JP2008546421A - Egfrおよびkras変異 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌診断法および癌療法ならびに、特に、特徴および/または予後兆候となる変異の検出に関する。
上皮成長因子受容体(EGFR)は、成長因子受容体の1型チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、これら成長因子受容体は、細胞の成長、分化、および生存に重要な役割を果たしている。これらの受容体の活性化は、通常、特異的なリガンド結合を介して起こり、受容体ファミリーメンバー間でのヘテロ二量体化またはホモ二量体化をもたらし、続いて、チロシンキナーゼドメインが自己リン酸化する。この活性化は、細胞の増殖(ras/raf/MAPキナーゼ経路)および生存(PI3キナーゼ/Akt経路)の両方に関係がある細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。EGFRおよびHER2を含むこのファミリーのメンバーは細胞形質転換に直接関連した。
Gullick,Br Med Bull 1991年,47:87〜98頁 ModijtahediおよびDean,Int J Oncol 1994年,4:277〜96頁 Salomonら,Crit Rev Oncol Hematol 1995年;19:183〜232頁 Leiら,Anticancer Res 1999年;19:221〜8頁 Vealeら,Br J Cancer 1993年;68:162〜5頁 Greenleeら,CA Cancer J Clin 2001年,51:15〜36頁 Non−Small Cell Lung Cancer Cooperative Group, Br Med J 1995年,311:899〜909頁 American Society of Clinical Oncology, J Clin Oncol 1997年,15:2996〜3018頁
本発明の態様によれば、治療に対して感受性であるヒト対象における腫瘍を同定するための方法であって、上述の腫瘍の試料における変異EGFR遺伝子または変異EGFRタンパク質の存在を決定することを含み、上述の変異は、EGFRのエキソン18〜21に位置し、それによって、変異EGFR遺伝子または変異EGFRタンパク質の存在は、腫瘍が治療に対して感受性であることを示す方法を提供する。
腫瘍形成に関連する変異現象が上皮成長因子受容体(EGFR)で起こることは本発明の発見である。異常なEGFR活性が様々な癌と関連していることが以前より知られていたが、EGFRキナーゼドメイン領域(KDR)における変異が存在し、いくつかの癌に関連する異常なシグナル伝達活性を引き起こすことは知られていなかった。驚いたことに、EGFR KDR変異を有する腫瘍を患う患者は、野性型EGFRを有する患者よりも良好な予後を有している。EGFR遺伝子のKDR変異は、挿入および欠失等の再配列ならびに点変異を含み得る。
スライド標本−脱パラフィンおよび染色
以下の溶液中に切片を沈めた。
新鮮なキシレン−5分間
100%エタノール−15秒間
95%エタノール−15秒間
70%エタノール−15秒間
脱イオン水−15秒間
マイヤーのヘマトキシリン−30秒間
脱イオン水−すすぎ(×2)−15秒間
70%エタノール−15秒間
エオシンY−5秒間
95%エタノール−15秒間
95%エタノール−15秒間
100%エタノール−15秒間
100%エタノール−15秒間
キシレン(切片の脱水を確実にするため)−60秒間
キシレンを完全に除去するために約2分間風乾するまたはエアガンを静かに使用した。
レーザーキャプチャーマイクロダイセクションおよびDNA抽出
材料:
PixCell II LCMシステム
CapSure HS LCMキャップまたはCapSure Macro LCMキャップ
ExtractSure装置(HSのみ)
カミソリ刀(工場で殺菌)
0.5mlチューブ
0.2mlチューブ
PicoPure DNA抽出キット
65℃インキュベータ
手順:
収集する組織の領域上にCapSureキャップを配置した
2.所望の領域一帯をレーザー処理した
キャップを組織から持ち上げた。
PCR増幅
PCRプライマー:
プライマー対を、配列決定する各エキソン用に設計した(EGFRエキソン18、19、20、および21)。使用したプライマー配列は以下のとおりであった。
PCRの第1ラウンド:
PCR反応:
DNA 0.5〜30ng
プライマー 250nM/各外側のプライマー
dNTP 各0.2mM(ロシュ社(Roche)カタログ#1581295)
MgCl2 1.5mM(15mM 10×バッファー)
酵素 1.5U/RX拡張高忠実度Taq(ロシュ社 カタログ#1759078)
50μl反応容量
サーモサイクラー条件:
95℃、3分間
94℃、30秒間、35回の繰り返し
58℃、30秒間
72℃、1分間
72℃、8分間
4℃、常時
PCRの第2ラウンド:
PCR反応:
DNA 第1ラウンドPCR反応からの1μl
プライマー 250nM/各内側のプライマー
dNTP 各0.2mM(ロシュ社(Roche)カタログ#1581295)
MgCl2 1.5mM(15mM 10×バッファー)
酵素 1.5U/RX拡張高忠実度Taq(ロシュ社 カタログ#1759078)
50μl反応容量
サーモサイクラー条件:
95℃、3分間
94℃、30秒間、30回の繰り返し
58℃、30秒間
72℃、1分間
72℃、8分間
4℃、常時
PCR産物の単離:
PCR反応産物を、E−ゲル2%アガロースゲル(インビトロジェン社、カタログ#G6018−02)上で品質管理のために走らせた。PCR産物を、Qiaquick 96 PCR精製キット(キアゲン社(Qiagen)、カタログ#28181)を直接使用して精製したまたはゲルを必要に応じて精製した。ゲル精製については、PCR産物をE−ゲルから切除し、DNAを、Qiaquick 96 PCR精製キットを使用し、ゲル抽出プロトコール(キアゲン社、カタログ#28181)を用いて精製した。
配列決定
標識PCR産物に対するネステッド配列決定プライマーまたは標準的なM13f配列決定プライマーおよびM13rev配列決定プライマーを使用して、精製したPCR産物を配列決定した。配列は以下のとおりであった。
反応混合物:
DNA 5μl(25〜100ng PCR産物)
水 6μl
.25OD/100μlに水で希釈したプライマー 1μl(m13fプライマーまたはm13rプライマーまたは配列特異的プライマー)
BigDye v3.1 2μl
希釈バッファー 6μl(ABI社製5×希釈バッファーの均等物)
サイクルシーケンシング:
条件:
96℃、2.5分間−最初の変性
96℃、10秒間
50℃、5秒間
60℃、4分間
全サイクルを25〜50回繰り返した
反応のクリーンアップ:
次のものを使用して、取り込まれなかったヌクレオチド除去した。
エッジバイオシステム社製(Edge BioSystem)96ウェルブロック中500μl
回転@750g、2分間
解析:
反応産物を、ABI3700またはAB13730の配列決定機で電気泳動にかけた。
用量反応
本研究で使用したヒト上皮成長因子受容体(EGFR)野性型および変異体の構築物は、内在性EGFRシグナル配列に取って代わる単純ヘルペスウイルスシグナル配列gDのN末端におけるエピトープタグ付きである(Schaeferら1999年J. Biol. Chem.274,859〜866頁)。Cos7細胞を、12ウェルディッシュ中、正常増殖培地に、トランスフェクション前の24時間接種した。細胞を、ウェル当たり0.25ugで発現プラスミドDNA(pRK5.gD.EGFR野性型、pRK5.gD.EGFR.L858R、またはpRK5.gD.EGFR.del(E746−S752))を用い、LipofectAMlNE 2000を使用して、メーカー推奨のプロトコール(インビトロジェン社)に従ってトランスフェクトした。トランスフェクション後24時間、細胞は、6時間、無血清DMEM中で血清不足であった。刺激前の1時間、トランスフェクトした細胞を、示した濃度のエルロチニブでプレインキュベートした。トランスフェクトした細胞を1nM TGFαで10分間刺激した。細胞を、ウェル中で、還元ラエムリ(Laemmli)バッファーを使用して直接溶解した。成長因子刺激によるEGFR受容体活性化の指標である受容体自己リン酸化をウェスタンブロッティングにより、HRP結合抗ホスホチロシン抗体(オンコジーンサイエンス社製(Oncogene Science)、AB−4)を使用して検出した。トランスフェクション効率をgDエピトープタグ(5B6)に対する抗体特異性を使用して評価した。受容体活性化のレベルをオートラジオグラムからNIH画像ソフトウェアを使用して評価した。次いで、4パラメータフィット機能を使用してIC50を算出したグラフを生成するためにこれらのデータを使用した。以下に結果により示すように、エルロチニブは、変異を含むEGFRに対して、野性型EGFRと比較して、より大きな親和性を有している。
Claims (15)
- EGFR阻害剤での治療に対して非反応性である患者を同定するための方法であって、該患者の腫瘍におけるKRAS変異およびEGFRの存在または非存在を決定することを含み、それによって、KRAS変異とEGFRとの両方の存在が、患者が該EGFR阻害剤の治療に対して反応しないことを示す、方法。
- 化学療法剤と組み合わせたEGFR阻害剤での治療に対して非反応性である患者を同定するための方法であって、該患者の腫瘍におけるKRAS変異およびEGFRの存在または非存在を決定することを含み、それによって、該腫瘍におけるKRAS変異とEGFRとの両方の存在が、患者が化学療法と組み合わせた該EGFR阻害剤の治療に対して反応しないことを示す、方法。
- 腫瘍がEGFR阻害剤での治療に対して反応するかどうかを決定するための方法であって、該腫瘍の試料においてEGFRタンパク質またはEGFR遺伝子および変異体KRASタンパク質または変異体KRAS遺伝子の存在を決定することを含み、それによって、EGFRタンパク質またはEGFR遺伝子と変異体KRASタンパク質または変異体KRAS遺伝子との両方の存在は、該腫瘍がEGFR阻害剤での治療に対して反応しないことを示す、方法。
- 腫瘍が化学療法剤と組み合わせたEGFRでの治療に対して反応するかどうかを決定するための方法であって、該腫瘍の試料においてEGFRおよび変異体KRASの存在を決定することを含み、それによって、EGFRタンパク質またはEGFR遺伝子と変異体KRASタンパク質または変異体KRAS遺伝子との両方の存在が、該腫瘍がEGFR阻害剤での治療に対して反応しないことを示す、方法。
- 前記KRAS変異が活性化変異である請求項1に記載の方法。
- 前記KRAS変異が、G12C;G12A;G12D;G12R;G12S;G12V;G13C;およびG13Dの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、1つまたは複数のセツキシマブ、パニツムマブ、エルロチニブ、またはゲフィチニブである、請求項1に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤がエルロチニブである、請求項7に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、1つまたは複数のシタラビン、フルダラビン、5−フルオロ−2’−デオキシウイリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ブレオマイシン、クロラムブチル、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、テニポシド、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、またはタモキシフェンである、請求項2に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、カルボプラチンおよび/またはパクリタキセルである、請求項2に記載の方法。
- 前記EGFRが野性型EGFRである、請求項1に記載の方法。
- 前記EGFRが変異EGFRである、請求項1に記載の方法。
- EGFRの存在が免疫組織化学により決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記KRAS変異の存在が、前記腫瘍由来のKRAS核酸または変異を含むと思われるその断片を増幅し、該増幅した核酸を配列決定することにより決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記KRAS変異の存在が、前記腫瘍由来のKRAS核酸または変異を含むと思われるその断片を増幅し、増幅した核酸の電気泳動移動度を、対応する野性型KRAS核酸または野性型KRAS断片の電気泳動移動度と比較することにより決定される請求項1に記載の方法。
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