JP2007506442A - Egfr阻害薬への応答に関する遺伝子発現マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、治療用EGFRインヒビターによる処置の候補者である患者から得られた遺伝子発現プロファイリングに関する。より具体的には、本発明は、パラフィン包埋固定癌組織サンプルにおける遺伝子発現の分子的特徴付けに基づく方法を提供する。この方法は、EGFRインヒビターによる処置に患者が良好に応答する可能性があるか否かを、医師が予測することを可能にする。
癌専門医は、彼らに利用可能な多くの処置上の選択肢を有する。これらの選択肢としては、「治療標準」として特徴付けられている化学療法薬と、特定の癌に関する効能を持たないがその癌における有効性の証拠が存在する多くの薬物との、種々の組合せが挙げられる。良好な治療結果の可能性を最大にするには、患者が最適な利用できる癌処置を与えられること、およびこの処置が、診断後可能な限り迅速になされることを必要とする。
本発明は、EGFRインヒビターによる処置に応答するかまたは応答しない、非小細胞肺癌(NSCLC)を有するヒト患者から得られた組織サンプルにおける、遺伝子発現の第II相臨床研究知見に基づく。
(a)上記患者から得られた癌細胞から抽出されたRNAを、遺伝子発現分析に供する工程;
(b)以下からなる群より選択される遺伝子うちの一つ以上の、組織における発現レベルを決定する工程:
そして、
(c)上記遺伝子発現分析によって得られたデータをまとめた報告を作成する工程。
表1は、遺伝子のリストである。この遺伝子の発現は、EGFRインヒビターによる処置に対する患者の応答と正および負の相関がある。
(A.定義)
他に定義されない限り、本明細書において使用される科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。Singtonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版),J.Wiliey&Sons(NewYork,NY 1994)、およびMarch,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure(第4版),John Wiley&Sons(NewYork,NY 1992)は、本出願に使用される多くの用語に対する一般的指針を当業者に提供する。
語句「遺伝子増幅」とは、複数の遺伝子もしくは遺伝子フラグメントのコピーが特定の細胞もしくは細胞株中で形成されるプロセスを指す。重複領域(増幅されたDNAの伸長部分)は、多くの場合、「アンプリコン」と呼ばれる。通常、生成されたメッセンジャーRNA(mRNA)の量(すなわち、遺伝子発現のレベル)もまた、発現された特定の遺伝子からなるコピーの数に比例して、増加する。
本発明の実施は、他に示されない限り、従来の分子生物学の技術(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学および生化学を使用し、これらは、当業者の範囲内である。このような技術は、文献、例えば、「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」、第2版(Sambroolら、1989);「Oligonucleotide Synthesis」(M.J.Gait編、1984);「Animal Cell Culture」(R.I.Freshney編、1987);「Methods in Enzymology」(Academic Press,Inc.);「Handbook of Experimental Immunology」、第4版(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編、Blackwell Science Inc.,1987);「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(J.M.MillerおよびM.P.Calos編、1987);「Current Protocols in Molecular Biology」(F.M.Ausubelら編、1987)および「PCR:The Polymerase Chain Reaction」(Mullisら編、1994)中に十分に説明される。
遺伝子発現プロファイリングの方法としては、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づいた方法、ポリヌクレオチドの配列決定に基づいた方法、およびプロテオミクスに基づいた方法が挙げられる。サンプル中のmRNA発現の定量についての当該分野で公知の最も一般的に使用される方法としては、ノーザンブロッティングおよびインサイチュハイブリダイゼーション(ParkerおよびBarnes、Methods in Molecular Biology 106:247〜283(1999));RNAse保護アッセイ(Hod、Biotechniques 13:852〜854(1992));およびPCRに基づいた方法(例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(Weisら、Trends in Genetics 8:263〜264(1992))が挙げられる。あるいは、特定の2本鎖(DNA2本鎖、RNA2本鎖およびDNA−RNAハイブリッド2本鎖またはDNA−タンパク質2本鎖を含む)を認識し得る抗体が使用され得る。配列決定に基づいた遺伝子発現分析のための代表的な方法としては、遺伝子発現の連続分析(Serial Analysis of Gene Expression)(SAGE)、および大規模平行シグネチャー配列決定(massively parallel signature sequencing)(MPSS)による遺伝子発現分析が挙げられる。
(a.逆転写PCR(RT−PCR))
最も感度が良く、最も適応性のある定量的PCRベースの遺伝子発現プロファイル法の一つは、RT−PCRであり、この方法は、遺伝子発現のパターンを特徴付けるために、密接に関連したmRNA間を識別するために、およびRNA構造を分析するために、異なるサンプル集団(正常組織と腫瘍組織、薬物処理ありまたはなし)におけるmRNAレベルを比較して使用され得る。
Sequenom,Inc.(San Diego、CA)によって開発されたMassARRAYベースの遺伝子発現プロファイリング方法において、RNAの単離および逆転写の後に、得られたcDNAを合成DNA分子(コンペティター)でスパイク(spike)する。この合成DNA分子は、一つの塩基を除いて全ての位置で標的化cDNA領域に適合し、内標として役立つ。cDNA/コンペティター混合物をPCR増幅し、PCR後シュリンプアルカリホスファターゼ(SAP)酵素処理に供し、それにより、残るヌクレオチドの脱リン酸化を生じる。アルカリホスファターゼの不活性化後、コンペティター由来のPCR産物およびcDNAをプライマー伸長に供し、それにより、コンペティターに由来するPCR産物およびcDNAに由来するPCR産物に対する異なる量のシグナルが生じる。精製後、これらのサンプルを、チップアレイに分配し、これを、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析(MALDI−TOF MS)を用いた分析に必要な成分で前処理する。次いで、この反応に存在するcDNAは、生成した質量分析におけるピーク面積の比を分析することにより定量化される。さらなる詳細については、例えば、DingおよびCantor、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:3059〜3064(2003)を参照のこと。
さらなるPCRに基づいた技術としては、例えば、ディファレンシャルディスプレイ(LiangおよびPardee、Science 257:967〜971(1992);増幅断片長多型(iAFLP)(Kawamotoら、Genome Res.12:1305〜1312(1999));BeadArrayTM技術(Illumina、San Diego、CA;Oliphantら、Discovery of Markers for Disease(Biotechniquesに対する補遺)、2002年6月;Fergusonら、Analytical Chemistry 72:5618(2000));遺伝子発現のための迅速なアッセイにおいて市販のLuminex100LabMAPシステムおよび多色でコードされたミクロスフェアを使用する遺伝子発現の検出のためのビーズアレイ(BADGE)(Yangら、Genome Res.11:1888〜1898(2001);ならびに広範囲発現プロファイリング(HiCEP)分析(Fukumuraら、Nucl.Acids.Res.31(16)e94(2003))が挙げられる。
差次的遺伝子発現はまた、マイクロアレイ技術を使用して同定され、確認され得る。従って、乳癌関連遺伝子の発現プロフィールは、新鮮な腫瘍組織またはパラフィン包埋腫瘍組織において、マイクロアレイ技術を使用して測定され得る。この方法において、目的のポリヌクレオチド配列(cDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)は、マイクロチップ基材上に配置され、整列される。次いで、この整列された配列は、目的の細胞または組織由来の特異的なDNAプローブとハイブリダイズされる。RT−PCR法と同様に、mRNAの源は代表的に、ヒト腫瘍または腫瘍細胞株および対応する正常組織または正常細胞株から単離された全RNAである。従って、RNAは、種々の一次腫瘍または腫瘍細胞株から単離され得る。mRNAの源が一次腫瘍である場合、mRNAは、例えば、凍結するか、保管したパラフィン包埋して固定した(例えば、ホルマリン固定した)組織サンプルから抽出され得る。これらの組織サンプルは、日常的に調製され、毎日の臨床業務において保存される。
遺伝子発現の連続分析(SAGE)は、各転写産物に対する個々のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要がなく、多数の遺伝子転写産物の同時かつ定量的分析を可能にする方法である。第一に、転写産物を独自に同定するための十分な情報を含む短い配列タグ(約10〜14bp)を生成し、但し、タグは、各転写産物内の固有の位置から得られる。次いで、多くの転写産物が、一緒に連結され、長い連続する分子を形成し、それは、配列決定され得、複数のタグの同一性を同時に明らかにする。転写産物の任意の集団の発現パターンは、個々のタグの量を決定し、各タグに対応する遺伝子を同定することにより定量的に評価され得る。より詳細については、例えば、Velculescuら、Science 270:484〜487(1995)およびVelculescuら、Cell 88:243〜51(1997)を参照のこと。
この方法(Brennerら、Nature Biotechnology 18:630〜634(2000)に記載される)は、非ゲルベースのシグネチャー配列決定を、別個の直径5μmのマイクロビーズ上の数百万のテンプレートのインビトロクローニングと合わせる配列決定アプローチである。第一に、DNAテンプレートのミクロビーズライブラリーは、インビトロクローニングにより構築される。これに続いて、フローセル中に高密度(代表的には、3×106マイクロビーズ/cm2より大きい)でテンプレートを含むマイクロビーズのプレーナーアレイのアセンブリが構築される。各マイクロビーズ上のクローニングしたテンプレートの遊離末端は、DNAフラグメント分離を必要としない蛍光に基づいたシグネチャー配列決定方法を用いて同時に分析される。この方法は、一回の操作で、酵母cDNAライブラリー由来の数百から数千の遺伝子シグネチャー配列を同時かつ性格に提供することが示されている。
免疫組織化学法はまた、本発明の予後判定マーカーの発現レベルを検出するのに適している。従って、発現を検出するために、抗体または抗血清、好ましくはポリクローナル抗血清、および最も好ましくは各マーカーに特異的なモノクローナル抗体が、使用され得る。この抗体は、抗体自体を、例えば、放射性標識、蛍光標識、ハプテン標識(例えば、ビオチン)または酵素(例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ)で直接標識することにより検出され得る。あるいは、標識していない一次抗体は、標識した二次抗体と結合して使用され、この二次抗体は、一次抗体に特異的な抗血清、ポリクローナル抗血清またはモノクローナル抗体を含む。免疫組織化学プロトコルおよびキットは、当該分野で周知であり、市販されている。
用語「プロテオーム」は、特定の時点におけるサンプル(例えば、組織、生体または細胞培養物)に存在するタンパク質の全体として定義される。プロテオミクスとしては、特に、サンプルにおけるタンパク質発現の全体的な変化の研究(「発現プロテオミクス」とも呼ばれる)が挙げられる。プロテオミクスは、代表的には、以下の工程を包含する:(1)サンプル中の個々のタンパク質の2−Dゲル電気泳動(2−D PAGE)による分離;(2)上記ゲルから回収された個々のタンパク質の同定(例えば、質量分析またはN末端配列決定による)、および(3)バイオインフォマティクスを使用してのデータの分析。プロテオミクス法は、他の遺伝子発現プロファイリング方法に対する有用な補完であり、単独かまたは他の方法と組み合わせて使用され、本発明の予後マーカーの産物を検出し得る。
RNA供給源としての固定パラフィン包埋組織を使用して遺伝子発現をプロファイリングするための代表的なプロトコルの工程(mRNAの単離、精製、プライマー伸長および増幅を含む)は、種々の刊行された雑誌文献(例えば:T.E.Godfreyら J.Molec.Diagnostics 2:84−91[2000];K.Spechtら,Am.J.Pathol.158:419−29[2001])に提供されている。手短に言うと、代表的なプロセスは、パラフィン包埋腫瘍組織サンプルの約10μmの厚さの切片を切り出す工程により開始する。次いで、RNAが抽出され、そしてタンパク質およびDNAが取り除かれる。RNA濃度の分析の後、必要な場合、RNAの修復および/または増幅工程が包含され得、そしてRNAは、遺伝子特異的プロモーターを使用して逆転写され、これにRT−PCRが続く。最後に、このデータを分析して、試験された腫瘍サンプルにおいて同定された特徴的な遺伝子発現パターンに基づいて、患者に利用可能な最良の処置選択肢を同定する。
上皮成長因子レセプター(EGFR)ファミリー(これは、EGFR、erb−B2、erb−B3、およびerb−B4を含む)は、上皮悪性腫瘍で頻繁に活性化される成長因子レセプターのファミリーである。従って、上皮成長因子レセプター(EGFR)は、いくつかの腫瘍型(例えば、卵巣癌、膵癌、非小細胞肺癌{NSCLC}、乳癌、ならびに頭部癌および頚部癌が挙げられる)で活性であることが公知である。いくつかのEGFRインヒビター(例えば、ZD1839(ゲフィチニブ(gefitinib)またはIressaとしても公知);およびOSI774(Erlotinib,TarcevaTM))は、癌の処置のための有望な薬物候補である。
遺伝子発現研究を、EGFRインヒビターでの処置に応答するか、または応答しない、NSCLC患者のパラフィン包埋固定組織サンプルにおける遺伝子発現を分子的に特徴付けることを第1の目標として、設計して行った。その結果は、1つのEGFRインヒビターの使用に基づく。
分子アッセイを、NSCLCと診断された39人の個々の患者から得られたパラフィン包埋したホルマリン固定腫瘍組織について行った。材料および方法の節に記載されるように実行した組織病理学的評価が、適切な量の腫瘍組織を示した場合にのみ、患者を研究に含めた。全ての患者が、NSCLCの以前の処置の経歴を有し、前処置の性質は変化した。
各代表的な腫瘍ブロックを、腫瘍の量および腫瘍の程度の、診断用の半定量的な評価のための標準的な組織病理学によって特徴付けた。全部で6個の切片(各々、厚さが10ミクロン)を作製して、2つのCostar Brand Microcentrifuge Tube(ポリプロピレン、1.7mLチューブ、透明;各チューブ中に3個の切片)中に配置した。腫瘍が、標本面積全体の30%未満を構成した場合、サンプルは、病理学者によって、腫瘍組織をCostarチューブに直接入れて粗く解剖された。
mRNAを、固定パラフィン包埋組織サンプルから抽出して精製し、そして上記のような遺伝子発現分析のために調製した。
腫瘍組織を、187個の癌関連遺伝子および5個の参照遺伝子について分析した。各患者についての閾値周期(CT)値を、特定の患者についての全ての参照遺伝子の平均値に基づいて正規化した。臨床結果データは、全ての患者について利用可能であった。
分析を、39人の処置した患者全てに対して行い、正規化遺伝子発現とRES(寛解)またはNR(非寛解)の二元結果との間の関係を決定した。t検定を、RESまたはNRと分類された患者の群に対して行い、各遺伝子についての群間の差異についてのp値を計算した。以下の表は、群間の差異についてのp値が<0.15であった39個の遺伝子を列挙する。この場合において、寛解は、腫瘍が>50%収縮した場合は部分寛解と定義し、そして腫瘍が消失した場合は完全寛解と定義した。示したように、寛解を、7人の患者において同定した。
Claims (42)
- 被験体がEGFRインヒビターを用いる処置に応答する可能性を予測するための方法であって、該方法は、患者から得られる癌細胞を含む生物学的サンプルにおいて、1種以上の予後RNA転写物またはそれらの発現産物の発現レベルを決定する工程を包含し、ここで該予後転写物は、以下、:hCRA a;LAMC2;B2M;STAT5B;LMYC;CKAP4;TAGLN;Furin;DHFR;CCND3;TITF1;FUS;FLT1;TIMP2;RASSF1;WISP1;VEGFC;GPX2;CTSH;AKAP12;APC;RPL19;IGFBP6;Bak;CyclinG1;Hepsin1;MMP2;XIAP;MUC1;STMY3;PDGFRb;GSTp;p53R2;DPYD;IGFBP3;MMP9;RRM;KRT17;PDGFRa;EPHX1;E2F1;HNF3A;mGST1;STAT3;IGF1R;EGFR;cdc25A;RPLPO;YB−1;CKAP4;Kitlng;HER2;Surfact A;BTC;PGK1;MTA1;FOLR1;Claudin 4;EMP1からなる群より選択される、1種以上の遺伝子の転写物であって、ここで、
(a)hCRA a;LAMC2;STAT5B;CKAP4;TAGLN;Furin;FUS;FLT1;TIMP2;RASSF1;WISP1;VEGFC;GPX2;AKAP12;RPL19;IGFBP6;MMP2;STMY3;PDGFRb;GSTp;IGFBP3;MMP9;KRT17;PDGFRa;IGF1R;cdc25A;RPLPO;YB−1;CKAP4、EMP1または対応する発現産物の1種以上の上昇した発現の全ての単位について、該被験体は、EGFRインヒビターを用いる処置に応答する可能性が減少することが予期される方法であって、そして、
(b)B2M;LMYC;DHFR;CCND3;TITF1;CTSH;APC;Bak;CyclinG1;Hepsin1;XIAP;MUC1;p53R2;DPYD;RRM;EPHX1;E2F1;HNF3A;mGST1;STAT3;EGFR;Kitlng;HER2;Surfact A;BTC;PGK1;MTA1;FOLR1;Claudin 4または対応する発現産物の1種以上の上昇した発現の全ての単位について、該被験体は、EGFRインヒビターを用いる処置に応答する可能性が増加することが予期される、方法。 - 前記被験体が、ヒト患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記予後転写物またはそれらの発現産物のうちの少なくとも2種の発現レベルを決定する工程を包含する、請求項2に記載の方法。
- 前記予後転写物またはそれらの発現産物のうちの少なくとも5種の発現レベルを決定する工程を包含する、請求項2に記載の方法。
- 前記予後転写物またはそれらの発現産物のすべての発現レベルを決定する工程を包含する、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、乳癌、ならびに頭部癌および頸部癌からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、癌細胞を含む組織サンプルである、請求項2に記載の方法。
- 前記組織が、固定組織、パラフィン包埋組織、または新鮮な組織、または凍結組織である、請求項7に記載の方法。
- 前記組織が、細針生検、針生検、または他の型の生検に由来する、請求項7に記載の方法。
- 前記組織サンプルが、細針吸引、気管支洗浄、または経気管支生検によって得られる、請求項7に記載の方法。
- 前記予後RNA転写物の発現レベルが、RT−PCRによって決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記発現産物の発現レベルが、免疫組織化学によって決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記発現産物の発現レベルが、プロテオミクス技術によって決定される、請求項1に記載の方法。
- 予後RNA転写物またはそれらの発現産物を測定するためのアッセイが、キットの形態で提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記EGFRインヒビターが、抗体または抗体フラグメントである、請求項1に記載の方法。
- 前記EGFRインヒビターが、低分子である、請求項1に記載の方法。
- 固体表面上に固定化された、以下:hCRA a;LAMC2;B2M;STAT5B;LMYC;CKAP4;TAGLN;Furin;DHFR;CCND3;TITF1;FUS;FLT1;TIMP2;RASSF1;WISP1;VEGFC;GPX2;CTSH;AKAP12;APC;RPL19;IGFBP6;Bak;CyclinG1;Hepsin1;MMP2;XIAP;MUC1;STMY3;PDGFRb;GSTp;p53R2;DPYD;IGFBP3;MMP9;RRM;KRT17;PDGFRa;EPHX1;E2F1;HNF3A;mGST1;STAT3;IGF1R;EGFR;cdc25A;RPLPO;YB−1;CKAP4;Kitlng;HER2;Surfact A;BTC;PGK1;MTA1;FOLR1;Claudin 4;EMP1の1種以上の遺伝子に対してハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、アレイ。
- 複数の前記遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、請求項17に記載のアレイ。
- 前記遺伝子のうちの少なくとも5種にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、請求項18に記載のアレイ。
- 前記遺伝子のうちの少なくとも10種にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、請求項18に記載のアレイ。
- 前記遺伝子のうちの少なくとも15種にハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、請求項18に記載のアレイ。
- 前記遺伝子の全てにハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、請求項18に記載のアレイ。
- 同一の遺伝子にハイブリダイズする2種以上のポリヌクレオチドを含む、請求項18に記載のアレイ。
- 前記ポリヌクレオチドのうちの少なくとも1種が、イントロンベースの配列を含み、その発現は、対応するエクソン配列の発現と関連する、請求項18に記載のアレイ。
- 前記ポリヌクレオチドが、cDNAである、請求項17に記載のアレイ。
- 前記cDNAが、約500〜約5000塩基長である、請求項25に記載のアレイ。
- 前記ポリヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドである、請求項17に記載のアレイ。
- 前記オリゴヌクレオチドが、約20〜約80塩基長である、請求項27に記載のアレイ。
- 約330,000オリゴヌクレオチドを含む、請求項28に記載のアレイ。
- 前記固体表面が、ガラスである、請求項17に記載のアレイ。
- 患者についての個別のゲノムプロファイルを調製する方法であって、以下:
(a)該患者から得られた癌細胞から抽出されたRNAを、遺伝子発現分析に供する工程:
(b)以下、:hCRA a;LAMC2;B2M;STAT5B;LMYC;CKAP4;TAGLN;Furin;DHFR;CCND3;TITF1;FUS;FLT1;TIMP2;RASSF1;WISP1;VEGFC;GPX2;CTSH;AKAP12;APC;RPL19;IGFBP6;Bak;CyclinG1;Hepsin1;MMP2;XIAP;MUC1;STMY3;PDGFRb;GSTp;p53R2;DPYD;IGFBP3;MMP9;RRM;KRT17;PDGFRa;EPHX1;E2F1;HNF3A;mGST1;STAT3;IGF1R;EGFR;cdc25A;RPLPO;YB−1;CKAP4;Kitlng;HER2;Surfact A;BTC;PGK1;MTA1;FOLR1、EMP1からなる群より選択される1種以上の遺伝子の、組織における発現レベルを決定する工程であって、ここで、該発現レベルは、コントロール遺伝子(単数または複数)に対して標準化され、そして必要に応じて、対応する癌関連組織セットにおいて見出される量と比較される、工程:ならびに
(c)該遺伝子発現分析によって得られたデータを要約する報告を作成する工程、を包含する方法。 - 前記癌細胞が、固形腫瘍から得られる、請求項31に記載の方法。
- 上記固形腫瘍が、乳癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、および肺癌からなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記癌細胞が、固定サンプル、パラフィン包埋生検サンプルから得られる、請求項31に記載の方法。
- 前記RNAが、フラグメント化されている、請求項34に記載の方法。
- 前記報告が、前記患者が、EGFRインヒビターを用いる処置に応答する可能性の予想を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記報告が、前記患者の処置様式についての推奨を含む、請求項36に記載の方法。
- 以下、B2M;LMYC;DHFR;CCND3;TITF1;CTSH;APC;Bak;CyclinG1;Hepsin1;XIAP;MUC1;p53R2;DPYD;RRM;EPHX1;E2F1;HNF3A;mGST1;STAT3;EGFR;Kitlng;HER2;Surfact A;BTC;PGK1;MTA1;FOLR1;Claudin 4または対応する発現産物の1種以上の発現の上昇が決定される場合、前記報告が、前記被験体は、EGFRインヒビターを用いる処置に応答する可能性が増加するという予測を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記患者を、EGFRインヒビターを用いて処置する工程をさらに包含する、請求項38に記載の方法。
- 以下、hCRA a;LAMC2;B2M;STAT5B;LMYC;CKAP4;TAGLN;Furin;DHFR;CCND3;TITF1;FUS;FLT1;TIMP2;RASSF1;WISP1;VEGFC;GPX2;CTSH;AKAP12;APC;RPL19;IGFBP6;Bak;CyclinG1;Hepsin1;MMP2;XIAP;MUC1;STMY3;PDGFRb;GSTp;p53R2;DPYD;IGFBP3;MMP9;RRM;KRT17;PDGFRa;EPHX1;E2F1;HNF3A;mGST1;STAT3;IGF1R;EGFR;cdc25A;RPLPO;YB−1;CKAP4;Kitlng;HER2;Surfact A;BTC;PGK1;MTA1;FOLR1;Claudin 4;EMP1からなる群より選択される遺伝子を、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により増幅するための方法であって、表3に列挙される対応するアンプリコン、および表4に列挙される対応するプライマープローブセットを使用して、該PCRを実行する工程を包含する、方法。
- 表4に列挙される、PCRプライマープローブセット。
- 表3に列挙される、PCRアンプリコン。
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