化 本發明化合物。 本發明化合物可與鹼金屬，例如鈉、鉀及鋰，與驗土 金屬，例如鈣及鎂，與有機鹼，例如二環己基胺、三丁基 胺 '吡啶及胺基酸如精胺酸、賴胺酸及等等，形成鹽類。 此鹽類可經由熟悉此項技藝者所週知之方法製備。 本發明化合物可與各種有機及無機酸形成鹽類。此鹽 類包括與氫氯酸、氫溴酸、甲磺酸 '硫酸、乙酸、三氟乙 酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸及各種其它者（例 如，硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥 珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽及等等）所形 成的鹽類。此鹽類可經由熟悉此項技藝者所週知之方法製 備。化合物的鹽形式可有利於改善化合物的溶解速率及口 服生物可利用性。 此外’可形成兩性離子（“內鹽”）。 本發明化合物的所有立體異構物均涵蓋在本發明的範 圍內’不論是混合物或是純淨或實質上是純淨形式。本發 明化合物定義包括所有可能的立體異構物及其混合物。其 包括消旋形式及單離出之具有特定光學活性的光學異構 -22- (19) 1312782 物。消旋形式可藉由物理方法，例如非對映衍生物的分步 結晶、分離或結晶或藉由掌性管柱層析法，予以解析。個 別的光學異構物可用習知方法，例如與光學活性酸形成鹽 接著結晶，而從消旋體予以得到。 本發明化合物亦可有前驅藥形式。會在活體內被轉換 以提供生物活性試劑（即式（I)化合物）的任何化合物是在本 發明範圍及精神內之前驅藥。 各種形式的前驅藥爲此技藝所已知。此前驅藥衍生物 的範例，參考： a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzvmology. Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, ^'Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); and c) H. Bundgaard. Advanced Drug Delivery Reviews. 8, 1-38 (1992), 每一篇皆倂入本文作爲參考。 須明白的是，式（I)化合物的溶劑化物（例如，水合物） 亦在本發明範圍內。溶劑化方法通常是此技藝所已知。 式（I)的較佳化合物包括具有下面結構之化合物

較佳化合物包括該等具有式（I "*)結構者， -23- (20) 1312782 (R6)m

及其對映異構物、非對映異構物、鹽類及溶劑化物， 其中： (P)

X 係選自-〇-，-〇C( = 0)-，-s( = o)-，-so2-， -C( = 0)-， -C〇2- , -NRg- , -NR8C( = 0)-， -NR8C( = 0)NR9-, -NRsC〇2~ j -NRgS〇2~j -NR8SO2NR9-， -S〇2NRg-,- c( = o)nr8-、鹵素、硝基及氰基，或x不存在； Y 爲-C( = O)NR10-，-NR10aC( = O)NR10-，-NR10SO2-， -S02NRi〇-, -C( = 0)-, -C02-或-0C( = 0)-;

B爲視情形選擇性地經取代的環烷基、雜環基或雜芳 基；或經1個Rh及〇至2個R12取代的芳基；或當Y 爲-C( = 0)NR1G-，B 亦可選自-C( = 0)R13， -C02R13，- C( = 0)NR13Rl3a； R,及R5獨立地選自氫、烷基、經取代的烷基、 -0 R 1 4 Ϊ -SRl4i -0C( = 0)Ri4j -C〇2Rl4? -C( = 0)NR】4Rl4a，-NR]4Rl4a，-S( = 0)Ri4，-SC^Rm， -S〇2NR]4Ri4a，-NR]4S〇2NRi4aRl4bj -NRi4aS〇2Rl4， -NRi4C( — 0)Ri4aj -NRi4C〇2R]4a? -NRi4C( = 0)NRi4aR]4b ' 鹵素、硝基及氨基； R2爲氫或Ch4烷基； -24- (21) 1312782 R3爲氫、甲基、全氟甲基、甲氧基、鹵素、氰基、 NH2 或 NH(CH3); R4係選自 b)氫，但假若 X 爲-S( = 0)、-S02-、-NR8C02-或-nr8so2-，貝IJ R4 不爲氫； b)烷基、烯基及炔基，其視情形選擇性經酮基及/或1 至4個R, 7取代； f) 芳基或雜芳基，其視情形選擇性經1至3個R16取 代； g) 雜環基及環烷基，其視情形選擇性經酮基及/或1 至3個R! 6取代；或 h) 假若X爲鹵素、硝基或氰基，則R4不存在； R6被連接至苯基環 A上任何可用的碳原子，且在每 一例中，係獨立地選自烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲 基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、氫硫基、烷硫 基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲醯基、 烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺醯基胺、 烷基磺醯基胺、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺撐、苯基、苄 基、芳氧基及苄氧基，其中每一 R6基團可進一步被1至 2個R 18取代； R8及 R9獨立地選自氫、烷基、經取代的烷基、芳 基、環烷基、雜環基及雜芳基； R1(>及RIQa獨立地選自氫、烷基、經取代的烷基、烷 氧基及方基； -25- (22) 1312782 R ,,係選自視情形選擇性地經取代的環院基、雜環基 及雜芳基； r12係選自烷基、及經酮基（=0)及/或1至3個R|7 取代的Ci-4烷基； R 1 3及R 1 3 a係選自氫、烷基及經取代的垸基； R ! 4、R 1 4 a及R】4 b獨立地選自氫、烷基、經取代的院 基、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基’除了當R!4被連接 至磺醯基，如爲-S( = 〇)RM' -S02R14 及-NRMaSC^RM’ 則 R 1 4不爲氫： R16係選自烷基、R17及經酮基（ = 〇)及/或1至3個R17 取代的烷基； R17係選自鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、硝基、氰基、 -SR23> -OR23. -NR23R241 -NR23SO2R25. -S〇2R25> -S〇2NR23R24> -CO2R23； -C( = 0)R23j - C ( = 〇 ) N R 2 3 R 2 4 > -0C( = 0)R23, -〇C( = 0)NR23R24. -NR23C( = 〇)R24, -NR23C02R24 '視情形選擇性地經1至3個r26取代的芳 基或雜芳基；或視情形選擇性地經酮基（=〇)及/或1至3 個R26取代的環烷基或雜環基； 及r26係獨立地選自C,_6烷基、c2_6烯基、鹵 素' 齒院基、鹵烷氧基、氰基 '硝基、胺基、C ! 4烷胺 基、胺基Cl·4烷基、羥基、羥基Ci.4烷基、烷氧基、Ci-4 垸硫基、苯基、苄基、苯氧基及苄氧基； R23及R24各自獨立地選自氫、烷基、烯基、經取代 的院基 '經取代的烯基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環 -26- (23) 1312782 基； R25係選自烷基、經取代的烷基、芳基、雜芳基、環 烷基及雜環基；及 m 爲 0、]、2 或 3。 式（Γ)的較佳化合物爲該等具有（la)，

及其藥學上接受的鹽、前驅藥或溶劑化物，其中： R3 爲甲基、_CF3 或-OCF3 ; X 爲-C( = 0)-，-NR8C( = 0)-，或-C( = 0)NR8-，其中 Rs 爲氣或c 1 . 4院基； Y 爲-C( = 0)NH-，-NHC( = 0)NH-, -NHC( = 0)-或 -nhso2-, B爲視情形選擇性地經取代的單環或雙環環烷基、雜 芳基或雜環基、經至少1個Ri !及〇至2個RI2取代的芳 基、或當Y爲- C( = 0)NH-，B亦可選自-C( = 0)R13、 -CO2R13 及- C( = 〇)NRi3Rl3a ; R4爲氫、c2.6烷基、視情形選擇性地經1至3個R17 取代的C ! 烷基、視情形選擇性地經1至3個R! 6取代的 芳基或雜芳基、或視情形選擇性地經酮基（ = 0)及/或1至3 個R16取代的環烷基或雜環基； -27- (24) 1312782 R6a及R6b係獨立地選自氫、C,-6烷基、經取代的 Cm烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR27， -c( = o)烷基，-oc( = o)烷基，-nr27r28，-sr27，-no2, -CN , -C02R27, -CONH2，-S〇3H, -s( = o)烷基， -S( = 0)芳基，-NHS〇2-芳基-r27，-S02NHR27，-CONHR27, 及-nhc( = o)nhr27; R〗！爲環烷基、雜環基或環芳基，其視情形選擇性經 1至2個R! 6取代； R 1 3及R 1 3 a爲氫、院基或經取代的产基. R丨2及R!6係獨1A地®自C,_4烷基、R丨7及經酮基及/ 或1至2個R17取代的Ch烷基； 。係選自鹵素、羥基' 垸氧基 '三M甲基、三 氟甲、氰基、硝'基、轉、$基、苯氧基、苄氧基、 NH2、NH(Cl.4院基）、N(Cl.4院基）2、C37環院基及5或6 員雜芳基或雜環基；及 R27及R28係選自氫、Ci.4垸基、苯基、c3 7環烷基 及5-至6-員雜環基或雜芳基。 更佳者爲具有式（la)之化合物，如上所述，其中： R 3 爲甲基、-C F 3 或-0 C F 3 ; X 爲-C( = 0)-.-C( = 0)NH-或-C(t〇)N(Ci4 院基）_; Y 爲-C( = 0)NH-; B爲視情形選擇性地經1至2個R?取代的c3_7環烷 基、視情形選擇性地經1至2個！17取代的5員雜芳基、 視情形選擇性地經i至2個R7取代的5 $ 6員雜環基、 '28、 1312782 (25) 經至少1個R,,及視情形選擇性地經0至2個2取代的 芳基、或當Y爲-C( = 0)NH-，B亦可選自-c( = 0)(院基）、_ C02(烷基）2 及- C( = 0)NH(烷基）； R4爲氫、Cm烷基、視情形選擇性地經1至3個Ri: 取代的C , -4烷基、視情形選擇性地經1至3個Rl 6取代％ 芳基或雜芳基、或視情形選擇性地經酮基（ = 〇)及/或丨g 3 個R! 6取代的環烷基或雜環基； R6a及R6b係獨_LL地選自氯、Ci_4院基、鹵素、二氣 甲氧基、三氟甲基、羥基、Cm烷氧基、氰基、nh2、 烷基）及烷基）2 ; R 7係選自C 1 _ 6院基、經取代的C 1 _ 4院基、鹵素、：T 氟甲氧基 '三氟甲基、氰基、-SR2〇.-〇R2〇，-NR2()R21， -NR20SO2R21 5 -S02R19 1 -SO2NR20R21 5 -CO2R20 ' "C( = 0)R2〇 5 - C ( = Ο ) N R 2 0 R 2 1 5 "〇C( = 〇)R2〇 » -〇C( = 0)NR2〇R21，-NR2〇C( = 0)R21 ’ -NR20CO2R21、苯基、 苄基、c3_7環烷基及5-至6-員雜環基或雜芳基； R〗1爲環院基、雜環基或環芳基，其視情形選擇性經 1至2個R ! 6取代； R 1 3及R 1 3 a爲氫、烷基或經取代的院基； R〗2及R!6係獨立地選自C!.4烷基、R,7及經酮基及/ 或1至2個R ! 7取代的C ! -4烷基； R〗7係選自鹵素、羥基、ClM烷氧基 '三氟甲基、三 氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、节基、苯氧基、；氧基、 ΝΗ2、ΝΗγυ烷基）、NiCH院基）2、環戊基、環己基或5 (26) 1312782 或6員雜芳基或雜環基； R19爲ί^_4烷基、苯基、C3.7環烷基或5或6員雜環 基或雜芳基； Κ·20及R2I係選自氨、Ci.4院基、苯基、C3.7環院基 及5或6員雜環基或雜芳基；及 R27及Κ·28係選自氣、Ci-4院基、苯基、C3-7環院基 及5-至6-員雜環基或雜芳基。

在式（I)化合物中，較佳地，R3爲甲基、-CF3或 -OCF3，更佳地爲甲基；X較佳地爲-C( = 0)-或-C( = 0)NH-;及Y較佳地爲-C( = 0)NH-。較佳地，當X爲 -C( = 0)NH，R4爲C2.6烷基或經取代的Cm烷基，更佳地 爲C 烷基或視情形選擇性地經取代的芳基或雜芳基。

當R4爲雜環基，其優先選自二氮呼基、嗎啉基、哌 啶基及吡咯啶基，該雜環基視情形選擇性地經1至2個取 代基取代，該取代基爲C i _4烷基、羥基、C ; _4烷氧基、苯 基及/或苄基。當X爲-C( = 0)-及R4爲芳基或雜芳基，較 佳地，R4爲苯基、吼陡基、哺π定基或吼嗪基，其視情形 選擇性地經C,_4烷基、鹵素、羥基、6_4烷氧基、三氟甲 基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄 氧基、NH2、NH(C丨-4烷基）、NNm烷基）2、環戊基、環 己基或5或6員雜芳基或雜環基。 在式（I)化合物中，較佳地，苯基環A爲未經取代的 或具有一個取代基。該隨意的取代基R6a或R6b較佳地選 自C,-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、Ci_4 -30- (27) 1312782 烷氧基、硝基及氰基，更佳地，取代基爲R6a且爲甲基或 乙基。 在式（I)化合物中，較佳地，環B爲環烷基、雜芳基 或雜環基，係選自：

其中E、G、J及κ係選自〇、S、nh及CH2，但是 當q爲0’貝IJ J及K不同時選自0及S;及Μ爲N或 CH ;其中Ε、G、J ' κ及Μ的每一氫原子可視情形選擇 性地被R7基團取代； R7係選自Ci·6烷基、經取代的Cm烷基、鹵素、三 氟甲氧基、三氟甲基、羥基、-Cl_4烷氧基、-c( = 〇)院 基、-oc( = o)烷基、NH2、NH(Cl_4 烷基）、N(Ci 4 烷 基）2、-CN、-C02 烷基、_c〇NH2、_C0NH(CH3)、 -CON(CH3)2、苯基 '苄基、（^^環烷基及5-至6-員雜環 基或雜芳基； η爲0、1或2 ;及 ρ及q係®自〇、1、2、3或4’但是ρ及q之和不大 於4。 在式（I)化合物中’同樣地’較佳者爲該等化合物， 其中環B爲環丙基、噁唑基或異噁唑基，其未經取代或具 (28) 1312782 有1個取代基R7。該取代基r7較佳地選自Cu烷基、鹵 素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、-Cl.4烷氧基、-C( = 0) 烷基、-0C( = 0)烷基、NH2 ' 烷基）、Nd.4 烷 基）2、-CN、-C〇2烷基、-CONH2、苯基、苄基、C3-7環烷 基及5 -至6 -貝雜运基或雜方基、或經經基、胺基、院胺 基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代的Ci.4烷 基。更佳地，R·7係不存在或爲- C^4院氧基。

同樣地，較佳化合物爲式（2a)及（2b)者，

及其藥學上接受的鹽、前驅藥及溶劑化物，其中： R3爲甲基或CF3 ;

B爲具有至少1個Rh取代基及〇至2個R12取代基 之苯基’或B可選自：

其中E、G、J及K係選自〇、

，但是 當q爲〇’j及κ不同時選自◦及s;及M爲N或ch; 其中E、G、J、K及Μ的每一氫原子可視情形選擇性地被 R7基團取代； -32- (29) 1312782 R4a爲苯基，或5或6員雜芳基，其視情形選擇性經 至多2個R16取代； R4b爲直鏈或支鏈的c2_6烷基；視情形選擇性經酮基 及/或至多2個6取代的環烷基；視情形選擇性經酮基 及/或至多2個R! 6取代的雜環基；或經至多3個鹵素、 二氣甲基、氛基、經基、院氧基、鹵院基、鹵院氧基、硝 基、苯基、苯氧基或苄氧基取代的Cb4烷基，其中該苯 基基團依序地視情形選擇性地經1至2個R26取代； R6a爲低級烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥 基、Ci-4院氧基、硝基、胺基、Ci_4院胺基或氨基； R7爲 Ci-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰 基、硝基、胺基、C!.4烷胺基、羥基、Cm烷氧基、苯 基、苄基、苯氧基或苄氧基； R: i爲環烷基、雜環基或雜芳基，其視情形選擇性地 經1至2個R16取代； R12及R16，在每一案例中，係獨立地選自氫、烷 基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、胺基、 <3^4烷胺基、羥基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基及苄氧 基； R26係選自 C】_4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵 素、氰基、胺基、C ! _4烷胺基、羥基、烷氧基、苯基、苄 基、苯氧基及苄氧基； η爲0、1或2 ;及 Ρ及q爲〇、1、2、3或4，但是ρ及q的和不大於 -33- (30) 1312782 4 〇 最佳者爲式（2a)或（2b)化合物，參考上面，及其藥學 上接受的鹽、前驅藥及溶劑化物，其中： R 3爲甲基； B係選自 a )環丙基或環丁基，其視情形選擇性地經1至2個 R 7取代；

b )經5或6員雜環基及0至2個R, 2取代的苯基， 或

R4a爲苯基或吡啶基，其視情形選擇性地經至多2個 R 1 6取代，如上所定義； R4b爲直鏈或支鏈之C2.6烷基或視情形選擇性地經取 代的苄基； R6a爲甲基、乙基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、 羥基、甲氧基、乙氧基或氰基； -34- (31) 1312782 R7、R12及R16係選自Cm烷基、三氟甲基、三氟甲 氧基、鹵素、氰基、硝基、胺基、C, _4烷胺基、胺基C, -4 烷基、羥基、羥基Cb4烷基、鹵基Ci.4烷基、Cm烷氧 基、苯基、苄基、苯氧基及苄氧基；及 N爲0或1。 用途 本發明化合物爲P 3 8激酶活性，特別是p 3 8 α及p 3 8 β 同功酶，的選擇性抑制劑。因此，式（I)化合物具有治療 與ρ38激酶活性有關之症狀的效用。此症狀包括經由Ρ3 8 之細胞內訊號發送作用而調整激素濃度之疾病，及特別是 與細胞激素IL-1、IL-4、IL-8及TNF-α生產過剩有關的疾 病。本文說所使用之術語“治療”包括應答方法或預防方法 或兩者，例如設計抑制或延遲疾病或症狀之發生達到完全 或部份減輕徵候或疾病狀態之方法，及/或緩和、改善、 減輕或治癒疾病或症狀及/或其徵候之方法。當本文中使 用“ρ-38α/β激酶”的抑制作用，其表示不論 p38ot及/或 ρ3 8β激酶被抑制。因此，抑制ρ-38α/β激酶的IC5〇値表示 化合物具有有效抑制至少一種p38a激酶及ρ38β激酶’或 兩者。 就充當Ρ·38α/β激酶抑制劑之活性而言，式（I)化合物 用於治療與Ρ-3 8相關之病狀，包括但不受限爲炎性疾 病、自體免疫性疾病、破壞性骨失調症、增殖性疾病、血 管性失調症、感染性疾病、神經變性疾病及病毒性疾病。 -35- (32) 1312782

更詳而言之’可被本發明化合物治療的特定症狀及疾 病包括但不受限爲胰腺炎（急性或慢性）、氣喘、過敏症、 成人呼吸窘迫徵候群 '慢性阻塞性肺病、腎小球性腎炎' 風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、慢性甲狀腺 炎、Grave’s疾病、自體免疫胃炎、糖尿病、自體免疫溶 血性貧血、自體免疫嗜中性白血球減少症、血小板減少 症、異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發 性硬化、腸炎、潰瘍性結腸炎、Crohn’s疾病、牛皮癬、 移植物抗宿主排斥、肉毒素誘發的發炎反應、結核病、動 脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、牛皮癬性關節炎、 Reiter ’ s徵候群、痛風創傷性關節炎、風疹性關節炎 '急 性滑膜炎、胰P細胞疾病、大塊性嗜中性白血球浸潤爲特 徵的疾病、風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其它關節症 狀、腦型瘧、慢性肺發炎、矽土沉著病、肺類肉瘤病、骨 耗損疾病、同種移植排斥、感染所引起的熱病和肌痛、感 染後之惡病質、meloid生成、傷;ffi組織生成、潰瘍性結腸 炎、pyre sis、流行性感冒、骨質疏鬆、骨關節炎和多發性 骨髓瘤相關性骨病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血 病、轉移性黑瘤、Kaposi氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血 病、敗血病性休克、和志賀桿菌性痢疾；阿滋海默症、巴 金森氏症、大腦絕血或創傷傷害所造成的神經變性疾病； 血管性疾病包含實體腫瘤、眼新血管生成、和幼兒血管 瘤；病毒性疾病包含急性肝炎感染（包含△型肝炎、B型 肝炎和C型肝炎）、Η I V感染和C M V視網膜炎、A I -36- 1312782 (33) D S、A R C或惡性腫瘤、和疱疹；中風、心肌絕血、中 風心臟病發作的絕血、器官發育不全、血管增殖、心和腎 再灌注傷害、栓塞、心臟肥大、凝血酵素引發的血小板集 聚、內毒素血症及/或毒性休克徵候群、和與前列腺素內 過氧化酶合成酶- 2相關的病狀。 此外’本發明之P 3 8抑制劑抑制可誘導性原炎性蛋 白質（例如前列腺素內過氧化酶合成酶一 2 ( P G H S - 2) ’亦稱爲環氧合酶一2 (COX—2))之表現。因 此’其他之與Ρ 3 8相關的病狀包含水腫、痛覺缺失、熱 病、和疼痛’例如神經肌肉痛、頭痛、癌症所引起的疼 痛、牙痛和關節痛。本發明之化合物亦可用於治療獸類病 毒感染、例如腺病毒感染，包含（但不限於）馬傳染性貧 血病毒；或逆轉錄病毒感染，包含貓免疫缺乏病毒、牛免 疫缺乏病毒、和犬免疫缺乏病毒。 當文中提及“Ρ 3 8相關的病狀”或“ρ 3 8相關的 疾病或失調症”時，其分別涵蓋所有上述的病狀，以及其 他爲ρ 3 8激酶活性所影響的病狀。 因此，本發明提供治療上述病狀的方法，其包含予需 要治療的患者投服以有效量之至少一種式（I )所示之化 合物或其鹽。治療ρ 3 8激酶相關的病狀之方法可包含單 獨投服式（I )所示之化合物或彼此相混合倂用及/或與 其他可用於治療上述病狀之適合的治療劑混合倂用。上述 其他之適合的治療劑的例子包含腎上腺皮質類固醇、 rolipram、calphostin、CSAIDs ' 4 —經取代的咪唑並〔 -37· (34) 1312782 1 ’ 2 - A〕曈嚷啉（揭示於美國專利案4，2 Ο Ο，7 50 ;間白素一 10 、糖皮質激素、水楊酸鹽、一氧化 氮、和其他免疫抑制劑；核移位抑制劑，例如 deoxyspergualin (DSG);非類固醇消炎藥（NSAIDs)例如依 普芬（ibuprofen)、西樂克斯（celec〇xib)和羅弗克斯 (rofecoxib);類固醇例如潑尼松（prednis〇ne)或地塞米松 (dexamethasone);抗病毒劑例如abacavir;抗增殖劑例如米 崔斯（methotrexate)、歹IJ 弗尼耐德（leflun〇mide)、fK506 (他克羅林（tacrolimus), Pr〇 graf);胞毒性藥物例如硫唑嘌 呤（azathioprine)和環磷醯胺；TNF-α抑制劑例如替尼達普 (tenidap)、抗-TNF抗生素或可溶性TNF受體、及雷帕黴 素（sirolinmus或Rapamune)或其衍生物。 當上述治療劑與本發明之化合物混合倂用時，其用量 可參照 Physicians’ Desk Reference ( P D R )所指示的劑 量或者由熟悉此項技術人士所決定。本發明之方法中，上 述之其他的治療劑可在本發明之化合物投服之前、同時、 或之後投服。 本發明亦提供可用於治療與P 3 8激酶相關的病狀之 藥學組成物，該病狀包含如上所述之經T N F — a、I L 一 1、及/或I L 一 8調節的病狀。本發明之組成物可含 有上述之其他的治療劑，且可經由’例如，利用習用的固 體或液體載體或稀釋劑以及適合於所欲之投服模式之藥學 添加劑（例如賦形劑、結合劑、防腐劑、安定劑、調味劑 等）根據習知之藥學調合物的製備技術而加以調製。 -38- (35) 1312782 式（I )所示之化合物可藉由任何適合於待治療的病 狀之方法投服，而投服的方法決定於對位置專一性治療的 需求程度或待輸送的藥物的量。雖然其他送藥模式是可預 期的’但是通常，局部投服較適合於與皮膚相關的疾病， 而全身性治療較適合於癌症或癌症前的病狀。例如，化合 物可經口投服，例如以錠劑、膠囊、粒劑、粉末、或液體 調合物（包含糖漿）的形式；局部投服，例如以溶液、懸 浮液、凝膠或軟膏的形式；經舌下投服；經頰投服；非經 腸投服’利用例如皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或灌 注技術（例如無菌注射用水性或非水性溶液或懸浮液）； 經鼻投服，例如利用吸入性噴霧劑；局部投服，例如以乳 霜或軟膏的形式；經直腸投服，例如以栓劑的形式；或經 微脂粒投服。可以投服含有無毒性藥學上可接受之載體或 稀釋劑之單位劑型調合物。化合物可以適合於立即釋出或 持續釋出的形式投服。立即釋出型或持續釋出型可利用適 合的藥學組成物，或特別是在持續釋出型的情況，可利用 皮下植入物或滲透唧筒，而達成所欲之結果。 適合於局部投服的組成物之例子包含局部投服用載 體’例如PLASTIBASE® (經聚乙烯凝膠化的礦油）。 適合於經口投服的組成物之例子包含懸浮液，而其可 含有’例如’賦予鬆密度之微晶纖維素、作爲懸浮劑之藻 酸或藻酸鈉、作爲黏度增進劑之甲基纖維素、及增甜劑或 調味劑（例如先前技藝中習知者）；及立即釋出型錠劑， 而其可含有’例如’微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂 -39- 1312782 ............................ ............. (36) 酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑，結合劑、膨脹劑、崩 散劑、稀釋劑和潤滑劑（例如先前技藝中習知者）。本發 明之化合物亦可經口投服’其方法是經由將例如模製、壓 製、或凍乾的錠劑經舌下及/或頰投服。例示的組成物可 含有快速溶解的稀釋劑，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/ 或環糊精。此組成物亦可含有高分子量賦形劑，例如纖維 素（AVI CEL®)或聚乙二醇（PEG);用以幫助 黏膜附著性之賦形劑，例如羥丙基纖維素（Η P C )'羥 丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素鈉（ S C M C )、及/或順丁烯二酸酐共聚物（例如 G A Μ T R Ε Ζ ® );及用以控制藥物釋出的試劑，例如 聚丙烯共聚物（例如CARBOPOL 9 34®)。爲 了容易製造和使用的目的，組成物中亦可加入潤滑劑、助 滑劑、調味劑、色料和安定劑。 經鼻氣溶膠或吸入投服用組成物之例子包含溶液，而 其可含有’例如’苄醇或其他適合的防腐劑、用以增進吸 收及/或生物可吸收率之吸收促進劑、及/或其他增溶劑 或分散劑（例如先前技藝中習知者）。 非經腸投服用組成物的例子包含注射溶液或懸浮液， 而其可含有，例如，適合之無毒性胃腸外可接受的稀釋劑 或溶劑’例如甘露糖醇、1 ，3 — 丁二醇、水、Ringer氏 溶液、等滲氯化鈉溶液、或其他適合的分散劑或濕潤劑， 包含合成的單-或二一甘油酯，及脂肪酸，包含油酸。 經直腸投服用的組成物之例子包含栓劑，而其可含 -40- (37) 1312782 有’例如’適合的無刺激性賦形劑，例如椰子油、合成甘 油酯或聚乙二醇，其在平常溫度下爲固體，但在直腸腔中 液化及/或溶化而出藥物。

本發明之化合物的有效劑量可由熟悉此項技術人士所 決定’哺乳動物的劑量可爲每天約0 . 0 5至1〇 〇mg / k g體重之活性化合物，而其可以單劑形式或多重劑形 式投服，例如每天1至4次。須明白的是，任何特定患者 的特定劑量和投服頻率均可加以變化，且決定於多種因 素，包含所用之特定化合物的活性、化合物的代謝安定性 和作用時間、患者之物種、年齡、體重、一般健康狀態、 性別和飲食、投服模式和時間、排泄速率、藥物的組合、 和特定病狀之嚴重程度。較佳的治療對象包含動物，宜爲 哺乳動物例如人類、和家畜例如狗、貓、馬等。因此，當 本文中提及“患者”時，其包含因P 3 8酶含量的調節而 被影響之所有的患者，更宜是哺乳動物。

式（I )所示之化合物（包含實例中所述之化合物） 經下文所述之一或多種分析中進行試驗，且顯示具有作爲 p 3 8 α/ β酶和T N F — α之抑制劑的活性。 生物分析 ρ 3 8激酶之製備 利用P C R選殖人類Ρ 3 8 α、β和γ同功酶之 c D Ν Α 。上述cDNA於pGEX表現載體 (Pharmacia)中繼選殖。G S 丁 一 ρ 3 8融合蛋白質於 -41 - (38) 1312782 E · Coli中表現並利用榖胱甘肽瓊脂糖之親和性層析法自 細菌團塊中純化出。P 3 8融合蛋白質經由與組成活性 Μ K K 6共培育而被活化。組成活性Μ K K 6係根據 Raingeaud et al. [Mol. Cell. Biol·，1247-1255 (]996)]所揭 示之方法製備。 由經L P S刺激的P B M C s產製T N F — α的方法 自健康的志願者取得經肝素化的人類全血。利用 Ficoll-Hypaque密度梯度離心法，在於分析介質（含1 〇 %牛胎血淸之RPM I介質）中的濃度爲5 X 1 〇6/ m 1之條件下’而自人類全血純化出末稍血液單層細胞 (P B M C s )。將5 0 μ 1細胞懸浮液與5 0 μ 1測試化 合物（於含有0 · 2%DMS ◦之分析介質中爲4倍濃 度）在室溫下於9 6 -孔組織培養盤中培育5分鐘。接著 將 1〇0μ1 L P S ( 2 0 0 ng/ ml 母液）加至 細胞懸浮液中，將組織培養盤在3 7 ° C下培育6小 時。培育之後收集培養基並貯存於- 2 0 ° C下。利用標 準 E L I S A 套組（Pharminger-San Diego, CA)定量介 質中之T N F — α的濃度。利用線性迴歸分析法計算 T N F — α濃度和測試化合物之I C 5 〇値（經L P S刺激 的T N F - α生產量被抑制5 0 %時之化合物的濃度）。 Ρ 3 8分析 於V形底的9 6孔盤中進行分析。最後分析濃度爲 6 0 μ 1 ，分別經由於分析緩衝液中添加2 0 μ 1之酶、受 -42- (39) 1312782 ............

質（Μ B P和A T P )及測試化合物而獲致，其中分析緩 衝液含有 50 m M Tris ρΗ7 · 5 ' l〇mM M g C 1 2 ' 5 0 m M NaCl 和 ImM DTT。將 經細菌表現之活化的P 3 8與測試化合物一起預培育i 〇 分鐘，接著以受質引發反應，反應混合物在2 5 ° C下培 育4 5分鐘，接著於每個樣品中添加5 μ 1 0 · 5 Μ E D Τ Α 以終止反應。利用 Skatron Micro 96 Cell H a r v e s t e r ( S k a t r ο η , I n c .)將反應混合物吸取至一預潤濕的 濾墊上，接著以P B S沖洗。而後瀘墊於微波烤箱中乾燥 1分鐘，以供Meltil Lex A閃爍計數用的蠟（Wallac)處理， 於 Microbeta閃燦計數器 1450型（Wallac)中計數。利用 Prism (Graph Pad Soft ware)以非線性最小平方迴歸法分析 抑制數據。分析中之試劑的最終濃度是A Τ P爲1 μ Μ ; 〔γ - 33Ρ)ΑΤΡ 爲 3nM;MBP (Sigma， #M1891)爲 2gg /孔；P38 爲 10nM;和 DMS ◦爲 〇 · 3%。 由經L P S刺激的小鼠產製Τ N F — α的方法 將由50 gg/kg脂多糖（LP S ;Ε· coli菌株 0 1 1 1 : B 4 ，Sigma )懸浮於無菌鹽水內所形成的懸 浮液經腹膜內注射於小鼠（B a 1 b / c雌性，6 - 8週 大，Harlan實驗室；η = 8 /治療組）。9 0分鐘後，經 由吸入C 0 2 : ◦ 2而使小鼠鎭靜及取得血液樣品，分離 血淸及利用市售的E L I S Α分析器根據製造商的指示 (R&D Systems，Minneapolis, MN)分析 Τ N F — α濃 -43- (40) 1312782 度。 在L P S注射之前，在不同的時間點經口投服測試化 合物。化合物係利用含有不同的載體或助溶劑之懸浮液或 溶液的形式投服。 縮寫 爲了便於參考’以下列示本文（包括製備方法艿趣 中所用之縮寫名稱：

Ph = 苯基 Bz =苄基 t-Bu = 特丁基 Me = 甲基 Et = 乙基 Pr = 丙基 Iso-P =異丙基 MeOH = 甲醇 EtOH = 乙醇 EtOAc =乙酸乙酯 Boc=特丁氧基碳基 DCM = 二氯甲烷 DCE = 1,2-二氯乙烷 DMF=二甲基甲醯胺 DMSO =二甲基亞硯 TFA =三氟乙酸 -44- (41) 1312782 THF - 四氫呋喃 HATU = 0-(7-吖苯並三唑-1-基Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基 鋸）六氟磷酸酯 Κ0Η =氫氧化鉀 K2C03 =碳酸鉀 P0C13= 磷醯氯 E D C或EDCI = 1-(3 -—甲基胺基丙基）-3 -乙基每一亞

胺氫氯酸鹽 DIPEA = 二異丙基乙基胺 Η 0 B t = 1 -羥基苯並三唑水合物 m-CPB A = 間-氯過苯甲酸 NaH =氫化鈉 NaOH =氣氧化鈉 Pd = 鈀

Pd/C =碳上的鈀 min =分 S L = 升 mL = 毫升 μί =微升 g = 克 mg = 毫克 mol = 莫耳 mmol = 毫莫耳 meq = 毫當量 -45- (42) 1312782 RT或 rt =室溫 ret. t. = HPLC滯留時間（分鐘） sat或 sat’d = 飽和 a q .= 水性 T L C =薄膜層析法 HPLC =高效能液相層析法

RP HPLC =逆相 HPLC L C / M S =高效能液相層析法/質譜法 M S = 質譜法 NMR =核磁共振 mp = 熔點 於實例中，HPLC數據得自下面條件： a. 管柱 YMC ODS S-5 5u C18 4.6 X 50 mm ;溶劑： 溶劑 A=10%MeOH/90% 7_Κ /0.1 %THF ，及溶劑 B = 9 0 % M e Ο Η /1 0 % 水 / 0 · 1 % T H F ;方法：4 分鐘梯度； b. 管柱 YMC s5 ODS 4.6 X 50 mm;溶劑：溶劑 A = 1 0 % M e Ο Η / 9 0 % 水 /〇.2%Η3Ρ04 ， 及 溶 劑 Β = 9 0 % M e Ο Η /1 0 % 水 / 〇 . 2 % Η 3 Ρ 〇 4 ;方法：4 分鐘梯度。 製備例方法 式I化合物一般可依據下面流程圖及熟悉此項技藝者 之知識，及/或美國申請案序號 1〇/〇3 6,29 3及/或 09/573,829所述之方法，予以製備’該美國申請案皆倂入 本文作爲參考。在流程圖中’基團R1-R7、X、Y、m、η -46 - 1312782 ................... ............. (43) 及p爲本文中對式（I)化合物所描述者。符號“B”意指包括 式（I)中視情形選擇性地經取代的環烷基、雜環基或雜芳 基環，該環包括但不受限於所示之環：

市售之式（I)化合物可與草醯氯加熱反應，之後在真 空下濃縮’及在鹼（例如二異丙基胺）存在下及有機溶劑 (例如D C Μ)中與胺B - N Η 2反應產生化合物（2 )。化合物（2 ) 在室溫及在觸媒（例如P d)存在下及醇性溶劑（例如ε t 〇 Η) 中’與氫反應提供化合物（3 )。之後’化合物（3 )可被應用 於流程圖（2 ) ’以製備流程圖（2 )中的化合物（8 )。 47 - (44) 1312782

流程圖2

3-甲基-1-吡咯-2,4-二乙基酯可在醚中與氯胺反應製 備化合物（4)。化合物（4)在甲醯胺中與乙酸反應製備化合 物（5)。化合物（5)可在甲苯中與DIPEA及P0C13反應製備 化合物（6)。化合物（6)可在DMF中與DIPEA及化合物（3) 反應製備化合物（7)。化合物（7)可在THF中與NaOH反應 製備酸中間體，該中間體在DMF中以HOBt、EDCI及適 當的胺（NR2Rig)處理以製備化合物（8)。 化合物（3)可藉由下面反應予以製備：1)將市售之4_ 胺基-3-甲基苯甲酸在THF中與N-(特丁氧基羰基）酐反應 -48- (45) 1312782 製備經B〇c保護的苯胺中間體；2)苯胺中間體與-(3-二甲 基胺基丙基乙基羰二亞胺鹽酸鹽、HOBt及DMF反應’ 接著加入甲氧基胺鹽酸鹽及DIPEA製備經BOC保護的N-甲氧基醯胺中間體；及3 )甲氧基醯胺在HC 1的二噁烷溶 液中反應製備化合物（3 )的鹽酸鹽。或者，化合物（3 )可如 流程圖（1 )所示予以製備。 流程圖3

經取代的異羥肟酸酯（9)可在無水的MeOH中與酸（例 如H C1)反應提供化合物（1 0)。化合物（1 0)可與鹼（例如 ΚΟΗ)的水溶液加熱反應，形成化合物（1 1 )。化合物（11)在 偶合劑（例如HATU)及鹼（例如二異丙基胺）存在下及有機 溶劑（例如Ν-甲基吡咯烷酮中與胺Β-ΝΗ2反應提供化合物 (12)。異羥肟酸酯（9)可如流程圖1及2所述及/或美國申 請專利按序號10/03 6,293所示，予以製備。 -49 - (46) 1312782 流程圖4

市售之化合物（13)可在鹼（例如TEA)存在下及有機溶 劑（例如D C Μ)中與磺醯氯反應產生化合物（1 4 )。化合物 (14)在觸媒（例如Pd)存在下及溶劑（例如MeOH)中與氫反 應產生化合物（1 5 )。化合物（1 5 )在室溫及有機溶劑（例如 DMF)中與氯化物（6)反應提供化合物（16)。

化合物（16)與KOH水溶液加熱反應提供化合物（17)。 化合物（17)可在偶合劑（例如EDCI)及鹼（例如二異丙基胺） 存在下及有機溶劑（例如D M F )中與胺R2N Η 2反應提供化合 物（1 8)。 -50- (47) 1312782 流程圖5

(參考流程圖2)

N〇2

N〇2

nh2

氯吡咯並三畊（6)(參考流程圖2)可在室溫及無水D M F 中與苯胺（例如，參考流程圖4)反應提供化合物（19)。化 合物（19)可與NaOH水溶液加熱反應提供化合物（20)。化 合物（2 0)可在偶合劑（例如Η Ο B t)且不論有無鹼（例如二異 丙基胺）存在下及有機溶劑（DMF)中與胺R4NH2反應提供 化合物（21)。化合物（21)可在觸媒在觸媒（例如Pd/C)存在 下及溶劑（例如MeOH)中與氫反應產生化合物（22)。化合 物（22)在有機溶劑（例如DCE)中與異氰酸酯反應提供化合 物（23)。 -51 - (48)1312782 流程圖6

促八 俩口 ο Λ·

R6

r4nh2 市售之化合物（13)可有機溶劑（例如DCE)中與羰二咪 唑及胺B-NH2反應產生化合物（24)。化合物（24)在觸媒（例 如Pd)存在下及醇性溶劑（例如EtOH)中，與氫反應提供化 合物（2 5 )。化合物（2 5 )在有機溶劑（例如d M F )中與氯化物 (6)反應提供化合物（26)。化合物（26)與NaOH水溶液加熱 反應提供產物（2 7)。產物（2 7 )可在偶合劑（例如E D C I)及鹼 (例如二異丙基胺）存在下及有機溶劑（例如DMF)中與胺 R4NH2反應提供化合物（28)。 -52- (49)1312782 流程圖 H2N\/COORb

RbOOC^/CN X OEt 29

RbOOC^CN

N^^C〇〇Rb 30 H

Sandmeyer Rxn

CuCN NMP

RbOOC ΓΝ

4d H 流程圖7顯不製備化合物（4 a)的方法（參考流程圖 2)，其中R·3爲胺基（4b)、鹵素（4c)或氰基（4d)。氛基乙酸 乙酯（2 9)可被加至烷基烷氧基亞甲基氰基乙酸酯，從室溫 至8(TC ’得到化合物（30)。化合物（30)在從- 78°C至室溫 及有機溶劑（例如THF)中用強鹼（例如鋰六甲基二矽氨烷） 處理而被環化形成吡咯（4 b)。吡咯（4 b)可在高溫及有機溶 劑（例如D M F)及鹵化物來源（例如C u B r)中，用硝酸鈉轉換 成鹵化物’產生化合物（4c)。化合物（4c)可在高溫及有機 溶劑（例如NMP)中，用CuCN轉換成化合物（4d)。或者， 化合物（4b)可在有機溶劑（例如DMF)及氰化物來源（例如 CuCN)中，用硝酸鈉直接轉換成化合物（4d)。化合物（4ΜΗ d) 可 如前面 流程圖 （例如 流程圖 2) 所述被 用於形 成文中 式⑴化合物。 -53- 1312782 (50)

1) R4MgBr,THF 2) 鍾士試劑 丙酮

吡咯三畊5的酯基（參考流程圖2 )在非質子有機溶劑 (例如THF)中用適當的還原劑（例如 LAH)還原製備醇 (3 1 )。醇（3 1)用適當的氧化劑（例如鍾士試劑）氧化成醛 (32)。醛（32)與適當的有機金屬試劑（例如溴化苯基鎂）反 應提供中間體二級醇，該醇隨後用適當的氧化劑（例如鍾 士試劑）氧化成酮（33)。氯化劑（例如P〇Cl3)被用於將（33) 轉化成氯化物（34)。氯化物（34)在室溫或高溫及適當的溶 劑（例如DMF)中與苯胺反應提供產物（35)，其爲式（I)化合 物。 -54- 1312782 ................................ ............. (51) 流程圖9

化合物（6)(參考流程圖2)在dmf中與適當的胺基苯甲 酸偶合提供化合物（36)。化合物（36)的酯基在非質子有機 溶劑（例如THF)中用適當的還原劑（例如DIBAL-H)還原製 備醇（37)。醇（37)在偶合劑（例如BOP)存在下及有機溶劑 (例如0^^)中與胺1^112反應提供產物（38)。產物（38)在 有機溶劑（例如THF)中用適當的氧化劑（例如Μη02)氧化成 醛（39)。醛（3 9)與適當的有機金屬試劑（例如溴化苯基鎂） 反應提供中間體二級醇，該醇隨後用適當的氧化劑（例如 -55- (52) 1312782 PCC)氧化成酮（40)。 此外，式I其它化合物可使用熟悉此項技藝者所周知 的一般步驟予以製備。特別是，下面實例提供製備本發明 化合物的額外方法。 本發明將藉由下面實例予以進一步描述，該實例爲本 發明的較佳具體例。HPLC純化係在C1 8逆相（RP)管柱， 使用水Me 0H混合物及TFA充當緩衝溶液，予以實施。 這些實例係用於說明而非限制。其它具體例可落在本發明 精神及範圍內’如申請專利範圍所定義。 實例1

步驟A:

二广(· Q 〇 C ’環丙基胺（4_〇 mL，57.5mol，l_7eq·)逐滴加 至3_胺基_4-甲基苯甲酸95，3 3 9關〇1，】㈣）、 EDC(9.97g 52-〇mol > 1.5eq.)及 4-(二甲基胺）吡啶 (0.89g，7.3m〇i，n η ,,, 〇_2eq·)的 DMF(lOOmL)溶液中。攪拌 15 为鐘之後’移除冰浴’反應混合物在室溫攪拌隔夜。在 -56- 1312782 (53) 5 0 °C及減壓下移除易揮發物。殘留物用水稀釋及用 D CM (3x)萃取。有機層被結合、用硫酸鈉乾燥及在真空下 濃縮’得到油狀物。採用矽膠層析法，使用 DCM : M e Ο Η (2 0 : 1 )提供黃色油狀物的化合物1 A (6.9 8 g，1 0 8 % 產率）。HPLC Ret. t. = 0.637 min. ； LC/MS(M + H)+ = 191.09+° 步驟B :

磷醯氯（1 _90mL，20.4mmol)及 N，N - D IP E A (2.3 7 m L， 13.6mm〇l)在室溫依序地逐滴加至起始的酮基吡咯並三畊 (3.00g，13.6mmol)的甲苯（45mL)懸浮液中。得到的混合 物受熱回流3 6小時，冷卻至室溫，之後倒入飽和碳酸氫 鈉溶液（150mL)及甲苯（60mL)的冰冷混合物。分離有機 層，用甲苯（3 X)萃取水層。結合的萃取液用飽和的碳酸氫 鈉溶液及鹽水淸洗，用無水MgS04乾燥。在真空下蒸發 溶劑，得到黃色固體的化合物lB(3.26g，100%產率）。 步驟C : 實例1 產物 1 A (1 . 6 0 g > 8.4 0 mm ο 1 > 1.6eq.)及 lB(1.30g， 5_40mmol，l.Oeq.)的D M F (1 3 m L)溶液在室溫攪拌隔夜。 -57- (54) 1312782

加入水，沉澱物被過濾收集、用水淸洗及乾燥。用二乙酸 硏磨，提供灰白色固體的實例l(1.7〇g，80%產率）。HPLC

Ret. t· = 3.190 min. ; LC/MS(M + H)+ = 3 94.3 1 +。 實例2

實例 l(0.86g，2.20mmol，l.Oeq.)的 THF(4_0mL)溶液 及IN NaOH(9.0mL，4. leq.)水溶液在60°C攪拌隔夜。冷 卻至室溫之後，反應混合物在真空下濃縮，但未到乾燥。 在0 ° C時，將1N鹽酸水溶液加至溶液中，直到該溶液爲 酸性，且沉澱物被收集及乾燥，提供粗產物實例 2(0.51g，64.0% 產率）。HPLC Ret. t· = 2.400 min·; LC/MS(M + H)+ = 3 66.06+。之後，濾液用 EtOAc(3x)萃 取’及有機層被結合 '用硫酸鈉乾燥，及在真空下濃縮， 得到實例2 ( 0 · 0 3 5 g，4.4 %產率）。 -58- (55) 1312782 實例3

實例 2(0.026g，Ο . Ο 7 1 mm ο 1 > l.Oeq.)、EDC(0.021g， O.llmmol，1.5eq_)、HOBt(0.015g，0.11 mmol，1.5eq_)、 正 丁 基 胺（0.015mL ， 0.1 5 mmo 1 ’ 2.1eq.)及 DIPEA(0.040mL，0.23mmol，3.2eq.)的 DMF(0.20mL)溶液 在室溫搖動隔夜。加入水，沉澱物被過濾收集、用水淸洗 及乾燥，得到實例3(0.021g ’ 70%產率）；HPLC ret. t.= 2.883 min. ; LC/MS (M + H)+ = 421.18+。 實例4-22

具有式（Id)之化合物（如上面，其中R4具有下表所例 示之基團）使用適當的胺取代正丁基胺，依循實例3所述 之相同步驟予以製備。 -59- (56)1312782 實例# R4 (M + H)+ HPLC Ret. t. (min) 4 r~^ h3c ? 393.30 2.29a 5 H3C>4 h3c ? 407.27 2.51a 6 H3c d1 469.35 3.08a 7 407.21 2_56a 8 h3c-—/ 421.18 2.88a 9 /-^1 h3c、〇/ 423.17 2.22a

-60- (57) 1312782 (57)

10 & 495.26 2.22a 11 <sP 513.15 3.162 12 405.07 2.34a 14 ch3- 379.17 2.05a 15 478.17 1.61a 16 HO 423.20 2.03a 17 Η3ς, h3c^X^ 421.22 2.74a 18 HOs〆 485.92 2.68a 19 499.59 2.89a 20 456.19 1.74a 21 456.18 1.67a -61 - (58) 1312782 22 456.16 1.673 0 \ 實例23-24

具有式（Ie)之化合物（如上面，其中R4具有下表所例 示之基團）使用哌畊基胺及嗎啉基胺取代正丁基胺，依循 實例所述之相同步驟予以製備。

'mm# R4 (Μ + Η)+ HPLC Ret· t· (min) 23 Ο 433.12 2.73a 24 0 435.44 2.08a 實例25-27

-62- (59) 1312782 具有式（I f)之化合物（如上面’其中r4具有下表所例 示之基團）使用適當的胺取代正丁基胺及步驟1 A中的環丙 基胺’依循實例1-3所述之相同步驟予以製備，（±)_反式_ 乙氧基環丙基胺依循下面步驟A - D予以製備。 步驟A : 〇 (25 A)

乙基重氮基乙酸醋（10.5mL，O.lOOmol)的二乙醚 (3 0 m L)溶液在室溫經由注射泵於8小時內緩慢地被加至乙 基乙烯醚（47_9mL ’ 0.500mol)及乙酸铑二聚物（〇.221g， 0.500mol)的二乙醒（10mL)受攪拌的混合物中。不溶物質 透過塞里塑料經由過濾予以移除，過量的乙基乙烯醚及溶 劑在真空下蒸發。殘留物在真空下蒸餾，得到無色油狀的 產物25A(10.3g，65%產率），其爲順式及反式異構物的比 例近乎1 : 1的的混合物。 步驟B :

(25B)

NaOH(7.85g ’ 1 9 6 · 2 m m 〇丨）溶液一次加至產物 -63- 1312782 (60) 25A(10.3g，65.4mmol)的甲醇（200mL)溶液中，且所得之 溶液受熱回流持續5小時。混合物在真空下濃縮。殘留物 用6 N HC1酸化至pH = 2’且用Et〇Ac(5x)萃取。結合的 有機相用MgS04乾燥。溶齊U在真空下蒸發，得到無色油 狀的產物2 5 B ( 8.4 6 g ’ 9 9 %產率）’其爲順式及反式異構物 的比例近乎1 : 1的混合物。

步驟C:

(25C) 產物25B(1.00g，7.68mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物 (1.82mL，8.44mmol)及 TEA(l_18mL，8.47mmol)的無水特 丁醇（3 0 m L)混合物在9 0。C受熱2 7小時。易揮發物在真空 下蒸發。殘留物用10% Na2C03溶液（30mL)稀釋’及用二 乙醚（4 X 30mL)萃取。結合的有機相用鹽水淸洗’及用 M g S 0 4乾燥，及溶液在真空下濃縮。殘留物的矽膠層析 (4 0% Et20/己烷）提供無色油狀的產物25C(0_901g ’ 58%產 率），其有利於反式異構物且順式及反式異構物的比例近 乎1 5 : 8 5的混合物。 步驟D : 產物 25C(0.881g，4.38mmoI)及 IN HC1(20mL)的混合 -64- (61) 1312782 物受熱回流5小時。混合物被冷卻至室溫之後，混合物用 二乙醚萃取。水層用IN Na〇H溶液調整至pH = 11，之後 用二乙醚（4x)萃取。結合的有機相用Mg S04乾燥，及在真 空下蒸發’得到淺黃色油狀的（±)-反式-乙氧基環丙基胺 (0.224g，50%產率）。

實例# R4 (Μ + H)+ HPLC Ret. t. (min) 25 h3c > 437.23 2.29s

實例28

BBr3 在 〇°C 被加至實例 27(30.0mg，0.0585mm〇l)的 D C E (6 m L )溶液中。得到的混合物在室溫攪拌2 〇分鐘，之 後用水驟冷。混合物用飽和的N a 2 C 0 3溶液調整至p Η = 9，及用Et〇Ac(3x)萃取。結合的有機相用鹽水淸洗/及用

MgS〇4乾燥。溶液在真空下濃縮，及殘留物的矽膠層析

(6% MeOH/CHCl3)提供白色固體的實例 28(3.2mg)°HPLC -65- (62) 1312782

Ret. t. = 3.09 min. (b) ； L C / M S (M + H)+ = 4 8 5 · 3 8 +。 實例2 9 - 3 0

Η % (Ig)

具有式（Ig)之化合物（其中B具有下表所例示之基團） 在步驟1 A中，使用適當的經取代的環丙基胺及乙基胺取 代正丁基胺，依循實例1 -3所述之相同步驟予以製備。 實働 B (Μ + H)+ HPLC Ret. t. (min) 29 469.50 3.02a 30 411.22 2.26a

-66 - 1312782 ......................... .......... (63) 步驟A :

化合物31A依循美國專利申請按序號1 0/03 6,293 (與 本案爲同一受讓人）所描述之步驟予以製備，該專利申請 案倂入本文作爲參考。 步驟B : 化合物 31A、3 -胺基異D惡Π坐（〇.3〇mL，40.6mmol)、苯 並三唑-1-基-氧基三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（0.720g， 1.63111111〇1)及！^-甲基嗎啉（0_54111[，4.91111«1〇1)的〇]^?(41111〇

混合物在65。(：受熱2天。混合物用EtO Ac稀釋，及用水 (2 X )、1 0 % N a 2 C 0 3溶液及鹽水淸洗。溶液在真空下濃 縮，及產物藉由製備的HPLC予以分離。HPLC Ret· t·= 2_48 min. (a) ; LC/MS (M + H)+ = 43 4.1 1 +。 實例3 2 - 3 8 具有式（Ig)之化合物（如上面’其中B具有下表所例 示之基團）使用乙基胺取代丙基胺製備起始化合物’及在 步驟B中，適當的胺基雜芳基取代胺基異嚼嗖’依循實例 3 1所述之相同步驟予以製備。 -67- (64) 1312782 (64)

實例# B (M + H)+ HPLC Ret. t. (min) 32 、’r> 436.36 2.65a 33 h3c 492.62 3.66a 34 y〇-cH3 450.19 3.01a 35 n、/ 420.14 2.52b 36 ΐ> 437.13 2.65b 37 "1) 420.25 2_23b 38 v> N、h 419.22 2.32b

-68 - (65)1312782 步驟A :

h3c ο

具有式一~ " 之酯（8g 次被加至 LAH(13.7g，362mmol)的 (39A) 36.2mmol)在室溫分數 T H F ( 8 0 0 m L)溶液中。 反應混合物受熱回流3 0分鐘，之後冷卻至室溫，藉由倒 入冰水（1 L)小心地驟冷，及快速攪拌〗小時。混合物用 EtOAc萃取，結合的萃取液用鹽水淸洗’用 MgS04乾 燥、過濾及濃縮，得到化合物39A(5.60g，86%)。 步驟B :

鍾士試劑（1.9mL)在 0°C 被逐滴加至化合物 39A(1.0g，5.58mmol)的丙酮（80mL)懸浮液中。反應在 〇°C攪拌持續1小時，之後用2·丙醇小心地驟冷。加入碳 酸氫鈉（lOOmL)，混合物用EtOAc(5xlOOmL)萃取。結合的 萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液（1 X 1 〇 〇 m L)、水（1 X 1 0 0 m L) 及鹽水（lxlOOmL)淸洗，之後用MgS04乾燥，過濾及濃 縮，得到化合物 39B(64 7mg，6 5 %)。Η P L C r e t · t. (min)： 1.50，MW : 177.16，L C M S [ M + H ] + = 1 7 8。 -69- 1312782

步驟C h3c ο

(39C) 溴化苯基鎂（3M，2.94mL，8.8mL)在〇°C於5分鐘內 被逐滴加至化合物 39B (600mg，3_39mmol)的 THF(80mL) 溶液中。在〇 ° C攪拌3 0分鐘之後，反應於1小時內受熱 至室溫，及用飽和的氯化銨水溶液驟冷。混合物用EtOAc 萃取，萃取液被乾燥、過濾及濃縮，提供苯甲醇中間體。 粗產物苯甲醇被溶於丙酮（50mL) ’且冷卻至〇°C。逐滴加 入鍾士試劑（ImL)，反應在0°C攪拌1小時，之後用2-丙 醇小心地驟冷。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（5 0 m L )，混合 物用EtOAc(4x50mL)萃取。結合的萃取液用飽和的碳酸氫 鈉水溶液（lx50mL)、水（lx50mL)及鹽水（lx50mL)淸洗，之 後用 MgS04乾燥，過濾及濃縮，得到化合物 39C(563mg，歷經 2 步驟 66%)。HPLC ret. t. (min): 2.82 ' MW ： 2 5 3.26，L C M S [ M +Η ] + = 2 5 4。 步驟D :

-70- 1312782 (67) 酮 39C(152mg，0.6mmol)置於 P〇Cl3(5mL)中，且受 熱至持續1.75小時。反應被冷卻至室溫，過量的 P〇Cl3在真空下被蒸發。殘留物被溶於無水的DCM(1 OmL) 中，且在〇 ° c被逐滴加至一快速攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶 液（5 0 m L)及D C Μ ( 5 0 m L)中。混合物被攪拌1小時，之後 水相用 D C Μ ( 3 X 5 0 m L )萃取。有機相用飽和的碳酸氫鈉水 溶液（1 X 5 0 m L )、水（1 X 5 0 m L)及鹽水（1 X 5 0 m L )淸洗，之後用 M g S Ο 4乾燥’過濾及濃縮，得到氯化物 3 9 D (1 6 3 m g， 10 0%)° 步驟E : 3 -胺基-N-環丙基-4·甲基苯甲醯胺（化合物 lA)(44mg ， 0.23mmol)被力卩至氯化物 39D(31.5mg ， 〇_116mmol)的DMF(lmL)溶液中，溶液受熱至60〇C持續3 小時。加入水（5 m L)沉澱產物，產物經由過濾被收集，用 水淸洗及空氣乾燥，得到實例3 9。Η P L C r e t. t. (m i η): 3.34，MW : 42 5.49，L C M S [M + H ] + = 4 2 6。 實例4 0 - 4 2

具有式（Ih)之化合物（其中γ及b具有下表所例示之 -71 - (68) 1312782 基團）在步驟E中，使用適當的胺，依循上面實例3 9所述 之相同或類似的步驟予以製備。

實例號碼 Y B MW HPLC ret· time (min.) MS (M+H)+ 40 -C(=0)NH- 节F 0 564.62 3.87 565 41 -C(=0)NH- -C02CH3 443.47 3.25 444 42 - NHC(=0)- • ^ F 0 564.62 3.50 565 實例43

步驟A :

-72- 1312782 (69) 3 -胺基-4 -甲基苯甲酸（66.8mg，0.442mmol)被加至化 合物 39D (60mg，0.221mmol)的 DMF(lmL)溶液中，溶液 受熱至60°C持續3小時。加入水（5mL)沉澱產物，產物經 由過濾被收集，用水淸洗及空氣乾燥，得到化合物 43 A(75mg，88%)。HPLC ret. t. (min) ： 3.38 > MW ： 3 8 6.4 1，LCMS[M + H]+ = 3 8 7。 步驟B :

於室溫下’將 3 -胺基-異囉Π坐加至酸 4 3 a ( 3 0 m g， 〇-〇78ramol)及 HATU (44mg ， 0.117mmol)及 DIPEA

UhL ’ O.lmmol)的DMF(0.5mL)溶液中。反應在室溫攪拌 1小時’加入水（5 m L)沉澱產物’產物經由過濾被收集， 用製備的HPLC純化，得到實例43。HPLC ret. t. (min): 3.39，MW ： 452.48，L C M S [ Μ + Η ] + = 4 5 3。

實例44

-73- 1312782 ...........:::::.............. .............. (70) 步驟A :

(44A)

在0°c，將溴化6-甲基-2-吡啶基鎂（0.25M， 14.4mL，3.6mM)於 5分鐘內逐滴加至化合物 39B (160mg，〇.90mmol)的 THF(lOmL)溶液中。在 〇°c 攪拌 30

分鐘之後，反應受熱至室溫及攪梓1 6小時。加入額外數 份的溴化6 -甲基-2 -吡啶基鎂’以使起始物質完全轉換， 且反應用飽和的氯化銨水溶液驟冷。混合物用EtOAc萃 取’萃取液被乾燥、過濾及濃縮，提供紅棕色半固體物 質。該物質被溶於丙酮（l〇mL)中，及冷卻至〇°C。逐滴加 入鍾士試劑（〇.4mL)，反應在0°C攪拌1小時，之後用2-丙醇小心地驟冷。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（1 5mL)，混 合物用EtOAc(4x20mL)萃取。結合的萃取液用飽和的碳酸 氫鈉水溶液（lx20mL)、水（lx20mL)及鹽水（lx20mL)淸洗， 之後用 MgS04乾燥，過濾及濃縮，得到化合物 44A(145mg，歷經 2 步驟 60%)。 -74- (71) 1312782 步驟B :

酮 44A(75mg，0.28mmol)被置於 POCl3(4mL)中且受 熱至100°C隔夜。反應被冷卻至室溫，及過量的P0C13在 真空下蒸發。殘留物被溶於無水的DCM(lOmL)，及在〇% 時逐滴加至飽和的碳酸氫鈉水溶液（50mL)及DCM(5〇m]：> 的快速攪拌溶液中。混合物攪拌1小時，之後水相用 DCM(3x50mL)萃取。有機相用飽和的碳酸氫鈉水溶液 (lx50mL)、水（lx50mL)及鹽水（lx50mL)淸洗，之後用 MgS04乾燥，過濾及濃縮，以提供氯化物 44B(64mg， 7 9%)。

步驟C : 實例44 化合物 1 A(84mg，〇.44mmol)加至化合物 44B(53mg， O.18mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，溶液受熱至60°C持續 2小時。加入水（5 m L)以沉澱產物，產物被過濾收集、用 水淸洗及空氣乾燥，提供實例44(34.2mg’ 41%)。HPLC ret. t. (min) ： 3 · 3 9，M W : 4 5 2 · 4 8 ’ L C M S [ Μ + Η ]+ = 4 5 3。 -75- (72) 1312782

實例45係依循實例44相同步驟，除了在步驟C使用 不同的苯甲醯胺，予以製備。HPLC ret. t. (min): 3_22, MW ： 467.49，LCMS[M + H]+ = 46 8。 實例46

3-胺基-4 -甲基-苯甲酸（6.3g，41.8mm〇l)在室溫加至

DMF(60mL)溶液。反應混合物被攪拌16 ，41.8mmol)的 小時，被倒入水 -76- (73) 1312782 (500mL)及被快速攪拌1小時。固體被過濾，用水（500mL) 淸洗及空氣乾燥’得到淺粉紅色固體的化合物 46A(13.6g，92%)。MS[M = H]+ = 355。 步驟B:

在- 78°C，DIBAL-H(1M，8.5mL，8.5mmol)被逐滴加 至化合物 46A(lg，2.8mmol)的 D M F (6 m L)溶液中。反應 在-78°C攪拌2小時，於1.5小時內受熱至室溫，用飽和 的NH4C1水溶液驟冷，之後加入HC1(1N)調整PH至4， 及溶液用EtOAc萃取。有機相被乾燥及濃縮之後，得到 粉紅色固體的化合物46B(874mg，100%)°HPLC ret. t. (min) : 1.74，MW : 312.33，及 LCMS[M + H]+ = 313。 步驟C : 實例46 BOP(2.9g，615mmol)及環丙基胺（2mL，29.8mmol)被 加至化合物46B(1.8g，5.9mmol)的DMF(lOmL)溶液中。 反應在室溫被攪拌隔夜，被倒入水（6 OmL)，以沉澱產物。 固體被過濾收集，及藉由製備的HPLC予以純化，得到實 例 46(1.5g，74%)。HPLC ret. t. (min) : 1-64，MW : 351.41，LCMS[M = H]+ = 3 52。 -77- 1312782 (74) 實例47

在室溫，Mn02(5.4g，64mmol)被加至實例 46(1.5g， 4.3mmol)的THF(30mL)溶液中。攪拌40分鐘之後，反應 完全。產物被過濾收集，沉澱物用乙腈淸洗。濾液被乾燥 及濃縮之後，得到黃色油狀的實例47(1.5g，定量）。 HPLC ret. t. (m i η) : 2 · 5 2，M W : 3 4 9 · 4 0，L C M S [ Μ + Η ] + = 3 5 0。 實例48

在-78°C，nBuLi(1.6M，356μ1，0.57mmol)被逐滴加 至 2-溴吡啶（54μ1，〇.57mmol)及 ΤΜΕϋΑ(85μ1，0.57mmol) 的THF(lOmL)溶液中。實例47(50mg，014mmol)被加至該 溶液中。反應在-7 8。C攪拌0.5小時，之後收熱至室溫及 用水驟冷。混合物用EtOAc萃取，萃取液被乾燥、過濾 -78- (75)1312782 及濃縮，拐 (2 4.1 m g，〇 攪拌1小丨 E10 A c萃取 黃色固體的 2.95，MW ： I供粗製中間體醇。在室溫，氯鉻酸咄啶鹽 • llmol)被加至粗製醇的DCM(5mL)的溶液中。 丨寺之後，反應用水（2mL)驟冷。欲得之產物用 及被乾燥。藉由製備的HP LC純化之後’得到 實例 48(24.6mg，40%)。HPLC ret. t. (min): 426.48，LCMS[M + H]+ = 427。 具有結 化合物使用 驟予以製備

-79- (76) 1312782 (76)

實例# R4 (M + H)+ HPLC Ret. t· (min) 49 419.3 2.60 50 ο 457.3 2.13 51 cr N 457.2 2.22 52 NC> 418.2 2.56 53 H 365.3 1.78 54 470.3 1.76

-80- (77) 1312782 (77)

55 f3c 524.1 2.79 56 421.2 2.79 57 449.2 2.45 58 0 449.3 2.45 59 MeO 437.2 2.40 60 CX" 476.3 1.82 61 473.3 1.68 62 476.2 1.73 63 c〆’ 462.3 1.68 64 EtO^y^- 451.3 2.63 65 450.2 1.6 -81 - (78) 1312782

步驟1，中間體A:

A

甲基三酮基銶（25mg)被加至3-氟吡啶（5.0g)的二氯甲 院溶液及3 0 %過氧化氫水溶液的室溫溶液中，得到的混合 物被攪拌隔夜。加入氧化锰（2 5 m g )，該溶液在室溫攪拌另 外1小時。加入氯化鈉以飽和水相，及層被分離。水層用 額外的二氯甲烷（3 X 1 0 0 m L)萃取，結合的有機萃取液用無 水硫酸鈉乾燥、過濾及在真空下濃縮，提供淺黃色油狀 物，其被靜置固化，提供淺黃色固體產物 A(4.92g， 8 4%)。Η P L C 滯留時間：0.3 0分鐘。 -82- 1312782 (79)

步驟2，中間體B

在室溫，三甲基矽烷基氰化物（10.0 mL，7 5.6 mmol)被 加至中間體 A(2.85g，25.2mmol)的二氯甲烷（25mL)溶液 中，混合物被回流1 0小時。冷卻至室溫之後，加入飽和 的碳酸氫鈉水溶液（3 OmL)，得到的混合物用二氯甲烷 (3x1 50mL)萃取。結合的有基萃取易用無水硫酸鈉乾燥、 過濾及在真空下濃縮，提供淺棕色油狀粗產物（4.6 Og)。該 產物藉由矽膠快閃管柱層析法，用30%乙酸乙酯的己烷溶 液洗提純化，提供淺棕褐色油狀物，其被靜置固化，得到 淺棕褐色固體的產物B(2.48g，84) 。HPLC滯留時間： 1 . 0 3分鐘。 步驟3，中間體C :

(TYF

Ά^ΝΗ2 .2HCI

C 10%?(1/(：(5 0〇1^)及濃鹽酸（2.91111)依次地被加至中間 體B(1.40g)的乙醇（50mL)溶液中，得到的混合物在氫氣 (4 0 p s i)下搖動2 0小時。溶液透過塞里塑料過濾，且濾液 在真空下濃縮’得到1.80g白色固體產物C。HPLC滯留 -83- (80) 1312782 時間：0 . 1 9分鐘。 步驟4，標題化合物： 中間體 D(40mg，0.11 mmol)、EDAC(25mg，0.13m mol) 及HOBt(16mg，0.12mmol)在0.3mL的無水DMF混合物在 室溫持續 2 小時，之後依次地加入胺氫氯化物 C(0.13mmol)及 Hunig’s 鹼（38μ1，0_22mmol)。在室溫攪拌 隔夜，粗製的反應混合物藉油逆相製備的 HPLC予以純 化，得到1標題化合物。 實例7 0及7 1

實例70及71以實例2 3 -24所述之相同方式予以製 備。 實例 R4 (Μ + H)+ HPLC Ret. t. (min) 70 437.3 2.19 71 393.2 2.04 H3C-^c -84- (81) 1312782 實例72

步驟1，中間體F:

CI

無水DMF(7.0mL，90.4mmol)在室溫及氬氣下加至中 間體 E(10.0g，45.2mmol)的 POCl3(30mL)，得到的混合物 在9 5 ° C受熱1 5小時。冷卻至室溫之後，內容物緩慢地被 倒至1 L飽和碳酸氫鈉水溶液及200mL碎冰的受攪拌混合 物。異相漿料在室溫攪拌2 · 5小時，得到的固體藉由真空 過濾予以收集，固體用2份1 5 0 m L水淸洗，及用漏斗部 份乾燥。固體最後用2份二氯甲烷（每次1 〇〇mL)淸洗，得 到的有機氯易用無水硫酸鈉乾燥，及在真空下乾燥，提供 黃色固體產物F(5.35g’ 47%)’其可直接被使用，無須進 一步純化。HPLC滯留時間：2·96分鐘。 -85- 1312782 (82)

中間體F(3.19g，11.9mmol)及相對應的苯胺氫氯化物 (3.52，15.5mmol)在40mL無水DMF溶液在室溫下攪拌隔 夜，及用2 0 0 m L水及用3 0 m L飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。 在室溫下攪拌1小時之後，得到的固體藉由真空過濾予以 收集、用水淸洗及在真空下乾燥，提供橙色固體產物 G(4.2g，84%)，其可直接被使用，無須進一步純化。 HPLC 滯留時間：2.94 分鐘。MH+ = 422_1 (m/z)。 步驟3，標題化合物： 在室溫及氬氣下’卜甲基哌畊（0.24 g，2.4 7mm〇l)及 NaBH(OAc)3(1.21g ， 5_7〇mmol)依次地力口至中間體 G(0.8g，1.90mmol)的無水THF(lOmL)溶液中，接著在室 溫攪拌3小時。反應混合物藉由加入5 〇mL甲醇驟冷’接 著在室溫攪拌持續額外的1小時’之後濃縮及分布在 50mL飽和碳酸氫鈉水溶物及200mL乙酸乙酯間。層被分 離，水層用氯化鈉飽和’及用額外的乙酸乙酯（4x 10 0mL) 萃取。結合的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥’及在真空下 濃縮，得到黃色固體的標題化合物（1 . 0 2 §，產率8 9 %)。 HPLC 滯留時間：2_25 分鐘。MH+(m/z)506·2。 -86- (83) 1312782 實例7 3 - 8 Ο 下面化合物以如實例72所述之相同方式予以製備 實例 結構 滞留時間 ΜΗ+ 73 74 75 76 77 78 79 80

2.23 493.2 2.26 451.2

2.40 479.2 2.38 491.2 2.32 477.3 2.26 507.3 3.29 499.3 2.13 492.2

實例8 1 - 8 3 -87 (84) 1312782 步驟1，中間體Η:

在室溫’ 6Ν氫氧化鈉水溶液（1.8mL，i〇.8mmol)加至 化合物4(0_80g，1.67mmol)的甲醇（10mL)溶液，混合物被 回流20小時。冷卻至室溫之後’真空下移除甲醇，混合 物用1 N H C1調整至p Η 6，及冷凍乾燥，得到丨.〇 2 g淡黃 色固體粗產物Η，其包含殘留的氯化鈉。該產物無須進一 步純化可直接用於後續的反應。HPLC滯留時間：1.65分 鐘。MH+ (m/z)478.14 〇 步驟2，標題化合物：

中間體 H(40mg ’ 〇.〇83mmol) ' EDAC(25mg > 0_13mmol)及 HOBt(16mg，0.12mmol)在室溫攪拌 2 小時， 之後依次地加入相對應的胺RNH2(0. 1 3mmol)及Hunig’s 鹼（3 8μ1，0.22mm〇l)，接著在室溫攪拌隔夜。得到的混合 物被施予逆相製備HPLC ’得到標題化合物。 -88 - (85) 1312782 實例 81 82 83

滯留時間 1.43 1.61 1.82 MH+ 491.2 505.2 519.2

實例8 4 - 8 6 實例84- 86從中間體Η予以製備，如下： 中間體 H(40mg ， 0.0 8 3 mmol) ' EDAC(25mg ，

0.13mmol)及 HOBt(16mg，0.12mmol)在室溫攪梓 2 小時， 之後依次地加入相對應的醇 ROH(lmL)及 Hunig’s鹼 (3 8 μΐ，0.22 mmol)，接著在室溫攪拌隔夜。得到的混合物 被施予製備的逆相HP LC，得到標題化合物。 實例 84 85 結構

滯留時間 ΜΠ+ 2.00 492.3 2.54 520.6 •89- 1312782 (86) 86

2.45 520.3 實例87

N 在室溫’醛[實例 47](〇.〇4〇G，0.1 14mmol)的 DMF(lmL)溶液被加入2-氯喹喏啉（〇.〇188g ，

0.114mmol)' 氫化鈉（〇.0054mg，〇138mmol)、碘化 n，N，-二甲基咪唑（〇_〇84mg，0.038mmol)及對甲苯亞磺酸鈉 (0.008mg ’ 〇_〇44mmol)。在室溫攪拌隔夜之後，，溶液受 熱至 80°C ，加入額外的碘化 Ν,Ν’-二甲基咪唑及氫化 鈉。1小時之後，反應被冷卻至室溫’及加入水。得到的 沉澱物被收集，及藉由製備的逆相ΗΡ L C進一步純化，提 供標題化合物（0_003 g)。HPLC ret. t. (min) : 3.61，MW : 477.5 - LCMS[M = H]+ = 478。 -90- (87) 1312782 實例8 8

步驟A :

在室溫，實例2被加入亞硫醯氯（6mL)。在室溫攪拌 30分鐘之後，亞硫醯氯在減壓下被蒸發，提供白色固體 的 88A(HC1 鹽，5 80)。 步驟B : # 在〇°C ’三氯化鋁（〇.〇〇95g，0.071mmol)加至醯基氯 88A(0_020g，0.048mmol)及苯甲醚（〇.〇26mL，0.2 3 8mmol) 的1，2-二氯乙烷（lmL)溶液。在0〇C攪拌2小時之後’溶 液受熱至室溫，加入額外的三氯化鋁（0.1 40g)。在室溫攪 拌隔夜之後，反應用水（〇.2mL)驟冷，溶劑被蒸發。殘留 物從最小量的甲醇/水中再結晶，及藉由過濾被收集，提 供化合物（〇.〇〇65g)。HPLC ret_ t. (min) : 3.29，MW : 4 5 5.5 > LCMS[M = H]+ = 45 6 ° -91 - (88)1312782 實例8 9 - 9 6 下面化合物以類似實例8 8之方式予以得到的。

-92- (89)1312782

90 91

414.5 428.5 2.84 3.08 415 429 92 93

478.6 428.5 3.19 2.68 478 429 94

478.6 2.89 478 95 96

415.5 414.5 2.94 2.49 416

415 實例97

-93 1312782 (90) 步驟A : (97Α) 3 -氟硝基苯（1 〇 . 〇 g，7 1 m m 〇 Π、嗎啉（2 7 m L)及 D M S Ο (1 1 8 m L)的混合物在1 1 0。C攪拌3 6小時’之後冷卻 至室溫及被倒入1 OOmL水。得到的混合物被攪拌20分 鐘，且固體藉由真空過濾予以收集’及在真空下乾燥’提 供 13.6g(92%)亮黃色固體的 97A。LCMS (M = H)+ = 209.1，HPLC 滯留時間：1.48分鐘。 步驟B :

〇 (97B) 在室溫’甲酸銨（20.5g ’ 3 26mmol)及 1 0 % P d/C ( 2.0 g) 依次地被加至 97A(13.6g ’ 65mmol)的甲醇（22 5 mL)漿料 中，混合物在室溫攪拌4 8小時。得到混合物透過塞里塑 料過濾，澄淸的濾液在真空下濃縮，得到的殘留物被分布 在水（50mL)及乙酸乙酯（150mL)間。層被分離，水層用額 外的乙酸乙酯（2x5 OmL)萃取。結合的萃取液用鹽水（5 OmL) 淸洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，提供 10.8§(93%)棕褐色固體978。1^1^8(1^ = 1^+=179_2。 -94- (91) 1312782 步驟C :

在室溫，18mL的4N 梭的二噁烷被加至

ί joch3

2.0g(4.2mmol)式 H 化合物（如 WO 02/40486所述方式合成）在12mL無水甲醇的漿料中。得 到的澄淸溶液在室溫攪拌1 6小時，反應混合物在真空下 濃縮。得到油狀物被溶於1 6mL的1 · 5N氫氧化鉀溶液，

且受熱至5 0 ° C持續3小時。冷卻至室溫之後，混合物用 5 OmL水稀釋，及加入1 0%鹽酸水溶液直到pH近乎3或 4。得到沉澱產物藉由真空過濾予以收集，及用50m L水 淸洗，及在真空下乾燥，提供1.47g(99%)白色固體的 9 7 C。9 7 C的分析樣品藉由從1 0 %乙腈中在結晶予以製 備。1HNMR(CD3OD): δ 8.21(br s, 1H), 8.1 l(br s, 1H) , 7.89-7.91(m, 2H), 7.67(br s , 1H), 7.44(d, 1H) 3.40(q, 2H), 2.86(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.25(s, 3H).LCMS(M + H + ) = 3 54.2.HPLC: 2.24min0 步驟D，標題化合物： 97C(40mg，0 _ 1 1 mm o 1)、H A T U ( 6 5 m g，0 · 1 7 m m o 1)、 二異丙基胺（20μί，O.llmmol)及 97B(39mg，0.22mmol)的 -95- (92) 1312782 0.3m LN-甲基吡咯烷酮混合物在80°C受熱持續16小時， 反應混合物藉由製備的逆相 HPLC予以純化，提供 4 1 m g ( 7 4 % )淺棕褐色的標題化合物。

]H NMR(CD3〇Dw/TFA): 5 8.28(s，1H)，8_19(s，1H)， 8.16(d，1H)，8.11(d，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，1H)， 7.58(t，2H)，7.47(d，1H)，3_44(q，2H)，2.94(s，3H)， 2.47(s ， 3H) ， 1.26(t ， 3H) ·LCMS (M + H +) = 497.5 .HPLC

Ret. time ： 3 30min。 實例98

標題化合物係如製備實例9 7之描述，藉由以在W Ο 0 2/40486之實例化合物70取代在步驟C之97C*，而予以 製備。LCMS (M + H + ) = 5 90.2。HPLC 滯留時間：3_26 分 鐘。 實例99

標題化合物係如製備實例97之描述，藉由以在WO -96- (93) 1312782 02/404 8 6之實例化合物7〇取代在步驟C之97C* ’及在步 驟D以4 -胺基批D定取代9 7 B，而予以製備。L C M S (M + Η +) =506.4。HPLC滯留時間：2.95分鐘。 實例100

標題化合物係如製備實例9 7之描述，藉由以在W 0 02/40486之實例化合物7〇取代在步驟c之97C*’及在步 驟D以2-胺基吡啶取代97B，而予以製備。LCMS (M + H + ) =590.2。HPLC滯留時間：3〇1分鐘。 實例 1 0 1 -1 0 4

下面化合物係以類似實例；! 〇 〇所述之方式予以製備 -97- (94) 1312782 (94)

實例# 結構 (Μ + Η)+ HPLC Ret. t. (min) 101 Η 489.5 3.54 102 Η 446.3 2.94 103 ΗΝ^Ογ^γΝ 503.3 3.64 104 496.1 3.19 實例1 〇 5

DIPEA(0.38mL’ 2_2mmol)加至3 -硝基-4-甲基苯甲醯 氯（215mg，l.〇8mmol)及N -甲苯基-3-特丁基-5-胺基吡唑 -98- 1312782 (95) 鹽酸鹽（2 8 7mg，l.〇8mmol)的二氯甲烷（5mL)溶液中，反應 混合物攪拌2小時。反應被濃縮成油狀，該油狀物被溶於 EtOAc(50mL)中，及連續地用 NaHC03、水、IN HC1、水 及鹽水淸洗。有機層用Na2S04乾燥、過濾及濃縮成油 狀’該油狀物經油管柱層析法（10%之後30%EtOAc/己烷） 純化’得到硝基醯胺（4 2 0 m g，9 9 % )。 上面的固體被溶於 E t Ο Η ( 1 5 6 m L )中，及加入 5 % Pd/C(濕’ 1 003 5 mg)及抽真空並在氫汽球下回塡氣體。反 應被攪拌32小時、過濾及濃縮成白色固體，該固體無須 進一步純化即可被使用（403mg，99%)，LRMS 3 63.6 (M+H)。 步驟B :標題化合物 標題化合物依循實例1及2所述之步驟從得自步驟A 之中間體而予以製備。

-99- (96)1312782 步驟A:

(106Α) Ο 3,5-二氟硝基苯（4.18，26111111〇1)及嗎啉（111111^)混合物 受熱至1 00 °C持續1 6小時，之後冷卻至室溫隔夜。得到 的固體藉由真空過濾收集，且被溶於二氯甲烷（2 5 0mL) 中，溶液依次地用 1 N H C 1水溶液（2 X 1 0 〇 m L)及鹽水 (100mL)淸洗，之後用無水硫酸鈉乾燥、過濾及在真空下 濃縮，提供4.0g(69%)黃色固體的106A。LCMS (M + H + )= 227.2。HPLC滯留時間：2.85分鐘。 步驟B:

(106B) 106A(4.0g，18mmol)及 10%Pd/C(0.4g)的 1 5 0 m L 乙醇 混合物在氫氣及室溫下攪拌1 6小時。得到的混合物透過 塞里塑料過濾，且濾液在真空下濃縮，提供3.4g(96%)灰 白色固體的 l〇6B。LCMS (M + H + ) = 197.1。HPLC 滯留時 間：0 _ 9 2分鐘。 步驟C :標題化合物 -100- (97) 1312782 標題化合物係如製備實例9 7之描述，藉由在步驟D 以 106B 取代 97B，而予以製備。LCMS (M + H + ) = 532.0。 Η P L C滯留時間：3.0 4分鐘。 實例1 〇 7

標題化合物係如製備實例97之描述，藉由以在WO 02/40486之實例化合物70取代在步驟C之97C*，及在步 驟D以 1 06Β取代 97Β，而予以製備。LCMS (Μ + Η + )= 6 0 8.5。HPLC滞留時間：3.52分鐘。 實例1 〇 8

步驟A :

(108A) 〇、 3-氟硝基苯（1 .〇g，7. lmmol)及 1 -甲基哌畊（5 m L)混合 物受熱至1 3 0 ° C持續3天。冷卻至室溫之後，混合物用水 -101 - 1312782 U 〇 〇 m L)稀釋，及用乙酸乙酯（4 X 4 0 m L)萃取。濃縮結合的 萃取液產生深紅色油狀物，該油狀物被溶於二氯甲垸 (75mL)中，及用IN HC1水溶液（3x25mL)淸洗。結合的酸 性萃取水溶液加入3 N氫氧化鉀水溶液中和至p Η〜7，且用 二氯甲完（3x40mL)萃取。結合的萃取液用鹽水（40mL)淸 洗’用無水硫酸鈉乾燥、過瀘及在真空下濃縮，提供 〇_92g(59%)深棕色油狀的 108A。LCMS (M + H + ) = 222.1。 Η P L C滯留時間：〇 . 9 7分鐘。 步驟Β:

(108Β) 108Β係如製備ΐ〇6Β之描述予以製備。LCMS (Μ + Η + ) =192.3。HPLC滯留時間：0.17分鐘。 步驟C :標題化合物 標題化合物係如製備實例9 7之描述’藉由在步驟D 以 108Β 取代 97Β，而予以製備。LCMS (Μ + Η + ) = 527.3。 HPLC滞留時間：2.14分鐘。 實例1 0 9

Ν -102- (99) 1312782 標題化合物係如製備實例9 7之描述而予以製備。 LCMS (M + H + ) = 571_l hPLC 滯留時間：2.22 分鐘。

步驟A:

(110A) 3-氣硝基苯（l_Og，7.1mmol)、D[；tn坐（〇.58g，8.5mmol) 及碳酸絶（2.8g，8.5 mmol)的 4mLN-甲基吡咯烷酮混合物 受熱至100°C持續17小時。冷卻至室溫之後，混合物用

水（75mL)稀釋，及用乙酸乙酯（3x75mL)萃取。結合的萃取 液用鹽水（20mL)淸洗，用無水硫酸鈉乾燥、過濾及在真空 下濃縮，提供1 . 7 g (7 1 %)深紅色油狀的1 1 Ο A。L C M S (Μ + Η + ) = 190.1。HPLC 滯留時間：2.42 分鐘。 步驟Β:

Ν^/ (11 OB) 110A(0.95g，5.0mmol)及 10%Pd/C(0.27g)的 10mL 乙 -103- (100) 1312782 酸乙酯混合物在氫氣及室溫下攪拌1 7小時。得到的混合 物透過塞里塑料過濾，且得到的濾液在真空下濃縮，提供 0.73g(91%)淺黃色油狀的 n〇B。LCMS (M + H + ) = 160.1。 HPLC彳市留時間：0.74分鐘。 步驟C :標題化合物 標題化合物係如製備實例9 7之描述，藉由在步驟D 以 110B 取代 97B，而予以製備。LCMS (M + H + ) = 495.3。 Η P L C滯留時間：2.9 1分鐘。

標題化合物係如製備實例97之描述而予以製備 LCMS (Μ + Η + ) = 5 3 9.3。HPLC 滯留時間：2.97 分鐘。

步驟Α:

(112Α) -104- (101) 1312782 3-溴硝基苯（l.〇g，5_0mmol)、咪唑（〇.51g， 7.5mmol)、1,10 -啡啉（〇.89g，5.0mmol)、二亞苄基丙酮 (0.06gg，〇.25mmol)、碳酸鉋（1.8g，5.5mmol)及三氣甲硪 酸銅（II)苯加成物（〇· 1 2g，0.25mm〇l)的1 mL二甲苯混合物 在1 2 0。C受熱3 6小時。冷卻至室溫之後，混合物用二氯 甲烷（1 0 0 m L )稀釋，及用飽和氯化銨水溶液（2 X 5 0 m L)及1 N HC1水溶液（2x75mL)淸洗。結合的酸性水層加入3N KOH 水溶液中和至pH~7，之後用二氯甲烷（3x4〇mL)萃取。有 機萃取液用鹽水（3 0 m L)淸洗，用無水硫酸鈉乾燥、過濾及 在真空下濃縮，提供〇.55g(58%)深紅色半固體的112A。 LCMS (M + H + ) = 190.1。HPLC 滯留時間：0.44 分鐘。 步驟B:

(112B) 112A(0.55g，2.9mmol)及 l〇%Pd/C(0.15g)的 15mL 甲 醇混合物在氫氣及室溫下攪拌1 7小時。得到的混合物透 過塞里塑料過濾，且得到的濾液在真空下濃縮，提供 0_3 6g(77%)淺黃色固體的 1 12B。LCMS (M + H + ) = 160.1。 HP LC滯留時間：〇. 19分鐘。 步驟C :標題化合物

標題化合物係如製備實例9 7之描述，藉由在步驟D -105- (102) 1312782 以 112B 取代 97B，而予以製備。LCMS (M + H + ) = 495.2。 Η P L C滯留時間：2 · 1 2分鐘。

標題化合物係如製備實例97之描述而予以製備。 LCMS (Μ + Η + ) = 5 3 9.3。HPLC 滯留時間：2.32 分鐘。

步驟A :

(114A) 2.5mL 無水 1，4-二噁烷及碘化銅（I)(94mg，0.50mmol) 依次地加至 3 -溴硝基苯（1 _ 0 g，5.0 m m ο 1)、2 -吼略院酮 (0.50g’ 5.9mmol)、碳酸鉀（1.37g，9_9mmol)及反式-i，2-環己院二胺（〇.〇6mL，0.50mmol)混合物中，內容物受熱至 1 l〇°C持續24小時。冷卻至室溫之後，混合物被分布在 水（5 0mL)及乙酸乙酯（75mL)之間。水層用額外的乙酸乙酯 -106- 1312782 (103) (2x50mL)萃取，結合的萃取液用鹽水（3〇mL)淸洗，用無水 硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮’提供深棕色固體的粗 產物。藉由矽膠快閃層析法，使用從70 %乙酸乙酯的己 烷溶液至1 〇 〇 %乙酸乙酯的梯度洗提液洗提，在真空下濃 縮之後，得到0.6 8g(6 8%)的淺黃色固體之114A。LCMS (M + H + ) = 208.1。HPLC 滯留時間：2.11 分鐘。

(114B) 114A(0.68g，3.3mmol)及 10%Pd/C(0.35g)在 l〇mL 的 甲醇中的混合物在室溫及氫氣下攪拌1 7小時。得到的混 合物透過塞里塑料過濾’得到的濾液在真空下濃縮，提供 0.55g(95%)灰白色固體的 114B。LCMS (M + H + ) = 177_1。 HPLC滯留時間：0.34分鐘。 步驟C :標題化合物 標題化合物係如製備實例9 7之描述，藉由在步驟D 以 114B 取代 97B，而予以製備。LCMS (M + H + ) = 512.2。 HPLC滯留時間：2.68分鐘。 -107- (104) 1312782

標題化合物Μ系如製備實例97之描述而予以製備。 LCMS (Μ + Η + ) = 556·3。HPLC 滞留時間：2.77 分鐘。

步驟A :

(116A) 2-氣D比Π疋-4-酿基氯（5.〇〇g，28.4mmol)及二乙基胺 (8-〇mL，56_7mmol)在室溫及氬氣下，經由注射器依序地 加至4 -甲基-3-硝基苯胺（3,93g，25_8mmol)在200mL二氯 甲烷的溶液中’得到的混合物攪拌2小時。在真空下移除 溶劑’殘留物用2 0 m L二氯甲烷硏磨，固體藉由過濾予以 收集’得到7.50g(99.6%)的黃色固體1 1 6A。HPLC滯留時 間.3.13 分鐘。MH+ (m/z) 292_3。 -108- 1312782 (105) 步驟B :

(116B) 50mL嗎琳加至1 !6A(7.50g)中，混合物在氬氣下受熱 至1 0 0。C持續2 0小時，之後冷卻至室溫，及緩慢地被倒 至攪拌中的冰水（6 0 0mL)中。該混合物在室溫攪拌15分 鐘，得到的固體藉由過濾予以收集，及在真空下乾燥，提 供 5.5 0 g ( 6 2.5 % )淺黃色固體的1 1 6 B。Η P L C滯留時間： 2.39 分鐘。ΜΗ+ (m/z) 343.4。 步驟C :

(116C) 1 0 % P d / C ( 2 0 0 m g)加至 1 1 6 B (1 · 5 0 g )的絕對乙醇 (1 0 0 m L )中，混合物在氫氣（3 0 p s i)搖動6小時。溶液透過 塞里塑料過瀘，溶劑在真空下移除，得到1 . 3 3 g淺黃色固 體的 1 16C。HPLC滯留時間：0.94分鐘。MH+ (m/z) 313.3。 -109-

92109121號專利申請案 民國98年3月9日修正 步驟D :

116D 116C化合物（〇.20g’ 0.64mmol)及4 -氯-5-甲基D比咯並 三哄-6-乙基殘酸鹽（〇.14g，0.58mmol)的無水DMF在室溫 攪拌20小時。反應用冰水及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋， 得到的沉澱固體被收集，及用水清洗，得到0.3 Og淺黃色 固體的1 16D。HPLC滯留時間：2.96分鐘。MH+ (m/z) 516.2。 步驟E:

116D(0.30g，0.58mmol)的 3mL 1N 氫氧化鈉及 2mL 甲醇溶液在6 0 ° C受熱4小時。在真空下移除甲醇，水性 混合物用1 N H C 1水溶液酸化至p Η〜2。得到的固體被收 集，及用水清洗’得到0.24g淡黃色固體的imEoHPLC 滯留時間：2_26 分鐘。MH+ (m/z) 488.2。 -110- (107) 1312782 步驟F :

N Η 標題化合物 1 1 6E(4 Omg ， 0_0 82mmol) 、 ED AC( 1 9mg ， 0.09 8mmol)、HOBt(13mg， 0.098mmol)及 Hunig’s 鹼 (43μ1，0.25mmol)在室溫攪拌 〇·5小時，加入乙胺鹽酸鹽 (1 3 m g ’ 0 . 1 6 m m ο I)，接著攪拌隔夜。粗製反應混合物藉由 製備逆相HPLC純化，得到28mg白色固體的標題化合 物。HPLC 滯留時間：2.12 分鐘。MH+ (m/z；) 515.1。 實例1 1 7

標題化合物係從U6E及如製備實例116步驟F之描 述而予以製備。HPLC滯留時間：2·82分鐘。mh+ (m/z) 591.2。 實例1 1 8

1 1 6步驟F之描 標題化合物係從丨i όΕ及如製備實例 -111 - (108) 1312782 述而予以製備。HPLC滯留時間：U2分鐘。MH+ (m/z) 592.2 °

0° 步驟A :

(119A) 3-氟苯甲腈（lO.Og，82.6mm〇l)及嗎啉（40mL， 0.45mmol)的DMSO(70mL)在100°C受熱3天。混合物被 冷卻至室溫’被倒至5 00mL冷水中。得到的固體藉由過 濾予以收集’得到9.52g粉紅色固體的1 19A。HPLC滯留 時間：2_30 分鐘。MH+ (m/z) 189.2。

步驟B :

〇 (119B) 119A(9_50g)的6N硫酸水溶液混合物被回流2〇小 時。冷卻至〇 ° C之後’混合物藉由緩慢加至氫氧化鈉水溶 液（5 0 % w / w)調整至p Η 2。攪拌1 5分鐘之後，得到的固 -112- (109) 1312782 體藉由過濾予以收集，及用水淸洗，之後用乙酸乙酯 (600mL)硏磨。水性濾液用額外的乙酸乙酯（45 0ml)萃取， 結合的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃 縮，提供9.50g淺粉紅色固體的1 19B。HPLC滯留時間： 1 _94 分鐘。MH+ (m/z) 208_ 1。 步驟C :

(119C) 草醯氯（5_2mL，60_0mmol) —滴無水DMF在室溫時依 序地加至119B(10.3g，50.0mmol)的無水二氯甲烷（3〇〇mL) 溶液中。反應在室溫攪拌3小時，在真空下移除溶劑，提 供油狀物，該油狀物被溶於無水二氯甲烷（200mL)中。該 溶液加入4-甲基-3-硝基苯胺（5〇mmol)，接著緩慢加入三 乙胺（2 0mL，1 40mmol)，混合物在室溫攪拌隔夜。反應用 二氯甲烷（400mL)稀釋，及用水（150mLx2)、飽和碳酸氫鈉 水溶液（1 5 0 m L X 2 )淸洗，之後用無水硫酸鎂燥、過濾及 在真空下濃縮，提供粗產物，該粗產物從乙酸乙酯中再結 晶，得到9.57g(56%)黃色固體的1 19C。HPLC滯留時間： 3.07 分鐘。MH+ (m/z) 3 42.1。 -113- 1312782 (110) 步驟D:

1 1 9 D化合物係如1 1 6 C化合物之描述予以製備。 步驟E :

119E係從4 -氯-5-甲基吡咯並三畊-6_乙基羧酸酯及係 如116D之描述’藉由119D取代i16C，而予以製備。 HPLC 滯留時間：3.39 分鐘。MH+ (m/z) 515.1。 步驟F:

(119F) 119F係從119E及係如116E之描述而予以製備 HPLC 滯留時間·· 2_78 分鐘。MH+ (m/z) 487.2。 步驟G :標題化合物 -114- (111) 1312782 標題化合物係從11 9F及係如製備實例n 6步驟F之 描述，予以製備。HPLC滯留時間：2.68分鐘。MH+ (m/z) 514.1。 實例 1 2 0 -1 2 3 實例1 2 0 - 1 2 3係如實例1 1 9之描述予以製備。 實例# 結構 HPLC 滯留時間(分） (M + H) + 120 HsS^ 〇 f^oChi,e, 3.21 589.7 121 2.32 591.4 122 2.59 544.3

-115-

民國98 _ 3为 (112) 實例124

92^9121號專利申請案 民國98年3月9日修正 〇 步驟A :

(124A) 124A化合物係從4_甲基苯胺及使用116A化合物相 同步驟，藉由3,5-二氟苯甲醯氯取代2-氯吡啶-4-醯基 氯，而予以製備。 步驟B:

(124B) 124A化合物（12.2g)的80mL嗎啉溶液在氬氣下回流3 天。得到混合物被冷卻至室溫，及被倒至攪拌中的冰水 (lOOOmL)。混合物在室溫攪拌15分鐘，得到的固體藉由 過濾予以收集，及在真空下乾燥，提供l4.6g淺黃色固體 的 124B。HPLC 滯留時間：3.35 分鐘。MH+ (m/z) 360.1。 -116- 月修ϋ Τ3Γ

a: 第 書替換頁 92109121號專利申請案 民國98年3月9日修正 步驟C:

F (124C) 124C化合物藉由使用Pd/C觸媒及氫氣之氬化予以製 備的。 步驟D:

F

N Η (124D) 124D係從4 -氯-5-甲基D比略並三哄_6_乙基翔酸酯及如 116D之描述’藉由124C化合物取代n6C化合物，予以 製備。HPLC 滯留時間：3.59 分鐘。MH+ (m/z) 53 3.3。

步驟E :

滯留時間：3.06 分鐘。MH+ (m/z) 5 05.0 -117- (114) 1312782 步驟F :標題化合物 標題化合物係從1 24E及係如製備實例1 1 6步驟f之 描述’予以製備。Η P L C滯留時間：2.9 3分鐘。Μ H + ( ni / z) 5 3 2.卜 實例 1 2 5 - 1 4 7

實例1 2 5 - 1 4 7係如實例1 2 4之描述予以製備。 實例 結構 HPLC: 滯留時間(分） (Μ + H)+ 125 2.94 544.3 126 2.64 548.3

-118- (115) 1312782 (115)

127 你V 2.68 504.2 128 3.43 608.4 129 2.99 576.2 130 2.57 609.4 131 2.77 518.3 132 !XXVv〇 H.C-N 2.78 532.4 133 2.96 544.3 134 'Χΐχ^ο ^ Ύ H,C—/ 3.10 546.3 135 揭Y 3.06 546.3 136 V 2.64 548.3 -119- (116) 1312782 (116)

137 3.22 560.3 138 3.28 560.4 139 2_87 562.4 140 V 0 2.86 562.0 141 0^v° 2.78 574.4 142 2.34 575.4 143 **d 2.97 576.3 144 3.40 608.4 145 2.47 615.4 146 ^V° 2.36 617.3 147 ^Xix^O 2.68 504.2 -120-

色：第 替換頁 92109121號專利申請案 民國98年3月9曰修正 實例148

步驟A :

148A係從4-氯-5-甲基吡咯並三畊-6-乙基羧酸酉 116D之描述，藉由2-甲基-5-硝基苯胺取代116C 物，予以製備。HPLC滯留時間：3.55分鐘。MH + 3 5 6.3 ° 步驟B: 及如 化合 (m/z)

N〇2 (148B) 備。 148B係從148A及係如116E之描述，予以 HPLC 滯留時間：2_89 分鐘。MH+ (m/z) 328.1。 -121 - (118) 1312782 步驟c:

(148C) 1 4 8 C化合物係從Μ 8 β及如製備實例1 1 6 D之描述， 藉由（S)_(a)-(-)-甲基苄基胺取代乙胺鹽酸鹽，予以製備。 HPLC 滯留時間：3.32 分鐘。MH+ (m/z) 431.2。

步驟D

(148D) 148D化合物藉由使用Pd/C觸媒及氫氣之氫化予以製 備的。HPLC 滯留時間：2.37 分鐘。MH+ (m/z) 401.3。 步驟E :標題化合物 148D(30mg，〇.〇75mmol)在無水 DMF(〇.3mL)的室溫 溶液依次地加入三乙胺（〇.14mmol)及2 -甲基本甲釀氯 (0.11 mmol)，得到的混合物被攪拌隔夜。粗製反應混合物 藉由製備的逆相HPLC純化’提供標題化合物° HPLC滞 留時間：3·37 分鐘。MH+ (m/z) 519.2。 (119) 1312782 實例 1 4 9 - 2 Ο 6 下面化合物係如製備實例1 4 8之描述，藉由適當的胺 取代在步驟C中之（S)-(a)-(-)-甲基苄基胺，及適當的醯基 氯取代步驟E中之2 -甲基苯甲醯氯，予以製備。 實働 結構 HPLC 滞留時間(分） (Μ + H)+ 149 H.C 2.67 498.4 150 3.20 541.4 151 2.33 426.3 152 MO W 2.26 500.4 153 3.37 523.3 -123- (120)1312782 154 3.20 530.2 155 . e»w 3.29 535.3 156 3.51 539.2 157 3.57 573.2 3.57 158 3.63 589.2 159 3.36 519.3 160 ς CH-W 3.24 530.1 161 O C»» 3.20 535.2 162 严 3.28 541.2 163 3.41 565.3 164 3.84 573.2 165 3.93 641.2 -124- (121)1312782 166 3.27 573.2 167 3.18 505.2 168 2.77 506.3 169 Γ 3.26 548.3 170 2.05 411.2 171 ° CNnl Λλ^ 2.39 439.5 172 >#ν 2.68 465.4 173 2.65 473.2 174 ν' 2.11 474.4 175 w 2.5】 492.4 176 2.70 498.4 177 ? c抽 2.70 498.4 -125- (122)1312782 178 i Cbral 2.71 517.3 179 1C’ 2.67 533.4 180 3.20 541.4 181 0 加 切 Ή 3.28 557.4 182 ° mre, «.C 2.50 475.2 183 2.06 513.4 184 »/ 2.73 515.2 185 yb^ ^ H,C 2.83 483.0 186 '^ϊΐν Γ" 3.23 559.0 187 fScsvx^ Chel 2.89 527.0 188 2.77 491.4 189 V 2.95 509.2 -126- (123)1312782 190 3.31 559.3 191 o c ⑽ 2.43 551.3 192 ♦^c 2.95 576.3 193 ；^?x 2.57 454.2 194 ^C—/ 2.78 468.3 195 2.52 484.4 196 2.31 470.1 197 2.74 495.2 198 2.72 524.2 199 2.00 527.4 200 2.01 557.4 -127- ^12782 .......... ................. (124) 實例207

201 1.98 495.4 202 1.95 525.3 203 V广 2.54 512.3 204 2.51 542.4 205 2.04 513.3 206 2.03 543.3 步驟A:

N〇2 氯吡咯並三哄（2.03g，8.47mmol)及 3 -硝基-5-甲基苯 胺（1.41g，9.3mmol)的 DMF(25mL)懸浮液在室溫攪拌24

小時。30分鐘內加入水（125mL)，溶液被攪拌1小時，pH 用飽和N aH C 0 3水溶液調整至中性。固體被過濾、用水淸 洗，及乾燥，得到淡棕褐色的化合物 A(2.5 89g，85%產 -128- (125) 1312782 率）。 步驟B:

lNNaOH(6mL)加至化合物A(825mg，2·32mmol)加至 化合物.A(825mg，2.32mmol)的 THF(2mL)及 MeOH(lmL) 溶液中，反應在6 0。C受熱持續2 4小時。反應混合物被冷 卻及濃縮以移除有機溶劑’ PH用IN HC1調整至中性。固 體被過濾、用水淸洗及乾燥，得到化合物 B。LCMS (M + H + ) = 328.1。HPLC (條件 A) : 3.40 min。 步驟C:

化合物 B(2_32mmol)、EDCI (48 9mg，2.55mmol)及 HOBt(3 4 5mg，2.5 5mmol)的DMF(6mL)溶液在室溫攪拌l 小時，之後加入正丙胺（〇.38mL，6.4mmol)。反應被攪拌 4小時，加入水沉澱產物。固體被過濾，及經由矽膠管柱 層析法（3 3%乙酸乙酯/己烷）純化，得到白色固體的化合物 C(0.79g，93%產率）。NMR(CDC13): 5 9 .1 1 (s，1 Η)， 7.92(m，2Η)，7.71(s，1Η)，7.36(d，J = 8.4Hz，1Η)，5.82(br -129- (126) 1312782 m，1H)，3.34U，J = 6.7Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.41(s，3H) 1.58(m，2H)，1 · 16(t，J = 7_5Hz，3H)， LCMS(M + H + ) = 369.3.HPLC(條件 A): 3.42 分。 步驟D :

化合物 C(794mg，2.16mmol)及 10%Pd/C(250mg，濕） 的MeOH(20mL)溶液被去除氣體，及用氫氣回充3次，及 被攪拌 2小時。溶液被過濾及濃縮，得到化合物 D(691mg，95%產率）。1HNMR(CDCl3): δ 7.94(s, 1H), 7.73(s, 1 Η) , 7.53(s , 1Η ) , 7.23(m , 1H), 7.06(d, J = 8. 1Hz, 1H) , 6_53(dd, J = 8.1，2·2Ηζ，1H), 5.86(br m, 1 H) , 3,43(q , J = 6.6Hz , 2H) , 2.9 1 (s , 3H), 2.27(s , 3H), l_68(m , 2H) , 1 .02(t ， J = 7.3Hz , 3H) 0 LCMS(M + H + ) = 3 39.2.HPLC(條件 A): 2.39 分。 步驟E :標題化合物 2.5g(7.4mm〇l)化合物D的50mLCH2Cl^J浮液在室溫 被加入1·42μί的DIPEA。反應混合物被冷卻至〇°C，及 被加入乙基氯甲酸酯（0.7 7mL)。反應在室溫攪拌2小時， 之後用MeOH驟冷。溶劑被移除，產物用水沉澱。產物藉 由真空過濾收集，及用水（2x)淸洗，之後被溶於熱MeOH 中，用炭去離子，及從EtOH中再結晶，得到2.l〇g(70%) -130- (127) 1312782 純淨的標題化合物。 實例 208-233 具有下式之化合物（其中W及Ba具有下表所例示之基 團）使用適當的醯基氯、氯甲酸酯或異氰酸酯，依循實例 1所述之相同的步驟予以製備。

實例號碼 W Ba HPLC ret. time (min·) MS (M+H)+ 208 -nhch2ch3 -ch3 2.41 367.2 209 -NHCH2CH2CH3 -ch3 2.74 381.4 210 -NHCH2CH3 -CH2CH3 2.85 381.2 211 -nhch2ch2ch3 -CH2CH3 2.85 395.2 212 -och3 -OCH2CH3 3.51 384.2 -131 - (128)1312782 213 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 3.16 411.2 214 HP /〇1Ν, -OCH2CH3 3.00 441.3 215 ：H -OCH2CH3 3.29 425.3 216 -nhch2ch3 -OCH2CH3 2.89 397.3 217 -nhch(ch3)2 -OCH2CH3 3.10 411.2 218 -nhch2ch2oh -OCH2CH3 2.54 413.2 219 -NHCH2CH2CH3 -0CH3 2.94 397.2 220 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH2CH3 3.03 425.2 221 -nhch2ch2ch3 -OCH(CH3)2 3.38 425.3 222 -nhch2ch2ch3 -OCH2CH2F 3.00 429.2 223 -NHCH2CH2CH3 3.38 459.2 224 -NHCH2CH2CH3 3.72 473.3 -132- (129)1312782 225 -NHCH2CH3 -CH20CH3 2.39 381.2 226 -NHCH2CH2CH3 -CH20CH3 2.83 411.2 227 -NHCH2CH2CH3 3.86 503.5 228 -OCH3 H 2.46 491.2 229 H 3.46 584.4 230 -nhch2ch3 H C 3.38 504.3 231 -NHCH2CH2CH3 H 3.56 518.3 232 H C 3.67 532.3 233 -nhch(ch3)2 H 3.53 518.4 實例2 3 4

-133 (130) 1312782 步驟A :

對-甲苯基乙酸（〇 . 6 g ， 4 . 1 m ο 1)力□至冰浴中的 H2S〇4(5.5mL)。NaNO3(0.35g，4.1mmol)緩慢被力口入，混 合物在0-5 °C攪拌8小時。溶液小心地被倒入冰，固體被 過濾’及用水淸洗，得到3 -硝基-對-甲苯基乙酸（〇 . 5 9 g， 7 4%卜 粗製固體（16〇1^)在H2汽球下，及在Me〇H(15mL)中 及l〇%Pd-C存在下於室溫氫化2小時。過濾得到淺黃色 固體的3-胺基對-甲苯基乙酸（13 lmg，97%)。 步驟B :

3-胺基對-甲苯基乙酸（131mg ，0.8mmol)及 lB(220mg，0.92mmol)在 DMF(2mL)攪拌 18 小時。加入水 以沉澱產物，及用NaHC03水溶液調整pH至6。固體被 過濾，用水淸洗及乾燥，提供上述之酯（62%)。 步驟C :標題化合物 EDC(49mg，0.26mmol)及 HOBt(35mg，0.26mmol)加 -134- (131) 1312782 至上面的酸（86mg，0.23mmol)的 DMF(2mL)溶液。混合物 被攪拌1小時，接著加入甲胺（0 _ 2 5 m L，2 Μ的T H F溶 液）。反應被攪拌18小時，之後加入水（i2niL)。固體被過 濾，得到標題化合物（75mg，84%)。（M + H)+ : 3 9 5.2， HPLC滯留時間：2.85分鐘。 實例235及236

實例235及236係從實例234依循實例2及3所述之 步驟予以製備。 U號碼 R4 J HPLC ret. time (min.) MS (M+H)+ "235^~ -nhch2ch2ch3 -NHCH3 395.1 2.67 236 .«««-—----- -NHCH2CH3 -NHCH3 381.2 2.39 -135- (132) 1312782 實例2 3 7

步驟A :

化合物1 B在標準造化方法下被水解，及用正丙胺偶 合，使用EDC/HOBt方法供應C-6正丙醯胺基酮基吡略並 三畊。該化合物（1 · 6 5 g，7 m m ο 1)的甲苯溶液力□入 POCl3(0.8mL’ 8.45mm〇l)及 DIPEA(lmL，5.6mol)，且溶 液受熱回流1 〇小時。反應被冷卻，及倒入冰的NaHC03 水溶液。溶液用Et〇Ac(3x)萃取，用Na2S04乾燥，過濾 及濃縮，得到黃色固體的濾化物（1.65 g，93%)，其無須進 一步純化即可被使用。 步驟B :

3·硝基-4 -甲基苯甲醯胺（4〇2mg ’ 2.2mmol)的二氯乙 烷（15mL)溶液加人丙酸酐（2.45mmol)及DMAP(381mg ’ 3_lmmol)，反應混合物在5 5。C受熱。加入額外的丙酸酐 -136- (133) 1312782 (2.45mmol)及DMAP(1.4eq)，反應溫度增加至85〇C持續2 小時。反應容器被冷卻，及被倒入CH2Cl2(5〇mL)及水 (2 5mL)。有機層用IN HC1及鹽水淸洗，用乾燥Na2S04 ’ 過濾及在真空下濃縮成油狀物，該油狀物經由管柱層析法 (15%之後 3 0%EtOAc/己院）純化，得到硝基醯亞胺 (333mg，63%)。 上面化合物（152mg，0.6mmol)被溶於EtOH(6mL)，及 加入5 %Pd-C(濕，3 5mg)，及排空，及在氫汽球下回充。 反應被攪拌2小時，過濾及濃縮至白色固體，其無須進〜 步純化即可被使用。 上面的苯胺（20mg，）及氯化物（20mg)在DMF(〇.25mL) 中結合及被攪拌1 8小時。溶液逐滴加入水（i mL)，及用稀 釋的N aH C 03水溶液中和。固體被快速攪拌2小時，之後 被過濾及用水淸洗，得到3 3 · 6 m g，9 8 %產率。

步驟A :

-137- (134) 1312782 在0°C，3-硝基_4_甲基苯甲醯胺（0.2g’ l」mo1)懸浮 在二氯乙烷（6mL)，及加入草醯氯（〇.12mL’ 1.3mmol)。溶 液受熱至室溫及攪拌1小時，接著加熱回流持續1 8小 時。反應被冷卻及濃縮以移除易揮發物’及在真空下乾 燥，得到欲得之產物，其無須進一步純化即可被使用。 步驟B :

CH2Cl2(5mL)及無水EtOH(lmL)被加至粗製的醯基異 氰酸酯，反應被攪拌1小時。溶劑在真空下移除，固體用 EtOAc過濾，及用醚淸洗，得到白色固體（2〇3mg ’ 73%)。粗製固體被溶於 MeOH(25mL)及在氫汽球下及 5 % P cU C存在下氫化2小時，過濾之後，得到白色固體 (17 4 m g，9 7%)° 步驟C :標題化合物 得自前面步驟的固體與上面的吡咯並三畊氯化物在標 準條件下偶合，提供5 5 %產率的標題化合物。 實例 2 3 9 - 2 6 7 實例23 9-267係如實例2 3 8所描述，藉由使醯基異氰 酸酯與適當的胺反應，予以製備。 -138- (135) 1312782

實例號碼 W J HPLC ret. time (min.) MS (M+H)+ 239 -nhch2ch2ch3 -OCH3 425.5 2.98 240 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 439.3 3.12 -139- (136)1312782 241 -nhch2ch2ch3 -och(ch3)2 435.4 3.30· 242 -nhch2ch2ch3 •v〇O 487.6 3.53 243 -NHCH2CH3 -OCH3 411.2 2.66 244 -NHCH2CH3 -OCH2CH3 425.3 2.86 245 -NHCH2CH3 -och(ch3)2 439.3 3.09 246 -NHCH2CH3 v〇O 473.5 3.32 247 -NHCH3 -OCH3 397.2 2.47 248 -NHCH3 -OCH2CH3 411.2 2.67 249 -NHCH3 -OCH(CH3)2 425.3 2.93 250 -NHCH3 v〇O 459.2 3.11 251 -nhch(ch3)2 -och3 425.3 2.87 252 -nhch(ch3)2 -OCH2CH3 439.4 3.07 -140- (137)1312782 253 -nhch(ch3)2 -OCH(CH3)2 453.4 3.27 254 -NHCH(CH3)2 487.4 3.42 255 -NHCHb -nhch3 396.0 2.68 256 -nhch3 422.0 3.09 257 -NHCH2CH3 HN—<1 认\ 436.3 3.26 258 -NHCH2CH2CH3 450.4 3.49 259 -NHCH2CH2CH3 -NHCH3 424.2 3.16 260 -OCH2CH3 -ch3 396.3 3.63 261 -OCH2CH3 -och3 412.2 3.56 262 -NHCH2CH2CH3 -ch3 409.2 2.99 263 -NHCH2CH2CH3 -ch(ch3)2 437.3 3.31 264 -NHCH2CH2CH3 -CH2CH3 423.2 3.16 -141 - (138) 1312782 實例 2 6 8 - 2 8 4

步驟A : 4 -甲基-3 -硝基节基氯化物（！.〇9g，5.87mmol)的 DMF( 1 OmL)溶液力卩入酞醯亞胺（0 86g，5.87mmol)、 Bu4NI(50mg)及K2C03(〇.97g)，反應混合物快速攪拌4小 時。逐滴加入水（4〇mL)，槳料被攪拌15分鐘。固體被過 濾，及用水清洗，得到受保護的胺（1 . 6 8 g，9 7 %)。 上面的固體（〇.75g)被懸浮於EtOH(25mL)及被加入肼 (0 · 3 9 m L)。反應混合物受熱至6 0。C持續8小時，之後被 冷卻。加入M e Ο Η ( 2 5 m L )，懸浮液被快速攪拌，分散固 體。產物被過濾及用MeOH(2x)潤濕，得到產物（〇.38g ’

9 0%) ° 步驟B

胺（0.38g，2_3mmol)被溶於CH2Cl2(10mL)及被冷卻至 〇°C，及被加入DIPEA(0.44mL，2.5mmol)。加入乙基氯甲 酸醋（0.22mL，2.3mmol)，反應被攪拌5分鐘，接者加入 MeOH(O.lmL)。混合物被濃縮至油狀物，及被溶於 Et〇Ac(3 0mL)，接著用水、稀釋的NaHC03水溶液及鹽水 淸洗。有機層用Na2S04乾燥、過濾及濃縮至油狀物。經 -142- (139) 1312782 油管柱層析法（2 5 % E10 A c /己烷）純化’提供硝基產物 (500mg，9 2%) ° 上面產物被溶於EtOH(5mL)及EtOAc(5mL)中，及被 加入5%Pd-C(濕），接著排空及用氫氣（3x)回充。混合物被 攪拌1小時及被過濾，得到產物（1 7 7 m g，9 9 %)。 該胺之後被偶合及以實例1所述之類似方式合成，得 到下表所例視之實例。

-143- (140) 1312782 (140)

實例號碼 W J HPLC ret. time (min.) MS (M+H)+ 268 -och2ch3 -OCH2CH3 3.75 412.3 269 -OCH2CH3 3.88 444.2 270 -OCH2CH3 -ch3 3.41 382.3 271 -OCH2CH3 -CH20CH3 3.51 412.4 272 -OCH2CH3 -CH2CH3 3.53 396.4 273 -OCH2CH3 ncO^ 3.82 469.3 274 -NHCH2CH3 3.08 444.3 275 -NHCH2CH2CH3 Oi 3.32 458.5 276 -NHCH2CH2OH 2.80 459.2 277 -NHCH2CH3 -CH20CH3 2.52 411.2 278 -nhch2ch2ch3 -CH20CH3 2.81 425.2 -144- (141) 1312782 279 -nhch2ch2oh -CH20CH3 2.15 427.1 280 -NHCH2CH3 -CH2CH3 2.57 395.5 281 -NHCH2CH2CH3 -CH2CH3 2.88 409.2 282 -nhch2ch2oh -CH2CH3 2.21 411.5 283 -nhch2ch3 -OCH2CH3 2.90 411.3 284 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 3.15 425.3

實例 285-290 下面化合物係依據實例3 1所描述之步驟予以製備。

-145- (142) 1312782 W J HPLC MS 實例號碼 ret. time (M+H)+ (min.) 285 -NHCH2CH3 -NHNHCOH 2.26 396.3 286 -NHCH2CH3 ο 2.71 472.4 287 -NHCH2CH3 0 2.53 440.3 288 -NHCH2CH3 0 3.17 471.2 289 -NHCH2CH3 2.21 410.2 290 -NHCH2CH2CH3 -nh2 2.68 367.3 實例 2 9 1 - 2 9 3 步驟A :

3_ 硝基-4-甲基苯乙酮（〇.4g，2_23mmol)的 EtOH(12mL) 溶液加入5 % P d - C (濕’ 1 0 0 m g )。燒瓶被排空及在氫汽球 (3 X)下回充。反應被攪拌3小時，被過濾及濃縮，得到3-胺基-4-甲基苯乙酮（3 3 0mg，99%)。 -146- (143) 1312782 步驟B : 3-胺基-4-甲基苯乙酮之後用1B偶合，如在實例1， 及以相同予實例2及3之方式合成爲C-6醯胺，產生下表 所例示之化合物。

實例號碼 W J HPLC ret. time (min.) MS (M+H)+ 291 -och2ch3 -ch3 3.75 353.3 292 -NHCH2CH3 -ch3 2.84 352.3 293 -NHCH2CH2CH3 -ch3 3.08 366.4

實例2 9 4

-147- (144) 1312782 步驟A:

3-硝基-4-甲基苯乙酮（O.lg，〇.53nimol)的 MeOH(5mL) 溶液加入Accufluor ’溶液受熱回流is小時。反應被冷 卻、濃縮及懸浮在CH2C12。溶液被過濾，及有機濾液用 飽和的NaHC03及水淸洗。有機層用Na2S04乾燥，過濾 及濃縮成油狀物，該油狀物經由管柱層析法（10%， 25%EtOAc/己烷）純化，供應上面的產物（70mg，54%)。 步驟B :標題化合物 該產物以上面實例相同方式被還原成胺，供應 60mg(9 8%)，其直接與得自製備實例2 3 7之步驟A之中間 體偶合，提供73mg的粗製縮酮，該縮酮用3N HCl(O.lmL) 的丙酮（3mL)溶液處理2d。反應用飽和的NaHC03水溶液 中和，及用水（3mL)稀釋。固體被過濾，得到55.3mg標題 化合物。 實例2 9 5

-148- 1312782 (145) 步驟A :

在0°C，3-硝基-4-甲基苯甲醯氯（1 _6g)的THF(50mL) 及 MeCN(50mL)溶液被加入三乙基矽烷基重氮基甲烷 (5mL，2M的己院）及TEA(1.4mL)。反應混合物在〇°C攪 拌2 4小時。易揮發物在真空下移除，得到3 . 3 g粗製黃色 固體。一份經由管柱層析法（25%EtOAc/己烷）純化。 上面的重氮酮（44mg’ 0.22mmol)被溶於 CH2Cl2(lmL) 及 EtOAc(0.09mL)，及加入 BF3OEt2(0.006mL)。混合物被 攪拌90分鐘，及加入第二份的BF3OEt2(0.005mL)。反應 混合物被攪拌1 6小時’及直接透過矽膠塞子純化’提供 酮（42.1mg，88%)。 步驟B :

酮以上面實例相同方式被還原成胺基-醇’及被偶合 成氯吡咯並三哄。如在實例1，得到醇（58mg) ° 步驟C:標題化合物 -149 - 1312782 .......................... .............. (146) 醇（56mg，0.14mmol)被溶於 CH2C12 ’ 及加入 PCC(36.3mg，0.17mmol)。反應在室溫攪拌24小時，透過 塞里塑料過濾及經由管柱層析法（25% EtOAc/己烷）純化， 得到酮（44mg，79%)。 實例 2 9 6 - 3 0 5 實例296-3 05係依據實例31所述之步驟予以製備。

-150- (147) 1312782 實例 結構 MW HPLC ret. t (min) MS (MH+) 296 404.43 2.96 405.2 297 390.4 2.56 391.2 298 H,C 417.47 2.37 418.3 299 H,C 431.5 2.6 432.3 300 493.57 3.07 494.3 301 432.49 3.17 433.2 302 418.46 2.75 419.3 303 521.63 3.22 522.2 304 459.56 2.84 460.3 305 445.53 2.62 446.4

實例 306-307 實例3 06-3 07係依循實例3所描述之相同步驟予以製 備。 -151 - (148) 1312782

實例 3 Ο 8 - 3 1 1 實例3 Ο 8 - 3 1 1係依循實例4 8所描述之類似步驟予以 製備。

實例 結構 MW HPLC ret. T (min) MS (MH+) 308 389.5 2.63 390 309 387.4 3.00 388 310 373.4 2.89 374 311 H»C 391.5 3.15 392 -152-

Claims (1)

1312782 '口 * 本 y年}月$曰修(更)正本 拾、申請專利範圍 附件4A: 第92 1 09 1 2 1號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國98年3月9日修正 1 · 一種具有下式之化合物，

或其對映異構物、非對映異構物、或鹽，其中： R3爲甲基或CF3 ; X 爲- C( = 0)-或- C( = 0)NH-; R4爲直鏈或支鏈C2.6烷基；視情形選擇性地經酮基 及/或至多2個R16取代的c3_7環烷基；視情形選擇性地 經酮基及/或至多2個R16取代的雜環基或雜芳基，該雜 環基爲完全飽和或部份未飽和非芳族環狀基團，且選自4 至7員單環、7至11員二環與1〇至15員三環之環系 統，且於至少一含碳原子的環中含有至少一個Ν、Ο或S 的雜原子’該雜芳基選自4至7員單環、7至11員二環 與10至15員三環之環系統的芳族基團，且於至少一含碳 原子的環中含有至少一個Ν、Ο或S的雜原子；經至多3 個鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、Cu烷氧基 '鹵Ci-7烷 基、画C!·7烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或苄氧基取代 1312782 的C〗_4烷基，其中該苯基視情形選擇性經1至2個R26取 代；或視情形選擇性地經〇至2個R! 6取代的苯基； R6a及R6b係選自氫、C^-4院基、鹵素、二氟甲氧 基、三氟甲基、羥基、（：Μ烷氧基、硝基、胺基、Cm烷 基胺基及氰基；

Β爲經雜環基及1至2個R12取代的苯基，該雜環基 爲完全飽和或部份未飽和非芳族環狀基團，且選自4至7 員單環、7至11員二環與1〇至15員三環之環系統’且 於至少一含碳原子的環中含有至少一個N、〇或S的雜原 子；視情形選擇性地經1至2個R 7取代的環丙基或環丁 基；或B係選自下式中之一者： 9 (R1\ Η /^J(R7)n Η hfy㈣ (㈣ η N-N W及 6^y(R?)n 9 7爲C 1 - 4院基 、三氟甲基、 三氟甲氧基、

基、胺基、C!-4烷胺基、羥基、Ci 4烷氧基、苯基、苄 基、苯氧基或苄氧基； R!2及R】6在每一案例中係獨立地選自氫、（^巧烷 基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、胺基、 Cm烷基胺基、胺基Ci-4烷基、鹵基Ci_4烷基、羥基、 -2- 1312782 羥基山_4烷基、Cu烷氧基、苯基、苄基、苯氧基及卡氧 基； R26在每次出現時係獨立選自Ci.6烷基、C2_6烯基、鹵 素、鹵Cu烷基、鹵Ci-7烷氧基、氰基、硝基、胺基、 Cm烷基胺基、胺基Cm烷基、羥基、羥基Cm烷基、 C,-7烷氧基、Ci-7烷硫基、苯基、苄基、苯氧基及苄氧基； 及 η爲0、1或2。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，具有式（2a)或 (2b)，

或其對映異構物、非對映異構物、或鹽，其中： R3爲甲基或CF3 ;

R4a爲苯基或5或6員雜芳基，其視情形選擇性地經 至多2個R16取代，其中該雜芳基於至少一含碳原子的環 中含有至少一個N、〇或S的雜原子； Ro爲直鏈或支鏈之C2-6烷基；視情形選擇性地經酮 基及/或至多2個R16取代的c3 7環烷基；視情形選擇性 地經酮基及/或至多2個r16取代的雜環基，該雜環基爲 完全飽和或部份未飽和非芳族環狀基團，且選自4至7員 單環、7至11員二環與1〇至15員三環之環系統，且於 -3- 1312782 至少一含碳原子的環中含有至少一個N、0或S的雜原 子；或經至多3個鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、烷 氧基、鹵（^_7烷基、鹵Ci_7烷氧基、硝基、苯基、苯氧 基、或苄氧基取代的C i _4烷基，其中該苯基或苄基視情 形選擇性地經1至2個R26取代； R6a爲烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥 基、Ci.4烷氧基、胺基、Ci-4烷胺基或氰基； B係選自經雜環基（如申請專利範圍第1項定義）及至 多2個R12取代的苯基；環丙基或環丁基，其任一者可視 情形選擇性地經1至2個R7取代；或B係選自下列中之

Η ， Η

R7爲 Ch4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰 基、硝基、胺基、Cm烷胺基、羥基、Ch烷氧基、苯 基、苄基、苯氧基及苄氧基； R12及R16在每一例中係獨立地選自氫、Cm烷基、 三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、胺基、 -4- 1312782 欠完胺基、經基、Cl-7院氧基、苯基、；基、苯氧基及爷氧 R26在每一例中係選自Cl-1 2 3院基、三氟甲基、三氟甲 氧基、鹵素、氰基、胺基、C Μ院胺基、經基、Cl·7院氧 基、苯基、节基、苯氧基及爷氧基； η爲〇或1 ° 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，或其藥學上接受 的鹽，其中Β爲視情形選擇性地經1至2個R7取代的環 丙基，或Β係選自·

1 —種用於治療發炎疾病之醫藥組成物，包括一或多 g如串請專利範圍第1項之化合物及藥學上接受的載劑或 稀釋劑。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中發炎疾 病係選自氣喘、成人呼吸窘迫徵候群、慢性阻塞性疾病、 慢性肺炎疾病、糖尿病、腸炎、骨質疏鬆、牛皮癬、移植 物-宿主排斥、動脈硬化症及包括類風濕性性關節炎、牛 皮癖性關節炎、創傷性關節炎、風痊性關節炎、痛風性關 節炎及骨關節炎之關節炎。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物’其係選自 1312782

及其鹽。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自

1312782

掌性

1312782

及其對映異構物、非對映異構物、及鹽。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自

及其對映異構物、非對映異構物、及鹽。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式

V 或其對映異構物、非對映異構物、或藥學上可接受鹽 -8- 1312782 1 〇. —種用於治療發炎疾病之醫藥組成物，包括如申 請專利範圍第9項之化合物及藥學上可接受的載劑或稀釋 劑。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中發炎 疾病係選自氣喘、成人呼吸窘迫徵候群、慢性阻塞性疾 病、慢性肺炎疾病、糖尿病、腸炎、骨質疏鬆、牛皮癬、 移植物-宿主排斥、動脈硬化症及包括類風濕性性關節 炎、牛皮癬性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、痛 風性關節炎及骨關節炎之關節炎。 -9-