KR20040102157A - 키나제 억제제로서 유용한 피롤로-트리아진 아닐린 화합물 - Google Patents

키나제 억제제로서 유용한 피롤로-트리아진 아닐린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키나제 억제제로서 유용한 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 (prodrug) 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 1>
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Z는 명세서에 기재한 바와 같다.

Description

키나제 억제제로서 유용한 피롤로-트리아진 아닐린 화합물 {Pyrrolo-Triazine Aniline Compounds Useful as Kinase Inhibitors}
IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-α를 비롯한 많은 시토킨은 염증 반응에 관여한다. IL-1 및 TNF-α 등의 시토킨의 과다생성은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선, 다발 경화증, 내독소 쇼크, 골다공증, 알츠하이머병 및 울혈 심부전증 등을 비롯한 폭넓게 다양한 질병과 관련이 있다 (문헌 [Henry et al.,Drugs Fut., 24: 1345-1354 (1999); Salituro et al.,Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999)] 참조). 인간 환자에 있어서, 예를 들어 TNF-α에 대한 단일클론 항체 (엔브렐 (Enbrel)) (문헌 [Rankin et al.,Br. J. Rheumatol., 34: 334-342 (1995)] 참조) 및 가용성 TNF-α 수용체-Fc 융합 단백질 (에타너셉트 (Etanercept)) (문헌 [Moreland et al.,Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)] 참조)과 같은 시토킨의 단백질 길항제가만성 염증 질병 치료에 효과적인 것으로 입증되었다.
TNF-α의 생합성은, 예를 들어 미토겐, 감염성 세균 또는 외상과 같은 외부 자극에 반응하여 많은 세포의 유형에서 나타난다. TNF-α 생성에 중요한 매개체는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제, 특히 p38 키나제이다. 이들 키나제는 각종 스트레스 자극, 예를 들어 전-염증 (proinflammatory) 시토킨, 내독소, 자외선광 및 삼투압 쇼크를 포함하나 이에 제한되지는 않는 자극에 반응하여 활성화된다. p38의 활성화에는 p38 동종효소의 특징적인 Thr-Gly-Tyr 모티프내의 트레오닌 및 티로신 상의 상류 MAP 키나제 키나제 (MKK3 및 MKK6)에 의한 이중 인산화가 요구된다.
p38의 4종의 이소형 (isoform), 즉 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ가 공지되어 있다. α 및 β 이소형은 염증 세포에서 발현되며 TNF-α 생성의 핵심적 매개체이다. 세포에서 p38α 및 β 효소가 억제되면 TNF-α 발현 수준이 감소된다. 또한, p38α 및 β 억제제를 염증 질병을 갖는 동물 모델에게 투여함으로써, 상기 억제제가 상기 질병 치료에 효과적인 것이 입증되었다. 따라서, p38 효소는 IL-1 및 TNF-α에 의해 매개된 염증 과정에 있어 중요한 역할을 한다. p38 키나제 및 시토킨, 예를 들어 IL-1 및 TNF-α을 억제하는 것으로 보고된 염증 질병 치료에 유용한 화합물은, 미국 특허 제6,277,989호 및 동 제6,130,235호 (시오스사 (Scios, Inc)); 미국 특허 제6,147,080호 및 동 제5,945,418호 (버텍스 파마슈티칼스사 (Vertex Pharmaceuticals Inc)); 미국 특허 제6,251,914호, 동 제5,977,103호 및 동 제5,658,903호 (스미스-클라인 비참사 (Smith-Kline Beecham Corp.)); 미국 특허 제5,932,576 및 동 제6,087,496호 (지. 디. 서를사 (G. D. Searle & Co.)); 국제 특허출원 공개 제00/56738호 및 동 제01/27089호 (아스트라 제네카사 (Astra Zeneca)); 국제 특허 출원 공개 제01/34605호 (존슨 앤 존슨사 (Johnson & Johnson)); 국제 특허 출원 공개 제00/12497호 (p38 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체); 국제 특허 출원 공개 제00/56738호 (상기 목적을 위한 피리딘 및 피리미딘 유도체); 국제 특허 출원 공개 제00/12497호 (p38 키나제 억제제간의 관계를 논의); 및 국제 특허 출원 공개 제00/12074호 (p38 억제제로서 유용한 피페라진 및 피페리딘 화합물)에 개시되어 있다.
본 발명은 키나제 억제제, 특히 키나제 p38α및 β억제제로서 유용한 특정 피롤로트리아진 화합물, 특히 피롤로트리아진 아닐린 화합물을 제공한다. 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 화합물은 본 출원인에게 양도된 2000년 5월 18일자 미국 특허 출원 제09/573,829호에 개시되어 있다. 상기 목적에 유용한 피롤로트리아진 화합물 및 p38 키나제 관련 질환의 치료 방법은, 본 출원인에게 양도되고 본원과 공통의 발명자를 가지며 2000년 11월 17일자 미국 가출원 제60/249,877호, 2001년 8월 7일자 미국 가출원 제60/310,561호의 이익을 청구하는 미국 특허 출원 제10/036,293호에 기재되어 있다. sPLA2-억제 활성을 갖는 것으로 보고된, 산성기로 치환된 피롤로트리아진 화합물은 국제 특허 출원 공개 제01/14378 A1호 (시오노기사 (Shionogi & Co., Ltd), 일본에서 2001년 3월 1일 공개됨)에 개시되어 있다. 본원에서 언급된 특허 출원, 특허 및 공개는 각각 본원에서 참고로서 인용된다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물에 관한 것이다.
식 중,
X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되거나, 또는 X는 존재하지 않고;
Z는 -C(=O)NR10-Bb, -(CH2)-C(=O)NR10-Bc, -NR10aC(=O)-Ba, -(CH2)-NR10aC(=O)-Bc, -NR10aC(=O)NR10-B, -NR10SO2-B, -SO2NR10-B, -C(=O)-Ba, -CO2-Be, -OC(=O)-Ba, -C(=O)NR10-NR10a-Bd, -NR10CO2-Ba또는 -C(=O)NR10-(CH2)C(=O)Ba이며;
B는
(a) 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는
(b) 1개의 R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이고;
Ba는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Bb는
(a) 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴;
(b) 1개의 R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴; 또는
(c) -C(=O)R13, -CO2R13, -C(=O)NR13R13a이고;
Bc는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
Bd는 수소, -C(=O)R13또는 -CO2R13이고;
Be는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R1및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14,-CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, NH2또는 NH (CH3)이며;
R4는
(a) 수소 (단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- 또는 -NR8SO2-인 경우, R4는 수소가 아님);
(b) 독립적으로 케토 및(또는) 1 내지 4개의 R17로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐;
(c) 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 및 헤테로아릴; 및
(d) 각각 독립적으로 케토 및/또는 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로 및 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
(e) X가 할로겐, 니트로 또는 시아노인 경우, R4는 존재하지 않고;
R6은 페닐 고리 A의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 페닐, 벤질, 아릴옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고, 여기서 R6기는 각각 또한 1 내지 2개의 R18로 더 치환될 수 있으며;
R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 아릴로부터 선택되며;
R11은
(a) 임의로 치환될 수 있는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시,-SO2알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴; 및
(b) 할로, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택되고;
R12는 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 알킬로부터 선택되며;
R13및 R13a는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R14, R14a및 R14b는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되되, R14가 -S(=O)R14, -SO2R14및 -NR14aSO2R14에서와 같이 술포닐기에 결합된 경우, R14는 수소가 아니며;
R16은 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 알킬로부터 선택되고;
R17은
(a) 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR23, -OR23,-NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24;
(b) 각각 1 내지 3개의 R26으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; 및
(c) 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R26으로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로로부터 선택되며;
R18및 R26은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, C1-4알킬티오, 아릴, 헤테로시클로, (아릴)알킬, 아릴옥시 및 (아릴)알콕시로부터 선택되고;
R23및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되며;
R25는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 제약학적 허용량의 화학식 1의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 (α 및 β) 활성 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 p38 키나제 관련 질환 치료에 유용한 피롤로트리아진 화합물, 보다 특별하게는 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴 피롤로트리아진 아닐린 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 p38 키나제 관련 질환 치료에 유용한 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 함유하는 제약 조성물, 및 포유류의 p38 키나제 활성 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명을 설명하는 데 사용된 각종 용어의 정의를 하기에 기재한다. 이들 정의는 달리 특정 예로 제한하지 않는 한, 본 명세서 전반에서 개별적으로 또는 보다 넓은 군의 부분으로서 사용된 용어에 적용된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 알킬기를 의미한다. 알킬 또는 다른 기에 대하여 첨자가 사용된 경우, 첨자는 상기 기에 함유된 탄소 원자수를 의미한다. 예를 들어, 용어 "CO-4알킬"은 결합 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 포함한다.
용어 "치환된 알킬"은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 케토 (=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, NRaRb, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, -SO2NRaRb, 니트로, 시아노, -CO2H, -CONRaRb, 알콕시카르보닐, 아릴, 구아니디노 및 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 (예를 들어, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 알킬기를 의미한다 (여기서, Ra및 Rb는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로부터 선택됨). 알킬 상의 치환체는 또한 임의로 더 치환될 수 있고, 이 경우 1개 이상의 C1-4알킬, C2-4알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및(또는) 벤질옥시로 치환된다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 탄소 원자수에 따라 4개 이하의 이중 결합을 갖는 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 15개, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.
용어 "치환된 알케닐"은 치환된 알킬기에 대해 상기에 언급한 치환체로부터선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 알케닐기를 의미한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, 탄소 원자수에 따라 4개 이하의 삼중 결합을 갖는 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 15개, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.
용어 "치환된 알키닐"은 치환된 알킬기에 대해 상기에 언급한 치환체로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 알키닐기를 의미한다.
용어 알킬을 헤테로시클로알킬또는 시클로알킬알킬에서와 같이 다른 기와 함께 사용한 경우, 이것은 명시된 (앞에 기재된) 기가 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬기를 통해 직접 결합된 것을 의미한다 (예를 들어, 시클로프로필C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 통해 시클로프로필기가 결합된 것을 의미한다). "치환된 시클로알킬알킬"에서와 같이, 치환체의 경우, 분지쇄 또는 직쇄에 관계 없이 기의 알킬 부분이 치환된 알킬기에 대해 상기에 언급한 바와 같이 치환될 수 있고(거나), 앞에 기재된 기 (예를 들어, 시클로알킬)가 해당 기에 대해 본원에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "아릴"은 고리 부분내에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 및 비페닐기)를 의미한다. 아릴기는 임의로 접합된 추가의 고리 (시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴) 1 내지 3개를 더 포함할 수 있다.
그 예로는,
등이 포함된다. 아릴의 각 고리는 1 내지 3개의 Rc기 (여기서, Rc는 각 경우에 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -SR, -OR, -NRR', -NRSO2R', -SO2R, -SO2NRR', -CO2R', -C(=O)R', -C(=O)NRR', -OC(=O)R', -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO2R', 페닐, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, R 및 R'는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, C3-7시클로알킬 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 술포닐기의 경우, R은 수소가 아님)로 임의로 치환될 수 있고, 치환체 Rc는 각각 또한 1개 이상 (바람직하게는 0 내지 2개)의 Rd기 (여기서, Rd는 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노,C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택됨)로 임의로 더 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬"은 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴기, 예를 들어 벤질을 의미하고, 여기서 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. "치환된 아르알킬"의 경우, 분지쇄 또는 직쇄에 관계 없이 기의 알킬 부분이 치환된 알킬기에 대해 상기에 언급한 바와 같이 치환될 수 있고(거나) 아릴 부분이 아릴에 대해 본원에 언급한 바와 같이 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "임의로 치환된 벤질"은기 (여기서, R기는 각각 수소이거나 또는 상기에 정의된 Rc로부터 선택될 수 있고, 또한 1개 이상의 Rd로 임의로 치환될 수 있음)를 의미한다. 이들 "R"기 중 2개 이상은 수소이어야 하고, 바람직하게는 "R"기 중 5개 이상이 수소이다. 바람직한 벤질기는 분지쇄 알킬 부분을 포함하는기이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리를 갖는 치환되거나 비치환된 방향족 기, 예를 들어 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 고리는 각각 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 단 각 고리내의 헤테로원자의 총수는 4 이하이며, 각 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 형성하는 접합 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴기는 1개 이상의 완전 방향족 고리를 포함하여야 하나, 다른 접합 고리(들)은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리 중의 임의의 가능한 질소 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 헤테로아릴기는 1 내지 3개 (바람직하게는 0 내지 2개)의 Rc기 (아릴에 대해 상기에 정의된 바와 같음)로 임의로 치환될 수 있고, 또한 1개 이상 (바람직하게는 0 내지 2개)의 Rd기 (상기에 언급된 바와 같음)로 치환될 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴기의 예로는, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 (즉,), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로아릴기의 예로는, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로아릴기의 예로는, 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐,아크리디닐, 페난트리디닐, 크세닐 등이 포함된다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 및 고리 당 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하며, 치환되거나 비치환될 수 있고(거나), C3-C7카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리와 접합될 수 있거나, 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 브릿지를 가질 수 있는 포화 또는 부분 불포화 비방향족 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 임의의 접합 또는 브릿지된 고리 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자를 포함하는 시클로알킬기는 (적절한 경우) 상기에 언급된 바와 같은 1 내지 3개의 Rd기로 또한 치환될 수 있는 상기에 언급된 바와 같은 Rc기 및(또는) 케토로부터 선택된 0 내지 3개 (바람직하게는 0 내지 2개)의 치환체를 임의로 가질 수 있다. 따라서, 탄소-탄소 브릿지가 임의로 치환될 수 있다고 언급된 경우, 이것은 브릿지 고리내의 탄소 원자가 Rc기 (바람직하게는, C1-4알킬, C2-4알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시기로부터 선택됨)로 임의로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로헵탄, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 각각 1개 이상의 탄소 함유 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 가지며, 치환되거나 비치환될 수 있는완전 포화 또는 부분 불포화 비방향족 시클릭기, 예를 들어 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 고리는 각각 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 (여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 또한 임의로 4급화될 수 있음)를 가질 수 있다. 바람직하게는 2개의 인접한 헤테로 원자는 동시에 산소 및 질소로부터 선택되지 않는다. 헤테로시클릭기는 임의의 질소 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 헤테로시클로기는 상기에 언급된 바와 같은 1 내지 3개의 Rd기로 또한 치환될 수 있는 상기에 언급된 바와 같은 1개 이상의 Rc기 및(또는) 케토 (=O)로부터 선택된 0 내지 3개 (바람직하게는 0 내지 2개)의 치환체를 임의로 가질 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는, 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 티아졸릴 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로시클릭기의 예로는, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 포함된다.
또한, 보다 작은 헤테로시클로, 예를 들어 에폭시드 및 아지리딘이 포함된다.
달리 지정되지 않는 한, 구체적으로 언급된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 인돌릴)을 언급한 경우, 이것은 적절한 경우 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및(또는) 헤테로아릴기에 대해 상기에 언급한 치환체로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체를 갖는 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 또한, 구체적인 헤테로아릴 또는 헤테로시클로기를 언급한 경우, 이것은 최대 수의 반복되지 않는 이중 결합 또는 최대 수 미만의 이중 결합을 갖는 계를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어 용어 "이소퀴놀린"은 이소퀴놀린 및 테트라히드로이소퀴놀린을 의미한다.
또한, 당업자는 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴기에 대한 치환체를 적절히 선택하여 안정한 화합물 및 제약학적으로 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및(또는) 제약학적으로 허용되는 화합물 제조에 유용한 중간체 화합물을 제조할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들어 화학식 1의 화합물에서, B가 시클로프로필 고리인 경우, 바람직하게는 상기 고리가 2개 이하의 치환체를 갖고, 바람직하게는 상기 치환체가 니트로 (NO2), 1개 초과의 시아노기 또는 3개의 할로겐기를 포함하지 않는다. 유사하게, m이 3인 경우, 바람직하게는 페닐 고리 A 상의 치환체 R6이 모두 니트로가 아니다.
용어 "헤테로원자"에는 산소, 황 및 질소가 포함된다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환체를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "퍼플루오로메틸"은 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 메틸기, 즉 CH2F, CHF2및 CF3을 의미한다. 용어 "퍼플루오로알킬"은 1 내지 5개의 플루오로 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어 펜타플루오로에틸을 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환체를 갖는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"에는 -OCF3이 포함된다.
용어 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 의미한다. 따라서, 상기 용어에는 시클로알킬 및 아릴 고리가 포함된다. 카르보시클릭 고리는 시클로알킬 및 아릴기에 대해 상기에 언급된 치환체로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "불포화"를 사용하여 고리 또는 기를 나타낸 경우, 상기 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화된 것일 수 있다.
치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬 등과 함께 상기에 언급된 각종 다른 기의 정의는 하기와 같다. 알콕시는 -ORe, 알카노일은 -C(=O)Re, 아릴옥시는 -OAr, 알카노일옥시는 -OC(=O)Re, 아미노는 -NH2, 알킬아미노는 -NHRe또는 -N(Re)2, 아릴아미노는 -NHAr 또는 -NReAr, 아르알킬아미노는 -NH-Rf-Ar, 알카노일아미노는 -NH-C(=O)Re, 아로일아미노는 -NH-C(=O)Ar, 아르알카노일아미노는 -NH-C(=O) Rf-Ar, 티올은 -SH, 알킬티오는 -SRe, 아릴티오는 -SAr, 아르알킬티오는 -S-Rf-Ar, 알킬티오노는 -S(=O)Re, 아릴티오노는 -S(=O)Ar, 아르알킬티오노는 -S(=O)Rf-Ar, 알킬술포닐은 -SO(q)Re, 아릴술포닐은 -SO(q)Ar, 아릴술포닐아민은 -NHSO(q)Ar, 알킬술포닐아민은 -NHSO2Re, 아르알킬술포닐은 -SO(q)RfAr, 술폰아미도는 -SO2NH2, 치환된 술폰아미드는 -SO2NHRe또는 -SO2N(Re)2, 니트로는 -NO2, 카르복시는 -CO2H, 카르바밀은 -CONH2, 치환된 카르바밀은 -C(=O)NHRg또는 -C(=O)NRgRh, 알콕시카르보닐은 -C(=O)ORe, 카르복시알킬은 -Rf-CO2H, 술폰산은 -SO3H, 아릴술포닐아민은 -NHSO(q)Ar, 구아니디노는, 우레이도는이며, 여기서, Re는 상기에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이고, Rf는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며, Rg및 Rh는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고, Ar은 상기에 정의된 바와 같은 아릴이며, q는 2 또는 3이다.
명세서 전반에 걸쳐, 당업자는 기 및 그의 치환체를 선택하여 안정한 잔기 및 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염도 본 발명의 범위내에 포함된다. 제약학적으로 허용되는 (즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하나, 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제에 있어 다른 염도 유용하다.
본 발명의 화합물은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토 금속, 예를들어 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 유기산 및 무기산과의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로는, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산과의 염 및 각종 다른 염 (예를 들어, 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등)이 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바에 따라 제조할 수 있다. 염 형태의 화합물은 화합물 용해 속도 및 경구 생체이용율 향상에 유리할 수 있다.
또한, 양쪽성 이온 ("내부 염")을 형성할 수 있다.
혼합물, 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태의, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의에는 모든 가능한 입체이성질체 및 그들의 혼합물이 포함된다. 여기에는 특정 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체 및 라세미체가 포함된다. 라세미체는 물리적 방법, 예를 들어 분별 결정, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 등에 의해 분할할 수 있다. 개별 광학 이성질체는 통상적 방법, 예를 들어 광학적 활성 산과의 염 형성 후 결정화에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 프로드럭 (prodrug) 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생체활성제 (즉, 화학식 1의 화합물)를 형성하는 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 사상내에 포함되는 프로드럭이다.
각종 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드럭 유도체의 예는, 본원에 참고로서 인용된 하기 문헌을 참조한다.
a) [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)];
b) [A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard- Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)]; 및
c) [H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)].
또한, 화학식 1의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)도 본 발명의 범위내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 용매화 방법은 당업계에 공지되어 있다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 포함한다.
<화학식 1>
바람직한 화합물은 하기 화학식 1*의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물을 포함한다.
식 중,
X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되거나, 또는 X는 존재하지 않고;
Y는 -C(=O)NR10-, -NR10aC(=O)NR10-, -NR10SO2-, -SO2NR10-, -C(=O)-, -CO2- 또는 -OC(=O)-이며;
B는 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴; 또는 1개의 R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이거나; 또는 Y가 -C(=O)NR10-인 경우, B는 또한 -C(=O)R13, -CO2R13및 -C(=O)NR13R13a로부터 선택될 수 있고;
R1및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, NH2또는 NH (CH3)이며;
R4는
(a) 수소 (단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- 또는 -NR8SO2-인 경우, R4는 수소가 아님);
(b) 케토 및(또는) 1 내지 4개의 R17로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐;
(c) 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; 및
(d) 케토 및/또는 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 헤테로시클로 및 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
(e) X가 할로겐, 니트로 또는 시아노인 경우, R4는 존재하지 않고;
R6은 페닐 고리 A의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 페닐, 벤질, 아릴옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고, 여기서 R6기는 각각 또한 1 내지 2개의 R18로 더 치환될 수 있으며;
R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 아릴로부터 선택되며;
R11은 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R12는 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 알킬로부터 선택되며;
R13및 R13a는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고;
R14, R14a및 R14b는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되되, R14가 -S(=O)R14, -SO2R14및 -NR14aSO2R14에서와 같이 술포닐기에 결합된 경우, R14는 수소가 아니며;
R16은 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 알킬로부터 선택되고;
R17은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR23, -OR23,-NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24, 1 내지 3개의 R26으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R26으로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로로부터 선택되며;
R18및 R26은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
R23및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되며;
R25는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직한 화학식 1*의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물이다.
식 중,
R3은 메틸, -CF3또는 -OCF3이고;
X는 -C(=O)-, -NR8C(=O)- 또는 -C(=O)NR8-이며, 여기서 R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
Y는 -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)- 또는 -NHSO2-이고;
B는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클, 또는 1개 이상의 R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이거나, 또는 Y가 -C(=O)NH-인 경우, B는 또한 -C(=O)R13, -CO2R13및 -C(=O)NR13R13a로부터 선택될 수 있으며;
R4는 수소, C2-6알킬, 1 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 C1-4알킬, 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
R6a및 R6b는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -OR27, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, -NR27R28, -SR27, -NO2, -CN, -CO2R27, -CONH2, -SO3H, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴-R27, -SO2NHR27, -CONHR27및 -NHC(=O)NHR27로부터 선택되며;
R11은 1 내지 2개의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이고;
R13및 R13a는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이며;
R12및 R16은 독립적으로 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 2개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 C1-4알킬이고;
R17은 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시, NH2, NH(C1-4)알킬, N(C1-4알킬)2, C3-7시클로알킬, 및 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로부터 선택되며;
R27및 R28은 수소, C1-4알킬, 페닐, C3-7시클로알킬 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
보다 바람직한 화합물은,
R3이 메틸, -CF3또는 -OCF3이고;
X가 -C(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -C(=O)N(C1-4알킬)-이며;
Y가 -C(=O)NH-이고;
B가 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로, 또는 1개 이상의 R11로 치환되고 0 내지 2개의 R12로 임의로 치환된 아릴이거나, 또는 Y가 -C(=O)NH-인 경우, B가 또한 -C(=O)(알킬), -CO2(알킬) 및 -C(=O)NH (알킬)로부터 선택될 수 있으며;
R4가 수소, C2-6알킬, 1 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 C1-4알킬, 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
R6a및 R6b가 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 시아노, NH2, NH(C1-4알킬) 및 N(C1-4알킬)2로부터 선택되며;
R7이 C1-6알킬, 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -SO2R19, -SO2NR20R21, -CO2R20, -C(=O)R20, -C(=O)NR20R21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -NR20CO2R21, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R11이 1 내지 2개의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이며;
R13및 R13a가 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R12및 R16이 독립적으로 케토 및(또는) 1 내지 2개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 C1-4알킬로부터 선택되며;
R17이 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
R19가 C1-4알킬, 페닐, C3-7시클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이며;
R20및 R21이 수소, C1-4알킬, 페닐, C3-7시클로알킬 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R27및 R28이 수소, C1-4알킬, 페닐, C3-7시클로알킬 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되는, 상기에 언급된 화학식 1a의 화합물이다.
화학식 1에서, R3은 바람직하게는 메틸, -CF3또는 -OCF3이고, 보다 바람직하게는 메틸이며; X는 바람직하게는 -C(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고; Y는 바람직하게는 -C(=O)NH-이다. 바람직하게는, X가 -C(=O)NH-인 경우, R4는 C2-6알킬 또는 치환된 C1-4알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-4알킬 또는 임의로 치환된 벤질이다. X가 -C(=O)-인 경우, R4는 바람직하게는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R4가 헤테로시클로인 경우, 유리하게는 디아제피닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 1 내지 2개의 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페닐 및(또는) 벤질로 임의로 치환된다. X가 -C(=O)-이고 R4가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 바람직하게는 R4는 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, 시클로펜틸, 시클로헥실로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다.
화학식 1의 화합물에서, 바람직하게는 페닐 고리 A는 비치환되거나 1개의 치환체를 갖는다. 상기 임의의 치환체 R6a또는 R6b는 바람직하게는 C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 치환체는 R6a이고 메틸 또는 에틸이다.
화학식 1의 화합물에서, 바람직하게는 고리 B가
로부터 선택된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리이고;
이 때, E, G, J 및 K는 O, S, NH 및 CH2로부터 선택되고, 단 q가 0인 경우, J 및 K는 동시에 O 및 S로부터 선택되지 않으며;
M은 N 또는 CH이고;
E, G, J, K 및 M의 수소 원자는 각각 R7기로 임의로 대체될 수 있으며;
R7은 C1-6알킬, 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, -C1-4알콕시, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, -CN, -CO2알킬, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고, 단 p와 q의 합은 4 이하이다.
또한, 화학식 1의 화합물에서, 고리 B가 비치환되거나 1개의 치환체 R7을 갖는 시클로프로필, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴인 화합물이 바람직하다. 상기 치환체R7은 바람직하게는 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, -C1-4알콕시, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, -CN, -CO2알킬, -CONH2, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노로 치환된 C1-4알킬이다. 보다 바람직하게는 R7은 존재하지 않거나 또는 -C1-4알콕시이다.
또한, 바람직한 화합물은 하기 화학식 2a 및 2b의 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물이다.
식 중,
R3은 메틸 또는 CF3이고;
B는 1개 이상의 R11치환체 및 0 내지 2개의 R12치환체를 갖는 페닐이거나, 또는
로부터 선택될 수 있으며;
이 때, E, G, J 및 K는 O, S, NH 및 CH2로부터 선택되고, 단 q가 0인 경우, J 및 K는 동시에 O 및 S로부터 선택되지 않고;
M은 N 또는 CH이며;
E, G, J, K 및 M의 수소 원자는 각각 R7기로 임의로 대체될 수 있고;
R4a는 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R4b는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 헤테로사이클; 또는 3개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 페닐, 페닐옥시 또는 벤질옥시로 치환된 C1-4알킬이고, 상기 페닐기는 또한 1 내지 2개의 R26으로 임의로 치환되고;
R6a는 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 시아노이며;
R7은 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, C1-4알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시이고;
R11은 1 내지 2개의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이며;
R12및 R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
R26은 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되며;
n은 O, 1 또는 2이고;
p 및 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 단 p와 q의 합은 4 이하이다.
가장 바람직한 화합물은,
R3이 메틸이고;
B가
a) 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸; 및
b) 5 또는 6원 헤테로시클로 및 0 내지 2개의 R12로 치환된 페닐로부터 선택되거나; 또는
c)
로부터 선택되며;
R4a가 상기에 정의된 바와 같은, 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R4b가 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬, 또는 임의로 치환된 벤질이며;
R6a가 메틸, 에틸, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 시아노이고;
R7, R12및 R16이 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
n이 O 또는 1인,
상기에 언급된 화학식 2a 또는 2b의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 용매화물이다.
<유용성>
본 발명의 화합물은 p38 키나제 활성, 특히 이소형 p38α 및 p38β 키나제 활성에 대한 선택적 억제제이다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 p38 키나제 활성 관련 질환 치료에 유용하다. 이러한 질환에는, p38을 통한 세포내 신호전달의 결과로 시토킨 수준이 조절되는 질병, 특히 시토킨 IL-1, IL-4, IL-8 및 TNF-α의 과다생성과 관련된 질병이 포함된다. 본원에 사용된 용어 "치료"에는 반응 및 예방 방법 ( 예를 들어, 질병 또는 장애의 발생을 억제 또는 지연시켜 증상 또는 질병 상태를 완전히 또는 부분적으로 감소시키고(거나), 질병 또는 장애 및(또는) 그의 증상을 경감, 개선, 감소 또는 치료하도록 고안된 방법) 중 하나 또는 양쪽 모두를 포함한다. 본원에서 "p-38α/β 키나제"의 억제를 언급하는 경우, 이것은 p38α 및(또는) p38β 키나제가 억제되는 것을 의미한다. 따라서, p38α/β 키나제 억제에 대한 IC50값을 언급하는 경우, 이것은 화합물이 p38α 및 p38β 키나제 중 적어도 하나 또는 이들 모두를 억제하는 효과를 의미한다.
p38α/β 키나제의 억제제로서의 활성면에서, 화학식 1의 화합물은 염증성 질병, 자가면역 질병, 파괴성 골 질환, 증식성 장애, 혈관형성 장애, 감염성 질병,신경퇴행성 질병 및 바이러스성 질병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 p38 관련 질환 치료에 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 구체적 질환 또는 질병에는, (급성 또는 만성) 췌장염, 천식, 알레르기증, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브 (Grave) 병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중성백혈구감소증, 저혈소판증, 아토피 피부염, 만성 활동 간염, 중증 근육 무력증, 다발 경화증, 염증성 장 질환, 궤양 결장염, 크론 (Crohn) 병, 건선, 이식 대 숙주 질병, 내독소로 인해 유도된 염증 반응, 결핵, 죽상경화증, 근육 퇴행, 카켁시아, 건선 관절염, 라이터 (Reiter) 증후군, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염, 급성 윤활막염, 췌장 β-세포 병; 대량 호중구 침윤을 특징으로 하는 질병; 류마티스 척추염, 통풍 관절염 및 기타 관절 질환, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규소폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수병, 동종이식 거부반응, 감염으로 인한 열 및 근육통, 카켁시아 2차 감염, 멜로이드 형성, 흉터 조직 형성, 궤양 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염 및 다발 골수종 관련 골질환, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이 흑색종, 카포시 (Kaposi) 육종, 다발 골수종, 패혈증, 패혈 쇼크 및 이질; 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상으로 인한 뇌경색 또는 신경퇴행성 질병; 충실성 종양, 안구 혈관신생 및 영아 혈관종을 비롯한 혈관형성 장애; 급성 간염 (A형, B형 및 C형 감염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 암 및 헤르페스를 비롯한 바이러스성 질병; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작 중 허혈, 기관 저산소증, 혈관 과다형성증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 내독소혈증 및(또는) 독소 쇼크 증후군, 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2 관련 질환이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 p38 억제제는 전-염증 단백질, 예를 들어 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2 (PGHS-2) (또한, 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로 지칭됨)의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 p38-관련 질환에는, 부종, 무통각증, 열 및 통증, 예를 들어 신경근육통, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염통이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 수의학적 바이러스성 감염, 예를 들어 렌티바이러스 감염, 예를 들면 말 감염성 빈혈 바이러스 (이에 제한되지는 않음); 또는 레트로 바이러스 감염, 예를 들어 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 및 개 면역결핍 바이러스의 치료에 사용할 수 있다.
본원에서 용어 "p38 관련 질환" 또는 "p38 관련 질병 또는 장애"를 사용한 경우, 이들은 각각 상기에 상세히 기재한 바와 같은 질환 뿐만 아니라 p38 키나제 활성에 의한 임의의 다른 질환 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 유효량의 1종 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. p38 키나제 관련 질환의 치료 방법은 화학식 1의 화합물을 단독으로, 또는 서로 조합하고(거나) 상기 질환 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 다른 치료제의 예로는, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, CSAID, 4-치환된 이미다조[1,2-A]퀴녹살린 (미국 특허 제4,200,750호에 기재됨); 인터루킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예를 들어 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드 항염증제 (NSAID), 예를 들어 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예를 들어 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예를 들어 아바카비르; 항증식제, 예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프 (Prograf)); 세포독성제, 예를 들어 아자티프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예를 들어 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨 (Rapamune)) 또는 이들의 유도체가 포함된다.
상기 다른 치료제를 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 경우, 상기 치료제는 예를 들어 미국 의사 약전 (Physicians' Desk Reference (PDR))에 명시된 양 또는 당업자에 의해 정해진 양으로 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 상기 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물 투여 전 또는 후에, 또는 본 발명의 화합물과 동시에 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 TNF-α, IL-1, 및(또는) IL-8 매개된 질환을 비롯한 p38 키나제 관련 질환을 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 상기에 기재된 바와 같이 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라 목적한 투여 방식에 적합한 유형의 제약학적 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등)를 사용하여 제약 조성물 업계에 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 치료할 질환에 적합한 임의의 수단으로 투여할 수 있고, 이는 필요한 위치 특이적 치료 또는 전달되는 약물의 양에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 피부 관련 질병에는 국소 투여가 바람직하고, 암 또는 전암 (pre-cancerous) 질환에는 전신 투여가 바람직하나, 다른 전달 방식도 고려된다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 비롯한 액체 제제 형태로 경구로; 예를 들어 용액, 현탁액, 겔 또는 연고 형태로 국소적으로; 설하로; 구강으로; 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내 또는 복장내 주사 또는 주입 기술에 따라 (예를 들어, 멸균 주사용 수용액 또는 비-수용액 또는 현탁액으로서) 비경구로; 예를 들어 흡입 분무에 의해 비강내로; 예를 들어 크림 또는 연고 형태로 국소적으로; 예를 들어 좌약 형태로 직장내로; 또는 리포좀을 이용하여 전달할 수 있다. 무독성의 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 투여 제형을 투여할 수 있다. 화합물은 즉방출 (immediate release) 또는 서방출 (extended release)에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 즉방출 또는 서방출은 적합한 제약 조성물, 또는 특히 서방출의 경우 피하 이식물 또는 삼투압 펌프 등의 장치를 사용하여 달성할 수 있다.
국소 투여용 조성물의 예로는, 플라스티베이스 (PLASTIBASE, 등록상표) (폴리에틸렌으로 겔화된 광유) 등의 국소용 담체가 포함된다.
경구 투여용 조성물의 예로는, 예를 들어 벌크 부여용 미세 결정 셀룰로스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 향상제로서의 메틸셀룰로스 및 당업계에 공지된 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어 미세결정 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및(또는) 락토스 및(또는) 당업계에 공지된 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉방출 정제가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 성형, 압축 또는 동결 건조된 정제를 사용하여 설하 및(또는) 구강 투여에 의해 경구 전달될 수 있다. 조성물의 예로는 급속 용해 희석제, 예를 들어 만니톨, 락토스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린이 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물에 고분자량 부형제, 예를 들어 셀룰로스 (아비셀 (AVICEL, 등록상표)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하는 부형제, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및(또는) 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 갠트레즈 (GANTREZ, 등록상표)); 및 방출 조절 제제, 예를 들어 폴리아크릴 공중합체 (예를 들어, 카르보폴 934 (CARBOPOL 934, 등록상표))가 포함될 수 있다. 또한, 제작 및 사용을 용이하게 하기 위해 윤활제, 유동화제 (glidant), 향미제, 착색제 및 안정화제를 첨가할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물의 예로는, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 흡수 및(또는) 생체이용율을 향상시키는 흡수 촉진제 및(또는) 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 용액이 포함된다.
비경구 투여용 조성물의 예로는, 예를 들어 적합한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들면 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 (Ringer)용액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드 및 지방산 (예를 들어 올레산)을 비롯한 다른 적합한 현탁제 및 분산제 또는 습윤제를 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액이 포함된다.
직장내 투여용 조성물의 예로는, 예를 들어 상온에서는 고체이나 직장강내에서 액화되고(거나) 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제, 예를 들면 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌약이 포함된다.
당업자는 본 발명의 화합물의 유효량을 정할 수 있으며, 예를 들어 포유류에 대한 투여량은 1일 당 체중 1 kg 당 활성 화합물 약 0.05 내지 100 mg이며, 이는 단일 투여로, 또는 예를 들어 1일 당 1 내지 4회의 개별적 분할 투여 형태로 투여할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 투여 횟수는 각종 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 시간, 대상체의 종류, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합 및 특정 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 치료 대상체는 동물을 포함하며, 가장 바람직하게는 사람과 같은 포유류, 및 개, 고양이, 말 등과 같은 가축이다. 따라서, 본원에서 용어 "환자"를 사용한 경우, 이 용어는 p38 효소 수준의 매개에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유류를 포함하는 것으로 의도된다.
본원의 실시예에 기재된 화합물을 비롯한 화학식 1의 화합물을 하기에 기재된 하나 이상의 분석에 의해 테스트한 결과, p38α/β 효소 및 TNF-α의 억제제로서의 활성을 나타내었다.
<생물학적 분석>
p38 키나제의 생성
인간 p38α, β 및 γ 동종효소의 cDNA를 PCR에 의해 클로닝하였다. 이들 cDNA를 pGEX 발현 벡터 (파마시아 (Pharmacia)) 중에 서브클로닝하였다. GST-p38 융합 단백질을 대장균 (E. Coli) 중에 발현시키고 글루타티온 아가로스를 사용하여 친화성 크로마토그래피에 의해 박테리아 펠렛으로부터 정제하였다. p38 융합 단백질을 구조적으로 활성인 MKK6과 인큐베이션하여 활성화시켰다. 활성 p38을 친화성 크로마토그래피에 의해 MKK6으로부터 분리하였다. 문헌 [Raingeaud et al., Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)]에 따라, 구조적으로 활성인 MKK6을 생성시켰다.
LPS-자극된 PBMC에 의한 TNF-α생성
건강한 지원자로부터 헤파린화 인간 전혈을 채취하였다. 피콜-하이패크 (Ficoll-Hypaque) 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 전혈로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 정제하고, 분석 매질 (10 ％ 우태아혈청을 함유한 RPMI 매질) 중에 5 x 106/mL의 농도로 재현탁시켰다. 50 ㎕의 세포 현탁액을 96 웰 조직 배양 플레이트 중에서 RT에서 5분 동안 50 ㎕의 테스트 화합물 (0.2 ％ DMSO를 함유한 분석 매질 중의 4X 농도)과 인큐베이션하였다. 이어서, 100 ㎕의 LPS (200 ng/mL 원액)를 세포 현탁액에 가하고, 플레이트를 37 ℃에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배양 매질을 수거하고 -20 ℃에 저장하였다. 매질 중의 TNF-α 농도를 표준 ELISA 키트 (파밍겐 (Pharmingen), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 정량화하였다. 테스트 화합물의 TNF-α 농도 및 IC50값 (LPS-자극된 TNF-α 생성을 50 ％ 억제하는 화합물의 농도)을 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
p38 분석
V형 바닥 96 웰 플레이트 중에서 분석하였다. 분석 완충액 (50 mM 트리스 (Tris) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl 및 1 mM DTT) 중의 효소, 기질 (MBP 및 ATP) 및 테스트 화합물 20 ㎕를 3회 가하여 형성된 최종 분석 부피는 60 ㎕였다. 기질과의 반응 개시 전에, 박테리아 발현된 활성화 p38을 10분 동안 테스트 화합물과 예비인큐베이션하였다. 반응물을 25 ℃에서 45분 동안 인큐베이션하고, 각 샘플에 0.5 M EDTA 5 ㎕를 가하여 반응을 종결시켰다. 스캐트론 마이크로96 셀 하베스터 (Skatron Micro96 Cell Harvester, 스캐트론사 (Skatron, Inc.))를 사용하여 반응 혼합물을 예비 습윤화된 필터매트 상에 흡인시킨 후, PBS로 세척하였다. 이어서, 필터매트를 마이크로파 오븐에서 1분 동안 건조시키고, 멜티렉스 (MeltilLex) A 섬광 왁스 (월락 (Wallac))로 처리하고, 마이크로베타 (Microbeta) 섬광 계수기 모델 1450 (월락)으로 계측하였다. 프리즘 (Prizm, 그래프패드소프트웨어 (GraphPadSoftware))을 사용하여 비선형 최소 제곱 회귀에 의해 억제 데이타를 분석하였다. 분석에서 시약의 최종 농도는 ATP 1 μM; [γ-33P]ATP 3 nM; MBP (시그마 (Sigma) #M1891) 2 ㎍/웰; p38 10 nM; DMSO 0.3 ％였다.
LPS-자극된 마우스에 의한 TNF-α 생성
마우스 (Balb/c 암컷, 6 내지 8 주, 할란 랩 (Harlan Lab); n = 8/처리군) 에, 멸균 식염수 중에 현탁된 50 ㎍/kg의 지질다당질 (LPS; 대장균주 (E. colistrain) 0111:B4, 시그마)을 복막내 주사하였다. 90분 후, 마우스를 CO2:02흡입에 의해 진정시키고 혈액 샘플을 채취하였다. 혈청을 분리하고 제조자의 지시에 따른 통상의 ELISA 분석 (알 앤 디 시스템스 (R & D Systems), 미국 미네소타주 미네아폴리스)에 의해 TNF-α 농도를 분석하였다.
LPS 주사 전에, 테스트 화합물을 다양한 시점에 경구 투여하였다. 화합물을 각종 비히클 또는 가용화제 중의 용액 또는 현탁액으로 투여하였다.
<약어>
하기 제조 방법 및 실시예를 비롯하여 본원에서는 용이한 언급을 위해 하기 약어를 사용하였다.
Ph = 페닐
Bz = 벤질
t-Bu = 3급 부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
Pr = 프로필
Iso-P = 이소프로필
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
DCM = 디클로로메탄
DCE = 1,2-디클로로에탄
DMF = 디메틸 포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
HATU = 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
KOH = 수산화칼륨
K2CO3= 탄산칼륨
POCl3= 옥시염화인
EDC 또는 EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
HOBt= 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
m-CPBA = m-클로로퍼벤조산
NaH = 수소화나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Pd = 팔라듐
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
L = 리터
mL = 밀리리터
㎕ = 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
TLC = 박막 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
RP HPLC = 역상 HPLC
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광측정
MS = 질량 분광측정
NMR = 핵 자기 공명
mp = 융점
실시예에서, HPLC 데이타에서 표시된 기호는 하기 조건을 나타낸다.
a. 컬럼: YMC ODSA S-5 5u C18 4.6 x 50 mm; 용매: 용매 A = 10 ％ MeOH/90％ 물/0.1 ％ THF, 용매 B = 90 ％ MeOH/10 ％ 물/0.1 ％ THF; 방법: 4분 구배;
b. 컬럼: YMC s5 ODS 4.6 x 50 mm; 용매: 용매 A = 10 ％ MeOH/90 ％ 물/0.2 ％ H3PO4, 용매 B = 90 ％ MeOH/10 ％ 물/0.2 ％ H3PO4; 방법: 4분 구배.
<제조 방법>
일반적으로 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 및 당업자에게 공지된 방법, 및(또는) 본원에 참고로서 인용된 미국 특허 출원 제10/036,293호 및(또는) 동 제09/573,829호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 반응식에서, R1내지 R7, X, Y, m, n 및 p는 화학식 1의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같다. 기호 "B"는 하기 화학식의 고리 (이에 제한되지는 않음)를 비롯한, 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
상업적으로 입수가능한 화합물 1을 가열하며 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 진공에서 농축시키고, 디이소프로필아민 등의 염기의 존재 하에, DCM 등의 유기용매 중에서 아민 B-NH2와 반응시켜 화합물 2를 수득할 수 있다. 화합물 2를 실온에서 EtOH 등의 알콜계 용매 중에서 Pd 등의 촉매의 존재 하에 수소와 반응시켜 화합물 3을 수득하였다. 이어서, 화합물 3을 반응식 2에 사용하여 반응식 2의 화합물 8을 제조할 수 있다.
3-메틸-1-피롤-2,4-디에틸 에스테르를 에테르 중에서 클로로아민과 반응시켜 화합물 4를 제조할 수 있다. 포름아미드 중의 화합물 4를 아세트산과 반응시켜 화합물 5를 제조한다. 화합물 5를 톨루엔 중의 DIPEA 및 POCl3과 반응시켜 화합물 6을 제조할 수 있다. 화합물 6을 DMF 중에서 DIPEA 및 화합물 3과 반응시켜 화합물 7을제조할 수 있다. 화합물 7을 THF 중에서 NaOH와 반응시켜 산 중간체를 제조하고, 이를 DMF 중에서 HOBt, EDCI 및 적절한 아민 (NR2R10)으로 처리하여 화합물 8을 제조할 수 있다.
화합물 3은, 1) 상업적으로 입수가능한 4-아미노-3-메틸벤조산 및 N-(tert-부톡시카르보닐) 무수물을 THF 중에서 반응시켜 Boc-보호된 아닐린 중간체를 제조하고; 2) 상기 아닐린 중간체를 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, HOBt 및 DMF와 반응시킨 후, 메톡시아민 염산염 및 DIPEA를 가하여 BOC-보호된 N-메톡시아미드 중간체를 제조하고; 3) 상기 메톡시아미드 중간체를 디옥산 중 HCl 용액 중에서 반응시켜 화합물 3을 염산염으로서 수득함으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 화합물 3은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
치환된 히드록사메이트 9를 HCl 등의 산과 무수 MeOH 중에서 반응시켜 화합물 10을 수득할 수 있다. 화합물 10을 가열하며 KOH 등의 수성 염기와 반응시켜 화합물 11을 제조할 수 있다. 화합물 11을 HATU 등의 커플링제 및 디이소프로필아민등의 염기의 존재 하에 N-메틸피롤리딘온 등의 유기 용매 중에서 아민 B-NH2와 반응시켜 화합물 12를 수득한다. 히드록사메이트 9는 반응식 1 및 2 및(또는) 미국 특허 출원 제10/036,293호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
상업적으로 입수가능한 화합물 13을 TEA 등의 염기의 존재 하에, DCM 등의 유기 용매 중에서 술포닐 클로라이드와 반응시켜 화합물 14를 수득할 수 있다. 화합물 14를 Pd 등의 촉매의 존재 하에 MeOH 등의 용매 중에서 수소와 반응시켜 화합물 15를 수득한다. 화합물 15를 실온에서 DMF 등의 유기 용매 중에서 염화물 6 (반응식 2 참조)과 반응시켜 화합물 16을 수득한다.
화합물 16을 가열하며 수성 KOH와 반응시켜 화합물 17을 수득한다. 화합물 17을 EDCI 등의 커플링제 및 디이소프로필아민 등의 염기의 존재 하에, DMF 등의 유기 용매 중에서 아민 R2NH2와 반응시켜 화합물 18을 수득할 수 있다.
클로로피롤로트리아진 6 (반응식 2 참조)을 실온에서 무수 DMF 중의 아닐린 (13) (예를 들어, 반응식 4 참조)과 반응시켜 화합물 19를 수득할 수 있다. 화합물 19를 가열하며 NaOH 등의 수성 염기와 반응시켜 화합물 20을 수득한다. 화합물 20을 HOBt 등의 커플링제의 존재 하에, 디이소프로필아민 등의 염기의 존재 또는 부재 하에, DMF 등의 유기 용매 중에서 아민 R4NH2와 반응시켜 화합물 21을 수득할 수 있다. 화합물 21을 Pd/C 등의 촉매의 존재 하에, MeOH 등의 유기 용매 중에서 수소와 반응시켜 화합물 22를 수득할 수 있다. 화합물 22를 DCE 등의 유기 용매 중에서 이소시아네이트와 반응시켜 화합물 23을 수득한다.
상업적으로 입수가능한 화합물 13을 DCE 등의 유기 용매 중에서 카르보닐 디이미다졸 및 아민 B-NH2와 반응시켜 화합물 24를 수득할 수 있다. 화합물 24를 Pd 등의 촉매의 존재 하에, EtOH 등의 알콜계 용매 중에서 수소와 반응시켜 화합물 25를 수득한다. 화합물 25를 DMF 등의 유기 용매 중에서 염화물 6과 반응시켜 화합물 26을 수득한다. 화합물 26을 가열하며 수성 NaOH와 반응시켜 생성물 27을 수득한다. 생성물 27을 EDCI 등의 커플링제 및 디이소프로필아민 등의 염기의 존재 하에, DMF 등의 유기 용매 중에서 아민 R4NH2와 반응시켜 화합물 28을 수득한다.
반응식 7은 R3이 아미노 (4b), 할로겐 (4c) 또는 시아노 (4d)인 화합물 4a (반응식 2 참조)의 제조 방법을 나타낸다. 글리신 에틸 에스테르 29를 실온 내지 80 ℃에서 알킬 알콕시 메틸렌 시아노아세테이트에 가하여 화합물 30을 제조할 수 있다. 화합물 30을 -78 ℃ 내지 실온에서 THF 등의 유기 용매 중에서 리튬 헥사메틸디실라잔 등의 강염기로 처리함으로써 사이클화하여 피롤 4b를 제조한다. DMF 등의 유기 용매 중의 아질산나트륨 및 CuBr 등의 할로겐화물 공급원을 사용하여, 피롤 4b를 할로겐화물로 전환시켜 화합물 4c를 수득할 수 있다. 화합물 4c를 승온에서 NMP 등의 유기 용매 중의 CuCN을 사용하여 화합물 4d로 전환시킬 수 있다. 별법으로, DMF 등의 유기 용매 중의 아질산나트륨 및 CuCN 등의 시안화물 공급원을 사용하여 화합물 4b를 화합물 4d로 직접 전환시킬 수 있다. 화합물 4a 내지 4d를 상기 반응식 (예를 들어, 반응식 2)에 기재한 바와 같이 사용하여 본원의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
피롤로트리아진 5 (반응식 2 참조)의 에스테르기를 THF 등의 비양성자성 유기 용매 중에서 LAH 등의 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜 알콜 31을 제조한다. 알콜 31를 존스 (Jones) 시약 등의 적합한 산화제를 사용하여 알데히드 32로 산화시킨다. 알데히드 32를 적합한 유기금속 시약 (예를 들어, 페닐마그네슘 브로마이드)과 반응시켜 중간체 2급 알콜 생성물을 수득하고, 이어서 존스 시약 등의 적합한 산화제를 사용하여 케톤 33으로 산화시킨다. POCl3등의 염소화제를 사용하여 화합물 33을 염화물 34로 전환시킨다. 염화물 34를 실온 또는 승온에서 DMF 등의 적합한 용매 중에서 아닐린과 반응시켜 화학식 1의 화합물인 생성물 35를 수득한다.
화합물 6 (반응식 2 참조)을 DMF 중에서 적합한 아미노 벤조산과 커플링하여 화합물 36을 수득한다. 화합물 36의 에스테르기를 THF 등의 비양성자성 유기 용매 중에서 DIBAL-H 등의 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜 알콜 37을 수득한다. 알콜 37을 BOP 등의 커플링제의 존재 하에, DMF 등의 유기 용매 중에서 아민 RNH2와 반응시켜 생성물 38을 수득한다. MnO2등의 적합한 환원제를 사용하여 THF 등의 유기 용매 중에서 생성물 38을 알데히드 39로 산화시킨다. 알데히드 39를 적합한 유기 금속 시약 (예를 들어, 페닐마그네슘 브로마이드)과 반응시켜 중간체 2급 알콜생성물을 수득하고, 이어서 PCC 등의 적합한 산화제를 사용하여 케톤 40으로 산화시킨다.
또한, 다른 화학식 1의 화합물을 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 하기 실시예는 본 발명의 화합물의 추가의 제조 방법을 제공한다.
본 발명을, 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 실시예에 의해 더 설명한다. HPLC 정제는 물/MeOH 혼합물 및 TFA를 완충 용액으로서 사용하여 C 18 역상 (RP) 컬럼 상에서 수행하였다. 하기 실시예는 예시적인 것이며, 제한적인 것이 아니다. 첨부된 청구의 범위에 의해 규정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위내에 포함되는 다른 실시양태가 존재할 수 있다.
실시예 1
단계 A:
0 ℃에서 DMF (100 mL) 중의 3-아미노-4-메틸벤조산 (5.12 g, 33.9 mmol,1.0 당량), EDC (9.97 g, 52.0 mol, 1.5 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.89 g, 7.3 mol, 0.2 당량)의 용액에 시클로프로필아민 (4.0 mL, 57.7 mol, 1.7 당량)을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 50 ℃에서 감압 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. DCM:MeOH (20:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 화합물 1A를 황색 오일로서 수득하였다 (6.98 g, 수율 108 ％). HPLC 체류 시간 = 0.637분; LC/MS (M+H)+= 191.09+.
단계 B:
실온에서, 톨루엔 (45 mL) 중의 옥소피롤로트리아진 (3.00 g, 13.6 mmol) 출발 물질의 현탁액에 옥시염화인 (1.90 mL, 20.4 mmol) 및 N,N-DIPEA (2.37 mL, 13.6 mmol)를 연속하여 적가하였다. 생성된 혼합물을 36시간 동안 환류 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (150 mL) 및 톨루엔 (60 mL)의 빙냉 혼합물 중에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 톨루엔 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 화합물 1B를 황색 고형물로서 수득하였다 (3.26g, 수율 100 ％).
단계 C: 실시예 1
DMF (13 mL) 중의 생성물 1A (1.60 g, 8.40 mmol, 1.6 당량) 및 1B (1.30 g, 5.40 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 디에틸 에테르로 연화 (trituration)시켜 실시예 1을 회백색 고형물로서 수득하였다 (1.70 g, 수율 80 ％). HPLC 체류 시간 = 3.190분; LC/MS (M+H)+= 394. 31+.
실시예 2
THF (4.0 mL) 중의 실시예 1 (0.86 g, 2.20 mmol, 1.0 당량) 및 1 N 수성 NaOH (9.0 mL, 4.1 당량)의 용액을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다 (단, 건조될 때까지 농축시키지는 않음). 0 ℃에서 상기 용액이 산성이 될 때까지 1 N 수성 염산을 가하고, 침전물을 수거하고, 건조시켜 실시예 2의 조 생성물을 수득하였다 (0.51 g, 수율 64.0 ％). HPLC 체류 시간 = 2.400분; LC/MS (M+H)+= 366.06+. 이어서, 여액을 EtOAc (3x)로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 실시예 2를 수득하였다 (0.035 g, 수율 4.4 ％).
실시예 3
DMF (0.20 mL) 중의 실시예 2 (0.026 g, 0.071 mmol, 1.0 당량), EDC (0.021 g, 0.11 mmol, 1.5 당량), HOBt (0.015 g, 0.11 mmol, 1.5 당량), n-부틸아민 (0.015 mL, 0.15 mmol, 2.1 당량) 및 DIPEA (0.040 mL, 0.23 mmol, 3.2 당량)의 용액을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 물 (1 mL)을 가하고, 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 실시예 3을 수득하였다 (0.021 g, 수율 70 ％). HPLC 체류 시간 = 2.883분; LC/MS (M+H)+= 421.18+.
실시예 4 내지 22
n-부틸아민 대신에 적절한 아민을 사용하여, 실시예 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 상기 화학식 Id의 화합물 (식 중, R4는 하기 표에 기재된 바와 같음)을 제조하였다.
실시예 23 및 24
n-부틸아민 대신에 피페리지닐아민 및 모르폴리닐아민을 사용하여, 실시예 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 상기 화학식 Ie의 화합물 (식 중, R4는 하기 표에 기재된 바와 같음)을 제조하였다.
실시예 25 내지 27
n-부틸아민 대신에 적절한 아민을 사용하고, 단계 1A에서 시클로프로필아민 대신에 하기 단계 A 내지 D에 따라 제조된 (±)-트란스-에톡시시클로프로필아민을 사용하여, 실시예 1 내지 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 상기 화학식 If의 화합물 (식 중, R4는 하기 표에 기재된 바와 같음)을 제조하였다.
단계 A:
디에틸 에테르 (10 mL) 중의 에틸 비닐 에테르 (47.9 mL, 0.500 moL) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체 (0.221 g, 0.500 mmol)의 잘 교반된 혼합물에 디에틸 에테르 (30 mL) 중의 에틸 디아조아세테이트 (10.5 mL, 0.100 mol)를 실온에서 8시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 서서히 가하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과 제거하고, 과량의 에틸 비닐 에테르 및 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 진공에서 증류하여, 시스 이성질체와 트란스 이성질체의 대략 1:1 비율 혼합물인 생성물 25A를 무색 오일로서 수득하였다 (10.3 g, 수율 65 ％).
단계 B:
MeOH (200 mL) 중의 생성물 25A (10.3 g, 65.4 mmol)의 용액에 NaOH (7.85 g, 196.2 mmol)의 용액을 한번에 가하고, 생성된 용액을 5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 6 N HCl로 pH 2까지 산성화하고, EtOAc (5x)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜, 시스 이성질체와 트란스 이성질체의 대략 1:1 비율 혼합물인 생성물 25B를무색 오일로서 수득하였다 (8.46 g, 수율 99 ％).
무수 t-BuOH (30 mL) 중의 생성물 25B (1.00 g, 7.68 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (1.82 mL, 8.44 mmol) 및 TEA (1.18 mL, 8.47 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 27시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 10 ％ Na2CO3용액 (30 mL)으로 희석하고, 디에틸 에테르 (4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 상기 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (40 ％ Et2O/헥산)하여, 시스 이성질체와 트란스 이성질체의 대략 15:85 비율 (트란스 이성질체가 우세함) 혼합물인 생성물 25C를 무색 오일로서 수득하였다 (0.901 g, 수율 58 ％).
단계 D:
생성물 25C (0.881 g, 4.38 mmol) 및 1 N HCl (20 mL)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 1 N NaOH 용액으로 pH 11로 조정한 후, 디에틸 에테르 (4x)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 (±)-트란스-에톡시시클로프로필아민 (0.224 g, 수율 50 ％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 28
0 ℃에서 DCE (6 mL) 중의 실시예 27 (30.0 mg, 0.0585 mmol)의 용액에 BBr3을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3용액으로 pH 9까지 조정하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (6 ％ MeOH/CHCl3)하여 실시예 28을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.2 mg). HPLC 체류 시간 = 3.09분 (b); LC/MS (M+H)+= 485.38+.
실시예 29 및 30
단계 1A에서 적절히 치환된 시클로프로필아민을 사용하고, n-부틸아민 대신에 에틸아민을 사용하여, 실시예 1 및 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 상기 화학식 Ig의 화합물 (식 중, B는 하기 표에 기재된 바와 같음)을 제조하였다.
실시예 31
단계 A:
본원에 참고로서 인용된 미국 특허 출원 제10/036,293호 (본 출원인에게 양도됨)에 기재된 방법에 따라 화합물 31A을 제조하였다.
단계 B:
DMF (4 mL) 중의 화합물 31A, 3-아미노이속사졸 (0.30 mL, 4.06 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.720 g, 1.63 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.54 mL, 4.91 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 10 ％ Na2CO3용액 및 염수로 세척하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. HPLC 체류 시간 = 2.48분 (a); LC/MS (M+H)+= 434.11+.
실시예 32 내지 38
프로필아민 대신에 에틸아민을 사용하여 출발 화합물을 제조하고, 단계 B에서 아미노이속사졸 대신에 적절한 아미노헤테로아릴을 사용하여, 실시예 31에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 상기 화학식 Ig의 화합물 (식 중, B는 하기 표에 기재된 바와 같음)을 제조하였다.
실시예 39
단계 A:
실온에서, THF (800 mL) 중의 LAH (13.7 g, 362 mmol)의 용액에 화학식의 에스테르 (8 g, 36.2 mmol)를 여러 부분으로 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류로 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 빙수 (1 L)에 부어서 조심스럽게 켄칭하고, 1시간 동안 급속히 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 39A를 제조하였다 (5.60 g, 86 ％).
단계 B:
0 ℃에서, 아세톤 (80 mL) 중의 화합물 39A (1.0 g, 5.58 mmol)의 현탁액에 존스 시약 (1.9 mL)을 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-프로판올로 조심스럽게 켄칭하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc (5 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (1 x 100 mL), 물 (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 39B를 수득하였다 (647 mg, 65 ％). HPLC 체류 시간 (분): 1.50, MW: 177.16, LCMS [M+H]+= 178.
단계 C:
0 ℃에서, THF (80 mL) 중의 화합물 39B (600 mg, 3.39 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 (3 M, 2.94 mL, 8.8 mL)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 알콜 중간체를 수득하였다. 조 벤질 알콜을 아세톤 (50 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 존스 시약 (1 mL)을 적가하고, 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-프로판올로 조심스럽게 켄칭하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (1 x 50 mL), 물 (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 39C를 수득하였다 (2 단계에 걸쳐, 563 mg, 66 ％). HPLC 체류 시간 (분): 2.82, MW : 253.26, LCMS [M+H]+= 254.
단계 D:
케톤 39C (152 mg, 0.6 mmol)를 POCl3(5 mL) 중에 넣고, 1.75시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 과량의 POCl3을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 무수 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 DCM (50 mL)의 급속히 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 수성상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 (1 x 50 mL), 물 (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 염화물 39D를 수득하였다 (163 mg, 100 ％).
단계 E:
DMF (1 mL) 중의 염화물 39D (31.5 mg, 0.116 mmol)의 용액에 3-아미노-N-시클로프로필-4-메틸-벤즈아미드 (화합물 1A) (44 mg, 0.23 mmol)을 가하고, 상기 용액을 3시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 물 (5 mL)을 가하여 생성물을 침전시키고, 여과 수거하고, 물로 세척하고, 통풍 건조시켜, 실시예 39를 수득하였다. HPLC 체류 시간 (분): 3.34, MW: 425.49, LCMS [M+H]+= 426.
실시예 40 내지 42
단계 E에서 적절한 아민을 사용하여, 상기 실시예 39에 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라 상기 화학식 Ih의 화합물 (식 중, Y 및 B는 하기 표에 기재된 바와 같음)을 제조하였다.
실시예 43
단계 A:
DMF (1 mL) 중의 화합물 39D (60 mg, 0.221 mmol)의 용액에 3-아미노-4-메틸-벤조산 (66.8 mg, 0.442 mmol)을 가하고, 상기 용액을 3시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 물 (5 mL)을 가하여 생성물을 침전시키고, 여과 수거하고, 물로 세척하고, 통풍 건조시켜, 화합물 43A를 수득하였다 (75 mg, 88 ％). HPLC 체류 시간 (분): 3.38, MW: 386.41, LCMS [M+H]+= 387.
단계 B:
실온에서 DMF (0.5 mL) 중의 산 43A (30 mg, 0.078 mmol), HATU (44 mg, 0.117 mmol) 및 DIPEA (17 ㎕, 0.1 mmol)의 용액에 3-아미노-이속사졸을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (5 mL)을 가하여 생성물을 침전시키고, 여과 수거하고, 분취용 HPLC로 정제하여 실시예 43을 수득하였다. HPLC 체류 시간(분): 3.39, MW : 452.48, LCMS [M+H]+= 453.
실시예 44
단계 A:
0 ℃에서, THF (10 mL) 중의 화합물 39B (160 mg, 0.90 mmol)의 용액에 6-메틸-2-피리딜마그네슘 브로마이드 (0.25 M, 14.4 mL, 3.6 mM)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 6-메틸-2-피리딜마그네슘 브로마이드를 가하여 출발 물질의 전환을 완결시키고, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 적갈색 반-고형 물질을 수득하였다. 이 물질을 아세톤 (10 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 존스 시약 (0.4 mL)을 적가하고, 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-프로판올로 조심스럽게 켄칭하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (1 x 20 mL), 물 (1 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 44A를 수득하였다 (2 단계에 걸쳐, 145 mg, 60 ％).
단계 B:
케톤 44A (75 mg, 0.28 mmol)를 POCl3(4 mL) 중에 넣고, 밤새 100 ℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 과량의 POCl3를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 무수 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 DCM (50 mL)의 급속히 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 수성상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 (1 x 50 mL), 물 (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 염화물 44B를 수득하였다 (64 mg, 79 ％).
단계 C: 실시예 44
DMF (0.5 mL) 중의 화합물 44B (53 mg, 0.18 mmol)의 용액에 화합물 1A (84 mg, 0.44 mmol)를 가하고, 상기 용액을 2시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 물 (5 mL)을 가하여 생성물을 침전시키고, 여과 수거하고, 물로 세척하고, 통풍 건조시켜,실시예 44의 화합물을 수득하였다 (34.2 mg, 41 ％). HPLC 체류 시간 (분): 3.39, MW: 452.48, LCMS [M+H]+= 453.
실시예 45
단계 C에서 상이한 벤즈아미드를 사용하여, 실시예 44에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 실시예 45의 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간 (분): 3.22, MW: 467.49, LCMS [M+H]+= 468.
실시예 46
단계 A:
실온에서, DMF (60 mL) 중의 화학식의 염화물 (10 g, 41.8 mmol)의 용액에 3-아미노-4-메틸-벤조산 (6.3 g, 41.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물 (500 mL) 중에 붓고, 1시간 동안 급속히 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물 (500 mL)로 세척하고, 통풍 건조시켜, 화합물 46A를 옅은 핑크색 고형물로서 수득하였다 (13.6 g, 92 ％). MS [M+H]+= 355.
단계 B :
-78 ℃에서, DCM (6 mL) 중의 화합물 46A (1 g, 2.8 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1 M, 8.5 mL, 8.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 1.5시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭한 후, HCl (1 N)을 가하여 pH를 4로 조정하고, 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축시킨 후, 화합물 46B를 핑크색 고형물로서 수득하였다 (874 mg, 100 ％). HPLC 체류 시간 (분): 1.74, MW: 312.33, LCMS [M+H]+= 313.
단계 C: 실시예 46
DMF (10 mL) 중의 화합물 46B (1.8 g, 5.9 mmol)의 용액에 BOP (2.9 g, 615mmol), 시클로프로필아민 (2 mL, 29.8 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (60 mL) 중에 부어서, 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과 수거하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 실시예 46의 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 74 ％). HPLC 체류 시간 (분): 1.64, MW : 351.41, LCMS [M+H]+= 352.
실시예 47
실온에서, THF (30 mL) 중의 실시예 46 (1.5g, 4.3 mmol)의 용액에 MnO2(5.4 g, 64 mmol)를 가하였다. 40분 동안 교반한 후, 반응을 완결시켰다. 생성물을 여과 수거하고, 침전물을 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 건조 및 농축시킨 후, 실시예 47의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.5 g, 정량). HPLC 체류 시간 (분): 2.52, MW: 349.40, LCMS [M+H]+= 350.
실시예 48
-78 ℃에서, THF (10 mL) 중의 2-브로모피리딘 (54 ㎕, 0.57 mmol) 및 TMEDA(85 ㎕, 0.57 mmol)의 용액에 nBuLi (1.6 M, 356 ㎕, 0.57 mmol)를 적가하였다. 상기 용액에 실시예 47의 화합물 (50 mg, 0.14 mmol)을 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온하고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 중간체 알콜을 수득하였다. 실온에서, DCM (5 mL) 중의 조 알콜의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (24.1 mg, 0.11 mmol)를 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 목적한 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시켰다. 분취용 HPLC로 정제한 후, 실시예 48을 황색 고형물 (24.6 mg, 40 ％)로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 (분): 2.95, MW: 426.48, LCMS [M+H]+= 427.
실시예 49 내지 68
n-부틸아민 대신에 적절한 아민을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 하기 화학식의 화합물을 제조하였다.
실시예 69
단계 1, 중간체 A:
디클로로메탄 (25 mL) 및 30 ％ 수성 과산화수소 (10 mL) 중의 3-플루오로피리딘 (5.0 g)의 실온 용액에 메틸트리옥소레늄 (25 mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 산화망간 (25 mg)을 가하고, 용액을 실온에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 염화나트륨을 가하여 수성 부분을 포화시키고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 추가의 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 담황색 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 고화시킴으로써, 생성물 A를 담황색 고형물로서 수득하였다 (4.92 g, 84 ％). HPLC 체류 시간: 0.30분.
단계 2, 중간체 B:
실온에서, 디클로로메탄 (25 mL) 중의 중간체 A (2.85 g, 25.2 mmol)의 용액에 트리메틸실릴시아나이드 (10.0 mL, 75.6 mmol)를 가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 담갈색 오일을 조 생성물로서 수득하였다 (4.60 g). 이 물질을 헥산 중 30 ％ 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담갈색 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 고화시킴으로써, 생성물 B를 담갈색 고형물로서 수득하였다 (2.48 g, 84 ％). HPLC 체류 시간: 1.03분
단계 3, 중간체 C:
에탄올 (50 mL) 중의 중간체 B (1.40 g)에 10 ％ 탄소 상 팔라듐 (500 mg) 및 진한 염산 (2.9 mL)을 연속하여 가하고, 생성된 혼합물을 수소 (40 psi) 하에 20시간 동안 진탕시켰다. 상기 용액을 셀라이트 층으로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜, 생성물 C를 백색 고형물로서 수득하였다 (1.80 g). HPLC 체류 시간: 0.19분.
단계 4, 표제 화합물:
0.3 mL의 무수 DMF 중의 중간체 D (40 mg, 0.11 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol) 및 HOBt (16 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아민 염산염 C (0.13 mmol) 및 후닉 (Hunig) 염기 (38 ㎕, 0.22 mmol)를 연속하여 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 조 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70 및 71
실시예 23 및 24에 기재된 것과 동일한 방법으로 실시예 70 및 71을 제조하였다.
실시예 72
단계 1, 중간체 F:
실온에서 아르곤 하에, POCl3(30 mL) 중의 중간체 E (10.O g, 45.2 mmol)에 무수 DMF (7.0 mL, 90.4 mmol)를 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 95 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 내용물을 포화 중탄산나트륨 수용액 1 L 및 분쇄된 아이스 200 mL의 잘 교반된 혼합물 중으로 서서히 부었다. 불균질 슬러리를 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 생성된 고형물을 진공 여과 수거하고, 고형물을 물 (2 x 150 mL)로 세척한 후, 깔대기에서 부분 건조시켰다. 마지막으로 고형물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 생성된 유기 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 생성물 F를 황색 고형물로서 수득하고 (5.35 g, 47 ％), 이것을 더 정제하지 않고 직접 사용하였다. HPLC 체류 시간: 2.96분.
단계 2, 중간체 G:
40 mL의 무수 DMF 중의 중간체 F (3.19 g, 11.9 mmol) 및 상응하는 아닐린 염산염 (3.52 g, 15.5 mmol)을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 200 mL 및 포화 중탄산나트륨 수용액 30 mL로 희석하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고형물을 진공 여과 수거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 생성물 G를 오렌지색 고형물로서 수득하고 (4.2 g, 84 ％), 이를 더 정제하지 않고 직접 사용하였다. HPLC 체류 시간: 2.97분. MH+= 422.1 (m/z).
단계 3, 표제 화합물:
실온에서 아르곤 하에, 무수 THF (1O mL) 중의 중간체 G (0.8 g, 1.90 mmol)에 1-메틸피페라진 (0.24 g, 2.47 mmol) 및 NaBH (OAc)3(1.21 g, 5.70 mmol)을 연속하여 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 50 mL의 메탄올을 가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, 실온에서 추가의 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 50 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액과 200 mL의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 부분을 염화나트륨으로 포화시키고, 추가의 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (1.02 g, 수율 89 ％). HPLC 체류 시간: 2.25분. MH+(m/z) 506.2.
실시예 73 내지 80
실시예 72에 기재된 것과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 81 내지 83
단계 1, 중간체 H:
실온에서, 메탄올 (1O mL) 중의 화합물 4 (0.80 g, 1.67 mmol)에 6 N 수산화나트륨 수용액 (1.8 mL, 10.8 mmol)을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 메탄올을 진공에서 제거하고, 1 N HCl을 사용하여 혼합물을 pH 6으로 조정하고, 동결 건조시켜, 조 생성물 H를 잔류 염화나트륨을 함유하는 담황색 고형물로서 수득하였다 (1.02 g). 이 물질을 더 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다. HPLC 체류 시간: 1.65 분. MH+(m/z) 478.14.
단계 2, 표제 화합물:
중간체 H (40 mg, 0.083 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol) 및 HOBt (16 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상응하는 아민 RNH2(0.13 mmol) 및 후닉 염기 (38 ㎕, 0.22 mmol)를 연속하여 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 84 내지 86
하기와 같이 중간체 H로부터 실시예 84 내지 86을 제조하였다.
중간체 H (40 mg, 0.083 mmol), EDAC (25 mg, 0.13 mmol) 및 HOBt (16 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상응하는 알콜 ROH (1 mL) 및 후닉 염기 (38 ㎕, 0.22 mmol)를 연속하여 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 87
실온에서, DMF (1 mL) 중의 알데히드 [실시예 47] (0.040 g, 0.114 mmol)의 용액에 2-클로로퀴녹살린 (0.0188 g, 0.114 mmol), 수소화나트륨 (0.0054 mg, 0.138 mmol), N,N'-디메틸이미다졸륨 요오다이드 (0.084 mg, 0.038 mmol) 및 p-톨루엔술핀산, 나트륨염 (0.008 mg, 0.044 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 용액을 80 ℃까지 가열하고, 추가 부분의 N,N'-디메틸이미다졸륨 요오다이드 및 수소화나트륨을 가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물을 가하였다. 생성된 침전물을 수거하고, 분취용 역상 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.003 g). HPLC 체류 시간 (분): 3.61, MW: 477.5, LCMS [M+H]+= 478.
실시예 88
단계 A:
실온에서 실시예 2 (500 mg)에 티오닐 클로라이드 (6 mL)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 티오닐 클로라이드를 감압 하에 증발시켜, 화합물 88A를 백색 고형물로서 수득하였다 (HCl 염, 580 mg).
단계 B :
0 ℃에서, 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중의 산 염화물 88A (0.020 g, 0.048 mmol) 및 아니솔 (0.026 mL, 0.238 mmol)의 용액에 삼염화알루미늄 (0.0095 g, 0.071 mmol)을 가하였다. 0 ℃에서 2시간 후, 용액을 실온까지 가온시키고, 추가의 삼염화알루미늄 (0.140 g)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물(0.2 mL)로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 소량의 메탄올/물로부터 재결정화하고, 여과 수거하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.0065 g). HPLC 체류 시간 (분): 3.29, MW : 455.5, LCMS [M+H]+= 456.
실시예 89 내지 96
실시예 88과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 97
단계 A:
3-플루오로니트로벤젠 (10.0 g, 71 mmol), 모르폴린 (27 mL) 및 DMSO (118 mL)의 혼합물을 110 ℃에서 36시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 800 mL의 물 중에 부었다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 고형물을 진공 여과 수거하고, 진공 건조시켜, 화합물 97A를 담황색 고형물로서 수득하였다 (13.6 g, 92 ％). LCMS (M+H)+= 209.1. HPLC 체류 시간: 1.48분
단계 B:
실온에서, 메탄올 (225 mL) 중의 화합물 97A (13.6 g, 65 mmol)의 슬러리에포름산암모늄 (20.5 g, 326 mmol) 및 10 ％ 목탄 상 팔라듐 (2.0 g)을 연속하여 가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 투명한 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔사를 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 부분을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 97B를 황갈색 고형물로서 수득하였다 (10.8 g, 93 ％). LCMS (M+H+) = 179.2.
단계 C:
실온에서, 12 mL의 무수 메탄올 중의 화합물(97C*) (국제 특허 출원 공개 제02/40486호에 기재된 바와 같이 합성함)의 슬러리 2.0 g (4.2 mmol)에 디옥산 중의 무수 염산 용액 (4 N, 18 mL)을 가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 16 mL의 1.5 N 수산화칼륨 수용액 중에 용해시키고, 3시간 동안 50 ℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 50 mL의 물로 희석하고, pH가 대략 3 또는 4가 될 때까지 10 ％ 수성 염산을 가하였다. 생성된 침전 생성물을 진공 여과 수거하고, 50 mL의 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 화합물 97C를 백색고형물로서 수득하였다 (1.47 g, 99 ％). 10 ％ 수성 아세토니트릴로부터 재결정화하여 화합물 97C의 분석 샘플을 제조하였다.
단계 D: 표제 화합물
0.3 mL의 N-메틸피롤리딘온 중의 화합물 97C (40 mg, 0.11 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol), 디이소프로필아민 (20 ㎕, 0.11 mmol) 및 화합물 97B (39 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고형물로서 수득하였다 (41 mg, 74 ％).
실시예 98
단계 C에서 화합물 97C* 대신에 국제 특허 출원 공개 제02/40486호의 실시예 화합물 70을 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을제조하였다. LCMS (M+H+) = 590.2. HPLC 체류 시간: 3.26분.
실시예 99
단계 C에서 화합물 97C* 대신에 국제 특허 출원 공개 제02/40486호의 실시예 화합물 70을 사용하고, 단계 D에서 화합물 97B 대신에 4-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 506.4. HPLC 체류 시간: 2.95분.
실시예 100
단계 C에서 화합물 97C* 대신에 국제 특허 출원 공개 제02/40486호의 실시예 화합물 70을 사용하고, 단계 D에서 화합물 97B 대신에 2-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 590.2. HPLC 체류 시간: 3.01분
실시예 101 내지 104
실시예 100에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 105
단계 A:
디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-니트로-4-메틸 벤조일 클로라이드 (215 mg,1.08 mmol) 및 N-톨릴-3-tert-부틸-5-아미노피라졸 염산염 (287 mg, 1.08 mmol)의 용액에 DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 오일로 농축시키고, 이를 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 물, 1 N HCl, 물 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켜, 이를 컬럼 크로마토그래피 (10 ％ EtOAc/헥산에서 30 ％ EtOAc/헥산으로 구배 용출)로 정제하여 니트로 아미드를 수득하였다 (420 mg, 99 ％).
상기 고형물을 EtOH (156 mL) 중에 용해시키고, 5 ％ Pd-C (습윤, 10035 mg)를 가하고, 배기시키고, 수소 풍선 하에 역충전 (back fill)시켰다. 반응물을 32시간 동안 교반하고, 여과하고, 백색 고형물로 농축시켜, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다 (403 mg, 99 ％). LRMS 363.6 (M+H).
단계 B: 표제 화합물
실시예 1 및 2에 기재된 방법에 따라 단계 A에서 수득된 중간체로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 106
단계 A:
3,5-디플루오로니트로벤젠 (4.1 g, 26 mmol)과 모르폴린 (11 mL)의 혼합물을 16시간 동안 100 ℃까지 가열한 후, 밤새 실온까지 냉각시켰다. 생성된 고형물을 진공 여과 수거하고, 메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 1 N 수성 HCl (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속하여 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 106A를 황색 고형물로서 수득하였다 (4.0 g, 69 ％). LCMS (M+H+) = 227.2. HPLC 체류 시간: 2.85분.
단계 B :
150 mL의 에탄올 중의 화합물 106A (4.0 g, 18 mmol) 및 10 ％ 목탄 상 팔라듐 (0.4 g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜, 화합물 106B를 회백색 고형물로서 수득하였다 (3.4 g, 96 ％). LCMS (M+H+) = 197.1. HPLC 체류 시간: 0.92분.
단계 C: 표제 화합물
단계 D에서 화합물 97B 대신에 화합물 106B를 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 532.0. HPLC 체류 시간: 3.04분.
실시예 107
단계 C에서 화합물 97C* 대신에 국제 특허 출원 공개 제02/40486호의 실시예 화합물 70을 사용하고, 단계 D에서 화합물 97B 대신에 화합물 106B을 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 608.5. HPLC 체류 시간: 3.52분.
실시예 108
단계 A:
3-플루오로니트로벤젠 (1.0 g, 7.1 mmol) 및 1-메틸피페리진 (5 mL)의 혼합물을 3일 동안 130 ℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시켜 암적색 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (75 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl (3 x 25 mL)로 세척하였다. 3 N 수산화칼륨 수용액을 가하여, 합한 산성 수성 추출물을 대략 pH 7로 중성화하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 108A를 암갈색 오일로서 수득하였다 (0.92 g, 59 ％). LCMS (M+H+) = 222.1. HPLC 체류 시간: 0.97분.
단계 B:
화합물 106B의 제조에 대해 기재된 바와 같이 화합물 108B를 제조하였다. LCMS (M+H+) = 192.3. HPLC 체류 시간: 0.17분.
단계 C: 표제 화합물
단계 D에서 화합물 97B 대신에 화합물 108B를 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 527.3. HPLC 체류 시간: 2.14분.
실시예 109
실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 571.4. HPLC 체류 시간: 2.22분
실시예 110
단계 A:
4 mL의 N-메틸피롤리딘온 중의 3-플루오로니트로벤젠 (1.0 g, 7.1 mmol), 피라졸 (0.58 g, 8.5 mmol) 및 탄산세슘 (2.8 g, 8.5 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 110A를 암적색 오일로서 수득하였다 (1.7 g, 71 ％). LCMS (M+H+) = 190.1. HPLC 체류 시간: 2.42분.
단계 B:
10 mL의 에틸 아세테이트 중의 화합물 110A (0.95 g, 5.0 mmol)와 10 ％ 목탄 상 팔라듐 (0.27 g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 생성된 여액을 진공에서 농축시켜, 화합물 110B를 담황색 오일로서 수득하였다 (0.73 g, 91 ％). LCMS (M+H+) = 160.1. HPLC 체류 시간: 0.74분.
단계 C: 표제 화합물
단계 D에서 화합물 97B 대신에 화합물 110B를 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 495.3. HPLC 체류 시간: 2.91분.
실시예 111
실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 539.3. HPLC 체류 시간: 2.97분.
실시예 112
단계 A:
1 mL의 크실렌 중의 3-브로모니트로벤젠 (1.0 g, 5.0 mmol), 이미다졸 (0.51 g, 7.5 mmol), 1,10-페난트롤린 (0.89 g, 5.0 mmol), 디벤질리덴아세톤 (0.06 g, 0.25 mmol), 탄산세슘 (1.8 g, 5.5 mmol) 및 구리(II) 트리플레이트 벤젠 부가생성물 (0.12 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 36시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (2 x 50 mL) 및 1 N 수성 HCl (2 x 75 mL)로 세척하였다. 3 N 수성 KOH를 가하여, 합한 산성 수성 부분을 대략 pH 7로 조정한 후, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 112A를 암적색 반-고형물로서 수득하였다 (0.55 g, 58 ％). LCMS (M+H+) = 190.1. HPLC 체류 시간: 0.44분.
단계 B:
15 mL의 메탄올 중의 화합물 112A (0.55 g, 2.9 mmol)와 10 ％ 목탄 상 팔라듐 (0.15 g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 생성된 여액을 진공에서 농축시켜, 화합물 112B를 담황색 고형물로서 수득하였다 (0.36 g, 77 ％). LCMS (M+H+) = 160.1. HPLC 체류 시간: 0.19분.
단계 C : 표제 화합물
단계 D에서 화합물 97B 대신에 화합물 112B를 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 495.2. HPLC 체류 시간: 2.12분.
실시예 113
실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 539.3. HPLC 체류 시간: 2.32분
실시예 114
단계 A:
3-브로모니트로벤젠 (1.0 g, 5.0 mmol), 2-피롤리딘온 (0.50 g, 5.9 mmol), 탄산칼륨 (1.37 g, 9.9 mmol) 및 트란스-1,2-시클로헥산디아민 (0.06 mL, 0.50 mmol)의 혼합물에 2.5 mL의 무수 1,4-디옥산 및 요오드화 구리(I) (94 mg, 0.50 mmol)를 연속으로 가하고, 내용물을 24시간 동안 110 ℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (75 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 조 생성물을 암갈색 고형물로서 수득하였다. 헥산 중 70 ％ 에틸 아세테이트에서 100 ％ 에틸 아세테이트로의 구배 용출을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 진공에서 농축시킨 후, 화합물 114A를 담황색 고형물로서 수득하였다 (0.68 g, 68 ％). LCMS (M+H+) = 208.1. HPLC 체류 시간: 2.11분.
단계 B:
10 mL의 메탄올 중의 화합물 114A (0.68 g, 3.3 mmol) 및 10 ％ 목탄 상 팔라듐 (0.35 g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 생성된 여액을 진공에서 농축시켜, 화합물 114B를 회백색 고형물로서 수득하였다 (0.55 g, 95 ％). LCMS (M+H+) = 177.1. HPLC 체류 시간: 0.34분.
단계 C: 표제 화합물
단계 D에서 화합물 97B 대신에 화합물 114B를 사용하여, 실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 512.2. HPLC 체류 시간: 2.68분.
실시예 115
실시예 97의 제조에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+H+) = 556.3. HPLC 체류 시간: 2.77분
실시예 116
단계 A:
실온에서 아르곤 하에, 200 mL의 디클로로메탄 중의 4-메틸-3-니트로아닐린 (3.93 g, 25.8 mmol)의 용액에 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드 (5.00 g, 28.4 mmol), 이어서 트리에틸아민 (8.0 mL, 56.7 mmol)을 주사기를 통해 가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 20 mL의 디클로로메탄으로 연화시키고, 고형물을 여과 수거하여 화합물 116A를 황색 고형물로서 수득하였다 (7.50 g, 99.6 ％). HPLC 체류 시간: 3.13분. MH+(m/z) 292.3.
단계 B :
화합물 116A (7.50 g)에 50 mL의 모르폴린을 가하고, 혼합물을 아르곤 하에 20시간 동안 100 ℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 교반하며 빙수 (600 mL)중으로 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 생성된 고형물을 여과 수거하고, 진공에서 건조시켜, 화합물 116B를 담황색 고형물로서 수득하였다 (5.50 g, 62.5 ％). HPLC 체류 시간: 2.39분. MH+(m/z) 343.4.
단계 C:
무수 에탄올 (100 mL) 중의 화합물 116B (1.50 g)에 10 ％ 탄소 상 팔라듐 (200 mg)을 가하고, 혼합물을 수소 (30 psi) 하에 6시간 동안 진탕시켰다. 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 화합물 116C를 담황색 고형물로서 수득하였다 (1.33 g). HPLC 체류 시간: 0.94분. MH+(m/z) 313.3.
단계 D:
무수 DMF 중의 화합물 116C (0.20 g, 0.58 mmol) 및 4-클로로-5-메틸피롤로트리아진-6-에틸카르복실레이트 (0.14 g, 0.58 mmol)를 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉수 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 생성된 침전 고형물을 수거하고, 물로 세척하여, 화합물 116D를 담황색 고형물로서 수득하였다(0.30 g). HPLC 체류 시간: 2.96분. MH+(m/z) 516.2.
단계 E:
3 mL의 1 N 수산화나트륨 및 2 mL의 메탄올 중의 화합물 116D (0.30 g, 0.58 mmol)을 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 수성 혼합물을 대략 pH 2까지 산성화하였다. 생성된 고형물을 수거하고, 물로 세척하여, 화합물 116E를 담황색 고형물로서 수득하였다 (0.24 g). HPLC 체류 시간: 2.26분. MH+(m/z) 488.2.
단계 F :표제 화합물
화합물 116E (40 mg, 0.082 mmol), EDAC (19 mg, 0.098 mmol), HOBt (13 mg, 0.098 mmol) 및 후닉 염기 (43 ㎕, 0.25 mmol)를 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 에틸아민 염산염 (13 mg, 0.16 mmol)을 가한 후, 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (28mg). HPLC 체류 시간: 2.12분. MH+(m/z) 515.1.
실시예 117
실시예 116의 제조 단계 F에 기재된 바와 같이 화합물 116E로부터 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.82분. MH+(m/z) 591.2.
실시예 118
실시예 116의 제조 단계 F에 기재된 바와 같이 화합물 116E로부터 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.82분. MH+(m/z) 592.2.
실시예 119
단계 A:
DMSO (70 mL) 중의 3-플루오로벤조니트릴 (10.0 g, 82.6 mmol) 및 모르폴린 (40 mL, 0.45 mol)을 100 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 500 mL의 냉수에 부었다. 생성된 고형물을 여과 수거하여 화합물 119A를 핑크색 고형물로서 수득하였다 (9.52 g). HPLC 체류 시간: 2.30분. MH+(m/z) 189.2.
단계 B:
6 N 수성 황산 (80 mL) 중의 화합물 119A (9.50 g)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨 수용액 (50 ％ w/w)을 서서히 가하여 혼합물을 pH 2로 조정하였다. 15분 동안 교반한 후, 생성된 고형물을 여과 수거하고, 물로 세척한 후, 에틸 아세테이트 (600 mL)로 연화시켰다. 수성 여액을 추가의 에틸 아세테이트 (450 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 화합물 119B를 옅은 핑크색 고형물로서 수득하였다 (9.50 g). HPLC 체류 시간: 1.94분. MH+(m/z) 208.1.
단계 C:
실온에서, 무수 디클로로메탄 (300 mL) 중의 화합물 119B (10.3 g, 50.0 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (5.2 mL, 60.0 mmol)를 서서히 가한 후, 무수 DMF를 한 방울 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 가열하고, 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득하고, 이를 무수 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 4-메틸-3-니트로아닐린 (50 mmol)을 가한 후, 트리에틸아민 (20 mL, 140 mmol)을 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (400 mL)로 희석하고, 물 (150 mL x 2)로 세척한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL x 2)으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화합물 119C를 황색 고형물로서 수득하였다 (9.57 g, 56 ％). HPLC 체류 시간: 3.07분. MH+(m/z) 342.1.
단계 D:
화합물 116C에 대해 기재된 바와 같이 화합물 119D를 제조하였다.
단계 E:
화합물 116C 대신에 화합물 119D를 사용하여, 화합물 116D에 대해 기재된 바와 같이 4-클로로-5-메틸피롤로트리아진-6-에틸카르복실레이트로부터 화합물 119E를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.39분. MH+(m/z) 515.1.
단계 F:
화합물 116E에 대해 기재된 바와 같이 화합물 119E로부터 화합물 119F를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.78분. MH+(m/z) 487.2.
단계 G: 표제 화합물
실시예 116의 제조 단계 F에 기재된 바와 같이 화합물 119F로부터 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.68분. MH+(m/z) 514.1.
실시예 120 내지 123
실시예 119에 대해 기재된 바와 같이 실시예 120 내지 123을 제조하였다.
실시예 124
단계 A:
2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드 대신에 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 114A에 대해 사용된 것과 동일한 방법으로 4-메틸-3-니트로아닐린으로부터 화합물 124A를 제조하였다.
단계 B:
80 mL의 모르폴린 중의 화합물 124A (12.2 g)를 아르곤 하에 3일 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 교반하며 빙수 (1000 mL) 중으로 부었다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 생성된 고형물을 여과 수거하고, 진공에서 건조시켜, 화합물 124B를 담황색 고형물로서 수득하였다 (14.6 g). HPLC 체류 시간: 3.35분. MH+(m/z) 360.1.
단계 C:
Pd/C 촉매 및 수소를 사용하여 수소화에 의해 화합물 124C를 제조하였다.
단계 D:
화합물 119D 대신에 화합물 124C를 사용하여, 화합물 116D에 대해 기재된 바와 같이 4-클로로-5-메틸피롤로트리아진-6-에틸카르복실레이트로부터 화합물 124D를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.59분. MH+(m/z) 533.3.
단계 E:
화합물 116E에 대해 기재된 바와 같이 화합물 124D로부터 화합물 124E를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.06분. MH+(m/z) 505.0.
단계 F: 표제 화합물
실시예 116의 제조 단계 F에 기재된 바와 같이 화합물 124E로부터 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.93분. MH+(m/z) 532.1.
실시예 125 내지 147
실시예 124에 기재된 바와 같이 실시예 125 내지 147을 제조하였다.
실시예 148
단계 A:
화합물 119D 대신에 2-메틸-5-니트로아닐린을 사용하여, 화합물 116D에 대해 기재된 바와 같이 4-클로로-5-메틸피롤로트리아진-6-에틸카르복실레이트로부터 화합물 148A를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.55분. MH+(m/z) 356.3.
단계 B:
화합물 116E에 대해 기재된 바와 같이 화합물 148A로부터 화합물 148B를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.89분. MH+(m/z) 328.1.
단계 C:
에틸아민 염산염 대신에 (S)-(α)-(-)-메틸벤질아민을 사용하여, 실시예 116의 제조 단계 F에 기재된 바와 같이 화합물 148B로부터 화합물 148C를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.32분. MH+(m/z) 431.2.
단계 D:
Pd/C 촉매 및 수소를 사용하여 수소화에 의해 화합물 148D를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.37분. MH+(m/z) 401.3.
단계 E: 표제 화합물
무수 DMF (0.3 mL) 중의 화합물 148D (30 mg, 0.075 mmol)의 실온 용액에 트리에틸아민 (0.14 mmol) 및 2-메틸 벤조일 클로라이드 (0.11 mmol)를 연속으로 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 3.37분. MH+(m/z) 519.2.
실시예 149 내지 206
단계 C에서 (S)-(α)-(-)-메틸벤질아민 대신에 적절한 아민을 사용하고, 단계 E에서 2-메틸 벤조일 클로라이드 대신에 적절한 산 염화물을 사용하여, 실시예 148의 제조에 대해 기재된 바와 같이 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 207
단계 A
DMF (25 mL) 중의 클로로피롤로트리아진 (2.03 g, 8.47 mmol) 및 3-니트로-5메틸 아닐린 (1.41 g, 9.3 mmol)의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(125 mL)을 30분에 걸쳐 가하고, 용액을 1시간 동안 교반하며, 포화 수성 NaHCO3로 상기 용액의 pH를 중성으로 조정하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 화합물 A를 담갈색 고형물로서 수득하였다 (2.589 g, 수율 85 ％).
단계 B:
THF (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 화합물 A (825 mg, 2.32 mmol)의 용액에 1 N NaOH (6 mL)를 가하고, 반응물을 60 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 1 N HCl로 pH를 중성으로 조정하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 화합물 B를 수득하였다. LCMS (M+H+) =328.1. HPLC (조건 A): 3.40분.
단계 C:
DMF (6 mL) 중의 화합물 B (2.32 mmol), EDCI (489 mg, 2.55 mmol) 및 HOBt (345 mg, 2.55 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, n-프로필 아민 (0.38 mL, 6.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 물을 가하여 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (33％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 화합물 C를 백색 고형물로서 수득하였다 (0.79 g, 수율 93 ％).
단계 D:
MeOH (20 mL) 중의 화합물 C (794 mg, 2.16 mmol) 및 10 ％ Pd/C (250 mg, 습윤)의 용액을 탈기시키고, 수소로 3회 역충전시키고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 농축시켜, 화합물 D를 수득하였다 (691 mg, 수율 95 ％).
단계 E: 표제 화합물
실온에서, 50 mL의 CH2Cl2중의 화합물 D 2.5 g (7.4 mmol)의 현탁액에 1.42 ㎕의 DIPEA를 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 에틸클로로포르메이트 (0.77 mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 물 (40 mL)로 침전시켰다. 생성물을 진공 여과 수거하고, 물 (2x)로 세척한 후, 고온 MeOH 중에 용해시키고, 목탄으로 탈색시키고,EtOH로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 순수한 생성물로서 수득하였다 (2.10 g, 70 ％).
실시예 208 내지 233
적절한 산 염화물, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 하기 화학식의 화합물 (식 중, W 및 Ba는 하기 표에 기재된 바와 같음)을 제조하였다.
실시예 234
단계 A:
빙조내에서 냉각시키며 H2SO4(5.5 mL)를 p-톨릴 아세트산 (0.6 g, 4.1 mmol)에 가하였다. NaN03(0.35 g, 4.1 mmol)을 서서히 가하고, 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 조심스럽게 아이스 상에 붓고, 고형물을 여과하고, 물로 세척하여, 3-니트로 p-톨릴아세트산을 수득하였다 (0.59 g, 74 ％).
실온에서 조 고형물 (160 mg)을 10 ％ Pd-C의 존재 하에 MeOH (15 mL) 중에서 H2풍선 하에 2시간 동안 수소화하였다. 여과하여, 3-아미노 p-톨릴아세트산을 황색 고형물로서 수득하였다 (131 mg, 97 ％).
단계 B :
3-아미노 p-톨릴아세트산 (131 mg, 0.8 mmol) 및 화합물 1B (220 mg, 0.92 mmol)를 DMF (2 mL) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 생성물을 침전시키고, 수성 NaHCO3으로 pH를 6으로 조정하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 상기 에스테르를 수득하였다 (62 ％).
단계 C: 표제 화합물
DMF (2 mL) 중의 상기 산 (86 mg, 0.23 mmol)에 EDC (49 mg, 0.26 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.26 mmol)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 메틸아민(0.25 mL, THF 중 2 M)을 가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후, 물 (12 mL)을 가하였다. 고형물을 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다 (75 mg, 84 ％). (M+H)+: 395.2, HPLC 체류 시간: 2.85분.
실시예 235 및 236
실시예 2 및 3에 기재된 방법에 따라 실시예 234로부터 실시예 235 및 236을 제조하였다.
실시예 237
단계 A:
화합물 1B를 표준 비누화 방법 하에 가수분해하고, EDC/HOBt 방법을 사용하여 n-프로필아민과 커플링시켜 C-6 n-프로필아미도 옥소피롤로트리아진을 얻었다. 톨루엔 (50 mL) 중의 상기 화합물 (1.65 g, 7 mmol)의 용액에 POCl3(0.8 mL, 8.45 mmol) 및 DIPEA (1 mL, 5.6 mmol)를 가하고, 상기 용액을 10시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 빙냉 수성 NaHCO3중으로 부었다. 상기 용액을 EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 염화물을 황색 고형물로서 수득하고 (1.65 g, 93 ％), 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B:
디클로로에탄 (15 mL) 중의 3-니트로-4-메틸 벤즈아미드 (402 mg, 2.2 mmol)의 용액에 프로피온산 무수물 (2.45 mmol) 및 DMAP (381 mg, 3.1 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 55 ℃에서 가열하였다. 추가의 프로피온산 무수물 (2.45 mmol) 및 DMAP (1.4 당량)를 가하고, 반응 온도를 2시간 동안 85 ℃로 상승시켰다. 반응 용기를 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL) 및 물 (25 mL) 중으로 부었다. 유기층을 1 N HCl및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (15 ％ EtOAc/헥산에서 30 ％ EtOAc/헥산으로 구배 용출)로 정제하여 니트로 이미드를 수득하였다 (333 mg, 63 ％).
상기 화합물 (152 mg, 0.6 mmol)을 EtOH (6 mL) 중에 용해시키고, 5 ％ Pd-C (습윤, 35 mg)를 가하고, 배기시키고, 수소 풍선 하에 역충전시켰다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜 백색 고형물을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다 (132 mg, 99 ％).
상기 아닐린 (20 mg) 및 염화물 (20 mg)을 DMF (0.25 mL) 중에서 합하고, 18시간 동안 교반하였다. 용액에 물 (1 mL)을 적가하고, 묽은 수성 NaHCO3로 중성화하였다. 고형물을 2시간 동안 급속히 교반한 후, 여과하고, 물로 세척하여, 표제 화합물 33.6 mg (수율 98 ％)을 수득하였다.
실시예 238
단계 A:
3-니트로-4-메틸 벤즈아미드 (0.2 g, 1.1 mmol)를 디클로로에탄 (6 mL) 중에현탁시키고, 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 1.3 mmol)를 가하였다. 용액을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 진공 하에 건조시켜, 목적한 생성물을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B:
조 아실 이소시아네이트에 CH2Cl2(5 mL) 및 무수 EtOH (1 mL)를 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 고형물을 EtOAc로 여과하고, 에테르로 세척하여, 백색 고형물을 수득하였다 (203 mg, 73 ％). 조 고형물을 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고, 5 ％ Pd-C의 존재 하에 2시간 동안 수소 풍선 하에 수소화하여, 여과한 후, 백색 고형물을 수득하였다 (174 mg, 97 ％).
단계 C : 표제 화합물
단계 B로부터의 상기 고형물을 표준 조건 하에 상기 피롤로트리아진 클로라이드와 커플링시켜, 표제 화합물을 수율 55 ％로 수득하였다.
실시예 239 내지 267
아실 이소시아네이트를 적절한 아민과 반응시켜, 실시예 238에 기재된 바와 같이 실시예 239 내지 267을 제조하였다.
실시예 268 내지 284
단계 A:
DMF (10 mL) 중의 4-메틸-3-니트로벤질 클로라이드 (1.09 g, 5.87 mmol)의 용액에 프탈이미드 (0.86 g, 5.87 mmol), Bu4NI (50 mg) 및 K2CO3(0.97 g)를 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 급속히 교반하였다. 물 (40 mL)을 적가하고, 슬러리를 15분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하여, 보호된 아민을 수득하였다 (1.68 g, 97 ％).
상기 고형물 (0.75 g)을 EtOH (25 mL) 중에 현탁시키고, 히드라진 (0.39 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 60 ℃까지 가열한 후, 냉각시켰다. MeOH (25 mL)을 가하고, 현탁액을 급속히 교반하여 고형물을 파쇄하였다. 생성물을 여과하고, MeOH (2x)로 세척하여, 생성물을 수득하였다 (0.38 g, 90 ％).
단계 B :
아민 (0.38 g, 2.3 mmol)을 CH2Cl2(10 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키고, DIPEA (0.44 mL, 2.5 mmol)를 가하였다. 에틸 클로로포르메이트 (0.22 mL, 2.3 mmol)를 가하고, 반응물을 5분 동안 교반한 후, MeOH (0.1 mL)를 가하였다. 혼합물을 오일로 농축시키고, EtOAc (30 mL) 중에 용해시킨 후, 물, 묽은 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (25 ％ EtOAc/헥산)으로 정제하여 니트로 생성물을 수득하였다 (500 mg, 92 ％).
상기 생성물을 EtOH (5 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 5 ％ Pd-C (습윤)를 가한 후, 배기시키고, 수소 (3x)로 역충전시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하여, 생성물 (177 mg, 99 ％)을 수득하였다.
이어서, 상기 아민을 커플링하고, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하여, 하기 표의 실시예 화합물을 수득하였다.
실시예 285 내지 290
실시예 31에 기재된 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 291 내지 293
단계 A:
EtOH (12 mL) 중의 3-니트로-4-메틸아세토페논 (0.4 g, 2.23 mmol)의 용액에 5 ％ Pd-C (습윤, 100 mg)를 가하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 풍선 하에 역충전시켰다 (3x). 반응물을 3시간 동안 교반하고, 여과시키고, 농축시켜, 3-아미노-4-메틸아세토페논을 수득하였다 (330 mg, 99 ％).
단계 B:
이어서, 3-아미노-4-메틸아세토페논을 실시예 1에서와 같이 화합물 1B와 커플링시키고, 실시예 2 및 3과 동일한 방법으로 C-6 아미드를 제조하여, 하기 표에 기재된 화합물을 수득하였다.
실시예 294
단계 A:
MeOH (5 mL) 중의 3-니트로-4-메틸아세토페논 (0.1 g, 0.53 mmol)의 용액에 아큐플루오르 (Accufluor)를 가하고, 용액을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, CH2Cl2중에 현탁시켰다. 용액을 여과하고, 유기 여액을 포화 NaHCO3및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (10 ％ EtOAc/헥산에서 25 ％ EtOAc/헥산으로 구배 용출)로 정제하여 상기 생성물을 수득하였다 (70 mg, 54 ％).
단계 B: 표제 화합물
상기 생성물을 상기 실시예와 동일한 방법으로 아민으로 환원시켜 60 mg (98 ％)을 수득하고, 이를 실시예 267의 제조 단계 A에서 수득된 중간체와 직접 커플링시켜, 조 케탈을 수득하고 (73 mg), 이를 2일 동안 아세톤 (3 mL) 중의 3 N HCl (0.1 mL)로 처리하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 중성화하고, 물 (3 mL)로 희석하였다. 고형물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (55.3 mg).
실시예 295
단계 A:
0 ℃에서, THF (50 mL) 및 MeCN (50 mL) 중의 3-니트로-4-메틸벤조일 클로라이드 (1.6 g)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (5 mL, 헥산 중 2 M) 및 TEA (1.4 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 조 황색 고형물을 수득하였다 (3.3 g). 일부를 컬럼 크로마토그래피 (25 ％ EtOAc/헥산)로 정제하였다.
상기 디아조케톤 (44 mg, 0.22 mmol)을 CH2Cl2(1 mL) 및 EtOH (0.09 mL) 중에 용해시키고, BF3OEt2(0.006 mL)를 가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 두번째 BF3OEt2(0.005 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 실리카 겔 플러그로 직접 정제하여 케톤을 수득하였다 (42.1 mg, 88 ％).
단계 B:
케톤을 상기 실시예와 동일한 방법으로 아미노-알콜로 환원시키고, 실시예 1에서와 같이 클로로피롤로트리아진과 커플링시켜 알콜을 수득하였다 (58 mg).
단계 C: 표제 화합물
알콜 (56 mg, 0.14 mmol)을 CH2Cl2중에 용해시키고, PCC (36.3 mg, 0.17 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하고, 컬럼 크로마토그래피 (25 ％ EtOAc/헥산)로 정제하여, 케톤을 수득하였다 (44 mg, 79 ％).
실시예 296 내지 305
실시예 31에 기재된 방법에 따라 실시예 296 내지 305를 제조하였다.
실시예 306 및 307
실시예 3에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 실시예 306 및 307을 제조하였다.
실시예 308 내지 311
실시예 48에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 실시예 308 내지 311을 제조하였다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물.
    <화학식 1>
    식 중,
    X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되거나, 또는 X는 존재하지 않고;
    Z는 -C(=O)NR10-Bb, -(CH2)-C(=O)NR10-Bc, -NR10aC(=O)-Ba, -(CH2)-NR10aC(=O)-Bc, -NR10aC(=O)NR10-B, -NR10SO2-B, -SO2NR10-B, -C(=O)-Ba, -CO2-Be, -OC(=O)-Ba, -C(=O)NR10-NR10a-Bd, -NR10CO2-Ba또는 -C(=O)NR10-(CH2)C(=O)Ba이며;
    B는
    (a) 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는
    (b) 1개의 R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이고;
    Ba는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    Bb는
    (a) 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 또는 임의로 치환된 헤테로아릴;
    (b) 1개의 R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴; 또는
    (c) -C(=O)R13, -CO2R13, -C(=O)NR13R13a이고;
    Bc는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    Bd는 수소, -C(=O)R13또는 -CO2R13이고;
    Be는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    R1및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, NH2또는 NH (CH3)이며;
    R4는
    (a) 수소 (단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- 또는 -NR8SO2-인 경우, R4는 수소가 아님);
    (b) 독립적으로 케토 및(또는) 1 내지 4개의 R17로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐;
    (c) 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 및 헤테로아릴; 및
    (d) 각각 독립적으로 케토 및/또는 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클로 및 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
    (e) X가 할로겐, 니트로 또는 시아노인 경우, R4는 존재하지 않고;
    R6은 페닐 고리 A의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 페닐, 벤질, 아릴옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고, 여기서 R6기는 각각 또한 1 내지 2개의 R18로 더 치환될 수 있으며;
    R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R10및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 아릴로부터 선택되며;
    R11은
    (a) 임의로 치환될 수 있는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시,-SO2알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴; 및
    (b) 할로, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택되고;
    R12는 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 알킬로부터 선택되며;
    R13및 R13a는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R14, R14a및 R14b는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되되, R14가 -S(=O)R14, -SO2R14및 -NR14aSO2R14에서와 같이 술포닐기에 결합된 경우, R14는 수소가 아니며;
    R16은 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 알킬로부터 선택되고;
    R17은
    (a) 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR23, -OR23,-NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24;
    (b) 각각 1 내지 3개의 R26으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; 및
    (c) 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R26으로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로로부터 선택되며;
    R18및 R26은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시,시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, C1-4알킬티오, 아릴, 헤테로시클로, (아릴)알킬, 아릴옥시 및 (아릴)알콕시로부터 선택되고;
    R23및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되며;
    R25는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1*의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물.
    <화학식 1*>
    식 중,
    X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR8-, -NR8C(=O)-, -NR8C(=O)NR9-, -NR8CO2-, -NR8SO2-, -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(=O)NR8-, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되거나, 또는 X는 존재하지 않고;
    Y는 -C(=O)NR10-, -NR10aC(=O)NR10-, -NR10SO2-, -SO2NR10-, -C(=O)-, -CO2- 또는 -OC(=O)-이며;
    B는 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴; 또는 1개의 R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이거나; 또는 Y가 -C(=O)NR10-인 경우, B는 또한 -C(=O)R13, -CO2R13및 -C(=O)NR13R13a로부터 선택될 수 있고;
    R1및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, -OR14, -SR14, -OC(=O)R14, -CO2R14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택되며;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, NH2또는 NH (CH3)이며;
    R4는
    (a) 수소 (단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR8CO2- 또는 -NR8SO2-인 경우, R4는 수소가 아님);
    (b) 케토 및(또는) 1 내지 4개의 R17로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐;
    (c) 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; 및
    (d) 케토 및/또는 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 헤테로시클로 및 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
    (e) X가 할로겐, 니트로 또는 시아노인 경우, R4는 존재하지 않고;
    R6은 페닐 고리 A의 임의의 가능한 탄소 원자에 결합되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 페닐, 벤질, 아릴옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고, 여기서 R6기는 각각 또한 1 내지 2개의 R18로 더 치환될 수 있으며;
    R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R10및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 및 아릴로부터 선택되며;
    R11은 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R12는 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 알킬로부터 선택되며;
    R13및 R13a는 수소, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R14, R14a및 R14b는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되되, R14가 -S(=O)R14, -SO2R14및 -NR14aSO2R14에서와 같이 술포닐기에 결합된 경우, R14는 수소가 아니며;
    R16은 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 알킬로부터 선택되고;
    R17은 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR23, -OR23,-NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(=O)R23, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)R23, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)R24, -NR23CO2R24, 1 내지 3개의 R26으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 및 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R26으로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로로부터 선택되며;
    R18및 R26은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시,시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, C1-4알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
    R23및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되며;
    R25는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제2항에 있어서,
    B가 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로, 또는 1개의 R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 아릴이거나, 또는 Y가 -C(=O)NR10-인 경우, B가 또한 -C(=O)R13, -CO2R13및 -C(=O)NR13R13a로부터 선택될 수 있으며;
    R7이 고리 B의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 결합될 수 있고, 각 경우에 독립적으로 케토 (=O), 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 우레이도, 시아노, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -SO2R19, -SO2NR20R21, -CO2R20, -C(=O)R20,-C(=O)NR20R21, -OC(=O)R20, -OC(=O)NR20R21, -NR20C(=O)R21, -NR20CO2R21, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고(거나); B가 시클로알킬인 경우, 2개의 R7기가 결합되어 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 탄소-탄소 브릿지를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 R7기가 결합되어 또한 1 내지 3개의 R22로 임의로 치환된 접합 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    R20및 R21이 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 페닐, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R12및 R22가 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 (prodrug) 또는 용매화물.
    <화학식 1a>
    식 중,
    R3은 메틸, -CF3또는 -OCF3이고;
    X는 -C(=O)-, -NR8C(=O)- 또는 -C(=O)NR8-이며, 여기서 R8은 수소 또는 C1-4알킬이며;
    Y는 -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- 또는 -NHSO2-이고;
    R4는 수소, C2-6알킬, 1 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 C1-4알킬, 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로사이클, 또는 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R6a및 R6b는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -OR27, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, -NR27R28, -SR27, -NO2, -CN, -CO2R27, -CONH2, -SO3H, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴-R27, -SO2NHR27, -CONHR27및 -NHC(=O)NHR27로부터 선택되고;
    R16은 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 2개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 C1-4알킬로부터 선택되며;
    R17은 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C3-7시클로알킬, 및 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R27및 R28은 수소, C1-4알킬, 페닐, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
  5. 제2항에 있어서,
    고리 B가 헤테로사이클 및 0 내지 1개의 R12로 치환된 페닐이거나, 또는로부터 선택된 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 고리이고;
    이 때, E, G, J 및 K가 O, S, NH 및 CH2로부터 선택되고, 단 q가 0인 경우, J 및 K는 동시에 O 및 S로부터 선택되지 않으며;
    M이 N 또는 CH이고;
    E, G, J, K 및 M의 수소 원자가 각각 R7기로 임의로 대체될 수 있으며;
    R7및 R12가 독립적으로 C1-6알킬, 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, -C1-4알콕시, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, -CN, -CO2알킬, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    p 및 q가 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고, 단 p와 q의 합은 4 이하인
    화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서,
    X가 -C(=O)-, -C(=O)NH- 또는 -C(=O)N(C1-4알킬)-이고;
    Y가 -C(=O)NH-이며;
    R4가 수소, C2-6알킬, 1 내지 3개의 R17로 임의로 치환된 C1-4알킬, 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 케토 (=O) 및(또는) 1 내지 3개의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
    R16이 케토 및(또는) 1 내지 2개의 R17로 치환된 C1-4알킬, R17및 C1-4알킬이며;
    R17이 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시, NH2, NH(C1-4알킬) 및 N(C1-4알킬)2로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제2항에 있어서, R1및 R5가 독립적으로 수소 또는 CH3인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제2항에 있어서, R3이 메틸, -CF3또는 -OCF3인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제2항에 있어서, X가 -C(=O)- 또는 -C(=O)NH-인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제2항에 있어서, Y가 -C(=O)NH-인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 용매화물.
  12. 제2항에 있어서, X가 -C(=O)NH-이고, R4가 C2-6알킬, 임의로 치환된 벤질, 또는 디아제피닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이며, 상기 헤테로사이클은 1 내지 2개의 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페닐 및(또는) 벤질로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제2항에 있어서, X가 -C(=O)-이고, R4가 1 내지 2개의 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, 및(또는) 1 내지 2개의 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 페닐, 벤질, 페닐옥시, 벤질옥시, NH2, NH(C1-4알킬) 및(또는) N(C1-4알킬)2로 치환된 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐인, 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 용매화물.
  14. 제2항에 있어서,
    B가 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸, 또는 5 또는 6원 헤테로사이클 및 0 내지 2개의 R12로 치환된 페닐이거나, 또는 B가
    로부터 선택되고;
    R7및 R12가 독립적으로 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, C1-4알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되며;
    n이 0, 1 또는 2인
    화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 하기 화학식 3의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물.
    <화학식 3>
    식 중,
    R3은 메틸 또는 CF3이고;
    X는 -C(=O)- 또는 -C(=O)NH-이며;
    R4는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴; 3개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 페닐, 페닐옥시 또는 벤질옥시로 치환된 C1-4알킬 (여기서, 상기 페닐기는 1 내지 2개의 R26으로 임의로 치환됨); 또는 0 내지 2개의 R16으로 임의로 치환된 페닐이고;
    R6a및 R6b는 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 및 시아노로부터 선택되며;
    B는 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로, R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 페닐, -C(=O)R13, -CO2R13또는 -C(=O)NR13R13a이고;
    R7은 고리 B의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 결합되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, -C1-4알콕시, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, -CN, -CO2알킬, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고(거나); B가 시클로알킬인 경우, 2개의 R7기가 결합되어 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 탄소-탄소 브릿지를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 R7기가 결합되어 또한 1 내지 3개의 R22로 임의로 치환된 접합 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R11은 1 내지 2개의 R15로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이고;
    R13및 R13a는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
    R12, R15및 R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
    R20및 R21은 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되며;
    R22및 R26은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서,
    B가 헤테로시클로 및 1 내지 2개의 R12로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이거나, 또는 B가
    로부터 선택되고;
    R7이 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, C1-4알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시이며;
    n이 0, 1 또는 2인
    화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 하기 화학식 2a 또는 2b의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물.
    <화학식 2a>
    <화학식 2b>
    식 중,
    R3은 메틸 또는 CF3이고;
    R4a는 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R4b는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬; 또는 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 헤테로사이클; 3개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알킬,할로알콕시, 니트로, 페닐, 페닐옥시 또는 벤질옥시로 치환된 C1-4알킬이고, 상기 페닐 또는 벤질기는 또한 1 내지 2개의 R26으로 임의로 치환되고;
    R6a는 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 시아노이며;
    B는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 및 2개 이하의 R12로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환될 수 있는 시클로프로필 또는 시클로부틸이거나, 또는 B는
    로부터 선택되고;
    R7은 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, C1-4알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시이며;
    R12, R16및 R17은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
    R26은 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되며;
    n은 O 또는 1이다.
  18. 제17항에 있어서, B가 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 시클로프로필이거나, 또는 B가
    로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 용매화물.
  19. 1종 이상의 제1항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  20. 1종 이상의 제15항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  21. 제19항에 따른 제약 조성물을 염증 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 장애의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 염증 장애가 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄 폐 질환, 만성 폐 염증 질환, 당뇨병, 염증성 장 질환, 골다공증, 건선, 이식 대 숙주 거부반응, 죽상경화증, 및 류마티스 관절염, 건선 관절염, 외상 관절염, 풍진 관절염, 통풍 관절염 및 골관절염을 비롯한 관절염으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 하기 화학식 4의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물.
    <화학식 4>
    식 중,
    R3은 메틸 또는 CF3이고;
    X는 -C(=O)- 또는 -C(=O)NH-이며;
    R4는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴; 3개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 페닐, 페닐옥시 또는 벤질옥시로 치환된 C1-4알킬 (여기서, 상기 페닐기는 1 내지 2개의 R26으로 임의로 치환됨); 또는 0 내지 2개의 R16으로 임의로 치환된 페닐이고;
    R6a및 R6b는 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 및 시아노로부터 선택되며;
    B는 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로, R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 페닐, -C(=O)R13, -CO2R13또는 -C(=O)NR13R13a이고;
    R7은 고리 B의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 결합되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, -C1-4알콕시, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, -CN, -CO2알킬, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고(거나); B가 시클로알킬인 경우, 2개의 R7기가 결합되어 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 탄소-탄소 브릿지를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 R7기가 결합되어 또한 1 내지 3개의 R22로 임의로 치환된 접합 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R11은 1 내지 2개의 R15로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이고;
    R13및 R13a는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
    R12, R15및 R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
    R20및 R21은 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되며;
    R22및 R26은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시,알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서,
    B가 헤테로시클로 및 1 내지 2개의 R12로 치환된 페닐; 또는 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이거나; 또는 B가
    로부터 선택되고;
    R7이 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, C1-4알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 또는 벤질옥시이며;
    n이 0, 1 또는 2인
    화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 하기 화학식 5의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물.
    <화학식 5>
    식 중,
    R3은 메틸 또는 CF3이고;
    X는 -C(=O)- 또는 -C(=O)NH-이며;
    R4는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬; 케토 및(또는) 2개 이하의 R16으로 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴; 3개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 페닐, 페닐옥시 또는 벤질옥시로 치환된 C1-4알킬 (여기서, 상기 페닐기는 1 내지 2개의 R26으로 임의로 치환됨); 또는 0 내지 2개의 R16으로 임의로 치환된 페닐이고;
    R6a및 R6b는 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 및 시아노로부터 선택되며;
    B는 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로, R11및 0 내지 2개의 R12로 치환된 페닐, -C(=O)R13, -CO2R13또는 -C(=O)NR13R13a이고;
    R7은 고리 B의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 결합되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, -C1-4알콕시, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, -CN, -CO2알킬, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, 페닐, 벤질, C3-7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고(거나); B가 시클로알킬인 경우, 2개의 R7기가 결합되어 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 탄소-탄소 브릿지를 형성할 수 있거나, 또는 2개의 R7기가 결합되어 1 내지 3개의 R22로 임의로 치환된 접합 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    R11은 1 내지 2개의 R15로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이고;
    R13및 R13a는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
    R12, R15및 R16은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
    R20및 R21은 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로로부터 선택되며;
    R22및 R26은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 아미노C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택된다.
  26. 제25항에 있어서,
    B가 헤테로시클로 및 1 내지 2개의 R12로 치환된 페닐; 또는 1 내지 2개의 R7로 임의로 치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸이거나; 또는 B가
    로부터 선택되고;
    R7이 C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-4알킬아미노, 히드록시, C1-4알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되며;
    n이 0, 1 또는 2인
    화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제1항에 있어서,
    로부터 선택된 화합물, 그의 염 및 용매화물.
  28. 제1항에 있어서,
    로부터 선택된 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물.
  29. 제1항에 있어서,
    로부터 선택된 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 및 용매화물.
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