CN103339509A - 针对激素和联合疗法选择转移性乳腺癌病人的预测性测试 - Google Patents

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Abstract

公开了一种质谱方法，用于确定绝经后HER2-阴性乳腺癌病人是否可能从联合治疗的施用受益，该联合治疗的形式是除了内分泌疗法药物之外还施用靶向抗癌药物。该方法从来自病人的基于血液的样本获取质谱。获取在一个或多个预定义的m/z范围处的该谱中所选特征的值。在使用训练集的分类算法中使用该值并获取针对该样本的标签，该训练集包括由来自其他癌症病人的样本产生的分类标签谱。如果该分类标签是“差”，则将该病人鉴定为可能从该联合治疗受益。该“差”分类标签用来预测乳腺癌病人是否不可能从仅用内分泌疗法药物受益，而不管该病人的HER2状态如何。

Description

针对激素和联合疗法选择转移性乳腺癌病人的预测性测试
相关申请的交叉引用
本申请基于35U.S.C.§119（e）要求于2011年1月28日递交的序列号为61/437,575的美国临时申请的优先权，其内容通过引用的方式并入本文。
技术领域
本申请大致涉及乳腺癌的治疗领域，尤其涉及一种预测性测试，该预测性测试用于在治疗之前确定乳腺癌病人是否是可能从某种抗癌药物的组合中受益的一类病人中的一员。本申请还涉及一种预测性测试，该预测性测试用于在治疗之前确定乳腺癌病人是否是可能不会从仅用内分泌疗法（例如，包括诸如来曲唑之类的芳香酶抑制剂）受益的一类病人中的一员。
背景技术
本申请人的受让人Biodesix有限公司已经研发出了一种预测性测试，该预测性测试用于确定某种癌症病人是否将可能从抗癌药物或药物组合中受益。已知为
Figure BDA00003583856600011
的测试的商业版本是MALDI-ToF质谱分析法基于血清的测试，该测试在实体上皮肿瘤中特定靶向疗法的选择方面具有临床实用性。参见美国专利7,736,905，其内容通过引用的方式并入本文，该专利详细描述了该测试。简言之，获得了病人血清样本的质谱。在该谱上执行某些预处理步骤之后，借助分类器将该谱与其他癌症病人的分类标签谱的训练集相比较。该分类标签谱与两类病人相关联：已经从表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）受益的分类标签为“好”的那些病人，以及没有从EGFRI受益的分类标签为“差”的那些病人。该分类器为处于测试的谱分配分类标签。处于测试的样本的分类标签是“好”或“差”，或者在分类测试失败这种少见的情况下样本的分类标签被视为“未定义”。
通过该测试其样本被鉴定为差的病人被鉴定为如下病人类别或病人群组的成员：即那些在实体上皮肿瘤的治疗中表现出不可能从采用表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）的治疗中获得临床益处的病人，EGFRI例如是吉非替尼
Figure BDA00003583856600021
埃罗替尼
Figure BDA00003583856600022
以及西妥昔单抗
Figure BDA00003583856600023
与好的分类标签相关联的补充病人群体可能依据指征（indication）的细节而受益。如果不治疗，则VeriStrat测试具有较强的预后成分，意味着“差”的病人的表现明显比“好”的病人差。
在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、结肠直肠癌（CRC）以及头颈部鳞状细胞癌（SCCHN，或者可替代的H&N）的各种实体肿瘤中已经发现了VeriStrat差的标记。本申请人的受让人的以下专利文件描述了关于VeriStrat测试及其应用的进一步背景信息：美国专利8,024,282；7,906,342；7,879,620；7,867,775；7,858,390；7,858,389以及7,736,905。
乳腺癌是女性癌症的主导形式，而且是继肺癌之后导致女性癌症死亡的第二大主导因素。乳腺癌的发展被认为是将正常细胞转化成高度恶性衍生物的基因突变的多步骤过程。
多年来人们已经知道，改变患有乳腺癌的病人的激素平衡可以导致肿瘤生长改变以及转移性疾病衰退。雌性激素尤其能够促进乳腺癌细胞的生长。因此，尽管乳腺癌的治疗可以遵循包括手术和化疗的数种方法，然而被设计为阻止雌性激素产生或吸收（uptake）的所谓的内分泌疗法通常被用来治疗乳腺癌。主要参见A.Goldhirsch等人的文献[1]。当前，内分泌疗法的最具前景的方法之一是采取用来调节雌性激素合成并抑制雌性激素受体途径的用药形式。
靶向雌性激素受体的制剂包括选择性雌性激素受体调节剂（SERM）和选择性雌性激素受体下调剂（SERD）。SERD和SERM都用来治疗乳腺癌。在绝经前情况中最常用的制剂它莫西芬（tamoxifen）是乳腺组织中雌性激素受体拮抗剂（antagonist），但是在其他一些组织中被用作激动剂（agonist），因而它属于SERM类。在绝经后女性中也使用它莫西芬以及其他一些拮抗剂，例如氟维司群（一种SERD）和托瑞米芬（toremifine，一种SERM）。它莫西芬是非甾类拮抗剂，它被认为是通过竞争性阻挡雌性激素受体（ER）来抑制雌性激素诱发的生长，从而抑制乳腺癌生长。ER是由雌性激素激活的配体依赖性转录因子。在与激素相互作用时，它进入细胞核，绑定到特定的DNA序列并且激活ER调节基因，调和（mediate）了雌性激素对于正常细胞和依赖于雌性激素的肿瘤的大多数生物作用。
内分泌疗法药物还包括已知为芳香酶抑制剂的一类药物，包括选择性和非选择性芳香酶抑制剂。选择性芳香酶抑制剂包括来曲唑以及阿那曲唑（瑞宁得）；另一种作用类似但是不可逆的制剂是依西美坦（阿诺新）。芳香酶是一种酶，这种酶通过将雄性激素转换成雌性激素来在体内合成雌性激素。芳香酶抑制剂通过阻挡芳香酶来阻止雌性激素的产生。因而，施用芳香酶抑制剂减少了可以用来刺激激素受体阳性乳腺癌细胞生长的雌性激素的量。在绝经后情况中，来曲唑、阿那曲唑以及依西美坦是最经常使用的芳香酶抑制剂（AI）。
尽管检测到的激素受体（HR）是阳性状态，然而许多乳腺癌病人对于内分泌疗法具有原发性耐药性或者发展出肿瘤耐药性。现有技术已经意识到多种方法来试图预测乳腺癌病人中对于内分泌疗法的耐药性。参见美国专利7,217,533；7,642,050；7,504,214；7,402,402；7,537,891；7,504,211；5,693,463以及Ma等人的文章[2]。这些方法典型地涉及到确定乳腺癌细胞是否表现出某种基因表达产物或分布，或者分析某种基因表达产物的某种比率。
发明内容
高达50%的激素受体阳性的患有乳腺癌的女性无法从用来调节肿瘤雌性激素受体功能或减少循环雌性激素水平的内分泌疗法[2]中受益。
我们已经发现了一种方法，用于确定激素受体阳性乳腺癌病人是否不可能从用来治疗癌症的仅内分泌疗法药物的施用受益而不管HER2状态如何。与现有技术不同，我们的方法涉及质谱分析法测试，该测试使用来自病人的基于血液的样本（血清或血浆）来进行这一确定。该方法涉及：a）从来自该病人的基于血液的样本获取质谱；b）对步骤a）中获取的质谱执行一个或多个预定义的预处理步骤；c）在步骤b）中已经对该质谱执行预处理步骤之后，在一个或多个预定义的m/z范围处获取该质谱中所选特征的值；以及d）在使用训练集的分类算法中使用在步骤c）中获取的值，并获取针对所述样本的分类标签，该训练集包括由来自其他癌症病人的样本产生的分类标签谱。由分类算法分配给质谱的分类标签预测该乳腺癌病人是否可能获益。具体地，如果在所述步骤d）中获取的分类标签是“差”或等同物，则将该病人鉴定为不可能从该内分泌疗法药物受益。
在另一方案中，我们已经发现了一种质谱分析法测试或者方法，用于确定具有HER2阴性状态的绝经后激素受体阳性乳腺癌病人是否可能从联合治疗的施用受益，该联合治疗包括除了内分泌疗法药物之外还施用靶向抗癌药物。我们的方法包括如下步骤：a）从来自该病人的基于血液的样本获取质谱；b）对步骤a）中获取的质谱执行一个或多个预定义的预处理步骤；c）在步骤b）中已经对该质谱执行预处理步骤之后，在一个或多个预定义的m/z范围处获取该谱中所选特征的值；以及d）在使用训练集的分类算法中使用在步骤c）中获取的值，并获取针对所述样本的分类标签，该训练集包括由来自其他癌症病人的样本产生的分类标签谱。如果在步骤d）中获取的分类标签是“差”或等同物，则将该病人鉴定为可能从该联合治疗受益。
在三期试验EGF30008的回顾性分析中，我们已经对一线转移性乳腺癌病人中使用来曲唑加上或不加拉帕替尼的疗效使用了VeriStrat测试，通过检验基于血液的样本分离的效果，实现了这些方法[3]。在该试验中的病人总数是1258，获得了1164份预处理血清样本用于分析。我们获得了针对这些病人中1046个病人的有效VeriStrat测试结果，其中，961个病人被分类为VeriStrat好，80个病人是VeriStrat差，5个病人是VeriStrat不确定（未定义）（对于该病人3个同样的谱产生了不一致的结果）；117个样本因为溶血而不可评估，而且我们不能为一个病人分配VeriStrat标签，因为可获得样本之间存在数据不一致性。
作为EGF30008分析的结果，我们已经进行了导致得出本发明方法的数种观察。其中之一是，对于使用训练集具有被分类为“差”的质谱标志的那些病人来说，该分类标签鉴定出那些病人不可能从仅施用内分泌疗法中受益，不管他们的HER2状态如何。这种病人可以被特征化为“内分泌耐药者”，即对于内分泌疗法药物具有耐药性。具有激素受体阳性状态的病人被认为对于内分泌疗法敏感，然而他们中高达40-50%的病人在治疗一开始对该疗法没有反应，或者在治疗过程中的某个点停止反应。这就是为什么我们能够鉴定出（尽管是激素受体阳性但是）不能从内分泌疗法受益的子群的我们的这一发现是一种重要结果的原因。由于该病人在治疗之前被预测为不会受益，所以该病人可以转向更有可能从一开始就通往有利结果的其他治疗方向。
在绝经前女性中，雌性激素主要是在卵巢中产生，因而，在该人群中针对HR-阳性乳腺癌的治疗策略涉及到通常与ER调节剂它莫西芬组合的卵巢抑制。在绝经后女性中，卵巢功能已经停止，由雄性激素合成较少量的雌性激素。在该过程中，芳香酶起到了重要作用，对于在绝经后女性中使用芳香酶抑制剂（AI）来治疗HR-阳性乳腺癌给出了生物原理。ER调节剂（它莫西芬）和芳香酶抑制剂在绝经后女性中均显示出有效性。最近的公开文献对于AI在患有早期激素受体阳性乳腺癌的绝经后病人的治疗中的作用给出了相矛盾的建议。一方面，Chlebowski[4]对于大多数病人推荐预先AI，而Seruga和Tannock[5]建议它莫西芬仍然是大多数病人选择的内分泌治疗。在绝经后女性中芳香酶抑制剂对它莫西芬的辅助试验中乳腺癌结果的元数据分析表明，与它莫西芬相比，AI产生显著较低的复发率，如同初始的单一疗法或在服用它莫西芬2到3年之后那样。在5年的时候，AI疗法与复发率减少绝对的2.9%以及乳腺癌死亡率不显著地减少绝对的1.1%相关联。阿那曲唑、它莫西芬单独或组合起来的ATAC试验表明，用阿那曲唑治疗5年通常比用它莫西芬治疗5年具有较好的耐受性，并且导致更小的复发率，尤其是在激素受体阳性女性中（减少26%），然而在末期阶段（例如，远端复发和复发后死亡）该益处较微小[7]。在随机临床试验中的各种AI的比较表明，尽管结果有一些差异，但是经常难以在制剂之间进行选择。例如，在芳香酶抑制剂来曲唑和阿那曲唑的比较性试验中，在整体反应率（Overall Response Rate,ORR）方面来曲唑显著优于阿那曲唑，但是在临床受益率、反应的中度持续时间、临床受益的持续时间、治疗失败的时间或者整体存活率方面在治疗方式（treatment arm）之间并没有显著的差异[8]。作用机理的类似性以及采用不同AI的临床试验中临床结果的类似性让我们有理由期待：通过VeriStrat测试相对于采用来曲唑观察到的临床益处获得的乳腺癌病人的分离（separation）有可能与其他AI类似。此外，考虑到它莫西芬和AI的疗效是通过抑制雌性激素合成或者最小化可用于配体结合的受体数量基于细胞中激活的激素-ER受体复合物的减少，因而人们可以假设，在采用AI之一（来曲唑）进行的研究中观察到的效果有可能与在采用雌性激素调节剂它莫西芬治疗的情况下类似。因而，VeriStrat测试可能在各种类型的乳腺癌激素疗法中均具有显著的临床实用性。
而且，我们已经观察到，将拉帕替尼添加到来曲唑显著改善了“差”群组中的病人结果，但是在“好”群组中没有或者有很少的临床益处。这一观察甚至是在进一步分为HER2阳性（HER2+）和HER2-阴性（HER2-）层的情况下仍然有效。我们的质谱分析法测试被显示为是对于将拉帕替尼添加到来曲唑的预测性测试，因为发现治疗*VeriStrat状态交互作用的p值显著，而且这一显著性甚至是在针对可能的混杂因素调整的多变量分析中仍然得以保持。尽管在HER2+病人中将拉帕替尼添加到来曲唑中具有益处这并不令人惊奇，但是，在HER2-病人中将拉帕替尼添加到来曲唑能够导致所选群体中无进展生存率的实质改善这是意料不到的。这一病人子组能够被治疗之前通过对基于血液的样本实施的质谱分析法测试鉴定出。这种病人选择处理可能导致治疗范例改善。例如，人们可以针对VeriStrat状态（即，分类标签“好”或“差”）测试所有的激素受体阳性病人；如果病人被分类为差，则他们可能从将拉帕替尼添加到来曲唑受益，而与病人的HER2状态无关。如果病人的VeriStrat状态是VeriStrat好，则人们可以执行HER2测试来确定添加拉帕替尼是否合适。可替代地，如果HER2状态已知为HER2-阴性，则人们可以执行VeriStrat测试来确定病人是否属于VeriStrat差的子组，以及病人是否可能从拉帕替尼的添加中受益。
考虑到采用双HER2/EGFR抑制剂拉帕替尼获得的结果，人们可以预期从向来曲唑添加其他靶向HER2/EGFR的制剂来获得具有HER2-阴性状态的VeriStrat差的病人的类似效果，这些制剂例如是来那替尼（neratinib）、阿法替尼（afatinib）或定标在相同受体的制剂的组合，例如，埃罗替尼或吉非替尼加上曲妥单抗（trastuzumab）。
附图说明
图1是示出基于质谱分析法的测试的框图，该测试用于预测乳腺癌病人对于在本公开内容的方法中使用的某种药物或药物组合的反应。
图2到图13示出由三期EGF30008试验的回顾性分析得出的数据，具体地：
图2是按照VeriStrat分类和治疗方式的整个群体的无进展生存率（PFS）的Kaplan-Meier图。图2表明，病人对于拉帕替尼和来曲唑的组合表现出类似的结果而不管他们的VeriStrat状态是什么，但仅用来曲唑则不是这样。具体地，图2表明，对于仅用来曲唑治疗的那些病人，被鉴定为“差”的病人对于仅用来曲唑表现得比鉴定为“好”的病人更差。图2还表明，血清被分类为“差”的病人通过将拉帕替尼添加至来曲唑显示出改善的无进展生存率（PFS）。
图3是按照VeriStrat分类得到的针对来曲唑治疗方式的PFS的Kaplan-Meier图。图3显示出我们的VeriStrat测试鉴定出了对于仅用来曲唑结果差的病人群体。
图4是按照治疗方式得到的针对“好”病人的PFS的Kaplan-Meier图。
图5是按照治疗方式得到的针对“好”病人的PFS的Kaplan-Meier图。图5示出，血清被分类为“差”的病人采用组合治疗（拉帕替尼和来曲唑）比那些仅接收来曲唑的病人受益更显著；通过采用组合治疗，中间PFS增长了8.2个月。在多变量分析中示出了受益差异的显著性，在该多变量分析中包括相互作用项。
图6是按照VeriStrat分类和针对HER2-群体的治疗方式的PFS的Kaplan-Meier图。
图7是针对HER2-病人按照VeriStrat分类的针对来曲唑方式的PFS的Kaplan-Meier图。
图8是针对HER2+病人按照VeriStrat分类的针对来曲唑方式的PFS的Kaplan-Meier图。图7和图8表明，我们的测试鉴定出了对于仅用来曲唑的结果差的病人，而与HER2状态无关。
图9是针对HER2-病人按照治疗方式的针对VeriStrat好的病人的PFS的Kaplan-Meier图。
图10是针对HER2-病人按照治疗方式的针对VeriStrat差的病人的PFS的Kaplan-Meier图。图10显示，与仅用来曲唑的治疗相比，血清被分类为“差”的HER2-病人通过将拉帕替尼添加到来曲唑而表现出PFS改善的趋势。
图11是按照VeriStrat分类和治疗方式的针对HER2+病人的PFS的Kaplan-Meier图。该图表明，病人对于拉帕替尼加来曲唑的治疗具有类似的结果，而不管他们的VeriStrat分类如何。
图12是针对HER2+病人的按照治疗方式的针对VeriStrat“好”的病人的PFS的Kaplan-Meier图。
图13是针对HER2+病人的按照治疗方式的针对VeriStrat“差”的病人的PFS的Kaplan-Meier图。图11到图13示出，在HER2+病人群体内，病人对于拉帕替尼加来曲唑具有类似结果，而不管他们的VeriStrat分类如何。具体实施方式
导致产生本发明方法的我们的工作涉及：在三期试验EGF30008的回顾性分析中，评估VeriStrat分离对于在一线转移性乳腺癌病人中使用来曲唑加上或不加拉帕替尼的疗效的效果（“好”或“差”）（参见所附的作为我们现有的临时申请的附录的S Johnston等人的文献[3]）。我们的工作涉及：从该项研究中涉及到的病人获取血清样本，获取这些样本的质谱，并将这些质谱由我们在我们的美国专利7,736,905中已经开发并描述的分类器进行处理。该分类器将分类标签分配给这些样本，“好”或者“差”，或者在较少见的情况下是“未定义”。该分类标签使用K最近邻居（KNN）评分算法，基于在预处理并计算该谱中所选特征处的积分强度值之后的谱与通过来自其他癌症病人的分类标签谱的训练集的比较而分配。
在我们实施的研究中，分类算法所使用的训练集使用来自非小细胞肺癌病人群体的分类标签谱，如果在训练集中相关联的谱被分配给从EGFR-1的施用中受益的病人，则该训练集中的分类标签是“好”，而“差”分类标签被分配给没有从这些药物中受益的病人的谱。该训练集和该分类器是扩展性验证研究的主题。实施我们的质谱测试和基于血液的样本分类的方法将在下文进一步详细解释。
在我们的EGF30008研究的回顾性分析中，我们从参与该项研究的病人获取了血清样本，让这些病人进行我们的VeriStrat测试，并根据分类器中KNN算法的结果来为这些样本分配好或差的分类标签。我们研究了这些标签以及与该研究中的病人相关联的临床数据，并得出了多项令人惊奇的发现。
具体地，由于EGF30008的分析结果以及我们对于该项研究中涉及到的药物的理解，我们已经发现，我们的质谱测试方法提供了如下能力：即鉴定出某一类在癌症治疗中不可能从仅用内分泌疗法药物受益的激素受体阳性乳腺癌病人。当分类器将“差”分类标签分配给该样本的质谱时，即鉴定出了该类病人。
我们还发现，将拉帕替尼添加到来曲唑显著改善了“差”群组中的病人结果，但是对于鉴定为“好”的那些病人的临床益处较少或没有益处。这一观察甚至是在进一步分为HER2+和HER2-层（strata）的情况下依然有效。因为发现治疗*VeriStrat状态交互的p值显著，而且这一显著性甚至是在针对可能的混杂因素调整的多变量分析中仍然得以保持，所以我们的质谱测试显示为用于将拉帕替尼添加到来曲唑治疗的益处的预测性测试。
尽管在HER2+病人中将拉帕替尼添加到来曲唑中具有益处这并不令人惊奇，但是，观察到在HER2-病人中将拉帕替尼添加到来曲唑能够导致所选群体中无进展生存率的实质改善这是出乎意料的。这一病人子群体能够通过在治疗之前对血清样本进行质谱分析法测试而鉴定出，且这种病人选择可以改善治疗范例。例如，人们可以针对VeriStrat状态测试所有激素受体阳性病人；如果病人被分类为差，则他们可能从将拉帕替尼添加到来曲唑而受益，而与病人的HER2状态无关。如果病人的VeriStrat状态是好，则人们可以执行HER2测试来确定添加拉帕替尼是否合适。可替代地，如果HER2状态已知，则人们可以对HER2-阴性病人执行VeriStrat测试并鉴定出将从拉帕替尼的添加受益的那些病人（VeriStrat差）。
由于我们对于这些样本的研究以及VeriStrat测试而得到的发现表现出实际有用测试的形式。一种方案是我们的测试方法鉴定出了不可能从只施用内分泌疗法药物受益的激素受体阳性乳腺癌病人群体。这一鉴定可以在治疗之前进行。
在这第一方案中，本文描述了一方法，该方法用于确定激素受体阳性乳腺癌病人是否不可能从用来治疗该癌症的仅内分泌疗法药物的施用中受益，而不管病人的HER2状态如何。该方法包括如下步骤：a）从来自该病人的基于血液的样本获取质谱；b）对步骤a）中获取的质谱执行一个或多个预定义的预处理步骤；c）在步骤b）中已经对该质谱执行预处理步骤之后，在一个或多个预定义的m/z范围处获取该谱中所选特征的值；d）在使用训练集的分类算法中使用在步骤c）中获取的值，并获取针对该病人的样本的分类标签，该训练集包括由来自其他癌症病人的样本产生的分类标签谱；以及e）如果在步骤d）中获取的分类标签是“差”或等同标签，则将该病人鉴定为不可能从该治疗受益。
可以将那些对于仅用内分泌疗法药物反应不好的病人称为“内分泌抗药者”。也就是说，激素受体阳性状态的病人被认为对于内分泌疗法是敏感的，然而他们中的一些人在治疗一开始对该疗法没有反应，而其他人则可能在某个点停止反应。我们能够鉴定出被预测为不会从内分泌疗法药物受益的病人子组（尽管他们是激素受体阳性），而且该鉴定可以在开始治疗之前进行，我们的上述发现是一种重要的结果。
以如下方法的形式在本文描述第二种实际测试：即用于确定具有HER2-阴性状态的绝经后激素受体阳性乳腺癌病人是否可能从联合治疗的施用受益，该联合治疗包括除了内分泌疗法药物之外还施用靶向抗癌药物。该方法涉及如下步骤：a）从来自该病人的基于血液的样本获取质谱；b）对步骤a）中获取的质谱执行一个或多个预定义的预处理步骤；c）在步骤b）中已经对质谱执行预处理步骤之后，在一个或多个预定义的m/z范围处获取所述谱中所选特征的值；d）在使用训练集的分类算法中使用在步骤c）中获取的值，并获取针对样本的分类标签，该训练集包括由来自其他癌症病人的样本产生的分类标签谱；以及e）如果在步骤d）中获取的分类标签是“差”或等同标签，则将该病人鉴定为可能从该联合治疗受益。
在涉及到雌性激素受体和HER2以及EGFR的途径之间的交互作用（cross-talk）被认为是对于仅用来曲唑的这种抗药性的主要机制之一，并且该交互作用构成了我们的研究中所使用的药物组合（靶向疗法和内分泌疗法）理论根据，因为抑制雌性激素的产生并且同时抑制HER2和EGFR发出信号，阻止了这些相互作用并且有助于防止/克服抗药性。这里，我们已经做出的重要发现是，看起来对于仅用来曲唑抗药（未受益）的病人对于靶向疗法和内分泌疗法的组合（例如，拉帕替尼加上诸如来曲唑之类的芳香酶抑制剂的组合）有反应，尤其让人感兴趣的是，如果病人在我们的测试中被分类成“差”，则在HER2-阴性群组中也是这样。HER2-阴性病人被预期不会从组合治疗受益，但是我们已经能够鉴定出可能从该组合治疗中受益的HER2-阴性病人的子组，这是一个重大的进步。
VeriStrat测试
本公开内容的方法用于鉴定不可能从仅用内分泌疗法（例如，芳香酶抑制剂、它莫西芬、其他的SERM和SERD）受益或者可替代地可能从某些靶向疗法和内分泌疗法药物的添加受益的一组激素受体阳性乳腺癌病人，该方法涉及获取乳腺癌病人的基于血液的样本（血清或血浆），并且根据本文此部分描述的测试来处理它。分配给该样本的分类标签指示该病人是否不可能从仅施用内分泌疗法药物受益，或者可替代地，该病人是否可能从施用靶向疗法和内分泌疗法药物的组合中受益。在图1中以流程图的形式将该测试示出为处理100。
在步骤102，从病人获取血清或血浆样本。在一个实施例中，将该血清样本分离成三等份，且质谱分析法和随后的步骤104、106（包括子步骤108、110和112）、114、116和118对每一等份独立地进行。该等份的数量可以变化，例如可以有4、5或10等份，并且每一等份都进行随后的处理步骤。
在步骤104，对该样本（等份）进行质谱分析。优选的质谱分析方法是基质辅助激光解吸电离（MALDI）飞行时间（TOF）质谱分析，但是其他方法也是可行的。如该技术中常用的那样，质谱分析产生代表大量质量/电荷（m/z）值处的强度值的数据点。在一个示例实施例中，将样本解冻，并在四摄氏度下以1500rpm对样本进行离心作用5分钟。进一步而言，可以在超纯水（MilliQ water）中以1:10或1:5稀释该血清样本。可以将稀释后的样本一式三份点样（spot）在MALDI板上随机分布的位置（即在三个不同的MALDI目标上）。在将0.75ul稀释后的血清点样到MALDI板之后，加入0.75ul35mg/ml的芥子酸（sinapinic acid，用50%乙腈和0.1%的三氟乙酸（TFA）配制），然后通过上下移动而混合五次。可以允许在室温下干燥这些板。应当理解，可以根据本发明的原理使用其他技术和过程来制备和处理血清。
可以使用自动或手动采集谱的Voyager DE-PRO或DE-STR MALDI TOF质谱仪以线性模式获得阳离子的质谱。从每个MALDI点内7或5个位置上收集75或100个谱，以针对每份血清样本产生平均525或500个谱。使用蛋白质标准品（胰岛素（牛）、硫氧还蛋白（大肠杆菌）以及脱辅基红蛋白（apomyglobin）（马））的混合物来从外部校正该谱。
在步骤106，对步骤104中获取的谱进行一个或多个预定义的预处理步骤。使用在步骤104中获得的质谱数据上运行的软件指令来在通用计算机中实施预处理步骤106。该预处理步骤106包括背景减除（步骤108）、标准化（步骤110）以及对准（步骤112）。背景减除的步骤优选地涉及在谱中生成强健的非对称背景估计，并从该谱中减去该背景。步骤108使用在US7,736,905中描述的背景减除技术，US7,36,905通过引用并入本文。标准化步骤110涉及背景减除后的谱的标准化。如美国专利7,736,905中描述的那样，该标准化可以采用部分离子流标准化的形式，或者总离子流标准化的形式。如US7,736,905中描述的那样，步骤112将标准化后的背景减除谱与预定义的质量标度对准，可以从分类器所使用的训练集的研究来获取该预定义的质量标度。
一旦执行了预处理步骤106，则该处理100继续到步骤114，该步骤114获取预定义的m/z范围内该谱中所选特征（峰）的值。使用峰值寻找算法的峰值宽度设定，可以将标准化后的背景减除幅度在这些m/z范围内积分，并且将该积分值（即，在该特征宽度之间的曲线下的面积）分配给特征。对于在该m/z范围内没有检测到峰值的谱来说，可以将积分范围定义为具有与当前m/z位置的峰值宽度对应的宽度的该特征的平均m/z位置周围的间隔。在美国专利7,736,905中进一步详细公开了该步骤。
在步骤114，如美国专利7,736,905所描述的，在如下m/z范围中的一个或多个处获得了该谱的特征的积分值：
5732到5795
5811到5875
6398到6469
11376到11515
11459到11599
11614到11756
11687到11831
11830到11976
12375到12529
23183到23525
23279到23622以及
65902到67502。
在优选实施例中，在如下表1中示出了在这些m/z范围中的8个范围处获得的值。在美国专利7,736,905中解释了这些发现峰值的方法以及重要性。
在步骤116，将步骤114中获得的值提供给分类器，该分类器在所示出的实施例中是K最近邻居（KNN）分类器。该分类器使用来自大批其他病人（可以是NSCLC病人，或者其他实体上皮癌症病人，例如HNSCC，乳腺癌）的分类标记谱的训练集。在美国专利7,736,905中解释了对114处的值应用KNN分类算法和该训练集。也可以使用其他的分类器，包括概率KNN分类器或其他分类器。在示出的实施例中，训练集是来自从EGFR抑制剂的施用中受益或没有受益的NSCLC病人的分类标记谱的形式，那些受益的被标记为“好”，那些没有受益的标记为“差”。
注意，在我们的针对乳腺癌病人治疗的预测性测试的示出实施例中，该分类器使用来自不是乳腺癌病人的病人的训练集，但是由该方法进行的预测仍然是有效的。使用NSCLC训练集来进行本项研究的原因是因为它已经经过了广泛的验证。然而，当然也有可能构建训练集并且由从大批乳腺癌病人获得的测试谱来验证它。例如，我们在EGF30008研究中使用的谱的集合可以被用来构建该训练集，并且可以在测试样本的分类中被使用。这种努力将需要实质上额外的验证工作，在我们的案子中该验证工作不是必须的，这是因为在该分类器中使用的NSCLC训练集也表现得很好。
在步骤118，该分类器为该谱生成标签，“好”或者“差”，或者是“未定义”。如上文所提及的，对于来自给定病人样本的三份单独的等份（或者使用不管什么数量的等份）并行地执行步骤104-118。在步骤120，进行核对来确定是否所有的等份都产生了相同的分类标签。如果不是，则如步骤122指示的那样，返回未定义（或不确定）结果。如果所有的等份都产生相同的标签，则如步骤124指示的那样报告该标签。
如本文所描述的，公开了步骤124报告的分类标签的新的不可预料的使用。例如，根据本公开内容，根据VeriStrat测试被标记为“差”的那些激素受体阳性、HER2-阴性乳腺癌病人可能从内分泌疗法药物（例如，芳香酶抑制剂（来曲唑））与靶向疗法（例如，拉帕替尼）相结合形式的治疗中受益。作为另一个示例，不管HER2状态是什么，如果病人根据该测试被鉴定为“差”，则该病人不可能从仅施用内分泌疗法药物中受益。
应当理解，步骤106、114、116和118典型地是在被编程的通用计算机中执行，该通用计算机使用软件编码预处理步骤106、步骤114中谱值的获取、步骤116中KNN分类算法的应用以及步骤118中分类标签的生成。步骤116中使用的分类标签谱的训练集被存储在计算机的存储器中或存储在计算机可以访问的存储器中。
如我们之前的专利申请公开文件美国专利7,736,905中描述的那样，该方法和被编程的计算机可以有利地在实验室测试处理中心实施。
表1：VeriStrat中使用的峰
峰编号m/z
1                    5843
2                    11445
3                    11529
4                    11685
5                    11759
6                    11903
7                    12452
8                    12579
讨论和支持数据
在图2到图13中示出了我们在EGF30008的这一回顾性分析中获得的结果，下文将讨论支持我们的结论的数据。
图3是按照VeriStrat分类的EGF30008研究的针对来曲唑+安慰剂方式的PFS的Kaplan-Meier图。图3示出，我们的VeriStrat测试鉴定出了对于仅用来曲唑结果较差的病人群体。具体地，在来曲唑+安慰剂方式中，VeriStrat好和VeriStrat差的病人之间具有显著的分离，风险比（HR）=0.36（95%置信区间（CI）：0.23-0.58），且对数秩p<0.0001。对于VeriStrat好的病人（n=479）而言，中间PFS是10.8个月，对于VeriStrat差的病人（n=43）而言，中间PFS是2.8个月。
来曲唑+拉帕替尼方式（未示出）没有表现出VeriStrat好和VeriStrat差的病人之间在统计上的显著分离（对数秩p=0.53）。对于“好”的病人而言，中间PFS是11.4个月，对于“差”的病人而言，中间PFS是11.0个月。
在图4、图5和图6中示出了按照VeriStrat分类分离的通过除了来曲唑之外还添加靶向疗法（拉帕替尼）的PFS的效果。在图4中示出了VeriStrat“好”的病人，在图5中示出了“差”的病人。在支持来曲唑+拉帕替尼治疗的两个VeriStrat分类组中有显著的分离，但是该分离对于“差”的病人而言更大。对于“好”的病人来说（图4），治疗方式之间的HR是HR=0.84（95%CI：0.72-0.98），对数秩p=0.028。对于组合方式而言，中间PFS是11.4个月，对于来曲唑+安慰剂方式而言，中间PFS是10.8个月。
对于VeriStrat“差”的病人来说（图5），HR=0.52（95%CI：0.31-0.86），对数秩p=0.011。在组合方式中，中间PFS是11.0个月，在仅用来曲唑+安慰剂方式中中间PFS仅有2.8个月。
图2为按照VeriStrat分类和治疗方式的整个群体的无进展生存率（PFS）的Kaplan-Meier图。图2表明，病人对于拉帕替尼和来曲唑的组合表现出类似的结果而不管他们的VeriStrat状态如何，但对于仅用来曲唑则不然。具体地，图2表明，对于仅用来曲唑治疗的那些病人，被鉴定为“差”的病人对于仅用来曲唑表现得比鉴定为“好”的病人更差。图2还表明，血清被分类为“差”的病人通过添加拉帕替尼到来曲唑显示出改善的无进展生存率（PFS）。
在表2中总结出了这四种比较的结果。
表2
按照治疗方式和VeriStrat分类的针对整个群体的PFS的存活率分析结果的总结
Figure BDA00003583856600151
Figure BDA00003583856600161
从该数据我们已经发现，当使用拉帕替尼加上来曲唑来治疗时，与仅用来曲唑治疗相比，血清被分类为“差”的病人受益明显更多：无进展生存率多了8.2个月。在包括相互作用项的多变量分析中示出了治疗方式之间的益处差异的显著性。
图7和图8示出了我们仅接收来曲唑、HER2状态已知的病人的PFS数据。图7中示出了HER2-病人的PFS，图8中示出了HER2+病人的PFS。参考HER2-数据（图7），在来曲唑+安慰剂方式中，VeriStrat好和VeriStrat差的病人之间存在显著的分离，HR=0.37（95%CI：0.21-0.64），对数秩p=0.0004。对于VeriStrat好的病人而言，中间PFS是13.6个月，对于VeriStrat差的病人而言，中间PFS是3.1个月。参见HER2+数据（图8），VeriStrat好的病人和VeriStrat差的病人之间存在显著分离，HR=0.29（95%CI：0.09-0.98），对数秩p=0.046。对于VeriStrat好的病人而言，中间PFS是3.0个月，对于VeriStrat差的病人而言，中间PFS是2.3个月。
一起考虑图7和图8，我们的数据表明，我们的VeriStrat测试鉴定出了与HER2状态无关的对于仅用来曲唑的结果较差的病人，即那些血清样本被分类器分类为“差”的病人。
图9和图10中示出了我们关于通过在HER2-群体中将拉帕替尼添加到来曲唑的PFS效果的数据。按照治疗方式对HER2-VeriStrat“好”和“差”的病人单独进行分析。在图9中示出了HER2-、VeriStrat“好”的病人的数据，在图10中示出了HER2-、VeriStrat“差”的病人的数据。在任一VeriStrat分类组中没有显著的分离。可能有一种支持来曲唑+拉帕替尼治疗的分离的趋势，尤其是在病人数量较少的VeriStrat“差”的病人中。对于“好”的病人而言，治疗方式之间的HR是0.85（95%CI:0.71-1.02），对数秩p=0.085。对于组合方式而言，中间PFS是13.8个月，对于拉帕替尼+安慰剂方式而言，中间PFS是13.6个月。对于VeriStrat“差”的病人而言（图10），HR=0.57（95%CI：0.32-1.04），对数秩p=0.068。在组合方式中中间PFS是11.0个月，在来曲唑+安慰剂方式中中间PFS仅有3.1个月。
在表3中总结了这四种比较的结果。
表3
按照治疗方式和VeriStrat分类的HER2-病人的PFS的存活率分析结果的总结
Figure BDA00003583856600171
图6是针对HER2-阴性群体按照VeriStrat分类和治疗方式的针对整个群体的无进展生存率（PFS）的Kaplan-Meier图。图6表明，HER2-病人对于拉帕替尼和来曲唑的组合具有类似的结果而不管他们的VeriStrat状态如何，但是对于仅用来曲唑则不然。具体地，图6表明，对于那些仅用来曲唑治疗的病人而言，鉴定为VeriStrat差的病人比那些鉴定为VeriStrat好的病人对于仅用来曲唑表现得更差。图6还表明，对于那些血清被分类为“差”的HER2-病人而言，通过将拉帕替尼添加到来曲唑显示出改善的无进展生存率。
在图11到图13中示出了关于在HER2阳性（HER2+）群体中通过将拉帕替尼添加到来曲唑的PFS的效果的数据。对于HER2+病人而言，按照VeriStrat分类来单独地分析每一治疗方式。在图12中示出了VeriStrat好的病人的数据。在图13中示出了VeriStrat差的病人的数据。在图11中示出了针对所有HER2+病人和两个治疗方式的组合数据。
在HER2+群体中，在支持来曲唑+拉帕替尼治疗的两个VeriStrat分类组中存在显著的分离。对于“好”的病人而言（图12），治疗方式之间的HR是0.71（95%CI：0.50-0.99），对数秩p=0.046。对于组合方式而言，中间PFS是8.0个月，对于仅用来曲唑的方式而言，中间PFS是3.0个月。在“差”的病人中（图13），该分离是类似的，对于组合方式而言，中间PFS是8.6个月，对于仅用来曲唑的方式而言，中间PFS是2.3个月。
在表4中总结了这四种比较的结果。
表4
按照治疗方式和VeriStrat（VS）分类的HER2+病人PFS的存活率分析结果的总结
图11、图12和图13表明，HER2+病人对于拉帕替尼加上来曲唑治疗具有类似的结果，而不管VeriStrat分类如何。
一起考虑这些结果显示，VeriStrat差的病人从将拉帕替尼添加到来曲唑获益，而与他们的HER2状态无关。
PFS交互分析
实施了Cox比例风险模型分析，包括VeriStrat分类、治疗方式和这二者之间的相互作用项。在表5中示出了该结果。治疗和VeriStrat分类均是显著的，如同相互作用项那样，表明VeriStrat好的病人和VeriStrat差的病人之间的风险比（HR）差异与在来曲唑+安慰剂方式和来曲唑+拉帕替尼方式之间存在显著不同。
表5
具有协变量选择的Cox比例风险模型的结果
Figure BDA00003583856600182
Figure BDA00003583856600191
尽管EGF30008研究涉及单一靶向疗法（拉帕替尼）以及单一芳香酶抑制剂（来曲唑），但是也有数种双HER2和EGFR抑制剂处于研究之中，例如，来拿替尼、阿法替尼、ARRY-543，它们可以是能够在该方法中使用的靶向疗法的例子。而且，EGFR抑制剂（埃罗替尼、吉非替尼）和HER2抑制剂（曲妥单抗）组合的效果也可能类似于双抑制剂之一。
来曲唑以及阿那曲唑（瑞宁德）属于选择性可逆芳香酶抑制剂的类别；另一种作用类似但是不可逆的制剂是依西美坦（阿诺新）。本公开内容的方法可以用来预测从靶向疗法和除了来曲唑之外的芳香酶抑制剂的组合中受益的HER2-绝经后激素受体阳性乳腺癌病人。
定义：
如本文所使用的，术语“内分泌疗法”和“内分泌疗法药物”应当被理解为是指那些通过调节雌性激素合成和/或雌性激素受体途径来影响雌性激素系统的药物，包括但不限于SERD、SERM和芳香酶抑制剂。
术语“靶向疗法”应当被理解为是指那些以细胞内的特定途径为目标的药物，包括但不限于EGFR-I、HER2抑制剂、拉帕替尼及其组合。
术语“激素受体阳性”旨在包括雌性激素（ER）和/或黄体酮（PgR）受体-阳性的乳腺癌病人。
所有关于本发明范围的问题都将通过参照所附的权利要求书得到解答。
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Claims (17)

1.一种方法，用于确定激素受体阳性乳腺癌病人是否不可能从用来治疗所述乳腺癌的仅内分泌疗法药物的施用受益而不管HER2状态如何，包括如下步骤：
a）从来自所述病人的基于血液的样本获取质谱；
b）对所述步骤a）中获取的质谱执行一个或多个预定义的预处理步骤；
c）在所述步骤b）中已经对所述质谱执行所述预处理步骤之后，在一个或多个预定义的m/z范围处获取所述谱中所选特征的值；
d）在使用训练集的分类算法中使用在所述步骤c）中获取的值，并获取针对所述样本的分类标签，所述训练集包括由来自其他癌症病人的样本产生的分类标签谱；以及
e）如果在所述步骤d）中获取的分类标签是“差”或等同物，则将所述病人鉴定为不可能从所述内分泌疗法药物受益。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述内分泌疗法药物包括选择性雌性激素受体调节剂（SERM）。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述内分泌疗法药物包括选择性雌性激素受体下调剂（SERD）。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述内分泌疗法药物包括它莫西芬或等同物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述内分泌疗法药物包括芳香酶抑制剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述芳香酶抑制剂包括来曲唑或等同物。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中，一个或多个m/z范围包括从由如下范围组成的m/z范围组中选出的一个或多个m/z范围：
5732到5795
5811到5875
6398到6469
11376到11515
11459到11599
11614到11756
11687到11831
11830到11976
12375到12529
23183到23525
23279到23622以及
65902到67502。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中，在分类步骤d）中使用的来自其他癌症病人的分类标签谱包括从非小细胞肺癌病人获取的样本的分类标签谱，并且所述分类标签指示这样的病人从采用表皮生长因子受体抑制剂的治疗受益（“好”）或者没有受益（“差”）。
9.一种方法，用于确定具有HER2-阴性状态的绝经后激素受体阳性乳腺癌病人是否可能从联合治疗的施用受益，所述联合治疗包括除了内分泌疗法药物之外还施用靶向抗癌药物，所述方法包括如下步骤：
a）从来自所述病人的基于血液的样本获取质谱；
b）对所述步骤a）中获取的质谱执行一个或多个预定义的预处理步骤；
c）在所述步骤b）中已经对所述质谱执行所述预处理步骤之后，在一个或多个预定义的m/z范围处获取所述谱中所选特征的值；
d）在使用训练集的分类算法中使用在所述步骤c）中获取的值，并获取针对所述样本的分类标签，所述训练集包括由来自其他癌症病人的样本产生的分类标签谱；以及
e）如果在所述步骤d）中获取的分类标签是“差”或等同物，则将所述病人鉴定为可能从所述联合治疗受益。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述靶向抗癌药物包括拉帕替尼。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述内分泌疗法药物包括芳香酶抑制剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述芳香酶抑制剂包括来曲唑。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述内分泌疗法药物包括选择性雌性激素受体调节剂（SERM）。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述内分泌疗法药物包括选择性雌性激素下调剂（SERD）。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述内分泌疗法药物包括它莫西芬或等同物。
16.根据权利要求9到15中任一权利要求所述的方法，其中，一个或多个m/z范围包括从由如下范围组成的m/z范围组中选出的一个或多个m/z范围：
5732到5795
5811到5875
6398到6469
11376到11515
11459到11599
11614到11756
11687到11831
11830到11976
12375到12529
23183到23525
23279到23622以及
65902到67502。
17.根据权利要求9-16中任一权利要求所述的方法，其中，在分类步骤d）中使用的来自其他癌症病人的分类标签谱包括从非小细胞肺癌病人获取的样本的分类标签谱，并且所述分类标签指示这样的病人可能从采用表皮生长因子受体抑制剂的治疗受益（“好”）或者没有受益（“差”）。
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