CN110383069A - 用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法 - Google Patents

用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法 Download PDF

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Abstract

使来自癌症患者的基于血液的样品经受质谱分析，并且借助于计算机对所得到的质谱数据进行分类，以查看患者是否是具有不良预后的一类患者的成员。如果是这样，则质谱数据借助于计算机通过第二分类器进一步分类，该第二分类器鉴定患者是否仍然可能从免疫治疗药物例如免疫检查点抑制剂、抗CTLA4药物和高剂量白细胞介素‑2中获得持久益处。

Description

用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患 者的方法
优先权
本专利申请要求于2017年1月5日提交的美国临时申请序列号62/442,557的优先权利益，所述美国临时申请的内容以引用的方式并入本文。
相关申请
本专利申请涉及于2016年7月12日提交的美国专利申请序列号15/207,825，其全部内容包括附录以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及生物标记物发现和癌症治疗领域。更具体地，本发明涉及用免疫治疗药物指导癌症患者治疗的方法，所述免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂，例如阻断PD-1检查点蛋白的配体活化的抗体药物，例如纳武单抗(nivolumab)。更具体地，本公开内容涉及发现了用于鉴定患者的方法，所述患者可能从免疫治疗药物(例如施用纳武单抗或纳武单抗组合疗法)中获得长期持久的益处(即，相对长期的时间事件后果)，尽管所述患者是其一般具有不良预后的一类患者的成员。
背景技术
在我们开发在免疫治疗环境中具有治疗指导应用的分类器的工作中，参见于2016年7月12日提交的美国专利申请序列号15/207,825，我们已描述了在癌症患者治疗之前对基于血液的样品执行的质谱测试，其将样品鉴定或分类为在用免疫治疗药物的治疗中具有不同(即，更好或更糟)后果的组的成员。该测试利用配置为分类器的计算机，所述分类器在本文件的实例1中在第27-68页描述为“完全集合，方法1分类器”或“IS2”。该测试在本文件中也可互换地描述为BDX008。该测试根据患者从用纳武单抗治疗中获益的可能性，将患者样品分类为BDX008-(IS2命名法中的“早期”类别标签)和BDX008+组(IS2命名法中的“晚期”类别标签)。特别地，如果患者分类为具有早期类别标签，则他们预测为具有相对较少的益处，而晚期类别标签预测患者可能从治疗获得大量益处。
图1A和1B显示了对于BDX008分类器开发中使用的患者群组，通过BDX008-和BDX008+分类组的总体存活(OS)和无进展存活(PFS)的Kaplan-Meier图：在用纳武单抗治疗之前得自黑素瘤患者的119个样品，在本文件中称为“Moffitt集合”。关于BDX008分类器开发的进一步细节描述在2016年7月12日提交的'825申请的实例1中。
根据患者用纳武单抗治疗的后果，该试验取得了关于患者拆分的良好表现：OS的风险比(HR)为0.38(95％CI为0.19-0.55)，其中BDX008-组的中值为61周，并且对于BDX008+组没有达到；PFS的HR为0.50(95％CI为0.29-0.71)，其中BDX008-组的中值为84天，并且BDX008+组的中值为230天。在开发集中，分类器对BDX008-组分配了47个样品，并且对BDX008+组分配了72个样品。
这种表现被视为良好，但来自具有长期后果的患者的一些样品仍然分类为BDX008-，如对于OS和PFS两者，可在图1A-1B的早期曲线的长尾(平台)中观察到。即，对治疗具有部分应答(PR)的(31个中的)7个患者被分配到该不良预后组。在用于验证BDX008测试的其它样品集中也观察到这种行为。
本文件描述了新分类器(即，具有存储的参考数据和分类算法的编程计算机)和实际测试，其目的是在分类为BDX008-的样品中(以及在具有不良预后的其它患者亚组中，如随后描述的)中，鉴定哪些可能从免疫疗法中获得长期持久益处，即相对较长的时间事件后果。分类器和测试特别适用于指导用于黑素瘤和肺癌患者的免疫疗法。本文件还描述了能够鉴定在免疫疗法中具有特别不良或差的预后的癌症患者的测试。
附图说明
图1A-1B是对于“Moffitt集合”，通过BDX008-和BDX008+分类组，关于OS和PFS的Kaplan-Meier图。
图2是示出了如何定义特征的质谱的一部分的图。每个分开的阴影区域代表一个特征。y标度显示归一化强度，且x轴显示m/z。
由图3A和3B组成的图3是分类器开发方法的流程图，我们在本文中称为“诊断皮层”。该方法在专利文献中广泛描述，所述专利文献特别是授予Heinrich等人，转让给Biodesix，Inc.的美国专利9,477,906，其内容以引用的方式并入本文。我们使用图3A-3B的程序来开发BDX008分类器以及本公开内容的新分类器，其鉴定不良预后亚组中可能从免疫疗法获得持久益处的患者。
图4是显示我们开发的“新分类器1”的性能的接收者操作特征(ROC)曲线。应该忽略图中的上下置信区间(CI)线。
图5是分层分类方法的图示，通过所述分层分类方法，样品首先由BDX008分类器分类，然后，如果类别标签是早期(BDX008-)或等价物，则用“新分类器1”或“新分类2”来分类样品；如果新分类器1或新分类器2产生早晚期(EarlyLate)类别标签(或等价物)，则患者预测为对免疫治疗药物具有相对持久的应答。
图6A-6D是关于Moffitt群组，通过BDX008、BDX008-和新分类器1分类的组合(6A和6C)、以及总体最终组合分类(6B和6D)的Kaplan-Meier图。
图7A-7B是关于Yale Nivo(纳武单抗)群组，通过BDX008(7A)和总体最终组合分类(7B)的Kaplan-Meier图。
图8A-8B是关于Yale Ipi(伊匹单抗)群组，通过BDX008(8A)和总体最终组合分类(8B)的Kaplan-Meier图。
图9A-9D是关于IL2(白细胞介素-2)MGH(Massachusetts General Hospital)群组，通过BDX008(9A和9C)和总体最终组合分类(9B和9D)的Kaplan-Meier图。
图10A-10B是关于IL-2 Curti群组，通过BDX008(10A)和总体最终组合分类(10B)的Kaplan-Meier图。
图11是显示(参见转让给Biodesix,Inc.的美国专利7,736,905，其内容以引用的方式并入本文)的使用的示意图解，鉴定具有不良预后(类别标签不良)的患者的另一种质谱测试和分层地生成测试分类的“新分类器1或2”(下文描述)，其预测不良表现组中得益于免疫治疗药物的持久患者。
图12A-12D是关于Moffitt群组的Kaplan-Meier图，其显示了通过VeriStrat分类(12A和12C)、以及VeriStrat和New分类器1的组合(12B和12D)的OS和PFS。
图13A-13B是关于纳武单抗肺群组，通过NSCLC分类器的最终分类拆分的OS和PFS的Kaplan-Meier图。
图14A是关于“Moffitt”群组中其为BDX008-的样品的平均概率分布；图14B是关于“纳武单抗肺”群组中分类为BDX008-的样品的平均概率分布。垂直线1401表示定义“新分类器1”的截止0.459，并且线1402表示选择为定义“新分类器2”的截止0.869。
图15是来自纳武单抗肺群组的样品子集的ROC曲线，其显示了关于“新分类器2”的截止的选择。应该忽略上下CI线。
图16A-16D是通过对于纳武单抗肺群组显示的分类组(BDX008-16A和16C-以及BDX008与“新分类器2”的组合-16B和16D)拆分的Kaplan-Meier图。
图17是包括新分类器“NSCLC(非小细胞肺癌)分类器”以及新分类器2的分层分类方案的图示，所述新分类器鉴定良好和不良预后亚组(分别为晚期和早期)中的患者，所述新分类器2鉴定早期亚组中对免疫疗法具有持久应答的患者，类别标签早晚期。
图18A-18D是关于“纳武单抗肺”群组，通过分类组(“NSCLC分类器”-18A和18C-以及“NSCLC分类器”与“新分类器2”的组合-18B和18D)拆分的Kaplan-Meier图。
图19A-19D是Kaplan-Meier图，其显示了与PROSE研究中用多西他赛治疗的患者比较，对于纳武单抗群组内的第二线治疗中的患者，通过NSCLC分类器(图19A和19C)和NSCLC分类器与新分类器2的组合(图19B和19D)定义的亚组。
图20A-20D是关于纳武单抗肺群组，通过分类组VeriStrat(20A和20C)以及VeriStrat与“新分类器2”的组合(20B和20D)拆分的Kaplan-Meier图。
图21A-21D是Kaplan-Meier图，其显示了与PROSE研究中用多西他赛治疗的患者比较，对于纳武单抗群组内的第二线治疗中的患者，通过VeriStrat测试(21A和21C)以及VeriStrat与新分类器2的组合(21B和21D)定义的亚组。
图22是图17的“NSCLC分类器”的图示。
具体实施方式
总结和概括
我们鉴定了用于确定患者是否处于不良预后亚组中的几种不同方法。这些方法包括按照我们在2016年7月12日提交的在先申请序列号15/207,825的实例1“IS2”分类器(BDX008)的测试。由该测试产生的早期或等价物的类别标签指示患者可能具有不良预后，并且获得来自免疫治疗药物的相对较少益处。
可替代地，以引用的方式并入本文的美国专利7,736,905中称为且描述的测试可以用于鉴定此类预后不良的患者。该测试再次使用来自基于血液的样品的质谱数据，利用在用EGFR抑制剂治疗的NSCLC患者样品上训练的分类器。该测试使用k-最近邻分类器来比较来自测试光谱的特征和来自用EGFR抑制剂(厄洛替尼)治疗的多个NSCLC癌症患者的类别标记质谱的参考集合的特征表，并且将光谱鉴定为或不良或良好。类别标签不良或等价物与预后不良相关，并且不太可能从EGFR抑制剂药物的治疗中获益。
在本公开内容的后面，使用我们已命名为“NSCLC分类器”的分类器，我们鉴定了用于鉴定具有不良预后的患者的更进一步的方法。该分类器由在用纳武单抗治疗之前的NSCLC患者的基于血液的样品开发。
另外，我们使用基因集合富集分析(GSEA)方法来建立测试分类和生物过程之间的相关性，其导致与对免疫疗法的良好和不良应答相关的可能生物学机制。基本上，所有这三个测试都具有特定特征，即在预后不良组(BDX008-、VeriStrat不良或NSCLC分类器早期)中仍存在小比例的患者，所述患者从免疫疗法治疗中获得持久益处。我们已根据GSEA(也在我们的先前'825申请和在科学文献中描述的技术，参见Mootha,等人，PGC-1α-responsivegenes involved in oxidative phosphorylation are coordinately downregulated inhuman diabetes.Nat Genet.2003；34(3):267-73和Subramanian,等人，Gene setenrichment analysis:A knowledge-based approach for interpreting genome-wideexpression profiles.Proc Natl Acad Sci USA 2005；102(43):15545-50，其内容以引用的方式并入本文)这些患者通常具有高补体活化和高水平的急性期反应物，因此他们牢固地存在于我们的不良预后组中。然而，尽管一般不良预后的这些特征，但他们从治疗中获得持久的益处。因此，我们构建的与补体、急性应答或炎症相关的任何测试很可能将这些患者鉴定为预后不良组，并且我们期望本公开内容的新分类器(鉴定为新分类器1和新分类器2)将能够将他们鉴定为可能比这些不良预后组中的其它患者做得更好。
本文件的目标之一是描述测试(利用来自基于血液的样品的质谱数据和实施分类器的程序计算机的分类练习)，所述测试能够具有鉴定从免疫治疗药物中获得持久益处的患者的进一步步骤，尽管被分类或鉴定在预后不良亚组，例如VeriStrat不良、BDX008-或IS2早期、或NSCLC分类器早期或其它方面。鉴定为新分类器1和新分类器2的这些分类器以及相关测试在下文的讨论中进一步详细描述。这些测试的性能在下文并结合附图进行描述。我们进一步描述了我们关于对免疫疗法具有持久应答的此类患者的生物功能已做出的见解和发现，参见我们的先前临时申请的附录B。
此外，在我们使用新NSCLC分类器的工作中，在第二线晚期肺癌设置中，我们能够通过VeriStrat(美国专利7,736,905中描述的测试)或新肺癌免疫疗法测试(“NSCLC分类器”)与“新分类器2”的组合来鉴定患者的亚组，当用纳武单抗治疗时，所述患者具有特别不良的结果。在这些亚组中，关于纳武单抗的结果没有显示任何优势，并且略逊于标准的多西他赛化学疗法。这指示新分类器2与“NSCLC分类器”或VeriStrat组合应用，以鉴定可能在多西他赛而不是NSCLC的二线治疗中的检查点抑制剂上具有更好或相似结果的患者的潜力。
在一个实施例中，本发明公开了用于鉴定可能持久受益于免疫治疗药物的癌症患者的方法。该方法包括以下步骤：
a.对癌症患者的基于血液的样品进行测试，所述测试将患者鉴定为在确定为不良预后亚组的患者类别中，以及
b.用分类器对从基于血液的样品中获得的质谱数据进行分类，所述分类器产生晚期或等价物的类别标签，其将患者鉴定为可能从免疫治疗药物中获得持久益处。
在一个可能的实施例中，癌症患者患有肺癌、肾细胞癌或黑素瘤。在一个实施例中，药物采取阻断PD-1检查点蛋白的配体激活的抗体药物、抗CTLA4药物、高剂量白细胞介素-2和组合疗法的形式。免疫治疗药物可以采取两种免疫治疗药物的组合的形式。
在另一个方面，我们已公开了配置为从基于血液的样品的质谱数据生成的分类器的计算机，所述基于血液的样品从确定为在不良的表现亚组中的癌症患者子集获得，其中所述分类器由得自基于血液的样品的质谱数据生成类别标签，其鉴定可能对免疫治疗药物具有持久应答的患者。再次，免疫治疗药物可以采取阻断PD-1检查点蛋白的配体激活的抗体药物、抗CTLA4药物、高剂量白细胞介素-2和组合疗法的形式。免疫治疗药物还可以采取两种免疫治疗药物的组合的形式。
在另一个方面，本发明描述了用配置为分类器的计算机，用于对来自癌症患者的基于血液的样品的质谱数据进行分类的方法。该方法包括以下步骤：
a)用第一阶段分类器对样品进行分类，所述第一阶段分类器鉴定患者是否是具有不良预后的患者亚组的成员(参见例如图5)，如果是这样，则
b)用第二阶段分类器(图5的新分类器1或新分类器2)对样品进行分类，其生成类别标签早期或等价物或者晚期或等价物，其中晚期的类别标签或等价物指示患者可能从免疫治疗药物中获得持久的益处。在该实施例中，第一阶段分类器BDX008、VeriStrat或“NSCLC分类器”(图17和22)。第二阶段分类器可以采取新分类器1或新分类器2的形式，如下所述。在该方法中，患者可以是NSCLC患者、肾细胞癌患者或黑素瘤患者。该药物可以采取阻断PD-1检查点蛋白的配体激活的抗体药物、抗CTLA4药物、高剂量白细胞介素-2和组合疗法的形式。免疫治疗药物可以采取两种免疫治疗药物的组合的形式。
在另外一种配置中，本发明可以采取计算机的形式，所述计算机配置有存储质谱数据的参考集合的存储器和根据新分类器1或新分类器2或“NSCLC分类器”(图17和22)实现分类程序的程序代码。在上述配置中，质谱数据的参考集合包括表25中列出的特征的特征值。
在另外一种可能的配置中，描述了实验室测试中心，其包括质谱仪例如MALDI TOF质谱仪，以及如先前段落中所述的计算机。
在另外一种可能的配置中，如下文图22中所述，本发明可以采取肺癌分类器的形式，其包括用与急性应答生物功能相关的质谱特征训练的第一分类器，以及在与伤口愈合功能而不是急性应答或免疫应答生物功能相关的质谱特征上训练的第二分类器，并且其中所述质谱特征得自对来自随后用免疫治疗药物治疗的一组肺癌患者的基于血液的样品执行的质谱法。
本发明的另一个实施例涉及用于指导癌症患者的治疗的方法。该方法包括以下步骤：使用配置为新分类器1或新分类器2的计算机，与鉴定预后不良亚组中的患者的第一分类器组合，以鉴定不太可能从包括免疫检查点抑制剂的免疫疗法中获益很多(如果存在的话)，但可能在如多西他赛的标准化学疗法上做得一样好或可能更好的患者。
样品
可用于本研究的样品属于5个不同的样品群组：
·“Moffitt”：在纳武单抗治疗前从患有不能切除的黑素瘤的患者中获取，并且用于开发BDX008测试的119个样品。这些样品中的四十七个已分类为BDX008-，并且七十二个分类为BDX008+。该群组的基线临床特征和进一步细节可以在2016年7月12日提交的我们的先前专利申请序列号15/207,825，实例1中找到。
·“Yale Nivo”：来自在Yale University用抗PD-1抗体治疗的患有晚期不能切除黑素瘤的患者的30个治疗前样品。这些样品中的十个已分类为BDX008-，并且20个分类为BDX008+。该群组的基线临床特征和进一步细节可以在2016年7月12日提交的我们的先前专利申请序列号15/207,825，第79-80页中找到。
·“Yale Ipi”：来自在Yale University用抗CTLA4抗体治疗的患有晚期不能切除黑素瘤的患者的48个治疗前样品。这些样品中的二十个已分类为BDX008-，并且28个分类为BDX008+。该集合的基线临床特征和进一步细节可以在2016年7月12日提交的我们的先前专利申请序列号15/207,825，第80-81页中找到。
·“IL2 MGH”：在SELECT试验中的IL2(白细胞介素-2)治疗之前，从黑素瘤患者中收集的112个样品。这些样品中的二十三个已分类为BDX008-，并且89个分类为BDX008+。样品群组没有可用的基线临床数据。
·“IL2 Curti”：来自黑素瘤患者的37个样品。这些患者中的十一个已分类为BDX008-，并且26个分类为BDX008+。
第六组样品，称为“纳武单抗肺”群组，用于稍后描述的“NSCLC分类器”的开发中。上文列出的五个样品集用于开发新分类器1和2。
本文件使用来自所有5个上述样品集的已分类为BDX008-的样品用于分类器开发。OS大于或等于100周或者PFS大于或等于75周的样品被分配训练类别标签“早晚期”，并且所有其它样品被分配训练标签“早早期(EarlyEarly)”。表1详述了通过样品集属于每个类别的训练样品数目。
表1.通过群组在每个训练类别中的样品数目
用于测试开发的质谱已经在五个样品群组各自的先前研究中生成。为了完整性，此处重复样品制备和光谱采集的细节。使用先前对于先前调查设计的参数执行光谱处理，并且完整的细节在下文提供。
样品制备
将样品解冻，并且将3μl等分试样的每个测试样品(来自用免疫疗法治疗的患者)和质量控制血清(从五个健康患者的血清中获得的合并样品，购自ProMedDx，“SerumP3”)点样到VeriStrat血清卡(Therapak)上。允许卡在环境温度下干燥1小时，这之后用6mm皮肤活组织检查穿孔器(Acuderm)冲压出整个血清斑点。将每个穿孔器置于具有0.45μm尼龙膜(VWR)的离心过滤器中。将一百μl HPLC级别水(JT Baker)加入含有穿孔器的离心过滤器中。将穿孔器轻轻涡旋10分钟，然后以14,000rcf向下旋转两分钟。去除流出物并且将其转移回穿孔器上用于第二轮提取。对于第二轮提取，将穿孔器轻轻涡旋三分钟，然后以14,000rcf向下旋转两分钟。然后将来自每个样品的二十微升滤液转移到0.5ml eppendorf管中，用于MALDI分析。
所有后续样品制备步骤都在定制设计的湿度和温度控制室(Coy Laboratory)中进行。温度设定为30℃，且相对湿度设定为10％。
将等体积的新鲜制备的基质(25mg芥子酸/1ml 50％乙腈:50％水加上0.1％TFA)加入每个20μl血清提取物中，并且将混合物涡旋30秒。将前三个等分试样(3x 2μl)的样品:基质混合物抛弃到管盖内。然后将2μl样品:基质混合物的八个等分试样点在不锈钢MALDI靶板(SimulTOF)上。在置于MALDI质谱仪中之前，允许MALDI靶在室中干燥。
将QC样品加入每分批运行的开始(两个制剂)和结束(两个制剂)中。
光谱采集
下文描述的质谱数据采集和处理利用我们称为DEEP MALDI的方法的特征，所述方法在转让给Biodesix，Inc.的先前美国专利号9,279,798中描述，所述美国专利的内容以引用的方式并入本文。
使用MALDI-TOF质谱仪(SimulTOF 100s/n：LinearBipolar 11.1024.01，来自Virgin Instruments，Sudbury，MA，USA)获得MALDI(基质辅助激光解吸和电离)光谱。该仪器设定为以正离子模式操作，其中离子使用以0.5kHz的激光重复频率操作的349nm、二极管泵出、频率三倍的Nd:YLF激光器生成。使用标准蛋白质(Bruker Daltonics，德国)的混合物执行外部校准，所述标准蛋白质的混合物由胰岛素(m/z 5734.51Da)、遍在蛋白(m/z,8565.76Da)、细胞色素C(m/z 12360.97Da)和肌红蛋白(m/z 16952.30Da)组成。
收集作为800个拍摄光谱的来自每个MALDI斑点的光谱，当平台以0.25mm/sec的速度移动时，激光器跨越斑点连续启动时，所述拍摄光谱是“硬件平均的”。0.01V的最小强度阈值用于弃去任何‘平线’光谱。获得强度高于该阈值的所有800个拍摄光谱而无需任何进一步处理。
光谱处理
光栅光谱预处理
对准和过滤
通过对准工作流程处理800个拍摄的每个光栅光谱，以将突出的峰与一组43个对准点对准(参见表2)。对每个光谱应用滤波器，其基本上平滑噪声，随后为用于峰值鉴定的制备中的背景扣除。考虑到鉴定的峰，对准滤波的光谱(没有背景扣除)。另外的滤波参数要求光栅光谱具有至少20个峰值，并且至少5个对准点用于包括在用于组装平均光谱的光栅池中。
表2：用于对准光栅光谱的对准点
光栅求平均值
平均值从对准和过滤的光栅光谱池产生。随机选择的500个光栅光谱求平均值，以对于400,000个拍摄的每个样品产生最终分析光谱。
深度MALDI平均光谱预处理
背景估计和扣除
背景估计和扣除的两种窗口方法用于控制其中小峰被大得多的峰包围的区域中的背景。表3列出了用于从分析光谱(平均值)估计和扣除背景的窗口。
表3：背景估计窗口
宽窗口 m/z 宽度
3000 80000
30000 80000
31000 160000
中等窗口
3000 5000
30000 5000
31000 10000
通过窗法的归一化
初始归一化使用相对宽的光谱区域用于归一化。光谱强度跨越这些区域整合并且相加在一起以产生归一化系数。这对于每个光谱分开完成。然后通过将在每个m/z值处的光谱强度除以光谱的归一化系数来缩放每个光谱。已经鉴定总共16个窗(光谱区域)用作归一化窗口。这些在表4中列出。
表4：迭代1归一化窗
先前已指定了通过窗归一化的二次迭代。这些归一化窗在表5中列出。使用这些归一化窗(窗口)以与上文解释相同的方式再次归一化光谱。
表5：迭代2归一化
左m/z 右m/z
4168.226 4219.839
4875.581 4943.903
4946.131 5077.576
5080.918 5259.892
5260.635 5435.524
6510.852 6601.081
7751.414 7898.826
10606.12 10897.2
10908.61 11356.51
平均光谱对准
平均光谱的峰对准通常非常好；然而，执行细调对准步骤以解决光谱中的峰位置的微小差异。通常在人血清中发现的一组峰用作对准点并且应用于分析光谱(表6)，其校准公差为1200ppm。
表6：用于对准光谱平均值的校准点
特征定义
特征定义是由左和右质量/电荷(m/z)边界定义的目的光谱(峰)的区域。特征值被计算为边界之间的面积之和(峰信号的整合)并且对于每个特征和光谱独立地计算。在先前的项目中已经定义了一组298个特征。图2是示出如何定义特征的示例性图。每个分开的阴影区域代表一个特征。y标度显示归一化强度，且x轴显示m/z。
我们用于分类器训练的功能定义的完全列表可以在表25中找到。
分析光谱的分批校正
SerumP3分析
在每批样品运行的开始(1,2)和结束(3,4)时铺平板参考样品SerumP3的两种制剂。这些样品的目的是确保可以校正由于仪器性能中的轻微变化(例如，检测器的老化)的分批变化。
为了执行分批校正，其为来自分批开始的制剂之一和来自分批结束的制剂之一的一个光谱必须充当关于分批的参考。首先描述用于选择对的程序。
如上所述对参考样品进行预处理。所有298个特征都用于评估可能的组合(1-3、1-4、2-3、2-4)。我们使用函数比较了每种可能的重复组合：
A＝min(abs(1-ftrval1/ftrval2),abs(1-ftrval2/ftrval1))
其中ftrval1(ftrval2)是重复对的第一个(第二个)重复的特征的值。该数量A给出了该对重复如何相似的量度。对于每个特征，报告了A。如果值>0.5，则该特征确定为不一致或“坏”。对于每种可能的组合报告了坏特征的计数。如果A的值<0.1，则该特征确定为一致的并且报告为“好”。对于每种可能的组合报告了好特征的计数。使用来自每种可能组合的坏特征和好特征的计数，我们计算了坏/好的比率。具有最低比率的组合被报告为最相似的组合，不太可能在任一参考光谱中包含任何系统或局部异常行为。如果无法发现小于0.12的比率，则声明该分批失败。
分批校正
已对于该光谱处理工作流程建立了用于分批校正的黄金标准参考光谱。使用下述方法将用于开发当前测试的所有分批光谱针对该黄金标准进行分批校正。
在每个分批j(2≤j≤N批)内，比率和平均幅度对于以(m/z)i集中的每第i个特征进行定义，其中是分批中待校正的特征i的平均参考光谱幅度，并且是分批1中特征i的参考光谱幅度(参考标准)。假设两批之间的振幅比遵循依赖性
在分批间的基础上，通过最小化平方残差的总和并且使用参考样品的实验数据，
来构建连续拟合。SerumP3参考样品用于计算校正函数。采取的步骤不包括异常点，以便避免参数估计中的偏差。为了简洁起见，省略了对于不同分批获得的系数a0、a1、b0、b1和c0、的值。
一旦对于每个分批确定了最终拟合下一步就是根据对于所有样品校正所有特征(其中幅度A在(m/z)处)。在该校正后，对于参考光谱计算的校正的特征值位于由r＝1定义的水平线周围。
部分离子电流(PIC)归一化
一组10个特征用于归一化用于图3的诊断皮层分类器开发程序的最终表(表7)。
表7：用于PIC归一化的特征
特征m/z
3553
3907
3952
4010
6194
7472
7789
7827
11152
12290
为了归一化，将来自列出特征的特征值对于每个光谱求和，以计算归一化标量。然后将所有特征值都除以归一化标量/样品，以得到关于所有光谱的特征值的最终表。
新分类器开发(图3A和3B)
使用由图3A和3B组成的图3中所示的诊断皮层TM程序进行新分类器开发过程。该程序在专利文献中详细描述，参见U.S.9,477,906。还参见于2016年7月12日提交的我们的先前专利申请序列号15/207,825的第44-54页和图8A-8B，所述专利申请的内容以引用的方式并入本文。描述该过程的总结，然后将稍后描述关于本分类器生成练习的细节。
与当大型训练数据集可用时集中于开发分类器的机器学习的标准应用相比，在生物生命科学中的大数据挑战，问题设置是不同的。此处我们遇到的问题是，通常起于临床研究的可用样品的数目(p)经常是有限的，并且每个样品的属性(测量)数目(m)通常超过样品的数目。不是在这些深层数据问题中从许多实例获取信息，而是试图从各个实例的深入描述中获取信息。本方法利用了这种见解，并且如此处，在其中p>>n的问题中特别有用。
该方法包括从多个样品获得用于分类的测量数据的第一步骤a)，即反映样品的一些物理特性或特征的测量数据。关于每个样品的数据由多个特征值和类别标签组成。在该例子中，数据采取质谱数据的形式，以指示样品的一些属性(例如，患者早期或晚期死亡或疾病进展)的特征值(在多个m/z范围或峰处的整合峰强度值，参见表25)以及标签的形式。在该例子中，在调查与样品相关的临床数据之后，由人操作员将类别标签分配至每个样品。然后将开发样品集拆分成训练集和测试集，并且训练集用于下述步骤b)、c)和d)中。
该方法继续至步骤b)，其使用从样品直到预选特征集大小s(s＝整数1...n)的特征值集合构建多重个别小分类器。例如，可以使用单个特征(s＝1)或特征对(s＝2)或三个特征(s＝3)或含有超过3个特征的甚至更高阶组合来构建多重个别小或原子分类器。s值的选择通常足够小，以允许实现该方法的代码在合理的时间量内运行，但在某些情况下可能更大，或其中可接受更长的代码运行时间。s值的选择也可以由数据集中的测量数据值的数目(p)决定，并且当p是数百、数千或甚至数万时，s通常是1或2或可能是3，取决于可用的计算资源。小分类器执行监督学习分类算法，例如k最近邻(kNN)，其中将关于样品实例的一个特征、成对或三个一组的特征的值与训练集中相同的一个或多个特征的值进行比较，并且鉴定s维特征空间中的最近邻(例如，k＝9)，并且通过多数表决，将类别标签分配至关于每个小分类器的样品实例。实际上，取决于用于分类的特征数目，可能存在数千个此类小分类器。
该方法继续至过滤步骤c)，即测试各个小分类器各自的性能，例如准确度，以正确地对样品进行分类，或者通过一些其它度量(例如，在通过对于训练集样品的各个小分类器的分类定义的组之间获得的风险比(HR))来测量各个小分类器的性能，并且仅保留其分类准确度、预测力或其它性能度量超过预定阈值的那些小分类器，以得到小分类器的过滤(修剪)集合。如果用于小分类器过滤的所选性能度量是分类准确度，则可以将起因于分类操作的类别标签与关于预先已知的样品的类别标签进行比较。然而，可以使用其它性能度量并且使用起因于类别操作的类别标签进行评估。仅保留在用于分类的所选性能量度下表现相当好的那些小分类器。可以使用替代的监督分类算法，例如线性判别、决策树、概率分类方法、基于边缘的分类器如支持向量机、以及从标记的训练数据集合训练分类器的任何其它分类方法。
为了克服取决于子集偏差通过某些单变量特征选择方法存在偏差的问题，我们将所有可能特征的大比例作为用于小分类器的候选者。然后，我们使用高达预选大小(参数s)的特征集构建所有可能的kNN分类器。这给予我们许多“小分类器”：例如，如果我们从关于每个样品的100个特征(p＝100)开始，则我们将获得来自这些特征对的所有不同可能组合(s＝2)的4950个“小分类器”，使用三个特征(s＝3)的所有可能组合的161,700个小分类器，等等。探索可能小分类器的空间和定义其的特征的其它方法当然是可能的，并且可以用于代替这种分层方法。当然，这些“小分类器”中的许多将具有不良性能，并且因此在过滤步骤c)中，我们仅使用通过预定标准的那些“小分类器”。取决于特定问题选择这些过滤标准：如果具有两类分类问题，则仅选择其分类准确度超过预先确定的阈值的那些小分类器，即，预测至某种合理程度。即使“小分类器”的这种过滤，我们也以成千上万的“小分类器”候选物结束，其性能跨越从临界到相当好到极佳性能的整个范围。
该方法继续至步骤d)，其通过使用正则化组合方法组合过滤的小分类器来生成主分类器(MC)。在一个实施例中，该正则化组合方法采取对样品的类别标签重复进行过滤的小分类器集合的逻辑训练的形式。这通过以下来完成：由于从过滤的小分类器集合中进行极端丢弃(本文称为丢弃正则化的技术)，随机选择一小部分过滤的小分类器，并且对此类选择的小分类器进行逻辑训练。虽然在本质上类似于标准分类器组合方法(参见例如S.Tulyakov等人，Review of Classifier Combination Methods，Studies in S.Tulyakov等人，Review of Classifier Combination Methods,Studies in ComputationalIntelligence，第90卷，2008，第361-386页)，但我们具有特定问题，即一些“小分类器”可以通过仅随机机会人工完善，并且因此将主导组合。为了避免对特定主导的“小分类器”的这种过度拟合，我们通过对于这些逻辑训练步骤各自仅随机选择一小部分的“小分类器”来生成许多逻辑训练步骤。这是如深度学习理论中使用的丢弃本质问题的正规化。在这种情况下，当我们具有许多小分类器和一个小型训练集时，我们使用极端丢弃，其中超过99％的过滤的小分类器在每次迭代中被丢弃。
更详细地，每个小分类器的结果是两个值之一，在这个例子中或“早期”或“晚期”。然后我们可以通过经由标准逻辑回归定义获得“早期”标签的概率来组合小分类器的结果(参见例如http://en.wikipedia.org/wiki/Logistic_regression)
等式(1)
其中如果应用于样品的特征值的小分类器mc返回“早期”，则I(mc(特征值))＝1，并且如果小分类器返回“晚期”，则0。关于小分类器的权重wmc是未知的，并且对于训练集中的所有样品，需要根据上式的回归拟合来确定，分别地对于训练集中的晚期标记样品，对于公式的左侧使用+1，并且对于早期标记的样品使用0。由于我们具有比样品多得多的小分类器和因此的权重，通常数千个小分类器和仅几十个样品，此类拟合总是导致近乎完美的分类，并且可以容易地被小分类器主导，可能通过随机机会，所述小分类器非常良好地适合特定的问题。我们不希望我们的最终测试由单个特殊的小分类器主导，所述小分类器仅对这个特定集合表现良好并且不能良好地泛化。因此，我们设计了正则化此类行为的方法：代替将关于所有小分类器的所有权重同时对训练数据拟合的一次总体回归，我们仅使用几个小分类器用于回归，但在生成主分类器中多次重复此过程。例如，我们随机挑选三个小分类器，对其三个权重执行回归，挑选另一组三个小分类器，并且确定其权重，并且多次重复此过程，生成许多随机挑选，即三个小分类器的实现。然后，定义主分类器的最终权重是所有此类实现上的权重的平均值。实现的数目应该足够大，使得每个小分类器在整个过程期间非常可能被挑选至少一次。这种方法在本质上类似于“丢弃”正则化，深度学习社区中用于向神经网络训练添加噪声的方法，以避免被截留在目标函数的局部最小值中。
可以使用的用于执行步骤(d)中的正则化组合方法的其它方法包括：
·具有惩罚函数的逻辑回归，如岭回归(基于Tikhonov正则化，Tikhonov，AndreyNikolayevich(1943)."Об устойчивости обратных задач"[关于逆问题的稳定性]。Doklady Akademii Nauk SSSR 39(5):195–198.)
·Lasso方法(Tibshirani,R.(1996).Regression shrinkage and selectionvia the lasso.J.Royal.Statist.Soc B.，第58卷，No.1，第267-288页)。
·通过丢弃正则化的神经网络(Nitish Shrivastava,“Improving NeuralNetworks with Dropout”,Master’s Thesis,Graduate Department of ComputerScience,University of Toronto)，可从University of Toronto Computer Science系的网站获得。
·一般正则化神经网络(Girosi F.等人，Neural Computation,(7),219(1995))。
上文引用的出版物以引用的方式并入本文。我们使用丢弃正则化的方法已显示在避免过度拟合且增加生成可泛化测试(即可以在独立样品集中验证的测试)的可能性方面的希望。
“正则化”是机器学习和统计学领域中已知的术语，其一般指向欠定系统添加补充信息或约束，以允许选择欠定系统的多种可能解决方案之一作为扩展系统的唯一解决方案。取决于应用于“正则化”问题的另外信息或约束的性质(即，指定应该采取非正则化问题的许多可能解决方案中的哪一个或子集)，可以使用此类方法来选择具有特定所需特性的解决方案(例如，使用最少的输入参数或特征的那些)，或者在由开发样品集的分类器训练的本上下文中，帮助避免过度拟合和相关的泛化缺乏(即，选择问题的特定解决方案，其对训练数据表现非常良好，但对其它数据集表现非常差或完全没有表现)。参见例如https://en.wikipedia.org/wiki/Regularization_(mathematics)。一个例子是用逻辑回归训练对分类组标签重复进行过滤的小分类器的极端丢弃。然而，如上所述，其它正则化方法被视为等价的。实际上，已在分析上显示，逻辑回归训练的丢弃正则化可以至少近似地投射为具有复杂的样品集依赖正则化强度参数λ的L2(Tikhonov)正则化。(S Wager、S Wang和P Liang，Dropout Training as Adaptive Regularization,Advances in Neural InformationProcessing Systems 25，第351-359页，2013以及D Helmbold和P Long，On the InductiveBias of Dropout,JMLR,16:3403–3454,2015)。在术语“正则化组合方法”中，“组合”简单地指在通过过滤的小分类器的组合上执行正则化的事实。因此，术语“正则化组合方法”用于意指应用于小分类器的过滤集合的组合的正则化技术，以便避免通过特定小分类器的过度拟合和主导。
然后，通过它对形成测试集的样品子集如何良好地进行分类来评估主分类器的性能。
在步骤e)中，在编程的计算机中重复步骤b)-d)，用于将样品集分离成测试集和训练集的不同实现，从而生成多个主分类器，一个主分类器用于将样品集分离成训练集和测试集的每个实现。对于将开发样品集分离成训练集和测试集的所有实现评估分类器的性能。如果在测试组中存在持续错误分类的一些样品，则该过程任选地循环回复，并且对于此类错误分类的样品，用翻转的类别标签重复步骤b)、c)和d)和e)。
该方法继续至步骤f)，其从多个主分类器之一或超过一个的组合定义最终分类器。在本例子中，最终分类器定义为所有主分类器的多数投票，所述主分类器起因于样品集的每次分离成训练集和测试集，或可替代地通过平均概率截止。参见下文描述的ROC曲线的讨论。
现在参考图3，在该图的顶部，关于新分类器1和新分类器2的开发集是来自先前列出的所有测试为BDX008-的五个样品集的样品集(即，早期类别标签通过我们的先前美国专利申请序列号15/207,825的实例1的IS2分类器生成。)
类别标签的定义(作为图3的顶部的早早期和早晚期框)
仅将分类为BDX008-的样品用于开发。如先前解释的，通过将早晚期的类别标签分配至具有高于或等于100周的OS或者高于或等于75周的PFS的样品，并且将早早期的类别标签分配至所有其它BDX008-样品，将样品的时间事件数据二分化。
小分类器的创建和过滤
在图3的流程图中，我们随机选择开发集中的类别标记样品的训练集和测试集。特别地，开发集样品在多个不同的随机实现中拆分成训练集和测试集。使用一千二百二十五个实现。当训练课程具有相同数目的样品时，图3的程序工作最佳。因此，训练课程按不同的比率拆分成训练和测试：关于早早期课程的13/79，以及关于早晚期课程的13/6。
在图3中的模块“制备许多kNN小分类器(mC)”中，使用所有可用的298个特征的子集(表25)，来构建使用训练集作为其参考集合和k＝9的许多k-最近邻(kNN)小分类器(mC)。单个和两个质谱(MS)特征的子集用于构建kNN，得到产生的总共44,551个mC。
在该图的下一步中，为了靶向具有某些性能特征的最终分类器，如下过滤这些mC。每个mC应用于其训练集，并且由所得到的训练集分类计算性能度量。仅满足关于这些性能度量的阈值的mC才通过过滤，以进一步用于过程中。过滤失败的mC被弃去。对于该项目，使用准确度过滤：所得到的分类的准确度必须位于[0.7-1.0]区间内。
在图3的下一步(“生成主分类器(MC)”)中，一旦mC的过滤完成，就使用训练集类别标签训练的逻辑回归，将mC组合在一个主分类器(MC)中。为了帮助避免过度拟合，使用极端丢弃使回归正则化，仅少数mC随机选择用于包括在每个逻辑回归迭代中。基于通过过滤的mC的典型数目来选择丢弃迭代的数目，以确保每个mC可能多次包括在丢弃过程内。在总共100,000个执行的丢弃迭代中，在每次丢弃迭代中留下十个随机选择的mC。我们根据等式(1)计算关于每个小分类器的权重(wmc)。
训练/测试拆分
多重训练/测试拆分的使用避免了选择用于分类器创建的单个、特别有利或困难的训练集，并且避免来自对测试集的测试的性能评估中的偏差，所述测试集可以尤其容易或难以分类。
定义每个MC的逻辑回归的输出是处于两个训练类别(早早期或早晚期)之一中的概率。可以对这些MC概率求平均值，以产生关于样品的一个平均概率。当用开发集工作时，该方法被调整为对MC求平均值，关于所述MC给定样品不包括在训练集中(“袋外”估计值)。可以通过应用阈值(截止)，将这些平均概率转换成二元分类。ROC(接收者操作特征)曲线可以用于调查从图3的程序创建的整个分类器家族的性能，所述分类器通过不同的截止选择参数化并且帮助选择适合于临床问题的截止。
结果
使用ROC曲线评价分类器的性能，所述ROC曲线允许对于不同截止值获得的灵敏度和特异性的可视化，所述截止值应用于对于每个样品获得的平均概率。当样品用于训练时，平均概率跨越其中样品处于测试集(袋外估计值)中的实现(MC)计算。对于从未在训练中使用的样品，概率仅跨越所有实现(MC)求平均值。
图4显示了使用所有111个开发集样品(先前分类为BDX008-)绘制的ROC曲线。相应的曲线下面积(AUC)为0.739。待应用于平均概率的所选截止设定为0.459，并且在图中表示为参考402。该点对应于63.2％的灵敏度和77.2％的特异性(假设对应于较小的平均概率的“正”类别标签是早晚期)。由截止0.459定义的分类器在本文件中称为“新分类器1”。
类别标签与蛋白质官能团的关系
蛋白质集合富集分析(PSEA)，受基因集合富集分析启发的方法(参见我们的先前申请15/207,825的实例1和第126-131页及其中引用的文献，包括Subramanian和Mootha论文，参见脚注1)，用于寻找测试分类与蛋白质官能团的相关。为此，使用49个样品的独立集合，其中可获得成对的深层MALDI光谱和蛋白质实验对象组(Somalogic,Boulder,CO)结果。根据新分类器1，49个样品中的24个分类为早早期，且25个分类为早晚期。
表8中显示了关于29种不同蛋白质官能团的结果。P值未对于多重比较进行校正。在α＝0.05显著性水平下，发现测试分类与免疫应答类型2的相关。包含官能团免疫应答类型2的蛋白质列表显示于表9中，连同各个蛋白质和分类标签和相关的p值之间的相应关联系数一起。关于该分析方法的更多细节可以在上文引用的专利申请和文献中找到。
表8：蛋白质集合富集分析的结果
表9.免疫应答2型官能团中的各个蛋白质与类别标签的关联性
(在表9中，关联性是基于秩和的关联性)。
这些结果指示“新分类器1”测试分类与免疫应答2型且特别是蛋白质干扰素-λ1的潜在相关。
该观察指示，与早早期(预后不良)相比，分类为早晚期(预后更好)的患者中的2型免疫功能下调。与癌症促进过程中的免疫应答1型相比，该发现与牵涉免疫应答2型的现有大量信息一致。2型免疫已进化为对后生寄生虫如蠕虫的抗性机制；然而，它可以通过宿主和肿瘤之间的复杂相互作用来激活，并且已显示调节与癌症直接相关的先天性和适应性免疫的方面。它涉及不断扩大的先天免疫细胞组，如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、M2巨噬细胞(可替代地也称为激活的巨噬细胞)、充当适应性免疫应答的中枢介质的CD4+T辅助细胞2型(Th2)(Gause,W.C.,Wynn,T.A.&Allen,J.E.Type 2 immunity and woundhealing:evolutionary refinement of adaptive immunity by helminths.Nat RevImmunol13,607-14(2013).)
虽然具有M1表型的巨噬细胞的特征在于IL-12的高产生和IL-10细胞因子的低表达，并且可以促成肿瘤控制，但2型免疫应答的特征的M2表型具有IL-12低以及IL-10和TGFβ高概况，其阻断抗肿瘤效应免疫细胞的活性并具有促肿瘤生成作用(Woo,S.R.,Corrales,L.&Gajewski,T.F.Innate immune recognition of cancer.Annu Rev Immunol33,445-74(2015)，Berraondo,P.等人Innate immune mediators in cancer:between defense andresistance.Immunol Rev274,290-306(2016))。显而易见，M2巨噬细胞显示产生一系列细胞因子和生长因子，其促进血管生成和伤口愈合(Wynn,T.A.&Ramalingam,T.R.Mechanismsof fibrosis:therapeutic translation for fibrotic disease.Nat Med18,1028-40(2012))，一方面，其趋向与我们的测试的显著相关，并且另一方面，已知与肿瘤发生相关(Arwert,E.N.,Hoste,E.&Watt,F.M.Epithelial stem cells,wound healing andcancer.Nat Rev Cancer12,170-80(2012))。此外，CD4+T辅助细胞朝向I型或2型表型的分化由细胞因子的复杂相互作用定义(Mantovani,A.,Allavena,P.,Sica,A.&Balkwill,F.Cancer-related inflammation.Nature454,436-44(2008))，并且对癌症具有相反的作用：当Th1细胞激活抗原呈递细胞并且可以直接杀死肿瘤细胞时，与2型免疫应答相关的Th2细胞促进肿瘤生长(Gutkin,D.W.&Shurin,M.R.Clinical evaluation of systemic andlocal immune responses in cancer:time for integration.Cancer ImmunolImmunother63,45-57(2014),Knutson,K.L.&Disis,M.L.Tumor antigen-specific Thelper cells in cancer immunity and immunotherapy.Cancer ImmunolImmunother54,721-8(2005),Protti,M.P.&De Monte,L.Cross-talk within the tumormicroenvironment mediates Th2-type inflammation inpancreaticcancer.Oncoimmunology1,89-91(2012))。
因此，我们可以提出假设，即特征在于急性期和补体过程升高的患者(BDX008-)一般在用免疫疗法治疗时具有较差的预后，然而，他们是不均匀的，并且一些患者仍可以从治疗中获益，然而，特征也在于2型免疫(早早期)的那些人具有尤其惨淡的预后。导致这种特定表型的具体因子难以阐明；然而，现有证据指向补体系统、炎症、以及先天性免疫和适应性免疫之间的多重相互作用。
由于在血清中测量的效应反映了在总体水平上，而不仅是在肿瘤部位处的先天性免疫和适应性免疫的状态，因此预期分类器与各种癌症包括肺癌和肾细胞癌相关，并且不应该局限于黑素瘤。出于同样的原因，它应该适用于影响患者的免疫状态的广泛多样的治疗，如各种免疫检查点抑制剂，包括抗PD1和抗CTLA药物、高剂量IL2疗法、疫苗和/或组合疗法，包括抗PD1和抗CTLA4药物的组合。
BDX008(来自于2016年7月12日提交的美国专利申请序列号15/207,825的实例1中的“IS2”)与新分类器1的组合
“新分类器1”用于选择来自BDX008-分类组的患者，具有特别不良的结果的患者，作为持久受益于免疫疗法的患者。如果样品分类为BDX008+，则它的最终分类为晚期，不依赖于通过“新分类器1”给出的标签。如果它分类为BDX008-，并且“新分类器1”给出早早期标签，则最终分类为早期。最后，如果样品分类为BDX008-，并且通过“新分类器1”给出的分类给出早晚期标签，则最终分类为晚期。图5由流程图组成，所述流程图描述BDX008的类别标签与“新分类器1”的那些的组合。
因此可以看出，BDX008分类器用于鉴定患者是否处于不良预后亚组(如通过BDX008-类别标签鉴定的)。如果患者测试BDX008-，则来自样品的质谱通过“新分类器1”分类。如果该分类器产生早晚期类别标签(或等价物)，则患者预测为在癌症治疗中持久受益于免疫疗法。相反，如果“新分类器1”不产生早晚期标签(例如，产生早早期类别标签或等价物)，则患者分类为早期，并且预期不持久受益于免疫疗法(例如，纳武单抗)，并且因此指导到其它治疗，如化学疗法、姑息护理等。
Moffitt群组
图6A-6D是关于Moffitt群组，通过BDX008、BDX008-和新分类器1分类的组合(6A和6C)、以及总体最终组合分类(6B和6D)的Kaplan-Meier图。性能显示于下表10中。
表10.BDX008测试以及BDX008与“新分类器1”的组合对Moffitt群组的性能概括
在表11中，对于BDX008以及BDX008与新分类器的组合，通过分类组概括基线临床特征。
表11.关于Moffitt群组，通过BDX008以及BDX008与“新分类器1”的组合的分类组的基线特征和应答
Yale Nivo群组
图7A-7B是关于Yale Nivo(纳武单抗)群组，通过BDX008(7A)和总体最终组合分类(7B)的Kaplan-Meier图。性能在表12中描述。
表12.BDX008测试以及BDX008与“新分类器1”的组合对Yale Nivo群组的性能概括
“Yale”Ipi群组
图8A-8B是关于Yale Ipi(伊匹单抗)群组，通过BDX008(8A)和总体最终组合分类(8B)的Kaplan-Meier图。
表13：BDX008测试以及BDX008与“新分类器1”的组合对Yale Ipi群组的性能概括
IL2 MGH群组
图9A-9D是关于IL2(白细胞介素-2)MGH(Massachusetts General Hospital)群组，通过BDX008(9A和9C)和总体最终组合分类(9B和9D)的Kaplan-Meier图。
表14：BDX008测试以及BDX008与“新分类器1”的组合对MGH IL2治疗群组的性能概括
表15：通过BDX008以及BDX008与“新分类器1”的组合的分类组关于MGH IL2治疗群组的应答。
IL2 Curti群组
图10A-10B是关于IL2 Curti群组，通过BDX008(10A)和总体最终组合分类(10B)的Kaplan-Meier图。
表16.BDX008以及BDX008与“新分类器1”的组合对Curti IL2治疗群组的性能概括
这个数据体指示BDX008和新分类器1的组合能够提供患者的更好鉴定，当用各种免疫治疗方案包括纳武单抗、伊匹单抗和高剂量IL-2治疗时，所述患者可能具有最不良的结果(早期分类)。鉴于这种广泛范围的适用性，组合BDX008和新分类器1的这种测试非常可能也具有在密切相关的免疫治疗方案中的效用，例如靶向PD-1或PD-L1的其它药物(包括但不限于帕博利珠单抗、阿维鲁单抗和阿替利珠单抗)，靶向CTLA4的其它药物(例如替西木单抗)，抗PD-1/PD-L1疗法与抗CTLA4疗法的组合，如纳武单抗与伊匹单抗的组合，以及掺入IL-2施用的其它方案。此外，超出检查点抑制剂至高剂量IL-2施用的证实适用性的广度意味着还有可能测试的效用可以扩展到其它不太密切相关的免疫疗法，例如疫苗、其它检查点抑制剂及其组合或免疫疗法与化学疗法的组合。
VeriStrat(美国专利7,7356,905)与新分类器1的组合，以指导用于预后不良亚组的免疫疗法治疗
VeriStrat(VS)测试产生二元类别标签，良好或不良，其中不良类别标签与不良预后相关。“新分类器1”用于从VeriStrat不良分类组中选择具有特别坏的结果的患者。以这种方式，如果样品通过Veristrat分类为良好，则它的最终分类为晚期，不依赖于“新分类器1”给出的标签。如果它通过VeriStrat分类为不良的，并且“新分类器1”给出早早期标签，则最终分类为早期。最后，如果样品通过VeriStrat分类为不良的，并且通过“新分类器1”给出的分类是早晚期标签，则最终分类为晚期。图11显示了描述VeriStrat的类别标签与“新分类器1”的那些的组合的流程图。图11的方案中的晚期类别标签指示患者可能在癌症治疗中具有来自免疫疗法的持久益处。
图12A-12D是关于Moffitt群组的Kaplan-Meier图，其显示了通过VeriStrat分类(12A和12C)、以及VeriStrat和New分类器1的组合(12B和12D)的OS和PFS。回想Moffitt群组由从随后用纳武单抗治疗的一组黑素瘤患者预处理后获得的血液样品组成。注意根据OS和PFS在早期和晚期组之间的明确分开。分类器性能的统计学显示于表17中。
表17：VeriStrat测试以及Veristrat与“新分类器1”的组合对Moffitt群组的性能概括
基线临床特征通过VeriStrat以及VeriStrat与“新分类器1”的组合的分类组概括于表18中。
表18：关于Moffitt群组，通过VeriStrat以及VeriStrat与“新分类器1”的组合的分类组的基线特征和应答
扩展至其它肿瘤类型，包括NSCLC
在同样使用图3的程序开发的其它测试中，已观察到来自具有持久益处的患者的一小部分血清样品分类到预后不良组内。即，使用来自患有晚期NSCLC的患者的98个预处理样品集合(纳武单抗肺群组)作为分类器开发，使用上文解释的图3的程序，已构建了根据在用纳武单抗治疗期间的更好/更差结果，来拆分非小细胞肺癌(NSCLC)患者的分类器。
此类分类器(本文中的“NSCLC分类器”)设计为利用已鉴定为与某些蛋白质官能团相关的质谱特征子集。这使用基因集合富集分析的原理完成。首先，整个纳武单抗肺群组连同图3的程序中与急性应答相关的28个质谱特征的子集一起使用，以创建能够根据OS和PFS将患者分层为具有更好和更糟预后的两组的分类器。将三十九个样品分配至不良表现组。分配至良好表现组的剩余59个样品用作第二分类器的开发集。该分类器在32个质谱特征的子集上进行训练，所述质谱特征已鉴定为与伤口愈合相关，但与急性应答或免疫应答无关。第二分类器将患者良好地分层具有更好或更槽OS/PFS的组。通过第一分类器(基于急性应答MS特征)分类为属于不良表现组的样品被给予“早期”最终分类。由第一分类器分配至良好表现组的那些被给予第二分类器的分类(基于伤口愈合MS特征，“早期”＝不良预后或“晚期”＝良好预后)作为“NSCLC分类器”的最终分类。注意，用于新分类器开发的该模板之前已用于黑素瘤样品，以创建能够有效鉴定在纳武单抗疗法上具有非常良好结果的患者的测试(参见于2016年7月12日提交的我们的先前专利申请序列号15/207,825的实例6，所述专利申请的内容以引用的方式并入本文)。
为了完整性，我们在此处还描述了“NSCLC分类器”的应用。这是两个诊断皮层分类器的分层组合，如图22的方案中所示。首先，仅使用发现与急性应答相关的质谱特征，通过诊断皮层分类器对样品进行分类。如果样品从该第一分类器分类为“早期”(不良预后)，则“早期”的“NSCLC分类器”分类。如果样品从该第一分类器分类为“晚期”(良好预后)，则仅使用发现与伤口愈合但不与急性应答或免疫应答相关的质谱特征的第二诊断皮层分类器应用于样品。如果样品从第二分类器分类为“早期”，则样品接受“早期”的“NSCLC分类器”分类，如果它分类为“晚期”，则样品接受“晚期”的“NSCLC分类器”分类。早期类别标签与预后不良相关。
图13显示了关于纳武单抗肺群组，如通过“NSCLC分类器”给出的，通过最终分类的OS和PFS拆分的Kaplan-Meier图。关于OS和PFS两者的不良结果曲线中存在长平台期。
纳武单抗肺群组样品通过先前节段中描述的“新分类器1”运行，目的是鉴定通过“NSCLC分类器”分配至不良预后组的样品具有持久益处，所述样品可能潜在地转移到预后良好的组。图14显示了与分类为BDX008-的“Moffitt”群组中的样品分布相比较，其为BDX008-的纳武单抗肺群组中样品的平均概率分布。虽然关于Moffitt病例的平均概率分布跨越整个范围是平衡的[0,1]，但关于纳武单抗肺病例的分布偏向更高的值。这提示两种肿瘤学适应症(黑素瘤和肺)根据其血清蛋白含量不对应于相同的患者群体。记住这一点，选择新的平均概率截止来定义新分类器，称为“新分类器2”，其更适合于在不良预后的亚组中选择持久受益于免疫治疗的NSCLC患者。
图14A显示了关于“Moffitt”群组中其为BDX008-的样品的平均概率分布；图14B显示了关于“纳武单抗肺”群组中分类为BDX008-的样品的平均概率分布。垂直线1401表示定义“新分类器1”的截止0.459，并且线1402表示选择为定义“新分类器2”的截止0.869。(参见关于“新分类器1”的图4的ROC曲线的先前讨论)。
如下选择用于NSCLC群组中的新截止的选择。使用来自“纳武单抗肺”群组的39个样品绘制ROC曲线，所述样品通过用具有与急性应答相关的28个质谱特征开发的亚分类器(其作为“NSCLC”分类器的部分)分配至不良预后组。绘制的平均概率是由“新分类器1”提供的那些。以这种方式获得的ROC曲线显示于图15中，并且对应于0.674的曲线下面积。选择应用于平均概率的0.869的截止，以便同时优化灵敏度和特异性，并且对应于图15中所示的圆1502。由该新截止定义的分类器被称为“新分类器2”，并且在本文件中像这样提及。注意新分类器1和新分类器2基于相同的MC，并且仅在截止的选择中不同，所述截止将MC的集合上的平均概率转换成二元分类。
BDX008和新分类器2的组合
如先前解释的，BDX008-分类组(我们的先前专利申请15/207,825的实例1的IS2分类器中的早期)与不良预后相关。“新分类器2”用于从BDX008-分类组中选择具有特别差的结果的患者。以这种方式，如果样品分类为BDX008+，则它的最终分类为晚期，不依赖于通过“新分类器2”给出的标签。如果它分类为BDX008-，并且“新分类器2”给出早早期标签(或等价物)，则最终分类为早期。最后，如果样品分类为BDX008-，并且通过“新分类器2”给出的分类是早晚期标签(或等价物)，则最终分类为晚期。晚期标签与在癌症治疗中来自免疫治疗药物的持久益处相关。
图5由流程图组成，所述流程图描述BDX008的类别标签与“新分类器2”的那些的组合。(应注意，该分类方案的图示与先前描述的BDX008和新分类器1的组合相同)。
在图16中，对于纳武单抗肺群组，显示了通过分类组(BDX008-16A和16C-以及BDX008与“新分类器2”的组合-16B和16D)拆分的Kaplan-Meier图，并且相应的性能概括在表19中给出。表20中显示了也通过分类组拆分的基线特征和最佳应答。
表19：BDX008测试以及BX008与“新分类器2”组合对“纳武单抗肺”群组的性能概括
表20.通过BDX008以及BDX008与“新分类器2”的组合的分类组关于“纳武单抗肺”群组的基线特征和最佳应答
“NSCLC分类器”与新分类器2的组合
“新分类器2”用于从早期分类组中选择具有特别差的结果的患者，如通过“NSCLC分类器”给出的。以这种方式，如果样品通过“NSCLC分类器”分类为晚期，则它的最终分类为晚期，不依赖于“新分类器2”给出的标签。如果它通过“NSCLC分类器”分类为早期，并且“新分类器2”给出早早期标签，则最终分类为早期。最后，如果样品通过“NSCLC分类器”分类为早期，并且通过“新分类器2”给出的分类是早晚期标签，则最终分类为晚期。晚期分类组与NSCLC患者中关于免疫疗法的更持久益处的预测相关。
图17显示了描述“NSCLC分类器”的类别标签与“新分类器2”的那些的组合的流程图。
在图18中，对于“纳武单抗肺”群组，显示了通过分类组(“NSCLC分类器”-18A和18C-以及“NSCLC分类器”与“新分类器2”的组合-18B和18D)拆分的Kaplan-Meier图，并且相应的性能概括在表21中给出。表22中显示了也通过分类组拆分的基线特征和最佳应答。
表21：“NSCLC分类器”以及“NSCLC分类器”与“新分类器2”的组合关于“纳武单抗肺”群组的性能概括
表22.通过“NSCLC分类器”以及“NSCLC分类器”与“新分类器2”的组合的分类组关于“纳武单抗肺”群组的基线特征和最佳应答
与第2线患者中的化学疗法群组的比较
在图19中，对于接受第2线治疗的“纳武单抗肺”群组中的患者，显示了通过“NSCLC分类器”分类组(19A和19C)以及“NSCLC分类器”与“新分类器2”的组合(19B和19D)拆分的Kaplan-Meier图。曲线与对于PROSE群组(用多西他赛治疗的第2线NSCLC癌症患者)获得的那些进行比较。
VeriStrat与“新分类器2”的组合
“新分类器2”用于从VeriStrat不良分类组中选择具有特别坏的结果的患者。以这种方式，如果样品通过VeriStrat分类为良好，则它的最终分类为晚期，不依赖于“新分类器2”给出的标签。如果它通过VeriStrat分类为不良的，并且“新分类器2”给出早早期标签，则最终分类为早期。最后，如果样品通过VeriStrat分类为不良的，并且通过“新分类器2”给出的分类是早晚期标签，则最终分类为晚期。图11显示了描述VeriStrat的类别标签与“新分类器2”的那些的组合的流程图。
在图20中，对于“纳武单抗肺”群组，显示了通过VeriStrat分类组(20A和20C)以及VeriStrat与“新分类器2”的组合(20B和20D)拆分的Kaplan-Meier图，并且相应的性能概括在表23中给出。表24中显示了也通过分类组拆分的基线特征和最佳应答。
表23：VeriStrat以及VeriStrat与“新分类器2”的组合关于“纳武单抗肺”群组的性能概括
表24.通过VeriStrat以及VeriStrat与“新分类器2”的组合的分类组关于纳武单抗肺群组的基线特征和最佳应答。
与关于第2线患者的化学疗法群组的比较
在图21中，对于接受第2线治疗的“纳武单抗肺”群组中的患者，显示了通过VeriStrat分类组(21A和21C)以及VeriStrat与“新分类器2”的组合(21B和21D)拆分的Kaplan-Meier图。曲线与对于PROSE群组(第2线中的多西他赛治疗)获得的那些进行比较。
结论
已显示可以创建能够鉴定已经分配至预后不良亚组的患者的分类器，所述患者很可能从免疫疗法获得持久益处。该分类可以与2型免疫应答相关，并且与早晚期相比，与早早期样品中干扰素-λ1(或IL29)(UniProt:Q8IU54)的下调相关联。该蛋白质是已知抑制2型免疫应答的免疫调节剂；因此，它在早期/早期组中的下调应该与这些患者中的2型免疫应答的激活和这些患者的免疫系统的TH1极化相关。
有必要调整用于将对于黑素瘤开发的分类器的效用扩展到肺癌设置的截止。
将分类器应用于由其它分类器定义的预后不良亚组，改善了我们鉴定对免疫疗法具有非常不良的结果的患者的能力。特别地，在第二线晚期肺癌设置中，我们能够通过与VeriStrat或具有新分类器2的新肺癌免疫治疗测试(“NSCLC分类器”)的组合来鉴定患者的亚组，当用纳武单抗治疗时，所述患者具有特别不良的结果。在这些亚组中，关于纳武单抗的结果没有显示任何优势，并且略逊于标准的多西他赛化学疗法。这指示新分类器2与“NSCLC分类器”或VeriStrat组合应用，以鉴定可能在多西他赛而不是NSCLC的二线治疗中的检查点抑制剂上具有更好或相似结果的患者的潜力。
考虑到当用免疫疗法治疗时，这些患者亚组的不良结果，可能是这些测试适合于鉴定新近表征的“过度进展”疾病的临床现象(S Champiat等人，Hyperprogressivedisease(HPD)is a new pattern of progression in cancer patients treated byanti-PD-1/PD-L1,Clin Cancer Res 2016 Nov 8 pii:clincacnerres.1741.2016.[印刷前的电子版])。
测试中心
我们进一步考虑用于对基于血液的样品进行测试的实验室测试中心，以查看提供样品的患者是否可能从免疫治疗药物例如纳武单抗中获益。实验室测试中心理想地按照2016年7月12日提交的先前美国申请15/207,825的实例5和图15进行配置，并且该说明书以引用的方式并入本文。实验室测试中心或系统包括质谱仪(例如，MALDI飞行时间)和通用计算机，所述通用计算机具有实现分类器(或分类器的分级布置)的CPU，所述分类器编码为机器可读指令，植入根据图3定义的最终分类器，根据附图实现分级分类程序的程序代码，以及存储参考质谱数据集的存储器，所述数据集包括来自例如用于根据图3开发分类器的肺或黑素瘤患者的类别标记质谱数据的特征表。形成特征表的该参考质谱数据集被理解为用于生成分类器的一组光谱的质谱数据(预定义特征的整合强度值，参见表25)。
生物学解释
本公开内容的测试的生物学解释和机制与关于免疫治疗药物的良好和不良预后的关系，包括对其它癌症类型的泛化，在我们的先前临时申请的附录B中阐述，该讨论以引用的方式并入本文。
简言之，将GSEA方法应用于蛋白质数据(PSEA)允许建立测试分类和生物过程之间的关联性，并且提出关于与对免疫疗法的良好和不良应答相关的可能机制的一些假设。如我们的先前临时申请的附录B中所解释的，我们提出假设，即特征在于急性期和补体过程升高的患者(BDX008-)一般在用免疫疗法治疗时具有较差的预后，然而，他们是不均匀的群体，并且一些患者仍可以从治疗中获益，并且特征也在于2型免疫(早期/早期)的那些人具有尤其惨淡的预后。导致这种特定表型的具体因子难以阐明，然而，现有证据指向补体系统、炎症、以及先天性免疫和适应性免疫之间的多重相互作用。
然而，由于在血清中测量的效应反映了在总体水平上，而不仅是在肿瘤部位处的先天性免疫和适应性免疫的状态，因此预期本公开内容的分类器与各种癌症相关，并且不应该局限于黑素瘤。出于同样的原因，它应该适用于影响患者的免疫状态的广泛多样的治疗，如各种免疫检查点抑制剂、高剂量IL2、疫苗和/或组合疗法。
提供所附权利要求作为本公开的发明的进一步描述
表25特征定义

Claims (16)

1.一种用于鉴定可能从免疫治疗药物中获得持久益处的癌症患者的方法，所述方法包括以下步骤：
a.对所述癌症患者的基于血液的样品进行测试，所述测试将患者鉴定为在确定为不良预后亚组的患者类别中，以及
b.用分类器对从基于血液的样品中获得的质谱数据进行分类，所述分类器产生晚期或等价物的类别标签，其将患者鉴定为可能从免疫治疗药物中获得持久益处。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症患者患有肺癌、肾细胞癌或黑素瘤。
3.一种配置为从基于血液的样品的质谱数据生成的分类器的计算机，所述基于血液的样品从确定为在不良表现亚组中的癌症患者子集获得，其中所述分类器由得自基于血液的样品的质谱数据生成类别标签，其鉴定可能对免疫治疗药物具有持久应答的患者。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述药物包含阻断PD-1检查点蛋白的配体激活的抗体药物、抗-CTLA4药物、高剂量白细胞介素-2和组合疗法。
5.根据权利要求3所述的分类器，其中所述药物包含阻断PD-1检查点蛋白的配体激活的抗体药物、抗-CTLA4药物、高剂量白细胞介素-2和组合疗法。
6.一种用于使用配置为分类器的计算机对来自癌症患者的基于血液的样品的质谱数据进行分类的方法，其包括以下步骤：
a)用第一阶段分类器对样品进行分类，所述第一阶段分类器鉴定患者是否是具有不良预后的患者亚组的成员，并且如果是这样，则
b)用第二阶段分类器对样品进行分类，其生成早期类别标签或等价物或者晚期类别标签或等价物，其中晚期类别标签或等价物指示患者可能从免疫治疗药物中获得持久益处。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一阶段分类器包括BDX008、VeriStrat或“NSCLC分类器”。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述第二阶段分类器包括新分类器1或新分类器2。
9.根据权利要求9所述的方法，其中所述患者是NSCLC患者、肾细胞癌患者或黑素瘤患者。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述免疫治疗药物包含阻断PD-1检查点蛋白的配体激活的抗体药物、抗-CTLA4药物、高剂量白细胞介素-2和组合疗法。
11.根据权利要求1或权利要求6所述的方法，其中所述免疫治疗药物包含两种免疫治疗药物的组合。
12.一种计算机，所述计算机配置有存储质谱数据的参考集合的存储器和根据新分类器1或新分类器2或“NSCLC分类器”实现分类程序的程序代码。
13.根据权利要求12所述的计算机，其中所述质谱数据的参考集合包括表25中列出的特征的特征值。
14.一种实验室测试中心，其包括质谱仪和如权利要求12或权利要求13所述的计算机。
15.一种肺癌分类器，其包括用与急性应答生物功能相关的质谱特征训练的第一分类器，以及在与伤口愈合功能而不是急性应答或免疫应答生物功能相关的质谱特征上训练的第二分类器，并且其中所述质谱特征得自对来自随后用免疫治疗药物治疗的一组肺癌患者的基于血液的样品执行的质谱法。
16.一种用于指导癌症患者的治疗的方法，其包括以下步骤：
使用配置为新分类器1或新分类器2的计算机，与鉴定不良预后亚组中的患者的第一分类器组合，以鉴定如果存在从包括免疫检查点抑制剂的免疫疗法中获益，也不太可能获益很多，但可能在如多西他赛的标准化学疗法上做得一样好或可能更好的患者。
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