UA78562C2 - Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors - Google Patents
Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA78562C2 UA78562C2 UA20041109628A UA20041109628A UA78562C2 UA 78562 C2 UA78562 C2 UA 78562C2 UA 20041109628 A UA20041109628 A UA 20041109628A UA 20041109628 A UA20041109628 A UA 20041109628A UA 78562 C2 UA78562 C2 UA 78562C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- substituted
- phenyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- UBWMDGGQTGIGMI-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=C1.N1N=NC=C2N=CC=C21 Chemical class NC1=CC=CC=C1.N1N=NC=C2N=CC=C21 UBWMDGGQTGIGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 390
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 153
- -1 diastereomers Chemical class 0.000 claims description 143
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 95
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 94
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 70
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 53
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 31
- 241001091551 Clio Species 0.000 claims 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000538132 Moya Species 0.000 claims 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 claims 1
- ZFZFYOLSWJXPJK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-benzylcarbamodithioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC(=S)NCC1=CC=CC=C1 ZFZFYOLSWJXPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- 230000008569 process Effects 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001643597 Evas Species 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKFIFYROMAAUDL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N XKFIFYROMAAUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1 WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRZWOJTSGFSBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 NPRZWOJTSGFSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXMHBBURYDVYAI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O DXMHBBURYDVYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQBBDWDLJSKMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 AUQBBDWDLJSKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVVIRPPKZLWWBW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C(N)=C1 RVVIRPPKZLWWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CN=C21 BYHVGQHIAFURIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004635 2-oxazepinyl group Chemical group O1N(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1 JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIJEXQVMORGQX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DZIJEXQVMORGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTKEOYTIZIUKD-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1[N+]([O-])=O DLTKEOYTIZIUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUGEQUFPMJGCD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1[N+]([O-])=O YEUGEQUFPMJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 101001074560 Arabidopsis thaliana Aquaporin PIP1-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 101000950850 Bos taurus Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100495769 Caenorhabditis elegans che-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 102100038985 Exosome complex component RRP41 Human genes 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000882162 Homo sapiens Exosome complex component RRP41 Proteins 0.000 description 1
- 101000638196 Homo sapiens Transmembrane emp24 domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102220467370 Hypoxia-inducible lipid droplet-associated protein_Y39A_mutation Human genes 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000015335 Ku Autoantigen Human genes 0.000 description 1
- 108010025026 Ku Autoantigen Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Na2O Inorganic materials [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 241001318330 Nenia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102100032106 Transmembrane emp24 domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241001178076 Zaga Species 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURVSWPZJHUBLH-UHFFFAOYSA-M [Rh+].CC([O-])=O Chemical class [Rh+].CC([O-])=O JURVSWPZJHUBLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000019905 acrocephalosyndactyly Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005214 aminoheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229930194791 calphostin Natural products 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002402 nanowire electron scattering Methods 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical compound NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 101150010006 slmo gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004589 thienofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується піролтриазинанілінових сполук і, зокрема, циклоалкільних, гетероциклічних і 2 гетероарильних піролтриазинанілінових сполук, що можуть застосовуватися в лікуванні станів, пов'язаних із рЗв8-кіназою. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять принаймні одну сполуку, яка відповідно до даного винаходу є корисною в лікуванні станів, пов'язаних із р3в-кіназою. Крім того, винахід стосується процесів інгібування активності р38-кінази у ссавців.
У запальних реакціях бере участь велика кількість цитокінів, включаючи 1/-1, 1/-6, 11-88 їі ТМЕ-А. 70 Надлишкове продукування цитокінів типу ІЇ-1 ії ТМЕ-А пов ''язується з різноманітними захворюваннями, у тому числі із запаленнями кишечника, ревматоїдним артритом, псоріазом, розсіяним склерозом, ендотоксичним шоком, остеопорозом, хворобою Альцгеймера і гострою серцевою недостатністю |Непгу еї. аІ., ЮОгодз Риї, 24:1345-1354 (1999); ЗаїЇйиго еї. аІ., Сцгт. Мей. Спет. 6:807-823 (1999). Медичні спостереження показують, що білкові антагоністи цитокінів є ефективними в лікуванні хронічних запальних захворювань; це стосується, 12 наприклад, моноклонального антитіла проти ТМЕ-А (Епргеї) |(КапКіп еї. аїЇ. Вг. У. КПеитаїйо!., 34:334-342 (19953) і розчинного Ес-злитого білкового рецептора ТМЕ-А (Ефапегсері) |Могеїапа еї. аіЇ., Апп. Іпіегп. Меа., 130:478-486(1999)).
Біосинтез ТМЕ-А відбувається в багатьох типах клітин у відповідь на зовнішн і стимули, такі, наприклад, як мітогени, інфекційні організм або травма. Важливими медіаторами продукування ТМЕ-А є мітоген -активізовані 20 протеїнкінази (МАР-кінази) і, зокрема, рЗ8-кіназа. Ці кінази активуються у відповідь на різноманітні стресові стимули, як-от прозапальні цитокіни, ендотоксин, ультрафіолетове світло й осмотичний шок. Активація рів потребує подвійного фосфорилювання кіназами, лівими від МАР-кінази, (МККЗ і МКК) на треоніні і тирозині в межах характеристичного мотиву Тпг-Сіу-Туг рЗ8-ізозимів.
Відомо про існування чотирьох ізоформ рЗ8, а саме р38-А, рзЗе8В, рЗВг і р385. Ізоформи А і В експресуються с 25 в запальних клітинах і є ключовими медіаторами продукування ТМЕ-А. Інгібування ферментів р38 А і В в клітинах (9 приводить до зменшення рівнів експресії ТМЕ-А. Крім того, введення інгібіторів рЗвА і В у піддослідну модель запального захворювання показало, що такі інгібітори є ефективними в лікуванні зазначених захворювань. Отже, ферменти рЗ8 відіграють важливу роль у запальних процесах, опосередкованих 1/-1 і ТМЕ-А. Сполуки, котрі, згідно з повідомленнями, інгібують рЗ8-кінази і цитокіни типу ІЇ-1 ії ТМЕ-А для використання в лікуванні сч 30 запальних захворювань, описані в (5 6,277,989 і 6,130,235 Зсіов, Іпс; 05 6,147,080 і 5,945,418 Мепйпех «0
Рпагтасеціїсаів Іпс; О5 6,251,914, 5,977,103 і 5,658,903 Зтіїйп-Кіпе Вееспат Согр.; 05 5,932,576 і 6,087,496
О.О. беапе 5 Со.; МО 00/56738 і МО 01/27089 Авіга 7епеса; МО 01/34605 доппзоп 5 Ооппзоп; МО 00/12497 юю (похідні хіназоліну як інгібітори рЗв8-кінази); МО 00/56738 (похідні піридину і піримідину для тієї ж цілі); о
МО 00/12497 (описано співвідношення між інгібіторами рЗв8-кінази) і УМО 00/12074 (піперазинові і піперидинові
Зо сполуки, корисні як інгібітори р38)). т
Даним винаходом охоплюються деякі сполуки піролтриазину і, зокрема, піролтриазинанілінові сполуки, корисні як інгібітори кінази, зокрема, кінази рЗвА і В. Піролтриазинові сполуки, корисні як інгібітори тирозинкінази, розкриті |в заявці ОБ 09/573,829)| того ж заявника, поданій 18 травня 2000р. Процеси лікування « станів, пов'язаних із рЗ38-кіназою, а також піролтриазинові сполуки, корисні для тієї ж цілі, описані |в З7З 70 заявці О5 10/036,293) того ж заявника, що є продовженням (05 60/249,877, поданої 17 листопада 2000О0р., і 05 с 60/310,561, поданої 7 серпня 2001р.4. Піролтриазинові сполуки, заміщені кислотною групою, що мають "з ЗР А»-інгібуючу здатність, розкриті |в заявці МО 01/14378 А1 (Зпіоподі 5 Со., Це), опублікованій 1 березня 2001р.).
Даним винаходом пропонуються сполуки за формулою (1): - Ф е ду 1 ше б 50
Із К «ния 1 я її енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де:
ГФ) Х вибирають серед -0-, -0С(-0)-, -5-, -5(50)-, -505-, -0(50)-, -605-, -МКа-, -МКасС(-О)-, -МКаС(хО)МК о-, т -МК8СО»-, -МКазО»-, -«МКаЗО2МКао-, -502МКа-, -С(О)МЕв-, галогену, нітро і ціано, або Х є відсутнім; 27 являє собою -С(5О)МК 1о-ВР, 0 -(СНо)-С(5О)МАчо-В2, 0 -МАчоас(-0)-В2, -(СНо)-МА рас(-0)-В2, во -МА дас(тО)МА.о В, -МАКло8О2-В, -ЗОоМАо-В, -0(-0)-В8У, -С205-82, -06(-0)-ВУ, -С(О)МАо-МВ 1оа-ВУ, -МАКосо»-В2 або -С(5О)МВо-(СНо)с(-О)В2;
В являє собою: а) необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл або необов'язково заміщений гетероарил; або 65 (Б) арил, заміщений одним К.»4 і від нуля до двох К.»;
Ве являє собою, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил;
В? являє собою (а) необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл або необов'язково заміщений гетероарил; (Б) арил, заміщений одним К.». і від нуля до двох К.»; або (с) -С(-О)К 3, «СО 13, -«С(О)МК ЗК за;
ВО являє собою, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений 70 гетероарил;
ВУ являє собою водень, -С(-О)В4з або -СО»Вз;
Ве являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил;
Кі. і Кь вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, -ОК44, -ЗК 44, 9 -Об(20)В14, «СОоВі4, «С(ЗОМВІ4Віда; «МАЧаВіла; З8(О)В4, ОА, «802 4Вда, "МА14502МВ ідаА др, -МАаазО»оКча, -МАЧАа С(О)К ла, -МА14СО»М ла, -МАлАС(О)МА 1лаКуав, галогену, нітро і ціано;
Е» являє собою водень або С... алкіл;
Ез являє собою водень, метил, перфторметил, метокси, галоген, ціано, МН» або МН(СН»);
КЕ. вибраний серед: а) водню, за умови, що К, не є воднем, якщо Х являє собою -5(-0)-, -505-, -МКаСО»- або -МКазО»-;
Б) алкілу, алкенілу й алкінілу, необов'язково незалежно заміщених групою кето і/або від одного до чотирьох К.7; с) арилу і гетероарилу, кожний із який може бути необов'язково незалежно заміщений від одного до трьох
Кв с 4) гетероциклу і циклоалкілу, кожний із який може бути необов'язково незалежно заміщений кетогрупою і/або (3 від одного до трьох Кв; або е) К, є відсутнім, якщо Х являє собою галоген, нітро або ціано;
Ке приєднаний до будь-якого доступного атому вуглецю фенільного кільця А і в усіх випадках є незалежно вибраним серед алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, алкокси, алканоїлу, алканоїлокси, с тіолу, алкілтіо, груп уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксіалкілу, карбамоїлу, алкоксикарбонілу, груп «о алкілтіоно й арилтіоно, арилсульфоніламіну, алкілсульфоніламіну, сульфонової кислоти, алкілсульфонілу, сульфонамідогрупи, фенілу, бензилу, груп арилокси і бензилокси, де кожна група Кб, у свою чергу, може бути о заміщена від одного до двох Кв; с
Ка і Ко вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклу і гетероарилу; -
Ко і Клра вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, алкокси й арилу;
К.1 вибраний серед: (а) алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, -5О»2алкілу, циклоалкілу, гетероциклу і гетероарилу, із « котрих будь-який може бути необов'язково заміщеним; або З (Б) галогену, ціано, аміно, алкіламіно і діалкіламіно; с Кі» вибраний серед алкілу, К.7 і Сі.далкілу, заміщеного кетогрупою (-О) і/або від одного до трьох К.7; з» Кз і К/за вибрані незалежно один від одного серед водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного арилу;
Кіа, Кіла і Кіль вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклу і гетероарилу, за винятком тих випадків, коли К.4 з'єднаний із сульфонільною групою, і як у -(:50О)К 44, -9О2Ка і -МК44а5О»Ка4, тоді Ка не є воднем; (ее) Кв вибраний серед алкілу, К.7 і Сі.далкілу, заміщеного кетогрупою (-О) і/або від одного до трьох К.7; сл Кі; вибраний серед (а) галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, ціано, -ЗКоз, «-ОКоз, -МКозКол, -МКоз5О»2Ков, -З3О2Ков,
ФУ 700 -802МВозАя, «СО»Воз, «(ОБ 23, -С(О)МВозВоя; "ОС(2О)п 23, "ОС(2О)МА зо; "МАозС(О)п од, «"МАозСОо В; (Б) арилу або гетероарилу, кожний із який може бути необов'язково заміщений від одного до трьох Ков; або о (с) циклоалкілу чи гетероциклу, необов'язково заміщеного кетогрупою (0) і/або від одного до трьох Ков;
Ків і Ков вибрані незалежно один від одного серед С..валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, С..алкіламіно, аміно-С. алкілу, гідрокси, гідрокси-С- лалкілу, алкокси,
С. далкілтіо, арилу, гетероциклу, (арил)алкілу, арилокси і (арил)алкокси;
ГФ) Коз і Код кожний є незалежно вибраним серед водню, алкілу, алкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклу; о Еов вибраний серед алкілу, заміщеного алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероцикло; і т приймає значення 0, 1, 2 або 3. 60 Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять сполуки за формулою (І), і процесів лікування станів, пов'язаних з активністю рЗ8-кінази (А і В), які включають у себе введення ссавцю фармацевтично прийнятної кількості сполуки за формулою (І).
Нижче наведені визначення різноманітних термінів, використовуваних в описі даного винаходу. Ці визначення
Е правомірними на протязі всього опису, за винятком випадків спеціально зроблених застережень стосовно бо індивідуальних термінів або частини більшої їх групи.
Терміном "алкіл" визначається прямий або розгалужений ланцюг незаміщених вуглеводневих груп, що мають від 1 до 20 атомів вуглецю і, переважно, від 1 до 7 атомів вуглецю. Терміном "нижчий алкіл" визначається незаміщена алкільна група, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо у визначенні алкільної або іншої групи використовується нижній індекс, то ним позначається число атомів вуглецю, із яких може складатися зазначена група. Наприклад, вираз "С. алкіл" включає у себе зв'язок і алкільні групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю.
Терміном "заміщений алкіл" визначається алкільна група, що має від одного до чотирьох замісників, вибраних серед галогену, гідрокси, алкокси, кетогрупи (50) алканоїлу, арилокси, алканоїлокси, МКК, алканоїламіно, ароїламіно, аралканоїламіно, заміщеного алканоїламіно, заміщеного ариламіно, заміщеного 70 аралканоїламіно, тіолу, алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, алкілтіоно, арилтіоно, аралкілтіоно, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, аралкілсульфонілу, -502МКаКь, нітро , ціано, -СО2Н, -СОМКАКЬ, алкоксикарбонілу, арилу, гуанідиногрупи і гетероарилів або гетероциклів (таких, як індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т. п.) де Ка. і КУ вибрані серед водню, алкілу, арилу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклу і гетероциклоалкілу. Замісник в алкілі в разі /5 необхідності, у свою чергу, може бути заміщений; при цьому замісниками можуть бути один або більше
Сі далкіл, Содлалкеніл, галоген, галогеналкіл, групи галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, С). алкіламіно, аміно-С. .залкіл, гідрокси, гідрокси-С. залкіл, алкокси, алкілтіо, феніл, бензил, групи фенілокси і/або бензилокси.
Терміном "алкеніл" визначається вуглеводнева група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається із 2-20 атомів вуглецю, переважно із 2-15 атомів вуглецю і краще - із 2-8 атомів вуглецю і має, принаймні, один подвійний зв'язок і, в залежності від числа атомів вуглецю, до чотирьох подвійних зв'язків.
Терміном "заміщений алкеніл" визначається алкенільна група, що містить від одного до двох замісників, вибраних серед тих, що зазначені вище для заміщених алкільних груп.
Терміном "алкініл" визначається вуглеводнева група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається із 2-20 атомів вуглецю, переважно із 2-15 атомів вуглецю і краще - із 2-8 атомів вуглецю, і має принаймні сч рб ОДИН потрійний зв'язок і, в залежності від числа атомів вуглецю, до чотирьох потрійних зв'язків.
Терміном "заміщений алкініл" визначається алкінільна група, що містить від одного до двох замісників, (8) вибраних серед тих, що зазначені вище для алкільних груп.
Якщо термін алкіл використовується у сполученні з іншою групою, як, наприклад, в гетероциклоалкілі або циклоалкілалкілі, це означає, що перша із зазначених у такій назві група безпосередньо зв'язана Через с зо алкільну групу, яка може мати розгалужений або прямолінійний ланцюг (наприклад, вираз "циклопропіл-Сі далкіл" означає циклопропільну групу, зв'язану через алкільну групу з прямолінійним або ісе) розгалуженим ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю). У випадку наявності замісників, як у ю "заміщеному циклоалкілалкілі"?, оалкільна частина групи, крім того, що вона є розгалуженою або прямоланцюговою, може бути заміщеною, як зазначено вище стосовно заміщених алкільних груп, і/або перша із со зв Груп, що складає дану назву (наприклад, циклоалкіл), може бути заміщеною як зазначено тут стосовно цієї групи. ї-
Термін "гало" або "галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду.
Терміном "арил" визначається моноциклічна або біциклічна ароматична, заміщена або незаміщена вуглеводнева група, що має в кільцевій частині від 6 до 12 атомів вуглецю, тобто така, як феніл, нафтиніл і біфеніл. Арильні групи в разі потреби можуть включати від одного до трьох злитих з ними додаткових кілець (чи « то циклоалкільних, гетероциклічних, чи то гетероарильних), таких як. в с " сосок со ' . " з ' т -І в ЄС Оу. осно - Й - - 1 . , ше в) ' в ДСО. ОО У, в. КО а й І КІ
Ф) іме) 60 дО СО.
Е Га і т.п. Кожне кільце арилу в разі потреби може бути заміщене групами Ко у кількості від однієї до трьох, причому групи Ко в усіх випадках вибирають серед алкілу, заміщеного алкілу, галогену, трифторметокси, ря трифторметилу, -ЗК, -ОК, -МКК, -МАЗО НК, -5ОЖж, -5ЗО2МАК, -Сож, -Щ-5ОЖ, -ФС(С5О)МАК, -ОСЩ-ОК, -ОФ(-О)МКК, -МКО(-О)К, -МКСООК, фенілу, СзУциклоалкілу і п'яти-шестичленного гетероциклу чи гетероарилу, де К і К вибирають серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, фенілу, Сз 7циклоалкілу і п'яти-шестичленного гетероциклу чи гетероарилу, за винятком випадку сульфонільної групи, де К не може бути воднем. У разі потреби кожний замісник Ко, у свою чергу, може бути заміщений однією до чи більше (переважно від 0 до 2) групами Ку, вибраними серед С.валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, С. лдалкіламіно, аміно-С. лалкілу, гідрокси, гідрокси-С"алкілу, алкокси, алкілтіо, фенілу, бензилу, фенілетилу, фенілокси і бензилокси.
Терміном "аралкіл" визначається арильна група, зв'язана безпосередньо через алкільну групу, тобто така, як бензил, де алкільна група може бути розгалуженою або прямолінійною. У випадку "заміщеного аралкілу," /о алкільна частина групи, окрім її розгалуженої або прямоланцюгової будови, може бути заміщеною, як зазначено вище для заміщених алкільних груп, і/або арильна частина може бути заміщеною, як зазначено в даному описі для арильних груп.
Таким чином, вираз "необов'язково заміщений бензил" означає групу ; де кожна з К-груп може ї в бути воднем або ж бути вибраною серед членів КО-групи, згідно з визначеним вище, у свою чЧергу, необов'язково заміщених одним чи більше членами групи Ку. При цьому, принаймні, дві, а краще п'ять з цих груп "К" мають бути воднем. У кращому варіанті бензильна група включає у себе алкільну розгалужену частину, набуваючи таку будову у
Н
Терміном "гетероарил" визначається заміщена або незаміщена ароматична група, наприклад, така, що являє собою 4-7-ч-ленну моноциклічну, 7-11--ленну біциклічну або 10-15--ленну трициклічну кільцеву систему, котра має, принаймні, один гетероатом і, принаймні, одне вуглецьвмісне кільце. Кожне кільце гетероарильної групи, СМ що містить гетероатом, може містити один або два атоми кисню чи сірки і/або від одного до чотирьох атомів о азоту за умови, що загальне число гетероатомів у кожному кільці не є більшим чотирьох, а кожне кільце містить, принаймні, один атом вуглецю. Сконденсовані кільця, що комплектують біциклічні і трициклічні групи, можуть мати тільки атоми вуглецю і можуть бути насиченими, частково насиченими або ненасиченими. У разі потреби атоми азоту і сірки можуть бути окисленими, а атоми азоту - кватернізованими. Гетероарильнігрупи, що СМ є біциклічними або трициклічними, повинні включати, принаймні, одне цілком ароматичне кільце, але інше сконденсоване кільце або кільця можуть бути ароматичними чи неароматичними. Гетероарильна група може і бути приєднана до будь-якого доступного атому азоту або вуглецю будь-якого кільця. У разі потреби вона може Ів) бути заміщеною одним-трьома (переважно від 0 до 2) Кс-групами, як визначено вище стосовно арилу, які у свою чергу можуть бути заміщені однією або більше (переважно від 0 до 2) Ко-групами також згідно з визначеним со вище. -
Серед типових моноциклічних гетероарильних груп можна назвати піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, ооксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл (тобто, чи ), тіадіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, пірадазиніл, триазиніл і т.п. « 20 Як приклади біциклічних гетероарильних груп можна назвати індоліл, бензотіазоліл, бензодіоксоліл, ш-в бензоксазоліл, бензотієніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, с індолізиніл, бензофураніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, :з» піролопіридил, фуропіридиніл, дигідроізоіндоліл, тетрагідрохінолініл і т.п.
Як приклади трициклічних гетероарильних груп можна назвати карбазоліл, бензиндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і т.п. - Терміном "циклоалкіл" визначається насичена або частково ненасичена неароматична циклічна вуглеводнева кільцева система, що містить, переважно, від 1 до З кілець і від З до 7 атомів вуглецю в кільці, (ее) котре може бути заміщеним або незаміщеним і/або сконденсованим С3-С, карбоциклічним кільцем, с гетероциклічним кільцем, або ж мати місток із 3-4 атомів вуглецю. Циклоалкільні групи, включаючи будь-які доступні атоми вуглецю або азоту на будь-яких сконденсованих або місткових кільцях, в разі потреби можуть б» мати від 0 до З (переважно 0-2) замісників, вибраних серед членів групи Ко згідно з визначеним вище і/або із
Кз кетогрупи (де необхідно) які, у свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 членами К 4-групи, також згідно з визначеним вище. Таким чином, якщо вуглець-вуглецевий місток визначений як такий, що може необов'язково бути заміщеним, це означає, що атоми вуглецю в містковому кільці в разі потреби можуть бути заміщені
КоО-групою, вибраною в кращому варіанті серед С.алкілу, Содалкенілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, аміно, С. лалкіламіно, аміно-С. лалкілу, гідрокси, гідрокси-С. далкілу і Сі далкокси. Серед (Ф. типових циклоалкільних груп можна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, г біциклогептан, циклооктил, циклодецил, циклододецил і адамантил.
Термінами "гетероцикл", "гетероциклічний" і "гетероцикло" визначаються цілююм насичена або частково бр енасичена неароматична циклічна група, котра може бути заміщеною або незаміщеною. Такою групою може бути, наприклад, 4-7--ленна моноциклічна, 7-11--ленна біциклічна або 10-15--ленна трициклічна кільцева система, яка має, принаймні, один гетероатом у, принаймні, одному вуглецьвмісному кільці. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2 або З гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, кисню і сірки, де в разі потреби гетероатоми азоту і сірки можуть бути окислені, а гетероатоми азоту - бе кватернізовани. У кращому варіанті два суміжних гетероатоми не можуть бути одночасно вибрані серед кисню й азоту. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого атому азоту або вуглецю.
У разі потреби гетероциклічні групи можуть мати від ОО до З (переважно 0-2) замісників, вибраних із кетогрупи (0) і/або із однієї чи більше КО-груп, згідно з визначеним вище, котрі, у свою чергу, можуть бути заміщені однією-трьома Ку-групами, також згідно з визначеним вище.
Як приклади моноциклічних гетероциклічних груп можна назвати піролідиніл, піроліл, індоліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ооксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксазепініл, азепініл, 4-піперидоніл, піридил, М-оксопіридил, піразиніл, піримідиніл, пірадазиніл, 7/о тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксалан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, діоксаніл, ізотіазолідиніл, тієтаніл, тіїраніл, триазиніл і триазоліл і т. п.
Як приклади біциклічних гетероциклічних груп можна назвати 2,3-дигідро-2-оксо-1Н-індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, хінолініл-ІМ-оксид, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, 7/5 Хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (як-от фуро|2,3-с|Іпіридиніл, фуро|З,1-Б|піридиніл) або фурої2,3-в|Іпіридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такі, як о З3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл) бензизотіазоліл, бензизоксазоліл, бензодіазиніл, бензофуразаніл, бензотіопіраніл, бензотриазоліл, бензпіразоліл, дигідробензофурил, дигідробензотіеніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіраніл сульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, ізохроманіл, ізоіндолініл, нафтиридиніл, фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тієнофурил, тієнопіридил, тієнотіеніл і т.п.
До їх числа входять також менші гетероциклі, такі як епоксиди й азиридини.
Якщо не зазначено іншого, то в разі посилання в тексті до конкретно названого арилу (наприклад, фенілу), циклоалкілу (наприклад, циклогексилу), гетероциклу (наприклад, піролідинілу) або гетероарилу (наприклад, індолілу) передбачається включення в дане посилання кілець, що мають від 0 до 3, переважно від 0 до 2 сч ов Замісників, вибраних згідно з потребою серед зазначених вище членів арильних, циклоалкільних, гетероциклічних і/або гетероарильних груп. Крім того, в разі посилання до конкретної гетероарильної або і) гетероциклічної групи передбачається включення в дане посилання систем, що мають максимальне число некумульованих подвійних зв'язків або менше за максимальне число подвійних зв'язків. Таким чином, наприклад, термін "ізохінолін" означає як ізохінолін, так і тетрагідроізохінолін. с зо Крім того, цілком зрозуміло, що фахівець у даній галузі зможе вибрати підходящі замісники для арильної, циклоалкільної, гетероциклічної і гетероарильної груп у розрахунку на одержання стабільних сполук, які можуть ісе) використовуватися як фармацевтично прийнятні сполуки і/або проміжні сполуки, застосовні у виготовленні ю фармацевтично прийнятних сполук. Таким чином, наприклад, у сполуках за формулою (І), де В являє собою циклопропільне кільце, це кільце в кращому варіанті має не більш, ніж два замісники, причому ці замісники не со містять нітрогрупи (МО»), більш ніж одну ціаногрупу або три галогенні групи. Подібним чином, якщо т дорівнює ї-
З, то Ко, тобто замісники на фенільному кільці А, у кращому варіанті не всі є нітро, і так далі.
Терміном "гетероатоми" охоплюються кисень, сірка й азот.
Термін "галогеналкіл" означає алкіл, який має один або більше галогенних замісників.
Термін "перфторметил" означає метильну групу, заміщену одним, двома або трьома атомами фтору, тобто, « 40. СНог, СНР» і СЕз. Термін "перфторалкіл" означає алкільну групу, наприклад, пентафторетил, що має відодного Ше) с до п'яти атомів фтору.
Термін "галогеналкокси" означає алкокси групу, що має один або більше галогенних замісників. Наприклад, ;» до числа галогеналкокси належить група -ОСЕ».
Термін "карбоциклічний" означає насичене або ненасичене моноциклічне або біциклічне кільце, в якому всі атоми всіх кілець є атомами вуглецю. Таким чином, визначенням даного терміну охоплюються циклоалкільні й -І арильні кільця. Карбоциклічне кільце може бути заміщеним; у цьому випадку замісники в ньому добираються серед тих, що зазначені вище для циклоалкільних і арильних груп. со Термін "ненасичений", використовуваний у даному описі по відношенню до кільця або групи, означає, що дані с кільце або група можуть бути цілком ненасиченими або частково ненасиченими.
Визначення для різноманітних інших груп, що згадані вище у зв'язку із заміщеним алкілом, заміщеним
Фо алкенілом, арилом, циклоалкілом і так далі, є такими: алкокси являє собою -ОК 2; алканоїл являє собою що) -Ф(50)Ке; арилокси являє собою -ОАг; алканоїлокси являє собою -ОС(-О)К ге; аміно являє собою -МН »5; алкіламіно являє собою -МНЕ: або -М(К 2)»; ариламіно являє собою -МНАг або -МЕА ЗАГ; аралкіламіно являє собою -МН-В Аг, алканоїламіно являє собою -МН-С(-О)В. г; ароїламіно являє собою -МН-С(-О)Аг; аралканоїламіно 22 являє собою -МН-С(-О)В Аг; тіол являє собою -ЗН; алкілтіо являє собою -5В. 2; арилтіо являє собою -ЗАГ;
ГФ) аралкілтіо являє собою -5-В /-Аг; алкілтіоно являє собою -5(-О)ВК 2; арилтіоно являє собою -5(-О)АГ;
ГІ аралкілтіоно являє собою -5(-О)В. -Аг; алкілсульфоніл являє собою -50( д)Кг; арилсульфоніл являє собою -зО( Аг; арилсульфоніламін являє собою -МНЗО( )Аг алкілсульфоніламін являє собою -МНЗО ге; 60 аралкілсульфоніл являє собою -ЗО(д4)К Аг; сульфонамідогрупа являє собою -50 МН»; заміщений сульфонамід являє собою -50 МН? або -502М(К2)»; нітрогрупа являє собою -МО 25; група карбокси являє собою -СО оН; карбамільна група являє собою -СОМН 5; заміщений карбаміл являє собою -С(-О)МНЕ. 9 або -С(-ОМАУВГ; алкоксикарбоніл являє собою -С(-О)ОВ г; карбоксіалкіл являє собою -К -СО2Н; сульфонова кислота являє собою -ЗО3ЗН; арилсульфоніламін являє собою -МНЗО (уАг; гуанідиногрупа являє собою ун а група 65 --о-тв,
уреїдо являє собою З , де: К" являє собою алкіл або заміщений алкіл згідно з визначеним вище; в'
М їх являє собою алкілен або заміщений алкілен згідно з визначеним вище; КЗ і В" вибрані серед алкілу, заміщеного алкілу, арилу, аралкілу, циклоалкілу, гетероциклу і гетерарилу; Аг являє собою арил згідно з визначеним вище, а 4 приймає значення 2 або 3.
Зазначені в даному описі групи та їхні замісники можуть добиратися фахівцем у даній галузі для одержання стабільних компонентів і сполук.
Сполуки за даним винаходом можуть утворювати солі, що також охоплюються об'ємом винаходу. При цьому 70 кращими є фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі, хоча корисними, наприклад, при виділенні або очищенні сполук за даним винаходом можуть бути також інші солі.
Сполуки за даним винаходом можуть утворювати солі з лужними металами, такими як натрій, калій і літій, із лужноземельними металами, такими як кальцій і магній, з органічними основами, такими як біциклогексиламін, трибутиламін, піридин, та амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т.п. Такі солі можуть одержуватися за 75 допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі.
Сполуки за даним винаходом можуть утворювати солі з різноманітними органічними і неорганічними кислотами. Цими солями можуть бути такі що утворюються з хлористим воднем, бромистим воднем, метансульфоновою кислотою, сірчаною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, щавлевою кислотою, малеїновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, толуолсульфоновою кислотою та з іншими різноманітними кислотами (ними можуть бути, наприклад, нітрати, фосфати, борати, тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, саліцилати і т. п.). Одержувати такі солі можна за допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі Сольові форми запропонованих сполук можуть використовуватися для підвищення ступеня розчинення активних сполук та їх біодоступності при пероральному введенні.
Крім того, можна утворювати також цвитеріони ("внутрішні солі"). с
Усі стереоізомери сполук за даним винаходом розглядаються як такі, що використовуються чи то в сумішах, о чи то в чистій або в практично чистій формі. Визначення сполук відповідно до винаходу охоплює всі можливі стереоізомери та їх суміші. До них належать рацемічні форми і виділені оптичні ізомери, що мають зазначену активність. Рацемічні форми можуть бути розділені за допомогою таких фізичних методів, як, наприклад, фракційна кристалізація, сепарація або кристалізація діастереомерних похідних, або ж розділяння за допомогою Ге хіральної колоночної хроматографії. Індивідуальні оптичні ізомери можуть бути отримані із рацематів за допомогою звичайних методів, як-от утворення солі з оптично активною кислотою з наступною кристалізацією. і
Сполуки за даним винаходом можуть також мати форми проліків. Будь-яка сполука, розрахована на ІС о) перетворення іп мімо для утворення біоактивної речовини (тобто, сполуки за формулою І), являє собою проліки, що відповідають ідеї й охоплюються об'ємом даного винаходу. 09
Фахівцям у даній галузі добре відомі різноманітні форми проліків. Приклади таких похідних-проліків можна ї- знайти в таких першоджерелах: а) Оевзідп ої Ргодгидв. еайей Бу Н. Випадаага, (ЕІвеміег, 1985) апа Меїййодз іп Епгмтоіоаму. Мої. 42, р.309-396, едігей Бу К. Ууідаег, еї аі. (Асатедіс Ргезвз, 1985); «
Б) А ТехіроокК ої Огид ЮОевзідп апа Оемеіортепі, еайей ру Кгоздаага-І аггеп апа Н. Випддаага, Спаріег 5, "Оевідп апа Арріїсайоп ої Ргодгодв," Бу Н. Випадаага, р.113-191 (1991); ії - с с) Н. Випддаага, Адмапсей Огид Оеїїмегу Кемієемуз. 8, 1-38 (1992), включених тут в усій їхній повноті а шляхом посилання. "» Крім того, цілком зрозуміло, що сольвати (наприклад, гідрати) сполук за формулою (І) також лежать у межах об'єму даного винаходу. Процеси сольватації в цілому добре відомі фахівцям у даній галузі.
До числа кращих сполук за формулою (І) належать такі, що мають наведену нижче структуру: -І (ее) А 80 ШДМ б 50 зок ул 1
До числа кращих належать сполуки, що мають структуру згідно з формулою (17):
Ф) Жде (7 о) а "Я ків В 60 тя 65 й '
їхні енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де:
Х є вибраним серед -0-, -0С(-0)-, -5-, -5(:0)-, -505-, -Ф(50)-, -С05-, -МКа-, -МКас(-0)-, -МКаС(хО)МК -, -МК8СО»-, -МКазО»-, -«МКаЗО2МКао-, -502МКа-, -С(О)МЕв-, галогену, нітро і ціано, або Х є відсутнім;
У являє собою -С(:О)МЕ 10-, -МКч1раС(тО)МА 40-, -МКіозО»-, -502МК410-, -С(О0)-, -СО»-або -0С(-0)-;
В являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, гетероцикл або гетероарил; або арил, заміщений одним
Кі4 і від нуля до двох К 42; або коли М являє собою -С(-О)МК 40-, тоді В також може бути вибраний серед -б(5О)К 13, -«СОЖ з І -С(2О)МК ЗА за;
Кі ії Кь вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, -ОК44, -ЗК44, у/0 тОб(0)К14, -СО5К14, -О(2О)МАК аКіла, МЕЧА Кіда; (ОК 4, ЗО, ЗО МК АК да; МК л4ЗО2МК дак др, -МКідазО» Ка, -МАКА СО) К да; -МАКАаСО»К да; -МААС(О)МК даК у ар, галогену, нітро і ціано;
ЕК» являє собою водень або С. лалкіл;
Ез являє собою водень, метил, перфторметил, метокси, галоген, ціано, МН» або МН(СН»);
Ку; вибраний серед: а) водню за умови, що К, не Е воднем, якщо Х являє собою -5(-0)-, -505-, -МКаСО»- або -МКазО»-;
Б) алкілу, алкенілу й алкінілу, необов'язково заміщених групою кето і/або від одного до чотирьох К.7; с) арилу і гетероарилу, необов'язково заміщених від одного до трьох Кв; і а) гетероциклу і циклоалкілу, необов'язково заміщених групою кето і/або від одного до трьох Кв; або е) К, є відсутнім, якщо Х є галоген, нітро або ціано;
Ке приєднаний до будь-якого доступного атому вуглецю фенільного кільця А і в усіх випадках є незалежно вибраним серед алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, алкокси, алканоїлу, алканоїлокси, тіолу, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксіалкілу, карбамілу, алкоксикарбонілу, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламіну, алкілсульфоніламіну, сульфонової кислоти, алкілсульфонілу, сульфонамідо, фенілу, бензилу, арилокси і бензилокси, де кожна група Кб, у свою чергу, може бути заміщена одним або двома с 25. Рів;
Ка і Ко вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, циклоалкілу, (8) гетероциклу і гетероарилу;
Ко і Клра вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, алкокси й арилу;
К.і1 вибраний серед необов'язково заміщеного циклоалкілу, гетероциклу й гетероарилу; с зо Кі» вибраний серед алкілу, К.7 і Сі.далкілу, заміщеного групою кето (0) і/або від одного до трьох К.7;
К.з і К/за вибрані серед водню, алкілу і заміщеного алкілу; ісе)
Кіа, Кіла і Кіль вибрані незалежно один від одного серед водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, ю циклоалкілу, гетероциклу і гетероарилу, за винятком того, що коли К.44 є Зв'язаний із сульфонільною групою, як у -8(5О)К4, -502К4 і -МК44аЗО»Кча, тоді Кіа не є воднем; со
Кв вибраний серед алкілу, К.7 і Сі.далкілу, заміщеного групою кето (0) і/або від одного до трьох К.7; ї-
Кі; вибраний серед галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, ціано, -ЗКоз, -ОКоз, -МКозКа, -МК2зЗО2Ков, -ЗО2Ков, -ЗО2МКозКої, -«СОоКоз; -Ф(5О)Коз, -С(5О)МКозКої, -О0(20)Коз,. -О(0)МКозКоя, -МКозС(О)Код, -МКозСО»Ко4, арилу або гетероарилу, необов'язково заміщеного від одного до трьох Ков; або циклоалкілу чи гетероциклу, необов'язково заміщеного групою кето(-О) і/або від одного до трьох Коб; «
Ків і Коб вибрані незалежно один від одного серед С. валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, нта) с галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, С..алкіламіно, аміно-С. алкілу, гідрокси, гідрокси-С- лалкілу, алкокси, . С. лалкілтіо, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; и?» Коз і Код кожний є незалежно вибраним серед водню, алкілу, алкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклу",
Еов вибраний серед алкілу, заміщеного алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу; і -І т приймає значення 0, 1, 2, 3. со Кращими сполуками за формулою (І") є такі, що мають формулу (Іа): сл (з) г: 2-0 го як "в я еф а також їхні фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, де: о Ез являє собою метил, -СЕз або -ОСЕ»;
Х являє собою -С(-0)-, -МК аС(:0)- або -С(О)МЕв-, де Ка є водень або С. далкіл; 6о М являє собою -С(-О)МН-, -МНС(-О)МН-, -«МНО(-0)- або -МН5ЗО 5-;
В являє собою необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний циклоалкіл, гетероарил або гетероцикл, арил, заміщений, принаймні, одним К.»4 і від нуля до двох К.» або, коли У являє собою -С(-О)МН-, В може бути вибраний серед -С(-О)К4з, -СО»К.з і -С(О)МК 43 за;
К. являє собою водень, С »2валкіл, С.і.4алкіл, необов'язково заміщений від одного до трьох К.7, арил або бо гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох К 6, або циклоалкіл чи гетероцикл, необов'язково заміщений групою кето (0) і/або від одного до трьох Кв;
Ква і Кеь вибрані незалежно один від одного серед водню, С. валкілу, заміщеного С..лалкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, -ОКо;, -С(хО)алкілу, -ОС(О)алкілу, -МКо7Ков, -ЗКо;, -МО», -СМ, -СО»Ко»,
СОМНо, -БОЗН, -5(5О)алкілу, -5(О)арилу, -«МНЗО»-арилук 27, -502МНК»7, "«СОМНК»» і -«МНО(-О)МНК»;
К/4 являє собою циклоалкіл, гетероцикл або гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох Кв;
Кіз і К/за являють собою водень, алкіл або заміщений алкіл;
Ку» і К/6 вибрані незалежно один від одного серед С..далкілу, К47 і Сі. лалкілу, заміщених кетогрупою і/або від одного до двох К.7; 70 Кі; вибраний серед галогену, гідрокси, Сі.далкокси, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, фенілу, бензилу, фенілокси, бензилокси, МН», МН(С..далкілу), М(С..лалкілу)», Сз.7циклоалкілу і п'яти- або шестичленного гетероарилу чи гетероциклу, і
Ко; і Ков вибрані серед водню, С. .залкілу, фенілу, Сз /7циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу або гетероарилу.
Ще кращими є сполуки, що мають наведену вище формулу (Іа), де:
Ез являє собою метил, -СЕз або -ОСЕ»;
Х являє собою -С(-0)-, -С(О)МН- або -С(ОМ(С 4 далкіл)-;
У являє собою -С(О)МН-;
В являє собою: С з. 7циклоалкіл, необов'язково заміщений від одного до двох К7; п'ятичленний гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох К;7; п'яти- або шестичленний гетероцикл, необов'язково заміщений від одного до двох К;; арил, заміщений, принаймні, одним К.4 і необов'язково заміщений від нуля до двох К 42; або коли уявляє собою -С(-О)МН-, тоді В може також бути вибраний серед -С(-О)(алкілу), -СО з(алкілу) і -ФЩО)МНалкілу);
К. являє собою водень, С »2валкіл, С.і.4алкіл, необов'язково заміщений від одного до трьох К.7, арил або сч ов Гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох Кб, або циклоалкіл чи гетероцикл, необов'язково заміщений групою кето (2) і/або від одного до трьох Кв; і)
Ква і Кеь вибрані незалежно один від одного серед водню, С.іалкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, С. далкокси, ціано, МН», МН(С. далкілу) і Н(С. лалкілу)»;
К; вибраний серед С..далкілу, заміщеного С..лалкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, ціано, с 7ЗКг2о, "ОКо2о, «МКоокояї, «МКоозО2 Ко, «ЗО, -З02МКооКої, «СО Ко, -С(2О)Коо, -С(О)МКооКої ОС(О)К»о, -ОС(5О)МК го», «МКоос(О) Ко, -МКооСО»Кої, фенілу, бензилу, Сз /циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного ее, гетероциклу або гетероарилу; ю
К./4 являє собою циклоалкіл, гетероцикл або гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох Кв;
Кіз і К/за являють собою водень, алкіл або заміщений алкіл; со
Ку» і Кб вибрані незалежно один від одного серед С..далкілу, К47 і Сі.лалкілу, заміщеного групою кето і/або Кк. від одного до двох К.7;
Кі; вибраний серед галогену, гідрокси, Сі.далкокси, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, фенілу, бензилу, фенілокси, бензилокси, МН», МН(С.. лалкілу), М(С..лалкілу)», циклопентилу, циклогексилу або п'яти- чи шестичленного гетероарилу або гетероциклу; «
Ко являє собою С. .далкіл, феніл, Сз /циклоалкіл або п'яти- - шестичленний гетероцикл чи гетероарил; шщ с Коб і К2ї вибрані серед водню, С. .далкілу, фенілу, Сз /7циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу й або гетероарилу; і «» Ко; і Ков вибрані серед водню, С. .залкілу, фенілу, Сз /7циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу або гетероарилу.
У сполуках за формулою (І) Кз являє собою переважно метил, -СЕ з або -ОСЕ», і краще - метил; Х являє -і собою переважно -С(-0)- або -С(-О)МН-; а М являє собою переважно -С(-О)МН-. У кращому варіанті, коли Х являє собою -С(-О)МН-, тоді К 4 є Со-валкіл або заміщений С. .лалкіл, ще краще - Сі. лалкіл або необов'язково бо заміщений бензил. Коли Х являє собою -С(-0)-, тоді К 4 у кращому варіанті являє собою необов'язково «сл заміщений арил або гетероарил.
Коли К,. являє собою гетероцикло, його вибирають переважно серед діазепінілу, морфолінілу, піперидинілу і
Фо піролідинілу, причому зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним узятими в кількості від одного до двох з С..лалкілом, гідрокси, Сі. лалкокси, фенілом і/або бензилом. Коли Х являє собою -С(-0)-, а К ; є арил або гетероарил, тоді К;, являє собою переважно феніл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл, необов'язково заміщений С..алкілом, галогеном, гідрокси, С.і.алкокси, трифторметилом, трифторметокси, ціано, нітро, 5Б фенілом, бензилом, фенілокси, бензилокси, МНо, МН(Сі-.далкілом), МС.-лалкілом)», циклопентилом, циклогексилом або п'яти- чи шестичленним гетероарилом або гетероциклом. іФ) У сполуках за формулою (І) фенільне кільце А є переважно незаміщеним або має один замісник. Зазначений ко необов'язковий замісник К да або Коь вибирають переважно серед С.іалкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, С. лалкокси, нітро і ціано, а в ще кращому варіанті замісником є Кдва і, зокрема, метил бо або етил.
У сполуках за формулою (І) кілауце В являє собою переважно циклоалкільне, гетероарильне або гетероциклічне кільце, вибране серед: б5 ма
ЛЕ да» . г як 18 н де Е, б, У і К вибрані серед О, 5, МН і СН» за умови, що коли 4 дорівнює 0, тоді у) і К не є одночасно вибраними серед О і 5; а М являє собою М або СН; де будь-який атом водню в Е, о, У, К і М у разі потреби може бути заміщений групою К,; 70 К; вибраний серед С..далкілу, заміщеного С..4алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, -Сідалкокси, -С(-О)алкілу, -ОС(-О)алкілу, МН, МН(С.лалкту), М(С. лалкілу)», -СМ, -СО»галкілу, -СОМН», -СОМН(СН»), -СОМ(СН»)», фенілу, бензилу, Сз.; циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу або гетероарилу; п приймає значення 0, 1, 2; а р і а вибрані серед 0,1, 2, З або 4 за умови, що р і д, узяті разом, не є більше 4.
Серед сполук за формулою (І) кращими є також такі, в котрих кільцем В є циклопропіл, оксазоліл або ізоксазоліл, що є незаміщеним або має один замісник К. Зазначений замісник К, вибирають переважно серед С.алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси -С.-далкокси, /-С(-О)алкілу, -ОС(-:О)алкілу, МН», МН(С..далкілу), М(С..лалкілу)», -СМ, -СО»-алкілу, -СОМН», фенілу, бензилу, Сз.7циклоалкілу 1 від п'яти- до шестичленного гетероциклу чи гетероарилу, або С алкілу, заміщеного групою гідрокси, аміно, алкіламіно, галогеном, трифторметилом, трифторметокси або ціано. У ще кращому варіанті К, є відсутнім або являє собою -С.4.,алкокси. ке сч ва тн (о) рені
Кращими є також сполуки, що мають формули (2а) і (25): а також їхні фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, де: о
Ез являє собою метил або СЕ»; ю
В являє собою феніл, що має, принаймні, один замісник К..4 і від нуля до двох замісників Кі», або ж В може бути вибраний серед: со
Її і - ! Ер Но п « і де Е, с, У і К вибрані серед О, 5, МН і СНо за умови, що коли 4 дорівнює 0, тоді У і К не є одночасно ЩО с вибраними серед О і 5; М являє собою М або СН; де будь-який атом водню в Е, б, .), К і М у разі потреби може й бути заміщений групою К,; "» Клда являє собою феніл або п'яти- чи шестичленний гетерарил, необов'язково заміщений не більш, ніж двома
Кв;
Кіль являє собою прямий або розгалужений С 56 алкіл; циклоалкіл, необов'язково заміщений групою кето -І і/або не більш, ніж двома Кв; гетероцикл, необов'язково заміщений групою кето і/або не більш, ніж двома Кв; або Сі.алкіл, заміщений узятими в кількості до трьох галогеном, трифторметилом, групами ціано, гідрокси, бо алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, фенілом, фенілокси або бензилокси, де зазначена фенільна ос група, у свою чергу, необов'язково заміщена взятими у кількості від одного до двох Ков;
Ф 50 Ква являє собою нижчий алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, Си .4далкокси, нітро, аміно, С..4алкіламіно або ціано;
Кз К, являє собою С 4алкіл, трифторметил, трифторметокси, галоген, ціано, нітро, аміно, С..лалкіламіно, гідрокси, С.-.лалкокси, феніл, бензил, фенілокси або бензилокси;
Кі1 являє собою циклоалкіл, гетероцикл або гетероарил, необов'язково заміщений К 46, узятим у кількості
Від одного до двох;
Ко і Кб в усіх випадках є незалежно один від одного вибраними серед водню, алкілу, трифторметилу, іФ) трифторметокси, галогену, ціано, нітро, аміно, С.-.4алкіламіно, гідрокси, алкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і
Іо) бензилокси;
Коб вибраний серед С..далкілу, трифторметилу, трифторметокси, галогену, ціано, аміно, С..4алкіламіно, бо гідрокси, алкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; п приймає значення: 0,1 або 2; і р і 4 приймають значення 0, 1, 2, З або 4 за умови що р і д, узяті разом, мають значення не більше 4.
Найкращими є сполуки за наведеними вище формулами (2а) або (26), а також їхні фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати, в котрих: Кз являє собою метил; В вибраний серед 65 (а) циклопропілу або циклобутилу, необов'язково заміщеного від одного до двох К7; (5) фенілу, заміщеного п'яти- чи шестичленним гетероциклом і від нуля до двох К.2, або
(с) В є одним із:
Нут лде Яруть ! "н 70 н ' "и тру ру» ру -к ут яру :
Кла являє собою феніл або піридил, необов'язково заміщений не більш, ніж двома Кв, як згадано вище;
Каь являє собою прямий або розгалужений С» валкіл або необов'язково заміщений бензил;
Ква являє собою метил, етил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, метокси, етокси або ціано;
КУ, Кі» і К/6 вибрані незалежно один від одного серед С..4алкілу, трифторметилу, трифторметокси, галогену, ціано, нітро, аміно, С.алкіламіно, аміно-С.- алкілу, гідрокси, гідрокси-С.4 далкілу, галоген-С. лалкілу,
С. лалкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; і с п приймає значення 0 або 1. Ге)
Застосування
Сполуки відповідно до даного винаходу є селективними інгібіторами активності рЗ8-кінази, і зокрема її ізоформ рЗвВА і рЗ8В. Таким чином, сполуки за формулою (І) є корисними в лікуванні станів, пов'язаних з активністю рЗ8-кінази. До числа таких станів належать захворювання, при яких рівні цитокінів модулюються см 3о внаслідок внутрішньоклітинної передачі сигналів через рЗ8, і зокрема захворювання, пов'язані з (Се) надпродукуванням цитокінів ІІ -1, ІІ -4, І/-8 ї ТМЕ-А. Використовуваний тут термін "лікування" включає до свого поняття як терапевтичні, так і профілактичні заходи, націлені, наприклад, на гальмування або затримку й виникнення хвороби чи розладу, на досягнення повного або часткового позбавлення симптомів або стану (се) хвороби і/або на полегшення, поліпшення, послаблення або виліковування хвороби чи розладу і/або їх симптомів. У тому разі, коли мова йде про інгібування "р-З8А/В-кінази", це означає інгібування окремо або - разом як рзвА-, так і р38В-кінази. Отже, згадувана тут величина ІС 53 інгібування р-З8А/В-кінази означає, що дана сполука є ефективною в інгібуванні принаймні однієї або ж обох кіназ рЗ38вА і РЗ8В.
Завдяки їхній активності як інгібіторів р-ЗВА/В-кіназ сполуки за формулою (І) є корисними в лікуванні « дю станів, зв'язаних з р-38, включаючи запальні захворювання, автоіїмунні захворювання, деструктивні порушення з кісток, проліферативні порушення, ангіогенні порушення, інфекційні захворювання, нейродегенеративні с захворювання і вирусні захворювання. :з» Зокрема, специфічними станами і хворобами, котрі можна лікувати за допомогою сполук згідно з даним винаходом, є такі, як панкреатит (гострий або хронічний), астма, алергія, старечий дихальний дистрес-синдром, хронічна обструктивна хвороба легенів, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, - 15 склеродермія, хронічний тироіїдит, хвороба Грейвса, автоїмунний гастрит, діабет, автоїмунна гемолітична анемія, автоїмунна нейтропенія, тромбоцитопенія, атонічний дерматит, хронічний активний гепатит, міастенія, (ее) розсіяний склероз, запальна хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, псоріаз, реакція сл "трансплантат проти хазяїна", запальна реакція на ендотоксин, туберкульоз, атеросклероз, дистрофія м'язів, катексія, псоріазний артрит, синдром Рейтера, подагра, травматичний артрит, краснушний артрит, гострий (о) 50 синовіт, р-клітинний панкреатит, захворювання з масивною інфільтрацією нейтрофілів, ревматоїдний спондиліт,
КЗ подагричний артрит та інші подагричні стани, мозкова малярія, хронічне запалення легенів, силікоз, легеневий саркоїдоз, резорбція кісток, відторгнення трансплантату, лихоманка і міалгія внаслідок інфікування, кахексія внаслідок інфікування, мелоїдні утворення, утворення рубцевої тканини, виразковий коліт, пірез, грип, вв Остеопороз, остеоартрит і пов'язане з мієломою множинне порушення кісток, гостра мієлогенна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, метастазна меланома, саркома Капоши, множинна мієлома, сепсіс, септичний шок (Ф) Її бактеріальна дизентерія, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, церебральна ішемія або г) нейродегенеративне захворювання внаслідок травми; ангіогенні розлади, включаючи тверді пухлини, очну неоваскулізацію й інфантильну гемангіому; вірусні захворювання, включаючи гостру гепатитну інфекцію (у тому во числі гепатит А, гепатит В і гепатит С) ВІЛ-інфекцію і СММ ретиніт, СНІД, АКС або злоякісні пухлини і герпес; інфаркт, міокардіальна ішемія, ішемія при серцевих приступах, гіпозия органів, судинна гіперплазія, реперфузійні травми серця і нирок, тромбоз, серцева гіпертрофія, тромбін-індуковане агрегатування тромбоцитів, ендотоксемія і/або синдром токсичного шоку, а також стани, пов'язані з простагландинендопероксидазосинтазою-2.
Крім того, інгібітори р38 згідно з даним винаходу інгібують експресію таких індуцибельних прозапальних 65 білків, як простагландинендопероксидазосинтаза-2 (РОНОБ-2), відома також під назвою циклооксигенази-2
(СОХ-2). Отже, до числа станів, пов'язаних з р38, належать також набряки, аналгезія, лихоманка і біль, як-от нейром'язовий біль, головний біль, біль від раку, зубний біль і артритний біль. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть використовуватися також для лікування вірус-інфікованих станів у ветеринарії, таких як лентивірусні інфекції, включаючи, без обмеження, кінский інфекційний вірус анемії; або ретровирусних інфекцій, включаючи котячу вірусну імунонедостатність, коров'ячу вірусну імунонедостатність і собачу вірусну імунна недостатність.
Значеннями використовуваних тут термінів "стан, пов'язаний із р38", та "захворювання чи розлади, пов'язані з р38", охоплюються всі вищеперелічені стани так, якби вони зазначалися в кожному конкретному 7/0 випадку, а також будь-який інший стан, на який впливає рЗ38-кіназна активність.
Отже, даним винаходом для лікування таких станів пропонуються процеси, які передбачають уведення суб'єкту, що потребує такого лікування, ефективної кількості принаймні однієї сполуки за формулою (І) або її.
Процеси лікування станів, пов'язаних із р3зв-кіназою, можуть включати у себе введення сполук за формулою (І) окремо або в комбінації їх між собою і/або з іншими підхожими терапевтичними засобами, корисними для /5 Лікування таких станів. Іншими терапевтичними засобами при цьому можуть бути, наприклад, кортикостероїди, роліпрам, калфостин, СЗАЇЮ, 4-заміщені імідазо|(1,2-АЇхіноксаліни, (описані в 5 4,200,750); мерлейкін-10, глюкокортикоїди, саліцилати, окис азоту та інші імуносупресанти; інгібітори ядерної транслокації, як-от дезоксиспергуалін (055); нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МАЮ), такі як ібупрофен, целекоксиб і рофекоксиб; стероїди, такі як преднізон або дексаметазон; антивірусні засоби, такі як абакавір; 2о антипроліферативні агенти, такі як метотрексат, лефлуномід, ЕКБОб (такролім, програф); цитотоксичні лікарські засоби, як-от азатиприн і циклофосфамід; інгібітори ТМЕ-А, такі як тенідап, антітіла проти ТМЕ або розчинний рецептор ТМЕ, і рапаміцин (сиролім чи рапамун) або їх похідні.
Зазначені вище терапевтичні агенти при використанні в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом можуть вживатися у кількостях, рекомендованих, наприклад, у настільному довіднику лікаря |РНузісіапз" ОезКк Кетегепсе сч дв (РОК), або у відповідності з рішенням, прийнятим фахівцем у даній галузі. У процесах за даним винаходом такого роду інші терапевтичні агенти можуть уводитися до введення сполук за даним винаходом, водночас або і) після їх введення.
Винаходом передбачені також фармацевтичні композиції, придатні для лікування станів, пов'язаних із рЗв8-кіназою, включаючи стани, опосредковані ТМЕ-А, 1Ї -1 і/або ІІ -8, як описано вище. Композиції відповідно до с зо даного винаходу можуть, як зазначено вище, містити інші терапевтичні агенти і складатися із застосуванням, наприклад, звичайних твердих або рідких носіїв чи розріджувачів, а також фармацевтичних добавок, що ісе) відповідають способу бажаного введення (наприклад, ексципієнтів, зв'язуючих, консервантів, стабілізаторів, ю ароматизаторів і т.п.), згідно з добре відомими методиками складання фармацевтичних препаратів.
Сполуки за формулою (І) можуть уводитися будь-яким способом, підходящим для даного хворого стану і со
Зз5 Може залежати від конкретної ділянки, що є об'єктом лікування, і кількості лікарського засобу, яку потрібно ї- на цю ділянку постачати. У загальному випадку для хвороб, пов'язаних зі шкірою, кращим є місцевий спосіб уведення медикаменту, а для ракових або передракових станів - системне лікування. Поряд з цим завбачаються також інші шляхи постачання. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть уводитися: пероральним шляхом у формі таблеток, капсул, гранул, порошків або рідких складів, включаючи сиропи; місцевим шляхом у формі « розчинів, суспензій, гелей або мазей; під язик; трансбукальним шляхом; парентеральним шляхом, наприклад, в с підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим або внутрішньочеревним, а також шляхом ін'єкцій (наприклад, у формі стерильного водного або неводного розчину чи суспензії); Через ніс, наприклад, аерозолем ;» для інгаляцій; місцевим шляхом у формі крему або мазі; ректальним шляхом у формі супозиторіїв; ліпосомальним шляхом, тощо. Уводитися можуть також дозовані препарати, що містять нетоксичні, фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі. Сполуки за даним винаходом можуть уводитися у формі, -І розрахованій на негайне звільнення, або формі, розрахованій на тривале звільнення. Негайне звільнення і тривале звільнення лікарської речовини можуть здійснюватися за допомогою підхожих фармацевтичних со композицій або, особливо у випадку тривалого звільнення, за допомогою таких пристроїв, як підшкірні імплатати с або осмотичні насоси.
До складу типових композицій для місцевого уведення входять місцевий носій, такий як РІ АЗТІВАЗЕФ
Ме, (мінеральне масло, гельоване поліетиленом).
Ге Типові композиції для перорального уведення можуть мату форму, наприклад, суспензій, до складу яких входять мікрокристалічна целюлоза для збільшення об'єму, альгінова кислота або альгінат натрію як суспендувальний агент, метилцелюлоза як підсилювач в'язкості а також добре відомі в даній галузі Підсолоджувачі та ароматизатори, або таблеток, розрахованих на негайне звільнення, до складу яких входять, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, дифосфат кальцію, крохмаль, стеарат магнію і/або лактоза і/або інші
Ф) ексципієнти, зв'язуючі, наповнювачі, розпушувачі, розріджувачі і мастила, добре відомі в даній галузі. При ка пероральному прийомі сполуки за даним винаходом можуть постачатися також у підязичний і/або внутрішньоротовий спосіб уведення, наприклад, у формі сформованих, пресованих або висушених бо заморожуванням таблеток. До складу типових композицій можуть входити швидкорозчинювальні розріджувачі, такі як маноза, лактоза, сахароза і/або циклодекстрини. Крім того, такі препарати можуть містити високомолекулярні ексципієнти, зокрема, целюлозу (АМІСЕЇ! Ф) або поліетиленгліколі (РЕС); ексципієнт для сприяння адгезії на слизистих оболонках, тобто гідроксипропілцелюлозу (НРС), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), натрійкарбоксиметилцелюлозу (ЗСМС) і/або співполімер малеїнового ангідриду (наприклад, 65 САМТКЕ2Ф); регулятори звільнення, такі як поліакриловий співполімер (наприклад, САКВОРОЇ 9349). Для полегшення процесів виготовлення і використання можуть додаватися також мастила, гліданти, ароматизатори,
барвники і стабілізатори.
Типові композиції для введення за допомогою назальних аерозолей або інгаляторів мають форму розчинів, які можуть містити, наприклад, бензиловий спирт або інші підхожі консерванти, промотори абсорбції для збільшення поглинання і біодоступності, а також інші солюбілізатори і диспергатори, добре відомі фахівцям у даній галузі.
Типові композиції для парентерального уведення мають форму розчинів або суспензій для ін'єкцій, що можуть містити, наприклад, підхожі нетоксичні, парентерально прийнятні розріджувачі або розчинники, а саме манозу, 1,3-бутандіол, водний розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію або інші підхожі 7/0 диспергатори, зволожувачі і суспендувальні агенти, включаючи синтетичні моно- та дигліцериди і жирні кислоти, наприклад, олеїнову кислоту.
Типові композиції для ректального введення мають форму супозиторіїв, що можуть містити, наприклад, підхожі неподразнюючі ексципієнти, такі як какаомасло, синтетичні гліцеридні естери або поліетиленгліколі, що є твердими при звичайних температурах, але розм'якшуються і/або розчиняються в ректальній порожнині, 7/5 ЗВвільняючи лікарський засіб.
Ефективна кількість сполуки за даним винаходом може бути легко визначена фахівцем у даній галузі і в типових випадках дозування для ссавця складає, приблизно, від 0,05 до 10Омг активної сполуки на кілограм маси тіла на день. Вона може вводитися як повною дозою за один прийом, так і розділеними дозами за декілька прийомів, наприклад, від 17 до 4 разів за день. Цілком зрозуміло, що конкретна доза і частота прийому 2о препарату можуть бути різними і залежать від таких чинників, як активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічна стабільність і тривалість дії цієї сполуки, вид, вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стать і харчовий раціон пацієнта, спосіб і час введення лікарського препарату, швидкість екскреції, медикаментозне комбінування і серйозність конкретного стану. До числа кращих об'єктів лікування належать тварини і найкраще -ссавці а саме людина і свійські тварини, такі як собаки, кішки, коні і т.п.. Таким сч орб ЧИНОМ, використовуваний у даному описі термін "пацієнт" означає будь-який об'єкт лікування, котрим у найкращому варіанті є ссавець, на якого впливають рівні ферменту р38. і)
Сполуки за формулою (І), включаючи сполуки, описані в розглянутих тут прикладах, були піддані описаним нижче випробуванням і показали інгібуючу активність рЗ8 ферментів і ТМЕ-А.
Біологічні випробування с зо Одержання рЗв8-кіназ
Комплементарні ДНК ізоферментів рЗ8В і у людини клонували за допомогою полімеразно-ланцюгових ісе) реакцій (РСК). Ці кДНК субклонировали у роОЕХ-вектор експресії (РПаптасіа) Злитий с5Т-рЗ8В-білок КУ експресували в Е. Соїї й очищали від бактеріального дебрісу за допомогою афінної хроматографії на глутатіонагарозному гелі. Злитий білок р38 активували інкубуванням з визначально активним МККб. Активний со з5 рЗВ відокремлювали від МККЄ за допомогою афінної хроматографії. Визначально активний МККб одержували за М. методикою, описаною в |Каїпдеаца еї. а!., Мої. СеїІ. Віоі., 1247-1255 (1996)).
Продукування ТМР-А І Ро-стимульованими РВМС клітинами
Використовували гепаринізовану суцільну кров людини від здорових добровольців. Моноядерні клітини периферійної крові (РВМОС) очищали із людської суцільної крові центрифугуванням у градієнті густини « Фікола-Хіпака (Рісо!І-Нураднце) і повторно суспендували при концентрації 5х10б/мл у середовищі для кількісного /-щ-й с визначення (середовище КРМІ, що містило 1095 ембріональної бичачої сироватки). Клітинну суспензію в ц кількості 5О0мкл інкубували з 5О0мкл випробуваної сполуки (4-кратна концентрація в середовищі для кількісного "» визначення, що містило 0,290 ДМСО) у 9б-ямкових планшетах для культури тканини протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Після цього до клітинної суспензії добавляли 10Омкл ліпополісахариду (І РБ) (20Онг/мл вихідного розчину), і культуральний планшет витримували в інкубаторі протягом б годин при 37 20. Після -і інкубування культуральне середовище збирали і зберігали при -20 С. Концентрацію ТМЕ-А у середовищі о визначали за допомогою стандартного набору для твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІ5ЗА, виробник фірма РНагтіпдеп-Зап Оіедо, Каліфорнія). Концентрації ТМЕ-А і величини ІС 5о (концентрації сполуки, що о інгібує ГРЗ-стимульоване продукування ТМЕ-А на 5095) для випробуваних сполук обчислювали шляхом аналізу з бо 50 лінійною регресією.
Аналіз р38
І» Аналіз проводили на 9б-ямкових планшетах з М-подібними ямками. Кінцевий аналітичний об'єм становив бОмкл і складався із трьох 20мкл порцій ферменту, субстратів (МБР і АТР) і випробуваних сполук в аналітичному буфері (50мММ Ттіз рН7,5, 10ММ Масі», 50ММ Масі і їммМ ОТ). Бактеріально експресований, активований рзв8 попередньо інкубували з випробуваними сполуками протягом 1Охв. перед ініціюванням реакційної суміші із о субстратами. Реакцію проводили в термостаті при температурі 2523 протягом 45хв. і припиняли додаванням бмкл 0,5 ЕОТА до кожного зразка. Реакційну суміш відсмоктували на попередньо зволожений фільтр за о допомогою харвестера ЗКаїгоп Місго96 Сеї| Нагмезіег (ЗКаїгоп, Іпс), а потім промивали фізіологічним розчином, забуференим фосфатом (РВ5). Далі фільтр висушували в мікрохвильовій печі протягом 1хв., обробляли 60 сцинтиляційним воском Мей ех А (УмаїЇїас) і підліковували на сцинтиляційному лічильнику Місгобейфа, модель 1450 (У/айас). Результати інгібування визначали методом найменших квадратів з нелінійною регресією, використовуючи програму Ргі2т (СтарпРадзЗоїймаге). Кінцеві концентрації реагентів в аналізі складали: АТР - 1мкМ; (Г-3ЗР)АТР - ЗНМ; МВР (Зідта, МомМ11891) - 2мкг/ямку; р38 - ТонМ; ДМСО - 0,395.
Продукування ТМРЕ-А у миші, стимульованої Р5 бо Мишам (самки ВаІр/с віком 6-8 тижнів, Нагіап іарв; кількість тварин у групі лікування п-8)
внутрішньочеревним шляхом уводили 5БОмкг/кг ліпополісахариду (ГІР; штам ЕЕ. соїї 0111:84, 5ідта) суспендованого в стерильному фізіологічному розчині. Через дев'яносто хвилин мишей усипляли інгаляцією
СО5:05 й відбирали зразок крові. Сироватку відокремлювали й аналізували на концентрацію ТМЕ-А за
Допомогою промислового приладу ЕПЗА згідно з інструкціями виробника (КО Зузіетв, Міппеароїїз, Мінесота).
Випробувані сполуки вводили пероральним шляхом за різним графіком до ін'єкції Р. Сполуки, що вводилися, мали форму суспензії або розчину з різними носіями і солюбілізаторами.
Скорочення
З метою спрощення даного опису, включаючи розглянуті нижче процеси одержання сполук і приклади /о практичного здійснення винаходу, в ньому застосовані такі скорочення:
Рі - феніл
В2 - бензил
І-Ви - третинний бутил
Ме - метил
Ег- етил
Рг - пропіл
Іво-Р. - ізопропіл меон - метанол
ЕЮН - етанол
ЕЮОАс - етилацетат
Вос - трет-бутилоксикарбоніл
ОСМ - дихлорметан
ОСЕ - 1,2-дихлоретан
ДМФА - диметилформамід сч
ДМСО - диметилсульфоксид
ТРА - трифтороцтова кислота і)
ТГФ - тетрагідрофуран
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-іл-М-М-М'-М'-тетраметилуроній-гексафторфосфат
КОН - гідроксид калію с зо КоСо» - карбонат калію
РОСІ» - оксихлорид фосфору ісе)
ЕС або ЕОСІ - 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид ю
ОПІРЕА - діізопропілетиламін
НОВІ - 1-гідроксибензотриазолгідрат со т-СРВА - м-хлорпербензойна кислота ча
Ман - гідрид натрію
Маон - гідроксид натрію
Ра - паладій
Ра/с - паладій на вугіллі « хв. - хвилина шщ
Ї - літр ін ті - мілілітр ;» мкл - мікролітр г- грам мг - міліграм -І моль - моль ммоль - мілімоль со теа - міліеквівалент с КТ або гі - кімнатна температура геї. ї. - НРІ С час витримування (хвилини)
Ме. заї або зага - насичений
Із ад. - водний
ТС - тонкошарова хроматографія
НРГС - рідинна хроматографія високого розрізнювання
КР НРІ С - НРІ С з оберненою фазою
І С/М5 - НРІ С (див. вище) / мас-спектрометрія
Ф) М5 - мас-спектрометрія ка ЯМР - ядерний магнітний резонанс т.пл. - точка плавлення во У Прикладах практичного здійснення винаходу позначення, що стосуються даних НРІ С, відбивають такі умови: а. Колонка: МУМС ОЮОБА 5-5 5уи С18 4,6х50мм; Розчинник: розчинник А-1095 МеоОнН/ЗОдо вода/О,190 ТГФ і розчинник В-9095 Меон/109овода/0,195 ТГФ; Спосіб: 4хв. градієнт; р. Колонка: УМС з5 005 4,6бх50мм; Розчинник: розчинник А-1096 МеОн/ЗОбо вода/0,295 НзРО, і розчинник 65 В-9096 Меонлло9ь вода/0,295 НзРО,; Спосіб: 4хв. градієнт.
Способи одержання
У загальному випадку сполуки за формулою | можуть бути одержані у відповідності з наведеними нижче схемами процесів і компетенцією фахівця, що здійснює їх практичне втілення, а також у відповідності з процесами, описаними у патентних заявках США МоМо10/036,293 і 09/573,829, включених тут в усій їхній повноті
ШЛЯХОМ посилання. На наведених нижче схемах символи ЕМК?7, Х, У, т, п і р мають значення, що відповідають поданому тут опису сполук за формулою (І). Символ "В" охоплює своїм значенням необов'язково заміщені циклоалкільні, гетероциклічні або гетероарильні кільця у формулі (І) включаючи без обмеження кільця такого типу: іа
НЕ дн в. Ї м І-ї
Схема 1 (Рая Сян н ТА ви н сяк (сосіх ЖД, ннтвю вибув
М н потім ВАЖНІ | затв нан - . і 2 й -н
Наявні у продажу сполуки за формулою (І) можуть приводитися у взаємодію з оксалілхлоридом під нагрівом із наступним концентруванням у вакуумі і взаємодією з аміном В-МН о» при наявності основи, такої як діїізопропіламін, в органічному розчиннику, такому як ОСМ, з одержанням на виході сполуки (2). Сполуку (2) сч приводять у взаємодію з воднем при наявності, наприклад, Ра каталізатора у спиртовому розчиннику, Го) наприклад, ЕН, при кімнатній температурі, з одержаням Сполуки (3). Сполуку (3) у подальшому можна використовувати у відповідності зі Схемою 2, отримуючи в результаті Сполуку (8).
Схема 2 м | сч щ во у Ф но -08ЩКУИТ с І в)
МН 4 зв (ее) і - шенню ни чі -е « в в ' ші с . дом дн и?» КЕ Ява я--нн н.е М.
В
-- | - н ч рого (ее) чн о (пд
Е
ФО ду
Гео) вгз ну сг в
З метою утворення сполуки (4) З-метил-1-піррол-2,4-діетиловий естер може бути приведений у взаємодію з 22 Хплораміном у середовищі етеру. Взаємодія сполуки (4) у формаміді з оцтовою кислотою дає сполуку (5). Далі,
ГФ) використовуючи реакцію сполуки (5) з СІРЕА ї РОсСіа у толуолі, утворюють сполуку (6). Сполука (6), у свою чергу, може бути приведена у взаємодію з ОІРЕА і сполукою (3) у ДМФА з утворенням сполуки (7). Після цього де шляхом реакції сполуки (7) з МаОН в ТГФ утворюють проміжну кислоту, яку піддають обробці НОВІ, ЕОСІ і підхожим аміном (МК»оМК.о) У ДМФА, одержуючи сполуку (8). 6о Для приготування сполуки (3) може бути застосований процес із таких стадій: 1) реакція продажної 4-аміно-3-метилбензойної кислоти з М-(трет-бутоксикарбоніл)ангідридом у ТГФ, у результаті якої утворюється проміжний продукт -Вос-захищений анілін; 2) реакція проміжного аніліну з (З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід-ідрохлоридом, НОВІ і ДМФА, з наступним додаванням метоксіамін-гідрохлориду і ОСІРЕА, в результаті чого утворюється проміжний Вос-захищений М-метоксіамід; і 3) бо реакція цього проміжного метоксіаміду в розчині НСІ у діоксані, в результаті якої утворюється сполука (3) у формі гідрохлориду. Іншим чином сполука (3) може бути отримана у відповідності зі Схемою 1.
Схема З
ХА ХА»
Шк ев на т Вадний роачин КОН пе х негьн г в нн ян ГІ і ій век ня жен н.е а 10 й ж й, вах НАТЦ, бснвва Ханіга ЕНН. в З вк т- я. -метилпіраолідинан й Й " й й І є 11 12
З метою одержання сполуки (10) може бути застосована реакція заміщеного гідроксамату (9) з кислотою, наприклад, НСІ, у безводному МеонН. Далі сполуку (10) приводять у взаємодію з водним розчином основи, наприклад, КОН під нагрівом, одержуючи сполуки (11). Сполуку (11), у свою чергу, приводять у взаємодію з аміном В-МНо при наявності зв'язувального агента, такого як НАТИУ, й основи, такої як діізопропіламін, в органічному розчиннику, наприклад, М-метилпіролідиноні, одержуючи в результаті сполуку (12). Гідроксамат (9) може бути отриманий у відповідності зі схемами 1 і 2 і/або так, як описано в патентній заявці США Мо10/036,293.
Схема 4 а, решение сч пеня н в шк єм нні Бе н нам н я (5) 13 за : 15 т ва Хв» о сне ДО ками й св. -я- в нути т то во Ф
І5 бін Схеми 2у і я, на іт)
Неюши. роги да 5 Яв'язувцння г до кон пу НМ м ня --к ГІ не со в " вжн ка, й ї- 1 ож ння к-ка мне 17 їв
Для утворення сполуки (14) може бути використана реакція між продажною сполукою (13) і сульфонілхлоридом при наявності такої основи як ТЕА, в органічному розчиннику, наприклад, ОСМ. Далі, « застосовуючи реакцію сполуки (14) із воднем при наявності, наприклад, Ра каталізатора у розчиннику, такому як Ше) с Меон, утворюють сполуку (15). Сполуку (15), у свою чергу, приводять у взаємодію з хлоридом (б) (див.Схему 2) . в органічному розчиннику, такому як ДМФА, при кімнатній температурі, одержуючи сполуку (16). и?» Далі за допомогою реакції сполуки (16) із водним розчином КОН в умовах нагріву утворюють сполуку (17), яку приводять у взаємодію з аміном К 2МН»о при наявності зв'язувального реагенту, такого як ЕОСІ, і основи,
Наприклад, діїзопропіламіну в органічному розчиннику, такому як ДМФА, одержуючи цільову сполуку (18). -І Схема 5 со - » па ча ве че, че ни Воддн розчин Ман о «и м на н чо б див схему 8 я ву не
ГК 19 не
ДХ ро зв Ва НМ ог АрічНь ВС, Не - но, зи со о н
Ф! на нн век вн їх) жо 2 - й га ге на. РО яз ни Мне Б-М-Сяс Ва НН н не
Месн З З я па- -й Ва-я нд
Н. н 65 й і
Сполуку (19) можна приготувати шляхом реакції хлорпіролтриазину (6) (див. Схему 2) з аніліном (13) (див.,
наприклад, Схему 4) у безводному ДМФА при кімнатній температурі. Реакція сполуки (19) із водним розчином основи, наприклад, Маон при нагріванні дозволяє одержати сполуку (20). Сполуку (20) приводять у взаємодію з аміном КАМНо при наявності зв'язувального реагенту, такого як НОВІ, у присутності основи, наприклад, діізопропіламіну або без неї в органічному розчиннику, такому як ДМФА, одержуючи сполуку (21). Далі готують сполуку (22), використовуючи реакцію сполуки (21) з воднем при наявності такого каталізатора, як Ра/С, в органічному розчиннику, наприклад, МеоОН. | нарешті, приводячи сполуку (22) в реакцію із ізоціанатом в органічному розчиннику, такому як ОСЕ, отримують сполуку (23).
Схемабїд//117171173 г сті га п о МН; інш; 0 кх 13 ц в
Кі ; г ч «и їі н пи ниці ня нім нн ї нос 15 й ее Ісмещ ІК й КА МА що Кто щу: чу щи вому сч є (8) -Авсхзування,, Н асо Я в в.мн, | о чав ей сч , я хг
У цьому процесі передусім можна застосувати реакцію продажної сполуки (13) з карбонілдіїмідазолом і ісе) аміном В-МНо в органічному розчиннику, такому як ОСЕ, у результаті якої утвоорюється сполука (24). Далі ю реакція сполуки (24) із воднем при наявності каталізатора, такого як Ра, у спиртовому розчиннику, такому як
ЕЮН, дає сполуку (25). Сполуку (25), у свою чергу, приводять у взаємодію з хлоридом (6) в органічному со зв розчиннику, такому як ДМФА, отримуючи сполуку (26). Далі застосовують реакцію сполуки (26) із водним ї- розчином Маон при нагріванні, в результаті чого утворюється продукт (27), який може бути приведений у взаємодію з аміном К.МНо у присутності зв'язувального реагенту, такого як ЕОСІ, й основи, такої як діїізопропіламін, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, з одержанням цільової сполуки (28).
Схема 7 «
М й ве ною осо о) с ові У----- ни соове
І» за ям пс
Снова Й ГК сте Запопеуег нхп 7 н 4 со кос юю Ес п Жшю е
ФО ви ем
Ге М є галоган
На Схемі 7 відображений процес одержання сполук (4а) (див. Схему 2), у котрих Кз являє собою групу аміно (45), галоген (4с) або ціано (44). Для приготування сполуки (30) можна гліцинетиловий естер (29) додати до ов алкілалкюоксиметиленціаноацетату в інтервалі температур від кімнатної до 8023. Утворену таким чином сполуку (30) циклізуют, внаслідок чого після обробки сильною основою, такою як літій-гексаметилдисилазан, в інтервалі іФ) температур від -78 С до кімнатної в органічному розчиннику, такому як ТГФ, утворюється пірол (45). Пірол (45) ко може бути перетворений на галогенну сполуку за допомогою нітриту натрію в органічному розчиннику, такому як
ДМФА, і джерела галогену, такого як СиВг, з одержанням сполуки (4с). Сполука (4с), у свою чергу, може бути бо перетворена на сполуку (44) під дією на неї СИСМ в органічному розчиннику, такому як ММР, при підвищеній температурі. Іншим чином сполука (45) може бути безпосередньо перетворена на сполуку (44) за допомогою нітриту натрію в органічному розчиннику, такому як ДМФА, у присутності джерела ціаніду, такого як СИСМ. Далі для одержання сполуки за формулою (І) сполуки (4а)-(44) можуть використовуватися в процесах згідно з попередніми схемами (наприклад, Схемою 2). 65 Схема 8 не о ну: і, кни ру палю
У 'ятіння зі а лах ин я рат : І | М
Ус В енееті зо ов» ре! чн 1) КаМабг, НЕ Ше ми РОЇ
Аа Є ем н та 7) Реагент Джанса та к 1нКс 70 - Ацетон 1з " - нн в на і "ув ня й в 8 р!
К ОМЕ ва Мо 34 35
Відновлення естерної групи піролтриазину 5 (див. Схему 2) за допомогою підхожого відновлювана, такого як
ГАН, в апротонному органічному розчиннику, такому як ТГФ, дозволяє утворити спирт (31). Спирт (31) окисляють до альдегіду (32) підхожим окислювачем, таким як реагент Джонса (допев). Далі альдегід (32) приводять у взаємодію з підхожим металоорганічним реагентом (таким, як фенілмагнійбромід), одержуючи проміжний вторинний спиртовий продукт, який окисляють до кетону (33) підхожим окислювачем, наприклад, реагентом
Джонса. Для перетворення сполуки (33) на хлорид (34) використовують хлоруючий агент, такий як РОСІ з.
Хлорид (34) приводять у взаємодію з аніліном у підхожому розчиннику, такому як ДМФА, при кімнатній с температурі або підвищеній температурі, одержуючи в результаті кінцевий продукт (35), сполуку за формулою г) (І.
Схема 9 ас ше сч вия з юн ше а о нс НМ Ге)
У МЕ с а 2 00 ВАН ою а х М. - н. і ТНЕ
М Ей "т
В . с
З і - х : - я ч та й вкл: ну в - ни но а с С, о внНАВОок еф, мно ч пон Коня -- ні Дю - ,» що ОМЕ й зв ТНЕ
С
-І
Ф
(ее) що й н | н с но о . | М 7 ЕЯМЕНІ, ТЕ них НІ Г
НІ в ву ве Ц тн --ья ек о у б втопрсм мо до) ни ке "н ГТ
За
Зв'язування сполуки (6) (див. Схему 2) із підхожою амінобензойною кислотою в ДМФА дозволяє одержати сполуку (36). Здійснюючи відновлення естерної групи сполуки (36) за допомогою підхожого агента відновлення,
Ф) такого як ОІВАГ-Н, в апротонному органічному розчиннику, такому як ТГФ, одержують спирт (37). Спирт (37) ка може бути приведений у взаємодію з аміном КМН» при наявності зв'язувального реагенту, такого як ВОР, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, внаслідок чого утворюється продукт (38). Продукт (38) окисляють до бо альдегіду (39) за допомогою підхожого окислювача, такого як МпО2, в органічному розчиннику, такому як ТГФ.
Альдегід (39) приводять у взаємодію з підхожим металоорганічним реагентом (таким, як фенілмагнійбромід), утворюючи проміжний вторинний спиртовий продукт, котрий окисляють до кетону (40) за допомогою підхожого окислювача, такого, як РОС.
Крім того, використовуючи процеси, добре відомі фахівцям у даній галузі, можуть бути отримані інші б5 сполуки за формулою І. Зокрема, додаткові процеси одержання сполук за даним винаходом описані в прикладах, наведених нижче.
У цих прикладах розкриті кращі варіанти практичного втілення даного винаходу. Очищення за допомогою
НРІ С-хроматографії проводили на колонках С18 з оберненою фазою (КР), використовуючи водну суміш МеОнН і
ТЕА як буферний розчин. Метою цих прикладів є лише ілюстрація, а не обмеження даного винаходу. Отже, цілюм припустимими є також інші варіанти практичного втілення, що не виходять за межі ідеї та об'єму, визначених у доданій Формулі винаходу.
Приклад 1 - я 70 У ит і хи що
Стадія А що в: і-й Ж ПА)
До розчину 3-аміно-4-метилбензойної кислоти (5,12г, 33,9ммоль, 1,0екв.), ЕОС (9,97г, 52,Омоль, 1,5екв.) і 4-(диметиламіно)піридину (0,89г, 7,Змоль, 0,2екв.) у ДМФА (100мл) при температурі 09С по краплях добавили 720 циклопропіламін (4,О0мл, 57,7моль, 1,7екв.). Після перемішування протягом 15 хвилин, охолоджуючу баню видалили, а реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі речовини видалили при температурі 502С під зниженим тиском. Осад розбавили водою й екстрагували ОСМ (тричі). Органічні шари об'єднали, просушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, отримавши масло. Після хроматографії сч
РУ силікагелі, використовуючи як елюент суміш ОСМ:МеснН (20:1), отримали сполуку 1А у вигляді масла жовтого кольору (6,98г, 10895 вихід). Час витримування при НРІ С: 0,637 хвилини; І С/М5 (МАН) -191,097, і)
Стадія В ве З іже й ще -й «о (в) ів)
До суспензії вихідного оксопіролтриазину (3,00г, 13,бммоль) у толуолі (45мл) при кімнатній температурі по (3 краплях послідовно добавили оксихлорид фосфору (1,р90мл, 20,4ммоль) і М,Мм-ОІРЕА (2,37мл, 13,бммоль).
Зо Утворену суміш нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 36 годин, залишили для охолодження - до кімнатної температури, після чого вилили в охолоджену до температури льоду суміш насиченого розчину бікарбанату натрію (15Омл) і толуолу (бОмл). Органічний шар відокремили, а водяний шар екстрагували толуолом (Зх5Омл). Об'єднаний екстракт промили насиченим розчином бікарбанату натрію і розсолом і « просушили над безводним М950О5. Після випарювання розчинника у вакуумі отримали сполуку 18 (3,26г, 10090 - 50 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. с Стадія С. Приклад 1
Із» Розчин продуктів 1А (1,60г, 8,40ммоль, 1,бекв.) і 18 (1,30г, 5,40ммоль, 1,О0екв.) у ДМФА (1Змл) перемішали при кімнатній температурі протягом ночі. Добавили воду, й осад зібрали шляхом фільтрування, промили водою і просушили. Отриманий продукт розтерли в порошок із діетиловим етером, одержавши в результаті цільову сполуку Прикладу 1 (1,70г, 8095 вихід) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Час витримування при - НРІ С: - 3,190 хвилини; І С/М5 (МАН)! - 394. 317. (ее) Приклад 2 с сл Ха б 50 Ї о з
Із р то "н
Розчин із Прикладу 1 (0,86г, 2,20ммоль, 1,0екв.) у ТГФ (4,Омл) і Ін. водний розчин Маон (9,Омл, 4 екв.) 5Б перемішували при температурі 602 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували у вакуумі, але не до сухого стану. До розчину при температурі 09С добавили ін. водний о розчин соляної кислоти для підкислення, після чого осад зібрали і просушили, одержавши сирий продукт ко Прикладу 2 (0,51г, 64,0 95 вихід). Час витримування при НРІ С: 2,400 хвилин; І С/М5 (МАН) - 366,06. Після цього фільтрат екстрагували ЕОАс (тричі), а органічні шари об'єднали, просушили над сульфатом натрію і бо концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Прикладу 2 (0,035Гг, 4,495 вихід).
Приклад З б5 лу ; тео Нк | Ох о
Я ца ди "Кк
Розчин із Прикладу 2 (0,026бг, 0,071ммоль, 1,0екв.), ЕС (0,021г, 0,11ммоль, 1,бекв.), НОВІ (0,015г, 0О,11ммоль, 1,5екв.), н-бутиламін (0,015мл, 0,15ммоль, 2,Текв.) і ОІРЕА (0,040мл, 0,2Зммоль, 3,2екв.) у ДМФА 70 (0,20мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього до розчину добавили воду (1мл), і шляхом фільтрування зібрали осад, промили його водою і просушили, одержавши сполуку Прикладу З (0,021г, 7095 вихід); час витримування при НРІ С: 2,883 хвилини; І С/М5 (МАН) - 421,187.
Приклади 4-22 ни 15 н
НЕ "ч І іно ши м в-ни - 20 Щек
Сполуки, описувані формулою (Ід), де К,; має значення, наведені в таблиці нижче, були отримані за допомогою процесу, аналогічного описаному в Прикладі З, використовуючи замість н-бутиламіна іншій підхожий амін. "Пірикл, Не ши пиши ет ти ни ТЕ У с р! витримування при НРІ С, (о) х. т с 30 а и М й о сг ів) 35 м. ; який | тат | ан я дій ами тів « 40 - - - ( (ф:/ А - - - | 4 --- т с 4 Ше 42317 паз и те а І ця | 495,25 за -І бо ЩІ віз15 зве 1 5д оф нт тн я | о Я
Ф 12 Как: 4057 км
Ко) і
ОД в: з о 15 хм яв 15 ка - нн аа 60 б5 тт --тИ-- о НА- 18 | 42329 2. нак, 17 х 42122 зла" щи сер вв -
І 7 Щі пед рин лож 20 є я5БЛе чт ' ви І шля. -6 але в 22 с левле зве
В щи шк нео
Н сч ч дод у о г пл Ба зн
Кк.
Пе) сч зо Сполуки, що мають формулу (І), де Ку. має значення, наведені в таблиці нижче, були отримані за допомогою процесу, аналогічного описаному в Прикладі З, використовуючи піперазиніламін і морфолініламін замість ісе) н-бутиламіну.ї (о Шо ю
Прикл. бе! ОО МНК! 00 Час нитримування (со) при НРІЦС, 3 | хв - 23 те ази зх
Що,
Приклади 23-24 ШИ -йї6 Пл рт - с М 24 С азв544 | тла" ' 2» ДІ
Приклади 25-27 «А -і ни шо 6 МО а і-й кни ме) (в
Ге Сполуки, що мають формулу (І), де К;. має значення, наведені в таблиці нижче, отримані за допомогою процесу, аналогічного описаному в Прикладах з 1 по З, використовуючи замість н-бутиламіну інший підхожий амін, а замість циклопропіламіну на Стадії ТА - (-)-транс-етоксициклопропіламін, отриманий так, як описано нижче, в Стадіях А-О.
Стадія А
Ф) о іме) по Пай св, (25А) бо У добре перемішувану суміш етилвінілового етеру (47,9мл, 0,50О0моль) і димеру ацетату родію(І!) (0,221г, 0О,50Оммоль) у діетиловому етері (1Омл) за допомогою голчатого насоса повільно добавили етилдіазоацетат (10,5мл, 0,10О0моль) у діетиловому етері (ЗОмл) при кімнатній температурі протягом 8 годин. Нерозчинні речовини видалили шляхом фільтрування через целіт, а надлишок етилвінілового ефіру і розчинник випарили у вакуумі. Осад очистили у вакуумі, отримавши продукт 25А (10,3г, 6595 вихід) у вигляді безбарвного масла, що бо являло собою суміш цис- і транс-ізомерів у співвідношенні приблизно 1:1.
Стадія В о но ил св, 9 (БВ)
До розчину продукту 25А (10,3г, 65,4ммоль) у МеонН (200мл) однією порцією добавили розчин Ммаон (7,85г, 196,2ммоль), і утворений розчин нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Осад підкислили бн. НОСІ до рнНа2 і екстрагували Е(Ас (5х). Об'єднану органічну фазу 70 просушили над МазО,. Після випарювання розчинника у вакуумі залишився продукт 258 (8,46бг, 9990 вихід) у вигляді безбарвного масла, що являло собою суміш цис- і транс-/зомерів у співвідношенні приблизно 1:1. .) ву 250)
Суміш продукту 258 (1,00г, 7,6вммоль), дифенілфосфорилазиду (1,82мл, 8,44ммоль) і ТЕА (1,18мл, 8,47ммоль) у безводному трет-ВИОН (ЗОмл) гріли при температурі 902 протягом 27 годин. Леткі речовини випарили у вакуумі. Залишок розбавили 1095 розчином Ма»СО»з (ЗОмл) і екстрагували діетиловим етером (4х3Омл). Об'єднану органічну фазу промили соляним розчином, просушили над МозоО /4, і розчин Концентрували у вакуумі. Після очищення залишку за допомогою хроматографії на силікагелі (4090 Еї г/гексан) отримали продукт 25С (0,901г, 5895 вихід) у вигляді безбарвного масла, що являло собою суміш цис- і транс-ізомерів у співвідношенні відповідно, приблизно, 15:85.
Стадія Ю
Суміш продукту 25С (0,881г, 4,3в8ммоль) і Ін. НСІ (20мл) нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником с гв5 протягом 5 годин. Потім її залишили для охолодження до кімнатної температури і екстрагували діетиловим етером. Величину рН водного шару відрегулювали до рН11 Тн. розчином Масн і потім екстрагували діетиловим о етером (4х). Об'єднану органічну фазу просушили над МаозоО,, а розчинник випарили, отримавши (-)-транс-етоксициклопропіламін (0,224г, 5095 вихід) у вигляді масла ясно-жовтого кольору.
Г.Я (м ну Чає Ге витримування при НРІ.С, яв. Ге) 29 СТ езоз тя" о че? їй як В ни и хе и ЛИ со не ! М. тт | ве 1323 в ей | «
Приклад 28 ши же ші с ХЛ ни ;» г. о ов я щі -і - со До розчину з Прикладу 27 (30,Омг, 0,0585ммоль) у ОСЕ (бмл) при температурі 02С добавили ВВгз. Утворену реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 20 хвилин і погасили водою. Величину рн 1 суміші довели до 9 за допомогою насиченого розчину Ма»СО»з і екстрагували ЕЮАс (тричі). Об'єднану органічну фазу промили соляним розчином і просушили над МаЗО). Розчин концентрували у вакуумі, і залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі (69о МЕОН/СНСЇІз), одержавши цільову сполуку Прикладу 28 кі» (3,2мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. Час витримування при НРІ С: 3,09 хвилини (Б); І С/М5(МяН) т 485,38".
Приклади 29-30 не н к. о ще Не і її в юю У сг чол во щи Кк
Ще
Сполуки, що виражаються формулою (Ід), де В має значення, наведені в таблиці нижче, були отримані за допомогою процесу, аналогічного описаному у Прикладах 1 і З, використовуючи відповідним чином заміщений 65 циклопропіламін на Стадії 1А і етиламін замість н-бутиламіну.
Прикл. НЕ імя Ну Час витримування при НРІ С, хв.
Ко Ш шк. . а '
Зо 4122 тя і,
Приклад 31 вс.
М
Ус
М. ди,
Стадія А драйв "н (АХ сч
Сполука З1А була отримана за допомогою процесу, описаного в патентній заявці США Мо10/036,293, відступленої правонаступникові даної заявки і включеної тут в усій її повноті шляхом посилання. і)
Стадія В
Суміш сполуки З1А, З-аміноізоксазолу (0,3Омл, 4, Обммоль), бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонийгексафторфосфату (0,720г, 1,6З3ммоль) і М-метилморфоліну с зо (б,5амл, 4,9ммоль) у ДМФА (4мл) гріли при температурі 6593 протягом двох днів. Після цього суміш розбавили
ЕЮдАс і промили водою (двічі), 1096 розчином Ка»СО»з і соляним розчином. Розчин концентрували у вакуумі, і о продукт відокремили за допомогою препаративної НРІ С. Час витримування при НРІС: 2,48 хвилини (а); І С/М5 юю (Мен) 7 - 434117. со
Приклади 32-38
Сполуки, що мають наведену вище формулу (Ід), де В приймає значення, подані в таблиці нижче, були їч- отримані за допомогою процесу, аналогічного описаному у Прикладі 31, за винятком того, що тут для приготування вихідної сполуки використовували замість пропіламіну етиламін, а на Стадії В замість аміноіїзооксазолу використовували підходящий аміногетероарил. «
ІМ я НЕ ча внтримування 50 при НАС, ха, З с З «386 в, .
І» І; з х х 4922 Зоб -і ' . х бо . з ня Н ри ШОН 1 Га х ав | Зо гу Ї (22) і
Го) 35 Ще 420,14 | 2.52? -- ча ; тра Та вв
Зб ; чат 25
Ф і? . а па й І ЩІ Й
І Й
Приклад 39 б5
«и ни а т 9 ти
Стадія А а о то и
Ї39А)
До розчину ГАН (13,7г, 362ммоль) у ТГФ (800мл) декількома порціями при кімнатній температурі добавили естер за формулою се о ве; (вг, 36,2ммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин, після цього 2о охолодили до кімнатної температури, обережно погасили шляхом виливання у воду з льодом (1л) і швидко перемішали протягом год. Далі суміш екстрагували Е(ОАс, і об'єднані екстракти промили соляним розчином, просушили над Мао5О,, відфільтрували і концентрували, одержавши сполуку З9А (5,60г, 86905).
Стадія В ї с 2 і, о чи (398)
До суспензії сполуки З9А (1,0г, 5,58ммоль) в ацетоні (ЗВОмл) при температурі 09 по краплях добавили сч реагент Джонса (1,9мл). Реакційну суміш перемішали при температурі 0 протягом год. і обережно погасили 2-пропанолом. Добавили насичений водний розчин бікарбанату натрію (100мл), і суміш екстрагували Ас (5х10Омл). Об'єднаний екстракти промили насиченим водним розчином бікарбанату натрію (1х10Омл), водою ю (Іх1О0Омл) і соляним розчином (1 х1!ООмл), потім просушили над М950О,, відфільтрували і концентрували, одержавши в результаті сполуку 398 (647мг, 6595). Час витримування при НРІ С: 1,50хв. Молекулярна маса: со 177,16,1 СМ5|МН)| -178. -
Стадія С не У
Щ ч дя - с й (З9СІ а До розчину сполуки 398 (бООмг, 3,39ммоль) у ТГФ (8Омл) при температурі 02С по краплях протягом 5 хвилин добавили фенілмагнійбромід (ЗМ, 2,94мл, 8,вмл). Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі 02С реакційну суміш відігрівали до кімнатної температури протягом год. і погасили насиченим водним розчином хлориду амонію. Далі суміш екстрагували Е(ОАс, екстракти промили, відфільтрували і концентрували, (ее) одержавши в результаті проміжний продукт - бензиловий спирт. Проміжний бензиловий спирт розчинили в ацетоні (5Омл) й охолодили до температури 02С. По краплях добавили реагент Джонса (мл), реакційну суміш й знову перемішали при температурі 02С протягом год. і обережно погасили 2-пропанолом. Після цього добавили (22) 50 насичений водний розчин бікарбанату натрію (5Омл), і суміш екстрагували Е(ОАс (4х5Омл). Об'єднані екстракти
Кз промили насиченим водним розчином бікарбанату натрію (1х5Омл), водою (їх5Омл) і соляним розчином (Іх5Омл), просушили над Мо5О,, відфільтрували і концентрували, одержавши в результаті сполуку 39С (563мг, 6695 за 2 стадії). Час витримування при НРІ С: 2,82 хв. Молекулярна маса: 253,26, І СМ5 МАН) 254.
Стадія Р а о а ельн о) - 60 (заСя
Кетон 39С (152мг, О,бммоль) помістили у РОСІ» (5мл) і гріли при температурі 100927 протягом 1,75 години.
Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і надлишок РОСІз випарили у вакуумі. Осад розчинили у безводному ЮСМ (1Омл) і по краплях добавили до швидко перемішуваного насиченого водного розчину бо бікарбанату натрію (5бмл) і ОСМ (5Омл) при температурі 09С. Суміш перемішали протягом 1год., після чого водну фазу екстрагували ОСМ (Зх5Омл). Органічні фази промили насиченим водним розчином бікарбанату натрію (І1х5Омл), водою (їх5Омл) і розсолом (І1х5Омл), потім просушили над Ма5зО), відфільтрували і концентрували, одержавши в результаті хлорид 390 (16Змг, 10096).
Стадія Е
До розчину хлориду 390 (31,5мг, О,11бммоль) у ДМФА (Імл) добавили
З-аміно-Н-циклопропіл-4-метилбензамід (сполуку 1А) (44мг, 0,2Зммоль), і розчин гріли при температурі 602 протягом З годин. Після цього до нього добавили воду (бмл). Продукт, що випав в осад, зібрали шляхом фільтрування, промили водою і висушили на повітрі одержавши в результаті сполуку Прикладу 39. Час 70 витримування при НРІ С: 3,34хв., Молекулярна маса: 425,49, І СМ5 МАНІ -426.
Приклади 40-42 не
ХА т і (ів)
Сполуки, виражені формулою (ІЙ), де У і В приймають значення, наведені в таблиці нижче, були отримані за допомогою процесу, аналогічного описаному вище у Прикладі 39, використовуючи підхожий амін на стадії Е.
Прикл. Ме є І в Молекулярна Час МІ і маса витримування (Мен сч при НЕІ.С; хн. ! о 40 ОН з 554,67 Зя 555, й с с й (Се) 41 «Сбнн.ї Сон, 443,47 Шк я о
І (ее) р-----тдеву тен ан третя 1 т я Я --0--- 420 МНеоК 554.62 3.50 Що їч- '
І ' | ! 1 | 5 ш- и - 3 100410.1 33 ---.-. | --------- ня --- -
Приклад 43 ін що 2 Ге а. -і Кор (ее)
Стадія А іні | то (22) ще а Ше до) о и о код 55 .
ГФ! ЗА юю До розчину сполуки 390 (бОмг, 0,221ммоль) у ДМФА (мл) добавили 3-аміно-4-метилбензойну кислоту (66,вмг, 0. 442ммоль), і розчин гріли при температурі 602С протягом З годин. Після цього до розчину добавили воду (мл), продукт, що випав в осад, зібрали шляхом фільтрування, промили водою і висушили на повітрі, 60 одержавши сполуку 4ЗА (75мг, 8895). Час витримування при НРІС: 3,38 хв., Молекулярна маса: 386,41, 46
ГсМ5ІМаНІ -387.
Стадія В
До розчину кислоти 4ЗА (ЗОмг, 0,078ммоль), НАТИ (44мг, 0,117ммоль) і ОІРЕА (17мкл, О,1ммоль) у ДМФА б (О,бмл) при кімнатній температурі добавили 3З3-аміноіїзоксазол. Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 1 год., і добавили до неї воду (бмл). Продукт, що випав в осад, зібрали шляхом фільтрування й очистили за допомогою препаративної НРІ С, одержавши в результаті сполуку Прикладу 43.
Час витримування при НРІ С: 3,39хв., Молекулярна маса: 452,48, | СМ5|М АНІ" -453.
Приклад 44 н я Чу н що «в,
Стадія А ну о
Ки 7 (ад
До розчину сполуки 398 (1б0мг, О0,9О0ммоль) у ТГФ (1Омл) при температурі 09 по краплях добавили б-метил-2-піридилмагнійбромід (0,25М, 14,4мл, 3,6ММ) протягом 5 хвилин. Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі 0 реакційну суміш відігріли до кімнатної температури і перемішали протягом 16 годин. Далі до неї ввели додаткові аліквоти б-метил-2-піридилмагнійброміду, щоб цілком завершити см перетворення вихідного продукту, після чого реакційну суміш погасили насиченим водним розчином хлориду о амонію. Суміш екстрагували Е(ОАс, екстракти промили, відфільтрували і концентрували, одержавши в результаті продукт у вигляді напівтвердого матеріалу рижувато-коричневого кольору. Отриманий продукт розчинили в ацетоні (1Омл) і охолодили до температури 02. По краплях добавили реагент Джонса (0,4мл) і реакційну суміш перемішали при температурі 09С протягом Тгод., а потім обережно погасили 2-пропанолом. с Добавили насичений водний розчин бікарбанату натрію (15мл), і суміш екстрагували ЕЮАс (4х20мл). Об'єднані со екстракти промили насиченим водним розчином бікарбанату натрію (1х20мл), водою (1х20О0мл) і соляним розчином (їх20мл), потім просушили над МазО,, відфільтрували і концентрували, одержавши в результаті о сполуку 44А (145мг, 6095 за 2 стадії). о
Стадія В а і - тм і: « ! ші с і . (548) "» Кетон 44А (75мг, 0,28ммоль) помістили у РОСІ» (4мл) і гріли до температури 1002 протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, і надлишок РОСІ»з випарили у вакуумі. Осад розчинили у безводному ОСМ (1Омл) і по краплях добавили до швидко перемішуваного насиченого водного розчину бікарбанату натрію -і (5ббмл) ії ОСМ (50мл) при температурі 09С. Суміш перемішали протягом 1 год., після чого водну фазу со екстрагували ОСМ (Зх5Омл). Органічну фазу промили насиченим водним розчином бікарбанату натрію (Іх5Омл), водою (їх5Омл) і соляним розчином (1 х5Омл), потім просушили над Мо95оО,, відфільтрували і 1 концентрували, одержавши в результаті хлорид 448 (б4мг, 7996). б 20 Стадія С Приклад 44
До розчину сполуки 44В (53Змг, 0,18ммоль) у ДМФА (0,5мл) добавили сполуку 1А (84мг, 0,44ммоль), і розчин г» гріли при температурі 602С протягом 2 годин. Далі до розчину добавили воду (5мл), і продукт, що випав в осад, зібрали шляхом фільтрування, промили водою і висушили на повітрі, одержавши в результаті сполуку Прикладу 4 (34 2мг, 4195). Час витримування при НРІ С: 3,39хв., Молекулярна маса: 452,48, І СМ5 |МАНІ 453. 25 Приклад 45 о пе н з сш ще; » 3-Й
М сп,
Сполуку за Прикладом 45 одержували, дотримуючись процесу, аналогічного описаному в Прикладі 44, але 65 використовуючи інший бензамід на стадії С. Час витримування при НРІ С: 3,22хв., Молекулярна маса: 467,49,
см ІМеН) -468.
Приклад 46 н,
К Ї в в кт
Ще
Стадія А не нн 0
Сн - і4ВА)
До розчину хлориду за формулою уч (10г, 41,8ммоль) у ДМФА (бомл) при кімнатній температурі о во я добавили З-аміно-4-метилбензойну кислоту (6,3г, 41,аммоль). Реакційну суміш перемішали протягом 16 годин, вилили у воду (500мл) й інтенсивно перемішували протягом год. Тверду фазу відфільтрували, промили водою (500мл) і просушили на повітрі, одержавши сполуку 46А (13,6бг, 9290) у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору. МБІМНІ -355.
Стадія В к с вм ов (о) т Бг "ик ї4ОЕ) сч
До розчину сполуки 46А (1г, 2,86ммоль) у ОСМ (бмл) при температурі -782С по краплях добавили ОІВАГ -Н (1М, 8,бмл, 8,5ммоль). Реакційну суміш перемішали протягом 2 годин при температурі -782С, відігріли до кімнатної ре) температури протягом 1,5 години і погасили насиченим водним розчином МН,СІ. Після цього добавленням до ю неї НСІ (Ін.) довели величину рН до 4, і розчин екстрагували ЕЮАс. Після висушування органічної фази і концентрування отримали сполуку 468 у вигляді твердої речовини рожевого кольору (874мг, 100965). Час со витримування при НРІ С: 1,74хв. Молекулярна маса: 312,33, І СМ |М.АНІ «313. ч-
Стадія С Приклад 46
До розчину сполуки 468 (1,8г, 5,9ммоль) у ДМФА (10мл) добавили ВОР (2,9г, 615ммоль) і циклопропіламін (2мл, 29,вммоль). Реакційну суміш перемішали протягом ночі при кімнатній температурі, а потім вилили у воду « (боОмл). Твердий продукт, що випав в осад, зібрали шляхом фільтрування й очистили за допомогою препаративної НРІ С, одержавши цільову сполуку Прикладу 46 (1,5г, 7495). Час витримування при НРІ С: 1,64х8в. --йд с Молекулярна маса: 351,41, СМ5|МАНІ -352.
Приклад 47
І» й
Е вч:
У о
В й;
Го) " нон
До розчину продукту Прикладу 46 (1,5г, 4,3ммоль) у ТГФ (ЗОмл) при кімнатній температурі добавили МпО» о (54г, б4ммоль). Після перемішування протягом 40 хвилин реакція була завершена. Продукт реакції зібрали
Ф 20 шляхом фільтрування й осад промили ацетонітрилом. Після висушування фільтрату і концентрації залишку отримана сполука Прикладу 47 мала вигляд масла жовтого кольору (кількість 1,5г). Час витримування при НРІ С: ї» 2,52хв. Молекулярна маса: 349,40, І ЄМ5|МАНІ 350.
Приклад 48 с вч во ш- (Ф; ги М Гн Я іме) пд 60
До розчину 2-бромпіридину (54мкл, 0,57ммоль) і ТМЕБВА (85мкл, 0,57ммоль) у ТГФ (10мл) при температурі -1892С по краплях добавили пВиї і (1М, З5бмкл, 0,57ммоль). До утвореного розчину добавили сполуку Прикладу 47 (50мг, 0,14ммоль). Реакційну суміш перемішали протягом 0,5 години при температурі -782С, потім відігріли до кімнатної температури і погасили водою. Суміш екстрагували ЕЮАс. Екстракти промили, відфільтрували і 65 концентрували, одержавши в результаті сировинний проміжний спирт. До розчину цього проміжного спиртового продукту в ОСМ (Ббмл) при кімнатній температурі добавили піридинійхлорхромат (24,1мг, 0,11ммоль). Після перемішування протягом год. реакційну суміш погасили водою (2мл). Продукт реакції екстрагували ЕЮАс і просушили. Після очищення за допомогою препаративної НРІ С була одержана цільова сполука Прикладу 48 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (24,бмг, 4095). Час витримування при НРІ С: 2,95хв. Молекулярна маса: 426,48, І СМ5ІМНІ -427.
Приклади 49-68
Сполуки, що мають структуру бл
ОЗ були одержані за допомогою процесу, описаного в Прикладі 3, при використанні підхожого аміну замість н-бутиламіну.
Ка ІМ я НІ час витримування при НРІ С, хе
ЩІ Ви 419,3 2.50
БО - ат, 2.13 н-/ї у с о в авт? ге ії - 418,2 2,56 с зо ве (Се) 11 їй 34 ни з7оа 1.75 с іч - ще но | ва 00790 їі , | « 7 Зв 421,2 279 що с й - ' 1 з
ВИ 5- 4402 5 гч - со линии 1 б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 щ-о- 449,3 | 2.45
Ф. й М 43772 240
Гой
БО в. ата,3 1,82 70 | 0-7 в на 473,3 1.68 шо шия І
ШЕ Й
53 й 1,ва 1,5 2,853 укр ща с й и Й 7
М Оз е 1,82
М , о, с 2 (Се)
В я 4524 1,52 юю
СЯ их (ге) - 212 і - ри
Приклад 69 « ші с лк
І і «» о, о зн уя
Е
- їн 7 н со Стадія 1 Проміжна сполука А: сл ьЕ б 50 С
Ц
"о щі
А
При кімнатній температурі до розчину З-фторпіридину (5,0г) у дихлорметані (25мл) і 3095 водному розчині 22 пероксиду водню (1Омл) добавили метилтриоксореній (25мг), і утворену суміш перемішували протягом ночі.
ГФ) Після цього до суміші добавили оксид марганцю (25мг) і все це перемішували при кімнатній температурі ще протягом 1 год. Потім добавили хлорид натрію до насичення водної частини, внаслідок чого шари розділилися. де Водну частину додатково екстрагували дихлорметаном (Зх1О0Омл), і об'єднані органічні екстракти просушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши масло світло-жовтого бо кольору, що при стоянні застигало і в результаті набувало кінцевої форми продукту А у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (4,92г, 8490). Час витримування при НРІ С: 0,3ОхХв.
Стадія 2. Проміжна сполука В: б5
Є. ви в
До розчину проміжної сполуки А (2,85г, 25,2ммоль) у дихлорметані (25мл) при кімнатній температурі добавили триметилсилілціанид (10,О0мл, 75,бммоль). Утворену суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Після охолодження до кімнатної температури до неї добавили насичений водний розчин бікарбанату натрію (ЗОмл), і суміш екстрагували дихлорметаном (Зх15Омл). Об'єднані органічні екстракти 7/0 просушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши олію світло-коричневого кольору (4,60г) як сировинний продукт. Цей продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці із силікагелем, застосовуючи як елюент 3095-суміш етилацетату в гексані. У результаті була одержана олія, що при стоянні застигала, набуваючи кінцеву форму продукту В у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (2,48г, 84). Час витримування при НРІ С: 1,03хв.
Стадія 3. Проміжна сполука С: її
СА лилно с
До проміжної сполуки В (1,40г) в етанолі (ХОмл) послідовно добавили 1095 паладію на вугіллі (50Омг) і концентрований хлористий водень (2,9мл), і приготовану суміш струшували в атмосфері водню (40фунт./кв.дюйм) протягом 20 годин. Розчин відфільтрували через подушку із целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі, отримавши 1,80г продукту С у вигляді твердої речовини білого кольору. Час витримування при НРІ С:
О,19Ххв. с
Стадія 4. Сполука, зазначена в назві.
Суміш проміжної сполуки ОО (40мг, О,1їммоль), ЕВАС (25мг, О0,1Зммопь) і НОВІ (1бмг, 0,12ммоль) у 0,Змл о безводного ДМФА перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім послідовно добавили амінгідрохлорид С (0,1Зммоль) і основу Ханіга (Звмкл, О0,22ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі сиру реакційну суміш піддали очищенню за допомогою препаративної НРІС зоберненою с фазою, отримавши цільову сполуку, зазначену в назві даного Прикладу. не ісе) н ів)
М не НМ т со о 3 М ї- он.
ВЕ «
Приклади 70 і 71
Сполуки у Прикладах 70 і 71 були одержані, дотримуючись процесів, аналогічних застосованим у Прикладах - с 23-24. и Прикл. Ме ІМ я НІ Час "» витримуяання при НРІ С, хв то питне 4374 2.18 -І
Ме 7 не-ї 3532 5.54 1
ФУ Приклад 72
Ко)
М
Ф) іме) 60
Стадія 1. Проміжна сполука ЕК: б5 рн
М. -о н с сяс
Е
До проміжної сполуки (10,0г, 45,2ммоль) у РО Сіз (ЗОмл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону повільно добавили безводний ДМФА (7 Омл, 90,4ммоль), і утворену суміш гріли при температурі 9593 протягом годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш повільно вилили у добре перемішувану суміш 1 л 70 насиченого водного розчину бікарбанату натрію і 200мл товченого льоду. Після перемішування гетерогенної суспензії при кімнатній температурі протягом 2,5 годин утворену тверду речовину зібрали шляхом вакуумного фільтрування і промили двома 150мл порціями води, після чого їй дали можливість частково висохнути на лійці.
Далі тверду речовину промили двома порціями дихлорметану (по 100мл кожна), і отриманий органічний фільтрат просушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, одержавши таким чином 12 продукт Е у вигляді твердої речовини жовтого кольору (5,35г, 4790), яку безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Час витримування при НРІ С: 2,96 хвилини.
Стадія 2. Проміжна сполука 0: н не Яку о н щ б с
Проміжну сполуку БЕ (3,19г, 11,9ммоль) і відповідний анілінгідрохлорид (3,52г, 15,5ммоль) у 40Омл о безводного ДМФА перемішали при кімнатній температурі протягом ночі і розбавили 200мл води і ЗОмл насиченого водного розчину бікарбанату натрію. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1год., тверду речовину, що утворилася, зібрали шляхом вакуумного фільтрування, промили водою і просушили у вакуумі, одержавши в результаті продукт С у вигляді твердої речовини жовтогарячого кольору (4,2г, 8490), яку с безпосередньо використовували у подальшому процесі без додаткового очищення. Час витримування при с
НРІС: 2,97 хвилини. МН"-422,1 (2-середня молекулярна маса).
Стадія 3. Зазначена в назві сполука т)
До проміжної сполуки о (0,8г, 1,р90ммоль) у безводному ТГФ (1Омл) при кімнатній температурі в атмосфері со аргону послідовно добавили 1-метилпіперазин (0,24г, 2,47ммоль) і Мавн(ОАс)»з (1,21г, 5,7Оммоль) із наступним
Зо перемішуванням при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш погасили шляхом додавання 5Омл в. метанолу і перемішували ще протягом год. при кімнатній температурі, після чого концентрували і розподілили між 5Омл насиченого водного розчину бікарбанату натрію і 200мл етилацетату. Шари розділили, і водну частину наситили хлоридом натрію, і додатково екстрагували етилацетатом (4х1О0Омл). Об'єднані органічні екстракти « просушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, отримавши зазначену в назві сполуку у - вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (1,02г, вихід 8995). Час витримування при НРІ С: 2,25 хвилини. с МН" (2-середня молекулярна маса) 506,2. "з Приклади 73-80
Наведені нижче сполуки були одержані за допомогою процесу, аналогічного описаному в Прикладі 72. і Приклад Структура І Час МН 1 л витримування - т й ГО 223 4932 й че 1 бо чі й
Фі З ! дп. .тль- нн --- пог.
Фу о 74 | | 2.зе 451.2
Ко) ! тв З "у ши ши У г чі .
Ф) «У Ї т , сооддня- : 76 (З 2.38 СЕ
Р. |! вої си ! пня нн, ши нн 5 - - 52 .: : п б5 пи ни п м ОН НИ: ат в: ! тв | | за ОТ, а ! 70 778 1 | свя я і ; Й ЩО во ї | 213 49291 і
Приклади 81-83
Стадія 1. Проміжна сполука Н: н
А с че " о и нн Й шк
До сполуки 4 (0,80г, 1,67ммоль) у метанолі (1Омл) при кімнатній температурі добавили 6 н. водний розчин с гідроксиду натрію (1,8мл, 10,8ммоль), і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Після Ге охолодження до кімнатної температури метанол видалили у вакуумі, і величину рН суміші довели до 6 добавленням тн. НСІ. Після цього суміш висушили виморожуванням, отримавши 1,02г сирого продукту Н у о вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору, що містив залишковий хлорид натрію. Цей продукт со використовували без очищення у наступній реакції. Час витримування при НРІ С: 1,65 хвилини. МН "(2-середня
Зо молекулярна маса) 478,14. -
Стадія 2. Зазначені в назві сполуки
Проміжну сполуку Н (40Омг, О0,08Зммоль), ЕВАС (25мг, 0,1Зммоль) і НОВІ (16бмг, 0,12ммоль) перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім послідовно добавили відповідний амін КМН 5» (0,1Зммоль) і « основу Ханіга (Звмкл, 0,22ммоль) із наступним перемішуванням протягом ночі при кімнатній температурі. Після - 70 цього суміш піддали обробці препаративною НРІС з оберненою фазою, одержавши в результаті сполуки, с зазначені в назві даного Прикладу. з» Приклад - Структура ГГ. Чав МН 1211101. | нитримування ше
Ві : - 1,43 481.2 І я ут -і '
І
(ее) т -- ва І , Кт й 151 во 2 і-й ! і !
Ф А о) 83 лю 182 518,2
НН
ГФ) Приклади 84-86 кю Сполуки у Прикладах 84-86 одержували із проміжної сполуки Н за допомогою такого процесу.
Проміжну сполуку Н (4Омг, О,08Зммоль), ЕВАС (25мг, 0, 1Зммоль) і НОВІ (1бмг, 0,12ммоль) перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім послідовно добавили відповідний спирт КОН (1мл) і основу 60 Ханіга (Звмкл, 0,22ммоль), із наступним перемішуванням протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш піддали препаративній НРІ С із оберненою фазою, одержавши в результаті зазначені в назві сполуки. б5 сан ПИ ій п нитримування 84 " 492,3 Ї : ут чи. |! с, 85 3. 24 520,5
У
І тю 1 С ни: ни п о ВИЩ ит: Б20,3 г
ПО он - УМ, ОО Пи т Приклад 87
Я о
КЕ і н ев - "н
До розчину альдегіду (Приклад 471 (0,040г, 0,114ммоль) у ДМФА (1мл) при кімнатній температурі добавили СМ 2-хлорхіноксалін (0,0188г, 0,114ммоль), гідрид натрію (0,0054 мг, 0,13в8ммоль), М,М'-диметилімадизолій-йодид г) (0,0в84мг, О,038ммоль) і натрієву сіль п-толуолсульфінової кислоти (0,008мг, 0,044ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розчин гріли при температурі 809С і добавили до нього додаткові порції М,М' -диметилімадизолій-йодиду і гідриду натрію. Через год. реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і добавили воду. Осад, що внаслідок цього утворився, зібрали й очистили за допомогою сч препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши в результаті сполуку (0,003г), зазначену в назві даного Ге)
Прикладу. Час витримування при НРІ С: 3,61 хвилини. Молекулярна маса: 477,5, | СМ5|МН) -478. ю
Приклад 88
НК ил со
І, ! 7 Я; т 400 Но-й - с Стадія А ;» в ви яв вт 45. З й; -і - - (ее) (З8АХ с До сполуки Прикладу 2 (500Омг) при кімнатній температурі добавили тіонілхлорид (бмл). Після перемішування протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі тіонілхлорид випарили під зниженим тиском, отримавши сполуку ме) 88А у вигляді твердої речовини білого кольору (сіль НСІ, 58Омг).
ГІ Стадія В
До розчину хлориду 88А кислоти (0,020г, 0,048ммоль) і анізолу (0,02бмл, 0,238ммоль) у 1,2-дихлоретані (Імл) при температурі 090 добавили трихлористий алюміній (0,0095г, 0,071ммоль). Через 2год. витримування дв при температурі 02С, розчин відігріли до кімнатної температури і добавили ще 0,140г трихлористого алюмінію.
Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш погасили водою (0,2мл), і іФ) розчинник випарили. Осад рекристалізували із мінімальної кількості суміші метанолу і води і зібрали шляхом ко фільтрування, одержавши в результаті зазначену в назві сполуку (0,0065г). Час витримування при НРІС: 3,29 хвилини. Молекулярна маса: 455,5, | СМ5|МАНІ -456. 60 Приклади 89-96
Описані в даному Прикладі сполуки були одержані за допомогою процесу, аналогічного використаному в
Прикладі 88. б5
Прикляд Ще Структура Мол. маса Час оватрик. М (Мне при НРІ С, хв. 8 ау аб 5 З.п 465 що 445 2,94 415 81 у 425 зда 429 це 478.6 зав 47 93 дае 4283 тва 429 ча и 4т8Е 2.39 г че 415,5 2.94 415 с за ще 414,5 2,49 щі о
Приклад 97 сч
Іф. н (Се) и ви й "У со и. М. и т н н ( у. і -
Ге
Стадія А ши « я І: - с (ТА, "з Суміш З-фторнітробензолу (10,0г, 71ммоль), морфоліну (27мл) і ДМСО (118мл) перемішали при температурі " 11022 протягом 36 годин, потім охолодили до кімнатної температури і вилили у 80Омл води. Утворену суміш перемішали протягом 20 хвилин, твердий продукт зібрали шляхом вакуумного фільтрування і просушили у вакуумі, одержавши в результаті 13,6бг (9290) сполуки 97А у вигляді твердої речовини яскраво-жовтого кольору. - І СМ5 (МН )-209,1. Час витримування при НРІ С: 1,48 хвилини. со Стадія В по б 50 (8768)
Що) До суспензії 97А (13,6г, ббммоль) у метанолі (225мл) при кімнатній температурі послідовно добавили форміат амонію (20,5г, 32бммоль) і 1095 паладію на вугіллі (2,0г), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 48 годин. Отриману суміш відфільтрували через целітну подушку, прозорий фільтрат Кконцентрували у вакуумі, а залишок розподілили між водою (5Омл) й етилацетатом (15О0мл). Шари розділили, а о водну фазу екстрагували додатково етилацетатом (250мл). Об'єднані екстракти промили соляним розчином (5Омл), просушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в іме) результаті 10,8г (9395) сполуки 97В у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. СМ (МН) - 179,2. бо Стадія С і бо (072)
До суспензії 2,0г (4,2ммоль) сполуки к (9737) (синтезованої так, |Як описано у МО
З
9 п й ит туя 02/404861) у 12мл безводного метанолу, при кімнатній температурі добавили 18мл 4н. розчину безводної соляної кислоти в діоксані. Утворений таким чином прозорий розчин перемішали при кімнатній температурі протягом 16 годин, і реакційну суміш концентрували у вакуумі. Масло, що в результаті цього утворилося, розчинили у 1бмл 1,5н. водного розчину гідроксиду калію і гріли при температурі 509 протягом З годин. Після охолодження до 70 кімнатної температури суміш розбавили 5Омл води і добавляли 1095 водний розчин соляної кислоти, аж поки рН не наближався до З або 4. Отриманий осад зібрали шляхом вакуумного фільтрування, промили 5Омл води і просушили у вакуумі, одержавши в результаті 1,47г (9995) сполуки 97С у вигляді твердої речовини білого кольору. Після рекристалізації із 1095 водного розчину ацетонітрилу був одержаний аналітичний зразок сполуки 97С. "Н ЯМР (СО500): 5 8,21 уширенний с, 1Н) 8,11 (уширенний с, 1Н) 7,89-7,91 (м, 2Н) 7,67 (уширенний с, 75 1Н) 7,44 (д, 1Н) 3,40 (кв, 2Н) 2,86 (с, ЗН) 2,36 (с, ЗН) 1,25 (с, ЗН). СМ (МН) -354,2. НРІ С: 2,24 хвилини.
Стадія Ю. Сполука, зазначена в назві
Суміш сполуки 97С (4Омг, 0,11ммоль), НАТи (6б5мг, О0,17ммоль) діїзопропіламіну (2Омкл, ТІммоль) і сполуки 978 (ЗО9мг, 0,22ммоль) у О,Змл М-метилпіролідинону гріли при температурі 8092 протягом 16 годин, після чого реакційну суміш очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши в результаті 41мг (7495) зазначеної в назві сполуки у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. "Н ЯМР (СО5О0
МЕРА): 5 8,28 (с 1Н) 8,19 (с, 1Н) 8,16 (д, 1Н) 8,11 (д, 1Н) 7,84 (с, 1Н) 7,71 (д, 1Н) 7,58 (т, 2Н) 7,47 (д, 1Н) 3,44 (кв, 2Н) 2,94 (с, ЗН) 2,47 (с, ЗН) 1,26 (т, ЗН). СМ (МАН )-497,5. Час витримування при НРІ С: 3,30 хвилини. с
Приклад 98 "З и (8)
М. 2 ОЗ я і. шою я ох о й о «о х
Приклад 99 юю п хто й тб и 3 уз ї- п
Зазначена в назві сполука була одержана за допомогою процесу, описаного в Зазначена в назві сполука « була одержана за допомогою процесу, описаного в Прикладі 97, де сполука 973" на стадії С була заміщена сполукою з Прикладу 70 (у УУО 02/40486), а сполука 97В на стадії О була заміщена 4-амінопіридином. СМ с (МАН")-506,4. Час витримування при НРІ С: 2,95 хвилини.
Приклад 100
І» Й
Ці ян н 3 о і Я тя
Р
Я
«сл Зазначена в назві сполука була одержана за допомогою процесу, описаного в Прикладі 97, де сполука 97" 5р на стадії С була заміщена сполукою з Прикладу 70 (у МО 02/40486), а сполука 97В на стадії О була заміщена
Ф 2-амінопіридином. І СМ5 (МАН) - 590,2. Час витримування при НРІ С: 3,01 хвилини. ще) Приклади 101-104
Перелічені нижче сполуки було одержано, дотримуючись процесу, аналогічного описаному в Прикладі 100.
Ф) іме) 60 б5
Приклад й Структура м ну Час витримування при НРІ.С, ха. 101 у ; 489,5 з т мули 102 ві 4463 2.84 ка м. ЧУ 70 зе й ів
Бк ше
Б но, БОЗ вича ! й ве ак шк
Й г 861 зт аа
Ар, но
Мащ ме
Приклад 105 н ; о. с (о)
Ам х и
Стадія А с щозу й нд " о ІФ) с
Розчин З-нітро-4-метилбензоїлхлориду (215мг, 1,08ммоль) і гідрохлориду ї-
М-толіл-З-трет-бутил-5-амінопіразолу (287мг, 1,08ммоль) у дихлорметані (5мл) добавили ОІРЕА (0,3вмл, 2,2ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом 2 годин. Після цього суміш концентрували до утворення масла, яке розчинили в Е(Ас (50мл) і промили послідовно водним розчином МансСо», водою, н. НОСІ, водою і соляним розчином. Органічний шар просушили над Ма»зО),, відфільтрували і знову концентрували до одержання « масла, яке очистили за допомогою хроматографічної колонки (1095, потім 3070 Е(ОАс/гексан), отримавши шщ нітроамід мг, о). с і ід (420 9996) . Зазначені вище тверді речовини розчинили в ЕН (15бмл), до розчину добавили 595 Ра-С (вологий, и?» 10035мг), вакуумували і знову заповнили воднем із балона. Реакційну суміш перемішали протягом 32 годин, відфільтрували і концентрували до стану твердої речовини білого кольору, яку використовували далі без додаткового очищення (403мг, 9996) ІМ 363,6 (М'КН). -І Стадія В. Сполука, зазначена в назві
Зазначену в назві сполуку одержували, виходячи із проміжної сполуки, приготованої на стадії А, со користуючись процесом, застосованим у Прикладах 1 і 2. с Приклад106б н о СО ри Ян
Стадія А о в о о "Я
Сю во (1ОобА
Суміш 3,5-дифторнітробензолу (4,1г, 2бммоль) і морфоліну (11мл) гріли при температурі 1002С протягом 16 годин і охолодили до кімнатної температури протягом ночі. Утворену тверду речовину зібрали шляхом вакуумного фільтрування і розчинили у метиленхлориді (250мл). Розчин послідовно промили ін. водним розчином НСІ (2х100мл) і соляним розчином (100мл), потім просушили над безводним сульфатом натрію, бо відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 4,Ог (6995) сполуки 106А у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І СМ5 (МН )-227,2. Час витримування при НРІ С: 2,85 хвилини.
Стадія В
Ех нд
Но: (йіобе)
Суміш сполуки 106А (4,Ог, 18ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (0,4г) у 15О0мл етанолу перемішали в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 16 годин. Отриману суміш відфільтрували через подушку з целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши в результаті З,4г (9695) сполуки 1068 у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. | СМ5 (МАН )-197,1. Час витримування при НРІ С: 0,92 хвилини.
Стадія С. Сполука, зазначена в назві
Зазначену в назві сполуку одержали за допомогою процесу, використаного в Прикладі 97, де на стадії Ю т замість сполуки 97В використовували сполуку 1068. ! СЄМ5 (МАН) -532,0. Час витримування при НРІ С: 3,04 хвилини.
Приклад 107 ще;
І а вх, о б
Зазначену в назві сполуку одержали за допомогою процесу, застосованого в Прикладі 97, де на стадії С замість сполуки 973" використовували сполуку з Прикладу 70 (у УМО 02/404861І, а на стадії О замість сполуки 978 сч » використовували сполуки 1068. І СМ5 (М.Н) - 608. 5. Час витримування при НРІ С: 3,52 хвилини. о
Приклад 108 ве: и око іо й то м Ме С (Се) ї ю
Стадія А со нд - -
ГОвАх
Суміш З3З-фторнітробензолу (1,0г, 7,1ммоль) і 1-метилпіперизину (5мл) нагріли і витримали при температури « 1302С протягом З днів. Після охолодження до кімнатної температури, суміш розбавили водою (1О0Омл) і - 70 екстрагували етилацетатом (4х4Омл). Після концентрування об'єднаних екстрактів утворилося масло с темно-червоного кольору, яке розчинили у дихлорметані (75мл) і промили 1 н. водним розчином НСЇІ (Зх25мл). :з» Об'єднані кислі водні екстракти нейтралізували до величини рН-7 шляхом додавання Зн. водного розчину гідроксиду калію і екстрагували дихлорметаном (Зх4Омл). Об'єднані екстракти промили соляним розчином (40мл), просушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в -І результаті 0,92г (59956) сполуки 108А у вигляді масла темно-коричневого кольору. СМ (МН 7)-222,1.. Час витримування при НРІ С: 0,97 хвилини. со Стадія В по,
Фу м кз (Ісав
Сполуку 1088 одержали, користуючись процесом приготування сполуки 1068. І! СМ5 (МАН 7)-192,3.. Час витримування при НРІ С: 0,17 хвилини.
Стадія С. Сполука, зазначена в назві
Сполуку, зазначену в назві даного Прикладу, готували додержуючись процесу, застосованого в Прикладі 97, о де замість сполуки 97В на стадії О використовували сполуку 1088. І СМ5 (МАН )-527,3. Час витримування при іме) НРІ С: 2,14 хвилини.
Приклад 109 60 я я. з ув їв З 65 Зазначену в назві сполуку одержували, застосовуючи процес одержання сполуки Прикладу 97. Ї СМ5 (МН -571,4, Час витримування при НРІ С: 2,22 хвилини.
Приклад 110 н ті йо
КК я а Шк й т
Стадія А «і Я , год)
Суміш З-фторнітробензолу (1,0г, 7,1ммоль), піразолу (0,58г, 8,5ммоль) і карбонату цезію (2,8г, 8,5мМмМоль) у 4мл М-метилпіролідинону нагріли і витримали при температурі 1002 протягом 17 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавили водою (7бмл) і екстрагували етилацетатом (Зх/бмл). Об'єднані екстракти промили соляним розчином (20мл), просушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 1,7г (7195) сполуки 110А у вигляді масла темно-червоного кольору. І СМ5 (МАН )-190,1. Час витримування при НРІ С: 2,42 хвилини.
Стадія В
ЛІ,
МН; (1108)
Суміш сполуки 110А (0,95г, 5,О0ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (0,27г) у ТОмл етилацетату перемішали при кімнатній температурі в атмосфері водню протягом 17 годин. Після цього суміш відфільтрували через подушку з с 29 Целіту, й отриманий фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 0,73Зг (9196) сполуки 1108 у ге) вигляді масла блідо-жовтого кольору. І СМ (МАН)-160,1. Час витримування при НРІ С: 0,74 хвилини.
Стадія С. Сполука, зазначена в назві
Зазначену в назві сполуку було одержано, дотримуючись процесу приготування сполуки Прикладу 97, де на стадії О замість сполуки 97В використовували сполуку 1108. І СМ (МАН )-495,3. Час витримування при НРІ С: с 2,91 хвилини. Ге)
Приклад 111
ІС) п еф й 85 й ї-
Зазначену в назві сполуки одержували, дотримуючись процесу приготування сполуки Прикладу 97. СМ5 (МАНж)-539,3. Час витримування при НРІ С: 2,97 хвилини.
Приклад 112 « т 4; 2 5 з у . т ит "і я е с
Стадія А (ее) п12А) і-й Суміш З-бромнітробензолу (1,0г, 5, Оммоль), імідазолу (0,51г, 7,бммоль) 1,10-фенантроліну (0,89Гг,
Ге») 20 5,Оммоль), дибензиліденацетону (0,06г, О,25ммоль), карбонату цезію (1,6г, 5,5мММоль) і з мідь(ІІ)-трифлатбензолового адукту (0,12г,, 0,25ммоль) у мл ксилолу гріли при температурі 1202 протягом 36 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавили дихлорметаном (10О0мл) і промили насиченими водним розчином хлориду амонію (2х5Омл) і їн. водним розчином НСІ (2х7бмл). Об'єднані підкислені водні частини нейтралізували до величини рН -7 шляхом додавання З н. водного розчину КОН і екстрагували дихлорметаном (Зх4Омл). Органічні екстракти промили соляним розчином (ЗОмл), просушили над (Ф) безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 0,55г (58965) ка сполуки 112А у вигляді напівтвердої речовини темно-червоного кольору. І СМ5 (М.Н )-190,1. Час витримування при НРІ С: 0,44 хвилини. во Стадія В чо 3 (1128)
Суміш сполуки 112А (0,55г, 2,9ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (0,15г) у 1ї5мл метанолу перемішали при бо кімнатній температурі в атмосфері водню протягом 17 годин. Після цього суміш відфільтрували через подушку з целіту, й отриманий фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 0,3бг (7790) сполуки 1128 у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. ІСМ5 (МН 7)-160,1. Час витримування при НРІ С: 0,19 хвилини.
Стадія С. Сполука, зазначена в назві
Зазначену в назві сполуку одержували, дотримуючись процесу приготування сполуки Прикладу 97, де на стадії О замість сполуки 97В використовували сполуку 1128. І СМ (М.Н )-495,2. Час витримування при НРІ С: 2,12 хвилини.
Приклад 113 н ве ровно р:
Зазначену в назві сполуку одержували, дотримуючись процесу приготування сполуки Прикладу 97. ЇСМ5 й (МАН")-539, 3. Час витримування при НРІ С: 2,32 хвилини.
Приклад 114 вх. ти й » У У с
Стадія А їв ) гі ; с ад о
До суміші 3-бромнітробензолу (1,0г, 5,О0ммоль), 2-піролідинону (0,50г, 5,9ммоль), карбонату калію (1,37тг, 9,бммоль) і транс-1,2-циклогександіаміну (0,0бмл, 0,5О0ммоль) добавили послідовно 2,5мл безводного 1,4-діоксану і йодиду міді(І) (94мг, 0,5Оммоль), після чого суміш нагріли і витримали при температурі 1102 Ге протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розподілили між водою (50мл) й етилацетатом (7/бмл). Водний шар екстрагували додатковим етилацетатом (2х5Омл), і об'єднані екстракти шо промили соляним розчином (ЗОмл), просушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і І в) концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сирий продукт у вигляді твердої речовини темно-коричневого со кольору. Після очищення за допомогою флеш хроматографії на силікагелі з градієнтним елююванням від 7090 етилацетату в гексані до 10095 етилацетату і концентрування у вакуумі отримали 0,68г (6895) сполуки 114А у ї- вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. !СМ5 (Ман 7)-208,1. Час витримування при НРІС: 2,11 хвилини.
Стадія В « мк у - - (1148 ня Суміш сполуки 114А (0,68г, З,Зммоль) і 1095 паладію на вугіллі (0,35г) у ТОмл метанолу перемішали при кімнатній температурі в атмосфері водню протягом 17 годин. Після цього суміш відфільтрували через подушку з Целіту, й отриманий фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 0,55г (9595) сполуки 1148 у - вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. ЇСМ5 (МН 7)-177,1. Час витримування при НРІ С: 0,34
Го! хвилини.
Стадія С. Сполука, зазначена в назві о Зазначену в назві сполуку одержували, дотримуючись процесу приготування сполуки Прикладу 97, де на
Ге) 20 стадії О замість сполуки 97В використовували Сполуку 1148. І СМ (МАН) -512,2. Час витримування при НРІ С: 2,68 хвилини. їз Приклад 115 вче ни з з ой у
ГІ Зазначену в назві сполуку одержували, дотримуючись процесу приготування сполуки Прикладу 97. ЇСМ5 (МАН")-556,3. Час витримування при НРІ С: 2,77 хвилини. 60 Приклад 116 ше зош а Шк Си б5
Стадія А
ХА чай й 9 ПІвАї
До розчину 4-метил-З3-нітроаніліну (3,93г, 25,8ммоль) у 200мл дихлорметану при кімнатній температурі в атмосфері аргону добавили 2-хлорпіридин-4-карбонілхлорид (5,00г, 28,4ммоль), потім через шприц - триетиламін (8,Омл, 56, 7ммоль), і утворену суміш перемішали протягом 2 годин. Розчинник видалили у вакуумі, а /о залишок розтерли у порошок із 20мл дихлорметану. Тверду речовину зібрали шляхом фільтрування, одержавши в результаті 7,50г (99,695) сполуки 116А у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Час витримування при
НРІ С: 3,13 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 292,3.
Стадія В в ду п МБЕЙ
До сполуки 116А (7,50г) добавили 5Омл морфоліну, суміш нагріли і витримали при температурі 1009С в атмосфері аргону протягом 20 годин, потім охолодили до кімнатної температури і повільно вилили у воду з льодом (бООмл) із перемішуванням. Далі суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, а го утворену тверду речовину зібрали шляхом фільтрування і просушили у вакуумі, одержавши в результаті 5,50г (62,595) сполуки 1168 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Час витримування при НРІ С: 2,39 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 343,4.
Стадія С ох сч г Яр о ес
До сполуки 1168 (1,50г) в абсолютному етанолі (10Омл) добавили 1095 паладію на вугіллі (20Омг), і суміш струшували в атмосфері водню (ЗОфунтів/кв.дюйм) протягом 6 годин. Розчин відфільтрували через подушку з.) су 3о целіту, і розчинник видалили у вакуумі, отримавши 1,33г сполуки 116С у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Час витримування при НРІ С: 0,94 хвилини. МН (2-середня молекулярна маса) 313,3. шо
Стадія Ю юю п М. 160
Сполуку 116С (0,20г, ,5вммоль) і 4-хлор-5-метилпіролтриазин-б-етилкарбоксилат (0,14г, 0О,5в8ммоль) у « безводному ДМФА перемішали при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш розбавили водою, 7 70 охолоджену льодом і насиченим водним розчином бікарбанату натрію. Отриманий твердий осад зібрали і с промили водою, отримавши 0,30г сполуки 1160 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Час :з» витримування при НРІ С: 2,96 хвилини. МН (2-середня молекулярна маса) 516,2.
Стадія Е я 00 АЮ -і п и
Ф ЗИ с 118Е
Сполуку 1160 (0,30г, О,58ммоль) у Змл ін. гідроксиду натрію і 2мл метанолу гріли при температурі 6092С б протягом 4 годин. Метанол видалили у вакуумі, і водну суміш підкислили Тн. водним розчином НСІ до величини
ІЗ рнН2г. Утворений твердий продукт зібрали і промили водою, отримавши 0,24г сполуки 116Е у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Час витримування при НРІ С: 2,26 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 488,2.
Стадія Є о оду ко чу й я ши 60 й
Спопука, зазначена в назві
Сполуку 116Е (4Омг, О0,082ммоль), ЕВАС (19мг, 0,098ммоль), НОВІ (1Змг, О,098ммоль) і основу Ханіга (43З3мкл, 0,25ммоль) перемішали при кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Після добавлення гідрохлориду етиламіну (1Змг, 0,1бммоль) суміш перемішували ще протягом ночі. Далі сиру реакційну суміш очистили за допомогою б5 препаративної НРІС із оберненою фазою, отримавши 28мг зазначеної в назві сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. Час витримування при НРІ С: 2,12 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 515,1.
Приклад 117 вві т
У зи
Зазначену в назві сполуку було одержано зі сполуки 116Е як подано в описі Стадії Е одержання сполуки
Прикладу 116. Час витримування при НРІ С: 2,82 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 591,2.
Приклад 118 вав 2
Уч не и
Зазначену в назві сполуку було одержано зі сполуки 116Е як подано в описі Стадії Е приготування сполуки
Прикладу 116. Час витримування при НРІ С: 1,82 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 592,2.
Приклад 119 а те вени они . о уве
Стадія А Ге! з щі (119А)
З-Фторбензонітрил (10,0г, 82,бммоль) і морфолін (40мл, 0,45моль) у ДМСО (7Омл) гріли при температурі с зо 1009С протягом З днів. Суміш охолодили до кімнатної температури і вилили у 500мл холодної води. Утворений твердий продукт зібрали шляхом фільтрування, отримавши 9,52г сполуки 119А у вигляді твердої речовини іш рожевого кольору. Час витримування при НРІ С: 2,30 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 189,2. І в)
Стадія В й; с «Му - ї- (1158)
Суміш сполуки 119А (9,50г) у бн. водному розчині сірчаної кислоти (8Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Після охолодження до температури 0 «С величину рН суміші довели до 2 « шляхом повільного додавання водного розчину гідроксиду натрію (5095 мас). Після перемішування протягом 15 - с хвилин утворену тверду речовину зібрали шляхом фільтрування і промили водою, потім розтерли у порошок з й етилацетатом (б0Омл). Водний фільтрат екстрагували додатковим етилацетатом (45Омл), а об'єднані органічні "» екстракти просушили над безводним сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 9,50г сполуки 1198 у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору. Час витримування при НРІ С: 1,94 хвилини. МН '"(2-середня молекулярна маса) 208,1. -| Стадія С со САД АЖ а 1
Ф 50 плесь
До сполуки 1198 (10,3г, 50,0ммоль) у безводному дихлорметані (З0Омл) при кімнатній температурі повільно до) добавили оксалілхлорид (5,2мл, 60, Оммоль), а потім одну краплю безводного ДМФА. Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом З годин, а розчинник видалили у вакуумі, одержавши в результаті масло, яке розчинили у безводному дихлорметані (20О0мл). До цього розчину добавили 4-метил-3-нітроанілін (бХбммоль), потім повільно добавили триетиламін (20мл, 140ммоль), і суміш перемішали о при кімнатній температурі протягом ночі. Далі реакційну суміш розбавили дихлорметаном (400мл) і промили водою (15О0мл х2), насиченим водним розчином бікарбанату натрію (15О0мл х2), просушили над безводним їмо) сульфатом магнію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сирий продукт, який рекристалізували із етилацету, отримавши 9,57г (5690) сполуки 119 у вигляді твердої речовини жовтого 60 кольору. Час витримування при НРІ С: 3,07 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 342,1.
Стадія Ю -х буу 65 пло,
Сполуку 1190 одержували так, як описано стосовно сполуки 116С.
Стадія Е а ри н и
ОХ
Сполуку 119Е одержували, виходячи із 4-хлор-5-метилпіролтриазин-б-етилкарбоксилату, як описано стосовно сполуки 1160, де замість сполуки 1190 використовували сполуку 1163. Час витримування при НРІ С: 3,39 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 515,1.
Стадія Є і ш г. 2 к
ГПтог)
Сполуку 119Е одержували зі сполуки 119Е, дотримуючись процесу застосованого для готування сполуки 116Е. Час витримування при НРІ С: 2,78 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 487,2.
Стадія б. Сполука, зазначена в назві
Зазначену в назві сполуку одержували, виходячи зі сполуки 119Е, як описано для Стадії Е стосовно випадку одержання сполуки Прикладу 116. Час витримування при НРІ С: 2,68 хвилини. МН "(2-середня молекулярна маса) 514,1.
Приклади 120-123 - й с
Сполуки в Прикладах 120-123 одержували, застосовуючи процес описаний у Прикладі 119.
Прякладе 1 Структура 0001000 Час (мн (8) витримування --- «6 ой о Ддпри НРІ.С, хп. НИ 120 ти т 321 ВО, : і й с зо чі (Се)
Я, тоне снття т г 2 (5 232 ва о си со я, щу м- 122 «у: Су г 44,3 це їй ся 123 бі ся 7 СВБ мине з с ;» че
Снігаї: хірзльний
Приклад 124 ч АЖ ни т м (ее) Ус н сл мо ення , д (о) Стадія А го еще » а - ГІ (124
ГФ) Сполуку 124А одержували із 4-метил-З3-нітроаніліну за допомогою процесу, аналогічного застосованому для кю приготування сполуки 114А, де замість 3,5-дифторбензоїлхлориду використовували 2-хлорпіридин-4-карбонілхлорид.
Стадія В 6о г ро оду г.
Е
(1248) 65 Сполуку 124А (12,2г) у ВОмл морфоліну кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом
З днів. Отриману суміш охолодили до кімнатної температури і вилили у воду з льодом (100Омл) при перемішуванні. Потім суміш перемішали при кімнатній температурі протягом ще 15 хвилин, і твердий продукт, що утворився, зібрали шляхом фільтрування і просушили у вакуумі, одержавши в результаті 14,6г сполуки 1248 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Час витримування при НРІ С: 3,35 хвилини. МН " (2-середня молекулярна маса) 360,1.
Стадія С а те «де й то (й124с)
Сполуку 124С одержували шляхом гідрогенізації з Ра/С-каталізатором в атмосфері водню.
Стадія Ю г. пк ваше ій що: : /г гар
Сполуку 1240 одержували із 4-хлор-5--метилпіролтриазин-б-етилкарбоксилату як описано стосовно сполуки 1160, але використовуючи замість сполуки 1190 сполуку 124С. Час витримування при НРІ С: 3,59 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 533,3.
Стадія Е
У го Й о не ке і) п24Б)
Сполуку 124Е одержували зі сполуки 1240 як описано стосовно сполуки 116Е. Час витримування при НРІ С: 3,06 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 505,0. с зо Стадія ЕР. Сполука, зазначена в назві
Зазначену в назві сполуку одержували зі сполуки 124Е за допомогою процесу, застосованого на стадії Е при ісе) готуванні сполуки Прикладу 116. Час витримування при НРІ С: 2,93 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) ю 5321.
Приклади 125-147 со
Сполуки згідно з Прикладами 125-147 одержували так, як описано в Прикладі 124. - ші с ;» -І (ее) 1 б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Приклад о Структура Час (М я Ні нитримування І при НРІі.С, хв. 125 ; : 2,94 544,3 !
Й при
ІК, ки 128 еще 2,54 54АВ,З
С ін
І Ш
3,43 Ов,
І
128 й мг; 2,89 5762 чі !
І
150 м д г 257 в і
С, 131 и ї ти БІЯ, о
АКТИ сі 132 "А ( 2.78 53,4 ра 7 чі 133 ! 2,98 54АЗ с 134 ши ,' 1 зла БВ і ю 135 лі Зоб вав З со зо да у З 136 не СУ 2.54 548,3
Ки ст « 137 ше а 322 БО - ; (и с -7 "» 138 " -557 Зав 17 Вб
Ї
-І (о) 1 ву їі» (Ф) ко 60 65 -4В-
ш-- й 5 сон ді п Я нн ун - с. 142 я 234 Бт5А 143 п 25 вив. ее 144 й Я 340 60,4 чі 2 й Щ тав тез сч її Зк 2 Б8 а о
У
Приклад 148 сем «со а І и - Що в й й
Зо Стадія А в.
Є, г
УМ ч д Є ші с (148А) "» Сполуку 148 А одержували із 4-хлор-5-метилпіролтриазин-б-етилкарбоксилату, як описано для випадку " приготування сполуки 1160), але використовуючи замість сполуки 1190 2-метил-5-нітроанілін. Час витримування при НРІС: 3,55 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 356,3.
Стадія В й. ХХ (ее) нн шк ?, " 1 н.д
Ме. (1488)
ІК) Сполуку 1488 одержувавли зі сполуки 148А, як описано вище для приготування сполуки 116Е. Час витримування при НРІ С: 2,89 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 328,1.
Стадія С ше: о ху ? ГІ ю - Що щей (1491
Сполуку 148С одержували зі сполуки 1488, як описано для стадії Е Прикладу 116, але використовуючи замість (8)-(а)-(-у-метилбензиламіну етиламінгідрохлорид. Час витримування при НРІС: 3,32 хвилини.
МН (2-середня молекулярна маса) 431,2. бо Стадія Ю ве
І-Я
І шкі (1480
Сполуку 1480 одержували шляхом гідрогенізації використовуючи Ра/С-каталізатор і водень. Час витримування при НРІ С: 2,37 хвилини. МН" (2-середня молекулярна маса) 401,3.
Стадія Е. Сполука, зазначена в назві
При кімнатній температурі до розчину сполуки 1480 (ЗОмг, 0,075ммоль) у безводному ДМФА (0,Змл) послідовно добавили триетиламін (0,14ммоль) і 2-метилбензоїлхлорид (0,11ммоль), і суміш перемішували протягом ночі. Після цього сиру реакційну суміш піддали очищенню за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою, одержавши в результаті сполуку, зазначену в назві даного Прикладу. Час витримування при т НРІ С: 3,37 хвилини. МН'(2-середня молекулярна маса) 519,2.
Приклади 149-206
Перелічені нижче сполуки були одержані, дотримуючись процесу готування сполуки Прикладу 148 за винятком того, що на стадії С замість (8)-(а)-(-У-метилбензиламіну використовувався підхожий амін, а на стадії Е замість 2-метилбензоилхлориду використовувався підхожий хлорангідрид Кислоти.
Прикпад Не сСртруктура Час (М - НІн і питримуяання ' при НРУ, хв. тав я Гавро аввя с
І с їй о 156 пью | БНЯ : с п: пн 2,33 4203 . : | о ю 152 г г 2.26 500,4 с | ід ї-
Н і 153 О гу 7 ! 3,37 ваз, Я : чі : їх 154 лот с З,20 5302 а с ' 2» Я 155 | м щ 329 235,3 ! 45 . - о 156 | и З 5,2
Іде 1 | Ї т поши. 1-22 2-1 б ва Е я з5ї 5732
Ко) що
Як 158 С за Ба9,2 ка о ; хе) тва зв зе ТЕЙ -х 60 К б5 зав 1 дя То 324000010 50 в . до і 320 535,2 62 о, 378 51,2 и
Я, . нення й й | і Ш 165 зви зва 532 1 ' - М, - 165 ет 323 Я та о 327 Бий с їв? ши рот ві ГП вобу о 188 с я БВ см зо і 1
І се Ге;
ОА ою 189 що що з26 1 Ба со у 170 с-й тота 411,2 « киш шо шани ВАТ За | о) с « ! "з 01441011 " 172 - 2.88 Ї Бл , ! | ІЙ | і -І подана о пон Ї 173 7 2.65 Ї 4732 ті ! | нш 0000-30 --
ФО 50
То)
Ф) о бо 65
174 ж Ї 21 ! ге до
Й
176 л " то 484
Си й тайни ОМ Га 1 явяяєс 1 14:44. 01101 Іа 178 | йо. 271 к17,3
НИ ШИ
Голо ше : БЕ 5334 1 д ї п. ! У і. й й тя а з- 320 ат 4 що ше сч о --АЩ 5. пана ХА а 181 та ! зав | вет й я : пиши що сч зо 128 і удо. 250 2752 со ! ю ! 183 пи у ие ти и т и У СУ Г» в) м- а ра вт вія 0
І! | 5 тю орав п аву пава що с |!
І» вв ри ши за Бо | і -| І І ' і
Со 18; пу 2.НЕ ва! 1 Унмо і
І ь І
Еш но ПО 222 до) (Ф) ко бо 65
188 йо е З -аи. й - тай а --
Ід, ! й сндд рис зал ст д-- | пт р 190 | гі й - 3,31 І вББ З то | | чі ; 191 | - 2,43 ши М і | те Я го82 4 -- 285 5783 ї (7
Ї «й по ня ПИ нин нн ше ну ни ! 83 цю 2 4542 ще рах;
І
154 й іє 2778 4683 0 см др ї7 | о !
І в с 196 2 то ше ув й ' ї І І 187 - й 2,7а ; вн? со
І ти у - я І! ! ї- -- Й 1 І 158 Щоб щ тя 772 5242 и , « 149 ЕІ в 2 об ; 527 А І З с ; і; с Їй | І Ї . І '
Б ш п о і 200 чи с с 201 | ББТА мне со ро ши т ше І зав 1 | ЇЇ
ФО |. р ши до)
Ф) ко бо 65
202 1 я 1,85 роБава Й ! Е їй І : -Ти й окт дою славі р. 2 дя ав 01000 вазя 208 Не 2.03 543,3 «4 Ей чи
Снігві: хральний пн
Приклад 207 тк вових іо с н. дво Кит н (о)
Стадія А ра н.д (Се)
Суспензію хлорпіролтриазину (2,03г, 8,47ммоль) і З-нітро-5-метиланіліну (1,41г, 9У,Зммоль) у ДМФА (25мл) ою перемішали при кімнатній температурі протягом 24 годин. Протягом 30 хвилин добавили воду (125мл), і розчин перемішали протягом Тгод. При цьому рН довели до нейтрального рівня за допомогою насиченого водного (се) розчину МансСо». Тверді речовини відфільтрували, промили водою і просушили, одержавши сполуку А (2,589Г, м 8590 вихід) у вигляді твердої речовини блідого жовтувато-коричневого кольору.
Стадія В н. сн еЕ Іл " в « т кн ю 7Ос з с До розчину Сполуки А (825мг, 2,32ммоль) у ТГФ (2мл) і Меон (мл) добавили їн. Маон (бмл), і реакційну :з» суміш гріли при температурі 602 протягом 24 годин. Реакційну суміш охолодили, концентрували для видалення органічних розчинників, і рН встановили на нейтральний рівень добавленням їн. НСІ. Тверду фазу відфільтрували, промили водою і просушили, одержавши сполуку В. І! СМ5 (МАН )-328,1. НРІ С (Стан А): 3,40 -І хвилини.
Стадія С їй вч сл т ок о
Ме, - - г» Розчин сполуки В (2,32ммоль), ЕОСІ (489мг, 2,55ммоль) і НОВІ (345мг, 2,55ммоль) у ДМФА (бмл) перемішали при кімнатній температурі протягом Тгод., після чого добавили н-пропіламін (0,3в8мл, 6б,4ммоль). Реакційну суміш перемішали протягом 4 годин, і до неї добавили воду. Твердий осад, що внаслідок цього утворився, 22 відфільтрували й очистили перепусканням суміші через хроматографічну колонку на силікагелі (3390
Ф! етилацеггексан). У результаті одержали сполуку С (0,79г, 9395 вихід) у вигляді твердої речовини білого юю кольору. "Н ЯМР (СОСІв): 5 9,11 (с, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,36 (д, У-8,4Гц, 1Н), 5,82 (уширенний
М, ТН), 3,34 (кв, У-6,7ГЦц, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,58 (м, 2Н), 1,16 (т, У-7,5Гц, ЗН). СМ (МаеНяю) - 369. 3. НРІ С 5 (Стан А): 3.42 хвилини. 60 Стадія Ю «КЛ
З
65 нах; н.д
Розчин сполуки С (794мг, 2,1бммоль) і 1095 Ра/С (25Омг, вологий) у МеонН (20мл) знегазили і тричі заповнювали воднем, після чого перемішали протягом 2 годин. Розчин відфільтрували і концентрували, одержавши сполуку Ю (691мг, 9595 вихід). ІН яЯМР (СОСІ5): 5 7,94 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,06 (д, У-8,1Гц, 1Н), 6,53 (ад, 9-81, 2,2Гц, 1Н), 5,86 (уширенний м, 1Н), 3,43 (КВ, 7 -6,6Гц, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,68 (м, 2Н), 1,02 (т, 9-7,3Гц, ЗН). І СМ5 (МАН )-339,2. НРІ С (Стан А): 2,39 хвилини.
Стадія Е. Сполука, зазначена в назві
До суспензії 2,5г (7,4ммоль) сполуки ОО у ЗОмл СНосСі» при кімнатній температурі добавили 1,42 мкл ОПІРЕА.
Реакційну суміш охолодили до температури 09С і добавили етилхлорформіат (0,77мл). Реакційну суміш 170 перемішали протягом 2 годин при кімнатній температурі і погасили МеонН. Розчинники видалили, а продукт реакції випав із водної суміші (4Омл) в осад. Продукт зібрали шляхом вакуумного фільтрування і промили водою (2х), потім розчинили у гарячому Месон, знебарвили за допомогою деревного вугілля і рекристалізували із ЕЮН, отримавши 2,10г (70905) зазначеної в назві сполуки у формі чистого продукту.
Приклади 208-233 12 Сполуки, що мають наведену нижче формулу, де МУ і В? мають значення, подані в таблиці нижче, одержували за допомогою процесу, аналогічного описаного у Прикладі 1, ее в. че ню ВМ ну ди використовуючи підхожий хлорангідрид кислоти, хлорформіат або ізоціанат.
Прикпад МЕ Час ма (Ману с витримування ! при НРІ С, І Го) хв. ; с зо 208 -ннанНасНІСНна -СН. 2,14 За (Се) яз 17 жнснуснсна -оснесну зб 00118, 214 т -вСснеНн, 3,00 за15 ю | и З с й "» 215 й н -ССНаСН» 328 425,3 п и дн ші 0000103 ся -1 215 «МНСНаСНа «снЬсН, 2.80 зт о 217 «-«МНеН(СНІ» | -ОСНаНІ зло 411,2 с | І . б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
218 -Мненснюн | -оСнюнУ 1 254 132 2181 інНСНеНяН С сн 784 7387 т. ------ -МНнСнсН.сН, -аснснесна 03 425,2 281 -МНСНаСНО СНУ -«ОСНІСНя); 3.38 зга
І -- - ф - - - ї 222 | -МнАСНА.СнНУ НУ Єна 5,00 з2а2 1 253 0017 -МНеНЄНнН, б 300 4ваг
Й Й
225 «"«МНЕНеН» «СнНІСН»У 2.33 зх сносн, 283 гот пи ДІ ЕС: коз,я ' я сч 298 -осСне У 2.45 иа о хх зо 229 я зЯ К- 48 зц4,4 см р где ге;
Я А, н я ів) 230 "МНСНАЄ Ну ке 398 уд, -- (х со м - м. таз | Сокненинснь її ; за | ваз їх і « 20 732 т т нец 387 і в»в323 -
Ц/7 А с : в Н "з п-щн 0. 1. - " т7І3 "МНсСН(СНІ» З 3,53 і Ба хх -і нн роза й вав. 1 нс ня І-Й бу 3 з Ин У ноя
Приклад 234 не (ФІ нЖ юю стадія А
До п-толілоцтової кислоти (0,6г, 4, 1ммоль) додали НоЗО, (5,5мл) з охолодженням на льодяній бані. Потім во повільно додали Мамо» (0,35г, 4,1ммоль), і суміш перемішували при температурі в інтервалі 0-59 протягом 8 годин. Розчин обережно вилили на лід, а тверду фазу відфільтрували і промили водою, отримавши
З-нітро-п-толілоцтову кислоту (0,59г, 7490).
Сирий твердий продукт (16Омг) гідрогенізували при кімнатній температурі в атмосфері балонного Но в МеОон (15мл) при наявності 1095 Ра-С протягом 2 годин. Після фільтрування отримали З3-аміно-п-толілоцтову кислоту у в5 вигляді твердої речовини жовтого кольору (131мг, 9790). -Б4-
ек ко ов жито й
Стадія Б
З-Аміно-п-толілоцтову кислоту (131мг, О,8ммоль) і сполуку 18 (220мг, 0,92ммоль) перемішали протягом 18 70 годин у ДМФА (2мл). Для виділення продукту в осад добавили воду, і величину рН довели до 6 добавленням водного розчину МанСОз. Тверду фазу відфільтрували, промили водою і просушили, одержавши в результаті зазначений вище складний етер (6296).
Стадія С. Сполука, зазначена в назві
До зазначеної вище кислоти (8бмг, 0,2З3ммоль) у ДМФА (2мл) добавили ЕОС (49мг, 0,2бммоль) і НОВІ (З5мг, 72 0,26ммоль). Утворену суміш перемішали протягом 1год., після чого до неї додали метиламін (0,25мл, 2М у ТГФ).
Реакційну суміш перемішали протягом 18 годин і добавили воду (12мл). Тверду фазу відфільтрували, одержавши в результаті зазначену в назві сполуку (75мг, 8495). (МАН)": 395,2, Час витримування при НРІ С: 2,85 хвилини. ве нут оч 1
У
Б к,-кн к.з с
Сполуки згідно з Прикладами 235 і 236 одержували зі сполуки за Прикладом 234, дотримуючись процесів, о описаних в Прикладах 2 і 3.
Приклад Ще Е, Час М ІМУН) вБитримування полодтдння при РІС, хв. | 00 235 пнененсн» Мнесн; Боб б с «со "-ННСНІСНІ «МНСНУЗ Зо 2.35
ІС) не н с м 35 ни НН ря - - х -лік нон «
Приклад 237 а - с У г х ;» суле под слвдя А
Сполуку 18 гідролізували згідно зі стдандартним процесом підлужування і зв'язали із н-пропіламіном за і допомогою ЕОС/НОВІі-способу, приготувавши таким чином С-6 н-пропіламідооксопіролтриазин. До розчину цієї (ее) сполуки (1,65г, 7ммоль) у толуолі (5Омл) добавили РОСІ» (0,8мл, 8,45ммоль) і ОСІРЕА (Тмл, 5,бммоль). Розчин нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Після цього реакційну суміш охолодили і і-й вилили в охолоджений на льоду водний розчин МансСоз. Далі розчин екстрагували ЕЮАс (тричі), просушили
Ге») 20 над Ма»зО,, відфільтрували і концентрували, отримавши хлорид у вигляді твердої речовини жовтого кольору з (1,65г, 9390), яку використовували без додаткового очищання. не
К о 7 о Стадія Н
До розчину З-нітро-4-метилбензаміду (402мг, 2,2ммоль) у дихлоретані (15мл) добавили пропіоновий ангідрид де (2,45ммоль) і ОМАР (381мг, З,Тммоль), і реакційну суміш гріли при температурі 55923. Добавили ще пропіонового ангідриду (2,45ммоль) і ОМАР (1 4екв.) і температуру реакції підвищили до 852 на 2 години. Після цього вміст 60 реакційної посудини охолодили і вилили у СНоСІ» (5бмл) і воду (25мл). Органічний шар промили Ін. НС! і соляним розчином, просушили над Ма»5О,, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши масло, яке очистили перепусканням через хроматографічну колонку (1595, потім 3095 ЕЮдАс/гексан), отримавши нітроімід (33Змг, 6390).
Зазначену вище сполуку (152мг, О,бммоль) розчинили в ЕЮН (бмл), до розчину добавили 595 Ра-С (вологий, бо ЗБмг), посудину з розчином вакуумували і знову заповнили балонним воднем. Після цього реакційну суміш перемішали протягом 2 годин, відфільтрували і концентрували до утворення твердої речовини білого кольору, яку використовували далі без очищання (132мг, 99905).
Зазначені вище анілін (2Омг) і хлорид (20мг) об'єднали у ДМФА (0,25мл) і перемішували протягом 18 годин.
До розчину по краплях добавили воду (1мл). Після цього його нейтралізували додаванням розбавленого водного розчину МансСоО»з. Тверду фазу швидко перемішали протягом 2 годин, потім відфільтрували і промили водою, отримавши 33,6 мг продукту з виходом 985905. . с
Ха ни о 70 У по о м по х
ШИЯ н.д
Стадія А ве
ХА же пк й
З-Нітро-4-метилбензамід (0,2г, 1,1ммоль) при температурі 0С суспендували в дихлоретані (бмл) і добавили оксалілхлорид (0,12мл, 1,3ммоль). Розчин залишили відігрітися до кімнатної температури і перемішали протягом 1год,, після чого його нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Далі реакційну суміш охолодили, концентрували, видаливши леткі речовини, і просушили у вакуумі, отримавши цільовий продукт, який використовували у подальшому без очищання. не 5: сч
НН ач й о
Стадія В
До сирого ацилізоціанату добавили СНЬСІ» (5мл) і сухий ЕЮН (мл), й утворену таким чином реакційну суміш перемішали протягом 1 год. Розчинники видалили у вакуумі, а тверду фазу відфільтрували за допомогою /-:СМ
ЕЮАс і промили етером, отримавши твердий продукт білого кольору (203Змг, 7395). Сирий твердий продукт с розчинили у Меон (25мл) і гідрогенізували в атмосфері балонного водню при 5956 Ра-С протягом 2 годин, отримавши після фільтрування тверду речовину білого кольору (174мг, 97965). ів)
Стадія С. Сполука, зазначена в назві со
Тверду речовину, отриману на попередній стадії, з'єднали у стандартних умовах із приготованим вище 3з5 хлоридом піролтриазину, отримавши в результаті зазначену в назві даного Прикладу сполуку з корисним їч- виходом 5595.
Приклади 239-267
Сполуки згідно з Прикладами 239-267 одержували аналогічно описаному в Прикладі 238 шляхом реакції « ацилізоціанату з підхожим аміном. не - - : нм 1
Е в'я г ч рі мя 45. и -І (ее) 1 б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 -58в-
ГГПриклад Ме ши Го час Б ме витримування! (МН при НЕСС, хе
Ї
7 Шо 240 "янснестсн,; «стен, 439,3 312 70 241 -МНСНоСНІСНя -ДСНеН»)з 435,4 3,3
ШО
І ЩО І га -"МНеНсН -осн;сН, 425,3 2.86 се о та МНнонен, снСснЬь 439,3 308 се 248 -мнснен, пе С 473.5 3,32 со ю
Др "МНСН, ен. | 372 00 | 247 с ї- 248 -МНСНУ -оСНесНІ 2,87 « ав -КНеН, -осНніснз 425,3 2,83 в с з 250 НСНУ їй яща2 зт с -І о 251 УННеНСНя». -Осн. 425,3 2,87 ій в) . не Мене пан ще) (Ф. ко бо 65
252 пноснісну. | соснсь о 44 ; 0 і ---- 1-5: --0 50541. 283 НСНіСЯХе | -ОСНІСНннН 0 ав3Я 327 ! сава ОО СМНСНІСНІЮ що ро авта 342 70
БВ СОННеЕН -Мнен,; 305,0 Щ
ЩО нен, с 422,0 25 ЗнсниюНнІ ян 383 З2е
М
! 258 "МНСН.СНАаСНІ с 4504 3.49 сч о 25 -ЧНенНенНСН. -МНеН» 4242 зів
І с 20 280 «КН Н» -СН» за6,3 З (Се)
ІС) 251 -пПСНН» -асН. 4122 ЗБ со
Й і - 2852 -МНеЕН;СНАНа -Сн,. 409,2 ва « 253 -чиснен,сн. і -СН(СН.: 437,3 з - с ' "з ' " 284 НнСНюНЬсНІ | СН, 4232 зв -І со Сава 00 МнНсненеН». їх 435,3 318 т 20 ет пути -штееиЕИККНВВККИКНИН-
Ф ?Бб -МНенНеН. т 421,3 292
Ко) зв в; «нстен, нен 403 Ве
Ф) де Приклади 268-284 не 70 е он М
Стадія А
До розчину 4-метил-З-нітробензилхлориду (1,09г, 5,87ммоль) у ДМФА (1Омл) добавили фталімід (0,86г, 5,87ммоль), ВиМІ (5Омг) і КСО» (0,97г). Утворену реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 4 годин. бо Після цього до неї по краплях добавили воду (40мл) і створену завись перемішали протягом 15 хвилин. Тверді речовини відфільтрували і промили водою, отримавши захищений амін (1,68г, 97905).
Зазначені вище тверді речовини (0,75г) суспендували в ЕН (25мл), і до суспензії добавили гідразин (0,39мл). Реакційну суміш гріли при температурі 602С протягом 8 годин і потім охолодили. Добавили до неї Меон (25мл), і суспензію інтенсивно перемішали для роздрібнення твердих речовин. Тверду фазу відфільтрували і промили Мен (2х), отримавши продукт у кількості 0,З8г, вихід 9090. он
Ха нн у 70 щі падія Б
Амін (0,38г, 2,3ммоль) розчинили у СНоСі» (1Омл), охолодили до 02С і добавили ОІРЕА (0,44мл, 2,5ммоль).
Після цього добавили етилхлорформіат (0,22мл, 2,3ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом 5 хвилин із наступним додаванням Месон (0,1мл). Суміш концентрували до утворення масла і розчинили в ЕЮАс (ЗОмл). 75 Далі її промили водою і розбавили водним розчином МаНсСоО» і соляним розчином. Органічний шар просушили над Ма»зО,), відфільтрували і концентрували до утворення масла. Після очищення перепусканням через хроматографічну колонку (2590Е(ОАс/гексан) одержали продукт, нітросполуку (500Омг, 9295).
Зазначений вище продукт розчинили в ЕЮН (5мл) і ЕЮАс (5мл), і до розчину добавили 595 Ра-С (вологий).
Посудину з розчином тричі вакуумували і заповняли воднем. Суміш перемішали протягом год. й відфільтрували, отримавши цільовий продукт у кількості 177 мг (9990).
Отриманий амін з'єднували з відповідними реагентами і обробляли аналогічно описаному в Прикладі 1, отримуючи сполуки, перелічені в таблиці нижче. веб н
М с
НЯ
У и г о х
Ук
Приклад Ме Час ме с витримування! (МАН. при НРІС, Ге) ха.
ІС) 288 оно н; -оснН;онУ Щот5 412,3 с м.
Що г ші 270 «ОСНАсН» -Сн. 341 с з 21 «юнНен, -СНОСН, ЗА із -І (ее) сл 272 -снпен, «СНІСНУ 353 зоба б 50
Ко) лі 213 аСснесн; 7 З Заг аб9,3 (Ф, та -МнСНсн З тов 4445 іме) 60 б5
275 Мнснснесн, Я ро332 фр а5аБ щас
І Н тв внспенюн | ї у ; 2.80 Баг
І
70 т -МНЕНХНУ -нсн, 2.52 411,2 бів -жнонисньсніІ ССПюсн З. 4252 -МНеН;СнНН. -сносну 215 421 го "МНеНсНІ -СНаСНЬв 257 За с
ШО Щ Й І с -мчненснин «нен, 221 411.5 (Се) ю 283 счнстев | ЗОосНжеНі явВо а со і - св внснжниснІ| ОоСННЬ З зва « ші с нн ПІ --- - ---4 -- - . Приклади 285-290 и?» Перелічені нижче сполуки були одержані згідно з процесом, описаним у Прикладі 31. ни ук , -І щеня Ї п 0 ' ее лк 8 КГ сл м б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Прикпад Мо у 4 Час ма витримування | (Ману при НРІ.С, І
І хв. !
ЩІ Що Й 70 288 "пВНеНЕН»а й ні? ат та о :
І 287 -МНеЕНаЕН, шк к г5а й й е 288 -МНеНІСН» Ж; 317 а11,2
От 289 Ннснюв ке гг 02 т с о 250 мисн,Несн, ПН 2.68 | 3873 с «со
Приклади 291-293 ІС о)
Стадія А вк со м. ні о
До розчину З-нітро-4-метилацетофенону (0,4г, 2,23ммоль) в ЕЮН (12мл) добавили 595 Ра-С (вологий, 100мгГг).
Колбу тричі вакуумували і заповнювали балонним воднем. Реакційну суміш перемішували протягом З годин, « Відфільтрували і концентрували, отримавши З-аміно-4-метилацетофенон (ЗЗОмг, 9990). шщ с Стадія В . 3-Аміно-4-метилацетофенон об'єднали зі сполукою 18, як описано в Прикладі 1, і піддавали обробці до и?» одержання С-6 аміду згідно з процесом, аналогічним описаному в Прикладах 2 і 3. У результаті одержували сполуки, зазначені в таблиці нижче.
Вус ит, ш- тв ! : ни 0 НН Т п НО о в н. щ- б 50
Приклад Ме м К) Час ма
КЗ нитримування | (МН при НЕЇ Є, хв. 291 -вснин, -Сну З 353,3 о 8-8КЖЗВ5---- 2-2 тт тт яна -МНЕНУНАСНаІ -Снаі З.пЯ зва 60 ШИ ШИ б5 ни ст 58 УщУ х - ли я
Приклад 294 7 не вве нсо оп
Стадія А 15 До розчину З-нітро-4-метилацетофенону (0,1г, О0,5Зммоль) у Меон (мл) добавили акуфлор (Ассийоог), і розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш охолодили, концентрували і суспендували у СНоСі». Далі розчин відфільтрували, а органічні фільтрати промили насиченим Мансао,» і водою. Органічний шар просушили над Ма»5О,, відфільтрували і концентрували до утворення масла, яке очистили перепусканням через хроматографічну колонку (1095:25950 ЕЮАс: гексан), одержавши в результаті 20 зазначений вище продукт (7Омг, 54905).
Стадія В. Сполука, зазначена в назві
Отриманий продукт відновили до аміну аналогічно описаному у розглянутих вище Прикладах, отримавши в результаті його в кількості бОмг (9895). Цей продукт об'єднали безпосередньо з проміжною сполукою, отриманою на стадії А при готуванні сполуки за Прикладом 237, одержавши 7Змг сирого кеталю. Останній піддали обробці СМ 25 Зн. НС (0,Тмл) в ацетоні (Змл) протягом 2 днів. Реакційну суміш нейтралізували насиченим водним розчином о
Мансо» і розбавили водою (Змл). Тверду фазу відфільтрували, отримавши 55,3мг сполуки, зазначеної в назві даного Прикладу. не с не
Оу Ф я М
ІС) ч-в ь .к
Приклад 295 со 35 не і - о з ів)
Стедія А « 40 До розчину З-нітро-4-метилбензоїлхлориду (1,6г) у ТГФ (5Омл) і МесМ (5Омл) при температурі 09Сб добавили пт) с триметилсилілдіазометан (5мл, 2М у гексані) і ТЕА (1,4мл). Реакційну суміш перемішували при температурі 09 ц протягом 24 годин, після чого леткі речовини видалили у вакуумі, отримавши З,Зг сирого продукту у вигляді "» твердої речовини жовтого кольору. Частину цієї речовини очистили перепусканням через хроматографічну колонку (2595 ЕАс/гексан). 45 Зазначений вище діазокетон (44мг, 0,22ммоль) розчинили у СНоСі» (мл) і ЕН (0,09мл) і добавили ВЕЗОЕЬ -І (0,00бмл). Суміш перемішали протягом 90 хвилин і повторно добавили ВЕ зОЕБ (0,005мл). Реакційну суміш со перемішали протягом 16 годин і очистили безпосередньо через подушку із силікагелю, одержавши в результаті кетон (42. 1мг, 8890). 5. не 50
Ге») ву «до хв х ноя стадія В
Одержаний кетон відновили до аміноспирту за допомогою процесу, аналогічного описаному у наведених (Ф) вище Прикладах, і об'єднали з хлорпіролтриазином, як у Прикладі 1, отримавши спирт (58мгГ).
ГІ Стадія С. Сполука, зазначена в назві
Спирт (5бмг, 0,14ммоль) розчинили у СНЬСІі», і до розчину добавили РОСС (36,Змг, 0,17ммоль). Реакційну во суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 24 годин, відфільтрували через целіт і очистили перепусканням через хроматографічну колонку (2595 Е(ОАс/гексан), отримавши кетон (44мг, 79965).
Приклади 296-305
Сполуки у Прикладах 296-305 було одержано відповідно до процесу, описаного у Прикладі 31. б5
Час витримування! МО
Приклад Ме Структура о при НРІШС, | (Ме) хн. оо удо |не лова
І оо рддгю нн з» 258 417,47 231 418,3 оо |в оно) оно - зю ето 493,57 зо 4543 ши с 402 стр т сч зи у 432,43 за? 04332 і)
І й зе УДО яівАв мо | ква сч
Ї (Се) фот тд НЯ ЛЯ | Я -
ІС) 03 Ва1,о5 22 522: со гія че шо 304 яру 459,55 2.84 « 79 ман за 2,62 446,4 З и » - й- . - - --.-- -- " Приклади 306-307
Сполуки у Прикладах 306-307 були одержані, дотримуючись процесів, аналогічних описаному в Прикладі 3.
Час ЩІ 7 Прихлад Ме Структура від; | Бмтримування | ре дня) при нРІ С,
Ме 0-1 кю 3.1... хв в 4 : авт? сл за | се ЗлЯ Є б 50
Кз ЗО? | яп, 2,40 | 417
Ме ; ним нн
Приклади 308-311 о Сполуки у Прикладах 308-311 були одержані, дотримуючись процесів, аналогічних описаному в Прикладі 48. о
Claims (29)
1. Сполука за формулою (І) б5
(Рв)т я А й в пе с, з М - М 7 Й х М. я Ра М В. Бе її енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де: Х вибирають з -0-, -00(-0)-, -5-, -5(-0)-, -505-, -Щ(-0)-, -СО05-, -МКа-, -МКаф(-0)-, -МКаС(хО)МК о-, -МК8СО»-, -МКазО»-, -МКаЗО2МКо-, -502МКа-, -С(О)МЕв-, галогену, нітро і ціано або Х є відсутнім; 27 являє собою -С(5О)МК 1о-В2, -(СН)-С(5О)Ме10-82, -МАчоас(-0)-82, «(«СНІ)-МА рас(-0)-85, -МК дай О)МК, д-В, «МА лоО2-В, -502МА о-В, -С(-0)-Ве, -СО5-82, -0С(-0)-88, -С(ЕО)МА о-МА 10а-В9, -МКлоСО»-ва або -С(5ОМАо-(СНо)С(:ОВУ; В являє собою: а) необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл або необов'язково заміщений гетероарил; або (Б) арил, заміщений одним К.»4 і від нуля до двох К.»; с 29 Ве являє собою, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково Ге) заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; В? являє собою (а) необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл або необов'язково заміщений сч зр Гетероарил; (Б) арил, заміщений одним К.». і від нуля до двох К.»; або іс), (с) -Ф(2О)К 3, «СО 3, «С(О)МА з за; ю ВО являє собою, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений со з5 Гетероарил; ча ВУ являє собою водень, -С(-О)ВК4з або -СО»В43; Ве являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; « Ку і Кв вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, заміщеного алкілу, -ОК.4, -«ЗК44, -ОС(ОК.4,
40. -С02844, -С(ЗО)МААВіда, «МАаВіда, «З(о)Р44, 8024, -802МВ4В да, "МАВ 14802МА даль, «МАдаЗОо я, с -МАКАа СО) ла, «МКАСО» М да; «МА АС(О)МК здаКуаь, галогену, нітро і ціано; а ЕК» являє собою водень або С. лалкіл; ,» Ез являє собою водень, метил, перфторметил, метокси, галоген, ціано, МН» або МН(СН»);
КЕ. вибраний з: а) водню, за умови, що Ку не є воднем, якщо Х являє собою -5(-0)-, -505-, -МКаСО»- або -МКазоО»5-; -і Б) алкілу, алкенілу й алкінілу, необов'язково незалежно заміщених групою кето і/або від одного до бо чотирьох К.7; с) арилу і гетероарилу, кожний із який може бути необов'язково незалежно заміщений від одного до трьох о Кв б» 50 а) гетероциклу і циклоалкілу, кожний із який може бути необов'язково незалежно заміщений кетогрупою і/або від одного до трьох Кв; або що) е) К, є відсутнім, якщо Х являє собою галоген, нітро або ціано; Ке приєднаний до будь-якого доступного атома вуглецю фенільного кільця А, і в усіх випадках є незалежно вибраним з алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, алкокси, алканоїлу, алканоїлокси, тіолу, алкілтіо, уреїд, нітро, ціано, карбокси, карбоксіалкілу, карбамоїлу, алкоксикарбонілу, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламіну, алкілсульфоніламіну, сульфонової кислоти, алкілсульфонілу, о сульфонамідогрупи, фенілу, бензилу, арилокси, бензилокси, де кожна група К;, у свою чергу, може бути іме) заміщена від одного до двох Кв; Ка і Ко вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, циклоалкілу, 60 гетероциклу і гетероарилу; Ко і К/да вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, заміщеного алкілу, алкокси й арилу;
К.4 вибраний з: (а) алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, -5О»2алкілу, циклоалкілу, гетероциклу і гетероарилу, із котрих будь-який може бути необов'язково заміщеним; або 65 (Б) галогену, ціано, аміно, алкіламіно і діалкіламіно; Кі» вибраний з алкілу, К47 і С4.4алкілу, заміщеного кетогрупою (0) і/або від одного до трьох К.7;
Кіз і Кіза вибрані незалежно один від одного з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного арилу; ча, Куда і Кіль вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклу і гетероарилу, за винятком тих випадків, коли К 44 з'єднаний із сульфонільною групою, як у -(2О)К 44, -302К4 і -МКідазО»К.4, тоді Ка не є воднем; Кв вибраний з алкілу, К47 і С4.4алкілу, заміщеного кетогрупою (0) і/або від одного до трьох К.7;
К.7 вибраний з: (а) галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, ціано, -ЗКоз, «-ОКоз, -МКозКол, -МКоз5О»2Ков, -З3О2Ков,
70. 7ЗО2МЕ2зК2а, «СО»Коз, -С(2О)Коз, -«С(50)МКозКої, -ОС(0)Коз, -ОС(0)МКозКої, «МКозС(тО)Коя, «МКозСО» Ко; (Б) арилу або гетероарилу, кожний із який може бути необов'язково заміщений від одного до трьох Ков; або (с) циклоалкілу чи гетероциклу, необов'язково заміщеного кетогрупою (0) і/або від одного до трьох Коб; Ків і Ков вибрані незалежно один від одного з С;..валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, С..алкіламіно, аміносС- алкілу, гідрокси, гідроксісС.-алкілу, алкокси,
75. Сі-далкілтіо, арилу, гетероциклу, (арил)алкілу, арилокси і (арил)алкокси; Коз і Код кожний є незалежно вибраним з водню, алкілу, алкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклу; Еов вибраний з алкілу, заміщеного алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероцикло; і т приймає значення 0, 1, 2 або 3.
2. Сполука за п. 1, яка має формулу (17) (Водно й и ак: то
Б. М о - М с зо ра х М. я Ки М в, ке, ее й її енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де: со Х є вибраним з -0О-, -00(-0)-, -5-, -5(50)-, -5О05-, -(50)-, -ФО05-, -МКа-, -МКаС(-О)-, -МКаС(чО)МКа-, -зряа -МКаСО»5-, -МКазО»-, -МКа5О2МКеа-, -502МК'-, -(О)МКа-, галогену, нітро і ціано, або Х є відсутнім; М являє собою -С(-О)МКчо-, -МКчоаС(хО)МА 10-, -МК1050»5-, -502МК10-, -С(20)-, -СО5- або -0С(-0)-; В являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл, гетероцикл або гетероарил; « або арил, заміщений одним К./ і від нуля до двох К.2»; або, коли У являє собою -С(-О)МК 40-, тоді В також 70 може бути вибраний з -С(-О)К4з3, -«СО»оКуз і -С(О)МК зКіза; - с Ку і Кв вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, заміщеного алкілу, -ОК.4, -«ЗК44, -ОС(ОК.4, й «ббжця, -Ф(5О)МА 4 Кіда; «МАЧАКуда; (ОО) 4, ЗО 4, ЗОМ А да; "МАКОМ ідаК др, "МА лаз, "» -МАКАа СО) ла, «МКАСО» М да; «МА АС(О)МК здаКуаь, галогену, нітро і ціано; ЕК» являє собою водень або С. лалкіл; Ез являє собою водень, метил, перфторметил, метокси, галоген, ціано, МН» або МН(СН»); -І КЕ. вибраний з: со а) водню за умови, що К, не є воднем, якщо Х являє собою -5(:0)-, -505-, -МКаСО»- або -МКаКзО»-; Б) алкілу, алкенілу й алкінілу, необов'язково заміщених групою кето і/або від одного до чотирьох К-7; ос с) арилу і гетероарилу, необов'язково заміщених від одного до трьох Кв; і а) гетероциклу і циклоалкілу, необов'язково заміщених групою кето і/або від одного до трьох Кв; або б е) К, є відсутнім, якщо Х є галоген, нітро або ціано; Кз Ке приєднаний до будь-якого доступного атома вуглецю фенільного кільця А і в усіх випадках є незалежно вибраним з алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, алкокси, алканоїлу, алканоїлокси, тіолу, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксіалкілу, карбамілу, алкоксикарбонілу, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламіну, алкілсульфоніламіну, сульфонової кислоти, алкілсульфонілу, сульфонамідо, о фенілу, бензилу, арилокси і бензилокси, де кожна група Кб, у свою чергу, може бути заміщена одним або двома Кв; ко Ка і Ко вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклу і гетероарилу; во Ко і К/да вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, заміщеного алкілу, алкокси й арилу;
К.1 вибраний з необов'язково заміщеного циклоалкілу, гетероциклу й гетероарилу; Кі» вибраний з алкілу, К.7 і С4.4алкілу, заміщеного групою кето (0) і/або від одного до трьох К.7; Кіз і К/за вибрані з водню, алкілу і заміщеного алкілу; ча, Куда і Кіль вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, циклоалкілу, 65 гетероциклу і гетероарилу, за винятком того, що коли К 4 є зв'язаний із сульфонільною групою, як у -5(2О)К 44, -502Кч44 і-МКідазЗО»2К 44, тоді К44 не є воднем;
Кв вибраний з алкілу, К.7 і С4.4алкілу, заміщеного групою кето (0) і/або від одного до трьох К.7;
К.7 вибраний з галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, ціано, -ЗКоз, «ОКоз, -МКозКол, «МКозЗО»2 ов, -ЗО2Ков, -ЗО2МКозКоїє -«СОоКоз; -«С(2О)Коз, -«С(2О)МКозКої, -О0(50)Коз, -ОС(О)МКозКої, «МКозс(тО)Коя, -МК23СО2 24, арилу або гетероарилу, необов'язково заміщеного від одного до трьох Ков; або циклоалкілу чи гетероциклу, необов'язково заміщеного групою кето(-О) і/або від одного до трьох Ков; Ків і Ков вибрані незалежно один від одного з С;..валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, С. алкіламіно, аміно-С.- лалкілу, гідрокси, гідроксі-С.- лалкілу, алкокси,
С. лалкілтіо, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; 70 Роз і Код кожний є незалежно вибраним з водню, алкілу, алкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклу; Еов вибраний з алкілу, заміщеного алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу; і т приймає значення 0, 1, 2, 3.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідрат того чи іншого, де: В являє собою: С з 7циклоалкіл, необов'язково заміщений від одного до двох К7; п'ятичленний гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох Ку; п'яти- або шестичленний гетероцикп, необов'язково заміщений від одного до двох К;; арил, заміщений одним К.. і від нуля до двох К.»; або, коли Х являє собою -С(-О)МК 410-, тоді В може також бути вибраний з -С(-О)К.з і -СО»оКіз і -«С(5О)МНЕА 45 за; К7 приєднаний до будь-якого доступного атома вуглецю або азоту кільця В і в усіх випадках є незалежно вибраним з груп кето (0), алкілу, заміщеного алкілу, галогену, галогеналкокси, уреїдо, ціано, -ЗКор, «ОКоо, -МЕооКої -МКооЗОоКої, -ЗО2Ків, -ЗО2МКооКої, -СОоКоб, -б(5О)Ко0, -С(5О)МКооКої, /«ОФ(О)К»о, -ОС(5О)МК оо», «МКоосС(О)К»ї, -МКооСО»2»21, арилу, циклоалкілу, гетероциклу і гетероарилу; і/або, коли В є циклоалкіл, тоді дві групи К7 можуть об'єднуватися, утворюючи необов'язково заміщений вуглець-вуглецевий місток із трьох-чотирьох атомів вуглецю, або дві групи К, можуть об'єднуватися, утворюючи злите сч Ккарбоциклічне, гетероциклічне або гетероарильне кільце, причому зазначене злите кільце є, у свою чергу, необов'язково заміщеним одним-трьома Ко»; (8) Коб і Кої вибрані з водню, алкілу, алкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, фенілу, Сз.7циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу або гетероарилу; і Кі2 і Ко» вибрані незалежно один від одного з С.валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, су Зо Галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, С. алкіламіно, аміно-С. далкілу, гідрокси, гідроксі-С. далкілу, алкокси, алкілтіо, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси. ісе)
4. Сполука за п. 2, яка має формулу (Іа): ю Тв 09) с Роз М.
в. ї - т М Ез В « пи ЗІ - - та М. - з Ра М або її фармацевтично прийнятні сіль, проліки чи сольват, де Ез являє собою метил, -СЕз або -ОСЕ»; і Х являє собою -С(0)-, -МК аС(50)- або -С(-О)МЕв-, де Ка є водень або С. далкіл; Ге | У являє собою -С(О)МН-, -МНОС(-О)МН- або -МНЗО 5-; сл К. являє собою водень, С ».валкіл, Сі лалкіл, необов'язково заміщений від одного до трьох К.47, циклоалкіл чи гетероцикл, необов'язково заміщений групою кето (50) і/або від одного до трьох Кв; або гетероарил, Ге») 20 необов'язково заміщений від одного до трьох Кв; че Ква і Квь вибрані незалежно один від одного з водню, С. валкілу, заміщеного С.алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, -ОКо;, -С(хО)алкілу, -ОС(О)алкілу, -МКо7Ков, -ЗКо;, -МО», -СМ, -СО»Ко», -сОоМНн», -5ОЗН, -5(-О)алкілу, -5(:О)арилу, -МНЗО»-арилу-Ка;, -502МНА»27, -СОМНЕМ»» і -МНС(:О)МНКА»»; Кв вибраний з С. .далкілу, К.7 і Сі.далкілу, заміщених кетогрупою і/або від одного до двох К.7; Кі; вибраний з галогену, гідрокси, Сілалкокси, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, фенілу, ГФ) бензилу, фенілокси, бензилокси, МН», МН(С..далкілу), М(С..лалкілу)», Сз.7циклоалкілу і п'яти- або шестичленного гетероарилу чи гетероциклу; і 27 | Ков вибрані з водню, С..далкілу, фенілу, Сз.7циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу або гетероарилу. 60 5. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де В є феніл, заміщений гетероциклом і від нуля до одного К 45, або є циклоалкільним, гетероарильним чи гетероциклічним кільцем, вибраним з: б5 в; ' ЯКУ ' (Кл й 0) ММ В Ла Ме Че Лв г х, й ша 9 деєЕ, о, У і К вибрані з 0, 5, МН і СН» за умови, що коли 4 дорівнює 0, тоді . і К не є одночасно вибраними ую З О і 5; а М являє собою М або СН; де будь-який атом водню в Е, с, у, К і М у разі потреби може бути заміщений групою К;; КЕ, і Ко вибрані незалежно один від одного з С..валкілу, заміщеного С. лалкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, -С4 лалкокси, -С(хО)алкілу, -ОС(О)алкілу, МНо, МН(С. далкілу), М(С. далкілу)»о, -СМ, -СО»алкілу, -СОМН», -«СОМН(СН»з)-СОМ(СН 3)», фенілу, бензилу, Сз /уциклоалкілу і від п'яти- до шестичленного 75 Гетероциклу або гетероарилу; п приймає значення 0, 1, 2; а р і а вибрані з 0, 1, 2, З або 4 за умови, що р і д, узяті разом, не є більше 4.
6. Сполука за п. 5 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де Х являє собою -С(-0)-, -С(О)МН- або -С(ОМ(С 4 далкіл)-; У являє собою -С(О)МН-;
К. являє собою водень, С »2валкіл, С.і.4алкіл, необов'язково заміщений від одного до трьох К 47, арил або гетероарил, необов'язково заміщений від одного до трьох К 46, або циклоалкіл чи гетероцикл, необов'язково заміщений групою кето (0) і/або від одного до трьох Кв; Кв вибраний з С. .далкілу, К.7 і Сі.лалкілу, заміщеного групою кето і/або від одного до двох К.7; і сч Кі; вибраний з галогену, гідрокси, Сілалкокси, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, фенілу, бензилу, фенілокси, бензилокси, МН», МН(С. .далкілу) і М(С..далкілу) ». (о)
7. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де К 4 і К5 незалежно один від одного являють собою водень або СН».
8. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де Ко являє собою водень. сч
9. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де Кз являє собою метил, -СЕз або -ОСЕ»з.
10. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де Х являє собою -С(-0)- або -С(-О)МН-. |се)
11. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де У являє собою -С(-О)МН-. ю
12. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де Х являє собою -С(С-О)МН-і акКи є
Со.валкіл, необов'язково заміщений бензил або гетероциклічне чи гетероарильне кільце, вибране з діазепінілу, г) морфолінілу, піперидинілу і піролідинілу, причому зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним узятими в їч- кількості від одного до двох С. далкілом, гідрокси, С. лалкокси, фенілом і/або бензилом.
13. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль, проліки чи сольват, де Х являє собою -С(-0)-, а Ку є феніл, піридил, піримідиніл або піразиніл, необов'язково заміщені взятими в кількості від одного до двох Сі далкілом, галогеном, гідрокси, С.іалкокси, трифторметилом, трифторметокси, ціано, нітро, фенілом, « 20 бензилом, фенілокси, бензилокси, МН», -МН(С.4.далкілом), -М(С.4.4алкілом)», і/або -С.лалкіл, необов'язково ш-в заміщений узятими в кількості від одного до двох галогеном, гідрокси, С 4алкокси, трифторметилом, с трифторметокси, ціано, нітро, фенілом, бензилом, фенілокси, бензилокси, МН», МН(С..лалкілом) і/або з М(С4. далкілом) ».
14. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль, чи сольват, де В являє собою циклопропіл або циклобутил, необов'язково заміщені від одного до двох К 7; феніл, заміщений п'яти- чи шестичленним - гетероциклом і від нуля до двох К.», або В є одним із:
М. сл 8 о З Фу ро ! Ех рух Ко) іх й В ї ТЕ Ех ТЕ ГФ) (8) З ІК! хе) й (пе (ва жи Ку бо о ше КЕ; і КК» вибрані незалежно один від одного з С.і.далкілу, трифторметилу, трифторметокси, галогену, ціано, нітро, аміно, С..4алкіламіно, гідрокси, Сі.лалкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; і п приймає значення 0 або 1.
15. Сполука, яка має формулу б5
Рв , Ка у р пе г. НМ нм. в т-еног УМ и х М. - Ка М її енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де: Ез являє собою метил або -СЕ»; Х являє собою -С(-0)- або -С(-О)МН-; 19 КЕ. являє собою прямий або розгалужений С .валкіл; циклоалкіл, необов'язково заміщений групою кето і/або не більше ніж двома Кв; гетероцикл, необов'язково заміщений групою кето і/або не більше ніж двома К ув; або Сі.алкіл, заміщений узятими в кількості до трьох галогеном, трифторметилом, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, фенілом, фенілокси або бензилокси, де зазначена фенільна група необов'язково заміщена взятими у кількості від одного до двох Ков; або феніл, необов'язково заміщений взятими у кількості від нуля до двох Кв; Ква і Кеь вибрані з нижчого алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, груп гідрокси, С..алкокси, нітро, аміно, С.-.4алкіламіно або ціано; В являє собою: С з 7циклоалкіл, необов'язково заміщений від одного до двох К7; п'ятичленний гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох К7; п'яти- або шестичленний гетероцикл, необов'язково заміщений с 29 від одного до двох К7, феніл, заміщений К.. і від нуля до двох К4», -С(О)К 45, -СО»оКіз і -С(5О)МА 415 за; Ге) К7 приєднаний до будь-якого доступного атома вуглецю або азоту кільця В і в усіх випадках є незалежно вибраним з алкілу, заміщеного алкілу, галогену, галогеналкокси, уреїдо, ціано, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, -С4.лалкокси, -С(-О)алкілу, -ОС(-О)алкілу, МН», МН(С. далкілу), М(С. лдалкілу)», -СМ, -СО»-алкілу, -СОМН», -СОМН(СН»), -СОМ(СНЗ)», фенілу, бензилу, Сз 7циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу с або гетероарилу; і/або, коли В є циклоалкіл, тоді дві групи К7 можуть об'єднуватися, утворюючи необов'язково (Те) заміщений вуглець-вуглецевий місток із трьох-чотирьох атомів вуглецю, або дві групи К, можуть об'єднуватися, утворюючи злите карбоциклічне, гетероциклічне або гетероарильне кільце, причому зазначене злите кільце є, у юю свою Чергу, необов'язково заміщеним одним-трьома Ко»; с
К.і41 являє собою циклоалкіл, гетероцикл або гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох К ув; Кіз і К/за вибрані з водню і С. .далкілу; - Кліо, Ків і Куб в усіх випадках є незалежно один від одного вибраними з водню, алкілу, трифторметилу, трифторметокси, галогену, ціано, нітро, аміно, С..лалкіламіно, аміно-С. лалкілу, галоген-С. далкілу, гідрокси, гідроксі-С..4алкілу, алкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; « Кор і К2ї вибрані з водню, алкілу, алкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, арилу, циклоалкілу, - 70 гетероарилу і гетероциклу; і с Кого і Ков вибрані з С..валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, з» Су далкіламіно, аміно-С.-.лалкілу, гідрокси, гідроксі-С- лалкілу, алкокси, алкілтіо, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси.
16. Сполука за п. 15, або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де В являє собою феніл, заміщений гетероциклом і від одного до двох Ко; циклопропіл або циклобутил, необов'язково заміщені від одного до і двох К7; або В є одним із: о й М. я е б 50 то в ря зизух гуру й й: ї о 95 У гру ва в ЩВ) з 5 М вв ду бо М ІВ) та К, являє собою С 4уалкіл, трифторметил, трифторметокси, галоген, ціано, аміно, С..4алкіламіно, гідрокси, Сі.лалкокси, феніл, бензил, фенілокси або бензилокси; і п приймає значення: 0, 1 або 2. бо
17. Сполука, яка має формулу (2а) або (25)
2а ,(25 ДИ і при ши: К НИ нм--8 ни--в6 а -- Мет У г У Мох м - МН М ю в "М но да Кк її енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де: Ез являє собою метил або -СЕ»з; Клда являє собою феніл або п'яти- чи шестичленний гетерарил, необов'язково заміщений не більше ніж двома
15. Рв; Каь являє собою прямий або розгалужений С »5.валкіл; циклоалкіл, необов'язково заміщений групою кето і/або не більше ніж двома Кв; гетероцикл, необов'язково заміщений групою кето і/або не більше ніж двома Кв; або Сі.алкіл, заміщений узятими в кількості до трьох галогеном, трифторметилом, групами ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, фенілом, фенілокси або бензилокси, де зазначена фенільна або бензильна група, у свою чергу, необов'язково заміщена взятими у кількості від одного до двох Коб; Ква являє собою нижчий алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, С 4алкокси, аміно,
С. лалкіламіно або ціано; В є вибраний з фенілу, заміщеного гетероциклом або гетероарилом і не більше ніж двома К.42; циклопропілу або циклобутилу, будь-який з котрих може бути необов'язково заміщеним від одного до двох КУ, або ж В є один 0 су ВЗ: гу кое я " Б о МІ 8 Ме ях » Вр (по МВ й я Що М. д іо) й В ї ою і - (8) З ІК! Ше я вд в Х лу « ІВ) та | | | | ше ші с | К, являє собою С 1-залкіл, трифторметил, трифторметокси, галоген, ціано, нітро, аміно, С..лалкіламіно, гідрокси, Сі.лалкокси, феніл, бензил, фенілокси або бензилокси; :з» Кіа, Ків і К.7 в усіх випадках вибрані незалежно один від одного з водню, алкілу, трифторметилу, трифторметокси, галогену, ціано, нітро, аміно, С.-.4алкіламіно, гідрокси, алкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і 415 бензилокси; - Коб вибраний з С.іуалкілу, трифторметилу, трифторметокси, галогену, ціано, аміно, С..4алкіламіно, гідрокси, алкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; (ее) п приймає значення: 0 або 1. с
18. Сполука за п. 17 або її фармацевтично прийнятні сіль, проліки чи сольват, де В являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений від одного до двох К7, або В є вибраним з: (22) ; . вот тегу Ма, Мох
19. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку, вказану в п. 1, Її фармацевтично ГФ) прийнятий носій або розріджувач. 7
20. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку, вказану в п. 15, і фармацевтично прийнятий носій або розріджувач.
21. Спосіб лікування запального розладу, при якому вводять пацієнту, що потребує такого лікування, 60 фармацевтичну композицію, вказану в п. 19.
22. Спосіб за п. 21, де запальний розлад вибраний з астми, старечого дихального дистрессиндрому, хронічної обструктивної хвороби легенів, діабету, запальної хвороби кишечнику, остеопорозу, псоріазу, реакції »грансплантат проти хазяїна", атеросклерозу й артриту, включаючи ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, травматичний артрит, краснушний артрит, подагричний артрит і остеоартрит. бо
23. Сполука, яка має формулу
Квь , Рез й х ран Ез НМ ф- 70 - Я ві в. М. ще її енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де: Ез являє собою метил або -СЕ»з; Х являє собою -С(-0)- або -С(-О)МН-; 19 КЕ. являє собою прямий або розгалужений С .валкіл; циклоалкіл, необов'язково заміщений групою кето і/або не більше ніж двома Кв; гетероцикл або гетероарил, необов'язково заміщений групою кето і/або не більше ніж двома Кв; Сі-лалкіл, заміщений узятими в кількості до трьох галогеном, трифторметилом, групами ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, фенілом, фенілокси або бензилокси, де зазначена фенільна група необов'язково заміщена взятими у кількості від одного до двох К ов; або феніл, необов'язково заміщений взятими у кількості від нуля до двох Кв; Ква і Кеь вибрані з нижчого алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, груп гідрокси, С..алкокси, нітро, аміно, С. далкіламіно і ціано; В являє собою: С з 7циклоалкіл, необов'язково заміщений від одного до двох К7; п'ятичленний гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох К7; п'яти- або шестичленний гетероцикл, необов'язково заміщений с 29 від одного до двох К;7; феніл, заміщений К.. і від нуля до двох К4», -С(О)К 45, -СО»оКіз і -С(5О)МА 415 за; Ге) К7 приєднаний до будь-якого доступного атома вуглецю або азоту кільця В і в усіх випадках є незалежно вибраним з алкілу, заміщеного алкілу, галогену, галогеналкокси, уреїдо, ціано, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, -С4.лалкокси, -С(-О)алкілу, -ОС(-О)алкілу, МН», МН(С. далкілу), М(С. лдалкілу)», -СМ, -СО»-алкілу, -СОМН», -СОМН(СН»), -СОМ(СНЗ)», фенілу, бензилу, Сз 7циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу с або гетероарилу; і/або коли В є циклоалкіл, тоді дві групи К можуть об'єднуватися, утворюючи необов'язково (Те) заміщений вуглець-вуглецевий місток із трьох-чотирьох атомів вуглецю, або дві групи К, можуть об'єднуватися, утворюючи злите карбоциклічне, гетероциклічне або гетероарильне кільце, причому зазначене злите кільце є, у юю свою Чергу, необов'язково заміщеним одним-трьома Ко»; с
К.і41 являє собою циклоалкіл, гетероцикл або гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох К ув; Кіз і К/за вибрані з водню і С. .далкілу; - Кліо, Ків і Куб в усіх випадках є незалежно один від одного вибраними з водню, алкілу, трифторметилу, трифторметокси, галогену, ціано, нітро, аміно, С..лалкіламіно, аміно-С. лалкілу, галоген-С. далкілу, гідрокси, гідроксі-С..4алкілу, алкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; « Кор і К2ї вибрані з водню, алкілу, алкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, арилу, циклоалкілу, - 70 гетероарилу і гетероциклу; і с Кого і Ков вибрані з С..валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, з» Су далкіламіно, аміно-С.-.лалкілу, гідрокси, гідроксі-С- лалкілу, алкокси, алкілтіо, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси.
24. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де В являє собою феніл, заміщений гетероциклом і від одного до двох Ко; циклопропіл або циклобутил, необов'язково заміщені від одного до і двох К7; або В є одним із: со гр» кое жк в Бл й 8 - 5 б 50 г» я Ще М. д і І : о (8) З ІК! іме) . утре» ду бо в а М. в К, являє собою С 4уалкіл, трифторметил, трифторметокси, галоген, ціано, аміно, С..4алкіламіно, гідрокси, Сі.лалкокси, феніл, бензил, фенілокси або бензилокси; і п приймає значення: 0, 1 або 2. 65
25. Сполука, яка має формулу
Кв , Ева й ї ге МН в Ез НЯ /,/- 5 сп ОМ 0 ю АКТУ М. - Ка М її енантіомери, діастереомери, солі і сольвати, де: Ез являє собою метил або -СЕ»з; Х являє собою -С(-0)- або -С(-О)МН-; 19 К; являє собою прямий або розгалужений С ».валкіл; циклоалкіл, необов'язково заміщений групою кето і/або не більше ніж двома Кв; гетероцикл або гетероарил, необов'язково заміщений групою кето і/або не більше ніж двома Кв, С.і.4алкіл, заміщений узятими в кількості до трьох галогеном; трифторметилом, групами ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, фенілом, фенілокси або бензилокси, де зазначена фенільна група необов'язково заміщена взятими у кількості від одного до двох К ов, або феніл, необов'язково заміщений взятими у кількості від нуля до двох Кв; Ква і Кеь вибрані з нижчого алкілу, галогену, трифторметокси, трифторметилу, груп гідрокси, С..алкокси, нітро, аміно, С. далкіламіно і ціано; В являє собою: С з 7циклоалкіл, необов'язково заміщений від одного до двох К7; п'ятичленний гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох К7; п'яти- або шестичленний гетероцикл, необов'язково заміщений с 29 від одного до двох К;7; феніл, заміщений К.. і від нуля до двох К4», -С(О)К 45, -СО»оКіз і -С(5О)МА 415 за; Ге) К7 приєднаний до будь-якого доступного атома вуглецю або азоту кільця В і в усіх випадках є незалежно вибраний з алкілу, заміщеного алкілу, галогену, галогеналкокси, уреїдо, ціано, трифторметокси, трифторметилу, гідрокси, -С4.лалкокси, -С(-О)алкілу, -ОС(-О)алкілу, МН», МН(С. далкілу), М(С. лдалкілу)», -СМ, -СО»-алкілу, -СОМН», -СОМН(СН»), -СОМ(СНЗ)», фенілу, бензилу, Сз 7циклоалкілу і від п'яти- до шестичленного гетероциклу с або гетероарилу; і/або, коли В є циклоалкіл, тоді дві групи К7 можуть об'єднуватися, утворюючи необов'язково (Те) заміщений вуглець-вуглецевий місток із трьох-чотирьох атомів вуглецю, або дві групи К, можуть об'єднуватися, утворюючи злите карбоциклічне, гетероциклічне або гетероарильне кільце, причому зазначене злите кільце є, у юю свою Чергу, необов'язково заміщеним одним-трьома Ко»; с
К.і41 являє собою циклоалкіл, гетероцикл або гетероарил, необов'язково заміщений від одного до двох К ув; Кіз і К/за вибрані з водню і С. .далкілу; - Кліо, Ків і Куб в усіх випадках є незалежно один від одного вибраними з водню, алкілу, трифторметилу, трифторметокси, галогену, ціано, нітро, аміно, С. далкіламіно, аміноС. лалкілу, галогенсС. далкілу, гідрокси, гідроксісС 4. лалкілу, алкокси, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси; « Кор і К2ї вибрані з водню, алкілу, алкенілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, арилу, циклоалкілу, - 70 гетероарилу і гетероциклу; і с Кого і Ков вибрані з С..валкілу, Совалкенілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, з» Су далкіламіно, аміносС. далкілу, гідрокси, гідроксиС. 4алкілу, алкокси, алкілтіо, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси.
26. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват, де В являє собою феніл, заміщений гетероциклом і від одного до двох Ко; циклопропіл або циклобутил, необов'язково заміщені від одного до і двох К7; або В є одним із: со гр» кое жк " Бл й 8 - 5 б 50 г» я Ще М. д і І : о (8) З ІК! іме) . утре» ду бо в а М. в К, являє собою С 4уалкіл, трифторметил, трифторметокси, галоген, ціано, аміно, С..4алкіламіно, гідрокси, Сі.лалкокси, феніл, бензил, фенілокси або бензилокси; і п приймає значення: 0, 1 або 2. 65
27. Сполука за п. 1, вибрана з ня , не , М М й не 5 то нс 5 х із Мо У мое На не ; н.с , І й М Мч Г С» нс В о з й о сот (8) Ул М а с ек 0) і мое З Де т й сч н.с Нас о МН 8) СНУ о Ї що же й с Щ о меш, й | жд м м що х мое -и ОХ ю СНУ с м не , нс , Не КА жо не ве « о й 2 о о їх» о с - М Ше М М з с хх Моне шк -е че 5 -і нас (ее) с зо М ше З б 50 аз п Ко) ром
М. - -6 М ву р, Ф) 7 СНУе її солі та сольвати. 60
28. Сполука за п. 1, вибрана з 65 нс М нище о -- М о мае с М. - Нас М 70 пз хіральна" М нс м г т; не і о - ш- ; ФІ ся Де с то ІЧ як сч Нас М Г й о Шк: М і и мо с зо не нас , і ю М М НС во Є Шо а грн - У Мн пон - « нс , о, с ч М з нос М г вт У о -І м ІЧ --т ви і-й - НС Ф Не ще) МІ нс М г т а ТВ) о гм М / 60 нс б5 нс , М Нас 5 х7
М М. - и М 70 пос хіральна М Не М г Кт 9 о а не. мое шк; їх Моя Нас не , М НС 5 т; см У й о ау - с у Й і ю нс , с М м Ніс ве о ее ом ія 406 - -- мо - х з» й і: М М (ее) нс М г сл о Се М бу 20 Ша М ком І» - -2 Моця «у о нос іме) М во нс М г т; У о і -щ я 65 н.с , ІМ м о сви І З
ОМ. т Шк 70 СН» не хіральна, М ней шк, о о й м ї-Я Моя й с нс хіральна , о ІМ Нас м г цк) сч У б о (Се) КБ-ВУМ їх Мо о а--ї со щі в. не ' М « 20 нас М г шт 2 с в. "» о --шь тем " Най дити М. й М -І ог , со М «л нем Г шт до) ши ша; я мо см и (Ф, нс ! 60 Ніс м й У и я б5 а й -1ї5-
нс ! М нос во 7 В ж нс ж а М н.с і М нос во і о НАМ і: т н.с . М ще о - о с Ше МІ о Е ІЧ і Моя М се ще й її енатіомери, діастереомери, солі і сольвати. ю
29. Сполука за п. 1, вибрана з не хіральна! со в о - Нас М м ок 0 рок ще зи 5 - с й -к чо хз» СН, У й - НІ кінальна , 1 м й ФО Нас 5 | г Із а - ек 8) шле ай Й М сн; (Ф) -- з У й 60 її енатіомери, діастереомери, солі і сольвати. б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37493802P | 2002-04-23 | 2002-04-23 | |
PCT/US2003/012426 WO2003090912A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-04-15 | Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA78562C2 true UA78562C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=29270573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041109628A UA78562C2 (en) | 2002-04-23 | 2003-04-15 | Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7160883B2 (uk) |
EP (2) | EP2289894A3 (uk) |
JP (2) | JP4669225B2 (uk) |
KR (1) | KR101025675B1 (uk) |
CN (2) | CN102093363B (uk) |
AR (1) | AR039649A1 (uk) |
AU (1) | AU2003231034B2 (uk) |
BR (1) | BR0309669A (uk) |
CA (1) | CA2483164C (uk) |
DK (1) | DK1497019T3 (uk) |
ES (1) | ES2543711T3 (uk) |
GE (1) | GEP20074148B (uk) |
HR (1) | HRP20040988A2 (uk) |
HU (1) | HUE025353T2 (uk) |
IL (2) | IL164573A (uk) |
IS (1) | IS7505A (uk) |
MX (1) | MXPA04010379A (uk) |
MY (1) | MY132094A (uk) |
NO (1) | NO329503B1 (uk) |
NZ (1) | NZ536014A (uk) |
PE (1) | PE20040590A1 (uk) |
PL (1) | PL219736B1 (uk) |
PT (1) | PT1497019E (uk) |
RS (1) | RS92004A (uk) |
RU (1) | RU2375363C2 (uk) |
SI (1) | SI1497019T1 (uk) |
TW (1) | TWI312782B (uk) |
UA (1) | UA78562C2 (uk) |
WO (1) | WO2003090912A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200408541B (uk) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6867300B2 (en) | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
MXPA04010379A (es) * | 2002-04-23 | 2005-02-17 | Squibb Bristol Myers Co | Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa. |
TW200400034A (en) | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TW200401638A (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic inhibitors of kinases |
TWI329112B (en) * | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
EP1543009A4 (en) * | 2002-08-02 | 2007-08-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine KINASE INHIBITORS |
TW200420565A (en) * | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
EP1590335A4 (en) | 2003-02-05 | 2006-03-08 | Bristol Myers Squibb Co | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PYRROLOTRIAZINKINASE INHIBITORS |
WO2005030128A2 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors |
US7419978B2 (en) * | 2003-10-22 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
US7309708B2 (en) * | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP1692110A1 (en) * | 2003-12-10 | 2006-08-23 | MERCK PATENT GmbH | Diacylhydrazine derivatives |
US7102001B2 (en) | 2003-12-12 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing pyrrolotriazine |
BRPI0418112A (pt) * | 2003-12-23 | 2007-04-17 | Novartis Ag | inibidores de p-38 quinase bicìclico heterocìclicos |
MY145634A (en) | 2003-12-29 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors |
US7064203B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-06-20 | Bristol Myers Squibb Company | Di-substituted pyrrolotriazine compounds |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) * | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
US7102002B2 (en) * | 2004-06-16 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US7439246B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US20050288290A1 (en) * | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US7432373B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
TW200600513A (en) | 2004-06-30 | 2006-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing pyrrolotriazine compounds |
US7253167B2 (en) * | 2004-06-30 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors |
US7102003B2 (en) | 2004-07-01 | 2006-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds |
US7504521B2 (en) | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
TW200618803A (en) | 2004-08-12 | 2006-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
US7151176B2 (en) | 2004-10-21 | 2006-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds |
MX2007004935A (es) * | 2004-10-26 | 2007-06-12 | Novartis Ag | Pirrolo[1,2-d][1,2-4] triazina como inhibidores de cinasas c-jun n-terminales (jnk) y cinasas p-38. |
US7534882B2 (en) | 2005-04-06 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles |
US20060235020A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Soojin Kim | Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein |
US7402582B2 (en) * | 2005-07-01 | 2008-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
US7405213B2 (en) * | 2005-07-01 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
US7442700B2 (en) * | 2005-07-01 | 2008-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
US7348325B2 (en) * | 2005-11-30 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US8063208B2 (en) | 2006-02-16 | 2011-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol |
MX2008011136A (es) | 2006-03-07 | 2008-09-08 | Squibb Bristol Myers Co | Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa. |
US7531539B2 (en) * | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US8268998B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
CN101535312B (zh) * | 2006-11-03 | 2013-04-24 | 百时美施贵宝公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂 |
EP2376491B1 (en) | 2008-12-19 | 2015-03-04 | Cephalon, Inc. | Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors |
US8399451B2 (en) * | 2009-08-07 | 2013-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds |
JP5735634B2 (ja) | 2010-04-23 | 2015-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | スフィンゴシン−1−リン酸受容体1アゴニストとしての4−(5−イソオキサゾリルまたは5−ピラゾリル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−マンデル酸アミド化合物 |
WO2012031057A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease |
WO2012040532A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists |
CN103848833B (zh) * | 2012-11-28 | 2016-08-31 | 上海希迈医药科技有限公司 | 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2014082230A1 (zh) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | 上海希迈医药科技有限公司 | 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
EP2948454B1 (en) | 2013-01-24 | 2017-05-31 | Council of Scientific & Industrial Research An Indian registered body incorporated under the Registration of Societies Act (Act XXI of 1860) | Triazine compounds and a process for preparation thereof |
CN103601722B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-03-02 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 新型抗肿瘤化合物 |
CN105979950A (zh) * | 2013-10-11 | 2016-09-28 | 百时美施贵宝公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂 |
DK3057969T3 (en) | 2013-10-17 | 2018-09-24 | Blueprint Medicines Corp | COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT |
WO2015091156A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions |
CN110383069A (zh) * | 2017-01-05 | 2019-10-25 | 佰欧迪塞克斯公司 | 用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法 |
US11040979B2 (en) | 2017-03-31 | 2021-06-22 | Blueprint Medicines Corporation | Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR |
PT3691620T (pt) | 2017-10-05 | 2022-10-06 | Fulcrum Therapeutics Inc | Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
WO2019168874A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | The Research Foundation For The State University Of New York | Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same |
EP3762379A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitors |
US10829493B2 (en) | 2019-04-12 | 2020-11-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions and methods for treating KIT- and PDGFRA-mediated diseases |
CA3136707A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Blueprint Medicines Corporation | Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making |
TW202112368A (zh) | 2019-06-13 | 2021-04-01 | 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 | 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合 |
CN110483497B (zh) * | 2019-08-28 | 2022-12-30 | 郑州手性药物研究院有限公司 | 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成方法 |
CN110483439B (zh) * | 2019-08-28 | 2022-12-30 | 郑州手性药物研究院有限公司 | 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮的合成方法 |
CN110627706B (zh) * | 2019-08-28 | 2023-02-10 | 郑州手性药物研究院有限公司 | 2-(4-甲基苄基)-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3629301A (en) | 1969-10-24 | 1971-12-21 | Du Pont | 3 3-difluoro-2-substituted steroids and their preparation |
US4200750A (en) | 1977-01-07 | 1980-04-29 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
HUP9902460A3 (en) | 1996-01-11 | 2000-03-28 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds, their use, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5945418A (en) | 1996-12-18 | 1999-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US6147080A (en) | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
JP2002502379A (ja) | 1997-05-22 | 2002-01-22 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | p38キナーゼインヒビターとしての3(5)−ヘテロアリール置換ピラゾール |
US6087496A (en) | 1998-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors |
WO1999001452A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
WO1999024033A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds |
US6130235A (en) | 1998-05-22 | 2000-10-10 | Scios Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
CN1261098C (zh) | 1998-08-28 | 2006-06-28 | 西奥斯股份有限公司 | p38-α激酶的抑制剂 |
CA2337755C (en) * | 1998-09-18 | 2008-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
CN1158266C (zh) | 1998-10-01 | 2004-07-21 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 化合物 |
GB9906566D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2000071129A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
US6982265B1 (en) * | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
US6787545B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-09-07 | Shiongi & Co., Ltd. | Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
CA2361139A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a]pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods |
US20020065270A1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
US6906067B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression |
US6867300B2 (en) * | 2000-11-17 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
EP1363910B1 (en) * | 2000-11-17 | 2006-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
WO2003002544A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
TW200300350A (en) * | 2001-11-14 | 2003-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | C-5 modified indazolylpyrrolotriazines |
MXPA04010379A (es) * | 2002-04-23 | 2005-02-17 | Squibb Bristol Myers Co | Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa. |
DE60325469D1 (de) * | 2002-04-23 | 2009-02-05 | Bristol Myers Squibb Co | Als kinase inhibitoren geeignete arylketonpyrrolotriazin-verbindungen |
TW200400034A (en) * | 2002-05-20 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors |
TWI329112B (en) * | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
US6933386B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-08-23 | Bristol Myers Squibb Company | Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds |
EP1543009A4 (en) * | 2002-08-02 | 2007-08-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine KINASE INHIBITORS |
TW200420565A (en) * | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
EP1590335A4 (en) * | 2003-02-05 | 2006-03-08 | Bristol Myers Squibb Co | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PYRROLOTRIAZINKINASE INHIBITORS |
MY145634A (en) * | 2003-12-29 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors |
TW200600513A (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | A method for preparing pyrrolotriazine compounds |
US7504521B2 (en) * | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
US7534882B2 (en) * | 2005-04-06 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles |
US20060235020A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Soojin Kim | Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein |
MX2008011136A (es) * | 2006-03-07 | 2008-09-08 | Squibb Bristol Myers Co | Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa. |
-
2003
- 2003-04-15 MX MXPA04010379A patent/MXPA04010379A/es active IP Right Grant
- 2003-04-15 GE GEAP8506A patent/GEP20074148B/en unknown
- 2003-04-15 HU HUE03724157A patent/HUE025353T2/en unknown
- 2003-04-15 JP JP2003587532A patent/JP4669225B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 AU AU2003231034A patent/AU2003231034B2/en not_active Ceased
- 2003-04-15 EP EP10178247A patent/EP2289894A3/en not_active Withdrawn
- 2003-04-15 RU RU2004134337/04A patent/RU2375363C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 UA UA20041109628A patent/UA78562C2/uk unknown
- 2003-04-15 ES ES03724157.7T patent/ES2543711T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 KR KR1020047017020A patent/KR101025675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 SI SI200332435T patent/SI1497019T1/sl unknown
- 2003-04-15 CN CN201010616344.7A patent/CN102093363B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 PL PL373338A patent/PL219736B1/pl unknown
- 2003-04-15 BR BR0309669-6A patent/BR0309669A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 RS YU92004A patent/RS92004A/sr unknown
- 2003-04-15 WO PCT/US2003/012426 patent/WO2003090912A1/en active Application Filing
- 2003-04-15 NZ NZ536014A patent/NZ536014A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 PT PT37241577T patent/PT1497019E/pt unknown
- 2003-04-15 CA CA2483164A patent/CA2483164C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 EP EP20030724157 patent/EP1497019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 DK DK03724157.7T patent/DK1497019T3/en active
- 2003-04-15 CN CN038142937A patent/CN1662509A/zh active Pending
- 2003-04-18 TW TW092109121A patent/TWI312782B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-22 MY MYPI20031516A patent/MY132094A/en unknown
- 2003-04-22 US US10/420,399 patent/US7160883B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 AR ARP030101401A patent/AR039649A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-23 PE PE2003000402A patent/PE20040590A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-14 IS IS7505A patent/IS7505A/is unknown
- 2004-10-14 IL IL164573A patent/IL164573A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-21 HR HR20040988A patent/HRP20040988A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-21 ZA ZA2004/08541A patent/ZA200408541B/en unknown
- 2004-10-22 NO NO20044560A patent/NO329503B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-24 US US11/585,598 patent/US7462616B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-30 IL IL185604A patent/IL185604A0/en unknown
-
2008
- 2008-10-28 US US12/259,483 patent/US7759343B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-01-15 JP JP2010007097A patent/JP5226018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-03 US US12/793,016 patent/US20100240646A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-31 US US12/983,048 patent/US20110098467A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA78562C2 (en) | Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors | |
JP4662775B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物の調製方法 | |
DE60117607T2 (de) | Verfahren zur Behandlung von mit p38-Kinase assoziierten Leiden und Pyrrolotriazin-Verbindungen als Kinaseinhibitoren. | |
JP2005529890A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なアリールケトンピロロトリアジン化合物 | |
JP2005531584A (ja) | ピラゾロピリミジンアニリン化合物 | |
JP2009535295A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリンプロドラッグ化合物 | |
EA029126B1 (ru) | Ингибиторы ido | |
CZ289787A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
CN1211252A (zh) | 用作拓扑异构酶抑制剂的甲氧檗因类似物 | |
CN107674013A (zh) | 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
DK2599774T3 (en) | DEHYDRATED pyridine AS CB2 cannabinoid receptor ligands | |
TW201217340A (en) | JAK1 inhibitors | |
CN114409656B (zh) | Pim激酶抑制剂 | |
JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
CA3210332A1 (en) | Tricyclic-amido-bicyclic prmt5 inhibitors | |
AU641043B2 (en) | 3-aryl-4(3H)quinazolinone CCK antagonists and pharmaceutical formulations thereof | |
TW200922558A (en) | Indazole acrylic and amide compound | |
CN102105458A (zh) | 作为nk1受体的拮抗剂的5-[5-[2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰基甲基氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)]-2-吡啶基-2-烷基-脯氨酰胺 | |
JP2007517868A (ja) | 治療薬i | |
KR960005950B1 (ko) | 피라졸리디논 cck 및 가스트린 길항물질 및 그의 약학 조성물 | |
TWI332499B (en) | Chemical compounds | |
CN108530450B (zh) | 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用 | |
US5523412A (en) | Intermediates for 4-arylcyclohepta[c]pyrrole analgesics | |
WO1996001260A1 (fr) | Derive d'acide pyridone-carboxylique, l'un de ses esters, l'un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes | |
UA74024C2 (en) | A method for the treatment of states caused by ??38-kinases, and pyrrolotriazine compounds suitable for use as kinases inhibitors |