JP2010132673A - キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】ｐ３８キナーゼはＴＮＦ−α生産の重要な媒体である。これらのキナーゼは、前駆炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、浸透圧衝撃等を含む種々の外圧刺激に反応して活性化される。ピロロトリアジン化合物、より詳しくは、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用なシクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールピロロトリアジンアニリン化合物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物であるキナーゼ阻害剤。

【選択図】なし

Description

本発明はピロロトリアジン化合物、より詳しくは、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用なシクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールピロロトリアジンアニリン化合物に関する。本発明は更に、本発明化合物を少なくとも一種含有する、ｐ３８キナーゼ関連症状の治療に有用な医薬組成物および哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ活性阻害方法に関する。

ＩＬ−１、ＩＬ−６，ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む数多くのサイトカインが炎症性反応に関与している。ＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰生成が炎症性腸疾病、リュウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心不全等々を含む多種の疾病に関わり合っている［Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354(1999); Salituro et al., Curr.Med.Chem., 6:807-823(1999)］。人患者において、サイトカインの蛋白性アンタゴニスト、例えばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体(Enbrel) [Rankin et al., Br.J.Rheumatol., 34:334-342(1995)]や溶解性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合蛋白(Etanercept) [Moreland et al., Ann.Intern.Med., 130:478-486(1999)]、が慢性炎症性疾病の治療に有効であることが証明されている。

ＴＮＦ−αの生合成が、例えば分裂促進剤、感染性微生物あるいは外傷等の外部刺激に対する反応として、多くのタイプの細胞中で生起する。ＴＮＦ−α生産の重要な媒体は分裂促進剤で活性化された蛋白（ＭＡＰ）であり、特にｐ３８キナーゼがそうである。これらのキナーゼは、前駆炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、浸透圧衝撃等を含む種々の外圧刺激に反応して活性化される。ｐ３８の活性化には、ｐ３８アイソザイムに特有のＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ範囲内のスレオニンおよびチロシン上のＭＡＰ上流キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸エステル化が必要とされる。

ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γおよびｐ３８−δという４種のｐ３８イソフォームが知られている。αアイソフォームとβアイソフォームは炎症性細胞中で発現されＴＮＦ−α産生の重要媒体である。細胞中のｐ３８αおよびβ酵素の阻害はＴＮＦ−α発現レベルの減少をもたらす。また、炎症疾病モデル動物へのｐ３８αおよびβ阻害剤の投与により、このような阻害剤がこれら疾病の治療に有効であることが証せられている。このように、ｐ３８酵素はＩＬ−１やＴＮＦ−αにより媒介される炎症プロセスに重要な役割を果たしている。ｐ３８キナーゼやＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインを阻害し、炎症性疾病の治療に使用されると報告されている化合物は、Scios, Inc所有のUS Pats. No.6,277,989および6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc所有のUS Pats No.6,147,080および5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp所有のUS Pats No.6,251,914、5,977,103および5,658,903；G.D.Searle & Co.所有のUS Pats. No.5,932,576および6,087,496；Astra Zeneca所有のWO 00/56738およびWO 01/27089；Johnson & Johnson所有の WO 01/34605、WO 00/12497(ｐ３８阻害剤としてのキナゾリン誘導体)、WO 00/56738(同目的のピリジンおよびピリミジン誘導体)、WO 00/12497(論説 ｐ３８阻害剤間の関連性)およびWO 00/12074(ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物)に開示されている。

本発明は、キナーゼ阻害剤特にキナーゼｐ３８αおよびβに対する阻害剤として有用な、ある種のピロロトリアジン化合物、特にピロロトリアジンアニリン化合物を提供する。チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物が、本出願所有者に譲渡されている２０００年５月１８日出願のＵＳ特許出願Ｎｏ．０９／５７３，８２９中に開示されている。ｐ３８キナーゼ関連症状の治療方法ならびにこの目的に有効なピロロトリアジン化合物がU.S.出願No.10/036,293に記述されている。該出願の発明者は本出願と共通であって、該出願は本出願所有者に譲渡され、2000年１１月１７日出願の仮出願No.60/249,877、および2001年８月７日出願の仮出願No.60/310,561の優先権を主張する。ｓＰＬＡ₂−阻害活性を有するものとして報告されている酸性基で置換されたピロロトリアジン化合物が２００１年５月１日に日本語で公開された塩野義製薬（株）所有のＷＯ０１／１４３７８Ａ１に開示されている。これらの特許出願、特許および刊行物をここに参考として援用する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物、

そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物に関するものであり、
式中、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ₂−、−ＮＲ₈−，−ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉−、−ＮＲ₈ＣＯ₂−、−ＮＲ₈ＳＯ₂−、−ＮＲ₈ＳＯ₂ＮＲ₉−、−ＳＯ₂ＮＲ₈−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₈−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノより選択され、またはＸは存在せず；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−Ｂ^b、−（ＣＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−Ｂ^c、−ＮＲ_10aＣ（＝Ｏ）−Ｂ^a、−（ＣＨ₂）−Ｎ_10aＣ＝（Ｏ）−Ｂ^c、−ＮＲ_10aＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−Ｂ、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂−Ｂ、−Ｓ０₂ＮＲ₁₀−Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ^a、−ＣＯ₂−Ｂ^e、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｂ^a、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−ＮＲ_10a−Ｂ^d、−ＮＲ₁₀ＣＯ₂−Ｂ^aまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−（ＣＨ₂）Ｃ（＝Ｏ）Ｂ^a；

Ｂは
（ａ）任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ若しくは任意で置換されたヘテロアリール、または
（ｂ）１個のＲ₁₁および０個から２個のＲ₁₂で置換されたアリールであり；
Ｂ^aは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール、若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
Ｂ^bは
（ａ）任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ若しくは任意で置換されたヘテロアリール、
（ｂ）１個のＲ₁₁および０個から２個のＲ₁₂で置換されたアリール、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₃、−ＣＯ₂Ｒ₁₃、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₃Ｒ_13aであり；

Ｂ^cは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
Ｂ^dは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₃または−ＣＯ₂Ｒ₁₃であり；
Ｂ^eは水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；

Ｒ_lとＲ₅はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ₁₄、−ＳＲ₁₄、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₄、−ＣＯ₂Ｒ₁₄、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₄Ｒ_14a、−ＮＲ₁₄Ｒ_14a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ₁₄、−ＳＯ₂Ｒ₁₄、−ＳＯ₂ＮＲ₁₄Ｒ_14a、−ＮＲ₁₄ＳＯ₂ＮＲ_14aＲ_14b、−ＮＲ_14aＳＯ₂Ｒ₁₄、−ＮＲ₁₄Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_14a、−ＮＲ₁₄ＣＯ₂Ｒ_14a、−ＮＲ₁₄Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_14aＲ_14b、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択され；
Ｒ₂は水素またはＣ_1-4アルキルであり；
Ｒ₃は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ₂またはＮＨ（ＣＨ₃）；

Ｒ₄は下記より選択され
ａ）水素原子、但し、もしもＸが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ₈ＣＯ₂−または−ＮＲ₈ＳＯ₂−の場合、Ｒ₄は水素でなく、
ｂ）それぞれ独立してケトおよび／または１個から４個のＲ₁₇で任意に置換されてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニル、
ｃ）いずれも任意で独立して１個から３個のＲ₁₆で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール、
ｄ）いずれも任意で独立してケトおよび／または１個から４個のＲ₁₆で置換されてもよいヘテロシクロおよびシクロアルキル、
ｅ）Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノの場合、Ｒ₄は存在せず；

Ｒ₆はフェニル環Ａの置換可能な任意の炭素原子に結合して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ₆も１個から２個のＲ₁₈で更に置換されていてもよく；

Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ₁₀およびＲ_10aは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
Ｒ₁₁は
（ａ）いずれも任意で置換されてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＯ₂アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール、または
（ｂ）ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；

Ｒ₁₂はアルキル、Ｒ₁₇、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ₁₇で置換された）Ｃ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₁₃およびＲ_13aは水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールから独立して選択され；
Ｒ₁₄、Ｒ_14aおよびＲ_14bは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ₁₄が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ₁₄、−ＳＯ₂Ｒ_l4および−ＮＲ_14aＳＯ₂Ｒ₁₄としてスルホニル基に組み込まれた場合、Ｒ₁₄は水素でなく；

Ｒ₁₆はアルキル、Ｒ₁₇、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ₁₇で置換された）Ｃ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₁₇は
（ａ）ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ₂₃、−ＯＲ₂₃、−ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−ＮＲ₂₃ＳＯ₂Ｒ₂₅、−ＳＯ₂Ｒ₂₅、−ＳＯ₂ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−ＣＯ₂Ｒ₂₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₃、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₃、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−ＮＲ₂₃Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₄、−ＮＲ₂₃ＣＯ₂Ｒ₂₄；
（ｂ）１個から３個のＲ₂₆で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール、
（ｃ）ケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ₂₆で任意に置換されてもよいシクロアルキル若しくはヘテロシクロから選択され；

Ｒ₁₈とＲ₂₆は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、アリール、ヘテロシクロ、（アリール）アルキル、アリールオキシ、（アリール）アルコキシから独立して選択され、
Ｒ₂₃とＲ₂₄は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから独立して選択され、
Ｒ₂₅はアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロから選択され；
ｍは０、１、２または３である。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、および哺乳類に式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される量を投与することよりなるｐ３８キナーゼ（αとβ）活性に関連した疾患の治療方法に関する。

発明の記述
以下に掲げたのは、本発明の記述に使用される種々の語の定義である。他に特定の例への限定がなければ、これら定義は独立しておよびより大きな基の一部として、本明細書中で使用される。
「アルキル」という語は炭素原子数１から２０，好ましくは１から７の直鎖まはた分枝鎖の無置換炭化水素基をいう。「低級アルキル」という表現は炭素原子数１から４の無置換アルキル基をいう。アルキル基またはその他の基について下付文字が使用されているとき、それはその基が有していてもよい炭素原子の数を意味する。例えば、Ｃ_0-4アルキルという用語は結合手と炭素原子数１から４のアルキル基を含む。

「置換アルキル」という語はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト（＝Ｏ）、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ＮＲ_aＲ_b、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、−ＳＯ₂ＮＲ_aＲ_b、ニトロ、シアノ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＲ_aＲ_b、アルコキシカルボニル、アリール、グアニジノおよびヘテロアリールまたはヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリール、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）から選ばれた１個から４個の置換基で置換されたアルキル基をいい、ここでＲ_aおよびＲ_bは水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロシクロアルキルから選ばれる。アルキル基における置換基はまた場合によって更に置換されていてもよく、その場合Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよび/またはベンジルオキシのうちの１またはそれ以上で置換される。

「アルケニル」という語は２から２０の炭素原子数、好ましくは２から１５の炭素原子数、最も好ましくは２から８の炭素原子数の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、少なくとも１個そして炭素原子数に応じて最高４個までの二重結合を有する。
「置換アルケニル」という語は置換アルキルについて上記に挙げたものから選ばれる１個から２個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。
「アルキニル」という語は２から２０個の炭素原子数、好ましくは２から１５個の炭素原子数、最も好ましくは２から８の炭素原子数の直鎖または分枝鎖を有する炭化水素基をいい、少なくとも１個、炭素原子数に応じて最高４個までの三重結合を有する。

「置換アルキニル」という用語はアルキルについて上記に挙げたものから選ばれる１から２個の置換基で置換されたアルキニル基をいう。
アルキルの語が、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルのように他の基と一緒に用いられるとき、これは特定の（最初に名前の挙げられた）基が分枝鎖または直鎖状アルキル基に直接結合していることを意味する（例えば、シクロプロピルＣ_1-4アルキルは１から４個の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖アルキル基に直接結合したシクロプロピル基を意味する）。置換シクロアルキルアルキルというような置換基の場合にあっては、この基のアルキル部分は、分枝または直鎖状であってよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよく、および/または最初に名前の挙げられた基（例えばシクロアルキル）がここでいうように置換されていてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。

「アリール」という語は環部分の炭素原子数６から１２の単環または二環の芳香族性置換または無置換の炭化水素基をいい、例えばフェニル、ナフチル、およびビフェニル等である。アリール基は任意でこれに縮合した１個から３個の追加的環（シクロアルキル、ヘテロシクロ又はヘテロアリール）を含んでもよい。例としては

等である。アリールの各環は場合によって１から３個のＲ_c基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ_cはアルキル、置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ₂Ｒ’、−ＳＯ₂Ｒ、−ＳＯ₂ＮＲＲ’、−ＣＯ₂Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＣＯ₂Ｒ’、フェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、および５ないし６員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、ここで各ＲおよびＲ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ、スルホニル基の場合は、Ｒは水素ではない。各置換基Ｒ_cは更に場合によって１個ないしそれ以上（好ましくは０個から２個）のＲ_d基で置換されていてもよく、ここでＲ_dはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれる。

「アラルキル」という語はアルキル基に直接結合したアリール基をいい、例えばベンジルがあり、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。置換アラルキルの場合にあっては、この基のアルキル部分は分枝鎖または直鎖であってもよいことに加えて、置換アルキル基について上記に挙げたように置換されていてもよくおよび/またはアリール部分がアリールについてここで挙げたように置換されていてもよい。かくして、「任意で置換されたベンジル」は基

をいい、ここでＲ基は水素または上記したようなＲ_cから選ばれるものであってもよく、更にこのＲ_cは１またはそれ以上のＲ_dで置換されていてもよい。これらのＲのうち少なくとも２個は水素でなければならず、好ましくはこれらＲのうち少なくとも５個が水素である。好ましいベンジル基は

と定義される、分枝鎖状になったアルキル部分を含む。

「ヘテロアリール」という語は置換または非置換の芳香族の基であり、例えば４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環の環状システムであり、これは少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子含有環を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリールの各環は１または２個の酸素原子または硫黄原子および/または１個ないし４個の窒素原子を含むことができるが、各環のヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下でありそして各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環および三環を形作る縮合環は場合によって炭素原子のみを有していてもよくまた飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は場合によって酸化されていてもよくそして窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。二環または三環のヘテロアリール基は少なくとも１個の完全な芳香族環を含まなければならないが他の縮合環は芳香族環でも非芳香族環でもよい。ヘテロアリール基は何れの環の何れの結合可能な窒素原子または炭素原子に付いていてもよい。これは場合によって上記アリール基について定義したように、１個から３個（好ましくは０個から２個）のＲ_c基で置換されていてもよく、更にこのＲ_cは、上に挙げたように、１個またはそれ以上（好ましくは０個から２個）のＲ_dで置換されていてもよい。

単環ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル（例：

）、チアジアソリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、等が含まれる。
二環ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。

三環ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル、等が含まれる。
「シクロアルキル」という語は好ましくは１から３個の環と環当たり３から７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の非芳香族性環状炭化水素環システムをいい、これらは置換されていてもよく非置換でもよくそして/またはＣ₃−Ｃ₇の炭素環と縮合していてもよく、あるいはヘテロサイクリックでもよくあるいは３個から４個の炭素原子の架橋（ブリッジ）を有していてもよい。縮合環または架橋環の何れかに結合性の炭素または窒素原子を有するシクロアルキル基は場合によって上に挙げたように、０個から３個（好ましくは０個から２個）のＲ_cから選ばれる置換基をおよび/または（それが適用しうる場合は）ケト基を有していてもよく、更にこれは、上に挙げたように、１から３個のＲ_d基で置換されていてもよい。かくして、炭素−炭素架橋が場合によって置換されていてもよいと記述されるとき、それはこの架橋環の炭素原子が場合によってＲ_c基で置換されていてもよいことを意味し、ここでＲ_c基は好ましくはＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプタン、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。

「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクロ」という用語は各々完全飽和または部分不飽和の非芳香族性環状基をいい、これらは置換または非置換の何れでもよく、４から７員の単環、７から１１員の二環あるいは１０から１５員の三環環状システムであり、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック基の各環は窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる１，２または３個の異性原子を有していてもよく、ここで窒素原子および硫黄原子はまた場合により酸化されていてもよくそして窒素原子は四級化されていてもよい。好ましくは、隣接する２個のヘテロ原子がともに酸素および窒素原子から選択されることはない。ヘテロサイクリック基は何れの窒素原子あるいは炭素原子に付いていてもよい。ヘテロシクロ基は、上に述べたように、場合によって０個から３個（好ましくは０個から２個）のケト（＝Ｏ）および/または１個またはそれ以上のＲ_c基から選ばれた置換基を有していてもよく、更にこの基は上に述べたように、１個から３個のＲ_dで置換されていてもよい。

単環性ヘテロサイクリック基の例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等を含む。

２環性ヘテロサイクリック基の例としては、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例：フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例：３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、等が含まれる。
更に、エポキシドやアジリジンのようなより小さいヘテロ環も含まれる。

特に断らない限り、特定名のアリール（例えばフェニル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えばピロリジニル）またはヘテロアリール（例えばインドリル）を挙げたときは、上のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリールについて挙げたものから選ばれる０個から３個、好ましくは０個から２個の適宜の置換基を含有する環も含まれることを意図している。更に、特定のヘテロアリールまたはヘテロ環基を挙げたときは、最大数の非累積二重結合を有するシステムあるいは最大数より少ない二重結合を有するシステムを含むことを意図している。したがって、例えばイソキノリンという用語はイソキノリンとテトラヒドロイソキノリンを含む。
加えて、当該技術分野の当業者であればアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール基用として適当な置換基を選択して安定な化合物および医薬的の許容される化合物および／または医薬的に許容される化合物の調製に使用可能な中間体化合物として有用な化合物を提供することができることは理解できよう。したがって、例えば式（Ｉ）の化合物において、Ｂがシクロプロピル環であるときは、この環は好ましくは２個までの置換を有しており、好ましくはこの置換基としてはニトロ（ＮＯ₂）、１個を超えるシアノ基あるいは３個のハロゲン基を含まない。同じく、ｍが３のとき、フェニル基Ａの置換基であるＲ₆は好ましくはニトロではない。その他同様である。

「ヘテロ原子」という語には酸素、硫黄および窒素が含まれる。
「ハロアルキル」という語は１またはそれ以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。
「パーフルオロメチル」という語は１，２または３個のフッ素原子で置換されたメチル基をいう。例えばＣＨ₂Ｆ，ＣＨＦ₂およびＣＦ₃である。「パーフルオロアルキル」という語は１から５個のフッ素原子を有するアルキル基をいう。例えばペンタフルオロエチル基である。
「ハロアルコキシ」という語は１個または２個のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えばハロアルコキシ基は−ＯＣＦ₃を含む。

「カルボサイクリック」という語はすべての環のすべての原子が炭素である飽和または不飽和の単環または二環の環をいう。したがって、この用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。カーボサイクリック環は置換されていてもよく、この場合置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に挙げたものから選ばれる。
ここで環または基について「不飽和」という語が用いられるとき、この環あるいは基は完全に不飽和であってもあるいは部分的に不飽和であってもよい。

上で、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル等に関連して挙げられるその他の種々の基の定義は以下の通りである：アルコキシは−ＯＲ^e、アルカノイルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e、アリールオキシは−ＯＡｒ、アルカノイルオキシは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^e、アミノは−ＮＨ₂、アルキルアミノは−ＮＨＲ^eまたは−Ｎ(Ｒ^e)₂、アリールアミノは−ＮＨＡｒまたは−ＮＲ^eＡｒ、アラルキルアミノは−ＮＨ-Ｒ^f-Ａｒ、アルカノイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^e、アロイルアミノは−ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルカノイルアミノは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f−Ａｒ、チオールは−ＳＨ、アルキルチオは−ＳＲ^e、アリールチオは−ＳＡｒ、アラルキルチオは−Ｓ-Ｒ^f-Ａｒ、アルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、アリールチオノは−Ｓ（＝Ｏ）Ａｒ、アラルキルチオノは−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ^f−Ａｒ、アルキルスルホニルは−ＳＯ_(q)Ｒ^e、アリールスルホニルは−ＳＯ_(q)Ａｒ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ_(q)Ａｒ、アルキルスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ_(q)Ｒｅ、アラルキルスルホニルはＳＯ_(q)Ｒ^fＡｒ、スルホンアミドは−ＳＯ₂ＮＨ₂、置換スルホンアミドは−ＳＯ₂ＮＨＲ^eまたは−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^e）₂、ニトロは−ＮＯ₂、カルバミルは−ＣＯＮＨ₂、置換カルバミルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^gまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^gＲ^h、アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^e、カルボキシアルキルは−Ｒ^f−ＣＯ₂Ｈ、スルホン酸は−ＳＯ₃Ｈ、アリールスルホニルアミンは−ＮＨＳＯ_(q)Ａｒ、

ここで、Ｒｅは上記で定義したようにアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒｆは上記で定義したようにアルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒ^gとＲ^hはアルキル、置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロそしてヘテロアリールから選ばれる；Ａｒは上に定義したようにアリールであり、そしてｑは２または３である。

明細書全文を通して、基やその置換基は当該技術分野の当業者が安定な部分や化合物を提供することができるように選択される。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成していてもよく、これらも本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容される塩（即ち、非毒性で、医学的に許容されるもの）が好ましいが、他の塩もまた例えば本発明の化合物の分離や精製において有用である。
本発明化合物はナトリウム、カリウムおよびリチウム等のアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基、アルギニン、リジン等のアミノ酸等と塩を形成し得る。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。

本発明化合物は種々の有機および無機酸と塩を形成し得る。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、メタンスルフォン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルフォン酸等で形成されたもの、その他種々のもの（例えば硝酸塩、リン酸塩、硼酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、等）が含まれる。このような塩は当該技術分野の当業者に知られているようにして形成することができる。このような塩の型の化合物は化合物の溶解性の改善や経口投与時の生物学的利用能の改善に有利である。
更に両性イオン（内部塩）も形成し得る。

本発明の化合物についての立体異性体も、混合体、純粋体、または実質的純粋体の別を問わず、すべて包含される。本発明の化合物の定義にはすべての可能な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。これには、更にラセミ体および特定活性を有する光学活性分離体も含まれる。ラセミ体は、例えば分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。それぞれの光学活性体は、ラセミ体から、例えば光学活性な酸との塩形成後結晶化させること等、慣用の方法によって得ることができる。

式（Ｉ）の化合物はまたプロドラッグ型を有していてもよい。生体内で変換されて生物学的に活性な試薬（即ち式（Ｉ）の化合物）を提供するすべての化合物が本発明の範囲および思想中に含まれるプロドラッグである。
種々の形状のプロドラッグが当業界で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については以下を参照されたい：
a）"Design of Prodrugs", H.Bundgaard,(Elsevier, 1985)、"Methods in Enzymology", Vol.42, p.309-396, 、K.Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b）"A Textbook of Drug Design and Development", Krosgaard-Larsen 、H.Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs"、 H.Bundgaard, p.113-191 (1991);
c）H.Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews", 8,1-38(1992)。
これらは、ここに参考として援用される。
更に式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）も本発明の範囲に含まれることが理解されよう。溶媒和物の調製は当業界において一般的に知られているところである。

好ましい式（Ｉ）の化合物としては、下記構造の化合物が含まれる；

好ましい化合物としては、式（Ｉ^*）の構造を有するもの、

そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物が含まれる。

ここで式中、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ₂−、−ＮＲ₈−，−ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉−、−ＮＲ₈ＣＯ₂−、−ＮＲ₈ＳＯ₂−、−ＮＲ₈ＳＯ₂ＮＲ₉−、−ＳＯ₂ＮＲ₈−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₈−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノより選択され、またはＸは存在せず；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−、−ＮＲ_10aＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ₂−または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂは任意で置換されてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリール、または１個のＲ₁₁と０個から２個のＲ₁₂で置換されたアリールであり、但しＹが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀−の場合、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₃、−ＣＯ₂Ｒ₁₃、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₃ＮＲ_13aから選択されることもでき；

Ｒ_lとＲ₅はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ₁₄、−ＳＲ₁₄、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₄、−ＣＯ₂Ｒ₁₄、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₄Ｒ_14a、−ＮＲ₁₄Ｒ_14a、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ₁₄、−ＳＯ₂Ｒ₁₄、−ＳＯ₂ＮＲ₁₄Ｒ_14a、−ＮＲ₁₄ＳＯ₂ＮＲ_14aＲ_14b、−ＮＲ_14aＳＯ₂Ｒ₁₄、−ＮＲ₁₄Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_14a、−ＮＲ₁₄ＣＯ₂Ｒ_14a、−ＮＲ₁₄Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_14aＲ_14b、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択され；
Ｒ₂は、水素またはＣ_1-4アルキル；
Ｒ₃は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ₂またはＮＨ（ＣＨ₃）；

Ｒ₄は以下から選択され
ｂ）水素、但し、もしもＸが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ₈ＣＯ₂−または−ＮＲ₈ＳＯ₂−の場合、Ｒ₄は水素でなく、
ｂ）ケトおよび／または１個から４個のＲ₁₇で任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
ｆ）１個から３個のＲ１６で任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール；
ｇ）ケトおよび／または１個から４個のＲ₁₆で任意に置換されたヘテロシクロおよびシクロアルキル；
ｈ）もしもＸがハロゲン、ニトロ又はシアノの場合は、Ｒ₄は存在せず；

Ｒ₆はフェニル環Ａの置換可能な任意の炭素原子に結合して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ₆も１個から２個のＲ₁₈で更に置換されていてもよく；
Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから選択され；

Ｒ₁₀およびＲ_10aは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
Ｒ₁₁は任意で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ₁₂はアルキル、Ｒ₁₇、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ₁₇で置換された）Ｃ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₁₃およびＲ_13aは水素、アルキル、および置換アルキルから選択され；
Ｒ₁₄、Ｒ_14aおよびＲ_14bは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ₁₄が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ₁₄、−ＳＯ₂Ｒ_l4および−ＮＲ_14aＳＯ₂Ｒ₁₄としてスルホニル基に組み込まれた場合、Ｒ₁₄は水素でなく；

Ｒ₁₆はアルキル、Ｒ₁₇、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ₁₇で置換された）Ｃ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₁₇はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ₂₃、−ＯＲ₂₃、−ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−ＮＲ₂₃ＳＯ₂Ｒ₂₅、−ＳＯ₂Ｒ₂₅、−ＳＯ₂ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−ＣＯ₂Ｒ₂₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₃、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₃、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−ＮＲ₂₃Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₄、−ＮＲ₂₃ＣＯ₂Ｒ₂₄；１個から３個のＲ₂₆で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール；ケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ₂₆で任意に置換されてもよいシクロアルキル若しくはヘテロアリールから選択され；

Ｒ₁₈とＲ₂₆は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシから独立して選択され、
Ｒ₂₃とＲ₂₄は水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ₂₅はアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され；
ｍは０、１、２または３である。

式（Ｉ^*）の好ましい化合物は式（Ｉａ）

およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物であり；

式中、Ｒ₃はメチル、ＣＦ₃、またはＯＣＦ₃；
Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₈−であって、ここでＲ₈は水素若しくはＣ_1-4アルキル；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−ＮＨＳＯ₂であり；
Ｂは、任意で置換された単環若しくは二環性シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ、少なくとも一つのＲ₁₁および０個から２個のＲ₁₂で置換されたアリール；但し、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の場合、Ｂはまた−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₃−、−ＣＯ₂Ｒ₁₃、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₃Ｒ_13aから選択され得る；

Ｒ₄は、水素、Ｃ_2-6アルキル、任意で１個から３個のＲ₁₇で置換されたＣ_1-4アルキル、任意で１個から３個のＲ₁₆で置換されたアリールまたはヘテロアリール、任意でケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ₁₆で置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ_6aおよびＲ_6bは、水素、Ｃ_l-6アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ₂₇、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ₂₇Ｒ₂₈、−ＳＲ₂₇、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ₂₇、−ＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＳ０₂−アリール−Ｒ₂₇、−Ｓ０₂ＮＨＲ₂₇、−ＣＯＮＨＲ₂₇および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ₂₇から独立して選択され；

Ｒ₁₁は、１個から２個のＲ₁₆で任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ₁₃およびＲ_13aは水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ₁₂およびＲ₁₆はＣ_1-4アルキル、Ｒ₁₇、および（ケトおよび／または１個若しくは２個のＲ₁₇で置換された）Ｃ_1-4アルキルであり；
Ｒ₁₇は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-7シクロアルキル、および５員若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；
Ｒ₂₇およびＲ₂₈は水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、および５員若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択される。

上記で列挙した式（Ｉａ）の化合物でより好ましいものは、式中；
Ｒ₃がメチル、−ＣＦ₃、若しくは−ＯＣＦ₃；
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_l-4アルキル）−；
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−；
Ｂが、１個から２個のＲ₇で任意に置換されたＣ_3-7シクロアルキル、１個から２個のＲ₇で任意に置換された５員環ヘテロアリール、１個から２個のＲ₇で任意に置換された５員若しくは６員環ヘテロシクロ、または少なくとも１個のＲ₁₁で置換されかつ０個から２個のＲ₁₂で任意で置換されたアリールであって、但し、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の場合、Ｂはまた−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＣＯ₂（アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）から選択されてもよく；

Ｒ₄が、水素、Ｃ_2-6アルキル、１個から３個のＲ₁₇で任意に置換されたＣ_1-4アルキル、１個から３個のＲ₁₆で任意に置換されたヘテロアリール若しくはアリール、またはケト（Ｃ＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ₁₆で任意に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロであり；
Ｒ_6aおよびＲ_6bが、水素、Ｃ_l-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、シアノ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）およびＮ（Ｃ_1-4アルキル）₂から独立して選択され；

Ｒ₇が、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＳＲ₂₀、−ＯＲ₂₀、−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−ＮＲ₂₀ＳＯ₂Ｒ₂₁、−ＳＯ₂Ｒ₁₉、−ＳＯ₂ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−ＣＯ₂Ｒ₂₀、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₀、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₀、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、−ＮＲ₂₀Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₁、−ＮＲ₂₀ＣＯ₂Ｒ₂₁、フェニル、ベンジル、Ｃ_3-7シクロアルキル、および５員から６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ₁₁が、１個から２個のＲ₁₆で任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ₁₃およびＲ_13aが、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；

Ｒ₁₂およびＲ₁₆がＣ_1-4アルキル、Ｒ₁₇、ケトおよび／または１個から２個のＲ₁₇で置換されたＣ_1-4アルキルから独立して選択され；
Ｒ₁₇が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、シクロペンチル、シクロヘキシル、または５員若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；
Ｒ₁₉が、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、または５員若しくは６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ₂₀およびＲ₂₁が、水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、または５員若しくは６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ₂₇およびＲ₂₈が水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、または５員若しくは６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物において、好ましいＲ₃はメチル、−ＣＦ₃、または−ＯＣＦ₃であって、より好ましくはメチルであり；好ましいＸは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；好ましいＹは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の場合、好ましいＲ₄はＣ_2-6アルキルまたは置換Ｃ_1-4アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキルまたは任意で置換されたベンジルである。Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−の場合、好ましいＲ₄は任意で置換されたアリール若しくはヘテロアリールである。
Ｒ₄がヘテロシクロの場合、有利には、ジアゼピニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択され、該ヘテロシクロは１個から２個のＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、および／またはベンジルで任意に置換されてもよい。Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であってＲ₄がアリール若しくはヘテロアリールの場合、好ましいＲ₄はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであって、これらはＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、シクロペンチル、シクロヘキシル、５員若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロで任意に置換されてもよい。

式（Ｉ）の化合物においてフェニル環Ａは無置換又は一置換体が好ましい。任意の当該置換基Ｒ_6aまたはＲ_6bはＣ_1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択され、より好ましい置換基はＲ_6aであってメチル若しくはエチルである。
式（Ｉ）の化合物においてＢ環は下式より選択されるシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロが好ましく；

式中、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＫはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ₂から選択され、ｑが０の場合、ＪおよびＫはＯおよびＳから同時に選択されることはなく；ＭはＮまたはＣＨであり；ここでＥ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの水素原子は任意でＲ₇で置換されてもよく；
Ｒ₇は、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂アルキル、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₃）、−ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、フェニル、ベンジル、Ｃ_3-7シクロアルキル、および５員および６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１、または２であり；
ｐおよびｑは０、１、２、３または４から選択され、但しｐとｑは併せても４を超えることはない。

式（Ｉ）の化合物において、Ｂ環が無置換若しくは一の置換基Ｒ₇を有するシクロプロピル、オキサゾリル若しくはイソキサゾリルである化合物もまた好ましい。好ましくは、該置換基Ｒ₇は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂アルキル、−ＣＯＮＨ₂、フェニル、ベンジル、Ｃ_3-7シクロアルキル、および５員から６員環のヘテロシクロ若しくはヘテロアリール、またはヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル若しくはシアノで置換されたＣ_1-4アルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ７は存在しないか、または−Ｃ_1-4アルコキシである。

式（２ａ）または（２ｂ）の化合物；

その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もまた好ましい；

式中、Ｒ₃はメチルまたはＣＦ₃；
Ｂは、少なくとも一つの置換基Ｒ₁₁と０個から２個の置換基Ｒ₁₂を有するフェニルか、または下式から選択され；

式中、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＫはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ₂から選択され、ｑが０の場合、ＪおよびＫはＯおよびＳから同時に選択されることはなく；ＭはＮまたはＣＨであり；ここでＥ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの水素原子は任意でＲ₇で置換されてもよく；
Ｒ_4aは任意で最大２個の置換基Ｒ₁₆により置換されたフェニルまたは５員環若しくは６員環ヘテロアリールであり；
Ｒ_4bは直鎖若しくは分枝鎖を有するＣ_2-6アルキル、ケトおよび／若しくは最大２個のＲ₁₆で任意に置換されたシクロアルキル、ケトおよび／若しくは最大２個のＲ₁₆で任意に置換されたヘテロシクロ、または最大３個のハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシ、若しくはベンジルオキシで置換されたＣ_1-4アルキルであって、ここで当該フェニルは１個から２個のＲ₂₆で任意に置換され；

Ｒ_6aは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノまたはシアノであり；
Ｒ₇はＣ_1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ₁₁は、シクロアルキル、ヘテロシクロ、または１個から２個のＲ₁₆で任意に置換されたヘテロアリールであり；

Ｒ₁₂およびＲ₁₆は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ₂₆は、Ｃ_1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；
ｎは０、１または２であり；

ｐおよびｑは０、１、２、３または４から選択され、但しｐとｑは併せても４を超えることはない。
最も好ましいのは、式（２ａ）または（２ｂ）の上記化合物、その薬学的に許容される塩、および溶媒和物であって；
Ｒ₃がメチルであり；
Ｂが下記より選択され
ａ）１個から２個のＲ₇で任意に置換されたシクロプロピル、またはシクロブチル
ｂ）５員環若しくは６員環のヘテロシクロおよび０個から２個のＲ₁₂で置換されたフェニル
ｃ）下式のひとつから選択されたＢ

Ｒ_4aが最大２個の上記で定義されたＲ₁₆で任意に置換されたフェニル若しくはピリジルであり；
Ｒ_4bが直鎖若しくは分枝鎖を有するＣ_2-6アルキルまたは任意で置換されたベンジルであり；
Ｒ_6aがメチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはシアノであり；
Ｒ₇，Ｒ₁₂およびＲ₁₆がＣ_1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、アミノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；
ｎが０または１である。

有用性
本発明の化合物はｐ３８キナーゼ活性、特に、アイソフォームｐ３８αおよびｐ３８βに対する選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物はｐ３８キナーゼ関連症状を処置するという用途を有している。このような症状にはｐ３８を介する細胞内信号の結果としてのサイトカインレベルの変調が見られる疾病、そして特にＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α等のサイトカインの過剰産生を伴う疾病が含まれる。ここで使用する「処置する」あるいは「処置」という用語は対症処置と予防の一方または両方を含み、例えばこのような疾病または障害の発現の防止ないし遅延、症状あるいは疾病の完全ないし部分的軽減、および／または疾病、障害および／または症状の緩和、改善、軽減あるいは治療のための手段が挙げられる。ここでいうｐ−３８α／βキナーゼ阻害いうのは、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼの何れか一つが阻害されるという意味である。かくして、ｐ−３８α／βキナーゼ阻害ＩＣ₅₀値というのはその化合物がｐ３８αキナーゼとｐ３８βキナーゼの少なくも一つまたは両方を阻害する効果を有することを意味する。

ｐ−３８α／βキナーゼの阻害剤としての活性を有することから、式（Ｉ）の化合物は、ｐ−３８に関連する症状を処置するのに有用であり、これらには炎症性疾病、自己免疫性疾病、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成疾病、感染性疾病、神経変性疾病およびウイルス性疾病等が含まれるが、これに限定されるものではない。
より詳しくは、本発明化合物によって処置できる特定の症状あるいは疾病には以下のものが含まれるがこれに限定されるものではない；膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人性呼吸窮迫症状、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病，乾癬症、移植片対宿主疾病、エンドトキシン誘導炎症性疾病、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、悪液症、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾病、塊状好中性浸潤を特徴とする疾病、リューマチ性脊髄炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性炎症性肺疾病、珪肺症、肺ザルコイド症、骨吸収疾病、移植片拒絶症、感染による発熱と筋肉痛、感染による二次悪液症、メロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性ミエローマ関連骨疾病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性ミエローマ、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷起因脳虚血症または神経変形疾病、固形種、眼血管新生および乳児性血管種を含む血管形成疾病、急性感染性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ，ＡＲＣまたは悪性腫瘍、庖疹を含むウイルス性疾病；卒中、心筋性虚血症、心発作における虚血症、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管過形成、心および腎再灌流障害、血栓症、心過栄養症、血栓誘導血小板凝固症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２関連症状。

加えて、本発明のｐ３８阻害剤はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）とも言われているプロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような誘導性前炎症性蛋白の発現を阻害する。従って、その他のｐ３８関連症状として浮腫、痛覚脱失症、発熱および例えば神経筋痛、頭痛，癌による痛み、歯痛および関節痛のような痛みが含まれる。本発明化合物は、更に例えば馬感染性貧血ウイルス等を含むレンチウイルス感染症、あるいは猫免疫不全ウイルス、牛免疫不全ウイルス、および犬免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症等の動物ウイルス感染症の処置にも使用することができる。
ここでｐ３８関連症状あるいはｐ３８関連疾病または障害という用語を使用するとき、それは上に数多く列挙・定義したすべての症状や更にはｐ３８キナーゼ活性により影響を受けるその他の症状をも含むものとする。

かくして本発明はこのような症状を処置する方法を提供するものであり、それは処置を必要とする対象体に有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することからなる。ｐ３８キナーゼ関連症状の処置方法は式（Ｉ）の化合物を一種または二種以上併用しておよび／またはこれとこのような症状の処置に有効である他の適宜の医薬成分と併用して投与することからなっていてもよい。この他の医薬成分の例としてはコルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、米国特許Ｎｏ．４，２００，７５０に開示されている４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤；デオキシペルグアリン（ＤＳＧ）のような核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；プレドニゾロンあるいはデキサメサゾンのようなステロイド；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）のような抗増殖剤；アザチプリンやシクロフォスファミドのような細胞毒；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体あるいは可溶性ＴＮＦ受容体のようなＴＮＦ−α阻害剤、ラパマイシン（シロリムスまたはラパムン）またはその誘導体等が挙げられる。

上記その他の医薬は、本発明の化合物と併用するとき、Physicians'Desk Reference (PDR)に示されているような量あるいは当該技術分野の当業者が定める量で使用することができる。本発明の方法においては、他の治療薬は本発明化合物の投与前、投与後または同時に投与することができる。
本発明は、また、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１および/またはＩＬ−８が仲介する症状を包含するｐ３８キナーゼ関連症状を処置することのできる医薬組成物を提供する。本発明の組成物は上に述べたようなその他の医薬を含んでいてもよく、例えば、医薬処方分野で周知の技法に従って、慣用の固体または液体担体または希釈剤ならびに意図する投与方法に適した医薬添加剤（例：付形剤、結合剤、保存剤、安定剤，香味料、等）を用いて製剤化することができる。

式（Ｉ）の化合物は処置すべき症状に適した任意の方法で投与することができ、それは必要とされる投与箇所あるいは投与されるべき医薬の量に応じて定められる。皮膚関連疾病に対しては局所投与が好ましく、癌性あるいは前癌性症状に対しては全身投与が好ましいが、その他の投与方法も考慮に入れられる。例えば、この化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末あるいはシロップを含む液状剤型のような剤型で経口投与してもよく、溶液、懸濁液、ゲルあるいは軟膏のような剤型で局所投与してもよく、舌下投与でも口腔投与でもよく、皮下、静脈、筋肉あるいは胸骨用注射剤あるいは輸液（例えば、滅菌注射用水溶液、非水溶液または懸濁液）による非経口投与でもよく、吸入スプレイによる経鼻投与でもよく、クリームあるいは軟膏による局所投与でもよく、坐剤による経直腸投与でもよく、更にはリポソームを用いてもよい。非毒性で医薬的に許容される担体あるいは希釈剤を含む投与単位量の製剤が投与される。当該化合物は即時にまたは徐々に放出されるのに適した剤型で投与することができる。即時にまたは徐々に放出させることは、それに見合った医薬組成物を用いて、特に徐々に放出するためには、皮下埋込体や浸透ポンプのような器具を用いて達成することができる。

経口投与用の組成物としては、例えばPLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱物油）のような担体を含むものが挙げられる。
経口投与用の組成物としては、例えば増量用の微結晶性セルローズ、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ソーダ、増粘剤としてのメチルセルローズおよび当業界で周知の甘味料または香味料を含有する懸濁剤；例えば微結晶性セルローズ、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/またはその他の当業界で公知の付形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤等を含む即時放出型錠剤等が挙げられる。本発明の化合物はまた例えば成型、圧縮あるいは凍結乾燥錠剤を使用する舌下および/口腔投与によって経口的に投与してもよい。この組成物は例えばマンニトール、ラクトース、シュクロースおよび/またはシクロデキストリンのような急速溶解性希釈剤を含有していてもよい。更にこれはセルロース（AVICEL：登録商標）あるいはポエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＳＣＭＣ）および/または無水マレイン酸共重合体（例えばＧＡＮＴＲＥＺ：登録商標）のような粘膜接着促進付形剤およびポリアクリル酸共重合体（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４：登録商標）のような放出調整剤を含有していてもよい。更に、成型や使用の便宜のために潤滑剤、滑沢剤、香味料、着色剤および安定剤を添加してもよい。

経鼻エアロゾル若しくは吸入投与のための組成物の例としては、例えばベンジルアルコールその他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用可能性を向上させる吸収促進剤、および／またはその他の当業者に知られた可溶化剤、分散剤等を含む溶液が含まれる。
非経口投与用組成物の例としては注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは例えば例えば１，３−ブタノール，水、リンゲル液、等張食塩水等の適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいはその他の適当な分散剤または合成モノまたはジグリセライドのような湿潤ならびに懸濁剤およびオレイン酸のような脂肪酸を含有してもよい。

直腸投与用の組成物の例としては、例えば常温で固体であるが直腸管内で液化および/または溶解するココアバター，合成グリセライドエステルあるいはポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤を含有する坐剤が挙げられる。
本発明の化合物の有効量は当業者によって定めることができ、例えば哺乳動物の体重１ｋｇ当たり活性化合物約０．０５から１００ｍｇ／ｄａｙが一例として挙げられ、これは単一投与量の型で投与してもよく、あるいは例えば１日当たり１から４回分に分けた型で投与してもよい。特定の対象に対する特定の投与量値および投与頻度は適宜変更することができ、例えば使用する特定化合物の活性度，その化合物の代謝安定性や作用期間、対象体の種，年齢，体重，一般的健康状態、性別および常食、投与の形態と時間、排泄速度、医薬品の併用および特定症状の重篤度等の様々な要因によって左右されるものであることが理解できよう。好ましい処置対象は動物、最も好ましいそれは人のような人類種および犬，猫，馬等の家畜である。かくしてここで患者という用語が使用されるとき、それはｐ３８酵素量によって影響を受けるこれらすべての対象体、最も好ましくは人類種を含むことを意図している。
ここでの実施例に記載される化合物を含む式（Ｉ）の化合物が下記の試験法の一つまたはそれ以上によって試験され、ｐ３８α/β酵素およびＴＮＦ−αの阻害剤として有効な活性を示している。

生物試験
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγアイソザイムのｃＤＮＡをＰＣＲによりクローン化した。これらのｃＤＮＡはｐＧＥＸ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でサブクローン化した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパクを大腸菌で発現しバクテリアペレットからグルタチオンアガロース使用のアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。ｐ３８融合タンパクは常時活性型ＭＫＫ６の接種により活性化した。活性ｐ３８はアフィニティークロマトグラフィーによりＭＫＫ６から分離した。常時活性型ＭＫＫ６はRaingeaud et al. [Mol.Cell.Biol., 1247-1255(1996)]に従って生成した。

ＬＰＳ−刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産
ヘパリン化ヒト全血を健康ボランティアから得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をヒト全血からFicoll-Hypaque密度勾配遠心沈殿法で精製し試験媒体（１０％ＲＰＭＩ牛胎児血清含有媒体）中に５×１０⁶／ｍｌの濃度で再懸濁した。９６ウェル組織培養プレート中で５０μlの細胞懸濁液に５０μlの試験化合物（０．２％ＤＭＳＯ含有試験媒体中４Ｘ濃度）を接種し室温で５分間培養した。次いで１００μlのＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍｌストック）をこの細胞懸濁液に加えてプレートを３７℃で６時間培養した。培養後、培養液を集めて−２０℃で保存した。この培養液中のＴＮＦ−α濃度を標準ＥＬＩＳＡキット（PHARMINGEN-SAN Diego, CA）を用いて定量した。ＴＮＦ−α濃度および試験化合物のＩＣ₅₀値（ＬＰＳ−誘発ＴＮＦ−α生産を５０％阻害する化合物濃度）を線形回帰分析によって算出した。

ｐ３８試験
試験はＶ底９６ウェルプレートで実施した。最終試験容量は６０μlであり、２０μlの添加酵素３回分、基質（ＭＢＰとＡＴＰ）及び試験バッファー中（50mMトリスpH7.5、10mMＭｇＣｌ₂、50mMＮａＣｌおよび１mMＤＴＴ）の試験化合物から調製した。バクテリアで発現され、活性化されたｐ３８を試験化合物に１０分間予備接種し次いで基質との反応を開始した。反応は２５℃で４５分間培養して行い、各サンプルに５μｌの0.5MＥＤＴＡを添加することにより終了させた。反応混合物をSkatron Micro96Cell Harvester（Skatron, Inc）を用いる予め湿らした濾紙マット上に吸い上げ、次いでPBSで洗浄した。濾紙マットを次いでマイクロウエーブで１分間乾燥し、MeltiLex Aシンチレーションワックス（Wallac）で処理してMicrobetaシンチレーションカウンターModel 1450(Wallac)で計算した。阻害データをPrim (GraphPadSoftware)を用いて非線形最小二乗法により分析した。試験における試薬の最終濃度は以下の通りである: ATP,1μM；[γ-³³Ｐ]ATP,3nM；MBP(Sigma, #M1891),2μg/well；p38,10nM；およびDMSO,0.3％。

ＬＰＳ-誘発マウスによるＴＮＦ−αの産生
マウス（Balb/c雌性、６−８週齢、Harlan Labs;n=８/処理群）に滅菌食塩水に懸濁させた５０μg/ｋｇのリポポリサッカライド（LPS;大腸菌株0111:B4、Sigma）を腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ₂：Ｏ₂吸入で眠らせ血液サンプルを取得した。血清を分離し製造者（R&DSystems,Mineneapolis,MN）の指示に従って市販のＥＬＩＳＡ試験によりＴＮＦ−α濃度を分析した。
試験化合物はＬＰＳ注射前に種々の回数で経口投与した。これら化合物は種々の媒体あるいは溶解剤中懸濁液あるいは溶液の何れか形で投与した。

略号
参考までに、以下のような略号が、製造方法および下記の実施例を含めて、ここで使用される：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Iso−Ｐ＝イプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル

ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルフォキサイド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトロヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝０-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルユロニムヘキサフルオロフォスフェート
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ₂Ｃ０₃＝炭酸カリウム
ＰＯＣ１₃＝リン酸オキシクロライド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン

ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m-ＣＰＢＡ＝m-クロロ過安息香酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
min＝分
L＝リッター
mL＝ミリリッター
μL＝マイクロリッター
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量

ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄膜クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＬＣ／ＭＳ＝逆相高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ＝質量分析法
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
mp＝融点
実施例においてＨＰＬＣデータに関連する表記は次の条件を表す；
ａ．カラム YMC ODSA S-5 5μ C18 4.6×50mm；溶媒 溶媒A:10%MeOH/90%水/0.1%THF、溶媒B:90%MeOH/10%水/0.1%THF；方法 4分間グラディエント
ｂ．カラム YMC s5 ODS 4.6×50mm；溶媒 溶媒A:10%MeOH/90%水/0.2%H3PO4、溶媒B:90%MeOH/10%水/0.2%H3PO4；方法 4分間グラディエント

製造方法
式（Ｉ）の化合物は一般に以下のスキームに従って調製することができ、当業者の知識および/または米国特許出願No.10/036,293および/または09/573,829に記載された方法を参考のために援用する。各スキームにおいて、Ｒ₁-Ｒ₇、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは式(Ｉ)の化合物において記載したものと同様である。Ｂは式（Ｉ）において、任意で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を包含し、以下の環が含まれるが限定はされない。

スキーム１

市販品として入手できる化合物（１）を塩化オキサリルと加熱して反応させてから減圧下で濃縮し、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でＤＣＭのような有機溶媒中でアミンＢ-ＮＨ₂と反応させると化合物（２）が得られる。化合物（２）をＥｔＯＨのようなアルコール中、Ｐｄのような触媒の存在下室温で水素と反応させると化合物（３）を与える。化合物（３）はスキーム２において化合物（８）を調製するのに用いられる。

スキーム２

3-メチル-l-ピロール-2,4-ジエチルエステルをエーテル中クロラミンと反応させ化合物（４）を製造する。次に、化合物（４）をホルムアミド中で酢酸と反応させて化合物（５）を製造する。化合物（５）はトルエン中でＤＩＰＥＡおよびＰＯＣｌ₃と反応させ化合物（６）を製造する。化合物（６）はＤＭＦ中でＤＩＰＥＡおよび化合物（３）と反応させ化合物（７）を製造する。ＴＨＦ中で化合物（７）にＮａＯＨを反応させてカルボン酸中間体を製造し、続いてＨＯＢｔ、ＥＤＣＩおよび適切なアミンで処理することにより化合物（８）を製造する。
化合物（３）は、1)ＴＨＦ中で市販品として入手できる4-アミノ-3-メチル安息香酸とN-tert-ブトキシカルボニル無水物とを反応させてＢｏｃ保護アニリン中間体を製造し、2)該アニリン中間体を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ、およびＤＭＦと反応させ続いてメトキシアミン塩酸塩およびＤＩＰＥＡを加えてＢＯＣ保護Ｎ-メトキシアミド中間体とし、3)該メトキシアミド中間体をＨＣｌ/ジオキサン溶液中で反応させて化合物（３）の塩酸塩とすることにより得られる。或いは、化合物（３）はスキーム１に示されたようにして調製できる。

スキーム３

置換ヒドロキサム酸エステル（９）は無水ＭｅＯＨ中でＨＣｌのような酸と反応させて化合物（10）を与える。化合物（10）はＫＯＨのような塩基の水溶液と加熱すると化合物化合物（11）を与える。化合物（11）は、N-メチルピロリジノンのような溶媒中で、ＨＡＴＵのような縮合剤およびジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でアミンＢ-ＮＨ₂と反応させると化合物（12）を与える。ヒドロキサム酸エステル（９）はスキーム１および２の概略および/または米国特許出願10/036,293の記載と同様にして調製される。

スキーム４

市販品として入手できる化合物（13）をＤＣＭのような有機溶媒中でＴＥＡのような塩基の存在下、スルホニルクロリドと反応させると化合物（14）が得られる。化合物（14）をＭｅＯＨのような溶媒中でＰｄのような触媒の存在下水素と反応させると化合物（15）が得られる。化合物（15）をクロリド（６）とＤＭＦのような有機溶媒中室温で反応させると化合物（16）を与える。
化合物（16）をＫＯＨ水溶液と加熱すると化合物（17）を与える。化合物（17）はＤＭＦのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基とＥＤＣＩのような縮合試薬の存在下アミンＲ₂ＮＨ₂と反応して化合物（18）を与える。

スキーム５

クロロピロロトリアジン（６）（スキーム２参照）無水ＤＭＦ中室温でアニリン（13）（スキーム４参照）と反応して化合物（19）を与える。化合物（19）はＮａＯＨのような塩基の水溶液と加熱すると化合物（20）を与える。化合物（20）はＤＭＦのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基の共存下若しくは非存在下、ＨＯＢｔのような縮合試薬を存在させてアミンＲ₄ＮＨ₂と反応し化合物（21）を与える。化合物（21）はＭｅＯＨのような溶媒中でＰｄ/Ｃのような触媒の存在下水素と反応させると化合物（22）が得られる。化合物（22）とイソシアネートをＤＣＥのような有機溶媒中で反応させると化合物（23）が得られる。

スキーム６

市販品として得られる化合物（13）をＤＣＥのような有機溶媒中でアミンＢ-ＮＨ₂およびカルボニルジイミダゾールと反応させると化合物（24）が得られる。化合物（24）はＥｔＯＨのようなアルコール溶媒中でＰｄのような触媒の存在下水素と反応させると化合物（25）が得られる。化合物（25）とクロリド（６）をＤＭＦのような有機溶媒中で反応させると化合物（26）が得られる。（26）をＮａＯＨ水溶液と加熱すると生成物（27）を与える。生成物（27）はＤＭＦのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基とＥＤＣＩのような縮合試薬の存在下アミンＲ₄ＮＨ₂と反応して化合物（28）を与える。

スキーム７

スキーム７は化合物（4a）を製造する方法を示し、ここでＲ₃はアミノ（4b）、ハロゲン（4c）、またはシアノ（4d）である。室温から80℃でグリシンエチルエステル（29）をアルキルアルコキシメチレンシアノアセテートに加えると化合物（30）を得る。化合物（30）は、ＴＨＦのような有機溶媒中−78℃から室温でリチウムヘキサメチルジシラザンのような強塩基で処理すると環化してピロール（4b）を与える。ピロール（4b）はＤＭＦのような有機溶媒中でＣｕＢｒのようなハライド源と亜硝酸ナトリウムを用いてハライドへと変換させ化合物（4c）とすることができる。化合物（4c）は、ＮＭＰのような有機溶媒中で温度を上げてＣｕＣＮを用いることにより化合物（4d）へと変換し得る。或いは、ＤＭＦのような有機溶媒中でＣｕＣＮのようなシアン源と亜硝酸ナトリウムを用いて化合物（4b）を直接化合物（4d）へと変換することができる。化合物（4a）-（4d）は先のスキーム（例えばスキーム２）で記述したように、ここで式（Ｉ）の化合物を製造するのに使用される。

スキーム８

ピロロトリアジン５（スキーム２参照）のエステル基をＴＨＦのような有機溶媒中でＬＡＨのような適切な還元剤で還元するとアルコール（31）が得られる。アルコール（31）をジョーンズ試薬のような適切な酸化剤で酸化するとアルデヒド（32）が得られる。アルデヒド（32）と適切な有機金属試薬（例えば臭化フェニルマグネシウム）とを反応させると中間体の二級アルコール生成物が得られ、続いてこれをジョーンズ試薬のような適切な酸化剤で酸化するとケトン（33）が得られる。ＰＯＣｌ₃のような塩素化試薬が（33）をクロリド（34）と変換するのに用いられる。クロリド（34）をＤＭＦのような適切な有機溶媒中で室温または高い温度でアニリンと反応させて化合物（35）を与えるが、これは式（Ｉ）の化合物に該当する。

スキーム９

ＤＭＦ中で化合物（６）（スキーム２参照）と適切なアミノ安息香酸と縮合させると化合物（36）を与える。ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、化合物（36）のエステル基をＤＩＢＡＬ-Ｈのような適切な還元試薬で還元するとアルコール（37）が得られる。アルコール（37）を、ＤＭＦのような有機溶媒中でＢＯＰのような縮合試薬の共存下アミンＲＮＨ２と反応させると生成物（38）を得る。ＴＨＦのような有機溶媒中で生成物（38）をＭｎＯ₂のような適切な酸化剤で酸化するとアルデヒド（39）を得る。アルデヒド（39）を適切な有機金属試薬（例えば臭化フェニルマグネシウム）と反応させると中間体の二級アルコールを与え、これを続いてＰＣＣのような適切な酸化剤で酸化するとケトン（40）が得られる。
加えて、式（Ｉ）の他の化合物は当業者に一般に知られた方法により製造される。特に、以下の実施例は本発明化合物の製造について追加的な方法を提供する。
以下の実施例によって本発明のより好ましい態様が記述されるであろう。ＨＰＬＣによる精製は、水-ＭｅＯＨとＴＦＡを緩衝液として用いるＣ18逆層（ＲＰ）カラムにより行った。これらの実施例は限定的ではなく、説明のためのものである。添付したクレームにより定義される本発明の範囲および精神には他の態様も包含される。

実施例１

工程Ａ：

3-アミノ-4-メチル安息香酸(5.12g、33.9mmol、1.0eq.)、ＥＤＣ(9.97g、52.0mol、1.5eq.)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.89g、7.3mol、0.2eq.)をＤＭＦ(100mL)に溶解し、０℃に冷却してシクロプロピルアミン(4.0mL、57.7mol、1.7eq.)を滴下した。15分間撹拌した後、冷却バスを取り除いて反応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下50℃で揮発物を除去し、残渣を水で希釈してＤＣＭで抽出した(3x)。有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で濃縮してオイルを得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(20:1)のシリカゲルクロマトグラフィーにより化合物1Aを黄色オイルとして得た(6.98g、収率108%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.637min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=191.09.

工程Ｂ：

出発物質のオキソピロロトリアジン(3.00g、13.6mmol)をトルエン(45mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(1.90mL、20.4mmol)続いてN,N-ＤＩＰＥＡ(2.37mL、13.6mmol)を室温にて滴下した。得られた混合物を36時間加熱環流し、室温にまで冷却してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)およびトルエン(60mL)の混合物を氷冷しておいてこれに反応物を注いだ。有機層を分離し水層をトルエンで抽出した(3 x 50 mL)。抽出物を集めて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し化合物1Bを黄色固体として得た(3.26g、収率100%)。

工程Ｃ：実施例１の化合物
生成物1A(1.60g、8.40mmol、1.6eq.)および1B(1.30g、5.40mmol、1.0eq.)をＤＭＦ(13mL)に溶解し室温で終夜撹拌した。水を加えて生じた沈殿を濾取し水洗して乾燥した。ジエチルエーテル中で粉砕して実施例１を灰白色固体として得た(1.70g、収率80%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.190min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=394.31.

実施例２

実施例１(0.86g、2.20mmol、1.0eq.)をＴＨＦ(4.0mL)および1NＮａＯＨ水溶液(9.0mL、4.1eq.)に溶解し、60℃で終夜撹拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮したが、乾固させないようにした。当該溶液を０℃に冷却して1N塩酸を加えて酸性化し生成した沈殿を濾取して乾燥し実施例２(0.51g、収率64.0%)を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.40min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=366.06.
濾液をＥｔＯＡｃで抽出し有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下に濃縮して実施例２を更に得た(0.035 g、4.4 % yield)。

実施例３

実施例２(0.026g、0.071mmol、1.0eq.)、ＥＤＣ(0.021g、0.11mmol、1.5eq.)、ＨＯＢｔ(0.015g、0.11mmol、1.5eq)、n-ブチルアミン(0.015mL、0.15mmol、2.1eq.)、ＤＩＰＥＡ(0.040mL、0.23mmol、3.2eq.)をＤＭＦ(0.20mL)に溶解し室温で終夜振盪した。水(1mL)を加えてから沈殿を濾取し水洗、乾燥して実施例３を得た(0.021g、収率70%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.883 min,
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=421.18.

実施例４−２２

上記式（Id）の化合物を、n-ブチルアミンの代わりに適切なアミンを使用し、実施例３の記述に従って調製した。ここでＲ４は以下の表に記載されたものである。

実施例２３−２４

上記式（Ie）の化合物を、n-ブチルアミンの代わりにピペラジニルアミンまたはモルホリニルアミンを使用し、実施例３の記述に従って調製した。ここでＲ₄は以下の表に記載されたものである。

実施例２５−２７

上記式（If）の化合物を、実施例１から３の記述に従って調製した。ここでＲ₄は以下の表に記載されたものである。また、n-ブチルアミンの代わりに適切なアミンを使用し、工程Ａのシクロプロピルアミンの代わりに、以下の工程Ａ−Ｄにより製造される(±)-trans-エポキシシクロプロピルアミンを使用した。

工程Ａ：

エチルビニルエーテルおよび酢酸ロジウム(II)（二量体）(10.5mL、0.100 mol)をジエチルエーテル中でよく撹拌し、室温でジアゾ酢酸エチル(10.5mL、0.100 mol)をシリンジポンプを用いてゆっくりと８時間かけて加えた。不溶物をセライトで濾過して除去し、過剰のエチルビニルエーテルと溶媒を減圧下で除去した。残渣を減圧蒸留し生成物25Aを無色の液体として得た(10.3g、収率65%)。これはシス異性体およびトランス異性体の混合物（約１：１）であった。

工程Ｂ：

生成物25A(10.3g、65.4 mmol)をＭｅＯＨ(200 mL)に溶解し、ＮａＯＨ(7.85g、196.2mmol)の溶液を一度に加えて得られた溶液を５時間加熱環流した。混合物を減圧下に濃縮し残渣を6NＨＣｌを用いてpH＝２に調節しＥｔＯＡｃで抽出した(5x)。有機層を集めてＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去して生成物25Bを無色オイルとして得た。これはシス異性体およびトランス異性体の混合物（約１：１）であった。

生成物25B (1.00 g、7.68 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(1.82mL、8.44 mmol)、ＴＥＡ(1.18mL、8.47 mmol)および無水t-ブタノール(30 mL)の混合物を27時間90℃で加熱した。減圧下で揮発物を除去した。残渣を10%Ｎａ₂ＣＯ₃(30mL)溶液で希釈しジエチルエーテルで抽出した(4 x 30 mL)。有機層を集めて食塩水で洗浄しＭｇＳＯ₄上で乾燥し溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し生成物25Cを無色オイルとして得た。これはトランス異性体を主成分とするシス体／トランス体混合物（約15：85）であった。
工程Ｄ：
生成物25C(0.881g、4.38mmol)と1NＨＣｌ(20mL)混合物を５時間加熱環流した。その後、室温にまで冷却し混合物をジエチルエーテルで抽出した。水溶液に1NＮａＯＨ溶液を加えてpH＝１１に調節しジエチルエーテルで抽出した(4x)。有機層を集めてＭｇＳＯ₄上で乾燥し溶媒を留去して()-trans-エトキシシクロプロピルアミンをわずかに黄色のオイルとして得た(0.224g、収率50%)。

実施例２８

実施例27(30.0mg、0.0585mmol)をＤＣＥ(6mL)に溶解し０℃に冷却してＢＢｒ₃を加えた。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、水を加えて反応を停止した。飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で反応混合物のpH＝９に調節しＥｔＯＡｃで抽出した(3x)。有機層を集めて食塩水で洗浄しＭｇＳＯ₄上で乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(6%ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１₃)に付し実施例28を白色固体として得た(3.2mg)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.09min. (b);
ＬＣＭＳ(M+H)⁺=485.38.

実施例２９−３０

式（If）の化合物を、実施例１−３の記述に従って調製した。式中のＢは以下の表に記載されたものである。ここで、工程Ａにおいては適切に置換されたシクロプロピルアミンを用い、n-ブチルアミンの代わりにエチルアミンを使用した。

実施例３１

工程Ａ：

化合物31Aを米国特許出願No.10/036,293に記載され、本件譲受人に譲渡された方法に従い調製した。これを参考までにここに援用する。
工程Ｂ：化合物31A、3-アミノイソキサゾール(0.30mL、4.06mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.720g、1.63mmol)、N-メチルモルホリン(0.54mL、4.91mmol)およびＤＭＦ(4mL)の混合物を65℃で２日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し水、10%Ｎａ₂ＣＯ₃溶液および食塩水で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し生成物を調製用ＨＰＬＣで単離した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.48 min. (a);
ＬＣＭＳ(M+H)⁺=434.11.

実施例３２−３８
上記式（Ig）の化合物を、実施例３１に記載された方法と同様の方法に従って調製した。式中のＢは以下の表に記載されたものである。ここで、工程Ｂにおいて出発化合物を製造するためにプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用し、アミノイソキサゾールの代わりに適切なアミノヘテロアリールを使用した。

実施例３９

工程Ａ：

ＬＡＨ(13.7g、362mmol)をＴＨＦ(800mL)に溶解し、式

の化合物(8g、36.2mmol)を室温で数回に分けて加えた。反応混合物を30分間加熱環流したのち室温にまで冷却し氷水(1L)中に注意深く注いで反応を終了させ１時間強く撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を集めて食塩水で洗浄しＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液を濾過して濃縮し化合物39Aを得た(5.60g、収率86%)。

工程Ｂ：

化合物39A(1.0g、5.58mmol)をアセトン(80mL)中に懸濁し、０℃に冷却してジョーンズ試薬(1.9mL)を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、2-プロパノールで反応を停止した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(5x100mL)。抽出物を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄しＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液を濾過して濃縮し化合物39Bを得た(647mg、収率65%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.50min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=178、MW:177.16.

工程Ｃ：

化合物39B(600mg、3.39mmol)をＴＨ(80mL)Ｆに溶解し、０℃に冷却して臭化フェニルマグネシウム(3M溶液、2.94mL、8.8mL)を５分間で滴下した。０℃で30分間撹拌した後１時間で室温にまで加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し濾過し濃縮してベンジルアルコール中間体を得た。該未精製ベンジルアルコールをアセトン中に溶解し０℃に冷却してジョーンズ試薬(1 mL)を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、2-プロパノールを加えて反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(4x50mL)。抽出物を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過して濃縮し化合物39Cを得た(563mg、二工程で収率66%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.82min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=254、MW:253.26.

工程Ｄ：

ケトン39C(152mg、0.6mmol)とＰＯＣｌ₃(5mL)を１時間100℃に加熱した後、室温にまで冷却し過剰のＰＯＣｌ₃を減圧下で留去した。残渣を無水ＤＣＭ(10mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)とＤＣＭ(50mL)を素早く撹拌しながら残渣のＤＣＭ溶液を注いだ。混合物を１時間撹拌し水層をＤＣＭで抽出した(3x50mL)。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x50mL)、水(1x50mL)、及び食塩水(lx50mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液を濾過し濃縮してクロリド39Dを得た(163mg、収率100%)。
工程Ｅ：
クロリド39DをＤＭＦに溶解し、3-アミノ-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド(化合物1A)(44mg、0.23mmol)を加えて溶液を60℃で３時間加熱した。水を加えて生成物を沈殿化させこれを濾取して水洗し風乾して実施例３９を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.34min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=426、MW:425.49.

実施例４０−４２

式（Ih）の化合物を実施例３９に記載された方法と同じ若しくは類似の方法により調製した。式中、ＹおよびＢは下記の表に記載されたものである。工程Ｅにおいては、適切なアミンを使用した。

実施例４３

工程Ａ：

化合物39D(60mg、0.221mmol)をＤＭＦに溶解し、3-アミノ-4-メチル安息香酸(66.8mg、0.442mmol)を加えて溶液を60℃で３時間加熱した。水(5mL)を加えて生成物を沈殿化させ濾取して水洗し、風乾して化合物43Aを得た(75mg、収率88%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.38min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=387、MW:386.41.
工程Ｂ：酸43A(30mg、0.078mmol)、ＨＡＴＵ(44mg、0.117mmol)およびＤＩＰＥＡ(17μL、0.1mmol)をＤＭＦに溶解し、室温で3-アミノ-イソキサゾールを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水(5mL)を加えて生成物を沈殿化した。これを濾取して調製用ＨＰＬＣで精製し実施例43を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.39min,
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=453、MW:452.48.

実施例４４

工程Ａ：

化合物39B(160mg、0.90mmol)をＴＨＦ(10mL)に溶解し、０℃に冷却して臭化6-メチル-2-ピリジルマグネシウム(0.25M溶液、14.4mL、3.6mM)を５分間で滴下した。０℃で30分間撹拌した後、反応混合物を室温にまで戻して更に16時間撹拌した。臭化6-メチル-2-ピリジルマグネシウム溶液を追加して出発物質の変換を完結させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥して濾過し濃縮して赤褐色の半固体状物質を得た。この固体をアセトンに溶解して０℃に冷却し、ジョーンズ試薬を滴下して反応液を０℃で１時間撹拌し、その後2-プロパノールで反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(4x20mL)。抽出物を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x20mL)、水(1x20mL)、および食塩水(lx20mL)で洗浄しＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液を濾過し濃縮して化合物44Aを得た(145mg、二工程の収率60%)。

工程Ｂ：

ケトン44A (75 mg、0.28 mmol)とＰＯＣｌ₃(4mL)を100℃で終夜加熱した。反応液を室温にまで冷却し過剰のＰＯＣｌ₃を減圧下で留去した。残渣を無水ＤＣＭ(10mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)とＤＣＭ(50mL)を０℃で素早く撹拌しながら残渣のＤＣＭ溶液を注いだ。混合物を１時間撹拌し水層をＤＣＭで抽出した(3x50mL)。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x50mL)、水(1x50mL)、及び食塩水(lx50mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶液を濾過し濃縮してクロリド44Bを得た(64mg、収率79%)。
工程Ｃ：実施例44
化合物44B(53mg、0.18 mmol)をＤＭＦ(0.5mL)に溶解し、化合物1A (84mg、0.44mmol)を加えて反応液を２時間60℃に加熱した。水(5mL)を加えて生成物を沈殿化させ、濾取して水洗し風乾して実施例44(34.2mg、収率41%)を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.39min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=453、MW:452.48.

実施例４５

工程Ｃで異なるベンズアミドを用い、実施例44と同様にして実施例45を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.22min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=468、MW:467.49.

実施例４６

工程Ａ：

式

のクロリド41.8mmol)をＤＭＦ(60mL)に溶解し、3-アミノ-4-メチル安息香酸(6.3g、41.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を16時間撹拌し、水(500mL)中に注いで素早く１時間撹拌した。固体を濾取して水(500mL)で洗浄し風乾して化合物46Aを紅梅色の固体として得た(13.6g、収率92%)。
ＭＳ(M+H)⁺=355.

工程Ｂ：

化合物46A(1g、2.8mmol)をＤＣＭ(6mL)に溶解し−78℃に冷却してＤＩＢＡＬ-Ｈ(1M溶液、8.5mL、8.5mmol)を滴下した。反応液を２時間−78℃で撹拌し、1.5時間で室温にまで戻してから飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。その後ＨＣｌ（1N）を加えてpHを４に調節し溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し濃縮して化合物46Bを桃色の固体として得た(874mg、収率100%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.74min,
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=313、MW: 312.33.

工程Ｃ：実施例４６の化合物
化合物46B(1.8g、5.9mmol)をＤＭＦ(10mL)に溶解し、ＢＯＰ(2.9g、615mmol)、シクロプロピルアミン(2mL、29.8mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、水(60mL)中に注いで生成物を沈殿させた。固体を濾取し調製用ＨＰＬＣで精製して実施例46(1.5g、74%)を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.64min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=352、MW:351.41.

実施例４７

実施例46(1.5g、4.3mmol)をＴＨＦ(30mL)に溶解し、室温でＭｎＯ₂(5.4g、64mmol)を加えた。40分間撹拌すると反応は完結した。反応液を濾過し沈殿をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥し、実施例47を黄色オイルとして得た(1.5g、定量的)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.52min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=350、MW: 349.40.

実施例４８

2-ブロモピリジン(54μl、0.57mmol)とＴＭＥＤＡ(85μl、0.57mmol)をＴＨＦ(10mL)に溶解し−78℃に冷却してn-ブチルリチウム(1.6M、356μl、0.57mmol)を滴下した。この溶液に実施例47(50mg、0.14mmol)を加えた。反応液を0.5時間−78℃で撹拌してから室温にまで加温し水で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥して濾過し濃縮して中間体アルコールの粗生成物を得た。該粗アルコールをＤＣＭに溶解し室温で塩化クロム酸ピリジニウム(24.1mg、0.11mmol)を加えた。１時間撹拌後水(2mL)を加えて反応を停止させた。目的物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した。調製用ＨＰＬＣで精製して実施例48を黄色固体として得た(24.6mg、収率40%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.95min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=427、MW: 426.48

実施例４９−６８
式

の化合物を実施例３に記載された方法に従って調製した。n-ブチルアミンの代わりには適切なアミンを使用した。

実施例６９

工程１：中間体Ａ

3-フルオロピリジン(5.0g)のジクロロメタン溶液(25mL)と30%過酸化水素水溶液(10mL)に対して、室温でメチル三酸化レニウム(25mg)を加え得られた混合物を終夜撹拌した。酸化マンガンを加えて反応液を更に室温で１時間撹拌した。塩化ナトリウムを加えて水部分を飽和させ二層を分離した。水層を更にジクロロメタン(3x100mL)で抽出し、有機層を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し淡黄色オイルを得た。これは放置すると固化し淡黄色固体となった(4.92g、収率84%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.30min.

工程２：中間体Ｂ

中間体Ａをジクロロメタン中に溶解し室温でトリメチルシリルシアニドを加えて混合物を10時間環流した。室温にまで冷却してから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(3x150mL)。有機層を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧下で濃縮し粗生成物として淡褐色のオイルを得た(4.60g)。これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、淡褐色オイルを得た。これを放置すると固化し、淡褐色の生成物Bを得た(2.48g、収率84%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.03min.

工程３：中間体Ｃ

中間体B(1.40g)にエタノール(50ml)を加えて、これに１０％Ｐｄ／Ｃ(500mg)および濃塩酸(2.9ml)を続いて加え、得られた混合物を水素下(40psi)20時間振盪した。セライトベッドを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して生成物Ｃ1.80gを白色固体として得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.19min.

工程４：題記化合物
中間体Ｄ(40mg、0.11mmol)、ＥＤＡＣ(25mg、0.13mmol)、ＨＯＢｔ(16mg、0.12mmol)および無水ＤＭＦ0.3mLの混合物を室温で２時間撹拌しアミン塩酸塩ＣおよびHunig塩基を続いて加えた。室温で終夜撹拌した後、粗反応混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を得た。

実施例７０および７１

実施例７０および７１は、実施例２３−２４の記載と同様にして調製した。

実施例７２

工程１：中間体Ｆ

中間体Ｅ(10.Og、45.2mmol)にＰＯＣｌ₃(30mL)を加え、アルゴン下室温で無水ＤＭＦ(7.0mL、90.4mmol)をゆっくりと加えて得られた混合物を95℃で15時間加熱した。室温にまで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1Ｌ）および砕いた氷(200ml)をよく撹拌しておいて該反応物をゆっくりと注いだ。不均一なスラリーを室温で2.5時間撹拌してから精製した固体を吸引濾過し、固体を水洗し（2x150mL）、漏斗上で部分的に乾燥させた。最終的に固体をジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で乾燥して生成物Fを黄色固体として得た(5.35g、47%)。これは更なる精製を行わずに直接次の工程に使用した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.96min.

工程２：

中間体Ｆ(3.19g、11.9mmol)および該当するアニリン塩酸塩(3.52g、15.5mmol)を無水ＤＭＦ40mL中に加え、室温で終夜撹拌してから水200mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加えて希釈した。室温で１時間撹拌してから得られた固体を吸引濾過し、水洗し、減圧下に乾燥して生成物Ｇをオレンジ色固体として得た(4.2g、収率84%)。これは更なる精製を行わずに直接次の工程に使用した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.97min.
(M+H)⁺(m/z)=422.1.

工程３：題記化合物
無水ＴＨＦ(lOmL)中の中間体Ｇ(0.8g、1.90mmol)に対して、アルゴン下室温で1-メチルピペラジン(0.24g、2.47mmol)およびＮａＢ(ＯＡｃ)₃(1.21g、5.70mmol)を続いて加え室温で３時間撹拌した。メタノール50mLを加え室温で更に撹拌することにより反応を停止させ、その後濃縮して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLと酢酸エチル200mlで分配した。二層を分離し水層に塩化ナトリウムを加えて飽和させ更に酢酸エチルで抽出した(4x100mL)。有機層を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で濃縮して題記化合物を淡黄色固体として得た(1.02g、収率89%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.25 min.
(M+H)⁺(m/z)=506.2.

実施例７３−８０
以下の化合物を実施例７２の記載と同様にして調製した。

実施例８１−８３
工程１：中間体Ｈ

メタノール(lOmL)中の化合物４(0.80 g、1.67 mmol)に対して、室温で6N水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL、10.8mmol)を加え、該混合物を20時間環流した。室温にまで冷却した後、減圧下でメタノールを留去し残渣を1NＨＣｌでpH６に調節し凍結乾燥して粗生成物Ｈを塩化ナトリウムを含む黄白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく次の反応に供した。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.65min.
(M+H)⁺(m/z)=478.14.

工程２：題記化合物
中間体Ｈ(40mg、0.083mmol)、ＥＤＡＣ(25mg、0.13mmol)およびＨＯＢｔ(16mg、0.12mmol)を室温で２時間撹拌してから、相当するアミンＲＮＨ₂(0.13mmol)およびHunig塩基(38μL、0.22mmol)を続いて加えて室温で終夜撹拌した。得られた混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を得た。

実施例８４−８６
実施例８４−８６は中間体Ｈより以下のようにして調製した：
中間体Ｈ(40mg、0.083mmol)、ＥＤＡＣ(25mg、0.13mmol)およびＨＯＢｔ(16mg、0.12mmol)を室温で２時間撹拌してから、相当するアルコールＲＯＨおよびHunig塩基を続いて加え、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を得た。

実施例８７

実施例47のアルデヒド(0.040g、0.114mmol)をＤＭＦ(1mL)に溶解し、2-クロロキノキサリン(0.0188g、0.114mmol)、水酸化ナトリウム(0.0054mg、0.138mmol)、ヨウ化N,N'-ジメチルイミダゾリウム(0.084mg、0.038mmol)、およびp-トルエンスルホン酸ナトリウム塩(0.008mg、0.044mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、溶液を80℃に加熱しヨウ化N,N'-ジメチルイミダゾリウムおよび水酸化ナトリウムを追加した。１時間後、反応液を室温にまで冷却し、水を加えた。得られた沈殿を集めて逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を得た(0.003g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.61min、
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=478、MW: 477.5.

実施例８８

工程Ａ：

実施例２(500mg)に対して塩化チオニル(6mL)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、塩化チオニルを減圧留去し88Aを白色固体として得た(HC1塩、580mg)。
工程Ｂ：酸クロリド88A(0.020g、0.048mmol)およびアニソール(0.026mL、0.238mmol)を1,2-ジクロロエタン(1mL)に溶解し、０℃に冷却して三酸化アルミニウム(0.0095g、0.071mmol)を加えた。０℃で２時間後溶液を室温にまで戻し三酸化アルミニウム(0.140g)を追加した。室温で終夜撹拌後、水(0.2mL)を加えて反応を停止し溶媒を留去した。残渣を最小量のメタノール／水から再結晶化し濾取して題記化合物を得た(0.0065g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.29min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=456、 MW:455.5.

実施例８９−９６
実施例８８と同様にして以下の化合物を得た。

実施例９７

工程Ａ：

3-フルオロニトロベンゼン(10.0g、71mmol)、モルホリン(27mL)およびＤＭＳＯ(118mL)の混合物を110℃で36時間撹拌し、室温にまで冷却後水(800mL)中に注いだ。該混合物を20分間撹拌した後、固定を吸引濾過して減圧下で乾燥して13.6gの97Aを山吹色の固体として得た(収率92%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.48min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=209.1.

工程Ｂ：

97A(13.6g、65mmol)にメタノール(225mL)を加えてスラリーとし、室温で蟻酸アンモニウム(20.5g、326mmol)および10%Ｐｄ／Ｃ(2.0g)を続いて加えて混合物を室温で48時間撹拌した。セライトパッドを用いて濾過し、濾液を減圧下に濃縮して残渣を水(50mL)と酢酸エチル(150mL)で分配した。二層を分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。有機層を集めて食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し、減圧下で濃縮し97Bを黄褐色固体として得た(10.8g、収率93%)。
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=179.2.

工程Ｃ：

化合物

(2.0g、4.2mmol)（ＷＯ02/40486の記載に従って合成した）に無水メタノールを加えてスラリーとし、4NＨＣｌ／無水ジオキサン18mLを室温で加えた。得られた透明な溶液を室温で16時間撹拌し反応混合物を減圧下に濃縮した。得られたオイルを1.5N水酸化カリウム水溶液16mLに溶解して50℃で３時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物を水50mLで希釈し、pHがおよそ３から４となるまで10％塩酸を加えた。得られた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し減圧下に乾燥し97Cを白色固体として得た(1.47g、収率99%)。分析用の97Cは10%含水アセトニトリルより再結晶した
¹Ｈ-ＮＭＲ(CD₃0D):δ 8.21(br s,1H), 8.11(br s,1H), 7.89-7.91(m,2H), 7.67(br s,1H), 7.44(d,1H), 3.40(q,2H), 2.86(s,3H), 2.36(s,3H), 1.25(s,3H).
ＨＰＬＣ:2.24min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=354.2.

工程Ｄ：題記化合物
97C(40 mg、0.11mmol)、ＨＡＴＵ(65 mg、0.17 mmol)、ジイソプロピルアミン(20 RL、0.11 mmol)、97B (39 mg、0.22 mmol)およびN-メチルピロリジノン0.3mLの混合物を80℃で16時間加熱し、反応混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製して題記化合物を淡褐色固体として得た(41mg、収率74%)。
¹Ｈ-ＮＭＲ(CD₃0D w/TFA):δ 8.28(s,1H), 8.19(s,1H), 8.16(d,1H), 8.11(d,1H), 7.84(s,1H), 7.71(d,1H), 7.58(t,2H), 7.47(d,1H), 3.44(q,2H), 2.94(s,3H), 2.47(s,3H), 1.26(t,3H).
ＨＰＬＣ ret.t.:3.30min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=497.5.

実施例９８

題記化合物を実施例９７の調製の記述に従って調製した。ここでは、工程Ｃの97Cを実施例化合物70（ＷＯ02/40486）で置き換えた。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.26min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=590.2.

実施例９９

題記化合物を実施例９７の調製の記述に従って調製した。ここでは、工程Ｃの97Cを実施例化合物70（ＷＯ02/40486）で、工程Ｄの97Bを4-アミノピリジンでそれぞれ置き換えた。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.95min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=506.4.

実施例１００

題記化合物を実施例９７の調製の記述に従って調製した。ここでは、工程Ｃの97Cを実施例化合物70（ＷＯ02/40486）で、工程Ｄの97Bを4-アミノピリジンでそれぞれ置き換えた。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.01min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=590.2.

実施例１０１−１０４
以下の化合物を実施例１００の記載と同様の方法で調製した。

実施例１０５

工程Ａ：

塩化3-ニトロ-4-メチルベンゾイル(215mg、1.08mmol)およびN-トリル-3-tert-ブチル-5-アミノピラゾール・塩酸塩(287mg、1.08mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(0.38mL、2.2mmol)を加えて、反応混合物を２時間撹拌した。反応液を濃縮してオイルとし、これをＥｔＯＡｃ(50 mL)に溶解してＮａＨＣ０₃水溶液、水、食塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し濾過し、濃縮して得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(10%その後30%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、当該ニトロアミドを得た(420mg、収率99%)。

上記固体をＥｔＯＨ(156mL)に溶解し、5%Ｐｄ／Ｃ(湿った状態、10035mg)を加えて、一度脱気した後水素風船で水素を満たした。反応液を撹拌し、濾過し濃縮して白色固体を得た(403mg、収率99%)。これは更なる精製を行うことなく次の反応に供した。
ＬＲＭＳ 363.6 (M+H).
工程Ｂ：題記化合物
実施例１及び２に記載の方法に従って、工程Ａで得られた中間体から題記化合物を調製した。

実施例１０６

工程Ａ：

3,5-ジフルオロニトロベンゼン(4.1g、26mmol)およびモルホリン(11mL)の混合物を100℃で16時間加熱した後終夜で室温にまで戻した。生成した固体を吸引濾過して塩化メチレン(250mL)に溶解し、該溶液を1NＨＣｌ(2x100mL)、食塩水(100mL)で続いて洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、106Aを黄色固体として得た(4.0g、収率69%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.85min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=227.2.

工程Ｂ：

106A (4.0 g、18 mmol)、10%パラジウム炭素(0.4 g)およびエタノール(150mL)の混合物を水素ガス中室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して106Bを灰白色固体として得た(3.4g、収率96%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.92min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=197.1.
工程Ｃ：題記化合物
工程Ｄにおける97bを106Bで置き換え、実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.04 min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=532.0.

実施例１０７

工程Ｃの97Cを実施例化合物70（ＷＯ02/40486）で、更に工程Ｄの97Bを106Bでそれぞれ置き換えて、実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.52min
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=608.5.

実施例１０８

工程Ａ：

3-フルオロニトロベンゼン(1.0g、7.1mmol)および1-メチルピペリジン(5mL)の混合物を３日間130℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水(100mL)で希釈し酢酸エチルで抽出した(4x40mL)。抽出液を集めて濃縮し得られた暗赤色オイルをジクロロメタン(75 mL)に溶解し1N塩酸で洗浄した(3x25mL)。酸性の洗浄液を集めて3N水酸化カリウム水溶液でpH７に中和しジクロロメタンで抽出した(3x40mL)。抽出液を集めて食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し108Aを暗褐色オイルとして得た(0.92g、59%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.97min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=222.1.

工程Ｂ：

106Bの調製と同様にして、108Bを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.17min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=192.3.

工程Ｃ：題記化合物
工程Ｄの97Bを108Bで置き換え、実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.14min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=527.3.

実施例１０９

実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.22min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=571.4.

実施例１１０

工程Ａ：

3-フルオロニトロベンゼン(1.0g、7.1mmol)、ピラゾール(0.58g、8.5mmol)、炭酸セシウム(2.8g、8.5mmol)およびN-メチルピロリジノン(4mL)の混合物を17時間100℃に加熱した。室温にまで冷却してから、該混合物に水(75mL)を加えて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を集めて、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し110Aを暗褐色オイルとして得た(1.7g、収率71%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.42min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=190.1.

工程Ｂ：

110A (0.95 g、5.0 mmol)、10%パラジウム炭素(0.27 g)および酢酸エチル(10mL)の混合物を水素ガス中室温で17時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して110Bを黄白色オイルとして得た(0.73g、91%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.74min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=160.1.
工程Ｃ：題記化合物
工程Ｄにおいて97BをＨＯＢに置き換え、実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.91min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=495.3.

実施例１１１

実施例９７の方法と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.97min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=539.3.

実施例１１２

工程Ａ：

3-ブロモニトロベンゼン(1.0g、5.0mmol)、イミダゾール(0.51g、7.5mmol)、1,10-フェナンスロリン(0.89g、5.0mmol)、ジベンジリデンアセトン(0.06g、0.25mmol)、炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)、銅トリフレートベンゼン付加物(0.12g、0.25mmol)およびキシレン(1mL)の混合物を120℃で36時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2 x 50 mL)次いで1N塩酸(2 x 75 mL)で洗浄した。酸性の洗浄液を3NＫＯＨ水溶液でpH７に中和しジクロロメタン(3 x 40 mL)で抽出した。有機抽出層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して、減圧濃縮し112Aを暗赤色半固体として得た(0.55g、収率58%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.44min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=190.1.

工程Ｂ：

112A(0.55g、2.9mmol)、10%パラジウム炭素(0.15g)およびメタノール(15mL)の混合物を水素ガス中室温で17時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して112Bを黄白色固体として得た (0.36g、77%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.19 min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=160.1.
工程Ｃ：題記化合物
工程Ｄにおいて97Bを112Bで置き換え、実施例９７の調製と同様にして題記化合物を調製した。

実施例１１３

実施例９７と同様にして題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.32 min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=539.3.

実施例１１４

工程Ａ：

3-ブロモニトロベンゼン(1.0g、5.0mmol)、2-ピロリジノン(0.50g、5.9mmol)、炭酸カリウム(1.37g、9.9mmol)、trans-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.06mL、0.50mmol)の混合物に対して無水1,4-ジオキサンおよびヨウ化銅(I)を続いて加え、110℃で24時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物を水(50 mL)および酢酸エチル(75 mL)に分配した。水層を更に酢酸エチルで抽出し(2 x 50mL)、抽出液を集めて食塩水(30 ml)で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し暗褐色固体の粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（70%−100%酢酸エチル／n-ヘキサン）で精製し減圧濃縮して114Aを黄白色固体として得た(0.68g、収率68%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.11min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=208.1.

工程Ｂ：

114A (0.68g、3.3mmol)、10%パラジウム炭素(0.35g)およびメタノール(10mL)の混合物を水素ガス中室温で17時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して114Bを灰白色固体として得た(0.55g、収率95%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:0.34 min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=177.1.
工程Ｃ：工程Ｄにおいて97Bを114Bで置き換え、実施例９７の調製と同様にして題記化合物を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.68 min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=512.2.

実施例１１５

実施例９７の調製と同様にして、題記化合物を調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.77 min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=556.3.

実施例１１６

工程Ａ：

4-メチル-3-ニトロアニリン(3.93g、25.8mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、室温でアルゴン下2-クロロピリジン-4-カルボニルクロリド(5.00g、28.4mmol)、続いてトリエチルアミン(8.0mL、56.7mmol)をシリンジで加えて得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し残渣をジクロロメタン(20mL)中で粉砕し固体を濾取して116Aを黄色固体として得た(7.50g、収率99.6%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.13min.
(M+H)⁺(m/z) 292.3.

工程Ｂ：

116A (7.50g)にモルホリン(50ml)を加え、混合物をアルゴン下で20時間100℃に加熱した。その後室温にまで冷却し氷水(600mL)を撹拌しながらこれに混合物をゆっくりと注いだ。この混合物を室温で15分間撹拌し生じた沈殿を濾過して集め減圧乾燥して116Bを黄白色固体として得た(5.50g、収率62.5%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.39min.
(M+H)⁺(m/z) 343.4.

工程Ｃ：

無水エタノール(100mL)中の化合物116B (1.50g)に対して、10%パラジウム炭素を加え混合物を水素下(30psi)で６時間振盪した。溶液をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去して116Cを黄白色固体として得た(1.33g)。
(M+H)⁺(m/z) 313.3.

工程Ｄ：

化合物116C(0.20g、58mmol)、4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレート(0.14g、0.58mmol)および無水ＤＭＦを室温で20時間撹拌した。反応液を氷冷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し得られた沈殿を集めて水洗し116Dを淡黄色固体として得た(0.30g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.96min.
(M+H)⁺(m/z) 516.2.

工程Ｅ：

116D(0.30g、0.58mmol)、1N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)およびメタノール(2mL)の混合物を60℃で４時間加熱した。メタノールを減圧除去し水溶液を1N塩酸でpH２に酸性化した。得られた固体を集めて水洗し116Eを黄白色固体として得た(0.24g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.26min.
(M+H)⁺(m/z)488.2.

工程Ｆ：

題記化合物
116E(40mg、0.082mmol)、ＥＤＡＣ(19mg、0.098mmol)、ＨＯＢｔ(13mg、0.098mmol)、Hunig塩基(43μL、0.25mmol)を室温で0.5時間撹拌し、エチルアミン塩酸塩(13mg、0.16mmol)を加えて終夜撹拌した。粗反応混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し題記化合物を白色固体として得た(28mg)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.12min.
(M+H)⁺(m/z) 515.1.

実施例１１７

実施例１１６の調製の工程Ｆと同様にして題記化合物を116Eより調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.82 min.
(M+H)⁺(m/z) 591.2.

実施例１１８

実施例１１６の調製の工程Ｆと同様にして題記化合物を116Eより調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.82 min.
(M+H)⁺(m/z) 592.2.

実施例１１９

工程Ａ：

3-フルオロベンゾニトリル(10.0g、82.6mmol)、モルホリン(40mL、0.45mol)およびＤＭＳＯ(70mL)を100℃で３日間加熱した。混合物を室温にまで冷却し冷水(500mL)中へ注いだ。生成した固体を濾過して集め119Aを桃色の固体として得た(9.52g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.30 min.
(M+H)⁺(m/z) 189.2.

工程Ｂ：

119A(9.50g)と6N硫酸水溶液(80mL)との混合物を20時間環流した。０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(50%w/w)をゆっくり加えてpH２に調節した。15分間撹拌後生じた固体を濾過して集め水洗し、その後酢酸エチル(600ml)中で粉砕した。濾過した水溶液は更に酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し119Bを紅梅色の固体として得た(9.50g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:1.94min.
(M+H)⁺(m/z) 208.1.

工程Ｃ：

無水ジクロロメタン中の119B (10.3g、50.0mmol)に対して、室温で塩化オキザリルをゆっくりと加え続いて無水ＤＭＦ１滴を落とした。反応液を室温で３時間撹拌し溶媒を減圧下に除去して得られたオイルを無水ジクロロメタンに溶解した。4-メチル-3-ニトロアニリン(50mmol)、続いてトリエチルアミン(20mL、140mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン(400mL)を加えて反応液を希釈し、水(150mLx2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mLx2)で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過して減圧濃縮し得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶し119Cを黄色固体として得た(9.57g、収率56%)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.07min.
(M+H)⁺(m/z) 342.1.

工程Ｄ：

化合物116Cの記載と同様にして化合物119Dを調製した。

工程Ｅ：

化合物116Cを化合物119Dで置き換え、116Dの調製と同様にして4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレートから119Eを調製した。

工程Ｆ：

116Eの調製と同様にして、119Eより119Fを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.78min.
(M+H)⁺(m/z) 487.2.
工程Ｇ：題記化合物
実施例116の調製における工程Ｆと同様にして、題記化合物を119Fより調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.68min.
(M+H)⁺(m/z) 514.1.

実施例１２０−１２３
実施例１２０−１２３は実施例119の記載と同様にして調製した。

実施例１２４

工程Ａ：

2-クロロピリジン-4-カルボニルクロリドを塩化3,5-ジフルオロベンゾイルで置き換え、化合物114Aの調製と同じ方法を用い、化合物124を4-メチル-3-ニトロアニリンより調製した。

工程Ｂ：

化合物124A(12.2g)とモルホリン(80mL)をアルゴン下で３日間環流した。得られた混合物を室温にまで冷却し、撹拌しつつ氷水(1000mL)中に注いだ。混合物を室温で15分間撹拌し生じた固体を濾過して集め減圧下で乾燥して124Bを淡黄色固体として得た(14.6g)。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.35min.
(M+H)⁺(m/z) 360.1.

工程Ｃ：

化合物124Cを、Ｐｄ／Ｃ触媒と水素を用いて水素化することにより調製した。

工程Ｄ：

化合物119Dを化合物124Cで置き換え、116Dの記載と同様にして、4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレートより124Dを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.59min.
(M+H)⁺(m/z) 533.3.

工程Ｅ：

116Eの記載と同様にして124Dから124Eを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.06min.
(M+H)⁺(m/z) 505.0.
工程Ｆ：題記化合物
実施例116の調製の工程Ｆの記載と同様にして124Eより題記化合物を調製した。

実施例１２５−１４７
実施例１２４の記載と同様にして実施例１２５−１４７の化合物を調製した。

実施例１４８

工程Ａ：

化合物119Dを2-メチル-5-ニトロアニリンで置き換え、116Dの記載と同様にして4-クロロ-5-メチルピロロトリアジン-6-エチルカルボキシレートより148Aを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.55min.
(M+H)⁺(m/z) 356.3.

工程Ｂ：

116Eの記載と同様にして148Aより148Bを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.89min.
(M+H)⁺(m/z) 328.1.

工程Ｃ：

エチルアミン・塩酸塩をメチルベンジルアミンで置き換え、実施例116調製の工程Ｆの記載と同様にして148Bから化合物148Cを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.32min.
(M+H)⁺(m/z) 431.2.

工程Ｄ：

Ｐｄ/Ｃと水素を用いて水素化することにより化合物148Dを調製した。
ＨＰＬＣ ret.t.:2.37min.
(M+H)⁺(m/z) 401.3.

工程Ｅ：題記化合物
148D(30mg、0.075mmol)を無水ＤＭＦ(0.3mL)に溶解し、室温でトリエチルアミン(0.14mmol)、続いて塩化2-メチルベンゾイル(0.11mmol)を加えて得られた混合物を終夜撹拌した。粗反応混合物を逆層の調製用ＨＰＬＣで精製し、題記化合物を得た。
ＨＰＬＣ ret.t.:3.37min.
(M+H)⁺(m/z) 519.2.

実施例１４９−２０６
工程Ｃにおいて(S)-(α)-(-)-メチルベンジルアミンを適切なアミンで、工程Ｅにおいて塩化2-メチルベンゾイルを適切な酸クロリドでそれぞれ置き換え、実施例148の調製の記載と同様にして以下の化合物を調製した。

実施例２０７

工程Ａ：

クロロピロロトリアジン(2.03g、8.47mmol)および3-ニトロ-5-メチルアニリン(1.41g、9.3mmol)をＤＭＦ(25mL)に懸濁し、室温で24時間撹拌した。30分間かけて水を加え溶液を１時間撹拌しその後ＮａＨＣ０₃水溶液を加えてpHを中性に調節した。固体を濾取し、水洗、乾燥して化合物Ａを淡黄褐色固体として得た(2.58g、収率85%)。

工程Ｂ：

化合物Ａ(825mg、2.32mmol)をＴＨＦ(2mL)およびＭｅＯＨ(1mL)に溶解し、1ＮＮａＯＨ(6mL)を加えて反応液を60℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、有機溶媒を除いて濃縮し、1NＨＣｌを加えてpHを中性に調節した。固体を濾取し水洗、乾燥して化合物Bを得た。
ＨＰＬＣ (条件 A):3.40min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=328.1.

工程Ｃ：

化合物Ｂ(2.32mmol)、ＥＤＣＩ(489mg、2.55mmol)およびＨＯＢｔ(345mg、2.55mmol)をＤＭＦ(6mL)に溶解し、室温で１時間撹拌してn-プロピルアミン(0.38mL、6.4mmol)を加えた。反応液を４時間撹拌して水を加え生成物を沈殿させた。固体を濾取してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル／ヘキサン)で精製して化合物Cを白色固体として得た(0.79g、収率93%)。
¹Ｈ−ＮＭＲ(CDC1₃) :δ 9.11(s,1H), 7.92(m,2H), 7.71(s,1H), 7.36(d,J=8.4Hz,1H), 5.82(br m,1H), 3.34(q,J=6.7Hz,2H), 2.86(s,3H), 2.41(s,3H), 1.58(m,2H), 1.16(t,J=7.5Hz,3H).
ＨＰＬＣ (条件 A): 3.42min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=369.3.

工程Ｄ：

化合物Ｃ(794mg、2.16mmol)、10%Ｐｄ/Ｃ(250mg、wet)およびＭｅＯＨ(20mL)の混合物を脱気し、水素ガスを充填する操作を３回行い２時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して化合物Ｄを得た(691mg、収率95%)。
¹Ｈ-ＮＭＲ(CDC1₃):δ 7.94(s,1H), 7.73(s,1H), 7.53(s,1H), 7.23(m,1H), 7.06(d,J=8.1Hz,1H), 6.53(dd,J=8.1,2.2Hz,1H), 5.86(br m,1H), 3.43(q,J=6.6Hz,2H), 2.91(s,3H), 2.27(s,3H), 1.68(m,2H), 1.02(t,J=7.3Hz,3H).
ＨＰＬＣ (条件 A):2.39min.
ＬＣＭＳ (M+H)⁺=339.2.
工程Ｅ；題記化合物
化合物Ｄ(2.5g、7.4mmol)をＣＨ₂Ｃｌ₂(50mL)に懸濁し、ＤＩＰＥＡ(1.42μL)を室温で加えた。反応混合物を0℃に冷却し、クロロ蟻酸エチル(0.77mL)を加えた。反応液を室温で２時間撹拌しその後ＭｅＯＨで反応を停止した。溶媒を除去し水(40mL)を加えて生成物を沈殿させた。生成物を吸引濾過して水洗し、熱ＭｅＯＨに溶解して活性炭で脱色しＥｔＯＨから再結晶して題記化合物を純粋な生成物として得た(2.10g、収率70%)。

実施例２０８−２３３
適切な酸クロリド、クロロ蟻酸エステルおよびイソシアネートを用い実施例１の記載と同じ方法で下式の化合物を調製した。式中、ＷおよびＢ^aは表中に掲げた。

実施例２３４

工程Ａ：

Ｈ₂ＳＯ₄(5.5mL)を氷冷し、p-トリル酢酸(0.6g、4.1mmol)を加えた。ＮａＮ０₃(0.35g、4.1mmol)をゆっくりと加え、混合物を０−５℃で８時間撹拌した。溶液を注意深く氷上に注ぎ固体を濾取して水洗し3-ニトロ-p-トリル酢酸を得た(0.59g、収率74%)。
未精製の固体(160mg)をＭｅＯＨ(15mL)に溶解し、10%Ｐｄ/Ｃの存在下水素風船で室温で２時間水素化を行った。濾過して、3-アミノ-p-トリル酢酸を黄色固体として得た(131mg、収率97%)。

工程Ｂ：

3-アミノ-p-トリル酢酸(131mg、0.8mmol)および1B(220mg、0.92mmol)をＤＭＦ(2mL)中で18時間撹拌した。水を加えて生成物を沈殿させＮａＨＣＯ₃水溶液を加えてpHを６に調節した。固体を濾取し水洗、乾燥して上記エステルを得た(62%)。
工程Ｃ：題記化合物
ＤＭＦ(2mL)中の上記カルボン酸(86mg、0.23mmol)に対し、ＥＤＣ(49mg、0.26mmol)およびＨＯＢｔ(35mg、0.26mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌した後メチルアミン(0.25ml、2MＴＨＦ溶液)を加えた。反応液を18時間撹拌してから水(12mL)を加えた。固体を濾取して題記化合物を得た(75mg、収率84%)。
ＨＰＬＣ ret.t.: 2.85 min.
(M+H)⁺:395.2,

実施例２３５と２３６

実施例2および3の方法に従い、実施例234から実施例２３５および２３６を調製した。

実施例２３７

工程Ａ：

化合物1Bを標準的な懸化方法で加水分解し、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ法によりn-プロピルアミンと縮合させてC-6 n-プロピルアミドオキソピロロトリアジンを得た。この化合物(1.65g、7mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、ＰＯＣｌ₃(0.8mL、8.45mmol)とＤＩＰＥＡ(1L、5.6mol)を加え、溶液を10時間還流した。反応液を冷却後、氷水のＮａＣＯ₃溶液に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出しＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して濃縮し塩化物を黄色の固体として得た(1.65g、収率93%)。これは更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。

工程Ｂ：

3-ニトロ-4-メチルベンズアミド(402mg、2.2mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、プロピオン酸無水物(2.45mmol)およびＤＭＡＰ(381mg、3.1mmol)を加えて反応混合物を55℃で加熱した。プロピオン酸無水物(2.45mmol)およびＤＭＡＰ(1.4 eq)を追加し反応温度を85℃に上げて２時間加熱した。反応容器を冷却しＣＨ₂Ｃ１₂(50mL)および水(25mL)の混合物中に注いだ。有機層を1NＨＣｌおよび食塩水で洗浄しＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して減圧濃縮し得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(15%次いで30%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製してニトロイミド体を得た(333mg、収率63%)。
上記化合物(152mg、0.6mmol)をＥｔＯＨ(6mL)中に溶解し、5%Ｐｄ／Ｃ(湿状態、35mg)を加えて容器を脱気し水素風船下で水素を満たした。反応液を2時間撹拌し、濾過して濃縮し白色固体を得た。これは更なる精製を行うことなく次の反応に用いた(132mg、収率99%)。
上記アニリン(20mg)および塩化物(20mg)をＤＭＦ(0.25mL)中で混合し18時間撹拌した。該溶液に水(1mL)を滴下しＮａＨＣ０₃水溶液で希釈した。固体を２時間強く撹拌し濾過して水洗し33.6mgを得た(収率98%)。

実施例２３８

工程Ａ：

3-ニトロ-4-メチルベンズアミド(0.2g、1.1mmol)をジクロロメタン(6mL)に懸濁し、塩化オキサリル(0.12mL、1.3mmol)を０℃で加えた。溶液を室温にまで加温し１時間撹拌した後18時間加熱環流した。溶液を冷却し、揮発成分を除去して濃縮し減圧下に乾燥して目的物を得た。これは更に精製を行うことなく次の反応に供した。

工程Ｂ：

当該アシルイソシアネートに対して、ＣＨ₂Ｃｌ₂(5mL)およびＥｔＯＨ(1mL)を加えて１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去しＥｔＯＡｃを加えて固体を濾取しエーテルで洗浄して白色固体を得た(203mg、収率73%)。粗生成物の固体をＭｅＯＨ(25mL)に溶解し5%Ｐｄ／Ｃの存在下で水素風船を用いて水素化を行い、濾過して白色固体を得た(174mg、収率97%)。
工程Ｃ：題記化合物
前工程の固体を標準的な条件で上記のピロロトリアジンクロリドと縮合させ題記の化合物を収率５５％で得た。

実施例２３９−２６７
アシルイソシアネートと適切なアミンとを反応させ実施例２３８の記載と同様にして実施例239-267を調製した。

実施例２６８−２８４
工程Ａ：

塩化4-メチル-3-ニトロベンゾイル(1.09g、5.87mmol)をＤＭＦ(10mL)に溶解し、フタルイミド(0.86g、5.87mmol)、Ｂｕ₄ＮＩ(50mg)、およびＫ₂ＣＯ₃(0.97g)を加えて反応混合物を４時間高速で撹拌した。水を滴下してスラリーを15分間撹拌した。固体を濾取し水洗して保護アミンを得た(1.68g、収率97%)。
上記の固体(0.75g)をＥｔＯＨ(25mL)中に懸濁しヒドラジン(0.39mL)を加えた。反応混合物を８時間60℃に加熱してから冷却した。ＭｅＯＨ(25mL)を加えて懸濁液を強く撹拌し固体を粉砕した。生成物を濾取してＭｅＯＨ(2x)で洗浄し生成物を得た(0.38g、収率90%)。

工程Ｂ：

アミン(0.38g、2.3mmol)をＣＨ₂Ｃｌ₂(10mL)に溶解し０℃に冷却してＤＩＰＥＡ(0.44mL、2.5mmol)を加えた。クロロ蟻酸エチル(0.22mL、2.3mmol)を加えて反応液を５分間撹拌し、続いてＭｅＯＨ(0.1mL)を加えた。混合物を濃縮して得られたオイルをＥｔＯＡｃ(30mL)に溶解し、水、希釈したＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾過し濃縮してオイルを得た。カラムクロマトグラフィー(25%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製してニトロ体を得た(500mg、収率92%)。
上記生成物をＥｔＯＨ(5mL)およびＥｔＯＡｃ(5mL)中に溶解し、5%Ｐｄ／Ｃを加えて容器を脱気し水素ガスで満たした(3x)。混合物を１時間撹拌し濾過して生成物を得た(177mg、収率99%)。
このアミンを縮合させ、実施例１と同様に処理して以下の表に記載の実施例化合物を得た。

実施例２８５−２９０
実施例３１と同様にして以下の化合物を調製した。

実施例２９１−２９３
工程Ａ：

3-ニトロ-4-メチルアセトフェノン(0.4g、2.23mmol)をＥｔＯＨ(12mL)中に溶解し、5%Ｐｄ／Ｃ(湿状態、100mg)を加えた。フラスコを脱気し水素風船下で水素ガスを満たした(3x)。反応液を３時間撹拌し、濾過し、濃縮して3-アミノ-4-メチルアセトフェノンを得た(330mg、収率99%)。
工程Ｂ：実施例１と同様にして3-アミノ-4-メチルアセトフェノンを1Bと縮合させてC-6アミドとし、実施例２および３と同様の手法で下記の表の化合物を調製した。

実施例２９４

工程Ａ：

3-ニトロ-4-メチルアセトフェノン(0.lg、0.53mmol)をＭｅＯＨ(5mL)中に溶解し、アクフロオール(Accufluor)を加えて溶液を18時間加熱環流した。反応液を冷却し、濃縮して残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁した。溶液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し濾過し濃縮して得られたオイルをカラムクロマトグラフィー(10%次いで25%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し上記生成物を得た(70mg、収率54%)。

工程Ｂ：題記化合物
上記実施例と同様の手法でこの生成物をアミンに還元し、実施例237の調製の工程Ａで得られた中間体と直接縮合させ、ケタールを粗生成物として得た。これをアセトン(3mL)中3NＨＣｌ(0.1mL)で２日間処理し、その後飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和し水(3mL)で希釈した。固体を濾取して題記の化合物55.3mgを得た。

実施例２９５

工程Ａ：

塩化3-ニトロ-4-メチルベンゾイル(1.6g)をＴＨＦ(50mL)およびＭｅＣＮ(50 mL)中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(5mL、2M ヘキサン溶液)とＴＥＡ(1.4mL)を０℃で加えた。反応混合物を０℃で24時間撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、黄色固体を粗生成物として得た(3.3g)。その一部をカラムクロマトグラフィー(25%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。
上記のジアゾケトンをＣＨ₂Ｃｌ₂(1mL)およびＥｔＯＨ(0.09mL)に溶解し、ＢＦ₃ＯＥｔ₂(0.006mL)を加えた。混合物を90分間撹拌しＢＦ₃ＯＥｔ₂(0.005mL)を追加した。反応混合物を16時間撹拌しシリカゲルプラグに直接通して精製し、ケトン体を得た(42.1mg、収率88%)。

工程Ｂ：

上記実施例と同様の手法で該ケトン体をアミノアルコールに還元し実施例１のようにクロロピロロトリアジンと縮合してアルコールを得た(58mg)。
工程Ｃ：題記化合物
アルコールをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解しＰＣＣ(36.3mg、0.17mmol)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌しセライトで濾過しカラムクロマトグラフィー(25%ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ケトン体を得た(44mg、収率79%)。

実施例２９６−３０５
実施例３１の方法に従い、実施例２９６−３０５を調製した。

実施例３０６−３０７
実施例３の記載と同じ方法により実施例３０６−３０７を調製した。

実施例３０８−３１１
実施例４８の記載と同様の方法により実施例３０８−３１１を調製した。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物、
   

   

   〔式中、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−ＮＲ_８−，−ＮＲ_８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９−、−ＮＲ_８ＣＯ_２−、−ＮＲ_８ＳＯ_２−、−ＮＲ_８ＳＯ_２ＮＲ_９−、−ＳＯ_２ＮＲ_８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_８−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノより選択され、またはＸは存在せず；
   Ｚは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０−Ｂ^ｃ、−ＮＲ_１０ａＣ（＝Ｏ）−Ｂ^ａ、−（ＣＨ_２）−Ｎ_１０ａＣ＝（Ｏ）−Ｂ^ｃ、−ＮＲ_１０ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１０−Ｂ、−ＮＲ_１０ＳＯ_２−Ｂ、−Ｓ０_２ＮＲ_１０−Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ^ａ、−ＣＯ_２−Ｂ^ｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｂ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０−ＮＲ_１０ａ−Ｂ^ｄ、−ＮＲ_１０ＣＯ_２−Ｂ^ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０−（ＣＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）Ｂ^ａ；
   Ｂは
   （ａ）任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ若しくは任意で置換されたヘテロアリール、または
   （ｂ）１個のＲ_１１および０個から２個のＲ_１２で置換されたアリールであり；
   Ｂ^ａは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール、若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
   Ｂ^ｂは
   （ａ）任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ若しくは任意で置換されたヘテロアリール、
   （ｂ）１個のＲ_１１および０個から２個のＲ_１２で置換されたアリール、または
   （ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１３ａであり；
   Ｂ^ｃは任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
   Ｂ^ｄは水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３または−ＣＯ_２Ｒ_１３であり；
   Ｂ^ｅは水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロ、任意で置換されたアリール若しくは任意で置換されたヘテロアリールであり；
   Ｒ_ｌとＲ_５はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ_１４、−ＳＲ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＣＯ_２Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＳＯ_２Ｒ_１４、−ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、−ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４ＣＯ_２Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択され；
   Ｒ_２は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
   Ｒ_３は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ_２またはＮＨ（ＣＨ_３）；
   Ｒ_４は以下より選択され
   ａ）水素原子、但し、もしもＸが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ_８ＣＯ_２−または−ＮＲ_８ＳＯ_２−の場合、Ｒ_４は水素でなく、
   ｂ）それぞれ独立してケトおよび／または１個から４個のＲ_１７で任意に置換されてもよいアルキル、アルケニル、およびアルキニル、
   ｃ）いずれも任意で独立して１個から３個のＲ_１６で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリール、
   ｄ）いずれも任意で独立してケトおよび／または１個から４個のＲ_１６で置換されてもよいヘテロシクロおよびシクロアルキル、
   ｅ）Ｘがハロゲン、ニトロまたはシアノの場合、Ｒ_４は存在せず；
   Ｒ_６はフェニル環Ａの置換可能な任意の炭素原子に結合して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ_６も１個から２個のＲ_１８で更に置換されていてもよく；
   Ｒ_８およびＲ_９は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから選択され；
   Ｒ_１０およびＲ_１０ａは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
   Ｒ_１１は
   （ａ）いずれも任意で置換されてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＯ_２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリール、または
   （ｂ）ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
   Ｒ_１２はアルキル、Ｒ_１７、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ_１７で置換された）Ｃ_１−４アルキルから選択され；
   Ｒ_１３およびＲ_１３ａは水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたアリールから独立して選択され；
   Ｒ_１４、Ｒ_１４ａおよびＲ_１４ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ_１４が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＳＯ_２Ｒ_ｌ４および−ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４としてスルホニル基に組み込まれた場合、Ｒ_１４は水素でなく；
   Ｒ_１６はアルキル、Ｒ_１７、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ_１７で置換された）Ｃ_１−４アルキルから選択され；
   Ｒ_１７は
   （ａ）ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ_２３、−ＯＲ_２３、−ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＮＲ_２３ＳＯ_２Ｒ_２５、−ＳＯ_２Ｒ_２５、−ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＣＯ_２Ｒ_２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＮＲ_２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２４、−ＮＲ_２３ＣＯ_２Ｒ_２４；
   （ｂ）１個から３個のＲ_２６で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール、
   （ｃ）ケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ_２６で任意に置換されてもよいシクロアルキル若しくはヘテロシクロから選択され；
   Ｒ_１８とＲ_２６は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アリール、ヘテロシクロ、（アリール）アルキル、アリールオキシ、（アリール）アルコキシから独立して選択され、
   Ｒ_２３とＲ_２４は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから独立して選択され、
   Ｒ_２５はアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロから選択され；
   ｍは０、１、２または３である。〕
   そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物。
2. 式（Ｉ^＊）で表される請求項１の化合物、
   

   

   〔式中、Ｘは−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−ＮＲ_８−，−ＮＲ_８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_９−、−ＮＲ_８ＣＯ_２−、−ＮＲ_８ＳＯ_２−、−ＮＲ_８ＳＯ_２ＮＲ_９−、−ＳＯ_２ＮＲ_８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_８−、ハロゲン、ニトロ、およびシアノより選択され、またはＸは存在せず；
   Ｙは−ＮＲ_１０ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１０−、−ＮＲ_１０ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ_１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ_２−または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
   Ｂは任意で置換されてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリール、または１個のＲ_１１と０個から２個のＲ_１２で置換されたアリールであり；
   Ｒ_ｌとＲ_５はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ_１４、−ＳＲ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＣＯ_２Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＳＯ_２Ｒ_１４、−ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、−ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４ＣＯ_２Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ハロゲン、ニトロおよびシアノから選択され；
   Ｒ_２は、水素またはＣ_１−４アルキル；
   Ｒ_３は水素、メチル、パーフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ_２またはＮＨ（ＣＨ_３）；
   Ｒ_４は以下より選択され
   ａ）水素、但し、もしもＸが−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ_８ＣＯ_２−または−ＮＲ_８ＳＯ_２−の場合、Ｒ_４は水素でなく、
   ｂ）ケトおよび／または１個から４個のＲ_１７で任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル；
   ｃ）１個から３個のＲ_１６で任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール；
   ｄ）ケトおよび／または１個から４個のＲ_１６で任意に置換されたヘテロシクロおよびシクロアルキル；
   ｅ）もしもＸがハロゲン、ニトロ又はシアノの場合は、Ｒ_４は存在せず；
   Ｒ_６はフェニル環Ａの置換可能な任意の位置に結合して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシおよびベンジルオキシから独立して選択され、いずれのＲ_６も１個または２個のＲ_１８で更に置換されていてもよく；
   Ｒ_８およびＲ_９は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから選択され；
   Ｒ_１０およびＲ_１０ａは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびアリールから選択され；
   Ｒ_１１は任意で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、
   Ｒ_１２はアルキル、Ｒ_１７、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ_１７で置換された）Ｃ_１−４アルキルから選択され；
   Ｒ_１３およびＲ_１３ａは水素、アルキル、および置換アルキルから選択され；
   Ｒ_１４、Ｒ_１４ａおよびＲ_１４ｂは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ_１４が−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＳＯ_２Ｒ_ｌ４および−ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４としてスルホニル基に組み込まれた場合、Ｒ_１４は水素でなく；
   Ｒ_１６はアルキル、Ｒ_１７、および（ケトおよび／または１個から３個のＲ_１７で置換された）Ｃ_１−４アルキルから選択され；
   Ｒ_１７はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ_２３、−ＯＲ_２３、−ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＮＲ_２３ＳＯ_２Ｒ_２５、−ＳＯ_２Ｒ_２５、−ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＣＯ_２Ｒ_２３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＮＲ_２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２４、−ＮＲ_２３ＣＯ_２Ｒ_２４；１個から３個のＲ_２６で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール；ケト（＝Ｏ）および／または１個から３個のＲ_２６で任意に置換されてもよいシクロアルキル若しくはヘテロシクロから選択され；
   Ｒ_１８とＲ_２６は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシから独立して選択され、
   Ｒ_２３とＲ_２４は水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロからそれぞれ独立して選択され；
   Ｒ_２５はアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選択され；
   ｍは０、１、２または３である。〕
   そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物。
3. 請求項２の化合物、
   〔式中、Ｂは１個から２個のＲ_７で任意に置換されたＣ_３−７シクロアルキル、１個から２個のＲ_７で任意に置換された５員環ヘテロアリール、１個若しくは２個のＲ_７で任意に置換された５員環若しくは６員環ヘテロシクロ、または１個のＲ_１１と０個から２個のＲ_１２で任意に置換されたアリールであって；
   Ｒ_７はＢ環上の置換可能な窒素原子または炭素原子に結合し、それぞれ独立してケト(=Ｏ)、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ウレイド、シアノ、−ＳＲ_２０、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２１、−ＮＲ_２０ＳＯ_２Ｒ_２１、−ＳＯ_２Ｒ_１９、−ＳＯ_２ＮＲ_２０Ｒ_２１、−ＣＯ_２Ｒ_２０、−Ｃ(=Ｏ)Ｒ_２０、−Ｃ(=Ｏ)ＮＲ_２０Ｒ_２１、−ＯＣ(=Ｏ)Ｒ_２０、−ＯＣ(=Ｏ)ＮＲ_２０Ｒ_２１、−ＮＲ_２０Ｃ(=Ｏ)Ｒ_２１、−ＮＲ_２０ＣＯ_２Ｒ_２１、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；および／またはＢがシクロアルキルの場合、２個のＲ_７が結合して任意に置換基を有する炭素数３若しくは４の炭素炭素架橋を形成してもよく、または２個のＲ_７は一緒に縮合炭素環、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成することもでき当該縮合環は１個から３個のＲ_２２で任意に置換されていてもよく；
   Ｒ_２０およびＲ_２１は水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、フェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および５から６員環ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され；
   Ｒ_１２およびＲ_２２は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。〕
   その薬学的に許容される塩、または水和物。
4. 式（Ｉａ）で示される請求項２の化合物
   

   

   〔式中、Ｒ_３はメチル、−ＣＦ_３、または−ＯＣＦ_３であり；
   Ｘは、−Ｃ(=Ｏ)−、−ＮＲ_８Ｃ(=Ｏ)−、または−Ｃ(=Ｏ)ＮＲ_８−であって、Ｒ_８は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
   Ｙは、−ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ_２−であり；
   Ｒ_４は、水素、Ｃ_２−６アルキル、１個から３個のＲ_１７で任意に置換されたＣ_１−４アルキル、ケト(=Ｏ)および／または１個から３個のＲ_１６で任意に置換されたシクロアルキル若しくはヘテロシクロ、または１個から３個のＲ_１６で任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；
   Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、置換Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＯＲ_２７、−Ｃ(=Ｏ)アルキル、−ＯＣ(=Ｏ)アルキル、−ＮＲ_２７Ｒ_２８、ＳＲ_２７、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_２７、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｓ(=Ｏ)アルキル、−Ｓ(=Ｏ)アリール、−ＮＨＳＯ_２−アリール−Ｒ_２７、−ＳＯ_２ＮＨＲ_２７、−ＣＯＮＨＲ_２７、および−ＮＨＣＯＮＨＲ_２７から選択され；
   Ｒ_１６はＣ_１−４アルキル、Ｒ_１７、および（ケト(=Ｏ)および／または１個から２個のＲ_１７で置換された）Ｃ_１−４アルキルから選択され；
   Ｒ_１７はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_３−７シクロアルキル、および５若しくは６員環ヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；
   Ｒ_２７およびＲ_２８は水素、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および５若しくは６員環ヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択される。〕
   その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
5. 請求項２に記載の以下の化合物、
   〔式中、Ｂ環がヘテロシクロおよび０個から２個のＲ_１２で置換されたフェニル、または下記から選択されるシクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロ環であり；
   

   

   ここで、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＫはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＣＨ_２から選択され、但し、ｑが０の場合はＪおよびＫはＯおよびＳより同時に選択されることはなく；ＭはＮまたはＣＨであり；Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの水素原子は任意でＲ_７により置換されてもよく
   Ｒ_７およびＲ_１２は独立してＣ_１−６アルキル、置換Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ(=Ｏ)アルキル、−ＯＣ(=Ｏ)アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、フェニル、ベンジル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および５若しくは６員環ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され；
   ｎは０、１または２であり
   ｐおよびｑは、０、１、２、３または４から選択され、但し、ｐおよびｑをあわせても４を超えることはない。〕
   その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
6. Ｒ_１およびＲ_５が独立して水素またはＣＨ_３である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
7. Ｒ_２が水素である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
8. Ｒ_３がメチル、−ＣＦ_３、または−ＯＣＦ_３である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
9. Ｘが−Ｃ(=Ｏ)−または−Ｃ(=Ｏ)ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
10. Ｘが−Ｃ(=Ｏ)−であり、Ｒ_４が１個から２個のＣ_１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジルフェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、および／または（１個から２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジルフェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および／またはＮ(Ｃ_１−４アルキル)_２で置換された）Ｃ_１−４アルキルで任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
11. Ｂが、１個から２個のＲ_７で任意に置換されたシクロプロピル若しくはシクロブチル、５若しくは６員環ヘテロシクロと０個から２個のＲ_１２で置換されたフェニル、またはＢが下記より選択されるものであり；
    

    

    Ｒ_７およびＲ_１２が独立して、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；ｎが０、１または２である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
12. 少なくとも一つの請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体若しくは希釈剤よりなる薬学的組成物。
13. 少なくとも一つの請求項９に記載の化合物、および薬学的に許容される担体若しくは希釈剤よりなる薬学的組成物。
14. 下式で表される化合物、
    

    

    〔式中、Ｒ_３はメチルまたはＣＦ_３であり；
    Ｘは−Ｃ(=Ｏ)−または−Ｃ(=Ｏ)ＮＨ−であり；
    Ｒ_４は直鎖若しくは分枝鎖のＣ_２−６アルキル、ケトおよび／または最大２個までのＲ_１６で任意に置換されたシクロアルキル；ケトおよび／または最大２個までのＲ_１６で任意に置換されたヘテロシクロ若しくはヘテロアリール；最大３個までの（ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシ）で置換されたＣ_１−４アルキル（当該フェニルは１個から２個のＲ_２６で任意に置換されてもよい）；または０個から２個のＲ_１６で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、およびシアノから選択され；
    Ｂは１個から２個のＲ_７で任意に置換されたＣ_３−７シクロアルキル、１個から２個のＲ_７で任意に置換された５員環ヘテロアリール、１個から２個のＲ_７で任意に置換された５員若しくは６員環ヘテロシクロ、またはＲ_１１および０個から２個の（Ｒ_１２、−Ｃ(=Ｏ)Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１３、および−Ｃ(=Ｏ)ＮＲ_１３Ｒ_１３ａ）で置換されたフェニルであり；
    Ｒ_７はＢ環上の置換可能な窒素原子または炭素原子に結合し、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキコキシ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ(=Ｏ)アルキル、−ＯＣ(=Ｏ)アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、フェニル、ベンジル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および５員若しくは６員環ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され、および／またはＢがシクロアルキルの場合、２個のＲ_７が結合して任意に置換基を有する炭素数３若しくは４の炭素炭素架橋を形成してもよく、または２個のＲ_７は一緒に縮合炭素環、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成することもでき当該縮合環は１個から３個のＲ_２２で任意に置換されていてもよく；
    Ｒ_１１は１個から２個のＲ_１５で任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールであり；
    Ｒ_１３およびＲ_１３ａは水素およびＣ_１−４アルキルから選択され；
    Ｒ_１２、Ｒ_１５およびＲ_１６は、それぞれ独立して水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；
    Ｒ_２０およびＲ_２１は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
    Ｒ_２２およびＲ_２６は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。〕
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物。
15. 請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物であって、式中、Ｂがヘテロシクロおよび１個から２個のＲ_１２で置換されたフェニル；１個から２個のＲ_７で任意に置換されたシクロブチル若しくはシクロプロピル；またはＢが下記から選択されたものであり；
    

    

    Ｒ_７が、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
    ｎが０、１または２である、化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
16. 下式で表される化合物、
    

    

    〔式中、Ｒ_３はメチルまたはＣＦ_３であり；
    Ｘは−Ｃ(=Ｏ)−または−Ｃ(=Ｏ)ＮＨ−であり；
    Ｒ_４は直鎖若しくは分枝鎖のＣ_２−６アルキル、ケトおよび／または最大２個までのＲ_１６で任意に置換されたシクロアルキル；ケトおよび／または最大２個までのＲ_１６で任意に置換されたヘテロシクロ若しくはヘテロアリール；最大３個までの（ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシ）で置換されたＣ_１−４アルキル（当該フェニルは１個から２個のＲ_２６で任意に置換されてもよい）；または０個から２個のＲ_１６で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、およびシアノから選択され；
    Ｂは１個から２個のＲ_７で任意に置換されたＣ_３−７シクロアルキル、１個から２個のＲ_７で任意に置換された５員環ヘテロアリール、１個から２個のＲ_７で任意に置換された５員若しくは６員環ヘテロシクロ、またはＲ_１１および０個から２個の（Ｒ_１２、−Ｃ(=Ｏ)Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１３、および−Ｃ(=Ｏ)ＮＲ_１３Ｒ_１３ａ）で置換されたフェニルであり；
    Ｒ_７はＢ環上の置換可能な窒素原子または炭素原子に結合し、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ハロアルキコキシ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ(=Ｏ)アルキル、−ＯＣ(=Ｏ)アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、フェニル、ベンジル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および５員若しくは６員環ヘテロシクロ若しくはヘテロアリールから選択され、および／またはＢがシクロアルキルの場合、２個のＲ_７が結合して任意に置換基を有する炭素数３若しくは４の炭素炭素架橋を形成してもよく、または２個のＲ_７は一緒に縮合炭素環、ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成することもでき当該縮合環は１個から３個のＲ_２２で任意に置換されていてもよく；
    Ｒ_１１は１個から２個のＲ_１５で任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、若しくはヘテロアリールであり；
    Ｒ_１３およびＲ_１３ａは水素およびＣ_１−４アルキルから選択され；
    Ｒ_１２、Ｒ_１５およびＲ_１６は、それぞれ独立して水素、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択され；
    Ｒ_２０およびＲ_２１は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
    Ｒ_２２およびＲ_２６は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、アミノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシから選択される。〕
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物。
17. 請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物であって、式中、Ｂがヘテロシクロおよび１個から２個のＲ_１２で置換されたフェニル；１個から２個のＲ_７で任意に置換されたシクロブチル若しくはシクロプロピル；またはＢが下記から選択されたものであり；
    

    

    Ｒ_７が、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；ｎが、０、１または２である化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。